EA044969B1 - COMPOSITION OF KETAMINE FOR USE IN THE METHOD FOR TREATING DEPRESSION BY INHALATION ADMINISTRATION - Google Patents
COMPOSITION OF KETAMINE FOR USE IN THE METHOD FOR TREATING DEPRESSION BY INHALATION ADMINISTRATION Download PDFInfo
- Publication number
- EA044969B1 EA044969B1 EA202190724 EA044969B1 EA 044969 B1 EA044969 B1 EA 044969B1 EA 202190724 EA202190724 EA 202190724 EA 044969 B1 EA044969 B1 EA 044969B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- inhalation
- ketamine
- dose
- esketamine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 140
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical group C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 80
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 title claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N (S)-ketamine Chemical group C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 82
- 229960000450 esketamine Drugs 0.000 claims description 77
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 22
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 11
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 10
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 15
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 14
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- BEQZHFIKTBVCAU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(2-chlorophenyl)-1-cyclohexanone Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(N)CCCCC1=O BEQZHFIKTBVCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 13
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 12
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 12
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 11
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 11
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 8
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 8
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 3
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- YQEZLKZALYSWHR-CYBMUJFWSA-N (R)-(+)-ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@]1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 description 1
- JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N triazanium;[3-methylbut-3-enoxy(oxido)phosphoryl] phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].CC(=C)CCOP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для ингаляции, содержащей кетамин, в частности к составу сухого порошка для ингаляции для применения в способе лечения депрессии, включая большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство и терапевтически резистентную депрессию. В частности, изобретение относится к режиму введения доз указанной фармацевтической композиции для ингаляции для лечения депрессии.The present invention relates to a pharmaceutical inhalation composition containing ketamine, in particular to a dry powder inhalation composition for use in a method of treating depression, including major depressive disorder, bipolar disorder and treatment-resistant depression. In particular, the invention relates to a dosage regimen of said pharmaceutical composition for inhalation for the treatment of depression.
Уровень техникиState of the art
В современном обществе серьёзной проблемой является депрессия, в частности большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство и терапевтически резистентная депрессия. Были разработаны множество вариантов лечения депрессии, включая монотерапию или комбинированную терапию в удобном для пациентов режиме перорального введения. Однако существует относительно высокий процент пациентов, которые трудно поддаются лечению или являются частично или полностью резистентными к лечению существующими антидепрессантами. На практике в настоящее время единственным реальным выбором в таких тяжелых случаях может быть электроконвульсивная терапия.Depression, particularly major depressive disorder, bipolar disorder and treatment-resistant depression, is a serious problem in modern society. Many treatment options for depression have been developed, including monotherapy or combination therapy in a patient-friendly oral regimen. However, there is a relatively high percentage of patients who are difficult to treat or who are partially or completely resistant to treatment with existing antidepressants. In practice, electroconvulsive therapy may currently be the only real choice in such severe cases.
Кетамин представляет собой известный анестетик и анальгетик, применяемый для анестезии и при лечении хронической боли. Кетамин является хиральным соединением и может существовать как рацемат и как S-энантиомер (известный как эскетамин) или R-энантиомер (известный как аркетамин). Кетамин может образовывать фармацевтически приемлемые соли, и в фармацевтических применениях его обычно применяют в виде предпочтительной гидрохлоридной соли. Оптическое вращение энантиомера является разным для кетамина и его солей. Например, в то время как свободное основание эскетамина является правовращающим S-(+), гидрохлорид эскетамина является левовращающим S-(-).Ketamine is a well-known anesthetic and analgesic used for anesthesia and the treatment of chronic pain. Ketamine is a chiral compound and can exist as a racemate and as the S-enantiomer (known as esketamine) or the R-enantiomer (known as arketamine). Ketamine can form pharmaceutically acceptable salts, and in pharmaceutical applications it is usually used in the form of the preferred hydrochloride salt. The optical rotation of the enantiomer is different for ketamine and its salts. For example, while esketamine free base is dextrorotatory S-(+), esketamine hydrochloride is levorotatory S-(-).
Уже около десяти лет исследуется антидепрессантная активность кетамина и его S-изомера (эскетамина), в частности при лечении терапевтически резистентной или трудноподдающейся лечению депрессии (G.Serafini et al., The Role of Ketamine in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review., Current Neuropharmacology, 2014, 12, 444-461). Термин терапевтически резистентная депрессия представляет собой термин, используемый в клинической психиатрии для описания случаев большого депрессивного расстройства, при которых отсутствует надлежащий ответ на соответствующие курсы по меньшей мере двух антидепрессантов в подходящей дозе в течение подходящего периода времени.The antidepressant activity of ketamine and its S-isomer (esketamine) has been studied for about ten years, particularly in the treatment of treatment-resistant or difficult-to-treat depression (G. Serafini et al., The Role of Ketamine in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review., Current Neuropharmacology, 2014, 12, 444-461). The term treatment-resistant depression is a term used in clinical psychiatry to describe cases of major depressive disorder that do not respond adequately to appropriate courses of at least two antidepressants at an appropriate dose for an appropriate period of time.
Данные, полученные к настоящему времени, демонстрируют исключительные свойства кетамина и эскетамина. Эффект является очень быстрым (через 2-3 ч после введения) и относительно длительным несколько дней после однократной дозы лекарственного средства. Скорость клинического эффекта удивительно высока и неожиданна, поскольку эффект антидепрессантов, представленных на рынке, проявляется по меньшей мере через две недели, и даже через три-четыре недели ежедневного введения. Таким образом, кетамин или эскетамин можно применять в качестве лекарственного средства первого выбора у пациентов с большим депрессивным расстройством с повышенным риском суицида, у которых наблюдается резистентность к существующим пероральным антидепрессантам. Масштаб эффекта также является очень высоким; у около 2/3 пациентов с терапевтически резистентной депрессией наблюдается ответ на лечение кетамином.Data obtained to date demonstrate the exceptional properties of ketamine and esketamine. The effect is very rapid (2-3 hours after administration) and relatively long lasting for several days after a single dose of the drug. The rate of clinical effect is surprisingly fast and unexpected, since the effect of antidepressants on the market takes at least two weeks, and even three to four weeks, of daily administration to appear. Thus, ketamine or esketamine may be used as first-line treatment in patients with major depressive disorder at increased risk of suicide who are resistant to existing oral antidepressants. The magnitude of the effect is also very high; About 2/3 of patients with treatment-resistant depression respond to ketamine treatment.
Знаний по фармакологии кетамина по-прежнему недостаточно. В качестве диссоциативного анестетика данное лекарственное средство может оказывать диссоциативные и психомиметические эффекты (ДП). Имеющиеся данные показывают, что эти эффекты коррелируют с системной концентрацией лекарственного средства. Диссоциативные и психомиметические эффекты относятся к числу наиболее часто наблюдаемых побочных эффектов и значительно снижают комфорт для пациентов. Тем не менее все же существуют группы пациентов, у которых наблюдается ответ на лечение кетамином без проявления ДП эффектов. Следовательно, все еще существует терапевтическое окно, хотя и узкое, для эффективного и безопасного применения кетамина для лечения депрессии без ДП.Knowledge of the pharmacology of ketamine is still insufficient. As a dissociative anesthetic, this drug may have dissociative and psychomimetic effects (DP). Available data indicate that these effects are correlated with systemic drug concentrations. Dissociative and psychomimetic effects are among the most commonly observed side effects and significantly reduce patient comfort. However, there are still groups of patients who respond to ketamine treatment without developing LTP effects. Therefore, there is still a therapeutic window, albeit narrow, for the effective and safe use of ketamine for the treatment of depression without DP.
Кетамин подвергается обширному эффекту первого прохождения в печени. В первую очередь в качестве первичного метаболита вырабатывается норкетамин. Норкетамин затем метаболизируется в другие метаболиты. Сведений о норкетамине и других метаболитах все еще недостаточно. По уровню действия на NMDA-рецептор норкетамин является во много раз менее активным, чем кетамин. Другие метаболиты также, как правило, являются менее активными, чем кетамин. Кроме того, мало что известно о токсичности норкетамина и других метаболитов. Это в сочетании с высокой индивидуальной изменчивостью их концентраций, зависящих от статуса печеночных ферментов, как правило, делает их нежелательными соединениями. Также имеются данные о корреляции некоторых гидроксилированных метаболитов кетамина с психотическими и диссоциативными симптомами.Ketamine undergoes extensive first-pass effects in the liver. Norketamine is produced first as a primary metabolite. Norketamine is then metabolized to other metabolites. There is still limited information about norketamine and other metabolites. In terms of the level of action on the NMDA receptor, norketamine is many times less active than ketamine. Other metabolites also tend to be less active than ketamine. Additionally, little is known about the toxicity of norketamine and other metabolites. This, coupled with the high interindividual variability in their concentrations depending on liver enzyme status, generally makes them undesirable compounds. There is also evidence that some hydroxylated metabolites of ketamine correlate with psychotic and dissociative symptoms.
В предыдущих исследованиях кетамин и эскетамин вводили при лечении депрессии внутривенно или интраназально. Попытки перорального введения обычно были безуспешными, или эффекты наблюдались только после нескольких недель введения.In previous studies, ketamine and esketamine were administered intravenously or intranasally for the treatment of depression. Attempts at oral administration were usually unsuccessful, or effects were observed only after several weeks of administration.
В литературе описано множество примеров фармакокинетики кетамина в зависимости от пути введения.The literature describes many examples of ketamine pharmacokinetics depending on the route of administration.
Путь введения с ожидаемым в настоящее время минимальным уровнем метаболитов представляет собой внутривенный путь введения. После внутривенной инфузии рацемического кетамина в дозеThe route of administration with the currently expected minimum level of metabolites is the intravenous route of administration. After intravenous infusion of racemic ketamine at a dose of
- 1 044969- 1 044969
0,5 мг/кг в течение 40 мин исходное лекарственное средство сохраняет свою системную концентрацию на уровне около 200 нг/мл в течение примерно 40 мин, после чего концентрация быстро падает с периодом полувыведения менее 2 ч. Одновременно норкетамин достигает своей максимальной концентрации на уровне 10-20% от концентрации кетамина. Процентное отношение площади под кривой (ППК) норкетамина к кетамину составляет около 20-40%.0.5 mg/kg over 40 minutes, the parent drug maintains its systemic concentration at about 200 ng/ml for about 40 minutes, after which the concentration falls rapidly with a half-life of less than 2 hours. Simultaneously, norketamine reaches its maximum concentration at 10-20% of ketamine concentration. The percentage area under the curve (AUC) of norketamine to ketamine is approximately 20-40%.
Пероральное введение представляет собой путь введения, после которого ожидается максимальная концентрация метаболитов. Однако после перорального введения лекарственное средство быстро подвергается метаболизму с образованием норкетамина. Уровень норкетамина составляет 500-1000% от уровня кетамина. Площадь под кривой (ППК) для норкетамина еще выше и превышает 1000%.Oral administration is the route of administration after which maximum concentrations of metabolites are expected. However, after oral administration, the drug is rapidly metabolized to form norketamine. Norketamine levels are 500-1000% of ketamine levels. The area under the curve (AUC) for norketamine is even higher and exceeds 1000%.
Биодоступность перорально вводимого кетамина очень низкая (около 16-20%); хотя внутривенное введение приводит к заметному увеличению биодоступности кетамина, оно также имеет много недостатков (например, длительная инфузия, дискомфорт пациента, необходимость наблюдения).The bioavailability of orally administered ketamine is very low (about 16-20%); Although intravenous administration results in a marked increase in ketamine bioavailability, it also has many disadvantages (eg, prolonged infusion, patient discomfort, need for monitoring).
В US2007/0287753A1 описано применение кетамина для лечения терапевтически резистентной или трудноподдающейся лечению депрессии. Единственным исследованным составом является внутривенная инфузия, и также рассматривается возможность трансдермального введения. Интраназальное введение описано только в общих чертах, включая интраназальное введение сухого порошкового аэрозольного состава, содержащего тонкоизмельченный порошок кетамина, диспергатор и объемообразующий агент. Однако при интраназальном введении кетамина в ротоглоточную область значительные количества кетамина будут проглатываться пациентом пероральным путем и могут подвергаться системному метаболизму до норкетамина, вызывая нежелательные побочные эффекты.US2007/0287753A1 describes the use of ketamine for the treatment of treatment-resistant or intractable depression. The only formulation studied is intravenous infusion, and transdermal administration is also being considered. Intranasal administration is described in general terms only, including intranasal administration of a dry powder aerosol formulation containing finely divided ketamine powder, a dispersant, and a bulking agent. However, when ketamine is administered intranasally to the oropharyngeal region, significant amounts of ketamine will be orally ingested by the patient and may be systemically metabolized to norketamine, causing unwanted side effects.
DE102007009888 раскрывает применение S-кетамина для лечения депрессии, в дозировке от 0,3 до 1,0 мг/кг. Хотя обычно упоминаются все возможные пути введения, единственным исследованным составом является внутривенная инфузия, упомянутая как предпочтительный состав.DE102007009888 discloses the use of S-ketamine for the treatment of depression, at a dosage of 0.3 to 1.0 mg/kg. Although all possible routes of administration are generally mentioned, the only formulation studied is intravenous infusion, mentioned as the preferred formulation.
WO2013/138322 раскрывает применение эскетамина для лечения трудноподдающейся лечению или терапевтически резистентной депрессии.WO2013/138322 discloses the use of esketamine for the treatment of treatment-resistant or treatment-resistant depression.
Исследование эффективности эскетамина было описано на примере возможного применения внутривенной инфузии эскетамина.A study of the effectiveness of esketamine was described using the example of the possible use of intravenous infusion of esketamine.
WO2014/143646 и WO2014/152196 раскрывают фармацевтическую композицию эскетамина в форме водного состава гидрохлорида эскетамина, предпочтительно для назального введения, для применения при лечении трудноподдающейся лечению или терапевтически резистентной депрессии.WO2014/143646 and WO2014/152196 disclose a pharmaceutical composition of esketamine in the form of an aqueous esketamine hydrochloride formulation, preferably for nasal administration, for use in the treatment of treatment-resistant or treatment-resistant depression.
Мукоадгезивные пероральные формы эскетамина и фармакокинетика эскетамина после перорального, интраназального и внутривенного введения описаны в WO2014/020155.Mucoadhesive oral formulations of esketamine and the pharmacokinetics of esketamine following oral, intranasal and intravenous administration are described in WO2014/020155.
В K. Jonkman et al., Anesthesiology 127 (4), 675-683,10, 2017 описано исследование безопасности и возможности доставки кетамина путем ингаляции распыленного физиологического раствора гидрохлорида эскетамина в качестве нового пути введения кетамина, проведенное на здоровых добровольцах. Было обнаружено, что биодоступность введенного путем ингаляции кетамина была сниженной вследствие как дозонезависимого, так и дозозависимого нарушения поглощения в легких. Это было связано с высокой вязкостью эскетамина; вязкость эскетамина в три-четыре раза превышает вязкость воды. Из-за этого введение посредством распыления будет неточным и ненадежным.K. Jonkman et al., Anesthesiology 127(4), 675-683.10, 2017 describes a study of the safety and feasibility of ketamine delivery by inhalation of nebulized esketamine hydrochloride saline as a new route of ketamine administration in healthy volunteers. The bioavailability of inhaled ketamine was found to be reduced due to both dose-independent and dose-dependent impairment of pulmonary uptake. This was due to the high viscosity of esketamine; The viscosity of esketamine is three to four times that of water. This will make administration by nebulization inaccurate and unreliable.
В Singh et al., Biological Psychiatry 80:424-413, 2016, сообщается, что наблюдали быстрое начало сильных антидепрессантных эффектов у пациентов с диагнозом терапевтически резистентная депрессия после внутривенной инфузии эскетамина в дозе либо 0,20 мг/кг, либо 0,40 мг/кг в течение 40 мин. Более низкая доза может обеспечить лучшую переносимость при сохранении эффективности.Singh et al., Biological Psychiatry 80:424-413, 2016, reported that they observed rapid onset of potent antidepressant effects in patients diagnosed with treatment-resistant depression after intravenous infusion of esketamine at a dose of either 0.20 mg/kg or 0.40 mg/kg for 40 minutes. A lower dose may provide better tolerability while maintaining effectiveness.
Вышеизложенное иллюстрирует абсолютную медицинскую необходимость и важность разработки состава кетамина с высокой дозой, который является одновременно высокоэффективным, а также удобным и легким для ежедневного самостоятельного введения пациентом, включая самостоятельное введение в амбулаторных условиях, чтобы обеспечить высокую комплаентность пациента. Такой состав должен, в первую очередь, доставлять терапевтическую дозу кетамина в кровь, должен характеризоваться высокой эффективностью, в том числе быстрым терапевтическим эффектом и низким риском нежелательных эффектов, таких как ДП, за счет точного дозирования. Такой состав должен допускать только минимальный уровень системных метаболитов первого прохождения, таких как норкетамин и гидроксилированные метаболиты, в частности обеспечивать приемлемое соотношение (эс)кетамина и (эс)норкетамина, как с точки зрения предотвращения снижения фактически введенного уровня кетамина, так и нежелательных эффектов метаболитов.The above illustrates the absolute medical necessity and importance of developing a high-dose ketamine formulation that is both highly effective as well as convenient and easy for daily patient self-administration, including outpatient self-administration, to ensure high patient compliance. Such a formulation must, first of all, deliver a therapeutic dose of ketamine into the blood, must be characterized by high efficiency, including a rapid therapeutic effect and a low risk of undesirable effects, such as DP, due to precise dosing. Such a formulation should allow only minimal levels of systemic first-pass metabolites, such as norketamine and hydroxylated metabolites, and in particular provide an acceptable ratio of (es)ketamine to (es)norketamine, both in terms of preventing a decrease in the level of ketamine actually administered and unwanted effects of the metabolites .
Задача состояла в том, чтобы достичь аналогичной концентрации кетамина в плазме крови и, следовательно, аналогичного антидепрессантного эффекта, как это было сделано Сингом и др. (Sing et al.) при внутривенной инфузии 0,20 мг/кг длительностью 40 мин с использованием способа введения, более удобного для пациента и приводящего к меньшим побочным эффектам.The goal was to achieve a similar plasma concentration of ketamine and therefore a similar antidepressant effect as was done by Sing et al. with an intravenous infusion of 0.20 mg/kg over 40 min using the method administration, more convenient for the patient and leading to fewer side effects.
Настоящее изобретение решило вышеуказанные задачи, и оно обеспечивает стабильную фармацевтическую композицию кетамина с высокой дозой для ингаляции для применения в способе лечения депрессии путем ингаляционного введения надежным, воспроизводимым и удобным способом с применением определенного режима введения доз.The present invention has addressed the above objectives and provides a stable, high dose inhaled pharmaceutical composition of ketamine for use in a method of treating depression by inhalation in a reliable, reproducible and convenient manner using a defined dosing regimen.
- 2 044969- 2 044969
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, содержащая кетамин или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в способе лечения депрессии путём введения указанной композиции в легкие посредством ингаляционного пути введения.The present invention provides a pharmaceutical composition for inhalation containing ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method of treating depression by administering the composition to the lungs via the inhalation route.
В другом аспекте данное изобретение относится к кетамину или его фармацевтически приемлемой соли для применения в способе лечения депрессии, в котором кетамин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в легкие ингалляционным путем в виде фармацевтической композиции для ингаляции.In another aspect, the present invention relates to ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a method of treating depression, in which ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the lungs by inhalation in the form of a pharmaceutical composition for inhalation.
Другой объект изобретения представляет собой способ лечения депрессии, который включает введение в легкие путем ингаляции субъекту, представляющему собой человека, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции для ингаляции, содержащей кетамин или его фармацевтически приемлемую соль.Another aspect of the invention is a method of treating depression, which includes administering into the lungs by inhalation to a human subject in need thereof, a pharmaceutical inhalation composition containing ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
Изобретение будет описано более подробно ниже со ссылкой на фигурах, где:The invention will be described in more detail below with reference to the figures, where:
фиг. 1 представляет данные осаждения ИНП для композиции примера 1;fig. 1 presents INP deposition data for the composition of Example 1;
фиг. 2 представляет данные осаждения ИНП для композиции примера 2;fig. 2 presents INP deposition data for the composition of Example 2;
фиг. 3 представляет данные осаждения ИНП для композиции примера 3;fig. 3 presents INP deposition data for the composition of Example 3;
фиг. 4 представляет данные осаждения ИНП для композиции примера 4;fig. 4 presents INP deposition data for the composition of Example 4;
фиг. 5 представляет данные осаждения ИНП для композиции примера 5;fig. 5 presents INP deposition data for the composition of Example 5;
фиг. 6 представляет данные осаждения ИНП для композиции примера 6;fig. 6 presents INP deposition data for the composition of Example 6;
на фиг. 7 продемонстрирована полученная в части А исследования зависимость концентрации эскетамина в плазме крови от времени после введения различных однократных доз композиции сухого порошка примера 2;in fig. 7 shows the dependence of the concentration of esketamine in the blood plasma on time obtained in part A of the study after administration of various single doses of the dry powder composition of Example 2;
на фиг. 8 продемонстрирована полученная в части В исследования зависимость концентрации эскетамина в плазме крови от времени после введения последовательности однократных доз композиции сухого порошка примера 2;in fig. 8 shows the time dependence of esketamine plasma concentration obtained in Part B of the study after administration of a sequence of single doses of the dry powder composition of Example 2;
на фиг. 9A-9D представлена полученная в части С исследования зависимость концентрации эскетамина в плазме крови от времени после введения в день 1, день 4, день 8 и день 11, соответственно, в цикле введений последовательностей однократных доз композиции сухого порошка примера 2;in fig. 9A-9D show the plasma concentration of esketamine versus time obtained in Part C of the study after administration on Day 1, Day 4, Day 8, and Day 11, respectively, in a cycle of administrations of single-dose sequences of the dry powder composition of Example 2;
на фиг. 10 изображено полученное в части А исследования распределение неблагоприятных эффектов после введения композиции сухого порошка примера 2;in fig. 10 shows the distribution of adverse effects obtained in part A of the study after administration of the dry powder composition of Example 2;
на фиг. 11 изображено полученное в части В исследования распределение неблагоприятных эффектов после введения композиции сухого порошка примера 2;in fig. 11 shows the distribution of adverse effects obtained in Part B of the study after administration of the dry powder composition of Example 2;
на фиг. 12A-12D представлено полученное в части С исследования распределение неблагоприятных эффектов после введения композиции сухого порошка примера 2 в день 1, день 4, день 8 и день 11, соответственно, в цикле введений последовательностей однократных доз.in fig. 12A-12D show the distribution of adverse effects obtained in Part C of the study after administration of the dry powder composition of Example 2 on day 1, day 4, day 8 and day 11, respectively, in a cycle of administration of single dose sequences.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция для ингаляции, содержащая кетамин или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в способе лечения депрессии путём введения указанной композиции в лёгкие, т.е. введения ингаляционным путём.The subject of the present invention is a pharmaceutical composition for inhalation containing ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in a method of treating depression by administering said composition into the lungs, i.e. administration by inhalation.
Другим объектом изобретения является способ лечения депрессии, который включает введение ингаляционным путем субъекту, представляющему собой человека, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции для ингаляции, содержащей кетамин или его фармацевтически приемлемую соль.Another aspect of the invention is a method for treating depression which includes administering by inhalation to a subject, a human in need thereof, a pharmaceutical inhalation composition containing ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Согласно данному изобретению, указанное лечение осуществляют в режиме введения доз, который включает цикл из нескольких последовательностей введения в легкие путем ингаляции. Указанный цикл длится от 10 дней до 30 дней, и в указанном цикле каждую из указанных нескольких последовательностей введения осуществляют в один день. Между каждыми последовательностями введения есть интервал в 2-4 дня без ингаляции. Каждая указанная последовательность состоит из нескольких ингаляций однократной дозы, разделенных перерывом продолжительностью по меньшей мере 5 мин, и ингаляция однократной дозы состоит из 1 или более впрыскиваний указанной композиции для ингаляции. Предпочтительно проводить по 2-4 впрыскивания указанной композиции для ингаляции, например 3 или 4 впрыскивания, в зависимости от номинальной единичной дозы кетамина, доставляемой композицией сухого порошка.According to the present invention, said treatment is carried out in a dosing regimen that includes a cycle of several sequences of administration to the lungs by inhalation. Said cycle lasts from 10 days to 30 days, and in said cycle, each of said multiple administration sequences is carried out on one day. There is an interval of 2-4 days between each administration sequence without inhalation. Each specified sequence consists of several single dose inhalations separated by a rest period of at least 5 minutes, and a single dose inhalation consists of 1 or more injections of the specified inhalation composition. It is preferable to administer 2-4 injections of said inhalation composition, eg 3 or 4 injections, depending on the nominal unit dose of ketamine delivered by the dry powder composition.
Указанный цикл можно повторять когда и как необходимо в соответствии с оценкой и рекомендациями лечащего врача.This cycle may be repeated when and as needed in accordance with the assessment and recommendations of the attending physician.
В настоящем изобретении термин кетамин охватывает рацемический кетамин и его энантиомеры - эскетамин и аркетамин - как в виде свободного основания, так и в виде его фармацевтически приемлемых солей.As used herein, the term ketamine includes racemic ketamine and its enantiomers, esketamine and arketamine, both in the free base form and in the form of pharmaceutically acceptable salts thereof.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения кетамин представляет собой эскетамин.In a preferred embodiment of the invention, the ketamine is esketamine.
В другом варианте осуществления кетамин представляет собой рацемический кетамин. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью кетамина является гидрохлорид.In another embodiment, the ketamine is racemic ketamine. The preferred pharmaceutically acceptable salt of ketamine is the hydrochloride.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления композиция согласно настоящему изобретению включает эскетамина гидрохлорид.In the most preferred embodiment, the composition of the present invention comprises esketamine hydrochloride.
- 3 044969- 3 044969
В другом варианте осуществления композиция согласно настоящему изобретению содержит рацемический кетамина гидрохлорид.In another embodiment, the composition of the present invention contains racemic ketamine hydrochloride.
Используемый в настоящем документе термин лекарственное средство может быть использован взаимозаменяемо с термином лекарственный препарат. Следует понимать, что лекарственное средство и лекарственный препарат имеют по существу одно и то же значение с точки зрения настоящего изобретения.As used herein, the term drug may be used interchangeably with the term drug. It should be understood that drug and drug product have essentially the same meaning from the point of view of the present invention.
Настоящее изобретение можно применять, в частности, для лечения тяжёлых видов депрессии, таких как большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство и терапевтически резистентная депрессия.The present invention can be used in particular for the treatment of severe types of depression such as major depressive disorder, bipolar disorder and treatment-resistant depression.
Фармацевтическая композиция для ингаляции может представлять собой любую известную композицию для ингаляции путем доставки в легкие, включая композицию для ингаляции для распыления в виде суспензии или раствора в растворителе, например, водного раствора, и композицию сухого порошка для ингаляции. Такая композиция и способы ее получения и доставки, в общем, являются известными.The pharmaceutical composition for inhalation may be any known composition for inhalation by delivery to the lungs, including an inhalation composition for nebulization as a suspension or solution in a solvent, such as an aqueous solution, and a dry powder composition for inhalation. Such a composition and methods for its preparation and delivery are generally known.
Предпочтительная фармацевтическая композиция для ингаляции представляет собой композицию сухого порошка для ингаляции.A preferred pharmaceutical composition for inhalation is a dry powder composition for inhalation.
В одном аспекте композиция согласно настоящему изобретению, в частности композиция сухого порошка, содержит от 2 мг до 100 мг кетамина, в пересчете на чистое основание, на номинальную единичную дозу.In one aspect, the composition of the present invention, particularly the dry powder composition, contains from 2 mg to 100 mg of ketamine, based on pure base, per nominal unit dose.
В конкретном варианте осуществления композиция для применения согласно настоящему изобретению, в частности композиция сухого порошка, содержит от 2 мг до 60 мг кетамина, в частности от 2 мг до 40 мг кетамина, например от 3 мг до 15 мг кетамина, в пересчете на чистое основание, на номинальную единичную дозу.In a specific embodiment, the composition for use according to the present invention, in particular the dry powder composition, contains from 2 mg to 60 mg of ketamine, in particular from 2 mg to 40 mg of ketamine, for example from 3 mg to 15 mg of ketamine, based on pure base , per nominal unit dose.
В другом варианте осуществления, композиция сухого порошка для ингаляции для применения согласно настоящему изобретению, содержит дополнительно одну или более добавок, выбранных из группы, состоящей из углеводного объемообразующего агента в количестве от 30 до 95 мас.%, и стабилизирующего агента в количестве от 0,2 до 3 мас.%, относительно общей массы композиции.In another embodiment, the dry powder inhalation composition for use according to the present invention further contains one or more additives selected from the group consisting of a carbohydrate bulking agent in an amount of from 30 to 95 wt.%, and a stabilizing agent in an amount of from 0. 2 to 3 wt.%, relative to the total weight of the composition.
Указанная композиция, в частности композиция сухого порошка, содержит кетамин, в частности гидрохлорид эскетамина, имеющий медианный диаметр частиц d50, составляющий 1-10 мкм, такой как 18 мкм, в частности 3 мкм, d10, составляющий 0,2-5 мкм, и d90, составляющий 3-35 мкм. Медианный размер частиц d50 представляет собой параметр, полученный методом лазерной дифракции с сухой дисперсией с использованием лазерного дифрактометра Sympatec HELOS, прикрепленного к фидеру ASPIROS. Для измерения сырой кетамин, в частности эскетамина гидрохлорид, диспергируют под давлением 3,0 бар в общем количестве 30 мг на образец.Said composition, in particular a dry powder composition, contains ketamine, in particular esketamine hydrochloride, having a median particle diameter d 50 of 1-10 μm, such as 18 μm, in particular 3 μm, d 10 of 0.2-5 μm , and d 90 being 3-35 µm. Median particle size d50 is a parameter obtained by dry dispersion laser diffraction using a Sympatec HELOS laser diffractometer attached to an ASPIROS feeder. For measurement, crude ketamine, in particular esketamine hydrochloride, is dispersed under a pressure of 3.0 bar in a total amount of 30 mg per sample.
Композиция может представлять собой состав сухого порошка для ингаляции для введения с помощью ингаляторов сухого порошка. Для этой цели можно использовать традиционные и типичные ингаляторы сухого порошка.The composition may be a dry powder formulation for inhalation for administration via dry powder inhalers. Traditional and typical dry powder inhalers can be used for this purpose.
Термин сухой порошок известен специалисту в данной области техники и должен толковаться обычным для данной области техники образом как твердая смесь частиц, которая псевдоожижается, когда пациент вдыхает её после приведения в действие устройства, представляющего собой ингалятор.The term dry powder is known to one of ordinary skill in the art and should be interpreted in a manner common to the art as a solid mixture of particles that fluidizes when inhaled by a patient upon activation of the inhaler device.
Термин номинальная единичная доза в соответствии с изобретением относится к дозе кетамина, присутствующей (загруженной) в композиции, которая предназначена для однократного введения. Номинальная единичная доза может быть измеренной дозой сухого порошка, которая должна быть подготовлена для приема пациентом, содержащейся в одной единице, такой как капсула или одиночное отделение в блистере, или дозой, которая должна быть взята для доставки из многодозового резервуара для сухого порошка.The term nominal unit dose in accordance with the invention refers to the dose of ketamine present (loaded) in the composition, which is intended for single administration. The nominal unit dose may be a measured dose of dry powder to be prepared for administration by a patient, contained in a single unit, such as a capsule or single compartment in a blister, or a dose to be drawn for delivery from a multi-dose dry powder reservoir.
Термин выпускаемая доза относится к доле номинальной единичной дозы, которая выходит/покидает устройство после вдыхания пациентом.The term delivered dose refers to the fraction of the nominal unit dose that exits the device after inhalation by the patient.
Термин однократная доза в значении, используемом в настоящем документе, означает состоящая из одного или более впрыскиваний, проведённых непосредственно друг за другом, и также имеет название ингаляционный эпизод. Если указанная однократная доза или ингаляционный эпизод включает более одного впрыскивания, они отделены друг от друга лишь коротким периодом времени, необходимым по техническим причинам для того, чтобы субъект сделал следующий вдох, обычно от двух до нескольких секунд.The term single dose as used herein means one or more injections administered immediately successively and is also referred to as an inhalation episode. If a specified single dose or inhalation episode includes more than one injection, they are separated from each other by only a short period of time necessary for technical reasons for the subject to take the next inhalation, usually from two to several seconds.
Термин впрыскивание относится к одной ингаляции и имеет то же значение, что и ингаляция, полученная субъектом в течение одного вдоха.The term inhalation refers to a single inhalation and has the same meaning as an inhalation received by a subject during one inhalation.
Фармацевтическая композиция или состав сухого порошка для ингаляции для предпочтительного применения согласно настоящему изобретению может содержать дополнительные фармацевтические вспомогательные вещества, то есть одну или более добавок, выбранных из группы, состоящей из углеводного объемообразующего агента (носитель) в количестве 30-95% по массе и стабилизирующего агента в количестве 0,2-3% по массе в пересчёте на общую массу композиции.The pharmaceutical composition or dry powder inhalation composition for preferred use according to the present invention may contain additional pharmaceutical excipients, that is, one or more additives selected from the group consisting of a carbohydrate bulking agent (carrier) in an amount of 30-95% by weight and a stabilizing agent agent in an amount of 0.2-3% by weight, based on the total weight of the composition.
Подходящий углеводный объемообразующий агент(носитель) может представлять собой лактозу, D-маннит, моногидрат глюкозы, трегалозу, в частности дигидрат трегалозы, эритрит, декстрозу, мальто- 4 044969 зу, сорбит или ксилит. Особенно удобным объемообразующим агентом является измельченная лактоза, такая как моногидрат лактозы или безводная лактоза, в частности моногидрат лактозы, имеющий подходящий гранулометрический состав. Подходящий гранулометрический состав определяется как имеющий d50 30-200 мкм (Sympatec HELOS) в качестве основной крупной фракции (в частности, 80 мкм). Примерами подходящих коммерческих марок моногидрата лактозы являются Lactohale 200 (LH200), Lactohale 100 (LH100) и Lactohale 200LP. Различные типы ингаляторов могут требовать соответствующего выбора марки лактозы, наиболее подходящей для их эксплуатации. Такой выбор находится в пределах общих навыков специалиста в данной области техники.A suitable carbohydrate bulking agent (carrier) may be lactose, D-mannitol, glucose monohydrate, trehalose, in particular trehalose dihydrate, erythritol, dextrose, maltose, sorbitol or xylitol. A particularly convenient bulking agent is milled lactose, such as lactose monohydrate or anhydrous lactose, in particular lactose monohydrate, having a suitable particle size distribution. A suitable particle size distribution is defined as having a d 50 of 30-200 µm (Sympatec HELOS) as the main coarse fraction (specifically 80 µm). Examples of suitable commercial brands of lactose monohydrate are Lactohale 200 (LH200), Lactohale 100 (LH100) and Lactohale 200LP. Different types of inhalers may require appropriate selection of the brand of lactose most suitable for their use. Such a choice is within the general skill of one skilled in the art.
Типичное количество объемообразующего агента в композиции по изобретению составляет 30-95% по массе, в частности 30-80% по массе, относительно общей массы композиции.A typical amount of bulking agent in a composition according to the invention is 30-95% by weight, in particular 30-80% by weight, based on the total weight of the composition.
Фармацевтические вспомогательные вещества/добавки включают также стабилизатор (также называемый агентом регулирования силы - АРС), т.е. вещество, которое снижает адгезию и когезию. Подходящими стабилизаторами являются, например, стеарат магния, лецитин и аминокислоты, такие как лейцин. Особенно предпочтительным стабилизатором является стеарат магния.Pharmaceutical excipients/additives also include a stabilizer (also called a strength adjusting agent - APC), i.e. a substance that reduces adhesion and cohesion. Suitable stabilizers are, for example, magnesium stearate, lecithin and amino acids such as leucine. A particularly preferred stabilizer is magnesium stearate.
Стабилизатор нарушает слабые связывающие силы между мелкими частицами и, таким образом, способствует удерживанию частиц разделенными, снижает самоадгезию мелких частиц, а также прилипание к другим частицам в составе, если такие другие частицы присутствуют, снижает адгезию к внутренним поверхностям ингалятора, а также улучшает реологические свойства порошка - текучесть порошка.The stabilizer breaks the weak binding forces between small particles and thus helps to keep the particles separated, reduces self-adhesion of small particles as well as adhesion to other particles in the composition if such other particles are present, reduces adhesion to the internal surfaces of the inhaler, and also improves rheological properties powder - fluidity of the powder.
Количество стабилизатора в композиции по изобретению составляет 0,2-3% по массе, в частности 0,8% по массе, относительно общей массы композиции.The amount of stabilizer in the composition according to the invention is 0.2-3% by weight, in particular 0.8% by weight, relative to the total weight of the composition.
Композицию или состав сухого порошка для предпочтительного применения согласно настоящему изобретению получают путем смешивания в смесителе с высоким усилием сдвига объемообразующего агента/носителя подходящего гранулометрического состава со стабилизатором, с последующим добавлением кетамина, в частности гидрохлорида эскетамина, подходящего гранулометрического состава и последующим смешиванием в смесителе с высоким усилием сдвига.A dry powder composition or formulation for a preferred use according to the present invention is prepared by mixing in a high shear mixer a bulking agent/carrier of a suitable particle size distribution with a stabilizer, followed by the addition of ketamine, in particular esketamine hydrochloride, of a suitable particle size distribution and then mixing in a high shear mixer. shear force.
Альтернативно, кетамин, в частности эскетамина гидрохлорид, подходящего гранулометрического состава совместно обрабатывают (смешивают) со стабилизатором в смесителе с высоким усилием сдвига, и затем добавляют объемообразующий агент/носитель и снова смешивают в смесителе с высоким усилием сдвига.Alternatively, ketamine, in particular esketamine hydrochloride, of a suitable particle size distribution is co-processed (mixed) with a stabilizer in a high shear mixer, and then a bulking agent/carrier is added and mixed again in a high shear mixer.
Предпочтительная композиция представляет собой состав сухого порошка для введения с помощью ингаляторов сухого порошка. Для этой цели можно использовать традиционные и типичные ингаляторы сухого порошка.The preferred composition is a dry powder formulation for administration via dry powder inhalers. Traditional and typical dry powder inhalers can be used for this purpose.
Композиция или состав сухого порошка могут быть введены тремя видами устройств: однодозовым ингалятором с единичной дозой, в котором перед применением в устройство загружается каждая доза, например, в капсуле; ингалятором с резервуаром с несколькими дозами, в котором в устройство предварительно загружена масса сухого порошка со множеством доз; и многодозовым ингалятором с несколькими единичными дозами, в котором множество однократных доз по отдельности герметично упакованы в отдельных отсеках, например в полости блистера, и выпускаются каждый раз, когда устройство приводится в действие. Предпочтительным является многодозовый ингалятор с несколькими единичными дозами, в котором множество однократных доз индивидуально герметично упакованы, например, в блистере, и выпускаются каждый раз, когда устройство приводится в действие.The composition or dry powder formulation can be administered by three types of devices: a single-dose unit dose inhaler, in which each dose is loaded into the device before use, for example, in a capsule; a multi-dose reservoir inhaler in which the device is preloaded with a mass of dry powder containing multiple doses; and a multiple unit dose inhaler in which multiple unit doses are individually sealed in separate compartments, such as a blister cavity, and released each time the device is operated. Preferred is a multi-dose inhaler with multiple unit doses, in which multiple unit doses are individually sealed, for example in a blister, and released each time the device is operated.
В одном варианте осуществления применения согласно настоящему изобретению, как определено выше, композиция сухого порошка для введения ингаляционным путем содержится в блистере с множеством индивидуальных номинальных единичных доз, предварительно отмеренных и индивидуально герметично упакованных. Одним из предпочтительных примеров ингаляторов, в которых используют такие блистеры, является ингалятор типа Дискус (англ. Diskus).In one embodiment of use according to the present invention, as defined above, the dry powder composition for administration by inhalation is contained in a blister with a plurality of individual nominal unit doses, pre-measured and individually sealed packaged. One preferred example of inhalers that use such blisters is the Diskus inhaler.
В другом варианте осуществления применения согласно настоящему изобретению, как определено выше, композиция сухого порошка для введения ингаляционным путем содержится в капсуле с однократной номинальной единичной дозой.In another embodiment of use according to the present invention, as defined above, the dry powder composition for administration by inhalation is contained in a capsule with a single nominal unit dose.
В другом варианте осуществления применения согласно настоящему изобретению композиция для ингаляции, как определено выше, в частности композиция сухого порошка, для введения однократной дозы ингаляционным путем содержится в многодозовом резервуаре порошка.In another embodiment of use according to the present invention, an inhalation composition as defined above, in particular a dry powder composition, for single dose administration by inhalation is contained in a multi-dose powder reservoir.
Композиция для применения согласно настоящему изобретению обеспечивает выпускаемую дозу по меньшей мере 1,0 мг кетамина, в пересчете на свободное основание, что соответствует 1,2 мг гидрохлорида кетамина.The composition for use according to the present invention provides a dosage dose of at least 1.0 mg of ketamine, based on the free base, corresponding to 1.2 mg of ketamine hydrochloride.
Предпочтительно, композиция для применения согласно настоящему изобретению содержит номинальную единичную дозу от 2 мг до 100 мг микронизированного кетамина, в пересчете на свободное основание, на номинальную единичную дозу; например, от 2 мг до 40 мг, в частности от 2 до 20 мг, микронизированного эскетамина, в пересчете на свободное основание, на номинальную единичную дозу.Preferably, the composition for use according to the present invention contains a nominal unit dose of from 2 mg to 100 mg of micronized ketamine, based on the free base, per nominal unit dose; for example, from 2 mg to 40 mg, in particular from 2 to 20 mg, micronized esketamine, calculated as free base, per nominal unit dose.
Более предпочтительно, композиция для применения согласно настоящему изобретению содержит номинальную единичную дозу 4,0 мг кетамина, в частности эскетамина, что соответствует 4,6 мг гидрохлорида кетамина или эскетамина.More preferably, the composition for use according to the present invention contains a nominal unit dose of 4.0 mg of ketamine, in particular esketamine, which corresponds to 4.6 mg of ketamine hydrochloride or esketamine.
- 5 044969- 5 044969
Композиция для применения согласно настоящему изобретению обеспечивает фракцию дозы, доставляемую местно непосредственно в легкие, составляющую по меньшей мере 40%, например, от 40 доThe composition for use according to the present invention provides a dose fraction delivered locally directly to the lungs of at least 40%, for example from 40 to
50%, в частности от 40 до 60%, в частности до 85%, от выпускаемой единичной дозы.50%, in particular from 40 to 60%, in particular up to 85%, of the produced unit dose.
Выпускаемая доза представляет собой часть номинальной единичной дозы, которая выпускается из устройства, представляющего собой ингалятор, и покидает устройство, представляющее собой ингалятор, в виде аэрозоля и, следовательно, доступна пациенту.The delivered dose is the portion of the nominal unit dose that is released from the inhaler device and leaves the inhaler device as an aerosol and is therefore available to the patient.
Только часть выпускаемой дозы достигает легких и, соответственно, в циркулирующую кровь пациента в виде дозы, доставляемой в легкие (также называемой дозой тонкодисперсных частиц - FPD), или фракции, доставляемой в легкие (также называемой фракцией тонкодисперсных частиц - FPF). Некоторая часть достигает желудочно-кишечного тракта орофарингеальным и оральным путями, то есть проглатывается и участвует в нежелательном пресистемном метаболизме.Only a portion of the released dose reaches the lungs and thus the patient's circulating blood as the pulmonary delivered dose (also called the fine particle dose - FPD) or the lung delivered fraction (also called the fine particle fraction - FPF). Some reaches the gastrointestinal tract through the oropharyngeal and oral routes, that is, it is swallowed and participates in unwanted first-pass metabolism.
Неожиданно было обнаружено, что, несмотря на хорошо известные проблемы, связанные с составами для ингаляций с высокими дозами активного вещества для ингаляционного введения, можно получить однородную и стабильную композицию для ингаляции, в частности композицию сухого порошка для ингаляции, с высокой дозой кетамина, в частности гидрохлорида эскетамина, которая при введении ингаляционным путем обеспечивает терапевтический уровень кетамина в циркулирующей крови пациента, то есть по меньшей мере от 50 до 100 нг/мл, например, от 70 до 100 нг/мл, например, 70-80 нг/мл, например, около 100 нг/мл. Терапевтический уровень кетамина связан с уровнем в крови, который эффективен при лечении депрессии, в частности большого депрессивного расстройства или биполярного расстройства, например, терапевтически резистентной или устойчивой к лечению депрессии, и может зависеть от субъекта, пола, возраста, тяжести заболевания, типа ингалятора и может варьироваться в зависимости от того, является ли кетамин рацемическим катемином или энантиомерным кетамином.Surprisingly, it has been found that, despite the well-known problems associated with inhalation formulations with high doses of active substance for inhalation administration, it is possible to obtain a homogeneous and stable composition for inhalation, in particular a dry powder composition for inhalation, with a high dose of ketamine, in particular esketamine hydrochloride which, when administered by inhalation, provides a therapeutic level of ketamine in the patient's circulating blood, i.e., at least 50 to 100 ng/ml, e.g., 70 to 100 ng/ml, e.g., 70 to 80 ng/ml, e.g. , about 100 ng/ml. The therapeutic level of ketamine is related to the blood level that is effective in treating depression, particularly major depressive disorder or bipolar disorder, such as treatment-resistant or treatment-resistant depression, and may depend on the subject, gender, age, severity of illness, type of inhaler, and may vary depending on whether ketamine is racemic catemine or enantiomeric ketamine.
Фракция выпускаемой дозы, доставляемая в легкие, неожиданно высока, в отличие от типичных композиций для ингаляции, для которых обычно в легкие доставляется только 15-20% выпускаемой дозы.The fraction of the delivered dose delivered to the lungs is surprisingly high, in contrast to typical inhalation formulations for which typically only 15-20% of the delivered dose is delivered to the lungs.
Фракция выпускаемой дозы, доставляемая местно непосредственно в легкие (также называемая фракцией тонкодисперсных частиц - FPF), может быть определена с использованием хорошо известных и традиционных способов и методик. Такие способы и методики включают любой из способов и методик, описанных в Европейской Фармакопее 9.0, глава 2.9.18, Препараты для ингаляции; Аэродинамическая оценка тонкодисперсных частиц для определения дозы тонкодисперсных частиц. В частности, Фармацевтический Импактор нового поколения (ИНП) (Аппарат Е согласно Евр. Фарм.) может быть использован для оценки и контроля аэродинамического распределения частиц по размерам (APSD, англ. aerodynamic particle size distribution). Устройство ИНП представлено на фиг. 2.9.18.-12 и 2.9.18.-13 на стр. 333 Европейской Фармакопеи 9.0.The fraction of the delivered dose delivered locally directly to the lungs (also called the fine particle fraction - FPF) can be determined using well known and conventional methods and techniques. Such methods and techniques include any of the methods and techniques described in European Pharmacopoeia 9.0, Chapter 2.9.18, Inhalation Products; Aerodynamic assessment of fine particles to determine fine particle dose. In particular, the new generation Pharmaceutical Impactor (NPI) (Apparatus E according to Eur. Pharm.) can be used to evaluate and control the aerodynamic particle size distribution (APSD). The INP device is shown in Fig. 2.9.18.-12 and 2.9.18.-13 on page 333 of the European Pharmacopoeia 9.0.
Выпускаемая доза и доза и фракция тонкодисперсных частиц (FPF и FDP) сильно зависят от двух факторов, т.е. от состава и от устройства. Для определенного устройства наиболее ограничивающим фактором для выпускаемой дозы является сопротивление. Сопротивление ингалятора сухого порошка (DPI, англ. dry powder inhaler) представляет собой характеристический параметр, который зависит от конструкции ингаляционного канала, дозирующего стакана и воздухозаборников. DPI можно разделить на четыре группы по сопротивлению (низкое, среднее, средне-высокое, высокое) по отношению к потоку вдоха, необходимому для создания перепада давления в 4 кПа. Это значение было выбрано потому, что оно представляет собой рекомендованное фармакопеей значение для определения in vitro характеристик дозы, выпускаемой из DPI. Дополнительно для DPI на основе капсул эта доза может быть ограниченной за счет удерживания порошка в капсуле и устройстве, что приводит к снижению выпускаемой дозы.The dose delivered and the dose and fine particle fraction (FPF and FDP) are highly dependent on two factors, i.e. from the composition and from the device. For a given device, the most limiting factor for the dose delivered is the resistance. The resistance of a dry powder inhaler (DPI) is a characteristic parameter that depends on the design of the inhalation channel, metering cup and air intakes. DPI can be divided into four resistance groups (low, medium, medium-high, high) relative to the inspiratory flow required to produce a pressure differential of 4 kPa. This value was chosen because it represents the pharmacopoeia-recommended value for determining the in vitro characteristics of the dose released from a DPI. Additionally, for capsule-based DPIs, this dose may be limited by confining the powder within the capsule and device, resulting in a reduced dose delivered.
Тестирование выпускаемой дозы является относительно простым. Устройство выстреливает в пробоотборное устройство, которое позволяет улавливать измеренную дозу на фильтре. Аэродинамическое распределение частиц по размерам ингаляционных продуктов измеряют с использованием метода многоступенчатого каскадного импактора, здесь - импактор нового поколения (ИНП). Собранное количество активного ингредиента далее определяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Ингаляторы испытывают при предварительно заданной скорости потока, и перепад давления в ингаляторе составляет 4,0 кПа в соответствии с Европейской Фармакопеей.Testing the released dose is relatively simple. The device fires into a sampling device, which allows the measured dose to be captured on a filter. The aerodynamic particle size distribution of inhalation products is measured using a multi-stage cascade impactor method, here a new generation impactor (NGI). The collected amount of active ingredient is further determined by high performance liquid chromatography. Inhalers are tested at a preset flow rate and the pressure drop across the inhaler is 4.0 kPa according to the European Pharmacopoeia.
Эффективное улавливание частиц обеспечивается за счет покрытия поверхности для сбора частиц каждой из ступеней 1-7, а также микродиафрагменного сборника и основания предварительного сепаратора веществом покрытия. Центральная чаша предварительного сепаратора заполнена соответствующим разбавителем.Effective particle collection is achieved by coating the particle collection surface of each of stages 1-7, as well as the micro-diaphragm collector and the base of the pre-separator with a coating substance. The central bowl of the pre-separator is filled with the appropriate diluent.
После выгрузки порошка в ИНП (количество раз приведения в действие на один импактор n=1 для одного анализа) путем открытия двухходового электромагнитного клапана на необходимое время при управлении потоком, создающем перепад давления в ингаляторе в 4 кПа, выполняют следующие операции.After discharging the powder into the INP (number of times of actuation per impactor n=1 for one analysis) by opening the two-way solenoid valve for the required time under flow control creating a pressure drop in the inhaler of 4 kPa, the following operations are performed.
I. Ступени 1-7 и микродиафрагменный сборник. Каждую ступень промывают соответствующим разбавителем (экстракция лекарственного вещества). Поддон ИНП, загруженный чашками, на мягком встряхивателе Копли, осторожно встряхивают в течение 10 мин.I. Stages 1-7 and micro-diaphragm collector. Each stage is washed with an appropriate diluent (drug extraction). The INP tray loaded with cups on a soft Copley shaker is gently shaken for 10 minutes.
- 6 044969- 6 044969
II. Адаптер мундштука. Осажденный ингаляционный порошок на адаптере смывают соответствующим разбавителем в мерную колбу и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин.II. Mouthpiece adapter. The precipitated inhalation powder on the adapter is washed with an appropriate diluent into a volumetric flask and treated with ultrasound for 10 minutes.
III. Индукционный порт. Осажденный ингаляционный порошок из индукционного порта смывают соответствующим разбавителем в мерную колбу и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин.III. Induction port. The precipitated inhalation powder from the induction port is washed with an appropriate diluent into a volumetric flask and treated with ultrasound for 10 minutes.
IV. Предварительный сепаратор. Осажденный ингаляционный порошок из этого компонента смывают соответствующим разбавителем в мерную колбу и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин.IV. Pre-separator. The precipitated inhalation powder from this component is washed with an appropriate diluent into a volumetric flask and treated with ultrasound for 10 minutes.
Наконец, собранные образцы с каждой ступени импактора фильтруют и анализируют высокоэффективной жидкостной хроматографией.Finally, collected samples from each impactor stage are filtered and analyzed by high-performance liquid chromatography.
Композиция для применения в соответствии с настоящим изобретением, в частности композиция сухого порошка имеет соответствующий профиль фармакокинетики кетамина, в частности эскетамина, который позволяет достичь концентрации кетамина в плазме кроме приблизительно 50-100 нг/мл в течение 40 мин после ингаляционного введения непосредственно в легкие путем ингаляции. Указанная концентрация в плазме крови соответствует антидепрессивному эффекту. Поддержание указанной концентрации во времени имитирует 40-минутную внутривенную инфузию, которая, как известно, эффективна при депрессии и хорошо переносится. В соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно указанный цикл лечения длится от 12 до 14 дней и включает 4 последовательности введения, разделенные интервалами в 3-4 дня.The composition for use in accordance with the present invention, in particular the dry powder composition has a corresponding pharmacokinetic profile of ketamine, in particular esketamine, which allows ketamine plasma concentrations other than approximately 50-100 ng/ml within 40 minutes after inhalation administration directly to the lungs by inhalation. The indicated concentration in blood plasma corresponds to the antidepressant effect. Maintaining the specified concentration over time mimics a 40-minute intravenous infusion, which is known to be effective for depression and is well tolerated. In accordance with the present invention, preferably said treatment cycle lasts from 12 to 14 days and includes 4 administration sequences separated by intervals of 3-4 days.
Предпочтительно, при применении согласно настоящему изобретению, эскетамин, в частности гидрохлорид эскетамина, вводится пациентом самостоятельно в легкие путем ингаляции композиции или состава для ингаляции, в частности композиции или состава сухого порошка эскетамина для ингаляции в виде последовательности продолжительностью 30 мин, состоящей из 3 однократных доз (ингаляционных эпизодов), при этом каждый ингаляционный эпизод состоит из 3 или 4 впрыскиваний, причем каждое впрыскивание соответствует номинальной дозе свободного основания эскетамина 4 мг в композиции, в частности композиции сухого порошка. Подобная композиция описана ниже в примере 2. Между такими ингаляционными эпизодами (однократными дозами) предусмотрен период перерыва без ингаляции, предпочтительно проводят два равных перерыва продолжительностью около 15 мин, т.е. первая однократная доза вводится в момент времени 0, вторая однократная доза вводится примерно через 15 мин и третья однократная доза вводится через 30 мин. Такая последовательность позволяет получить профиль концентрации эскетамина в плазме крови, который обеспечивает концентрацию в плазме на уровне, обеспечивающем антидепрессантный эффект, что известно из описанных в уровне техники исследований внутривенных инфузий.Preferably, when used according to the present invention, esketamine, in particular esketamine hydrochloride, is self-administered into the lungs by the patient by inhalation of an inhalation composition or formulation, in particular an esketamine dry powder inhalation composition or formulation, in a 30-minute sequence consisting of 3 single doses (inhalation episodes), each inhalation episode consisting of 3 or 4 puffs, each puff corresponding to a nominal dose of 4 mg esketamine free base in a composition, in particular a dry powder composition. A similar composition is described below in Example 2. Between such inhalation episodes (single doses) there is a break period without inhalation, preferably two equal breaks of about 15 minutes, i.e. the first single dose is administered at time 0, the second single dose is administered approximately 15 minutes later, and the third single dose is administered approximately 30 minutes later. This sequence produces a plasma concentration profile of esketamine that provides plasma concentrations at levels conducive to antidepressant effects, as known from prior art intravenous infusion studies.
Было обнаружено, что композиция эскетамина для ингаляции, в частности композиция сухого порошка эскетамина для ингаляции, хорошо переносится в течение всего цикла лечения, и количество и интенсивность неблагоприятных эффектов уменьшается с течением цикла лечения, т.е. уменьшаются после каждой следующей последовательности лечения по сравнению с предыдущей последовательностью.It has been found that the esketamine inhalation composition, in particular the esketamine inhalation dry powder composition, is well tolerated throughout the treatment cycle, and the number and intensity of adverse effects decreases over the course of the treatment cycle, i.e. decrease after each subsequent treatment sequence compared to the previous sequence.
Настоящее изобретение далее будет описано со ссылкой на прилагаемые примеры, которые не являются ограничивающими.The present invention will be further described with reference to the accompanying examples, which are not limiting.
ПримерыExamples
Общая методика приготовления композиции сухого порошка для ингаляции.General procedure for preparing a dry powder composition for inhalation.
Моногидрат лактозы и стеарат магния совместно просеивают через сито 0,25 мм меш и перемешивают в смесителе с высоким усилием сдвига в течение 3 мин. Полученную смесь просеивают с активным веществом через сито 0,5 мм меш и перемешивают в смесителе с высоким усилием сдвига в течение 5 мин.Lactose monohydrate and magnesium stearate are sieved together through a 0.25 mm mesh sieve and mixed in a high shear mixer for 3 minutes. The resulting mixture is sifted with the active substance through a 0.5 mm mesh sieve and mixed in a high shear mixer for 5 minutes.
Для устранения электростатических зарядов в процессе используют антистатические полиэтиленовые мешки.To eliminate electrostatic charges during the process, antistatic polyethylene bags are used.
Процесс вакуумного заполнения (блистеры).Vacuum filling process (blisters).
Для заполнения блистеров используют процесс формирования дозы вакуумно-барабанной технологией.To fill blisters, a dose formation process using vacuum-drum technology is used.
Объем блистерной полости составляет от 15 до 45 мм3 (в частности, около 30 мм3).The volume of the blister cavity ranges from 15 to 45 mm 3 (in particular, about 30 mm 3 ).
Количество порошка, помещаемого в полость, составляет от 10 до 30 мг (в частности, 23 мг).The amount of powder placed into the cavity ranges from 10 to 30 mg (in particular 23 mg).
В процессе работы вакуумно-барабанное устройство имеет следующие параметры: вакуумное давление: -0 - 500 мБар, в частности 50 - 400 мБар, давление псевдоожижения: -0,1 - -0,4 бар, время псевдоожижения: 50 - 2000 мс, в частности 50 - 300 мс, время заполнения: 50 - 700 мс, в частности 50 - 400 мс, время герметизации: 100 - 600 мс, Испытания на герметичность заполненных блистеров проводят под вакуумом.During operation, the vacuum drum device has the following parameters: vacuum pressure: -0 - 500 mbar, in particular 50 - 400 mbar, fluidization pressure: -0.1 - -0.4 bar, fluidization time: 50 - 2000 ms, in in particular 50 - 300 ms, filling time: 50 - 700 ms, in particular 50 - 400 ms, sealing time: 100 - 600 ms, Leak tests of filled blisters are carried out under vacuum.
Наконец, блистерные полоски сворачивают и помещают в медицинское устройство.Finally, the blister strips are folded and placed into the medical device.
Процесс наполнения (капсулы).Filling process (capsules).
Заполняемые капсулы помещают в гнезда закрытыми концами вниз. Порошок выгружается из дозатора и поступает непосредственно в капсулы. Порошок, которым должны быть заполнены капсулы, по- 7 044969 мещается в дозатор, может быть утрамбован и выгружен в капсулы. В процессе работы параметры устройства для наполнения капсул составляют:The capsules to be filled are placed in the slots with the closed ends facing down. The powder is unloaded from the dispenser and goes directly into the capsules. The powder with which the capsules are to be filled is placed in a dispenser, can be compacted and discharged into capsules. During operation, the parameters of the device for filling capsules are:
вращение: 1-70 об/мин, высота трамбовки: 1-10 мм, высота дозатора: 1 -250 мм.rotation: 1-70 rpm, tamping height: 1-10 mm, dispenser height: 1 -250 mm.
Наконец, заполненные капсулы монтируются в медицинское устройство.Finally, the filled capsules are mounted into a medical device.
Сухой порошок кетамина для ингаляции для блистеров и капсул.Dry ketamine powder for inhalation for blisters and capsules.
Следующие композиции были получены в соответствии с вышеописанной общей методикой в масштабе 0,9 кг.The following compositions were prepared according to the general procedure described above on a 0.9 kg scale.
Пример 1.Example 1.
ИнгредиентIngredient
Эскетамина гидрохлоридEsketamine hydrochloride
Моногидрат лактозы LH200 LPLactose monohydrate LH200 LP
Стеарат магнияMagnesium stearate
Пример 2.Example 2.
ИнгредиентIngredient
Эскетамина гидрохлоридEsketamine hydrochloride
Моногидрат лактозы LH200 LPLactose monohydrate LH200 LP
Стеарат магнияMagnesium stearate
Пример 3.Example 3.
ИнгредиентIngredient
Эскетамина гидрохлоридEsketamine hydrochloride
Моногидрат лактозы LH200 LP Стеарат магнияLactose monohydrate LH200 LP Magnesium stearate
Количество (мг/ед.)Amount (mg/unit)
3,45 (соответствует 2,99 мг эскетамина)3.45 (corresponds to 2.99 mg esketamine)
19,1619.16
0,390.39
Количество (мг/ед.)Amount (mg/unit)
4,61 (соответствует 4 мг эскетамина)4.61 (corresponding to 4 mg esketamine)
18,2018.20
0,180.18
Количество (мг/ед.)Amount (mg/unit)
5,06 (соответствует 4,39 мг эскетамина)5.06 (corresponding to 4.39 mg esketamine)
17,58117,581
0,3590.359
Было обнаружено, что композиции являются однородными в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи 2.9.40. Среднее содержание эскетамина гидрохлорида (n=10) находилось в пределах 92,5% - 107,5% от номинальной дозы.The compositions were found to be homogeneous in accordance with the requirements of European Pharmacopoeia 2.9.40. The average esketamine hydrochloride content (n=10) ranged from 92.5% to 107.5% of the nominal dose.
Было обнаружено, что процесс масштабируется до 1,8 кг.The process was found to scale up to 1.8 kg.
Определение аэродинамического распределения частиц по размерам (APSD) композиций примеров 1, 2 и 3 согласно изобретению.Determination of the aerodynamic particle size distribution (APSD) of the compositions of examples 1, 2 and 3 according to the invention.
Композиции примеров 1, 2 и 3 согласно изобретению были протестированы с применением фармацевтического импактора нового поколения (ИНП) (Аппарат Е согласно Европейской Фармакопеи) в соответствии с методикой для порошковых ингаляторов.The compositions of examples 1, 2 and 3 according to the invention were tested using a new generation pharmaceutical impactor (NPI) (Apparatus E according to the European Pharmacopoeia) in accordance with the method for dry powder inhalers.
Результаты испытаний представлены ниже в табл. 1 и на фиг. 1 (пример 1), фиг. 2 (пример 2) и фиг. 3 (пример 3) на чертежах, где верхние диаграммы представляют данные APSD для всего ИНП, и нижние диаграммы представляют данные APSD для ступеней 1-7 и микродиафрагменного сборника. Для результатов испытаний используются следующие сокращения.The test results are presented in table below. 1 and Fig. 1 (example 1), fig. 2 (example 2) and FIG. 3 (Example 3) in the drawings, where the upper diagrams represent APSD data for the entire IPP, and the lower diagrams represent APSD data for stages 1-7 and the microdiaphragm reservoir. The following abbreviations are used for test results.
МА - адаптер для мундштука.MA - adapter for mouthpiece.
Т - индукционный порт.T - induction port.
PS - предварительный сепаратор.PS - pre-separator.
S1-S7 - ступени ИНП.S1-S7 - INP stages.
МОС - микродиафрагменный сборник.MOS - microdiaphragm collector.
ISM - отсортированная по размеру масса в импакторе; масса, поступающая в импактор, за исключением неотсортированных по размеру частей.ISM - impactor size sorted mass; mass entering the impactor, excluding unsorted parts.
MMAD (мкм) - массовый медианный аэродинамический диаметр.MMAD (µm) - mass median aerodynamic diameter.
Определяется как диаметр, при котором 50% частиц по массе больше, а 50% - меньше.Defined as the diameter at which 50% of particles by mass are larger and 50% are smaller.
GSD - геометрическое стандартное отклонение. Измерение разброса аэродинамического распреде ления частиц по размерам.GSD - geometric standard deviation. Measuring the scatter of the aerodynamic particle size distribution.
FPF - фракция тонкодисперсных частиц (%).FPF - fine particle fraction (%).
FPD - доза тонкодисперсных частиц.FPD - fine particle dose.
- 8 044969- 8 044969
Таблица 1Table 1
Данные по осаждению ИНПINP deposition data
Полученные результаты показали продукт с ожидаемыми характеристиками качества.The results obtained showed a product with the expected quality characteristics.
Композиция по изобретению продемонстрировала надлежащую гомогенность и очень высокий уровень фракций тонкодисперсных частиц, при этом:The composition of the invention demonstrated good homogeneity and a very high level of fine particle fractions, while:
FPF>49%, FPD 1,0 мг; и выпускаемая доза: 2,3 мг, для примера 1,FPF>49%, FPD 1.0 mg; and dispensed dose: 2.3 mg, for example 1,
FPF>47%, FPD: 1,7 мг; и выпускаемая доза: 3,6 мг, для примера 2, иFPF>47%, FPD: 1.7 mg; and dispensing dose: 3.6 mg, for example 2, and
FPF>44%, FPD: 1,6 мг; и выпускаемая доза: 3,9 мг, для примера 3.FPF>44%, FPD: 1.6 mg; and dispensed dose: 3.9 mg, for example 3.
Сухой порошок эскетамина для ингаляции для капсул.Esketamine dry powder for inhalation for capsules.
Следующие композиции были получены в соответствии с вышеописанной общей методикой в масштабе 0,9 кг.The following compositions were prepared according to the general procedure described above on a 0.9 kg scale.
Пример 4.Example 4.
Ингредиент Количество (мг/ед.)Ingredient Amount (mg/unit)
Эскетамина гидрохлорид 5,00 (соответствует 4,34 мг эскетамина)Моногидрат лактозы LH200 LP 19,8Esketamine hydrochloride 5.00 (corresponds to 4.34 mg esketamine) Lactose monohydrate LH200 LP 19.8
Моногидрат лактозы LH200 LP 39,6Lactose monohydrate LH200 LP 39.6
эскетамина)esketamine)
Моногидрат лактозы LH200 LP 79,2Lactose monohydrate LH200 LP 79.2
Стеарат магния 0,8Magnesium stearate 0.8
Определение аэродинамического распределения частиц по размерам (APSD) композиций по примерам 4, 5 и 6 согласно изобретению.Determination of the aerodynamic particle size distribution (APSD) of the compositions according to examples 4, 5 and 6 according to the invention.
Композиции примеров 4, 5 и 6 согласно изобретению были протестированы с применением Фармацевтического Импактора Нового Поколения (ИНП) (Аппарат Е согласно Европейской Фармакопеи) в соответствии с методикой для порошковых ингаляторов.The compositions of Examples 4, 5 and 6 according to the invention were tested using a New Generation Pharmaceutical Impactor (NGI) (European Pharmacopoeia Device E) in accordance with the procedure for dry powder inhalers.
- 9 044969- 9 044969
Результаты испытаний представлены в табл. 2 ниже и на фигурах (пример 4), фиг. 5 (пример 5) и фиг. 6 (пример 6) на чертежах, где верхние диаграммы представляют данные APSD для всего ИНП, а нижние диаграммы представляют данные APSD ступеней 1-7 и МОС.The test results are presented in table. 2 below and in the figures (example 4), FIG. 5 (example 5) and FIG. 6 (Example 6) in the drawings, where the upper diagrams represent the APSD data for the entire IPI, and the lower diagrams represent the APSD data of stages 1-7 and MOS.
Таблица 2table 2
Данные по осаждению ИНПINP deposition data
Полученные результаты показали продукт с ожидаемыми характеристиками качества.The results obtained showed a product with the expected quality characteristics.
Состав согласно изобретению продемонстрировал надлежащую однородность и очень высокий уровень содержания фракций тонкодисперсных частиц, при этом:The composition according to the invention demonstrated adequate homogeneity and a very high level of fine particle fractions, while:
FPF>59%, FPD: 2,4 мг; выпускаемая доза: 4,2 мг, для примера 4FPF>59%, FPD: 2.4 mg; released dose: 4.2 mg, for example 4
FPF>54%, FPD: 3,9 мг; выпускаемая доза: 7,1 мг, для примера 5, иFPF>54%, FPD: 3.9 mg; dispensed dose: 7.1 mg, for example 5, and
FPF>51%, FPD: 7,9 мг; выпускаемая доза: 16,5 мг, для примера 6.FPF>51%, FPD: 7.9 mg; produced dose: 16.5 mg, for example 6.
Фармацевтическая композиция сухого порошка согласно изобретению обеспечила выпускаемую дозу эскетамина гидрохлорида на уровне до 97%, такую как до 85% от номинальной дозы и по меньшей мере 40% от фракции тонкодисперсных частиц (фракции, доставляемой в легкие) для выпускаемой дозы эскетамина.The dry powder pharmaceutical composition of the invention provided a release dose of esketamine hydrochloride of up to 97%, such as up to 85% of the nominal dose and at least 40% of the fine particle fraction (fraction delivered to the lungs) for the release dose of esketamine.
Пример 7. Фармакокинетика композиции сухого порошка эскетамина для ингаляции на здоровых добровольцах - клиническое исследование.Example 7: Pharmacokinetics of esketamine dry powder inhalation composition in healthy volunteers - clinical study.
Состав сухого порошка эскетамина гидрохлорида по примеру 2 вводили здоровым добровольцам ингаляционным путем, т.е. непосредственно в легкие с использованием ингалятора сухого порошка (DPI) (путем самостоятельного введения) под наблюдением медицинского персонала. Одно впрыскивание состава сухого порошка содержало 4,6 мг эскетамина гидрохлорида, что соответствует 4 мг эскетамина в виде свободного основания, и вспомогательные вещества - 18,22 мг моногидрата лактозы и 0,18 мг стеарата магния.The dry powder composition of esketamine hydrochloride according to example 2 was administered to healthy volunteers by inhalation, i.e. directly into the lungs using a dry powder inhaler (DPI) (by self-administration) under medical supervision. One injection of the dry powder formulation contained 4.6 mg of esketamine hydrochloride, corresponding to 4 mg of esketamine free base, and the excipients of 18.22 mg of lactose monohydrate and 0.18 mg of magnesium stearate.
Однократная доза представляла собой ингаляционный эпизод, состоящий из 1-6 впрыскиваний, то есть номинальную дозу эскетамина в виде свободного основания от 4 до 24 мг.A single dose was an inhalation episode consisting of 1 to 6 puffs, i.e., a nominal dose of esketamine free base ranging from 4 to 24 mg.
В части А исследования, разработанного в виде одноцентрового исследования с однократной увеличивающейся дозой, лекарственное средство доставляли в виде однократной дозы один раз в один день (до 6 последовательных впрыскиваний) 18 субъектам, представляющим собой здоровых добровольцев. Субъектов разделили на 6 групп, получавших 1, 2, 3, 4, 5 или 6 впрыскиваний в виде однократной дозы (ингаляционный эпизод), соответственно.In Part A of the study, designed as a single-center, single-ascending-dose study, the drug was delivered as a single dose once daily (up to 6 consecutive injections) to 18 healthy volunteer subjects. Subjects were divided into 6 groups receiving 1, 2, 3, 4, 5 or 6 single dose injections (inhalation episode), respectively.
Сбор образцов крови для определения концентрации эскетамина и метаболита эсноркетамина и расчет фармакокинетических параметров проводили в течение 24 ч после начала исследования в день введения. Целью исследования было определить количество впрыскиваний в одном ингаляционном эпизоде, необходимых для получения концентрации в плазме, аналогичной концентрации, достаточной для достижения антидепрессантного эффекта, который достигается при внутривенной инфузии 0,20 мг/кг в течение 40 мин. На основании литературных данных можно предсказать, что это соответствует концен- 10 044969 трации при 40 мин инфузии примерно от 60 до 100 нг/мл. Также была поставлена цель определить количество впрыскиваний, позволяющих избежать резкого пика концентрации в плазме крови, что считается важным фактором, индуцирующим неблагоприятные психомиметические и диссоциативные эффекты.Blood samples were collected to determine the concentration of esketamine and the metabolite esnorketamine and the calculation of pharmacokinetic parameters within 24 hours after the start of the study on the day of administration. The aim of the study was to determine the number of puffs per inhalation episode required to obtain a plasma concentration similar to that sufficient to achieve antidepressant effect, which is achieved with an intravenous infusion of 0.20 mg/kg over 40 minutes. Based on the literature data, it can be predicted that this corresponds to a concentration at 40 minutes of infusion of approximately 60 to 100 ng/ml. The aim was also to determine the number of injections to avoid a sharp peak in plasma concentrations, which is considered an important factor in inducing adverse psychomimetic and dissociative effects.
Результаты части А исследования представлены на фиг. 7, на которой показано изменение концентрации эскетамина в плазме крови с течением времени после введения различных однократных доз композиции сухого порошка по примеру 2. Как видно, количество впрыскиваний, позволяющее получить концентрацию эскетамина в плазме крови, достаточную для обеспечения антидепрессантного эффекта и без резкого пика указанной концентрации, было определено равным 1-4 впрыскивания, что соответствует номинальной дозе эскетамина в пересчете на свободное основание 4-16 мг.The results of part A of the study are presented in Fig. 7, which shows the change in the concentration of esketamine in the blood plasma over time after the administration of various single doses of the dry powder composition according to example 2. As can be seen, the number of injections that allows one to obtain a concentration of esketamine in the blood plasma sufficient to provide an antidepressant effect and without a sharp peak in the indicated concentration was determined to be 1-4 injections, which corresponds to a nominal dose of esketamine in terms of free base of 4-16 mg.
Поэтому для следующей части исследования - части В была выбрана однократная доза (ингаляционный эпизод), состоящая из 1, 2, 3 или 4 впрыскиваний.Therefore, for the next part of the study, Part B, a single dose (inhalation episode) consisting of 1, 2, 3 or 4 injections was chosen.
В части В исследования композицию по примеру 2 вводили 12 субъектам, представляющим собой здоровых добровольцев, которых разделили на 4 группы, в четырех различных однократных дозах каждой группе (т.е. каждая однократная доза состояла из 1, 2, 3 или 4 впрыскиваний, соответственно) в течение одного дня в виде последовательности введения, состоящей из трех введений однократной дозы (ингаляционный эпизод) в течение 30 мин, при этом между ингаляционными эпизодами были 15-минутные перерывы, т.е. первую однократную дозу вводили в 0 мин, вторую однократную дозу вводили через 15 мин, а третью однократную дозу вводили через 30 мин. Сбор образцов крови для определения концентрации эскетамина и метаболита эсноркетамина и расчет фармакокинетических параметров проводили в течение 24 ч после начала исследования в день введения. Целью части В было исследование фармакокинетических свойств эскетамина при различных схемах введения доз у здоровых субъектов, а также определение схемы, которая позволяет достичь соответствующей концентрации в плазме крови с течением времени, чтобы имитировать внутривенную инфузию в течение 40 мин.In Part B of the study, the composition of Example 2 was administered to 12 healthy volunteer subjects, who were divided into 4 groups, in four different single doses to each group (i.e., each single dose consisted of 1, 2, 3 or 4 injections, respectively ) over the course of one day as an administration sequence consisting of three single-dose administrations (inhalation episode) over 30 minutes, with 15-minute breaks between inhalation episodes, i.e. the first single dose was administered at 0 min, the second single dose was administered at 15 min, and the third single dose was administered at 30 min. Blood samples were collected to determine the concentration of esketamine and the metabolite esnorketamine and the calculation of pharmacokinetic parameters within 24 hours after the start of the study on the day of administration. The purpose of Part B was to investigate the pharmacokinetic properties of esketamine using different dosing schedules in healthy subjects and to identify a schedule that achieves appropriate plasma concentrations over time to mimic intravenous infusion over 40 minutes.
Результаты части В исследования представлены на фиг. 8, на которой изображено изменение концентрации эскетамина в плазме крови стечением времени после введения различных однократных доз композиции сухого порошка по примеру 2 в виде последовательности из 3 введений однократных доз в течение 30 мин. На фиг. 8 также показано (область между двумя жирными черными линиями) моделирование концентрации эскетамина в плазме крови после 40-минутной внутривенной инфузии 0,2 мг/кг.The results of Part B of the study are presented in FIG. 8, which depicts the change in plasma esketamine concentration over time after administration of various single doses of the dry powder composition of Example 2 in the form of a sequence of 3 single dose administrations over 30 minutes. In fig. Figure 8 also shows (the area between the two thick black lines) a simulation of the plasma concentration of esketamine after a 40-minute intravenous infusion of 0.2 mg/kg.
Как видно из фиг. 8, последовательность введения из 3 однократных доз, состоящих из 3 или 4 впрыскиваний, позволила получить профиль концентрации в плазме, достаточно хорошо имитирующий внутривенную инфузию эскетамина на уровне, соответствующем получению антидепрессантного эффекта.As can be seen from Fig. 8, the administration sequence of 3 single doses, consisting of 3 or 4 injections, allowed us to obtain a plasma concentration profile that reasonably well simulates an intravenous infusion of esketamine at a level consistent with obtaining an antidepressant effect.
В части С исследования композицию примера 2 вводили 33 здоровым добровольцам, разделённым на 4 группы, в виде цикла, состоящего из 4 последовательностей введения, каждая из которых была выполнена в течение одного дня, и перерыв между ними составлял 3-4 дня. Последовательности введения осуществляли в день 1, день 4, день 8 и день 11. Каждая последовательность введения состояла из четырех разных однократных доз для каждой соответствующей группы (1, 2, 3 или 4 впрыскивания) в течение одного дня в виде последовательности введения, состоящей из трех введений однократной дозы (ингаляционный эпизод) в течение 30 мин, как в части В. Между ингаляционными эпизодами были 15-минутные перерывы, т.е. первую однократную дозу вводили в 0 мин, вторую однократную дозу вводили через 15 мин, а третью однократную дозу вводили через 30 мин.In Part C of the study, the composition of Example 2 was administered to 33 healthy volunteers, divided into 4 groups, in a cycle consisting of 4 administration sequences, each of which was completed within one day, with a break between them of 3-4 days. The administration sequences were carried out on day 1, day 4, day 8 and day 11. Each administration sequence consisted of four different single doses for each respective group (1, 2, 3 or 4 injections) over one day as an administration sequence consisting of three administrations of a single dose (inhalation episode) over 30 minutes, as in part B. There were 15-minute breaks between inhalation episodes, i.e. the first single dose was administered at 0 min, the second single dose was administered at 15 min, and the third single dose was administered at 30 min.
Сбор образцов крови для определения концентрации эскетамина и метаболита эсноркетамина и расчет фармакокинетических параметров проводили в течение 24 ч после начала исследования в день введения. Результаты части С исследования представлены на фиг. 9A-9D, на которых изображено изменение концентрации эскетамина в плазме крови во времени в течение цикла лечения, т.е. в день 1, день 4, день 8 и день 11.Blood samples were collected to determine the concentration of esketamine and the metabolite esnorketamine and the calculation of pharmacokinetic parameters within 24 hours after the start of the study on the day of administration. The results of Part C of the study are presented in FIG. 9A-9D, which depict the change in plasma esketamine concentration over time during the treatment cycle, i.e. on day 1, day 4, day 8 and day 11.
Как в части А, так и в части В исследования неблагоприятные эффекты контролировались и оценивались психиатром. Обобщённые данные по неблагоприятным эффектам представлены на фиг. 10 (часть А) и фиг. 11 (часть В). Как видно, никаких серьезных эффектов не наблюдалось, все неблагоприятные эффекты оценивались как легкие, иногда умеренные. Психомиметические эффекты были временными и продолжались до 30 мин после введения. Не было прекращения применения композиции из-за появления неблагоприятных эффектов или токсичности. В части С исследования неблагоприятные эффекты контролировались и оценивались психиатром после каждой последовательности введения, т.е. в день 1, день 4, день 8 и день 11. Обобщённые данные по неблагоприятным эффектам для части С представлены на фиг. 12A-12D для дня 1, дня 4, дня 8 и дня 11, соответственно. Также как и для частей А и В все неблагоприятные эффекты оценивались как легкие, иногда умеренные. Психомиметические эффекты были временными и продолжались до 30 мин после введения. Не было прекращения применения композиции из-за появления неблагоприятных эффектов или токсичности. На удивление не наблюдалось ухудшение неблагоприятных эффектов в течение цикла лечения. Наоборот, наблюдалось уменьшение неблагоприятных эффектов в каждом последующем дне лечения в цикле.In both Part A and Part B of the study, adverse effects were monitored and assessed by a psychiatrist. Summarized data on adverse effects are presented in Fig. 10 (part A) and fig. 11 (part B). As can be seen, no serious effects were observed, all adverse effects were assessed as mild, sometimes moderate. The psychomimetic effects were transient and lasted up to 30 min after administration. There were no discontinuations of the composition due to adverse effects or toxicity. In Part C of the study, adverse effects were monitored and assessed by a psychiatrist after each administration sequence, i.e. on day 1, day 4, day 8 and day 11. A summary of the adverse effect data for Part C is presented in FIG. 12A-12D for day 1, day 4, day 8 and day 11, respectively. As with parts A and B, all adverse effects were rated as mild, sometimes moderate. The psychomimetic effects were transient and lasted up to 30 min after administration. There were no discontinuations of the composition due to adverse effects or toxicity. Surprisingly, no worsening of adverse effects was observed during the treatment cycle. On the contrary, there was a decrease in adverse effects on each subsequent day of treatment in the cycle.
Вышеизложенное показывает, что введение эскетамина путём ингаляции, то есть непосредственно в легкие, является перспективным способом лечения депрессии, в частности большого депрессивного расстройства, биполярного расстройства или терапевтически резистентной депрессии, удобным путем, представляющим собой самостоятельное введение пациентом. Профиль концентрации в плазме крови является достаточно ровным, соответствует целевому профилю и безопасен для продолжительного введения.The above demonstrates that administration of esketamine by inhalation, that is, directly into the lungs, is a promising method for treating depression, particularly major depressive disorder, bipolar disorder or treatment-resistant depression, in a convenient route of self-administration by the patient. The plasma concentration profile is fairly flat, corresponds to the target profile and is safe for long-term administration.
--
Claims (23)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18461615.9 | 2018-09-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044969B1 true EA044969B1 (en) | 2023-10-18 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20100297030A1 (en) | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation | |
| AU2023201307A1 (en) | Dry powder treprostinil for the treatment of pulmonary hypertension | |
| AU2007229866A1 (en) | Intranasal administration of ketamine to treat depression | |
| JP2009504653A (en) | Liquid formulation | |
| US20040184995A1 (en) | Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof | |
| ES2959699T3 (en) | Fluticasone furoate in the treatment of COPD | |
| AU2021200503B2 (en) | Composition comprising at least one dry powder obtained by spray drying to increase the stability of the formulation | |
| US20200022947A1 (en) | Powdered formulations of cromolyn sodium and alpha-lactose | |
| EP3731815B1 (en) | Dry powder ketamine composition for use in the treatment of depression by pulmonary administration | |
| CN104800196A (en) | Paediatric compositions for treating1 multiple sclerosis | |
| US11925607B2 (en) | Ketamine composition for use in a method of treatment of depression by pulmonary administration | |
| EA044969B1 (en) | COMPOSITION OF KETAMINE FOR USE IN THE METHOD FOR TREATING DEPRESSION BY INHALATION ADMINISTRATION | |
| EA046690B1 (en) | COMPOSITION OF KETAMINE IN THE FORM OF DRY POWDER FOR USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION BY INHALATION | |
| US20220249618A1 (en) | Exenatide compositions for pulmonary administration and use thereof | |
| AU2013100007B4 (en) | System for treating chronic obstructive pulmonary disease | |
| AU2013100009A4 (en) | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease | |
| WO2022123607A1 (en) | Pharmaceutical formulations of esketamine | |
| WO2024062007A1 (en) | Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor | |
| BR112017018339B1 (en) | USE OF A LIQUID FORMULATION OF CYCLOSPORIN |