EA045274B1 - PYRIMIDONE DERIVATIVES AS SELECTIVE CYTOTOXIC AGENTS AGAINST HIV-INFECTED CELLS - Google Patents
PYRIMIDONE DERIVATIVES AS SELECTIVE CYTOTOXIC AGENTS AGAINST HIV-INFECTED CELLS Download PDFInfo
- Publication number
- EA045274B1 EA045274B1 EA202191711 EA045274B1 EA 045274 B1 EA045274 B1 EA 045274B1 EA 202191711 EA202191711 EA 202191711 EA 045274 B1 EA045274 B1 EA 045274B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- oxo
- methyl
- dihydropyrimidin
- oxy
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 title description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 title 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 391
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 59
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 36
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 claims description 26
- -1 (perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidine- 5-yl Chemical group 0.000 claims description 25
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 claims description 22
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 21
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims description 18
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 15
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 15
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1C#N NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims description 10
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 9
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 6
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims description 5
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 5
- WGSAGDSIWDLEKM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound FC(C)(C1=C(OC2=C(Cl)C(C#N)=CC(Cl)=C2)C(=O)N(CC2=C(N=C(NC2=O)C)C)C=N1)F WGSAGDSIWDLEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCUIHFBRXKFCRM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound C(F)(C(F)(F)C1=C(OC2=C(Cl)C(C#N)=CC(C(F)(F)F)=C2)C(=O)N(CC=2C(=O)NC(=NC=2C)C)C=N1)F ZCUIHFBRXKFCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WLFGRNWCBAXDID-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=CC=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C(F)(F)F)(F)F)C#N WLFGRNWCBAXDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAQSXWRJEVOEEJ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(4-amino-2-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-5-chloro-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC(C)(C1=C(OC2=C(F)C(C#N)=CC(Cl)=C2)C(=O)N(CC=2C(=O)NC(=NC=2N)C)C=N1)F KAQSXWRJEVOEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FRSUPNNLYVQFDT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-bromo-1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=C(C(=C1)OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)Br)C)C#N FRSUPNNLYVQFDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDMIFMHVTLMHLU-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[[2-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound C(F)(C1=C(OC2=C(C)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)N(CC2=C(N=C(C(C)O)NC2=O)C)C=N1)(C(F)F)F BDMIFMHVTLMHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PATYKTRILBISPC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-3-[1-[[2-(hydroxymethyl)-4-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound FC(C(F)(F)C1=C(OC2=C(F)C(C#N)=CC(Cl)=C2)C(=O)N(CC2=C(N=C(NC2=O)CO)C)C=N1)F PATYKTRILBISPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 4
- UPXIHWDMCNCYKO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound FC(C(F)(F)C1=C(OC2=C(Cl)C(C#N)=CC(Cl)=C2)C(=O)N(CC2=C(N=C(NC2=O)C)C)C=N1)(F)F UPXIHWDMCNCYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FJKUTLPWNHOMMT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=C(C(=C1)OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C(F)F)(F)F)Cl)C#N FJKUTLPWNHOMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HHZVOAODSHGXBR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(difluoromethyl)-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3Cl)C#N)C(F)F)C(C(F)F)(F)F HHZVOAODSHGXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEBLMCASJJBOBC-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-5-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3)C(F)F)C#N)C(C(F)F)(F)F BEBLMCASJJBOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LXVBOJITADJOMD-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2,4-difluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=C(C=CC(=C3F)C#N)F)C(C(F)(F)F)(F)F LXVBOJITADJOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UQHUBLPMKRYGGH-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-fluoro-5-methylbenzonitrile Chemical compound FC(C(F)F)(C1=C(OC2=C(F)C(C#N)=CC(C)=C2)C(=O)N(CC=2C(=O)NC(=NC=2C)C)C=N1)F UQHUBLPMKRYGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UXOVFGURDPYDIO-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(OC2=C(C(C(F)(F)F)(F)F)N=CN(CC3=C(C)N=C(C)N=C3OC)C2=O)=C1 UXOVFGURDPYDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JQOXITZMKVHWBF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-4-(1-fluoroethyl)-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound C(C)(C1=C(OC2=C(C)C=C(C#N)C=C2C)C(=O)N(CC=2C(=O)NC(=NC=2C)C)C=N1)F JQOXITZMKVHWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VQODRGJDWFLICW-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-[1-[(2-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C(F)(F)(C(F)(C1=C(OC2=C(C)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)N(CC2=CN=C(NC2=O)C)C=N1)F)F VQODRGJDWFLICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AEUDGEAJYARSQN-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-4-(1-fluoroethyl)-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC(C1=C(OC2=C(C)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)N(CC2=C(N=C(NC2=O)C)C)C=N1)F AEUDGEAJYARSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZPXDAAUXKBPGIX-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound C(F)(C(F)(C1=C(OC2=C(C)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)N(CC2=C(N=C(NC2=O)C)C)C=N1)F)F ZPXDAAUXKBPGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNQJCUYYGGZBJH-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[[2-(3-hydroxypropyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound FC(F)(C1=C(OC2=C(C)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)N(C=N1)CC=1C(=O)NC(=NC=1)CCCO)C(F)F DNQJCUYYGGZBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTVLXUOQOIYYCA-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[[2-(hydroxymethyl)-4-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound FC(F)(C1=C(OC2=C(C)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)N(CC=2C(=O)NC(=NC=2C)CO)C=N1)C(F)F XTVLXUOQOIYYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEVUJURJZJLZBC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)Cl)C(C(F)F)(F)F JEVUJURJZJLZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIWHTJSMIRSVRK-UHFFFAOYSA-N CC1(C=CC(C(F)F)=CC1C#N)OC1=C(C(C(F)F)(F)F)N=CN(CC(C(C2CC2)=NC(C)=N2)=C2OC)C1=O Chemical compound CC1(C=CC(C(F)F)=CC1C#N)OC1=C(C(C(F)F)(F)F)N=CN(CC(C(C2CC2)=NC(C)=N2)=C2OC)C1=O UIWHTJSMIRSVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBENIUDLIYREQI-VIFPVBQESA-N C[C@@H](C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)NC1=O)C1=O)=C1OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1F)F Chemical compound C[C@@H](C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)NC1=O)C1=O)=C1OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1F)F JBENIUDLIYREQI-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 230000005945 translocation Effects 0.000 claims description 3
- NIAYKBDHXRZZQJ-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-4-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C(F)F)(F)F)C(F)F)C#N NIAYKBDHXRZZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZVTVCNTVYPQPR-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-5-[1-[(2-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C(F)(C(F)(F)C1=C(OC2=CC(=CC(C#N)=C2)C(F)F)C(=O)N(C=N1)CC1=CN=C(NC1=O)C)F HZVTVCNTVYPQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUUAYRRZVJOZTM-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-5-[1-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(CN(C=NC(C(C(F)(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(C#N)=CC(C(F)F)=C3)C2=O)C(OC)=NC(C)=N1 XUUAYRRZVJOZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIBMKHDFHPEWDW-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-ethyl-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CCC1=CC(=C(C(=C1)OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C(F)F)(F)F)F)C#N KIBMKHDFHPEWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SSVACOUPGJTRSO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-fluoro-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=C(C(=C1)OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C)(F)F)F)C#N SSVACOUPGJTRSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MAUSUVXEOZGZFU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3)C#N)Br)C(C(F)(F)F)(F)F MAUSUVXEOZGZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJMOPYQAEJZXBE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3)C#N)Br)C(C(F)F)(F)F IJMOPYQAEJZXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBFLKQXIOOUKNV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C(F)F)(F)F)Cl)C#N ZBFLKQXIOOUKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYARDQOOWJTZSH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-4-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C(F)F)(F)F)C4CC4)C#N OYARDQOOWJTZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- URGUHHDXKVAATF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C(F)(F)F)(F)F)C)C#N URGUHHDXKVAATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEXAAOADIMFMDR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-3-methoxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C(F)(F)F)(F)F)OC)C#N KEXAAOADIMFMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYTBIYDFRBOKDA-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(F)(F)F)C)C#N WYTBIYDFRBOKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSXWLYOHKXRCII-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-3-methyl-5-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C)(F)F)C(F)(F)F)C#N GSXWLYOHKXRCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICGWEUZQMZUSJO-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-[1-[(2-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=CN=C(NC3=O)C)C(C(F)F)(F)F)C(F)F)C#N ICGWEUZQMZUSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRIVXPHDPYANLT-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-[1-[(4-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=CNC3=O)C)C(C(F)F)(F)F)C(F)F)C#N ZRIVXPHDPYANLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJHPQNWKGGRHGD-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[[2-(3-hydroxypropyl)-4-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)CCCO)C)C(C(F)F)(F)F)C(F)F)C#N IJHPQNWKGGRHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJHDHXLYXYABTE-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[[2-(methoxymethyl)-4-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)COC)C)C(C(F)F)(F)F)C(F)F)C#N LJHDHXLYXYABTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYSUJHGNGKFTIL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3Cl)C#N)Br)C(C(F)(F)F)(F)F SYSUJHGNGKFTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCPZSTJYBWBYCZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3Cl)C#N)Br)C(F)(F)F BCPZSTJYBWBYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLQAFNHHBWPCNQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)Cl)C(C(F)(F)F)(F)F BLQAFNHHBWPCNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTKRSYUGEGWLPX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C(F)(F)F)(F)F)Cl)C#N QTKRSYUGEGWLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YELKUPPYCRWEKQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)Cl)C(F)(F)F YELKUPPYCRWEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWVAFEGGBWTNSZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-5-(difluoromethyl)-2-methoxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3OC)C#N)C(F)F)C(C)(F)F LWVAFEGGBWTNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KHHMKZPJILTUAJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C)(F)F)C(F)F)C#N KHHMKZPJILTUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INFRQPGYXLGFLJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C)(F)F)Cl)C#N INFRQPGYXLGFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DAFGMWAXUMGGJG-VIFPVBQESA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-4-[(1S)-1-fluoroethyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C[C@@H](C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)NC1=O)C1=O)=C1OC1=CC(C(F)F)=CC(C#N)=C1F)F DAFGMWAXUMGGJG-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- VZJRNFNEKLWFEA-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methoxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3OC)C#N)C(F)F)C(C(F)F)(F)F VZJRNFNEKLWFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISRSUOPKUOHAFD-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(F)(F)F)C(F)F)C#N ISRSUOPKUOHAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SKKUTCOWZCJJDM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-3-[1-[[2-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-2-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyridin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC(C(N1)=NC(C)=C(CN(C=CC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(Cl)=CC(C#N)=C3F)C2=O)C1=O)O SKKUTCOWZCJJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RHTFLANUFKUGNX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C)(F)F)Cl)C#N RHTFLANUFKUGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 525
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 265
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 262
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 225
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 216
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 215
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 205
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 151
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 144
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 123
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 111
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 111
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 104
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 97
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 79
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 74
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 61
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 52
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 51
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 31
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000487 osmium oxide Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 10
- DPYYPSUKHHZJSZ-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidine Chemical compound ClCC=1C(=NC(=NC=1C)C)OC DPYYPSUKHHZJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 9
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 8
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N oxoosmium Chemical compound [Os]=O JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 7
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPKWKIGBWZJFJS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(Br)=C1F NPKWKIGBWZJFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 6
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UTMSQBDBPCXNSH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1Cl UTMSQBDBPCXNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PNYMMPHXUMIYCA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenol Chemical compound COc1c(O)cc(cc1Br)C(F)F PNYMMPHXUMIYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PKKUMFVZIZOXSN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(chloromethyl)-6-methoxy-2-methylpyrimidine Chemical compound ClC1=NC(=NC(=C1CCl)OC)C PKKUMFVZIZOXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PVPMBWWCTLIUCM-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-[[6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound FC(C=1C=C(C(=C(C#N)C=1)C)OC1=C(N=CNC1=O)C(C(F)(F)F)(F)F)F PVPMBWWCTLIUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEWBOJAAZJIUBL-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-[[6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound FC(C=1C=C(C(=C(C#N)C=1)C)OC1=C(N=CNC1=O)C(C(F)F)(F)F)F KEWBOJAAZJIUBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QLKHRAPFDNTOBZ-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-hydroxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound Cc1c(O)cc(cc1C#N)C(F)F QLKHRAPFDNTOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FMQXIVIZPSTHCU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound COC1=NC(=NC(=C1CO)C)C FMQXIVIZPSTHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UNISSOLHERSZOW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=C(F)C=CC=C1C#N UNISSOLHERSZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVSGSHGXUXLQNS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4,5-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC(Br)=C1O GVSGSHGXUXLQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUMZJGFRKABSNY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=C(O)C=C(C=O)C=C1Br XUMZJGFRKABSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOMBYPXLCGLBRD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 DOMBYPXLCGLBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMAGKMYIVSNNMJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-6-(1-fluoroethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C(=C(OC=2C(N(C=NC=2C(C)F)CC2=CC=C(C=C2)OC)=O)C=C(C=1)Cl)F DMAGKMYIVSNNMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWEPRNSWNKOFLB-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C(=C(OC=2C(N(C=NC=2C(C)O)CC2=CC=C(C=C2)OC)=O)C=C(C=1)Cl)F WWEPRNSWNKOFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KHKXGPBRTWSPTN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-3-[4-(1-fluoroethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C#N)C=1)F)OC1=C(N=CN(C1=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)C(C)F KHKXGPBRTWSPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNAARQZJSIXDHF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-3-[[6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C#N)C=1)F)OC1=C(N=CNC1=O)C(C(F)F)(F)F PNAARQZJSIXDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LAINEQJVBWWJIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[[4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC(C)(C1=C(OC2=C(F)C(C#N)=CC(Cl)=C2)C(=O)NC=N1)F LAINEQJVBWWJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSBLLXXSXWOXDD-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)(=O)C1=C(C(N(C=N1)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O)OC1=C(C(=CC(=C1)Cl)Br)F GSBLLXXSXWOXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSSBFBJVSBMVJL-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-[3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy]-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)(=O)C1=C(C(N(C=N1)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O)OC1=C(C(=CC(=C1)C(F)F)Br)OC CSSBFBJVSBMVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGFPOKZTLFRNRQ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-fluoro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)(=O)C1=C(C(N(C=N1)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O)F MGFPOKZTLFRNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YHKMILCOSQEKGP-UHFFFAOYSA-N CC(C(OC1=C(C(C(F)F)(F)F)N=CN(CC(C(OC)=N2)=CN=C2Cl)C1=O)=CC(C(F)F)=C1)=C1C#N Chemical compound CC(C(OC1=C(C(C(F)F)(F)F)N=CN(CC(C(OC)=N2)=CN=C2Cl)C1=O)=CC(C(F)F)=C1)=C1C#N YHKMILCOSQEKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- MKDMIOIIXNZJOX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidine-4-carboxylate Chemical compound FC1=C(N=CN(C1=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)C(=O)OC MKDMIOIIXNZJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 4
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 4
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- DFXGUYZSYLZSNA-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound ClC1=NC(=C(C(=N1)OC)CO)C DFXGUYZSYLZSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNGQKOFIIMUHQD-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-methoxypyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC=C1CO BNGQKOFIIMUHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEEFZQCTNZBQSP-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-6-methoxypyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound ClC1=NC=NC(=C1CO)OC HEEFZQCTNZBQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRNMCPRKRDYFPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=C(F)C=C(Br)C=C1C#N SRNMCPRKRDYFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYCHFDFNFVXYJM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloro-3-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=C(F)C=C(Cl)C=C1C#N WYCHFDFNFVXYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEYQDRBRAYRWOV-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-fluoro-5-methylbenzonitrile Chemical compound FC(C(F)(F)C1=C(OC2=C(F)C(C#N)=CC(C)=C2)C(=O)N(CC2=C(N=C(NC2=O)C)C)C=N1)(F)F AEYQDRBRAYRWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXHSAAPYDYQNRG-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(4-amino-2-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound FC(C(F)(F)C1=C(OC2=C(C)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)N(CC2=C(N=C(NC2=O)C)N)C=N1)(F)F SXHSAAPYDYQNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVHOKJHKCQKPPN-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(4-chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(N=C3Cl)C)OC)C(C(F)(F)F)(F)F)C(F)F)C#N OVHOKJHKCQKPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHVGWBCMQGZDIF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=CC=C(C=C3)OC)C(C(F)F)(F)F)Cl)C#N QHVGWBCMQGZDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAIUQBMWZOGFQI-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethoxyethenyl)-5-fluoro-6-methoxypyrimidine Chemical compound C(C)OC(=C)C1=NC=NC(=C1F)OC IAIUQBMWZOGFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOUFSHCERWYELR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-acetyl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound C(C)(=O)C=1N=CN(C(C=1OC1=C(C=C(C#N)C=C1C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC FOUFSHCERWYELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFYGXOWFEIOHCZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1O WFYGXOWFEIOHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXRWDUPJSOJCPF-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-methoxy-3-[[6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C(F)(F)(C1=C(OC2=C(OC)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)NC=N1)C(F)F OXRWDUPJSOJCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBXCZGPTUIHRHT-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[[4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]-2-methylbenzonitrile Chemical compound FC(C=1C=C(C(=C(C#N)C=1)C)OC1=C(N=CNC1=O)C(C)F)F WBXCZGPTUIHRHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWPQMODLUMMTRL-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy]-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C(=C(OC=2C(N(C=NC=2C(C(F)F)(F)F)CC2=CC=C(C=C2)OC)=O)C=C(C=1)C(F)F)OC OWPQMODLUMMTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDQGYEQDDGXFDM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzonitrile Chemical compound BrC=1C=C(C(=C(C#N)C=1)Cl)OCC1=CC=C(C=C1)OC LDQGYEQDDGXFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKWPZJJHHOMMHI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound Oc1cc(Br)cc(C#N)c1Cl ZKWPZJJHHOMMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYFJSVWWZLTDGP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-(1,1-difluoroethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C(Br)=C(C(C)(F)F)N=C1 JYFJSVWWZLTDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHRYODRZQFSAKI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-3-[[4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C(C)(C1=C(OC2=C(F)C(C#N)=CC(Cl)=C2)C(=O)NC=N1)F AHRYODRZQFSAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVMOXLIYUUSVQD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C#N)C=1)F)O NVMOXLIYUUSVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUWFWBKBXXBMAA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-hydroxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C#N)C=1)C)O TUWFWBKBXXBMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKVPUEHQJTVXSO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound FC=1C(N(C=NC=1C(C(F)F)(F)F)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O HKVPUEHQJTVXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRAVQMDZDDYBPL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound FC=1C(NC=NC=1C(C(F)(F)F)(F)F)=O PRAVQMDZDDYBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEDHZHSDNVDUDS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound FC(C(F)F)(C1=C(F)C(=O)NC=N1)F WEDHZHSDNVDUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 3
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 description 3
- ACZQCTBSPMLQCR-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NC(=C2CO)OC)C)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 ACZQCTBSPMLQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 3
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960003560 tenofovir alafenamide fumarate Drugs 0.000 description 3
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 3
- IEOYWWTZNZWUHL-UHFFFAOYSA-N (4,6-dichloro-2-methylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound CC1=NC(Cl)=C(CO)C(Cl)=N1 IEOYWWTZNZWUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYEUAYPSOKKHIU-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound N1=C(N=C(C(CO)=C1Cl)OC)C UYEUAYPSOKKHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZJWOEBXPAJXAT-ONNFQVAWSA-N (ne)-n-[(2,3-difluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC(F)=C1F SZJWOEBXPAJXAT-ONNFQVAWSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIAWMIVMGCPFBV-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(chloromethyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl]ethanone Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)C(=O)C)OC)CCl UIAWMIVMGCPFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRUIEJLKAXYGLU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(hydroxymethyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl]ethanone Chemical compound N1=C(N=C(C(=C1OC)CO)C)C(=O)C IRUIEJLKAXYGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIKRRLPIFYYJOK-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetrafluoro-N-methoxy-N-methylpropanamide Chemical compound CON(C)C(=O)C(F)(F)C(F)F NIKRRLPIFYYJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1F WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKPHNZYMLJPYJJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C#N)=C1F GKPHNZYMLJPYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLECYAJOGRZQEZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(F)C=CC(C#N)=C1F RLECYAJOGRZQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVBSYYAHCRUUOS-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C=C(C=C1OCC1=CC=C(C=C1)OC)Cl VVBSYYAHCRUUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLYLRVGEEUIAIJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3Cl)C#N)Cl)C(F)(F)F YLYLRVGEEUIAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFQVAAVWSJHYPA-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3-[1-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)C)OC)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3Cl)C#N)Cl)C(C(F)(F)F)(F)F MFQVAAVWSJHYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXLSANCQDUSOQP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3-[4-(1-fluoroethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC(C1=C(C(=O)N(C=N1)CC2=CC=C(C=C2)OC)OC3=CC(=CC(=C3Cl)C#N)Cl)F BXLSANCQDUSOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXEJXATURKWNMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3-[4-(1-hydroxyethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC(C1=C(C(=O)N(C=N1)CC2=CC=C(C=C2)OC)OC3=CC(=CC(=C3Cl)C#N)Cl)O YXEJXATURKWNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKOXIJNLZSVHPC-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3-[[4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C(F)(C)(C1=C(OC2=C(Cl)C(C#N)=CC(Cl)=C2)C(=O)NC=N1)F PKOXIJNLZSVHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYOLMCCXGPVSIT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3-[[4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C(C)(C1=C(OC2=C(Cl)C(C#N)=CC(Cl)=C2)C(=O)NC=N1)F XYOLMCCXGPVSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORVXHXAMUSDOJN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3-[[6-(1-hydroxyethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-1,2-dihydropyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound CC(C1=C(C(=O)N(CN1)CC2=CC=C(C=C2)OC)OC3=CC(=CC(=C3Cl)C#N)Cl)O ORVXHXAMUSDOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMDXAHMBJYYIF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound BrC=1C(=C(C=C(C=1)Cl)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F HEMDXAHMBJYYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVGQTHWAARSHRP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloro-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound FC(F)(C1=C(OC2=C(N)C(C#N)=CC(Cl)=C2)C(=O)N(CC2=C(N=C(NC2=O)C)C)C=N1)C(F)F BVGQTHWAARSHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTXWQMRXOSPJHG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloro-3-fluorobenzonitrile Chemical compound Fc1cc(Cl)cc(C#N)c1Br RTXWQMRXOSPJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPRWQVRYXRTXSY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-5-methylbenzonitrile Chemical compound ClC1=C(C#N)C=C(C=C1OCC1=CC=C(C=C1)OC)C OPRWQVRYXRTXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DERLNEQRYBEGFW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1Cl DERLNEQRYBEGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEMXLGDLXFEIAO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(chloromethyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidine Chemical compound ClC1=NC(=C(C(=N1)OC)CCl)C JEMXLGDLXFEIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUKPKTOWRXHUHR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(chloromethyl)-4-methoxypyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)OC)CCl GUKPKTOWRXHUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTPZHUUSXAXXTC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-ethenyl-3-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3Cl)C#N)C=C)C(C(F)F)(F)F ZTPZHUUSXAXXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKONRFAXCNHPGJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-(5-fluoro-6-methoxypyrimidin-4-yl)ethanone Chemical compound FCC(=O)C1=NC=NC(=C1F)OC AKONRFAXCNHPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQYCONCXWQGLEX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-[1-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=C(C(=C1)OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(N=C3OC)C)C)C(C(F)F)(F)F)F)C#N SQYCONCXWQGLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWCHFGVPRBPRSC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-[4-(1-fluoroethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-5-formylbenzonitrile Chemical compound CC(C1=C(C(=O)N(C=N1)CC2=CC=C(C=C2)OC)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)C=O)F ZWCHFGVPRBPRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUFWVGECYMFMN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=C(C=C(C=C3Cl)C#N)Cl)C(C(F)(F)F)(F)F WHUFWVGECYMFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFFKABVLPOEIRI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC(C1=C(C(=O)N(C=N1)CC2=CC=C(C=C2)OC)OC3=C(C=C(C=C3Cl)C#N)Cl)(F)F MFFKABVLPOEIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXHNTUSUGHZGT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[[4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C(C)(C1=C(OC2=C(Cl)C=C(C#N)C=C2Cl)C(=O)NC=N1)(F)F BAXHNTUSUGHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRSSHOVRSMQULE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(C#N)C=C1Cl YRSSHOVRSMQULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BABUFDYZNYUPLR-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC(C#N)=CC(C(F)F)=C1 BABUFDYZNYUPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRJFEPKRTUHYCB-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-5-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC(C(F)F)=C1 GRJFEPKRTUHYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXVXMLHZNSDVFC-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-5-methyl-4-[[6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C(F)(C(F)F)(C1=C(OC2=C(C(F)F)C=C(C#N)C=C2C)C(=O)NC=N1)F AXVXMLHZNSDVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUAUHTHVRWZWLT-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-hydroxy-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)oxy]-2,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=C(C(=C1)OC2=C(N=CNC2=O)O)C)C#N FUAUHTHVRWZWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVCXXUHCPPASQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2-acetyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-chloro-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)C(=O)C)OC)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)Cl)C(C(F)F)(F)F UVCXXUHCPPASQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKCJBRAOAFHBLG-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2-amino-4-methoxypyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=CN=C(N=C3OC)N)C(C(F)F)(F)F)C(F)F)C#N DKCJBRAOAFHBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWFRUSXZVBBZOV-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2-amino-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound FC(C(F)(F)C1=C(OC2=C(C)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)N(CC=2C(=O)NC(=NC=2)N)C=N1)F UWFRUSXZVBBZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUAXTPJBLSKDRD-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(N=C3OC)Cl)C)C(C(F)F)(F)F)C(F)F)C#N JUAXTPJBLSKDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCJXAQCMXTSBN-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(4-amino-2-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-chloro-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=NC(=C(C(=O)N1)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)Cl)C(C(F)(F)F)(F)F)N GTCJXAQCMXTSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOEXINFRAQEYHG-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(4-amino-2-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-chloro-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=NC(=C(C(=O)N1)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)Cl)C(C(F)F)(F)F)N HOEXINFRAQEYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QISVSRRNZWWZHY-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(4-amino-2-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)N)C(F)(F)F)C(F)F)C#N QISVSRRNZWWZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHXHSUFKVMWPNU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(4-chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(N=C3Cl)C)OC)C(C(F)F)(F)F)C(F)F)C#N GHXHSUFKVMWPNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGWFLMRDZVTPCD-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(N=C3OC)C)N(CC4=CC=C(C=C4)OC)CC5=CC=C(C=C5)OC)C(C(F)(F)F)(F)F)C(F)F)C#N LGWFLMRDZVTPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPCZYUVKBJHJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-5-(difluoromethyl)-2-methoxybenzonitrile Chemical compound CC(C1=C(C(=O)N(C=N1)CC2=CC=C(C=C2)OC)OC3=CC(=CC(=C3OC)C#N)C(F)F)(F)F BJEPCZYUVKBJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJOUJBUTXCWOTG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-acetyl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2,5-dichlorobenzonitrile Chemical compound CC(=O)C1=C(C(=O)N(C=N1)CC2=CC=C(C=C2)OC)OC3=CC(=CC(=C3Cl)C#N)Cl FJOUJBUTXCWOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITBHSDNQFRLVMB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-acetyl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=CC=C(C=C3)OC)C(=O)C)C(F)F)C#N ITBHSDNQFRLVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILGPNZVPQZTUAX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-acetyl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-5-chloro-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C(C)(=O)C=1N=CN(C(C=1OC=1C(=C(C#N)C=C(C=1)Cl)F)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC ILGPNZVPQZTUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHQRMSYHFTUNPS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=C(C(=C1)OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=CC=C(C=C3)OC)O)C)C#N ZHQRMSYHFTUNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLKHJHMHCGESTE-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]-5-(difluoromethyl)-2-methoxybenzonitrile Chemical compound FC(C)(C1=C(OC2=C(OC)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)NC=N1)F GLKHJHMHCGESTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBXGTWQPRZFUFG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound BrC=1C(=C(C#N)C=C(C=1)C(F)F)C SBXGTWQPRZFUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIYWPKCHZFKRRW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-formyl-2-methylbenzamide Chemical compound BrC=1C(=C(C(=O)N)C=C(C=1)C=O)C ZIYWPKCHZFKRRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCKIEFLSESZKQO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-formyl-2-methylbenzonitrile Chemical compound BrC=1C(=C(C#N)C=C(C=1)C=O)C JCKIEFLSESZKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRHMISNQMFKTEX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound FC(C(F)(F)F)(C1=C(OC2=C(Cl)C=C(C#N)C=C2C)C(=O)N(CC2=C(N=C(NC2=O)C)C)C=N1)F YRHMISNQMFKTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGVZQFNZSLRQJS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[1-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(N=C3OC)C)C)C(C(F)(F)F)(F)F)Cl)C#N JGVZQFNZSLRQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIKLGSCTWYJCDP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[[4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]-5-methylbenzonitrile Chemical compound C(C)(C1=C(OC2=C(Cl)C=C(C#N)C=C2C)C(=O)NC=N1)F RIKLGSCTWYJCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCZDCHYPSLUZID-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-hydroxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(Cl)=C1O LCZDCHYPSLUZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIOWFZJLEKWQFV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1 GIOWFZJLEKWQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[(4-methyl-5-oxo-1h-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound N1C(=O)N(C)C(CN2C(C(OC=3C=C(C=C(Cl)C=3)C#N)=C(C=C2)C(F)(F)F)=O)=N1 ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSNAHDNEDQYFFY-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-5-methyl-4-[[6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound FC(C(F)F)(C1=C(OC2=C(C3CC3)C=C(C#N)C=C2C)C(=O)NC=N1)F JSNAHDNEDQYFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCRODKHDDQNBCQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethenyl-4-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CN2C=NC(=C(C2=O)OC2=C(C=C(C#N)C=C2C=C)C)C(C(F)F)(F)F)C=C1 MCRODKHDDQNBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMKREDILHOKTGN-UHFFFAOYSA-N 3-ethenyl-5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(COC=2C=C(C#N)C=C(C=2)C=C)C=C1 NMKREDILHOKTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWQCFHLLZPPGQE-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-5-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC(C=O)=CC(C#N)=C1 SWQCFHLLZPPGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDQBFSUXGSTPET-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound Cc1cc(O)c(C)c(c1)C#N ZDQBFSUXGSTPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQAMEYNBQIHQPO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C#N BQAMEYNBQIHQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OATUMQZBLZQKBX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C#N)=C1 OATUMQZBLZQKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBGZQMAZALBWGJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-acetyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)oxy]-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CNC2=O)C(=O)C)C)C#N SBGZQMAZALBWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEZRSLAGCABOSA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound FC(C)(F)C=1N=CN(C(C=1OC1=C(C=C(C#N)C=C1C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)OC MEZRSLAGCABOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMNUFNXMTZRQIY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1-fluoroethyl)-1-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound FC(C)C=1N=CN(C(C=1OC1=C(C=C(C#N)C=C1C)C)=O)CC=1C(=NC(=NC=1C)C)OC JMNUFNXMTZRQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMQODJWDMFCKMR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-acetyl-1-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound C(C)(=O)C=1N=CN(C(C=1OC1=C(C=C(C#N)C=C1C)C)=O)CC=1C(=NC(=NC=1C)C)OC LMQODJWDMFCKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFMJPDZMEDTNMK-UHFFFAOYSA-N 4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-6-chloro-2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NC(=C2C=O)Cl)C)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 GFMJPDZMEDTNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGOGIONLYVJEJL-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-5-fluoro-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound C(C)(=O)C1=C(C(NC=N1)=O)F SGOGIONLYVJEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGURSDWHGSLAPP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Br)C=C1Cl KGURSDWHGSLAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDDUDPYBPXKGCP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-6-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(Cl)=C1O IDDUDPYBPXKGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLICENPKDWGPNG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-iodo-6-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=C(I)C=C(Br)C=C1C(F)(F)F CLICENPKDWGPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSUZTSMFHMVUKW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-fluoro-6-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC=NC(Cl)=C1F CSUZTSMFHMVUKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTYZCNHSKOBBE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methoxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC(C)=C1O GDTYZCNHSKOBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(4-tert-butylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(C)(C)C)=C1 TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPHXLBWASERQA-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-2,6-dichlorophenoxy)-6-(1,1-difluoroethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound CC(C1=C(C(=O)N(C=N1)CC2=CC=C(C=C2)OC)OC3=C(C=C(C=C3Cl)Br)Cl)(F)F HRPHXLBWASERQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVQQIWDXTIJLOV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=CC=C(C=C3)OC)C(C(F)F)(F)F)Cl)Br XVQQIWDXTIJLOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCTAEQPDMPUCNT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-6-(1-fluoroethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC1=CC(=C(OC=2C(N(C=NC=2C(C)F)CC2=CC=C(C=C2)OC)=O)C(=C1)C)Cl XCTAEQPDMPUCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTYKTDDVWJQYTG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrimidin-4-one Chemical compound BrC1=CC(=C(OC=2C(N(CNC=2C(C)O)CC2=CC=C(C=C2)OC)=O)C(=C1)C)Cl WTYKTDDVWJQYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWOKSVQVZQOTNM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC1=CC(=C(OC=2C(N(C=NC=2C(C)O)CC2=CC=C(C=C2)OC)=O)C(=C1)C)Cl SWOKSVQVZQOTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUJLUMZFTRBPEE-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-3-cyano-2-fluorophenoxy)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(OC2=C(N=CN(C2=O)CC2=CC=C(C=C2)OC)C(=O)O)C=1)F)C#N QUJLUMZFTRBPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KABOWJFSSYXGCU-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-3-cyano-2-fluorophenoxy)-N-methoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-methyl-6-oxopyrimidine-4-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(OC2=C(N=CN(C2=O)CC2=CC=C(C=C2)OC)C(=O)N(C)OC)C=1)F)C#N KABOWJFSSYXGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDINXZYVVPSZEL-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-ethenyl-4-methoxy-6-methylpyrimidine Chemical compound ClCC=1C(=NC(=NC=1C)C=C)OC MDINXZYVVPSZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCKJKVHKYAKMKY-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-4-methoxy-2-methylpyrimidine Chemical compound COc1nc(C)ncc1CCl SCKJKVHKYAKMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJUHXOLEWXKBQJ-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-fluoro-3-[4-(1-fluoroethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound FC(C=1C=C(C(=C(C#N)C=1)F)OC1=C(N=CN(C1=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)C(C)F)F YJUHXOLEWXKBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWEPNNYOABOHOG-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-fluoro-3-[[4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound CC(C1=C(OC2=C(F)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)NC=N1)F RWEPNNYOABOHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBTLAEHZZYMXCL-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-[[6-oxo-4-(1,1,2-trifluoroethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound FCC(F)(F)C1=C(OC2=C(C)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)NC=N1 OBTLAEHZZYMXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRDKOMJPQWYQHM-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[(2-ethenyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(N=C3OC)C=C)C)C(C(F)F)(F)F)C(F)F)C#N MRDKOMJPQWYQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKQLDBWMOJCKCA-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[(4-ethyl-2-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound C(F)(C(F)(F)C1=C(OC2=C(C)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)N(CC=2C(=O)NC(=NC=2CC)C)C=N1)(F)F RKQLDBWMOJCKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPKFVESWYPMVIG-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[(4-ethyl-2-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound C(F)(C(F)(C1=C(OC2=C(C)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)N(CC=2C(=O)NC(=NC=2CC)C)C=N1)F)F IPKFVESWYPMVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIAAWRMZKQVPQR-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[(4-ethyl-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CCC1=C(C(=NC(=N1)C)OC)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3C)C#N)C(F)F)C(C(F)(F)F)(F)F LIAAWRMZKQVPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPZIEYGNTDNNHQ-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[(4-formyl-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(N=C3OC)C)C=O)C(C(F)(F)F)(F)F)C(F)F)C#N LPZIEYGNTDNNHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSRJZFXQJQUQFJ-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2-trifluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=CC=C(C=C3)OC)C(CF)(F)F)C(F)F)C#N QSRJZFXQJQUQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVEIHFHLMAIONK-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[(6-ethenyl-4-methoxy-2-methyl-1,4-dihydropyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(NC(=NC3OC)C)C=C)C(C(F)(F)F)(F)F)C(F)F)C#N VVEIHFHLMAIONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYUMMDRSZJTQCF-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[[4-(difluoromethyl)-2-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound C(F)(C(F)(F)C1=C(OC2=C(C)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)N(CC2=C(N=C(NC2=O)C)C(F)F)C=N1)(F)F QYUMMDRSZJTQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIDXLIPCXPXBQZ-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[[4-(fluoromethyl)-2-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound C(F)(C(F)(F)C1=C(OC2=C(C)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)N(CC=2C(=O)NC(=NC=2CF)C)C=N1)(F)F DIDXLIPCXPXBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWLVHAVEZVGQBB-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[[4-(fluoromethyl)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(N=C3OC)C)CF)C(C(F)(F)F)(F)F)C(F)F)C#N VWLVHAVEZVGQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMZXXKUWHCTNDD-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[[4-(hydroxymethyl)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(N=C3OC)C)CO)C(C(F)(F)F)(F)F)C(F)F)C#N HMZXXKUWHCTNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCNDTEYOYDGKHL-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[[4-methoxy-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=CN=C(N=C3OC)NCC4=CC=C(C=C4)OC)C(C(F)F)(F)F)C(F)F)C#N JCNDTEYOYDGKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEUMGEXRKLYPOV-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[[4-methoxy-6-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]-2-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(N=C3OC)C)COCC4=CC=C(C=C4)OC)C(C(F)(F)F)(F)F)C(F)F)C#N BEUMGEXRKLYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUDVXUPMCRACKI-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[4-(1-fluoroethyl)-1-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(N=C3OC)C)C)C(C)F)C(F)F)C#N PUDVXUPMCRACKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZBIDVMQUUSVRK-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[4-(1-fluoroethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=CC=C(C=C3)OC)C(C)F)C(F)F)C#N SZBIDVMQUUSVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHSASPFACGTEIB-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[4-(1-hydroxyethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound FC(C=1C=C(C(=C(C#N)C=1)C)OC1=C(N=CN(C1=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)C(C)O)F UHSASPFACGTEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPAJUFVFSBZPFH-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[[4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]-2-methoxybenzonitrile Chemical compound C(C)(C1=C(OC2=C(OC)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)NC=N1)F QPAJUFVFSBZPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LROTUCGGKFAIMQ-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[[6-(1-hydroxyethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-1,2-dihydropyrimidin-5-yl]oxy]-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(NCN(C2=O)CC3=CC=C(C=C3)OC)C(C)O)C(F)F)C#N LROTUCGGKFAIMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQFYQDLKEHEAPH-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy]-6-(1,1-difluoroethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound CC(C1=C(C(=O)N(C=N1)CC2=CC=C(C=C2)OC)OC3=C(C(=CC(=C3)C(F)F)Br)OC)(F)F GQFYQDLKEHEAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFXSQLQYWMRPLO-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy]-6-(1-fluoroethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C(=C(OC=2C(N(C=NC=2C(C)F)CC2=CC=C(C=C2)OC)=O)C=C(C=1)C(F)F)OC DFXSQLQYWMRPLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLUDDRMYSAWOGF-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy]-6-(1-hydroxyethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C(=C(OC=2C(N(C=NC=2C(C)O)CC2=CC=C(C=C2)OC)=O)C=C(C=1)C(F)F)OC NLUDDRMYSAWOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPPORMCRNCNFGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-4-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC=C1Br ZPPORMCRNCNFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRALJGTZQTUCEJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-3-[1-[(2-formyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)C=O)OC)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)Cl)C(C(F)F)(F)F LRALJGTZQTUCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RASYGABUHZXJAH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-3-[1-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)C)OC)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)Cl)C(C(F)(F)F)(F)F RASYGABUHZXJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBKMVGLBZFQMLN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-3-[1-[[2-(3-methoxypropyl)-4-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C(F)(C(F)(C1=C(OC2=C(F)C(C#N)=CC(Cl)=C2)C(=O)N(CC=2C(=O)NC(=NC=2C)CCCOC)C=N1)F)(F)F UBKMVGLBZFQMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSBRPCRVJUAFQM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-3-[4-(1-fluoroethyl)-1-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)C)OC)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)Cl)C(C)F SSBRPCRVJUAFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXIOJLDEBVUXQE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-3-[[6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C#N)C=1)F)OC1=C(N=CNC1=O)C(C(F)(F)F)(F)F DXIOJLDEBVUXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHLQKHDSMMLSS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[(4-hydroxy-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)oxy]-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CNC2=O)O)Cl)C#N DYHLQKHDSMMLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZLHKXVVRIKSRA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylbenzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C#N)C=1)C)OCC1=CC=C(C=C1)OC CZLHKXVVRIKSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUHWDXXABDIRGF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[1-[(2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)Cl)OC)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)Cl)C(C(F)(F)F)(F)F XUHWDXXABDIRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFMQYNWMEMOVKZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[1-[(2-ethenyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)C=C)OC)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)Cl)C(C(F)F)(F)F AFMQYNWMEMOVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPMVCYYQDCHNNX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[1-[(4-chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=NC(=C(C(=N1)Cl)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)Cl)C(C)(F)F)OC BPMVCYYQDCHNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSTCQKOAYSQSTG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)C)OC)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)Cl)C(C)(F)F QSTCQKOAYSQSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYQBGKIIVQKCGN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C#N)C=1)F)OC1=C(N=CN(C1=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)C(C)(F)F TYQBGKIIVQKCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUWUPDOPKOIMPC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[4-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=CC=C(C=C3)OC)O)Cl)C#N GUWUPDOPKOIMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXWOEHXVCCYJFI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-fluoro-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(F)C=C(Cl)C=C1C#N LXWOEHXVCCYJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEQZWIKAXMYGBL-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-2-fluoro-3-[4-(1-fluoroethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound FC1=C(C#N)C=C(C=C1OC1=C(N=CN(C1=O)CC1=CC=C(C=C1)OC)C(C)F)C=C AEQZWIKAXMYGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNFPRZJJMVKYDS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound FC=1C(N(C=NC=1C(C(F)(F)F)(F)F)CC=1C(=NC(=NC=1C)C)OC)=O VNFPRZJJMVKYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPLYHSMLHHGUQL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound FC=1C(N(C=NC=1C(C(F)F)(F)F)CC=1C(=NC(=NC=1C)C)OC)=O GPLYHSMLHHGUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVNVZIHPZZDEQM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-methoxy-6-(1,1,2-trifluoroethyl)pyrimidine Chemical compound FC=1C(=NC=NC=1C(CF)(F)F)OC UVNVZIHPZZDEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGIDYGYXTDXIGD-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1C#N MGIDYGYXTDXIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPDVEZOOCFELMF-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)(=O)C1=C(C(N(C=N1)CC1=CC=C(C=C1)OC)=O)OC1=C(C=C(C=C1C)Br)Cl MPDVEZOOCFELMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RTZWZEWCNDKYEB-UHFFFAOYSA-N CC(C(N=CN(CC(C(N)=NC(C)=N1)=C1OC)C1=O)=C1OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1F)(F)F Chemical compound CC(C(N=CN(CC(C(N)=NC(C)=N1)=C1OC)C1=O)=C1OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1F)(F)F RTZWZEWCNDKYEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZBXHUWPRGYIAP-UHFFFAOYSA-N CC(C(N=CN(CC(C=C1)=CC=C1OC)C1=O)=C1OC(C(C)=CC(C#N)=C1)=C1Cl)F Chemical compound CC(C(N=CN(CC(C=C1)=CC=C1OC)C1=O)=C1OC(C(C)=CC(C#N)=C1)=C1Cl)F MZBXHUWPRGYIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URNDYLUEVMCCBO-UHFFFAOYSA-N CC(C(OC1=C(C(C(F)(F)F)(F)F)N=CN(CC(C(N)=NC(C)=N2)=C2OC)C1=O)=CC(C(F)F)=C1)=C1C#N Chemical compound CC(C(OC1=C(C(C(F)(F)F)(F)F)N=CN(CC(C(N)=NC(C)=N2)=C2OC)C1=O)=CC(C(F)F)=C1)=C1C#N URNDYLUEVMCCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTOOEKMJBMARQN-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CN(C=NC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(Cl)=CC(C#N)=C3F)C2=O)C(OC)=NC(CO)=N1 Chemical compound CC1=C(CN(C=NC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(Cl)=CC(C#N)=C3F)C2=O)C(OC)=NC(CO)=N1 YTOOEKMJBMARQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFSVIOXXZZKWOU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CO)C(OC)=NC(COC2=NC=CC=N2)=N1 Chemical compound CC1=C(CO)C(OC)=NC(COC2=NC=CC=N2)=N1 JFSVIOXXZZKWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXQMMGQJTTXCES-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C#N)=CC(C(F)F)=C1OC1=C(C(C(F)F)(F)F)N=CN(CC(C=C2)=CC=C2OC)C1=O Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C(F)F)=C1OC1=C(C(C(F)F)(F)F)N=CN(CC(C=C2)=CC=C2OC)C1=O WXQMMGQJTTXCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJXXHIDDDQRFAK-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C#N)=CC(C2CC2)=C1OC1=C(C(C(F)F)(F)F)N=CN(CC(C=C2)=CC=C2OC)C1=O Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C2CC2)=C1OC1=C(C(C(F)F)(F)F)N=CN(CC(C=C2)=CC=C2OC)C1=O BJXXHIDDDQRFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOUUFTOMEGQQPS-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C#N)=CC(C=O)=C1OC1=C(C(C(F)F)(F)F)N=CN(CC(C=C2)=CC=C2OC)C1=O Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C=O)=C1OC1=C(C(C(F)F)(F)F)N=CN(CC(C=C2)=CC=C2OC)C1=O AOUUFTOMEGQQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYCGYFZLNDYDQP-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=C(CN(C=NC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(C(F)F)=CC(C#N)=C3OC)C2=O)C(OCC(C=C2)=CC=C2OC)=N1 Chemical compound CC1=NC=C(CN(C=NC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(C(F)F)=CC(C#N)=C3OC)C2=O)C(OCC(C=C2)=CC=C2OC)=N1 BYCGYFZLNDYDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- DCSWIMLQNGZELC-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN(C=NC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(Br)=CC(C#N)=C3Cl)C2=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN(C=NC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(Br)=CC(C#N)=C3Cl)C2=O)C=C1 DCSWIMLQNGZELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMGBTIPBHXJJTH-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN(C=NC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(C(F)F)=CC(C#N)=C3OC)C2=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN(C=NC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(C(F)F)=CC(C#N)=C3OC)C2=O)C=C1 GMGBTIPBHXJJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDRJASYPLDUEKQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN(C=NC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(C=O)=CC(C#N)=C3Cl)C2=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN(C=NC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(C=O)=CC(C#N)=C3Cl)C2=O)C=C1 IDRJASYPLDUEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VORFRZCYZGRLCW-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Br)cc(c1O)C(F)(F)F Chemical compound Cc1cc(Br)cc(c1O)C(F)(F)F VORFRZCYZGRLCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVGYDAVIWMMKND-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(O)c(Cl)c(c1)C#N Chemical compound Cc1cc(O)c(Cl)c(c1)C#N OVGYDAVIWMMKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZXFGSQMTQRHRJ-UHFFFAOYSA-N Fc1cc(Br)cc(C#N)c1Cl Chemical compound Fc1cc(Br)cc(C#N)c1Cl DZXFGSQMTQRHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMOXSLNGSIHEOR-UHFFFAOYSA-N Fc1cc(Cl)cc(C#N)c1Cl Chemical compound Fc1cc(Cl)cc(C#N)c1Cl CMOXSLNGSIHEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXRROZVNOOEPPZ-UHFFFAOYSA-N Flupropanate Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)F PXRROZVNOOEPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- 101000872823 Xenopus laevis Probable histone deacetylase 1-A Proteins 0.000 description 2
- KSODEDUJQLSSMY-UHFFFAOYSA-N [2-(1-ethoxyethenyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound C(C)OC(=C)C1=NC(=C(C(=N1)OC)CO)C KSODEDUJQLSSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQGPLRFFKGPARD-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylpyrimidin-5-yl]methanol Chemical compound N1=C(N=C(C(=C1)CO)OCC1=CC=C(OC)C=C1)C NQGPLRFFKGPARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 2
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229950004159 bictegravir Drugs 0.000 description 2
- SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N bictegravir Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]2CC[C@@H](C2)N1C(=O)C1=C(C2=O)O)N1C=C2C(=O)NCC1=C(F)C=C(F)C=C1F SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBBAWVLUOZVYCC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-ethylidenepropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=CC)C(=O)OCC LBBAWVLUOZVYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 2
- 229950003141 doravirine Drugs 0.000 description 2
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPLDRFVRTGQCOB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4,4,5,5-pentafluoro-3-oxopentanoate Chemical compound FC(C(=O)OCC)C(C(C(F)F)(F)F)=O LPLDRFVRTGQCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWXGTBAAQXYOTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(=NC(=NC1C)C)O IWXGTBAAQXYOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPKOUTLCXCMIJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dimethyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(C)N=C(C)NC1=O SPKOUTLCXCMIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGQVJUYDXVJDPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2,6-dimethylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)N=C(C)N=C1Cl FGQVJUYDXVJDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVJNOOGHYVCGCF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC1=NC(=NC(=C1C(=O)OCC)C)C NVJNOOGHYVCGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N ethylboronic acid Chemical compound CCB(O)O PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N islatravir Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@](CO)(C#C)O1 IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDSFRMOXNBWRLK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-6-oxo-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(C)NC1=O BDSFRMOXNBWRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOBOABNVLKEXSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)COC1=NC(=NC=C1C(=O)OC)C WOBOABNVLKEXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002064 post-exposure prophylaxis Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 2
- KNMVNNTXFFFHBH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methoxy]-diphenylsilane Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OCC=1C(=NC(=NC=1C)Cl)OC KNMVNNTXFFFHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKMJIMFSMPEJEF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[(2-ethenyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methoxy]-diphenylsilane Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OCC=1C(=NC(=NC=1C)C=C)OC HKMJIMFSMPEJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNIHKXGHRNUNEV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[[4-methoxy-6-methyl-2-(pyrimidin-2-yloxymethyl)pyrimidin-5-yl]methoxy]-diphenylsilane Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OCC=1C(=NC(=NC=1C)COC1=NC=CC=N1)OC JNIHKXGHRNUNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 238000001851 vibrational circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- 230000029302 virus maturation Effects 0.000 description 2
- RYGOBSYXIIUFOR-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CN1C=C(B(O)O)C=N1 RYGOBSYXIIUFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene Chemical compound C\1C\C=C/CC\C=C/1 VYXHVRARDIDEHS-QGTKBVGQSA-N 0.000 description 1
- NKEFYNGKGNNLDK-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichloro-6-methoxypyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound COC1=C(C(=NC(=N1)Cl)Cl)CO NKEFYNGKGNNLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONQJTNFOVVTFF-UHFFFAOYSA-N (2-ethenyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)C=C)OC)CO HONQJTNFOVVTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- CJFNABONIZOEDX-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound COC1=NC(C)=NC=C1CO CJFNABONIZOEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIOGZKDWXXESKZ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound C1(CO)=C(OC)N=CN=C1C CIOGZKDWXXESKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 1
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBKPDEWGANZHJO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNCC1=CC=C(OC)C=C1 HBKPDEWGANZHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxypropane Chemical compound COCCCBr CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFIJNJMKIUIKAD-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-2-phenoxybenzene Chemical group CC(C)(C)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QFIJNJMKIUIKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUKAOOFKZFCGD-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)C(F)F NBUKAOOFKZFCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTPHYLJFAZNALV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(F)=C1F KTPHYLJFAZNALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTBBWRKSUYCPFY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NCNC=C1 JTBBWRKSUYCPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKNOGQOOZFICZ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=C(C#N)C=C1F DLKNOGQOOZFICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUYNPWRXZHDNT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(chloromethyl)-6-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=C(C(=NC(=N1)Cl)Cl)CCl UZUYNPWRXZHDNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCCHLOIZGIJEF-SECBINFHSA-N 2,5-dichloro-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-4-[(1R)-1-fluoroethyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C[C@H](C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)NC1=O)C1=O)=C1OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1Cl)F LJCCHLOIZGIJEF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- FYHNATWSCGKMJK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-3-[[6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C1=C(C=C(C(=C1C#N)Cl)OC2=C(N=CNC2=O)C(C(F)F)(F)F)Cl FYHNATWSCGKMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFFUYGSLQXVHMB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1Br YFFUYGSLQXVHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHHDKHCGMWEGGY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxy-6-methylphenol Chemical compound COc1cc(C)c(O)c(Cl)c1 XHHDKHCGMWEGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLWZUCAHOXJKQH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(difluoromethyl)-3-[[6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C(C(F)(C1=C(OC2=C(Cl)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)NC=N1)F)(F)F OLWZUCAHOXJKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUBIFAMCRFPPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C(Cl)=NC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2 YRUBIFAMCRFPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYQVOPFBNMTKJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical class ClC1=NC=C(C=O)C=N1 LJYQVOPFBNMTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C#N FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKYUMNAHEJWIND-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C#N NKYUMNAHEJWIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLMJGKACWQQJEV-SECBINFHSA-N 3,5-dichloro-4-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-4-[(1R)-1-fluoroethyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C[C@H](C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)NC1=O)C1=O)=C1OC(C(Cl)=CC(C#N)=C1)=C1Cl)F GLMJGKACWQQJEV-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZSUXDCUYOPPGQH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=C(C=C(C=C3Cl)C#N)Cl)C(C(F)F)(F)F ZSUXDCUYOPPGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPVWWVWFBHLHM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=C(C=C(C=C3Cl)C#N)Cl)C(C)(F)F VYPVWWVWFBHLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPTQEUKAGCJHTG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[[4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound CC(C1=C(C(=O)NC=N1)OC2=C(C=C(C=C2Cl)C#N)Cl)F WPTQEUKAGCJHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFKRLZLGVDDKAL-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C#N)=C1 YFKRLZLGVDDKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXUGBMARDFRGG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C#N)=C1C#N DNXUGBMARDFRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXJILYJOWBFAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4,6-dibromopyrimidin-5-yl)oxy-2,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound BrC1=NC=NC(=C1OC=1C(=C(C#N)C=C(C=1)C)C)Br SRXJILYJOWBFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIJKHBDMCYHUQQ-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound Cc1c(cccc1C(F)F)C#N DIJKHBDMCYHUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBJTVQUWXZWKOG-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-5-[[6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C1=C(C=C(C=C1C(F)F)OC2=C(N=CNC2=O)C(C(F)F)(F)F)C#N LBJTVQUWXZWKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHSDMTUEQQXOMT-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)oxy]-2,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound C=1(OC2=C(C)C(C#N)=CC(C)=C2)C(=O)NC=NC=1Br KHSDMTUEQQXOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRXLWFVJGNEICB-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)C)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC=CC(=C3F)C#N)C(C(F)(F)F)(F)F IRXLWFVJGNEICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLKOOLSRPVMEI-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=C(C(=C1)OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C(F)F)(F)F)C)C#N LSLKOOLSRPVMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDKRSKQBFXQFCC-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(4-amino-2-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)N)C(C(F)F)(F)F)C(F)F)C#N ZDKRSKQBFXQFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFRYFOOJLINFJA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[[4-methyl-6-oxo-2-(pyrimidin-2-yloxymethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)COC4=NC=CC=N4)C)C(C)(F)F)C(F)F)C#N CFRYFOOJLINFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YADZJVNLPRNBRR-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]-5-(difluoromethyl)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C(F)(F)(C1=C(OC2=C(F)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)NC=N1)C YADZJVNLPRNBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUWIUJSAPGFREM-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]-5-(difluoromethyl)benzonitrile Chemical compound CC(C1=C(C(=O)NC=N1)OC2=CC(=CC(=C2)C(F)F)C#N)(F)F PUWIUJSAPGFREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVGMEXJBBKYUQP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound Oc1cc(cc(Br)c1Cl)C(F)(F)F FVGMEXJBBKYUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSHZDPXXKAHIJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(Br)=C1O KLSHZDPXXKAHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZTBUPSDVXFFFL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-[[6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound C1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CNC2=O)C(C(F)F)(F)F)Br)C#N HZTBUPSDVXFFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYEHMVKSTUSXQX-LLVKDONJSA-N 3-chloro-4-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-4-[(1R)-1-fluoroethyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-5-methylbenzonitrile Chemical compound C[C@H](C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)NC1=O)C1=O)=C1OC(C(C)=CC(C#N)=C1)=C1Cl)F OYEHMVKSTUSXQX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NXMUXAHWFZUJAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[[4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CNC2=O)C(C)(F)F)Cl)C#N NXMUXAHWFZUJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYUOOZZOMUNSY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1 GHYUOOZZOMUNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMIGAHDDPJOPN-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=C(Cl)N=CN=C1Cl DGMIGAHDDPJOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBUSRBWWGCIIFA-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)C)C)C(C(F)F)(F)F)C)C#N CBUSRBWWGCIIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJWIPYQVJIRPTR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[2-(3-hydroxypropyl)-4-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(=CC(=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(NC3=O)CCCO)C)C(C(F)F)(F)F)C)C#N FJWIPYQVJIRPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCHSMZGIOIIRQR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1-hydroxyethyl)-1-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound OC(C)C=1N=CN(C(C=1OC1=C(C=C(C#N)C=C1C)C)=O)CC=1C(=NC(=NC=1C)C)OC JCHSMZGIOIIRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNDWEVLKIBUAP-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound C(F)(C)(C1=C(OC2=C(C)C=C(C#N)C=C2C)C(=O)NC=N1)F HTNDWEVLKIBUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 1
- VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 0.000 description 1
- QDRMCFDXPIEYGX-NWRGJBOJSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid;(4s)-6-chloro-4-(2-cyc Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N QDRMCFDXPIEYGX-NWRGJBOJSA-N 0.000 description 1
- PDPGERGWEOJVDC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F PDPGERGWEOJVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSGVKFIQZZFNH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=NC(O)=CC(=O)N1 BPSGVKFIQZZFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCGIQYEKQBBPA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-methoxy-6-methylphenoxy)-3-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound ClC1=C(OC=2C(N(C=NC=2C(C(F)(F)F)(F)F)CC=2C(=NC(=NC=2C)C)OC)=O)C(=CC(=C1)OC)C FPCGIQYEKQBBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJLJMVDSISBZAX-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,2-dihydropyrimidin-4-one Chemical compound BrC=1C(=C(OC=2C(N(CNC=2C(C)O)CC2=CC=C(C=C2)OC)=O)C=C(C=1)Cl)F WJLJMVDSISBZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUVGYBAPZYKSA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxybutan-2-yl)-4-methylbenzene-1,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1C ZYUVGYBAPZYKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXESKFBXNAJSOP-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylpyrimidine Chemical compound ClCC=1C(=NC(=NC=1)C)OCC1=CC=C(C=C1)OC NXESKFBXNAJSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKSSYVWGZWMIEI-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=C(C(=NC=N1)OC)CCl MKSSYVWGZWMIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOWBZBLZCXHIY-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC(F)C1=CC=C(F)C(C#N)=C1 ZUOWBZBLZCXHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUCOMAWLZQEUSW-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-methoxy-3-[1-[(2-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C(F)(F)(C1=C(OC2=C(OC)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)N(CC2=CN=C(NC2=O)C)C=N1)C(F)F CUCOMAWLZQEUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZMDPTCHQWJHAC-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-[1-[[2-(1-methylpyrazol-4-yl)-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C=1(C=NN(C=1)C)C1=NC=C(CN2C(=O)C(=C(C(F)(C(F)F)F)N=C2)OC2=C(C)C(C#N)=CC(C(F)F)=C2)C(=O)N1 VZMDPTCHQWJHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQBDEJVPNZDBAG-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-[[6-oxo-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]oxy]benzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CNC2=O)C(F)(F)F)C(F)F)C#N QQBDEJVPNZDBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSMABSBFXHXGN-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[(2-formyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(N=C3OC)C=O)C)C(C(F)F)(F)F)C(F)F)C#N QCSMABSBFXHXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANCDREBIOWIUCS-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC(C(OC1=C(C(C(F)(F)F)(F)F)N=CN(CC2=C(C)N=C(C)N=C2OC)C1=O)=CC(C(F)F)=C1)=C1C#N ANCDREBIOWIUCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWBULWWEMUCAF-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-3-[1-[[2-(1-hydroxyethyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=C(N=C(N=C3OC)C(C)O)C)C(C(F)F)(F)F)C(F)F)C#N NOWBULWWEMUCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZYOEKYCIHRUMU-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenoxy]-3-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)C)OC)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=C(C(=CC(=C3)C(F)(F)F)Br)Cl)C(C(F)F)(F)F BZYOEKYCIHRUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMYITUBVRVGFM-UHFFFAOYSA-N 5-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-4-methoxy-6-methylpyrimidine-2-carbaldehyde Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OCC=1C(=NC(=NC=1C)C=O)OC JCMYITUBVRVGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C(Cl)=N1 SIKXIUWKPGWBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJJDKQVLLIQNZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidine Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC=1C)Cl)OC HXJJDKQVLLIQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNVUTFDOGUGEIS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1C#N WNVUTFDOGUGEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYAUBSJTKWXUPO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-3-[1-[(4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=NC(=N1)C)OC)CN2C=NC(=C(C2=O)OC3=CC(=CC(=C3F)C#N)Cl)C(C(F)F)(F)F UYAUBSJTKWXUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWESTNCZUHFISB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoro-3-[1-[[2-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C=1(NC(=O)C(CN2C(=O)C(=C(C(F)(C(F)F)F)N=C2)OC2=C(F)C(C#N)=CC(Cl)=C2)=C(N=1)C)C(C)O LWESTNCZUHFISB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBENIUDLIYREQI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-4-(1-fluoroethyl)-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C(C)(C1=C(OC2=C(F)C(C#N)=CC(Cl)=C2)C(=O)N(CC=2C(=O)NC(=NC=2C)C)C=N1)F JBENIUDLIYREQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTFCJRQMXZVGL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[(2,4-dimethyl-6-oxo-1H-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C(F)(C)(C1=C(OC2=C(F)C(C#N)=CC(Cl)=C2)C(=O)N(CC=2C(=O)NC(=NC=2C)C)C=N1)F PDTFCJRQMXZVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GANAYLPOQYGKPQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[4-(1,1-difluoroethyl)-1-[[4-methyl-6-oxo-2-(pyrimidin-2-yloxymethyl)-1H-pyrimidin-5-yl]methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-fluorobenzonitrile Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(=N1)COC2=NC=CC=N2)CN3C=NC(=C(C3=O)OC4=CC(=CC(=C4F)C#N)Cl)C(C)(F)F GANAYLPOQYGKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKUBMICGYDIZOF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidin-5-yl]oxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1OC2=C(N=CN(C2=O)CC3=CC=C(C=C3)OC)OCC4=CC=C(C=C4)OC)Cl)C#N IKUBMICGYDIZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AALKEPTUHVICPT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[(4-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound FC=1C(N(C=NC=1C(C(F)(F)F)(F)F)CC=1C(=NC(=NC=1)C)OC)=O AALKEPTUHVICPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUDJTRANTOYXIK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(1,1,2-trifluoroethyl)-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound FCC(F)(F)C1=C(F)C(=O)NC=N1 KUDJTRANTOYXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZVXLXQBWRZBHT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-6-methoxypyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC=NC(C(O)=O)=C1F TZVXLXQBWRZBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHZBLUGMRMCLLZ-UHFFFAOYSA-N CC(C(N=CN(CC(C=C1)=CC=C1OC)C1=O)=C1OC1=CC(C#N)=CC(Br)=C1)(F)F Chemical compound CC(C(N=CN(CC(C=C1)=CC=C1OC)C1=O)=C1OC1=CC(C#N)=CC(Br)=C1)(F)F PHZBLUGMRMCLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQDXWINFYHHMF-UHFFFAOYSA-N CC(C(N=CN(CC(C=C1)=CC=C1OC)C1=O)=C1OC1=CC(C(F)F)=CC(C#N)=C1OC)F Chemical compound CC(C(N=CN(CC(C=C1)=CC=C1OC)C1=O)=C1OC1=CC(C(F)F)=CC(C#N)=C1OC)F VGQDXWINFYHHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIQWMPUNAUBMG-UHFFFAOYSA-N CC(C(N=CN(CC(C=C1)=CC=C1OC)C1=O)=C1OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1Cl)(F)F Chemical compound CC(C(N=CN(CC(C=C1)=CC=C1OC)C1=O)=C1OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1Cl)(F)F RAIQWMPUNAUBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANWFLZFLWBEEJA-UHFFFAOYSA-N CC(C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)N=C1OC)C1=O)=C1OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1C)(F)F Chemical compound CC(C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)N=C1OC)C1=O)=C1OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1C)(F)F ANWFLZFLWBEEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCIBMZJVFIARLZ-UHFFFAOYSA-N CC(C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)N=C1OC)C1=O)=C1OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1Cl)(F)F Chemical compound CC(C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)N=C1OC)C1=O)=C1OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1Cl)(F)F DCIBMZJVFIARLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZANFGGSJVMDX-UHFFFAOYSA-N CC(C(NCN(CC(C=C1)=CC=C1OC)C1=O)=C1OC(C=C(C(F)F)C=C1Br)=C1OC)=O Chemical compound CC(C(NCN(CC(C=C1)=CC=C1OC)C1=O)=C1OC(C=C(C(F)F)C=C1Br)=C1OC)=O PXZANFGGSJVMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHRBPXVXMJQFL-UHFFFAOYSA-N CC(C(OC1=C(C(C(F)(F)F)(F)F)N=CN(CC2=CN=C(C)N=C2OC)C1=O)=CC(C(F)F)=C1)=C1C#N Chemical compound CC(C(OC1=C(C(C(F)(F)F)(F)F)N=CN(CC2=CN=C(C)N=C2OC)C1=O)=CC(C(F)F)=C1)=C1C#N WJHRBPXVXMJQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVIEJVALMNZFR-UHFFFAOYSA-N CC(C1=NC(C)=C(CN(C=CC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(Cl)=CC(C#N)=C3F)C2=O)C(OC)=N1)O Chemical compound CC(C1=NC(C)=C(CN(C=CC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(Cl)=CC(C#N)=C3F)C2=O)C(OC)=N1)O VLVIEJVALMNZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCLSALXWLJQOK-UHFFFAOYSA-N CC(C1=NC(C)=C(CN(C=NC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(Cl)=CC(C#N)=C3F)C2=O)C(OC)=N1)O Chemical compound CC(C1=NC(C)=C(CN(C=NC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(Cl)=CC(C#N)=C3F)C2=O)C(OC)=N1)O HZCLSALXWLJQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTVMWJJAVGTMGP-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1OC2=C(C(C(F)(F)F)(F)F)N=CN(CC3=C(C)N=C(C)N=C3OC)C2=O)=CC(C#N)=C1F Chemical compound CC(C=C1OC2=C(C(C(F)(F)F)(F)F)N=CN(CC3=C(C)N=C(C)N=C3OC)C2=O)=CC(C#N)=C1F RTVMWJJAVGTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFNEYPZFHMZEH-UHFFFAOYSA-N CCC(C(OC1=C(C(C(F)F)(F)F)N=CN(CC2=C(C)N=C(C(C)O)N=C2OC)C1=O)=CC(C(F)F)=C1)=C1C#N Chemical compound CCC(C(OC1=C(C(C(F)F)(F)F)N=CN(CC2=C(C)N=C(C(C)O)N=C2OC)C1=O)=CC(C(F)F)=C1)=C1C#N ZUFNEYPZFHMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTIJAIGJXSPOPX-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN(C=NC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(C(F)F)=CC(C#N)=C3Cl)C2=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN(C=NC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(C(F)F)=CC(C#N)=C3Cl)C2=O)C=C1 WTIJAIGJXSPOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGEYWTJLWSAFRH-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CN(C=NC(C(CF)(F)F)=C2F)C2=O)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CN(C=NC(C(CF)(F)F)=C2F)C2=O)C=C1 BGEYWTJLWSAFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEUDGEAJYARSQN-NSHDSACASA-N C[C@@H](C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)NC1=O)C1=O)=C1OC1=CC(C(F)F)=CC(C#N)=C1C)F Chemical compound C[C@@H](C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)NC1=O)C1=O)=C1OC1=CC(C(F)F)=CC(C#N)=C1C)F AEUDGEAJYARSQN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SKKUTCOWZCJJDM-SNVBAGLBSA-N C[C@H](C(N1)=NC(C)=C(CN(C=CC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(Cl)=CC(C#N)=C3F)C2=O)C1=O)O Chemical compound C[C@H](C(N1)=NC(C)=C(CN(C=CC(C(C(F)F)(F)F)=C2OC3=CC(Cl)=CC(C#N)=C3F)C2=O)C1=O)O SKKUTCOWZCJJDM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JQOXITZMKVHWBF-CYBMUJFWSA-N C[C@H](C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)NC1=O)C1=O)=C1OC(C(C)=C1)=C(C)C=C1C#N)F Chemical compound C[C@H](C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)NC1=O)C1=O)=C1OC(C(C)=C1)=C(C)C=C1C#N)F JQOXITZMKVHWBF-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- AEUDGEAJYARSQN-LLVKDONJSA-N C[C@H](C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)NC1=O)C1=O)=C1OC1=CC(C(F)F)=CC(C#N)=C1C)F Chemical compound C[C@H](C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)NC1=O)C1=O)=C1OC1=CC(C(F)F)=CC(C#N)=C1C)F AEUDGEAJYARSQN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- JBENIUDLIYREQI-SECBINFHSA-N C[C@H](C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)NC1=O)C1=O)=C1OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1F)F Chemical compound C[C@H](C(N=CN(CC1=C(C)N=C(C)NC1=O)C1=O)=C1OC1=CC(Cl)=CC(C#N)=C1F)F JBENIUDLIYREQI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094881 Nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123527 Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 101100178269 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) hob1 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010052104 Viral Regulatory and Accessory Proteins Proteins 0.000 description 1
- HNZMLJHLSMFABN-UHFFFAOYSA-N [5-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl]methanol Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OCC=1C(=NC(=NC=1C)CO)OC HNZMLJHLSMFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N [K].FB(F)F Chemical compound [K].FB(F)F COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940068561 atripla Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- YQXCVAGCMNFUMQ-UHFFFAOYSA-N capravirine Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1SC1=C(C(C)C)N=C(COC(N)=O)N1CC1=CC=NC=C1 YQXCVAGCMNFUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008230 capravirine Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[3-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC(P(C2CCCCC2)C2CCCCC2)=C1 RSLSVURFMXHEEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- NHADDZMCASKINP-HTRCEHHLSA-N decarboxydihydrocitrinin Natural products C1=C(O)C(C)=C2[C@H](C)[C@@H](C)OCC2=C1O NHADDZMCASKINP-HTRCEHHLSA-N 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000475 delavirdine mesylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCl AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAUUQRBOCJRCW-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)C(=O)OCC SQAUUQRBOCJRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- ZGNGZRWXHQWXHE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(5-chloro-3-cyano-2-methylphenoxy)propanedioate Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(OC(C(=O)OC)C(=O)OC)C=1)C)C#N ZGNGZRWXHQWXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNBQBURECUEBKZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-chloropropanedioate Chemical compound COC(=O)C(Cl)C(=O)OC LNBQBURECUEBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- MCHMXLLGCGCRLT-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(1,2,2-trifluoroethenoxy)borane Chemical compound [K+].[K+].[O-]B([O-])OC(F)=C(F)F MCHMXLLGCGCRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940084014 edurant Drugs 0.000 description 1
- 229940008510 efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- 229950002002 emivirine Drugs 0.000 description 1
- 229940001018 emtriva Drugs 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 1
- 229940019131 epzicom Drugs 0.000 description 1
- YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N ethenylboronic acid Chemical compound OB(O)C=C YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)CF VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N ferroptocide Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]23C[C@@H](C(=O)[C@]2([C@@]1([C@@H](C[C@H]([C@@H]3C)C4=CCN5C(=O)N(C(=O)N5C4)C6=CC=CC=C6)OC(=O)CCl)C)O)O LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 description 1
- MILUBEOXRNEUHS-UHFFFAOYSA-N iridium(3+) Chemical compound [Ir+3] MILUBEOXRNEUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFYMQTDTOYUWPG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-[[5-(5-chloro-3-cyano-2-fluorophenoxy)-6-oxo-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrimidin-1-yl]methyl]-4-methyl-6-oxo-1H-pyrimidin-2-yl]propanoate Chemical compound C(CC=1NC(=O)C(CN2C(=O)C(=C(C(F)(C(F)(F)F)F)N=C2)OC2=C(F)C(C#N)=CC(Cl)=C2)=C(N=1)C)C(=O)OC RFYMQTDTOYUWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)CCBr KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CATATNLRUWPDFO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5-chloro-3-cyano-2-fluorophenoxy)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-oxopyrimidine-4-carboxylate Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(OC2=C(N=CN(C2=O)CC2=CC=C(C=C2)OC)C(=O)OC)C=1)F)C#N CATATNLRUWPDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UILIMKAHHORPNH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-6-methoxypyrimidine-4-carboxylate Chemical compound FC=1C(=NC=NC=1OC)C(=O)OC UILIMKAHHORPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHWCFKQIUKBHN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-6-oxo-1H-pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1[nH]cnc(=O)c1F PTHWCFKQIUKBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002957 persistent organic pollutant Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N potassium;trimethyl(oxido)silane Chemical compound [K+].C[Si](C)(C)[O-] LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRDEZUMAVRTEO-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylmethanol Chemical compound OCC1=CN=CN=C1 TYRDEZUMAVRTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940063627 rescriptor Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 229940031307 selzentry Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 229940014075 tivicay Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- HJOAXCLZLHDZDX-UHFFFAOYSA-N tris(1,2,2-trifluoroethenyl) borate Chemical compound FC(F)=C(F)OB(OC(F)=C(F)F)OC(F)=C(F)F HJOAXCLZLHDZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940004491 triumeq Drugs 0.000 description 1
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 1
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940111505 videx ec Drugs 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 229940098802 viramune Drugs 0.000 description 1
- 229940009083 vitekta Drugs 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- FEACDYATMHKJPE-JXHOJRNMSA-N xxxx-3 Chemical compound C1CC(C)CC(OC)C(O)C(C)\C=C(C)\C(OC(N)=O)C(OC)CC\C=C(C)\C(=O)NC2=CC(O)=C(O)C1=C2 FEACDYATMHKJPE-JXHOJRNMSA-N 0.000 description 1
- 229940087450 zerit Drugs 0.000 description 1
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 1
Description
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, HIV) является возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД, AIDS). При отсутствии подавления вируса люди, инфицированные ВИЧ, демонстрируют тяжелый иммунодефицит, что делает их очень восприимчивыми к вялотекущим и, в конечном итоге, смертельным условно-патогенным инфекциям. Доступны несколько клинически одобренных антиретровирусных препаратов, которые демонстрируют снижение вирусной нагрузки на несколько логарифмов. Пациенты, проходящие лечение, подвергаются риску приобретения вирусом мутаций, которые делают вирус в их организме устойчивым к доступным методам лечения, и при отмене терапии наблюдается быстрое возобновление виремии, что указывает на то, что текущие схемы лечения не обеспечивают эффективного лечения.The human immunodeficiency virus (HIV) is the causative agent of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). In the absence of viral suppression, people infected with HIV exhibit severe immunodeficiency, making them highly susceptible to indolent and ultimately fatal opportunistic infections. Several clinically approved antiretroviral drugs are available that demonstrate multi-log reductions in viral load. Patients undergoing treatment are at risk of acquiring mutations in the virus that make the virus in their body resistant to available treatments, and when therapy is stopped, there is a rapid return of viremia, indicating that current treatment regimens do not provide effective treatment.
ВИЧ - это ретровирус, жизненный цикл которого включает обратную транскрипцию вирусного РНК-генома в ДНК с помощью фермента, известного как обратная транскриптаза, и последующую интеграцию копии ДНК в хромосомную ДНК хозяина с помощью кодируемой вирусом интегразы. Вирусная РНК транскрибируется, а вирусные белки транслируются с использованием клеточного аппарата хозяина в сочетании с вирусными дополнительными белками. Многие вирусные белки содержатся внутри GAG и GAG-POL белков, содержащих структурные белки GAG и GAG-POL, в результате сдвига рамки считывания вблизи карбокси-конца GAG, и включают вирусные ферменты, такие как протеаза (PR), обратная транскриптаза (RT) и интеграза (IN), в дополнение к структурным белкам. GAG и GAG-POL расщепляются на отдельные белки в процессе созревания, которое происходит во время отделения вирионов от инфицированной клетки. В это время GAG-POL димеризуется, и димерная PR вируса внутри димера GAG-POL образует активный фермент, который может сам расщепляться из полипротеина и катализировать дальнейшее расщепление с образованием других вирусных ферментов и структурных белков.HIV is a retrovirus whose life cycle involves the reverse transcription of the viral RNA genome into DNA using an enzyme known as reverse transcriptase and the subsequent integration of a copy of the DNA into the host chromosomal DNA using a virus-encoded integrase. Viral RNA is transcribed and viral proteins are translated using the host cellular machinery in combination with viral accessory proteins. Many viral proteins are contained within the GAG and GAG-POL proteins containing the GAG and GAG-POL structural proteins, resulting from a frameshift near the carboxy terminus of GAG, and include viral enzymes such as protease (PR), reverse transcriptase (RT), and integrase (IN), in addition to structural proteins. GAG and GAG-POL are cleaved into individual proteins during maturation, which occurs during the separation of virions from the infected cell. At this time, GAG-POL dimerizes, and the dimeric viral PR within the GAG-POL dimer forms an active enzyme that can itself be cleaved from the polyprotein and catalyze further cleavage to form other viral enzymes and structural proteins.
Доступные антиретровирусные лекарственные средства действуют путем блокирования вируса на разных стадиях жизненного цикла вируса. Например, ингибиторы обратной транскриптазы нацелены на обратную транскриптазу вируса и предотвращают копирование РНК-генома в ДНК, ингибиторы интегразы блокируют способность скопированной ДНК интегрироваться в клетку-хозяин, а ингибиторы протеаз предотвращают созревание вируса, так что вирионы, образующиеся из клетки, обработанные ингибиторами протеаз, являются незрелыми и неинфекционными. После того, как произошла интеграция, клетка инфицируется до тех пор, пока она не погибнет в результате нормального пути гибели клеток, ускоренной гибели из-за вирусных факторов или до тех пор, пока она не станет мишенью для иммунной системы. Хотя ожидается, что большинство инфицированных клеток погибнет в течение ~2 дней после заражения, быстрое возобновление виремии после прекращения лечения является показателем того, что инфицированные клетки остаются даже после многих лет лечения (см., например, J.B. Dinoso et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2009, 106(23): 9403-9408). Таким образом, новые методы лечения, которые могут селективно уничтожать ВИЧ-инфицированные клетки, предоставят новые варианты лечения инфекции ВИЧ. Лечение соединениями, которые могут ускорять гибель ВИЧ-инфицированных клеток и уменьшать общее количество инфицированных вирусом клеток, которые сохраняются у пациентов, имеет важное значение для уменьшения низкоуровневой виремии у пациентов с подавленным иммунитетом, а также может играть важную роль в стратегии лечения ВИЧ.Available antiretroviral drugs work by blocking the virus at different stages of the viral life cycle. For example, reverse transcriptase inhibitors target the viral reverse transcriptase and prevent the RNA genome from being copied into DNA, integrase inhibitors block the ability of copied DNA to integrate into the host cell, and protease inhibitors prevent virus maturation so that virions produced from cells treated with protease inhibitors are immature and non-infectious. Once integration has occurred, the cell becomes infected until it dies through normal cell death, accelerated death due to viral factors, or until it becomes a target of the immune system. Although most infected cells are expected to die within ∼2 days of infection, the rapid resumption of viremia after cessation of treatment is an indication that infected cells remain even after many years of treatment (see, e.g., J.B. Dinoso et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2009, 106(23): 9403-9408). Thus, new treatments that can selectively kill HIV-infected cells will provide new treatment options for HIV infection. Treatment with compounds that can accelerate the death of HIV-infected cells and reduce the total number of virus-infected cells that persist in patients is important for reducing low-level viremia in immunosuppressed patients and may also play an important role in HIV treatment strategies.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Настоящее изобретение относится к производным пиримидона и их применению в качестве активатора нацеливания на ВИЧ и уничтожения клеток, которые ускоряют гибель клеток, экспрессирующих GAG-POL ВИЧ, без сопутствующей цитотоксичности в отношении ВИЧ-наивных (неинфицированных) клеток. Соответственно, соединения, описанные здесь, являются полезными для лечения или профилактики инфекции ВИЧ, или для лечения, профилактики или задержки начала прогрессирования СПИДа или СПИД-ассоциированного комплекса (ARC). Кроме того, эти соединения полезны для селективного уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток, экспрессирующих GAG-POL, у субъекта, инфицированного ВИЧ. Также предлагаются композиции, включающие соединения по изобретению, и способы применения с использованием соединений по изобретению.The present invention relates to pyrimidone derivatives and their use as an HIV targeting and cell killing activator that accelerates the death of cells expressing HIV GAG-POL without concomitant cytotoxicity to HIV-naïve (uninfected) cells. Accordingly, the compounds described herein are useful for treating or preventing HIV infection, or for treating, preventing, or delaying the onset of progression of AIDS or AIDS-associated complex (ARC). In addition, these compounds are useful for selectively killing HIV-infected cells expressing GAG-POL in a subject infected with HIV. Also provided are compositions comprising the compounds of the invention and methods of use using the compounds of the invention.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Настоящее изобретение относится к соединениям, представляющим собой производные пиримидона, и их применению для ускорения гибели клеток, экспрессирующих GAG-POL ВИЧ, без сопутствующей цитотоксичности по отношению к не инфицированным ВИЧ клеткам. В отсутствие соединений, таких как соединения по изобретению, активация протеазы (PR) происходит во время созревания вируса, и концентрация зрелой PR в цитоплазме ограничена. Напротив, соединения по изобретению промотируют желаемый фенотип путем катализа димеризации GAG-POL внутри инфицированной клетки посредством связывания с сайтом связывания незрелой RT и инициирования преждевременной активации фермента PR ВИЧ внутри инфицированной клетки перед выходом из нее вируса. В результате PR расщепляет внутри клетки субстраты хозяина, приводя к цитотоксичности и гибели клеток. Этот эффект может быть блокирован в присутствии ингибитора протеазы ВИЧ, такого как индинавир или дарунавир, что показывает роль протеазы ВИЧ в этом процессе.The present invention relates to pyrimidone-derived compounds and their use to promote the death of cells expressing HIV GAG-POL without concomitant cytotoxicity to non-HIV-infected cells. In the absence of compounds such as the compounds of the invention, protease (PR) activation occurs during virus maturation and the concentration of mature PR in the cytoplasm is limited. In contrast, the compounds of the invention promote the desired phenotype by catalyzing the dimerization of GAG-POL within the infected cell by binding to the immature RT binding site and triggering premature activation of the HIV PR enzyme within the infected cell prior to virus exit. As a result, PR degrades host substrates within the cell, leading to cytotoxicity and cell death. This effect can be blocked in the presence of an HIV protease inhibitor such as indinavir or darunavir, indicating a role for HIV protease in this process.
Соединения, описанные здесь, также обладают активностью в качестве ненуклеозидных ингибито- 1 045274 ров обратной транскриптазы (NNRTI) вследствие гомологии между зрелым и незрелым RT-карманомThe compounds described herein also have activity as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) due to homology between the mature and immature RT pocket
ВИЧ, что позволяет соединениям по изобретению связываться со зрелым гидрофобным карманом вблизи активного сайта вирусного фермента ОТ. Связывание со зрелой ОТ приводит к ингибированию ферментативной активности и продуцированию ДНК провируса, что предотвращает инфицирование наивныхHIV, which allows the compounds of the invention to bind to a mature hydrophobic pocket near the active site of the viral RT enzyme. Binding to mature RT leads to inhibition of enzymatic activity and production of proviral DNA, which prevents infection of naive
CD4+ Т-клеток.CD4+ T cells.
Ранее были описаны эффекты действия NNRTI на димеризацию РТ и GAG-POL (Tachedjian et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98(13):7188; Tachedjian et al. FEBS Lett. 2005, 579:379; Figueiredo et al. PLOS Path. 2006, 2(11):1051; Sudo et al. J. Virol. 2013, 87(6):3348). Jochmans et al. впервые сообщили о селективном уничтожении ВИЧ-инфицированных клеток в результате усиленной димеризации (Jochmans et al. Retrovirology 2010, 7:89). Авторы получили данные, показывающие эти эффекты в хронически инфицированных клетках МТ-4, РВМС и CD4+ клетках. Основываясь на эффективности протестированных молекул, они пришли к выводу, что эти данные представляют собой доказательство концепции направленного лекарственного действия для уничтожения клеток, продуцирующих ВИЧ. Хотя сами по себе NNRTI могут быть недостаточно эффективными для терапевтического применения, результаты служат основой для разработки лекарств, использующих этот механизм действия. Совсем недавно Zerbato et al. (Zerbato et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2017, 61(3)) измерили активность NNRTI в первичной клеточной модели латентного периода ВИЧ. Они показали значительное сокращение продукции вируса для некоторых NNRTI, по сравнению с другими классами антиретровирусных препаратов, и пришли к выводу, что это происходит из-за способности этих соединений уничтожать клетки, экспрессирующие белки GAG-POL ВИЧ. Совсем недавно Trinite et al. (Trinite et al., Retrovirology, 2019, 16(17)) документально подтвердили, как NNRTI-индуцированная активация PR запускает апоптотическую гибель продуктивных ВИЧ-инфицированных покоящихся или активированных Т-клеток.The effects of NNRTI on PT and GAG-POL dimerization have been previously described (Tachedjian et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98(13):7188; Tachedjian et al. FEBS Lett. 2005, 579:379; Figueiredo et al. PLOS Path. 2006, 2(11):1051; Sudo et al. J. Virol. 2013, 87(6):3348). Jochmans et al. first reported selective killing of HIV-infected cells as a result of enhanced dimerization (Jochmans et al. Retrovirology 2010, 7:89). The authors obtained data showing these effects in chronically infected MT-4 cells, PBMCs, and CD4+ cells. Based on the effectiveness of the molecules tested, they concluded that these data provide proof of concept for drug targeting to kill HIV-producing cells. Although NNRTIs alone may not be effective enough for therapeutic use, the results provide a basis for the development of drugs that exploit this mechanism of action. More recently, Zerbato et al. (Zerbato et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2017, 61(3)) measured NNRTI activity in a primary cell model of HIV latency. They showed a significant reduction in virus production for some NNRTIs, compared with other classes of antiretroviral drugs, and concluded that this was due to the ability of these compounds to kill cells expressing HIV GAG-POL proteins. More recently, Trinite et al. (Trinite et al., Retrovirology, 2019, 16(17)) documented how NNRTI-induced PR activation triggers the apoptotic death of productive HIV-infected resting or activated T cells.
Настоящее изобретение относится к соединению, которое выбрано из группы, состоящей из: 5 -(дифторметил)-2-метокси-3 -((1 -((2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5 ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил;The present invention relates to a compound which is selected from the group consisting of: 5 -(difluoromethyl)-2-methoxy-3-((1 -((2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimide in-5 yl) methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile;
-(дифторметил)-5 -((1 -((2-метил-6-оксо-1,6-д игидропиримидин-5 -ил)метил)6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил;-(difluoromethyl)-5 -((1 -((2-methyl-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-5 -yl)methyl)6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl )-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile;
2,5 -дихлор-3 -((4-(1,1 -дифторэтил)-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил;2,5-dichloro-3 -((4-(1,1-difluoroethyl)-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile;
-хлор-3 -((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин5-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропир имидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитр ил;-chloro-3 -((4-( 1,1-difluoroethyl)-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin5-yl)methyl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile;
-(дифторметил)-З -((1 -((2,6-диметил-4-оксо-4,5 -д игидропиримидин-5 ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2- трифторэтил)-1,6-дигидропир имидин-5-ил)окси)-2метилбензонитрил;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((2,6-dimethyl-4-oxo-4,5-d ihydropyrimidin-5 yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2-trifluoroethyl )-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methylbenzonitrile;
- 2 045274- 2 045274
-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2метилбензонитрил;-((4-( 1,1-difluoroethyl)-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5- yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2methylbenzonitrile;
-бром-5 -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-д игидропир имид ин-5 -ил)метил)-6оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил;-bromo-5 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-d ihydropyr imide in-5 -yl)methyl)-6oxo-4-(1,1,2,2- tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile;
-(дифторметил)-З -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропир имидин-5 ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2метилбензонитрил;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 yl)methyl)-6-oxo-4-(trifluoromethyl)-1,6- dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methylbenzonitrile;
-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2метоксибензонитрил;-((4-( 1,1-difluoroethyl)-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5- yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2methoxybenzonitrile;
-(дифторметил)-З -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропир имидин-5 ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2метоксибензонитрил;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 yl)methyl)-6-oxo-4-( 1,1,2,2 -tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methoxybenzonitrile;
4-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5 -ил)окси)-3,5 -диметилбензонитрил;4-((4-( 1,1-difluoroethyl)-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimide in- 5 -yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile;
-хлор-4-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1, 6-дигидропир имидин5 -ил)метил)-6-оксо-1, 6-дигидропир имидин-5 -ил)окси)-5 -метилбензонитрил;-chloro-4-((4-( 1,1-difluoroethyl)-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin5 -yl)methyl)-6-oxo-1, 6 -dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-methylbenzonitrile;
3,5 -дихлор-4-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил;3,5-dichloro-4-((4-(1,1-difluoroethyl)-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile;
-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2,4,5-трифторбензонитрил;-((4-( 1,1-difluoroethyl)-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5- yl)oxy)-2,4,5-trifluorobenzonitrile;
-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2фторбензонитрил;-((4-( 1,1-difluoroethyl)-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5- yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2fluorobenzonitrile;
4-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((4-гидрокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-3-метил-5-(трифторметил)бензонитрил;4-((4-( 1,1-difluoroethyl)-1 -((4-hydroxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)- 3-methyl-5-(trifluoromethyl)benzonitrile;
-циклопропил-4-(( 1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5метилбензонитрил;-cyclopropyl-4-(( 1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)- 1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5methylbenzonitrile;
-(дифторметил)-4-(( 1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропир имидин-5 ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5метилбензонитрил;-(difluoromethyl)-4-(( 1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 yl)methyl)-6-oxo-4-( 1,1,2,2 -tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5methylbenzonitrile;
- 3 045274- 3 045274
2-хлор-5-(дифторметил)-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил;2-chloro-5-(difluoromethyl)-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-4-( 1,1, 2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile;
-(дифторметил)-З -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропир имидин-5 ил)метил)-4-( 1 -фторэтил)-6-оксо-1, 6-д игидропиримидин-5 -ил)окси)-2метилбензонитрил;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 yl)methyl)-4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1, 6-d ihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methylbenzonitrile;
-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)бензонитрил;-((4-( 1,1-difluoroethyl)-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5- yl)oxy)-5-(difluoromethyl)benzonitrile;
-хлор-3 -((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((4-метил-6-оксо-2-((пиримидин-2илокси)метил)-1, 6-д игидропиримидин-5 -ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5 ил)окси)-2-фторбензонитрил;-chloro-3 -((4-( 1,1-difluoroethyl)-1 -((4-methyl-6-oxo-2-((pyrimidin-2yloxy)methyl)-1, 6-d ihydropyrimidin-5 -yl )methyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimide in-5 yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile;
-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((4-метил-6-оксо-2-((пиримидин-2-илокси)метил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5(дифторметил)-2-метилбензонитрил;-((4-( 1,1-difluoroethyl)-1 -((4-methyl-6-oxo-2-((pyrimidin-2-yloxy)methyl)1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile;
3-((4-бром-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1, 6-д игидропир имидин-5-ил)метил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2,5-диметилбензонитрил;3-((4-bromo-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy )-2,5-dimethylbenzonitrile;
2-амино-5-хлор-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил;2-amino-5-chloro-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-4-( 1,1,2, 2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile;
(5)-5 -(дифторметил)-З -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-д игидропир имидин-5 ил)метил)-4-( 1 -фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропир имидин-5 -ил)окси)-2метилбензонитрил;(5)-5 -(difluoromethyl)-3 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-5 yl)methyl)-4-(1-fluoroethyl)- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methylbenzonitrile;
(7?)-5-(дифторметил)-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-4-( 1 -фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропир имидин-5 -ил)окси)-2метилбензонитрил;(7?)-5-(difluoromethyl)-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-4-(1-fluoroethyl)-6- oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methylbenzonitrile;
(S)-5 -хлор-3 -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5 -ил)метил)-4(1 -фторэтил)-6-оксо-1,6-д игидропиримидин-5 -ил)окси)-2-фторбензонитрил;(S)-5 -chloro-3 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)methyl)-4(1 -fluoroethyl)-6-oxo -1,6-d ihydropyrimidin-5 -yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile;
(7?)-5-хлор-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-4(1 -фторэтил)-6-оксо-1, 6-д игидропиримидин-5 -ил)окси)-2-фторбензонитр ил;(7?)-5-chloro-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-4(1-fluoroethyl)-6-oxo -1, 6-d ihydropyrimidin-5 -yl)oxy)-2-fluorobenzonitryl;
(5)-5 -(дифторметил)-З -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-д игидропиримидин-5 ил)метил)-4-( 1 -фторэтил)-6-оксо-1,6-д игидропиримидин-5 -ил)окси)-2фторбензонитрил,(5)-5 -(difluoromethyl)-3 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-5 yl)methyl)-4-(1-fluoroethyl)-6 -oxo-1,6-d ihydropyrimidin-5 -yl)oxy)-2fluorobenzonitrile,
- 4 045274 (7?)-5-(дифторметил)-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-4-( 1 -фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропир имидин-5 -ил)окси)-2фторбензонитрил ;- 4 045274 (7?)-5-(difluoromethyl)-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-4-(1-fluoroethyl) -6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2fluorobenzonitrile;
(5)-5 -(дифторметил)-З -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-д игидропир имидин-5 ил)метил)-4-( 1 -фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропир имидин-5 -ил)окси)-2метоксибензонитрил;(5)-5 -(difluoromethyl)-3 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-5 yl)methyl)-4-(1-fluoroethyl)- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methoxybenzonitrile;
(7?)-5-(дифторметил)-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-4-( 1 -фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропир имидин-5 -ил)окси)-2метоксибензонитрил;(7?)-5-(difluoromethyl)-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-4-(1-fluoroethyl)-6- oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methoxybenzonitrile;
3-((1-((4-амино-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2метилбензонитрил;3-((1-((4-amino-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5- yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2methylbenzonitrile;
3-((1-((4-амино-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-хлор-2-фторбензонитрил;3-((1-((4-amino-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5- yl)oxy)-5-chloro-2-fluorobenzonitrile;
3-((1-((4-амино-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропир имидин-5 -ил)окси)-5 -хлор-2 фторбензонитрил;3-((1-((4-amino-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)- 1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)oxy)-5-chloro-2 fluorobenzonitrile;
3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропир имидин-5 -ил)окси)-2-фтор-5 метилбензонитрил;3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1, 6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-fluoro-5 methylbenzonitrile;
-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фтор-5-метилбензонитрил;-((4-( 1,1-difluoroethyl)-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5- yl)oxy)-2-fluoro-5-methylbenzonitrile;
3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропир имидин-5 -ил)окси)-5 -этил-2 фторбензонитрил;3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1, 6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-ethyl-2 fluorobenzonitrile;
5-хлор-2-фтор-3-((1-((2-(гидроксиметил)-4-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил;5-chloro-2-fluoro-3-((1-((2-(hydroxymethyl)-4-methyl-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1, 1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile;
-(дифторметил)-З -((1 -((2-(3 -гидроксипропил)-6-оксо-1, 6-дигидропир имидин· 5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2метилбензонитрил;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((2-(3-hydroxypropyl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin 5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1, 2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methylbenzonitrile;
-(дифторметил)-2-метил-3 -((1 -((2-( 1 -метил-17/-пиразол-4-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил;-(difluoromethyl)-2-methyl-3 -((1 -((2-( 1 -methyl-17/-pyrazol-4-yl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6 -oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile;
- 5 045274- 5 045274
-(дифторметил)-З -((1 -((2-(гидроксиметил)-4-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((2-(hydroxymethyl)-4-methyl-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2 ,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile;
-(дифторметил)-З -((1 -((2-(3 -гидроксипропил)-4-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((2-(3-hydroxypropyl)-4-methyl-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1 ,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile;
4-(( 1 -((2-(3 -гидрокс ипропил)-4-метил-6-оксо-1, 6-д игидропиримидин-5 ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5диметилбензонитрил;4-(( 1 -((2-(3-hydrox-ipropyl)-4-methyl-6-oxo-1, 6-d ihydropyrimidin-5 yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2 ,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-3,5dimethylbenzonitrile;
-(дифторметил)-З -((1 -((2-(метоксиметил)-4-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((2-(methoxymethyl)-4-methyl-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-( 1,1,2 ,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile;
-(дифторметил)-2-метил-3 -((1 -((4-метил-2-(2-метилпроп-1 -ен-1 -ил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил;-(difluoromethyl)-2-methyl-3 -((1 -((4-methyl-2-(2-methylprop-1 -en-1 -yl)-6-oxo1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl )-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile;
-хлор-2-фтор-З -((1 -((2-(3 -метоксипропил)-4-метил-6-оксо-1,6дигидропиримид ин-5 -ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропир имидин-5 ил)окси)бензонитрил;-chloro-2-fluoro-3 -((1 -((2-(3-methoxypropyl)-4-methyl-6-oxo-1,6dihydropyrimide in-5 -yl)methyl)-6-oxo-4-( perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5 yl)oxy)benzonitrile;
метил-3 -(5 -((5 -(5 -хлор-3 -циано-2-фторфенокси)-6-оксо-4(перфторэтил)пиримидин-1 (6Н)-ил)метил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропир имидин-2 ил)пропаноат;methyl-3 -(5 -((5 -(5-chloro-3-cyano-2-fluorophenoxy)-6-oxo-4(perfluoroethyl)pyrimidin-1 (6H)-yl)methyl)-4-methyl-6 -oxo-1,6-dihydropyr imidin-2 yl)propanoate;
-((1 -((2-амино-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2тетрафторэтил)- 1,6-д игидропиримидин-5 -ил)окси)-5 -(д ифторметил)-2метилбензонитрил;-((1 -((2-amino-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2tetrafluoroethyl)-1,6-d ihydropyrimidine -5 -yl)oxy)-5 -(d fluoromethyl)-2methylbenzonitrile;
3-((1 -((4-амино-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-4-(1,1 дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-хлор-2-фторбензонитрил;3-((1 -((4-amino-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1,1 difluoroethyl)-6-oxo-1,6- dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-chloro-2-fluorobenzonitrile;
3-((1-((4-амино-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-д игидропиримидин-5 -ил)окси)-5 -(дифтор метил)-2метилбензонитрил;3-((1-((4-amino-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)- 1,6-d ihydropyrimidin-5 -yl)oxy)-5 -(methyl difluoro)-2methylbenzonitrile;
3-((1-((4-амино-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2метилбензонитрил;3-((1-((4-amino-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5- yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2methylbenzonitrile;
- 6 045274- 6 045274
-(дифторметил)-З -((1 -((4-этил-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5 ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2метилбензонитрил;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((4-ethyl-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimide in-5 yl)methyl)-6-oxo-4-( 1,1,2 ,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methylbenzonitrile;
2-(( 1 -((4-циклопропил-6-метокси-2-метилпиримидин-5 -ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропир имидин-5 -ил)окси)-5 -(дифтор метил)-2метилбензонитрил;2-(( 1 -((4-cyclopropyl-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5 -yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidine -5 -yl)oxy)-5 -(difluoromethyl)-2methylbenzonitrile;
-(дифторметил)-З -((1 -((4-этил-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5 ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2метилбензонитрил;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((4-ethyl-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimide in-5 yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1, 6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methylbenzonitrile;
-(дифторметил)-З -((1 -((4-(фторметил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримид ин-5 -ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропир имидин-5 ил)окси)-2-метилбензонитрил;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((4-(fluoromethyl)-2-methyl-6-oxo-1,6dihydropyrimide in-5 -yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1 ,6-dihydropyrimidin-5 yl)oxy)-2-methylbenzonitrile;
-(дифторметил)-З -((1 -((4-(д ифторметил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримид ин-5 -ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропир имидин-5 ил)окси)-2-метилбензонитрил;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((4-(d iforomethyl)-2-methyl-6-oxo-1,6dihydropyrimide in-5 -yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)- 1,6-dihydropyrimidin-5 yl)oxy)-2-methylbenzonitrile;
-(дифторметил)-З -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропир имидин-5 ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2метилбензонитрил;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 yl)methyl)-6-oxo-4-( 1,1,2,2 -tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methylbenzonitrile;
-(дифторметил)-2-метил-3 -((1 -((2-метил-6-оксо-1,6-д игидропир имидин-5 ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил;-(difluoromethyl)-2-methyl-3 -((1 -((2-methyl-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-5 yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1 ,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile;
2-хлор-З -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо· 4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрил;2-chloro-3 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo 4-(1,1,2,2- tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-methylbenzonitrile;
3-(дифторметил)-5-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил;3-(difluoromethyl)-5-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-4-( 1,1,2,2- tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile;
-(дифторметил)-2-метил-3 -((1 -((2-метил-6-оксо-1,6-д игидропир имидин-5 ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил;-(difluoromethyl)-2-methyl-3 -((1 -((2-methyl-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-5 yl)methyl)-6-oxo-4-( 1,1, 2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile;
3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2,4-дифторбензонитрил;3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl) oxy)-2,4-difluorobenzonitrile;
-хлор-3 -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо· 4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил;-chloro-3 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo 4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin- 5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile;
3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил;3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimide in-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl )oxy)-2-methylbenzonitrile;
- 7 045274- 7 045274
3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил;3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimide in-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl )oxy)-2-methylbenzonitrile;
4-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1, 6-д игидропиримидин-5 -ил)окси)-3,5 -д иметилбензонитрил;4-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimide in-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1 , 6-d ihydropyrimidin-5 -yl)oxy)-3,5-d immethylbenzonitrile;
4-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-3-метокси-5-метилбензонитрил;4-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimide in-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl )oxy)-3-methoxy-5-methylbenzonitrile;
4-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5-ил)метил)-6-оксо-4(трифторметил)-1,6-д игидропиримидин-5 -ил)окси)-3,5 -диметилбензонитрил;4-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimide in-5-yl)methyl)-6-oxo-4(trifluoromethyl)-1,6-d ihydropyrimidine-5 - yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile;
4-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил;4-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimide in-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl )oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile;
-(дифторметил)-2-метил-3 -((1 -((4-метил-6-оксо-1,6-д игидропиримидин-5 ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил;-(difluoromethyl)-2-methyl-3 -((1 -((4-methyl-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-5 yl)methyl)-6-oxo-4-( 1,1,2 ,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile;
2,5-дихлор-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5-ил)метил)-6оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил;2,5-dichloro-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimide in-5-yl)methyl)-6oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6- dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile;
-хлор-3 -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)метил)-6-оксо4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрил;-chloro-3 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)methyl)-6-oxo4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)- 1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile;
-бром-2-хлор-З -((1 -((2,4-д иметил-6-оксо-1,6-д игидропиримидин-5 ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил;-bromo-2-chloro-3 -((1 -((2,4-d imethyl-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-5 yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1 ,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile;
-(дифторметил)-З -((1 -((4-метокс и-2,6-д иметилпиримид ин-5 -ил)метил)-6оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((4-methox and-2,6-d imethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl )oxy)-2-methylbenzonitrile;
3-(дифторметил)-5-((1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил;3-(difluoromethyl)-5-((1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy )benzonitrile;
3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрил;3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimide in-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl )oxy)-2-fluorobenzonitrile;
-бром-5 -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-д игидропиримидин-5 -ил)метил)-6оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил;-bromo-5 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-5 -yl)methyl)-6oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)oxy)benzonitrile;
-хлор-3 -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримид ин-5-ил)окси)-2-фторбензонитр ил;-chloro-3 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimide in-5 -yl)oxy)-2-fluorobenzonitryl;
3-((1 -((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрил;3-((1 -((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-methylbenzonitrile ;
-бром-2-хлор-З -((1 -((2,4-д иметил-6-оксо-1, 6-д игидропиримидин-5 ил)метил)-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримид ин-5-ил)окси)бензонитр ил;-bromo-2-chloro-3 -((1 -((2,4-d imethyl-6-oxo-1, 6-d ihydropyrimidin-5 yl)methyl)-6-oxo-4-(trifluoromethyl)-1 ,6-dihydropyrimide in-5-yl)oxy)benzonitrile;
- 8 045274- 8 045274
2,5-дихлор-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил;2,5-dichloro-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyrimidine -5-yl)oxy)benzonitrile;
-((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2,5-диметилбензонитрил;-((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6 -dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2,5-dimethylbenzonitrile;
5-хлор-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо|4-(трифторметил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрил;5-chloro-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo|4-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyrimidine -5-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile;
-((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фтор-5-метилбензонитрил;-((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy )-2-fluoro-5-methylbenzonitrile;
2-хлор-З -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)метил)-6-оксо4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5(трифторметил)бензонитрил;2-chloro-3 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)methyl)-6-oxo4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl) -1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5(trifluoromethyl)benzonitrile;
-хлор-4-(( 1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)метил)-6-оксо4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрил;-chloro-4-(( 1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)methyl)-6-oxo4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5- yl)oxy)-5-methylbenzonitrile;
3,5-дихлор-4-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил;3,5-dichloro-4-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidine -5-yl)oxy)benzonitrile;
3,5-дихлор-4-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил;3,5-dichloro-4-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(1,1,2,2- tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile;
-хлор-4-(( 1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)метил)-6-оксо4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрил;-chloro-4-(( 1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)methyl)-6-oxo4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)- 1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-methylbenzonitrile;
или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, представляющему собой:In one embodiment, the invention relates to a compound that is:
(3,5-дихлор-4-(( 1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)метил)-4-(1 фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрили его (6) и (R) стереоизомеры;(3,5-dichloro-4-(( 1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)methyl)-4-(1 fluoroethyl)-6-oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitriles its (6) and (R) stereoisomers;
(3 -хлор-4-(( 1 -((2,4-д иметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин- 5 -ил)метил)-4-( 1 фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрили его (5) и (R) стереоизомеры;(3-chloro-4-(( 1 -((2,4-d imethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1 fluoroethyl)-6-oxo-1, 6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-methylbenzonitriles its (5) and (R) stereoisomers;
2,5 - дихлор-3 -((1 -((2,4-д иметил-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин-5 -ил)метил)-4-( 1 фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрили его (6) и (R) стереоизомеры;2,5 - dichloro-3 -((1 -((2,4-d imethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)methyl)-4-(1 fluoroethyl)-6-oxo- 1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitriles its (6) and (R) stereoisomers;
4-((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-4-( 1 -фторэтил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил и его (S) и (R) стереоизомеры;4-((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1-fluoroethyl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl )oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile and its (S) and (R) stereoisomers;
-хлор-2-фтор-З -((1 -((2-(1 -гидроксиэтил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримид ин5-ил)метил)-2-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,2-дигидропиридин-3ил)окси)бензонитрил и его (5) и (R) стереоизомеры; и-chloro-2-fluoro-3 -((1 -((2-(1 -hydroxyethyl)-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimide in5-yl)methyl)-2-oxo-4-( 1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,2-dihydropyridin-3yl)oxy)benzonitrile and its (5) and (R) stereoisomers; And
-(дифторметил)-З -((1 -((2-( 1 -гидроксиэтил)-4-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил и его (S) и (R) стереоизомеры;-(difluoromethyl)-3 -((1 -((2-( 1 -hydroxyethyl)-4-methyl-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1 ,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile and its (S) and (R) stereoisomers;
или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, представляющему собой FIn another embodiment, the invention relates to a compound representing F
или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- 9 045274- 9 045274
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, представляющему собойIn another embodiment, the invention relates to a compound that is
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, представляющему собойIn another embodiment, the invention relates to a compound that is
или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, представляющему собойIn another embodiment, the invention relates to a compound that is
или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, представляющему собойIn another embodiment, the invention relates to a compound that is
или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, представляющему собойIn another embodiment, the invention relates to a compound that is
- 10 045274- 10 045274
или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, представляющему собойIn another embodiment, the invention relates to a compound that is
В термин например означает возможный пример или в частности. Когда в настоящем описании используются термины например или в частности, то указанный пример или перечисленные примеры предназначены для иллюстрации, и они не предназначены для определения исчерпывающего перечня всех релевантных примеров выполнения.The term for example means a possible example or in particular. When the terms such as or particularly are used herein, the example or examples listed are intended to be illustrative and are not intended to constitute an exhaustive list of all relevant embodiments.
ВИЧ-наивные клетки представляют собой клетки, которые не инфицированы ВИЧ.HIV-naive cells are cells that are not infected with HIV.
Совместимые агенты против ВИЧ представляют собой агенты/средства против ВИЧ, за исключением ингибиторов протеазы ВИЧ.Compatible anti-HIV agents are anti-HIV agents/medicines other than HIV protease inhibitors.
Стабильное соединение - это соединение, которое может быть получено и выделено, и чья структура и свойства остаются или могут оставаться в основном неизменными в течение периода времени, достаточного для использования соединения для целей, описанных в данном документе (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту). Соединения по изобретению ограничены стабильными соединениями.A stable compound is a compound that can be prepared and isolated and whose structure and properties remain or can remain substantially unchanged for a period of time sufficient to permit use of the compound for the purposes described herein (e.g., therapeutic or prophylactic administration to a subject) . The compounds of the invention are limited to stable compounds.
Настоящее изобретение охватывает индивидуальные диастереомеры, в частности эпимеры, т.е. соединения, имеющие одинаковую химическую формулу, но различающиеся пространственным расположением вокруг одного атома. Изобретение также охватывает смеси диастереомеров, особенно смеси эпимеров, во всех соотношениях. Изобретение охватывает соединения, имеющие либо (R), либо (S) стереоконфигурацию в асимметричном центре и в любых дополнительных асимметричных центрах, которые могут присутствовать в соединении, а также их стереоизомерные смеси. Варианты осуществления настоящего изобретения также включают смесь энантиомеров, обогащенную на 51% или более одним из энантиомеров, включая, например, содержание одного энантиомера 60% или более, 70% или более, 80% или более, или 90% или более. Отдельный эпимер является предпочтительным. Отдельный или единственный энантиомер относится к энантиомеру, полученному хиральным синтезом и/или с использованием общеизвестных методик разделения и очистки, и который может составлять 100% одного энантиомера или может содержать небольшие количества (например, 10% или менее) противоположного энантиомера. Таким образом, объектом настоящего изобретения являются отдельные энантиомеры в чистой форме, как левовращающие, так и правовращающие антиподы, в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. В случае цис/транс-изомерии изобретение охватывает как цис-форму, так и транс-форму, а также смеси этих форм во всех соотношениях.The present invention covers individual diastereomers, in particular epimers, i.e. compounds that have the same chemical formula but differ in their spatial arrangement around a single atom. The invention also covers mixtures of diastereomers, especially mixtures of epimers, in all proportions. The invention covers compounds having either an (R) or (S) stereoconfiguration at the asymmetric center and at any additional asymmetric centers that may be present in the compound, as well as stereoisomeric mixtures thereof. Embodiments of the present invention also include a mixture of enantiomers enriched by 51% or more in one of the enantiomers, including, for example, a content of one enantiomer of 60% or more, 70% or more, 80% or more, or 90% or more. A separate epimer is preferred. A single or single enantiomer refers to an enantiomer obtained by chiral synthesis and/or using well-known separation and purification techniques, and which may constitute 100% of one enantiomer or may contain small amounts (eg, 10% or less) of the opposite enantiomer. Thus, the object of the present invention is the individual enantiomers in pure form, both levorotatory and dextrorotatory antipodes, in the form of racemates and in the form of mixtures of the two enantiomers in all proportions. In the case of cis/trans isomerism, the invention covers both the cis form and the trans form, as well as mixtures of these forms in all proportions.
При желании получение отдельных стереоизомеров можно проводить путем разделения смеси обычными методами, например хроматографией или кристаллизацией, использованием стереохимически однородных исходных материалов для синтеза или стереоселективным синтезом. Перед разделением стереоизомеров можно проводить необязательную дериватизацию. Разделение смеси стереоизомеровIf desired, the preparation of individual stereoisomers can be accomplished by separating the mixture by conventional methods, such as chromatography or crystallization, using stereochemically homogeneous starting materials for the synthesis, or stereoselective synthesis. Optional derivatization may be performed before stereoisomer separation. Separation of a mixture of stereoisomers
- 11 045274 можно проводить на промежуточной стадии во время синтеза соединения, или ее можно проводить в отношении конечного рацемического продукта. Абсолютная стереохимия может быть определена с помощью рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые при необходимости дериватизируются с помощью реагента, содержащего стереогенный центр известной конфигурации. Альтернативно, абсолютная стереохимия может быть определена спектроскопическим анализом колебательного кругового дихроизма (VCD). Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры, а также соли, сольваты (включая гидраты) и сольватированные соли таких рацематов, энантиомеров, диастереомеров и таутомеров и их смесей.- 11 045274 can be carried out at an intermediate stage during the synthesis of the compound, or it can be carried out in relation to the final racemic product. Absolute stereochemistry can be determined by X-ray crystallography of crystalline products or crystalline intermediates, which are optionally derivatized with a reagent containing a stereogenic center of known configuration. Alternatively, absolute stereochemistry can be determined by vibrational circular dichroism (VCD) spectroscopic analysis. The present invention covers all such isomers, as well as salts, solvates (including hydrates) and solvated salts of such racemates, enantiomers, diastereomers and tautomers and mixtures thereof.
Соединения можно вводить в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, которая обладает эффективностью исходного соединения, и которая не является нежелательной с биологической или иной точки зрения (например, не является токсичной или вредной для реципиента). Когда соединения содержат одну или несколько кислотных групп или основных групп, изобретение включает соответствующие фармацевтически приемлемые соли.The compounds can be administered in the form of pharmaceutically acceptable salts. The term pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that has the potency of the parent compound and that is not biologically or otherwise undesirable (eg, toxic or harmful to the recipient). When the compounds contain one or more acidic groups or basic groups, the invention includes the corresponding pharmaceutically acceptable salts.
Таким образом, соединения, которые содержат кислотные группы (например, -СООН), могут быть использованы в соответствии с изобретением, например, но без ограничения перечисленными, в виде соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов или в виде аммониевых солей. Примеры таких солей включают, но без ограничения, соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения, которые содержат одну или несколько основных групп, то есть группы, которые могут быть протонированы, могут использоваться согласно изобретению в форме их кислотноаддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, например, но без ограничения перечисленными, в виде соли с хлористым водородом, бромистым водородом, фосфорной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, птолуолсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновыми кислотами, щавелевой кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, салициловой кислотой, бензойной кислотой, муравьиной кислотой, пропионовой кислотой, пивалиновой кислотой, диэтилуксусной кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, пимелиновой кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, сульфаминовой кислотой, фенилпропионовой кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, изоникотиновой кислотой, лимонной кислотой, адипиновой кислотой и т.п. Если соединения одновременно содержат в молекуле кислотные и основные группы, изобретение также включает, в дополнение к упомянутым выше солевым формам, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соли могут быть получены из соединений обычными методами, которые известны специалисту в данной области, например, путем сочетания с органической или неорганической кислотой или с основанием в растворителе или диспергаторе, или путем анионообмена или катионного обмена из других солей. Настоящее изобретение также включает все соли соединений, которые из-за низкой физиологической совместимости не подходят непосредственно для использования в фармацевтических препаратах, но могут использоваться, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.Thus, compounds that contain acidic groups (eg -COOH) can be used in accordance with the invention, for example, but not limited to, as alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts. Examples of such salts include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, or salts with ammonia or organic amines such as, for example, ethylamine, ethanolamine, triethanolamine, or amino acids. Compounds that contain one or more basic groups, that is, groups that can be protonated, can be used according to the invention in the form of their acid addition salts with inorganic or organic acids, for example, but not limited to, in the form of a salt with hydrogen chloride, hydrogen bromide , phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ptoluenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acids, oxalic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, lactic acid, salicylic acid, benzoic acid, formic acid, propionic acid, pivalic acid acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, sulfamic acid, phenylpropionic acid, gluconic acid, ascorbic acid, isonicotinic acid, citric acid, adipic acid and the like. If the compounds simultaneously contain acidic and basic groups in the molecule, the invention also includes, in addition to the salt forms mentioned above, internal salts or betaines (zwitterions). Salts can be prepared from compounds by conventional methods known to one skilled in the art, for example, by combination with an organic or inorganic acid or base in a solvent or dispersant, or by anion exchange or cation exchange from other salts. The present invention also includes all salts of compounds which, due to their low physiological compatibility, are not directly suitable for use in pharmaceutical preparations, but can be used, for example, as intermediates for chemical reactions or for the preparation of pharmaceutically acceptable salts.
Соответственно, соединения или их соли, включая их фармацевтически приемлемые соли, варианты осуществления и конкретные соединения, описанные и заявленные здесь, охватывают все возможные стереоизомеры.Accordingly, the compounds or salts thereof, including their pharmaceutically acceptable salts, embodiments and specific compounds described and claimed herein cover all possible stereoisomers.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, где соединение или его соль находится по существу в чистой форме. Используемый здесь термин по существу чистый означает, что продукт, содержащий соединение или его соль (например, продукт, выделенный из реакционной смеси, обеспечивающей соединение или соль), состоит из соединения или его соли, с содержанием соединение или его соли по меньшей мере приблизительно 60 мас.%, обычно - по меньшей мере приблизительно 70 мас.%, предпочтительно - по меньшей мере приблизительно 80 мас.%, более предпочтительно - по меньшей мере приблизительно 90 мас.% (например, от приблизительно 90 мас.% до приблизительно 99 мас.%), даже более предпочтительно - по меньшей мере приблизительно 95 мас.% (например, от приблизительно 95 мас.% до приблизительно 99 мас.% или от приблизительно 98 мас.% до 100 мас.%) и наиболее предпочтительно - по меньшей мере около 99 мас.% (например, 100 мас.%). Уровень чистоты соединений и солей может быть определен с использованием стандартного метода анализа, такого как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ, HPLC) и/или масс-спектрометрия (MS) или методы ЯМР. Если используют несколько методов анализа, и эти методы обеспечивают экспериментально значимые различия в определенном уровне чистоты, то приоритетным является метод, обеспечивающий наивысший уровень чистоты. Соединение или соль 100% чистоты - это соединение, не содержащее обнаруживаемых примесей, в соответствии со стандартным методом анализа. Что касается соединения по изобретению, которое имеет один или несколько асимметричных центров и которое может находиться в виде смесей стереоизомеров, то по существу чистое соединение может быть либо по существу чистой смесью стереоизомеров, либо по существу чистым индивидуальным стереоизомером.Another embodiment of the present invention is a compound where the compound or a salt thereof is in substantially pure form. As used herein, the term substantially pure means that the product containing the compound or a salt thereof (e.g., the product isolated from the reaction mixture providing the compound or salt) consists of the compound or a salt thereof, with a content of the compound or salt thereof of at least about 60 wt.%, typically at least about 70 wt.%, preferably at least about 80 wt.%, more preferably at least about 90 wt.% (for example, from about 90 wt.% to about 99 wt.% .%), even more preferably at least about 95 wt.% (for example, from about 95 wt.% to about 99 wt.% or from about 98 wt.% to 100 wt.%), and most preferably at least at least about 99 wt.% (for example, 100 wt.%). The purity level of compounds and salts can be determined using a standard analytical method such as high performance liquid chromatography (HPLC) and/or mass spectrometry (MS) or NMR techniques. If multiple analytical methods are used and the methods provide experimentally significant differences in a given level of purity, the method providing the highest level of purity shall take precedence. A compound or salt of 100% purity is a compound that contains no detectable impurities according to a standard method of analysis. With respect to a compound of the invention which has one or more asymmetric centers and which may be present as mixtures of stereoisomers, a substantially pure compound may be either a substantially pure mixture of stereoisomers or a substantially pure individual stereoisomer.
Соединения и их фармацевтически приемлемые соли применимы для индукции димеризации GAGPOL в ВИЧ-инфицированных клетках, и, таким образом, для селективного уничтожения ВИЧ- 12 045274 инфицированных клеток, экспрессирующих GAG-POL, без сопутствующей цитотоксичности по отношению к не инфицированным ВИЧ (ВИЧ-наивным) клеткам, называемого здесь как TACK (направленная активация гибели клеток) активность, или более конкретно - как TACK ВИЧ активность. TACK ВИЧ илиThe compounds and their pharmaceutically acceptable salts are useful for inducing dimerization of GAGPOL in HIV-infected cells, and thereby selectively killing HIV-12 045274 infected cells expressing GAG-POL, without concomitant cytotoxicity to HIV-uninfected (HIV-naïve) cells. ) cells, referred to herein as TACK (targeted activation of cell death) activity, or more specifically as HIV TACK activity. TACK HIV or
TACK ранее также называлась как клеточная гибель, активированная малой молекулой (SMACK). Таким образом, соединения и их фармацевтически приемлемые соли полезны для следующих способов:TACK was previously also referred to as small molecule-activated cell death (SMACK). Thus, the compounds and their pharmaceutically acceptable salts are useful in the following ways:
(i) способ лечения или профилактики инфекции, вызванной ВИЧ, или лечения, профилактики или задержки начала прогрессирования СПИДа или ARC у человека, нуждающегося в этом, который включает введение человеку эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли;(i) a method of treating or preventing an infection caused by HIV, or treating, preventing or delaying the onset of progression of AIDS or ARC in a person in need thereof, which includes administering to the person an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
(ii) способ индукции димеризации GAG-POL в ВИЧ-инфицированных клетках человека, нуждающегося в этом, который включает введение человеку эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли; и/или (iii) способ селективного уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток, экспрессирующих GAG-POL, без сопутствующей цитотоксичности в отношении не инфицированных ВИЧ клеток у человека, который включает введение человеку эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли.(ii) a method of inducing GAG-POL dimerization in HIV-infected cells of a human in need thereof, which comprises administering to the human an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and/or (iii) a method of selectively killing HIV-infected cells expressing GAG-POL without concomitant cytotoxicity to non-HIV-infected cells in a human, which comprises administering to the human an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Кроме того, соединения и их фармацевтически приемлемые соли применимы для любого из способов (i), (ii) или (iii), указанных выше, где эти способы дополнительно включают введение человеку эффективного количества одного или нескольких совместимых противовирусных агентов, действующих против ВИЧ, выбранных из нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов транслокации обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ, ингибиторов созревания ВИЧ и ингибиторов последующего присоединения. В указанных выше способах (I), (II) или (III), субъектом является человек, и он может получить лечение соединением или его фармацевтически приемлемой солью в дополнение к лечению с использованием одного или нескольких совместимых антивирусными агентами, действующих против ВИЧ.In addition, the compounds and their pharmaceutically acceptable salts are useful in any of methods (i), (ii) or (iii) above, wherein the methods further comprise administering to a human an effective amount of one or more compatible antiviral agents active against HIV selected of nucleoside or nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors, nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitors, non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors, HIV integrase inhibitors, HIV fusion inhibitors, HIV entry inhibitors, HIV maturation inhibitors and downstream inhibitors. In methods (I), (II) or (III) above, the subject is a human and may receive treatment with the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in addition to treatment with one or more compatible antiviral agents active against HIV.
Соединения и их фармацевтически приемлемые соли также полезны для способа усиления подавления виремии ВИЧ у человека, где виремия подавляется за счет введения одного или нескольких совместимых противовирусных агентов, действующих против ВИЧ, где способ включает дополнительное введение человеку эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли.The compounds and their pharmaceutically acceptable salts are also useful for a method of enhancing suppression of HIV viremia in a human, wherein the viremia is suppressed by administering one or more compatible antiviral agents active against HIV, wherein the method includes additionally administering to the human an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Другие варианты осуществления изобретения включают следующие объекты настоящего изобретения.Other embodiments of the invention include the following aspects of the present invention.
(a) Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.(a) A pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
(b) Способ лечения или профилактики инфекции, вызванной ВИЧ, или лечения, профилактики или задержки начала прогрессирования СПИДа или СПИД-ассоциированного комплекса (ARC) у человека, нуждающегося в этом, который включает введение человеку эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли.(b) A method of treating or preventing infection caused by HIV, or treating, preventing, or delaying the onset of progression of AIDS or AIDS-associated complex (ARC) in a person in need thereof, which includes administering to the person an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(c) Способ индукции димеризации GAG-POL в ВИЧ-инфицированных клетках человека, нуждающегося в этом, который включает введение человеку эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли.(c) A method for inducing GAG-POL dimerization in HIV-infected cells of a human in need thereof, which comprises administering to the human an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(d) Способ селективного уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток, экспрессирующих GAG-POL, без сопутствующей цитотоксичности в отношении к не инфицированным ВИЧ клеткам у человека, который включает введение человеку эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли.(d) A method for selectively killing HIV-infected cells expressing GAG-POL without concomitant cytotoxicity to non-HIV-infected cells in a human, which comprises administering to the human an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(e) Способ по любому из (b)-(d), дополнительно включающий введение человеку эффективного количества одного или нескольких дополнительных совместимых противовирусных агентов, действующих против ВИЧ, выбранных из нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов транслокации обратной транскриптазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов слияния ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ, ингибиторов созревания ВИЧ и ингибиторов последующего присоединения.(e) The method of any of (b)-(d), further comprising administering to a human an effective amount of one or more additional compatible antiviral agents active against HIV selected from nucleoside or nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors, nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitors, non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors, HIV integrase inhibitors, HIV fusion inhibitors, HIV entry inhibitors, HIV maturation inhibitors and downstream inhibitors.
(f) Способ усиления подавления виремии ВИЧ у человека, где виремия подавляется за счет введения из одного или нескольких совместимых противовирусных агентов, действующих против ВИЧ, который включает дополнительно введение человеку эффективное количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли.(f) A method of enhancing suppression of HIV viremia in a human, wherein the viremia is suppressed by administration of one or more compatible antiviral agents active against HIV, which further comprises administering to the human an effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(g) Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения или профилактики инфекции ВИЧ, или для лечения, профилактики или задержки начала или прогрессирования СПИДа или ARC у человека.(g) The use of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the treatment or prevention of HIV infection, or for the treatment, prevention or delay of the onset or progression of AIDS or ARC in humans.
(h) Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, для селективного уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток, экспрессирующих GAG-POL, без сопутствующей цитотоксичности по отношению к не инфицированным ВИЧ клеткам у человека.(h) Use of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to selectively kill HIV-infected cells expressing GAG-POL without concomitant cytotoxicity to non-HIV-infected cells in humans.
(i) Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, для усиления подавления виремии ВИЧ у человека, где виремия подавляется одним или несколькими совместимыми противовирусными агентами, действующими против ВИЧ.(i) The use of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for enhancing the suppression of HIV viremia in a human, wherein the viremia is suppressed by one or more compatible antiviral agents active against HIV.
- 13 045274 (j) Способ по любому из пп. (b)-(d) или (f), где ВИЧ представляет собой ВИЧ-1.- 13 045274 (j) Method according to any one of paragraphs. (b)-(d) or (f), wherein HIV is HIV-1.
(к) Применение по любому из (g)-(i), где ВИЧ представляет собой ВИЧ-1.(j) Use according to any of (g)-(i), wherein HIV is HIV-1.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают каждый объект из изложенных в предыдущих пунктах фармацевтических композиций, способов и применения, где используемое соединение или его соль являются по существу чистыми. Что касается фармацевтической композиции, содержащей соединение или его соль и фармацевтически приемлемый носитель и необязательно один или несколько эксципиентов, следует понимать, что термин по существу чистый относится к соединению или его соли как таковым.Additional embodiments of the present invention include each of the pharmaceutical compositions, methods and uses set forth in the preceding paragraphs, wherein the compound or salt thereof used is substantially pure. With respect to a pharmaceutical composition containing a compound or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier and optionally one or more excipients, the term substantially pure is understood to refer to the compound or salt thereof as such.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены изложенные выше фармацевтические композиции, способы и применения, где представляющим интерес ВИЧ является ВИЧ-1.In another embodiment, the present invention provides the pharmaceutical compositions, methods and uses set forth above, wherein the HIV of interest is HIV-1.
Термин введение и его варианты (например, вводят соединение) по отношению к соединению означает предоставление соединения субъекту, нуждающемуся в лечении или профилактике, и включает как самостоятельное введение, так и введение субъекту другим лицо или любым другим способом. Когда соединение предоставляется в комбинации с одним или несколькими другими активными агентами (например, противовирусными агентами, полезными для лечения или профилактики инфекции ВИЧ или СПИДа), термины введение и его варианты понимаются как включающие предоставление соединения и других агентов в одно и то же время или в разное время. Когда агенты комбинации вводятся одновременно, их можно вводить вместе в единой композиции или их можно вводить по-отдельности.The term administration and its variations (eg, administering a compound) with respect to a compound means providing the compound to a subject in need of treatment or prophylaxis, and includes both self-administration and administration to the subject by another person or by any other means. When a compound is provided in combination with one or more other active agents (eg, antiviral agents useful for treating or preventing HIV or AIDS infection), the terms administration and variations thereof are understood to include providing the compound and the other agents at the same time or at different time. When the combination agents are administered simultaneously, they may be administered together in a single composition or they may be administered separately.
Используемый здесь термин композиция предназначен для определения продукта, содержащего указанные ингредиенты, а также любого продукта, который является результатом объединения указанных ингредиентов. Ингредиенты, подходящие для включения в фармацевтическую композицию, представляют собой фармацевтически приемлемые ингредиенты, что означает, что ингредиенты должны быть совместимы друг с другом и не вредны для их реципиента.As used herein, the term composition is intended to define a product containing the specified ingredients, as well as any product that is the result of combining the specified ingredients. Ingredients suitable for inclusion in a pharmaceutical composition are pharmaceutically acceptable ingredients, which means that the ingredients must be compatible with each other and not harmful to their recipient.
Профилактика включает каждую из предконтактной профилактики (PrEP), то есть использование соединения или его фармацевтически приемлемой соли для предотвращения инфекции ВИЧ у человека, не инфицированного ВИЧ, и постконтактной профилактики (PEP), т.е. использование соединения или его фармацевтически приемлемой соли после возможного контакта с ВИЧ для предотвращения заражения ВИЧ.Prevention includes each of pre-exposure prophylaxis (PrEP), i.e. the use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to prevent HIV infection in a person not infected with HIV, and post-exposure prophylaxis (PEP), i.e. use of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof after possible exposure to HIV to prevent HIV infection.
Используемый здесь термин эффективное количество означает количество соединения, достаточное для того, чтобы вызвать димеризацию GAG-POL в ВИЧ-инфицированных клетках и селективно уничтожить ВИЧ-инфицированные клетки, экспрессирующие GAG-POL, без сопутствующей цитотоксичности для не инфицированных ВИЧ клеток; и/или оказывать терапевтический эффект, и/или оказывать профилактический эффект после введения. Один вариант эффективного количества представляет собой терапевтически эффективное количество, которое представляет собой количество соединения, которое является эффективным для селективного уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток, экспрессирующих GAG-POL, эффективным для лечения инфекции ВИЧ или эффективным для лечения, профилактики или задержки начала или прогрессировании СПИДа или ARC у пациента, инфицированного ВИЧ. Другой вариант эффективного количества представляет собой профилактически эффективное количество, которое представляет собой количество соединения, которое эффективно для профилактики инфекции ВИЧ или профилактики СПИДа или ARC у ВИЧ-инфицированного пациента. Понятно, что эффективное количество может одновременно быть как терапевтически эффективным количеством, например, для лечения инфекции ВИЧ, так и профилактически эффективным количеством, например, для предотвращения или снижения риска развития СПИДа или ARC у субъекта, инфицированного ВИЧ.As used herein, the term effective amount means an amount of compound sufficient to cause dimerization of GAG-POL in HIV-infected cells and to selectively kill HIV-infected cells expressing GAG-POL, without concomitant cytotoxicity to non-HIV-infected cells; and/or have a therapeutic effect and/or have a prophylactic effect after administration. One embodiment of an effective amount is a therapeutically effective amount, which is an amount of a compound that is effective to selectively kill HIV-infected cells expressing GAG-POL, effective to treat HIV infection, or effective to treat, prevent, or delay the onset or progression of AIDS, or ARC in a patient infected with HIV. Another option for an effective amount is a prophylactically effective amount, which is an amount of a compound that is effective for preventing HIV infection or preventing AIDS or ARC in an HIV-infected patient. It is understood that an effective amount can simultaneously be both a therapeutically effective amount, for example, to treat an HIV infection, and a prophylactically effective amount, for example, to prevent or reduce the risk of developing AIDS or ARC in a subject infected with HIV.
Эффективное количество в комбинированной терапии по изобретению может относиться к каждому отдельному агенту или к комбинации в целом, где количества всех агентов, вводимых в комбинации, эффективны вместе, но где отдельный агент, представляющий собой компонент комбинации, может присутствовать в эффективном количестве или может не присутствовать в эффективном количестве, относительно количества, которое считается эффективным для данного агента, если его вводят отдельно.An effective amount in a combination therapy of the invention may refer to each individual agent or to the combination as a whole, wherein the amounts of all agents administered in the combination are effective together, but where the individual agent that is a component of the combination may or may not be present in an effective amount in an effective amount, relative to the amount that would be considered effective for a given agent if administered alone.
В способах настоящего изобретения (т.е., селективного уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток, экспрессирующих GAG-POL, лечения инфекции ВИЧ, профилактики инфекции ВИЧ или лечения, профилактики или задержки начала или прогрессирования СПИДа или ARC), соединения по изобретению или их соли можно вводить с помощью средств, которые обеспечивают контакт активного агента с местом действия агента. Их можно вводить обычными способами, доступными для использования в сочетании с фармацевтическими препаратами, либо в виде отдельных терапевтических агентов, либо в виде комбинации терапевтических агентов. Соединение можно вводить как таковое, но его обычно вводят вместе с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом пути введения и стандартной фармацевтической практики. Соединения по изобретению можно, например, вводить перорально (например, в виде таблетки или капсулы), парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные или внутригрудинные инъекции или методы инфузии), с помощью ингаляционного спрея или ректально в форме стандартной лекарственной дозы фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения и обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и эксципиенты. Соединение также можно вводить с помощью имплантируемого устройства для доставкиIn the methods of the present invention (i.e., selectively killing HIV-infected cells expressing GAG-POL, treating HIV infection, preventing HIV infection or treating, preventing or delaying the onset or progression of AIDS or ARC), the compounds of the invention or salts thereof may administered by means that bring the active agent into contact with the site of action of the agent. They can be administered by conventional routes available for use in combination with pharmaceuticals, either as individual therapeutic agents or as a combination of therapeutic agents. The compound may be administered as such, but is typically administered in conjunction with a pharmaceutical carrier selected based on the route of administration and standard pharmaceutical practice. The compounds of the invention may, for example, be administered orally (e.g., in the form of a tablet or capsule), parenterally (including subcutaneous injection, intravenous, intramuscular or intrasternal injection or infusion methods), by inhalation spray, or rectally in the form of a unit dose of a pharmaceutical composition, containing an effective amount of the compound and conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and excipients. The compound can also be administered via an implantable delivery device
- 14 045274 лекарственного средства, приспособленного для обеспечения эффективного количества соединения или фармацевтической композиции соединения в течение продолжительного периода времени.- 14 045274 medicinal product adapted to provide an effective amount of a compound or pharmaceutical composition of a compound over an extended period of time.
КомпозицииCompositions
Твердые препараты, подходящие для перорального введения (например, порошки, пилюли, капсулы и таблетки), могут быть приготовлены согласно методикам, известным в данной области, и при этом могут быть использованы такие твердые эксципиенты, как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие, дезинтегранты и т.п. Жидкие препараты, подходящие для перорального введения (например, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п.), могут быть приготовлены согласно методикам, известным в данной области, и при этом могут быть использованы любые обычные среды, такие как вода, гликоли, масла, спирты и т.п. Композиции для парентерального введения могут быть приготовлены согласно методикам, известным в данной области, и для этого обычно используют в качестве носителя стерильную воду, и, необязательно, другие ингредиенты, такие как добавки, способствующие растворимости. Растворы для инъекций могут быть приготовлены способами, известными в данной области, и при этом носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или раствор, содержащий смесь физиологического раствора и глюкозы. Имплантируемые композиции могут быть получены способами, известными в данной области, и при этом носитель включает активный химический ингредиент с полимерами и подходящими эксципиентами, или они используются в составе имплантируемого устройства для доставки лекарственного средства. Дополнительное описание методов, подходящих для использования при приготовлении фармацевтических композиций для использования в рамках настоящего изобретения, а также ингредиентов, подходящих для использования в указанных композициях, представлено в справочнике Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711-062-6, а также в предыдущих изданиях.Solid preparations suitable for oral administration (for example, powders, pills, capsules and tablets) can be prepared according to techniques known in the art, and solid excipients such as starches, sugars, kaolin, lubricants, binders can be used. , disintegrants, etc. Liquid preparations suitable for oral administration (for example, suspensions, syrups, elixirs, etc.) can be prepared according to techniques known in the art, and any conventional media can be used, such as water, glycols, oils , alcohols, etc. Compositions for parenteral administration can be prepared according to techniques known in the art and typically use sterile water as the carrier, and optionally other ingredients such as solubility aids. Injectable solutions can be prepared by methods known in the art, and the carrier includes saline solution, glucose solution, or a solution containing a mixture of saline solution and glucose. Implantable compositions can be prepared by methods known in the art, wherein the carrier includes the active chemical ingredient with polymers and suitable excipients, or they are used in the composition of an implantable drug delivery device. Additional descriptions of methods suitable for use in preparing pharmaceutical compositions for use in the present invention, as well as ingredients suitable for use in said compositions, are provided in Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711-062-6, as well as in previous editions.
Композиции соединений, которые приводят к пересыщению лекарственного средства и/или его быстрому растворению могут быть использованы для облегчения пероральной абсорбции лекарственного средства. Композиции, обеспечивающие перенасыщение лекарственного средства и/или его быстрое растворение, включают, без ограничения, системы наночастиц, аморфные системы, твердые растворы, твердые дисперсии и липидные системы. Такие подходы к составлению композиций и методики их приготовления известны в данной области. Например, твердые дисперсии могут быть приготовлены с использованием наполнителей и способов, как описано в ряде обзоров (см., например, А.Т.М. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10, pp. 1058-1066 (1999)). Системы наночастиц, основанные как на измельчении, так и на прямом синтезе, также описаны в ряде обзоров, например, в публикации Wu et al (F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp. 631-644 (2007)).Compositions of compounds that result in drug supersaturation and/or rapid dissolution can be used to facilitate oral absorption of the drug. Compositions that provide drug supersaturation and/or rapid dissolution include, but are not limited to, nanoparticle systems, amorphous systems, solid solutions, solid dispersions, and lipid systems. Such formulation approaches and techniques for their preparation are known in the art. For example, solid dispersions can be prepared using excipients and methods as described in a number of reviews (see, for example, A. T. M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10, pp. 1058-1066 (1999)). Nanoparticle systems based on both milling and direct synthesis have also been described in a number of reviews, for example in the publication by Wu et al (F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp. 631-644 (2007)).
Соединения можно вводить в диапазоне доз, составляющих, например, от 1 до 20 мг/кг, или от 1 до 10 мг/кг, или приблизительно 5 мг/кг массы тела млекопитающего (например, человека) в день, или через другие временные интервалы, в зависимости от ситуации, в однократной дозе или в разделенных дозах. Соединения могут быть введены в дозе от 0,001 до 2000 мг в сутки однократно или в несколько приемов. Примеры диапазона доз составляют от 0,01 до 1500 мг в день, или от 0,1 до 1000 мг в день, перорально или через другие пути введения в виде однократной дозы или в разделенных дозах.The compounds can be administered in a dosage range of, for example, 1 to 20 mg/kg, or 1 to 10 mg/kg, or about 5 mg/kg mammal (eg, human) body weight per day, or at other time intervals , depending on the situation, in a single dose or in divided doses. The compounds can be administered at a dose of 0.001 to 2000 mg per day once or in divided doses. Examples of dosage ranges are from 0.01 to 1500 mg per day, or from 0.1 to 1000 mg per day, orally or through other routes of administration as a single dose or in divided doses.
Для перорального введения (например, для таблеток или капсул) или для других путей введения дозированные единицы могут содержать от 100 мг до 1500 мг активного ингредиента, например, но без ограничения, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 миллиграммов активного ингредиента при симптоматической корректировке дозировки для пациента, подлежащего лечению. Кроме того, соединение может быть приготовлено в виде композиций для перорального введения в форме составов для немедленного или модифицированного высвобождения, такого как пролонгированного или контролируемого высвобождения. Когда соединение вводят в виде соли, ссылка на количество соединения в миллиграммах или граммах основана на количестве соединения в свободной форме (т.е. в несолевой форме) соединения.For oral administration (e.g., tablets or capsules) or other routes of administration, dosage units may contain from 100 mg to 1500 mg of active ingredient, such as, but not limited to, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 , 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, or 1500 milligrams of the active ingredient at symptomatic dosage adjustments for the patient being treated. In addition, the compound may be formulated for oral administration in the form of immediate or modified release formulations, such as sustained or controlled release. When a compound is administered as a salt, reference to the amount of compound in milligrams or grams is based on the amount of compound in the free form (ie, non-salt form) of the compound.
Ежедневное введение может быть осуществлено с помощью любого подходящего пути введения, но предпочтительно с помощью перорального приема, и может представлять собой однократную дозу или несколько доз, вводимых в разное время (разделенные суточные дозы) в течение каждого 24часового периода. Каждая доза может быть введена с использованием одной или нескольких дозированных единиц, в зависимости от ситуации.Daily administration may be by any suitable route of administration, but preferably by oral administration, and may be a single dose or multiple doses administered at different times (divided daily doses) during each 24-hour period. Each dose may be administered using one or more dosage units, depending on the situation.
Конкретный уровень доз и частота дозирования для любого конкретного пациента могут варьироваться, и они будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, его метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, а также возраст, массу тела, общее состояние здоровья пациента, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию принимаемых лекарств, тяжесть конкретного состояния и состояния конкретного субъекта, подвергаемого лечению. В некоторых случаях, в зависимости от активности соединения или индивидуальной реакции субъекта, может потребоваться отклонение в большую или меньшую сторону от заданной дозы. Количество и частота введения будут регулироваться в соответствии с заключением лечащего врача с учетом таких факторов.The specific dosage level and frequency of dosing for any given patient may vary and will depend on a variety of factors, including the potency of the particular compound being used, its metabolic stability, and the duration of action of that compound, as well as the patient's age, body weight, general health, gender, diet, route and time of administration, rate of elimination, combination of medications taken, severity of the particular condition and condition of the particular subject being treated. In some cases, depending on the activity of the compound or the individual response of the subject, it may be necessary to deviate more or less from the prescribed dose. The amount and frequency of administration will be adjusted according to the judgment of the attending physician, taking into account such factors.
Агент против ВИЧ представляет собой любой агент, который прямо или косвенно эффективен вAn anti-HIV agent is any agent that is directly or indirectly effective in
- 15 045274 отношении ингибирования ВИЧ, лечения или профилактики инфекции ВИЧ и/или в отношении лечения, профилактики или задержки начала или прогрессирования СПИДа или ARC. Понятно, что агент против ВИЧ является эффективным для лечения, предотвращения или задержки начала или прогрессирования инфекции ВИЧ или СПИДа и/или заболеваний или состояний, возникающих из них, или связанных с ними. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемых солей с одним или несколькими совместимыми агентами против ВИЧ, то есть, агентами действующими против ВИЧ, за исключением ингибиторов протеазы ВИЧ. Так, например, соединения могут быть введены в комбинации с эффективными количествами одного или нескольких совместимых агент против ВИЧ, выбранных из противовирусных средств, активных против ВИЧ, иммуномодуляторов, противоинфекционных агентов или вакцин, пригодных для лечения инфекции ВИЧ или СПИДа. Подходящие совместимые противовирусные средства, действующие против ВИЧ, которые можно использовать в комбинации с соединениями настоящего изобретения включают, без ограничения, следующие лекарственные средства, перечисленные в табл. А.- 15 045274 in relation to the inhibition of HIV, treatment or prevention of HIV infection and/or in relation to the treatment, prevention or delay of the onset or progression of AIDS or ARC. It is understood that the anti-HIV agent is effective for treating, preventing or delaying the onset or progression of HIV or AIDS infection and/or diseases or conditions arising therefrom or associated therewith. The present invention further relates to the use of the compound or pharmaceutically acceptable salts thereof with one or more compatible anti-HIV agents, that is, anti-HIV agents other than HIV protease inhibitors. Thus, for example, the compounds may be administered in combination with effective amounts of one or more compatible anti-HIV agents selected from antivirals active against HIV, immunomodulators, anti-infective agents, or vaccines useful for treating HIV infection or AIDS. Suitable compatible antiviral agents against HIV that can be used in combination with the compounds of the present invention include, without limitation, the following drugs listed in table. A.
Таблица А ____Противовирусные средства для лечения инфекции ВИЧ или СПИДаTable A ____Antiviral agents for treating HIV infection or AIDS
- 16 045274- 16 045274
Е1=ингибитор проникновения; FI=UHru6uTop слияния; InSTI=UHru6umop интегразы; NRTI=нуклеoзидный или нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы; NNRTI=не нуклеозидный ингибитора обратной транскриптазы; NRTTI=нуклеoзидный ингибитор транслокации обратной транскриптазыE1=penetration inhibitor; FI=UHru6uTop merge; InSTI=UHru6umop integrase; NRTI=nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitor; NNRTI=non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NRTTI=nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor
Некоторые из перечисленных в таблице препаратов используются в виде солей; например, сульфат абакавира, мезилат делавирдина.Some of the drugs listed in the table are used in the form of salts; for example, abacavir sulfate, delavirdine mesylate.
Понятно, что варианты комбинаций соединений по настоящему изобретению с совместимыми агентами/средствами против ВИЧ не ограничивается противовирусными средствами против ВИЧ, перечисленными в табл. А, но в целом включает любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, полезной для лечения или профилактики инфекции ВИЧ, СПИДа или ARC, за исключением ингибиторов протеазы ВИЧ. Совместимые противовирусные агенты, действующие против ВИЧ, и другие активные агенты, как правило, можно использовать в этих комбинациях в своих обычных диапазонах доз и схем, как описано в данной области, включая, например, дозировки, котрые описаны в действующем справочнике Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, 70th edition (2016), Montvale, NJ: PDR Network, или в предыдущих изданиях. Диапазоны доз соединения настоящего изобретения в этих комбинациях могут быть такими, как указано выше.It is understood that combinations of the compounds of the present invention with compatible anti-HIV agents/tools are not limited to the anti-HIV antiviral agents listed in Table 1. A, but generally includes any combination with any pharmaceutical composition useful for the treatment or prevention of HIV infection, AIDS or ARC, excluding HIV protease inhibitors. Compatible HIV antiviral agents and other active agents generally can be used in these combinations at their usual dosage ranges and schedules as described in the art, including, for example, those dosages described in the current Physicians' Desk Reference , Thomson PDR, 70th edition (2016), Montvale, NJ: PDR Network, or in previous editions. The dosage ranges of the compounds of the present invention in these combinations may be as indicated above.
Соединения настоящего изобретения также полезны в препаратах для анализа и проведения скрининга противовирусных соединения. Например, соединения по изобретению полезны для выделения мутантов ферментов, которые являются отличными инструментами для скрининга более мощных противовирусных соединений. Кроме того, соединения по изобретению полезны для установления или определения сайта связывания других противовирусных средств с областью обратной транскриптазы в GAGPOL, например, путем конкурентного ингибирования.The compounds of the present invention are also useful in assay formulations and screening for antiviral compounds. For example, the compounds of the invention are useful for isolating enzyme mutants, which are excellent tools for screening for more potent antiviral compounds. In addition, the compounds of the invention are useful for establishing or determining the binding site of other antiviral agents to the reverse transcriptase region of GAGPOL, for example, by competitive inhibition.
В тексте настоящего описания используются следующие акронимы и сокращения, которые имеют указанные значения:Throughout this specification, the following acronyms and abbreviations are used and have the meanings indicated:
- 17 045274- 17 045274
АСХ=ацетонитрилACX=acetonitrile
АсОН=уксусная кислота води. = водныйAcOH = acetic acid, water. = aquatic
В2Р1п2=бис(пинаколато)диборонB 2 Р1п 2= bis(pinacolato)diborone
ВРО=перекись бензоилаBPO=benzoyl peroxide
САМ=нитрат церия аммония предкатализатор cataCXium APd О2=хлор[(ди(1-адамантил)-Х-бутилфосфин)-2-(2аминобифенил)]палладий (II);CAM=cerium ammonium nitrate precatalyst cataCXium APd O2=chloro[(di(1-adamantyl)-X-butylphosphine)-2-(2aminobiphenyl)]palladium(II);
DAST = (диэтиламино) трифторид серыDAST = (diethylamino) sulfur trifluoride
DCE= 1,2-дихлорэтанDCE= 1,2-dichloroethane
ОСМ=дихлорметанOCM=dichloromethane
ООР=2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинонOOP=2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone
О1АО=диизопропилазодикарбоксилатO1AO=diisopropyl azodicarboxylate
DHP=3,4-дигидро-2Н-пиранDHP=3,4-dihydro-2H-pyran
О1ВАГ-Н=гидрид диизобутил алюминияO1VAG-H=diisobutyl aluminum hydride
DIPEA - диизопропилэтиламинDIPEA - diisopropylethylamine
ОМЕ=диметоксиэтанOME=dimethoxyethane
DMF=N, N- диметилформамидDMF=N, N-dimethylformamide
Периодинан Десса-Мартина= 1,1,1 -триацетокси-1,1 -дигидро-1,2-бензиодоксол-З (1 Н)-онDess-Martin periodinan = 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H)-one
ПМ8О=диметилсульфоксидPM8O=dimethyl sulfoxide
- 18045274- 18045274
DMSO-d6-дейтерированный диметилсульфоксид ед=например, но без ограниченияDMSO-d 6 -deuterated dimethyl sulfoxide ed = for example, but not limited to
EDC= 1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимидEDC= 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide
ЕОТА=этилендиаминтетрауксусная кислотаEOTA=ethylenediaminetetraacetic acid
ЕЮАс=этилацетатEAAc=ethyl acetate
ЕЮН=этанолEUN=ethanol
ЕВ8=фетальная телячья сывороткаEB8=fetal bovine serum
ОЕР=зеленый флуоресцентный белокOEP=green fluorescent protein
ВИЧ, Н1У=вирус иммунодефицита человекаHIV, H1V=human immunodeficiency virus
НОВ1=гидроксибензотриазолHOB1=hydroxybenzotriazole
HPLC, ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография час=час, часыHPLC, HPLC=high performance liquid chromatography hour=hour, hours
Ьй=промежуточныйbd=intermediate
Ir[(Оше)( 1,5 -СОП)]2=д имер (1,5 -циклооктадиен)(метокси)ирид ня (I)Ir[(Oshe)( 1,5 -SOP)] 2 = d imer (1,5 -cyclooctadiene)(methoxy)iridine (I)
ЕСАР=процент площади в жидкостной хроматографииECAP=liquid chromatography area percentage
ЕС-М8=жидкостная хроматография-масс-спектроскопияEC-M8=liquid chromatography-mass spectroscopy
ЕОА=диизопропиламид литияEOA=lithium diisopropylamide
ЕАН=алюмогидрид лития м-СРВ А=3-хлорпербензойная кислотаEAN=lithium aluminum hydride m-CPB A=3-chloroperbenzoic acid
Ме=метилMe=methyl
Ме1=метилиодидMe1=methyl iodide
МеОН=метанолMeOH=methanol
Ме-ТНЕ=2-метилтетрагидрофуранMe-THE=2-methyltetrahydrofuran
МТВЕ=метил-трет-бутиловый эфир мин=минута, минутыMTBE=methyl tert-butyl ether min=minute, minutes
MS, МС=масс-спектроскопияMS, MS=mass spectroscopy
М8С1=метансульфонилхлоридM8C1=methanesulfonyl chloride
ЫВ8=181-бромосукцинимид н-ВиЕ1=н-бутиллитийNb8=181-bromosuccinimide n-BiE1=n-butyllithium
НС8=Н-хлорсукцинимидHC8=H-chlorosuccinimide
ЯН8=нормальная человеческая сывороткаRH8=normal human serum
- 19 045274- 19 045274
ХМР=Х-метил-2-пирролидинонXMP=X-methyl-2-pyrrolidinone
ЯМР=ядерный магнитный резонансNMR=nuclear magnetic resonance
РВМС=мононуклеарные клетки периферической кровиPBMC=peripheral blood mononuclear cells
РВ8=физиологический раствор с фосфатным буферомPB8=phosphate buffered saline
Pd2(dba)з=τpиc(дибeнзилидeнaцeτoн)диπaллaдий (0)Pd 2 (dba)3=τpis(dibenzylideneacetone)dipalladium (0)
PdCl2(dppf) = [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлор палладий (II)PdCl 2 (dppf) = [1,G-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloro palladium (II)
Рй(ОАс)2=ацетат палладия (II) |Рй(Рй3Р)4=тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)Pd(OAc) 2 = palladium (II) acetate | Pd(Pd 3 P) 4 = tetrakis(triphenylphosphine) palladium (0)
РЕ=петролейный эфирPE=petroleum ether
РНА=фитогеагглютининPHA=phytogeagglutinin
РМВ=4-метилоксибензилPMH=4-methyloxybenzyl
РМВС1=4-метоксибензилхлоридPMBC1=4-methoxybenzyl chloride
РРТ8=4-толуол сульфоновая кислотаPPT8=4-toluene sulfonic acid
КТ=комнатная температураRT=room temperature
SNAr=нyκлeoφильнoe ароматическое замещениеSNAr=nucleophilic aromatic substitution
ТВАЕ=фторид тетрабутиламмонияTBAE=tetrabutylammonium fluoride
Тс=карбоксилат тиофенаTc=thiophene carboxylate
1-ВиОН=трет-бутанол1-ViOH=tert-butanol
1-ВиОК=трет-бутоксид калия прекатализатор t-buXPhos Pd G3 = [(2-ди-трет-бутилфосфино-2', 4',6'-триизопропил1,1 '-бифенил)-2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]метансульфонат палладия (II)1-ViOK=potassium tert-butoxide precatalyst t-buXPhos Pd G3 = [(2-di-tert-butylphosphino-2', 4',6'-triisopropyl1,1'-biphenyl)-2-(2'-amino- Palladium (II) 1,1'-biphenyl)]methanesulfonate
ТЕА=триэтиламинTEA=triethylamine
ТРА=трифторуксусная кислотаTPA=trifluoroacetic acid
ТРАА=трифторуксусный ангидридTRAA=trifluoroacetic anhydride
ТНР=тетрагидрофуранTHP=tetrahydrofuran
TLC, ТСХ=тонкослойная хроматографияTLC, TLC=thin layer chromatography
ТМ8-С1=триметилсилилхлоридTM8-C1=trimethylsilyl chloride
Х-Рйо8=2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенилX-Pio8=2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl
Несколько способов получения соединений по изобретению описаны в следующих схемах и примерах. Исходные материалы и промежуточные продукты могут быть приобретены или получены с использованием известных процедур, или, как показано ниже, с использованием пяти промежуточных соединений (А, В, С, АВ и ВС). Часто применяемый путь получения соединений показан на схеме 1, приведенной ниже.Several methods for preparing the compounds of the invention are described in the following schemes and examples. The starting materials and intermediates can be purchased or prepared using known procedures, or, as shown below, using five intermediates (A, B, C, AB and BC). A commonly used route for preparing compounds is shown in Scheme 1 below.
Схема 1.Scheme 1.
Схема 1 иллюстрирует способ получения соединений. Промежуточное соединение АВ получено в соответствии с процедурами, проиллюстрированными в разделе Промежуточные соединения АВ. РеакScheme 1 illustrates the method for preparing the compounds. The AB intermediate was prepared according to the procedures illustrated in the AB Intermediates section. Reak
- 20 045274 цию Мицунобу или алкилирование проводили с использованием подходящего бензилового спирта или галогенида пиримидона (промежуточное соединение С), получая промежуточное соединение ABC. Промежуточное соединение С обычно имеет защищенный пиримидоновый фрагмент, который показан на Схеме 1 как Z. Синтез промежуточного соединения С проиллюстрирован в разделе Промежуточные соединения С. Полученное в результате промежуточное соединение ABC может необязательно подвергаться дополнительной модификации, с последующей стадией снятия защиты, с получением соединений.- 20 045274 Mitsunobu reaction or alkylation was carried out using a suitable benzyl alcohol or pyrimidone halide (intermediate C) to give intermediate ABC. Intermediate C typically has a protected pyrimidone moiety, which is shown in Scheme 1 as Z. The synthesis of intermediate C is illustrated in Intermediate C. The resulting intermediate ABC may optionally undergo further modification, followed by a deprotection step, to produce the compounds.
Схема 2.Scheme 2.
Схема 2 иллюстрирует другой способ получения соединений. Для получения промежуточного соединения ABC используют реакцию SNA· между фенолом А (либо коммерчески доступны, либо полученным с использованием процедур, показанных в разделе Промежуточные соединения А) и промежуточного соединения ВС (полученного с использованием процедур, показанных в разделе Промежуточные соединения ВС). Пиримидоновое кольцо С как правило защищено защитной группой (PG'), такой как метил или группой РМВ. Полученное промежуточное соединение ABC может затем необязательно подвергаться дополнительной модификации с последующей стадией снятия защиты, с получением соединений.Scheme 2 illustrates another method for preparing compounds. To prepare intermediate ABC, an SNA reaction is used between phenol A (either commercially available or prepared using the procedures shown in the Intermediates A section) and intermediate BC (prepared using the procedures shown in the Intermediates BC section). The pyrimidone ring C is typically protected by a protecting group (PG'), such as methyl or a PMB group. The resulting ABC intermediate may then optionally undergo further modification followed by a deprotection step to produce compounds.
Реакции, чувствительные к влаге или воздуху, проводили в атмосфере азота или аргона с использованием безводных растворителей и реагентов. Реакции, проводимые с использованием микроволнового излучения, обычно проводили с использованием установки Emrys Optimizer производства Personal Chemistry или установки Initiator производства Biotage. Концентрирование растворов проводили на роторном испарителе при пониженном давлении.Reactions sensitive to moisture or air were carried out under nitrogen or argon atmosphere using anhydrous solvents and reagents. Microwave-assisted reactions were typically performed using an Emrys Optimizer from Personal Chemistry or an Initiator from Biotage. The solutions were concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure.
Ход реакций контролировали либо аналитической тонкослойной хроматографией (TLC), обычно проводимой на пластинах для TLC с предварительно нанесенным покрытием силикагелем Е. Merck 60F254 с толщиной слоя 0,25 мм, либо аналитической жидкостной хроматографией-масс-спектрометрией (LC-MS). Обычно использовали аналитическую систему LC-MS, состоящую из установки Waters ZQ™ с ионизацией электрораспылением, работающую в режиме обнаружения положительных ионов с помощью HPLC Agilent серии 1100 с автоматическим отбором проб. Колонка обычно представляла собой Waters Xterra MS C18, 3,0x50 мм, 5 мкм, или Waters Acquity UPLC® ВЕН С18 1,0x50 мм, 1,7 мкм. Скорость потока составляла 1 мл/мин, а объем инжекции составлял 10 мкл. УФ-детектирование проводили в диапазоне 210-400 нм. Подвижная фаза состояла из растворителя А (вода плюс 0,05% TFA) и растворителя В (ацетонитрил плюс 0,05% TFA) с градиентом 100% растворителя А в течение 0,7 мин с переходом на 100% растворитель В в течение 3,75 мин, выдерживания в течение 1,1 мин, затем переход к 100% растворителя А в течение 0,2 мин. Анализ LC-MS проводили с использованием системы Waters Classing Aquity, оснащенной детекторами TUV и MS, и масс-спектрометра Waters SQD, Shimadzu 20 UV при 254 и 220 нм, с масс-спектрометром Shimadzu 2010 или 2020 или HPLC Agilent 1200 с DAD/ELSD и G6110 MSD, с использованием одного из следующих условий: 1) колонка Ascentis Express C18 (3x50 мм) 2,7 мкм, с использованием подвижной фазы, содержащей А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде и В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, с градиентом от 90:10 (А:В) до 5:95 (А:В) в течение 6 мин, при скорости потока 1,8 мл/мин, УФ-детектирование при 210 нм; 2) колонка Aquity ВЕН С18, (1,0x50 мм) 1,7 мкм, с использованием подвижной фазы, содержащей А: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде и В: 0,05% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, с градиентом от 90:10 (А:В) до 5:95 (А:В) в течение 2 мин при скорости потока 0,3 мл/мин, УФ-детектирование при 215 нм; 3) колонка Agilent YMC J'Sphere H-80 (3x50 мм) 5 мкм, с использованием подвижной фазы, содержащей А: 0,1% трифторуксусной кислоты в воде и В: ацетонитрил, с градиентом от 95:5 (А:В) до 0:100 (А:В) в течение 3,6 мин, и 0:100 (А:В) в течение 0,4 мин при скорости потока 1,4 мл/мин, УФ-детектирование при 254 и 220 нм, и квадрупольный масс-спектрометр Agilent 1100; 4) колонка Agilent TC-C18 (2,1x50 мм) 5 мкм, с использованием подвижной фазы, содержащей А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде и В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле, с градиентом от 90:10 (А:В) в течение 0,4 мин от 90:10 до 0:100 (А:В) в течение 3 мин, и 10:90 (А:В) в течение 0,6 мин, при скорости потока 0,8 мл/мин, УФ-детектирование при 254 и 220 нм, и квадрупольный масс-спектрометр Agilent 6110.The progress of the reactions was monitored either by analytical thin layer chromatography (TLC), typically performed on TLC plates pre-coated with E. Merck 60F254 silica gel at a layer thickness of 0.25 mm, or by analytical liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS). An LC-MS analytical system typically used consisted of a Waters ZQ™ electrospray ionization unit operating in positive ion detection mode using an Agilent 1100 Series HPLC with automatic sampling. The column was typically a Waters Xterra MS C18, 3.0 x 50 mm, 5 µm, or a Waters Acquity UPLC® VEN C18 1.0 x 50 mm, 1.7 µm. The flow rate was 1 mL/min and the injection volume was 10 μL. UV detection was carried out in the range of 210–400 nm. The mobile phase consisted of solvent A (water plus 0.05% TFA) and solvent B (acetonitrile plus 0.05% TFA) with a gradient of 100% solvent A over 0.7 min followed by a transition to 100% solvent B over 3 min. 75 min, hold for 1.1 min, then move to 100% solvent A for 0.2 min. LC-MS analysis was performed using a Waters Classing Aquity system equipped with TUV and MS detectors and a Waters SQD mass spectrometer, Shimadzu 20 UV at 254 and 220 nm, with a Shimadzu 2010 or 2020 mass spectrometer or an Agilent 1200 HPLC with DAD/ELSD and G6110 MSD, using one of the following conditions: 1) Ascentis Express C18 (3x50 mm) 2.7 µm column, using a mobile phase containing A: 0.05% trifluoroacetic acid in water and B: 0.05% trifluoroacetic acid acid in acetonitrile, with a gradient from 90:10 (A:B) to 5:95 (A:B) over 6 min, at a flow rate of 1.8 ml/min, UV detection at 210 nm; 2) Aquity BEH C18 column, (1.0x50 mm) 1.7 µm, using a mobile phase containing A: 0.05% trifluoroacetic acid in water and B: 0.05% trifluoroacetic acid in acetonitrile, with a gradient of 90 :10 (A:B) to 5:95 (A:B) for 2 min at a flow rate of 0.3 ml/min, UV detection at 215 nm; 3) Agilent YMC J'Sphere H-80 column (3x50 mm) 5 µm, using a mobile phase containing A: 0.1% trifluoroacetic acid in water and B: acetonitrile, with a gradient of 95:5 (A:B) up to 0:100 (A:B) for 3.6 min, and 0:100 (A:B) for 0.4 min at a flow rate of 1.4 ml/min, UV detection at 254 and 220 nm, and Agilent 1100 quadrupole mass spectrometer; 4) Agilent TC-C18 column (2.1x50 mm) 5 µm, using a mobile phase containing A: 0.0375% trifluoroacetic acid in water and B: 0.01875% trifluoroacetic acid in acetonitrile, with a gradient of 90:10 (A:B) for 0.4 min from 90:10 to 0:100 (A:B) for 3 min, and 10:90 (A:B) for 0.6 min, at a flow rate of 0, 8 ml/min, UV detection at 254 and 220 nm, and an Agilent 6110 quadrupole mass spectrometer.
Очистку с помощью препаративной HPLC обычно выполняли с использованием либо массспектрометрической системы, либо системы без контроля массой. Обычно очистку выполняли на рабочей станции Waters Chromatography Workstation, с системой LC-MS, состоящей из: одноквадратной сисPreparative HPLC purification was typically performed using either a mass spectrometry system or a non-mass controlled system. Typically purification was performed on a Waters Chromatography Workstation, with an LC-MS system consisting of:
- 21 045274 темы MS Waters ZQ™ с ионизацией электрораспылением, градиентного насоса Waters 2525, инжектора/коллектора Waters 2767, детектора Waters 996 PDA, при условиях: MS 150-750 а.е.м., положительное электрораспыление, отбор по сигналу MS, и колонка Waters SUNFIRE® с-18 5 мкм, 30 мм (ID) χ 100 мм. Подвижные фазы состояли из смесей ацетонитрила (10-100%) в воде, содержащей 0,1% TFA. Скорость потока поддерживали на уровне 50 мл/мин, объем инжекции составлял 1800 мкл, диапазон УФдетектирования составлял 210-400 нм. В качестве альтернативной препаративной HPLC использовали рабочую станцию Gil son, состоящую из: инжектора/коллектора GilsonGX-281, детектора GilsonUV/VIS155, насосов Gilson 333 и 334, с использованием одной из следующих колонок: Phenomenexd Synergi C18 (150 мм χ 30 мм χ 4 микрон), YMC-Actus Pro C18 (150 мм χ 30 мм χ 5 микрон), Xtimate C18 (150 мм χ 25 мм χ 5 микрон), Boston Green ODS (150 мм χ 30 мм χ 5 микрон), XSELECT C18 (150 мм χ30 мм χ5 мкм) и Waters XSELECT C18 (150χ30χ5 микрон). Условия включали либо высокий рН (элюент 0-100% ацетонитрил/вода, содержащий 0,1% об./об., 10 мМ NH4HCO3 или 0,05% NH4OH), либо низкий рН (0-95% элюент ацетонитрил/вода, содержащий 0,1% об./об. TFA). Объем инжекции составлял от 1000 до 8000 мкл, диапазон УФ-детектирования составлял 210-400 нм. Градиенты подвижной фазы оптимизировали для отдельных соединений.- 21 045274 topics MS Waters ZQ™ with electrospray ionization, Waters 2525 gradient pump, Waters 2767 injector/manifold, Waters 996 PDA detector, under conditions: MS 150-750 amu, positive electrospray, MS signal selection, and Waters SUNFIRE® column s-18 5 µm, 30 mm (ID) χ 100 mm. Mobile phases consisted of mixtures of acetonitrile (10–100%) in water containing 0.1% TFA. The flow rate was maintained at 50 mL/min, the injection volume was 1800 μL, and the UV detection range was 210–400 nm. As an alternative preparative HPLC, a Gilson workstation was used, consisting of: GilsonGX-281 injector/collector, GilsonUV/VIS155 detector, Gilson 333 and 334 pumps, using one of the following columns: Phenomenexd Synergi C18 (150 mm χ 30 mm χ 4 microns), YMC-Actus Pro C18 (150 mm χ 30 mm χ 5 microns), Xtimate C18 (150 mm χ 25 mm χ 5 microns), Boston Green ODS (150 mm χ 30 mm χ 5 microns), XSELECT C18 (150 mm x 30 mm x 5 microns) and Waters XSELECT C18 (150 x 30 x 5 microns). Conditions included either high pH (eluent 0-100% acetonitrile/water containing 0.1% v/v 10 mM NH 4 HCO 3 or 0.05% NH 4 OH) or low pH (0-95% eluent acetonitrile/water containing 0.1% v/v TFA). The injection volume ranged from 1000 to 8000 μL, and the UV detection range was 210–400 nm. Mobile phase gradients were optimized for individual compounds.
Флэш-хроматографию выполняли как правило с использованием устройства для флэшхроматографии Biotage® (Dyax Corp.), прибора ISCO CombiFlash® Rf или ISCO CombiFlash® Companion XL, на силикагеле (32-63 мкм, размер пор 60 А) в предварительно упакованных картриджах указанного размера.Flash chromatography was typically performed using a Biotage® Flash Chromatography Device (Dyax Corp.), ISCO CombiFlash® Rf or ISCO CombiFlash® Companion XL, on silica gel (32-63 µm, 60 A pore size) in pre-packaged cartridges of the specified size .
Хиральное разделение SFC проводили на установке Sepiate Prep SFC 100, Multigram II (MG II), THAR80 prep SFC или Waters SFC (80, 200 или 350), с использованием следующих условий: Хиральный метод А: колонка AD-H, 15% этанол/СО2; Хиральный метод В: колонка AD-H, 20% 1РА/СО2; Хиральный метод С: колонка AS-H, 20% МеОН/СО2; Хиральный метод D: колонка AD-H, 20% этанол/СО2; Хиральный метод Е: колонка Lux Cellulose-4, 30% этанол/СО2; Хиральный метод F: колонка IA, 15% этанол/СО2; Хиральный метод G: колонка IA, 40% метанол/СО2; Хиральный метод Н: колонка AD-H, 10% метанол/СО2; Хиральный метод I: колонка AD-H, 30% этанол/СО2; Хиральный метод J: колонка AD-H, 40% этанол/СО2; и Хиральный метод K: колонка IG, 12% метанол/СО2. Хиральную аналитическую хроматографию наиболее часто выполняли на одной из колонок CHIRALPAK® AS, CHIRALPAK®AD, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® IA или CHIRALCEL® OJ (250χ4,6 мм) (Daicel Chemical Industries, Ltd.), используя в качестве изократических систем смеси растворителей с указанным процентным содержанием этанола в гексане (% Et/Hex) или изопропанола в гептане (% IPA/Hep). Хиральную препаративную хроматографию проводили на одной из колонок CHIRALPAK AS, of CHIRALPAK AD, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL®IA, CHIRALCEL® OJ (20χ250 мм) (Daicel Chemical Industries, Ltd.), используя в качестве изократических систем растворителей смеси растворителей, указанных для хиральной аналитической хроматографии или в условиях сверхкритической жидкости (SFC).Chiral SFC separations were performed on a Sepiate Prep SFC 100, Multigram II (MG II), THAR80 prep SFC, or Waters SFC (80, 200, or 350), using the following conditions: Chiral Method A: AD-H column, 15% ethanol/ CO 2 ; Chiral method B: AD-H column, 20% 1PA/ CO2 ; Chiral method C: AS-H column, 20% MeOH/CO 2 ; Chiral method D: AD-H column, 20% ethanol/CO 2 ; Chiral method E: Lux Cellulose-4 column, 30% ethanol/CO 2 ; Chiral method F: column IA, 15% ethanol/CO 2 ; Chiral method G: column IA, 40% methanol/CO 2 ; Chiral method H: AD-H column, 10% methanol/CO 2 ; Chiral method I: AD-H column, 30% ethanol/CO 2 ; Chiral method J: AD-H column, 40% ethanol/ CO2 ; and Chiral method K: IG column, 12% methanol/CO 2 . Chiral analytical chromatography was most often performed on one of the CHIRALPAK® AS, CHIRALPAK®AD, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® IA, or CHIRALCEL® OJ columns (250 x 4.6 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.), using mixtures as isocratic systems solvents with the specified percentage of ethanol in hexane (% Et/Hex) or isopropanol in heptane (% IPA/Hep). Chiral preparative chromatography was carried out on one of the columns CHIRALPAK AS, of CHIRALPAK AD, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL®IA, CHIRALCEL® OJ (20x250 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.), using mixtures of solvents specified for chiral analytical chromatography or under supercritical fluid (SFC) conditions.
Протонный или 1Н ЯМР регистрировали с использованием ЯМР-спектрометра Varian Unity-Inova 400 МГц с зондом Varian 400 АТВ PFG 5 мм, Nalorac DBG 400-5 или Nalorac IDG 400-5, MRспектрометра Varian-400MHz с зондом Auto X ID PFG Probe 5 мм, спектрометра Varian 400 MHz VNMRS с зондом PFG 4Nuc Probe 5 мм, или спектрометра Bruker AvanceIII 500 MHz с зондом РАВВО Probe 5 мм, в соответствии со стандартными аналитическими методами, если не указано иное, и получали данные спектрального анализа. Спектры 1Н ЯМР получали в растворах CDCl3, если не указано иное. Химические сдвиги указаны в миллионных долях (мд). Тетраметилсилан (TMS) использовали в качестве внутреннего стандарта в растворах CD3Cl, а остаточный пик СН3ОН или TMS использовали в качестве внутреннего стандарта в растворах CD3OD. Константы взаимодействия (J) представлены в герцах (Гц).Proton or 1H NMR was recorded using a Varian Unity-Inova 400 MHz NMR spectrometer with a Varian 400 ATB PFG 5 mm probe, a Nalorac DBG 400-5 or Nalorac IDG 400-5, a Varian-400MHz MR spectrometer with an Auto X ID PFG Probe 5 mm , a Varian 400 MHz VNMRS spectrometer with a PFG 4Nuc Probe 5 mm probe, or a Bruker AvanceIII 500 MHz spectrometer with a RABBO Probe 5 mm probe, in accordance with standard analytical methods, unless otherwise specified, and spectral analysis data were obtained. 1H NMR spectra were obtained in CDCl 3 solutions unless otherwise stated. Chemical shifts are reported in parts per million (ppm). Tetramethylsilane (TMS) was used as an internal standard in CD3Cl solutions, and the residual CH3OH peak or TMS was used as an internal standard in CD3OD solutions. Coupling constants (J) are presented in Hertz (Hz).
Понятно, что хиральный центр в соединениях может существовать в стереоконфигурации S или R, или в обоих конфигурациях для смесей. Внутри молекулы каждая связь, проведенная как прямая линия от хирального центра, охватывает каждый из (R) и (S) стереоизомеров, а также их смеси, если не указано иное. Соединения в примерах 17, 18, 28-36, 43, 44, 53 и 54 содержат хиральный центр. Смесь изомеров, полученную в каждом из примеров 17, 18, 28-36, 43, 44, 53 и 54, разделяли, получая один или оба изомера А (более быстро элюируемый изомер) и изомер в (более медленно элюируемый изомер), исходя из их наблюдаемого порядка элюирования, как указано в примерах. Время элюирования и/или порядок элюирования разделенных изомеров могут отличаться, если они выполняются в условиях, отличных от условий, используемых и указанных в примерах. Абсолютная стереохимия (R или S) хирального центра в каждом из разделенных А и/или В стереоизомеров в Примерах 17, 18, 28-36, 43, 44, 53 и 54 не была определена, и А и В относятся только к порядку элюции при выполнении очистки в указанных условиях. Звездочка (*) может использоваться на соответствующих изображениях химической структуры соединений по Примерам для обозначения хирального центра.It is understood that the chiral center in compounds can exist in the S or R stereoconfiguration, or both for mixtures. Within a molecule, each bond, drawn as a straight line from the chiral center, covers each of the (R) and (S) stereoisomers, as well as mixtures thereof, unless otherwise noted. Compounds in Examples 17, 18, 28-36, 43, 44, 53 and 54 contain a chiral center. The mixture of isomers obtained in each of Examples 17, 18, 28-36, 43, 44, 53 and 54 was separated to give one or both of isomers A (the faster eluting isomer) and isomer B (the slower eluting isomer), based on their observed elution order as indicated in the examples. The elution time and/or order of elution of the separated isomers may differ if performed under conditions other than those used and indicated in the examples. The absolute stereochemistry (R or S) of the chiral center in each of the separated A and/or B stereoisomers in Examples 17, 18, 28-36, 43, 44, 53 and 54 has not been determined, and A and B refer only to the order of elution at performing cleaning under the specified conditions. An asterisk (*) may be used in the corresponding illustrations of the chemical structure of compounds in the Examples to indicate a chiral center.
- 22 045274- 22 045274
Промежуточные соединения А.Intermediates A.
Промежуточное соединение А01.Intermediate A01.
ОНHE
3-(Дифторметил)-5-гидроксибензонитрил.3-(Difluoromethyl)-5-hydroxybenzonitrile.
Стадия 1: 3-хлор-5-((4-метоксибензил)окси)бензонитрил.Step 1: 3-chloro-5-((4-methoxybenzyl)oxy)benzonitrile.
К раствору 3-хлор-5-гидроксибензонитрила (30 г, 0,20 моль) в ACN (300 мл) добавляли PMBCl (34 г, 0,21 моль) и K2CO3 (55 г, 0,4 ммоль), затем смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (2% EtOAc/PE), получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,33 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 5,00 (с, 2Н), 3,83 (с, 3H).To a solution of 3-chloro-5-hydroxybenzonitrile (30 g, 0.20 mol) in ACN (300 ml) was added PMBCl (34 g, 0.21 mol) and K 2 CO 3 (55 g, 0.4 mmol), the mixture was then stirred at 70°C for 4 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash silica chromatography (2% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s , 1H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
Стадия 2: 3-((4-метоксибензил)окси)-5-винилбензонитрил.Step 2: 3-((4-methoxybenzyl)oxy)-5-vinylbenzonitrile.
К раствору 3-хлор-5-((4-метоксибензил)окси)бензонитрила (50 г, 0,18 моль) в диоксане/H2O (400 мл/80 мл) добавляли винилтрифторборат калия (25 г, 0,18 моль), K2CO3 (50 г, 0,36 моль), X-Phos (17 г, 36 ммоль) и Pd(OAc)2 (4,1 г, 18 ммоль) в атмосфере N2, смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ полученную смесь фильтровали и экстрагировали EtOAc (3x400 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (1-2% EtOAc/PE), получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,63 (дд, J=17,6, 12,0 Гц, 1H), 5,78 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,38 (д, J=12,0 Гц, 1H), 5,01 (с, 2Н), 3,82 (с, 3H).To a solution of 3-chloro-5-((4-methoxybenzyl)oxy)benzonitrile (50 g, 0.18 mol) in dioxane/H 2 O (400 ml/80 ml) was added potassium vinyl trifluoroborate (25 g, 0.18 mol ), K 2 CO 3 (50 g, 0.36 mol), X-Phos (17 g, 36 mmol) and Pd(OAc) 2 (4.1 g, 18 mmol) under N 2 atmosphere, the mixture was stirred at 80 °C for 2 hours. After cooling to RT, the resulting mixture was filtered and extracted with EtOAc (3x400 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica chromatography (1-2% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (s , 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.63 (dd, J=17.6, 12.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J=17, 6 Hz, 1H), 5.38 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
Стадия 3: 3-формил-5-((4-метоксибензил)окси)бензонитрил.Step 3: 3-formyl-5-((4-methoxybenzyl)oxy)benzonitrile.
К перемешиваемому раствору 3-((4-метоксибензил)окси)-5-винилбензонитрила (28 г, 0,1 моль) в диоксане/Н2О (180 мл/60 мл) добавляли 2,6-лутидин (22 г 0,2 моль), OsO4 (1,3 г, 5 ммоль) и NaIO4 (43 г, 0,2 моль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. По завершении реакции смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (3x200 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (2-10% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,95 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 3,73 (с, 3H).To a stirred solution of 3-((4-methoxybenzyl)oxy)-5-vinylbenzonitrile (28 g, 0.1 mol) in dioxane/H 2 O (180 ml/60 ml) was added 2,6-lutidine (22 g 0. 2 mol), OsO 4 (1.3 g, 5 mmol) and NaIO 4 (43 g, 0.2 mol), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Upon completion of the reaction, the mixture was diluted with water, extracted with EtOAc (3x200 ml ). The organic layer was washed with water and brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica (2-10% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 9.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7 .37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
Стадия 4: 3-(дифторметил)-5-((4-метоксибензил)окси)бензонитрил.Step 4: 3-(difluoromethyl)-5-((4-methoxybenzyl)oxy)benzonitrile.
К перемешиваемому раствору 3-формил-5-((4-метоксибензил)окси)бензонитрила (22 г, 82 ммоль) в DCM (250 мл) добавляли DAST (106 г, 0,6 моль) при температуре 0°C в атмосфере N2, затем смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. По завершении реакции смесь гасили водой, экстрагировали DCM (3x200 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.To a stirred solution of 3-formyl-5-((4-methoxybenzyl)oxy)benzonitrile (22 g, 82 mmol) in DCM (250 ml) was added DAST (106 g, 0.6 mol) at 0°C under N 2 , then the mixture was stirred for 3 hours at RT. Upon completion of the reaction, the mixture was quenched with water and extracted with DCM (3x200 ml). The organic layer was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.
Стадия 5: 3-(дифторметил)-5-гидроксибензонитрил.Step 5: 3-(difluoromethyl)-5-hydroxybenzonitrile.
Раствор 3-(дифторметил)-5-((4-метоксибензил)окси)бензонитрила (23,7 г, 82 ммоль) в TFA/TFAA (100 мл/50 мл) перемешивали при 110°C в течение 3 ч. По завершении реакции полученную смесь гасили насыщенным водным NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,66 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,28 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,97 (т, J=56,0 Гц, 1H).A solution of 3-(difluoromethyl)-5-((4-methoxybenzyl)oxy)benzonitrile (23.7 g, 82 mmol) in TFA/TFAA (100 ml/50 ml) was stirred at 110°C for 3 hours. Once complete reaction, the resulting mixture was quenched with saturated aqueous NaHCO 3 (100 ml) and extracted with EtOAc (3x150 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.66 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6. 97 (t, J=56.0 Hz, 1H).
- 23 045274- 23 045274
Промежуточное соединение А02.Intermediate A02.
ОНHE
Стадия 1: 5-формил-2-метилбензонитрил.Step 1: 5-formyl-2-methylbenzonitrile.
В 20-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор 5-бром-2-метилбензонитрила (750 г, 38,26 моль) в тетрагидрофуране (6 л), добавляли по каплям при -78°C н-BuLi (1,54 л, 38,26 моль), полученный раствор перемешивали в течение 30 мин, добавляли по каплям N,N-диметилформамид (295 г, 4,04 моль, 1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин в ванне с жидким азотом, а затем реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl (5 л). Полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x5 л). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.A solution of 5-bromo-2-methylbenzonitrile (750 g, 38.26 mol) in tetrahydrofuran (6 L) was placed in a 20-liter four-neck round-bottom flask, purged and maintained under an inert atmosphere of nitrogen, and added dropwise at -78°C BuLi (1.54 L, 38.26 mol), the resulting solution was stirred for 30 min, N,N-dimethylformamide (295 g, 4.04 mol, 1.05 eq.) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78°C for 30 minutes in a liquid nitrogen bath, and then the reaction was stopped by adding a saturated aqueous solution of NH 4 Cl (5 L). The resulting solution was extracted with EtOAc (3x5 L). The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.
Стадия 2: 3-бром-5-формил-2-метилбензамид.Step 2: 3-bromo-5-formyl-2-methylbenzamide.
В 3-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор 5-формил-2-метилбензонитрила (245 г, 1,69 моль) в серной кислоте (980 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C, добавляли 3 порциями 1-бромпирролидин-2,5дион (300 г, 1,69 моль). Полученный раствор перемешивали при 60°C в течение 30 мин. Затем реакцию гасили добавлением 5 л воды/льда и перемешивали в течение 1 ч. Твердые вещества собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, которое непосредственно использовали на следующей стадии.A solution of 5-formyl-2-methylbenzonitrile (245 g, 1.69 mol) in sulfuric acid (980 ml) was placed in a 3-liter four-neck round bottom flask, purged and maintained under an inert atmosphere of nitrogen. The reaction mixture was stirred at 60°C, and 1-bromopyrrolidine-2,5dione (300 g, 1.69 mol) was added in 3 portions. The resulting solution was stirred at 60°C for 30 minutes. The reaction was then quenched by adding 5 L of water/ice and stirred for 1 hour. The solids were collected by filtration and dried in vacuo to give the title compound, which was used directly in the next step.
Стадия 3: 3-бром-5-формил-2-метилбензонитрил.Step 3: 3-bromo-5-formyl-2-methylbenzonitrile.
В 20-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор 3-бром-5-формил-2-метилбензамида (500 г, 2,07 моль) в дихлорметане (10 л), пиридин (524,5 г, 6,63 моль). Полученный раствор перемешивали при 0°C, добавляли по каплям 2,2,2-трифторацетат (1305 г, 6,21 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем гасили смесью вода/лед (5 л) и экстрагировали DCM (3x5 л). Органические слои объединяли и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (20% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение.A solution of 3-bromo-5-formyl-2-methylbenzamide (500 g, 2.07 mol) in dichloromethane (10 L), pyridine (524.5 g) was placed in a 20-liter four-neck round-bottom flask, purged and maintained under an inert nitrogen atmosphere. , 6.63 mol). The resulting solution was stirred at 0°C, and 2,2,2-trifluoroacetate (1305 g, 6.21 mol) was added dropwise. The resulting solution was stirred for 30 min at room temperature, then quenched with water/ice (5 L) and extracted with DCM (3x5 L). The organic layers were combined and dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica chromatography (20% EtOAc/hexane) to give the title compound.
Стадия 4: 3-бром-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил.Step 4: 3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
К раствору 3-бром-5-формил-2-метилбензонитрила (360 г, 1,61 моль) в дихлорметане (5,4 л) при комнатной температуре добавляли по каплям DAST (260 г, 1,61 моль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем гасили водой/льдом (3 л). Полученный раствор экстрагировали DCM (3x5 л). Органические слои объединяли и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое непосредственно использовали на следующей стадии.To a solution of 3-bromo-5-formyl-2-methylbenzonitrile (360 g, 1.61 mol) in dichloromethane (5.4 L) at room temperature was added dropwise DAST (260 g, 1.61 mol, 1.00 eq. .). The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour and then quenched with water/ice (3 L). The resulting solution was extracted with DCM (3x5 L). The organic layers were combined and dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound, which was directly used in the next step.
Стадия 5: 5-(дифторметил)-3-гидрокси-2-метилбензонитрил.Step 5: 5-(difluoromethyl)-3-hydroxy-2-methylbenzonitrile.
К раствору 3-бром-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрила (320 г, 1,30 моль) в 1,4-диоксане (1,6 л) добавляли раствор KOH (146 г, 2,60 моль) в воде (1,6 л), Pd2(dba)3 (67 г, 64,92 ммоль) и 2-ди-третбутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (55 г, 129,53 ммоль). Полученную смесь продували азотом (3x) и перемешивали при 90°C в течение 1 ч, а затем распределяли между ледяной водой (4 л) и EtOAc (3x2 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния (33% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 182 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,65 (с, 1H), 7,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,26 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 2,34 (д, J=1,3 Гц, 3H).To a solution of 3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile (320 g, 1.30 mol) in 1,4-dioxane (1.6 L) was added a solution of KOH (146 g, 2.60 mol) in water (1.6 L), Pd 2 (dba) 3 (67 g, 64.92 mmol) and 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (55 g, 129.53 mmol). The resulting mixture was purged with nitrogen (3x) and stirred at 90°C for 1 hour and then partitioned between ice water (4 L) and EtOAc (3x2 L). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica (33% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 182 (M+1). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.65 (s, 1H), 7.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.34 (d, J=1.3 Hz, 3H).
Промежуточное соединение A03.Intermediate connection A03.
ОНHE
5-Бром-2-хлор-3-гидроксибензонитрил.5-Bromo-2-chloro-3-hydroxybenzonitrile.
Стадия 1: 2-амино-5-бром-3-фторбензонитрил.Step 1: 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 2-амино-3-фторбензонитрила (10 г, 73,5 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли NBS (13,07 г, 73,5 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 12 ч. После завершения реакции смесь разбавляли водой (50 мл). Образовавшийся осадок удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS:To a stirred solution of 2-amino-3-fluorobenzonitrile (10 g, 73.5 mmol) in DMF (10 ml) was added NBS (13.07 g, 73.5 mmol) and the resulting mixture was stirred at 0°C for 12 h. After completion of the reaction, the mixture was diluted with water (50 ml). The resulting precipitate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS:
- 24 045274- 24 045274
215 и 217 (М+1).215 and 217 (M+1).
Стадия 2: 5-бром-2-хлор-3-фторбензонитрил.Step 2: 5-bromo-2-chloro-3-fluorobenzonitrile.
К смеси 2-амино-5-бром-3-фторбензонитрила (9 г, 41,9 ммоль), хлорида меди(1) (12,43 г, 126 ммоль) и хлорида меди(П) (19,70 г, 146 ммоль) в ACN (80 мл) при 0°C добавляли трет-бутилнитрит (19,91 мл, 167 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 6 ч. Смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (10-100% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.To a mixture of 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzonitrile (9 g, 41.9 mmol), copper(1) chloride (12.43 g, 126 mmol) and copper(II) chloride (19.70 g, 146 mmol) tert-butyl nitrite (19.91 mL, 167 mmol) was added to ACN (80 mL) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 25°C for 6 hours. The mixture was diluted with water (150 ml) and extracted with EtOAc (3x100 ml). The organic layer was washed with brine (3x50 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica chromatography (10-100% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 3: 5-бром-2-хлор-3-((4-метоксибензил)окси)бензонитрил.Step 3: 5-bromo-2-chloro-3-((4-methoxybenzyl)oxy)benzonitrile.
К перемешиваемому раствору (4-метоксифенил)метанола (2,475 г, 17,91 ммоль) в DMF (100 мл) при 0°C добавляли NaH (0,931 г, 23,29 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин добавляли 5-бром-2хлор-3-фторбензонитрил (4,2 г, 17,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч, затем распределяли между водой (50 мл) и EtOAc (3x50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (15-100% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.NaH (0.931 g, 23.29 mmol) was added to a stirred solution of (4-methoxyphenyl)methanol (2.475 g, 17.91 mmol) in DMF (100 mL) at 0°C. After stirring for 20 minutes, 5-bromo-2chloro-3-fluorobenzonitrile (4.2 g, 17.91 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25°C for 3 hours, then partitioned between water (50 ml) and EtOAc (3x50 ml). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica chromatography (15-100% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 4: 5-бром-2-хлор-3-гидроксибензонитрил.Step 4: 5-bromo-2-chloro-3-hydroxybenzonitrile.
Раствор 5-бром-2-хлор-3-((4-метоксибензил)окси)бензонитрила (3,5 г, 9,93 ммоль) в TFA (10 мл) и DCM (50 мл) перемешивали при 25°C в течение 3 ч. По завершении реакции смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (15-100% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.A solution of 5-bromo-2-chloro-3-((4-methoxybenzyl)oxy)benzonitrile (3.5 g, 9.93 mmol) in TFA (10 ml) and DCM (50 ml) was stirred at 25°C for 3 hours After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica chromatography (15-100% EtOAc/PE) to give the title compound.
Промежуточное соединение А04.Intermediate A04.
ОНHE
2,5-Дихлор-3-гидроксибензонитрил.2,5-Dichloro-3-hydroxybenzonitrile.
Стадия 1: 2-амино-5-бром-3-фторбензонитрил.Step 1: 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 2-амино-3-фторбензонитрила (5 г, 36,7 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 1-хлорпирролидин-2,5-дион (5,15 г, 38,6 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 ч. Смесь распределяли между водой (200 мл) и EtOAc (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (3x300 мл), сушили безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без очистки. MS: 171,1 (М+1).To a stirred solution of 2-amino-3-fluorobenzonitrile (5 g, 36.7 mmol) in DMF (50 ml) was added 1-chloropyrrolidine-2,5-dione (5.15 g, 38.6 mmol), and the resulting mixture stirred at 60°C for 6 hours. The mixture was partitioned between water (200 ml) and EtOAc (2x150 ml). The combined organic layers were washed with brine (3x300 ml), dried with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used in the next step without purification. MS: 171.1 (M+1).
Стадия 2: 2,5-дихлор-3-фторбензонитрил.Step 2: 2,5-dichloro-3-fluorobenzonitrile.
К смеси 2-амино-5-хлор-3-фторбензонитрила (6,217 г, 36,4 ммоль), хлорида меди (I) (10,82 г, 109 ммоль) и хлорида меди(П) (17,15 г, 128 ммоль) в ACN (60 мл) при 25°C добавляли в течение 1 ч третбутилнитрит (17,34 мл, 146 ммоль). Реакционную смесь разбавляли водой (180 мл) и экстрагировали EtOAc (3x120 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния (10-100% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7,51 (дд, J=2,26, 1,65 Гц, 1H), 7,44-7,47 (м, 1H).To a mixture of 2-amino-5-chloro-3-fluorobenzonitrile (6.217 g, 36.4 mmol), copper(I) chloride (10.82 g, 109 mmol) and copper(II) chloride (17.15 g, 128 mmol) in ACN (60 ml) at 25°C was added tert-butyl nitrite (17.34 ml, 146 mmol) over 1 hour. The reaction mixture was diluted with water (180 ml) and extracted with EtOAc (3x120 ml). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica (10-100% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d): δ 7.51 (dd, J=2.26, 1.65 Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H).
Стадия 3: 2,5-дихлор-3-((4-метоксибензил)окси)бензонитрил.Step 3: 2,5-dichloro-3-((4-methoxybenzyl)oxy)benzonitrile.
К перемешиваемому раствору (4-метоксифенил)метанола (2,75 г, 19,89 ммоль) в DMF (40 мл) при 0°C добавляли NaH (1,034 г, 25,9 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем добавляли 2,5-дихлор-3-фторбензонитрил (3,78 г, 19,89 ммоль), а затем перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение. MS: 308,1 (М+1).NaH (1.034 g, 25.9 mmol) was added to a stirred solution of (4-methoxyphenyl)methanol (2.75 g, 19.89 mmol) in DMF (40 mL) at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 30 minutes, then 2,5-dichloro-3-fluorobenzonitrile (3.78 g, 19.89 mmol) was added, and then stirred at 25°C for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water (200 ml) and extracted with EtOAc (3x150 ml). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound. MS: 308.1 (M+1).
Стадия 4: 2,5-дихлор-3-гидроксибензонитрил.Step 4: 2,5-dichloro-3-hydroxybenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 2,5-дихлор-3-((4-метоксибензил)окси)бензонитрила (6,13 г, 19,89 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли TFA (20 мл), а затем перемешивали при 25°C в течение 1 ч. По окончании реакции реакционную смесь выливали в нас. водн. NaHCO3 (30 мл), экстрагировали DCM (3x60 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки. MS: 187,9 (М-1).To a stirred solution of 2,5-dichloro-3-((4-methoxybenzyl)oxy)benzonitrile (6.13 g, 19.89 mmol) in DCM (60 ml) was added TFA (20 ml) and then stirred at 25° C for 1 hour. At the end of the reaction, the reaction mixture was poured into us. aq. NaHCO 3 (30 ml), extracted with DCM (3x60 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used directly without further purification. MS: 187.9 (M-1).
- 25 045274- 25 045274
Промежуточное соединение А05.Intermediate A05.
т Xх f онt X x f he
3-Бром-5-хлор-2-фторфенол.3-Bromo-5-chloro-2-fluorophenol.
Стадия 1: 2-(3-бром-5-хлор-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.Step 1: 2-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane.
К раствору 2-бром-4-хлор-1-фторбензола (300 г, 1,43 моль) в гексане (4,5 л) после трехкратной продувки азотом добавляли B2Pin2 (363,7 г, 1,43 моль), Ir[(Ome)(1,5-COD)]2 (14,2 г, 21,42 ммоль), 4-трет-бутил2-(4-трет-бутилпиридин-2-ил) пиридин (11,5 г, 42,85 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния (0-100% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.B 2 Pin 2 (363.7 g, 1.43 mol) was added to a solution of 2-bromo-4-chloro-1-fluorobenzene (300 g, 1.43 mol) in hexane (4.5 L) after purging with nitrogen three times. , Ir[(Ome)(1,5-COD)] 2 (14.2 g, 21.42 mmol), 4-tert-butyl2-(4-tert-butylpyridin-2-yl) pyridine (11.5 g , 42.85 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature overnight and then concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica (0-100% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 2: 3-бром-5-хлор-2-фторфенол.Step 2: 3-bromo-5-chloro-2-fluorophenol.
К раствору 2-(3-бром-5-хлор-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (385 г, 1,15 моль) в THF (3,85 л) при 0°C добавляли раствор гидроксида натрия (138 г, 3,45 моль) в воде (3 л), 35% водн. перекиси водорода. (390 г, 3,44 моль). Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч и гасили насыщ. водн. раствором Na2S2O3. После доведения рН раствора до 3-4 с помощью HCl (1М) полученный раствор экстрагировали EtOAc (3x3 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния (0-90% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 11,31 (шир. с, 1H), 7,47 (дд, J=2,4, 4,4 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=2,4, 7,6 Гц, 1H).To a solution of 2-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (385 g, 1.15 mol) in THF (3.85 l) at 0°C, a solution of sodium hydroxide (138 g, 3.45 mol) in water (3 l), 35% aq. was added. hydrogen peroxide. (390 g, 3.44 mol). The resulting solution was stirred at 0°C for 2 hours and quenched with sat. aq. Na 2 S 2 O 3 solution. After adjusting the pH of the solution to 3-4 with HCl (1M), the resulting solution was extracted with EtOAc (3x3 L). The combined organic layers were washed with brine, then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica (0-90% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 11.31 (br s, 1H), 7.47 (dd, J=2.4, 4.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 2.4, 7.6 Hz, 1H).
Промежуточное соединение А06.Intermediate A06.
,>N С| ,>N C|
I т онI t he
5-Хлор-2-фтор-3-гидроксибензонитрил.5-Chloro-2-fluoro-3-hydroxybenzonitrile.
К раствору 3-бром-5-хлор-2-фторфенола (86 г, 343 ммоль) в NMP (860 мл) добавляли одной порцией CuCN (154 г, 1,72 моль, 5,0 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 180°C в течение 2 ч, затем распределяли между ледяной водой (1 л) и EtOAc (3x800 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (2-33% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,33 (шир. с, 1H), 7,49 (дд, J=2,5, 4,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=2,5, 7,6 Гц, 1H).To a solution of 3-bromo-5-chloro-2-fluorophenol (86 g, 343 mmol) in NMP (860 mL) was added CuCN (154 g, 1.72 mol, 5.0 eq.) in one portion. The resulting reaction mixture was stirred at 180°C for 2 hours, then partitioned between ice water (1 L) and EtOAc (3x800 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica chromatography (2-33% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.33 (br s, 1H), 7.49 (dd, J=2.5, 4.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.5, 7.6 Hz, 1H).
Промежуточное соединение А07.Intermediate A07.
СКSK
XX онXX he
5-Хлор-3-гидрокси-2-метилбензонитрил.5-Chloro-3-hydroxy-2-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 2,3-дифторбензальдегид.Step 1: 2,3-difluorobenzaldehyde.
К охлажденному до -78°C раствору 1,2-дифторбензола (1668 г, 14,62 моль) в THF (16,7 л) при перемешивании по каплям в течение 60 мин добавляли раствор н-BuLi в THF (6,44 л, 16,08 моль). Затем к этой смеси при -78°C при перемешивании добавляли по каплям N,N-диметилформамид (5340 г, 73,06 моль) в течение 60 мин. Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Затем реакцию гасили насыщенным водным NH4Cl (10 л), затем экстрагировали EtOAc (3x10 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (2% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 1,2-difluorobenzene (1668 g, 14.62 mol) in THF (16.7 L) cooled to -78°C, a solution of n-BuLi in THF (6.44 L) was added dropwise with stirring over 60 min , 16.08 mol). N,N-dimethylformamide (5340 g, 73.06 mol) was then added dropwise to this mixture at -78°C with stirring over 60 minutes. The resulting solution was stirred at -78°C for 1 hour. The reaction was then quenched with saturated aqueous NH 4 Cl (10 L), then extracted with EtOAc (3x10 L). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica chromatography (2% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 2: (Е)-N-[(2,3-дифторфенил)метилиден]гидроксиламин.Step 2: (E)-N-[(2,3-difluorophenyl)methylidene]hydroxylamine.
Смесь 2,3-дифторбензальдегида (2410 г, 16,96 моль) в 70% растворе NH2OH (672 г, 20,35 моль) в DMFA (10 л) при 20°C перемешивали в течение 3 ч, затем распределяли между водой (6 л) и EtOAc (3x8 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния (2% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.A mixture of 2,3-difluorobenzaldehyde (2410 g, 16.96 mol) in 70% NH 2 OH (672 g, 20.35 mol) in DMFA (10 L) at 20°C was stirred for 3 hours, then distributed between water (6 l) and EtOAc (3x8 l). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica (2% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 3: 2,3-дифторбензонитрил.Step 3: 2,3-difluorobenzonitrile.
Раствор (E)-N-[(2,3-дифторфенuл)метилиден]гидроксиламина (2025 г, 12,89 моль) в DMFA (11 л) обрабатывали POCl3 (5688 г, 37,10 моль). Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 3 ч,A solution of (E)-N-[(2,3-difluorophenyl)methylidene]hydroxylamine (2025 g, 12.89 mol) in DMFA (11 L) was treated with POCl 3 (5688 g, 37.10 mol). The resulting solution was stirred at 25°C for 3 hours,
- 26 045274 затем распределяли между водой (6 л) и EtOAc (3x6 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (2% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.- 26 045274 was then distributed between water (6 L) and EtOAc (3x6 L). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica chromatography (2% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 4: 2-амино-3-фторбензонитрил.Step 4: 2-amino-3-fluorobenzonitrile.
В герметичном реакторе раствор 2,3-дифторбензонитрила (1273 г, 9,15 моль) в EtOH (13 л) барботировали NH3 (газ). Полученный раствор перемешивали при 140°C в течение 8 ч, охлаждали до КТ, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой (5 л) и МТВЕ (3x8 л). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.In a sealed reactor, a solution of 2,3-difluorobenzonitrile (1273 g, 9.15 mol) in EtOH (13 L) was bubbled with NH3 (gas). The resulting solution was stirred at 140°C for 8 hours, cooled to RT, then concentrated under reduced pressure. The residue was distributed between water (5 L) and MTBE (3x8 L). The combined organic layers were washed with water, brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.
Стадия 5: 2-амино-5-хлор-3-фторбензонитрил.Step 5: 2-amino-5-chloro-3-fluorobenzonitrile.
Раствор 2-амино-3-фторбензонитрила (934 г, 6,86 моль) в DMFA (14 л) обрабатывали NCS (1008 г, 7,55 моль). Полученный раствор перемешивали при 45°C в течение 2 ч, затем распределяли между ледяной водой (20 л) и EtOAc (3x12 л). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (3% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.A solution of 2-amino-3-fluorobenzonitrile (934 g, 6.86 mol) in DMFA (14 L) was treated with NCS (1008 g, 7.55 mol). The resulting solution was stirred at 45°C for 2 hours, then distributed between ice water (20 L) and EtOAc (3x12 L). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica chromatography (3% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 6: 2-бром-5-хлор-3-фторбензонитрил.Step 6: 2-bromo-5-chloro-3-fluorobenzonitrile.
К смеси t-BuONO (815 г, 7,88 моль) и CuBr2 (1365 г, 6,13 моль) в ACN (8 л) при перемешивании добавляли по каплям раствор 2-амино-5-хлор-3-фторбензонитрила (747 г, 4,38 моль) в ACN (7 л) в течение 90 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч и разбавляли водой (15 л), а затем экстрагировали EtOAc (3x10 л). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (3% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.To a mixture of t-BuONO (815 g, 7.88 mol) and CuBr 2 (1365 g, 6.13 mol) in ACN (8 L), a solution of 2-amino-5-chloro-3-fluorobenzonitrile ( 747 g, 4.38 mol) in ACN (7 L) for 90 min. The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 hours and diluted with water (15 L) and then extracted with EtOAc (3x10 L). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica chromatography (3% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 7: 5-хлор-3-фтор-2-метилбензонитрил.Step 7: 5-chloro-3-fluoro-2-methylbenzonitrile.
Смесь 2-бром-5-хлор-3-фторбензонитрила (768 г, 3,28 моль), 1,4-метилбороновой кислоты (297 г, 4,96 моль), карбоната калия (913 г, 6,61 моль) и PdCl2(dppf) (213 г, 0,33 моль) в дегазированном 1,4диоксане (4500 мл) и воде (450 мл) перемешивали при 100°C в течение 60 мин, а затем разбавляли водой (4 л) и экстрагировали EtOAc (3x6 л). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (3% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.A mixture of 2-bromo-5-chloro-3-fluorobenzonitrile (768 g, 3.28 mol), 1,4-methylboronic acid (297 g, 4.96 mol), potassium carbonate (913 g, 6.61 mol) and PdCl 2 (dppf) (213 g, 0.33 mol) in degassed 1,4dioxane (4500 ml) and water (450 ml) was stirred at 100°C for 60 min and then diluted with water (4 L) and extracted with EtOAc (3x6 l). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica chromatography (3% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 8: 5-хлор-3-[(4-метоксифенил)метокси]-2-метилбензонитрил.Step 8: 5-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylbenzonitrile.
К раствору 4-метоксибензилового спирта (410 г, 2,97 моль) в DMF (3200 мл) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (128 г, 5,33 моль) с последующим добавлением по каплям раствора 5-хлор-3фтор-2-метилбензонитрила (418 г, 2,46 моль) в DMF (800 мл). Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 12 ч, затем разбавляли ледяной водой (2 л) и экстрагировали EtOAc (3x3 л). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали петролейным эфиром и собирали на фильтре, получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 4-methoxybenzyl alcohol (410 g, 2.97 mol) in DMF (3200 ml) under nitrogen was added sodium hydride (128 g, 5.33 mol), followed by dropwise addition of a solution of 5-chloro-3fluoro-2- methylbenzonitrile (418 g, 2.46 mol) in DMF (800 ml). The resulting solution was stirred at 25°C for 12 hours, then diluted with ice water (2 L) and extracted with EtOAc (3x3 L). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was washed with petroleum ether and collected on a filter to give the title compound.
Стадия 9: 5-хлор-3-гидрокси-2-метилбензонитрил.Step 9: 5-chloro-3-hydroxy-2-methylbenzonitrile.
Раствор 5-хлор-3-[(4-метоксифенил)метокси]-2-метилбензонитрила (518 г, 1,80 моль) в DCM (1500 мл) обрабатывали TFA (500 мл). Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Твердые вещества собирали на фильтре, получая указанное в заголовке соединение. MS: 166 (М-1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,67 (с, 1H), 7,3 2-7,33 (д, 1H), 7,07-7,08 (д, 1H), 2,24 (с, 3H).A solution of 5-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylbenzonitrile (518 g, 1.80 mol) in DCM (1500 ml) was treated with TFA (500 ml). The resulting solution was stirred at 25°C for 1 hour. The solids were collected on a filter to give the title compound. MS: 166 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (s, 1H), 7.3 2-7.33 (d, 1H), 7.07-7.08 (d, 1H), 2. 24 (s, 3H).
Промежуточное соединение А08.Intermediate connection A08.
FF
ОНHE
3-Бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенол.3-Bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenol.
Стадия 1: 3-бром-4,5-дигидроксибензальдегид.Step 1: 3-bromo-4,5-dihydroxybenzaldehyde.
К раствору 3-бром-4-гидрокси-5-метоксибензальдегида (10 г, 43,3 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°C добавляли раствор BBr3 (9,00 мл, 95 ммоль) в DCM (100 мл), затем реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин и 25°C в течение 2,5 ч. По завершении реакцию гасили медленным добавлением МеОН (50 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния (0-20%, MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение. MS: 216,9 (М+1).To a solution of 3-bromo-4-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde (10 g, 43.3 mmol) in DCM (100 ml) at 0°C was added a solution of BBr 3 (9.00 ml, 95 mmol) in DCM (100 ml ), then the reaction mixture was stirred at 0°C for 20 min and 25°C for 2.5 h. Upon completion, the reaction was quenched by slow addition of MeOH (50 ml). The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica (0-20%, MeOH/DCM) to give the title compound. MS: 216.9 (M+1).
- 27 045274- 27 045274
Стадия 2: 3-бром-5-гидрокси-4-метоксибензальдегид.Step 2: 3-bromo-5-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde.
К раствору 3-бром-4,5-дигидроксибензальдегида (6 г, 27,6 ммоль) в DMF (80 мл) добавляли карбонат лития (4,09 г, 55,3 ммоль). После перемешивания при 45°C в течение 1 ч реакционную смесь обрабатывали MeI (2,59 мл, 41,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение еще 2 ч, затем выливали в ледяную воду (400 мл), доводили рН до ~6 с помощью 1н. HCl и экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния (5-33% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 231,0 (М+1).Lithium carbonate (4.09 g, 55.3 mmol) was added to a solution of 3-bromo-4,5-dihydroxybenzaldehyde (6 g, 27.6 mmol) in DMF (80 mL). After stirring at 45°C for 1 hour, the reaction mixture was treated with MeI (2.59 ml, 41.5 mmol). The reaction mixture was stirred at 45°C for another 2 hours, then poured into ice water (400 ml), and the pH was adjusted to ~6 with 1N. HCl and extracted with EtOAc (3x150 ml). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica (5-33% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 231.0 (M+1).
Стадия 3: 3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенол.Step 3: 3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenol.
К раствору 3-бром-5-гидрокси-4-метоксибензальдегида (3,23 г, 13,98 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли DAST (18,47 мл, 140 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч, а затем гасили медленным добавлением нас. водн. NaHCO3 (100 мл), экстрагировали DCM (3x50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (3-25% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 253,8 (М+1).To a solution of 3-bromo-5-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde (3.23 g, 13.98 mmol) in DCM (30 mL) was added DAST (18.47 mL, 140 mmol). The reaction mixture was stirred at 20°C for 1 hour and then quenched by the slow addition of sat. aq. NaHCO 3 (100 ml), extracted with DCM (3x50 ml). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica chromatography (3-25% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 253.8 (M+1).
Промежуточное соединение А09.Intermediate connection A09.
ВгVg
F ОНF OH
4-Бром-2-метил-6-(трифторметил)фенол.4-Bromo-2-methyl-6-(trifluoromethyl)phenol.
Стадия 1: 4-бром-2-йод-6-(трифторметил)фенол.Step 1: 4-bromo-2-iodo-6-(trifluoromethyl)phenol.
Раствор 4-бром-2-(трифторметил)фенола (4 г, 16,60 ммоль), KI (16 г, 96 ммоль) и I2 (8,5 г, 33,5 ммоль) в воде (50 мл) обрабатывали NH3/H2O (200 мл) и перемешивали при 30°C в течение 16 ч. По завершении реакции реакционную смесь нейтрализовали HCl (6М) до рН 7, и осадок собирали на фильтре, получая указанное в заголовке соединение. MS: 366,7 (М+1).A solution of 4-bromo-2-(trifluoromethyl)phenol (4 g, 16.60 mmol), KI (16 g, 96 mmol) and I 2 (8.5 g, 33.5 mmol) in water (50 ml) was treated NH3/H2O (200 ml) and stirred at 30°C for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized with HCl (6M) to pH 7, and the precipitate was collected on a filter to give the title compound. MS: 366.7 (M+1).
Стадия 2: 4-бром-2-метил-6-(трифторметил)фенол.Step 2: 4-bromo-2-methyl-6-(trifluoromethyl)phenol.
К раствору 4-бром-2-иод-6-(трифторметил)фенола (5 г, 13,63 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли Pd2(dba)3 (0,374 г, 0,409 ммоль) и трифенилфосфин (0,715 г, 2,73 ммоль). Смесь продували N2 и нагревали при 50°C в течение 10 мин с последующим добавлением иодида меди(I) (0,260 г, 1,363 ммоль). После того как смесь нагревали при 50°C в течение 10 мин, в реакционную смесь добавляли тетраметилстаннан (3,66 г, 20,44 ммоль), и смесь нагревали при 120°C в течение 3 ч. После полного превращения смесь разбавляли насыщ. водн. KF (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x40 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 255 (М+1).To a solution of 4-bromo-2-iodo-6-(trifluoromethyl)phenol (5 g, 13.63 mmol) in NMP (10 ml) was added Pd 2 (dba) 3 (0.374 g, 0.409 mmol) and triphenylphosphine (0.715 g , 2.73 mmol). The mixture was purged with N2 and heated at 50°C for 10 min followed by the addition of copper(I) iodide (0.260 g, 1.363 mmol). After the mixture was heated at 50°C for 10 minutes, tetramethylstannane (3.66 g, 20.44 mmol) was added to the reaction mixture and the mixture was heated at 120°C for 3 hours. After complete conversion, the mixture was diluted with sat. aq. KF (50 ml) and extracted with EtOAc (3x40 ml). The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 255 (M+1).
Промежуточное соединение А10.Intermediate A10.
ОНHE
2-Хлор-3-гидрокси-5-метилбензонитрил.2-Chloro-3-hydroxy-5-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 2-хлор-3-((4-метоксибензил)окси)-5-метилбензонитрил.Step 1: 2-chloro-3-((4-methoxybenzyl)oxy)-5-methylbenzonitrile.
К раствору 5-бром-2-хлор-3-((4-метоксибензил)окси)бензонитрила (см. стадию 3 для промежуточного соединения A03) (0,350 г, 0,993 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли K2CO3 (0,274 г, 1,985 ммоль) и Н2О (1 мл), затем добавляли метилбороновую кислоту (0,059 г, 0,993 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорид дихлорметан (0,081 г, 0,099 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°C в течение 16 ч, а затем гасили водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (РЕ 100%), получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 5-bromo-2-chloro-3-((4-methoxybenzyl)oxy)benzonitrile (see step 3 for intermediate A03) (0.350 g, 0.993 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) was added K2CO3 (0.274 g, 1.985 mmol) and H 2 O (1 ml), then methyl boronic acid (0.059 g, 0.993 mmol) and 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(P) dichloride dichloromethane complex (0.081 g, 0.099 mmol). The resulting mixture was heated at 80°C for 16 hours and then quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash silica chromatography (PE 100%) to give the title compound.
Стадия 2: 2-хлор-3-гидрокси-5-метилбензонитрил.Step 2: 2-chloro-3-hydroxy-5-methylbenzonitrile.
К раствору 2-хлор-3-((4-метоксибензил)окси)-5-метилбензонитрила (0,185 г, 0,643 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли TFA (0,050 мл, 0,643 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния (EtOAc/РЕ=0-20%), получая указанное в заголовке соедине- 28 045274 ние. MS: 168,0 (М+1).To a solution of 2-chloro-3-((4-methoxybenzyl)oxy)-5-methylbenzonitrile (0.185 g, 0.643 mmol) in DCM (20 mL) at 0°C was added TFA (0.050 mL, 0.643 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica (EtOAc/PE=0-20%) to give the title compound. MS: 168.0 (M+1).
Промежуточные соединения, указанные в табл. 1, были приобретены из коммерческих источников.Intermediates listed in table. 1 were purchased from commercial sources.
Таблица 1Table 1
- 29 045274- 29 045274
- 30 045274- 30 045274
Промежуточные соединения В.Intermediates B.
Промежуточное соединение В01.Intermediate B01.
ОABOUT
F FF F
5-Фтор-6-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-3,4-дигидропиримидин-4-он.5-Fluoro-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4-one.
Стадия 1: 2,2,3,3-тетрафторпропановая кислота.Step 1: 2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid.
К раствору гептаоксодихромата калия (1782 г, 6,06 моль) в серной кислоте (2097 г, 21,38 моль) и воде (2400 мл) при перемешивании при 100°C добавляли по каплям 2,2,3,3-тетрафторпропан-1-ол (800 г, 6.06 моль). Полученный раствор перемешивали при 100°C с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем экстрагировали МТВЕ (4x2 л). Органический слой сушили с безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использования на следующей стадии без очистки.2,2,3,3-tetrafluoropropane- 1-ol (800 g, 6.06 mol). The resulting solution was stirred at 100°C under reflux for 5 hours and then extracted with MTBE (4x2 L). The organic layer was dried with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound, which was used in the next step without purification.
Стадия 2: 2,2,3,3-тетрафтор-N-метокси-N-метилпропанамид.Step 2: 2,2,3,3-tetrafluoro-N-methoxy-N-methylpropanamide.
К раствору 2,2,3,3-тетрафторпропановой кислоты (неочищенный продукт с предыдущей стадии, чистота 45%, 1007 г, 3,15 моль) в THF (4600 мл) при 0°C добавляли по каплям сульфуроилдихлорид (787,2 г, 6,62 моль) с последующим добавлением по каплям DMF (753,4 г, 10,31 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин реакционную смесь охлаждали до 0°C, а затем обрабатывали метокси(метил)амином (1222,5 г, 12,53 моль) и добавляли по каплям TEA (1913 г, 18,91 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем гасили ледяной водой (2 л) и экстрагировали МТВЕ (3 л). Органический слой промывали нас. водн. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и перегоняли, получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid (crude product from the previous step, 45% purity, 1007 g, 3.15 mol) in THF (4600 ml) at 0°C was added dropwise sulfuroyl dichloride (787.2 g , 6.62 mol) followed by dropwise addition of DMF (753.4 g, 10.31 mol). After stirring at room temperature for 45 min, the reaction mixture was cooled to 0°C and then treated with methoxy(methyl)amine (1222.5 g, 12.53 mol) and TEA (1913 g, 18.91 mol) was added dropwise. . The resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then quenched with ice water (2 L) and extracted with MTBE (3 L). The organic layer washed us. aq. NaHCO 3 and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and distilled to give the title compound.
Стадия 3: этил-2,4,4,5,5-пентафтор-3-оксопентаноат.Step 3: Ethyl 2,4,4,5,5-pentafluoro-3-oxopentanoate.
К раствору 2,2,3,3-тетрафтор-N-метокси-N-метилпропанамида (470 г, 2,49 моль) в THF (4700 мл) при -78°C добавляли этил-2-фторацетат (316,2 г, 2,98 моль), 1М раствор LiHMDS в THF (3729 мл, 3,73 моль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч, а затем гасили насыщ. водн. NH4Cl (1 л). После доведения значения рН раствора до 3 с помощью HCl (1М) реакционную смесь экстрагировали МТВЕ (3x2 л). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно на следующей стадии.To a solution of 2,2,3,3-tetrafluoro-N-methoxy-N-methylpropanamide (470 g, 2.49 mol) in THF (4700 ml) at -78°C was added ethyl 2-fluoroacetate (316.2 g , 2.98 mol), 1 M solution of LiHMDS in THF (3729 ml, 3.73 mol). The resulting mixture was stirred at -78°C for 2 hours and then quenched with sat. aq. NH 4 Cl (1 l). After adjusting the pH of the solution to 3 with HCl (1M), the reaction mixture was extracted with MTBE (3x2 L). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound, which was used directly in the next step.
Стадия 4: 5-фтор-6-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-3,4-дигидропиримидин-4-он.Step 4: 5-fluoro-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4-one.
К раствору этил-2,4,4,5,5-пентафтор-3-оксопентаноата (533 г, 2,28 моль) в метаноле (5330 мл) добавляли ацетат формамидина (1185,1 г, 11,38 моль) и метоксид натрия (492 г, 9,11 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили ледяной водой (1,5 л). После того, как значение рН раствора доводили до 3 с помощью HCl (2М), полученную смесь экстрагировали МТВЕ (3x1 л). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали перекристаллизацией из МТВЕ/РЕ (1:5), получая указанное в заголовке соединение. MS: 212,9 (М-1). 1H ЯМР: (300 МГц, CD3OD): δ 8,10 (1H, с), 6,67 ~ 6,38 (1H, м).To a solution of ethyl 2,4,4,5,5-pentafluoro-3-oxopentanoate (533 g, 2.28 mol) in methanol (5330 ml) was added formamidine acetate (1185.1 g, 11.38 mol) and methoxide sodium (492 g, 9.11 mol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then quenched with ice water (1.5 L). After the pH of the solution was adjusted to 3 with HCl (2M), the resulting mixture was extracted with MTBE (3x1 L). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by recrystallization from MTBE/PE (1:5) to give the title compound. MS: 212.9 (M-1). 1H NMR: (300 MHz, CD3OD): δ 8.10 (1H, s), 6.67 ~ 6.38 (1H, m).
Промежуточные соединения, указанные в табл. 2, получали в соответствии со Схемой С, используя для этого процедуры, описанные при синтезе промежуточного соединения В01, применяя соответствующий фторированный алкильный спирт или его соответствующий кислота/метиловый эфир.Intermediates listed in table. 2 was prepared according to Scheme C using the procedures described for the synthesis of intermediate B01 using the appropriate fluorinated alkyl alcohol or its corresponding acid/methyl ester.
Таблица 2table 2
- 31 045274- 31 045274
Промежуточное соединение В05.Intermediate B05.
4-Хлор-5-фтор-6-метоксипиримидин.4-Chloro-5-fluoro-6-methoxypyrimidine.
К раствору 4,6-дихлор-5-фторпиримидина (8,0 г, 47,9 ммоль) в МеОН (80 мл) при 0°C добавляли метоксид натрия (3,05 г, 56,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, затем гасили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 163,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,45 (с, 1H), 4,03 (с, 1H).Sodium methoxide (3.05 g, 56.5 mmol) was added to a solution of 4,6-dichloro-5-fluoropyrimidine (8.0 g, 47.9 mmol) in MeOH (80 mL) at 0°C. The resulting reaction mixture was stirred at 20°C for 2 hours, then quenched with water (20 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 163.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 4.03 (s, 1H).
Промежуточное соединение В06.Intermediate B06.
4-(1-Этоксивинил)-5-фтор-6-метоксипиримидин.4-(1-Ethoxyvinyl)-5-fluoro-6-methoxypyrimidine.
К раствору 4-хлор-5-фтор-6-метоксипиримидина (5,2 г, 28,8 ммоль), трибутил (1этоксивинил)станнана (12,48 г, 34,5 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли Pd(Ph3P)4 (0,5 г, 0,433 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 ч в атмосфере N2. По завершении реакции реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои обрабатывали насыщ. водн. KF (80 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем пропускали через фильтр CELITE®. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (10-90% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,49 (с, 1H), 5,08 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,64 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,93 (м, 2Н), 1,42 (м, 3H).Pd( Ph 3 P) 4 (0.5 g, 0.433 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 100°C for 4 hours under N2 atmosphere. Upon completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with water (30 ml), extracted with EtOAc (3x100 ml). The combined organic layers were treated with sat. aq. KF (80 ml) and stirred at room temperature for 0.5 h, then passed through a CELITE® filter. The filtrate was washed with water, brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (10-90% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.49 (s, 1H), 5.08 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J=3.2 Hz, 1H ), 4.06 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 1.42 (m, 3H).
Промежуточное соединение В07.Intermediate B07.
6-Ацетил-5-фторпиримидин-4(3Н)-он.6-Acetyl-5-fluoropyrimidin-4(3H)-one.
К раствору 4-(1-этоксивинил)-5-фтор-6-метоксипиримидина (4,5 г, 20,43 ммоль) в THF (30 мл) при 0°C добавляли по каплям 6 М водн. HCl (20 мл, 120 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при 20°C в течение 18 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении, поддерживая температуру бани на уровне 40°C, получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,15 (с, 1H), 2,50 (с, 3H).To a solution of 4-(1-ethoxyvinyl)-5-fluoro-6-methoxypyrimidine (4.5 g, 20.43 mmol) in THF (30 ml) at 0°C, 6 M aq. was added dropwise. HCl (20 ml, 120 mmol). The resulting reaction solution was stirred at 20°C for 18 hours and then concentrated under reduced pressure while maintaining the bath temperature at 40°C to obtain the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 8.15 (s, 1H), 2.50 (s, 3H).
- 32 045274- 32 045274
Промежуточное соединение В08.Intermediate B08.
5-Фтор-6-(1,1,2-трифторэтил)пиримидин-4(3Н)-он.5-Fluoro-6-(1,1,2-trifluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one.
Стадия 1: 2-фтор-1-(5-фтор-6-метоксипиримидин-4-ил)этанон.Step 1: 2-fluoro-1-(5-fluoro-6-methoxypyrimidin-4-yl)ethanone.
К суспензии 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборат) (0,456 г, 1,29 ммоль) в ACN (2 мл) и воде (1 мл) добавляли по каплям в течение 4 ч раствор 4-(1-этоксивинил)-5фтор-6-метоксипиримидина, В06 (0,2 г, 0,86 ммоль) в ACN (3 мл), поддерживая температуру ниже 15°C. Затем реакционную смесь гасили насыщ. водн. NaHCO3 (10 мл) и перемешивали в течение 10 мин. После завершения реакции смесь экстрагировали ЕА (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 189,1 (М+1).To a suspension of 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane-bis(tetrafluoroborate) (0.456 g, 1.29 mmol) in ACN (2 ml) and water (1 ml) was added dropwise for 4 hours a solution of 4-(1-ethoxyvinyl)-5fluoro-6-methoxypyrimidine, B06 (0.2 g, 0.86 mmol) in ACN (3 ml), maintaining the temperature below 15°C. Then the reaction mixture was quenched with sat. aq. NaHCO 3 (10 ml) and stirred for 10 minutes. After completion of the reaction, the mixture was extracted with EA (3x10 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 189.1 (M+1).
Стадия 2: 5-фтор-4-метокси-6-(1,1,2-трифторэтил)пиримидин.Step 2: 5-fluoro-4-methoxy-6-(1,1,2-trifluoroethyl)pyrimidine.
К раствору 2-фтор-1-(5-фтор-6-метоксипиримидин-4-ил)этанона (0,15 г, 0,60 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,578 г, 3,59 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 4 ч, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (20% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1H), 4,99 (т, J=12,0 Гц, 1H), 4,88 (т, J=12,0 Гц, 1H), 4,12 (с, 3H).To a solution of 2-fluoro-1-(5-fluoro-6-methoxypyrimidin-4-yl)ethanone (0.15 g, 0.60 mmol) in DCM (2 ml) was added diethylaminosulfur trifluoride (0.578 g, 3.59 mmol ). The resulting reaction mixture was stirred at 20°C for 4 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc (3x50 ml). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative TLC (20% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.56 (s, 1H), 4.99 (t, J=12.0 Hz, 1H), 4.88 (t, J=12.0 Hz, 1H) , 4.12 (s, 3H).
Стадия 3: 5-Фтор-6-(1,1,2-триФторэтил)пиримидин-4(ЗН)-он.Step 3: 5-Fluoro-6-(1,1,2-triFluoroethyl)pyrimidin-4(3N)-one.
К смеси 5-фтор-4-метокси-6-(1,1,2-трифторэтил)пиримидина (0,05 г, 0,238 ммоль) и KI (0,119 г, 0,714 ммоль) в ACN (15 мл) при КТ добавляли хлортриметилсилан (0,078 г, 0,714 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч, а затем разбавляли EtOAc, промывали водн. Na2S2O3 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 197,1 (М+1).Chlorotrimethylsilane was added to a mixture of 5-fluoro-4-methoxy-6-(1,1,2-trifluoroethyl)pyrimidine (0.05 g, 0.238 mmol) and KI (0.119 g, 0.714 mmol) in ACN (15 ml) at RT (0.078 g, 0.714 mmol). The resulting mixture was stirred at 80°C for 4 hours and then diluted with EtOAc, washed with aq. Na 2 S 2 O 3 and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 197.1 (M+1).
Промежуточное соединение В09.Intermediate B09.
О'ABOUT'
ОABOUT
5-Фтор-6-метоксипиримидин-4-карбоксилат.5-Fluoro-6-methoxypyrimidine-4-carboxylate.
В 20-литровый герметичный сосуд, продутый N2, помещали раствор 4-хлор-5-фтор-6 метоксипиримидина, В05 (410 г, 2,52 моль) в МеОН (8,2 л), триэтиламин (1,247 кг, 12,32 моль), PdCl2dppf (201 г, 246,32 ммоль). Раствор карбонилировали в сосуде в атмосфере СО при давлении 2 бара и нагреве при 50°C в течение 16 ч. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при понижен ном давлении для удаления МеОН, а затем разбавляли EtOAc (4 л). Твердые вещества отфильтровывали.A solution of 4-chloro-5-fluoro-6 methoxypyrimidine, B05 (410 g, 2.52 mol) in MeOH ( 8.2 l), triethylamine (1.247 kg, 12. 32 mol), PdCl 2 dppf (201 g, 246.32 mmol). The solution was carbonylated in a vessel under a CO atmosphere at 2 bar pressure and heating at 50°C for 16 hours. The solids were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure to remove MeOH and then diluted with EtOAc (4 L). Solids were filtered off.
Фильтрат снова концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (10% EtOAc/гексан), а затем перекристаллизовывали (пропан-2-ол:Н2О=2:7), получая указанное в заголовке соединение MS: 187 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,587 (с, 1H), 4,109-4,075 (с, 3H), 4,003-3,935 (с, 3H).The filtrate was concentrated again under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (10% EtOAc/hexane) and then recrystallized (propan-2-ol:H2O=2:7) to give the title compound MS: 187 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 5.587 (s, 1H), 4.109-4.075 (s, 3H), 4.003-3.935 (s, 3H).
Промежуточное соединение В10.Intermediate B10.
Метил-5-фтор-6-гидроксипиримидин-4-карбоксилат.Methyl 5-fluoro-6-hydroxypyrimidine-4-carboxylate.
Триметилсилилхлорид (25,7 мл, 201 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемой суспензии метил-5-фтор-6-метоксипиримидин-4-карбоксилата, В09 (25 г, 134 ммоль) и йодида калия (33,4 г, 201 ммоль) в ACN (300 мл) при 25°C. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Анализ LCMS показал, что реакция завершилась. Реакцию гасили метанолом (100 мл) и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очиTrimethylsilyl chloride (25.7 ml, 201 mmol) was slowly added to a stirred suspension of methyl 5-fluoro-6-methoxypyrimidine-4-carboxylate, B09 (25 g, 134 mmol) and potassium iodide (33.4 g, 201 mmol) in ACN (300 ml) at 25°C. The resulting mixture was stirred at 25°C for 2 hours. LCMS analysis showed that the reaction was complete. The reaction was quenched with methanol (100 ml) and concentrated to give the title compound, which was used in the next step without further purification.
- 33 045274 стки. MS: 173,0 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO4) 8,12 (с, 1H), 2,59 (с, 3H).- 33 045274 drains. MS: 173.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO4) 8.12 (s, 1H), 2.59 (s, 3H).
Промежуточное соединение В11.Intermediate B11.
ОABOUT
6-Ацетил-5 -фтор-3 -(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-он.6-Acetyl-5-fluoro-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one.
К раствору 6-ацетил-5-фторпиримидин-4(3H)-она, В07 (1,0 г, 5,44 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (2,257 г, 16,33 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 10 мин перед добавлением 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (1,023 г, 6,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение еще 6 ч, а затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 277,1 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,01 (с, 1H), 7,29 (м, 2Н), 6,89 (д, J=8,8, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 2,58 (д, J=8,8, 3H).To a solution of 6-acetyl-5-fluoropyrimidin-4(3H)-one, B07 (1.0 g, 5.44 mmol) in DMF (10 ml) was added K 2 CO 3 (2.257 g, 16.33 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 20°C for 10 min before adding 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene (1.023 g, 6.53 mmol). The reaction mixture was stirred at 20°C for a further 6 hours and then diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3x50 ml). The combined organic layers were washed with water, brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (50% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 277.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.8, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.58 (d, J=8.8, 3H).
Промежуточные соединения, показанные в табл. 3 получали в условиях, как при синтезе промежуточного соединения В11, с использованием соответствующего промежуточного соединения В, которое получали, как описано в разделе Промежуточные соединения В.The intermediates shown in table. 3 was prepared under conditions similar to the synthesis of intermediate B11, using the corresponding intermediate B, which was prepared as described in the Intermediates B section.
Таблица 3Table 3
- 34 045274- 34 045274
Промежуточные соединения С.Intermediates C.
Промежуточное соединение С01.Intermediate C01.
[4-[(4-Метоксифенил)метокси] -2-метилпиримидин-5-ил] метанол.[4-[(4-Methoxyphenyl)methoxy]-2-methylpyrimidin-5-yl]methanol.
Стадия 1: метил-4-гидрокси-2-метилпиримидин-5-карбоксилат.Step 1: methyl 4-hydroxy-2-methylpyrimidine-5-carboxylate.
В 10-литровую 4-горлую круглодонную колбу, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали 30%-ный раствор NaOCH3 в МеОН (883 мл), МеОН (5 л), 1,3-диэтил-2(этоксиметилиден)пропандиоат (350 г, 1,62 моль) и гидрохлорид этанимидамида (152,3 г, 1,61 моль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Твердые вещества собирали на фильтре, получая указанное в заголовке соединение.A 30% solution of NaOCH 3 in MeOH (883 ml), MeOH (5 l), 1,3-diethyl-2(ethoxymethylidene) propanedioate ( 350 g, 1.62 mol) and ethanimidamide hydrochloride (152.3 g, 1.61 mol). The resulting mixture was refluxed for 16 hours. The solids were collected on a filter to give the title compound.
Стадия 2: метил-4-[(4-метоксифенил)метокси]-2-метилпиримидин-5-карбоксилат.Step 2: Methyl 4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylpyrimidine-5-carboxylate.
В 20-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор метил-4-гидрокси-2-метилпиримидин-5-карбоксилата (340 г, 2,02 моль) в 1,4-диоксане (8 л), 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (378 г, 2,42 моль) и Ag2O (655,9 г, 2,83 моль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (10-50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.A solution of methyl 4-hydroxy-2-methylpyrimidine-5-carboxylate (340 g, 2.02 mol) in 1,4-dioxane (8 L) was placed in a 20 L four-neck round bottom flask, purged and maintained under an inert atmosphere of nitrogen. 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene (378 g, 2.42 mol) and Ag 2 O (655.9 g, 2.83 mol). The resulting mixture was refluxed for 15 hours. The solids were filtered off. The filtrate was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica column chromatography (10-50% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 3: [4-[(4-метоксифенил)метокси]-2-метилпиримидин-5-ил]метанол.Step 3: [4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylpyrimidin-5-yl]methanol.
В 20-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор метил-4-[(4-метоксифенил)метокси]-2-метилпиримидин-5-карбоксилата (600 2,08 моль) в THF (7500 мл) при -10°C с последующим добавлением при перемешивании по каплям LAH (2,5 М) (835 мл). Полученный раствор перемешивали при -10°C в течение 1 ч, а затем гасили EtOAc (2500 мл) и МеОН (2500 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (1-10% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение. MS: 261 (М+1). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,332 (1H, с), 7,358-7,406 (2Н, м), 6,888-6,936 (2Н, м), 5,417 (2Н, с), 4,615 (2Н, с), 3,822 (2Н, с), 2,641 (3H, с).A solution of methyl 4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-methylpyrimidine-5-carboxylate (600 2.08 mol) in THF (7500 ml) was placed in a 20-liter four-neck round bottom flask, purged and maintained under an inert atmosphere of nitrogen. at -10°C followed by dropwise addition of LAH (2.5 M) (835 ml) with stirring. The resulting solution was stirred at -10°C for 1 hour and then quenched with EtOAc (2500 ml) and MeOH (2500 ml). The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (1-10% MeOH/DCM) to give the title compound. MS: 261 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.332 (1H, s), 7.358-7.406 (2H, m), 6.888-6.936 (2H, m), 5.417 (2H, s), 4.615 (2H, s), 3.822 (2H, s), 2.641 (3H, s).
Промежуточное соединение С02.Intermediate C02.
'Ό'Ό
(2-Хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)метанол.(2-Chloro-4-methoxypyrimidin-5-yl)methanol.
Стадия 1: 5-бром-2-хлор-4-метоксипиримидин.Step 1: 5-bromo-2-chloro-4-methoxypyrimidine.
В 4-горлую круглодонную колбу объемом 5000 мл, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (160 г, 702,14 ммоль) и МеОН (3200 мл), а затем при 0°C при перемешивании по каплям добавляли MeONa (126,8 г, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор разбавляли водой (1 л). Твердые вещества собирали на фильтре, получая указанное в заголовке соединение.A 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine (160 g, 702.14 mmol) and MeOH (3200 ml) were placed in a 4-neck round bottom flask, purged and maintained under an inert atmosphere of nitrogen, and then at 0°C at While stirring, MeONa (126.8 g, 1.00 eq.) was added dropwise. The resulting solution was stirred at 0°C for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The resulting solution was diluted with water (1 l). The solids were collected on a filter to give the title compound.
Стадия 2: (2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)метанол.Step 2: (2-chloro-4-methoxypyrimidin-5-yl)methanol.
В 4-горлую круглодонную колбу объемом 5000 мл, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали 5-бром-2-хлор-4-метоксипиримидин (136 г, 608,62 ммоль) и толуол (2500 мл), а затем при перемешивании при -78°C добавляли по каплям н-BuLi (256 мл, 1,05 экв.). После 30 мин перемешивания при -78°C к реакционной смеси добавляли по каплям НСООСН2СН3 (90 г, 1,22 моль). Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение еще 30 мин, а затем добавляли по каплям МеОН (218 мл) с последующим добавлением NaBH4 (30 г, 793,02 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение еще 10 мин, затем гасили медленным добавлением воды (1000 мл) и нагревали до 10°C. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2x2000 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали РЕ (1000 мл) и собирали на фильтре, получая указанное в заголовке соединение. MS: 175 (М+1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, м.д.): δ 8,36 (д, J=0,9 Гц, 1H), 4,67 (д, J=0,9 Гц, 2Н), 4,08 (с, 3H).5-Bromo-2-chloro-4-methoxypyrimidine (136 g, 608.62 mmol) and toluene (2500 ml) were placed in a 4-neck round bottom flask, purged and maintained under an inert atmosphere of nitrogen, and then stirred at -78°C n-BuLi (256 mL, 1.05 eq.) was added dropwise. After stirring for 30 minutes at -78°C, HCOOCH2CH3 (90 g, 1.22 mol) was added dropwise to the reaction mixture. The resulting solution was stirred at -78°C for another 30 min and then MeOH (218 mL) was added dropwise followed by NaBH 4 (30 g, 793.02 mmol). The reaction solution was stirred at -78°C for another 10 min, then quenched by slowly adding water (1000 ml) and warmed to 10°C. The resulting mixture was extracted with EtOAc (2x2000 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with PE (1000 ml) and collected on a filter to give the title compound. MS: 175 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm): δ 8.36 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J=0.9 Hz, 2H), 4, 08 (s, 3H).
- 35 045274- 35 045274
Промежуточное соединение C03.Intermediate C03.
(2-Хлор-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метанол.(2-Chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methanol.
Промежуточное соединение C03 получали процедурой, аналогичной синтезу промежуточного соединения С02, с использованием 5-бром-2-хлор-4-метокси-6-метилпиримидина. MS: 189 (М+1).Intermediate C03 was prepared by a procedure similar to the synthesis of intermediate C02 using 5-bromo-2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidine. MS: 189 (M+1).
Промежуточное соединение С04.Intermediate C04.
ОМеOme
(4-Метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метанол.(4-Methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methanol.
Стадия 1: 1,3-диэтил-2-(1-гидроксиэтил)пропандиоат.Step 1: 1,3-diethyl-2-(1-hydroxyethyl)propanedioate.
В 50-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор 1,3-диэтил 2-ацетилпропандиоата (5000 г, 24,73 моль) в АсОН (25 л). После этого при 0°C в течение 1 ч добавляли несколькими порциями NaBH4 (1220 г, 32,25 моль). Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 3 ч, а затем гасили водой (2 л) и экстрагировали DCM (3x5 л). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (50% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение.A solution of 1,3-diethyl 2-acetylpropanedioate (5000 g, 24.73 mol) in AcOH (25 L) was placed in a 50 L four-neck round bottom flask, purged and maintained under an inert atmosphere of nitrogen. NaBH4 (1220 g, 32.25 mol) was then added in several portions at 0°C over 1 hour. The resulting solution was stirred at 0°C for 3 hours and then quenched with water (2 L) and extracted with DCM (3x5 L). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (50% EtOAc/hexane) to give the title compound.
Стадия 2: 1,3-диэтил-2-[1-(ацетилокси)этил]пропандиоат.Step 2: 1,3-diethyl-2-[1-(acetyloxy)ethyl]propanedioate.
В 50-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор 1,3-диэтил-2-(1-гидроксиэтил)пропандиоата (3800 г, 18,61 моль) в DCM (38 л), уксусный ангидрид (2280 г, 22,35 моль), TEA (3762 г, 37,18 моль) и 4-диметиламинопиридин (454 г, 3,72 моль). Полученный раствор перемешивали при 60°C в течение 16 ч, затем гасили добавлением воды (4 л) и экстрагировали DCM (3x5 л). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (2% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.A solution of 1,3-diethyl-2-(1-hydroxyethyl)propanedioate (3800 g, 18.61 mol) in DCM (38 L), acetic anhydride ( 2280 g, 22.35 mol), TEA (3762 g, 37.18 mol) and 4-dimethylaminopyridine (454 g, 3.72 mol). The resulting solution was stirred at 60°C for 16 hours, then quenched by adding water (4 L) and extracted with DCM (3x5 L). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (2% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 3: 1,3-диэтил-2-этилиденпропандиоат.Step 3: 1,3-diethyl-2-ethylidenepropanedioate.
В 10-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали 1,3-диэтил-2-[1-(ацетилокси)этил]пропандиоат (3200 г, 12,99 моль). После этого при 80°C при перемешивании добавляли по каплям в течение 40 мин ацетальдегид (1716 г, 38,95 моль). Полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 16 ч, затем охлаждали до 20°C и гасили добавлением воды (5 л), а затем экстрагировали EtOAc (3x2 л). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0,5% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.1,3-Diethyl-2-[1-(acetyloxy)ethyl]propanedioate (3200 g, 12.99 mol) was placed in a 10 L four-neck round bottom flask, purged and maintained under an inert atmosphere of nitrogen. Acetaldehyde (1716 g, 38.95 mol) was then added dropwise at 80°C with stirring over 40 min. The resulting solution was stirred at 80°C for 16 hours, then cooled to 20°C and quenched by adding water (5 L) and then extracted with EtOAc (3x2 L). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0.5% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 4: этил-2,4-диметил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат.Step 4: Ethyl 2,4-dimethyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate.
В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 50 л, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор гидрохлорида этанимидамида (1060 г, 11,21 моль) в этаноле (30 л) и NaOEt (1380 г, 14,68 моль). Затем при перемешивании при 60°C в течение 30 мин добавляли по каплям раствор 1,3-диэтил 2-этилиденпропандиоата (1700 г, 9,13 моль) в этаноле (4 л). Полученный раствор перемешивали при 60°C в течение 2 ч, а затем охлаждали до 20°C. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без очистки.A solution of ethanimidamide hydrochloride (1060 g, 11.21 mol) in ethanol (30 L) and NaOEt (1380 g, 14.68 mol) was placed in a 50 L four-neck round bottom flask, purged and maintained under an inert atmosphere of nitrogen. A solution of 1,3-diethyl 2-ethylidenepropanedioate (1700 g, 9.13 mol) in ethanol (4 L) was then added dropwise with stirring at 60°C over 30 min. The resulting solution was stirred at 60°C for 2 hours and then cooled to 20°C. The solid was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used in the next step without purification.
Стадия 5: этил-2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат.Step 5: Ethyl 2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate.
В четырехгорлую круглодонную колбу объемом 50 л, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор этил-2,4-диметил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата (2500 г, 12,61 моль) в 1,4-диоксане (25 л), карбонат калия (7200 г, 52,09 моль), NBS (2300 г, 12,92 моль), ВРО (78 г, 304,39 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°C, а затем гасили добавлением воды (10 л). Значение рН раствора доводили до 7 с помощью HCl. Полученный раствор экстрагировали DCM (3x5 л). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (5% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение.A solution of ethyl 2,4-dimethyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (2500 g, 12.61 mol ) in 1,4-dioxane (25 L), potassium carbonate (7200 g, 52.09 mol), NBS (2300 g, 12.92 mol), BPO (78 g, 304.39 mmol). The resulting solution was stirred at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to 20°C and then quenched by adding water (10 L). The pH of the solution was adjusted to 7 using HCl. The resulting solution was extracted with DCM (3x5 L). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (5% MeOH/DCM) to give the title compound.
Стадия 6: этил-4-хлор-2,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат.Step 6: Ethyl 4-chloro-2,6-dimethylpyrimidine-5-carboxylate.
В 50-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали этил-2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат (1100 г, 5,61 моль) и POCl3 (11 л). Полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 5 ч, а затем концентрировали приEthyl 2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate (1100 g, 5.61 mol) and POCl 3 ( 11 l). The resulting solution was stirred at 80°C for 5 hours and then concentrated at
- 36 045274 пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без очистки.- 36 045274 under reduced pressure to obtain the title compound, which was used in the next step without purification.
Стадия 7: этил-4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат.Step 7: Ethyl 4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidine-5-carboxylate.
В 50-литровую четырехгорлую круглодонную колбу, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор этил-4-хлор-2,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (2000 г, 9,32 моль) в МеОН. (20 л). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (5 л). Полученный раствор экстрагировали DCM (3x2 л). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (10% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.A solution of ethyl 4-chloro-2,6-dimethylpyrimidine-5-carboxylate (2000 g, 9.32 mol) in MeOH was placed in a 50-liter four-neck round bottom flask, purged and maintained under an inert atmosphere of nitrogen. (20 l). The resulting solution was stirred at RT for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (5 L). The resulting solution was extracted with DCM (3x2 L). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (10% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 8: (4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метанол.Step 8: (4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methanol.
В 10-литровую 4-горлую круглодонную колбу, продутую и поддерживаемую инертной атмосферой азота, помещали раствор этил-4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (270 г, 1,28 моль) в THF (2,7 л). После этого при 0°C в течение 30 мин несколькими порциями добавляли LAH (54 г, 1,42 моль). Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 2 ч, а затем гасили добавлением 15% NaOH (65 мл). После перемешивания в течение 1 ч твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 169 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,678 (с, 2Н), 3,988 (с, 3H), 2,562 (с, 3H), 2,493 (с, 3H).A solution of ethyl 4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidine-5-carboxylate (270 g, 1.28 mol) in THF (2.7 L) was placed in a 10 L 4-neck round bottom flask, purged and maintained under an inert atmosphere of nitrogen. ). LAH (54 g, 1.42 mol) was then added in several portions at 0°C over 30 min. The resulting solution was stirred at 0°C for 2 hours and then quenched by adding 15% NaOH (65 ml). After stirring for 1 hour, the solids were filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 169 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.678 (s, 2H), 3.988 (s, 3H), 2.562 (s, 3H), 2.493 (s, 3H).
Промежуточное соединение С05.Intermediate C05.
(4-Хлор-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метанол.(4-Chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methanol.
Стадия 1: 4,6-дихлор-2-метилпиримидин-5-карбальдегид.Step 1: 4,6-dichloro-2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde.
К раствору POCl3 (31,4 мл, 337 ммоль) при 0°C добавляли DMF (2,90 г, 39,6 ммоль), затем полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч. Затем добавляли 2-метилпиримидин-4,6-диол (5 г, 39,6 ммоль). После перемешивания при 25°C в течение 1 ч реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 10 ч, а затем выливали на лед (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое используют непосредственно на следующей стадии. MS: 190,9 (М+1).DMF (2.90 g, 39.6 mmol) was added to a solution of POCl 3 (31.4 mL, 337 mmol) at 0°C, then the resulting mixture was stirred at 25°C for 0.5 h. Then 2- methylpyrimidine-4,6-diol (5 g, 39.6 mmol). After stirring at 25°C for 1 hour, the reaction mixture was heated at 120°C for 10 hours and then poured onto ice (100 ml) and extracted with EtOAc (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used directly in the next step. MS: 190.9 (M+1).
Стадия 2: (4,6-дихлор-2-метилпиримидин-5-ил)метанол.Step 2: (4,6-dichloro-2-methylpyrimidin-5-yl)methanol.
К раствору 4,6-дихлор-2-метилпиримидин-5-карбальдегида (7,57 г, 39,6 ммоль) в МеОН (75 мл) при -40°C добавляли NaBH4 (1,799 г, 47,6 ммоль), затем смесь перемешивали при 25°C. Через 0,5 ч реакционную смесь гасили Н2О (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (5-33% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 193,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, CDC^): δ 4,91 (с, 2Н), 2,69 (с, 3H).To a solution of 4,6-dichloro-2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde (7.57 g, 39.6 mmol) in MeOH (75 ml) at -40°C was added NaBH 4 (1.799 g, 47.6 mmol), the mixture was then stirred at 25°C. After 0.5 h, the reaction mixture was quenched with H 2 O (100 ml) and extracted with EtOAc (3x100 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (5-33% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 193.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDC^): δ 4.91 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).
Стадия 3: (4-хлор-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метанол.Step 3: (4-chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methanol.
К раствору (4,6-дихлор-2-метилпиримидин-5-ил)метанола (1 г, 5,18 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли метоксид натрия (0,280 г, 5,18 ммоль), затем смесь перемешивали при 25°C в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили Н2О (10 мл), экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 189,1 (М+1).To a solution of (4,6-dichloro-2-methylpyrimidin-5-yl)methanol (1 g, 5.18 mmol) in MeOH (10 ml) was added sodium methoxide (0.280 g, 5.18 mmol), then the mixture was stirred at 25°C for 4 hours. The reaction mixture was quenched with H 2 O (10 ml), extracted with EtOAc (3x10 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 189.1 (M+1).
Промежуточные соединения, указанные в табл. 4, получали с использованием процедуры, описанной при синтезе промежуточного соединения С05, но с заменой 4,6-дихлор-2-метилпиримидина-5карбальдегида на стадии 2 соответствующим замещенным хлор-пиримидин-5-карбальдегидом.Intermediates listed in table. 4 was prepared using the procedure described for the synthesis of intermediate CO5, but replacing the 4,6-dichloro-2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde in step 2 with the corresponding substituted chloro-pyrimidine-5-carbaldehyde.
- 37 045274- 37 045274
Таблица 4Table 4
Промежуточное соединение С08.Intermediate C08.
(4-Метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метанол.(4-Methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methanol.
К перемешиваемому раствору (4-хлор-6-метоксипиримидин-5-ил)метанола (5 г, 28,6 ммоль) в THF (100 мл) в укупоренном сосуде добавляли Cs2CO3 (18,66 г, 57,3 ммоль) и триметилбороксин (7,19 г, 57,3 ммоль). После дегазации азотом в течение 5 мин добавляли комплекс 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорид дихлорметан (2,339 г, 2,86 ммоль). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 7 ч, а затем фильтровали через CELITE®, промывали EtOAc и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (50-80% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 155,2 (М+1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 8,332 (1H, с), 7,358-7,406 (2Н, м), 6,888-6,936 (2Н, м), 5,417 (2Н, с), 4,615 (2Н, с), 3,822 (2Н, с), 2,641 (3H, с).To a stirred solution of (4-chloro-6-methoxypyrimidin-5-yl)methanol (5 g, 28.6 mmol) in THF (100 ml) in a sealed vessel was added Cs 2 CO 3 (18.66 g, 57.3 mmol ) and trimethylboroxine (7.19 g, 57.3 mmol). After degassing with nitrogen for 5 min, 1,1'bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride dichloromethane complex (2.339 g, 2.86 mmol) was added. The resulting mixture was heated at 70°C for 7 hours and then filtered through CELITE®, washed with EtOAc and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (50-80% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 155.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.332 (1H, s), 7.358-7.406 (2H, m), 6.888-6.936 (2H, m), 5.417 (2H, s), 4.615 (2H, s), 3.822 (2H, s), 2.641 (3H, s).
Промежуточные соединения, указанные в табл. 5, получали с использованием процедуры, описанной при синтезе промежуточного соединения С08, но с заменой (4-хлор-6-метоксипиримидин-5ил)метанола на (2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)метанол, и с использованием метилбороновой кислоты или винилбороновой кислоты.Intermediates listed in table. 5 was prepared using the procedure described for the synthesis of intermediate CO8, but replacing (4-chloro-6-methoxypyrimidin-5yl)methanol with (2-chloro-4-methoxypyrimidin-5-yl)methanol, and using methyl boronic acid or vinylboronic acid.
Таблица 5Table 5
Промежуточное соединение C11.Intermediate C11.
- 38 045274- 38 045274
1-(5-(Гидроксиметил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил)этан-1-он.1-(5-(Hydroxymethyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)ethan-1-one.
Стадия 1: (2-(1-этоксивинил)-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метанол.Step 1: (2-(1-ethoxyvinyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methanol.
К перемешиваемому раствору (2-хлор-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метанола (80 мг, 0,424 ммоль) в DMF (1 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd(Ph3P)4 (49,0 мг, 0,042 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли водой (10 мл), экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои обрабатывали насыщ. водн. KF (20 мл) и перемешивали при 20°C в течение 30 мин перед фильтрованием через CELITE®. Фильтрат промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,71 (шир. с, 2Н), 4,58 (д, J=1,47 Гц, 1H), 3,94-4,11 (м, 5Н), 2,59 (с, 3H), 1,49 (т, J=7,03 Гц, 3H).Pd(Ph3P) 4 (49.0 mg, 0.042 mmol), and the resulting mixture was stirred at 100°C for 2 hours. The mixture was then diluted with water (10 ml), extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were treated with sat. aq. KF (20 ml) and stirred at 20°C for 30 min before filtering through CELITE®. The filtrate was washed with water, brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative TLC (50% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 4.71 (br s, 2H), 4.58 (d, J=1.47 Hz, 1H), 3.94-4.11 (m, 5H) , 2.59 (s, 3H), 1.49 (t, J=7.03 Hz, 3H).
Стадия 2: 1-(5-(гидроксиметил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил)этан-1-он.Step 2: 1-(5-(hydroxymethyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)ethan-1-one.
К раствору (2-(1-этоксивинил)-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метанола (130 мг, 0,580 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли 4н. раствор HCl в EtOAc (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6): δ 4,52 (с, 2Н), 3,99 (с, 3H), 2,62 (с, 3H), 2,55 (с, 3H).To a solution of (2-(1-ethoxyvinyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methanol (130 mg, 0.580 mmol) in EtOAc (10 ml) was added 4N. HCl solution in EtOAc (5 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 20°C for 1 hour and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound, which was used in the next step without purification. 1H NMR (400 MHz, DMSOd6 ): δ 4.52 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
Промежуточное соединение С12.Intermediate C12.
(4-Метокси-6-метил-2-((пиримидин-2-илокси)метил)пиримидин-5-ил)метанол.(4-Methoxy-6-methyl-2-((pyrimidin-2-yloxy)methyl)pyrimidin-5-yl)methanol.
Стадия 1: 5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-хлор-4-метокси-6-метилпиримидин.Step 1: 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidine.
К раствору (2-хлор-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метанола (0,8 г, 4,24 ммоль) в THF (14 мл) добавляли 1H-имидазол (0,866 г, 12,72 ммоль) и трет-бутилхлор-дифенилсилан (1,749 г, 6,36 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, а затем гасили водой и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (1,25% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 472,2 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,03 (с, 9Н) 2,54 (с, 3H) 3,80 (с, 3H) 4,70 (с, 2Н) 7,347,49 (м, 6Н) 7,66 (dd, J=7,95, 1,34 Гц, 4Н).To a solution of (2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methanol (0.8 g, 4.24 mmol) in THF (14 ml) was added 1H-imidazole (0.866 g, 12.72 mmol) and tert-butylchlorodiphenylsilane (1.749 g, 6.36 mmol). The resulting mixture was stirred at 20°C for 2 hours and then quenched with water and extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (1.25% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 472.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.03 (s, 9H) 2.54 (s, 3H) 3.80 (s, 3H) 4.70 (s, 2H) 7.347.49 (m, 6H) 7.66 (dd, J=7.95, 1.34 Hz, 4H).
Стадия 2: 5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-метокси-6-метил-2-винилпиримидин.Step 2: 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-4-methoxy-6-methyl-2-vinylpyrimidine.
К раствору 5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2-хлор-4-метокси-6-метилпиримидина (1,4 г, 3,28 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4 мл) добавляли K2CO3 (0,906 г, 6,56 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (1,010 г, 6,56 ммоль) и PdCl2(dppf (0,240 г, 0,328 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч, а затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (2% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 419,3 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,04 (с, 9Н) 2,56 (с, 3H) 3,83 (с, 3H) 4,74 (с, 2Н) 5,67 (дд, J=10,30, 1,97 Гц, 1H) 6,51-6,62 (м, 1H) 6,71-6,82 (м, 1H) 7,34-7,48 (м, 6Н) 7,69 (дд, J=7,89, 1,32 Гц, 4Н).To a solution of 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidine (1.4 g, 3.28 mmol) in 1,4-dioxane (20 ml) and water (4 ml) added K 2 CO 3 (0.906 g, 6.56 mmol), 4,4,5,5tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane (1.010 g, 6.56 mmol) and PdCl 2 (dppf (0.240 g, 0.328 mmol). The resulting mixture was stirred at 100°C for 2 hours and then diluted with water and extracted with EtOAc (3x30 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (2% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 419.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1 .04 (s, 9H) 2.56 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 4.74 (s, 2H) 5.67 (dd, J=10.30, 1.97 Hz, 1H) 6.51-6.62 (m, 1H) 6.71-6.82 (m, 1H) 7.34-7.48 (m, 6H) 7.69 (dd, J=7.89, 1, 32 Hz, 4H).
Стадия 3: 5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-карбальдегид.Step 3: 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidine-2-carbaldehyde.
К раствору 5 -(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-метокси-6-метил-2-винилпиримидина (1,2 г, 2,87 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (10 мл) добавляли оксид осмия(VШ) (0,018 г, 0,072 ммоль) и 2,6-диметилпиридин (0,860 г, 8,03 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 30 мин перед добавлением периодата натрия (2,269 г, 10,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 10 ч, а затем гасили насыщенным водным раствором Na2SO3 (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали 1 М HCl, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 421,3 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,03 (с, 9Н) 2,68 (с, 2Н) 3,86-3,93 (м, 2Н) 4,79 (с, 2Н) 7,34-7,49 (м, 6Н) 7,61-7,70 (м, 4Н) 9,95 (с, 1H).To a solution of 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-4-methoxy-6-methyl-2-vinylpyrimidine (1.2 g, 2.87 mmol) in 1,4-dioxane (30 ml) and water (10 ml) osmium oxide (VIII) (0.018 g, 0.072 mmol) and 2,6-dimethylpyridine (0.860 g, 8.03 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at 20°C for 30 min before sodium periodate (2.269 g, 10.61 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 20°C for 10 hours and then quenched with saturated aqueous Na 2 SO 3 (10 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were washed with 1 M HCl, brine and dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used in the next step without further purification. MS: 421.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.03 (s, 9H) 2.68 (s, 2H) 3.86-3.93 (m, 2H) 4.79 (s, 2H) 7.34- 7.49 (m, 6H) 7.61-7.70 (m, 4H) 9.95 (s, 1H).
Стадия 4: (5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил)метанол.Step 4: (5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)methanol.
К раствору 5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-карбальдегида (0,65 г, 1,545 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли Zn(BH4)2 (0,386 мл, 0,386 ммоль) при -10-0°C. Полученный раствор перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем гасили 4н. HCl (5 мл), разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали приZn(BH 4 ) 2 ( 0.386 ml, 0.386 mmol) at -10-0°C. The resulting solution was stirred at this temperature for 30 minutes, then quenched with 4N. HCl (5 ml), diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated at
- 39 045274 пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 423,3 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц,- 39 045274 under reduced pressure, obtaining the compound indicated in the title. MS: 423.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz,
CDCI3) δ 0,99-1,11 (м, 13Н) 2,59 (с, 3H) 3,81 (с, 3H) 4,68 (с, 2Н) 4,74 (с, 2Н) 7,33-7,49 (м, 8Н) 7,63-7,70 (м, 5Н).CDCI3) δ 0.99-1.11 (m, 13H) 2.59 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 4.68 (s, 2H) 4.74 (s, 2H) 7.33 -7.49 (m, 8H) 7.63-7.70 (m, 5H).
Стадия 5: 5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-метокси-6-метил-2-((пиримидин-2-илокси)метил)пиримидин.Step 5: 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-4-methoxy-6-methyl-2-((pyrimidin-2-yloxy)methyl)pyrimidine.
К раствору (5-(((трет-бутилдифенил)окси)метил)-4-метокси-6-метилпиримидин-2-ил)метанола (90 мг, 0,213 ммоль) в трет-BuOH (5 мл) при 50°C добавляли 2-хлорпиримидин (24,39 мг, 0,213 ммоль) и tBuOK (59,7 мг, 0,532 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч, затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без очистки. MS: 501,3 (М+1).To a solution of (5-(((tert-butyldiphenyl)oxy)methyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)methanol (90 mg, 0.213 mmol) in tert-BuOH (5 ml) at 50°C was added 2-chloropyrimidine (24.39 mg, 0.213 mmol) and tBuOK (59.7 mg, 0.532 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 50°C for 2 hours, then diluted with water (20 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used in the next step without purification. MS: 501.3 (M+1).
Стадия 6: (4-метокси-6-метил-2-((пиримидин-2-илокси)метил)пиримидин-5-ил)метанол.Step 6: (4-methoxy-6-methyl-2-((pyrimidin-2-yloxy)methyl)pyrimidin-5-yl)methanol.
К раствору 5-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-4-метокси-6-метил-2-((пиримидин-2-илокси)метил)пиримидина (130 мг, 0,260 ммоль) в THF (3 мл) при 20°C добавляли TBAF (82 мг, 0,260 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, а затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (100% EtOAc), получая указанное в заголовке соединение. MS: 263,1 (М+1).To a solution of 5-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-4-methoxy-6-methyl-2-((pyrimidin-2-yloxy)methyl)pyrimidine (130 mg, 0.260 mmol) in THF (3 ml) TBAF (82 mg, 0.260 mmol) was added at 20°C. The resulting reaction mixture was stirred at 20°C for 2 hours and then diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3x50 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (100% EtOAc) to give the title compound. MS: 263.1 (M+1).
Промежуточное соединение С13.Intermediate C13.
(4-(Бис(4-метоксибензил)амино)-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метанол.(4-(Bis(4-methoxybenzyl)amino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methanol.
Стадия 1: 4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-хлор-2-метилпиримидин-5-карбальдегид.Step 1: 4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-6-chloro-2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde.
4,6-дихлор-2-метилпиримидин-5-карбальдегид (600 мг, 3,14 ммоль) растворяли в DCM (15,7 мл) и охлаждали до 0°C, после чего добавляли основание Хунига (1207 мкл, 6,91 ммоль) с последующим добавлением бис(4-метоксибензил)амина (889 мг, 3,46 ммоль). Раствор перемешивали при 0°C в течение 4 ч. Реакционную смесь добавляли к DCM (20 мл). Раствор промывали водой (2x10 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (050% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 412,2 (М+1).4,6-Dichloro-2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde (600 mg, 3.14 mmol) was dissolved in DCM (15.7 ml) and cooled to 0°C, after which Hunig's base (1207 µl, 6.91 mmol) followed by the addition of bis(4-methoxybenzyl)amine (889 mg, 3.46 mmol). The solution was stirred at 0°C for 4 hours. The reaction mixture was added to DCM (20 ml). The solution was washed with water (2x10 ml) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (050% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 412.2 (M+1).
Стадия 2: (4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метанол.Step 2: (4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methanol.
В колбу помещали 4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-хлор-2-метилпиримидин-5-карбальдегид (1,2 г, 2,91 ммоль) и растворяли в THF (14,57 мл), а затем охлаждали до -78°C, добавляли метоксид натрия (25 мас.% В МеОН) (1,382 мл, 5,83 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 50 мин. Добавляли при 0°C NaBH4 (0,110 г, 2,91 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 1 ч. К раствору при 0°C добавляли воду (1000 мкл) и перемешивали в течение 10 мин. Затем раствор переносили в DCM (20 мл), промывали водой (2x10 мл), и органический слой концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 410,3 (М+1).4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-6-chloro-2-methylpyrimidine-5-carbaldehyde (1.2 g, 2.91 mmol) was placed in the flask and dissolved in THF (14.57 ml), and then cooled to -78°C, added sodium methoxide (25 wt.% in MeOH) (1.382 ml, 5.83 mmol) and stirred at 0°C for 50 minutes. NaBH 4 (0.110 g, 2.91 mmol) was added at 0°C and stirred for an additional 1 hour. Water (1000 μl) was added to the solution at 0°C and stirred for 10 minutes. The solution was then transferred to DCM (20 ml), washed with water (2x10 ml) and the organic layer was concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 410.3 (M+1).
Промежуточное соединение С14.Intermediate C14.
<д<d
ДаYes
5-(хлорметил)-4-метокси-2,6-диметилпиримидин.5-(chloromethyl)-4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidine.
К перемешиваемому раствору (4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метанола, С04 (1 г, 5,95 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляли DIPEA (3,12 мл, 17,84 ммоль) и MsCl (1,390 мл, 17,84 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 ч, затем разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали DCM (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (1-33% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 187 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 4,63 (с, 1H) 4,01 (с, 1H) 2,58 (с, 1H) 2,52 (с, 1H).To a stirred solution of (4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methanol, CO4 (1 g, 5.95 mmol) in DCM (15 ml) at 0°C under N2 was added DIPEA (3.12 ml , 17.84 mmol) and MsCl (1.390 ml, 17.84 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 15°C for 2 hours, then diluted with water (15 ml) and extracted with DCM (3x20 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (1-33% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 187 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 4.63 (s, 1H) 4.01 (s, 1H) 2.58 (s, 1H) 2.52 (s, 1H).
Промежуточные соединения, указанные в табл. 6, получали с использованием процедуры, описанной при синтезе промежуточного соединения С14, но с заменой (4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5ил)метанола на соответствующий (пиримидин-5-ил)метанол, как указано в табл. 6 в отношении исходного материала.Intermediates listed in table. 6 was prepared using the procedure described for the synthesis of intermediate C14, but replacing (4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5yl)methanol with the corresponding (pyrimidin-5-yl)methanol, as indicated in table. 6 regarding source material.
- 40 045274- 40 045274
Таблица 6Table 6
-41 045274-41 045274
Промежуточные соединения АВ.AB intermediates.
Промежуточное соединение АВ01.Intermediate connection AB01.
2,5-Дихлор-3-((4-(1,1-дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.2,5-Dichloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 3-бром-5-((4-(1,1-дифторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил.Step 1: 3-bromo-5-((4-(1,1-difluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 5-бром-6-(1,1-дифторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она (кат. MK8507) (100 мг, 0,28 ммоль)) в NMP (0,5 мл) добавляли 2,5-дихлор-3-гидроксибензонитрил, А04 (105 мг, 0,56 ммоль), и K2CO3 (192 мг, 1,39 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 140°C в течение 2 ч, а затем фильтровали и очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение в виде соли TFA. MS: 477 (М+1).To a solution of 5-bromo-6-(1,1-difluoroethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one (cat. MK8507) (100 mg, 0.28 mmol)) in NMP (0 .5 ml) 2,5-dichloro-3-hydroxybenzonitrile, A04 (105 mg, 0.56 mmol), and K 2 CO 3 (192 mg, 1.39 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred at 140°C for 2 hours and then filtered and purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound as the TFA salt. MS: 477 (M+1).
Стадия 2: 2,5-дихлор-3-((4-(1,1-дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 2: 2,5-dichloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К смеси 2,5-дихлор-3-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрила (50 мг, 0,107 ммоль) в TFA (2 мл), добавляли TFAA (0,227 мл, 1,609 ммоль). Полученный раствор нагревали до 110°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давле нии, получая неочищенное указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 346,1 (М+1).To a mixture of 2,5-dichloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile (50 mg, 0.107 mmol) in TFA (2 ml), TFAA (0.227 ml, 1.609 mmol) was added. The resulting solution was heated to 110°C for 2 hours and then concentrated under reduced pressure to give the crude title compound, which was used directly in the next step without further purification. MS: 346.1 (M+1).
Промежуточные соединения, указанные в табл. 7, получали с использованием процедуры, описанной выше при синтезе промежуточного соединения АВ01, которая кратко может быть обобщена следующим образом: SNAr реакция между 5-бром-6-(1,1-дифторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)оном и соответствующим фенолом из промежуточных соединений А с последующим снятием защиты для удаления группы РМВ с использованием TFA/TFAA.Intermediates listed in table. 7 was prepared using the procedure described above for the synthesis of intermediate AB01, which can be briefly summarized as follows: SN Ar reaction between 5-bromo-6-(1,1-difluoroethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidine- 4(3H)one and the corresponding phenol from intermediates A, followed by deprotection to remove the PMB group using TFA/TFAA.
Таблица 7Table 7
- 42 045274- 42 045274
Промежуточное соединение АВ04.Intermediate connection AB04.
FF
FF
5-(Дифторметил)-2-метил-3-((6-оксо-4-(1,1,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил.5-(Difluoromethyl)-2-methyl-3-((6-oxo-4-(1,1,2-trifluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 5 -(дифторметил)-3 -((1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-4-( 1,1,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 1: 5 -(difluoromethyl)-3 -((1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2-trifluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)- 2-methylbenzonitrile.
К смеси 5-фтор-3-(4-метоксибензил)-6-(1,1,2-трифторэтил)пиримидин-4(3H)-она, В13 (0,075 г, 0,237 ммоль) и K2CO3 (0,066 г, 0,474 ммоль) в DMA (2 мл) при 15°C в атмосфере N2 добавляли 5(дифторметил)-3-гидрокси-2-метилбензонитрил, А02 (0,043 г, 0,237 ммоль) в виде одной порции. Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали и разбавляли EtOAc (5 мл), промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (100% EtOAc), получая указанное в заголовке соединение. MS: 480,2 (М+1).To a mixture of 5-fluoro-3-(4-methoxybenzyl)-6-(1,1,2-trifluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one, B13 (0.075 g, 0.237 mmol) and K 2 CO 3 (0.066 g , 0.474 mmol) in DMA (2 ml) at 15°C under N 2 atmosphere was added 5(difluoromethyl)-3-hydroxy-2-methylbenzonitrile, A02 (0.043 g, 0.237 mmol) in one portion. The mixture was stirred at 100°C for 16 hours. The mixture was concentrated and diluted with EtOAc (5 ml), washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by preparative plate TLC (100% EtOAc) to give the title compound. MS: 480.2 (M+1).
Стадия 2: 5-(дифторметил)-2-метил-3-((6-оксо-4-(1,1,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиримидин5-ил)окси)бензонитрил.Step 2: 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-((6-oxo-4-(1,1,2-trifluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin5-yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 5-(дифторметил)-3-((1-(4-метоксибензил)-6-оксо-4-(1,1,2-трифторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (70 мг, 0,146 ммоль) в TFA (1 мл), добавляли TFAA (1 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 4 ч. Смесь концентрировали и разбавляли EtOAc (5 мл), промывали Н2О, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенное указанное в заголовке соединение. MS: 360,1 (М+1).To a solution of 5-(difluoromethyl)-3-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2-trifluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (70 mg, 0.146 mmol) in TFA (1 ml), TFAA (1 ml) was added and the mixture was stirred at 100°C for 4 hours. The mixture was concentrated and diluted with EtOAc (5 ml), washed with H 2 O, saturated aqueous solution NaHCO 3 and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give the crude title compound. MS: 360.1 (M+1).
Промежуточные соединения, указанные в табл. 8, получали с использованием процедуры, описанной выше при синтезе промежуточного соединения АВ04, которая кратко может быть обобщена следующим образом: SNAr реакции с использованием соответствующего фенола из промежуточных соединений А и соответствующего пиримидона из промежуточных соединений В, с последующим снятием защиты для удаления группы РМВ с использованием TFA/TFAA.Intermediates listed in table. 8 was prepared using the procedure described above for the synthesis of intermediate AB04, which can be briefly summarized as follows: SN Ar reactions using the corresponding phenol from intermediates A and the corresponding pyrimidone from intermediates B, followed by deprotection to remove the PMB group using TFA/TFAA.
- 43 045274- 43 045274
Таблица 8Table 8
- 44 045274- 44 045274
- 45 045274- 45 045274
Промежуточное соединение АВ14.Intermediate connection AB14.
2-Хлор-5-(дифторметил)-3-((6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бен зонитрил.2-Chloro-5-(difluoromethyl)-3-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)ben zonitrile.
Стадия 1: 5-бром-2-хлор-3-((1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)окси)бензонитрил.Step 1: 5-bromo-2-chloro-3-((1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5 -yl )oxy)benzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-фтор-3-(4-метоксибензил)-6-(1,1,2,2-тетрафторэтил)пиримидин4(3H)-она, В15 (2 г, 5,98 ммоль), 5-бром-2-хлор-3-гидроксибензонитрила, A03 (1,391 г, 5,98 ммоль), в сульфолане (75 мл) добавляли K2CO3 (1,654 г, 11,97 ммоль) и раствор перемешивали при 130°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (4x50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (25-100% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 548,0 (М+1).To a stirred solution of 5-fluoro-3-(4-methoxybenzyl)-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin4(3H)-one, B15 (2 g, 5.98 mmol), 5-bromo- 2-chloro-3-hydroxybenzonitrile, A03 (1.391 g, 5.98 mmol), in sulfolane (75 ml) was added K 2 CO 3 (1.654 g, 11.97 mmol) and the solution was stirred at 130°C for 16 h The mixture was diluted with water (4x50 ml) and extracted with EtOAc (3x50 ml). The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (25-100% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 548.0 (M+1).
Стадия 2: 2-хлор-3-((1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин5-ил)окси)-5-винилбензонитрил.Step 2: 2-chloro-3-((1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin5-yl)oxy)-5- vinylbenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-бром-2-хлор-3-((1-(4-метоксибензил)-6-оксо-4-(1,1,2,2тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (1,45 г, 2,65 ммоль) в 1,4-диоксане (24,07 мл) и воде (4,93 мл) в атмосфере N2 добавляли винилтрифторборат калия (0,426 г, 3,18 ммоль), K2CO3 (0,733 г, 5,30 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,194 г, 0,265 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°C в течение 2 ч, а затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (25-100% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 494,1 (М+1).To a stirred solution of 5-bromo-2-chloro-3-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy )benzonitrile (1.45 g, 2.65 mmol) in 1,4-dioxane (24.07 ml) and water (4.93 ml) under an atmosphere of N 2 was added potassium vinyl trifluoroborate (0.426 g, 3.18 mmol), K 2 CO 3 (0.733 g, 5.30 mmol) and PdCl 2 (dppf) (0.194 g, 0.265 mmol). The resulting mixture was heated to 100°C for 2 hours and then diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3x30 ml). The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (25-100% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 494.1 (M+1).
Стадия 3: 2-хлор-5-формил-3-((1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 3: 2-chloro-5-formyl-3-((1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl )oxy)benzonitrile.
К раствору 2-хлор-3-(( 1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-винилбензонитрила (950 мг, 1,924 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (5 мл) добавляли оксид осмия(УШ) (98 мг, 0,385 ммоль) и 2,6-диметилпиридин (206 мл), мг, 1,924 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин перед добавлением периодата натрия (1234 мг, 5,77 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем гасили насыщенным водным Na2SO3, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 496,1 (М+1).To a solution of 2-chloro-3-(( 1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-( 1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5 -vinylbenzonitrile (950 mg, 1.924 mmol) in 1,4-dioxane (15 ml) and water (5 ml) added osmium oxide (OS) (98 mg, 0.385 mmol) and 2,6-dimethylpyridine (206 ml), mg , 1.924 mmol). The resulting mixture was stirred for 15 minutes before sodium periodate (1234 mg, 5.77 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 25°C for 12 hours and then quenched with saturated aqueous Na 2 SO 3 , diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3x30 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 496.1 (M+1).
Стадия 4: 2-хлор-5-(дифторметил)-3-((1-(4-метоксибензил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5)-ил)окси)бензонитрил.Step 4: 2-chloro-5-(difluoromethyl)-3-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidine-5)- yl)oxy)benzonitrile.
К перемешиваемому раствору 2-хлор-5-формил-3-((1-(4-метоксибензил)-6-оксо-4-(1,1,2,2тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (950 мг, 1,916 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DAST (2532 мкл, 19,16 ммоль) и раствор этой смеси перемешивали при 0°C в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали DCM (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (25-100% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 518,1 (М+1).To a stirred solution of 2-chloro-5-formyl-3-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy )benzonitrile (950 mg, 1.916 mmol) in DCM (20 ml), DAST (2532 µl, 19.16 mmol) was added and the solution of this mixture was stirred at 0°C for 12 hours. The mixture was diluted with water (40 ml) and extracted with DCM (3x30 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (25-100% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 518.1 (M+1).
Стадия 5: 2-хлор-5-(дифторметил)-3-((6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил.Step 5: 2-chloro-5-(difluoromethyl)-3-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile.
Раствор 2-хлор-5-(дифторметил)-3-(( 1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (80 мг, 0,154 ммоль) в TFA (1 мл) и TFAA (0,5 мл) перемешивали при 110°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали нас. водн. NaHCO3 (0,5 мл) и водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 398,0 (М+1).Solution of 2-chloro-5-(difluoromethyl)-3-(( 1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy )benzonitrile (80 mg, 0.154 mmol) in TFA (1 ml) and TFAA (0.5 ml) was stirred at 110°C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure. The rest was processed for us. aq. NaHCO 3 (0.5 ml) and water (30 ml) and extracted with EtOAc (3x15 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 398.0 (M+1).
- 46 045274- 46 045274
Промежуточное соединение АВ15.Intermediate connection AB15.
3-((4-(1,1 -Дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-фторбензонитрил.3-((4-(1,1-Difluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-fluorobenzonitrile.
Промежуточное соединение АВ15 получали способом, аналогичным тому, который описан для промежуточного соединения АВ14 с использованием соответствующего промежуточного соединения А и промежуточного соединения В. MS: 346,1 (М+1).Intermediate AB15 was prepared in a manner similar to that described for intermediate AB14 using the corresponding intermediate A and intermediate B. MS: 346.1 (M+1).
Промежуточное соединение АВ16.Intermediate connection AB16.
4-((4-Ацетил-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил.4-((4-Acetyl-1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile.
К раствору 6-ацетил-5-фтор-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она, В11 (150 мг, 0,489 ммоль), в DMA (1,000 мл) добавляли 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрил (144 мг, 0,977 ммоль) и K2CO3 (135 мг, 0,977 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 40 мин, а затем разбавляли водой (5 мл), экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (с, 1H), 7,24 (с, 2Н), 7,15 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,80 (д, J=8,8, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 2,51 (с, 3H), 2,11 (с, 6Н).4-Hydroxy-3,5- dimethylbenzonitrile (144 mg, 0.977 mmol) and K 2 CO 3 (135 mg, 0.977 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 80°C for 40 min and then diluted with water (5 ml), extracted with EtOAc (3x10 ml). The combined organic layers were washed with water, brine, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (50% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.88 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.8, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.11 (s, 6H).
Промежуточное соединение АВ17.Intermediate connection AB17.
3-Хлор-4-((4-( 1,1 -дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрил.3-Chloro-4-((4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 4-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)3,5 -диметилбензонитрил.Step 1: 4-((4-(1,1-difluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)3,5-dimethylbenzonitrile.
К раствору 4-((4-ацетил-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5диметилбензонитрила (160 мг, 0,357 ммоль) в DCM (3,0 мл) при 20°C добавляли DAST (0,472 мл, 3,57 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 ч, а затем разбавляли водой (3,0 мл) и экстрагировали DCM (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,61 (с, 1H), 7,52 (с, 2Н), 7,24 (д, J=8,4, 2Н), 6,89 (д, J=8,4, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 3,72 (с, 3H), 2,06 (с, 6Н), 1,99 (м, 3H).To a solution of 4-((4-acetyl-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-3,5dimethylbenzonitrile (160 mg, 0.357 mmol) in DCM (3, 0 ml) at 20°C, DAST (0.472 ml, 3.57 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at 50°C for 18 hours and then diluted with water (3.0 ml) and extracted with DCM (3x5 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (50% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.4, 2H), 6.89 (d , J=8.4, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.99 (m, 3H).
Стадия 3: 4-((4-(1,1-дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил.Step 3: 4-((4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile.
Суспензию 4-((4-(1,1-дифторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)3,5-диметилбензонитрила (100 мг 0,212 ммоль) в TFA (0,8 мл, 10,38 ммоль) и TFAA (0,4 мл, 2,83 ммоль) перемешивали при 110°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали насыщенным водным NaHCO3, доводя рН до 9, а затем экстрагировали DCM (3x10 мл).Suspension of 4-((4-(1,1-difluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)3,5-dimethylbenzonitrile (100 mg 0.212 mmol) in TFA (0.8 ml, 10.38 mmol) and TFAA (0.4 ml, 2.83 mmol) were stirred at 110°C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was treated with saturated aqueous NaHCO 3 to adjust pH to 9 and then extracted with DCM (3x10 ml).
- 47 045274- 47 045274
Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 306,1 (М+1).The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 306.1 (M+1).
Промежуточное соединение АВ18.Intermediate connection AB18.
FF
5-(Дифторметил)-2-метокси-3-((6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил.5-(Difluoromethyl)-2-methoxy-3-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 5-(3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенокси)-3-(4-метоксибензил)-6-(1,1,2,2тетрафторэтил)пиримидин-4(3H)-он.Step 1: 5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)-6-(1,1,2,2tetrafluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one.
К раствору 5-фтор-3-(4-метоксибензил)-6-(1,1,2,2-тетрафторэтил)пиримидин-4(3H)-она, В15 (300 мг, 0,898 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенол, А08 (227 мг, 0,898 ммоль) и K2CO3 (372 мг, 2,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч, выливали в Н2О (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (33% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 567,0 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,10 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,25-7,27 (м, 2Н), 6,88-6,92 (м, 2Н), 6,79 (с, 1H), 6,14-6,65 (м, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 3,95 (с, 3H), 3,80-3,83 (м, 3H).To a solution of 5-fluoro-3-(4-methoxybenzyl)-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one, B15 (300 mg, 0.898 mmol) in DMF (5 ml) 3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenol, A08 (227 mg, 0.898 mmol) and K 2 CO 3 (372 mg, 2.69 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at 80°C for 2 hours, poured into H 2 O (30 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (33% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 567.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.14-6.65 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80- 3.83 (m, 3H).
Стадия 2: 5 -(дифторметил)-2-метокси-3 -((1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 2: 5 -(difluoromethyl)-2-methoxy-3 -((1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl )oxy)benzonitrile.
К раствору 5-(3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенокси)-3-(4-метоксибензил)-6-(1,1,2,2тетрафторэтил)пиримидин-4(3H)-она (140 мг, 0,247 ммоль) в DMF (2 мл) в атмосфере N2 добавляли дицианоцинк (145 мг, 1,234 ммоль), цинк (32,3 мг, 0,494 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (25,2 мг, 0,049 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 ч, а затем фильтровали. Фильтрат разбавляли Н2О (10 мл), экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 514,0 (М+1).To a solution of 5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)-6-(1,1,2,2tetrafluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one (140 mg , 0.247 mmol) in DMF (2 ml) under N2 atmosphere was added dicyanozinc (145 mg, 1.234 mmol), zinc (32.3 mg, 0.494 mmol) and bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0) (25.2 mg, 0.049 mmol). The resulting mixture was stirred at 110°C for 12 hours and then filtered. The filtrate was diluted with H 2 O (10 ml), extracted with EtOAc (3x10 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 514.0 (M+1).
Стадия 3: 5-(дифторметил)-2-метокси-3-((6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин5-ил)окси)бензонитрил.Step 3: 5-(difluoromethyl)-2-methoxy-3-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin5-yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 5-(дифторметил)-2-метокси-3-(( 1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (80 мг, 0,156 ммоль) в TFA (1 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (0,440 мл, 3,12 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 1 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (33% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 394,1 (М+1).To a solution of 5-(difluoromethyl)-2-methoxy-3-(( 1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)1,6-dihydropyrimidin-5-yl )hydroxy)benzonitrile (80 mg, 0.156 mmol) in TFA (1 ml) was added trifluoroacetic anhydride (0.440 ml, 3.12 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 110°C for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (33% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 394.1 (M+1).
Промежуточное соединение АВ19.Intermediate AB19.
CNCN
F FF F
3,5-Дихлор-4-((4-(1,1-дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.3,5-Dichloro-4-((4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 5-(4-бром-2,6-дихлорфенокси)-6-(1,1 -дифторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-он.Step 1: 5-(4-bromo-2,6-dichlorophenoxy)-6-(1,1-difluoroethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one.
Смесь 5-бром-6-(1,1-дифторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она (кат. MK8507) (400 мг, 1,114 ммоль), 4-бром-2,6-дихлорфенола (808 мг, 3,34 ммоль) и K2CO3 (770 мг, 5,57 ммоль) в NMP (10 мл) перемешивали при 140°C в течение 27 ч, а затем разбавляли Н2О (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 521 (М+1).Mixture of 5-bromo-6-(1,1-difluoroethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one (Cat. MK8507) (400 mg, 1.114 mmol), 4-bromo-2,6 -dichlorophenol (808 mg, 3.34 mmol) and K 2 CO 3 (770 mg, 5.57 mmol) in NMP (10 ml) were stirred at 140°C for 27 hours and then diluted with H 2 O (50 ml ) and extracted with EtOAc (2x50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (50% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 521 (M+1).
- 48 045274- 48 045274
Стадия 2: 3,5-дихлор-4-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил.Step 2: 3,5-dichloro-4-((4-(1,1-difluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile.
Смесь 5-(4-бром-2,6-дихлорфенокси)-6-(1,1-дифторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3Н)-она (200 мг, 0,385 ммоль) и цианомеди (172 мг, 1,923 ммоль) в NMP (10 мл) перемешивали при 180°C в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (40 мл) и экстрагировали EtOAc (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC-пластинки (33% EtOAc/PE), получая указанное в заголовке соединение. MS: 647 (М+1).A mixture of 5-(4-bromo-2,6-dichlorophenoxy)-6-(1,1-difluoroethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one (200 mg, 0.385 mmol) and cyanocopper ( 172 mg, 1.923 mmol) in NMP (10 ml) was stirred at 180°C for 5 hours. The reaction mixture was diluted with H 2 O (40 ml) and extracted with EtOAc (2x30 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using a preparative TLC plate (33% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 647 (M+1).
Стадия 3: 3,5-дихлор-4-((4-(1,1 -дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 3: 3,5-dichloro-4-((4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Раствор 3,5-дихлор-4-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 ил)окси)бензонитрила (100 мг, 0,214 ммоль) в TFA (2 мл, 0,214 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусном ангидриде (1 мл, 0,214 ммоль) перемешивали при 100°C в течение 4 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3, получая раствор с рН=78, а затем экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 346 (М+1).Solution of 3,5-dichloro-4-((4-(1,1-difluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 yl)oxy)benzonitrile (100 mg, 0.214 mmol) in TFA (2 ml, 0.214 mmol) and 2,2,2-trifluoroacetic anhydride (1 ml, 0.214 mmol) was stirred at 100°C for 4 h and then concentrated under reduced pressure. The residue was treated with saturated aqueous NaHCO 3 to obtain a solution with pH=78, and then extracted with EtOAc (2x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used in the next step without further purification. MS: 346 (M+1).
Промежуточное соединение АВ20.Intermediate connection AB20.
3-((4-(1,1-Дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метоксибензонитрил.3-((4-(1,1-Difluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methoxybenzonitrile.
Стадия 1: 6-ацетил-5-(3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенокси)-3-(4-метоксибензил)пиримидин4(3Н)-он.Step 1: 6-acetyl-5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin4(3H)-one.
Раствор 6-ацетил-5-фтор-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3Н)-она, В11 (546 мг, 1,976 ммоль), K2CO3 (819 мг, 5,93 ммоль) и 3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенола, А08 (500 мг, 1,976 ммоль), в DMF (10 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч, а затем выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (5-20% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 509,0 (М+1).A solution of 6-acetyl-5-fluoro-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one, B11 (546 mg, 1.976 mmol), K 2 CO 3 (819 mg, 5.93 mmol) and 3- Bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenol, A08 (500 mg, 1.976 mmol), in DMF (10 ml) was stirred at 80°C for 2 hours and then poured into water (50 ml) and extracted with EtOAc ( 3x30 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (5-20% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 509.0 (M+1).
Стадия 2: 5-(3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенокси)-6-(1,1 -дифторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3Н)-он.Step 2: 5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-6-(1,1-difluoroethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one.
К раствору 6-ацетил-5-(3 -бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенокси)-3 -(4-метоксибензил)пиримидин-4(3Н)-она (470 мг, 0,923 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DAST (1,219 мл, 9,23 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч, затем по каплям выливали в насыщенный водный NaHCO3 (50 мл) и экстрагировали DCM (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (3,3-25% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 531,0 (М+1).To a solution of 6-acetyl-5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one (470 mg, 0.923 mmol) in DCM (10 ml) DAST (1.219 ml, 9.23 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at 20°C for 1 hour, then poured dropwise into saturated aqueous NaHCO 3 (50 ml) and extracted with DCM (3x30 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (3.3-25% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 531.0 (M+1).
Стадия 3: 3-((4-(1,1-дифторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5(дифторметил)-2- метоксибензонитрил.Step 3: 3-((4-(1,1-difluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5(difluoromethyl)-2-methoxybenzonitrile .
К раствору 5-(3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенокси)-6-(1,1-дифторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3Н)-она (335,6 мг, 0,632 ммоль) в DMF (5 мл) в атмосфере N2 добавляли дицианоцинк (371 мг, 3,16 ммоль), цинк (83 мг, 1,263 ммоль) и Pd(tBu3P)2 (97 мг, 0,189 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 ч, а затем разбавляли Н2О (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 478,4 (М+1).To a solution of 5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-6-(1,1-difluoroethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one (335.6 mg , 0.632 mmol) in DMF (5 ml) under N 2 atmosphere, dicyanozinc (371 mg, 3.16 mmol), zinc (83 mg, 1.263 mmol) and Pd(tBu 3 P) 2 (97 mg, 0.189 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at 110°C for 12 hours and then diluted with H 2 O (25 ml) and extracted with EtOAc (3x15 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 478.4 (M+1).
Стадия 4: 3-((4-(1,1-дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2метоксибензонитрил.Step 4: 3-((4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2methoxybenzonitrile.
К раствору 3 -((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)окси)-5 (дифторметил)-2-метоксибензонитрила (141 мг, 0,295 ммоль) в TFA (2 мл) добавляли TFAA (1 мл, 7,08 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 0,5 ч, затем осторожно вы- 49 045274 ливали в ледяную воду (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3x3 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (50%To a solution of 3 -((4-( 1,1 -difluoroethyl)-1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)oxy)-5 (difluoromethyl)-2-methoxybenzonitrile ( 141 mg, 0.295 mmol) to TFA (2 ml) was added TFAA (1 ml, 7.08 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 110°C for 0.5 h, then carefully poured into ice water (5 ml) and extracted with EtOAc (3x3 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (50%
EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 358,0 (М+1).EtOAc/PE), yielding the title compound. MS: 358.0 (M+1).
Промежуточные соединения, указанные в табл. 9, получали с использованием процедуры, описанной выше при синтезе промежуточного соединения АВ20, с использованием соответствующего фенола из промежуточных соединений А.Intermediates listed in table. 9 was prepared using the procedure described above for the synthesis of intermediate AB20, using the corresponding phenol from intermediate A.
Таблица 9Table 9
Промежуточное соединение АВ24.Intermediate connection AB24.
5-Хлор-2-фтор-3-((4-(1-фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.5-Chloro-2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 6-ацетил-5-(3-бром-5-хлор-2-фторфенокси)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-он.Step 1: 6-acetyl-5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one.
К раствору 6-ацетил-5-фтор-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она, В11 (2 г, 7,24 ммоль), в DMFA (10 мл) добавляли 3-бром-5-хлор-2-фторфенол, А05 (1,959 г, 8,69 ммоль), и K2CO3 (2,001 г, 14,48 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч, а затем выливали в Н2О (100 мл), экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (2-3,3% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение.3-Bromo-5- chloro-2-fluorophenol, A05 (1.959 g, 8.69 mmol), and K 2 CO 3 (2.001 g, 14.48 mmol). The resulting mixture was stirred at 60°C for 4 hours and then poured into H 2 O (100 ml), extracted with EtOAc (3x50 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (2-3.3% MeOH/DCM) to give the title compound.
Стадия 2: 5-(3 -бром-5 -хлор-2-фторфенокси)-6-( 1 -гидроксиэтил)-3 -(4-метоксибензил)пиримидин4(ЗН)-он.Step 2: 5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin4(3H)-one.
- 50 045274- 50 045274
К раствору 6-ацетил-5-(3-бром-5-хлор-2-фторфенокси)-3 -(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она (300 мг, 0,623 ммоль) в THF (2 мл) при -30°C добавляли 0,1 М раствор Zn(BH4)2 в THF (0,934 мл, 0,093 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли воду (1 капля), а затем концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 6-acetyl-5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one (300 mg, 0.623 mmol) in THF (2 ml) At -30°C, a 0.1 M solution of Zn(BH 4 ) 2 in THF (0.934 ml, 0.093 mmol) was added and the mixture was stirred for 10 minutes. Water (1 drop) was added to the reaction mixture and then concentrated under reduced pressure to give the title compound.
Стадия 3: 5-(3-бром-5-хлор-2-фторфенокси)-6-(1-фторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-он.Step 3: 5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-6-(1-fluoroethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one.
К раствору 5-(3-бром-5-хлор-2-фторфенокси)-6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин4(3H)-она (680 мг, 1,406 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли DAST (0,427 мл, 3,23 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали DCM (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin4(3H)-one (680 mg, 1.406 mmol) in DCM (10 ml) DAST (0.427 ml, 3.23 mmol) was added at 0°C. The resulting reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour and then diluted with water (5 ml) and extracted with DCM (3x10 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.
Стадия 4: 5-хлор-2-фтор-3-((4-(1-фторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил.Step 4: 5-chloro-2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-(3-бром-5-хлор-2-фторфенокси)-6-(1-фторэтил)-3-(4метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она (340 мг, 0,700 ммоль)) в NMP (3 мл) в атмосфере N2 добавляли цианомедь (217 мг, 2,423 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 170°C в течение 12 ч, а затем разбавляли Н2О (30 мл) и EtOAc (30 мл). Смесь фильтровали через CELITE®. Фильтрат экстрагировали ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с МеОН (20 мл), получая указанное в заголовке соединение.To a stirred solution of 5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-6-(1-fluoroethyl)-3-(4methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one (340 mg, 0.700 mmol)) in NMP (3 ml) under N 2 atmosphere, copper cyano (217 mg, 2.423 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 170°C for 12 hours and then diluted with H 2 O (30 ml) and EtOAc (30 ml). The mixture was filtered through CELITE®. The filtrate was extracted with EA (3x30 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with MeOH (20 ml) to give the title compound.
Стадия 5: 5-хлор-2-фтор-3 -((4-( 1 -фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 5: 5-chloro-2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 5-хлор-2-фтор-3-((4-(1-фторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрила (0,217 г, 0,503 ммоль) в TFA (1,5 мл) добавляли TFAA (0,75 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч, а затем разбавляли DCM (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 5-chloro-2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile (0.217 g, 0.503 mmol) to TFA (1.5 ml) was added TFAA (0.75 ml). The resulting mixture was stirred at 100°C for 6 hours and then diluted with DCM (10 ml) and concentrated under reduced pressure to give the title compound.
Промежуточное соединение, указанное в табл. 10, получали с использованием процедуры, описанной при синтезе промежуточного соединения АВ24, за исключением того, что на стадии 1 использовали 4-бром-2,6-дихлорфенол вместо 3-бром-5-хлор-2-фторфенола.The intermediate compound listed in table. 10 was prepared using the procedure described for the synthesis of intermediate AB24, except that 4-bromo-2,6-dichlorophenol was used in step 1 instead of 3-bromo-5-chloro-2-fluorophenol.
Таблица 10Table 10
Промежуточное соединение АВ26.Intermediate connection AB26.
FF
2,5-Дихлор-3-((4-(1-фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.2,5-Dichloro-3-((4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 3-((4-ацетил-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2,5дихлорбензонитрил.Step 1: 3-((4-acetyl-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2,5dichlorobenzonitrile.
К раствору 6-ацетил-5-фтор-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она, В11 (1,5 г, 5,43 ммоль), в сульфолане (15 мл) добавляли 2,5-дихлор-3-гидроксибензонитрил, А04 (1,531 г, 8,14 ммоль), и K2CO3 (1,876 г, 13,57 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч, а затем разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали EtOAc (3x45 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при понижен- 51 045274 ном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (50-100% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 444,1 (М+1).2,5- dichloro-3-hydroxybenzonitrile, A04 (1.531 g, 8.14 mmol), and K 2 CO 3 (1.876 g, 13.57 mmol). The resulting mixture was stirred at 60°C for 2 hours and then diluted with water (60 ml) and extracted with EtOAc (3x45 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (50-100% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 444.1 (M+1).
Стадия 2: 2,5-дихлор-3-((6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 2: 2,5-dichloro-3-((6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile .
К раствору 3-((4-ацетил-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2,5дихлорбензонитрила (800 мг, 1,801 ммоль) в THF (10 мл), добавляли NaBH4 (68,1 мг, 1,801 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч, а затем гасили водой (30 мл), экстрагировали EtOAc (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (33% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 448,1 (М+1).To a solution of 3-((4-acetyl-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2,5dichlorobenzonitrile (800 mg, 1.801 mmol) in THF (10 ml ), NaBH 4 (68.1 mg, 1.801 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 25°C for 0.5 h and then quenched with water (30 ml), extracted with EtOAc (3x25 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (33% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 448.1 (M+1).
Стадия 3: 2,5-дихлор-3-((4-( 1 -гидроксиэтил)-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил.Step 3: 2,5-dichloro-3-((4-( 1 -hydroxyethyl)-1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 2,5-дихлор-3-((6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин5-ил)окси)бензонитрила (300 мг, 0,669 ммоль) в Н2О (1 мл) и ACN (4 мл) добавляли CAN (734 мг, 1,338 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч, а затем гасили водой (16 мл) и экстрагировали EtOAc (3x12 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 446,1 (М+1).To a solution of 2,5-dichloro-3-((6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin5-yl)oxy)benzonitrile (300 mg , 0.669 mmol) to H 2 O (1 ml) and ACN (4 ml) was added CAN (734 mg, 1.338 mmol). The resulting mixture was stirred at 25°C for 0.5 h and then quenched with water (16 ml) and extracted with EtOAc (3x12 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 446.1 (M+1).
Стадия 4: 2,5-дихлор-3-((4-(1-фторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин5-ил)окси)бензонитрил.Step 4: 2,5-dichloro-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin5-yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 2,5-дихлор-3-((4-(1-гидроксиэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин5-ил)окси)бензонитрила (173,3 мг, 0,388 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли DAST (0,513 мл, 3,88 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, а затем осторожно гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (16 мл), экстрагировали DCM (3x12 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (20% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 448,3 [М]+.To a solution of 2,5-dichloro-3-((4-(1-hydroxyethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin5-yl)oxy)benzonitrile (173.3 mg, 0.388 mmol) in DCM (4 ml) was added DAST (0.513 ml, 3.88 mmol). The resulting mixture was stirred at 25°C for 1 hour and then carefully quenched with saturated aqueous NaHCO 3 (16 ml), extracted with DCM (3x12 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (20% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 448.3 [M] + .
Стадия 5: 2,5-дихлор-3-((4-(1-фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрилStep 5: 2,5-dichloro-3-((4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile
К раствору 2,5-дихлор-3-((4-(1-фторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрила (380 мг 0,848 ммоль) в TFA (5 мл) добавляли TFAA (5 мл, 35,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 0,5 ч, а затем осторожно гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 382,2 [М]+.To a solution of 2,5-dichloro-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile (380 mg 0.848 mmol) in TFA (5 ml) TFAA (5 ml, 35.4 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 100°C for 0.5 h and then carefully quenched with saturated aqueous NaHCO 3 (20 ml) and extracted with EtOAc (3x15 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used in the next step without further purification. MS: 382.2 [M] + .
Промежуточное соединение АВ27.Intermediate connection AB27.
FF
FF
5-(Дифторметил)-3 -((4-( 1 -фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)окси)-2-метилбензонитрил.5-(Difluoromethyl)-3-((4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 3-((4-ацетил-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5(дифторметил)-2-метилбензонитрил.Step 1: 3-((4-acetyl-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
К раствору 5-(дифторметил)-3-гидрокси-2-метилбензонитрила, А02 (0,663 г, 3,62 ммоль), и 6ацетил-5-фтор-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она, В11 (1,0 г, 3,62 ммоль), в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (1,001 г, 7,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч, а затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 440,2 (М+1).To a solution of 5-(difluoromethyl)-3-hydroxy-2-methylbenzonitrile, A02 (0.663 g, 3.62 mmol), and 6-acetyl-5-fluoro-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one, B11 (1.0 g, 3.62 mmol), K 2 CO 3 (1.001 g, 7.24 mmol) was added to DMF (10 ml). The resulting mixture was stirred at 60°C for 2 hours and then diluted with water (30 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 440.2 (M+1).
Стадия 2: 5-(дифторметил)-3-((6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)-4-оксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 2: 5-(difluoromethyl)-3-((6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-1,2,3,4tetrahydropyrimidin-5-yl)oxy)-2- methylbenzonitrile.
К раствору 3-((4-ацетил-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5(дифторметил)-2-метилбензонитрила (1,5 г, 3,41 ммоль) в МеОН (8 мл), добавляли NaBH4 (0,129 г, 3,41 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч, а затем гасили водой (30 мл),To a solution of 3-((4-acetyl-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile (1.5 g, 3 .41 mmol) in MeOH (8 ml), NaBH4 (0.129 g, 3.41 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 25°C for 0.5 h and then quenched with water (30 ml),
- 52 045274 экстрагировали EtOAc (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 444,1 (М+1).- 52 045274 extracted with EtOAc (3x25 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 444.1 (M+1).
Стадия 3: 5-(дифторметил)-3-((4-( 1 -гидроксиэтил)-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 3: 5-(difluoromethyl)-3-((4-( 1 -hydroxyethyl)-1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-(дифторметил)-3-((6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)-4-оксо1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (1 г, 2,255 ммоль) в THF (12 мл) добавляли DDQ (0,563 г, 2,481 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, а затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (50-100% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 442,1 (М+1).To a stirred solution of 5-(difluoromethyl)-3-((6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)-4-oxo1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)oxy)-2- methylbenzonitrile (1 g, 2.255 mmol) in THF (12 ml) was added to DDQ (0.563 g, 2.481 mmol). The resulting mixture was stirred at 25°C for 12 hours and then diluted with water (30 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (50-100% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 442.1 (M+1).
Стадия 4: 5-(дифторметил)-3-((4-(1-фторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 4: 5-(difluoromethyl)-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-(дифторметил)-3-((4-(1-гидроксиэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (900 мг, 1,631 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли DAST (2,155 мл, 16,31 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч, а затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (50-100% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 444,2 (М+1).To a stirred solution of 5-(difluoromethyl)-3-((4-(1-hydroxyethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (900 mg , 1.631 mmol) to DCM (8 ml) was added DAST (2.155 ml, 16.31 mmol). The resulting mixture was stirred at 0°C for 4 hours and then diluted with water (20 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (50-100% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 444.2 (M+1).
Стадия 5: 5-(дифторметил)-3-((4-(1-фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2метилбензонитрил.Step 5: 5-(difluoromethyl)-3-((4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methylbenzonitrile.
Раствор 5-(дифторметил)-3-((4-(1-фторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)-2-метилбензонитрила (300 мг, 0,677 ммоль) в TFA (2 мл) и TFAA (1 мл) перемешивали при 110°C в течение 0,5 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Затем смесь разбавляли EtOAc (2 мл) и гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (5 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 324,1 (М+1).Solution of 5-(difluoromethyl)-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (300 mg, 0.677 mmol) in TFA (2 ml) and TFAA (1 ml) were stirred at 110°C for 0.5 h and then concentrated under reduced pressure. The mixture was then diluted with EtOAc (2 ml) and quenched with saturated aqueous NaHCO 3 (5 ml). The aqueous layer was further extracted with EtOAc (20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 324.1 (M+1).
Промежуточное соединение АВ28.Intermediate connection AB28.
CNCN
FF
3-Хлор-4-((4-(1-фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрил.3-Chloro-4-((4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 6-ацетил-5-(4-бром-2-хлор-6-метилфенокси)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-он.Step 1: 6-acetyl-5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one.
К раствору 6-ацетил-5-фтор-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она, В11 (1,1 г, 3,98 ммоль), в DMF (15 мл) добавляли 4-бром-2-хлор-6-метилфенол (1,058 г, 4,78 ммоль) и карбонат калия (1,101 г, 7,96 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 478,8 (М+1).4-bromo- 2-chloro-6-methylphenol (1.058 g, 4.78 mmol) and potassium carbonate (1.101 g, 7.96 mmol). The resulting mixture was stirred at 60°C for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (10 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-50% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 478.8 (M+1).
Стадия 2: 5-(4-бром-2-хлор-6-метилфенокси)-6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)-2,3дигидропиримидин-4( 1 Н)-он.Step 2: 5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)-2,3dihydropyrimidin-4(1H)-one.
К раствору 6-ацетил-5-(4-бром-2-хлор-6-метилфенокси)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она (1,2 г, 2,51 ммоль) в EtOAc (6 мл) и THF (9 мл), при -30°C добавляли 0,1 М раствор Zn(BH4)2 в THF (0,50 мл, 0,05 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -30°C в течение 5 мин, а затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 483,0 (М+1).To a solution of 6-acetyl-5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one (1.2 g, 2.51 mmol) in EtOAc (6 ml) and THF (9 ml), a 0.1 M solution of Zn(BH 4 ) 2 in THF (0.50 ml, 0.05 mmol) was added at -30°C. The resulting mixture was stirred at -30°C for 5 min and then diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3x50 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 483.0 (M+1).
Стадия 3: 5-(4-бром-2-хлор-6-метилфенокси)-6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин4(ЗН)-он.Step 3: 5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin4(3H)-one.
К раствору 5-(4-бром-2-хлор-6-метилфенокси)-6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)-2,3дигидропиримидин-4(1Н)-она (1 г, 2,08 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 4,5-дихлор-3,6- 53 045274 диоксоциклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбонитрил (0,236 г, 1,04 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч, а затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-50%To a solution of 5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)-2,3dihydropyrimidin-4(1H)-one (1 g, 2. 08 mmol) in THF (10 ml) was added 4,5-dichloro-3,6-53 045274 dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile (0.236 g, 1.04 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 25°C for 0.5 h and then diluted with water (50 ml) and extracted with EA (3x50 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica (0-50%
EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 481,0 (М+1).EtOAc/PE), yielding the title compound. MS: 481.0 (M+1).
Стадия 4: 5-(4-бром-2-хлор-6-метилфенокси)-6-(1-фторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-он.Step 4: 5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-6-(1-fluoroethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one.
К раствору 5-(4-бром-2-хлор-6-метилфенокси)-6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин4(3Н)-она (550 мг, 1,15 ммоль) в DCM (11 мл) при 0°C добавляли DAST (0,757 мл, 5,73 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, а затем осторожно гасили водой (15 мл) и экстрагировали DCM (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-20% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 483,0 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,51-1,66 (м, 3H) 2,18 (с, 3H) 3,72 (с, 3H) 4,92-5,04 (м, 2Н) 5,89-6,16 (м, 1H) 6,89 (д, J=8,82 Гц, 2Н) 7,23 (шир. д., J=7,28 Гц, 2Н) 7,46 (шир. д., J=18,74 Гц, 2Н) 8,57 (с, 1H).To a solution of 5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin4(3H)-one (550 mg, 1.15 mmol) in DCM (11 ml) at 0°C, DAST (0.757 ml, 5.73 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour and then carefully quenched with water (15 ml) and extracted with DCM (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-20% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 483.0 (M+1). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.51-1.66 (m, 3H) 2.18 (s, 3H) 3.72 (s, 3H) 4.92-5.04 (m, 2H) 5.89-6.16 (m, 1H) 6.89 (d, J=8.82 Hz, 2H) 7.23 (lat, J=7.28 Hz, 2H) 7.46 (br, J=18.74 Hz , 2H) 8.57 (s, 1H).
Стадия 5: 3-хлор-4-((4-( 1 -фторэтил)-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)окси)5-метилбензонитрил.Step 5: 3-chloro-4-((4-(1-fluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)5-methylbenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-(4-бром-2-хлор-6-метилфенокси)-6-(1-фторэтил)-3-(4метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она (383 мг, 0,80 ммоль)) в NMP (6 мл) в атмосфере N2 добавляли цианомедь (712 мг, 7,95 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 180°C в течение 7 ч, а затем охлаждали до 25°C, разбавляли Н2О (20 мл) и EtOAc (20 мл), затем фильтровали через CELITE®. Фильтрат экстрагировали ЕА (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 428,0 (М+1).To a stirred solution of 5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-6-(1-fluoroethyl)-3-(4methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one (383 mg, 0.80 mmol)) Copper cyano (712 mg, 7.95 mmol) was added to NMP (6 mL) under N2. The resulting mixture was stirred at 180°C for 7 hours and then cooled to 25°C, diluted with H 2 O (20 ml) and EtOAc (20 ml), then filtered through CELITE®. The filtrate was extracted with EA (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 428.0 (M+1).
Стадия 6: 3-хлор-4-((4-(1-фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрил.Step 6: 3-chloro-4-((4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-methylbenzonitrile.
Смесь 3-хлор-4-((4-(1-фторэтил)-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5метилбензонитрила (600 мг, 1,40 ммоль) в TFA (10 мл) и TFAA (5 мл) нагревали при 100°C в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. MS: 308,1 (М+1).Mixture of 3-chloro-4-((4-(1-fluoroethyl)-1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5methylbenzonitrile (600 mg, 1.40 mmol) in TFA (10 ml) and TFAA (5 ml) was heated at 100°C for 16 hours. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used in the following steps without further purification. MS: 308.1 (M+1).
Промежуточное соединение АВ29.Intermediate connection AB29.
3-Циклопропил-5-метил-4-((6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бен зонитрил.3-Cyclopropyl-5-methyl-4-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)ben zonitrile.
Стадия 1: 5-(4-бром-2-хлор-6-метилфенокси)-3-(4-метоксибензил)-6-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)пиримидин4(3Н)-он.Step 1: 5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin4(3H)-one.
К перемешиваемому раствору 5-фтор-3-(4-метоксибензил)-6-(1,1,2,2-тетрафторэтил)пиримидин4(3Н)-она, В15 (700 мг, 2,094 ммоль), в NMP (10 мл) добавляли 4-бром-2-хлор-6-метилфенол (696 мг, 3,14 ммоль) и карбонат калия (868 мг, 6,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 2 ч, а затем разбавляли H2O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (10-50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,94 (с, 1H) 7,32 (д, J=2,08 Гц, 1H) 7,28 (д, J=2,08 Гц, 1H) 7,22 (д, J=8,56 Гц, 2Н) 6,90 (д, J=8,68 Гц, 2Н) 6,21-6,55 (м, 1H) 4,99 (д, J=2,45 Гц, 2Н) 3,81 (с, 3H) 2,29 (с, 3H).To a stirred solution of 5-fluoro-3-(4-methoxybenzyl)-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin4(3H)-one, B15 (700 mg, 2.094 mmol), in NMP (10 ml) 4-bromo-2-chloro-6-methylphenol (696 mg, 3.14 mmol) and potassium carbonate (868 mg, 6.28 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at 120°C for 2 hours and then diluted with H 2 O (15 ml) and extracted with EtOAc (3x15 ml). The combined organic layers were washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (10-50% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.94 (s, 1H) 7.32 (d, J=2.08 Hz, 1H) 7.28 (d, J=2.08 Hz, 1H) 7 .22 (d, J=8.56 Hz, 2H) 6.90 (d, J=8.68 Hz, 2H) 6.21-6.55 (m, 1H) 4.99 (d, J=2 .45 Hz, 2H) 3.81 (s, 3H) 2.29 (s, 3H).
Стадия 2: 3-хлор-4-((1-(4-метоксибензил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин5 -ил)окси)-5 -метилбензонитрил.Step 2: 3-chloro-4-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin5 -yl)oxy)-5 - methylbenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-(4-бром-2-хлор-6-метилфенокси)-3-(4-метоксибензил)-6-(1,1,2,2тетрафторэтил)пиримидин-4(3Н)-она (800 мг, 1,49 ммоль) в DMF (25 мл) в атмосфере N2 добавляли дицианоцинк (193 мг, 1,64 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (173 мг, 0,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч, а затем разбавляли EtOAc (25 мл). Смесь промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (10-50% EtOAc/РЕ), получая ука- 54 045274 занное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 7,98 (с, 1H) 7,43-7,50 (м, 2Н) 7,22 (д, J=8,68To a stirred solution of 5-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)-6-(1,1,2,2tetrafluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one (800 mg, 1.49 mmol) in DMF (25 ml) under N2 atmosphere, dicyanozinc (193 mg, 1.64 mmol) and Pd(Ph 3 P) 4 (173 mg, 0.15 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at 80°C for 2 hours and then diluted with EtOAc (25 ml). The mixture was washed with H 2 O and brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (10-50% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.98 (s, 1H) 7.43-7.50 (m, 2H) 7.22 (d, J=8.68
Гц, 2Н) 6,87-6,93 (м, 2Н) 6,19-6,52 (м, 1H) 4,94-5,05 (м, 2Н) 3,82 (с, 3H) 2,35 (с, 3H).Hz, 2H) 6.87-6.93 (m, 2H) 6.19-6.52 (m, 1H) 4.94-5.05 (m, 2H) 3.82 (s, 3H) 2, 35 (s, 3H).
Промежуточное соединение AB30.Intermediate AB30.
CNCN
3-Циклопропил-5-метил-4-((6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.3-Cyclopropyl-5-methyl-4-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 3 -циклопропил-4-(( 1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)окси)-5 -метилбензонитрилStep 1: 3-cyclopropyl-4-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)- 5-methylbenzonitrile
К перемешиваемому раствору 3 -хлор-4-(( 1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрила, АВ29 (150 мг, 0,31 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (134 мг, 1,56 ммоль), трехосновного фосфата калия (396 мг, 1,868 ммоль) и ди((3S,5S,7S)адамантан-1-ил)(бутил)фосфина (67,0 мг, 0,19 ммоль) в толуоле (5 мл) и Н2О (1 мл) в атмосфере N2 добавляли Pd(OAc)2 (20,97 мг, 0,093 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 130°C в течение 16 ч, а затем пропускали через CELITE®. Осадок на фильтре промывали DCM (10 мл) и МеОН (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (33% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 7,89 (с, 1H) 7,27 (с, 1H) 7,14 (д, J=8,56 Гц, 2Н) 7,01 (с, 1H) 6,81 (д, J=8,56 Гц, 2Н) 6,14-6,48 (м, 1H) 4,78-5,00 (м, 2Н) 3,74 (с, 3H) 2,17 (с, 3H) 1,65-1,73 (м, 1H) 0,64-0,79 (м, 2Н) 0,39-0,51 (м, 1H) 0,20 (шир. дд, J=9,90, 4,16 Гц, 1H).To a stirred solution of 3-chloro-4-(( 1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5- methylbenzonitrile, AB29 (150 mg, 0.31 mmol), cyclopropylboronic acid (134 mg, 1.56 mmol), tribasic potassium phosphate (396 mg, 1.868 mmol) and di((3S,5S,7S)adamantan-1-yl )(butyl)phosphine (67.0 mg, 0.19 mmol) in toluene (5 ml) and H 2 O (1 ml) under N2 atmosphere was added Pd(OAc) 2 (20.97 mg, 0.093 mmol). The resulting mixture was stirred at 130°C for 16 hours and then passed through CELITE®. The filter cake was washed with DCM (10 ml) and MeOH (10 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (33% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.89 (s, 1H) 7.27 (s, 1H) 7.14 (d, J=8.56 Hz, 2H) 7.01 (s, 1H) 6 .81 (d, J=8.56 Hz, 2H) 6.14-6.48 (m, 1H) 4.78-5.00 (m, 2H) 3.74 (s, 3H) 2.17 ( s, 3H) 1.65-1.73 (m, 1H) 0.64-0.79 (m, 2H) 0.39-0.51 (m, 1H) 0.20 (lat. dd, J= 9.90, 4.16 Hz, 1H).
Стадия 4: 3-циклопропил-5-метил-4-((6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил.Step 4: 3-cyclopropyl-5-methyl-4-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile.
Раствор 3-циклопропил-4-((1-(4-метоксибензил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрила (130 мг, 0,27 ммоль) в TFA (2 мл) и TFAA (1 мл) перемешивали при 110°C в течение 3 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры, осторожно гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 368,1 (М+1). 'и ЯМР (400 МГц, CDC13): δ,80 (с, 1H) 7,78-7,83 (м, 1H) 7,33 (с, 1H) 7,11 (с, 1H) 6,28-6,57 (м, 1H) 2,26 (с, 3H) 1,80-1,86 (м, 1H) 0,86-0,92 (м, 1H) 0,68-0,84 (м, 2Н) 0,39-0,52 (м, 1H).A solution of 3-cyclopropyl-4-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5- methylbenzonitrile (130 mg, 0.27 mmol) in TFA (2 ml) and TFAA (1 ml) was stirred at 110°C for 3 hours and then cooled to room temperature, carefully quenched by adding saturated aqueous NaHCO 3 solution (10 ml ) and extracted with EtOAc (3x5 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 368.1 (M+1). 'and NMR (400 MHz, CDC13): δ.80 (s, 1H) 7.78-7.83 (m, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.11 (s, 1H) 6.28- 6.57 (m, 1H) 2.26 (s, 3H) 1.80-1.86 (m, 1H) 0.86-0.92 (m, 1H) 0.68-0.84 (m, 2H) 0.39-0.52 (m, 1H).
Промежуточное соединение АВ31.Intermediate connection AB31.
CNCN
F FF F
3-(Дифторметил)-5 -метил-4-((6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил.3-(Difluoromethyl)-5 -methyl-4-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 4-((1-(4-метоксибензил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)-3-метил-5-винилбензонитрил.Step 1: 4-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)-3-methyl-5- vinylbenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 3 -хлор-4-(( 1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрила, АВ29 (370 мг, 0,77 ммоль), в 1,4-диоксане (5 мл) и Н2О (1 мл) в атмосфере N2 добавляли трифтор(винил)борат калия (514 мг, 3,84 ммоль), K2CO3 (637 мг, 4,61 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (146 мг, 0,307 ммоль) и диацетоксипалладий (34,5 мг 0,154 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 18 ч, а затем фильтровали через CELITE®. Осадок на фильтре промывали МеОН (10 мл) и DCM (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (10-50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1H ЯМР (400 МГц,To a stirred solution of 3-chloro-4-(( 1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5- methylbenzonitrile, AB29 (370 mg, 0.77 mmol), in 1,4-dioxane (5 ml) and H 2 O (1 ml) under N2 was added potassium trifluoro(vinyl) borate (514 mg, 3.84 mmol) , K2CO3 (637 mg, 4.61 mmol), dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)phosphine (146 mg, 0.307 mmol) and diacetoxypalladium (34 .5 mg 0.154 mmol). The resulting mixture was stirred at 120°C for 18 hours and then filtered through CELITE®. The filter cake was washed with MeOH (10 ml) and DCM (10 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (10-50% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz,
- 55 045274- 55 045274
CDCI3): δ 7,95 (с, 1H) 7,54 (д, J=2,08 Гц, 1H) 7,41 (д, J=1,83 Гц, 1H) 7,16-7,19 (м, 2Н) 6,86-6,89 (м, 2Н) 6,69 (дд, J=17,48, 11,00 Гц, 1H) 6,19-6,54 (м, 1H) 5,53 (д, J=17,48 Гц, 1H) 5,17-5,28 (м, 1H) 4,81-5,04 (м, 2Н)CDCI3): δ 7.95 (s, 1H) 7.54 (d, J=2.08 Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.83 Hz, 1H) 7.16-7.19 ( m, 2H) 6.86-6.89 (m, 2H) 6.69 (dd, J=17.48, 11.00 Hz, 1H) 6.19-6.54 (m, 1H) 5.53 (d, J=17.48 Hz, 1H) 5.17-5.28 (m, 1H) 4.81-5.04 (m, 2H)
3,81 (с, 3H) 2,24 (с, 3H).3.81 (s, 3H) 2.24 (s, 3H).
Стадия 2: 3 -формил-4-(( 1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5 ил)окси)-5-метилбензонитрил.Step 2: 3-formyl-4-(( 1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5 yl)oxy)-5 -methylbenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 4-((1-(4-метоксибензил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-3-метил-5-винилбензонитрила (100 мг, 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0,33 мл) добавляли 2,6-диметилпиридин (45,3 мг, 0,42 ммоль), периодат натрия (136 мг, 0,63 ммоль) и оксид осмия(УШ) (2,69 мг, 10,56 мкмоль). Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч, а затем гасили насыщенным водным раствором Na2SO3 (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,16 (с, 1H) 7,99 (с, 1H) 7,68 (с, 1Н) 7,42-7,46 (м, 1Н) 7,17-7,20 (м, 2Н) 6,886,91 (м, 2Н) 6,13-6,55 (м, 1H) 4,95 (д, J=3,18 Гц, 2Н) 3,81 (с, 3H) 2,25 (с, 3H).To a stirred solution of 4-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-3-methyl-5- vinylbenzonitrile (100 mg, 0.21 mmol) in 1,4-dioxane (1 ml) and water (0.33 ml), 2,6-dimethylpyridine (45.3 mg, 0.42 mmol), sodium periodate (136 mg, 0.63 mmol) and osmium oxide (OS) (2.69 mg, 10.56 µmol). The resulting mixture was stirred at 15°C for 1 hour and then quenched with saturated aqueous Na 2 SO 3 (15 ml) and extracted with EtOAc (3x10 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (50% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.16 (s, 1H) 7.99 (s, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.42-7.46 (m, 1H) 7.17 -7.20 (m, 2H) 6.886.91 (m, 2H) 6.13-6.55 (m, 1H) 4.95 (d, J=3.18 Hz, 2H) 3.81 (s, 3H) 2.25 (s, 3H).
Стадия 3: 3 -(дифторметил)-4-(( 1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5 -ил)окси)-5 -метилбензонитрил.Step 3: 3 -(difluoromethyl)-4-(( 1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5 -yl)oxy)- 5-methylbenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 3-формил-4-((1-(4-метоксибензил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрила (90 мг, 0,19 ммоль) в DCM (1,5 мл) в атмосфере N2 добавляли диэтиламиносульфотрифторидом (30,429 мг, 1,89 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 ч, а затем осторожно выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали DCM (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 498 (М+1).To a stirred solution of 3-formyl-4-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5 -methylbenzonitrile (90 mg, 0.19 mmol) in DCM (1.5 ml) under N 2 was added with diethylaminosulfotrifluoride (30.429 mg, 1.89 mmol). The resulting mixture was stirred at 15°C for 2 hours and then carefully poured into saturated aqueous NaHCO 3 solution (20 ml) and extracted with DCM (3x20 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (50% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 498 (M+1).
Стадия 4: 3-(дифторметил)-5-метил-4-((6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил.Step 4: 3-(difluoromethyl)-5-methyl-4-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile.
Раствор 3-(дифторметил)-4-((1-(4-метоксибензил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрила (60 мг, 0,072 ммоль) в TFA (2 мл) и TFAA (1 мл) перемешивали при 110°C в течение 1 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 378 (М+1).Solution of 3-(difluoromethyl)-4-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5- Methylbenzonitrile (60 mg, 0.072 mmol) in TFA (2 ml) and TFAA (1 ml) was stirred at 110°C for 1 hour. The mixture was quenched by adding saturated aqueous NaHCO3 (15 ml) and extracted with EtOAc (3x10 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 378 (M+1).
Промежуточное соединение АВ32.Intermediate connection AB32.
5-(Дифторметил)-3 -((4-( 1 -фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)окси)-2-метоксибензонитрил.5-(Difluoromethyl)-3-((4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methoxybenzonitrile.
Стадия 1: 6-ацетил-5-(3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенокси)-3-(4-метоксибензил)пиримидин4(3Н)-он.Step 1: 6-acetyl-5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin4(3H)-one.
К раствору 6-ацетил-5-фтор-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3Н)-она, В11 (460 мг, 1,67 ммоль), в DMFA (5 мл) добавляли 3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенол, А08 (463 мг, 1,83 ммоль), и K2CO3 (460 мг, 3,33 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч, а затем гасили насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 511,1 (М+1).3-Bromo-5- (difluoromethyl)-2-methoxyphenol, A08 (463 mg, 1.83 mmol), and K 2 CO 3 (460 mg, 3.33 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 60°C for 4 hours and then quenched with saturated NH 4 Cl solution and extracted with EtOAc (3x25 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 511.1 (M+1).
Стадия 2: 6-ацетил-5-(3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенокси)-3-(4-метоксибензил)-2,3дигидропиримидин-4(1Н)-он.Step 2: 6-acetyl-5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)-2,3dihydropyrimidin-4(1H)-one.
К раствору 6-ацетил-5-(3 -бром-5 -(дифторметил)-2-метоксифенокси)-3 -(4-метоксибензил)пиримидин4(3Н)-она (650 мг, 1,28 ммоль) в МеОН (3 мл) при 0°C в течение 10 мин добавляли NaBH4 (121 мг, 3,19 ммоль), а затем гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 513,2 (М+1).To a solution of 6-acetyl-5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin4(3H)-one (650 mg, 1.28 mmol) in MeOH (3 ml) at 0°C, NaBH 4 (121 mg, 3.19 mmol) was added over 10 min, then quenched with saturated aqueous NH 4 Cl and extracted with EtOAc (3x25 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 513.2 (M+1).
Стадия 3: 5-(3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенокси)-6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3Н)-он.Step 3: 5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one.
К раствору 5-(3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенокси)-6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)- 56 045274To a solution of 5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)- 56 045274
2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (480 мг, 0,94 ммоль) в THF (2 мл) при 25°C в течение 1 ч добавляли DDQ (425 мг, 1,87 ммоль), и контроль с помощью TLC (50% EtOAc/РЕ) показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли Н2О (20 мл), экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 513,2 (М+1).2,3-Dihydropyrimidin-4(1H)-one (480 mg, 0.94 mmol) in THF (2 ml) at 25°C was added with DDQ (425 mg, 1.87 mmol) over 1 h, and control with TLC (50% EtOAc/PE) indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with H 2 O (20 ml), extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used in the next step without further purification. MS: 513.2 (M+1).
Стадия 4: 5-(3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенокси)-6-(1-фторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(ЗН)-он.Step 4: 5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-6-(1-fluoroethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one.
К раствору 5-(3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенокси)-6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она (280 мг, 0,55%). ммоль) в DCM (4 мл) при 25°C добавляли DAST (0,739 мл, 5,59 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, а затем осторожно гасили водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 513,2 (М+1).To a solution of 5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one (280 mg, 0.55 %). mmol) in DCM (4 ml) at 25°C was added DAST (0.739 ml, 5.59 mmol). The resulting mixture was stirred at 25°C for 1 hour and then carefully quenched with water (100 ml) and extracted with EtOAc (3x100 ml). The combined organic layers were washed with water, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (50% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 513.2 (M+1).
Стадия 5: 5-(дифторметил)-3-((4-(1-фторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин5-ил)окси)-2-метоксибензонитрил.Step 5: 5-(difluoromethyl)-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin5-yl)oxy)-2-methoxybenzonitrile.
К раствору 5-(3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенокси)-6-(1-фторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она (60 мг, 0,12 ммоль) в DMF (2 мл) в атмосфере N2 добавляли дицианоцинк (68,6 мг, 0,58 ммоль), цинк (22,93 мг, 0,35 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (59,7 мг, 0,12 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 140°C в течение 16 ч. TLC (50% EtOAc/РЕ) показала, что исходный материал израсходован. Смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл).To a solution of 5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-6-(1-fluoroethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one (60 mg, 0.12 mmol) in DMF (2 ml) under N2 atmosphere, add dicyanozinc (68.6 mg, 0.58 mmol), zinc (22.93 mg, 0.35 mmol) and bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0) (59.7 mg, 0.12 mmol). The resulting mixture was stirred at 140°C for 16 hours. TLC (50% EtOAc/PE) indicated that the starting material was consumed. The mixture was diluted with water (40 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml).
Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 460,2 (М+1).The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (50% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 460.2 (M+1).
Стадия 6. 5-(Дифторметил)-3-((4-(1-фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метоксибензонитрил.Step 6. 5-(Difluoromethyl)-3-((4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methoxybenzonitrile.
Раствор 5-(3-бром-5-(дифторметил)-2-метоксифенокси)-3-(4-метоксибензил)-6-(1,1,2,2-тетрафторэтил)пиримидин-4(3H)-она (50 мг, 0,088 ммоль) в TFAA (0,5 мл, 3,54 ммоль) и TFA (1 мл) перемешивали при 110°C в течение 2 ч. TLC (50% EtOAc/РЕ) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические соединения промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 340,2 (М+1).A solution of 5-(3-bromo-5-(difluoromethyl)-2-methoxyphenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one (50 mg, 0.088 mmol) in TFAA (0.5 ml, 3.54 mmol) and TFA (1 ml) were stirred at 110°C for 2 hours. TLC (50% EtOAc/PE) indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with H2O (10 ml) and extracted with EtOAc (3x10 ml). The combined organic compounds were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 340.2 (M+1).
Промежуточное соединение AB33.Intermediate AB33.
5-(Дифторметил)-2-фтор-3-((4-(1-фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.5-(Difluoromethyl)-2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 6-ацетил-5-(3-бром-5-хлор-2-фторфенокси)-3-(4-метоkсибензил)пиримидин-4(3H)-он.Step 1: 6-acetyl-5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one.
Раствор 6-ацетил-5-фтор-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она, В11 (3 г, 10,86 ммоль), 3-бром5-хлор-2-фторфенола, А05 (3,37 г, 11,95 ммоль), и K2CO3 (4,50 г, 32,6 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали при 50°C в течение 1 ч, а затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,49 (с, 3H) 2,49-2,49 (м, 1H) 3,73 (с, 3H) 5,08 (с, 2Н) 6,91 (д, J=8,68 Гц, 2Н) 7,21 (дд, J=6,91, 2,38 Гц, 1H) 7,33 (шир. д., J=8,68 Гц, 2Н) 7,54 (дд, J=5,14, 2,45 Гц, 1H) 8,78 (с, 1H).Solution of 6-acetyl-5-fluoro-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one, B11 (3 g, 10.86 mmol), 3-bromo5-chloro-2-fluorophenol, A05 (3, 37 g, 11.95 mmol), and K2CO3 (4.50 g, 32.6 mmol) in DMF (30 ml) were stirred at 50°C for 1 hour and then diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc ( 3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-50% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ): δ 2.49 (s, 3H) 2.49-2.49 (m, 1H) 3.73 (s, 3H) 5.08 (s, 2H) 6 .91 (d, J=8.68 Hz, 2H) 7.21 (dd, J=6.91, 2.38 Hz, 1H) 7.33 (lat, J=8.68 Hz, 2H ) 7.54 (dd, J=5.14, 2.45 Hz, 1H) 8.78 (s, 1H).
Стадия 2: 5-(3-бром-5-хлор-2-фторфенокси)-6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)-2,3дигидропиримидин-4(1Н)-он.Step 2: 5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)-2,3dihydropyrimidin-4(1H)-one.
К раствору 6-ацетил-5-(3-бром-5-хлор-2-фторфенокси)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-она (3 г, 6,23 ммоль) в МеОН (10 мл) и THF (20 мл) добавляли NaBH4 (0,236 г, 6,23 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. TLC (50% EtOAc/РЕ) и LC-MS показали, что получен желаемый продукт. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводнымTo a solution of 6-acetyl-5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one (3 g, 6.23 mmol) in MeOH (10 ml) and THF (20 ml) NaBH 4 (0.236 g, 6.23 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 20°C for 1 hour. TLC (50% EtOAc/PE) and LC-MS showed that the desired product was obtained. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous
- 57 045274- 57 045274
Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 487,1 (М+1).Na 2 SO 4 was filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used in the next step without further purification. MS: 487.1 (M+1).
Стадия 3: 5-(3-бром-5-хлор-2-фторфенокси)-6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-он.Step 3: 5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one.
Смесь 5-(3-бром-5-хлор-2-фторфенокси)-6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)-2,3-дигидропиримидин-4(Ш)-она (2,7 г 5,56 ммоль) и CAN (6,09 г, 11,12 ммоль) в ACN (20 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 20°C в течение 20 мин. TLC (50% EtOAc/РЕ) показала, что получен желаемый продукт. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 485,0 (М+1).Mixture of 5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)-2,3-dihydropyrimidin-4(III)-one (2.7 g 5.56 mmol) and CAN (6.09 g, 11.12 mmol) in ACN (20 ml) and water (5 ml) were stirred at 20°C for 20 min. TLC (50% EtOAc/PE) indicated that the desired product was obtained. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-50% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 485.0 (M+1).
Стадия 4: 5-(3-бром-5-хлор-2-фторфенокси)-6-(1-фторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)-он.Step 4: 5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-6-(1-fluoroethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)-one.
Раствор 5-(3-бром-5-хлор-2-фторфенокси)-6-(1-гидроксиэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин4(3H)-она (1,7 г, 3,51 ммоль) и DAST (4,64 мл, 35,1 ммоль) в DCM (17 мл) перемешивали при 20°C в течение 1 ч. TLC (100% EtOAc) показала, что получен желаемый продукт. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-20% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,49-1,59 (м, 3H) 3,73 (с, 3H) 5,06 (д, J=2,87 Гц, 2Н) 5,65-5,84 (м, 1H) 6,90 (д, J=8,60 Гц, 2Н) 7,15 (дд, J=6,84, 2,21 Гц, 1H) 7,32 (д, J=8,60 Гц, 2Н) 7,55 (дд, J=5,07, 2,43 Гц, 1H) 8,74 (с, 1H).A solution of 5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-6-(1-hydroxyethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin4(3H)-one (1.7 g, 3.51 mmol) and DAST (4.64 mL, 35.1 mmol) in DCM (17 mL) was stirred at 20°C for 1 hour. TLC (100% EtOAc) indicated the desired product was obtained. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-20% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.49-1.59 (m, 3H) 3.73 (s, 3H) 5.06 (d, J=2.87 Hz, 2H) 5, 65-5.84 (m, 1H) 6.90 (d, J=8.60 Hz, 2H) 7.15 (dd, J=6.84, 2.21 Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.60 Hz, 2H) 7.55 (dd, J=5.07, 2.43 Hz, 1H) 8.74 (s, 1H).
Стадия 5: 5-хлор-2-фтор-3-((4-( 1 -фторэтил)-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрил.Step 5: 5-chloro-2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile.
Раствору 5-(3-бром-5-хлор-2-фторфенокси)-6-(1-фторэтил)-3-(4-метоксибензил)пиримидин-4(3H)она (1,4 г, 2,88 ммоль) и цианомеди (2.58 г, 28,8 ммоль) в NMP (25 мл) перемешивали при 180°C в течение 3,5 ч. TLC (50% EtOAc/РЕ) и LC-MS показали, что получен желаемый продукт. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и пропускали через фильтр. Осадок на фильтре промывали EtOAc (20 мл) и Н2О (50 мл). Фильтрат экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 432,1 (М+1).A solution of 5-(3-bromo-5-chloro-2-fluorophenoxy)-6-(1-fluoroethyl)-3-(4-methoxybenzyl)pyrimidin-4(3H)one (1.4 g, 2.88 mmol) and cyanocopper (2.58 g, 28.8 mmol) in NMP (25 ml) were stirred at 180°C for 3.5 hours. TLC (50% EtOAc/PE) and LC-MS showed that the desired product was obtained. The reaction mixture was diluted with EtOAc (50 ml) and passed through a filter. The filter cake was washed with EtOAc (20 ml) and H 2 O (50 ml). The filtrate was extracted with EtOAc (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-50% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 432.1 (M+1).
Стадия 6: 2-фтор-3-((4-( 1 -фторэтил)-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)окси)5-винилбензонитрил.Step 6: 2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)5-vinylbenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-хлор-2-фтор-3-((4-(1-фторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (200 мг, 0,46 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (0,8 мл) в атмосфере азота добавляли трифтор(винил)борат калия (93 мг, 0,70 ммоль), ди((3S,5S,7S)-адамантан-1ил)(бутил)фосфин (66,4 мг, 0,185 ммоль), K3PO4 (197 мг, 0,926 ммоль) и диацетоксипалладий (20,80 мг, 0,093 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. TLC (50% EtOAc/РЕ) и LC-MS показали завершение реакции. Смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (1% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение. MS: 424,2 (М+1).To a stirred solution of 5-chloro-2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile (200 mg, 0.46 mmol) in 1,4-dioxane (4 ml) and water (0.8 ml) under a nitrogen atmosphere was added potassium trifluoro(vinyl)borate (93 mg, 0.70 mmol), di((3S,5S, 7S)-adamantan-1yl)(butyl)phosphine (66.4 mg, 0.185 mmol), K 3 PO 4 (197 mg, 0.926 mmol) and diacetoxypalladium (20.80 mg, 0.093 mmol). The resulting mixture was stirred at 110°C for 2 hours. TLC (50% EtOAc/PE) and LC-MS indicated completion of the reaction. The mixture was diluted with water (25 ml) and extracted with EtOAc (3x25 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (1% MeOH/DCM) to give the title compound. MS: 424.2 (M+1).
Стадия 7: 2-фтор-3-((4-( 1 -фторэтил)-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)окси)5-формилбензонитрил.Step 7: 2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)5-formylbenzonitrile.
К раствору 2-фтор-3-((4-( 1 -фторэтил)-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)-5-винилбензонитрила (300 мг, 0,71 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл), добавляли оксид осмия(VШ) (4,50 мг, 0,018 ммоль) и 2,6-диметилпиридин (213 мг, 1,98 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч, затем добавляли периодат натрия (561 мг, 2,62 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C еще 3 ч. TLC (50% EtOAc/РЕ) и LC-MS показали полное превращение исходного материала. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Na2SO3 (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (2% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение. MS: 426,2 (М+1).To a solution of 2-fluoro-3-((4-( 1 -fluoroethyl)-1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)-5-vinylbenzonitrile (300 mg, 0. 71 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) and water (3 ml), osmium oxide (VIII) (4.50 mg, 0.018 mmol) and 2,6-dimethylpyridine (213 mg, 1.98 mmol) were added . The resulting mixture was stirred at 20°C for 0.5 h, then sodium periodate (561 mg, 2.62 mmol) was added. The mixture was stirred at 20°C for an additional 3 hours. TLC (50% EtOAc/PE) and LC-MS showed complete conversion of the starting material. The reaction was quenched with saturated aqueous Na 2 SO 3 (10 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by preparative plate TLC (2% MeOH/DCM) to give the title compound. MS: 426.2 (M+1).
Стадия 8: 5-(дифторметил)-2-фтор-3-((4-(1-фторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 8: 5-(difluoromethyl)-2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 2-фтор-3-((4-( 1 -фторэтил)-1 -(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)-5-формилбензонитрила (300 мг, 0,71 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавляли DAST (0,932 мл, 7,05 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч, и TLC (50% EtOAc/РЕ) и LC-MS показали полное превращение исходного материала. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (50% EtOAc/РЕ),To a solution of 2-fluoro-3-((4-( 1 -fluoroethyl)-1 -(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)-5-formylbenzonitrile (300 mg, 0. 71 mmol) in DCM (0.5 ml) was added DAST (0.932 ml, 7.05 mmol). The resulting mixture was stirred at 20°C for 2 h, and TLC (50% EtOAc/PE) and LC-MS showed complete conversion of the starting material. The reaction was quenched with saturated aqueous NaHCO 3 (10 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (50% EtOAc/PE),
- 58 045274 получая указанное в заголовке соединение. MS: 448,2 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,51-1,62 (м, 3H) 3,73 (с, 3H) 4,98-5,15 (м, 2Н) 5,67-5,93 (м, 1H) 6,80-7,12 (м, 3H) 7,31 (д, J=8,68 Гц, 2Н) 7,57 (шир.- 58 045274 receiving the connection specified in the header. MS: 448.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51-1.62 (m, 3H) 3.73 (s, 3H) 4.98-5.15 (m, 2H) 5.67-5, 93 (m, 1H) 6.80-7.12 (m, 3H) 7.31 (d, J=8.68 Hz, 2H) 7.57 (lat.
д., J=6,48 Гц, 1H) 7,91 (шир. д., J=3,55 Гц, 1H) 8,79 (с, 1H).d., J=6.48 Hz, 1H) 7.91 (br., J=3.55 Hz, 1H) 8.79 (s, 1H).
Стадия 9: 5-(дифторметил)-2-фтор-3-((4-(1-фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 9: 5-(difluoromethyl)-2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Раствору 5-(дифторметил)-2-фтор-3-((4-(1-фторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (160 мг, 0,36 ммоль) в TFA (7 мл) и TFAA (3,5 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 ч. TLC (50% EtOAc/РЕ) и LC-MS показали полное превращение исходного материала. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (2 мл), затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 328,0 (М+1).A solution of 5-(difluoromethyl)-2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile (160 mg, 0.36 mmol) in TFA (7 ml) and TFAA (3.5 ml) were stirred at 100°C for 3 hours. TLC (50% EtOAc/PE) and LC-MS showed complete conversion of the starting material. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc (2 ml), then washed with saturated aqueous NaHCO 3 and brine and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used in the next step without further purification. MS: 328.0 (M+1).
Промежуточное соединение АВ34.Intermediate connection AB34.
FF
5-Хлор-3-((4-( 1,1 -дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрил.5-Chloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile.
Стадия 1: метил-5-фтор-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат.Step 1: Methyl 5-fluoro-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxylate.
Карбонат калия (16,11 г, 117 ммоль) добавляли к смеси метил-5-фтор-1-(4-метоксибензил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилата, В14 (21,29 г, 72,9 ммоль), и 5-хлор-2-фтор-3гидроксибензонитрила, А06 (10 г, 58,3 ммоль), в диметилацетамиде (350 мл) при 25°C. Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. LC-MS показала образование желаемого продукта и чистоту реакции. Добавляли воду (500 мл) для получения осадка. Смесь фильтровали, твердое вещество промывали водой (100 мл) и гексаном (200 мл), и сушили в течение ночи в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение. MS: 444 (М+1).Potassium carbonate (16.11 g, 117 mmol) was added to a mixture of methyl 5-fluoro-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo1,6-dihydropyrimidine-4-carboxylate, B14 (21.29 g, 72.9 mmol), and 5-chloro-2-fluoro-3hydroxybenzonitrile, A06 (10 g, 58.3 mmol), in dimethylacetamide (350 ml) at 25°C. The resulting mixture was stirred at 90°C overnight. LC-MS showed the formation of the desired product and the purity of the reaction. Water (500 ml) was added to obtain a precipitate. The mixture was filtered, the solid was washed with water (100 ml) and hexane (200 ml), and dried overnight under high vacuum to give the title compound. MS: 444 (M+1).
Стадия 2: 5-(5-хлор-3-циано-2-фторфенокси)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4карбоновая кислота.Step 2: 5-(5-chloro-3-cyano-2-fluorophenoxy)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4carboxylic acid.
Триметилсиланолат калия (9,97 г, 78 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси метил-5-(5-хлор-3циано-2-фторфенокси)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилата (23 г, 51,8 ммоль) в THF (345 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. LC-MS показала образование только желаемого продукта. К смеси медленно добавляли HCl (1н. водн., 300 мл), и в результате образовывалось белое твердое вещество. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления THF. Смесь фильтровали, белое твердое вещество промывали водой и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. MS: 430,0 (М+1).Potassium trimethylsilanolate (9.97 g, 78 mmol) was added to the stirred mixture of methyl 5-(5-chloro-3cyano-2-fluorophenoxy)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4 -carboxylate (23 g, 51.8 mmol) in THF (345 ml). The resulting mixture was stirred at 25°C for 1 hour. LC-MS showed the formation of only the desired product. HCl (1N aq, 300 mL) was slowly added to the mixture to form a white solid. The mixture was concentrated under reduced pressure to remove THF. The mixture was filtered and the white solid was washed with water and dried in vacuo to give the title compound. MS: 430.0 (M+1).
Стадия 3: 5-(5-хлор-3-циано-2-фторфенокси)-N-метокси-1-(4-метоксибензил)-N-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамид.Step 3: 5-(5-chloro-3-cyano-2-fluorophenoxy)-N-methoxy-1-(4-methoxybenzyl)-N-methyl-6-oxo-1,6dihydropyrimidine-4-carboxamide.
В колбу, содержащую 5-(5-хлор-3-циано-2-фторфенокси)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоновую кислоту (20 г, 46,5 ммоль) и гидрохлорид N, Одиметилгидроксиламина (4,99 г, 51,2 ммоль) в DMF (200 мл), при 25°C добавляли триэтиламин (25,9 мл, 186 ммоль), а затем EDC (9,81 г, 51,2 ммоль) и HOBt (7,84 г, 51,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. LC-MS показала завершение реакции. Добавляли воду (300 мл), и полученный осадок фильтровали и промывали водой, сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. MS: 473,1 (М+1).Into a flask containing 5-(5-chloro-3-cyano-2-fluorophenoxy)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidine-4-carboxylic acid (20 g, 46.5 mmol) and N, Odimethylhydroxylamine hydrochloride (4.99 g, 51.2 mmol) in DMF (200 ml), triethylamine (25.9 ml, 186 mmol) was added at 25°C followed by EDC (9.81 g, 51.2 mmol) and HOBt (7.84 g, 51.2 mmol). The resulting mixture was stirred at 25°C overnight. LC-MS indicated completion of the reaction. Water (300 ml) was added and the resulting precipitate was filtered and washed with water and dried in vacuo to give the title compound. MS: 473.1 (M+1).
Стадия 4: 3-((4-ацетил-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-хлор-2фторбензонитрил.Step 4: 3-((4-acetyl-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-chloro-2fluorobenzonitrile.
Бромид метилмагния (3 M в THF, 40 мл, 120 ммоль) добавляли по каплям к охлажденной (-78°C) смеси 5-(5-хлор-3-циано-2-фторфенокси)-N-метокси-1-(4-метоксибензил)-N-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-4-карбоксамида (16,5 г, 34,9 ммоль) в THF (350 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч. LC-MS показала наличие желаемого продукта, но и исходного материала. Тогда реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 30 мин. LC-MS показала завершение реакции. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (500 мл) и разбавляли EtOAc (200 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-100% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 428,0Methylmagnesium bromide (3 M in THF, 40 ml, 120 mmol) was added dropwise to a cooled (-78°C) mixture of 5-(5-chloro-3-cyano-2-fluorophenoxy)-N-methoxy-1-(4 -methoxybenzyl)-N-methyl-6-oxo-1,6dihydropyrimidine-4-carboxamide (16.5 g, 34.9 mmol) in THF (350 ml). The resulting mixture was stirred at -78°C for 3 hours. LC-MS showed the presence of the desired product, but also the starting material. The reaction mixture was then heated to 0°C and stirred for 30 minutes. LC-MS indicated completion of the reaction. The reaction was quenched with saturated aqueous NH 4 Cl (500 ml) and diluted with EtOAc (200 ml). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2x200 ml). The combined organic layers were washed with brine (500 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 428.0
- 59 045274 (М+1).- 59 045274 (M+1).
Стадия 5: 5-хлор-3-((4-(1,1-дифторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)-2-фторбензонитрил.Step 5: 5-chloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile.
В сосуд, содержащий 3-((4-ацетил-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)5-хлор-2-фторбензонитрил (7 г, 16,36 ммоль) и дихлорэтан (9,35 мл) при 25°C добавляли DEOXOFLUOR® (15,08 мл, 82 ммоль). Сосуд герметично закрывали и перемешивали при 70°C в течение 3 ч. LC-MS показала образование желаемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очень медленно и осторожно выливали в насыщенный раствор NaHCO3. Затем органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-100% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 450,0 (М+1).Into a vessel containing 3-((4-acetyl-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)5-chloro-2-fluorobenzonitrile (7 g, 16.36 mmol) and dichloroethane (9.35 ml) DEOXOFLUOR® (15.08 ml, 82 mmol) was added at 25°C. The vessel was sealed and stirred at 70°C for 3 hours. LC-MS indicated the formation of the desired product. The reaction mixture was cooled to room temperature and very slowly and carefully poured into a saturated NaHCO 3 solution. The organic layer was then separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2x100 ml). The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by silica column chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 450.0 (M+1).
Стадия 6: 5-Хлор-3-((4-(1,1-дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2фторбензонитрил.Step 6: 5-Chloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2fluorobenzonitrile.
Колбу, содержащую смесь 5-хлор-3-((4-(1,1-дифторэтил)-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрила (7 г, 15,56 ммоль) в трифторуксусной кислоте (58,4 мл) и трифторуксусном ангидриде (19,45 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и медленно добавляли гексан (100 мл) до образования белого твердого вещества. После перемешивания в течение 30 мин белое твердое вещество собирали на фильтре и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение. MS: 330,0 (М+1).A flask containing a mixture of 5-chloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile (7 g, 15.56 mmol) in trifluoroacetic acid (58.4 ml) and trifluoroacetic anhydride (19.45 ml) was stirred at 80°C for 4 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (50 ml) and hexane (100 ml) was added slowly until a white solid formed. After stirring for 30 minutes, the white solid was collected on a filter and dried in vacuo to give the title compound. MS: 330.0 (M+1).
Промежуточное соединение АВ35.Intermediate connection AB35.
3-((4-Бром-1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-1,6-д игидропиримидин-5 -ил)окси)-2,5 -диметилбензонитрил.3-((4-Bromo-1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-1,6-d ihydropyrimidin-5 -yl) hydroxy)-2,5-dimethylbenzonitrile.
Стадия 1: диметил-2-(5-хлор-3-циано-2-метилфенокси)малонат К раствору 5-хлор-3-гидрокси-2метилбензонитрила, А07 (12 г, 71,6 ммоль), добавляли карбонат калия (19,79 г, 143 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин перед добавлением диметил-2-хлормалоната (13,12 г, 79 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (6% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.Step 1: Dimethyl 2-(5-chloro-3-cyano-2-methylphenoxy)malonate To a solution of 5-chloro-3-hydroxy-2methylbenzonitrile, A07 (12 g, 71.6 mmol), add potassium carbonate (19, 79 g, 143 mmol). The resulting mixture was stirred for 15 minutes before dimethyl 2-chloromalonate (13.12 g, 79 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 80°C for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (6% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 2: 5-хлор-3-((4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 2: 5-chloro-3-((4-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
К раствору формамидинацетата (9,09 г, 87 ммоль) в МеОН (120 мл) добавляли метоксид натрия (9,44 г, 175 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем добавляли порциями диметил-2-(5-хлор-3-циано-2-метилфенокси)малонат (13 г, 43,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН. Остаток растворяли в воде (50 мл) и подкисляли до рН 5, используя 1,5 М HCl. Осадок собирали на фильтре, промывали EtOAc, получая неочищенное указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.To a solution of formamidine acetate (9.09 g, 87 mmol) in MeOH (120 ml) was added sodium methoxide (9.44 g, 175 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 min, and then dimethyl-2 was added portionwise -(5-chloro-3-cyano-2-methylphenoxy)malonate (13 g, 43.7 mmol). The reaction mixture was heated at 80°C for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove MeOH. The residue was dissolved in water (50 ml) and acidified to pH 5 using 1.5 M HCl. The precipitate was collected on a filter, washed with EtOAc to obtain the crude title compound, which was used in the next step without further purification.
Стадия 3: 5-хлор-3-((1-(4-метоксибензил)-4-((4-метоксибензил)окси)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 3: 5-chloro-3-((1-(4-methoxybenzyl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
К раствору 5-хлор-3-((4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (9 г, 32,4 ммоль) в DMF (300 мл) добавляли карбонат калия (13,44 г, 97 ммоль) с последующим добавлением 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (12,69 г, 81 ммоль) после 15-минутного начального перемешивания при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между ледяной водой и EtOAc (3x). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-40% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 518,4 (М+1).To a solution of 5-chloro-3-((4-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (9 g, 32.4 mmol) in DMF (300 ml) was added potassium carbonate (13.44 g, 97 mmol) followed by the addition of 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene (12.69 g, 81 mmol) after 15 minutes of initial stirring at room temperature. The reaction mixture was heated at 80°C for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ice water and EtOAc (3x). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-40% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 518.4 (M+1).
Стадия 4: 5-хлор-3-((4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2метилбензонитрил.Step 4: 5-chloro-3-((4-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methylbenzonitrile.
К раствору 5-хлор-3-(( 1 -(4-метоксибензил)-4-((4-метоксибензил)окси)-6-оксо-1,6-дигидропирими- 60 045274 дин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (10,2 г, 19,69 ммоль) в DCM (85 мл) при 0°C добавляли по каплямTo a solution of 5-chloro-3-(( 1 -(4-methoxybenzyl)-4-((4-methoxybenzyl)oxy)-6-oxo-1,6-dihydropyrimi- 60 045274 din-5-yl)oxy)- 2-methylbenzonitrile (10.2 g, 19.69 mmol) in DCM (85 ml) at 0°C was added dropwise
TFA (7,59 мл, 98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с метанолом и твердое вещество собирали на фильтре, получая указанное в заголовке соединение. MS: 398,2 (М+1).TFA (7.59 ml, 98 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with methanol and the solid was collected on a filter to give the title compound. MS: 398.2 (M+1).
Стадия 5: 3-((4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2,5диметилбензонитрил.Step 5: 3-((4-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2,5dimethylbenzonitrile.
К раствору 5-хлор-3-((4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2метилбензонитрила (1,45 г, 3,64 ммоль) в THF (15 мл) и воде (2 мл) добавляли метилбороновую кислоту (0,436 г, 7,29 ммоль) и фосфат калия (2,321 г, 10,93 ммоль). После продувки азотом добавляли хлор(2дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1 '-бифенил)(2'-амино-1,1 '-бифенил-2-ил)палладия(П) (0,287 г, 0,364 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь пропускали через фильтр, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (3% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение. MS: 378,2 (М+1).To a solution of 5-chloro-3-((4-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2methylbenzonitrile (1.45 g, 3.64 mmol ) in THF (15 ml) and water (2 ml) were added methyl boronic acid (0.436 g, 7.29 mmol) and potassium phosphate (2.321 g, 10.93 mmol). After purging with nitrogen, chloro(2dicyclohexylphosphino-2',4',6'-tri-isopropyl-1,1'-biphenyl)(2'-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) was added ( 0.287 g, 0.364 mmol), then the reaction mixture was stirred at 100°C for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (3% MeOH/DCM) to give the title compound. MS: 378.2 (M+1).
Стадия 6: 3-((4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2,5-диметилбензонитрил.Step 6: 3-((4-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2,5-dimethylbenzonitrile.
К раствору 3-((4-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2,5диметилбензонитрила (1,0 г, 2,65 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл, 130 ммоль) при 0°C добавляли трифторуксусный ангидрид (5 мл, 35,4 ммоль) и анизол (0,289 мл, 2,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (3% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 3-((4-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2,5dimethylbenzonitrile (1.0 g, 2.65 mmol) in trifluoroacetic acid (10 ml, 130 mmol) at 0°C, trifluoroacetic anhydride (5 ml, 35.4 mmol) and anisole (0.289 ml, 2.65 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at 100°C for 3 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (3% MeOH/DCM) to give the title compound.
Стадия 7: 3-((4,6-дибромпиримидин-5-ил)окси)-2,5-диметилбензонитрил.Step 7: 3-((4,6-dibromopyrimidin-5-yl)oxy)-2,5-dimethylbenzonitrile.
К раствору 3-((4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2,5-диметилбензонитрила (500 мг, 1,944 ммоль) в ACN (10 мл) при 0°C добавляли оксибромид фосфора (2229 мг, 7,77 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,542 мл, 3,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (7% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 3-((4-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2,5-dimethylbenzonitrile (500 mg, 1.944 mmol) in ACN (10 ml) at 0°C was added phosphorus oxybromide (2229 mg, 7.77 mmol) followed by the addition of triethylamine (0.542 ml, 3.89 mmol). The reaction mixture was stirred at 80°C for 16 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and EtOAc. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (7% EtOAc/PE) to give the title compound.
Стадия 8: 3-((4-бром-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2,5-диметилбензонитрил.Step 8: 3-((4-bromo-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2,5-dimethylbenzonitrile.
К раствору 3-((4,6-дибромпиримидин-5-ил)окси)-2,5-диметилбензонитрила (530 мг, 1,384 ммоль) в ACN (7 мл) и NMP (1,5 мл) добавляли ацетат калия (272 мг, 2,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и EtOAc. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 639,0 (2М+1).Potassium acetate (272 mg, 2.77 mmol). The reaction mixture was stirred at 80°C for 16 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and EtOAc. The organic layer was washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (50% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 639.0 (2M+1).
Промежуточные соединения ВС.Aircraft intermediate connections.
Промежуточное соединение ВС01.Intermediate connection BC01.
F FF F
5-Фтор-3-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-(перфторэтил)пиримидин-4(3H)-он.5-Fluoro-3-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-(perfluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one.
Смесь 5-фтор-6-(перфторэтил)пиримидин-4(3H)-она, В02 (420 мг, 1,81 ммоль), карбоната калия (625 мг, 4,52 ммоль) и 5-(хлорметил)-4-метокси-2,6-диметилпиримидина, С14 (405 мг, 2,17 ммоль), в DMA (9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. LC-MS показала хорошее превращение исходного материала в продукт. Смесь фильтровали. Фильтрат собирали с использованием EtOAc (200 мл) и промывали водой (3x50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-10% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение. MS: 383,1 (М+1). 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 8,79 (с, 1H), 4,86 (с, 2Н), 2,35 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).A mixture of 5-fluoro-6-(perfluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one, B02 (420 mg, 1.81 mmol), potassium carbonate (625 mg, 4.52 mmol) and 5-(chloromethyl)-4- methoxy-2,6-dimethylpyrimidine, C14 (405 mg, 2.17 mmol), in DMA (9 ml) was stirred at room temperature for 16 hours. LC-MS showed good conversion of starting material to product. The mixture was filtered. The filtrate was collected using EtOAc (200 ml) and washed with water (3x50 ml), brine (50 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-10% MeOH/DCM) to give the title compound. MS: 383.1 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (c, 3H).
- 61 045274- 61 045274
Промежуточное соединение ВС02.Intermediate connection BC02.
ОABOUT
Метил-5-фтор-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксилат.Methyl 5-fluoro-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxylate.
Смесь 5-фтор-6-(перфторэтил)пиримидин-4(3H)-она, В02 (50 мг, 0,22 ммоль), 5-(хлорметил)-4метокси-2-метилпиримидина, С15 (55,8 мг, 0,32 ммоль), и карбоната калия (89 мг, 0,65 ммоль) в NMP (431 мкл) перемешивали при 23°C в течение 16 ч. LC-MS показала, что реакция завершена. Реакционную смесь разбавляли водой, осадок собирали на фильтре, промывали водой (3 х) и сушили на воздухе, получая указанное в заголовке соединение. MS: 369,1 (М+1).Mixture of 5-fluoro-6-(perfluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one, B02 (50 mg, 0.22 mmol), 5-(chloromethyl)-4methoxy-2-methylpyrimidine, C15 (55.8 mg, 0 .32 mmol) and potassium carbonate (89 mg, 0.65 mmol) in NMP (431 µl) were stirred at 23°C for 16 h. LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with water, the precipitate was collected on a filter, washed with water (3x) and air dried to give the title compound. MS: 369.1 (M+1).
Промежуточные соединения, указанные в табл. 10, получали с использованием процедуры, описанной выше при синтезе промежуточного соединения ВС02, с использованием соответствующих промежуточных соединений В, описанных в разделе Промежуточные соединения В.Intermediates listed in table. 10 was prepared using the procedure described above for the synthesis of intermediate BC02, using the corresponding intermediates B described in the Intermediates B section.
Таблица 11Table 11
Промежуточное соединение ВС06.Intermediate connection BC06.
5-Фтор-3-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-(1,1,2,2-тетрафторэтил)пиримидин4(3Н)-он.5-Fluoro-3-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin4(3H)-one.
Смесь 5-фтор-6-(1,1,2,2-тетрафторэтил)пиримидин-4(3Н)-она, В01 (123 мг, 0,57 ммоль), 5(хлорметил)-4-метокси-2,6-диметилпиримидина, С15 (107 мг, 0,57 ммоль), и карбоната калия (238 мг, 1,72 ммоль) в NMP (1147 мкл) перемешивали при 23°C в течение 16 ч. LC-MS показала, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтровали и очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 365,1 (М+1).Mixture of 5-fluoro-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one, B01 (123 mg, 0.57 mmol), 5(chloromethyl)-4-methoxy-2,6 -dimethylpyrimidine, C15 (107 mg, 0.57 mmol), and potassium carbonate (238 mg, 1.72 mmol) in NMP (1147 μl) were stirred at 23°C for 16 h. LC-MS indicated that the reaction was complete . The reaction mixture was filtered and purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 365.1 (M+1).
Пример 1.Example 1.
FF
5-(Дифторметил)-2-метокси-3-((1-((2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4- 62 045274 (1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.5-(Difluoromethyl)-2-methoxy-3-((1-((2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4- 62 045274 (1, 1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 5-(дифторметил)-2-метокси-3-((1-((4-((4-метоксибензил)окси)-2-метилпиримидин5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 1: 5-(difluoromethyl)-2-methoxy-3-((1-((4-((4-methoxybenzyl)oxy)-2-methylpyrimidin5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1, 1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 5-(дифторметил)-2-метокси-3-((6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрила, АВ18 (46 мг, 0,12 ммоль), в DMF (1 мл) добавляли 5-(хлорметил)-4-((4метоксибензил)окси)-2-метилпиримидин, С15 (48,9 мг, 0,175 ммоль), K2CO3 (48,5 мг, 0,351 ммоль) и LiBr (10,16 мг, 0,117 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. LC-MS показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (66% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 634,4 (М-1).To a solution of 5-(difluoromethyl)-2-methoxy-3-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile, AB18 (46 mg , 0.12 mmol), 5-(chloromethyl)-4-((4methoxybenzyl)oxy)-2-methylpyrimidine, C15 (48.9 mg, 0.175 mmol), K2CO3 (48.5 mg) was added to DMF (1 ml) , 0.351 mmol) and LiBr (10.16 mg, 0.117 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 50°C for 2 hours. LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (66% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 634.4 (M-1).
Стадия 2: 5-(дифторметил)-2-метокси-3-((1-((2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 2: 5-(difluoromethyl)-2-methoxy-3-((1-((2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-( 1,1 ,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 5 -(дифторметил)-2-метокси-3 -((1 -((4-((4-метоксибензил)окси)-2-метилпиримидин-5 ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (15 мг, 0,024 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль) и полученную смесь перемешивали в атмосфере N2 при 25°C в течение 1 ч. LC-MS показала, что исходный материал израсходован полностью. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 516,2 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,75 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 6,69-7,03 (м, 2Н), 4,85 (с, 2Н), 4,02 (с, 3H), 2,26 (с, 3H).To a solution of 5 -(difluoromethyl)-2-methoxy-3 -((1 -((4-((4-methoxybenzyl)oxy)-2-methylpyrimidin-5 yl)methyl)-6-oxo-4-(1, 1,2,2-Tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile (15 mg, 0.024 mmol) in DCM (1 ml), TFA (1 ml, 12.98 mmol) was added and the resulting mixture was stirred under N2 atmosphere at 25°C for 1 hour. LC-MS showed that the starting material was completely consumed. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 516.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.69 -7.03 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Пример 2.Example 2.
3-(Дифторметил)-5-((1-((2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.3-(Difluoromethyl)-5-((1-((2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2tetrafluoroethyl) -1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Это соединение получали способом, который описан выше для синтеза соединения примера 1, с использованием промежуточного соединения АВ01 и промежуточного соединения С15. MS: 486 (М+1).This compound was prepared in the same manner as described above for the synthesis of Example 1 using intermediate AB01 and intermediate C15. MS: 486 (M+1).
Пример 3.Example 3.
2,5-Дихлор-3-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.2,5-Dichloro-3-((4-( 1,1-difluoroethyl)-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-1 ,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 5-хлор-3-((4-(1,1 -дифторэтил)-1 -((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 1: 5-chloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-1 -((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo1,6-dihydropyrimidin- 5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Смесь 2,5-дихлор-3-((6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила, АВ01 (30 мг, 0,079 ммоль), 5-(хлорметил)-4-метокси-2,6-диметилпиримидина, С14 (29,3 мг, 0,157 ммоль), бромида лития (13,64 мг, 0,157 ммоль) и K2CO3 (76 мг, 0,550 ммоль) в DMFA (4 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 ч. TLC показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 532 (М+1).Mixture of 2,5-dichloro-3-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile, AB01 (30 mg, 0.079 mmol ), 5-(chloromethyl)-4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidine, C14 (29.3 mg, 0.157 mmol), lithium bromide (13.64 mg, 0.157 mmol) and K2CO3 (76 mg, 0.550 mmol) in DMFA (4 ml) was stirred at 50°C for 2 hours. TLC indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous NaHCO 3 (20 ml) and extracted with EtOAc (2x10 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 532 (M+1).
Стадия 2: 2,5-дихлор-3-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 2: 2,5-dichloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6- oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 2,5-дихлор-3-((4-(1,1-дифторэтил)-1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (40 мг, 0,081 ммоль) в ACN (3,0 мл) добавляли KI (40,1 мг, 0,242 ммоль) и TMS-Cl (0,031 мл, 0,242 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 1,5 ч. LC-MS показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) иTo a solution of 2,5-dichloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidine -5-yl)oxy)benzonitrile (40 mg, 0.081 mmol) in ACN (3.0 ml) was added with KI (40.1 mg, 0.242 mmol) and TMS-Cl (0.031 ml, 0.242 mmol). The resulting mixture was stirred at 70°C for 1.5 hours. LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with water (5 ml) and
- 63 045274 экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.- 63 045274 extracted with EtOAc (3x10 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
Остаток очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 548,2 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8,70 (с, 1H) 7,37 (д, J=2,20 Гц, 1H)The residue was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 548.2 (M+1). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 8.70 (s, 1H) 7.37 (d, J=2.20 Hz, 1H)
6,79 (д, J=2,21 Гц, 1H) 5,02 (с, 2Н) 2,60 (с, 3H) 2,50 (с, 3H) 1,97 (т, J=18,85 Гц, 3H).6.79 (d, J=2.21 Hz, 1H) 5.02 (s, 2H) 2.60 (s, 3H) 2.50 (s, 3H) 1.97 (t, J=18.85 Hz, 3H).
Следующие примеры, показанные в табл. 12, получали аналогичным образом, как описано выше для синтеза соединения по примеру 3, с использованием соответствующих промежуточных соединений АВ и С.The following examples shown in table. 12 was prepared in a similar manner as described above for the synthesis of Example 3 using the appropriate intermediates AB and C.
Таблица 12Table 12
- 64 045274- 64 045274
- 65 045274- 65 045274
- 66 045274- 66 045274
Пример 22.Example 22.
F FF F
5-(Дифторметил)-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-4-(1-фторэтил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.5-(Difluoromethyl)-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1-fluoroethyl)-6oxo-1,6 -dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 5-хлор-3-((4-(1,1-дифторэтил)-1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрил.Step 1: 5-chloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo1,6-dihydropyrimidin- 5-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile.
- 67 045274- 67 045274
К перемешиваемому раствору 5-хлор-3-((4-(1,1-дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)-2-фторбензонитрила, АВ34 (50 мг, 0,152 ммоль), и 5-(хлорметил)-4-метокси-2,6диметилпиримидина, С14 (31,1 мг, 0,167 ммоль), в DMF (758 мкл) добавляли K2CO3 (41,9 мг, 0,303 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, получая указанное в заголовке соединение, которое непосредственно использовали на следующей стадии.To a stirred solution of 5-chloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile, AB34 (50 mg, 0.152 mmol), and 5-(chloromethyl)-4-methoxy-2,6dimethylpyrimidine, C14 (31.1 mg, 0.167 mmol), K 2 CO 3 (41.9 mg, 0.303 mmol) was added to DMF (758 μl). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was filtered to obtain the title compound, which was directly used in the next step.
Стадия 2: 5-хлор-3-((4-( 1,1 -дифторэтил)-1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрил.Step 2: 5-chloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo- 1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile.
К раствору 5-хлор-3-((4-(1,1 -дифторэтил)-1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрила (72,9 мг, 0,152 ммоль) в NMP (758 мкл) добавляли гидрохлорид пиридина (88 мг, 0,76 ммоль). Полученную смесь нагревали при 120°C в микроволновой печи в течение 20 мин. LC-MS показала образование желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мкл) и DMSO (300 мкл), и очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 466,0 (М+1). 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6): δ 8,72 (с, 1H), 7,81 (дд, J=4,3, 2,3 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=7,4, 2,3 Гц, 1H), 4,90 (с, 2Н), 2,35 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 1,92 (т, J=19,6 Гц, 3H).To a solution of 5-chloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidine-5 -yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile (72.9 mg, 0.152 mmol) to NMP (758 μl) was added pyridine hydrochloride (88 mg, 0.76 mmol). The resulting mixture was heated at 120°C in a microwave oven for 20 minutes. LC-MS showed the formation of the desired product. The reaction mixture was diluted with water (100 μl) and DMSO (300 μl), and purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 466.0 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO- d6 ): δ 8.72 (s, 1H), 7.81 (dd, J=4.3, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 7.4, 2.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (t, J=19.6 Hz, 3H).
Следующие примеры, показанные в табл. 13, получали аналогичным образом, как описано выше для синтеза соединения по примеру 22, с использованием соответствующих промежуточных соединений АВ и С.The following examples shown in table. 13 was prepared in a similar manner as described above for the synthesis of Example 22 using the appropriate intermediates AB and C.
Таблица 13Table 13
- 68 045274- 68 045274
Пример 27.Example 27.
2-Амино-5-хлор-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)окси)бензонитрил.2-Amino-5-chloro-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1, 2,2tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)oxy)benzonitrile.
Раствор 5-хлор-3 -((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрила, пример 23 (800 мг, 1,594 ммоль), в EtOH (280 мл) перемешивали при 60°C в атмосфере NH3 в течение 30 ч, а затем концентрировали с продувкой N2, с получением неочищенного остатка. Остаток очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 499,1 (М+1).A solution of 5-chloro-3 -((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2tetrafluoroethyl )-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile, example 23 (800 mg, 1.594 mmol), in EtOH (280 ml) was stirred at 60°C under NH 3 for 30 hours, and then concentrated with N 2 flushing to give a crude residue. The residue was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 499.1 (M+1).
Примеры 28 (изомер А) и 29 (изомер В).Examples 28 (isomer A) and 29 (isomer B).
(S)-5-(Дифторметил)-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-4-(1фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил, и (R)-5-(дифторметил)-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-4-(1фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.(S)-5-(Difluoromethyl)-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1fluoroethyl)-6-oxo -1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile, and (R)-5-(difluoromethyl)-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6 -dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 5-(дифторметил)-3-((4-(1-фторэтил)-1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 1: 5-(difluoromethyl)-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidin- 5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-(дифторметил)-3-((4-(1-фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)-2-метилбензонитрила, АВ27 (200 мг, 0,619 ммоль), в DMF (2 мл) добавляли 5-(хлорметил)-4метокси-2,6-диметилпиримидин, С14 (115 мг, 0,619 ммоль), K2CO3 (171 мг, 1,237 ммоль) и бромид лития (53,7 мг, 0,619 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. TLC (50% EtOAc/РЕ) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (50% EtOAc/РЕ), получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения. MS: 474,1 (М+1).To a stirred solution of 5-(difluoromethyl)-3-((4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)-2-methylbenzonitrile, AB27 (200 mg, 0.619 mmol), in DMF (2 ml) was added 5-(chloromethyl)-4methoxy-2,6-dimethylpyrimidine, C14 (115 mg, 0.619 mmol), K 2 CO 3 (171 mg, 1.237 mmol) and lithium bromide (53.7 mg, 0.619 mmol). The resulting mixture was stirred at 25°C for 1 hour. TLC (50% EtOAc/PE) indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with water (20 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (50% EtOAc/PE) to give a racemic mixture of the title compound. MS: 474.1 (M+1).
Стадия 2: 5-(дифторметил)-3-(( 1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-4-( 1 -фторэтил)6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 2: 5-(difluoromethyl)-3-(( 1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1-fluoroethyl)6-oxo -1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-(дифторметил)-3-((4-(1-фторэтил)-1-((4-метокси-2,6диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (180 мг, 0,380 ммоль) в ACN (4 мл) добавляли KI (189 мг, 1,141 ммоль) и TMS-Cl (0,146 мл, 1,141 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 12 ч. TLC (66% EtOAc/РЕ) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с 0,1% TFA), получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения. MS: 460,2 (М+1).To a stirred solution of 5-(difluoromethyl)-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-((4-methoxy-2,6dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin- 5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (180 mg, 0.380 mmol) in ACN (4 ml) was added with KI (189 mg, 1.141 mmol) and TMS-Cl (0.146 ml, 1.141 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 70°C for 12 hours. TLC (66% EtOAc/PE) indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give a racemic mixture of the title compound. MS: 460.2 (M+1).
Рацемическую смесь очищали хиральной SFC (колонка IC-H, 25% EtOH/CO2 с 0,1% NH4OH) с получением изомера А Примера 28 (более быстрое элюирование): MS: 460,2 (М+1); и изомера В Примера 29 (более медленное элюирование): MS: 460,2 (М+1).The racemic mixture was purified by chiral SFC (IC-H column, 25% EtOH/CO 2 with 0.1% NH4OH) to give isomer A of Example 28 (faster elution): MS: 460.2 (M+1); and isomer B of Example 29 (slower elution): MS: 460.2 (M+1).
Примеры 30 (изомер А) и 31 (изомер В).Examples 30 (isomer A) and 31 (isomer B).
- 69 045274 (S)-5-Хлор-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-4-(1-фторэтил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрил, и (R)-5-хлор-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-4-(1-фторэтил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрил.- 69 045274 (S)-5-Chloro-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1-fluoroethyl)- 6-oxo1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile, and (R)-5-chloro-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6- Dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1-fluoroethyl)-6-oxo1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile.
Стадия 1: 5-хлор-2-фтор-3-((4-(1-фторэтил)-1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 1: 5-chloro-2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-1,6- Dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 5-хлор-2-фтор-3-((4-(1-фторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила, АВ24 (152 мг, 0,488 ммоль), в DMF (5 мл) добавляли K2CO3 (202 мг, 1,46 ммоль), бромид лития (85 мг, 0,98 ммоль), а затем 5-(хлорметил)-4-метокси-2,6-диметилпиримидин, С14 (202 мг, 0,975 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 30 мин. TLC (33% EtOAc/РЕ) и LC-MS показали, что реакция завершилась. Смесь разбавляли водой (5,0 мл) и экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 462,2 (М+1).To a solution of 5-chloro-2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile, AB24 (152 mg, 0.488 mmol), in DMF (5 ml) was added K2CO3 (202 mg, 1.46 mmol), lithium bromide (85 mg, 0.98 mmol) and then 5-(chloromethyl)-4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidine, C14 (202 mg, 0.975 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 20°C for 30 minutes. TLC (33% EtOAc/PE) and LC-MS indicated that the reaction was complete. The mixture was diluted with water (5.0 ml) and extracted with EtOAc (3x5 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 462.2 (M+1).
Стадия 2: 5-хлор-2-фтор-3-((4-(1-фторэтил)-1-((4-гидрокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 2: 5-chloro-2-fluoro-3-((4-(1-fluoroethyl)-1-((4-hydroxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-1,6- Dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 5 -хлор-2-фтор-3-((4-( 1 -фторэтил)-1 -((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5 -ил)метил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (150 мг, 0,325 ммоль) в ACN (3 мл), добавляли KI (67,9 мг, 0,409 ммоль) и TMS-Cl (0,136 мл, 1,065 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 5 ч. TLC (20% EtOAc/РЕ) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA) с получением рацемической смеси указанных в заголовке соединений. MS: 448,2 (М+1). Смесь двух стереоизомеров очищали с помощью хиральной SFC (IC-H, 35% IPA/СОД, получая изомер А Примера 30 (более быстрое элюирование): MS: 448,2 (М+1), 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,67 (с, 1H), 7,81 (шир. д, J=2,3 Гц, 1H), 7,55-7,46 (м, 1H), 5,82-5,61 (м, 1H), 4,87 (шир. с, 2Н), 2,33 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,59-1,47 (м, 3H); и изомера В Примера 31 (более медленное элюирование): MS: 448,2 (М+1), 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,67 (с, 1H), 7,81 (дд, J=2,3, 4,4 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=2,3, 7,3 Гц, 1H), 5,835,62 (м, 1H), 4,87 (шир. с, 2Н), 2,33 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 1,59-1,45 (м, 3H).To a solution of 5-chloro-2-fluoro-3-((4-( 1 -fluoroethyl)-1 -((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5 -yl)methyl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidine -5-yl)oxy)benzonitrile (150 mg, 0.325 mmol) in ACN (3 ml), KI (67.9 mg, 0.409 mmol) and TMS-Cl (0.136 ml, 1.065 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred at 70°C for 5 hours. TLC (20% EtOAc/PE) indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was then purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to obtain a racemic mixture of the title compounds. MS: 448.2 (M+1). A mixture of two stereoisomers was purified using chiral SFC (IC-H, 35% IPA/SOD, giving Example 30 isomer A (faster elution): MS: 448.2 (M+1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 7.81 (lat d, J=2.3 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 5.82-5.61 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.59-1.47 (m, 3H); and isomer B of Example 31 (slower elution): MS: 448.2 (M+1), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 7.81 (dd, J=2 ,3, 4.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=2.3, 7.3 Hz, 1H), 5.835.62 (m, 1H), 4.87 (lat s, 2H) , 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.59-1.45 (m, 3H).
Следующие соединения, показанные в табл. 14, получали в виде рацемата с последующей очисткой с получением указанных изомеров способом, аналогичным описанному выше для синтеза соединения Примера 30 с использованием указанных промежуточных соединений АВ и С, описанных в соответствующих разделах.The following compounds shown in table. 14 was prepared as a racemate followed by purification to obtain the indicated isomers in a manner similar to that described above for the synthesis of Example 30 using the indicated intermediates AB and C described in the appropriate sections.
- 70 045274- 70 045274
Таблица 14Table 14
- 71 045274- 71 045274
Пример 37.Example 37.
F F FF F F
3-((1-((4-Амино-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил.3-((1-((4-Amino-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl )oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 3-((1-((4-(бис(4-метоксибензил)амино)-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил.Step 1: 3-((1-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo4-(perfluoroethyl)-1,6- Dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
К охлажденному (0°C) раствору 5-(дифторметил)-2-метил-3-((6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила, АВ06 (100 мг, 0,253 ммоль), и (4-(бис(4метоксибензил)амино)-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метанола, С13 (104 мг, 0,253 ммоль), в DCM (1265 мкл) добавляли трифенилфосфин (66,4 мг, 0,253 ммоль) и DIAD (49,2 мкл, 0,253 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 23°C в течение 16 ч, затем очищали непосредственно колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-50% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 787,2 (М+1).To a cooled (0°C) solution of 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-((6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile, AB06 (100 mg, 0.253 mmol), and (4-(bis(4methoxybenzyl)amino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methanol, C13 (104 mg, 0.253 mmol), triphenylphosphine (66.4 mg, 0.253 mmol) and DIAD (49.2 μl, 0.253 mmol). The resulting solution was stirred at 23°C for 16 hours, then purified directly by silica column chromatography (0-50% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 787.2 (M+1).
Стадия 2: 3-((1-((4-амино-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил.Step 2: 3-((1-((4-amino-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy) -5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
3-((1-((4-(Бис(4-метоксибензил)амино)-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил (130 мг, 0,165 ммоль) растворяли в TFA (2 мл) и нагревали при 100°C в течение 1 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток дополнительно сушили азеотропным выпариванием с толуолом, чтобы выделить указанное в заголовке соединение. MS: 547,1 (М+1).3-((1-((4-(Bis(4-methoxybenzyl)amino)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)1,6-dihydropyrimidin- 5-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile (130 mg, 0.165 mmol) was dissolved in TFA (2 ml) and heated at 100°C for 1 hour. The solution was concentrated under reduced pressure. The residue was further dried by azeotropic evaporation with toluene to isolate the title compound. MS: 547.1 (M+1).
Стадия 3: 3-((1 -((4-амино-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил.Step 3: 3-((1 -((4-amino-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)1,6-dihydropyrimidine -5-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
К охлажденному (0°C) раствору 3-((1-((4-амино-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрила (90 мг, 0,165 ммоль) в ACN (824 мкл), добавляли TMS-I (448 мкл, 3,29 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 23°C в течение 1 ч. Реакцию нейтрализовали добавлением Na2SO3 (500 мкл), затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,05% NH4OH), получая указанное в заголовке соединение. MS: 410,3 (М+1). 1Н ЯМР (600 МГц, DMSO- 72 045274 d6) δ 11,66 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,88 (т, J=55,3 Гц, 1H), 6,58 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н),To a cooled (0°C) solution of 3-((1-((4-amino-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile (90 mg, 0.165 mmol) in ACN (824 μl), TMS-I (448 μl, 3.29 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at 23°C for 1 hour. The reaction was neutralized by adding Na 2 SO 3 (500 μl), then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.05% NH4OH) to give the title compound. MS: 410.3 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-72 045274 d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6 .88 (t, J=55.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.74 (s, 2H),
3,28 (с, 3H), 2,10 (с, 3H).3.28 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Следующие соединения, показанные в табл. 15, получали способом, аналогичным описанному выше для синтеза соединения примера 37 с использованием указанных промежуточных соединений АВ иThe following compounds shown in table. 15 was prepared in a manner similar to that described above for the synthesis of Example 37 using the indicated intermediates AB and
С, описанных в соответствующих разделах.C, described in the relevant sections.
Таблица 15Table 15
Пример 40.Example 40.
3-((1-((2,4-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фтор-5-метилбензонитрил.3-((1-((2,4-Dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)1, 6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-fluoro-5-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 5-хлор-2-фтор-3-((1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 1: 5-chloro-2-fluoro-3-((1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2tetrafluoroethyl )-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К смеси 5-хлор-2-фтор-3-((6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрила АВ10 (153 мг, 0,418 ммоль), K2CO3 (133 мг, 0,964 ммоль) и LiBr (27,9 мг, 0,321 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 5-(хлорметил)-4-метокси-2,6-диметилпиримидин, С14 (60 мг, 0,321 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 3 чв, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (033% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,70 (с, 1H) 7,85 (дд, J=4,82, 2,63 Гц, 1H) 7,69 (дд, J=7,24, 2,41 Гц, 1H) 6,68-7,01 (м, 2Н) 5,06 (с, 2Н) 3,88 (с, 3H) 2,48 (с, 3H) 2,45 (с, 3H).To a mixture of 5-chloro-2-fluoro-3-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile AB10 (153 mg, 0.418 mmol ), K 2 CO 3 (133 mg, 0.964 mmol) and LiBr (27.9 mg, 0.321 mmol) in DMF (3 ml) was added 5-(chloromethyl)-4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidine, C14 (60 mg, 0.321 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 20°C for 3 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (033% EtOAc/PE) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (s, 1H) 7.85 (dd, J=4.82, 2.63 Hz, 1H) 7.69 (dd, J=7.24 , 2.41 Hz, 1H) 6.68-7.01 (m, 2H) 5.06 (s, 2H) 3.88 (s, 3H) 2.48 (s, 3H) 2.45 (s, 3H).
Стадия 2: 2-фтор-3-((1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрил.Step 2: 2-fluoro-3-((1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2tetrafluoroethyl)-1, 6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-methylbenzonitrile.
К смеси 5-хлор-2-фтор-3-(( 1 -((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (180 мг, 348,96 мкмоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и Н2О (0,5 мл) добавляли K2CO3 (144,68 мг, 1,05 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6триоксатриборинан (131,42 мг, 1,05 мкмоль), X-Phos (83,18 мг, 174,48 мкмоль) и Pd(OAc)2 (7,83 мг, 34,9 мкмоль). Образовавшуюся смесь перемешивали при 110°C в атмосфере N2 в течение 2 ч, а затем очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-33% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 496,2 (М+1).To a mixture of 5-chloro-2-fluoro-3-(( 1 -((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2tetrafluoroethyl) K 2 CO 3 (144 .68 mg, 1.05 mmol), 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6trioxatriborinan (131.42 mg, 1.05 µmol), X-Phos (83.18 mg, 174.48 µmol) and Pd(OAc) 2 (7.83 mg, 34.9 µmol). The resulting mixture was stirred at 110°C under N2 for 2 hours and then purified by silica column chromatography (0-33% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 496.2 (M+1).
Стадия 3: 3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2тетрафторэтил))-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фтор-5-метилбензонитрил.Step 3: 3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2tetrafluoroethyl)) -1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-fluoro-5-methylbenzonitrile.
К раствору 2-фтор-3-((1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрила (100 мг, 201,85 мкмоль) в ACN (5 мл) добавляли TMS-Cl (65,79 мг, 605,56 мкмоль) и KI (100,52 мг, 605,56 мкмоль). Полученную реак- 73 045274 ционную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 482,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,77 (с, 1H) 7,42 (шир. д, J=3,75 Гц, 1H)To a solution of 2-fluoro-3-((1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2tetrafluoroethyl)-1,6 -dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-methylbenzonitrile (100 mg, 201.85 µmol) in ACN (5 ml) was added TMS-Cl (65.79 mg, 605.56 µmol) and KI (100.52 mg , 605.56 µmol). The resulting reaction mixture was stirred at 70°C for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 482.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H) 7.42 (br d, J=3.75 Hz, 1H)
7,21-7,27 (м, 1H) 6,70-7,01 (м, 1H)) 4,91 (с, 2Н) 2,35 (с, 3H) 2,28 (с, 3H) 2,23 (с, 3H).7.21-7.27 (m, 1H) 6.70-7.01 (m, 1H)) 4.91 (s, 2H) 2.35 (s, 3H) 2.28 (s, 3H) 2 .23 (s, 3H).
Следующие соединения, показанные в табл. 16, получали способом, аналогичным описанному выше для синтеза соединения примера 40 с использованием указанных промежуточных соединений АВ и С, описанных в соответствующих разделах.The following compounds shown in table. 16 was prepared in a manner similar to that described above for the synthesis of Example 40 using the indicated intermediates AB and C described in the appropriate sections.
Таблица 16Table 16
Пример 43 (изомер А).Example 43 (isomer A).
CNCN
F (S) или (R)-4-(( 1 -((2,4-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-4-( 1 -фторэтил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил.F (S) or (R)-4-(( 1 -((2,4-Dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-4-( 1 -fluoroethyl)-6- oxo1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile.
Стадия 1: 4-((4-ацетил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил.Step 1: 4-((4-acetyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile.
К раствору 4-((4-ацетил-1-(4-метоксибензил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5диметилбензонитрила, АВ16 (650 мг, 1,45 ммоль), в TFA (5 мл, 64,9 ммоль) добавляли TFAA (2,5 мл, 17,70 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 6 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, подщелачивали до рН ~9 насыщ. водн. раствором NaHCO3. (10,0 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (MS: 284,1 (М+1), 589,1 (2М+23)), которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.To a solution of 4-((4-acetyl-1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-3,5dimethylbenzonitrile, AB16 (650 mg, 1.45 mmol), to TFA (5 ml, 64.9 mmol) TFAA (2.5 ml, 17.70 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at 110°C for 6 hours. Then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, alkalinized to pH ~9 sat. aq. NaHCO 3 solution. (10.0 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (MS: 284.1 (M+1), 589.1 (2M+23)), which was used directly without further purification.
Стадия 2: 4-((4-ацетил-1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил.Step 2: 4-((4-acetyl-1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-3 ,5-dimethylbenzonitrile.
К раствору 4-((4-ацетил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила (500 мг) (неочищенного) и бромида лития (307 мг, 3,53 ммоль) в DMA (5 мл) добавляли 5-(хлорметил)-4метокси-2,6-диметилпиримидин, С14 (366 мг, 1,765 ммоль), и K2CO3 (488 мг, 3,53 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 30 мин. По завершении реакции добавляли воду (5,0 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью пластин для препаративной TLC (10% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 4-((4-acetyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile (500 mg) (crude) and lithium bromide (307 mg, 3.53 mmol ) in DMA (5 ml) was added 5-(chloromethyl)-4methoxy-2,6-dimethylpyrimidine, C14 (366 mg, 1.765 mmol), and K 2 CO 3 (488 mg, 3.53 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 20°C for 30 minutes. Upon completion of the reaction, water (5.0 ml) was added. The reaction mixture was extracted with EtOAc (3x5 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using preparative TLC plates (10% MeOH/DCM) to give the title compound.
Стадия 3: 4-((4-(1-гидроксиэтил)-1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-1,6- 74 045274 дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрилStep 3: 4-((4-(1-hydroxyethyl)-1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-1,6- 74 045274 dihydropyrimidin-5- yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile
К раствору 4-((4-ацетил-1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила (200 мг, 0,438 ммоль) в МеОН (1,0 мл) добавляли 1 М раствор Zn(BH4)2 в THF (0,110 мл, 0,110 ммоль) при -10-0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при -10-0°C в течение 0,5 ч. TLC (10% MeOH/DCM) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (4x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.To a solution of 4-((4-acetyl-1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-3, 5-dimethylbenzonitrile (200 mg, 0.438 mmol) in MeOH (1.0 ml) was added to a 1 M solution of Zn(BH 4 ) 2 in THF (0.110 ml, 0.110 mmol) at -10-0°C. The resulting reaction mixture was stirred at -10-0°C for 0.5 hours. TLC (10% MeOH/DCM) indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with water (5 ml) and extracted with EtOAc (4x10 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.
Стадия 4: 4-((4-(1-фторэтил)-1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил.Step 4: 4-((4-(1-fluoroethyl)-1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy) -3,5-dimethylbenzonitrile.
К раствору 4-((4-(1-гидроксиэтил)-1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрила (130 мг, 0,269 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли DAST (0,082 мл, 0,618 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. TLC (10% MeOH/DCM) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали DCM (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 438,1 (М+1).To a solution of 4-((4-(1-hydroxyethyl)-1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)- 3,5-dimethylbenzonitrile (130 mg, 0.269 mmol) in DCM (5 mL) at 0°C, DAST (0.082 mL, 0.618 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 0°C for 1 h. TLC (10% MeOH /DCM) indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with water (5 ml) and extracted with DCM (3x10 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 438.1 (M+1).
Стадия 5: 4-(( 1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-4-( 1 -фторэтил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-3,5-диметилбензонитрил.Step 5: 4-(( 1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-4-( 1 -fluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin- 5-yl)oxy)-3,5-dimethylbenzonitrile.
К раствору 4-((4-(1-фторэтил)-1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ила)окси)-3,5-диметилбензонитрила (150 мг, 0,261 ммоль) в ACN (2 мл) добавляли KI (216 мг, 1,303 ммоль) и TMS-Cl (0,167 мл, 1,303 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения. MS: 424,1 (М+1). Рацемическую смесь очищали хиральной SFC (колонка IC-H, 40% 1РА/СО2 с 0,1% NH4OH), получая изомер А Примера 43 (более быстрое элюирование) MS: 424,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 12,44 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,49 (д, J=7,24, 2H), 6,06 (д, J=6,00, 0,5Н), 5,94 (д, J=6,80, 0,5Н) 4,77 (с, 2Н). 2,22 (д, J=10,4, 6H), 2,06 (с, J=7,2, 6Н), 1,58 (м, 3H).To a solution of 4-((4-(1-fluoroethyl)-1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)- 3,5-dimethylbenzonitrile (150 mg, 0.261 mmol) in ACN (2 ml) was added with KI (216 mg, 1.303 mmol) and TMS-Cl (0.167 ml, 1.303 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 70°C for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give a racemic mixture of the title compound. MS: 424.1 (M+1). The racemic mixture was purified by chiral SFC (IC-H column, 40% 1PA/ CO2 with 0.1% NH4OH) to give isomer A of Example 43 (faster elution) MS: 424.1 (M+1). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.24, 2H), 6.06 ( d, J=6.00, 0.5H), 5.94 (d, J=6.80, 0.5H) 4.77 (s, 2H). 2.22 (d, J=10.4, 6H), 2.06 (s, J=7.2, 6H), 1.58 (m, 3H).
Пример 44 (изомер В).Example 44 (isomer B).
(S) или (R)-5-Хлор-2-фтор-3-((1-((2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидроπиримидин-5ил)метил)-2-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)окси)бензонитрил.(S) or (R)-5-Chloro-2-fluoro-3-((1-((2-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl) -2-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,2-dihydropyridin-3-yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 3-((1 -((2-ацетил-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-хлор-2-фторбензонитрил.Step 1: 3-((1 -((2-acetyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)1,6 -dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-chloro-2-fluorobenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-хлор-2-фтор-3-((6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила, АВ10 (307 мг, 0,839 ммоль), в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (193 мг, 1,398 ммоль), бромид лития (91 мг, 1,048 ммоль) и 1-(5-(хлорметил)-4-метокси-6метилпиримидин-2-ил)этанон, С21 (150 мг, 0,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. TLC (50% EtOAc/РЕ) показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (10-66% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 544 (М+1).To a stirred solution of 5-chloro-2-fluoro-3-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile, AB10 (307 mg, 0.839 mmol), K 2 CO 3 (193 mg, 1.398 mmol), lithium bromide (91 mg, 1.048 mmol) and 1-(5-(chloromethyl)-4-methoxy-6methylpyrimidine-2- yl)ethanone, C21 (150 mg, 0.00 mmol). The resulting mixture was stirred at 20°C for 16 hours. TLC (50% EtOAc/PE) indicated completion of the reaction. The reaction mixture was diluted with water (15 ml) and extracted with EtOAc (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (10-66% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 544 (M+1).
Стадия 2: 5-хлор-2-фтор-3-((1-((2-(1-гидроксиэтил)-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 2: 5-chloro-2-fluoro-3-((1-((2-(1-hydroxyethyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(1,1 ,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К перемешиваемому раствору 3-((1-((2-ацетил-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1, 6-д игидропиримидин-5-ил)окси)-5-хлор-2-фторбензонитрила (95 мг, 0,175 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли раствор боргидрида цинка (0,175 мл, 0,175 ммоль) в DCM (1 мл), и полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 5 мин. TLC (25% EtOAc/РЕ) показала завершение реакции. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором HCl (5 мл) и водой (20 мл), а затем экстрагировали DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки. MS: 546 (М+1).To a stirred solution of 3-((1-((2-acetyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1, 6 -d ihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-chloro-2-fluorobenzonitrile (95 mg, 0.175 mmol) in DCM (5 ml), a solution of zinc borohydride (0.175 ml, 0.175 mmol) in DCM (1 ml) was added and the resulting mixture was stirred at 20°C for 5 minutes. TLC (25% EtOAc/PE) indicated completion of the reaction. The reaction mixture was quenched with 1N. aqueous HCl (5 ml) and water (20 ml) and then extracted with DCM (3x50 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used directly in the next step without purification. MS: 546 (M+1).
- 75 045274- 75 045274
Стадия 3: 5-хлор-2-фтор-3-((1-((2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)окси)бензонитрил.Step 3: 5-chloro-2-fluoro-3-((1-((2-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo- 4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-хлор-2-фтор-3-((1-((2-(1-гидроксиэтил)-4-метокси-6метилпиримидин-5-ил)метил)-2-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,2-дигидропиридин-3ил)окси)бензонитрила (80 мг, 0,147 ммоль) в ACN (0,5 мл) добавляли KI (73,1 мг, 0,440 ммоль) и TMS-Cl (0,056 мл, 0,440 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая рацемическую смесь указанного в заголовке соединения. MS: 532 (М+1). Рацемическую смесь очищали с помощью хиральной SFC (колонка IC-H, 25% 1РА/СО2 с 0,1% NH4OH), получая изомер В Примера 44 (более медленное элюирование) в качестве указанного в заголовке соединения. MS: 532 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ м.д. 8,82 (с, 1H), 7,83-7,90 (м, 1H), 7,72 (дд, J=7,40, 2,38 Гц, 1H), 6,72-7,02 (м, 1H), 5,67 (шир. с, 1H), 4,91 (с, 2Н), 4,41-4,51 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 1,33 (д, J=6,72 Гц, 3H).To a stirred solution of 5-chloro-2-fluoro-3-((1-((2-(1-hydroxyethyl)-4-methoxy-6methylpyrimidin-5-yl)methyl)-2-oxo-4-(1,1 ,2,2-tetrafluoroethyl)-1,2-dihydropyridin-3yl)oxy)benzonitrile (80 mg, 0.147 mmol) in ACN (0.5 ml) was added KI (73.1 mg, 0.440 mmol) and TMS-Cl ( 0.056 ml, 0.440 mmol). The resulting mixture was stirred at 70°C for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give a racemic mixture of the title compound. MS: 532 (M+1). The racemic mixture was purified by chiral SFC (IC-H column, 25% 1PA/CO 2 with 0.1% NH4OH) to give isomer B of Example 44 (slower elution) as the title compound. MS: 532 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 8.82 (s, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 7.72 (dd, J=7.40, 2.38 Hz, 1H), 6.72-7.02 ( m, 1H), 5.67 (br s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.41-4.51 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.33 (d, J=6.72 Hz, 3H).
Пример 45.Example 45.
5-Хлор-2-фтор-3-((1-((2-(гидроксиметил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.5-Chloro-2-fluoro-3-((1-((2-(hydroxymethyl)-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(1, 1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 5-хлор-2-фтор-3-((1-((4-метокси-6-метил-2-винилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 1: 5-chloro-2-fluoro-3-((1-((4-methoxy-6-methyl-2-vinylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2, 2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-хлор-2-фтор-3-((6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила, АВ10 (442 мг, 0,967 ммоль), 5-(хлорметил)-4-метокси-6метил-2-винилпиримидина, С24 (240 мг, 0,967 ммоль), в DMF (8 мл) добавляли K2CO3 (267 мг, 1,933 ммоль) и бромид лития (126 мг, 1,450 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч. TLC (50% EtOAc/РЕ) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (10-50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 528 (М+1).To a stirred solution of 5-chloro-2-fluoro-3-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile, AB10 (442 mg, 0.967 mmol), 5-(chloromethyl)-4-methoxy-6methyl-2-vinylpyrimidine, C24 (240 mg, 0.967 mmol), K 2 CO 3 (267 mg, 1.933 mmol) and lithium bromide were added to DMF (8 ml) (126 mg, 1.450 mmol). The resulting mixture was stirred at 15°C for 1 hour. TLC (50% EtOAc/PE) indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with H 2 O (10 ml) and extracted with EtOAc (3x10 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (10-50% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 528 (M+1).
Стадия 2: 5-хлор-2-фтор-3-((1-((2-формил-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 2: 5-chloro-2-fluoro-3-((1-((2-formyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2, 2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-хлор-2-фтор-3-((1-((4-метокси-6-метил-2-винилпиримидин-5ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (270 мг, 0,512 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3 мл), добавляли 2,6-диметилпиридин (110 мг, 1,023 ммоль), оксид осмия(УШ) (6,50 мг, 0,026 ммоль) и периодат натрия (328 мг, 1,535 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. TLC (50% EtOAc/РЕ) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором Na2SO3 (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно на следующей стадии. MS: 529,9 (М+1).To a stirred solution of 5-chloro-2-fluoro-3-((1-((4-methoxy-6-methyl-2-vinylpyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2 -tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile (270 mg, 0.512 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) and water (3 ml), add 2,6-dimethylpyridine (110 mg , 1.023 mmol), osmium oxide (OS) (6.50 mg, 0.026 mmol) and sodium periodate (328 mg, 1.535 mmol). The resulting mixture was stirred at 15°C for 30 minutes. TLC (50% EtOAc/PE) indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous Na 2 SO 3 (15 ml) and extracted with EtOAc (3x10 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used directly in the next step. MS: 529.9 (M+1).
Стадия 3: 5-хлор-2-фтор-3-((1-((2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 3: 5-chloro-2-fluoro-3-((1-((2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(1,1,2 ,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 5-хлор-2-фтор-3-((1-((2-формил-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (80 мг, 0,151 ммоль) в EtOAc (3 мл) добавляли 1 М раствор Zn(BH4)2 в DCM (0,151 мл, 0,151 ммоль). ммоль). Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 3 мин. TLC (66% EtOAc/РЕ) показала завершение реакции. Реакционную смесь гасили Н2О (10 мл), экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно на следующей стадии. MS: 532 (М+1).To a solution of 5-chloro-2-fluoro-3-((1-((2-formyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2,2 -tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile (80 mg, 0.151 mmol) in EtOAc (3 ml) was added a 1 M solution of Zn(BH 4 ) 2 in DCM (0.151 ml, 0.151 mmol). mmol). The resulting mixture was stirred at 15°C for 3 minutes. TLC (66% EtOAc/PE) indicated completion of the reaction. The reaction mixture was quenched with H 2 O (10 ml), extracted with EtOAc (3x10 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used directly in the next step. MS: 532 (M+1).
Стадия 4: 5-хлор-2-фтор-3-((1-((2-(гидроксиметил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)окси)бензонитрил.Step 4: 5-chloro-2-fluoro-3-((1-((2-(hydroxymethyl)-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-4- (1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-хлор-2-фтор-3-((1-((2-(гидроксиметил)-4-метокси-6-метилпиримидин-5ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (70 мг, 0,132 ммоль) в ACN (1,5 мл) в атмосфере N2 добавляли KI (65,5 мг, 0,395 ммоль) и TMS-Cl (0,050 мл, 0,395 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч, а затем очищали непосредственно обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 518To a stirred solution of 5-chloro-2-fluoro-3-((1-((2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2 ,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile (70 mg, 0.132 mmol) in ACN (1.5 ml) under N2 was added KI (65.5 mg, 0.395 mmol) and TMS -Cl (0.050 ml, 0.395 mmol). The resulting mixture was stirred at 70°C for 2 hours and then purified directly by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 518
- 76 045274 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8,81 (с, 1H), 7,85 (дд, J=4,52, 2,54 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=7,28, 2,43 Гц,- 76 045274 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (s, 1H), 7.85 (dd, J=4.52, 2.54 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=7 ,28, 2.43 Hz,
1H), 6,69-7,03 (м, 1H), 4,92 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 2,38 (с, 3H).1H), 6.69-7.03 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
Пример 46.Example 46.
5-(Дифторметил)-3-((1-((2-(3-гидроксипропил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.5-(Difluoromethyl)-3-((1-((2-(3-hydroxypropyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2 ,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 3-((1-((2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил.Step 1: 3-((1-((2-chloro-4-methoxypyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5- yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
К раствору 5-(дифторметил)-2-метил-3 -((6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрила, АВ07 (1 г, 2,65 ммоль), в NMP (8,84 мл) добавляли K2CO3 (0,733 г, 5,30 ммоль) и 2-хлор-5-(хлорметил)-4-метоксипиримидин, С19 (0,537 г, 2,78 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ LC-MS показал желаемый продукт и отсутствие исходного материала. Реакционную смесь разбавляли водой и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Белый осадок собирали на фильтре и промывали водой (3х), затем сушили на воздухе, получая указанное в заголовке соединение. MS: 534,2 (М+1).To a solution of 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile, AB07 (1 g , 2.65 mmol), K 2 CO 3 (0.733 g, 5.30 mmol) and 2-chloro-5-(chloromethyl)-4-methoxypyrimidine, C19 (0.537 g, 2 .78 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. LC-MS analysis showed the desired product and no starting material. The reaction mixture was diluted with water and stirred at room temperature for 30 minutes. The white precipitate was collected on a filter and washed with water (3x), then air dried to give the title compound. MS: 534.2 (M+1).
Стадия 2: 5-(дифторметил)-3-((1-((2-(3-гидроксипропил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрилStep 2: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((2-(3-hydroxypropyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(1,1 ,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile
Смесь 3-((1-((2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрила (30 мг, 0,056 ммоль), трифтор(3гидроксипропил)бората калия (37,3 мг, 0,225 ммоль), карбоната цезия (18,31 мг, 0,056 ммоль) и хлор[(ди(1-адамантил)-N-бутилфосфин)-2-(2-аминобифенuл)]палладия(И) (предкатализатор cataCXimum A Pd G2) (3,76 мг, 5,62 мкмоль) продували N2, а затем добавляли 1,4-диоксан (1,6 мл) и воду (0,4 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°C в микроволновой печи в течение 10 мин. LC-MS показала образование желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли Et2O, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток снова обрабатывали ACN (1,5 мл), а затем обрабатывали йодидом калия (28,0 мг, 0,169 ммоль) и хлортриметилсиланом (0,071 мл, 0,562 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 10 мин, а затем очищали обращеннофазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 544,2 (М+1).Mixture of 3-((1-((2-chloro-4-methoxypyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl) hydroxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile (30 mg, 0.056 mmol), potassium trifluoro(3hydroxypropyl)borate (37.3 mg, 0.225 mmol), cesium carbonate (18.31 mg, 0.056 mmol) and chloro[ (di(1-adamantyl)-N-butylphosphine)-2-(2-aminobiphenyl)]palladium(I) (cataCXimum A Pd G2 precatalyst) (3.76 mg, 5.62 µmol) was purged with N 2 and then added 1,4-dioxane (1.6 ml) and water (0.4 ml). The reaction mixture was heated at 120°C in a microwave oven for 10 min. LC-MS showed the formation of the desired product. The reaction mixture was diluted with Et 2 O, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was again treated with ACN (1.5 ml) and then treated with potassium iodide (28.0 mg, 0.169 mmol) and chlorotrimethylsilane (0.071 ml, 0.562 mmol). The resulting reaction mixture was heated at 100°C for 10 min and then purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 544.2 (M+1).
Пример 47.Example 47.
5-(Дифторметuл)-2-метил-3-((1-((2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-оксо-1,6-дигидропuримидuн-5ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.5-(Difluoromethyl)-2-methyl-3-((1-((2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6 -oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Это соединение получали как описано в Примере 46, но с использованием (1-метил-1H-пиразол-4ил)бороновой кислоты. MS: 566,3 (М+1).This compound was prepared as described in Example 46, but using (1-methyl-1H-pyrazol-4yl)boronic acid. MS: 566.3 (M+1).
Пример 48.Example 48.
5-(Дифторметил)-3-((1-((2-(гидроксиметил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.5-(Difluoromethyl)-3-((1-((2-(hydroxymethyl)-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(1,1, 2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
- 77 045274- 77 045274
Стадия 1: 3-((1-((2-хлор-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил.Step 1: 3-((1-((2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1, 6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-(дифторметил)-2-метил-3-((6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила, АВ07 (1,5 г, 3,98 ммоль), и (2-хлор-4-метокси-6метилпиримидин-5-ил)метанола, С20 (0,750 г, 3,98 ммоль), в толуоле (30 мл) при 0°C добавляли трифенилфосфин (1,564 г, 5,96 ммоль), а затем по каплям добавляли DIAD (1,160 мл, 5,96 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (10-35% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 548,2 (М+1).To a stirred solution of 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile, AB07 (1 .5 g, 3.98 mmol), and (2-chloro-4-methoxy-6methylpyrimidin-5-yl)methanol, C20 (0.750 g, 3.98 mmol), in toluene (30 ml) was added at 0°C triphenylphosphine (1.564 g, 5.96 mmol) and then DIAD (1.160 mL, 5.96 mmol) was added dropwise. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then diluted with water (100 ml) and extracted with EtOAc (3x80 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (10-35% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 548.2 (M+1).
Стадия 2: 5-(дифторметил)-3-((1-((2-(гидроксиметил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 2: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((2-(hydroxymethyl)-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-4-(1 ,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
К продуваемой N2 смеси 3-((1-((2-хлор-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2тетрафторэтил))-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрила (50 мг, 0,091 ммоль), трифтор(((4-метоксибензил)окси)метил)бората калия (47,1 мг, 0,183 ммоль) и предкатализатора cataCXimum A Pd G2 (12,20 мг, 0,018 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (500 мкл) добавляли 2 М водный раствор карбоната цезия (500 мкл, 1,000 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 150°C в микроволновой печи в течение 10 мин. LC-MS показала образование желаемого продукта. Реакционную смесь экстрагировали Et2O (2x). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали ACN (1 мл), а затем обрабатывали йодидом калия (45,5 мг, 0,274 ммоль) и хлортриметилсиланом (116 мкл, 0,913 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 10 мин. LC-MS показала образование желаемого продукта. Смесь очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 530,3 (М+1).To the N 2 purged mixture of 3-((1-((2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2tetrafluoroethyl))-1 ,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile (50 mg, 0.091 mmol), potassium trifluoro(((4-methoxybenzyl)oxy)methyl)borate (47.1 mg, 0.183 mmol) and cataCXimum A Pd G2 precatalyst (12.20 mg, 0.018 mmol) in 1,4-dioxane (1 ml) and water (500 μl), a 2 M aqueous solution of cesium carbonate (500 μl, 1,000 mmol) was added. The resulting reaction mixture was heated at 150°C in a microwave oven for 10 minutes. LC-MS showed the formation of the desired product. The reaction mixture was extracted with Et 2 O (2x). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was treated with ACN (1 ml) and then treated with potassium iodide (45.5 mg, 0.274 mmol) and chlorotrimethylsilane (116 μl, 0.913 mmol). The mixture was heated at 100°C for 10 minutes. LC-MS showed the formation of the desired product. The mixture was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 530.3 (M+1).
Следующие соединения, показанные в табл. 17, получали способом, аналогичным описанному выше для синтеза соединения Примера 48 с использованием указанных промежуточных соединений АВ и С, описанных в соответствующих разделах, и соответствующей бороновой кислоты или трифторбората калия для стадии 2.The following compounds shown in table. 17 was prepared in a manner similar to that described above for the synthesis of Example 48 using the indicated intermediates AB and C described in the appropriate sections and the appropriate boronic acid or potassium trifluoroborate for Step 2.
Таблица 17Table 17
- 78 045274- 78 045274
Примеры 53 (смесь изомеров) и 54 (изомер А). FExamples 53 (mixture of isomers) and 54 (isomer A). F
5-(Дифторметил)-3-(( 1 -((2-( 1 -гидроксиэтил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил (53, рацемическая смесь), и5-(Difluoromethyl)-3-(( 1 -((2-( 1 -hydroxyethyl)-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(1, 1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (53, racemic mixture), and
5-(дифторметил)-3-((1-((2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил (54, одиночный S- или R-изомер).5-(difluoromethyl)-3-((1-((2-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(1, 1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (54, single S- or R-isomer).
Стадия 1: 5-(дифторметил)-3-((1-((4-метокси-6-метил-2-винилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 1: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-methoxy-6-methyl-2-vinylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2,2- tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Смесь 3-((1-((2-хлор-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрила (указанное в заголовке соединение со стадии 1 примера 48) (230 мг, 0,420 ммоль), винилтрифторбората калия (169 мг, 1,259 ммоль), PdCl2(dppf) (92 мг, 0,126 ммоль) и карбоната цезия (850 мг, 2,61 ммоль) в 1,4-диоксане (1679 мкл) и воде (420 мкл) продували N2 и нагревали при 150°C в микроволновой печи в течение 15 мин. LC-MS показала образование желаемого продукта в виде основного пика. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc (2х). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (40-100% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 540,2 (М+1).Mixture of 3-((1-((2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)1,6-dihydropyrimidine -5-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile (title compound from Step 1 of Example 48) (230 mg, 0.420 mmol), potassium vinyl trifluoroborate (169 mg, 1.259 mmol), PdCl 2 (dppf ) (92 mg, 0.126 mmol) and cesium carbonate (850 mg, 2.61 mmol) in 1,4-dioxane (1679 µl) and water (420 µl) were purged with N2 and heated at 150°C in a microwave oven for 15 min. LC-MS showed the formation of the desired product as a major peak. The reaction mixture was partitioned between water and EtOAc (2x). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (40-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 540.2 (M+1).
Стадия 2: 5-(дифторметил)-3 -((1 -((2-формил-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4- 79 045274 (1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрилStep 2: 5-(difluoromethyl)-3 -((1 -((2-formyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4- 79 045274 (1,1,2 ,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile
В 20 мл сосуд добавляли 5-(дифторметил)-3-((1-((4-метокси-6-метил-2-винилпиримидин-5ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил (118 мг, 0,219 ммоль), тетроксид осмия (274 мкл, 0,022 ммоль), 2,6-диметилпиридин (51,0 мкл, 0,437 ммоль) и периодат натрия (140 мг, 0,656 ммоль) в 1,4-диоксане (1641 мкл) и воде (547 мкл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционный раствор разбавляли EtOAc (50 мл), затем промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (2x20 мл), водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), а затем сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-100% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 542,2 (М+1).5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-methoxy-6-methyl-2-vinylpyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2 -tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (118 mg, 0.219 mmol), osmium tetroxide (274 μl, 0.022 mmol), 2,6-dimethylpyridine (51.0 μl, 0.437 mmol) and sodium periodate (140 mg, 0.656 mmol) in 1,4-dioxane (1641 µl) and water (547 µl). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction solution was diluted with EtOAc (50 ml), then washed with saturated aqueous NH 4 Cl (2x20 ml), water (20 ml), brine (20 ml), and then dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 542.2 (M+1).
Стадия 3: 5-(дифторметил)-3-((1-((2-(1-гидроксиэтил)-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-этилбензонитрил.Step 3: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((2-(1-hydroxyethyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-( 1,1,2 ,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-ethylbenzonitrile.
К охлажденному (-78°C) раствору 5-(дифторметил)-3-((1-((2-формил-4-метокси-6-метилпиримидин5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (38 мг, 0,070 ммоль) в THF (351 мкл) добавляли по каплям 3 M раствор метилмагнийбромида в Et2O (28,1 мкл, 0,084 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C до тех пор, пока LC-MS не показала полное израсходование исходного материала. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали EtOAc (2x). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концен трировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 558,3 (М+1).To a cooled (-78°C) solution of 5-(difluoromethyl)-3-((1-((2-formyl-4-methoxy-6-methylpyrimidin5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1 ,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (38 mg, 0.070 mmol) in THF (351 μl) was added dropwise to a 3 M solution of methylmagnesium bromide in Et 2 O (28 .1 µl, 0.084 mmol). The resulting mixture was stirred at -78°C until LC-MS indicated complete consumption of the starting material. The reaction mixture was diluted with water, then extracted with EtOAc (2x). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used for the next step without further purification. MS: 558.3 (M+1).
Стадия 4: 5-(дифторметил)-3-((1-((2-(1-гидроксиэтил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 4: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((2-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-4- (1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
К смеси 5-(дифторметил)-3-((1-((2-( 1 -гидроксиэтил)-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (34 мг, 0,061 ммоль) в ACN (2 мл) добавляли KI (10 мг, 0,060 ммоль) и TMS-Cl (66 мкл, 0,516 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 10 мин в микроволновой печи. LC-MS показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли водой, затем фильтровали и очищали обращенно-фазовой HPLC (CN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение, Пример 53 (рацемическая смесь) MS: 544,2 (М+1). Эту рацемическую смесь очищали с помощью хиральной SFC (колонка AD-H, 15% МеОН/СО2 с 0,1% DEA), получая указанное в заголовке соединение, изомер А Примера 54 (изомер А с более быстрым элюированием). MS: 544,4 (М+1). 1Н ЯМР (600 МГц, ацетон-d6) δ 8,77 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,80 (т, J=48 Гц, 1H), 5,02 (с, 2Н), 2,56 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 1,44 (д, J=6,7 Гц, 3H).To a mixture of 5-(difluoromethyl)-3-((1-((2-( 1 -hydroxyethyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(1,1,2, 2-Tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (34 mg, 0.061 mmol) in ACN (2 ml) was added with KI (10 mg, 0.060 mmol) and TMS-Cl (66 μl , 0.516 mmol). The resulting mixture was heated at 100°C for 10 min in a microwave oven. LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with water, then filtered and purified by reverse phase HPLC (CN/water with 0.1% TFA) to give the title compound, Example 53 (racemic mixture) MS: 544.2 (M+1). This racemic mixture was purified by chiral SFC (AD-H column, 15% MeOH/CO 2 with 0.1% DEA) to give the title compound, isomer A of Example 54 (faster eluting isomer A). MS: 544.4 (M+1). 1H NMR (600 MHz, acetone-d 6 ) δ 8.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.80 (t, J=48 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.7 Hz, 3H).
Пример 55.Example 55.
5-Хлор-2-фтор-3-((1-((2-(3-метоксипропил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.5-Chloro-2-fluoro-3-((1-((2-(3-methoxypropyl)-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-( perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 5-хлор-3-((1-((2-хлор-4-метокси-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрил.Step 1: 5-chloro-3-((1-((2-chloro-4-methoxy-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)1,6-dihydropyrimidine-5 -yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 5-хлор-2-фтор-3-((6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрила, АВ12 (0,73 г, 1,903 ммоль), и 2-хлор-5-(хлорметил)-4-метокси-6метилпиримидина, С20 (0,433 г, 2,093 ммоль), в NMP (9,51 мл) добавляли K2CO3 (0,526 г, 3,81 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LC-MS показала образование желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-100% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 554,1 (М+1).To a stirred solution of 5-chloro-2-fluoro-3-((6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile, AB12 (0.73 g, 1.903 mmol), and 2 -chloro-5-(chloromethyl)-4-methoxy-6methylpyrimidine, C20 (0.433 g, 2.093 mmol), K2CO3 (0.526 g, 3.81 mmol) was added to NMP (9.51 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. LC-MS showed the formation of the desired product. The reaction mixture was diluted with water (20 ml) and extracted with EtOAc (10 ml). The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was purified by silica column chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 554.1 (M+1).
Стадия 2: 5-хлор-2-фтор-3-((1-((2-(3-метоксипропил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 2: 5-chloro-2-fluoro-3-((1-((2-(3-methoxypropyl)-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo- 4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Дегазированный DME (474 мкл) добавляли в сосуд, содержащий 5-хлор-3-((1-((2-хлор-4-метокси-6метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрил (35 мг, 0,063 ммоль), трис(триметилсилил)силан (21,43 мкл, 0,069 ммоль), гексафторфосфат [4,4'-бис(1,1диметилэтил)-2,2'-бипирuдин-N 1,N1 ']бис[3,5-дифтор-2-[5-(трифторметил)-2-nирuдинил-N]фенилС]иридия(Ш), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (0,708 мг, 0,632 мкмоль), 1-бром-3-метоксипропан (6,00 мг,Degassed DME (474 μl) was added to the vessel containing 5-chloro-3-((1-((2-chloro-4-methoxy-6methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)- 1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile (35 mg, 0.063 mmol), tris(trimethylsilyl)silane (21.43 μl, 0.069 mmol), hexafluorophosphate [4,4'-bis(1, 1dimethylethyl)-2,2'-bipyrudin-N 1,N1 ']bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluoromethyl)-2-nirudinyl-N]phenylC]iridium(III), (Ir[dF (CF 3 )ppy] 2 (dtbpy))PF 6 (0.708 mg, 0.632 µmol), 1-bromo-3-methoxypropane (6.00 mg,
- 80 045274- 80 045274
0,063 ммоль) и безводный Na2CO3 (13,39 мг, 0,126 ммоль). Сосуд продували и заполняли N2, и добавляли 250 мкл маточного раствора никеля [полученного обработкой ультразвуком в атмосфере N2 в течение 10 мин смеси NiCl2DME (35 мг) и 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридила (40 мг) в дегазированном DME (10 мл)]. Полученную смесь герметично закрывали и облучали светодиодной лампой Kessil® мощностью 34 Вт (на расстоянии 7 см, с охлаждающим вентилятором, чтобы поддерживать температуру на уровне 25°C) в течение ночи. Реакцию гасили выдержкой на воздухе. Реакционную смесь разбавляли водой (2 мл) и EtOAc (2 мл). Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяли в DMF (1 мл) и добавляли гидрохлорид пиридина (36,2 мг). Полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли DMSO (1 мл) и очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 578,2 (М+1). 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6): δ 8,81 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,81 (м, 1H), 4,92 (с, 2Н), 4,43 (т, J=6,1 Гц, 1H), 3,42 (т, J=6,1 Гц, 1H), 2,63 (т, J=7,4 Гц, 1H), 2,57 (т, J=7,4 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,08 (м, 1H), 1,78 (м, 1H).0.063 mmol) and anhydrous Na 2 CO 3 (13.39 mg, 0.126 mmol). The vessel was purged and filled with N2, and 250 μl of nickel stock solution [obtained by sonicating a mixture of NiCl 2 DME (35 mg) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-dipyridyl for 10 min was added (40 mg) in degassed DME (10 ml)]. The resulting mixture was sealed and irradiated with a 34 W Kessil® LED lamp (at a distance of 7 cm, with a cooling fan to maintain the temperature at 25°C) overnight. The reaction was quenched by exposure to air. The reaction mixture was diluted with water (2 ml) and EtOAc (2 ml). The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was dissolved in DMF (1 ml) and pyridine hydrochloride (36.2 mg) was added. The resulting mixture was stirred at 120°C for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with DMSO (1 ml) and purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 578.2 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.43 (t, J=6.1 Hz, 1H), 3.42 (t, J=6.1 Hz, 1H), 2.63 (t, J=7.4 Hz , 1H), 2.57 (t, J=7.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
Пример 56.Example 56.
Метил-3 -(5 -((5 -(5 -хлор-3 -циано-2-фторфенокси)-6-оксо-4-(перфторэтил)пиримидин-1 (6Н)ил)метил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)пропаноат.Methyl-3 -(5 -((5 -(5-chloro-3-cyano-2-fluorophenoxy)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)pyrimidin-1 (6H)yl)methyl)-4-methyl-6 -oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)propanoate.
Это соединение получали как описано в примере 56, но с использованием метил-3-бромпропаноата. MS: 592,2 (М+1).This compound was prepared as described in Example 56, but using methyl 3-bromopropanoate. MS: 592.2 (M+1).
Пример 57.Example 57.
FF
3-(( 1 -((2-Амино-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил.3-(( 1 -((2-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidine -5-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 3-((1-((2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил.Step 1: 3-((1-((2-chloro-4-methoxypyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5- yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
К охлажденной (0°C) суспензии 5-(дифторметил)-2-метил-3-((6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила, АВ07 (1,4 г, 3,71 ммоль), и K2CO3 (0,513 г, 3,71 ммоль) в DMF (18,56 мл) добавляли 2-хлор-5-(хлорметил)-4-метоксипиримидин, С19 (0,860 г, 4,45 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, и LC-MS показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-80% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 534,1 (М+1).To a cooled (0°C) suspension of 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy) benzonitrile, AB07 (1.4 g, 3.71 mmol), and K2CO3 (0.513 g, 3.71 mmol) in DMF (18.56 ml) was added 2-chloro-5-(chloromethyl)-4-methoxypyrimidine, C19 (0.860 g, 4.45 mmol). The resulting suspension was stirred at room temperature for 10 min, and LC-MS indicated completion of the reaction. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-80% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 534.1 (M+1).
Стадия 2: 5-(дифторметил)-3-((1-((4-метокси-2-((4-метоксибензил)амино)пиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 2: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-methoxy-2-((4-methoxybenzyl)amino)pyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(1,1,2 ,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
К раствору 3-((1-((2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрила (95 мг, 0,178 ммоль) в THF (890 мкл) добавляли 4-метоксибензиламин (48,8 мг, 0,356 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. LC-MS показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-100% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 635,2 (М+1).To a solution of 3-((1-((2-chloro-4-methoxypyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl )oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile (95 mg, 0.178 mmol) in THF (890 μl) was added 4-methoxybenzylamine (48.8 mg, 0.356 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 60°C overnight. LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in EtOAc (10 ml), washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 635.2 (M+1).
Стадия 3: 3-((1-((2-амино-4-метоксипиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил.Step 3: 3-((1-((2-amino-4-methoxypyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5- yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
К раствору 5-(дифторметил)-3-((1-((4-метокси-2-((4-метоксибензил)амино)пиримидин-5-ил)метил)6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (0389804- 81 045274To a solution of 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-methoxy-2-((4-methoxybenzyl)amino)pyrimidin-5-yl)methyl)6-oxo-4-(1,1,2 ,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (0389804- 81 045274
0171) (110 мг, 0,173 ммоль) в DCM (867 мкл) добавляли TFA (134 мкл, 1,734 ммоль) и TFAA (24,49 мкл,0171) (110 mg, 0.173 mmol) to DCM (867 µl) was added TFA (134 µl, 1.734 mmol) and TFAA (24.49 µl,
0,173 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 ч. LC-MS показала, что реакция завершилась. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали непосредственно на следующей стадии без очистки. MS: 515,2 (М+1).0.173 mmol). The resulting reaction mixture was heated at 100°C for 1 hour. LC-MS indicated that the reaction was complete. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used directly in the next step without purification. MS: 515.2 (M+1).
Стадия 4: 3-((1-((2-амино-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил.Step 4: 3-((1-((2-amino-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)1 ,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
К раствору 3-((1 -((2-амино-4-метоксипиримидин-5 -ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрила (85 мг, 0,165 ммоль) в ACN (826 мкл) добавляли TMS-I (225 мкл, 1,652 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 110°C в микроволновой печи до тех пор, пока LC-MS не показала, что реакция завершилась. Реакционный раствор разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором Na2SO3, фильтровали и очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 501,2 (М+1).To a solution of 3-((1 -((2-amino-4-methoxypyrimidin-5 -yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl )oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile (85 mg, 0.165 mmol) in ACN (826 μl) was added TMS-I (225 μl, 1.652 mmol). The resulting reaction mixture was heated at 110°C in a microwave oven until LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction solution was diluted with EtOAc (10 ml) and washed with saturated aqueous Na 2 SO 3 solution, filtered and purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 501.2 (M+1).
Пример 58.Example 58.
3-(( 1 -((4-Амино-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-4-( 1,1 -дифторэтил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5 -ил)окси)-5 -хлор-2-фторбензонитрил.3-(( 1 -((4-Amino-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidine -5 -yl)oxy)-5-chloro-2-fluorobenzonitrile.
Стадия 1: 5-хлор-3 -((1 -((4-хлор-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-4-( 1,1 -дифторэтил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрил.Step 1: 5-chloro-3 -((1 -((4-chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1,1-difluoroethyl)-6oxo-1,6- Dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile.
К раствору 5-хлор-3-((4-(1,1-дифторэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2фторбензонитрила, АВ34 (100 мг, 0,303 ммоль), в DMF (3 мл) добавляли 4-хлор-5-(хлорметил)-6метокси-2-метилпиримидин, С22 (69?1 мг, 0,334 ммоль), карбонат калия (126 мг, 0,910 ммоль) и бромид лития (26,3 мг, 0,303 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 8 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC на пластине (50% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 500,1 (М+1).To a solution of 5-chloro-3-((4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2fluorobenzonitrile, AB34 (100 mg, 0.303 mmol), in DMF (3 ml) added 4-chloro-5-(chloromethyl)-6methoxy-2-methylpyrimidine, C22 (69?1 mg, 0.334 mmol), potassium carbonate (126 mg, 0.910 mmol) and lithium bromide (26.3 mg, 0.303 mmol). The resulting mixture was stirred at 25°C for 8 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative plate TLC (50% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 500.1 (M+1).
Стадия 2: 5-хлор-3-((9-(1,1-дифторэтил)-4-метокси-11-(4-метоксибензил)-2-метил-7-оксо7,10,10a, 11 -тетрагидро-5Н-дипиримидо[1,2-а:4',5'-въпиримидин-8-ил)окси)-2-фторбензонитрил.Step 2: 5-chloro-3-((9-(1,1-difluoroethyl)-4-methoxy-11-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-7-oxo7,10,10a, 11-tetrahydro-5H -dipyrimido[1,2-a:4',5'-pyrimidin-8-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile.
К раствору 5-хлор-3 -((1 -((4-хлор-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-4-( 1,1 -дифторэтил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрила (60 мг, 0,120 ммоль) и (4метоксифенил)метанамина (16,45 мг, 0,120 ммоль) в DMA (2 мл) добавляли TEA (0,033 мл, 0,240 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-20% EtOAc/РЕ), получая указанное в заголовке соединение. MS: 601 (2М+1).To a solution of 5-chloro-3 -((1 -((4-chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1,1-difluoroethyl)-6oxo-1,6-dihydropyrimidine -5-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile (60 mg, 0.120 mmol) and (4methoxyphenyl)methanamine (16.45 mg, 0.120 mmol) in DMA (2 ml) was added with TEA (0.033 ml, 0.240 mmol). The resulting mixture was stirred at 80°C for 4 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-20% EtOAc/PE) to give the title compound. MS: 601 (2M+1).
Стадия 3: 3-((1 -((4-амино-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-4-( 1,1 -дифторэтил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5 -ил)окси)-5 -хлор-2-фторбензонитрил.Step 3: 3-((1 -((4-amino-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo-1,6dihydropyrimidin-5 - yl)oxy)-5-chloro-2-fluorobenzonitrile.
К раствору 5-хлор-3 -((4-(1,1 -дифторэтил)-1 -((4-метокси-6-((4-метоксибензил)амино)-2метилпиримидин-5-ил)метил))-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фторбензонитрила (30 мг, 0,050 ммоль) в TFA (3 мл) добавляли TFAA (7,05 мкл, 0,050 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 0,5 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 481,1 (М+1).To a solution of 5-chloro-3 -((4-(1,1-difluoroethyl)-1 -((4-methoxy-6-((4-methoxybenzyl)amino)-2methylpyrimidin-5-yl)methyl))-6 -oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-fluorobenzonitrile (30 mg, 0.050 mmol) in TFA (3 ml) was added TFAA (7.05 μl, 0.050 mmol). The resulting reaction solution was stirred at 80°C for 0.5 hour and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. MS: 481.1 (M+1).
Стадия 4: 3-((1 -((4-амино-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-4-( 1,1 -дифторэтил)-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-хлор-2-фторбензонитрил.Step 4: 3-((1 -((4-amino-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1,1-difluoroethyl)-6oxo-1, 6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-chloro-2-fluorobenzonitrile.
К раствору 3-((1 -((4-амино-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-4-( 1,1 -дифторэтил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-хлор-2-фторбензонитрила (15 мг, 0,031 ммоль) в ACN (3 мл) добавляли KI (15,54 мг, 0,094 ммоль) и TMS-Cl (0,012 мл, 0,094 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. LC-MS показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 481,1 (М+1). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,72 (шир. с, 1H) 8,58 (с, 1H) 7,79-7,89 (м, 1H) 7,66 (дд, J=7,34, 2,32 Гц, 1H) 6,65 (шир. с, 2Н) 4,78 (с, 2Н) 2,15 (с, 3H) 1,93 (т, J=19,44 Гц, 3H).To a solution of 3-((1 -((4-amino-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-4-(1,1-difluoroethyl)-6-oxo1,6-dihydropyrimidin-5-yl )oxy)-5-chloro-2-fluorobenzonitrile (15 mg, 0.031 mmol) in ACN (3 ml) was added KI (15.54 mg, 0.094 mmol) and TMS-Cl (0.012 ml, 0.094 mmol). The resulting mixture was stirred at 70°C for 2 hours. LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 481.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.72 (br s, 1H) 8.58 (s, 1H) 7.79-7.89 (m, 1H) 7.66 (dd, J= 7.34, 2.32 Hz, 1H) 6.65 (br. s, 2H) 4.78 (s, 2H) 2.15 (s, 3H) 1.93 (t, J=19.44 Hz, 3H).
Следующие соединения, показанные в табл. 18, получали способом, аналогичным описанному выше для синтеза соединения примера 58 с использованием указанных промежуточных соединений АВ.The following compounds shown in table. 18 was prepared in a manner similar to that described above for the synthesis of Example 58 using the indicated intermediates AB.
- 82 045274- 82 045274
Таблица 18Table 18
FF
Пример 61.Example 61.
FF
5-(Дифторметил)-3-((1-((4-этил-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.5-(Difluoromethyl)-3-((1-((4-ethyl-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2 ,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 3-((1-((4-хлор-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил.Step 1: 3-((1-((4-chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1, 6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
К раствору 5-(дифторметил)-2-метил-3-((6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрила, АВ07 (392 мг, 1,039 ммоль), и 4-хлор-5-(хлорметил)-6-метокси-2метилпиримидина, С22 (323 мг, 1,56 ммоль), в DMF (3464 мкл) добавляли K2CO3 (287 мг, 2,078 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LC-MS показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-100% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 548,2 (М+1).To a solution of 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-((6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile, AB07 (392 mg , 1.039 mmol), and 4-chloro-5-(chloromethyl)-6-methoxy-2methylpyrimidine, C22 (323 mg, 1.56 mmol), K 2 CO 3 (287 mg, 2.078 mmol) was added to DMF (3464 μl ). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight. LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with water and then extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 548.2 (M+1).
Стадия 2: 5-(дифторметил)-3-((1-((4-этил-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 2: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-ethyl-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(1,1 ,2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Смесь 3-((1-((4-хлор-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрила (10,9 мг, 0,020 ммоль), этилбороновой кислоты (21 мг, 0,284 ммоль), Cs2CO3 (19,45 мг, 0,060 ммоль) и предкатализатора cataCXium A Pd G2 (5,32 мг, 7,96 мкмоль) продували N2, а затем обрабатывали 1,4-диксоаном (500 мкл) и водой (50 мкл). Полученную смесь нагревали при 150°C в микроволновой печи в течение 10 мин. LC-MS показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь экстрагировали Et2O (2х). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ACN (1 мл), затем добавляли KI (9,91 мг, 0,060 ммоль) и TMS-Cl (25,4 мкл, 0,199 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 528,2 (М+1).Mixture of 3-((1-((4-chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)1,6-dihydropyrimidine -5-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile (10.9 mg, 0.020 mmol), ethylboronic acid (21 mg, 0.284 mmol), Cs 2 CO 3 (19.45 mg, 0.060 mmol) and cataCXium A precatalyst Pd G2 (5.32 mg, 7.96 µmol) were purged with N2 and then treated with 1,4-dixoane (500 µl) and water (50 µl). The resulting mixture was heated at 150°C in a microwave oven for 10 minutes. LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was extracted with Et 2 O (2x). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ACN (1 ml), then KI (9.91 mg, 0.060 mmol) and TMS-Cl (25.4 μl, 0.199 mmol) were added. The resulting mixture was heated at 100°C for 2 hours. The reaction mixture was filtered and purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 528.2 (M+1).
- 83 045274- 83 045274
2-((1-((4-Циклопропил-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2-тетрафторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил.2-((1-((4-Cyclopropyl-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)1,6-dihydropyrimidin- 5-yl)oxy)-5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
Это соединение получали как описано в Примере 61, с использованием циклопропилбороновой кислоты. MS: 540,2 (М+1).This compound was prepared as described in Example 61 using cyclopropylboronic acid. MS: 540.2 (M+1).
Пример 63.Example 63.
Пример 62.Example 62.
5-(Дифторметил)-3-((1-((4-этил-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.5-(Difluoromethyl)-3-((1-((4-ethyl-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1, 6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 3-((1-((4-хлор-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-дифторметил)-2-метилбензонитрил.Step 1: 3-((1-((4-chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy) -5-difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
К растворуTo the solution
5-(дифторметил)-2-метил-3-((6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5 ил)окси)бензонитрила, АВ06 (1200 мг, 3,04 ммоль), и 4-хлор-5-(хлорметил)-6-метокси-2метилпиримидина, С22 (711 мг, 3,43 ммоль), в DMF (15,2 мл) добавляли K2CO3 (839 мг, 6,07 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LC-MS показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь выливали в EtOAc (20 мл), промывали водой (2x10 мл) и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-75% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 566,0 (М+1).5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-((6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5 yl)oxy)benzonitrile, AB06 (1200 mg, 3.04 mmol), and 4 -chloro-5-(chloromethyl)-6-methoxy-2methylpyrimidine, C22 (711 mg, 3.43 mmol), K 2 CO 3 (839 mg, 6.07 mmol) was added to DMF (15.2 ml). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight. LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was poured into EtOAc (20 ml), washed with water (2x10 ml) and brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-75% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 566.0 (M+1).
Стадия 2: 5-(дифторметил)-3-((1-((4-этил-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 2: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-ethyl-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidine -5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Смесь 3-((1-((4-хлор-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-дифторметил)-2-метилбензонитрила (50 мг, 0,088 ммоль), этилбороновой кислоты (9,79 мг, 0,133 ммоль), хлор[(ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин)-2-(2аминобифенил)]палладия(П) (5,91 мг, 8,84 мкмоль) и Cs2CO3 (86 мг, 0,265 ммоль) продували N2, затем растворяли в воде (80 мкл) и 1,4-диоксане (803 мкл). Полученную смесь нагревали при 100°C в течение 16 ч, а затем фильтровали через CELITE®. Фильтрат разбавляли EtOAc (10 мл) и промывали водой (2x3 мл). Органический слой сушили над безводным MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-100% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 560,1 (М+1).Mixture of 3-((1-((4-chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5 -difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile (50 mg, 0.088 mmol), ethylboronic acid (9.79 mg, 0.133 mmol), chloro[(di(1-adamantyl)-n-butylphosphine)-2-(2aminobiphenyl)]palladium( P) (5.91 mg, 8.84 µmol) and Cs 2 CO 3 (86 mg, 0.265 mmol) were purged with N 2 , then dissolved in water (80 µl) and 1,4-dioxane (803 µl). The resulting mixture was heated at 100°C for 16 hours and then filtered through CELITE®. The filtrate was diluted with EtOAc (10 ml) and washed with water (2x3 ml). The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 560.1 (M+1).
Стадия 3: 5-(дифторметил)-3-((1-((4-этил-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 3: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-ethyl-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(perfluoroethyl)- 1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
К раствору 5-(дифторметил)-3-((1-((4-этил-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (18 мг, 0,032 ммоль) в DMF (1000 мкл) добавляли гидрохлорид пиридина (18,59 мг, 0,161 ммоль). Полученную смесь нагревали при 120°C в течение 15 мин. LC-MS показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляли DMSO (1 мл) и очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 546,1 (М+1).To a solution of 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-ethyl-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin- 5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (18 mg, 0.032 mmol) in DMF (1000 μl) was added pyridine hydrochloride (18.59 mg, 0.161 mmol). The resulting mixture was heated at 120°C for 15 minutes. LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was diluted with DMSO (1 ml) and purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 546.1 (M+1).
- 84 045274- 84 045274
Пример 64.Example 64.
FF
FF
5-(Дифторметил)-3-((1-((4-(фторметил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.5-(Difluoromethyl)-3-((1-((4-(fluoromethyl)-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo4-(perfluoroethyl)-1 ,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 3-((1-((4-хлор-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил.Step 1: 3-((1-((4-chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy) -5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile.
К раствору 5-(дифторметил)-2-метил-3-((6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрила, АВ06 (1750 мг, 4,43 ммоль), и 4-хлор-5-(хлорметил)-6-метокси-2метилпиримидина, С22 (1 г, 4,83 ммоль), в DMF (22,14 мл) добавляли K2CO3 (1,224 г, 8,86 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор выливали в EtOAc (20 мл), промывали водой (2x10 мл) и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-75% EtOAc:гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 566,1 (М+1).To a solution of 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-((6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile, AB06 (1750 mg, 4.43 mmol), and 4-chloro-5-(chloromethyl)-6-methoxy-2methylpyrimidine, C22 (1 g, 4.83 mmol), in DMF (22.14 ml) was added K 2 CO 3 (1.224 g, 8.86 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solution was poured into EtOAc (20 ml), washed with water (2x10 ml) and brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-75% EtOAc:hexane) to give the title compound. MS: 566.1 (M+1).
Стадия 2: 5-(дифторметил)-3-((1-((4-метокси-6-(((4-метоксибензил)окси)метил)-2-метилпиримидин5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 2: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-methoxy-6-(((4-methoxybenzyl)oxy)methyl)-2-methylpyrimidin5-yl)methyl)-6-oxo-4- (perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
3-((1-((4-Хлор-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрил (150 мг, 0,265 ммоль) растворяли в воде (241 мкл) и 1,4-диоксане (2410 мкл) и дегазировали. Затем добавляли предкатализатор CataCXium A Pd G2 (17,73 мг, 0,027 ммоль), трифтор(((4-метоксибензил)окси)метил)борат калия (103 мг, 0,398 ммоль) и Cs2CO3 (259 мг, 0,795 ммоль). Полученную реакционную смесь дегазировали и нагревали при 100°C в течение 1 ч, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-100% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 682,1 (М+1).3-((1-((4-Chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)- 5-(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile (150 mg, 0.265 mmol) was dissolved in water (241 μl) and 1,4-dioxane (2410 μl) and degassed. CataCXium A precatalyst Pd G2 (17.73 mg, 0.027 mmol), potassium trifluoro(((4-methoxybenzyl)oxy)methyl)borate (103 mg, 0.398 mmol) and Cs 2 CO 3 (259 mg, 0.795 mmol) were then added. . The resulting reaction mixture was degassed and heated at 100°C for 1 hour, then filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 682.1 (M+1).
Стадия 3: 5-(дифторметил)-3-((1-((4-(гидроксиметил)-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 3: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-(hydroxymethyl)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6- Dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
К раствору 5-(дифторметил)-3-((1-((4-метокси-6-(((4-метоксибензил)окси)метил)-2-метилпиримидин-5ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (123 мг, 0,180 ммоль) в CH2Cl2 (1805 мкл) добавляли TFA (139 мкл, 1,805 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Материал концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 562,1 (М+1).To a solution of 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-methoxy-6-(((4-methoxybenzyl)oxy)methyl)-2-methylpyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-4-( perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (123 mg, 0.180 mmol) in CH 2 Cl 2 (1805 μl) was added TFA (139 μl, 1.805 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The material was concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 562.1 (M+1).
Стадия 4: 5-(дифторметил)-3-((1-((4-(фторметил)-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 4: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-(fluoromethyl)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo4-(perfluoroethyl)-1,6- Dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Раствор 5-(дифторметил)-3-((1-((4-(гидроксиметил)-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (101 мг, 0,180 ммоль) в DCM (900 мкл) обрабатывали DAST (59,4 мкл, 0,450 ммоль) и перемешивали при 55°C в течение 72 ч. Раствор разбавляли DCM (10 мл) и медленно гасили насыщенным водным раствором NaHCO3 до рН ~7. Затем органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 564,1 (М+1).A solution of 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-(hydroxymethyl)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin- 5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (101 mg, 0.180 mmol) in DCM (900 µl) was treated with DAST (59.4 µl, 0.450 mmol) and stirred at 55°C for 72 h. The solution was diluted with DCM (10 ml) and slowly quenched with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 to pH ~7. The organic layer was then dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 564.1 (M+1).
Стадия 5: 5-(дифторметил)-3-((1-((4-(фторметил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 5: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-(fluoromethyl)-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(perfluoroethyl )-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Раствор 5-(дифторметил)-3-((1-((4-(фторметил)-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (100 мг, 0,177 ммоль) в DMF (1775 мкл) обрабатывали гидрохлоридом пиридина (103 мг, 0,887 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 120°C в микроволновой печи в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали и очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,05% NH4OH), получая указанное в заголовке соединение. MS: 550,1 (М+1). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,78 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 6,86 (т, J=55,3 Гц, 1H), 5,38 (д, J=46,8 Гц, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 2,43 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).A solution of 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-(fluoromethyl)-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin- 5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (100 mg, 0.177 mmol) in DMF (1775 μl) was treated with pyridine hydrochloride (103 mg, 0.887 mmol). The resulting reaction mixture was heated at 120°C in a microwave oven for 15 minutes. The reaction mixture was filtered and purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.05% NH 4 OH) to give the title compound. MS: 550.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.86 (t, J=55.3 Hz, 1H), 5.38 (d, J=46.8 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
- 85 045274- 85 045274
Пример 65.Example 65.
5-(Дифторметил)-3-((1-((4-(дифторметил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.5-(Difluoromethyl)-3-((1-((4-(difluoromethyl)-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(perfluoroethyl)-1 ,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 5-(дифторметил)-3-((1-((6-метокси-2-метил-4-винил-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 1: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((6-methoxy-2-methyl-4-vinyl-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)6-oxo-4-(perfluoroethyl) -1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Смесь 3-((1-((4-хлор-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(дифторметил)-2-метилбензонитрила, (указанное в заголовке соединение со стадии 1 Примера 63) (200 мг, 0,353 ммоль), трибутил(винил)станнана (208 мкл, 0,707 ммоль) и дихлорида бис(трифенилфосфон)палладия(И) (49,6 мг, 0,071 ммоль) в толуоле (3535 мкл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Смесь распределяли между EtOAc и насыщенным раствором KF. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин, затем фильтровали, органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-80% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 558,1 (М+1).Mixture of 3-((1-((4-chloro-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5 -(difluoromethyl)-2-methylbenzonitrile, (the title compound from Step 1 of Example 63) (200 mg, 0.353 mmol), tributyl(vinyl)stannane (208 μL, 0.707 mmol) and bis(triphenylphosphone)palladium(I) dichloride (49.6 mg, 0.071 mmol) in toluene (3535 μl) was stirred at 100°C for 16 hours. The mixture was partitioned between EtOAc and saturated KF solution. The resulting solution was stirred for 30 minutes, then filtered, the organic layer was separated and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-80% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 558.1 (M+1).
Стадия 2: 5-(дифторметил)-3-((1-((4-формил-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 2: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-formyl-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidine -5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
К раствору 5-(дифторметил)-3-((1 -((6-метокси-2-метил-4-винил-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (100 мг, 0,179 ммоль) в смеси диоксана (1345 мкл) и воды (448 мкл) добавляли 2,5% (по массе) раствор оксида осмия(УШ) в трет-бутаноле (225 мкл, 0,018 ммоль), 2,6-диметилпиридин (41,6 мкл, 0,359 ммоль) и периодат натрия (115 мг, 0,538 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 24 ч.To a solution of 5-(difluoromethyl)-3-((1 -((6-methoxy-2-methyl-4-vinyl-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(perfluoroethyl)-1 ,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (100 mg, 0.179 mmol) in a mixture of dioxane (1345 μl) and water (448 μl) was added 2.5% (by weight) solution of osmium oxide (OS) in tert-butanol (225 µl, 0.018 mmol), 2,6-dimethylpyridine (41.6 µl, 0.359 mmol) and sodium periodate (115 mg, 0.538 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at 25°C for 24 hours.
Смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали насыщенным водным NH4Cl (2x20 мл), водой (20 мл), насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-60% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 560,1 (М+1).The mixture was diluted with EtOAc (50 ml) and washed with saturated aqueous NH 4 Cl (2x20 ml), water (20 ml), brine (20 ml), dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-60% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 560.1 (M+1).
Стадия 3: 5-(дифторметил)-3-((1-((4-(дифторметил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 3: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-(difluoromethyl)-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl )-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Раствор 5-(дифторметил)-3-((1-((4-формил-6-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила (40 мг, 0,072 ммоль) в DCM (358 мкл) обрабатывали DAST (23,62 мкл, 0,179 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали DMF (1 мл), гидрохлоридом пиридина (83 мг, 0,715 ммоль) и нагревали при 120°C в течение 15 мин до тех пор, пока не израсходовался весь исходный материал. Реакционную смесь фильтровали и очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 568,1 (М+1). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,98 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,48-6,65 (м, 3H), 5,05 (с, 2Н), 2,49 (п, J=1,8 Гц, 3H), 2,31 (с, 3H).Solution of 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-formyl-6-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidine-5 -yl)oxy)-2-methylbenzonitrile (40 mg, 0.072 mmol) in DCM (358 μl) was treated with DAST (23.62 μl, 0.179 mmol). The resulting reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was treated with DMF (1 ml), pyridine hydrochloride (83 mg, 0.715 mmol) and heated at 120°C for 15 min until all starting material was consumed. The reaction mixture was filtered and purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 568.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6 ) δ 12.98 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48-6.65 (m, 3H ), 5.05 (s, 2H), 2.49 (p, J=1.8 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H).
Пример 66.Example 66.
5-(Дифторметил)-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.5-(Difluoromethyl)-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2, 2tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 5-(дифторметил)-3-((1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(1,1,2,2тетрафторэтил))-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 1: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(1,1,2,2tetrafluoroethyl)) -1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Смесь 5-фтор-3-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-(1,1,2,2-тетрафторэтил)пиримидин- 86 045274Mixture of 5-fluoro-3-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethyl)pyrimidin- 86 045274
4(3Н)-она, ВС05 (23 мг, 0,063 ммоль), 5-(дифторметил)-3-гидрокси-2-метилбензонитрила, А02 (11,56 мг,4(3H)-one, BC05 (23 mg, 0.063 mmol), 5-(difluoromethyl)-3-hydroxy-2-methylbenzonitrile, A02 (11.56 mg,
0,063 ммоль), и карбоната калия (26,2 мг, 0,189 ммоль) в NMP (210 мкл) нагревали, при 80°C, пока LCMS не показала полное превращение исходного материала. Реакционную смесь разбавляли водой, осадок собирали на фильтре и промывали водой (3х), затем сушили на воздухе, получая указанное в заголовке соединение. MS: 528,2 (М+1).0.063 mmol) and potassium carbonate (26.2 mg, 0.189 mmol) in NMP (210 µl) were heated at 80°C until LCMS showed complete conversion of the starting material. The reaction mixture was diluted with water, the precipitate was collected on a filter and washed with water (3x), then air dried to give the title compound. MS: 528.2 (M+1).
Стадия 2: 5-(дифторметил)-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 2: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1, 2,2-tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile.
Смесь 5-(дифторметил)-3-((1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(1,1,2,2-тетрафторэтил))-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрила и йодида калия (10,48 мг, 0,063 ммоль) в ACN (2 мл) обрабатывали TMS-Cl (48,4 мкл, 0,379 ммоль), затем нагревали при 100°C в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали и очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 514,2 (М+1). 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,65 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 4,99 (с, 2Н), 2,59 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,49 (с, 3H).A mixture of 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(1,1,2,2-tetrafluoroethyl))- 1,6-Dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-2-methylbenzonitrile and potassium iodide (10.48 mg, 0.063 mmol) in ACN (2 ml) were treated with TMS-Cl (48.4 μl, 0.379 mmol), then heated at 100°C for 10 min. The reaction mixture was filtered and purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 514.2 (M+1). 1H NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 8.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
Пример 67.Example 67.
FF
FF
5-(Дифторметил)-2-метил-3-((1-((2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.5-(Difluoromethyl)-2-methyl-3-((1-((2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1, 6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 5-(дифторметил)-3-((1-((4-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-метилбензонитрил.Step 1: 5-(difluoromethyl)-3-((1-((4-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)1,6-dihydropyrimidin-5-yl )oxy)-2-methylbenzonitrile.
Смесь 5-фтор-3-((4-метокси-2-метилпиримидин-5-ил)метил)-6-(перфторэтил)пиримидин-4(3H)-она, ВС02 (16 мг, 0,043 ммоль), 5-(дифторметил)-3-гидрокси-2-метилбензонитрила, А02 (7,96 мг, 0,043 ммоль) и карбоната калия (18,02 мг, 0,130 ммоль) в NMP (145 мкл) нагревали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, осадок собирали на фильтре, промывали водой (2х) и сушили на воздухе, получая указанное в заголовке соединение, которое использовали для следующей стадии без очистки. MS: 532,2 (М+1).Mixture of 5-fluoro-3-((4-methoxy-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-(perfluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one, BC02 (16 mg, 0.043 mmol), 5-( difluoromethyl)-3-hydroxy-2-methylbenzonitrile, A02 (7.96 mg, 0.043 mmol) and potassium carbonate (18.02 mg, 0.130 mmol) in NMP (145 μl) were heated at 80°C for 1 h. the mixture was diluted with water, the precipitate was collected on a filter, washed with water (2x) and air dried to obtain the title compound, which was used for the next step without purification. MS: 532.2 (M+1).
Стадия 2: 5-(дифторметил)-2-метил-3-((1-((2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 2: 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-((1-((2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(perfluoroethyl)- 1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Вышеуказанный неочищенный материал и KI (21,64 мг, 0,130 ммоль) в ACN (2 мл) обрабатывали TMS-Cl (70 мкл, 0,548 ммоль), затем нагревали при 100°C, пока LC-MS не показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 518,2 (М+1).The above crude material and KI (21.64 mg, 0.130 mmol) in ACN (2 mL) were treated with TMS-Cl (70 μL, 0.548 mmol), then heated at 100 °C until LC-MS indicated the reaction was complete. The reaction mixture was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 518.2 (M+1).
1H ЯМР (600 МГц, метанол^) δ 8,67 (с, 2Н), 8,04 (с, 2Н), 7,60 (с, 2Н), 7,03 (с, 2Н), 6,68 (с, 1H), 3,30 (с, 19Н), 2,54 (с, 6Н), 2,45 (с, 6Н), 1,93 (с, 1H).1H NMR (600 MHz, methanol^) δ 8.67 (s, 2H), 8.04 (s, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.68 ( s, 1H), 3.30 (s, 19H), 2.54 (s, 6H), 2.45 (s, 6H), 1.93 (s, 1H).
Следующие соединения, показанные в табл. 19, получали способом, аналогичным описанному выше для синтеза соединения примера 67 с использованием указанных промежуточных соединений ВС и А.The following compounds shown in table. 19 was prepared in a manner similar to that described above for the synthesis of Example 67 using the indicated intermediates BC and A.
- 87 045274- 87 045274
Таблица 19Table 19
-88045274-88045274
- 89 045274- 89 045274
- 90 045274- 90 045274
Пример 80.Example 80.
2,5-Дихлор-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.2,5-Dichloro-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)1,6- Dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
Стадия 1: 2,5-дихлор-3-((1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 1: 2,5-dichloro-3-((1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5- yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 5-(дифторметил)-2-метил-3-((6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5ил)окси)бензонитрила, ВС01 (200 мг, 0,523 ммоль), в ACN (2616 мкл) добавляли карбонат калия (72,3 мг, 0,523 ммоль) и 2,5-дихлор-3-гидроксибензонитрил, А04 (118 мг, 0,628 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч, а затем фильтровали. Фильтрат разбавляли EtOAc (200 мл) и гексаном (20 мл), промывали водой (3x50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-70% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 550,2 (М+1).To a solution of 5-(difluoromethyl)-2-methyl-3-((6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5yl)oxy)benzonitrile, BC01 (200 mg, 0.523 mmol), in ACN ( 2616 µl) potassium carbonate (72.3 mg, 0.523 mmol) and 2,5-dichloro-3-hydroxybenzonitrile, A04 (118 mg, 0.628 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at 100°C for 16 hours and then filtered. The filtrate was diluted with EtOAc (200 ml) and hexane (20 ml), washed with water (3x50 ml), brine (50 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-70% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 550.2 (M+1).
Стадия 2: 2,5-дихлор-3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 2: 2,5-dichloro-3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1 ,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 2,5-дихлор-3-((1 -((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (154 мг, 0,280 ммоль) в ACN (2799 мкл) добавляли TMSI (381 мкл, 2,80 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. LC-MS показала полное преобразование. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Na2SO3 (300 мкл) и очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,05% NH4OH), получая указанное в заголовке соединение. MS: 536,1 (М+1). 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 8,79 (с, 1H), 7,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,89 (с, 2Н), 2,31 (с, 3H), 2,22 (с, 3H).To a solution of 2,5-dichloro-3-((1 -((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)1,6-dihydropyrimidin-5- yl)oxy)benzonitrile (154 mg, 0.280 mmol) in ACN (2799 µl) was added TMSI (381 µl, 2.80 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. LC-MS showed complete conversion. The reaction was quenched with saturated aqueous Na 2 SO 3 (300 μl) and purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.05% NH4OH) to give the title compound. MS: 536.1 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.1 Hz, 1H ), 4.89 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
Следующие соединения, показанные в табл. 20, получали способом, аналогичным описанному выше для синтеза соединения примера 80 с использованием указанных промежуточных соединений ВС и А.The following compounds shown in table. 20 was prepared in a manner similar to that described above for the synthesis of Example 80 using the indicated intermediates BC and A.
Таблица 20Table 20
- 91 045274- 91 045274
- 92 045274- 92 045274
- 93 045274- 93 045274
Пример 93.Example 93.
3-((1-((2,4-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фтор-5-метилбензонитрил.3-((1-((2,4-Dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy )-2-fluoro-5-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 5-хлор-2-фтор-3-((1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 1: 5-chloro-2-fluoro-3-((1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)1,6-dihydropyrimidine -5-yl)oxy)benzonitrile.
К раствору 5-фтор-3-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-(перфторэтил)пиримидин4(3H)-она, ВС01 (115 мг, 0,301 ммоль), в ACN (1504 мкл) добавляли карбонат калия (83 мг, 0,602 ммоль) и 5-хлор-2-фтор-3-гидроксибензонитрил, А05 (61,9 мг, 0,361 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем фильтровали. Фильтрат разбавляли EtOAc (200 мл) и гексаном (20 мл), затем промывали водой (3x50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-70% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 534,2 (М+1).To a solution of 5-fluoro-3-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-(perfluoroethyl)pyrimidin4(3H)-one, BC01 (115 mg, 0.301 mmol), in ACN (1504 µl) potassium carbonate (83 mg, 0.602 mmol) and 5-chloro-2-fluoro-3-hydroxybenzonitrile, A05 (61.9 mg, 0.361 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then filtered. The filtrate was diluted with EtOAc (200 ml) and hexane (20 ml), then washed with water (3x50 ml), brine (50 ml), dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-70% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 534.2 (M+1).
Стадия 2: 5-метил-2-фтор-3-((1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрил.Step 2: 5-methyl-2-fluoro-3-((1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6- Dihydropyrimidin-5-yl)oxy)benzonitrile.
К дегазированной смеси 5-хлор-2-фтор-3-((1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6оксо-4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)бензонитрила (90 мг, 0,169 ммоль) в воде (211 мкл) и 1,4-диоксане (632 мкл), добавляли хлор[(ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин)-2-(2аминобифенил)]палладий(П) (11,27 мг, 0,017 ммоль), метилтрифторборат калия (30,8 мг, 0,253 ммоль) и Cs2CO3 (165 мг, 0,506 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 30 мин. LC-MS показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-80% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 514,2 (М+1).To the degassed mixture of 5-chloro-2-fluoro-3-((1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin- 5-yl)oxy)benzonitrile (90 mg, 0.169 mmol) in water (211 µl) and 1,4-dioxane (632 µl), add chloro[(di(1-adamantyl)-n-butylphosphine)-2-( 2aminobiphenyl)]palladium(P) (11.27 mg, 0.017 mmol), potassium methyl trifluoroborate (30.8 mg, 0.253 mmol) and Cs 2 CO 3 (165 mg, 0.506 mmol). The resulting reaction mixture was heated at 130°C for 30 minutes. LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-80% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 514.2 (M+1).
Стадия 3: 3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фтор-5-метилбензонитрил.Step 3: 3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)oxy)-2-fluoro-5-methylbenzonitrile.
Раствор 3-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-2-фтор-5-метилбензонитрила (32 мг, 0,062 ммоль) в ACN (312 мкл) обрабатывали TMS-I (42,4 мкл, 0,312 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 4 ч. LC-MS показала, что реакция завершилась. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Na2SO3 (100 мкл) и перемешивали в течение 30 мин. К раствору добавляли DMSO (2 мл) и очищали обращеннофазовой HPLC (ACN/вода с 0,05% NH4OH), получая указанное в заголовке соединение. MS: 500,2 (М+1). 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 8,76 (с, 1H), 7,41 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,05 (с, 2Н), 2,30 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).Solution of 3-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl) oxy)-2-fluoro-5-methylbenzonitrile (32 mg, 0.062 mmol) in ACN (312 μl) was treated with TMS-I (42.4 μl, 0.312 mmol). The resulting reaction mixture was heated at 40°C for 4 hours. LC-MS indicated that the reaction was complete. The reaction was quenched with a saturated aqueous solution of Na 2 SO 3 (100 μl) and stirred for 30 minutes. DMSO (2 mL) was added to the solution and purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.05% NH4OH) to give the title compound. MS: 500.2 (M+1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (s, 1H), 7.41 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
Пример 94.Example 94.
2-Хлор-3-(( 1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(трифторметил)бензонитрил.2-Chloro-3-(( 1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-( 1,1,2,2- tetrafluoroethyl)1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-(trifluoromethyl)benzonitrile.
Стадия 1: 5-(3-бром-2-хлор-5-(трифторметил)фенокси)-3-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5ил)метил)-6-( 1,1,2,2-тетрафторэтил)пиримидин-4(3H)-он.Step 1: 5-(3-bromo-2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenoxy)-3-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5yl)methyl)-6-(1,1,2, 2-tetrafluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one.
К перемешиваемому раствору 5-фтор-3-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-(1,1,2,2тетрафторэтил)пиримидин-4(3H)-она, ВС05 (50 мг, 0,137 ммоль), и 3-бром-2-хлор-5(трифторметил)фенола (41,6 мг, 0,151 ммоль) в DMFA (1 мл) при комнатной температуре добавляли K2CO3 (37,9 мг, 0,275 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. LC-MS пока- 94 045274 зала образование желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировалиTo a stirred solution of 5-fluoro-3-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-(1,1,2,2tetrafluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one, BC05 ( 50 mg, 0.137 mmol), and 3-bromo-2-chloro-5(trifluoromethyl)phenol (41.6 mg, 0.151 mmol) in DMFA (1 ml) was added K 2 CO 3 (37.9 mg, 0.275 mmol). The resulting mixture was stirred at 120°C overnight. LC-MS showed the formation of the desired product. The reaction mixture was diluted with water (5 ml) and extracted
EtOAc (5 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-100% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 621,0 (М+1).EtOAc (5 ml). The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 621.0 (M+1).
Стадия 2: 2-хлор-3-((1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-( 1,1,2,2тетрафторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-(трифторметил)бензонитрил.Step 2: 2-chloro-3-((1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-( 1,1,2 ,2tetrafluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-(trifluoromethyl)benzonitrile.
Смесь 5-(3-бром-2-хлор-5-(трифторметил)фенокси)-3-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5uл)метил)-6-(1,1,2,2-тетрафторэтuл)пuрuмидин-4(3H)-она (37 мг, 0,060 ммоль), Zn(CN)2 (4,21 мг, 0,036 ммоль) и Pd(PPh3)4 (6,90 мг, 5,97 мкмоль) в DMF (600 мкл) дегазировали в течение 5 мин, а затем нагревали при 120°C в течение ночи. LC-MS показала образование желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли DMF (1 мл), а затем фильтровали и обрабатывали гидрохлоридом пиридина (20,70 мг, 0,179 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 20 мин. LC-MS показала конечный продукт. Остаток очищали обращенно-фазовой HPLC (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 552,1 (М+1). 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,81 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 3,84 (с, 2Н), 2,32 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).A mixture of 5-(3-bromo-2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenoxy)-3-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5ul)methyl)-6-(1,1,2,2- tetrafluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one (37 mg, 0.060 mmol), Zn(CN) 2 (4.21 mg, 0.036 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (6.90 mg, 5.97 μmol) in DMF (600 µl) was degassed for 5 min and then heated at 120°C overnight. LC-MS showed the formation of the desired product. The reaction mixture was diluted with DMF (1 ml) and then filtered and treated with pyridine hydrochloride (20.70 mg, 0.179 mmol). The resulting mixture was stirred at 120°C for 20 minutes. LC-MS showed the final product. The residue was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 552.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2. 32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
Пример 95.Example 95.
ΝΝ
IIII
3-Хлор-4-(( 1 -((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 -ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрил.3-Chloro-4-(( 1 -((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5 -yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5 -yl)oxy)-5-methylbenzonitrile.
Стадия 1: 5-(2-хлор-4-метокси-6-метилфенокси)-3-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)6-(перфторэтил)пиримидин-4(3H)-он.Step 1: 5-(2-chloro-4-methoxy-6-methylphenoxy)-3-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)6-(perfluoroethyl)pyrimidine-4(3H) -He.
В сосуд добавляли 2-хлор-4-метокси-6-метилфенол (45,2 мг, 0,262 ммоль), 5-фтор-3-((4-метокси2,6-дuметилnиримидин-5-uл)метил)-6-(перфторэтuл)пиримидин-(3H)-он, ВС01 (100 мг, 0,26 ммоль), карбонат калия (90 мг, 0,65 ммоль) и DMF (2,6 мл). Полученную реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 15 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, а затем фильтровали через шприцевой фильтр. Неочищенный раствор очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с 0,1% TFA), получая указанное в заголовке соединение. MS: 535,3 (М+1).2-chloro-4-methoxy-6-methylphenol (45.2 mg, 0.262 mmol), 5-fluoro-3-((4-methoxy2,6-dimethylnirimidin-5-yl)methyl)-6-( perfluoroethyl)pyrimidin-(3H)-one, BC01 (100 mg, 0.26 mmol), potassium carbonate (90 mg, 0.65 mmol) and DMF (2.6 ml). The resulting reaction mixture was heated at 100°C for 15 hours, cooled to ambient temperature, and then filtered through a syringe filter. The crude solution was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to give the title compound. MS: 535.3 (M+1).
Стадия 2: 5-(2-хлор-4-гидрокси-6-метилфенокси)-3-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5ил)метил)-6-(перфторэтил)пиримидин-4(3H)-он.Step 2: 5-(2-chloro-4-hydroxy-6-methylphenoxy)-3-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5yl)methyl)-6-(perfluoroethyl)pyrimidin-4(3H)- He.
К охлажденному на льдом раствору 5-(2-хлор-4-метокси-6-метилфенокси)-3-((4-метокси-2,6диметилпuримидин-5-ил)метил)-6-(перфторэтил)пиримидин-4(3H)-она (87 мг, 0,16 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли по каплям 1 М раствор BBr3 в DCM (0,34 мл, 0,34 ммоль). Полученной реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 15 ч и затем гасили добавлением метанола (2 мл). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-100% EtOAc/гексан, а затем 10% MeOH/DCM), получая указанное в заголовке соединение. MS: 521,2 (М+1).To an ice-cooled solution of 5-(2-chloro-4-methoxy-6-methylphenoxy)-3-((4-methoxy-2,6dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-(perfluoroethyl)pyrimidin-4(3H )-one (87 mg, 0.16 mmol) in DCM (3 ml) was added dropwise to a 1 M solution of BBr 3 in DCM (0.34 ml, 0.34 mmol). The resulting reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature, stirred for 15 hours and then quenched by adding methanol (2 ml). The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-100% EtOAc/hexane followed by 10% MeOH/DCM) to give the title compound. MS: 521.2 (M+1).
Стадия 3: 3-хлор-4-((1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилфенилтрифторметансульфонат.Step 3: 3-chloro-4-((1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl) oxy)-5-methylphenyltrifluoromethanesulfonate.
К раствору 5-(2-хлор-4-гидрокси-6-метилфенокси)-3-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5uл)метил)-6-(перфторэтил)пuримидин-4(3H)-она (100 мг, 0,19 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли триэтиламин (0,04 мл, 0,29 ммоль) и N,N-бис(трифторметилсульфонил)анилин (82 мг, 0,23 ммоль). Полученной реакционной смеси давали возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем гасили добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали DCM (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-100% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 653,2 (М+1).To a solution of 5-(2-chloro-4-hydroxy-6-methylphenoxy)-3-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5ul)methyl)-6-(perfluoroethyl)pyrimidin-4(3H)-one (100 mg, 0.19 mmol), triethylamine (0.04 mL, 0.29 mmol) and N,N-bis(trifluoromethylsulfonyl)aniline (82 mg, 0.23 mmol) were added to DCM (3 mL). The resulting reaction mixture was allowed to stir at ambient temperature for 2 hours and then quenched by adding saturated aqueous sodium bicarbonate (10 ml). The reaction mixture was extracted with DCM (3x10 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 653.2 (M+1).
Стадия 4: 3-хлор-4-((1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрил.Step 4: 3-chloro-4-((1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl) hydroxy)-5-methylbenzonitrile.
Смесь 3-хлор-4-((1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4-(перфторэтил)-1,6дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилфенилтрифторметансульфоната (62 мг, 0,10 ммоль), предкатализатора tbuXPhos Pd G3 (30,2 мг, 0,038 ммоль) и цианида цинка (7,36 мг, 0,063 ммоль) трижды продувалиA mixture of 3-chloro-4-((1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4-(perfluoroethyl)-1,6dihydropyrimidin-5-yl)oxy) -5-methylphenyltrifluoromethanesulfonate (62 mg, 0.10 mmol), tbuXPhos Pd G3 precatalyst (30.2 mg, 0.038 mmol) and zinc cyanide (7.36 mg, 0.063 mmol) were purged three times
- 95 045274 азотом перед добавлением воды (1,5 мл) и THF (0,38 мл). Полученную реакционную смесь нагревали при- 95 045274 nitrogen before adding water (1.5 ml) and THF (0.38 ml). The resulting reaction mixture was heated at
65°C в течение 15 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через подушку из65°C for 15 hours, cooled to ambient temperature, filtered through a pad of
CELITE® и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (0-100% EtOAc/гексан), получая указанное в заголовке соединение. MS: 530,2 (М+1).CELITE® and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica column chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MS: 530.2 (M+1).
Стадия 5: 3-хлор-4-((1-((2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил)метил)-6-оксо-4(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрил.Step 5: 3-chloro-4-((1-((2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo-4(perfluoroethyl)-1,6 -dihydropyrimidin-5-yl)oxy)-5-methylbenzonitrile.
К перемешиваемому раствору 3-хлор-4-((1-((4-метокси-2,6-диметилпиримидин-5-ил)метил)-6-оксо4-(перфторэтил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил)окси)-5-метилбензонитрила (16 мг, 0,030 ммоль) и йодида калия (15,04 мг, 0,091 ммоль) в ACN (302 мкл) добавляли TMS-Cl (11,58 мкл, 0,091 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°C в течение ночи. LC-MS показала полное и чистое преобразование. Реакционную смесь охлаждали, гасили МеОН (1 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью HPLC с обращенной фазой (ACN/вода с 0,1% TFA) с получением фракций, содержащих желаемый продукт, которые объединяли, разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM (3х). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение. MS: 516,2 (М+1). 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,5 (с, 1H), 7,4 (с, 2Н), 5,0-4,8 (дд, 2Н), 2,55 (с, 3H), 2,5 (с, 3H), 2,3 (с, 3H).To a stirred solution of 3-chloro-4-((1-((4-methoxy-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl)methyl)-6-oxo4-(perfluoroethyl)-1,6-dihydropyrimidin-5-yl) oxy)-5-methylbenzonitrile (16 mg, 0.030 mmol) and potassium iodide (15.04 mg, 0.091 mmol) in ACN (302 μl) was added to TMS-Cl (11.58 μl, 0.091 mmol). The resulting mixture was heated at 50°C overnight. LC-MS showed complete and pure conversion. The reaction mixture was cooled, quenched with MeOH (1 ml) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase HPLC (ACN/water with 0.1% TFA) to obtain fractions containing the desired product, which were combined, diluted with saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with DCM (3x). The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. MS: 516.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.5 (s, 1H), 7.4 (s, 2H), 5.0-4.8 (dd, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
Следующие соединения, показанные в табл. 21, получали способом, аналогичным описанному выше для синтеза соединения примера 95 с использованием указанных промежуточных соединений ВС и А.The following compounds shown in table. 21 was prepared in a manner similar to that described above for the synthesis of Example 95 using the indicated intermediates BC and A.
Таблица 21Table 21
Определение активности в отношении гибели клеток (TACK ВИЧ).Anti-cell death activity assay (TACK HIV).
РВМС, полученные от здоровых доноров выращивали в полной среде (RPMI 1640 с L-глутамином, 10% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки; 100 ед/мл пенициллинстрептомицина), содержащий 5 мкг/мл фитогемагглютинина (РНА) и приблизительно 2,5 х 106 клеток/мл, в течение 3 дней при 5% СО2, 37°C и влажности 90%. На 4-й день РНА-стимулированные клетки промывали и повторно суспендировали из расчета приблизительно 20х106 клеток/мл в полной среде с IL-2 (10 Ед/мл), с исходным псевдотипированным вирусом ВИЧ VSV-G (VSV-G/pNLGl-P2A-AEnv - 20 мкг/мл р24) и инкубировали в течение 4 ч при 37°C, 5% СО2 и влажности 90%. VSV-G/pNLG1-P2A-ΔEnv пред- 96 045274 ставляет собой вирус псевдотипа VSV-G, полученный из вируса pNL43 со вставкой egfp на 5'-конце nef, и экспрессией eGFP, управляемой нормальными сплайсированными транскриптами РНК. Вирус содержит Vif, усеченный на 50 аминокислот из-за делеции одного нуклеотида, вызывающего сдвиг рамки считывания, и не экспрессирует Nef из-за стоп-кодона после gfp. В этом вирусе Env не экспрессируется из-за сдвига рамки считывания, что приводит к появлению нескольких стоп-кодонов. Инфицированные клетки затем 3 раза промывали в полной среде с добавкой 10 Ед/мл IL-2 путем центрифугирования при 200g в течение 3 мин при 22°C. Клетки повторно суспендировали из расчета 5x106 клеток/мл в полной среде с добавкой 10 Ед/мл IL-2, и их инкубировали в течение ночи при 37°C, 5% СО2 и 90% влажности. Для обработки инфицированных РВМС соединениями по изобретению клетки разводили до концентрации 4x105 клеток/мл в среде RPMI 1640 с добавкой L-глутамина, 5,0% нормальной человеческой сыворотки (NHS), 100 ед/мл пенициллин-стрептомицина и IL-2 (10 Ед/мл). В каждую лунку 384-луночных планшетов с покрытием из поли-D-лизина помещали 20000 клеток, где в каждой обрабатываемой лунке присутствовало соединение по изобретению и DMSO при конечной концентрации <0,5%. Испытания соединений проводили путем 10-точечного 3-кратного титрования. Планшеты анализировали ридере Acumen EX3 с использованием лазера Blue Laser 488 nm, и у GFP-позитивных объектов оценивали величину потери GFP, отражающее гибель инфицированных клеток. Кривые титрования и значения ЕС50 рассчитывали с использованием четырехпараметрической логистической аппроксимации. Результаты представлены в табл. 22.PBMCs obtained from healthy donors were grown in complete medium (RPMI 1640 with L-glutamine, 10% heat-inactivated fetal bovine serum; 100 U/ml penicillin streptomycin) containing 5 μg/ml phytohemagglutinin (PHA) and approximately 2.5 x 106 cells /ml, for 3 days at 5% CO 2 , 37°C and 90% humidity. On day 4, PHA-stimulated cells were washed and resuspended at approximately 20 x 10 6 cells/ml in complete medium with IL-2 (10 U/ml), with the original pseudotyped HIV virus VSV-G (VSV-G/pNLGl- P2A-AEnv - 20 μg/ml p24) and incubated for 4 hours at 37°C, 5% CO 2 and 90% humidity. VSV-G/pNLG1-P2A-ΔEnv is a VSV-G pseudotype virus derived from the pNL43 virus with an egfp insertion at the 5' end of nef, and eGFP expression driven by normal spliced RNA transcripts. The virus contains Vif truncated by 50 amino acids due to a single nucleotide deletion causing a frameshift, and does not express Nef due to a stop codon after gfp. In this virus, Env is not expressed due to a frameshift that results in multiple stop codons. Infected cells were then washed 3 times in complete medium supplemented with 10 U/ml IL-2 by centrifugation at 200 g for 3 min at 22°C. Cells were resuspended at 5x106 cells/ml in complete medium supplemented with 10 U/ml IL-2 and incubated overnight at 37°C, 5% CO2 and 90% humidity. To treat infected PBMCs with compounds of the invention, cells were diluted to a concentration of 4x105 cells/ml in RPMI 1640 medium supplemented with L-glutamine, 5.0% normal human serum (NHS), 100 U/ml penicillin-streptomycin and IL-2 (10 U /ml). 20,000 cells were placed in each well of 384-well poly-D-lysine coated plates, wherein each well treated contained the compound of the invention and DMSO at a final concentration of <0.5%. Testing of compounds was carried out by 10-point 3-fold titration. The plates were analyzed in an Acumen EX3 reader using a Blue Laser 488 nm, and the amount of GFP loss reflecting the death of infected cells was assessed in GFP-positive subjects. Titration curves and EC 50 values were calculated using a four-parameter logistic approximation. The results are presented in table. 22.
Таблица 22Table 22
--
Claims (19)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/781,356 | 2018-12-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045274B1 true EA045274B1 (en) | 2023-11-10 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3083583B1 (en) | Heterocyclic modulators of lipid synthesis and combinations thereof | |
KR20130133905A (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin-related kinases | |
TR201809388T4 (en) | Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors for use in the treatment of metabolic and related diseases. | |
JP7434249B2 (en) | heterocyclic compound | |
JP2021522254A (en) | Tricyclic heterocyclic compounds useful as HIV integrase inhibitors | |
KR20160133000A (en) | Prodrugs of hiv reverse transcriptase inhibitors | |
US20170121322A1 (en) | Bet-protein inhibiting 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazinones with meta-substituted aromatic amino- or ether groups | |
EP3898595B1 (en) | Pyrimidone derivatives as selective cytotoxic agents against hiv infected cells | |
EA045274B1 (en) | PYRIMIDONE DERIVATIVES AS SELECTIVE CYTOTOXIC AGENTS AGAINST HIV-INFECTED CELLS | |
WO2023059609A1 (en) | Heterobifunctional compounds and their use in treating disease | |
RU2816090C2 (en) | Pyridinone compounds as selective cytotoxic agents against hiv-infected cells | |
EP3972965B1 (en) | Pyridinone derivatives as selective cytotoxic agents against hiv infected cells | |
US11648250B2 (en) | Tetrahydroquinazoline derivatives as selective cytotoxic agents | |
US20240043402A1 (en) | Tetrahydroquinazoline derivatives as selective cytotoxic agents | |
EP4416134A1 (en) | Benzoxazinone derivatives as selective cytotoxic agents | |
CN116745269A (en) | Dihydroquinazolin-2-one derivatives as selective cytotoxic agents for the treatment of HIV |