EA045139B1 - CuPTSM FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES - Google Patents
CuPTSM FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES Download PDFInfo
- Publication number
- EA045139B1 EA045139B1 EA202290142 EA045139B1 EA 045139 B1 EA045139 B1 EA 045139B1 EA 202290142 EA202290142 EA 202290142 EA 045139 B1 EA045139 B1 EA 045139B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cuptsm
- cuatsm
- treatment
- mice
- dose
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 90
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title description 15
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 68
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 claims description 11
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000011831 SOD1-G93A transgenic mouse Methods 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 4
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 claims description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 101150062190 sod1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims description 2
- 230000036982 action potential Effects 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 claims 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 claims 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000004044 response Effects 0.000 claims 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 102000008221 Superoxide Dismutase-1 Human genes 0.000 description 9
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- -1 but not limited to Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXRMMJOMMTPKJ-ZVSIBQGLSA-N 1-methyl-3-[(e)-[(1e)-1-(methylcarbamothioylhydrazinylidene)propan-2-ylidene]amino]thiourea Chemical compound CNC(=S)N\N=C\C(\C)=N\NC(=S)NC VEXRMMJOMMTPKJ-ZVSIBQGLSA-N 0.000 description 2
- UTPYTEWRMXITIN-YDWXAUTNSA-N 1-methyl-3-[(e)-[(3e)-3-(methylcarbamothioylhydrazinylidene)butan-2-ylidene]amino]thiourea Chemical compound CNC(=S)N\N=C(/C)\C(\C)=N\NC(=S)NC UTPYTEWRMXITIN-YDWXAUTNSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 2
- 102220020162 rs397508045 Human genes 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 102000020856 Copper Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091004554 Copper Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010010957 Copper deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N tetracopper;tetrazinc Chemical compound [Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2] TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Description
Родственная заявкаRelated Application
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент СШАThis application claims priority under a US provisional patent application
62/878581, поданной 25 июля 2019 г. Полное содержание настоящей заявки включено в настоящую заявку посредством ссылки.62/878581, filed July 25, 2019. The entire contents of this application are incorporated herein by reference.
Уровень техникиState of the art
Нейродегенеративные заболевания представляют собой возрастные расстройства, которые становятся все более распространенными, отчасти по причине увеличения численности населения пожилого возраста (Heemels, Nature (2016) 539:179).Neurodegenerative diseases are age-related disorders that are becoming increasingly common, in part due to the increase in the elderly population (Heemels, Nature (2016) 539:179).
Например, по оценкам, от бокового амиотрофического склероза (БАС), также известного как болезнь двигательного нейрона, болезнь Лу Герига или болезнь Шарко, в любой момент времени поражает 30000 американцев и более 400000 человек во всем мире. Примерно у 5000 американцев ежегодно диагностируется БАС. Болезнь вызывает неуклонную гибель двигательных нейронов, что приводит к прогрессирующему параличу, который убивает своих жертв в среднем в течение от одного до пяти лет. Большинство людей с диагнозом БАС живут 3-5 лет после появления первых признаков заболевания. Примерно 10% людей с БАС живут по меньшей мере 10 лет. Вариабельная скорость прогрессирования заболевания затрудняет прогнозирование прогноза и способы лечения трудно разработать.For example, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), also known as motor neuron disease, Lou Gehrig's disease, or Charcot's disease, is estimated to affect 30,000 Americans and more than 400,000 people worldwide at any given time. Approximately 5,000 Americans are diagnosed with ALS each year. The disease causes the steady death of motor neurons, resulting in progressive paralysis that kills its victims within an average of one to five years. Most people diagnosed with ALS live 3-5 years after the first signs of the disease appear. Approximately 10% of people with ALS live for at least 10 years. The variable rate of disease progression makes prognosis difficult to predict and treatments difficult to develop.
Только два средства (рилузол и эдаравон) были одобрены FDA для лечения БАС, и хотя оба замедляют прогрессирование заболевания у части пациентов и могут продлить жизнь на несколько месяцев, ни один из них не может лечить или вылечить заболевание.Only two drugs (riluzole and edaravone) have been approved by the FDA for the treatment of ALS, and although both slow the progression of the disease in some patients and can prolong life by several months, neither can treat or cure the disease.
Некоторые наследственные формы БАС вызваны генетическими мутациями. Генетическое изменение изменяет обильный фермент в клетках, называемый медь-цинк супероксиддисмутазой (Cu-Zn супероксиддисмутазой, в настоящее время называемой обычно SOD1). Этот фермент служит для защиты клеток от метаболических отходов, которые могут нанести ущерб, если их не обезвредить.Some inherited forms of ALS are caused by genetic mutations. The genetic change modifies an abundant enzyme in cells called copper-zinc superoxide dismutase (Cu-Zn superoxide dismutase, now commonly called SOD1). This enzyme serves to protect cells from metabolic wastes that can cause damage if not neutralized.
Было показано, что CuATSM обеспечивает защиту у мышей с высокой экспрессией супероксиддисмутазы SOD1G93A в соответствии со строгими критериями, установленными в данной области. Однако высокая аффинность меди CuATSM делает это средство неэффективным средством доставки в обход системы распределения, которая естественным образом ограничивает транспорт меди в центральную нервную систему (ЦНС).CuATSM was shown to provide protection in mice with high expression of superoxide dismutase SOD1 G93A according to stringent criteria established in the field. However, the high affinity of CuATSM copper makes it an ineffective means of delivery by bypassing the distribution system that naturally limits copper transport into the central nervous system (CNS).
Следовательно, в данной области существует потребность в улучшенных терапевтических средствах, которые могут лечить неврологические заболевания и/или расстройства, связанные с дефицитом меди.Therefore, there is a need in the art for improved therapeutic agents that can treat neurological diseases and/or disorders associated with copper deficiency.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
В настоящем изобретении представлены способы и композиции для лечения нейродегенеративных расстройств у субъекта, нуждающегося в этом. В частности, в одном аспекте в настоящем документе представлен способ лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества медь PTSM (CuPTSM). Неожиданно было обнаружено, что CuPTSM более эффективен, чем CuATSM, для лечения симптомов БАС при значительно более низких дозах и значительно меньшем воздействии лекарственного средства in vivo.The present invention provides methods and compositions for treating neurodegenerative disorders in a subject in need thereof. Specifically, in one aspect, provided herein is a method of treating or preventing a neurodegenerative disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of copper PTSM (CuPTSM). Surprisingly, CuPTSM was found to be more effective than CuATSM for treating ALS symptoms at significantly lower doses and significantly lower drug exposure in vivo.
В различных вариантах осуществления лечение субъекта включает введение терапевтически эффективного количества медь PTSM (CuPTSM).In various embodiments, treating a subject includes administering a therapeutically effective amount of copper PTSM (CuPTSM).
В различных вариантах осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой боковой амиотрофический склероз (БАС), лобно-височную деменцию (ЛВД), болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и болезнь Альцгеймера.In various embodiments, the neurodegenerative disease is amyotrophic lateral sclerosis (ALS), frontotemporal dementia (FTD), Parkinson's disease, Huntington's disease, and Alzheimer's disease.
В различных вариантах осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой БАС. В различных вариантах осуществления БАС является семейным или спорадическим.In various embodiments, the neurodegenerative disease is ALS. In various embodiments, ALS is familial or sporadic.
В различных вариантах осуществления субъект ранее не получал лечение. В различных вариантах осуществления субъект ранее получал лечение БАС.In various embodiments, the subject has not previously received treatment. In various embodiments, the subject has previously received treatment for ALS.
В различных вариантах осуществления терапевтически эффективная доза CuPTSM составляет от 0,01 мг/кг/день до 12 мг/кг/день.In various embodiments, a therapeutically effective dose of CuPTSM is from 0.01 mg/kg/day to 12 mg/kg/day.
В различных вариантах осуществления субъект является человеком, и у человека есть генетическая мутация, связанная с БАС. В различных вариантах осуществления генетическая мутация, связанная с БАС, включает мутацию в гене SOD1.In various embodiments, the subject is a human, and the human has a genetic mutation associated with ALS. In various embodiments, the genetic mutation associated with ALS includes a mutation in the SOD1 gene.
В различных вариантах осуществления CuPTSM вводят субъекту в сочетании с дополнительной терапией для лечения БАС.In various embodiments, CuPTSM is administered to a subject in combination with additional therapy to treat ALS.
В различных вариантах осуществления CuPTSM вводят в дозе, которая достигает Cmax в плазме примерно 50-640 нг/мл у субъекта.In various embodiments, CuPTSM is administered at a dose that achieves a plasma Cmax of approximately 50-640 ng/mL in a subject.
В другом аспекте в настоящем документе предложена фармацевтическая композиция, включающая CuPTSM и фармацевтически приемлемый эксципиент.In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising CuPTSM and a pharmaceutically acceptable excipient.
В различных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый эксципиент включает целлюлозу и поверхностно-активное вещество. В различных вариантах осуществления целлюлоза представляет собой метилцеллюлозу. В различных вариантах осуществления поверхностно-активное веществоIn various embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient includes cellulose and a surfactant. In various embodiments, the cellulose is methylcellulose. In various embodiments, the surfactant
- 1 045139 представляет собой полисорбат. В различных вариантах осуществления полисорбат представляет собой- 1 045139 is a polysorbate. In various embodiments, the polysorbate is
TWEEN-80.TWEEN-80.
Краткое описание фигурBrief description of the figures
На фиг. 1А представлен график, изображающий концентрации CuPTSM в плазме в течение 6 ч после введения однократной дозы 30 мг/кг. На фиг. 1B представлен график, показывающий концентрации CuATSM в плазме в течение 6 часов после введения однократной болюсной дозы 30 мг/кг.In fig. 1A is a graph depicting plasma concentrations of CuPTSM for 6 hours after administration of a single dose of 30 mg/kg. In fig. 1B is a graph showing plasma concentrations of CuATSM over 6 hours following administration of a single 30 mg/kg bolus dose.
На фиг. 2A представлен график, изображающий концентрацию CuPTSM в спинном мозге в течение 6 ч после введения однократной дозы 30 мг/кг. На фиг. 2B представлен график, показывающий концентрации CuATSM в спинном мозге в течение 6 ч после введения однократной болюсной дозы 30 мг/кг.In fig. 2A is a graph depicting the concentration of CuPTSM in the spinal cord for 6 hours after administration of a single dose of 30 mg/kg. In fig. 2B is a graph showing CuATSM concentrations in the spinal cord for 6 hours after administration of a single 30 mg/kg bolus dose.
На фиг. 3A представлена имитация с использованием ФК-параметров, полученных из эксперимента по фиг. 1А и фиг. 1В, исходя из линейной фармакокинетики. Концентрации в плазме (нг/мл) у мышей, получавших 6 мг/кг CuPTSM, 30 мг/кг CuATSM или 100 мг/кг CuATSM, представлены в зависимости от времени (часы). На фиг. 3B представлена имитация с использованием ФК-параметров, полученных из эксперимента по фиг. 1А и фиг. 1В, исходя из линейной фармакокинетики. Концентрации в спинном мозге (нг/мл) у мышей, получавших 6 мг/кг CuPTSM, 30 мг/кг CuATSM или 100 мг/кг CuATSM, представлены в зависимости от времени (часы).In fig. 3A shows a simulation using PK parameters obtained from the experiment of FIG. 1A and FIG. 1B, based on linear pharmacokinetics. Plasma concentrations (ng/ml) in mice treated with 6 mg/kg CuPTSM, 30 mg/kg CuATSM, or 100 mg/kg CuATSM are presented as a function of time (hours). In fig. 3B shows a simulation using PK parameters obtained from the experiment of FIG. 1A and FIG. 1B, based on linear pharmacokinetics. Spinal cord concentrations (ng/ml) in mice treated with 6 mg/kg CuPTSM, 30 mg/kg CuATSM, or 100 mg/kg CuATSM are presented as a function of time (hours).
На фиг. 4A представлен набор графиков, изображающих процент популяций, у которых на протяжении всего исследования возник парез. Фиг. 4B иллюстрирует эффективность 6 мг/кг CuPTSM, 30 мг/кг CuATSM или 100 мг/кг CuATSM, измеренную по возникновению пареза по сравнению с мышами, получавшими только носитель.In fig. Figure 4A presents a set of graphs depicting the percentage of populations that experienced paresis throughout the study. Fig. 4B illustrates the effectiveness of 6 mg/kg CuPTSM, 30 mg/kg CuATSM, or 100 mg/kg CuATSM as measured by the occurrence of paresis compared to mice treated with vehicle alone.
На фиг. 5A представлен набор графиков, отслеживающих процент выживаемости каждой группы лечения на протяжении всего исследования. Фиг. 5B иллюстрирует продолжительность жизни мышей, получавших 6 мг/кг CuPTSm, 30 мг/кг CuATSM или 100 мг/кг CuATSM, по сравнению с мышами, получавшими носитель.In fig. Figure 5A presents a set of graphs tracking the percentage of survival of each treatment group throughout the study. Fig. 5B illustrates the lifespan of mice treated with 6 mg/kg CuPTSm, 30 mg/kg CuATSM, or 100 mg/kg CuATSM compared to vehicle-treated mice.
На фиг. 6А представлен график процента выживаемости мышей, которым вводили 6 мг/кг CuATSM, по сравнению с контрольной группой мышей. На фиг. 6B представлен график, иллюстрирующий процент популяции мышей, у которых возник парез при введении 6 мг/кг CuATSM, по сравнению с контролем.In fig. 6A is a graph of the percentage of survival of mice administered 6 mg/kg CuATSM compared to control mice. In fig. 6B is a graph illustrating the percentage of a population of mice that experienced paresis when administered 6 mg/kg CuATSM compared to controls.
На фиг. 7А показаны различия в измерениях составного потенциала действия мышцы (СМАР) между самцами мышей, которым вводили 2, 6 или 12 мг/кг CuPTSM, по сравнению с носителем. На фиг. 7В показаны различия в измерениях СМАР между мышами, получавшими 10 или 30 мг/кг CuATSM, и мышами, получавшими носитель.In fig. 7A shows differences in compound muscle action potential (CMAP) measurements between male mice treated with 2, 6, or 12 mg/kg CuPTSM versus vehicle. In fig. 7B shows the differences in CMAP measurements between mice treated with 10 or 30 mg/kg CuATSM and mice treated with vehicle.
Подробное описаниеDetailed description
В настоящем документе представлены способы лечения нейродегенеративного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества CuPTSM. В варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой боковой амиотрофический склероз (БАС), лобно-височную деменцию (ЛВД), болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и болезнь Альцгеймера. В варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой БАС.Provided herein are methods of treating a neurodegenerative disease in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of CuPTSM. In an embodiment, the neurodegenerative disease is amyotrophic lateral sclerosis (ALS), frontotemporal dementia (FTD), Parkinson's disease, Huntington's disease, and Alzheimer's disease. In an embodiment, the neurodegenerative disease is ALS.
Как обсуждалось выше, CuATSM использовался в клинической практике для лечения БАС, но имел существенные недостатки, которые серьезно ограничивают его использование в качестве терапевтического средства. Кроме того, CuATSM имеет компактную симметричную структуру, что способствует еще одному ограничению, связанному с этим соединением: его компактная структура позволяет компоненту лиганда ATSM быстро образовывать чрезвычайно стабильные кристаллы, что создает несколько проблем при получении и формулировании этого соединения, препятствуя его возможности быть подходящим фармакологическим средством. Например, не содержащий металлов компонент ATSM-лиганда кристаллизуется в течение нескольких секунд во время его синтеза во всех обычных флегмирующих растворителях; таким образом, трудно впоследствии добавлять медь на заключительной стадии синтеза, особенно в промышленных масштабах, необходимых для получения больших количеств, необходимых для клинического применения.As discussed above, CuATSM has been used clinically for the treatment of ALS, but has significant drawbacks that severely limit its use as a therapeutic agent. Additionally, CuATSM has a compact, symmetrical structure, which contributes to another limitation associated with this compound: its compact structure allows the ATSM ligand component to quickly form extremely stable crystals, which poses several challenges in the preparation and formulation of this compound, hindering its ability to be a suitable pharmacological agent. means. For example, the metal-free component of the ATSM ligand crystallizes within seconds during its synthesis in all common refluxing solvents; thus, it is difficult to subsequently add copper at the final stage of synthesis, especially on the industrial scale required to obtain the large quantities required for clinical use.
Для решения этих задач в настоящем документе предлагается CuPTSM в качестве эффективного терапевтического средства для лечения нейродегенеративных заболеваний, включая БАС. CuPTSM представляет собой асимметричный комплекс бис-(тиосемикарбазона) меди(П), в котором лиганд бис(тиосемикарбазон) координирован с центром меди по типу к4. Это соединение было впервые синтезировано в 1987 г. (Int. J. Rad. Appl. Instr., part B, 1987, 14, 59), и использовалось в качестве индикатора для позитронно-эмиссионной томографии. CuPTSM отличается от CuATSM симметрией основной цепи лиганда (см. структуры ниже). Неожиданно было обнаружено, что, несмотря на более низкое лекарственное воздействие CuPTSM in vivo по сравнению с CuATSM, CuPTSM более эффективен при лечении симптомов БАС при значительно меньших дозах.To address these challenges, this paper proposes CuPTSM as an effective therapeutic agent for the treatment of neurodegenerative diseases, including ALS. CuPTSM is an asymmetric bis(thiosemicarbazone) copper(II) complex in which the bis(thiosemicarbazone) ligand is coordinated to the copper center in a k 4 -type manner. This compound was first synthesized in 1987 (Int. J. Rad. Appl. Instr., part B, 1987, 14, 59), and was used as a tracer for positron emission tomography. CuPTSM differs from CuATSM in the ligand backbone symmetry (see structures below). Surprisingly, it was found that despite the lower in vivo drug potency of CuPTSM compared to CuATSM, CuPTSM was more effective in treating ALS symptoms at significantly lower doses.
- 2 045139- 2 045139
Определения.Definitions.
Ниже перечислены определения различных терминов, используемых в настоящем документе. Эти определения применяются к терминам в том виде, в каком они используются в настоящем описании и формуле изобретения, если иное не ограничено в конкретных случаях, либо по отдельности, либо как часть более крупной группы.Definitions of various terms used in this document are listed below. These definitions apply to the terms as they are used in the present specification and claims, unless otherwise limited in specific cases, either individually or as part of a larger group.
Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, обычно имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области, к которой относится настоящее изобретение. Как правило, номенклатура, используемая в настоящем документе, и лабораторные процедуры в области клеточных культур, молекулярной генетики, органической химии и химии пептидов хорошо известны и обычно используются в данной области.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein generally have the same meaning as commonly understood by one skilled in the art to which the present invention relates. In general, the nomenclature used herein and laboratory procedures in the fields of cell culture, molecular genetics, organic chemistry, and peptide chemistry are well known and commonly used in the art.
Используемые в настоящем документе формы единственного числа относятся к одному или более чем одному (т.е. по меньшей мере к одному) грамматическому объекту предмета. Например, элемент означает один элемент или более одного элемента. Кроме того, использование термина включая, а также других форм, таких как включают, включает и включено, не является ограничивающим.As used herein, the singular forms refer to one or more than one (ie, at least one) grammatical object of the subject. For example, element means one element or more than one element. In addition, the use of the term including, as well as other forms such as include, includes and included, is not limiting.
Используемый в настоящем документе термин примерно должен будет понятен специалистам в данной области и будет изменяться до некоторой степени в зависимости от контекста, в котором он используется. Используемый в настоящем документе термин примерно применительно к измеримому значению, такому как количество, временная продолжительность и т.п., охватывает вариации ±20% или ±10%, включая ±5%, ±1%, и ±0,1% от указанного значения, поскольку такие отклонения подходят для осуществления раскрытых способов.As used herein, the term will roughly be understood by those skilled in the art and will vary to some extent depending on the context in which it is used. As used herein, the term roughly refers to a measurable value such as quantity, duration of time, etc., and covers variations of ±20% or ±10%, including ±5%, ±1%, and ±0.1% of that specified. values, since such deviations are suitable for carrying out the disclosed methods.
Используемый в описании и формуле изобретения термин содержащий может включать варианты осуществления состоящий из и состоящий по существу из. Термины содержит(содержат), включает(включают), имеющий, имеет, может, состоит(состоят) и их варианты, используемые в настоящем документе, предназначены для использования в качестве открытых переходных фраз, терминов или слов, которые требуют присутствия названных ингредиентов/стадий и допускают присутствие других ингредиентов/стадий. Однако такое описание следует рассматривать как описание также композиций или процессов как состоящих из и состоящих по существу из перечисленных соединений, что допускает присутствие только названных соединений вместе с любыми фармацевтически приемлемыми носи телями и исключает другие соединения.As used in the specification and claims, the term containing may include the embodiments consisting of and consisting essentially of. The terms contains, includes, has, has, may, consists of, and variations thereof, as used herein, are intended to be used as open transition phrases, terms, or words that require the presence of named ingredients/steps and allow the presence of other ingredients/steps. However, such a description should be construed as also describing the compositions or processes as consisting of and consisting essentially of the listed compounds, which allows only the named compounds to be present together with any pharmaceutically acceptable carriers and excludes other compounds.
Термин лечение относится к применению одной или нескольких конкретных процедур, используемых для улучшения состояния при заболевании. В некоторых вариантах осуществления конкретной процедурой является введение одного или нескольких фармацевтических средств. Лечение индивидуума (например, млекопитающего, такого как человек) или клетки представляет собой любой тип вмешательства, используемый в попытке изменить естественное развитие индивидуума или клетки. Лечение включает, но не ограничивается этим, введение фармацевтической композиции и может проводиться либо профилактически, либо после инициации патологического события или контакта с этиологическим агентом. Лечение включает любое желаемый эффект на симптомы или патологию заболевания или состояния и может включать, например, минимальные изменения или улучшения одного или нескольких измеримых маркеров заболевания или состояния и может включать, например, минимальные изменения или улучшения в одном или нескольких измеримых маркерах заболевания или состояния, подлежащего лечению.The term treatment refers to the use of one or more specific procedures used to improve the condition of a disease. In some embodiments, the specific procedure is the administration of one or more pharmaceutical agents. Treatment of an individual (eg, a mammal such as a human) or cell is any type of intervention used in an attempt to alter the natural development of the individual or cell. Treatment includes, but is not limited to, administration of a pharmaceutical composition and may be administered either prophylactically or after the initiation of a pathological event or exposure to an etiological agent. Treatment includes any desired effect on the symptoms or pathology of a disease or condition and may include, for example, minimal changes or improvements in one or more measurable markers of the disease or condition, and may include, for example, minimal changes or improvements in one or more measurable markers of the disease or condition, subject to treatment.
Используемый в настоящем документе термин предотвращать или профилактика означает отсутствие расстройства или развития заболевания, если оно не произошло, или отсутствие дополнительного расстройства или развития заболевания, если расстройство или заболевание уже развились. Также рассматривается способность предотвращать некоторые или все симптомы, связанные с расстройством или заболеванием.As used herein, the term prevent or prophylaxis means the absence of a disorder or development of a disease if one has not occurred, or the absence of an additional disorder or development of a disease if a disorder or disease has already occurred. The ability to prevent some or all of the symptoms associated with a disorder or disease is also considered.
Используемый в настоящем документе термин применение включает любой один или несколько из следующих вариантов осуществления изобретения, соответственно: применение для лечения БАС, применение для получения фармацевтических композиций для применения для лечения этих заболеваний, например, в получении лекарств; способы применения соединений по изобретению для лечения этих заболеваний; фармацевтические препараты, содержащие соединения по изобретению, для лечения этих заболеваний; и соединения по изобретению для применения для лечения этих заболеваний; по мере необходимости и целесообразности, если не указано иное. В одном варианте осуществления в настоящем документе представлено применение CuPTSM для применения в качестве лекарственного средства.As used herein, the term use includes any one or more of the following embodiments, respectively: use for the treatment of ALS, use for the preparation of pharmaceutical compositions for use in the treatment of these diseases, for example, in the preparation of drugs; methods of using the compounds of the invention to treat these diseases; pharmaceutical preparations containing the compounds of the invention for the treatment of these diseases; and the compounds of the invention for use in the treatment of these diseases; as necessary and appropriate, unless otherwise indicated. In one embodiment, the present document provides the use of CuPTSM for use as a drug.
- 3 045139- 3 045139
Используемый в настоящем документе термин пациент, индивидуум или субъект включает организмы, например, прокариоты и эукариоты, которые способны страдать или страдают от заболевания, расстройства или состояния, связанного с активностью протеинкиназа. Примеры субъектов включают млекопитающих, например, человека, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных животных, отличных от человека. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека, например, человека, страдающего шизофренией, подверженного риску иметь или потенциально способного иметь шизофрению. В другом варианте осуществления субъект представляет собой клетку.As used herein, the term patient, individual, or subject includes organisms, eg, prokaryotes and eukaryotes, that are capable of or are suffering from a disease, disorder, or condition associated with protein kinase activity. Examples of subjects include mammals, such as humans, dogs, cows, horses, pigs, sheep, goats, cats, mice, rabbits, rats and non-human transgenic animals. In some embodiments, the subject is a human, such as a human who has, is at risk of, or potentially has schizophrenia. In another embodiment, the subject is a cell.
При использовании в отношении способов лечения/профилактики и применения соединений и их фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, индивидуум, нуждающийся в этом, может быть индивидуумом, у которого было диагностировано или ранее проводилось лечение состояния, подлежащего лечению. Что касается профилактики, то индивидуум, нуждающееся в ней, также может быть индивидуумом, подверженным риску заболевания (например, семейный анамнез заболевания, факторы образа жизни, указывающие на риск заболевания, и т.п.). Как правило, когда в настоящем документе описана стадия введения соединения по изобретению, изобретение дополнительно предусматривает стадию идентификации индивидуума или субъекта, нуждающегося в конкретном лечении, которое необходимо ввести, или имеющего конкретное состояние, подлежащее лечению.When used in relation to methods of treatment/prevention and use of the compounds and their pharmaceutical compositions described herein, the individual in need thereof may be an individual who has been diagnosed or previously treated for the condition being treated. With regard to prevention, the individual in need of it may also be an individual at risk of the disease (eg, family history of the disease, lifestyle factors indicating risk of the disease, etc.). Generally, when the step of administering a compound of the invention is described herein, the invention further includes the step of identifying an individual or subject in need of a particular treatment to be administered or having a particular condition to be treated.
В некоторых вариантах осуществления индивидуум представляет собой млекопитающее, включая, но не ограничиваясь этим, крупный рогатый скот, лошадь, кошку, кролика, собаку, грызуна или примата. В некоторых вариантах осуществления млекопитающее является приматом. В некоторых вариантах осуществления примат представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления индивидуум представляет собой человека, включая взрослых, детей и недоношенных младенцев. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не является млекопитающим. В некоторых вариантах приматом является примат, не являющийся человеком, такой как шимпанзе и другие виды человекообразных обезьян и обезьян. Термин индивидуум не относится к определенному возрасту или полу.In some embodiments, the individual is a mammal, including, but not limited to, cattle, horse, cat, rabbit, dog, rodent, or primate. In some embodiments, the mammal is a primate. In some embodiments, the primate is a human. In some embodiments, the individual is a human, including adults, children, and premature infants. In some embodiments, the individual is not a mammal. In some embodiments, the primate is a non-human primate, such as chimpanzees and other species of apes and monkeys. The term individual does not refer to a specific age or gender.
Используемые в настоящем документе термины эффективное количество, фармацевтически эффективное количество и терапевтически эффективное количество относятся к нетоксичному, но достаточному количеству средства для обеспечения желаемого биологического результата. Этим результатом может быть уменьшение или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Соответствующее терапевтическое количество в каждом отдельном случае может быть определено специалистом в данной области с помощью обычных экспериментов.As used herein, the terms effective amount, pharmaceutically effective amount, and therapeutically effective amount refer to a non-toxic but sufficient amount of an agent to provide the desired biological result. This result may be a reduction or alleviation of signs, symptoms or causes of disease or any other desired change in the biological system. The appropriate therapeutic amount in each individual case can be determined by one skilled in the art through routine experimentation.
Используемый в настоящем документе термин композиция или фармацевтическая композиция относится к смеси по меньшей мере одного соединения, применимого в рамках изобретения, с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения пациенту или субъекту. В данной области существует множество способов введения соединения, включая, но не ограничиваясь этим, внутривенное, пероральное, аэрозольное, парентеральное, офтальмологическое, легочное и местное введение.As used herein, the term composition or pharmaceutical composition refers to a mixture of at least one compound useful herein with a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical composition facilitates administration of the compound to a patient or subject. There are many methods in the art for administering a compound, including, but not limited to, intravenous, oral, aerosol, parenteral, ophthalmic, pulmonary, and topical administration.
Термины комбинация, терапевтическая комбинация или фармацевтическая комбинация, используемые в настоящем документе, относятся либо к фиксированной комбинации в одной лекарственной форме, либо к нефиксированной комбинации, либо к набору из частей для комбинированного введения, где два или несколько терапевтических средств можно вводить независимо, одновременно или раздельно в пределах временных интервалов, особенно когда эти временные интервалы позволяют партнерам по комбинации проявлять совместный, например синергетический, эффект.The terms combination, therapeutic combination, or pharmaceutical combination as used herein refer to either a fixed combination in a single dosage form, a non-fixed combination, or a set of parts for combined administration, where two or more therapeutic agents can be administered independently, simultaneously, or separately within time intervals, especially when these time intervals allow the combination partners to exhibit a joint, eg synergistic, effect.
Термин спорадический относится к нейродегенеративному заболеванию, например, БАС, которое не передается по наследству. На спорадический БАС приходится около 90% случаев, когда больной является единственным членом семьи с заболеванием. Причина спорадического БАС до конца не изучена, но может быть связана с сочетанием экологических и генетических факторов риска.The term sporadic refers to a neurodegenerative disease, such as ALS, that is not inherited. Sporadic ALS accounts for about 90% of cases in which the patient is the only family member with the disease. The cause of sporadic ALS is not fully understood but may be due to a combination of environmental and genetic risk factors.
Термин семейный относится к нейродегенеративному заболеванию, например, БАС, которое передается по наследству. На семейный БАС приходится около 10% случаев, когда БАС более чем у одного человека в семье, а иногда у членов семьи также имеется лобно-височная деменция. У людей с семейным БАС часто начинаются проявляться симптомы в более раннем возрасте, чем при спорадическом БАС. Семейный БАС чаще всего наследуется по аутосомно-доминантному типу.The term familial refers to a neurodegenerative disease, such as ALS, that runs in families. Familial ALS accounts for about 10% of cases where more than one person in a family has ALS, and sometimes family members also have frontotemporal dementia. People with familial ALS often begin to show symptoms at an earlier age than those with sporadic ALS. Familial ALS is most often inherited in an autosomal dominant manner.
Период полувыведения используется в обычном смысле, как в работе Goodman and Gillman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics (Alfred Goodman Gilman, Louis S. Goodman, and Alfred Gilman, eds., 6th ed. 1980). Вкратце, этот термин охватывает количественную меру времени элиминации лекарственного средства. Элиминация большинства лекарственных средств является экспоненциальной (т.е. следует кинетике первого порядка), поскольку концентрации лекарственного средства обычно не приближаются к тем, которые необходимы для насыщения процесса элиминации. Скорость экспоненциального процесса может быть выражена его константой скорости k, которая выражает частичное изменение в единицу времени, или его периодом полураспада, t1/2, временем, необходимым для 50% завершения процесса. Единицами этих двух констант являются время-1 и время, соответственно. Константа скоростиHalf-life is used in the usual sense, as in Goodman and Gillman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics (Alfred Goodman Gilman, Louis S. Goodman, and Alfred Gilman, eds., 6th ed. 1980). Briefly, this term encompasses a quantitative measure of drug elimination time. Elimination of most drugs is exponential (i.e., follows first-order kinetics) because drug concentrations typically do not approach those needed to saturate the elimination process. The rate of an exponential process can be expressed by its rate constant k, which expresses the fractional change per unit time, or by its half-life, t1/2, the time required for 50% completion of the process. The units of these two constants are time-1 and time, respectively. Rate constant
- 4 045139 первого порядка и период полураспада реакции просто связаны (kxt1/2=0,693) и могут быть соответственно заменены. Поскольку кинетика элиминации первого порядка диктует, что постоянная доля лекарственного средства теряется в единицу времени, график логарифмической зависимости концентрации лекарственного средства от времени является линейным в течение всего времени после начальной фазы распределения (т.е. после завершения абсорбции и распределения лекарственного средства). Период полувыведения лекарственного средства можно точно определить по такому графику. Период полуабсорбции определяется как количество времени, необходимое для абсорбции половины дозы CuPTSM.- 4 045139 first order and the half-life of the reaction are simply related (kxt1/2=0.693) and can be replaced accordingly. Because first-order elimination kinetics dictate that a constant proportion of drug is lost per unit time, the plot of logarithmic drug concentration versus time is linear throughout the time after the initial distribution phase (i.e., after drug absorption and distribution is complete). The half-life of a drug can be accurately determined using this graph. The half-life of absorption is defined as the amount of time required for half the dose of CuPTSM to be absorbed.
Способы лечения.Methods of treatment.
Способы, описанные в настоящем документе, включают введение терапевтического количества CuPTSM субъекту, нуждающемуся в этом. Терапевтически эффективное количество представляет собой количество CuPTSM, которое при введении пациенту само по себе эффективно лечит нейродегенеративное заболевание. Количество, которое оказалось терапевтически эффективным количеством в данном случае для конкретного субъекта, может быть неэффективным для 100% субъектов, получавших аналогичное лечение от рассматриваемого заболевания или состояния, даже если такая доза считается терапевтически эффективным количеством квалифицированными врачами. Количество CuPTSM, соответствующее терапевтически эффективному количеству, сильно зависит от типа заболевания, стадии заболевания, возраста пациента, получающего лечение, и других фактов.The methods described herein involve administering a therapeutic amount of CuPTSM to a subject in need thereof. A therapeutically effective amount is an amount of CuPTSM that, when administered to a patient, alone effectively treats the neurodegenerative disease. An amount that appears to be a therapeutically effective amount in a given case for a particular subject may not be effective for 100% of subjects receiving similar treatment for the disease or condition in question, even if such dose is considered a therapeutically effective amount by qualified physicians. The amount of CuPTSM corresponding to a therapeutically effective amount depends greatly on the type of disease, stage of the disease, age of the patient receiving treatment, and other facts.
В одном аспекте в настоящем документе предложен способ лечения или профилактики БАС у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества CuPTSM.In one aspect, provided herein is a method of treating or preventing ALS in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of CuPTSM.
В другом аспекте, в настоящем документе предложено применение CuPTSM для получения лекарственного средства для лечения БАС у субъекта.In another aspect, the present document provides the use of CuPTSM for the production of a medicament for the treatment of ALS in a subject.
В различных вариантах осуществления, в зависимости от используемого эффективного количества CuPTSM, CuPTSM может эффективно лечить БАС.In various embodiments, depending on the effective amount of CuPTSM used, CuPTSM can effectively treat ALS.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективная доза CuPTSM составляет от 0,01 мг/кг/день до 12 мг/кг/день.In some embodiments, a therapeutically effective dose of CuPTSM is from 0.01 mg/kg/day to 12 mg/kg/day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно, в день, 0,1 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг, 26 мг, 27 мг, 28 мг, 29 мг, 30 мг, 31 мг, 32 мг, мг, 34 мг, 35 мг, 36 мг, 37 мг, 38 мг, 39 мг, 40 мг, 41 мг, 42 мг, 43 мг, 44 мг, 45 мг, 46 мг, 47 мг, 48 мг, мг, 50 мг, 51 мг, 52 мг, 53 мг, 54 мг, 55 мг, 56 мг, 57 мг, 58 мг, 59 мг, 60 мг, 61 мг, 62 мг, 63 мг, 64 мг, мг, 66 мг, 67 мг, 68 мг, 69 мг, 70 мг, 71 мг или 72 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 0,1-72 мг.In some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is about, per day, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg , 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg , 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg , 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg , 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg or 72 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is approximately 0.1-72 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 0,1 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг, 26 мг, 27 мг, 28 мг, 29 мг, 30 мг, 31 мг, 32 мг, 33 мг, 34 мг, мг, 36 мг, 37 мг, 38 мг, 39 мг, 40 мг, 41 мг, 42 мг, 43 мг, 44 мг, 45 мг, 46 мг, 47 мг, 48 мг, 49 мг, 50 мг, мг, 52 мг, 53 мг, 54 мг, 55 мг, 56 мг, 57 мг, 58 мг, 59 мг, 60 мг, 61 мг, 62 мг, 63 мг, 64 мг, 65 мг, 66 мг, мг, 68 мг, 69 мг, 70 мг, 71 мг или 72 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 0,1-72 мг.In some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg per day , 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg , 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg , 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg , 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg or 72 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is 0.1-72 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно, в день, 0,1 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг, 26 мг, 27 мг, 28 мг, 29 мг, 30 мг, 31 мг, 32 мг, мг, 34 мг, 35 мг, 36 мг, 37 мг, 38 мг, 39 мг, 40 мг, 41 мг, 42 мг, 43 мг, 44 мг, 45 мг, 46 мг, 47 мг, 48 мг, мг, 50 мг, 51 мг, 52 мг, 53 мг, 54 мг, 55 мг, 56 мг, 57 мг, 58 мг, 59 мг, 60 мг, 61 мг, 62 мг, 63 мг или 64 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 0,1-64 мг.In some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is about, per day, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg , 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg , 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg , 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg , 61 mg, 62 mg, 63 mg or 64 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is approximately 0.1-64 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 0,1 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг, 26 мг, 27 мг, 28 мг, 29 мг, 30 мг, 31 мг, 32 мг, 33 мг, 34 мг, мг, 36 мг, 37 мг, 38 мг, 39 мг, 40 мг, 41 мг, 42 мг, 43 мг, 44 мг, 45 мг, 46 мг, 47 мг, 48 мг, 49 мг, 50 мг, мг, 52 мг, 53 мг, 54 мг, 55 мг, 56 мг, 57 мг, 58 мг, 59 мг, 60 мг, 61 мг, 62 мг, 63 мг или 64 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 0,1-64 мг.In some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg per day , 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg , 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg , 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg , 62 mg, 63 mg or 64 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is 0.1-64 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно, в день, 0,1 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг, 26 мг, 27 мг, 28 мг, 29 мг, 30 мг, 31 мг, 32 мг, мг, 34 мг, 35 мг, 36 мг, 37 мг, 38 мг, 39 мг, 40 мг, 41 мг, 42 мг, 43 мг, 44 мг, 45 мг, 46 мг, 47 мг, 48 мг, мг, 50 мг или 51 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в деньIn some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is about, per day, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg , 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg , 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg , 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, mg, 50 mg or 51 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is approximately per day
0,1-51 мг.0.1-51 mg.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 0,1 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг, 26 мг, 27 мг, 28 мг, 29 мг, 30 мг, 31 мг, 32 мг, 33 мг, 34 мг, 35 мг, 36 мг, 37 мг, 38 мг, 39 мг, 40 мг, 41 мг, 42 мг, 43 мг, 44 мг, 45 мг, 46 мг, 47 мг, 48 мг, 49 мг, 50 мгIn some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg per day , 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg
- 5 045139 или 51 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 0,1-51 мг.- 5 045139 or 51 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is 0.1-51 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно, в день, 0,1 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг, 26 мг, 27 мг, 28 мг, 29 мг, 30 мг, 31 мг, 32 мг, 33 мг, 34 мг, 35 мг, 36 мг, 37 мг, 38 мг или 39 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 0,1-39 мг.In some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is about, per day, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg , 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg or 39 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is approximately 0.1-39 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 0,1 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг, 26 мг, 27 мг, 28 мг, 29 мг, 30 мг, 31 мг, 32 мг, 33 мг, 34 мг, 35 мг, 36 мг, 37 мг, 38 мг или 39 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 0,1-39 мг.In some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg per day , 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg or 39 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is 0.1-39 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно, в день, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг или 26 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 1-26 мг.In some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is about, per day, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg or 26 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is approximately 1-26 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг или 26 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 1-26 мг.In some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, per day. 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg or 26 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is 1-26 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно, в день, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг или 26 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 5-26 мг.In some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is about, per day, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg or 26 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is approximately 5-26 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг, или 26 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 5-26 мг.In some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, per day. 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, or 26 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is 5-26 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг или 20 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 1-20 мг.In some embodiments, the dosage of CuPTSM for treatment is approximately per day 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg , 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg or 20 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is approximately 1-20 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг или 20 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 1-20 мг.In some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, per day. 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg or 20 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is 1-20 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг или 20 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 5-20 мг.In some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is approximately per day 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg , 18 mg, 19 mg or 20 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is approximately 5-20 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, или 20 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 5-20 мг.In some embodiments, the dose of CuPTSM for treatment is 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, per day. 18 mg, 19 mg, or 20 mg. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is 5-20 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг или 20 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 10-20 мг.In some embodiments, the treatment dose of CuPTSM is approximately 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, or 20 mg per day. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is approximately 10-20 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг или 20 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 10-20 мг.In some embodiments, the treatment dose of CuPTSM is 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, or 20 mg per day. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is 10-20 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг или 18 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 10-18 мг.In some embodiments, the treatment dose of CuPTSM is approximately 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, or 18 mg per day. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is approximately 10-18 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг или 18 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 10-18 мг.In some embodiments, the treatment dose of CuPTSM is 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, or 18 mg per day. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is 10-18 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг или 16 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 12-16 мг.In some embodiments, the treatment dose of CuPTSM is about 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, or 16 mg per day. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is approximately 12-16 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг или 16 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 12-16 мг.In some embodiments, the treatment dose of CuPTSM is 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, or 16 mg per day. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is 12-16 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 13 мг, 14 мг или 15 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 13-15 мг.In some embodiments, the treatment dose of CuPTSM is about 13 mg, 14 mg, or 15 mg per day. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is approximately 13-15 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 13 мг, 14 мг или 15 мг. В варианте осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 13-15 мг.In some embodiments, the treatment dose of CuPTSM is 13 mg, 14 mg, or 15 mg per day. In an embodiment, the dose of CuPTSM for treatment is 13-15 mg per day.
В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет примерно в день 14 мг. В некоторых вариантах осуществления доза CuPTSM для лечения составляет в день 14 мг.In some embodiments, the treatment dose of CuPTSM is approximately 14 mg per day. In some embodiments, the treatment dose of CuPTSM is 14 mg per day.
- 6 045139- 6 045139
В других вариантах осуществления в настоящем документе представлен способ лечения БАС у субъекта, нуждающегося в этом, где субъекту вводят низкую дозу CuPTSM. Термин низкая доза, используемый в настоящем документе, относится к дозе, которая ниже терапевтически эффективного количества эталонного соединения CuATSM при введении для лечения БАС. В некоторых вариантах осуществления термин низкая доза относится к дозе, которая на один или несколько порядков ниже, чем терапевтически эффективное количество эталонного соединения CuATSM при введении для лечения БАС. В некоторых вариантах осуществления термин низкая доза относится к дозе, которая составляет половину, одну треть, одну четвертую, одну пятую, одну шестую, одну седьмую, одну восьмую или менее терапевтически эффективного количества эталонного соединения CuATSM при введении для лечения БАС. В некоторых вариантах осуществления низкая доза CuPTSM находится в пределах доз или диапазонов доз, описанных в настоящем документе. Хотя количество CuPTSM должно приводить к эффективному лечению БАС, желательно, чтобы количество не было чрезмерно токсичным для пациента (т.е. количество предпочтительно находится в пределах токсичности, установленных протоколом диагностики и лечения). В некоторых вариантах осуществления либо для предотвращения чрезмерной токсичности, либо для обеспечения более эффективного лечения БАС, либо для того и другого, предусмотрено ограничение на общую вводимую дозу. Как правило, в настоящем документе рассматриваются количества в день; однако, в настоящем документе также рассматриваются полудневные и двухдневные или трехдневные циклы.In other embodiments, provided herein is a method of treating ALS in a subject in need thereof, wherein the subject is administered a low dose of CuPTSM. The term low dose as used herein refers to a dose that is below the therapeutically effective amount of the reference CuATSM compound when administered for the treatment of ALS. In some embodiments, the term low dose refers to a dose that is one or more orders of magnitude lower than a therapeutically effective amount of the reference CuATSM compound when administered to treat ALS. In some embodiments, the term low dose refers to a dose that is one-half, one-third, one-fourth, one-fifth, one-sixth, one-seventh, one-eighth, or less of the therapeutically effective amount of the reference CuATSM compound when administered for the treatment of ALS. In some embodiments, the low dose of CuPTSM is within the doses or dose ranges described herein. Although the amount of CuPTSM should result in effective treatment of ALS, it is desirable that the amount is not excessively toxic to the patient (ie, the amount is preferably within the toxicity limits established by the diagnostic and treatment protocol). In some embodiments, either to prevent excessive toxicity or to provide more effective treatment for ALS, or both, there is a limit on the total dose administered. Generally, this document refers to quantities per day; however, this document also covers half-day and two-day or three-day cycles.
В некоторых вариантах осуществления субъект, нуждающийся в этом, ранее не получал лечение. В некоторых вариантах осуществления, субъект, нуждающийся в этом, ранее получал лечение БАС, отличное от CuPTSM, которое было неадекватным (например, по оценке субъекта и/или врача), было неэффективным и/или не привело к заметному улучшению одного или нескольких параметров или симптомов, связанных с БАС, и/или не вызвало биологического эффекта, который коррелирует с основной патологией, вызывающей симптомы БАС.In some embodiments, the subject in need thereof has not previously received treatment. In some embodiments, the subject in need thereof has previously received an ALS treatment other than CuPTSM that was inadequate (e.g., as assessed by the subject and/or physician), was ineffective, and/or did not result in significant improvement in one or more parameters, or symptoms associated with ALS and/or did not produce a biological effect that correlates with the underlying pathology causing ALS symptoms.
В некоторых вариантах осуществления субъектом, нуждающимся в этом, является человек, и у человека есть генетическая мутация, связанная с БАС, где генетическая мутация, связанная с БАС, включает мутацию в гене SOD 1.In some embodiments, the subject in need thereof is a human, and the human has a genetic mutation associated with ALS, wherein the genetic mutation associated with ALS includes a mutation in the SOD 1 gene.
В одном аспекте в настоящем документе предложен способ лечения или профилактики нейродегенеративного расстройства, связанного с супероксиддисмутазой 1 (SOD1), у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту CuPTSM. В одном варианте осуществления нейродегенеративное расстройство, связанное с SOD1, представляет собой SOD1-ассоциированный боковой амиотрофический склероз (БАС).In one aspect, provided herein is a method of treating or preventing superoxide dismutase 1 (SOD1)-related neurodegenerative disorder in a subject in need thereof, comprising administering CuPTSM to the subject. In one embodiment, the neurodegenerative disorder associated with SOD1 is SOD1-associated amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
В некоторых вариантах осуществления CuPTSM вводят субъекту в сочетании с дополнительной терапией для лечения БАС. Современный способ лечения БАС включает введение рилузола и эдаравона, которые показали умеренную эффективность. Другие способы лечения БАС включают лекарства для лечения конкретных симптомов, связанных с заболеванием, например, миорелаксанты, такие как баклофен или диазепам, могут быть назначены для лечения мышечных судорог, спазмов и спастичности. Габапентин может быть назначен для облегчения боли. Такие лекарства, как амитриптилин, тригексифенидил, скопадерм и гликопирролат, можно вводить для лечения избытка слюны во рту из-за затрудненного глотания. Лекарственная терапия также может потребоваться для лечения запоров, усталости, депрессии, проблем со сном и псевдобульбарного аффекта, связанного с БАС.In some embodiments, CuPTSM is administered to a subject in combination with additional therapy to treat ALS. Current treatments for ALS include riluzole and edaravone, which have shown moderate effectiveness. Other treatments for ALS include medications to treat specific symptoms associated with the disease, for example, muscle relaxants such as baclofen or diazepam may be prescribed to treat muscle cramps, spasms, and spasticity. Gabapentin may be prescribed to relieve pain. Medicines such as amitriptyline, trihexyphenidyl, scopaderm and glycopyrrolate can be administered to treat excess saliva in the mouth due to difficulty swallowing. Drug therapy may also be needed to treat constipation, fatigue, depression, sleep problems, and pseudobulbar affect associated with ALS.
В некоторых вариантах осуществления CuPTSM вводят в дозе, которая достигает Cmax в плазме примерно 50-650 нг/мл у субъекта. Термин Cmax определяется как максимальная концентрация активного CuPTSM или CuATSM, достигаемая в плазме или спинном мозге после введения лекарственного средства.In some embodiments, CuPTSM is administered at a dose that achieves a plasma Cmax of about 50-650 ng/mL in a subject. The term Cmax is defined as the maximum concentration of active CuPTSM or CuATSM achieved in plasma or spinal cord after drug administration.
Фармацевтические композиции.Pharmaceutical compositions.
Составление терапевтических композиций и их последующее введение (дозирование) находится в компетенции специалистов в данной области. Дозирование зависит от тяжести и восприимчивости болезненного состояния, подлежащего лечению, при этом курс лечения длится от нескольких дней до нескольких месяцев или до тех пор, пока не будет достигнуто достаточное уменьшение болезненного состояния. Оптимальные схемы дозирования могут быть рассчитаны на основе измерений накопления лекарственного средства в организме пациента.The formulation of therapeutic compositions and their subsequent administration (dosing) is within the competence of specialists in this field. Dosage depends on the severity and susceptibility of the disease state being treated, with treatment lasting from several days to several months or until sufficient relief of the disease state is achieved. Optimal dosing regimens can be calculated based on measurements of drug accumulation in the patient's body.
Обычный специалист может легко определить оптимальные дозы, методики введения доз и частоту повторения. Оптимальные дозы могут варьироваться в зависимости от относительной активности CuPTSM и обычно могут быть оценены на основе EC50, которые оказались эффективными в моделях на животных in vitro и in vivo. Обычно дозаа составляет от 0,01 мкг до 100 г/кг массы тела и может вводиться один или несколько раз в день, неделю, месяц или год или даже раз в 2-20 лет. Специалисты в данной области могут легко оценить частоту повторения введения доз на основе измеренного времени удержания и концентрации лекарственного средства в жидкостях или тканях организма. После успешного лечения может быть желательным проведение пациентом поддерживающей терапии для предотвращения рецидива болезненного состояния, при этом CuPTSM вводят в поддерживающих дозах в диапазоне от 0,01 мкг до 100 г/кг массы тела один или более раз в день, до одного раза в 20 лет.Optimal dosages, dosing techniques, and repetition rates can be easily determined by a person of ordinary skill. Optimal doses may vary depending on the relative potency of CuPTSM and can usually be estimated based on EC50s that have been found to be effective in in vitro and in vivo animal models. Typically the dose ranges from 0.01 mcg to 100 g/kg body weight and may be administered once or more per day, week, month or year, or even once every 2 to 20 years. Those skilled in the art can readily estimate the frequency of dosage repetition based on the measured retention time and drug concentration in body fluids or tissues. After successful treatment, it may be desirable for the patient to undergo maintenance therapy to prevent recurrence of the disease state, with CuPTSM administered in maintenance doses ranging from 0.01 mcg to 100 g/kg body weight one or more times daily, up to once every 20 years .
- 7 045139- 7 045139
Для лечения БАС могут использоваться различные схемы введения доз. В некоторых вариантах осуществления суточная доза, такая как любая из иллюстративных доз, описанных выше, вводится один, два, три или четыре раза в день в течение трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти или десяти дней. В зависимости от стадии и тяжести заболевания, подлежащего лечению, можно использовать более короткое время лечения (например, до пяти дней) вместе с высокой дозой или более длительное время лечения (например, десять или более дней, или недель, или месяц или дольше) можно использовать вместе с низкой дозой. В некоторых вариантах осуществления дозу один или два раза в день вводят через день.Various dosing regimens can be used to treat ALS. In some embodiments, a daily dose, such as any of the exemplary doses described above, is administered one, two, three, or four times daily for three, four, five, six, seven, eight, nine, or ten days. Depending on the stage and severity of the disease being treated, a shorter treatment time (eg, up to five days) may be used along with a high dose, or a longer treatment time (eg, ten or more days, or weeks, or a month or longer) may be used. use together with a low dose. In some embodiments, the once or twice daily dosage is administered on alternate days.
В одном аспекте CuPTSM можно вводить отдельно или в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Выражение фармацевтически приемлемый означает приемлемый для применения в фармацевтике и ветеринарии, т.е. не являющийся неприемлемо токсичным или иным образом непригодным. Примеры фармацевтически приемлемых адъювантов включают разбавители, эксципиенты и тому подобное. Можно сослаться на Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams and Wilkins, 2005, для руководства по лекарственным препаратам в целом.In one aspect, CuPTSM can be administered alone or in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient. The expression pharmaceutically acceptable means acceptable for pharmaceutical and veterinary use, i.e. not being unacceptably toxic or otherwise unsuitable. Examples of pharmaceutically acceptable adjuvants include diluents, excipients and the like. Reference may be made to Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams and Wilkins, 2005, for guidance on drugs in general.
CuPTSM в чистом виде или в соответствующей фармацевтической композиции можно вводить с помощью любого из общепринятых способов введения или средств, известных в данной области. CuPTSM можно вводить, например, перорально, назально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно), местно, чрескожно, интравагинально, внутрипузырно, интрацистеально или ректально. Лекарственная форма может представлять собой, например, твердый, полутвердый, лиофилизированный порошок или жидкие лекарственные формы, такие как, например, таблетки, пилюли, мягкие эластичные или твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии, суппозитории, аэрозоли, или тому подобное, например, в стандартных лекарственных формах, подходящих для простого введения точных доз. Некоторыми примерами подходящих фармацевтических носителей, включая фармацевтические разбавители, являются желатиновые капсулы; сахара, такие как лактоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, производные целлюлозы, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и ацетатфталат целлюлозы; желатин; тальк; стеариновая кислота; стеарат магния; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло теоброма; пропиленгликоль, глицерин; сорбит; полиэтиленгликоль; вода; агар; альгиновая кислота; изотонический солевой и фосфатный буферные растворы; а также другие совместимые вещества, обычно используемые в лекарственных формах. Конкретным способом введения является пероральный, в частности такой, при котором можно регулировать ежедневную схему введения дозы в соответствии со степенью тяжести заболевания, подлежащего лечению.CuPTSM in pure form or in an appropriate pharmaceutical composition can be administered using any of the conventional routes of administration or means known in the art. CuPTSM can be administered, for example, orally, nasally, parenterally (intravenously, intramuscularly or subcutaneously), topically, transdermally, intravaginally, intravesically, intracysteally or rectally. The dosage form may be, for example, solid, semi-solid, lyophilized powder or liquid dosage forms, such as, for example, tablets, pills, soft elastic or hard gelatin capsules, powders, solutions, suspensions, suppositories, aerosols, or the like, for example , in standard dosage forms suitable for easy administration of precise doses. Some examples of suitable pharmaceutical carriers, including pharmaceutical diluents, are gelatin capsules; sugars such as lactose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch, cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose and cellulose acetate phthalate; gelatin; talc; stearic acid; magnesium stearate; vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil; sesame oil, olive oil, corn oil and theobroma oil; propylene glycol, glycerin; sorbitol; polyethylene glycol; water; agar; alginic acid; isotonic saline and phosphate buffer solutions; as well as other compatible substances commonly used in dosage forms. A particular route of administration is oral, particularly one in which the daily dosage schedule can be adjusted according to the severity of the disease being treated.
Вспомогательные агенты и адъюванты могут включать, например, консерванты, смачивающие, суспендирующие, подслащивающие, вкусовые, ароматизирующие, эмульгирующие и дозирующие агенты. Эмульгаторы могут включать полисорбаты, такие как TWEEN, например, TWEEN-20 и TWEEN-80. TWEEN-80 представляет собой C64H124O26, получен из полиэтоксилированного сорбитана и олеиновой кислоты, и также называется полиоксиэтилен(20) сорбитанмоноолеат и (x)-сорбитан моно-9октадеценоат поли(окси-1,2-этандиил). Профилактика действия микроорганизмов обычно обеспечивается различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, такими как парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и тому подобное. Также могут быть включены изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированное всасывание инъекционной лекарственной формы может быть вызвано применением агентов, замедляющих всасывание, например моностеарата алюминия и желатина. Вспомогательные агенты также могут включать смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, рН-буферные агенты и антиоксиданты, такие как, например, лимонная кислота, монолаурат сорбитана, олеат триэтаноламина, бутилированный гидрокситолуол и тому подобное.Auxiliary agents and adjuvants may include, for example, preservatives, wetting, suspending, sweetening, flavoring, aromatizing, emulsifying and dosing agents. Emulsifiers may include polysorbates such as TWEEN, for example TWEEN-20 and TWEEN-80. TWEEN- 80 is C64H124O26 , derived from polyethoxylated sorbitan and oleic acid, and is also called polyoxyethylene(20) sorbitan monooleate and (x)-sorbitan mono-9octadecenoate poly(oxy-1,2-ethanediyl). Prevention of the action of microorganisms is usually provided by various antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid and the like. Isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like may also be included. Prolonged absorption of the injectable dosage form may be caused by the use of agents that delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin. Auxiliary agents may also include wetting agents, emulsifying agents, pH buffering agents and antioxidants, such as, for example, citric acid, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, butylated hydroxytoluene and the like.
Твердые лекарственные формы могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие, хорошо известные в данной области техники. Они могут содержать нормализующие вещества и могут иметь такой состав, что высвобождают CuPTSM в определенной части кишечного тракта замедленным образом. Примерами композиций для введения, которые можно использовать, являются полимерные вещества и воски. CuPTSM также может быть в микроинкапсулированной форме, если это необходимо, с одним или несколькими из вышеупомянутых эксципиентов.Solid dosage forms can be prepared with coatings and shells, such as enteric coatings and others well known in the art. They may contain normalizing substances and may be formulated to release CuPTSM in a specific part of the intestinal tract in a delayed manner. Examples of administration compositions that can be used are polymeric substances and waxes. CuPTSM can also be in microencapsulated form, if desired, with one or more of the above excipients.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы получают, например, путем растворения, диспергирования и тому подобное CuPTSM и необязательных фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и тому подобное; солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид; масла, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот и сорбитана; или смеси этих веществ и тому подобное, для образования таким образом раствора или суспензии.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. Such dosage forms are prepared, for example, by dissolving, dispersing, and the like of CuPTSM and optional pharmaceutical adjuvants in a carrier such as, for example, water, saline, aqueous dextrose, glycerol, ethanol, and the like; solubilizing agents and emulsifiers such as, for example, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide; oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters; or mixtures of these substances and the like, thereby forming a solution or suspension.
- 8 045139- 8 045139
Обычно, в зависимости от предполагаемого способа введения, фармацевтически приемлемые композиции будут содержать примерно от 1 до 99% по массе CuPTSM, описанного в настоящем документе, и от 99 до 1% по массе фармацевтически приемлемого эксципиента. В одном примере композиция будет составлять от примерно 5 до примерно 75% по массе CuPTSM, описанного в настоящем документе, а остальное составляет подходящие фармацевтические эксципиенты.Typically, depending on the intended route of administration, pharmaceutically acceptable compositions will contain from about 1 to 99% by weight of the CuPTSM described herein and from 99 to 1% by weight of a pharmaceutically acceptable excipient. In one example, the composition will be from about 5 to about 75% by weight of CuPTSM described herein, with the balance being suitable pharmaceutical excipients.
В различных вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для лечения БАС у субъекта, нуждающегося в этом.In various embodiments, the pharmaceutical composition is for treating ALS in a subject in need thereof.
В различных вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит CuPTSM в любой из доз, представленных в настоящем документе.In various embodiments, the pharmaceutical composition contains CuPTSM at any of the dosages provided herein.
Существующие в настоящее время способы получения таких лекарственных форм известны или очевидны специалистам в данной области. Ссылка делается, например, на Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990).Currently existing methods for preparing such dosage forms are known or obvious to those skilled in the art. Reference is made, for example, to Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990).
Далее изобретение подробно описано со ссылкой на следующие экспериментальные примеры. Эти примеры включены только в целях иллюстрации некоторых аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения изобретения. Таким образом, изобретение никоим образом не следует рассматривать как ограниченное следующими примерами, а, скорее, его следует рассматривать как охватывающее любые и все изменения, которые становятся очевидными в результате представленных в настоящем документе идей.The invention is described in detail below with reference to the following experimental examples. These examples are included only for the purpose of illustrating certain aspects and embodiments of the present invention and are not intended to limit the invention. Accordingly, the invention should in no way be construed as limited to the following examples, but rather should be construed to embrace any and all changes that become apparent as a result of the ideas presented herein.
ПримерыExamples
Пример 1. Фармакокинетика CuPTSM по сравнению с CuATSM.Example 1: Pharmacokinetics of CuPTSM compared to CuATSM.
Трансгенная мышиная модель БАС SOD1G93A была наиболее широко используемой животной моделью с 1990-х годов. Мыши были генетически модифицированы для сверхэкспрессии мутантной формы гена супероксиддисмутазы 1 (SOD1) Cu/Zn человека, несущей связанную с БАС мутацию глицина в аланин в положении аминокислоты 93 (G93A). В настоящее время клиническая стратегия лечения БАС с помощью CuATSM заключается в повышении дозы для человека до тех пор, пока у пациентов с БАС не будет достигнут уровень в плазме, эквивалентный таковому у мышей, получавших 30 мг/кг/день.The SOD1 G93A transgenic mouse model of ALS has been the most widely used animal model since the 1990s. The mice were genetically modified to overexpress a mutant form of the human Cu/Zn superoxide dismutase 1 (SOD1) gene, carrying the ALS-associated glycine to alanine mutation at amino acid position 93 (G93A). The current clinical strategy for treating ALS with CuATSM is to escalate the human dose until ALS patients achieve plasma levels equivalent to those in mice treated with 30 mg/kg/day.
Для сравнения эффектов CuPTSM и CuATSM in vivo, мышам SOD1G93A вводили один болюс 30 мг/кг CuPTSM или 30 мг/кг CuATSM в пероральной суспензии 0,5% метилцеллюлозы/0,4% TWEEN80/0,9% физиологического раствора. Измерения периода полуабсорбции, периода полувыведения и Cmax проводили как в образцах плазмы, так и в образцах спинного мозга для измерения воздействия препарата CuPTSM или CuATSM в течение 6 ч после введения препарата. Со временем наблюдали снижение концентрации CuPTSM в плазме (фиг. 1А) с периодом полуабсорбции 0,54 ч, периодом полувыведения 2,44 ч и Cmax в плазме 1565 нг/мл. Концентрации CuATSM в плазме стабилизировались и оставались постоянными через 6 ч после введения (фиг. 1B), с периодом полуабсорбции 0,24 ч, периодом полувыведения 13,7 ч и Cmax в плазме 198 нг/мл.To compare the effects of CuPTSM and CuATSM in vivo, SOD1 G93A mice were administered a single bolus of 30 mg/kg CuPTSM or 30 mg/kg CuATSM in an oral suspension of 0.5% methylcellulose/0.4% TWEEN80/0.9% saline. Measurements of half-life, half-life, and Cmax were performed in both plasma and spinal cord samples to measure drug exposure to CuPTSM or CuATSM within 6 hours of drug administration. A decrease in CuPTSM plasma concentration was observed over time (Figure 1A), with an absorption half-life of 0.54 h, an elimination half-life of 2.44 h, and a plasma Cmax of 1565 ng/mL. Plasma concentrations of CuATSM stabilized and remained constant 6 hours after administration (Figure 1B), with an absorption half-life of 0.24 hours, an elimination half-life of 13.7 hours, and a plasma Cmax of 198 ng/mL.
Аналогичные измерения были зарегистрированы для концентраций CuPTSM и CuATSM в спинном мозге. Как и в случае с концентрациями в плазме мышей, которым вводили 30 мг/кг CuPTSM, концентрации снижались со временем (фиг. 2А), и было обнаружено, что CuPTSM имеет период полуабсорбции 1,0 ч, период полувыведения 1,9 ч и Cmax 7,27 нг/мл. Как и концентрации в плазме, концентрации CuATSM в спинном мозге оставались постоянными даже через 6 ч после введения (фиг. 2В). В спинном мозге CuATSM имел период полуабсорбции 0,65 ч, период полувыведения 13,8 и Cmax 2 нг/мл.Similar measurements were recorded for CuPTSM and CuATSM concentrations in the spinal cord. As with plasma concentrations in mice administered 30 mg/kg CuPTSM, concentrations decreased over time (Figure 2A) and CuPTSM was found to have an absorption half-life of 1.0 h, an elimination half-life of 1.9 h, and C max 7.27 ng/ml. Similar to plasma concentrations, CuATSM concentrations in the spinal cord remained constant even 6 h after administration (Fig. 2B). In the spinal cord, CuATSM had an absorption half-life of 0.65 hours, an elimination half-life of 13.8 and a Cmax of 2 ng/mL.
С использованием данных и параметров, полученных из вышеприведенных экспериментов с использованием одного болюса 6 мг/кг CuPTSM, 30 мг/кг CuATSM или 100 мг/кг CuATSM, концентрации в плазме и спинном мозге были отмечены на графике в зависимости от времени (часы) для проиллюстрации фармакокинетического моделирования с течением времени. Предполагалась линейная кинетика. Предыдущие исследования с использованием CuPTSM показали, что хотя 30 мг/кг CuATSM хорошо переносятся мышами, CuPTSM в той же дозировке токсичен для мышей. Концентрации в плазме 30 мг/кг CuATSM и 100 мг/кг CuATSM не возвращались к 0 нг/мл перед введением следующей дозы. Напротив, уровни концентрации CuPTSM в плазме повышались после введения мышам 6 мг/кг, и уровни в плазме возвращались к 0 нг/мл перед введением следующей дозы (фиг. 3А). Аналогичные результаты были получены при измерении концентраций в образцах спинного мозга (фиг. 3В).Using data and parameters obtained from the above experiments using a single bolus of 6 mg/kg CuPTSM, 30 mg/kg CuATSM, or 100 mg/kg CuATSM, plasma and spinal cord concentrations were plotted against time (hours) for illustrations of pharmacokinetic modeling over time. Linear kinetics were assumed. Previous studies using CuPTSM have shown that although 30 mg/kg CuATSM is well tolerated in mice, CuPTSM at the same dosage is toxic to mice. Plasma concentrations of 30 mg/kg CuATSM and 100 mg/kg CuATSM did not return to 0 ng/mL before the next dose. In contrast, plasma concentration levels of CuPTSM increased after mice were administered 6 mg/kg, and plasma levels returned to 0 ng/ml before the next dose (Fig. 3A). Similar results were obtained when concentrations were measured in spinal cord samples (Fig. 3B).
Пример 2. Эффективность CuPTSM у мышей SOD1G93A.Example 2: Efficacy of CuPTSM in SOD1 G93A mice.
Для проверки эффективности CuPTSM по сравнению с CuATSM, мышей тестировали на задержку пареза и общую продолжительность жизни. Мышам давали 6 мг/кг CuPTSM (n=32), 30 мг/кг CuATSM (n=32) и 100 мг/кг CuATSM (n=32) один раз в день для оценки прогрессирования заболевания и выявления изменений, вызванных лекарственным средством, у мышей SOD1G93A по сравнению с их соответствующими контрольными мышами, получавшими только носитель. Неврологическую оценку для проверки возникновения пареза для каждой мыши проводили на протяжении всего исследования в соответствии с протоколом, описанным в Hatzipetros et al. (2015, J. Visualized Experiments. doi:10.3791/53257), включенным в настоящий документ путем ссылки в полном объеме. Вкратце, мышей оценивали по шкале от NS 0 (до появления симптомов) до NS 4 (гуманная конечная точка) на основе комбинации теста подвешивания за хвост, теста ходьбы и теста на рефлекс выпрямления. Возникновение пареза измерялиTo test the effectiveness of CuPTSM compared to CuATSM, mice were tested for latency to paresis and overall lifespan. Mice were given 6 mg/kg CuPTSM (n=32), 30 mg/kg CuATSM (n=32) and 100 mg/kg CuATSM (n=32) once daily to assess disease progression and detect drug-induced changes. in SOD1 G93A mice compared with their respective vehicle-only control mice. Neurological assessment to check the occurrence of paresis for each mouse was performed throughout the study according to the protocol described in Hatzipetros et al. (2015, J. Visualized Experiments. doi:10.3791/53257), incorporated herein by reference in its entirety. Briefly, mice were scored from NS 0 (before symptom onset) to NS 4 (humane endpoint) based on a combination of the tail suspension test, the walking test, and the righting reflex test. The occurrence of paresis was measured
--
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/878,581 | 2019-07-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045139B1 true EA045139B1 (en) | 2023-10-30 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2538978B1 (en) | Use of an ep4 receptor antagonist in the treatment of allergic contact dermatitis and psoriasis | |
| EP3666258B1 (en) | Method of treating prader-willi syndrome | |
| Solomon et al. | The effect of phenyramidol on the metabolism of diphenylhydantoin | |
| EP2422787A1 (en) | Diazoxide for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) | |
| JP2014521659A (en) | Treatment of multiple sclerosis combining laquinimod and interferon beta | |
| US20170151200A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for idiopathic inflammatory myopathies | |
| AU2016319107A1 (en) | Methods of treating neurodegenerative disorders in a particular patient population | |
| KR20190024593A (en) | A composition for preventing or treating sleep disturbance | |
| CA3075719A1 (en) | Synthetic transdermal cannabidiol for the treatment of focal epilepsy in adults | |
| KR20160070154A (en) | Use of cysteamine and derivatives thereof to treat mitochondrial diseases | |
| EA045139B1 (en) | CuPTSM FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES | |
| JPH10218775A (en) | Therapeutic agent for amyotrophic lateral sclerosis | |
| BR112015001989B1 (en) | USE OF BUTYLIDENOPHTHALIDE (BP) | |
| US11660324B2 (en) | Copper complexes for treatment of neurodegenerative disorders | |
| PT1223930E (en) | Treatment of dyskinesia | |
| JP2020143037A (en) | Therapeutic pharmaceutical composition for heart failure associated with diabetes | |
| JP2017114816A (en) | Antipruritic drugs | |
| WO2023102344A1 (en) | Combinatorial therapeutic approach for friedreich's ataxia | |
| EP3980021A1 (en) | Methods of treating and/or preventing psoriasis | |
| EP3463376A1 (en) | New treatment of sma |