EA044993B1 - IMMEDIATE RELEASE ORAL DOSAGE FORM CONTAINING TEBIPENEM PIVOXIL - Google Patents
IMMEDIATE RELEASE ORAL DOSAGE FORM CONTAINING TEBIPENEM PIVOXIL Download PDFInfo
- Publication number
- EA044993B1 EA044993B1 EA201991417 EA044993B1 EA 044993 B1 EA044993 B1 EA 044993B1 EA 201991417 EA201991417 EA 201991417 EA 044993 B1 EA044993 B1 EA 044993B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- tebipenem pivoxil
- tablet
- core
- tebipenem
- Prior art date
Links
- SNUDIPVBUUXCDG-QHSBEEBCSA-N tebipenem pivoxil Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)[C@H](O)C)SC(C1)CN1C1=NCCS1 SNUDIPVBUUXCDG-QHSBEEBCSA-N 0.000 title claims description 224
- 229950007537 tebipenem pivoxil Drugs 0.000 title claims description 207
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 title claims description 45
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 108
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 52
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 30
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 30
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 29
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 29
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 29
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 28
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 27
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 26
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 26
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 26
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 23
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 22
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 16
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 16
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 12
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 9
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 7
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 4
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 claims description 4
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 4
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims description 4
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 143
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 33
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 31
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 31
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 10
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 4
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 3
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 3
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 241000589158 Agrobacterium Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000606660 Bartonella Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 208000002513 Flank pain Diseases 0.000 description 1
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588731 Hafnia Species 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000588771 Morganella <proteobacterium> Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000008718 Pyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000607594 Vibrio alginolyticus Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000607618 Vibrio harveyi Species 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Chemical group CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N hafnium(IV) oxide Inorganic materials O=[Hf]=O CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 229940052778 neisseria meningitidis Drugs 0.000 description 1
- 239000003865 nucleic acid synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N tigecycline Chemical class C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 1
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Description
Перекрестная ссылка на родственную заявкуCross reference to related application
Настоящая заявка испрашивает приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент США № 62/434643, поданной 15 декабря 2016 г., и предварительной заявкой на патент США № 62/438071, поданной 22 декабря 2016 г., обе из которых настоящим включены посредством ссылки во всей своей полноте.This application claims priority to US Provisional Patent Application No. 62/434643, filed December 15, 2016, and US Provisional Patent Application No. 62/438071, filed December 22, 2016, both of which are hereby incorporated by reference into in its entirety.
Область техники изобретенияTechnical field of the invention
В настоящем изобретении предусмотрены ядра лекарственных форм для перорального применения и лекарственные формы для перорального применения с немедленным высвобождением и модифицированным высвобождением, содержащие тебипенем пивоксил. Также включены способы лечения инфекции мочевых путей у пациента с помощью лекарственной формы с немедленным или модифицированным высвобождением для перорального применения по настоящему изобретению.The present invention provides oral dosage form cores and immediate-release and modified-release oral dosage forms containing tebipenem pivoxil. Also included are methods of treating a urinary tract infection in a patient using an immediate or modified release oral dosage form of the present invention.
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Тебипенем пивоксил представляет собой пивалоилоксиметильное пролекарство тебипенема, вводимое пероральным путем, которое является антибиотиком карбапенемовой подгруппы β-лактамных антибиотиков:Tebipenem pivoxil is an orally administered pivaloyloxymethyl prodrug of tebipenem, which is an antibiotic of the carbapenem subgroup of β-lactam antibiotics:
тебипенем пивоксил.tebipenem pivoxil.
Тебипенем пивоксил был разработан для лечения серьезных бактериальных инфекций, характеризующихся приобретенной устойчивостью к антибиотикам, обычно используемым в противоинфекционных лекарственных препаратах. После перорального введения сложноэфирные и ацетальные связи в пролекарстве расщепляются с высвобождением активного тебипенема.Tebipenem pivoxil was developed for the treatment of serious bacterial infections characterized by acquired resistance to antibiotics commonly used in anti-infective drugs. Following oral administration, the ester and acetal bonds in the prodrug are cleaved to release the active tebipenem.
Хотя пролекарство имеет высокую растворимость в жидкостях, имитирующих жидкости желудочно-кишечного тракта (GI), оно легко разлагается при значениях pH 1 и pH 9 и является чувствительным к окислительным условиям.Although the prodrug has high solubility in fluids simulating gastrointestinal (GI) fluids, it is readily degraded at pH 1 and pH 9 and is sensitive to oxidative conditions.
Таким образом, существует потребность в стабильных лекарственных формах, содержащих тебипенем пивоксил, с соответствующими и необходимыми физическими и химическими свойствами. Настоящее изобретение предусматривает лекарственные формы, которые удовлетворяют этой потребности и имеют дополнительные преимущества, которые описаны в настоящем изобретении.Thus, there is a need for stable dosage forms containing tebipenem pivoxil with appropriate and necessary physical and chemical properties. The present invention provides dosage forms that satisfy this need and have additional advantages that are described in the present invention.
Краткое описаниеShort description
Настоящее изобретение предусматривает твердую лекарственную форму для перорального применения, содержащую ядро лекарственной формы, где ядро лекарственной формы содержит: HBr тебипенема пивоксила и вспомогательные вещества, где отношение вес к весу тебипенема пивоксила в форме свободного основания тебипенема пивоксила и вспомогательных веществ в ядре составляет от 30:60 до 60:30, и вспомогательные вещества включают связующее вещество и смазывающее вещество.The present invention provides a solid dosage form for oral administration comprising a dosage form core, wherein the dosage form core comprises: tebipenem pivoxil HBr and excipients, wherein the weight to weight ratio of tebipenem pivoxil in the form of tebipenem pivoxil free base and excipients in the core is between 30: 60 to 60:30, and the excipients include a binder and a lubricant.
Настоящее изобретение также предусматривает твердую лекарственную форму, где вспомогательные вещества дополнительно включают разбавитель.The present invention also provides a solid dosage form, wherein the excipients further include a diluent.
Настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где разбавитель представляет собой крахмал, сахарозу, моногидрат лактозы, маннит, сорбит или любую комбинацию любых двух или более из вышеуказанного. Настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с немедленным высвобождением и обеспечивает высвобождение более чем 85% HBr тебипенема пивоксила в течение 15 мин при измерении с помощью способа с применением лопастной мешалки согласно USP при 50 об/мин в 900 мл 50 мМ ацетатного буфера, pH 5,0 при 37°С.The present invention also provides a dosage form wherein the diluent is starch, sucrose, lactose monohydrate, mannitol, sorbitol, or any combination of any two or more of the above. The present invention also provides a dosage form, wherein the dosage form is an immediate release dosage form and provides the release of more than 85% HBr of tebipenem pivoxil within 15 minutes when measured using the USP paddle method at 50 rpm in 900 ml 50 mM acetate buffer, pH 5.0 at 37°C.
Настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где вспомогательные вещества дополнительно включают разрыхлитель. Настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где разрыхлитель представляет собой кроскармелозу натрия, кросповидон, крахмалгликолят натрия или любую комбинацию любых двух или более из вышеуказанного.The present invention also provides a dosage form wherein the excipients further include a disintegrant. The present invention also provides a dosage form wherein the disintegrant is croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, or any combination of any two or more of the above.
Настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, лактозу или любую комбинацию любых двух или более из вышеуказанного.The present invention also provides a dosage form wherein the binder is microcrystalline cellulose, silicated microcrystalline cellulose, ethylcellulose, lactose, or any combination of any two or more of the above.
Настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где смазывающее вещество представляет собой сложный эфир жирной кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, глицерилбе- 1 044993 генат, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, бензоат натрия, тальк, гидрогенизированное масло, карнаубский воск или любую комбинацию любых двух или более из вышеуказанного.The present invention also provides a dosage form wherein the lubricant is a fatty acid ester, stearic acid, magnesium stearate, glyceryl bengenate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, sodium benzoate, talc, hydrogenated oil, carnauba wax or any combination of any two or more of the above.
Настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где лекарственная форма дополнительно содержит покрытие.The present invention also provides a dosage form, where the dosage form further comprises a coating.
Настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где ядро лекарственной формы содержит от 30% до 60% (вес./вес.) HBr тебипенема пивоксила, от 1% до 10% кросповидона, от 15% до 25% моногидрата лактозы или маннита, от 15% до 25% микрокристаллической целлюлозы и от 0,1% до 5% стеарата магния.The present invention also provides a dosage form wherein the core of the dosage form contains from 30% to 60% (w/w) tebipenem pivoxil HBr, from 1% to 10% crospovidone, from 15% to 25% lactose or mannitol monohydrate, from 15 % to 25% microcrystalline cellulose and 0.1% to 5% magnesium stearate.
Настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где разрыхлитель представляет собой кросповидон, а отношение вес к весу тебипенема пивоксила и кросповидона составляет от 20:1 до 5:1.The present invention also provides a dosage form wherein the disintegrant is crospovidone and the weight to weight ratio of tebipenem pivoxil to crospovidone is from 20:1 to 5:1.
Настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где ядро лекарственной формы содержит 100, 300, 500, 600, 900 или 1000 мг тебипенема пивоксила.The present invention also provides a dosage form wherein the core dosage form contains 100, 300, 500, 600, 900 or 1000 mg of tebipenem pivoxil.
Настоящее изобретение также предусматривает ядро лекарственной формы, где ядро лекарственной формы представляет собой ядро таблетки.The present invention also provides a dosage form core, wherein the dosage form core is a tablet core.
Настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки, где на ядро таблетки нанесено покрытие с образованием таблетки с покрытием, и при этом таблетка с покрытием имеет толщину от 6,00 до 7,00 мм, или покрытие составляет от 2% до 5% (вес./вес.) от общего веса таблетки с покрытием.The present invention also provides a tablet core wherein the tablet core is coated to form a coated tablet, wherein the coated tablet has a thickness of 6.00 to 7.00 mm, or a coating of 2% to 5% (w/w). wt.) of the total weight of the coated tablet.
Настоящее изобретение также предусматривает применение лекарственной формы для перорального применения для лечения бактериальной инфекции у пациента.The present invention also provides for the use of an oral dosage form for treating a bacterial infection in a patient.
Настоящее изобретение также предусматривает применение, где бактериальная инфекция представляет собой инфекцию мочевых путей, инфекцию мочевых путей с осложнением, пиелонефрит или инфекцию желудочно-кишечного тракта.The present invention also provides for use where the bacterial infection is a urinary tract infection, a complicated urinary tract infection, pyelonephritis or a gastrointestinal tract infection.
Настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки содержащей HBr тебипенема пивоксила, содержащее HBr тебипенема пивоксила и вспомогательные вещества, где ядро таблетки содержит по меньшей мере 55% (вес./вес.) тебипенема пивоксила.The present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core containing tebipenem pivoxil HBr and excipients, wherein the tablet core contains at least 55% (w/w) tebipenem pivoxil.
Настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки содержащей HBr тебипенема пивоксила, содержащее HBr тебипенема пивоксила и вспомогательные вещества, где ядро таблетки содержит по меньшей мере 60% (вес./вес.) тебипенема пивоксила.The present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core containing tebipenem pivoxil HBr and excipients, wherein the tablet core contains at least 60% (w/w) tebipenem pivoxil.
Настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки содержащей HBr тебипенема пивоксила, содержащее HBr тебипенема пивоксила и вспомогательные вещества, где ядро таблетки содержит по меньшей мере 65% (вес./вес.) тебипенема пивоксила.The present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core containing tebipenem pivoxil HBr and excipients, wherein the tablet core contains at least 65% (w/w) tebipenem pivoxil.
Настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки содержащей HBr тебипенема пивоксила, содержащее связующее вещество и разрыхлитель.The present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core containing a binder and a disintegrant.
Настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки HBr тебипенема пивоксила, где разрыхлитель включает кросповидон.The present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core wherein the disintegrant includes crospovidone.
Настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки HBr тебипенема пивоксила, где связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, лактозу или любую комбинацию любых двух или более из вышеуказанного;The present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core, wherein the binder is microcrystalline cellulose, silicated microcrystalline cellulose, ethylcellulose, lactose, or any combination of any two or more of the above;
разрыхлитель представляет собой кроскармелозу натрия, кросповидон, крахмалгликолят натрия или любую комбинацию любых двух или более из вышеуказанного.the disintegrant is croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, or any combination of any two or more of the above.
Настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки HBr тебипенема пивоксила, где ядро таблетки дополнительно содержит смазывающее вещество.The present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core, wherein the tablet core further comprises a lubricant.
Настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки HBr тебипенема пивоксила, где смазывающее вещество включает стеарат магния.The present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core wherein the lubricant comprises magnesium stearate.
Настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки HBr тебипенема пивоксила для лечения бактериальной инфекции.The present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core for the treatment of a bacterial infection.
Настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки HBr тебипенема пивоксила, где бактериальная инфекция представляет собой инфекцию мочевых путей, инфекцию мочевых путей с осложнением, пиелонефрит или инфекцию желудочно-кишечного тракта.The present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core, wherein the bacterial infection is a urinary tract infection, a complicated urinary tract infection, pyelonephritis or a gastrointestinal tract infection.
Настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки HBr тебипенема пивоксила, где где ядро таблетки содержит 300 мг тебипенема пивоксила.The present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core, wherein the tablet core contains 300 mg of tebipenem pivoxil.
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
Вышеуказанные и другие аспекты и признаки настоящего изобретения станут более очевидными путем подробного описания его иллюстративных вариантов осуществления со ссылкой на прилагаемые графические материалы, на которых изображено следующее.The above and other aspects and features of the present invention will become more apparent by describing in detail the illustrative embodiments thereof with reference to the accompanying drawings, in which the following are depicted.
На фиг. 1 показан профиль растворения ядра таблетки с немедленным высвобождением без покрытия, содержащего 500 мг тебипенема пивоксила, при pH 5. Состав ядра таблетки представлен в примере 1.In fig. Figure 1 shows the dissolution profile of an immediate release uncoated tablet core containing 500 mg tebipenem pivoxil at pH 5. The composition of the tablet core is shown in Example 1.
На фиг. 2 показан профиль растворения ядра таблетки с модифицированным высвобождением без покрытия, содержащего 500 мг тебипенема пивоксила, при pH 5. Состав лекарственной формы с моди- 2 044993 фицированным высвобождением представлен в примере 3.In fig. Figure 2 shows the dissolution profile of an uncoated modified-release tablet core containing 500 mg of tebipenem pivoxil at pH 5. The composition of the modified-release dosage form is shown in Example 3.
На фиг. 3 показаны профили растворения таблетки с немедленным высвобождением с кишечнорастворимым покрытием, содержащей дозу 500 мг, при pH 6,8. Композиция ядра таблетки представлена в примере 1, а композиция кишечно-растворимого покрытия представлена в примере 2, табл. 3.In fig. Figure 3 shows the dissolution profiles of an enteric-coated immediate-release tablet containing a 500 mg dose at pH 6.8. The composition of the tablet core is presented in example 1, and the composition of the enteric coating is presented in example 2, table. 3.
На фиг. 4 представлен график зависимости концентрации (миллиграммы на литр, мкг/мл) и веса (миллиграммы, мг) от времени имитации (часы, ч.). График представляет собой имитированный фармакокинетический профиль вводимой пероральным путем (PO) дозы для человека, составляющей 500 мг тебипенема пивоксила, в составе таблетки.In fig. Figure 4 shows a graph of the dependence of concentration (milligrams per liter, μg/ml) and weight (milligrams, mg) on simulation time (hours, hours). The graph represents the simulated pharmacokinetic profile of a human oral (PO) dose of 500 mg tebipenem pivoxil tablet.
На фиг. 5 представлено сравнение профилей растворения HBr-соли тебипенема пивоксила с модифицированным высвобождением (табл. 12А) и свободного основания тебипенема пивоксила с модифицированным высвобождением (табл. 7) при pH 5,0.In fig. 5 shows a comparison of the dissolution profiles of tebipenem pivoxil modified release HBr salt (Table 12A) and tebipenem pivoxil modified release free base (Table 7) at pH 5.0.
На фиг. 6 представлено сравнение профилей растворения HBr-соли тебипенема пивоксила с модифицированным высвобождением (табл. 12А) и свободного основания тебипенема пивоксила с модифицированным высвобождением (табл. 7) при pH 6,8.In fig. 6 shows a comparison of the dissolution profiles of tebipenem pivoxil modified release HBr salt (Table 12A) and tebipenem pivoxil modified release free base (Table 7) at pH 6.8.
На фиг. 7 показан профиль растворения ядра таблетки с немедленным высвобождением без покрытия, содержащего 300 мг тебипенема пивоксила, при pH 5. Состав лекарственной формы с модифицированным высвобождением представлен в табл. 11В.In fig. Figure 7 shows the dissolution profile of an immediate release uncoated tablet core containing 300 mg of tebipenem pivoxil at pH 5. The composition of the modified release dosage form is presented in Table. 11B.
На фиг. 8 показан профиль растворения ядра таблетки с модифицированным высвобождением без покрытия, содержащего 300 мг тебипенема пивоксила, при pH 5. Состав лекарственной формы с модифицированным высвобождением представлен в табл. 12В.In fig. Figure 8 shows the dissolution profile of an uncoated modified-release tablet core containing 300 mg of tebipenem pivoxil at pH 5. The composition of the modified-release dosage form is shown in Table. 12V.
На фиг. 9 показан профиль растворения ядра таблетки с быстрым модифицированным высвобождением без покрытия, содержащего 300 мг тебипенема пивоксила, при pH 5. Состав лекарственной формы с модифицированным высвобождением представлен в табл. 13.In fig. Figure 9 shows the dissolution profile of an uncoated, immediate-release modified-release tablet core containing 300 mg of tebipenem pivoxil at pH 5. The composition of the modified-release dosage form is shown in Table 1. 13.
Подробное описаниеDetailed description
Перечисление диапазонов значений служит только в качестве способа краткого обозначения, предполагаемого отдельное обращение к каждому отдельному значению, попадающему в диапазон, если иное не указано в данном документе, и каждое отдельное значение включено в настоящее описание так, как если бы оно отдельно указывалось в данном документе. Конечные точки всех диапазонов включены в диапазон, и их можно независимо комбинировать. Все способы, описанные в данном документе, можно осуществлять в подходящем порядке, если иное не указано в данном документе или иное явно не противоречит контексту. Использование любых возможных примеров или фразы, указывающей на пример (например, такой как), предназначено только для иллюстрации и не ограничивает объем настоящего изобретения, если не утверждается иное. Никакие из фраз в настоящем описании не должны толковаться в качестве указывающих любой незаявленный элемент как существенный для осуществления настоящего изобретения на практике.The listing of ranges of values serves only as a means of shorthand, intended to refer to each individual value falling within the range separately unless otherwise specified herein, and each individual value is included herein as if it were specifically stated herein . The endpoints of all ranges are included in the range and can be combined independently. All methods described herein can be performed in the appropriate order unless otherwise indicated herein or otherwise clearly inconsistent with the context. The use of any possible examples or phrase indicating an example (such as such) is intended for illustration only and does not limit the scope of the present invention unless otherwise stated. Nothing in this specification should be construed as indicating any unstated element as essential to the practice of the present invention.
Термины в форме единственного числа не означают ограничения количества, а скорее означают наличие по меньшей мере одного рассматриваемого объекта.Terms in the singular form do not imply a limitation of quantity, but rather the presence of at least one object in question.
Термин приблизительно используется синонимично с термином примерно. Как будет понятно специалисту в данной области техники, точные границы для приблизительно будут зависеть от компонента композиции. В качестве иллюстрации, использование термина приблизительно указывает на то, что значения, несколько выходящие за пределы указанных значений, т.е. плюс или минус 0,1%-10%, при которых также имеет место эффективность и безопасность, включены в значение. Таким образом, композиции, несколько выходящие за пределы указанных диапазонов, также охватываются объемом формулы настоящего изобретения.The term approximately is used synonymously with the term approximately. As will be appreciated by one skilled in the art, the exact limits for approximately will depend on the component of the composition. By way of illustration, the use of the term approximately indicates that values slightly outside the specified values, i.e. plus or minus 0.1%-10%, at which efficacy and safety also occur, are included in the value. Thus, compositions slightly outside these ranges are also within the scope of the claims of the present invention.
Термины содержащий, включающий и вмещающий являются неограничивающими. В вариантах осуществления, заявленных с использованием этих переходных фраз, могут присутствовать другие неуказанные элементы. В тех случаях, когда содержащий, вмещающий или включающий используют в качестве переходных фраз, другие элементы могут быть включены, и при этом образовывать вариант осуществления в пределах объема формулы изобретения. Открытая переходная фраза содержащий охватывает промежуточную переходную фазу состоящий по сути из и закрытую фразу состоящий из.The terms containing, including and containing are non-limiting. In embodiments claimed using these transitional phrases, other unspecified elements may be present. Where containing, including, or including are used as transitional phrases, other elements may be included and still form an embodiment within the scope of the claims. The open transition phrase containing covers the intermediate transition phase essentially consisting of and the closed phrase consisting of.
Термин с немедленным высвобождением относится к твердой лекарственной форме, которая обеспечивает высвобождение активного ингредиента тебипенема пивоксила сразу же после перорального введения.The term immediate release refers to a solid dosage form that releases the active ingredient tebipenem pivoxil immediately after oral administration.
Термин с модифицированным высвобождением относится к твердой лекарственной форме для перорального применения, которая обеспечивает высвобождение активного ингредиента тебипенема пивоксила в течение длительного периода времени по сравнению со временем, необходимым для высвобождения активного средства составом с немедленным высвобождением, для поддержания терапевтически эффективных уровней в плазме крови. Состав с модифицированным высвобождением может представлять собой состав с контролируемым высвобождением, который характеризуется по сути кинетикой высвобождения нулевого порядка. Он также может представлять собой состав с замедленным высвобождением, который характеризуется кинетикой первого порядка.The term modified release refers to an oral solid dosage form that releases the active ingredient of tebipenem pivoxil over an extended period of time compared to the time required for release of the active agent by an immediate release formulation to maintain therapeutically effective plasma levels. The modified release formulation may be a controlled release formulation that exhibits essentially zero order release kinetics. It may also be a sustained release formulation that exhibits first order kinetics.
- 3 044993- 3 044993
Фармацевтически приемлемые соли включают производные тебипенема пивоксила, где тебипенем пивоксил модифицирован путем получения его солей присоединения кислоты или основания, и также обозначают фармацевтически приемлемые сольваты, в том числе гидраты, и сокристаллы таких соединений и таких солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения соли присоединения минеральных или органических кислот с остатками оснований, таких как амины; щелочные или органические соли присоединения остатков кислот и т.п., а также комбинации, содержащие одну или несколько из вышеуказанных солей. Фармацевтически приемлемые соли включают нетоксичные соли и четвертичные аммониевые соли активного вещества тебипенема пивоксила. Например, нетоксичные кислые соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п.; другие приемлемые неорганические соли включают соли металлов, такие как соль натрия, соль калия, соль цезия и т.п.; и соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п., а также комбинации, содержащие одну или несколько из вышеуказанных солей. Фармацевтически приемлемые органические соли включают соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, виннокаменная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, эсиловая, бесиловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтиновая, НООС-(СН2)п-СООН, где n равняется 0-4, и т.п.; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль ^^-дибензилэтилендиамина и т.п.; и соли аминокислот, такие как аргинат, аспаргинат, глутамат и т.п.; а также комбинации, содержащие одну или несколько из вышеуказанных солей; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'дибензилэтилендиамина и т.п.; и соли аминокислот, такие как аргинат, аспаргинат, глутамат и т.п.; а также комбинации, содержащие одну или несколько из вышеуказанных солей. Все формы тебипенема пивоксила включены в настоящее изобретение, в том числе все кристаллические, аморфные и полиморфные формы.Pharmaceutically acceptable salts include derivatives of tebipenem pivoxil, wherein tebipenem pivoxil is modified to form its acid or base addition salts, and also include pharmaceutically acceptable solvates, including hydrates, and cocrystals of such compounds and such salts. Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, addition salts of mineral or organic acids with base moieties such as amines; alkaline or organic addition salts of acid residues, etc., as well as combinations containing one or more of the above salts. Pharmaceutically acceptable salts include non-toxic salts and quaternary ammonium salts of the active ingredient tebipenem pivoxil. For example, non-toxic acid salts include salts derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphoric, nitric and the like; other suitable inorganic salts include metal salts such as sodium salt, potassium salt, cesium salt and the like; and alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and the like, as well as combinations containing one or more of the above salts. Pharmaceutically acceptable organic salts include those derived from organic acids such as acetic, propionic, succinic, glycolic, stearic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, pamic, maleic, hydroxymaleic, phenylacetic, glutamic, benzoic, salicylic, mesyl, esyl, besilic, sulfanilic, 2-acetoxybenzoic, fumaric, toluenesulfonic, methanesulfonic, ethanesulfonic, oxalic, isethinic, HOOC-(CH 2 ) p -COOH, where n is 0-4, etc.; organic amine salts such as triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N^-dibenzylethylenediamine salt and the like; and amino acid salts such as arginate, aspartate, glutamate and the like; as well as combinations containing one or more of the above salts; organic amine salts such as triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N,N'dibenzylethylenediamine salt and the like; and amino acid salts such as arginate, aspartate, glutamate and the like; as well as combinations containing one or more of the above salts. All forms of tebipenem pivoxil are included in the present invention, including all crystalline, amorphous and polymorphic forms.
Когда приводится вес тебипенема пивоксила, который может быть в форме соли, значение относится к количеству тебипенема пивоксила, а не к весу соли тебипенема пивоксила. Например, 500 мг тебипенема пивоксила, где тебипенем пивоксил представлен в форме гидробромидной соли, указывает на присутствие 581,2 г гидробромида тебипенема пивоксила. Если из контекста непонятно, что предполагается свободное основание тебипенема пивоксила, или явно не определено свободное основание тебипенема пивоксила, то термин тебипенем пивоксил включает свободное основание тебипенема пивоксила и фармацевтически приемлемые соли тебипенема пивоксила, например, HBr тебипенема пивоксила.When the weight of tebipenem pivoxil, which may be in salt form, is given, the value refers to the amount of tebipenem pivoxil and not the weight of tebipenem pivoxil salt. For example, 500 mg of tebipenem pivoxil, where tebipenem pivoxil is in the hydrobromide salt form, indicates the presence of 581.2 g of tebipenem pivoxil hydrobromide. If it is not clear from the context that tebipenem pivoxil free base is intended, or tebipenem pivoxil free base is not explicitly defined, the term tebipenem pivoxil includes tebipenem pivoxil free base and pharmaceutically acceptable salts of tebipenem pivoxil, e.g., tebipenem pivoxil HBr.
Композиция лекарственной формы.Composition of the dosage form.
Были разработаны новые твердые лекарственные формы с немедленным и модифицированным высвобождением, содержащие тебипенем пивоксил. Лекарственные формы могут представлять собой капсулу, гранулу, ядро таблетки, порошок, но не ограничиваются ими. Лекарственные формы имеют ядро, содержащее тебипенем пивоксил в качестве активного ингредиента и одно или несколько вспомогательных веществ.New immediate and modified release solid dosage forms containing tebipenem pivoxil have been developed. Dosage forms may be, but are not limited to, capsule, granule, tablet core, powder. Dosage forms have a core containing tebipenem pivoxil as the active ingredient and one or more excipients.
Настоящее изобретение предусматривает твердые лекарственные формы с немедленным или модифицированным высвобождением для перорального применения, содержащие ядро лекарственной формы, где ядро лекарственной формы содержит тебипенем пивоксил или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества, включающие связующее вещество, смазывающее вещество, необязательно разбавитель. Отношение вес к весу тебипенема пивоксила (в форме свободного основания) и вспомогательных веществ в ядре составляет от 30:60 до 60:30 или в некоторых вариантах осуществления от 30:45 до 45:30, или приблизительно 50:50, или приблизительно 30:40.The present invention provides immediate or modified release solid dosage forms for oral administration comprising a core dosage form, wherein the core dosage form comprises tebipenem pivoxil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and excipients including a binder, a lubricant, optionally a diluent. The weight-to-weight ratio of tebipenem pivoxil (free base form) and excipients in the core is from 30:60 to 60:30, or in some embodiments from 30:45 to 45:30, or about 50:50, or about 30: 40.
Настоящее изобретение включает лекарственные формы с немедленным и модифицированным высвобождением для перорального применения, содержащие тебипенем пивоксил, такие как лекарственные формы, представляющие собой таблетки.The present invention includes immediate and modified release oral dosage forms containing tebipenem pivoxil, such as tablet dosage forms.
Лекарственные формы, содержащие тебипенем пивоксил, по настоящему изобретению характеризуются рядом необходимых свойств. Например, некоторые из новых лекарственных форм с модифицированным высвобождением действуют в течение по меньшей мере 6 часов, что обеспечивает возможность менее частого введения, чем формы с немедленным высвобождением, и в некоторых вариантах осуществления обеспечивает возможность введения два раза в сутки. Лекарственная форма с модифицированным высвобождением, содержащая тебипенем пивоксил, характеризуется более низким значением Cmax в плазме крови и более высоким значением Cmin в плазме крови, чем таковые у предшествующих лекарственных форм, что приводит к увеличенной продолжительности поддержания эффективной концентрации, увеличенной эффективности, увеличенной продолжительности эффекта по сравнению с лекарственными формами с немедленным высвобождением. После высвобождения из лекарственной формы с модифицированным высвобождением обеспечивается высокое всасывание тебипенема пивоксила из желудочно-кишечного тракта. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением, содерThe dosage forms containing tebipenem pivoxil according to the present invention are characterized by a number of desirable properties. For example, some of the new modified release dosage forms are effective for at least 6 hours, allowing for less frequent administration than immediate release forms, and in some embodiments, allowing for twice daily administration. The modified-release dosage form containing tebipenem pivoxil has a lower plasma C max and higher plasma C min than previous dosage forms, resulting in an increased duration of maintenance of effective concentrations, increased efficacy, increased duration effect compared to immediate release dosage forms. Once released from the modified release dosage form, tebipenem pivoxil is highly absorbed from the gastrointestinal tract. Modified release dosage forms containing
- 4 044993 жащие тебипенем пивоксил, по настоящему изобретению обеспечивают достижение Cmax в плазме крови через 1-4 ч после перорального введения, в некоторых вариантах осуществления лекарственные формы с модифицированным высвобождением, содержащие тебипенем пивоксил, по настоящему изобретению обеспечивают достижение Cmax в плазме крови через 2-4 ч после перорального введения, и в других вариантах осуществления лекарственные формы с модифицированным высвобождением, содержащие тебипенем пивоксил, по настоящему изобретению обеспечивают достижение Cmax в плазме крови через 12,5 ч после перорального введения.- 4 044993 tebipenem pivoxil dosage forms of the present invention achieve plasma Cmax 1-4 hours after oral administration, in some embodiments, modified release dosage forms containing tebipenem pivoxil of the present invention achieve plasma Cmax 2-4 hours after oral administration, and in other embodiments, modified-release dosage forms containing tebipenem pivoxil of the present invention achieve plasma Cmax 12.5 hours after oral administration.
Новая лекарственная форма с немедленным высвобождением, содержащая тебипенем пивоксил, очень быстро растворяется в воде или водном растворе, а также обеспечивает высокое всасывание тебипенема пивоксила из желудочно-кишечного тракта. Таким образом, лекарственная форма с немедленным высвобождением обеспечивает быстрое начало действия лекарственного средства и быстрое достижение терапевтического эффекта. Лекарственная форма с немедленным высвобождением, содержащая тебипенем пивоксил, по настоящему изобретению обеспечивает достижение Cmax в плазме крови в течение 0,5-2 ч или 0,5-1,5 ч после перорального введения. Если в составе используется HBr-соль, лекарственная форма с немедленным высвобождением по настоящему изобретению обеспечивает достижение Cmax в плазме крови в течение менее чем 1,5 ч.The new immediate release dosage form containing tebipenem pivoxil dissolves very quickly in water or aqueous solution and also ensures high absorption of tebipenem pivoxil from the gastrointestinal tract. Thus, the immediate release dosage form ensures a rapid onset of action of the drug and rapid achievement of the therapeutic effect. The immediate release dosage form containing tebipenem pivoxil of the present invention achieves Cmax in plasma within 0.5-2 hours or 0.5-1.5 hours after oral administration. When formulated with an HBr salt, the immediate release dosage form of the present invention achieves plasma Cmax in less than 1.5 hours.
Лекарственная форма с немедленным и модифицированным высвобождением, содержащая тебипенем пивоксил, имеет срок хранения по меньшей мере 12 месяцев и предпочтительно по меньшей мере 24 месяца при комнатной температуре.The immediate and modified release dosage form containing tebipenem pivoxil has a shelf life of at least 12 months and preferably at least 24 months at room temperature.
Лекарственные формы с немедленным и модифицированным высвобождением, содержащие тебипенем пивоксил, характеризуются профилями растворения, которые не зависят от величины дозы в пределах от 100 до 1000 мг тебипенема пивоксила.Immediate-release and modified-release dosage forms containing tebipenem pivoxil have dissolution profiles that are independent of dose size, ranging from 100 to 1000 mg of tebipenem pivoxil.
В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма с модифицированным высвобождением, содержащая тебипенем пивоксил, обеспечивает Tmax в плазме крови in vivo через 3-8, 3-6 или 3-4 ч после введения. В некоторых вариантах осуществления лекарственная форма с быстрым модифицированным высвобождением, содержащая тебипенем пивоксил, обеспечивает Tmax в плазме крови in vivo через 0,5-4, 1-3 или 1-2,5 ч после введения.In some embodiments, a modified-release dosage form containing tebipenem pivoxil provides plasma Tmax in vivo at 3-8, 3-6, or 3-4 hours after administration. In some embodiments, an immediate modified release dosage form containing tebipenem pivoxil provides plasma Tmax in vivo at 0.5-4, 1-3, or 1-2.5 hours after administration.
Настоящее изобретение включает составы на основе тебипенема пивоксила в форме таблеток, в которых по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60% или по меньшей мере 65% по весу таблетки составляет тебипенем пивоксил. Настоящее изобретение включает лекарственные формы, содержащие тебипенем пивоксил, в которых тебипенем пивоксил составляет 30%-70% или 40%-60% по весу ядра таблетки, а вспомогательные вещества составляют 70%-30% или 60%-40% по весу ядра таблетки. В некоторых вариантах осуществления тебипенем пивоксил составляет 45%-55% по весу ядра таблетки, а вспомогательные вещества составляют от 55%-45% по весу ядра таблетки. В некоторых других вариантах осуществления тебипенем пивоксил составляет 50% ядра таблетки, и вспомогательные вещества составляют 50% ядра таблетки. В некоторых вариантах осуществления тебипенем пивоксил составляет 40% ядра таблетки.The present invention includes formulations of tebipenem pivoxil in tablet form, in which at least 30%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60% or at least 65% by weight of the tablet is tebipenem pivoxil. The present invention includes dosage forms containing tebipenem pivoxil, in which tebipenem pivoxil constitutes 30%-70% or 40%-60% by weight of the tablet core, and excipients constitute 70%-30% or 60%-40% by weight of the tablet core . In some embodiments, tebipenem pivoxil makes up 45%-55% by weight of the tablet core, and the excipients make up 55%-45% by weight of the tablet core. In some other embodiments, tebipenem pivoxil makes up 50% of the tablet core, and the excipients make up 50% of the tablet core. In some embodiments, tebipenem pivoxil makes up 40% of the tablet core.
Вспомогательные вещества включают без ограничения одно или несколько из связующего вещества, средства, контролирующего высвобождения, разрыхлителя, разбавителя или смазывающего вещества. Вспомогательные вещества могут также включать вещество, способствующее скольжению, растворитель, вещество, регулирующее вязкость, эмульгатор, буфер, объемообразующее вещество, краситель, вещество, улучшающее вкус, средство, препятствующее слеживанию и комкованию, абсорбент, но не ограничиваются ими.Excipients include, but are not limited to, one or more of a binder, release agent, disintegrant, diluent or lubricant. Excipients may also include, but are not limited to, a glidant, a solvent, a viscosity control agent, an emulsifier, a buffer, a bulking agent, a colorant, a flavor enhancer, an anti-caking agent, and an absorbent.
Настоящее изобретение включает ядра лекарственных форм и таблетки с покрытием, содержащие связующее вещество. Например, связующее вещество может представлять собой микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, лактозу, крахмал, желатин или любую комбинацию любых двух из вышеуказанного. Связующее вещество может присутствовать в ядре таблетки или таблетке с покрытием в количестве (% вес./вес.) от 1% до 50%, или от 5% до 40%, или от 10% до 20%, или 15%. В некоторых вариантах осуществления связующим веществом является Avicel PH102, представляющий собой тип микрокристаллической целлюлозы.The present invention includes dosage form cores and coated tablets containing a binder. For example, the binder may be microcrystalline cellulose, silicated microcrystalline cellulose, ethylcellulose, lactose, starch, gelatin, or any combination of any two of the above. The binder may be present in the tablet core or coated tablet in an amount (% w/w) of 1% to 50%, or 5% to 40%, or 10% to 20%, or 15%. In some embodiments, the binder is Avicel PH102, which is a type of microcrystalline cellulose.
Настоящее изобретение включает лекарственные формы с модифицированным высвобождением для перорального применения, в том числе ядра лекарственных форм и таблетки с покрытием, содержащие средство, контролирующее высвобождение. Средство, контролирующее высвобождение, представляет собой средство, которое способствует доставке активного ингредиента в течение необходимого периода времени. Средство, контролирующее высвобождение, может присутствовать в ядре таблетки или таблетке с покрытием в количестве (% вес./вес.) от 1% до 50%, или от 5% до 40%, или от 10% до 20%, или 15%. В некоторых вариантах осуществления в качестве средства, контролирующего высвобождение, включена гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС). Продукты НРМС сорта К характеризуются степенью замещения метоксильных групп, составляющей 1,4, содержанием метоксильных групп, составляющим примерно 22%, и содержанием гидроксипропильных групп, составляющим приблизительно 8,1%. Продукты НРМС сорта Е характеризуются степенью замещения метоксильных групп, составляющей 1,9, содержанием метоксильных групп, составляющим примерно 29%, и содержанием гидроксипропильныхThe present invention includes modified release dosage forms for oral use, including dosage cores and coated tablets containing a release control agent. A release control agent is an agent that facilitates the delivery of the active ingredient over a required period of time. The release control agent may be present in the tablet core or coated tablet in an amount (% w/w) of 1% to 50%, or 5% to 40%, or 10% to 20%, or 15% . In some embodiments, hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) is included as a release control agent. Grade K HPMC products have a degree of methoxyl substitution of 1.4, a methoxyl group content of approximately 22%, and a hydroxypropyl group content of approximately 8.1%. Grade E HPMC products have a degree of methoxy substitution of 1.9, a methoxy group content of approximately 29%, and a hydroxypropyl group content.
- 5 044993 групп, составляющим примерно 8,5%. В некоторых лекарственных формах с модифицированным высвобождением, содержащих тебипенем пивоксил, по настоящему изобретению в качестве средства, контролирующего высвобождение, применяют НРМС K4M. В некоторых вариантах осуществления НРМС K4M представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с размером частиц, варьирующим в диапазоне 170-250 мкм, и вязкостью, варьирующей в диапазоне 2700-5050 спз при 40°С или приблизительно 4000 мПа-с при 2% в воде при 20°С. В некоторых вариантах осуществления по настоящему изобретению в качестве средств, контролирующих высвобождение, также применяют НРМС Е50 LV и НРМС Е3. НРМС Е50 LV характеризуется вязкостью, составляющей 35-65 спз при 40°С или приблизительно 50 мПа-с при 2% в воде при 20°С, и НРМС E3 характеризуется вязкостью, составляющей приблизительно 3 мПа-с при 2% в воде при 20°С. В некоторых вариантах осуществления, как, например, в лекарственной форме с модифицированным высвобождением в течение 2 ч, подходящее средство, контролирующее высвобождение, представляет собой поливинилпирролидон, такой как PVP K12, который характеризуется средней молекулярной массой, составляющей 3500-6000, и является малорастворимым (5%) в воде. Другие подходящие средства, контролирующие высвобождение, включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, ацетат-сукцинат гипромеллозы, поливинилпирролидон и коповидон.- 5,044,993 groups representing approximately 8.5%. Some modified release dosage forms containing tebipenem pivoxil of the present invention use HPMC K4M as a release control agent. In some embodiments, HPMC K4M is hydroxypropyl methylcellulose with a particle size ranging from 170-250 microns and a viscosity ranging from 2700-5050 cps at 40°C or approximately 4000 mPas at 2% in water at 20°C . In some embodiments of the present invention, HPMC E50 LV and HPMC E3 are also used as release control agents. HPMC E50 LV has a viscosity of 35-65 cps at 40°C or approximately 50 mPa-s at 2% in water at 20°C, and HPMC E3 has a viscosity of approximately 3 mPa-s at 2% in water at 20 °C. In some embodiments, such as in a 2 hour modified release dosage form, a suitable release control agent is a polyvinylpyrrolidone, such as PVP K12, which has an average molecular weight of 3500-6000 and is poorly soluble ( 5%) in water. Other suitable release control agents include hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hypromellose acetate succinate, polyvinylpyrrolidone and copovidone.
Настоящее изобретение включает ядра лекарственных форм и таблетки с покрытием, содержащие разбавитель. Например, разбавитель может представлять собой крахмал, сахарозу, моногидрат лактозы, маннит, сорбит или любую комбинацию любых двух из вышеуказанного. Разбавитель может присутствовать в ядре таблетки или таблетке с покрытием в количестве (% вес./вес.) от 1% до 50%, или от 5% до 40%, или от 10% до 20%, или 15%. В некоторых вариантах осуществления разбавители представляют собой моногидрат лактозы и маннит.The present invention includes dosage form cores and coated tablets containing a diluent. For example, the diluent may be starch, sucrose, lactose monohydrate, mannitol, sorbitol, or any combination of any two of the above. The diluent may be present in the tablet core or coated tablet in an amount (% w/w) of 1% to 50%, or 5% to 40%, or 10% to 20%, or 15%. In some embodiments, the diluents are lactose monohydrate and mannitol.
Настоящее изобретение включает лекарственные формы, в том числе ядра лекарственных форм и таблетки с покрытием, содержащие разрыхлитель. Например, разрыхлитель может представлять собой кроскармелозу натрия, кросповидон (также называемый коповидоном), крахмалгликолят натрия или любую комбинацию любых двух или более из вышеуказанного. Разрыхлитель может присутствовать в ядре таблетки или таблетке с покрытием в количестве (% вес./вес.) от 1% до 50%, или от 5% до 40%, или от 10% до 20%, или 15%. В некоторых вариантах осуществления разрыхлителем является PVPP XL-10, представляющий собой тип кросповидона. PVPP XL-10 представляет собой сшитый поливинилпирролидон, характеризующийся средним размером частиц 30 мкм. Другие подходящие разрыхлители включают кроскармелозу натрия, прежелатинизированный крахмал, крахмалгликолят натрия, маннит, маисовый крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту и пшеничный крахмал.The present invention includes dosage forms, including dosage cores and coated tablets containing a disintegrant. For example, the disintegrant may be croscarmellose sodium, crospovidone (also called copovidone), sodium starch glycolate, or any combination of any two or more of the above. The disintegrant may be present in the tablet core or coated tablet in an amount (% w/w) of 1% to 50%, or 5% to 40%, or 10% to 20%, or 15%. In some embodiments, the disintegrant is PVPP XL-10, which is a type of crospovidone. PVPP XL-10 is a cross-linked polyvinylpyrrolidone with an average particle size of 30 µm. Other suitable disintegrants include croscarmellose sodium, pregelatinized starch, sodium starch glycolate, mannitol, maize starch, potato starch, alginic acid and wheat starch.
Настоящее изобретение включает ядра лекарственных форм и таблетки с покрытием, содержащие смазывающее вещество. Вид и количество смазывающего вещества не ограничены, при условии нахождения в пределах диапазонов, приемлемых для фармацевтического применения. Например, смазывающее вещество может представлять собой сложный эфир жирной кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, глицерилбегенат, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, бензоат натрия, тальк, гидрогенезированное масло, карнаубский воск или комбинацию любых двух из вышеуказанного. Смазывающее вещество может присутствовать в ядре таблетки или таблетке с покрытием в количестве (% вес./вес.) от 0,1% до 5%, от 0,1% до 2,0%, или от 0,1% до 1,0%, или от 0,25% до 0,5%, или 0,375%. В некоторых вариантах осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.The present invention includes dosage form cores and coated tablets containing a lubricant. The type and amount of lubricant is not limited, provided it is within ranges acceptable for pharmaceutical use. For example, the lubricant may be a fatty acid ester, stearic acid, magnesium stearate, glyceryl behenate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, sodium benzoate, talc, hydrogenated oil, carnauba wax, or a combination of any two of the above. The lubricant may be present in the tablet core or coated tablet in an amount (% w/w) of 0.1% to 5%, 0.1% to 2.0%, or 0.1% to 1. 0%, or from 0.25% to 0.5%, or 0.375%. In some embodiments, the lubricant is magnesium stearate.
В варианте осуществления ядро таблетки может представлять собой ядро таблетки с модифицированным высвобождением, которое содержит тебипенем пивоксил в качестве активного ингредиента, гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве средства, контролирующего высвобождение, маннит в качестве разбавителя, микрокристаллическую целлюлозу в качестве связующего вещества и стеарат магния в качестве смазывающего вещества. Например, ядро таблетки может содержать 40-60 весовых процентов тебипенема пивоксила, 10-30 весовых процентов гидроксипропилметилцеллюлозы, 10-20 весовых процентов маннита, 10-20 весовых процентов микрокристаллической целлюлозы и 0,1-5 весовых процентов стеарата магния.In an embodiment, the tablet core may be a modified release tablet core that contains tebipenem pivoxil as an active ingredient, hydroxypropyl methylcellulose as a release control agent, mannitol as a diluent, microcrystalline cellulose as a binder, and magnesium stearate as a lubricant. For example, the tablet core may contain 40-60 weight percent tebipenem pivoxil, 10-30 weight percent hydroxypropyl methylcellulose, 10-20 weight percent mannitol, 10-20 weight percent microcrystalline cellulose, and 0.1-5 weight percent magnesium stearate.
В варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает твердую лекарственную форму для перорального применения, содержащую ядро лекарственной формы, где ядро лекарственной формы содержит HBr тебипенема пивоксила и вспомогательные вещества, где отношение вес к весу тебипенема пивоксила в форме свободного основания тебипенема пивоксила и вспомогательных веществ в ядре составляет от 30:60 до 60:30, и вспомогательные вещества включают связующее вещество и смазывающее вещество.In an embodiment, the present invention provides a solid dosage form for oral administration comprising a dosage form core, wherein the dosage form core comprises tebipenem pivoxil HBr and excipients, wherein the weight to weight ratio of tebipenem pivoxil free base form of tebipenem pivoxil and excipients in the core is from 30:60 to 60:30, and excipients include binder and lubricant.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает твердую лекарственную форму, где вспомогательные вещества дополнительно включают разбавитель.In an embodiment, the present invention also provides a solid dosage form, wherein the excipients further include a diluent.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где разбавитель представляет собой крахмал, сахарозу, моногидрат лактозы, маннит, сорбит или любую комбинацию любых двух или более из вышеуказанного.In an embodiment, the present invention also provides a dosage form wherein the diluent is starch, sucrose, lactose monohydrate, mannitol, sorbitol, or any combination of any two or more of the above.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму,In an embodiment, the present invention also provides a dosage form,
- 6 044993 где лекарственная форма представляет собой лекарственную форму с немедленным высвобождением и обеспечивает высвобождение более чем 85% HBr тебипенема пивоксила в течение 15 мин при измерении с помощью способа с применением лопастной мешалки согласно USP при 50 об/мин в 900 мл 50 мМ ацетатного буфера, pH 5,0 при 37°С.- 6 044993 wherein the dosage form is an immediate release dosage form and provides the release of more than 85% HBr of tebipenem pivoxil within 15 minutes when measured using the USP paddle method at 50 rpm in 900 ml of 50 mM acetate buffer , pH 5.0 at 37°C.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где вспомогательные вещества дополнительно включают разрыхлитель.In an embodiment, the present invention also provides a dosage form wherein the excipients further include a disintegrant.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где разрыхлитель представляет собой кроскармелозу натрия, кросповидон, крахмалгликолят натрия или любую комбинацию любых двух или более из вышеуказанного.In an embodiment, the present invention also provides a dosage form wherein the disintegrant is croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, or any combination of any two or more of the foregoing.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, лактозу или любую комбинацию любых двух или более из вышеуказанного.In an embodiment, the present invention also provides a dosage form wherein the binder is microcrystalline cellulose, silicated microcrystalline cellulose, ethylcellulose, lactose, or any combination of any two or more of the above.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где смазывающее вещество представляет собой сложный эфир жирной кислоты, стеариновую кислоту, стеарат магния, глицерилбегенат, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, бензоат натрия, тальк, гидрогенизированное масло, карнаубский воск или любую комбинацию любых двух или более из вышеуказанного.In an embodiment, the present invention also provides a dosage form wherein the lubricant is a fatty acid ester, stearic acid, magnesium stearate, glyceryl behenate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, sodium benzoate, talc, hydrogenated oil, carnauba wax or any combination of any two or more of the above.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где лекарственная форма дополнительно содержит покрытие.In an embodiment, the present invention also provides a dosage form, where the dosage form further comprises a coating.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где ядро лекарственной формы содержит от 30% до 60% (вес./вес.) HBr тебипенема пивоксила, от 1% до 10% кросповидона, от 15% до 25% моногидрата лактозы или маннита, от 15% до 25% микрокристаллической целлюлозы и от 0,1% до 5% стеарата магния.In an embodiment, the present invention also provides a dosage form wherein the core of the dosage form contains 30% to 60% (w/w) tebipenem pivoxil HBr, 1% to 10% crospovidone, 15% to 25% lactose or mannitol monohydrate , 15% to 25% microcrystalline cellulose and 0.1% to 5% magnesium stearate.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где разрыхлитель представляет собой кросповидон, а отношение вес к весу тебипенема пивоксила и кросповидона составляет от 20:1 до 5:1.In an embodiment, the present invention also provides a dosage form wherein the disintegrant is crospovidone and the weight-to-weight ratio of tebipenem pivoxil to crospovidone is from 20:1 to 5:1.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает лекарственную форму, где ядро лекарственной формы содержит 100, 300, 500, 600, 900 или 1000 мг тебипенема пивоксила.In an embodiment, the present invention also provides a dosage form wherein the core dosage form contains 100, 300, 500, 600, 900 or 1000 mg of tebipenem pivoxil.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает ядро лекарственной формы, где ядро лекарственной формы представляет собой ядро таблетки.In an embodiment, the present invention also provides a dosage form core, wherein the dosage form core is a tablet core.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки, где на ядро таблетки нанесено покрытие с образованием таблетки с покрытием, и при этом таблетка с покрытием имеет толщину от 6,00 до 7,00 мм, или покрытие составляет от 2% до 5% (вес./вес.) от общего веса таблетки с покрытием.In an embodiment, the present invention also provides a tablet core, wherein the tablet core is coated to form a coated tablet, and wherein the coated tablet has a thickness of 6.00 to 7.00 mm, or a coating of 2% to 5% ( w/w) of the total weight of the coated tablet.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает применение лекарственной формы для перорального применения для лечения бактериальной инфекции у пациента.In an embodiment, the present invention also provides for the use of an oral dosage form for treating a bacterial infection in a patient.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает применение, где бактериальная инфекция представляет собой инфекцию мочевых путей, инфекцию мочевых путей с осложнением, пиелонефрит или инфекцию желудочно-кишечного тракта.In an embodiment, the present invention also provides for use where the bacterial infection is a urinary tract infection, a complicated urinary tract infection, pyelonephritis or a gastrointestinal tract infection.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки содержащей HBr тебипенема пивоксила, содержащее HBr тебипенема пивоксила и вспомогательные вещества, где ядро таблетки содержит по меньшей мере 55% (вес./вес.) тебипенема пивоксила.In an embodiment, the present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core containing tebipenem pivoxil HBr and excipients, wherein the tablet core contains at least 55% (w/w) tebipenem pivoxil.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки содержащей HBr тебипенема пивоксила, содержащее HBr тебипенема пивоксила и вспомогательные вещества, где ядро таблетки содержит по меньшей мере 60% (вес./вес.) тебипенема пивоксила.In an embodiment, the present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core containing tebipenem pivoxil HBr and excipients, wherein the tablet core contains at least 60% (w/w) tebipenem pivoxil.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки содержащей HBr тебипенема пивоксила, содержащее HBr тебипенема пивоксила и вспомогательные вещества, где ядро таблетки содержит по меньшей мере 65% (вес./вес.) тебипенема пивоксила.In an embodiment, the present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core containing tebipenem pivoxil HBr and excipients, wherein the tablet core contains at least 65% (w/w) tebipenem pivoxil.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки содержащей HBr тебипенема пивоксила, содержащее связующее вещество и разрыхлитель.In an embodiment, the present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core containing a binder and a disintegrant.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки HBr тебипенема пивоксила, где разрыхлитель включает кросповидон.In an embodiment, the present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core wherein the disintegrant includes crospovidone.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки HBr тебипенема пивоксила, где связующее вещество представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, лактозу или любую комбинацию любых двух или более из вышеуказанного; разрыхлитель представляет собой кроскармелозу натрия, кросповидон, крахмалгликолят натрия или любую комбинацию любых двух или более из вышеуказанного.In an embodiment, the present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core, wherein the binder is microcrystalline cellulose, silicated microcrystalline cellulose, ethylcellulose, lactose, or any combination of any two or more of the foregoing; the disintegrant is croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, or any combination of any two or more of the above.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки HBr тебипенема пивоксила, где ядро таблетки дополнительно содержит смазывающее вещество.In an embodiment, the present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core, wherein the tablet core further comprises a lubricant.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки HBr тебипенема пивоксила, где смазывающее вещество включает стеарат магния.In an embodiment, the present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core wherein the lubricant comprises magnesium stearate.
- 7 044993- 7 044993
В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки HBr тебипенема пивоксила для лечения бактериальной инфекции. В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки HBr тебипенема пивоксила, где бактериальная инфекция представляет собой инфекцию мочевых путей, инфекцию мочевых путей с осложнением, пиелонефрит или инфекцию желудочно-кишечного тракта. В варианте осуществления настоящее изобретение также предусматривает ядро таблетки HBr тебипенема пивоксила, где где ядро таблетки содержит 300 мг тебипенема пивоксила.In an embodiment, the present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core for treating a bacterial infection. In an embodiment, the present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core, wherein the bacterial infection is a urinary tract infection, a complicated urinary tract infection, pyelonephritis, or a gastrointestinal tract infection. In an embodiment, the present invention also provides a tebipenem pivoxil HBr tablet core, wherein the tablet core contains 300 mg of tebipenem pivoxil.
Из ядра таблетки с немедленным высвобождением, содержащего тебипенем пивоксил, может высвобождаться по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90% или по меньшей мере 95% от общего количества тебипенема пивоксила в буфере, pH 5,0 при 37°С со скоростью вращения лопастной мешалки 50 об/мин в течение 30 мин, в течение 15 мин или в течение 10 мин. В некоторых вариантах осуществления из ядра таблетки с немедленным высвобождением, содержащего тебипенем пивоксил, может высвобождаться по меньшей мере 95% от общего количества тебипенема пивоксила в буфере, pH 5,0 при 37°С со скоростью вращения лопастной мешалки 50 оборотов в минуту (об/мин) в течение 15 мин. Из ядра таблетки с немедленным высвобождением, содержащего тебипенем пивоксил, тебипенем пивоксил может высвобождаться по сути так, как показано в профиле растворения на фиг. 1-7, в случае, если тебипенем пивоксил находится в форме HBr тебипенема пивоксила.An immediate release tablet core containing tebipenem pivoxil may release at least 85%, at least 90%, or at least 95% of the total amount of tebipenem pivoxil in buffer, pH 5.0 at 37°C at paddle speed. stirrers 50 rpm for 30 minutes, for 15 minutes or for 10 minutes. In some embodiments, an immediate release tablet core containing tebipenem pivoxil can release at least 95% of the total amount of tebipenem pivoxil in a pH 5.0 buffer at 37° C. with a paddle speed of 50 rpm (rpm). min) for 15 min. From an immediate release tablet core containing tebipenem pivoxil, tebipenem pivoxil may be released substantially as shown in the dissolution profile of FIG. 1-7, in case tebipenem pivoxil is in the form of tebipenem pivoxil HBr.
Из ядра таблетки с модифицированным высвобождением, содержащего тебипенем пивоксил, может высвобождаться NLT 85% или NLT 90% от общего количества тебипенема пивоксила через 4 ч в буфере, pH 5,0 при 37°С со скоростью вращения лопастной мешалки 50 об/мин Из ядра таблетки с модифицированным высвобождением тебипенем пивоксил может высвобождаться по сути так, как показано в профиле растворения на фиг. 2 - фиг. 8 (для состава на основе HBr-соли, раскрытого в табл. 12В).A modified-release tablet core containing tebipenem pivoxil can release NLT 85% or NLT 90% of the total amount of tebipenem pivoxil after 4 hours in buffer, pH 5.0 at 37°C with a paddle speed of 50 rpm. Tebipenem pivoxil modified release tablets may be released essentially as shown in the dissolution profile in FIG. 2 - fig. 8 (for the HBr salt formulation disclosed in Table 12B).
Покрытия.Coatings.
Лекарственная форма может дополнительно содержать покрытие.The dosage form may further comprise a coating.
В некоторых вариантах осуществления покрытие представляет собой кишечно-растворимое покрытие. Такие покрытия нерастворимы при кислотном значении pH желудочного сока, например, при значении менее чем pH 3, но легко растворимы при нейтральном или приблизительно нейтральном значении pH желудочно-кишечного тракта, например, при значениях от pH 6,8 до pH 7,4.In some embodiments, the coating is an enteric coating. Such coatings are insoluble at acidic gastric pH, for example less than pH 3, but are readily soluble at neutral or approximately neutral gastrointestinal pH, for example pH 6.8 to pH 7.4.
На ядро лекарственной формы, содержащее тебипенем пивоксил, может быть нанесено кишечнорастворимое покрытие, такое как кишечно-растворимое покрытие, обеспечивающее немедленное высвобождением или модифицированное высвобождение, с образованием лекарственной формы с кишечнорастворимым покрытием. Кишечно-растворимое покрытие выполнено с возможностью быть стабильным в желудочной кислоте и не растворяться, пока таблетка не достигнет тонкой кишки. Зависимое от pH покрытие может обеспечивать защиту чувствительного к кислоте тебипенема пивоксила от низкого значения pH желудочного сока. Когда лекарственная форма, содержащая тебипенем пивоксил, с кишечнорастворимым покрытием достигает нейтральной среды кишечника, содержащиеся в ней активные ингредиенты затем растворяются и становятся доступными для всасывания в кровоток. В варианте осуществления кишечно-растворимое покрытие может представлять собой полимер, нанесенный на ядро, содержащее тебипенем пивоксил. Полимер может быть выбран из поли(акрилата), поли(метакрилата), сополимера метилакрилата-метакриловой кислоты, сополимера метилметакрилата-метакриловой кислоты, шеллака, ацетатфталата целлюлозы (CAP), ацетат-сукцината целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (ацетат-сукцината гипромеллозы), фталата поливинилацетата (PVAP), ацетат-тримеллитат целлюлозы, альгината натрия, зеина и их комбинации. Кишечнорастворимое покрытие может также содержать основание, такое как без ограничения гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла, гидрокарбонат щелочного металла, их комбинацию.The core dosage form containing tebipenem pivoxil may be coated with an enteric coating, such as an immediate release or modified release enteric coating, to form an enteric coated dosage form. The enteric coating is designed to be stable in stomach acid and not dissolve until the tablet reaches the small intestine. The pH-sensitive coating may provide protection to the acid-sensitive tebipenem pivoxil from low gastric pH. When the enteric-coated dosage form containing tebipenem pivoxil reaches the neutral intestinal environment, the active ingredients it contains then dissolve and become available for absorption into the bloodstream. In an embodiment, the enteric coating may be a polymer applied to a core containing tebipenem pivoxil. The polymer may be selected from poly(acrylate), poly(methacrylate), methyl acrylate-methacrylic acid copolymer, methyl methacrylate-methacrylic acid copolymer, shellac, cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate). hypromellose succinate), polyvinyl acetate phthalate (PVAP), cellulose acetate trimellitate, sodium alginate, zein and combinations thereof. The enteric coating may also contain a base, such as, but not limited to, an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate, an alkali metal bicarbonate, or a combination thereof.
В некоторых вариантах осуществления кишечно-растворимое покрытие с немедленным высвобождением содержит поли(метакрилат) и основание. В варианте осуществления основание может представлять собой гидроксид металла, например гидроксид натрия или гидроксид калия. В другом варианте осуществления основание может представлять собой карбонат металла, например карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат металла, например гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия. Другие подходящие покрытия включают поливиниловый спирт, некоторые сорта гидроксипропилметилцеллюлозы и смеси НРМС и полиэтиленгликоля (PEG). Покрытие может дополнительно содержать пластификатор. Однако покрытие с немедленным высвобождением не является ограничивающим, и при этом также можно применять любое традиционное покрытие, которое не является растворимым при низком значении pH (значении pH менее чем приблизительно 3), но которое будет обеспечивать немедленное высвобождение активного ингредиента при нейтральном или основном значении pH. Кишечнорастворимое покрытие, обеспечивающее немедленное высвобождение, может иметь толщину от приблизительно 20 мкм до приблизительно 100 мкм. Увеличение веса в результате покрытия может представлять собой увеличение веса от приблизительно 0,1 до 100% в пересчете на вес ядра таблетки, или от приблизительно 2 до приблизительно 75%, от приблизительно 2 до приблизительно 50%, от приблизительно 2% до приблизительно 15%, от приблизительно 2% до приблизительно 10%, или от приблизительно 4% до приблизительно 8%.In some embodiments, the immediate release enteric coating comprises a poly(methacrylate) and a base. In an embodiment, the base may be a metal hydroxide, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. In another embodiment, the base may be a metal carbonate, such as sodium carbonate or potassium carbonate, or a metal bicarbonate, such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate. Other suitable coatings include polyvinyl alcohol, some grades of hydroxypropyl methylcellulose, and mixtures of HPMC and polyethylene glycol (PEG). The coating may additionally contain a plasticizer. However, an immediate release coating is not limiting, and any conventional coating that is not soluble at low pH (a pH value less than about 3) but which will provide immediate release of the active ingredient at neutral or basic pH can also be used. . The immediate release enteric coating may have a thickness of from about 20 microns to about 100 microns. The weight increase resulting from coating may be a weight increase of from about 0.1 to 100% based on the weight of the tablet core, or from about 2 to about 75%, from about 2 to about 50%, from about 2% to about 15% , from about 2% to about 10%, or from about 4% to about 8%.
- 8 044993- 8 044993
Покрытие может представлять собой покрытие, обеспечивающее немедленное высвобождение, или в некоторых вариантах осуществления покрытие представляет собой покрытие, обеспечивающее модифицированное высвобождение. Подходящие покрытия включают гипромеллозу или гипромеллозу USP, также известную как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС). НРМС представляет собой растворимое в воде вспомогательное вещество, которое можно применять в качестве вещества для пленочного покрытия, хотя некоторые сорта НРМС чаще применяют в качестве связующих веществ. PHARMACOAT (ShinEtsu Chemical-Co., Ltd.). PHARMACOAT 603 представляет собой сорт гипромеллозы, характеризующийся типом замещения 2910 и заявленной вязкостью 3 мПа-с, который подходит для применения в качестве пленочного покрытия. Продукцию торговой марки OPADRY используют для различных фармацевтических покрытий, и она включает покрытия, обеспечивающие немедленное высвобождение, которые содержат главным образом НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозу или гипромеллозу) или PVA (поливиниловый спирт) и PEG (полиэтиленгликоль). PEG может применяться в качестве пластификатора в покрытиях OPADRY. EUDRAGIT, такие как EUDRAGIT L 100-55, являются другим подходящим классом покрытий. EUDRAGIT представляют собой сополимеры, полученные из сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты с дополнительными функциональными группами в некоторых случаях.The coating may be an immediate release coating, or in some embodiments, the coating may be a modified release coating. Suitable coatings include hypromellose or hypromellose USP, also known as hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). HPMC is a water-soluble excipient that can be used as a film coating agent, although some grades of HPMC are more commonly used as binders. PHARMACOAT (ShinEtsu Chemical-Co., Ltd.). PHARMACOAT 603 is a hypromellose grade characterized by substitution type 2910 and a stated viscosity of 3 mPa-s, which is suitable for film coating applications. OPADRY brand products are used for a variety of pharmaceutical coatings and include immediate release coatings that contain primarily HPMC (hydroxypropyl methylcellulose or hypromellose) or PVA (polyvinyl alcohol) and PEG (polyethylene glycol). PEG can be used as a plasticizer in OPADRY coatings. EUDRAGIT, such as EUDRAGIT L 100-55, are another suitable class of coatings. EUDRAGIT are copolymers derived from esters of acrylic and methacrylic acid with additional functional groups in some cases.
Покрытие может содержать дополнительные вспомогательные вещества, такие как пленкообразующие вещества, печатные краски, буферные вещества, вещества, регулирующие pH, консерванты, красители и ароматизаторы. В некоторых случаях один материал будет содержать любые два или более из любых из вышеуказанных вспомогательных веществ.The coating may contain additional auxiliary substances such as film-forming agents, printing inks, buffering agents, pH adjusting agents, preservatives, dyes and flavors. In some cases, one material will contain any two or more of any of the above excipients.
Количество тебипенема пивоксила в таблетке без покрытия может составлять 100 мг, и вес таблетки без покрытия может составлять 200 мг. В другом примере количество тебипенема пивоксила в таблетке без покрытия может составлять 500 мг, и вес таблетки без покрытия может составлять 1000 мг. В другом примере вес HBr тебипенема пивоксила в таблетке без покрытия может составлять 348,9 мг, вес тебипенема пивоксила в таблетке без покрытия может составлять 300 мг, и общий вес таблетки без покрытия может составлять 750 мг. Толщина таблетки с дозой 500 мг может составлять от 5,00 до 8,00 мм, или от 6,00 до 7,00 мм, или от 6,50 до 7,00 мм, или от 6,75 до 7,00 мм. Количество покрытия таблетки составляет от 1 до 5 весовых процентов от общего веса таблетки, например, от 2 до 3 весовых процентов от общего веса таблетки.The amount of tebipenem pivoxil in an uncoated tablet may be 100 mg, and the weight of the uncoated tablet may be 200 mg. In another example, the amount of tebipenem pivoxil in an uncoated tablet may be 500 mg, and the weight of the uncoated tablet may be 1000 mg. In another example, the HBr weight of tebipenem pivoxil in an uncoated tablet may be 348.9 mg, the weight of tebipenem pivoxil in an uncoated tablet may be 300 mg, and the total weight of the uncoated tablet may be 750 mg. The thickness of the 500 mg tablet may be from 5.00 to 8.00 mm, or from 6.00 to 7.00 mm, or from 6.50 to 7.00 mm, or from 6.75 to 7.00 mm . The amount of tablet coating is from 1 to 5 weight percent of the total weight of the tablet, for example, from 2 to 3 weight percent of the total weight of the tablet.
Варианты осуществления можно комбинировать только при условии, что в результате получат стабильный твердый состав или его ядро. Комбинация любых из вышеуказанного включает только комбинации, в результате которых получают стабильную таблетку или ядро таблетки.Embodiments can only be combined so long as they result in a stable solid composition or core thereof. A combination of any of the above only includes combinations that result in a stable tablet or tablet core.
Способы лечения.Methods of treatment.
Настоящее изобретение включает способ лечения бактериальной инфекции у субъекта путем введения лекарственной формы по настоящему изобретению субъекту, имеющему риск развития бактериальной инфекции или страдающему бактериальной инфекцией.The present invention includes a method of treating a bacterial infection in a subject by administering a dosage form of the present invention to a subject at risk of developing a bacterial infection or suffering from a bacterial infection.
В частности, предусматривается лечение пациентов-людей. Однако лечение субъектов, отличных от людей, таких как сельскохозяйственные животные или домашние животные, находится в пределах объема настоящего изобретения.In particular, treatment of human patients is envisaged. However, treatment of subjects other than humans, such as farm animals or pets, is within the scope of the present invention.
В некоторых вариантах осуществления бактериальная инфекция или малочувствительная к антибиотикам или устойчивая к антибиотикам инфекция вызвана грамотрицательной бактерией.In some embodiments, the bacterial infection or antibiotic-resistant or antibiotic-resistant infection is caused by a gram-negative bacterium.
Лекарственную форму с замедленным высвобождением для перорального применения, содержащую тебипенем пивоксил, по настоящему изобретению можно вводить в отдельности, так что тебипенем пивоксил является единственным активным средством, вводимым субъекту, или лекарственную форму можно вводить в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными средствами. Комбинированное введение включает одновременное или последовательное введение активных средств.The sustained release oral dosage form containing tebipenem pivoxil of the present invention may be administered alone such that tebipenem pivoxil is the only active agent administered to the subject, or the dosage form may be administered in combination with one or more additional active agents. Combined administration includes simultaneous or sequential administration of active agents.
В варианте осуществления любого из способов по настоящему изобретению микробная инфекция является результатом инфекции, вызываемой патогенной бактерией. Примеры патогенных бактерий включают без ограничения бактерии родаIn an embodiment of any of the methods of the present invention, the microbial infection results from an infection caused by a pathogenic bacterium. Examples of pathogenic bacteria include, but are not limited to, bacteria of the genus
Aerobacter, Aeromonas, Acinetobacter, Agrobacterium, Bacillus, Bacteroides,Aerobacter, Aeromonas, Acinetobacter, Agrobacterium, Bacillus, Bacteroides,
Bartonella, Bordetella, Brucella, Burkholderia, Calymmatobacterium, Campylobacter, Citrobacter, Clostridium, Corynebacterium, Enterobacter, Enterococcus, Escherichia, Francisella, Fusobacterium, Haemophilus, Hafnia, Helicobacter, Klebsiella, Legionella, Listeria, Morganella, Moraxella, Porphyromonas, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Shigella, Staphylococcus, Streptococcus, Treponema, Xanthomonas, Vibrio и Yersinia.Bartonella, Bordetella, Brucella, Burkholderia, Calymmatobacterium, Campylobacter, Citrobacter, Clostridium, Corynebacterium, Enterobacter, Enterococcus, Escherichia, Francisella, Fusobacterium, Haemophilus, Hafnia, Helicobacter, Klebsiella, Legionella, Listeria, Morganella, Moraxella, Porphyromonas, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Salmonella, Serratia, Shigella, Staphylococcus, Streptococcus, Treponema, Xanthomonas, Vibrio and Yersinia.
Конкретные примеры таких бактерий включаютSpecific examples of such bacteria include
- 9 044993- 9 044993
Vibrio harveyi, Vibrio cholerae, Vibrio parahemolyticus, Vibrio alginolyticus, Pseudomonas phosphoreum, Pseudomonas aeruginosa, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Bacillus subtilis, Borrelia burgdorferi, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Yersinia pestis, Campylobacter jejuni, Mycobacterium tuberculosis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus.Vibrio harveyi, Vibrio cholerae, Vibrio parahemolyticus, Vibrio alginolyticus, Pseudomonas phosphoreum, Pseudomonas aeruginosa, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Bacillus subtilis, Borrelia burgdorferi, Neisseria men ingitidis, Neisseria gonorrhoeae, Yersinia pestis, Campylobacter jejuni , Mycobacterium tuberculosis, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus epidermidis and Staphylococcus aureus.
В некоторых вариантах осуществления грамотрицательная бактерия представляет собой Pseudomonas, например, P. aeruginosa, Burkholderia или Acinetobacter, например, A. baumannii.In some embodiments, the gram-negative bacterium is Pseudomonas, such as P. aeruginosa, Burkholderia, or Acinetobacter, such as A. baumannii.
В некоторых вариантах осуществления грамотрицательная бактерия представляет собой Enterobacteriaceae, например, Klebsiella pneumonia, например, Escherichia coli, например, Enterobacter cloacae, например, Serratia marcescens, например, Salmonella typhimurium, например, Shigella dysenteriae, например, Proteus mirabilis, например, dtrobacter freundii, например, Yersinia pestis.In some embodiments, the gram-negative bacterium is Enterobacteriaceae, e.g., Klebsiella pneumonia, e.g., Escherichia coli, e.g., Enterobacter cloacae, e.g., Serratia marcescens, e.g., Salmonella typhimurium, e.g., Shigella dysenteriae, e.g., Proteus mirabilis, e.g., dtrobacter freundii, for example, Yersinia pestis.
В некоторых вариантах осуществления инфекция представляет собой полимикробную инфекцию, например, инфекцию, вызываемую более чем одним организмом. В некоторых вариантах осуществления инфекция вызвана по меньшей мере одним из организмов, перечисленных выше, например, одним или несколькими из Pseudomonas, например, P. aeruginosa, Klebsiella, например, Klebsiella pneumoniae, и/или Acinetobacter, например, A. baumannii.In some embodiments, the infection is a polymicrobial infection, such as an infection caused by more than one organism. In some embodiments, the infection is caused by at least one of the organisms listed above, such as one or more of Pseudomonas, such as P. aeruginosa, Klebsiella, such as Klebsiella pneumoniae, and/or Acinetobacter, such as A. baumannii.
В некоторых вариантах осуществления способы дополнительно включают введение дополнительного активного средства в комбинации с твердой лекарственной формой с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению, такого как антибиотик, выбранный из группы, состоящей без ограничения из бета-лактамов, таких как пенициллины, цефалоспорины, карбацефемы, цефамицины, карбапенемы, монобактамы, хинолонов, в том числе фторхинолонов, и аналогичных ингибиторов синтеза ДНК, тетрациклинов, аминогликозидов, макролидов, гликопептидов, хлорамфениколов, глицилциклинов, линкозамидов, липопептидов, липодепсипептидов, таких как даптомицин, и оксазолидинонов.In some embodiments, the methods further comprise administering an additional active agent in combination with a modified-release solid dosage form of the present invention, such as an antibiotic selected from the group consisting of, but not limited to, beta-lactams such as penicillins, cephalosporins, carbacephems, cephamycins, carbapenems, monobactams, quinolones, including fluoroquinolones, and similar DNA synthesis inhibitors, tetracyclines, aminoglycosides, macrolides, glycopeptides, chloramphenicols, glycylcyclines, lincosamides, lipopeptides, lipodepsipeptides such as daptomycin, and oxazolidinones.
В некоторых вариантах осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию верхних и нижних дыхательных путей, пневмонию, бактериемию, системную инфекцию, сепсис и септический шок, инфекцию мочевых путей, инфекцию желудочно-кишечного тракта, эндокардит, инфекцию с поражением костей, инфекции с поражением центральной нервной системы, такие как менингит, или инфекцию с поражением кожи или мягкой ткани. Настоящее изобретение включает способ лечения С. difficile путем введения лекарственной формы по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Настоящее изобретение, в частности, включает способ лечения инфекции мочевых путей с осложнением у пациента. Инфекция мочевых путей с осложнением представляет собой клинический синдром, характеризующийся пиурией и подтвержденным наличием микробного патогена в культуре с мочой кровью, который сопровождается местными и системными признаками и симптомами, в том числе жаром (т.е. температурой в ротовой полости или ушной раковине, превышающей 38 градусов Цельсия), ознобом, недомоганием, болью в боку, болью в спине, и/или болью в костовертебральном углу или симптомом поколачивания, которые возникают на фоне функционального или анатомического нарушения мочевых путей или на фоне катетиризации. Пациенты с пиелонефритом, несмотря на лежащие в основе нарушения мочевых путей, рассматриваются как подгруппа пациентов с cUTI.In some embodiments, the bacterial infection is an upper and lower respiratory tract infection, pneumonia, bacteremia, systemic infection, sepsis and septic shock, urinary tract infection, gastrointestinal tract infection, endocarditis, bone infection, central nervous system infection , such as meningitis, or an infection affecting the skin or soft tissue. The present invention includes a method of treating C. difficile by administering a dosage form of the present invention to a patient in need of such treatment. The present invention particularly includes a method of treating a urinary tract infection with complications in a patient. Complicated urinary tract infection is a clinical syndrome characterized by pyuria and a confirmed presence of a microbial pathogen in a urinary blood culture, accompanied by local and systemic signs and symptoms, including fever (i.e., an oral or auricular temperature greater than 38 degrees Celsius), chills, malaise, flank pain, back pain, and/or costovertebral angle pain or tingling symptom that occurs due to a functional or anatomical disorder of the urinary tract or during catheterization. Patients with pyelonephritis, despite underlying urinary tract abnormalities, are considered a subgroup of patients with cUTI.
В некоторых вариантах осуществления субъектом является млекопитающее, например, человек или млекопитающее, отличное от человека. В некоторых вариантах осуществления способы включают обработку одной или нескольких клеток, например, клеток в чашке для культивирования.In some embodiments, the subject is a mammal, such as a human or non-human mammal. In some embodiments, the methods include treating one or more cells, such as cells in a culture dish.
В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения инфекции, вызванной грамотрицательной бактерией, у субъекта, при этом способ предусматривает введение указанному субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе.In one aspect, the present invention provides a method of treating an infection caused by a gram-negative bacterium in a subject, the method comprising administering to said subject in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound described herein.
В некоторых вариантах осуществления инфекция, вызванная грамотрицательной бактерией, вызвана Pseudomonas aeruginosa.In some embodiments, the infection caused by a gram-negative bacterium is caused by Pseudomonas aeruginosa.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение включает лечение инфекции, вызванной грамположительными бактериями, такими как Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus.In other embodiments, the present invention includes treating an infection caused by gram-positive bacteria such as Staphylococcus epidermidis and Staphylococcus aureus.
В некоторых вариантах осуществления субъектом является пациент с травмой или пациент с ожогом, страдающие от ожога или раны на коже.In some embodiments, the subject is a trauma patient or burn patient suffering from a burn or wound on the skin.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ снижения устойчивости бактерий у субъекта, при этом способ предусматривает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе.In a further aspect, the present invention provides a method of reducing bacterial resistance in a subject, the method comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of a compound described herein.
В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает идентификацию у указанIn some embodiments, the method further includes identifying
- 10 044993 ного субъекта, страдающего инфекцией, устойчивости бактерий к противомикробной терапии.- 10 044993 of a subject suffering from an infection whose bacteria are resistant to antimicrobial therapy.
Примеры изготовление таблеток.Examples of tablet production.
Для таблеток, содержащих тебипенем пивоксил, применяли стандартную смесь, изготовленную посредством сухого гранулирования, такого как вальцевание с последующим размолом. Применяли традиционное оборудование и способы смешивания/размола и таблетирования. Традиционное оборудование и способы нанесения пленочного покрытия можно использовать для покрытия ядер таблеток.For tablets containing tebipenem pivoxil, a standard mixture prepared by dry granulation, such as rolling followed by grinding, was used. Traditional mixing/grinding and tableting equipment and methods were used. Traditional film coating equipment and methods can be used to coat tablet cores.
Смеси с тебипенемом пивоксилом можно получать с помощью различных способов грануляции, в том числе сушкой распылением, влажной грануляцией с растворителем, влажной грануляцией с водой и сухой грануляцией с помощью вальцевания; однако сухая грануляция с помощью вальцевания обеспечивает эффективное получение смесей для таблеток, содержащих тебипенем пивоксил, с необходимой насыпной плотностью и свойствами текучести.Tebipenem pivoxil mixtures can be prepared using a variety of granulation methods, including spray drying, solvent wet granulation, water wet granulation, and dry roller granulation; however, dry roll granulation effectively produces tablet blends containing tebipenem pivoxil with the required bulk density and flow properties.
Способ изготовления таблеток, содержащих тебипенем пивоксил, оптимизировали посредством оценки физических свойств смеси и таблеток, в том числе посредством измерения насыпной плотности и плотности утряски, анализа текучести, анализа гранулометрического состава и однородности смеси; тестов ядер таблеток и таблеток в отношении веса, толщины, твердости, хрупкости, действенности, распадения, растворения и однородности содержимого.The process for manufacturing tablets containing tebipenem pivoxil was optimized by evaluating the physical properties of the mixture and tablets, including bulk and tapped density measurements, flow analysis, particle size distribution analysis and mixture homogeneity; tests of tablet cores and tablets with respect to weight, thickness, hardness, friability, potency, disintegration, dissolution and content uniformity.
Пример 1. Ядра таблеток с немедленным высвобождением, содержащие тебипенем пивоксил.Example 1 Immediate-release tablet cores containing tebipenem pivoxil.
Тебипенем пивоксил, кросповидон (PVPP XL-10), моногидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу (Avicel РН 102) взвешивали и помещали в контейнер. Эти ингредиенты затем просеивали на сите с размером отверстий 30 меш.Tebipenem pivoxil, crospovidone (PVPP XL-10), lactose monohydrate and microcrystalline cellulose (Avicel PH 102) were weighed and placed in a container. These ingredients were then sieved on a 30 mesh screen.
Просеянные ингредиенты смешивали в течение 10 мин при 20 об/мин с помощью смесительной установки с фиксированным бункером одноплечевого типа.The sifted ingredients were mixed for 10 min at 20 rpm using a single-arm fixed hopper mixing machine.
К полученной в смесителе смеси перемешанных ингредиентов добавляли стеарат магния, смесь дополнительно перемешивали в течение 5 мин при 20 об/мин.Magnesium stearate was added to the mixture of mixed ingredients obtained in the mixer, and the mixture was further stirred for 5 minutes at 20 rpm.
Смесь прессовали в таблетки с помощью круглых пуансонов диаметром 9 мм с применением однопуансонного таблеточного пресса.The mixture was compressed into tablets using 9 mm diameter round punches using a single punch tablet press.
Композиции ядер таблеток с немедленным высвобождением с дозой 500 мг и 100 мг перечислены в табл. 1 и 2 соответственно. Профиль растворения таблетки с немедленным высвобождением, содержащей 500 мг тебипенема пивоксила, при pH 5,0 показан на фиг. 1.The compositions of the 500 mg and 100 mg immediate release tablet cores are listed in Table. 1 and 2 respectively. The dissolution profile of an immediate release tablet containing 500 mg of tebipenem pivoxil at pH 5.0 is shown in FIG. 1.
Таблица 1Table 1
- И 044993- And 044993
Таблица 2table 2
Пример 2. Состав покрытия, обеспечивающего немедленное высвобождение, и способ его нанесения.Example 2 Immediate release coating composition and method of application.
На ядра таблеток с немедленным высвобождением, содержащие тебипенем пивоксил, такие как описанные в табл. 1 и 2, можно наносить покрытие с использованием составов для покрытия, показанных в табл. 3 и 4. Профиль растворения таблетки с немедленным высвобождением с кишечнорастворимым покрытием, содержащей 500 мг тебипенема пивоксила, представлен на фиг. 3. Состав ядра таблетки представлен в примере 1, а состав кишечно-растворимого покрытия представлен в табл. 3. Из полученной лекарственной формы с кишечно-растворимым покрытием может высвобождаться 100% тебипенема пивоксила при pH 6,8 в течение 45 мин, однако при pH 1,2 в течение 45 мин высвобождается менее 5% тебипенема пивоксила. Используются следующие сокращения: GMS (моностеарат глицерина) и ТЕС (триэтилцитрат).For immediate-release tablet cores containing tebipenem pivoxil, such as those described in Table. 1 and 2, you can apply the coating using the coating compositions shown in table. 3 and 4. The dissolution profile of an immediate-release enteric-coated tablet containing 500 mg of tebipenem pivoxil is shown in FIG. 3. The composition of the tablet core is presented in example 1, and the composition of the enteric coating is presented in table. 3. The resulting enteric-coated dosage form can release 100% of tebipenem pivoxil at pH 6.8 within 45 minutes, but at pH 1.2 less than 5% of tebipenem pivoxil is released within 45 minutes. The following abbreviations are used: GMS (glyceryl monostearate) and TEC (triethyl citrate).
Таблица 3Table 3
Таблица 4Table 4
Дисперсию Eudragit (а) получали следующим образом. Eudragit L100-55 взвешивали и медленно добавляли в воду при перемешивании, обеспечивающем образование вихря. Смесь перемешивали в течение 10 мин для обеспечения полного смачивания полимера. К полученной дисперсии по каплям добавля- 12044993 ли водный 4% раствор гидроксида натрия в течение периода, составляющего 5 мин, и полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 30 мин.The Eudragit dispersion (a) was prepared as follows. Eudragit L100-55 was weighed and slowly added to the water while stirring to create a vortex. The mixture was stirred for 10 min to ensure complete wetting of the polymer. An aqueous 4% sodium hydroxide solution was added dropwise to the resulting dispersion over a period of 5 minutes, and the resulting mixture was further stirred for 30 minutes.
Дисперсию Eudragit (b) получали следующим образом. Смесь Tween 80, ТЕС и GMS добавляли в воду, нагретую до 80°С, и полученную смесь гомогенизировали в течение 10 мин при скорости 5000 об/мин К дисперсии при перемешивании добавляли дополнительное количество воды (25% исходного количества). Полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Затем полученную дисперсию при перемешивании добавляли к дисперсии Eudragit (а), полученной как описано выше. Через 10 мин перемешивания полученную смесь пропускали через сито с размером отверстий 80 меш.The Eudragit dispersion (b) was prepared as follows. A mixture of Tween 80, TEC and GMS was added to water heated to 80°C, and the resulting mixture was homogenized for 10 minutes at 5000 rpm. Additional water (25% of the original amount) was added to the dispersion while stirring. The resulting mixture was cooled to ambient temperature. The resulting dispersion was then added with stirring to the Eudragit dispersion (a) obtained as described above. After 10 minutes of mixing, the resulting mixture was passed through an 80 mesh sieve.
Полученную дисперсию можно применять для покрытия ядер таблеток с немедленным высвобождением, содержащих тебипенем пивоксил, (увеличение веса 7%) в соответствии с параметрами, перечисленным в табл. 5. Профили растворения ядра таблетки с немедленным высвобождением, содержащего тебипенем пивоксил, без покрытия (состав в примере 1) и таблетки, содержащей тебипенем пивоксил, с кишечно-растворимым покрытием.The resulting dispersion can be used to coat immediate release tablet cores containing tebipenem pivoxil (7% weight gain) according to the parameters listed in Table. 5. Dissolution profiles of an immediate release tablet core containing tebipenem pivoxil, uncoated (formulation in Example 1) and a tablet containing tebipenem pivoxil, enteric coated.
Таблица 5Table 5
Пример 3. Композиция ядра таблетки с модифицированным высвобождением, содержащего тебипенем пивоксил.Example 3: Modified release tablet core composition containing tebipenem pivoxil.
Ядра таблеток с модифицированным высвобождением, содержащие тебипенем пивоксил, из табл. 6 и 7 изготавливали следующим образом. Сначала половину порции гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС Е50 LV) загружали в смеситель, такой как V-образный смеситель или бункерный смеситель, с последующим добавлением тебипенема пивоксила, а затем оставшуюся половину порции гидроксипропилметилцеллюлозы, а затем смешивали материалы.Modified-release tablet cores containing tebipenem pivoxil from Table. 6 and 7 were manufactured as follows. First, half a batch of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC E50 LV) was loaded into a mixer, such as a V-mixer or hopper mixer, followed by the addition of tebipenem pivoxil, and then the remaining half batch of hydroxypropyl methylcellulose, and then the materials were mixed.
Стеарат магния можно просеивать для разрушения каких-либо агломератов, как, например, через сито с размером отверстий 20 меш. Просеянный стеарат магния добавляли в смеситель, содержащий смесь тебипенема пивоксила/средства, контролирующего высвобождение, и смешивали в течение нескольких минут. Смесь тебипенема пивоксила/средства, контролирующего высвобождение/стеарата магния выгружали из смесителя.Magnesium stearate can be screened to break up any agglomerates, such as through a 20 mesh sieve. The sieved magnesium stearate was added to the mixer containing the tebipenem pivoxil/release control mixture and mixed for several minutes. The tebipenem pivoxil/release control/magnesium stearate mixture was discharged from the mixer.
Материал, выгруженный из смесителя, подвергали вальцеванию с получением вальцованных лент или брикетов. Вальцованный материал затем пропускали через мельницу, такую как вибромельница, ударная мельница или ситовая мельница. Например, можно использовать QUADRO COMIL (Quadro Engineering, Онтарио, Канада), оборудованную ситом с размером отверстий 20 меш. Размолотый материал собирали и затем загружали в смеситель. Добавляли микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH102) и маннит (маннит 200 SD) и смешивали материалы.The material discharged from the mixer was rolled to produce rolled strips or briquettes. The rolled material is then passed through a mill such as a vibratory mill, impact mill or screen mill. For example, a QUADRO COMIL (Quadro Engineering, Ontario, Canada) equipped with a 20 mesh screen can be used. The ground material was collected and then fed into the mixer. Microcrystalline cellulose (Avicel PH102) and mannitol (Mannitol 200 SD) were added and the materials were mixed.
Стеарат магния можно просеивать для разрушения каких-либо агломератов, как, например, через сито с размером отверстий 20 меш в смеситель и смешивать несколько минут.Magnesium stearate can be sieved to break up any agglomerates, such as through a 20 mesh sieve into a mixer and mixed for a few minutes.
Содержимое смесителя затем выгружали в соответствующим образом маркированный контейнер, вложенный в двойные полиэтиленовые мешки с осушителем между двумя слоями мешков.The contents of the mixer were then discharged into an appropriately labeled container, enclosed in double polyethylene bags with desiccant between the two layers of bags.
Ядра таблеток затем формовали на роторном таблеточном прессе. Ядра таблеток можно покрывать с помощью устройства для нанесения пленочного покрытия.The tablet cores were then formed on a rotary tablet press. The tablet cores can be coated using a film coater.
Композиции ядер таблеток с модифицированным высвобождением с дозой 500 мг (общий вес 1000 мг) и 100 мг (общий вес 200 мг) перечислены соответственно в табл. 6 и 7.The compositions of the 500 mg (total weight 1000 mg) and 100 mg (total weight 200 mg) modified release tablet cores are listed respectively in Table. 6 and 7.
- 13 044993- 13 044993
Таблица 6Table 6
Таблица 7Table 7
Таблетку получали прямым прессованием. Размер инструмента составлял 18,9 на 11,0 мм. Толщина таблетки составляла от 6,83 до 6,90 мм.The tablet was obtained by direct compression. The instrument size was 18.9 by 11.0 mm. The tablet thickness ranged from 6.83 to 6.90 mm.
Пример 4. Растворение.Example 4: Dissolution.
Параметры способа растворения перечислены в табл. 8.The parameters of the dissolution method are listed in table. 8.
- 14 044993- 14 044993
Таблица 8Table 8
Пример 5. Фармакокинетические параметры тебипенема пивоксила, имитированные по отношению к человеку, для лекарственной формы с немедленным высвобождением.Example 5 Simulated human pharmacokinetic parameters of tebipenem pivoxil for immediate release dosage form.
Фармакокинетические параметры, показанные в табл. 9 и 10, получали из имитационного исследования вводимой пероральным путем (РО) дозы для человека, составляющей 500 мг, в составе таблетки с немедленным высвобождением. Состав ядра этой таблетки представлен в примере 1. Имитацией предполагалось, что растворение таблетки, содержащей тебипенем пивоксил, in vivo аналогично измеренному растворению in vitro.Pharmacokinetic parameters shown in table. 9 and 10 were derived from a simulation study of a human oral (PO) dose of 500 mg formulated as an immediate release tablet. The core composition of this tablet is presented in Example 1. The simulation assumed that the in vivo dissolution of a tablet containing tebipenem pivoxil was similar to the measured in vitro dissolution.
Имитированный фармакокинетический профиль вводимой пероральным путем (РО) дозы для человека, составляющей 500 мг тебипенема пивоксила, в составе таблетки показан на фиг. 4. Имитация показывает концентрацию тебипенема (в свободной форме) в плазме крови для венозного оттока, т.е. концентрацию тебипенема в плазме крови для венозного компартмента или системного кровотока.The simulated pharmacokinetic profile of a human oral (PO) dose of 500 mg tebipenem pivoxil tablet formulation is shown in FIG. 4. The simulation shows the concentration of tebipenem (free form) in the blood plasma for venous outflow, i.e. plasma concentration of tebipenem for the venous compartment or systemic circulation.
- 15 044993- 15 044993
Таблица 9Table 9
Таблица 10Table 10
Пример 6. Таблетки с немедленным высвобождением, содержащие НВг тебипенема пивоксила.Example 6: Immediate release tablets containing tebipenem pivoxil HBg.
Таблетки с немедленным высвобождением, содержащие НВг тебипенема пивоксила, изготовляли с помощью способа, изложенного в примере 1. Свободное основание тебипенема пивоксила заменяли на НВг-соль. Учитывая больший вес соли тебипенема пивоксила, использовали меньшее количество лактозы и Avicel PHI02. Композиция таблеток с немедленным высвобождением, содержащих НВг тебипенема пивоксила, без покрытия приведена в табл. 11А и 11В. Было обнаружено, что ядро таблетки весом 750 мг (общий вес), раскрытое в табл. 11В, обеспечивает высвобождение 95,0% тебипенема пивоксила в течение 5 мин и примерно 95,2% тебипенема пивоксила в течение 15 мин при измерении с помощью способа с применением лопастной мешалки согласно USP при 50 об/мин в 900 мл 50 мМ ацетатного буфера, pH 5,0 при 37°С. Профиль растворения представлен на фиг. 7. Ядро таблетки, указанное в табл. ИВ, содержит 300 мг тебипенема пивоксила.Immediate release tablets containing tebipenem pivoxil HBr were prepared using the method outlined in Example 1. Tebipenem pivoxil free base was replaced with HBr salt. Given the higher weight of the tebipenem pivoxil salt, less lactose and Avicel PHI02 were used. The composition of immediate-release tablets containing tebipenem pivoxil HBg, uncoated, is shown in table. 11A and 11B. It was found that the 750 mg tablet core (total weight) disclosed in Table. 11B, provides the release of 95.0% tebipenem pivoxil within 5 minutes and approximately 95.2% tebipenem pivoxil within 15 minutes when measured using the USP paddle method at 50 rpm in 900 ml of 50 mM acetate buffer, pH 5.0 at 37°C. The dissolution profile is shown in Fig. 7. Tablet core indicated in table. IV, contains 300 mg of tebipenem pivoxil.
Таблица 11АTable 11A
- 16044993- 16044993
Таблица 1 IBTable 1 IB
Пример 7. Таблетки с модифицированным высвобождением, содержащие НВг тебипенема пивоксила.Example 7: Modified release tablets containing tebipenem pivoxil HBg.
Таблетки с модифицированным высвобождением, содержащие НВг тебипенема пивоксила, изготовляли с помощью способа, изложенного в примере 2. Свободное основание тебипенема пивоксила заменяли на HBr-соль. Учитывая больший вес соли тебипенема пивоксила, использовали меньшее количество лактозы и Avicel РН 102. Композиция примеров таблеток с модифицированным высвобождением, содержащих НВг тебипенема пивоксила, без покрытия приведена в табл. 12А и 12В. Профиль растворения таблетки с модифицированным высвобождением, содержащей тебипенем пивоксил, без покрытия, указанной в табл. 12А, при pH 5,0 и pH 6,8 сравнивается с профилем растворения в случае со свободным основанием на фиг. 5 и фиг. 6. HBr-соль характеризовалась несколько более медленным высвобождением, чем свободное основание при pH 5,0, и несколько более быстрым высвобождением, чем свободное основание при pH 6,8.Modified release tablets containing tebipenem pivoxil HBr were prepared using the method outlined in Example 2. Tebipenem pivoxil free base was replaced by the HBr salt. Given the greater weight of the tebipenem pivoxil salt, less lactose and Avicel PH 102 were used. The composition of examples of modified release tablets containing uncoated tebipenem pivoxil HBr is shown in Table. 12A and 12B. Dissolution profile of the modified-release tablet containing tebipenem pivoxil, uncoated, listed in Table. 12A, at pH 5.0 and pH 6.8 is compared with the dissolution profile for the free base in FIG. 5 and fig. 6. The HBr salt had a slightly slower release than the free base at pH 5.0 and a slightly faster release than the free base at pH 6.8.
Таблица 12АTable 12A
- 17 044993- 17 044993
Таблица 12ВTable 12B
Было обнаружено, что ядро таблетки весом 750 мг, раскрытое в табл. 12В, обеспечивает высвобождение 21,9% тебипенема пивоксила в течение 30 мин, 40,9% тебипенема пивоксила в течение 1 ч, 70,7% тебипенема пивоксила в течение 2 ч, 88,7% тебипенема пивоксила в течение 3 ч и 100% тебипенема пивоксила в течение 4 ч при измерении с помощью способа с применением лопастной мешалки согласно USP при 50 об/мин в 900 мл 50 мМ ацетатного буфера, pH 5,0 при 37°С. Профиль растворения представлен на фиг. 8.It was found that the 750 mg tablet core disclosed in Table. 12B, provides the release of 21.9% tebipenem pivoxil within 30 minutes, 40.9% tebipenem pivoxil within 1 hour, 70.7% tebipenem pivoxil within 2 hours, 88.7% tebipenem pivoxil within 3 hours and 100% tebipenem pivoxil for 4 hours when measured using the USP paddle method at 50 rpm in 900 ml of 50 mM acetate buffer, pH 5.0 at 37°C. The dissolution profile is shown in Fig. 8.
Пример 8. Состав с быстрым модифицированным высвобождением, содержащий НВг тебипенема пивоксила.Example 8: Immediate modified release formulation containing tebipenem pivoxil HBr.
Таблетки с быстрым модифицированным высвобождением, содержащие НВг тебипенема пивоксила, изготовляли с помощью способа, изложенного в примере 2. Этот состав обеспечивал высвобождение NLT 85% тебипенема пивоксила из ядра лекарственной формы в течение 2 ч при измерении с помощью способа с применением лопастной мешалки согласно USP при 50 об/мин в 900 мл 50 мМ ацетатного буфера, pH 5,0 при 37°С. Свободное основание тебипенема пивоксила заменяли на HBr-соль. Композиция примеров таблеток с модифицированным высвобождением, содержащих НВг тебипенема пивоксила, без покрытия приведена в табл. 13. Было обнаружено, что ядро таблетки весом 750 мг, раскрытое в табл. 13, обеспечивает высвобождение 37,5% тебипенема пивоксила в течение 30 мин, 69,8% тебипенема пивоксила в течение 1 ч, 99,9% тебипенема пивоксила в течение 2 ч и 100,0% тебипенема пивоксила в течение 3 ч при измерении с помощью способа с применением лопастной мешалки согласно USP при 50 об/мин в 900 мл 50 мМ ацетатного буфера, pH 5,0 при 37°С. Профиль растворения таблеток с быстрым модифицированным высвобождением, содержащих НВг тебипенема пивоксила, представлен на фиг. 9.Rapid modified release tablets containing tebipenem pivoxil HBr were prepared using the method set forth in Example 2. This formulation provided an NLT release of 85% tebipenem pivoxil from the dosage form core within 2 hours as measured by the USP paddle method at 50 rpm in 900 ml of 50 mM acetate buffer, pH 5.0 at 37°C. The free base of tebipenem pivoxil was replaced by the HBr salt. The composition of examples of modified-release tablets containing uncoated tebipenem pivoxil HBr is shown in table. 13. It was found that the 750 mg tablet core disclosed in Table. 13, provides the release of 37.5% tebipenem pivoxil within 30 minutes, 69.8% tebipenem pivoxil within 1 hour, 99.9% tebipenem pivoxil within 2 hours and 100.0% tebipenem pivoxil within 3 hours when measured with using the USP paddle method at 50 rpm in 900 ml of 50 mM acetate buffer, pH 5.0 at 37°C. The dissolution profile of immediate modified release tablets containing tebipenem pivoxil HBg is shown in FIG. 9.
- 18 044993- 18 044993
Таблица 13Table 13
Пример 9. РК-параметры для перорального введения обезьянам.Example 9. PK parameters for oral administration to monkeys.
Таблетки с немедленным высвобождением, содержащие 100 мг свободного основания тебипенема пивоксила (IR, свободное основание) и НВг тебипенема пивоксила (IR, НВг), из примеров 1 и 6 и таблетку с модифицированным высвобождением, содержащую 100 мг НВг тебипенема пивоксила, из примера 7 (MR, НВг) вводили пероральным путем макакам-крабоедам (N=4 животных/тестируемая лекарственная форма). Каждому животному обеспечивали однонедельный период вымывания перед введением следующей дозы, и каждое выполняло функцию собственного контроля. Образцы крови собирали в пробирки с K2EDTA перед обработкой в плазму крови. Образцы получали через 15 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 10 ч, 12 ч, 16 ч и 24 ч после введения. Образцы плазмы крови анализировали в отношении наличия пролекарства, тебипенема пивоксила, и тебипенема посредством способа тандемной LC-MS. Некомпартментный анализ, используемый для получения фармакокинетических параметров на основании сводных профилей зависимости концентрации от времени, проводили для каждого уровня дозы с применением Phoenix Winnonlin v. 6.4. Концентрацию тебипенема в плазме крови в каждый момент времени определяли с помощью HPLC. РК-параметры для лекарственных форм с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением перечислены в табл. 14.Immediate release tablets containing 100 mg of tebipenem pivoxil free base (IR free base) and tebipenem pivoxil HBr (IR) from Examples 1 and 6 and a modified release tablet containing 100 mg tebipenem pivoxil HBr from Example 7 ( MR, HBg) were administered orally to cynomolgus monkeys (N=4 animals/tested dosage form). Each animal was provided with a one-week washout period before the next dose was administered, and each served as its own control. Blood samples were collected into K2EDTA tubes before being processed into plasma. Samples were obtained at 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 10 hours, 12 hours, 16 hours and 24 hours after administration. Blood plasma samples were analyzed for the presence of the prodrug, tebipenem pivoxil, and tebipenem by tandem LC-MS method. Non-compartmental analysis used to derive pharmacokinetic parameters from summary concentration-time profiles was performed at each dose level using Phoenix Winnonlin v. 6.4. Tebipenem plasma concentrations at each time point were determined by HPLC. The RK parameters for immediate-release and sustained-release dosage forms are listed in Table. 14.
Максимальные значения концентрации тебипенема наблюдали через примерно 1,5-2 ч в группах с немедленным высвобождением свободного основания и НВг. Стах была понижена в случае с составом с модифицированным высвобождением по сравнению с составом с немедленным высвобождением (свободное основание и НВг), но AUCau была относительно постоянной среди составов. AUCW нельзя было рассчитать из-за изменчивости профиля конечного выведения. Используя полученные ранее данные по IV (13,06 мкг-ч/мл для дозы 10 мг/кг) было определено, что биодоступность тебипенема варьирует в диапазоне 39-50%. Среднее время удержания было увеличенным в случае состава с замедленным высвобождением.Peak tebipenem concentrations were observed after approximately 1.5-2 hours in the immediate-release free base and HBg groups. Cmax was reduced with the modified-release formulation compared to the immediate-release formulation (free base and HBg), but AUC a u was relatively consistent among formulations. AUCW could not be calculated due to variability in the final elimination profile. Using previously obtained IV data (13.06 mcg-h/mL for a 10 mg/kg dose), the bioavailability of tebipenem was determined to range from 39-50%. The average retention time was increased in the case of the sustained release formulation.
Таблица 14Table 14
Claims (20)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/434,643 | 2016-12-15 | ||
| US62/438,071 | 2016-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044993B1 true EA044993B1 (en) | 2023-10-20 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7431886B2 (en) | Novel immediate-release and modified-release oral dosage forms of tebipenem pivoxil | |
| JP5932669B2 (en) | Rifaximin powder, preparation method thereof, and sustained release composition containing rifaximin useful for obtaining a long-lasting effect | |
| KR101157486B1 (en) | Oral antimicrobial pharmaceutical compositions | |
| SI20304A (en) | A formulation for modified release comprising amoxycillin and potassium clavulanate | |
| KR20180001586A (en) | Pharmaceutical formulations containing rifaximin, processes for their obtainment and method of treating intestinal disease | |
| GB2414668A (en) | Sustained release delivery system for tetracycline compounds | |
| US11925613B2 (en) | Eflornithine and sulindac, fixed dose combination formulation | |
| US20130259947A1 (en) | Oral metronidazole pharmaceutical compositions | |
| EA044993B1 (en) | IMMEDIATE RELEASE ORAL DOSAGE FORM CONTAINING TEBIPENEM PIVOXIL | |
| EP3331502B1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| EP3796908B1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| US20150224056A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine | |
| NZ753713B2 (en) | Novel tebipenem pivoxil immediate and modified release oral dosage forms | |
| US20080206329A1 (en) | Modified Release Ciprofloxacin Compositions | |
| TWI743059B (en) | Eflornithine and sulindac, fixed dose combination formulation | |
| US20210346303A1 (en) | Coating method | |
| US20130236538A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine | |
| EP2394641A1 (en) | Pharmaceutical formulations of lornoxicam |