EA044967B1 - MACROCYCLES AS MODULATORS OF CYSTIC FICID TRANSMEMBRANCE CONDUCTION REGULATOR, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, THEIR APPLICATION FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIDOSIS AND THEIR PRODUCTION METHOD - Google Patents

MACROCYCLES AS MODULATORS OF CYSTIC FICID TRANSMEMBRANCE CONDUCTION REGULATOR, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, THEIR APPLICATION FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIDOSIS AND THEIR PRODUCTION METHOD Download PDF

Info

Publication number
EA044967B1
EA044967B1 EA202091930 EA044967B1 EA 044967 B1 EA044967 B1 EA 044967B1 EA 202091930 EA202091930 EA 202091930 EA 044967 B1 EA044967 B1 EA 044967B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
groups
independently selected
halogens
ring
compound
Prior art date
Application number
EA202091930
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Джереми Дж. КЛЕМЕНС
Александр Расселл Абела
Кори Дон АНДЕРСОН
Бретт Б. Буш
Вэйчао Джордж Чэнь
Томас КЛИВЛЕНД
Тимоти Ричард Кун
Брайан Фримен
Сенэ Ж. Гирмэ
Петер ГРОТЕНХЕЙС
Антон В. Гулевич
Руа Сара Сабина Адида
Клара Куанг-Цзюй Ся
Пин Кан
Харипада КХАТУЯ
Джейсон МАККАРТНИ
Марк Томас МИЛЛЕР
Прасуна Параселли
Фабрис ПЬЕР
Сара И. Свифт
Андреас ТЕРМИН
Джонни Ю
Карл Ф. Фогель
Цзинлань ЧЖОУ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of EA044967B1 publication Critical patent/EA044967B1/en

Links

Description

В настоящем документе раскрывается модулятор регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), фармацевтические композиции, содержащие модулятор, способы лечения муковисцидоза и способ изготовления модулятора.Disclosed herein is a cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulator, pharmaceutical compositions containing the modulator, methods for treating cystic fibrosis, and a method for making the modulator.

Муковисцидоз (MB) представляет собой рецессивное генетическое заболевание, которым страдают около 70000 детей и взрослых во всем мире. Несмотря на прогресс в лечении MB, полного излечения нет.Cystic fibrosis (CF) is a recessive genetic disease that affects approximately 70,000 children and adults worldwide. Despite progress in the treatment of MB, there is no complete cure.

У пациентов с MB мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемом в респираторном эпителии, приводят к снижению секреции апикального аниона, вызывая дисбаланс в транспорте ионов и жидкости. Результирующее снижение транспорта анионов способствует накоплению слизи в легких и сопутствующим микробным инфекциям, которые в конечном итоге вызывают смерть у пациентов с MB. В дополнение к респираторным заболеваниям, пациенты с MB обычно страдают желудочно-кишечными проблемами и недостаточностью поджелудочной железы, которые, если их не лечить, приводят к смерти. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом бесплодны, а у женщин с муковисцидозом снижается фертильность.In patients with MB, mutations in CFTR, endogenously expressed in the respiratory epithelium, lead to decreased apical anion secretion, causing an imbalance in ion and fluid transport. The resulting reduction in anion transport promotes mucus accumulation in the lungs and associated microbial infections, which ultimately cause death in patients with MB. In addition to respiratory problems, patients with MB typically suffer from gastrointestinal problems and pancreatic failure, which, if left untreated, lead to death. Additionally, most men with cystic fibrosis are infertile, and women with cystic fibrosis have reduced fertility.

Анализ последовательности гена CFTR выявил разнообразные мутации, вызывающие заболевания (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; а также Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). На сегодняшний день выявлено более 2000 мутаций в гене CF; в настоящее время база данных CFTR2 содержит информацию только по 322 из этих идентифицированных мутаций, при этом имеется достаточно доказательств, чтобы определить 281 мутацию как вызывающую заболевание. Наиболее распространенной вызывающей заболевание мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR, и ее обычно называют мутацией F508del. Эта мутация возникает примерно в 70% случаев муковисцидоза и связана с тяжелым заболеванием.Sequence analysis of the CFTR gene has revealed a variety of disease-causing mutations (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). To date, more than 2000 mutations in the CF gene have been identified; the CFTR2 database currently contains information for only 322 of these identified mutations, with sufficient evidence to identify 281 mutations as disease-causing. The most common disease-causing mutation is a phenylalanine deletion at position 508 of the CFTR amino acid sequence and is commonly referred to as the F508del mutation. This mutation occurs in approximately 70% of cystic fibrosis cases and is associated with severe disease.

Делеция остатка 508 в CFTR препятствует правильному сворачиванию зарождающегося белка. Это приводит к неспособности мутантного белка выходить из эндоплазматического ретикулума (ER) и перемещаться к плазматической мембране. В результате число каналов CFTR для транспорта анионов, присутствующих в мембране, значительно меньше, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа, т.е. CFTR, не имеющих мутаций. В дополнение к нарушенной миграции, мутация приводит к дефектам воротного механизма ионных каналов. Вместе уменьшенное количество каналов в мембране и дефектный воротный механизм ионных каналов приводят к уменьшению транспорта аниона и жидкости через эпителий. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Дефектные каналы из-за мутации F508del все еще функционируют, хотя и менее функциональны, чем каналы CFTR дикого типа. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). В дополнение к F508del, другие вызывающие заболевание мутации в CFTR, которые приводят к дефектной миграции, синтезу и/или воротный механизм ионных каналов может быть повышен или понижен для изменения секреции анионов и изменения прогрессирования и/или тяжести заболевания.Deletion of residue 508 in CFTR prevents the nascent protein from folding correctly. This results in the inability of the mutant protein to exit the endoplasmic reticulum (ER) and move to the plasma membrane. As a result, the number of CFTR channels for anion transport present in the membrane is significantly less than that observed in cells expressing wild-type CFTR, i.e. CFTR without mutations. In addition to impaired migration, the mutation results in defects in ion channel gating. Together, the reduced number of channels in the membrane and the defective ion channel gating mechanism lead to decreased anion and fluid transport across the epithelium. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). The defective channels due to the F508del mutation are still functional, although less functional than wild-type CFTR channels. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). In addition to F508del, other disease-causing mutations in CFTR that result in defective migration, synthesis, and/or gating of ion channels may be increased or decreased to alter anion secretion and alter disease progression and/or severity.

CFTR представляет собой ЦАМФ/АТФ-опосредованный анионный канал, который экспрессируется в различных типах клеток, в том числе в клетках абсорбционного и секреторного эпителия, где он регулирует поток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование CFTR имеет решающее значение для поддержания транспорта электролита по всему организму, включая дыхательные и пищеварительные ткани. CFTR состоит из приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, который состоит из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидсвязывающий домен. Два трансмембранных домена связаны между собой большим, полярным, регуляторным (R)-доменом с множественными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность каналов и клеточную миграцию.CFTR is a CAMP/ATP-mediated anion channel that is expressed in a variety of cell types, including absorptive and secretory epithelial cells, where it regulates the flux of anions across the membrane as well as the activity of other ion channels and proteins. In epithelial cells, normal CFTR function is critical for maintaining electrolyte transport throughout the body, including respiratory and digestive tissues. CFTR consists of approximately 1,480 amino acids that encode a protein that consists of tandem repeat transmembrane domains, each containing six transmembrane helices and a nucleotide-binding domain. The two transmembrane domains are linked by a large, polar, regulatory (R) domain with multiple phosphorylation sites that regulate channel activity and cell migration.

Транспорт хлоридов осуществляется за счет скоординированной активности ENaC и CFTR, присутствующих на апикальной мембране и Na+-K+-АТФазного насоса и Cl-каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида с внутренней стороны приводит к накоплению внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно покинуть клетку через Clканалы, что приводит к векторному транспорту. Расположение Na+/2Cl-K+ котранспортера, Na+-K+АТФазного насоса и K+ каналов базолатеральной поверхности на базолатеральной поверхности и CFTR на внутренней стороне координируют секрецию хлорида через CFTR на внутренней стороне. Поскольку вода, вероятно, никогда активно не транспортируется сама по себе, ее поток через эпителий зависит от крошечных трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых объемным потоком натрия и хлорида.Chloride transport is accomplished through the coordinated activity of ENaC and CFTR present on the apical membrane and the Na + -K + -ATPase pump and Cl channels expressed on the basolateral cell surface. Secondary active transport of chloride from the inside leads to the accumulation of intracellular chloride, which can then passively leave the cell through Cl channels, resulting in vectorial transport. The arrangement of the Na + /2Cl - K + cotransporter, Na + -K + ATPase pump and basolateral surface K + channels on the basolateral surface and CFTR on the inner side coordinates chloride secretion through CFTR on the inner side. Because water is probably never actively transported on its own, its flow across the epithelium depends on tiny transepithelial osmotic gradients generated by the bulk flow of sodium and chloride.

Соответственно, существует необходимость в новых способах лечения заболеваний, опосредованных CFTR.Accordingly, there is a need for new methods of treating CFTR-mediated diseases.

В настоящем документе раскрыты новые соединения, включая соединения формул (I), (II-А), (II-В),New compounds are disclosed herein, including compounds of formulas (I), (II-A), (II-B),

- 1 044967 (III-А), (III-В), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) и (VI-D), их фармацевтически приемлемые соли и дейтерированные производные любого из вышеизложенного. Например, соединения формулы (I) могут быть описаны как:- 1 044967 (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI- B), (VI-C) and (VI-D), pharmaceutically acceptable salts thereof and deuterated derivatives of any of the foregoing. For example, compounds of formula (I) may be described as:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring;

кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

X представляет собой О, NH или N(C1-C4-алкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -alkyl);

каждый R1 независимо выбран из C12-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups; where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, С1-С4алкильных групп, и С3_5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3_5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, С1-С2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1, 2, 3 или 4; иq is 1, 2, 3 or 4; And

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-галогеналкильных групп, C1-C2алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C1 -C2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

В некоторых вариантах осуществления кольцо D в формуле (I) представляет собой пиридин-2(Ш)он, пирролидин-2-он или имидазолидин-2-он.In some embodiments, ring D in formula (I) is pyridin-2(III)one, pyrrolidin-2-one, or imidazolidin-2-one.

Также в данном документе раскрыты фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно из новых соединений, описанных в данном документе, и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, причем эти композиции могут дополнительно включать по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический ингредиент и/или по меньшей мере один носитель. Также раскрыты способы лечения муковисцидоза, опосредованного CFTR, включающие введение поAlso disclosed herein are pharmaceutical compositions containing at least one of the novel compounds described herein and/or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof, which compositions may further include at least one additional active pharmaceutical ingredient and/ or at least one carrier. Also disclosed are methods of treating CFTR-mediated cystic fibrosis, comprising administering

- 2 044967 меньшей мере одного из новых соединений, описанных в данном документе, и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, необязательно как часть фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один дополнительный компонент, у субъекта, нуждающегося в этом.- 2 044967 at least one of the new compounds described herein, and/or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally as part of a pharmaceutical composition containing at least one additional component, in a subject in need thereof.

Также раскрыты способы лечения муковисцидоза, опосредованного CFTR, включающие введение по меньшей мере одного из новых соединений, описанных в данном документе, и/или по крайней мере одной его фармацевтически приемлемой соли, (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5ил)циклопропанкарбоксамида (соединение II) и N-[2,4-бuс(1,1-дuмеmuлэmuл)-5-гuдроксuфенил]-1,4дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида (соединение III), необязательно как часть по меньшей мере одной фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один дополнительный компонент, у пациента, нуждающегося в этом.Also disclosed are methods of treating CFTR-mediated cystic fibrosis, comprising administering at least one of the novel compounds described herein and/or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d ][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5yl) cyclopropanecarboxamide (compound II) and N-[2,4-bis(1,1-dimemulemul)-5-hydroxyphenyl]-1,4dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide (compound III), optionally as part of at least one a pharmaceutical composition containing at least one additional component in a patient in need thereof.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

Фиг. 1 показывает структуры неограничивающих примеров новых соединений, раскрытых в данном документе.Fig. 1 shows the structures of non-limiting examples of new compounds disclosed herein.

Фиг. 2 представляет собой репрезентативный список мутаций CFTR.Fig. 2 is a representative list of CFTR mutations.

ОпределенияDefinitions

Используемый в данном документе термин алкильная группа относится к насыщенному алифатическому углеводороду (содержащему, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода). Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными.As used herein, the term alkyl group refers to a saturated aliphatic hydrocarbon (containing, for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 , 18, 19 or 20 carbon atoms). Alkyl groups may be substituted or unsubstituted, branched or unbranched.

Используемый в данном документе термин галогеналкильная группа относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена.As used herein, the term haloalkyl group refers to an alkyl group substituted with one or more halogen atoms.

Используемый в данном документе термин циклоалкильная группа относится к циклическому неароматическому углеводороду, содержащему от 3 до 12 атомов углерода в кольце (например, например, от 3 до 10 атомов углерода). Циклоалкильные группы включают моноциклические, бициклические, трициклические, полициклические, мостиковые, конденсированные и спироциклические кольца, включая моноспиро и диспиро кольца. Неограничивающими примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил, норборнил, спиро[2.2]пентан и диспиро[2.0.2.1]гептан. Циклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными.As used herein, the term cycloalkyl group refers to a cyclic non-aromatic hydrocarbon containing from 3 to 12 carbon atoms in the ring (eg, for example, from 3 to 10 carbon atoms). Cycloalkyl groups include monocyclic, bicyclic, tricyclic, polycyclic, bridged, fused and spirocyclic rings, including monospiro and dispiro rings. Non-limiting examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl, norbornyl, spiro[2.2]pentane and dispiro[2.0.2.1]heptane. Cycloalkyl groups may be substituted or unsubstituted.

Используемый в данном документе термин алкоксигруппа относится к алкильной или циклоалкильной группе, ковалентно связанной с атомом кислорода. Алкоксигруппы могут быть замещенными или незамещенными, разветвленными или неразветвленными.As used herein, the term alkoxy group refers to an alkyl or cycloalkyl group covalently bonded to an oxygen atom. Alkoxy groups may be substituted or unsubstituted, branched or unbranched.

Используемый в данном документе термин галогеналкоксильная группа относится к алкоксигруппе, замещенной одним или несколькими атомами галогена.As used herein, the term haloalkoxy group refers to an alkoxy group substituted with one or more halogen atoms.

Используемый в данном документе термин гетероарильное кольцо относится к ароматическому кольцу, содержащему по меньшей мере один кольцевой атом, который является гетероатомом, таким как О, N или S.As used herein, the term heteroaryl ring refers to an aromatic ring containing at least one ring atom that is a heteroatom, such as O, N, or S.

Используемый в данном документе термин гетероциклильное кольцо относится к неароматическому углеводороду, содержащему от 3 до 12 атомов в кольце (например, от 3 до 10 атомов), содержащему по меньшей мере один атом кольца, который является гетероатомом, таким как О, N или S. Гетероциклильные кольца включают моноциклические, бициклические, трициклические, полициклические, мостиковые, конденсированные и спиро-кольца, включая моноспиро- и диспиро-кольца.As used herein, the term heterocyclyl ring refers to a non-aromatic hydrocarbon having 3 to 12 ring atoms (e.g., 3 to 10 atoms) containing at least one ring atom that is a heteroatom, such as O, N, or S. Heterocyclyl rings include monocyclic, bicyclic, tricyclic, polycyclic, bridged, fused and spiro rings, including monospiro and dispiro rings.

Примеры защитных групп для азота включают, например, трет-бутилкарбамат (Boc), бензил (Bn), пара- метоксибензил (РМВ), тетрагидропиранил (ТНР), 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), бензилкарбамат (Cbz), метилкарбамат, этилкарбамат, 2,2,2-трихлорэтилкарбамат (Troc), 2триметилсилилэтилкарбамат (Теос), аллилкарбамат (Aloc или Alloc), формамид, ацетамид, бензамид, аллиламин, трифторацетамид, трифенилметиламин, бензилиденамин и п-толуолсульфонамид. Полный список защитных групп азота можно найти в Wuts, P. G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis: Fifth Edition, 2014, John Wiley and Sons.Examples of nitrogen protecting groups include, for example, tert-butylcarbamate (Boc), benzyl (Bn), para-methoxybenzyl (PMB), tetrahydropyranyl (THP), 9-fluorenylmethylcarbamate (Fmoc), benzylcarbamate (Cbz), methylcarbamate, ethylcarbamate, 2 ,2,2-trichloroethylcarbamate (Troc), 2trimethylsilylethylcarbamate (Teos), allylcarbamate (Aloc or Alloc), formamide, acetamide, benzamide, allylamine, trifluoroacetamide, triphenylmethylamine, benzylideneamine and p-toluenesulfonamide. A complete list of nitrogen protecting groups can be found in Wuts, P. G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis: Fifth Edition, 2014, John Wiley and Sons.

Замещенный, перед которым стоит термин необязательно или нет, указывает, что по меньшей мере один водород в замещенной группе заменен заместителем. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь подходящий заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель может быть одинаковым или отличающимся в каждой позиции.Substituted, preceded by the term optionally or not, indicates that at least one hydrogen in the substituted group is replaced by a substituent. Unless otherwise indicated, an optionally substituted group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure can be substituted by more than one substituent selected from the specified group, the substituent may be the same or different at each position .

Используемый в данном документе термин дейтерированное производное означает ту же химическую структуру, но с одним или несколькими атомами водорода, замененными атомом дейтерия.As used herein, the term deuterated derivative means the same chemical structure, but with one or more hydrogen atoms replaced by a deuterium atom.

Используемый в данном документе термин CFTR означает регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе.As used herein, the term CFTR refers to the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator.

Используемый в данном документе термин мутации может относиться к мутациям в гене CFTR или белке CFTR. Мутация гена CFTR относится к мутации в гене CFTR, a мутация белка CFTR относится к мутации в белке CFTR. Генетический дефект или мутация, или изменение нуклеотидов в гене вAs used herein, the term mutations may refer to mutations in the CFTR gene or CFTR protein. A CFTR gene mutation refers to a mutation in the CFTR gene, and a CFTR protein mutation refers to a mutation in the CFTR protein. Genetic defect or mutation, or change in nucleotides in a gene in

- 3 044967 целом приводит к мутации в белке CFTR, транслируемой с этого гена, или к сдвигу рамки.- 3 044967 generally leads to a mutation in the CFTR protein translated from this gene, or to a frameshift.

Термин F508del относится к мутантному белку CFTR, в котором отсутствует аминокислота фенилаланин в положении 508.The term F508del refers to a mutant CFTR protein that lacks the amino acid phenylalanine at position 508.

В данном контексте пациент, который является гомозиготным по мутации конкретного гена, имеет одинаковую мутацию по каждому аллелю.In this context, a patient who is homozygous for a mutation in a particular gene has the same mutation for each allele.

В данном контексте пациент, который является гетерозиготным по мутации конкретного гена, имеет эту мутацию на одном аллеле и другую мутацию на другом аллеле.In this context, a patient who is heterozygous for a mutation in a particular gene has that mutation on one allele and another mutation on another allele.

Используемый в данном документе термин модулятор относится к соединению, которое увеличивает активность биологического соединения или молекулы, такой как белок. Например, модулятор CFTR - это соединение, которое увеличивает активность CFTR. Увеличение активности в результате модулятора CFTR включает, но не ограничивается ими, соединения, которые корректируют, потенциируют, стабилизируют и/или усиливают CFTR.As used herein, the term modulator refers to a compound that increases the activity of a biological compound or molecule, such as a protein. For example, a CFTR modulator is a compound that increases CFTR activity. Increased activity resulting from a CFTR modulator includes, but is not limited to, compounds that correct, potentiate, stabilize and/or enhance CFTR.

Используемый в данном документе термин корректор CFTR относится к соединению, которое облегчает процессинг и транспортировку CFTR для увеличения количества CFTR на поверхности клетки. Соединения формул (I), (II-А), (II-В), (Ш-А), (Ш-В), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VIB), (VI-C) и (VI-D), соединение II, соединение IV и их фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в данном документе, являются корректорами CFTR.As used herein, the term CFTR corrector refers to a compound that facilitates the processing and trafficking of CFTR to increase the amount of CFTR at the cell surface. Compounds of formulas (I), (II-A), (II-B), (Ш-А), (Ш-В), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A ), (V-B), (VI-A), (VIB), (VI-C) and (VI-D), compound II, compound IV and their pharmaceutically acceptable salts disclosed herein are CFTR correctors.

Используемый в данном документе термин усилитель CFTR относится к соединению, которое увеличивает активность канала белка CFTR, расположенного на поверхности клетки, что приводит к усилению транспорта ионов. Соединение III, раскрытое в данном документе, является усилителем CFTR.As used herein, the term CFTR enhancer refers to a compound that increases the activity of a CFTR protein channel located on the cell surface, resulting in increased ion transport. Compound III disclosed herein is a CFTR enhancer.

Используемый в данном документе термин активный фармацевтический ингредиент (API) относится к биологически активному соединению.As used herein, the term active pharmaceutical ingredient (API) refers to a biologically active compound.

Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемая соль относится к солевой форме соединения по данному раскрытию, где соль нетоксична. Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному раскрытию включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, С.М. Берге и др. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19.As used herein, the term pharmaceutically acceptable salt refers to a salt form of a compound of this disclosure, where the salt is non-toxic. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this disclosure include salts derived from suitable inorganic and organic acids and bases. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, S.M. Berge et al. describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19.

Используемый в данном документе термин аморфный относится к твердому материалу, не имеющему дальнего порядка в положении молекул. Аморфные твердые вещества, как правило, представляют собой переохлажденные жидкости, в которых молекулы расположены случайным образом, так что нет четко определенного расположения, например молекулярной упаковки, и отсутствует дальний порядок. Аморфные твердые вещества обычно изотропны, т. е. проявляют одинаковые свойства во всех направлениях и не имеют определенных температур плавления. Например, аморфный материал представляет собой твердый материал, не имеющий характерных острых кристаллических пиков на диаграмме порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD) (т.е. не является кристаллическим в соответствии с определением посредством XRPD). Вместо этого на его XRPD-диаграмме появляется один или несколько широких пиков (например, гало). Широкие пики характерны для аморфного твердого тела. См. US 2004/0006237 для сравнения XRPD аморфного материала и кристаллического материала.As used herein, the term amorphous refers to a solid material that does not have long-range order in the position of its molecules. Amorphous solids are typically supercooled liquids in which the molecules are arranged randomly so that there is no well-defined arrangement, such as molecular packing, and there is no long-range order. Amorphous solids are usually isotropic, that is, they exhibit the same properties in all directions and do not have specific melting points. For example, an amorphous material is a solid material that does not have characteristic sharp crystalline peaks in an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern (ie, is not crystalline as defined by XRPD). Instead, one or more broad peaks (such as halos) appear in its XRPD diagram. Broad peaks are characteristic of an amorphous solid. See US 2004/0006237 for a comparison of XRPD of amorphous material and crystalline material.

Используемый в данном документе термин по существу аморфный относится к твердому материалу, имеющему слабый дальний порядок или не имеющий дальнего порядка в положении молекул. Например, практически аморфные материалы имеют кристалличность менее 15% (например, кристалличность менее 10% или кристалличность менее 5%). Также следует отметить, что термин по существу аморфный включает дескриптор аморфный, который относится к материалам, не имеющим (0%) кристалличности.As used herein, the term substantially amorphous refers to a solid material having little or no long-range order in the position of its molecules. For example, substantially amorphous materials have a crystallinity of less than 15% (e.g., crystallinity of less than 10% or crystallinity of less than 5%). It should also be noted that the term substantially amorphous includes the descriptor amorphous, which refers to materials having no (0%) crystallinity.

Используемый в данном документе термин дисперсия относится к дисперсной системе, в которой одно вещество, дисперсная фаза, распределено в дискретных единицах по всему второму веществу (непрерывная фаза или носитель). Размер дисперсной фазы может значительно варьироваться (например, коллоидные частицы размером от нанометра до нескольких микрон). Как правило, дисперсные фазы могут быть твердыми веществами, жидкостями или газами. В случае твердой дисперсии как дисперсная, так и непрерывная фазы являются твердыми. В применении для фармацевтических целей твердая дисперсия может включать кристаллическое лекарственное средство (дисперсная фаза) в аморфном полимере (непрерывная фаза); или, альтернативно, аморфное лекарственное средство (дисперсная фаза) в аморфном полимере (непрерывная фаза). В некоторых вариантах осуществления изобретения твердая дисперсия включает полимер, составляющий дисперсную фазу, а лекарственное средство составляет непрерывную фазу. Или твердая дисперсия включает лекарственное средство, составляющее дисперсную фазу, а полимер составляет непрерывную фазу.As used herein, the term dispersion refers to a dispersed system in which one substance, the dispersed phase, is distributed in discrete units throughout a second substance (the continuous phase or carrier). The size of the dispersed phase can vary significantly (for example, colloidal particles ranging in size from a nanometer to several microns). Typically, dispersed phases can be solids, liquids or gases. In the case of a solid dispersion, both the dispersed and continuous phases are solid. In pharmaceutical applications, the solid dispersion may comprise a crystalline drug (dispersed phase) in an amorphous polymer (continuous phase); or alternatively, an amorphous drug (dispersed phase) in an amorphous polymer (continuous phase). In some embodiments, the solid dispersion includes a polymer constituting the dispersed phase and the drug constituting the continuous phase. Or, the solid dispersion includes the drug constituting the dispersed phase and the polymer constituting the continuous phase.

Термины пациент и субъект используются взаимозаменяемо и относятся к животному, включая человека.The terms patient and subject are used interchangeably and refer to an animal, including a human.

Термины эффективная доза и эффективное количество используются в данном документе взаимозаменяемо и относятся к тому количеству соединения, которое дает желаемый эффект, для которого его вводят (например, ослабление MB или симптома MB или уменьшение тяжести MB или симптомаThe terms effective dose and effective amount are used interchangeably herein and refer to that amount of a compound that produces the desired effect for which it is administered (eg, reducing MB or symptom of MB or reducing severity of MB or symptom

- 4 044967- 4 044967

MB). Точное количество эффективной дозы будет зависеть от цели лечения и будет установлено специалистом в данной области с использованием известных методик (см., например, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).MB). The exact amount of the effective dose will depend on the purpose of treatment and will be determined by one skilled in the art using known techniques (see, for example, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).

Используемые в данном документе термины лечение, лечить и т.п. обычно означают облегчение MB или его симптомов или уменьшение тяжести MB или его симптомов у субъекта. Лечение в контексте настоящего описания включает, но не ограничивается ими, следующее: усиление роста субъекта, увеличение веса, уменьшение слизи в легких, улучшение функции поджелудочной железы и/или печени, уменьшение инфекций грудной клетки и/или уменьшение кашля или одышки. Улучшение или уменьшение тяжести любого из этих симптомов можно легко оценить стандартными методами и методами, известными в данной области.As used herein, the terms treatment, treat, etc. usually means relief of MB or its symptoms or reduction in the severity of MB or its symptoms in the subject. Treatment as used herein includes, but is not limited to, the following: increasing the subject's height, increasing weight, decreasing mucus in the lungs, improving pancreatic and/or liver function, decreasing chest infections, and/or decreasing cough or shortness of breath. Improvement or reduction in the severity of any of these symptoms can be easily assessed by standard methods and techniques known in the art.

Используемый в данном документе термин в сочетании с при применении в отношении двух или более соединений, агентов или дополнительных активных фармацевтических ингредиентов означает введение пациенту двух или более соединений, агентов или активных фармацевтических ингредиентов до, одновременного с или после друг друга.As used herein, in combination with, when applied to two or more compounds, agents, or additional active pharmaceutical ingredients, means the administration of two or more compounds, agents, or active pharmaceutical ingredients to a patient before, concurrently with, or after each other.

Термины около, примерно и приблизительно, когда они используются в связи с дозами, количествами или массовыми процентами ингредиентов композиции или лекарственной формы, включают значение указанной дозы, количества или массовых процентов или диапазон дозы, количества или массового процента, которые, как признается специалистом в данной области, обеспечивают фармакологический эффект, эквивалентный таковому, полученному от указанной дозы, количества или массового процента.The terms about, about, and approximately, when used in connection with doses, amounts, or weight percentages of the ingredients of a composition or dosage form, include the meaning of said dose, amount, or weight percent, or the range of dose, amount, or weight percent that is recognized by one skilled in the art. areas, provide a pharmacological effect equivalent to that obtained from the indicated dose, amount or weight percentage.

Обычный специалист в данной области поймет, что, когда раскрывается количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, количество фармацевтически приемлемой солевой формы соединения является количеством, эквивалентным концентрации свободного основания соединения. Следует отметить, что раскрытые в данном документе количества соединений или их фармацевтически приемлемых солей основаны на их форме свободного основания. Например, 10 мг по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей включает 10 мг соединения формулы (I) и концентрацию фармацевтически приемлемой соли соединений формулы (I), эквивалентную 10 мг соединения формулы (I).One of ordinary skill in the art will understand that when the amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disclosed, the amount of the pharmaceutically acceptable salt form of the compound is an amount equivalent to the concentration of the free base of the compound. It should be noted that the amounts of compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof disclosed herein are based on their free base form. For example, 10 mg of at least one compound selected from the compounds of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts includes 10 mg of the compound of formula (I) and a concentration of a pharmaceutically acceptable salt of the compounds of formula (I) equivalent to 10 mg of the compound of formula (I).

Подходящими фармацевтически приемлемыми солями являются, например, соли, раскрытые в SM Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Например, в табл. 1 этой статьи представлены следующие фармацевтически приемлемые соли:Suitable pharmaceutically acceptable salts are, for example, those disclosed in SM Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. For example, in table. 1 of this article the following pharmaceutically acceptable salts are presented:

Таблица 1Table 1

Ацетат Acetate Г идробромид Hydrobromide Стеарат Stearate Бензолсульфонат Benzenesulfonate Г идрохлорид Hydrochloride Субацетат Subacetate Бензоат Benzoate Г идроксинафтоат Hydroxynaphthoate Сукцинат Succinate Бикарбонат Bicarbonate Иодид Iodide Сульфат Sulfate Битартрат Bitartrate Изетионат Isethionate Таннат Tannat Бромид Bromide Лактат Lactate Тартрат Tartrate Эдетат кальция Calcium edetate Лактобионат Lactobionate Теоциат Theocyate Камзилат Kamzilat Малат Malate Триэтиодид Triethiodide Карбонат Carbonate Малеат Maleate Бензатин Benzathine Хлорид Chloride Манделат Mandelat Хлорпрокаин Chloroprocaine Цитрат Citrate Мезилат Mesilate Холин Kholin Дигидрохлорид Dihydrochloride Метилбромид Methyl bromide Диэтаноламин Diethanolamine Эдетат Edetat Метилнитрат Methyl nitrate Этилендиамин Ethylenediamine Эдисилат Edisilate Метилсульфат Methyl sulfate Меглумин Meglumine Эстолат Estolate Мукат Mukat Прокаин Procaine Эзилат Ezilat Напсилат Napsylate Алюминий Aluminum Фумарат Fumarate Нитрат Nitrate Кальций Calcium Г люцептат G luceptate Памоат (Эмбонат) Pamoate (Embonate) Литий Lithium Г люконат Gluconate Пантотенат Pantothenate Магний Magnesium Глутамат Glutamate Фосфат/дифосфат Phosphate/diphosphate Калий Potassium

- 5 044967- 5 044967

Г ликоллиларсанилатGlycollylarsanilate

ПолигалактуронатPolygalacturonate

НатрийSodium

Г ексилрезорцинатHexylresorcinate

СалицилатSalicylate

ЦинкZinc

Г идрабаминHydrabamine

Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей, полученных из соответствующих кислот, включают: соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота или хлорная кислота; соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота; а также соли, образованные с использованием других методов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают адипатную, альгинатную, аскорбатную, аспартатную, бензолсульфонатную, бензоатную, бисульфатную, боратную, бутиратную, камфоратную, камфорсульфонатную, цитратную, циклопентанпропионатную, диглюконатную, додецилсульфатную, этансульфонатную, формиатную, фумаратную, глюкогептонатную, глицерофосфатную, глюконатную, полусульфатную, гептаноатную, гексаноатную, гидроиодидную, 2-гидроксиэтансульфонатную, лактобионатную, лактатную, лауратную, лаурилсульфатную, малатную, малеатную, малонатную, метансульфонатную, 2-нафталинсульфонатную, никотинатную, нитратную, олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, пектинатную, персульфатную, 3-фенилпропионатную, фосфатную, пикратную, пивалатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфатную, тартратную, тиоцианатную, п-толуолсульфонатную, ундеканоатную и валератную соли. Фармацевтически приемлемые соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммониевые и N+(C1.4 алкильные)4 соли. Это раскрытие также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, раскрытых здесь. Подходящие неограничивающие примеры солей щелочных и щелочноземельных металлов включают натрий, литий, калий, кальций и магний. Другие неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат. Другие подходящие неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли безилата и глюкозамина.Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts derived from corresponding acids include: salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid or perchloric acid; salts formed with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid; as well as salts formed using other methods used in the art, such as ion exchange. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, gluco heptonate, glycerophosphate, gluconate, semisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate , persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate and valerate salts. Pharmaceutically acceptable salts derived from appropriate bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C1.4 alkyl) 4 salts. This disclosure also provides for the quaternization of any basic nitrogen-containing groups of the compounds disclosed herein. Suitable non-limiting examples of alkali and alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium and magnesium. Other non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts include ammonium, quaternary ammonium and amine cations formed using counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower alkyl sulfonate and arylsulfonate. Other suitable non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts include besylate and glucosamine salts.

Точное требуемое количество фармацевтической композиции будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, серьезности заболевания, конкретного агента, способа его введения и тому подобного. Композиции могут по данному изобретению быть составлены в виде единичной дозированной формы для простоты введения и однородности дозировки. Выражение стандартная лекарственная форма, используемое в данном документе, относится к физически дискретной единице агента, подходящей для пациента, подлежащего лечению. Однако следует понимать, что общее ежедневное использование соединений и композиций по данному раскрытию будет решаться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая лечение расстройства и тяжесть заболевания; активность используемого конкретного API; используемый конкретный состав; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; время введения, способ введения и скорость экскреции применяемого конкретного соединения; продолжительность лечения; препараты, используемые в комбинации или совпадающие с применяемым конкретным соединением, и подобные факторы, хорошо известные в медицине. Термин пациент, используемый в данном документе, означает животное, такое как млекопитающее, и даже более того, такое как человек.The exact amount of the pharmaceutical composition required will vary from subject to subject, depending on the species, age and general condition of the subject, the severity of the disease, the particular agent, its route of administration, and the like. The compositions of this invention may be formulated in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage. The expression unit dosage form as used herein refers to a physically discrete unit of agent suitable for the patient being treated. However, it should be understood that the general daily use of the compounds and compositions of this disclosure will be determined by the attending physician in the exercise of sound medical judgment. The specific effective dose level for any particular patient or organism will depend on a variety of factors, including the disorder being treated and the severity of the disease; the activity of the specific API being used; the specific composition used; the age, body weight, general health, gender and diet of the patient; time of administration, route of administration and rate of excretion of the particular compound used; duration of treatment; drugs used in combination or coincident with the specific compound used, and similar factors well known in medicine. The term patient as used herein means an animal such as a mammal, and even more so such as a human.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытие также направлено на способы лечения с применением меченых изотопами соединений вышеупомянутых соединений, которые имеют такие же структуры, как раскрытые в данном документе, за исключением того, что один или более атомов в нем были заменены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, которое отличается от атомной массы или массового числа атома, которое обычно встречается в природе (изотопная метка). Примеры изотопов, которые являются коммерчески доступными и пригодными для данного раскрытия, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 170,31P, 32Р, 35S, 18F и 36Cl, соответственно.In some embodiments of the invention, the disclosure is also directed to methods of treatment using isotopically labeled compounds of the above compounds that have the same structures as those disclosed herein, except that one or more atoms therein have been replaced by an atom or atoms having an atomic a mass or mass number that differs from the atomic mass or mass number of an atom that is commonly found in nature (isotopic label). Examples of isotopes that are commercially available and suitable for this disclosure include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, for example , 2H , 3H , 13C, 14C , 15N , 18O , 17 0, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl, respectively.

Меченые изотопами соединения и соли можно использовать множеством полезных способов. Они могут подходить для медикаментов и/или различных типов анализов, таких как анализы распределения субстрата в тканях. Например, соединения, меченные тритием (3Н) и/или углеродом-14 (14С), особенно полезны для различных типов анализов, таких как анализы распределения субстрата в тканях, благодаря относительно простому приготовлению и отличной детектируемости. Например, соединения, меченные дейтерием (2Н), являются терапевтически полезными с потенциальными терапевтическими преимуществами по сравнению с соединениями, не меченными 2Н. В общем, соединения и соли, меченные дейтерием (2Н), могут иметь более высокую метаболическую стабильность по сравнению с теми, которые не мечены изотопами, благодаря описанному ниже кинетическому изотопному эффекту. Более высокая мета- 6 044967 болическая стабильность напрямую выражается в увеличении периода полураспада in vivo или в более низких дозировках, что может быть желательно. Изотопно-меченные соединения и соли обычно можно получить, выполнив методики, раскрытые в схемах синтеза и соответствующем описании, в части примера и в части получения в настоящем тексте, заменив неизотопно-меченный реагент легкодоступным изотопно-меченным реагентом.Isotopically labeled compounds and salts can be used in a variety of useful ways. They may be suitable for drugs and/or various types of assays, such as substrate tissue distribution assays. For example, compounds labeled with tritium ( 3H ) and/or carbon-14 ( 14C ) are particularly useful for various types of assays, such as substrate tissue distribution assays, due to their relatively simple preparation and excellent detectability. For example, compounds labeled with deuterium ( 2H ) are therapeutically useful with potential therapeutic advantages over compounds not labeled with 2H . In general, compounds and salts labeled with deuterium ( 2H ) may have higher metabolic stability compared to with those that are not isotope labeled, due to the kinetic isotope effect described below. Higher metabolic stability directly translates into increased in vivo half-life or lower dosages, which may be desirable. Isotope-labeled compounds and salts can generally be prepared by following the procedures disclosed in the synthesis schemes and accompanying description, in the Example and in the preparation portions of this text, by replacing the non-isotopically labeled reagent with a readily available isotopically labeled reagent.

В некоторых вариантах осуществления меченые изотопами соединения и соли представляют собой меченые дейтерием (2Н). В некоторых конкретных вариантах осуществления меченые изотопами соединения и соли помечены дейтерием (2Н), где один или несколько атомов водорода в них заменены дейтерием. В химических структурах дейтерий представлен как 2Н или D.In some embodiments, the isotope-labeled compounds and salts are deuterium-labeled ( 2H ). In some specific embodiments, the isotopically labeled compounds and salts are labeled with deuterium ( 2H ) wherein one or more of the hydrogen atoms therein are replaced with deuterium. In chemical structures, deuterium is represented as 2H or D.

Соединения и соли, меченные дейтерием (2Н), могут влиять на окислительный метаболизм соединения посредством первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект - это изменение скорости химической реакции, которая возникает в результате обмена изотопными ядрами, что, в свою очередь, вызвано изменением энергии основного состояния, необходимой для образования ковалентной связи после этого изотопного обмена. Обмен более тяжелого изотопа обычно приводит к снижению энергии основного состояния химической связи и, таким образом, вызывает уменьшение разрыва связи, ограничивающего скорость. Если разрыв связи происходит в или вблизи области седловой точки вдоль координаты многопродуктовой реакции, соотношения распределения продуктов могут быть существенно изменены. Для объяснения: если дейтерий связан с атомом углерода в незаменяемом положении, типичными являются различия в скорости kM/kD=2-7. Для дальнейшего обсуждения см. SL Harbeson и RD Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417; and T.G. Gant Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611, соответствующие части которого независимо включены в настоящий документ посредством ссылки.Compounds and salts labeled with deuterium ( 2H ) can influence the oxidative metabolism of the compound through a primary kinetic isotope effect. The primary kinetic isotope effect is a change in the rate of a chemical reaction that results from the exchange of isotopic nuclei, which in turn is caused by a change in the ground state energy required to form a covalent bond after this isotope exchange. Exchange of a heavier isotope usually results in a decrease in the ground state energy of the chemical bond and thus causes a decrease in rate-limiting bond breaking. If bond cleavage occurs at or near the saddle point region along the multiproduct reaction coordinate, the product distribution ratios can be significantly altered. To explain: if deuterium is bonded to a carbon atom in a non-substituted position, the typical rate differences are k M /k D =2-7. For further discussion, see S. L. Harbeson and R. D. Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417; and TG Gant Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611, relevant portions of which are independently incorporated herein by reference.

Концентрация изотопов (например, дейтерия), включенных в меченые изотопом соединения и соль по настоящему описанию, может быть определена с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин фактор изотопного обогащения, используемый в данном документе, означает соотношение между изотопным содержанием и естественным содержанием определенного изотопа. В некоторых вариантах воплощения, если заместитель в соединении по раскрытию обозначается как дейтерий, такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия не менее 3500 (включение дейтерия 52,5% в каждый обозначенный атом дейтерия), не менее 4000 (включение дейтерия 60%), не менее 4500 (включение дейтерия 67,5%), не менее 5000 (включение дейтерия 75%), не менее 5500 (включение дейтерия 82,5%), не менее 6000 (включение дейтерия 90%), не менее 6333,3 (включение дейтерия 95%), не менее 6466,7 (включение дейтерия 97%), не менее 6600 (включение дейтерия 99%) или не менее 6633,3 (включение дейтерия 99,5%).The concentration of isotopes (eg, deuterium) included in the isotopically labeled compounds and salt herein can be determined using the isotopic enrichment factor. The term isotopic enrichment factor as used herein means the ratio between the isotopic abundance and the natural abundance of a particular isotope. In some embodiments, if a substituent in a compound of the disclosure is designated deuterium, such compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (52.5% deuterium inclusion in each designated deuterium atom), at least 4000 (60% deuterium inclusion %), not less than 4500 (deuterium inclusion 67.5%), not less than 5000 (deuterium inclusion 75%), not less than 5500 (deuterium inclusion 82.5%), not less than 6000 (deuterium inclusion 90%), not less than 6333 .3 (95% deuterium inclusion), not less than 6466.7 (97% deuterium inclusion), not less than 6600 (99% deuterium inclusion) or not less than 6633.3 (99.5% deuterium inclusion).

При открытии и разработке терапевтических агентов специалист в данной области пытается оптимизировать фармакокинетические параметры при сохранении желаемых свойств in vitro. Разумно предположить, что многие соединения с плохими фармакокинетическими профилями подвержены окислительному метаболизму.In the discovery and development of therapeutic agents, one skilled in the art attempts to optimize pharmacokinetic parameters while maintaining the desired properties in vitro. It is reasonable to assume that many compounds with poor pharmacokinetic profiles are susceptible to oxidative metabolism.

Обычный специалист в данной области поймет, что дейтерирование одного или нескольких метаболически лабильных положений в соединении или активном метаболите может привести к улучшению одного или нескольких превосходных свойств DMPK при сохранении биологической активности по сравнению с соответствующими аналогами водорода. Превосходное свойство или свойства DMPK могут влиять на воздействие, период полувыведения, клиренс, метаболизм и/или даже потребности в пище для оптимального всасывания лекарственного препарата. Дейтерирование может также изменить метаболизм в других недейтерированных положениях дейтерированного соединения.One of ordinary skill in the art will appreciate that deuteration of one or more metabolically labile positions in a compound or active metabolite can result in enhancement of one or more of the superior properties of DMPK while maintaining biological activity compared to the corresponding hydrogen analogues. The superior property or properties of DMPK may influence exposure, half-life, clearance, metabolism, and/or even dietary requirements for optimal drug absorption. Deuteration may also alter metabolism at other non-deuterated positions of the deuterated compound.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие включает дейтерированные производные новых соединений, раскрытых в данном документе, и их фармацевтически приемлемых солей. Неограничивающие примеры дейтерированных соединений раскрыты на фиг. 1.In some embodiments, the disclosure includes deuterated derivatives of the novel compounds disclosed herein and their pharmaceutically acceptable salts. Non-limiting examples of deuterated compounds are disclosed in FIG. 1.

Каждое соединение, описанное здесь, включая соединения формул (I), (II-А), (II-В), (III-А), (Ш-В), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) и (VI-D), соединения II, III и IV, их фармацевтически приемлемые соли и дейтерированные производные любого из вышеперечисленных можно независимо вводить один раз в день, два раза в день или три раза в день. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формул (I), (II-А), (II-В), (Ш-А), (III-В), (IV-A), (IV- В), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) и (VI-D), их фармацевтически приемлемых солей и дейтерированных производных любого из вышеперечисленного, вводится один раз в день. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формул (I), (II-А), (II-В), (III-A), (III-B), (IV-А), (IV-В), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) и (VI-D) и их фармацевтически приемлемых солей, и дейтерированных производных любого из вышеперечисленных, вводится два раза в день. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, вводят один раз в день. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, вводят два раза в день. В некоторых вариантах осуществления поEach compound described herein, including compounds of formulas (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), ( IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) and (VI-D), compounds II, III and IV, their pharmaceutically acceptable salts and deuterated derivatives of any of the above can be independently administered once daily, twice daily or thrice daily. In some embodiments, at least one compound selected from compounds of formulas (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV - B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) and (VI-D), their pharmaceutically acceptable salts and deuterated derivatives of any of the above, administered once a day. In some embodiments, at least one compound selected from compounds of formulas (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV -B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) and (VI-D) and their pharmaceutically acceptable salts, and deuterated derivatives any of the above, administered twice daily. In some embodiments, at least one compound selected from Compound II and its pharmaceutically acceptable salts is administered once daily. In some embodiments, at least one compound selected from Compound II and its pharmaceutically acceptable salts is administered twice daily. In some embodiments, according to

- 7 044967 меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения III и его фармацевтически приемлемых солей, вводят один раз в день. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения III и его фармацевтически приемлемых солей, вводят два раза в день. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения IV и его фармацевтически приемлемых солей, вводят один раз в день. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения IV и его фармацевтически приемлемых солей, вводят два раза в день. В некоторых вариантах осуществления дейтерированное производное соединения II, III и/или IV или его фармацевтически приемлемая соль используется в любом из этих вариантов.- 7 044967 at least one compound selected from compound III and its pharmaceutically acceptable salts is administered once a day. In some embodiments, at least one compound selected from Compound III and its pharmaceutically acceptable salts is administered twice daily. In some embodiments, at least one compound selected from Compound IV and its pharmaceutically acceptable salts is administered once daily. In some embodiments, at least one compound selected from Compound IV and its pharmaceutically acceptable salts is administered twice daily. In some embodiments, a deuterated derivative of Compound II, III, and/or IV, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used in any of these embodiments.

В некоторых вариантах осуществления от 10 мг до 1500 мг соединения, раскрытого в данном документе, его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного такого соединения или соли вводят ежедневно.In some embodiments, from 10 mg to 1500 mg of a compound disclosed herein, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of such compound or salt is administered daily.

Как указано выше, в данном документе раскрыты соединения формулы (I):As stated above, compounds of formula (I) are disclosed herein:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring;

кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

X представляет собой О, NH или N(C1-C4-алкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -alkyl);

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, С1-С2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналkоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, С1-С2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, С1-С2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1-C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1- C2 alkoxy groups and C1- C2 haloalkoxy groups; where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, С1-С4алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, С1-С2алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups ; and each R a is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1, 2, 3 или 4; иq is 1, 2, 3 or 4; And

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, С1-С2-галогеналкильных групп, С1-С2алкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильныхeach L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C1-C 2 -haloalkyl groups, C1-C2 alkyl groups, hydroxyl group, C1-C 2 -alkoxy groups and C1-C 2 -haloalkoxy

- 8 044967 групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп.- 8 044967 groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C1-C2 alkyl groups.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы (II-А) или (II-В):In some embodiments, the compound of formula I is a compound of formula (II-A) or (II-B):

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный*, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring;

кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, гидроксильной группы, оксо группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, hydroxyl group, oxo group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0.1 , 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, С1-С4алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1, 2, 3 или 4;q is 1, 2, 3 or 4;

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2- 9 044967 галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 -alkyl groups, C1-C2 haloalkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 -alkoxy groups and C1-C2- 9 044967 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C1-C2 alkyl groups.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы (III-А) или (III-В):In some embodiments, the compound of formula I is a compound of formula (III-A) or (III-B):

(Ш-A) или его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный*, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;(SH-A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring;

кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which optionally independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, С1-С4алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 - C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 -alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups.

- 10 044967- 10 044967

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы IV-A:In some embodiments, the compound of Formula I is a compound of Formula IV-A:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный*, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

X представляет собой О, NH или N(C1-C4-алкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -alkyl);

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0.1 , 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, С1-С4алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 -alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы IV-B:In some embodiments, the compound of Formula I is a compound of Formula IV-B:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечис- 11 044967 ленных, где углерод, помеченный*, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0.1 , 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R5)(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

r равно 3 или 4;r is 3 or 4;

каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы IV-C:In some embodiments, the compound of Formula I is a compound of Formula IV-C:

'(CR^9)^ Rb его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный*, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;'(CR^ 9 )^ R b a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп,each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups,

- 12 044967 гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;- 12 044967 hydroxyl group, C1-C2 alkoxy groups and C1-C2 haloalkoxy groups, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R5)(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k -R 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) k -R 7 where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo ;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

r равно 3 или 4;r is 3 or 4;

каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы V-A:In some embodiments, the compound of Formula I is a compound of Formula V-A:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный*, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, СгС2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, СгС2-алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, CrC2 -alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, CrC2 -alkoxy groups and C1 -C2 - haloalkoxy groups, where k is 0, 1, 2, 3 , 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, Q-C4алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) k -R 7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, Q-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из СгС2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и СгС2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups ; and each R a is independently selected from hydrogen and C g C 2 -alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из СгС2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 2 -alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

- 13 044967- 13 044967

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2- алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы V-B:In some embodiments, the compound of Formula I is a compound of Formula V-B:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный*, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0.1 , 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

r равно 3, 4 или 5; и каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп.r is 3, 4 or 5; and each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы VI-А или VI-B:In some embodiments, the compound of formula I is a compound of formula VI-A or VI-B:

- 14 044967 (VI-A) или- 14 044967 (VI-A) or

R3^/ с его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный*, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;R 3 ^/ with its pharmaceutically acceptable salt or deuterated derivative of any of the above, where the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, С1-С2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C1- C2 alkyl groups, C1- C2 alkoxy groups, C1-C2 haloalkyl groups, C1- C2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, С1-С2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1-C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1- C2 alkoxy groups and C1- C2 haloalkoxy groups, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, С1-С4алкильных групп, и С3.5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3.5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, С1-С2алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 - haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, С1-С2-алкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C1-C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C1-C 2 alkoxy groups and C1-C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы VI-С или VI-D:In some embodiments, the compound of formula I is a compound of formula VI-C or VI-D:

- 15 044967 (cr*r9>;- 15 044967 (cr*r9>;

(crsr9);(cr s r 9 );

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный*, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

X представляет собой О, NH или N(C1-C4-алкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -alkyl);

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоkсильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогенαлкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-гαлогенαлкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-aлкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y) k -R 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optionally and independently substituted with one or more groups selected from halogens, C 1 -C 2 -alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогенαлкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

r равно 3 или 4; и каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-αлкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп.r is 3 or 4; and each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 -alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups.

В данном документе также раскрыты соединения, имеющие формулу, выбранную из любой из формул, изображенных на фиг. 1 и их фармацевтически приемлемые соли.Also disclosed herein are compounds having a formula selected from any of the formulas depicted in FIG. 1 and their pharmaceutically acceptable salts.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, описанных в данном документе, их фармацевтически приемлемых солей и дейтерированных производных вышеуказанного, вводят в сочетании с по меньшей мере одним соединением, выбранным из соединения II, его фармацевтически приемлемых солей и дейтерированных производных вышеуказанного. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, описанных в данном документе, их фармацевтически приемлемых солей и дейтерированныхIn some embodiments, at least one compound selected from the novel compounds described herein, pharmaceutically acceptable salts thereof, and deuterated derivatives thereof is administered in combination with at least one compound selected from Compound II, pharmaceutically acceptable salts thereof, and deuterated derivatives thereof. derivatives of the above. In some embodiments, at least one compound selected from the novel compounds described herein, pharmaceutically acceptable salts thereof, and deuterated

- 16 044967 производных вышеизложенного, вводят в комбинации с по меньшей мере одним соединением, выбранным из соединения III и его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, раскрытых в данном документе, их фармацевтически приемлемых солей и дейтерированных производных вышеизложенного, вводят в комбинации с по меньшей мере одним соединением, выбранным из соединения IV и его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, описанных в данном документе, их фармацевтически приемлемых солей и дейтерированных производных вышеизложенного, вводят в комбинации с соединениями II или его фармацевтически приемлемой солью или дейтерированным производным и по меньшей мере одним соединением, выбранным из соединения III, его фармацевтически приемлемых солей и дейтерированных производных любого из вышеперечисленных. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, раскрытых в данном документе, фармацевтически приемлемых солей и дейтерированных производных любого из вышеперечисленных соединений, вводят в комбинации по меньшей мере с одним соединением, выбранным из соединения III, его фармацевтически приемлемых солей и дейтерированных производных любого из вышеперечисленных и по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения IV, его фармацевтически приемлемых солей и дейтерированных производных любого из вышеперечисленных.- 16 044967 derivatives of the above, are administered in combination with at least one compound selected from compound III and its pharmaceutically acceptable salts. In some embodiments, at least one compound selected from the novel compounds disclosed herein, pharmaceutically acceptable salts thereof, and deuterated derivatives of the foregoing is administered in combination with at least one compound selected from Compound IV and pharmaceutically acceptable salts thereof. In some embodiments, at least one compound selected from the novel compounds described herein, pharmaceutically acceptable salts thereof, and deuterated derivatives thereof, is administered in combination with Compounds II or a pharmaceutically acceptable salt or deuterated derivative thereof, and at least one compound selected from compound III, its pharmaceutically acceptable salts and deuterated derivatives of any of the above. In some embodiments, at least one compound selected from the novel compounds disclosed herein, pharmaceutically acceptable salts, and deuterated derivatives of any of the foregoing is administered in combination with at least one compound selected from Compound III, its pharmaceutically acceptable salts and deuterated derivatives of any of the above and at least one compound selected from compound IV, pharmaceutically acceptable salts thereof and deuterated derivatives of any of the above.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно новое соединение (и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль и/или по меньшей мере одно дейтерированное производное такого соединения или соли) можно вводить в сочетании с по меньшей мере одним дополнительным активным фармацевтическим ингредиентом. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический ингредиент выбран из следующего.In some embodiments, at least one new compound (and/or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof and/or at least one deuterated derivative of such compound or salt) may be administered in combination with at least one additional active pharmaceutical ingredient. In some embodiments, the at least one additional active pharmaceutical ingredient is selected from the following.

(а) соединения II:(a) compounds II:

и его фармацевтически приемлемых солей.and its pharmaceutically acceptable salts.

Химическое название соединения II представляет собой (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5 ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5 ил)циклопропанкарбоксамид;The chemical name of compound II is (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5 yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2 -(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5 yl)cyclopropanecarboxamide;

Соединение III:Compound III:

и его фармацевтически приемлемых солей.and its pharmaceutically acceptable salts.

Химическое название соединения III представляет собой Х-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид; и Соединение IV:The chemical name of compound III is X-(5-hydroxy-2,4-di-tert-butylphenyl)-4oxo-1H-quinoline-3-carboxamide; and Compound IV:

и его фармацевтически приемлемых солей.and its pharmaceutically acceptable salts.

Химическое название соединения IV представляет собой 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5ил)циклопропан-1-карбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в комбинации с соединением II и/или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в сочетании с соединением III и/или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в комбинации с соединением IV и/или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в комбинации с соединением II и/или его фармацевтически приемлемой солью и соединением III и/или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в комбинации с соединением II и/или егоThe chemical name of compound IV is 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5yl)cyclopropan-1-carboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid. In some embodiments, a compound of formula (I) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in combination with a compound II and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, a compound of formula (I) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in combination with compound III and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, a compound of formula (I) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in combination with a compound IV and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, a compound of formula (I) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in combination with compound II and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof and compound III and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, a compound of formula (I) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in combination with compound II and/or its

- 17 044967 фармацевтически приемлемой солью и соединением IV и/или его фармацевтически приемлемой солью.- 17 044967 pharmaceutically acceptable salt and compound IV and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном аспекте в раскрытии представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.In one aspect, the disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

В одном аспекте в раскрытии представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, соединение II и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.In one aspect, the disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a compound II and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

В одном аспекте в раскрытии представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, соединение III и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.In one aspect, the disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a compound III and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

В одном аспекте в раскрытии представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемую соль, соединение II и/или его фармацевтически приемлемую соль, соединение III и/или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.In one aspect, the disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compound II and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compound III and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Любые из новых соединений, описанных в данном документе, такие как, например, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, а также дейтерированные производные таких соединений и солей, могут быть включены в единую фармацевтическую композицию или отдельные фармацевтические композиции в комбинации с другими дополнительными активными фармацевтическими ингредиентами (например, соединением II, III или IV или его фармацевтически приемлемой солью или дейтерированным производным такого соединения или соли). Такие фармацевтические композиции можно вводить один раз в день или несколько раз в день, например, два раза в день. В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, выбранное из любого из соединений, раскрытых в данном документе, и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.Any of the new compounds described herein, such as, for example, the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts, as well as deuterated derivatives of such compounds and salts, can be included in a single pharmaceutical composition or separate pharmaceutical compositions in combination with other additional active pharmaceutical ingredients (eg, compound II, III or IV or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of such a compound or salt). Such pharmaceutical compositions can be administered once a day or several times a day, for example, twice a day. In some embodiments, the disclosure relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound selected from any of the compounds disclosed herein and pharmaceutically acceptable salts thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, раскрытых в данном документе, и его фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.In some embodiments, the present invention discloses a pharmaceutical composition comprising at least one compound selected from the novel compounds disclosed herein and pharmaceutically acceptable salts thereof, at least one compound selected from Compound II and pharmaceutically acceptable salts thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, раскрытых в данном документе, и его фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения III и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.In some embodiments, the disclosure relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound selected from novel compounds disclosed herein and pharmaceutically acceptable salts thereof, at least one compound selected from Compound III and pharmaceutically acceptable salts thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, описанных в данном документе, и его фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения II и его фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения III и его фармацевтически приемлемых солей и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.In some embodiments, the disclosure relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound selected from the novel compounds described herein and pharmaceutically acceptable salts thereof, at least one compound selected from Compound II and pharmaceutically acceptable salts thereof, at least one compound selected from compound III and its pharmaceutically acceptable salts and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, раскрытых в данном документе, и его фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения III и его фармацевтически приемлемых солей, по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединения IV и его фармацевтически приемлемых солей и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.In some embodiments, the disclosure relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound selected from the novel compounds disclosed herein and pharmaceutically acceptable salts thereof, at least one compound selected from Compound III and pharmaceutically acceptable salts thereof, at least one compound selected from Compound IV and its pharmaceutically acceptable salts and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

В некоторых вариантах осуществления раскрытые в данном документе фармацевтические композиции содержат по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический ингредиент. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический ингредиент представляет собой модулятор CFTR. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический ингредиент представляет собой корректор CFTR. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический ингредиент представляет собой усилитель CFTR. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит (i) соединение формул (I), (II-А), (II-В), (III-А), (III-В), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-А), (VI-B), (VI-C) и (VI-D) или их фармацевтически приемлемые соли или дейтерированное производное такого соединения или соли; и (ii) по меньшей мере два дополнительных активных фармацевтических ингредиента, один из которых является корректором CFTR, a один усилителем CFTR.In some embodiments, the pharmaceutical compositions disclosed herein contain at least one additional active pharmaceutical ingredient. In some embodiments, the at least one additional active pharmaceutical ingredient is a CFTR modulator. In some embodiments, the at least one additional active pharmaceutical ingredient is a CFTR corrector. In some embodiments, the at least one additional active pharmaceutical ingredient is a CFTR enhancer. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains (i) a compound of formulas (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B ), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) and (VI-D) or pharmaceutically acceptable salts thereof or a deuterated derivative of such compound, or salt; and (ii) at least two additional active pharmaceutical ingredients, one of which is a CFTR corrector and one of which is a CFTR enhancer.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один дополнительный активный фармацевтический ингредиент выбран из муколитических средств, бронходилататоров, антибиотиков, противоинфекционных средств и противовоспалительных средств.In some embodiments, the at least one additional active pharmaceutical ingredient is selected from mucolytics, bronchodilators, antibiotics, anti-infectives, and anti-inflammatory agents.

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один фармацев- 18 044967 тически приемлемый носитель выбран из фармацевтически приемлемых носителей и фармацевтически приемлемых адъювантов. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один фармацевтически приемлемый продукт выбран из фармацевтически приемлемых наполнителей, разрыхлителей, поверхностно-активных веществ, связующих веществ, смазывающих веществ.The pharmaceutical composition may further comprise at least one pharmaceutically acceptable carrier. In some embodiments, the at least one pharmaceutically acceptable carrier is selected from pharmaceutically acceptable carriers and pharmaceutically acceptable adjuvants. In some embodiments, the at least one pharmaceutically acceptable product is selected from pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, surfactants, binders, lubricants.

Также будет понятно, что фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию, включая фармацевтическую композицию, содержащую комбинации, описанные ранее, может использоваться в комбинированной терапии; то есть, композиции можно вводить одновременно, до или после по меньшей мере одного дополнительного активного фармацевтического ингредиента или медицинских процедур.It will also be understood that the pharmaceutical composition of the present disclosure, including a pharmaceutical composition containing the combinations described previously, can be used in combination therapy; that is, the compositions can be administered simultaneously, before or after at least one additional active pharmaceutical ingredient or medical procedure.

Фармацевтические композиции, содержащие эти комбинации, пригодны для лечения муковисцидоза.Pharmaceutical compositions containing these combinations are useful for the treatment of cystic fibrosis.

Как описано выше, описанные в данном документе фармацевтические композиции могут необязательно дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. По меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель может быть выбран из адъювантов и носителей. По меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, используемый в данном раскрытии, включает любые и все растворители, разбавители, другие жидкие носители, добавки для диспергирования, добавки для суспендирования, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители, эмульгирующие агенты, консерванты, твердые связующие и смазывающие вещества в зависимости от конкретной желаемой лекарственной формы. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York раскрывает различные носители, используемые при составлении фармацевтических композиций, и известные методы их приготовления. За исключением того, что любой стандартный носитель может быть несовместим с веществом или его производными, например, вызывая любой нежелательный биологический эффект или иным вредным образом взаимодействуя с любым другим компонентом(ами) фармацевтической композиции, ее использование также рассматривается в рамках настоящего изобретения. Неограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых носителей включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки (например, сывороточный альбумин человека), буферные вещества (такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота и сорбат калия), смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воды, солей и электролитов (таких как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия и соли цинка), коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, шерстяной жир, сахара (такие как лактоза, глюкоза и сахароза), крахмалы (такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал), целлюлозу и ее производные (такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы), порошкообразный трагакант, солод, желатин, тальк, вспомогательные вещества (такие как масло какао и воски для суппозиториев), масла (такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), гликоли (такие как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль), сложные эфиры (такие как этилолеат и этиллаурат), агар, буферные агенты (такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия), апирогенную воду, изотонический солевой раствор, раствор Рингера, этиловый спирт, фосфатные буферные растворы, нетоксичные совместимые смазочные материалы (такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния), красители, антиадгезионные агенты, покрывающие агенты, подсластители, ароматизаторы, отдушки, консерванты и антиоксиданты.As described above, the pharmaceutical compositions described herein may optionally further contain at least one pharmaceutically acceptable carrier. The at least one pharmaceutically acceptable carrier may be selected from adjuvants and carriers. The at least one pharmaceutically acceptable carrier used in this disclosure includes any and all solvents, diluents, other liquid carriers, dispersants, suspending agents, surfactants, isotonic agents, thickeners, emulsifying agents, preservatives, solid binders and lubricants depending on the specific dosage form desired. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York discloses various vehicles used in the formulation of pharmaceutical compositions and known methods for their preparation. Except that any standard carrier may be incompatible with the substance or its derivatives, for example, causing any undesirable biological effect or otherwise interacting in a harmful manner with any other component(s) of the pharmaceutical composition, its use is also contemplated by the present invention. Non-limiting examples of suitable pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins (eg, human serum albumin), buffers (such as phosphates, glycine, sorbic acid and potassium sorbate), mixtures partial glycerides of saturated vegetable fatty acids, water, salts and electrolytes (such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride and zinc salts), colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene block polymers , wool fat, sugars (such as lactose, glucose and sucrose), starches (such as corn starch and potato starch), cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate), tragacanth powder, malt, gelatin, talc , excipients (such as cocoa butter and suppository waxes), oils (such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil), glycols (such as propylene glycol and polyethylene glycol), complex ethers (such as ethyl oleate and ethyl laurate), agar, buffering agents (such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide), pyrogen-free water, isotonic saline, Ringer's solution, ethyl alcohol, phosphate buffer solutions, non-toxic compatible lubricants (such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate), colors, release agents, coating agents, sweeteners, flavors, fragrances, preservatives and antioxidants.

В некоторых вариантах осуществления в способах раскрытия используется введение пациенту, который в этом нуждается, по меньшей мере одного соединения, выбранного из любого из соединений формулы I и его фармацевтически приемлемых солей, и по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединения II, соединения III, соединения IV и фармацевтически приемлемых солей любого из вышеперечисленных.In some embodiments, the methods of the disclosure involve administering to a patient in need thereof at least one compound selected from any of the compounds of Formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof, and at least one compound selected from Compound II, Compound III, compound IV and pharmaceutically acceptable salts of any of the above.

Любые подходящие фармацевтические композиции, известные в данной области, можно использовать для новых соединений, описанных в данном документе, соединения II, соединения III, соединения IV и их фармацевтически приемлемых солей. Некоторые примеры фармацевтических композиций соединения II и его фармацевтически приемлемых солей можно найти в WO 2011/119984 и WO 2014/015841, все из которых включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки. Некоторые примеры фармацевтических композиций соединения III и его фармацевтически приемлемых солей можно найти в WO 2007/134279, WO 2010/019239, WO 2011/019413, WO 2012/027731 и WO 2013/130669, все из которых включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки. Примеры композиций, содержащих соединение III-d и его фармацевтически приемлемые соли, можно найти, например, в WO 2014/078842 и WO 2018/227049, включенных в настоящий документ посредством ссылки. Некоторые примеры фармацевтических композиций соединения IV и его фармацевтически приемлемых солей можно найти в WO 2010/037066, WO 2011/127241, WO 2013/112804 и WO 2014/071122, все из которых включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки.Any suitable pharmaceutical compositions known in the art can be used for the new compounds described herein, Compound II, Compound III, Compound IV, and pharmaceutically acceptable salts thereof. Some examples of pharmaceutical compositions of compound II and its pharmaceutically acceptable salts can be found in WO 2011/119984 and WO 2014/015841, all of which are incorporated herein by reference in their entirety. Some examples of pharmaceutical compositions of compound III and its pharmaceutically acceptable salts can be found in WO 2007/134279, WO 2010/019239, WO 2011/019413, WO 2012/027731 and WO 2013/130669, all of which are incorporated herein in their entirety by links. Examples of compositions containing compound III-d and its pharmaceutically acceptable salts can be found, for example, in WO 2014/078842 and WO 2018/227049, incorporated herein by reference. Some examples of pharmaceutical compositions of compound IV and its pharmaceutically acceptable salts can be found in WO 2010/037066, WO 2011/127241, WO 2013/112804 and WO 2014/071122, all of which are incorporated herein by reference in their entirety.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, раскрытых в данном документе, и их фармацев- 19 044967 тически приемлемых солей вводят с фармацевтической композицией, содержащей соединение II и соединение III. Фармацевтические композиции, содержащие соединение II и соединение III, раскрыты в публикации РСТ № WO 2015/160787, включенной в данный документ посредством ссылки. Иллюстративный пример варианта осуществления проиллюстрирован в табл. 2 далее.In some embodiments, a pharmaceutical composition comprising at least one compound selected from the novel compounds disclosed herein and pharmaceutically acceptable salts thereof is administered with a pharmaceutical composition comprising Compound II and Compound III. Pharmaceutical compositions containing Compound II and Compound III are disclosed in PCT Publication No. WO 2015/160787, incorporated herein by reference. An illustrative example of an embodiment is illustrated in Table. 2 further.

Таблица 2table 2

Примерные таблетки, содержащие 100 мг соединения II и 150 мг соединения IIIExemplary tablets containing 100 mg of compound II and 150 mg of compound III

Ингредиент Ingredient Количество на таблетку (мг) Amount per tablet (mg) Внутр играну лярный Internal game Соединение II SDD (дисперсия, полученная распылительной сушкой) (80% масс, соединение II, 20% масс. НРМС) Compound II SDD (spray-dried dispersion) (80 wt% Compound II, 20 wt% HPMC) 125 125 Соединение III SDD (80% масс, соединения III, 19,5% масс. HPMCAS-HG; 0,5% масс, лаурилсульфата натрия) Compound III SDD (80 wt% Compound III, 19.5 wt% HPMCAS-HG; 0.5 wt% sodium lauryl sulfate) 187.5 187.5 Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 131.4 131.4 Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 29.6 29.6 Всего Total 473.5 473.5 Внегранулярный Extragranular Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 112.5 112.5 Стеарат магния Magnesium stearate 5.9 5.9 Всего Total 118.4 118.4 Всего, таблетка без покрытия Total, tablet without coatings 591.9 591.9 Пленочное покрытие Film coating Опадрай Opadray 17.7 17.7 Всего покрытых таблеток Total coated tablets 609.6 609.6

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, выбранное из новых соединений, раскрытых в данном документе, и их фармацевтических солей, вводят с фармацевтической композицией, содержащей соединение III. Фармацевтические композиции, содержащие соединение III, раскрыты в публикации РСТ № WO 2010/019239, включенной в данный документ посредством ссылки. Иллюстративный пример варианта осуществления проиллюстрирован в табл. 3 далее:In some embodiments, a pharmaceutical composition comprising at least one compound selected from the novel compounds disclosed herein and pharmaceutical salts thereof is administered with a pharmaceutical composition containing Compound III. Pharmaceutical compositions containing compound III are disclosed in PCT Publication No. WO 2010/019239, incorporated herein by reference. An illustrative example of an embodiment is illustrated in Table. 3 further:

- 20 044967- 20 044967

Таблица 3Table 3

Ингредиенты для примеров таблеток соединения IIIIngredients for Compound III Tablet Examples

Состав таблетки Composition of the tablet Процентное содержание дозы % масс./масс. Dose percentage % w/w Доза (мг) Dose (mg) № партии (г) Batch number (G) Соединение III SDD (80% масс, соединения III, 19,5% масс. HPMCAS-HG; 0,5% масс, лаурилсульфата натрия) Compound III SDD (80 wt% Compound III, 19.5 wt% HPMCAS-HG; 0.5 wt% sodium lauryl sulfate) 34.09% 34.09% 187.5 187.5 23.86 23.86 Микрокристаллическая целлюлоза Microcrystalline cellulose 30.51% 30.51% 167.8 167.8 21.36 21.36 Лактоза Lactose 30.40% 30.40% 167.2 167.2 21.28 21.28 Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 3.000% 3.000% 16.50 16.50 2.100 2.100 лен linen 0.500% 0.500% 2.750 2.750 0.3500 0.3500 Коллоидный диоксид кремния Colloidal silicon dioxide 0.500% 0.500% 2.750 2.750 0.3500 0.3500 Стеарат магния Magnesium stearate 1.000% 1.000% 5.500 5.500 0.7000 0.7000 Всего Total 100% 100% 550 550 70 70

Дополнительные фармацевтические композиции, содержащие соединение III, раскрыты в публикации РСТ № WO 2013/130669, включенной в данный документ посредством ссылки. Типичные минитаблетки (диаметр ~ 2 мм, толщина ~ 2 мм, каждая мини-таблетка весит около 6,9 мг) были составлены таким образом, чтобы они содержали примерно 50 мг соединения III на 26 мини-таблеток и примерно 75 мг соединения III на 39 мини-таблеток с использованием количества ингредиентов, указанных в табл. 4 ниже.Additional pharmaceutical compositions containing Compound III are disclosed in PCT Publication No. WO 2013/130669, incorporated herein by reference. Typical mini-tablets (~2 mm diameter, ~2 mm thickness, each mini-tablet weighing about 6.9 mg) were formulated to contain approximately 50 mg of Compound III per 26 mini-tablets and approximately 75 mg of Compound III per 39 mini-tablets using the quantities of ingredients indicated in the table. 4 below.

Таблица 4Table 4

Ингредиенты для мини-таблеток по 50 и 75 мгIngredients for 50 and 75 mg mini tablets

Состав таблетки Composition of the tablet Процентное содержание дозы % масс./масс. Dose percentage % w/w Доза (мг) содержание действующего вещества 50 Dose (mg) contents of the current substances 50 Доза (мг) содержание действующего вещества 75 Dose (mg) content of active substance 75 № партии (г) Batch number (G) мг mg мг mg Соединение III SDD (80% масс, соединения III, 19,5% масс. HPMCAS-HG; 0,5% масс, лаурилсульфата натрия) Compound III SDD (80% wt., compound III, 19.5% wt. HPMCAS-HG; 0.5% by weight, sodium lauryl sulfate) 35 35 62.5 62.5 93.8 93.8 1753.4 1753.4 Маннит Mannitol 13.5 13.5 24.1 24.1 36.2 36.2 675.2 675.2 Лактоза Lactose 41 41 73.2 73.2 109.8 109.8 2050.2 2050.2 Сукралоза Sucralose 2.0 2.0 3.6 3.6 5.4 5.4 100.06 100.06 Кроскармеллоза натрия Croscarmellose sodium 6.0 6.0 10.7 10.7 16.1 16.1 300.1 300.1 Коллоидный диоксид кремния Colloidal dioxide silicon 1.0 1.0 1.8 1.8 2.7 2.7 50.0 50.0 Стеарат магния Magnesium stearate 1.5 1.5 2.7 2.7 4.0 4.0 74.19 74.19 Всего Total 100 100 178.6 178.6 268 268 5003.15 5003.15

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции представляют собой таблетки. В некоторых вариантах осуществления изобретения таблетки подходят для перорального применения.In some embodiments, the pharmaceutical compositions are tablets. In some embodiments, the tablets are suitable for oral administration.

Соединения, их фармацевтически приемлемые соли и дейтерированные аналоги любого из вышеперечисленных и фармацевтические композиции по настоящему раскрытию либо в монотерапии, либо в комбинированной терапии пригодны для лечения муковисцидоза.The compounds, their pharmaceutically acceptable salts and deuterated analogues of any of the above and the pharmaceutical compositions of the present disclosure, either in monotherapy or in combination therapy, are useful for the treatment of cystic fibrosis.

- 21 044967- 21 044967

В некоторых вариантах осуществления изобретения в данном документе раскрыты способы лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациента, включающие введение эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного аналога любого из вышеперечисленного; или фармацевтической композиции, описанной в данном описании, пациенту, такому как человек, причем указанный пациент имеет муковисцидоз. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент имеет генотип F508del/минимальная функция (MF), генотип F508del/F508del (гомозиготный по мутации F508del), генотип F508del/модуляция или генотип F508del/остаточная функция (RF). В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент гетерозиготен и содержит одну мутацию F508del.In some embodiments, disclosed herein are methods of treating, reducing the severity of, or symptomatically treating cystic fibrosis in a patient, comprising administering an effective amount of a compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated analogue of any of the foregoing; or a pharmaceutical composition described herein, to a patient, such as a human, wherein said patient has cystic fibrosis. In some embodiments, the patient has the F508del/minimal function (MF) genotype, the F508del/F508del genotype (homozygous for the F508del mutation), the F508del/modulation genotype, or the F508del/residual function (RF) genotype. In some embodiments, the patient is heterozygous and contains a single F508del mutation.

В данном контексте мутации с минимальной функцией (MF) относятся к мутациям гена CFTR, связанным с минимальной функцией CFTR (практически не функционирующий белок CFTR) и включают, например, мутации, связанные с серьезными дефектами способности канала CFTR открываться и закрываться, известными как дефектное модулирование канала или мутации модулирования; мутации, связанные с серьезными дефектами клеточного процессинга CFTR и его доставки на поверхность клетки; мутации, связанные с отсутствием (или минимальным) синтезом CFTR; и мутации, связанные с серьезными дефектами проводимости каналов. Таблица С ниже включает неисключительный список мутаций минимальной функции CFTR, которые можно обнаружить с помощью анализа генотипирования, одобренного FDA. В некоторых вариантах осуществления мутация считается мутацией MF, если она соответствует по меньшей мере 1 из следующих 2 критериев:In this context, minimal function (MF) mutations refer to mutations in the CFTR gene associated with minimal CFTR function (virtually non-functional CFTR protein) and include, for example, mutations associated with severe defects in the ability of the CFTR channel to open and close, known as defective modulation channel or mutation modulation; mutations associated with severe defects in cellular processing of CFTR and its delivery to the cell surface; mutations associated with the absence (or minimal) synthesis of CFTR; and mutations associated with severe channel conduction defects. Table C below includes a non-exclusive list of CFTR minimal function mutations that can be detected using an FDA-approved genotyping assay. In some embodiments, a mutation is considered an MF mutation if it meets at least 1 of the following 2 criteria:

биологическая достоверность отсутствия транслируемого белка (генетическая последовательность предсказывает полное отсутствие белка CFTR), или тестирование in vitro, которое подтверждает отсутствие реакции на соединение II, соединение III или комбинацию соединения II и соединения III, а также доказательства клинической тяжести на популяционной основе (как сообщается в больших регистрах пациентов).biological certainty of absence of translated protein (genetic sequence predicts complete absence of CFTR protein), or in vitro testing that confirms lack of response to Compound II, Compound III, or a combination of Compound II and Compound III, and evidence of clinical severity on a population basis (as reported in large patient registries).

В некоторых вариантах осуществления изобретения минимальные функциональные мутации представляют собой те, которые приводят к тому, что белок CFTR практически не функционирует и не реагирует in vitro на соединение II, соединение III или комбинацию соединения II и соединения III.In some embodiments, minimal functional mutations are those that cause the CFTR protein to be substantially nonfunctional and unresponsive in vitro to Compound II, Compound III, or a combination of Compound II and Compound III.

В некоторых вариантах осуществления изобретения минимальными функциональными мутациями являются те, которые не реагируют in vitro на соединение II, соединение III или комбинацию соединения II и соединения III. В некоторых вариантах осуществления изобретения минимальные функциональные мутации представляют собой мутации, основанные на тестировании in vitro, отвечающие следующим критериям в экспериментах in vitro:In some embodiments, minimal functional mutations are those that do not respond in vitro to Compound II, Compound III, or a combination of Compound II and Compound III. In some embodiments, minimal functional mutations are mutations based on in vitro testing that meet the following criteria in in vitro experiments:

исходный транспорт хлоридов, который составлял <10% от CFTR дикого типа, и увеличение транспорта хлоридов на <10% по сравнению с исходным уровнем после добавления соединения II, соединения III или соединения II/соединения III в анализ.a baseline chloride transport that was <10% of wild-type CFTR, and an increase in chloride transport of <10% over baseline following the addition of Compound II, Compound III, or Compound II/Compound III to the assay.

В некоторых вариантах осуществления пациенты с по меньшей мере одной минимальной функциональной мутацией демонстрируют доказательства клинической тяжести, определяемой как:In some embodiments, patients with at least one minimal functional mutation demonstrate evidence of clinical severity, defined as:

средний показатель хлоридов в поту > 86 ммоль/л, и распространенность панкреатической недостаточности (ПН)>50%.mean sweat chloride >86 mmol/L, and prevalence of pancreatic insufficiency (PI) >50%.

Пациенты с генотипом F508del/минимальная функция определяются как пациенты, которые являются гетерозиготными по F508del-CFTR со вторым аллелем CFTR, содержащим минимальную функциональную мутацию. В некоторых вариантах осуществления пациенты с генотипом F508del/минимальной функцией являются пациентами, которые являются гетерозиготными по F508del-CFTR со вторым аллелем CFTR, содержащим мутацию, которая приводит к выработке белка CFTR с минимальной функцией CFTR (функционирующий белок CFTR практически отсутствует) и который не реагирует in vitro на соединение II, соединение III или комбинацию соединения II и соединения III.Patients with the F508del/minimal function genotype are defined as patients who are heterozygous for F508del-CFTR with a second CFTR allele containing a minimal function mutation. In some embodiments, patients with the F508del/minimal function genotype are patients who are heterozygous for F508del-CFTR with a second CFTR allele containing a mutation that results in the production of a CFTR protein with minimal CFTR function (little to no functional CFTR protein) and which does not respond in vitro on compound II, compound III or a combination of compound II and compound III.

В некоторых вариантах осуществления минимальные функциональные мутации можно определить с использованием 3 основных источников:In some embodiments, minimal functional mutations can be determined using 3 main sources:

биологическая вероятность ответа на мутацию (например, класс мутации), доказательства клинической тяжести на популяционной основе (согласно регистру пациентов CFTR2; по состоянию на 15 февраля 2016 г.), средний показатель хлоридов в поту > 86 ммоль/л, и распространенность панкреатической недостаточности (ИП)>50%, тестирование in vitro, мутации, приводящие к исходному транспорту хлоридов <10% CFTR дикого типа, считались минимальной функцией, мутации, приводящие к транспорту хлоридов <10% CFTR дикого типа после добавления соединения II и/или соединения III, считались нечувствительными.biological likelihood of response to the mutation (eg, class of mutation), population-based evidence of clinical severity (according to the CFTR2 patient registry; accessed February 15, 2016), mean sweat chloride >86 mmol/L, and prevalence of pancreatic insufficiency ( PI) >50%, in vitro testing, mutations resulting in initial chloride transport <10% wild-type CFTR were considered minimal function, mutations resulting in chloride transport <10% wild-type CFTR after addition of Compound II and/or Compound III, were considered insensitive.

Используемый в данном документе термин мутация остаточной функции относится к мутациям класса II-V, которые имеют некоторый остаточный транспорт хлоридов и приводят к менее тяжелому клиническому фенотипу. Мутации остаточной функции - это мутации в гене CFTR, которые приводят к снижению количества или функции белка на поверхности клетки, что может вызывать частичную активAs used herein, the term residual function mutation refers to class II-V mutations that have some residual chloride transport and result in a less severe clinical phenotype. Residual function mutations are mutations in the CFTR gene that result in a decrease in the amount or function of the protein on the cell surface, which can cause partial activation

- 22 044967 ность CFTR.- 22 044967 CFTR.

Неограничивающие примеры мутаций гена CFTR, о которых известно, что они приводят к фенотипу остаточной функции, включают в себя мутацию остаточной функции CFTR, выбранную из 2789'5G >A, 3849+10kbC>T, 3272-26A >G, 7IG3A >G, E56K, P67L, R74W, D110E, D1110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, D1270N, E193K и K1060T. Например, мутации CFTR, которые вызывают дефектный сплайсинг мРНК, такой как 2789+507, приводят к снижению синтеза белка, но доставляют некоторый функциональный CFTR на поверхность клетки для обеспечения остаточной функции. Другие мутации CFTR, которые уменьшают проводимость и/или нарушают воротный механизм, такие как R117H, приводят к нормальному количеству каналов CFTR на поверхности клетки, но функциональный уровень является низким, что приводит к остаточной функции. В некоторых вариантах осуществления изобретения мутацию остаточной функции CFTR выбирают из R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, Е56К, А1067Т, Е193К, и К1060Т. В некоторых вариантах осуществления изобретения мутацию остаточной функции CFTR выбирают из R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, Е56К и А1067Т.Non-limiting examples of CFTR gene mutations known to result in a residual function phenotype include the CFTR residual function mutation selected from 2789'5G >A, 3849+10kbC>T, 3272-26A >G, 7IG3A >G, E56K, P67L, R74W, D110E, D1110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, D1270N, E193K and K1060T. For example, CFTR mutations that cause defective splicing of mRNAs such as 2789+507 result in decreased protein synthesis but deliver some functional CFTR to the cell surface to provide residual function. Other CFTR mutations that reduce conductance and/or disrupt gating, such as R117H, result in normal numbers of CFTR channels on the cell surface, but the functional level is low, resulting in residual function. In some embodiments, the CFTR residual function mutation is selected from R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, A1067T, E193K, and K10 60T. In some embodiments, the CFTR residual function mutation is selected from R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, and A1067T.

Остаточная функция CFTR может быть охарактеризована на клеточном (in vitro) уровне с помощью анализов на основе клеток, таких как анализ FRT (Van Goor, F. et al. (2009) PNAS Vol. 106, No. 44, 1882518830; и Van Goor, F. et al. (2011) PNAS Vol. 108, No. 46, 18843-18846), чтобы измерить количество транспорта хлоридов через мутировавшие каналы CFTR. Мутации остаточной функции приводят к уменьшению, но не к полному устранению CFTR-зависимого ионного транспорта. В некоторых вариантах осуществления мутации остаточной функции приводят к снижению активности CFTR по меньшей мере примерно на 10% в анализе FRT. В некоторых вариантах осуществления мутации остаточной функции приводят к снижению активности CFTR примерно на 90% в анализе FRT.Residual CFTR function can be characterized at the cellular (in vitro) level using cell-based assays such as the FRT assay (Van Goor, F. et al. (2009) PNAS Vol. 106, No. 44, 1882518830; and Van Goor , F. et al (2011) PNAS Vol. 108, No. 46, 18843-18846) to measure the amount of chloride transport through mutated CFTR channels. Residual function mutations reduce, but do not completely eliminate, CFTR-dependent ion transport. In some embodiments, the residual function mutations result in a reduction in CFTR activity of at least about 10% in the FRT assay. In some embodiments, residual function mutations result in approximately 90% reduction in CFTR activity in an FRT assay.

Пациенты с генотипом F508de1/остаточная функция определяются как пациенты, которые являются гетерозиготными по F508del-CFTR со вторым аллелем CFTR, который содержит мутацию, которая приводит к снижению количества или функции белка на поверхности клетки, что может вызывать частичную активность CFTR.Patients with the F508de1/residual function genotype are defined as patients who are heterozygous for F508del-CFTR with a second CFTR allele that contains a mutation that results in a decrease in the amount or function of the cell surface protein, which may cause partial CFTR activity.

Пациенты с генотипом мутации F508de1/модуляция определяются как пациенты, которые являются гетерозиготными по F508del-CFTR со вторым аллелем CFTR, который содержит мутацию, связанную с дефектом модулирования, и клинически продемонстрировано, что они чувствительны к соединению III. Примеры таких мутаций включают: G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D.Patients with the F508de1/modulation mutation genotype are defined as patients who are heterozygous for F508del-CFTR with a second CFTR allele that contains a mutation associated with a modulation defect and have been clinically demonstrated to be susceptible to Compound III. Examples of such mutations include: G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, and G1349D.

В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытые в данном документе способы лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза независимо друг от друга приводят к увеличению транспорта хлоридов выше исходного уровня транспорта хлоридов у пациента.In some embodiments, methods disclosed herein for treating, ameliorating, or symptomatically treating cystic fibrosis independently result in an increase in chloride transport above the patient's baseline chloride transport level.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в описанных здесь способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, вызывающую CF. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую вызывающую CF мутацию и, как ожидается, представляет собой и/или будет реагировать на любое из раскрытых здесь новых соединений, таких как соединение формулы (I), соединение II, соединение III и/или соединение IV генотипов на основе данных in vitro и/или клинических данных. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую вызывающую CF мутацию и, как ожидается, представляет собой и/или будет реагировать на любые комбинации (i) из раскрытых здесь новых соединений, таких как соединение формулы (I) и (ii) соединения II и/или соединения III, и/или соединения IV генотипов на основе данных in vitro и/или клинических данных.In some embodiments, in the methods described herein for treating, ameliorating, or symptomatically treating cystic fibrosis, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is any mutation that causes CF. In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is any CF-causing mutation and is expected to be and/or will respond to any of the novel compounds disclosed herein, such as a compound of formula (I), compound II, compound III and/or compound IV genotypes based on in vitro and/or clinical data. In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is any CF-causing mutation and is expected to be and/or will respond to any combination of (i) of the novel compounds disclosed herein, such as a compound of formula (I) and (ii) compounds II and/or compounds III and/or compounds IV genotypes based on in vitro and/or clinical data.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает CFTR генетической мутацией, выбранной из любой из мутации в табл. А.In some embodiments, in the methods of treating, reducing the severity or symptomatic treatment of cystic fibrosis described herein, the patient has a CFTR genetic mutation selected from any of the mutations in table. A.

- 23 044967- 23 044967

Таблица А Мутации CF Table A CF Mutations 1949del84 1949del84 3121-2 A^G 3121-2 A^G 3121-977_3499+248 del2515 3121-977_3499+248 del2515 078delT 078delT 2043 delG 2043 delG 1078delT 1078delT 2055del9^A 2055del9^A 11234V 11234V 2105- 2117dell3insAGAAA 2105- 2117dell3insAGAAA 3132delTG 3132delTG 1154insTC 1154insTC 2118dell4 2118dell4 1161delC 1161delC 3141del9 3141del9 1213delT 1213delT 2143 del T 2143 del T 3171delC 3171delC 1248+1A 1248+1A 2183AA->G+ 2183AA->G+ 3195del6 3195del6 1249-1G^ A 1249-1G^A 2183AA^G 2183AA^G 3199del6 3199del6 124del23bp 124del23bp 2I83AA^G:1 2I83AA^G :1 1259insA 1259insA 3272-26A->G 3272-26A->G 1288insTA 1288insTA 2183delAA->G# 2183delAA->G# 3 500-2A^G 3 500-2A^G 1341+1G->A 1341+1G->A 2183delAA^G 2183delAA^G 3600+2insT 3600+2insT 1342-2A->C 1342-2A->C 2184delA 2184delA 365-366insT 365-366insT 2184ms A 2184ms A 3659delC 3659delC 1461ins4 1461ins4 2307insA 2307insA 3667ins4 3667ins4 147 Idel A 147 Idel A 3737delA 3737delA 1497delGG 1497delGG 2347delG 2347delG 3 791 del C 3 791 del C 1507del 1507del 2556insAT 2556insAT 3 821 del T 3 821 del T 1525-1G^ A 1525-1G^A 2585delT 2585delT 1525-2A^G 1525-2A^G 2594delGT 2594delGT 3849+1 OkbC^T 3849+1 OkbC^T 1548delG 1548delG 2622+1G-+A 2622+1G-+A 3849+10kbC->T 3849+10kbC->T 1577delTA 1577delTA 1609del CA 1609del CA 2622+1G-+A 2622+1G-+A 3850-1G^ A 3850-1G^A 1677delTA 1677delTA 3850-3T->G 3850-3T->G 1716G/A 1716G/A 2659delC 2659delC 3850-1G-+A 3850-1G-+A 1717-1G—>A 1717-1G—>A 2711 del T 2711 del T 3876delA 3876delA 1717-8G^A 1717-8G^A 271 del T 271 del T 1782delA 1782delA 272 Idel 11 272 Idel 11 3878delG 3878delG 1811+1.6kbA->G 1811+1G->C 1811+1.6kbA->G 1811+1G->C 2732insA 2732insA 3905InsT 3905InsT 2789+2insA 2789+2insA 3905insT 3905insT 1811+1.6kbA—>G 1811+1.6kbA—>G 2789+5G^A 2789+5G^A 394delTT 394delTT 1811+1G—>C 1811+1G—>C 2790-IG^C 2790-IG^C 4005+1G-+A 4005+2T- >C 4005+1G-+A 4005+2T- >C 1812-1G->A 1898+1G- >A 1812-1G->A 1898+1G- >A 279O-1G->C 279O-1G->C 2869insG 2869insG 4005+1G^ A 4005+1G^A 1812-lG^A 1812-lG^A 2896insAG 2896insAG 4005+1G-+A 4005+1G-+A 1824delA 1824delA 2942insT 2942insT 401 Odel 4 401 Odel 4 2957delT 2957delT 182delT 1119delA 182delT 1119delA 4015delA 4015delA 185+lG^T 185+lG^T 296+1G^ A 296+1G^A 1898+1G->T 1898+1G->T 2991del32 2991del32 4016insT 4016insT 3007delG 3007delG 4021dupT 4021dupT 1898+1G^ A 1898+1G^A 3028delA 3028delA 4040delA 4040delA 1898+1 G^C 1898+1 G^C 3040G^C 3040G^C 405+1G^ A 405+1G^A 1898+3 A->G 1898+3 A->G 306insA 306insA 405+3A^C 405+3A^C 1898+5G->T 1898+5G->T 306insA 1138insG 306insA 1138insG 4O5+1G->A 4O5+1G->A 3120G^A 3120G^A 406-1G^ A 406-1G^A 1924del7 1924del7 3121-lG^A 3121-lG^A 4O6-1G->A 4O6-1G->A

- 24 044967- 24 044967

4209TGTT->A4209TGTT->A

4209TGTT—>AA4209TGTT—>AA

4279insA_____________4279insA_____________

4326delTC___________4326delTC___________

4374+1 G^T4374+1 G^T

4374+1G-+T4374+1G-+T

4382delA4382delA

4428insGA4428insGA

442delA442delA

457TAT^G_______457TAT^G_______

541 del C_______________541 del C_______________

574delA_____________574delA_____________

5T_________________5T_________________

621+1G—»T_________621+1G—»T_________

621+3A->G621+3A->G

663delT663delT

663delT 1548delG663delT 1548delG

675del4_______________675del4_______________

711+1G->T 711+3A->G711+1G->T 711+3A->G

711+1G—>T_________711+1G—>T_________

711+3 A^G________711+3 A^G________

7H+5G^A_______7H+5G^A_______

712-1G->T712-1G->T

7T7T

852del22______________852del22______________

935delA_____________935delA_____________

991del5_______________991del5_______________

A1006EA1006E

A120TA120T

A234DA234D

A349VA349V

A455EA455E

A613TA613T

A46DA46D

A46Db____________A46Db____________

A559T_____________A559T_____________

A559Tb____________A559Tb____________

A561E_____________A561E_____________

C276X____________C276X___________

C524RC524R

C524XC524X

CFTRdel2,3__________CFTRdel2,3__________

CFTRdele22-23_______CFTRdele22-23_______

D110ED110E

D110H D110H G1061R G1061R D1152H D1152H G1069R G1069R D1270N D1270N G1244E G1244E G1249R G1249R D192G D192G G126D G126D D443Y D443Y G1349D G1349D D513G D513G G149R G149R D579G D579G D614G D614G G178R G178R G194R G194R D836Y D836Y G194V G194V D924N D924N G27R G27R D979V D979V G27X G27X E1104X E1104X G314E G314E E116K E116K G330X G330X E1371X E1371X G458V G458V E193K E193K G463V G463V E193X E193X E403D E403D G480C G480C E474K E474K G542X G542X G550X G550X E56K E56K G551D G551D E585X E585X G551S G551S E588V E588V G576A G576A E60K E60K G622D G622D E822K E822K G628R G628R E822X E822X G628R(G->A) G970D G628R(G->A) G970D E831X E831X G673X G673X E92K E92K G85E G85E E92X E92X G91R G91R F1016S F1016S G970R G970R F1052V F1052V G970R G970R F1074L F1074L H1054D H1054D F1099L F1099L H1085P H1085P F191V F191V H1085R H1085R F311del F311del H1375P H1375P F311L F311L H139R H139R F508C F508C H199R H199R F508del F508del H199Y H199Y F575Y F575Y

- 25 044967- 25 044967

H609R H609R L346P L346P Q414X Q414X E585X E585X H939R H939R L453S L453S Q493X Q493X I1005R I1005R L467P L467P Q525X Q525X L467Pb L467Pb Q552X Q552X I1027T I1027T L558S L558S Q685X Q685X I1234V I1234V L571S L571S Q890X Q890X Q890X Q890X I1269N I1269N L732X L732X L927P L927P Q98R Q98R I1366N I1366N L967S L967S Q98X Q98X I148T I148T L997F L997F I175V I175V R1066CR1066H R1066CR1066H I3336K I3336K M1101K M1101K R1066M R1066M M1101R M1101R R1070Q R1070Q I502T I502T M152V M152V R1070W R1070W I506S I506S I506T I506T M1TM1V M1TM1V R1102X R1102X M265R M265R R1158X R1158X I507del I507del R1162L R1162L I507del I507del M470V M470V I601F I601F M952I M952I R1162X R1162X I618T I618T M952T M952T R117C R117C I807M I807M N1303K N1303K R117G R117G I980K I980K P205S P205S R117H R117H IVS14b+5G->A IVS14b+5G->A P574H P574H R117L R117L K710X K710X P5L P5L R117P R117P K710X K710X P67L P67L R1283M R1283M K710X K710X P750L P750L R1283S R1283S L102R L102R P99L P99L R170H R170H L1065P L1065P QI 100P QI 100P R258G R258G L1077P L1077P L1077Pb L1077Pb Q1291H Q1291H R31C R31C L1254X L1254X Q1291R Q1291R R31L R31L L1324P L1324P Q1313X Q1313X R334L R334L L1335P L1335P Q1382X Q1382X R334Q R334Q Q1411X Q1411X L138ins L138ins R334W R334W Q1412X Q1412X L1480P L1480P R347H R347H Q220X Q220X L15P L15P R347L R347L Q237E Q237E L165S L165S Q237H Q452P Q237H Q452P R347P R347P R352Q R352Q L206W L206W Q290X Q290X R352W R352W L218X L218X Q359K/T360K Q359K/T360K L227R L227R Q39X Q39X R516G R516G L320V L320V Q414 Q414

- 26 044967- 26 044967

R553Q R553Q S977F S977F Y569C Y569C R553X R553X T1036N T1036N Y569D Y569D R560K R560K Y569Db Y569Db R560S R560S T1053I T1053I Y849X Y849X R560T R560T T12461 T12461 Y913C Y913C R668C R668C T338I T338I Y913X Y913X R709X R709X T604I T604I R74W R74W V1153E V1240G V1153E V1240G R751L R751L V1293G V1293G R75Q R75Q R75X R75X V201M V201M R764X R764X V232D V456A V232D V456A R792G R792G V456F V456F R792X R792X V520F V520F R851X R851X V562I V562I R933G R933G V754M V754M S1118F S1118F W1089X W1089X S1159F S1159F W1098C W1098C S1159P S1159P W1098R W1098R S1196X S1196X W1098X W1098X S1235R S1235R W1204X W1204X W1282R W1282R S1251N S1251N W1282X W1282X S1255P S1255P W361R W361R S1255X S1255X S13F S13F W401X W401X W496X W496X S341P S341P W57G W57G S434X S434X S466X S466X W57R W57R S489X S489X W57X W57X S492F S492F W846X W846X S4X S4X S549N S549N Y1014C Y1014C S549R S549R Y1032C Y1032C S549R(A->C) S549R(A->C) Y1092X Y1092X S549R(T->G) S549R(T->G) Y109N Y109N S589N S589N Y122X Y122X Y161D Y161D S737F S737F Y161S Y161S S912L S912L Y563D Y563D S912X S912X S945L S945L Y563N Y563N

В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, Е193К, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, Е56К, P67L, L206W, А455Е, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 327226A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G->A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G,In some embodiments, in the methods of treating, ameliorating, or symptomatic treatment of cystic fibrosis described herein, the patient has a CFTR genetic mutation selected from G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069 R , R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G-> T, 3120+1G ->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G- >A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G-> A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 327226A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+ 3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G , IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F 508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G->A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H 609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L34 6P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G,

- 27 044967- 27 044967

R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q,R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q,

R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L,R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L,

T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I,T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I,

W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D,W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D,

Y563N, Y569C и Y913C.Y563N, Y569C and Y913C.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент имеет по меньшей мере одну комбинацию мутаций, выбранную из: G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, Е193К, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, Е56К, P67L, L206W, А455Е, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 327226A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G.In some embodiments, the patient has at least one combination of mutations selected from: G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352 Q, E56K , P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A , 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849 +10kbC->T, 327226A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G-> A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+ 1G->T, 4005+2T->C and 621+3A->G.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент имеет по меньшей мере одну комбинацию мутаций, выбранную из: 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G>A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C и Y913C.In some embodiments, the patient has at least one combination of mutations selected from: 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443 Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R , G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G>A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I136 6N, I175V, I502T, I506S, I506T , I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M 265R, M952I, M952T, P574H, P5L , P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R3 34L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q , R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1 240G, V1293G , V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C and Y91 3C.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает CFTR генетической мутацией G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент гомозиготен по генетической мутации G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент гетерозиготен по генетической мутации G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по генетической мутации G551D, имея мутацию G551D на одном аллеле и любую другую вызывающую MB мутацию на другом аллеле. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по генетической мутации G551D на одном аллеле, а другая МВвызывающая генетическая мутация на другом аллеле является любой одной из F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, AI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA или 711+1G->T. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по генетической мутации G551D, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой F508del. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по генетической мутации G551D, а другой генетической мутацией CFTR является R117H.In some embodiments, in the methods of treating, ameliorating, or symptomatic treatment of cystic fibrosis described herein, the patient possesses the CFTR genetic mutation G551D. In some embodiments, the patient is homozygous for the G551D genetic mutation. In some embodiments, the patient is heterozygous for the G551D genetic mutation. In some embodiments, the patient is heterozygous for the G551D genetic mutation, having the G551D mutation on one allele and any other MB-causing mutation on the other allele. In some embodiments, the patient is heterozygous for the G551D genetic mutation on one allele, and the other CF-causing genetic mutation on the other allele is any one of F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G ->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, AI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA or 711+1G->T. In some embodiments, the patient is heterozygous for the G551D genetic mutation and the other CFTR genetic mutation is F508del. In some embodiments, the patient is heterozygous for the G551D genetic mutation and the other CFTR genetic mutation is R117H.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает CFTR генетической мутацией F508del. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент гомозиготен по генетической мутации F508del. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по генетической мутации F508del, где у пациента имеется генетическая мутация F508del на одном аллеле и любая вызывающая MB генетическая мутация на другом аллеле. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую МВ-вызывающую мутацию, включая, но не ограничиваясь ими, G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC>T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, AI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA или 711+1G->T. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой G551D. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другой генетической мутацией CFTR является R117H.In some embodiments, in the methods of treating, ameliorating, or symptomatic treatment of cystic fibrosis described herein, the patient possesses the CFTR genetic mutation F508del. In some embodiments, the patient is homozygous for the F508del genetic mutation. In some embodiments, the patient is heterozygous for the F508del genetic mutation, where the patient has the F508del genetic mutation on one allele and any MB-causing genetic mutation on the other allele. In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is any CF-causing mutation, including, but not limited to, G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC>T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, AI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA or 711+1G->T. In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is G551D. In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is R117H.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент имеет по меньшей мере одну комбинацию мутаций, выбранную из:In some embodiments, the patient has at least one combination of mutations selected from:

D443Y; G576A; R668C,D443Y; G576A; R668C,

F508C; S1251N,F508C; S1251N,

G576A; R668C,G576A; R668C,

- 28 044967- 28 044967

G970R; M470V,G970R; M470V,

R74W; D1270N,R74W; D1270N,

R74W; V201M, иR74W; V201M, and

R74W; V201M; D1270N.R74W; V201M; D1270N.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, Е193К, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из Е193К, F1052V и G1069R. В некоторых вариантах осуществления способ приводит к увеличению транспорта хлоридов по сравнению с исходным уровнем транспорта хлоридов у пациента.In some embodiments, in the methods of treating, ameliorating, or symptomatic treatment of cystic fibrosis described herein, the patient has a CFTR genetic mutation selected from G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, and G1069 R . In some embodiments, the patient has a CFTR genetic mutation selected from G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, and S1251N. In some embodiments, the patient has a CFTR genetic mutation selected from E193K, F1052V, and G1069R. In some embodiments, the method results in an increase in chloride transport compared to the patient's baseline chloride transport level.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из R117C, D110H, R347H, R352Q, Е56К, P67L, L206W, А455Е, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H.In some embodiments, in the methods of treating, reducing the severity or symptomatic treatment of cystic fibrosis described herein, the patient has a CFTR genetic mutation selected from R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W , F1074L, D110E, D1270N and D1152H.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G>A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 2789+5G>A и 3272-26A->G.In some embodiments, the patient has a CFTR genetic mutation selected from 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+ 1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G ->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A- >G, 711+5G->A, 3120G>A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T- >C and 621+3A->G. In some embodiments, the patient has a CFTR genetic mutation selected from 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, and 3849+10kbC->T. In some embodiments, the patient has a CFTR genetic mutation selected from 2789+5G>A and 3272-26A->G.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, А455Е, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 327226A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутациями человеческого CFTR, выбранными из F508del, R117H и G551D.In some embodiments, in the methods of treating, reducing the severity or symptomatic treatment of cystic fibrosis described herein, the patient has a CFTR genetic mutation selected from G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069 R , R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G-> T, 3120+1G ->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G- >A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G-> A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 327226A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+ 3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G , IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C and 621+3A->G, and human CFTR mutations selected from F508del, R117H and G551D.

В некоторых вариантах осуществления изобретения в способах лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза, описанных здесь, пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, Е193К, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, Е56К, P67L, L206W, А455Е, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 327226A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутацией CFTR, выбранной из F508del, R117H и G551D; и мутациями CFTR, выбранными из F508del, R117H и G551D.In some embodiments, in the methods of treating, ameliorating, or symptomatic treatment of cystic fibrosis described herein, the patient has a CFTR genetic mutation selected from G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069 R , R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G-> T, 3120+1G ->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G- >A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G-> A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 327226A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+ 3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G , IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C and 621+3A->G, and CFTR mutation selected from F508del, R117H and G551D; and CFTR mutations selected from F508del, R117H and G551D.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, Е193К, F1052V и G1069R, и мутацией человеческого CFTR, выбранной из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R и S1251N, и мутацией человеческого CFTR, выбранной из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из Е193К, F1052V и G1069R, и мутацией человеческого CFTR, выбранной из F508del, R117H и G551D.In some embodiments, the patient has a genetic CFTR mutation selected from G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, and G1069R, and a human CFTR mutation selected from F508del, R117 H and G551D. In some embodiments, the patient has a genetic CFTR mutation selected from G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, and S1251N, and a human CFTR mutation selected from F508del, R117H, and G551D. In some embodiments, the patient has a genetic CFTR mutation selected from E193K, F1052V, and G1069R, and a human CFTR mutation selected from F508del, R117H, and G551D.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из R117C, D110H, R347H, R352Q, Е56К, P67L, L206W, А455Е, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N и D1152H, и мутацией человеческого CFTR, выбранной из F508del, R117H и G551D.In some embodiments, the patient has a CFTR genetic mutation selected from R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, and D1152H, and mutation of human CFTR, selected from F508del, R117H and G551D.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A,In some embodiments, the patient has a CFTR genetic mutation selected from 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+ 1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G ->A, 1341+1G->A,

- 29 044967- 29 044967

3121-1G->A, 4374+lG->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G>A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C и 621+3A->G, и мутацией человеческого CFTR, выбранной из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 1717-1G->A, 1811+l,6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G и 3849+10kbC->T, и мутацией человеческого CFTR, выбранной из F508del, R117H и G551D. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент обладает генетической мутацией CFTR, выбранной из 2789+5G->A и 3272-26A->G, и мутацией человеческого CFTR, выбранной из F508del, R117H.3121-1G->A, 4374+lG->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G >A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C and 621+3A->G, and human CFTR mutation selected from F508del, R117H and G551D. In some embodiments, the patient has a CFTR genetic mutation selected from 1717-1G->A, 1811+l.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, and 3849+10kbC->T, and a human CFTR mutation selected from F508del, R117H and G551D. In some embodiments, the patient has a genetic CFTR mutation selected from 2789+5G->A and 3272-26A->G, and a human CFTR mutation selected from F508del, R117H.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным и имеет мутацию, вызывающую MB на одном аллеле, и мутацию, вызывающую MB, на другом аллеле. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, вызывающую MB, включая, помимо прочего, F508del на одном аллеле CFTR и мутацию CFTR на втором аллеле CFTR, которая связана с минимальной функцией CFTR, остаточной функцией CFTR или дефектом в активности модулирования канала CFTR. В некоторых вариантах осуществления изобретения CF-вызывающую мутацию выбирают из табл. А. В некоторых вариантах осуществления изобретения МВ-вызывающую мутацию выбирают из табл. В. В некоторых вариантах осуществления изобретения МВ-вызывающую мутацию выбирают из табл. С. В некоторых вариантах осуществления изобретения МВ-вызывающую мутацию выбирают из фиг. 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным, имеющим МВ-вызывающую мутацию на одном аллеле CFTR, выбранном из мутаций, перечисленных в таблице на фиг. 2 и МВвызывающую мутацию на другом аллеле CFTR выбирают из мутаций CFTR, перечисленных в табл. В.In some embodiments, the patient is heterozygous and has a mutation causing MB on one allele and a mutation causing MB on the other allele. In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is any mutation that causes MB, including, but not limited to, F508del on one CFTR allele and a CFTR mutation on a second CFTR allele that is associated with minimal CFTR function, residual function CFTR or a defect in CFTR channel modulation activity. In some embodiments, the CF-causing mutation is selected from Table. A. In some embodiments, the CF-causing mutation is selected from Table. B. In some embodiments, the CF-causing mutation is selected from Table. C. In some embodiments, the CF-causing mutation is selected from FIG. 2. In some embodiments, the patient is heterozygous, having a CF-causing mutation on one CFTR allele selected from the mutations listed in the table in FIG. 2 and MV-causing mutation on another CFTR allele is selected from the CFTR mutations listed in Table. IN.

Таблица ВTable B

Мутации CFTRCFTR mutations

Q39X Q39X S912X S912X 3659delC 3659delC W57X W57X W1089X W1089X 394delTT 394delTT Е60Х E60X Y1092X Y1092X 2184insA 2184insA R75X R75X Е1104Х E1104X 3905insT 3905insT Е92Х E92X R1158X R1158X 2184delA 2184delA Q98X Q98X R1162X R1162X 1078delT 1078delT Y122X Y122X S1196X S1196X 1154insTC 1154insTC L218X L218X W1204X W1204X 2183delAA^G 2183delAA^G Q220X Q220X S1255X S1255X 2143 del T 2143 del T С276Х S276X W1282X W1282X 1677delTA 1677delTA Q290X Q290X Q1313X Q1313X 3876delA 3876delA G330X G330X 621+lG^T 621+lG^T 2307insA 2307insA W401X W401X 711+1G—>Т 711+1G—>T 4382delA 4382delA Q414X Q414X 711+5G^A 711+5G^A 4016insT 4016insT S434X S434X 712-lG^T 712-lG^T 2347delG 2347delG S466X S466X 405+1G^ A 405+1G^A 3007delG 3007delG S489X S489X 405+3A^C 405+3A^C 574delA 574delA Q493X Q493X 406-1G^ A 406-1G^A 2711 del T 2711 del T W496X W496X 621+lG^T 621+lG^T 3 791 del C 3 791 del C Q525X Q525X 1248+1G^ A 1248+1G^A CFTRdele22-23 CFTRdele22-23 G542X G542X 1341+1G^ A 1341+1G^A 457TAT—>G 457TAT—>G Q552X Q552X 1717-lG^A 1717-lG^A 2043 delG 2043 delG R553X R553X 1811+1.6kbA—»G 1811+1.6kbA—»G 2869insG 2869insG Е585Х E585X 1811+lG^C 1811+lG^C 3600+2insT 3600+2insT G673X G673X 1812-lG^A 1812-lG^A 3737delA 3737delA R709X R709X 1898+1G^ A 1898+1G^A 4040delA 4040delA К710Х K710X 2622+1G^ A 2622+1G^A 541 del C 541 del C L732X L732X 3120+lG^A 3120+lG^A A46D A46D R764X R764X 3120G^A 3120G^A T338I T338I

- 30 044967- 30 044967

R785X R785X 3850-1G^ A 3850-1G^A R347P R347P R792X R792X 4005+1G^ A 4005+1G^A L927P L927P E822X E822X 4374+1 G^T 4374+1 G^T G85E G85E W846X W846X 663delT 663delT S341P S341P R851X R851X 2183AA—>G 2183AA—>G L467P L467P Q890X V520F A559T R560T R560S A561E Y569D L1065P R1066C R1066M L1077P H1085R M1101K N1303K 3 849+1 OkbC^T 3 272-26A^G 711+3 A^G E56K P67L R74W D110E D110H R117C L206W R347H R352Q A455E D579G E831X S945L S977F F1052V R1070W F1074L D1152H D1270N Q890X V520F A559T R560T R560S A561E Y569D L1065P R1066C R1066M L1077P H1085R M1101K N1303K 3 849+1 OkbC^T 3 272-26A^G 711+3 A^G E56K P67L R74W D110E D110H R117C L206W R347H R352Q A455E D579G E831X S945L S977F F1052V R1070W F1074L D1152H D1270N CFTRdel2,3 G178R S549N S549R G551D G551S G1244E S1251N S1255P G1349D CFTRdel2,3 G178R S549N S549R G551D G551S G1244E S1251N S1255P G1349D I507del I507del

- 31 044967- 31 044967

Таблица СTable C

Мутации CFTRCFTR mutations

Критерии Criteria Мутация Mutation S4X S4X С276Х S276X G542X G542X R792X R792X E1104X E1104X G27X G27X Q290X Q290X G550X G550X E822X E822X R1158X R1158X Q39X Q39X G330X G330X Q552X Q552X W846X W846X R1162X R1162X Усеченные мутации Truncating mutations W57X W57X W401X W401X R553X R553X Y849X Y849X S1196X S1196X % Р1> 50% и/или % P1> 50% and/or Е60Х E60X Q414X Q414X Е585Х E585X R851X R851X W1204X W1204X SwCl >86 ммоль/л SwCl >86 mmol/l R75X R75X S434X S434X G673X G673X Q890X Q890X L1254X L1254X нет No Е92Х E92X S466X S466X Q685X Q685X S912X S912X S1255X S1255X полноразмерного full size Q98X Q98X S489X S489X R709X R709X Y913X Y913X W1282X W1282X белка squirrel Y122X Y122X Q493X Q493X К710Х K710X W1089X W1089X Q1313X Q1313X Е193Х E193X W496X W496X L732X L732X Y1092X Y1092X E1371X E1371X L218X L218X С524Х S524X R764X R764X W1098X W1098X Q1382X Q1382X Q220X Q220X Q525X Q525X R785X R785X R1102X R1102X Q1411X Q1411X 185+1G^ 185+1G^ 711+5G 711+5G 1717-8G^A 1717-8G^A 2622+1G^ A 2622+1G^A 3121- 3121- Т T ^A IG^A IG^A 296+1G^ 296+1G^ 712- 712- 1717-lG^A 1717-lG^A 2790-IG^C 2790-IG^C 3500- 3500- А A IG^T IG^T 2A^G 2A^G Сплайс-мутации Splice mutations 405+1G^ 405+1G^ 1248+1G 1248+1G 1811+1G—>C 1811+1G—>C 3600+2in 3600+2in А A ^A 3040G^C 3040G^C sT sT % Р1> 50% и/или % P1> 50% and/or 405+ЗА^ 405+ZA^ 1249- 1249- 1811+1.6kb 1811+1.6kb (G970R) (G970R) 3850- 3850- SwCl >86 ммоль/л нет или мало зрелой SwCl >86 mmol/l no or little mature С WITH IG^A IG^A A^G A^G IG^A IG^A 406- 406- 1341+1G 1341+1G 4005+1G 4005+1G мРНК mRNA IG^A IG^A ^A 1812-lG^A 1812-lG^A 3120G^A 3120G^A ^A ^A 621+1G—► 621+1G—► 1525- 1525- 1898+1G^ 1898+1G^ 3120+1G^ A 3120+1G^A 4374+1G 4374+1G Т T 2A^G 2A^G A A —>T —>T 711+1G—> 711+1G—> 1525- 1525- 1898+1 G^C 1898+1 G^C 3121-2 A^G 3121-2 A^G Т T IG^A IG^A

Небольшие (<3 Small (<3 182delT 182delT 1119delA 1119delA 1782delA 1782delA 2732insA 2732insA 3876delA 3876delA нуклеотидов) nucleotides) 306insA 306insA 1138insG 1138insG 1824delA 1824delA 2869insG 2869insG 3878delG 3878delG мутации сдвига shift mutations 365- 365- 1154insT 1154insT 2043 delG 2043 delG 2896insAG 2896insAG 3905insT 3905insT рамки считывания reading frames 366insT 366insT C C со вставкой или with insert or 394delTT 394delTT 1161delC 1161delC 2143 del T 2143 del T 2942insT 2942insT 4016insT 4016insT делецией (ins/del) deletion (ins/del) 2183AA^G 2183AA^G 4021dup 4021dup 442delA 442delA 1213delT 1213delT 2957delT 2957delT % Р1> 50% и/или % P1> 50% and/or a a T T

- 32 044967- 32 044967

SwCl > 86 ммоль/л SwCl > 86 mmol/l 444delA 444delA 1259insA 1259insA 2184delA 2184delA 3007delG 3007delG 4040delA 4040delA искаженный и/или усеченный белок distorted and/or truncated protein 457ТАТ^ G 457TAT^ G 1288insT A 1288insT A 2184ms A 2184ms A 3028delA 3028delA 4279insA 4279insA 54 Idel С 54 Idel C 147 Idel A 147 Idel A 2307insA 2307insA 3171delC 3171delC 4326delT C 4326delT C 574delA 574delA 1497delG G 1497delG G 2347delG 2347delG 3659delC 3659delC 663delT 663delT 1548delG 1548delG 2585delT 2585delT 3737delA 3737delA 935delA 935delA 1609del CA 1609del C.A. 2594delGT 2594delGT 3 791 del C 3 791 del C 1078delT 1078delT 1677delT A 1677delT A 2711 del T 2711 del T 3 821 del T 3 821 del T

Крупные (> 3 Large (> 3 CFTRdele2,3 CFTRdele2,3 1461ins4 1461ins4 2991del32 2991del32 нуклеотидов) nucleotides) CFTRdele22,23 CFTRdele22,23 1924del7 1924del7 3667ins4 3667ins4 мутации сдвига рамки считывания shift mutations reading frames 124del23bp 124del23bp 2055del9^A 2105- 2055del9^A 2105- 401 Odel 4 401 Odel 4 со вставкой или делецией (ins/del) with insertion or deletion (ins/del) 852del22 852del22 2117dell3insAGAA A 2117dell3insAGAA A 4209TGTT^AA 4209TGTT^AA % Р1> 50% и/или SwCl' > 86 ммоль/л искаженный и/или усеченный белок % P1> 50% and/or SwCl'> 86 mmol/l distorted and/or truncated protein 991del5 991del5 272 Idel 11 272 Idel 11

Мутации класса Class Mutations п, P, A46Db A46D b V520F V520F Y569Db Y569D b N1303K N1303K III, IV, III, IV, не Not G85E G85E A559Tb A559T b L1065P L1065P отвечающие responding на on R347P R347P R560T R560T R1066C R1066C соединение compound III III L467Pb L467P b R560S R560S L1077Pb L1077P b отдельно или separately or в V I507del I507del A561E A561E M1101K M1101K комбинации combinations с With

соединением II или соединением IV % Р1> 50% и/илиcompound II or compound IV % P1> 50% and/or

SwCl> 86 ммоль/лSwCl> 86 mmol/l

ИAND

Не реагирует in vitro на соединение III отдельно или в комбинации с соединением II или соединением IV Примечание. % PI: процент гетерозиготных по F508del-CFTR пациентов в реестре пациентов с CFTR2, у которых есть панкреатическая недостаточность; SwCl-: средний показатель хлоридов пота гетерозиготных пациентов по F508del-CFTR в реестре пациентов CFTR2.Does not react in vitro to compound III alone or in combination with compound II or compound IV Note. %PI: percentage of F508del-CFTR heterozygous patients in the CFTR2 registry who have pancreatic insufficiency; SwCl - : mean sweat chloride of F508del-CFTR heterozygous patients in the CFTR2 patient registry.

a Также известен как 2183delAA^G. b Неопубликованные данные. a Also known as 2183delAA^G. b Unpublished data.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент: с генотипами F508del/MF(F/MF) (гетерозиготный по F508del и мутация MF, не отвечающая на модуляторы CFTR, такие как соединение III); с генотипом F508del/F508del (F/F) (гомозиготный по F508del); и/или с генотипами F508del/модуляция (F/G) (гетерозиготными по F508del и мутацией модулирования, которая, как известно, чувствительна к модуляторам CFTR (например, чувствительна к соединению III). В некоторых вариантах осуществления у пациента с генотипами F508del/MF (F/MF) имеется мутация MF, которая, как ожидается, не будет отвечать на соединение II, соединение III, а также на соединение II и соединение III. В некоторых вариан- 33 044967 тах осуществления у пациента с генотипами F508del/MF (F/MF) имеется одна из мутаций MF, указанных в таблице С.In some embodiments, the patient: has the F508del/MF(F/MF) genotypes (heterozygous for F508del and the MF mutation unresponsive to CFTR modulators such as Compound III); with the F508del/F508del (F/F) genotype (homozygous for F508del); and/or with F508del/modulation (F/G) genotypes (heterozygous for F508del and a modulation mutation known to be sensitive to CFTR modulators (e.g., sensitive to Compound III). In some embodiments, a patient with F508del/MF genotypes (F/MF) there is an MF mutation that is not expected to respond to Compound II, Compound III, and Compound II and Compound III. In some embodiments, a patient with F508del/MF genotypes (F /MF) has one of the MF mutations listed in Table C.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, вызывающую MB, включая мутации усечения, мутации сплайсинга, небольшие (<3 нуклеотидов) мутации сдвига рамки считывания со вставкой или делецией (ins/del); крупные (>3 нуклеотидов) мутации сдвига рамки считывания со вставкой или делецией (ins/del); и мутации класса II, III, IV, не отвечающие на соединение III отдельно или в комбинации с соединением II или соединением IV.In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is any mutation that causes MB, including truncation mutations, splicing mutations, small (<3 nucleotides) insertion or deletion frameshift mutations (ins/del); large (>3 nucleotides) frameshift mutations with insertion or deletion (ins/del); and class II, III, IV mutations not responding to compound III alone or in combination with compound II or compound IV.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой мутацию усечения. В некоторых конкретных вариантах осуществления мутация усечения представляет собой мутацию усечения, указанную в таблице С.In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is a truncation mutation. In some specific embodiments, the truncation mutation is a truncation mutation listed in Table C.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR является мутацией сплайсинга. В некоторых конкретных вариантах осуществления мутация сплайсинга представляет собой мутацию сплайсинга, указанную в таблице С.In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is a splicing mutation. In some specific embodiments, the splicing mutation is a splicing mutation listed in Table C.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR является небольшой (<3 нуклеотида) вставкой или делецией (ins/del) мутации сдвига рамки. В некоторых конкретных вариантах осуществления небольшая (<3 нуклеотида) мутация сдвига рамки считывания со вставкой или делецией (ins/del) представляет собой небольшую (<3 нуклеотидную) мутацию сдвига рамки считывания со вставкой или делецией (ins/del), указанную в таблице С.In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is a small (<3 nucleotide) insertion or deletion (ins/del) frameshift mutation. In some specific embodiments, the small (<3 nucleotide) insertion or deletion frameshift mutation (ins/del) is a small (<3 nucleotide) insertion or deletion frameshift mutation (ins/del) as listed in Table C .

В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I), (II-А), (II-В), (III-А), (III-В), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) и (VI-D) и их фармацевтически приемлемых солей и их дейтерированных производных пациент гетерозиготен по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую вызывающую MB мутацию, которая, как ожидается, будет и/или отвечает, на основании in vitro и/или клинических данных, на любую комбинацию (i) нового соединения, выбранного из раскрытых в данном документе (например, соединения формул (I), (II-А), (II-В), (III-А), (IIIВ), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) и (VI-D) и их фармацевтически приемлемых солей и их дейтерированных производных), и (ii) соединения II и/или соединения III и/или соединения IV.In some embodiments, compounds of formulas (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C ), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) and (VI-D) and their pharmaceutically acceptable salts and their deuterated derivatives, the patient is heterozygous for F508del, and another genetic a CFTR mutation is any MB-causing mutation that is expected to respond to and/or responds, based on in vitro and/or clinical data, to any combination of (i) a novel compound selected from those disclosed herein (e.g., a compound of formulas (I), (II-A), (II-B), (III-A), (IIIB), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B ), (VI-A), (VI-B), (VI-C) and (VI-D) and their pharmaceutically acceptable salts and deuterated derivatives), and (ii) compound II and/or compound III and/or compounds IV.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, вызывающую CF, которая, как ожидается, будет и/или является чувствительной, на основании in vitro и/или клинических данных, к тройной комбинации нового соединения, выбранного из раскрытых в данном документе (например, производной) и соединения II и соединения III.In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del, and the other CFTR genetic mutation is any CF-causing mutation that is expected to be and/or is sensitive, based on in vitro and/or clinical data, to the triple combination of a new a compound selected from those disclosed herein (eg, a derivative) and Compound II and Compound III.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR является крупной (>3 нуклеотида) вставкой или делецией (ins/del) мутации сдвига рамки. В некоторых конкретных вариантах осуществления крупная (> 3 нуклеотида) мутация сдвига рамки считывания со вставкой или делецией (ins/del) представляет собой крупную (> 3 нуклеотида) мутации сдвига рамки считывания со вставкой или делецией (ins/del), указанную в табл. С.In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is a large (>3 nucleotide) insertion or deletion (ins/del) frameshift mutation. In some specific embodiments, the large (>3 nucleotide) insertion or deletion frameshift mutation (ins/del) is a large (>3 nucleotide) insertion or deletion frameshift mutation (ins/del) as set forth in Table. WITH.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой мутации класса II, III, IV, не отвечающие на соединение III отдельно или в комбинации с соединением II или соединением IV. В некоторых конкретных вариантах осуществления мутации класса II, III, IV, не отвечающие на соединение III отдельно или в комбинации с соединением II или соединением IV, представляют собой мутации класса II, III, IV, не отвечающие на соединение III отдельно или в комбинации с соединением II или соединением IV, приведенные в табл. С.In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is a class II, III, IV mutation that does not respond to Compound III alone or in combination with Compound II or Compound IV. In some specific embodiments, class II, III, IV mutations not responding to compound III alone or in combination with compound II or compound IV are class II, III, IV mutations not responding to compound III alone or in combination with compound II or compound IV, given in table. WITH.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, указанную в табл. С.In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is any mutation listed in Table. WITH.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, кроме F508del, которая указана в табл. А, В, С и на фиг. 2.In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del, and the other CFTR genetic mutation is any mutation other than F508del, which is listed in Table. A, B, C and in Fig. 2.

В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, указанную в табл. А. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, указанную в таблице В. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, перечисленную в табл. С. В некоторых вариантах осуществления пациент является гетерозиготным по F508del, а другая генетическая мутация CFTR представляет собой любую мутацию, указанную на фиг. 2.In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is any mutation listed in Table. A. In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is any mutation listed in Table B. In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is any mutation listed in Table . C. In some embodiments, the patient is heterozygous for F508del and the other CFTR genetic mutation is any mutation identified in FIG. 2.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент гомозиготен по F508del.In some embodiments, the patient is homozygous for F508del.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным и имеет одну вызывающую MB мутацию на одном аллеле CFTR, выбранную из мутаций, перечисленных в таблице наIn some embodiments, the patient is heterozygous and has one MB-causing mutation on one CFTR allele, selected from the mutations listed in the table on

- 34 044967 фиг. 2 и другая вызывающая MB мутация на другом аллеле CFTR выбрана из мутаций CFTR, перечисленных в табл. С.- 34 044967 fig. 2 and another MB-causing mutation on a different CFTR allele selected from the CFTR mutations listed in Table. WITH.

В некоторых вариантах осуществления раскрытая в данном документе композиция полезна для лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациентов, которые проявляют остаточную активность CFTR в апикальной мембране респираторного и не респираторного эпителия. Присутствие остаточной активности CFTR на эпителиальной поверхности можно легко обнаружить с помощью методов, известных в данной области, например, стандартных электрофизиологических, биохимических или гистохимических методов. Такие методы определяют активность CFTR с использованием электрофизиологических методов in vivo или ex vivo, измерения концентраций Cl- в поте или слюне или биохимических или гистохимических методов ex vivo для мониторинга поверхностной плотности клеток. Используя такие методы, остаточная активность CFTR может быть легко обнаружена у пациентов, которые являются гетерозиготными или гомозиготными по множеству различных мутаций, включая пациентов, гетерозиготных по наиболее распространенной мутации F508del, а также другим мутациям, таким как мутация G551D или мутация R117H. В некоторых вариантах осуществления композиции, раскрытые в настоящем документе, пригодны для лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациентов, которые проявляют небольшую остаточную активность CFTR или не проявляют ее. В некоторых вариантах осуществления раскрытые в настоящем документе композиции пригодны для лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациентов, которые проявляют незначительную остаточную активность CFTR в апикальной мембране респираторного эпителия или не проявляют ее вовсе.In some embodiments, a composition disclosed herein is useful for the treatment, amelioration, or symptomatic treatment of cystic fibrosis in patients who exhibit residual CFTR activity in the apical membrane of respiratory and non-respiratory epithelium. The presence of residual CFTR activity on the epithelial surface can be readily detected using methods known in the art, for example, standard electrophysiological, biochemical or histochemical methods. Such methods determine CFTR activity using in vivo or ex vivo electrophysiological methods, measurement of Cl concentrations in sweat or saliva, or ex vivo biochemical or histochemical methods to monitor cell surface density. Using such methods, residual CFTR activity can be easily detected in patients who are heterozygous or homozygous for many different mutations, including patients heterozygous for the most common F508del mutation, as well as other mutations such as the G551D mutation or the R117H mutation. In some embodiments, the compositions disclosed herein are useful for the treatment, amelioration, or symptomatic treatment of cystic fibrosis in patients who exhibit little or no residual CFTR activity. In some embodiments, the compositions disclosed herein are useful for the treatment, amelioration, or symptomatic treatment of cystic fibrosis in patients who exhibit little or no residual CFTR activity in the apical membrane of the respiratory epithelium.

В некоторых вариантах осуществления раскрытые настоящем документе композиции пригодны для лечения или уменьшения тяжести муковисцидоза у пациентов, у которых наблюдается остаточная активность CFTR, с использованием фармакологических методов. Такие методы увеличивают количество CFTR, присутствующего на поверхности клетки, тем самым вызывая у пациента ранее отсутствовавшую активность CFTR или увеличивая существующий уровень остаточной активности CFTR у пациента.In some embodiments, the compositions disclosed herein are useful for treating or reducing the severity of cystic fibrosis in patients who have residual CFTR activity using pharmacological methods. Such methods increase the amount of CFTR present on the cell surface, thereby inducing previously absent CFTR activity in the patient or increasing the existing level of residual CFTR activity in the patient.

В некоторых вариантах осуществления раскрытые в данном документе композиции полезны для лечения или уменьшения тяжести муковисцидоза у пациентов с определенными генотипами, проявляющими остаточную активность CFTR.In some embodiments, the compositions disclosed herein are useful for treating or reducing the severity of cystic fibrosis in patients with certain genotypes exhibiting residual CFTR activity.

В некоторых вариантах осуществления раскрытые в настоящем документе композиции полезны для лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения муковисцидоза у пациентов с определенными клиническими фенотипами, например, с клиническим фенотипом от легкого до умеренного, который обычно коррелирует с величиной остаточной активности CFTR в апикальной мембране эпителия. Такие фенотипы включают пациентов с панкреатической недостаточностью.In some embodiments, the compositions disclosed herein are useful for treating, reducing the severity of, or symptomatically treating cystic fibrosis in patients with certain clinical phenotypes, e.g., a mild to moderate clinical phenotype that generally correlates with the amount of residual CFTR activity in the apical membrane of the epithelium. Such phenotypes include patients with pancreatic insufficiency.

В некоторых вариантах осуществления композиции, раскрытые в настоящем документе, полезны для лечения, уменьшения тяжести или симптоматического лечения пациентов с диагностированной недостаточностью поджелудочной железы, идиопатическим панкреатитом и врожденным двусторонним отсутствием семявыносящего протока или легком заболевании легких, при котором у пациента проявляется остаточная активность CFTR.In some embodiments, the compositions disclosed herein are useful for the treatment, amelioration, or symptomatic treatment of patients diagnosed with pancreatic insufficiency, idiopathic pancreatitis and congenital bilateral absence of the vas deferens, or mild lung disease in which the patient exhibits residual CFTR activity.

В некоторых вариантах осуществления данное раскрытие относится к способу увеличения или индукции активности анионного канала in vitro или in vivo, включающему контактирование канала с композицией, раскрытой в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения анионный канал представляет собой хлоридный канал или гидрокарбонатный канал. В некоторых вариантах осуществления изобретения анионный канал представляет собой хлоридный канал.In some embodiments, this disclosure relates to a method of increasing or inducing the activity of an anion channel in vitro or in vivo, comprising contacting the channel with a composition disclosed herein. In some embodiments, the anion channel is a chloride channel or a bicarbonate channel. In some embodiments, the anion channel is a chloride channel.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент является гетерозиготным и имеет мутацию F508del на одном аллеле и мутацию на другом аллеле, выбранную из табл. 5.In some embodiments, the patient is heterozygous and has the F508del mutation on one allele and a mutation on the other allele selected from Table 1. 5.

- 35 044967- 35 044967

Таблица 5 Мутации CFTRTable 5 CFTR Mutations

Мутация Mutation Q2X Q2X L218X L218X Q525X R792X E1104X Q525X R792X E1104X S4X S4X Q220X Q220X G542X E822X W1145X G542X E822X W1145X W19X W19X Y275X Y275X G550X W882X R1158X G550X W882X R1158X G27X G27X С276Х S276X Q552X W846X R1162X Q552X W846X R1162X Q39X Q39X Q290X Q290X R553X Y849X S1196X R553X Y849X S1196X W57X W57X G330X G330X E585X R851X W1204X E585X R851X W1204X Е60Х E60X W401X W401X G673X Q890X L1254X G673X Q890X L1254X R75X R75X Q414X Q414X Q685X S912X S1255X Q685X S912X S1255X L88X L88X S434X S434X R709X Y913X W1282X R709X Y913X W1282X Е92Х E92X S466X S466X K710X Q1042X Q1313X K710X Q1042X Q1313X Q98X Q98X S489X S489X Q715X W1089X Q1330X Q715X W1089X Q1330X Y122X Y122X Q493X Q493X L732X Y1092X E1371X L732X Y1092X E1371X Е193Х E193X W496X W496X R764X W1098X Q1382X R764X W1098X Q1382X W216X W216X С524Х S524X R785X R1102X Q1411X R785X R1102X Q1411X 185+lG^T 185+lG^T 711+5G^A 711+5G^A 1717-8G^A 2622+1G^ A 3121-lG^A 1717-8G^A 2622+1G^A 3121-lG^A 296+1G^ А 296+1G^A 712-1G—>T 712-1G—>T 1717-lG^A 2790-1 G^C 3500-2A^G 1717-lG^A 2790-1 G^C 3500-2A^G 296+1 G^T 296+1 G^T 1248+1G^ A 1248+1G^A 1811+1G—>C 3040G^C 3600+2insT 1811+1G—>C 3040G^C 3600+2insT 405+1G^ А 405+1G^A 1249-1G^ A 1249-1G^A 1811+1.6kbA—>G (G970R) 3850-1G^ A 1811+1.6kbA—>G (G970R) 3850-1G^ A 405+ЗА^С 405+ZA^S 1341+lG^A 1341+lG^A I8II + I643G^T 3120G^A 4005+1G^ A I8II + I643G^T 3120G^A 4005+1G^A 406-1G^ А 406-1G^A 1525-2A^G 1525-2A^G 1812-lG^A 3120+1G^ A 4374+1 G^T 1812-lG^A 3120+1G^A 4374+1 G^T 621+lG^T 711+1G—>Т 621+lG^T 711+1G—>T 1525-1G^ A 1525-1G^A 1898+1G^ A 3121-2 A^G 1898+1 G^C 1898+1G^A 3121-2A^G 1898+1 G^C

182delT 182delT 1078delT 1078delT 1677delTA 1677delTA 2711 del T 2711 del T 3737delA 3737delA 306insA 306insA 1119delA 1119delA 1782delA 1782delA 2732insA 2732insA 3 791 del C 3 791 del C 306delTAGA 306delTAGA 1138insG 1138insG 1824delA 1824delA 2869insG 2869insG 3 821 del T 3 821 del T 365-366insT 365-366insT 1154insTC 1154insTC 1833delT 1833delT 2896insAG 2896insAG 3876delA 3876delA 394delTT 394delTT 1161delC 1161delC 2043 delG 2043 delG 2942insT 2942insT 3878delG 3878delG 442delA 442delA 1213delT 1213delT 2143 del T 2143 del T 2957delT 2957delT 3905insT 3905insT 444delA 444delA 1259insA 1259insA 2183AA^G 2183AA^G 3007delG 3007delG 4016insT 4016insT 457TAT^G 457TAT^G 1288insTA 1288insTA 2184delA 2184delA 3028delA 3028delA 4021dupT 4021dupT

- 36 044967- 36 044967

Мутация Mutation 541 del C 541 del C 1343delG 2184insA 1343delG 2184insA 3171delC 3171delC 4022insT 4022insT 574delA 574delA 147 Idel A 2307insA 147 Idel A 2307insA 3171insC 3171insC 4040delA 4040delA 663delT 663delT 1497delGG 2347delG 1497delGG 2347delG 3271 del GG 3271 del GG 4279insA 4279insA 849delG 849delG 1548delG 2585delT 1548delG 2585delT 3349insT 3349insT 4326delTC 4326delTC 935delA 935delA 1609del 1609del CA 2594delGT CA 2594delGT 3659delC 3659delC CFTRdelel CFTRdelel CFTRdelel 6-17b CFTRdelel 6-17b 1461ins4 1461ins4 CFTRdele2 CFTRdele2 CFTRdelel 7a, 17b CFTRdelel 7a, 17b 1924del7 1924del7 CFTRdele2,3 CFTRdele2,3 CFTRdelel 7a-18 CFTRdelel 7a-18 2055del9^A 2055del9^A CFTRdele2-4 CFTRdele2-4 CFTRdelel 9 CFTRdelel 9 2105-2117dell3insAGAAA 2105-2117dell3insAGAAA CFTRdele3-10,14b-16 CFTRdele3-10,14b-16 CFTRdelel 9-21 CFTRdelel 9-21 2372del8 2372del8 CFTRdele4-7 CFTRdele4-7 CFTRdele21 CFTRdele21 272 Idel 11 272 Idel 11 CFTRdele4-ll CFTRdele4-ll CFTRdele22-24 CFTRdele22-24 2991del32 2991del32 CFTR50kbdel CFTR50kbdel CFTRdele22,23 CFTRdele22,23 3667ins4 3667ins4 CFTRdup6b-10 CFTRdup6b-10 124del23bp 124del23bp 401 Odel 4 401 Odel 4 CFTRdelel 1 CFTRdelel 1 602dell4 602dell4 4209TGTT^AA 4209TGTT^AA CFTRdelel 3,14a CFTRdelel 3.14a 852del22 852del22 CFTRdelel 4b-17b CFTRdelel 4b-17b 991del5 991del5 A46D A46D V520F V520F Y569D Y569D N1303K N1303K G85E G85E A559T A559T L1065P L1065P R347P R347P R560T R560T R1066C R1066C L467P L467P R560S R560S L1077P L1077P I507del I507del A561E A561E M1101K M1101K

Точное требуемое количество фармацевтической композиции будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, серьезности заболевания, конкретного агента, способа его введения и тому подобного. Композиции могут по данному изобретению быть составлены в виде единичной дозированной формы для простоты введения и однородности дозировки. Выражение стандартная лекарственная форма, используемое в данном документе, относится к физически дискретной единице агента, подходящей для пациента, подлежащего лечению. Однако следует понимать, что общее ежедневное использование соединений и композиций по данному раскрытию будет решаться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая лечение расстройства и тяжесть заболевания; активность используемого конкретного API; используемый конкретный состав; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; время введения, способ введения и скорость экскреции применяемого конкретного соединения; продолжительность лечения; препараты, используемые в комбинации или совпадающие с применяемым конкретным соединением, и подобные факторы, хорошо известные в медицине. Термин пациент, используемый в данном документе, означает животное, такое как млекопитающее, и даже более того, такое как человек.The exact amount of the pharmaceutical composition required will vary from subject to subject, depending on the species, age and general condition of the subject, the severity of the disease, the particular agent, its route of administration, and the like. The compositions of this invention may be formulated in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage. The expression unit dosage form as used herein refers to a physically discrete unit of agent suitable for the patient being treated. However, it should be understood that the general daily use of the compounds and compositions of this disclosure will be determined by the attending physician in the exercise of sound medical judgment. The specific effective dose level for any particular patient or organism will depend on a variety of factors, including the disorder being treated and the severity of the disease; the activity of the specific API being used; the specific composition used; the age, body weight, general health, gender and diet of the patient; time of administration, route of administration and rate of excretion of the particular compound used; duration of treatment; drugs used in combination or coincident with the specific compound used, and similar factors well known in medicine. The term patient as used herein means an animal such as a mammal, and even more so such as a human.

В некоторых вариантах осуществления раскрытие включает дейтерированные производные новых соединений, раскрытых в данном документе, и их фармацевтически приемлемых солей. Неограничивающие примеры дейтерированных соединений раскрыты на фиг. 1.In some embodiments, the disclosure includes deuterated derivatives of the novel compounds disclosed herein and their pharmaceutically acceptable salts. Non-limiting examples of deuterated compounds are disclosed in FIG. 1.

В некоторых вариантах осуществления соединение III-d, используемое в данном документе, включает дейтерированное соединение, раскрытое в патенте США № 8865902 (который включен в настоящий документ посредством ссылки) как:In some embodiments, compound III-d used herein includes a deuterated compound disclosed in US Pat. No. 8,865,902 (which is incorporated herein by reference) as:

Клиническая эффективность соединения III-d в сочетании с другими корректорами CFTR, включая комбинации с соединением II, была описана в Davies et al., New Engl. J. Med. 379(17):1599-1611 (2018) and Davies et al., New Engl. J. Med. 379(17): 1612-1620 (2018).The clinical efficacy of Compound III-d in combination with other CFTR correctors, including combinations with Compound II, was described in Davies et al., New Engl. J. Med. 379(17):1599-1611 (2018) and Davies et al., New Engl. J. Med. 379(17): 1612-1620 (2018).

- 37 044967- 37 044967

Примерные варианты осуществления настоящего описания включают: новые соединения, раскрытые в данном документе (например, соединения формул (I), (II-А), (II-В), (III-А), (Ш-В), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) и (VI-D), их фармацевтически приемлемые соли и дейтерированные производные любого из вышеперечисленных, включая соединения на фиг. 1 и конкретно изображенные здесь), могут быть получены подходящими способами, известными в данной области. Например, они могут быть получены в соответствии с примерными синтезами, описанными ниже в примерах. Например, дейтерированные производные новых соединений формул (I), (II-А), (II-В), (III-А), (IIIВ), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) и (VI-D) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены аналогичными таким же образом, как и для соединений формул (I), (IIА), (II-В), (III-А), (III-В), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) и (VI-D) и их фармацевтически приемлемых солей с использованием промежуточных продуктов и/или реагентов, где один или более атомов водорода заменяются дейтерием. Например, см. T.G. Gant Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug, J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611, соответствующие части которых включены в настоящий документ посредством ссылки.Exemplary embodiments of the present disclosure include: novel compounds disclosed herein (e.g., compounds of formulas (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV- A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) and (VI-D), their pharmaceutically acceptable forms salts and deuterated derivatives of any of the above, including the compounds of Fig. 1 and specifically depicted herein), can be prepared by suitable methods known in the art. For example, they can be prepared in accordance with the exemplary syntheses described in the Examples below. For example, deuterated derivatives of new compounds of formulas (I), (II-A), (II-B), (III-A), (IIIB), (IV-A), (IV-B), (IV-C) , (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) and (VI-D) and their pharmaceutically acceptable salts can be prepared similarly in the same manner as for the compounds of the formulas (I), (IIA), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B ), (VI-A), (VI-B), (VI-C) and (VI-D) and pharmaceutically acceptable salts thereof, using intermediates and/or reagents wherein one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium. For example, see T.G. Gant Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug, J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611, relevant portions of which are incorporated herein by reference.

В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли, а также дейтерированные производные любого из вышеперечисленных получают в соответствии с показанным на схемах 1-12, где каждая из переменных в них независимо соответствует таковым формулы (I). Подходящие условия, известные в данной области техники, могут использоваться для каждой стадии, изображенной на схемах. Раскрытые в данном документе способы могут быть использованы для получения соединений формул (I), (II-А), (II-В), (III-А), (III-В), (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) и (VI-D), а также любых соединений, представленных в табл. 5 и на фиг. 1, их солей или дейтерированных производных любого из вышеперечисленных.In some embodiments, the compounds disclosed herein and their pharmaceutically acceptable salts, as well as deuterated derivatives of any of the above, are prepared as shown in Schemes 1-12, wherein each of the variables therein independently corresponds to those of formula (I). Suitable conditions known in the art can be used for each step depicted in the diagrams. The methods disclosed herein can be used to prepare compounds of formulas (I), (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), (IV-B ), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C) and (VI-D), as well as any compounds presented in table. 5 and fig. 1, their salts or deuterated derivatives of any of the above.

В некоторых вариантах осуществления, как показано на схеме 1, способы включают взаимодействие соединения формулы (А) или его соли с соединением формулы (В) или его солью с образованием соединения формулы (Y), его соли, или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных. Взаимодействие формулы (А) и формулы (В) может быть проведено при любой подходящей реакции сочетания карбоновой кислоты и сульфонамида, такой как с CDI. В некоторых вариантах осуществления реакцию сочетания проводят в присутствии основания, такого как DBU.In some embodiments, as shown in Scheme 1, the methods involve reacting a compound of formula (A) or a salt thereof with a compound of formula (B) or a salt thereof to form a compound of formula (Y), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing. The reaction of formula (A) and formula (B) can be carried out in any suitable coupling reaction of a carboxylic acid and a sulfonamide, such as with CDI. In some embodiments, the coupling reaction is carried out in the presence of a base, such as DBU.

Схема 1Scheme 1

В некоторых вариантах осуществления, как показано на схеме 2, способы включают снятие защиты с соединения формулы (Y) с образованием соединения формулы (Y-1), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных. Снятие защиты формулы (Y) может быть выполнено в любых подходящих условиях снятия защиты, которые легко очевидны специалисту в данной области, в зависимости от защитной группы R10. В некоторых вариантах осуществления защитная группа R10 представляет собой Boc, и условия снятия защиты являются кислыми. В некоторых вариантах осуществления, как показано на схеме 2, способы включают взаимодействие соединения формулы (Y-1) с образованием соединения формулы (I), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных. Реакция формулы (Y-1) может быть проведена при любой подходящей реакции сочетания между амином и галогеном. В некоторых вариантах осуществления эту реакцию сочетания проводят в присутствии основания, такого как К2СОЗ.In some embodiments, as shown in Scheme 2, the methods include deprotecting a compound of formula (Y) to form a compound of formula (Y-1), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing. Deprotection of formula (Y) can be performed under any suitable deprotection conditions that are readily apparent to one skilled in the art, depending on the protecting group R10. In some embodiments, the protecting group R10 is Boc and the deprotection conditions are acidic. In some embodiments, as shown in Scheme 2, the methods involve reacting a compound of formula (Y-1) to form a compound of formula (I), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing. The reaction of formula (Y-1) can be carried out by any suitable coupling reaction between an amine and a halogen. In some embodiments, this coupling reaction is carried out in the presence of a base, such as K2CO3.

- 38 044967- 38 044967

Схема 2Scheme 2

(Y-D(Y-D

В некоторых вариантах осуществления, как показано на схеме 3, способы включают взаимодействие соединения формулы (А) или его соли с соединением формулы (В-2) или его солью с образованием соединения формулы (Y-2), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных. Реакция формулы (А) и формулы (В-2) может быть проведена в рамках любой подходящей реакции сочетания карбоновой кислоты и сульфонамида, такой как с CDI. В некоторых вариантах осуществления реакцию сочетания проводят в присутствии основания, такого как DBU.In some embodiments, as shown in Scheme 3, the methods involve reacting a compound of formula (A) or a salt thereof with a compound of formula (B-2) or a salt thereof to form a compound of formula (Y-2), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above. The reaction of formula (A) and formula (B-2) can be carried out in any suitable coupling reaction of a carboxylic acid and a sulfonamide, such as with CDI. In some embodiments, the coupling reaction is carried out in the presence of a base, such as DBU.

Схема 3Scheme 3

В некоторых вариантах осуществления, как показано на схеме 4, способы включают взаимодействие соединения формулы (D) или его соли с соединением формулы (Е-2) или его солью с образованием соединения формулы (В-2), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных. Реакция формулы (D) и формулы (Е-2) может быть проведена в соответствии с любой подходящей реакцией сочетания между амином и Rd.In some embodiments, as shown in Scheme 4, the methods involve reacting a compound of formula (D) or a salt thereof with a compound of formula (E-2) or a salt thereof to form a compound of formula (B-2), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above. The reaction of formula (D) and formula (E-2) can be carried out according to any suitable coupling reaction between the amine and Rd.

Схема 4Scheme 4

В некоторых вариантах осуществления, как показано на схеме 5, способы включают взаимодействие соединения формулы (А) или его соли с соединением формулы (В-3) или его солью с образованием соединения формулы (Y-3), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных. Реакция формулы (А) и формулы (В-3) может быть проведена в рамках любой подходящей реакции сочетания карбоновой кислоты и сульфонамида, такой как с CDI. В некоторых вариантах осуществленияIn some embodiments, as shown in Scheme 5, the methods involve reacting a compound of formula (A) or a salt thereof with a compound of formula (B-3) or a salt thereof to form a compound of formula (Y-3), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above. The reaction of formula (A) and formula (B-3) can be carried out in any suitable coupling reaction of a carboxylic acid and a sulfonamide, such as with CDI. In some embodiments

- 39 044967 реакцию сочетания проводят в присутствии основания, такого как DBU.- 39 044967 the coupling reaction is carried out in the presence of a base such as DBU.

Схема 5Scheme 5

В некоторых вариантах осуществления, как показано на схеме 6, способы включают взаимодействие соединения формулы (D) или его соли с соединением формулы (Е-3) или его солью с образованием соединения формулы (В-3), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных. Реакция формулы (А) и формулы (В-3) может быть проведена в соответствии с любой подходящей реакцией сочетания между спиртом и Rd.In some embodiments, as shown in Scheme 6, the methods involve reacting a compound of formula (D) or a salt thereof with a compound of formula (E-3) or a salt thereof to form a compound of formula (B-3), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above. The reaction of formula (A) and formula (B-3) can be carried out according to any suitable coupling reaction between an alcohol and R d .

Схема 6Scheme 6

В некоторых вариантах осуществления, как показано на схеме 7, способы включают взаимодействие соединения формулы (Z-1) с соединением формулы (X) с образованием соединения формулы (I), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленного. Реакция формулы (Z-1) с соединением формулы (X) может быть проведена при любой подходящей реакции сочетания между азотом и галогеном.In some embodiments, as shown in Scheme 7, the methods involve reacting a compound of formula (Z-1) with a compound of formula (X) to form a compound of formula (I), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing. The reaction of formula (Z-1) with a compound of formula (X) can be carried out by any suitable coupling reaction between nitrogen and halogen.

Схема 7Scheme 7

В некоторых вариантах осуществления, как показано на схеме 8, способы включают взаимодействие соединения формулы (Z-1) с соединением формулы (Х-1) с образованием соединения формулы (IVC), его соли или дейтерированной производной любого из вышеперечисленных. Взаимодействие формулы (Z-1) с соединением формулы (Х-1) может быть проведено при любой подходящей реакции сочетания между азотом и галогеном.In some embodiments, as shown in Scheme 8, the methods involve reacting a compound of formula (Z-1) with a compound of formula (X-1) to form a compound of formula (IVC), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing. The reaction of formula (Z-1) with a compound of formula (X-1) can be carried out by any suitable coupling reaction between nitrogen and halogen.

- 40 044967- 40 044967

Схема 8Scheme 8

В некоторых вариантах осуществления, как показано на схеме 9, способы включают взаимодействие соединения формулы (F) или его соли с соединением формулы (G) или его солью с образованием соединения формулы (Н), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных. Взаимодействие формулы (F) и формулы (G) может быть проведено при любой подходящей реакции между амидом и атомом серы, например с бромом. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят в присутствии основания, такого как пиридин. Соединение формулы (Н) или его соль можно окислить с образованием соединения формулы (J) или его соли. В некоторых вариантах осуществления окислитель представляет собой мета-хлорпероксибензойную кислоту (m-СРВА).In some embodiments, as shown in Scheme 9, the methods involve reacting a compound of formula (F) or a salt thereof with a compound of formula (G) or a salt thereof to form a compound of formula (H), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing. The reaction of formula (F) and formula (G) can be carried out by any suitable reaction between the amide and a sulfur atom, for example with bromine. In some embodiments, the reaction is carried out in the presence of a base, such as pyridine. A compound of formula (H) or a salt thereof can be oxidized to form a compound of formula (J) or a salt thereof. In some embodiments, the oxidizing agent is meta-chloroperoxybenzoic acid (m-CPBA).

Схема 9Scheme 9

В некоторых вариантах осуществления, как показано на схеме 10, способы включают реакцию со единения формулы (J) с соединением формулы (L) с образованием соединения формулы (М), его соли или дейтерированного производного любого из вышеизложенного. В некоторых вариантах осуществления реакцию выполняют в присутствии основания, такого как гидрид натрия.In some embodiments, as shown in Scheme 10, the methods involve reacting a compound of formula (J) with a compound of formula (L) to form a compound of formula (M), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing. In some embodiments, the reaction is performed in the presence of a base, such as sodium hydride.

- 41 044967- 41 044967

Схема 10Scheme 10

В некоторых вариантах осуществления, как показано на схеме 11, способы включают взаимодействие соединения формулы (М) или его соли с амином с получением соединения формулы (N), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленного, где X представляет собой NH или N (С14-алкил). В некоторых вариантах осуществления реакцию формулы (М) и амина можно проводить в присутствии N-хлорсукцинимида. Соединение формулы (N) можно превратить в соединение формулы (О), его соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят в восстанавливающих условиях. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят в присутствии палладия на угле и водороде.In some embodiments, as shown in Scheme 11, the methods involve reacting a compound of formula (M) or a salt thereof with an amine to produce a compound of formula (N), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein X is NH or N(C 1 -C 4 -alkyl). In some embodiments, the reaction of formula (M) and an amine can be carried out in the presence of N-chlorosuccinimide. The compound of formula (N) can be converted into the compound of formula (O), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above. In some embodiments, the reaction is carried out under reducing conditions. In some embodiments, the reaction is carried out in the presence of palladium on carbon and hydrogen.

Схема 11Scheme 11

В некоторых вариантах осуществления, как показано на схеме 12, способы включают взаимодействие соединения формулы (О) или его соли с образованием соединения формулы (Р), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных. В некоторых вариантах осуществления реак- 42 044967 цию формулы (О) можно проводить в присутствии основания. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин. В некоторых вариантах осуществления реакцию формулы (О) можно проводить при нагревании.In some embodiments, as shown in Scheme 12, the methods involve reacting a compound of formula (O) or a salt thereof to form a compound of formula (P), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing. In some embodiments, the reaction of formula (O) can be carried out in the presence of a base. In some embodiments, the base is triethylamine. In some embodiments, the reaction of formula (O) can be carried out by heating.

Схема 12Scheme 12

Дополнительные варианты включают следующее. 1. Соединение формулы (I)Additional options include the following. 1. Compound of formula (I)

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring;

кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

X представляет собой О, NH или N(C1-C4-алкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -alkyl);

каждый R1 независимо выбран из С1-С2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, С1-С2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C1- C2 alkyl groups, C1 - C2 alkoxy groups, C1-C2 haloalkyl groups, C1- C2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-алкоксильных групп, С1-С2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C1- C2 alkyl groups, C1- C2 alkoxy groups, C1-C2 haloalkyl groups, C1- C2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, С1-С2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1-C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1- C2 alkoxy groups and C1- C2 haloalkoxy groups; where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными изeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from

- 43 044967- 43 044967

С1-С2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иC1-C2 alkyl groups, C 1 -C2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C1-C2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1, 2, 3 или 4; иq is 1, 2, 3 or 4; And

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-галогеналкильных групп, C1-C2алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C1 -C2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

2. Соединение по варианту осуществления 1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо А представляет собой фенильное кольцо, пиридильное кольцо или пиразольное кольцо, где кольцо А необязательно замещено (R1)m.2. The compound of Embodiment 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring A is a phenyl ring, a pyridyl ring, or a pyrazole ring, wherein ring A is optionally substituted with (R1)m.

3. Соединение по варианту осуществления 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R1 независимо выбран из дейтерия, C1-C2-алкильных групп и гидроксильной группы и m равно 0 или 1.3. The compound of Embodiment 1 or 2, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 1 is independently selected from deuterium, C 1 -C 2 alkyl groups and a hydroxyl group and m is 0 or 1.

4. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-3, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где n равно 0.4. The compound of any one of embodiments 1-3, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where n is 0.

5. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-4, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой 5членное гетероарильное кольцо, замещенное (R4)q.5. The compound of any one of embodiments 1-4, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a 5-membered heteroaryl ring substituted with (R4) q .

6. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-4, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой фенильное кольцо, пиридинильное кольцо, пиразолильное кольцо, имидазолидиноновое кольцо, пирролидиноновое кольцо или пиридиноновое кольцо, где кольцо D замещено (R4)q.6. The compound of any one of embodiments 1-4, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the D ring is a phenyl ring, a pyridinyl ring, a pyrazolyl ring, an imidazolidinone ring, a pyrrolidinone ring, or a pyridinone ring, wherein the D ring is substituted (R 4 ) q .

7. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-4, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В7. The compound of any one of embodiments 1-4, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is where indicates the point of attachment of ring D to ring B

8. Соединение по варианту осуществления 7, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.8. The compound of Embodiment 7, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is where indicates the point of attachment of ring D to ring B.

9. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-8, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;9. The compound of any one of embodiments 1-8, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7 и где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 and where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными изeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from

- 44 044967- 44 044967

С1-С2-алкильных групп, C1-C2-гαлогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иC1-C2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C1-C2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C1o-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-αлкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 1 o-cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 -α alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

10. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;10. The compound of any one of embodiments 1-9, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7 и где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и О3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k -R 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 and wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and O3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-гαлогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-αлкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 -cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 -α alkyl groups, C 1 -C 2 -haloalkyl groups and halogens.

11. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-8, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -O-(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;11. The compound of any one of embodiments 1-8, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -O-(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7 и где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и О3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k -R 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 and wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and O3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group, or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-гαлогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-αлкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 -cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 -α alkyl groups, C 1 -C 2 -haloalkyl groups and halogens.

12. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-8, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из12. The compound of any one of embodiments 1-8, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from

- 45 044967- 45 044967

- 46 044967- 46 044967

где указывает на точку присоединения R4 к кольцу D.where indicates the point of attachment of R 4 to ring D.

13. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-12, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где k равно 3, 4, 5 или 6.13. The compound of any one of embodiments 1-12, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where k is 3, 4, 5 or 6.

14. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-13, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где q равно 1.14. The compound of any one of embodiments 1-13, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein q is 1.

15. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-14, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;15. The compound of any one of embodiments 1-14, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z и где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, wherein the heteroatom at Z is not bonded to another heteroatom at Z and wherein R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

16. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-14, его фармацевтически приемлемая16. The compound according to any one of embodiments 1-14, its pharmaceutically acceptable

- 47 044967 соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;- 47 044967 salt or deuterated derivative of any of the above, where Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, и:each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups and -NR b groups, where the heteroatom at Z is not bonded to another heteroatom at Z, and:

каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и метила.R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and methyl.

17. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-14, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;17. The compound of any one of embodiments 1-14, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z и где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb представляет собой водород.each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups and -NR b groups, wherein the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z and wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is hydrogen.

18. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-14, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;18. The compound of any one of embodiments 1-14, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 представляет собой водород; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, wherein the heteroatom at Z is not bonded to another heteroatom at Z, wherein each R 8 and R 9 is hydrogen; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

19. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-18, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R3 независимо представляет собой CD3.19. The compound of any one of embodiments 1-18, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 3 is independently CD 3 .

20. Соединение по варианту осуществления 1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II-А) или (II-В):20. The compound of Embodiment 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of formula (I) is a compound of formula (II-A) or (II-B):

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный*, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring;

кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, гидроксильной группы, оксо группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, hydroxyl group, oxo group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0.1 , 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, гдеeach Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where

- 48 044967 каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3.5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3.5циклоалкильную группу или оксо;- 48 044967 R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C 3 . 5 cycloalkyl groups, or R5 and R6 on the same carbon atom together form C3 . 5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2 галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1, 2, 3 или 4;q is 1, 2, 3 or 4;

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, C1-C2 haloalkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C1-C2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

21. Соединение по варианту осуществления 20, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо А представляет собой фенильное кольцо, пиридильное кольцо или пиразолильное кольцо, где кольцо А необязательно замещено (R1)m.21. The compound of Embodiment 20, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring A is a phenyl ring, a pyridyl ring, or a pyrazolyl ring, wherein ring A is optionally substituted with (R1) m .

22. Соединение по варианту осуществления 20 или 21, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R1 независимо выбран из дейтерия, C1-C2-алкильных групп и гидроксильной группы и m равен 0 или 1.22. The compound of Embodiment 20 or 21, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 1 is independently selected from deuterium, C 1 -C 2 alkyl groups and a hydroxyl group and m is 0 or 1.

23. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-22, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где n равно 0.23. The compound of any one of embodiments 20-22, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where n is 0.

24. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-23, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Кольцо D представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, замещенное (R4)q.24. The compound of any one of embodiments 20-23, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Ring D is a 5-membered heteroaryl ring substituted with (R 4 ) q .

25. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-23, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой пиразолильное кольцо или пиридиноновое кольцо, где кольцо D замещено R4.25. The compound of any one of embodiments 20-23, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the D ring is a pyrazolyl ring or a pyridinone ring, wherein the D ring is substituted with R 4 .

26. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-23, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой26. The compound of any one of embodiments 20-23, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is

где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.where indicates the point of attachment of ring D to ring B.

27. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-23, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.27. The compound of any one of embodiments 20-23, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is where indicates the point of attachment of ring D to ring B.

28. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-27, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где28. The compound of any one of embodiments 20-27, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or a -(Y) k -R 7 group, wherein

- 49 044967 к равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;- 49 044967 k equals 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1О4-алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k -R 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) k -R 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1O4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1C2-галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 C 2 haloalkyl groups and halogens.

29. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-28, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;29. The compound of any one of embodiments 20-28, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3.5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3.5циклоалкильную группу;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3.5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form C3. 5 cycloalkyl group;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

30. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-28, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -O-(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;30. The compound of any one of embodiments 20-28, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -O-(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3.5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3.5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3.5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form C3. 5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

31. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-28, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из31. The compound of any one of embodiments 20-28, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from

- 50 044967- 50 044967

- 51 044967- 51 044967

- 52 044967- 52 044967

где указывает на точку присоединения R4 к кольцу D.where indicates the point of attachment of R 4 to ring D.

32. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-31, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где k равно 3, 4, 5 или 6.32. The compound of any one of embodiments 20-31, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where k is 3, 4, 5 or 6.

33. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-32, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где q равно 1.33. The compound of any one of embodiments 20-32, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein q is 1.

34. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-33, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;34. The compound of any one of embodiments 20-33, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

35. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-33, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;35. The compound of any one of embodiments 20-33, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и метила.each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and methyl.

36. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-33, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;36. The compound of any one of embodiments 20-33, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb представляет собой водород.each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is hydrogen.

37. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-33, его фармацевтически приемлемая37. The compound according to any of embodiments 20-33, its pharmaceutically acceptable

- 53 044967 соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;- 53 044967 salt or deuterated derivative of any of the above, where Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 представляет собой водород; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, wherein the heteroatom at Z is not bonded to another heteroatom at Z, wherein each R 8 and R 9 is hydrogen; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

38. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-37, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R3 независимо представляет собой CD3.38. The compound of any one of embodiments 20-37, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 3 is independently CD 3 .

39. Соединение по варианту осуществления 1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы (Ш-А) или (Ш-В):39. The compound of Embodiment 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of formula I is a compound of formula (W-A) or (W-B):

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring;

кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which optionally independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательноR 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano group and C 3 -C 10 -cycloalkyl groups, optional

- 54 044967 замещенных одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;- 54 044967 substituted with one or more groups selected from C1-C2 alkyl groups, C1-C2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R8)(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens , C 1 -C 2 -alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

40. Соединение по варианту осуществления 39, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо А представляет собой фенильное кольцо, пиридильное кольцо или пиразолильное кольцо, где кольцо А необязательно замещено (R1)m.40. The compound of Embodiment 39, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring A is a phenyl ring, a pyridyl ring, or a pyrazolyl ring, wherein ring A is optionally substituted with (R1)m.

41. Соединение по варианту осуществления 39 или 40, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R1 независимо выбран из дейтерия, C1-C2-алкильных групп и гидроксильной группы и m равен 0 или 1.41. The compound of Embodiment 39 or 40, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 1 is independently selected from deuterium, C 1 -C 2 alkyl groups and a hydroxyl group and m is 0 or 1.

42. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-41, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где n равно 0.42. The compound of any one of embodiments 39-41, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where n is 0.

43. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-42, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, замещенное (R4)q.43. The compound of any one of embodiments 39-42, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a 5-membered heteroaryl ring substituted with (R 4 ) q .

44. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-42, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой пиразолильное кольцо, замещенное (R4)q.44. The compound of any one of embodiments 39-42, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a pyrazolyl ring substituted with (R 4 ) q .

45. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-42, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.45. The compound of any one of embodiments 39-42, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is wherein indicates the point of attachment of ring D to ring B.

46. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-42, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой (R4)q где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.46. The compound of any one of embodiments 39-42, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is (R 4 ) q wherein indicates the point of attachment of ring D to ring B.

47. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-46, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;47. The compound of any one of embodiments 39-46, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 4 alkyl groups, and C 3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form C 3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

- 55 044967- 55 044967

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

48. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-47, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;48. The compound of any one of embodiments 39-47, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3.5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3.5циклоалкильную группу;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3.5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form C3. 5 cycloalkyl group;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

49. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-47, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -O-(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;49. The compound of any one of embodiments 39-47, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -O-(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3.5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3.5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3.5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form C3. 5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

50. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-47, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из50. The compound of any one of embodiments 39-47, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from

- 56 044967- 56 044967

- 57 044967- 57 044967

где указывает на точку присоединения R4 к кольцу D.where indicates the point of attachment of R 4 to ring D.

51. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-50, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где k равно 3, 4, 5 или 6.51. The compound of any one of embodiments 39-50, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where k is 3, 4, 5 or 6.

52. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-51, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где q равно 1.52. The compound of any one of embodiments 39-51, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein q is 1.

53. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-52, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;53. The compound of any one of embodiments 39-52, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

54. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-52, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;54. The compound of any one of embodiments 39-52, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и метила.each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and methyl.

55. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-52, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;55. The compound of any one of embodiments 39-52, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L)r, where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb представляет собой водород.each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is hydrogen.

56. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-52, его фармацевтически приемлемая56. The compound according to any one of embodiments 39-52, its pharmaceutically acceptable

- 58 044967 соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;- 58 044967 salt or deuterated derivative of any of the above, where Z represents a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 представляет собой водород; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, wherein the heteroatom at Z is not bonded to another heteroatom at Z, wherein each R 8 and R 9 is hydrogen; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

57. Соединение по любому из вариантов осуществления 39-56, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R3 независимо представляет собой CD3.57. The compound of any one of embodiments 39-56, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 3 is independently CD 3 .

58. Соединение по варианту осуществления 1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы IV-А:58. The compound of Embodiment 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula IV-A:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

X представляет собой О, NH или N(C1-C4-алкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -alkyl);

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0.1 , 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, CrC2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C r C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 -alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

59. Соединение по варианту осуществления 58, его фармацевтически приемлемая соль или дейте-59. The compound of embodiment 58, a pharmaceutically acceptable salt or deuteron thereof

- 59 044967 рированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R1 независимо выбран из дейтерия,- 59 044967 ri derivative of any of the above, where each R 1 is independently selected from deuterium,

C1-C2-алкильных групп и гидроксильной группы и m равно 0 или 1.C 1 -C 2 -alkyl groups and hydroxyl group and m is 0 or 1.

60. Соединение по варианту осуществления 58 или 59, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где n равно 0.60. The compound of Embodiment 58 or 59, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where n is 0.

61. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-60, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, замещенное (R4)q.61. The compound of any one of embodiments 58-60, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a 5-membered heteroaryl ring substituted with (R 4 )q.

62. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-60, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой пиразолильное кольцо, замещенное (R4)q.62. The compound of any one of embodiments 58-60, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a pyrazolyl ring substituted with (R 4 ) q .

63. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-60, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет со-63. The compound of any one of embodiments 58-60, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D represents a co-

64. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-60, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой64. The compound of any one of embodiments 58-60, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is

где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.where indicates the point of attachment of ring D to ring B.

65. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-64, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;65. The compound of any one of embodiments 58-64, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, С1C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

66. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-65, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;66. The compound of any one of embodiments 58-65, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

- 60 044967- 60 044967

67. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-66, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -O-(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;67. The compound of any one of embodiments 58-66, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -O-(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R5)(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, CrC2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C r C 2 alkoxy groups and C 1 - C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

68. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-67, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из68. The compound of any one of embodiments 58-67, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from

- 61 044967 где- 61 044967 where

указывает на точку присоединения R4 к кольцу D.indicates the point of attachment of R 4 to ring D.

69. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-68, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где k равно 3, 4, 5 или 6.69. The compound of any one of embodiments 58-68, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein k is 3, 4, 5, or 6.

- 62 044967- 62 044967

70. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-69, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где q равно 1.70. The compound of any one of embodiments 58-69, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein q is 1.

71. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-70, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;71. The compound of any one of embodiments 58-70, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

72. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-70, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;72. The compound of any one of embodiments 58-70, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и метила.each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and methyl.

73. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-70, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;73. The compound of any one of embodiments 58-70, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb представляет собой водород.each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is hydrogen.

74. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-70, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;74. The compound of any one of embodiments 58-70, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 представляет собой водород; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, wherein the heteroatom at Z is not bonded to another heteroatom at Z, wherein each R 8 and R 9 is hydrogen; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

75. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-74, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R3 независимо представляет собой CD3.75. The compound of any one of embodiments 58-74, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 3 is independently CD 3 .

76. Соединение по варианту осуществления 1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы IV-B:76. The compound of Embodiment 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula IV-B:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

- 63 044967 каждый R3 представляет собой метил;- 63 044967 each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0.1 , 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2 галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

r равно 3 или 4;r is 3 or 4;

каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

77. Соединение по варианту осуществления 76, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп.77. The compound of embodiment 76, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 - C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups.

78. Соединение по варианту осуществления 76 или 77, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R8 и R9 представляет собой Н.78. The compound of Embodiment 76 or 77, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein R8 and R9 are each H.

79. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-78, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R1 независимо выбран из дейтерия, C1-C2-алкильных групп и гидроксильной группы и m представляет собой 0 или 1.79. The compound of any one of embodiments 76-78, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 1 is independently selected from deuterium, C 1 -C 2 alkyl groups and a hydroxyl group and m is 0 or 1 .

80. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-79, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где n равно 0.80. The compound of any one of embodiments 76-79, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where n is 0.

81. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-80, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, замещенное (R4)q.81. The compound of any one of embodiments 76-80, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a 5-membered heteroaryl ring substituted with (R 4 ) q .

82. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-80, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой пиразолильное кольцо, замещенное (R4)q.82. The compound of any one of embodiments 76-80, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a pyrazolyl ring substituted with (R 4 ) q .

83. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-80, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой о83. The compound of any one of embodiments 76-80, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is o

где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В .where indicates the point of attachment of ring D to ring B.

84. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-80, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой84. The compound of any one of embodiments 76-80, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is

- 64 044967 где- 64 044967 where

указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.indicates the point of attachment of ring D to ring B.

85. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-84, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;85. The compound of any one of embodiments 76-84, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, С1С4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k - R7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) kR7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group, or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, С1-С2алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups ; and each R a is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

86. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-84, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;86. The compound of any one of embodiments 76-84, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, С1С4-алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k - R7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) kR7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, С1-С2алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups ; and each R a is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

87. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-84, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -O-(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;87. The compound of any one of embodiments 76-84, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -O-(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, С1С4-алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k - R7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) kR7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group, or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, С1-С2алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups ; and each R a is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

88. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-84, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо представляет собой88. The compound of any one of embodiments 76-84, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 independently represents

- 65 044967- 65 044967

- 66 044967- 66 044967

- 67 044967 где указывает на точку присоединения R4 к кольцу D.- 67 044967 where indicates the point of attachment of R 4 to ring D.

89. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-88, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где k равно 3, 4, 5 или 6.89. The compound of any one of embodiments 76-88, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein k is 3, 4, 5, or 6.

90. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-89, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где q равно 1.90. The compound of any one of embodiments 76-89, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein q is 1.

91. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-90, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3, 4 или 5;91. The compound of any one of embodiments 76-90, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3, 4 or 5;

каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

92. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-90, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3, 4 или 5;92. The compound of any one of embodiments 76-90, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3, 4 or 5;

каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и метила.R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and methyl.

93. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-90, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3, 4 или 5;93. The compound of any one of embodiments 76-90, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3, 4 or 5;

каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb представляет собой водород.R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is hydrogen.

94. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-90, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3, 4 или 5;94. The compound of any one of embodiments 76-90, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3, 4 or 5;

каждый R8 и R9 представляет собой водород; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.R 8 and R 9 are each hydrogen; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

95. Соединение по любому из вариантов осуществления 76-94, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R3 независимо представляет собой CD3.95. The compound of any one of embodiments 76-94, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 3 is independently CD 3 .

96. Соединение по варианту осуществления 1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы IV-C:96. The compound of Embodiment 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula IV-C:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечис ленных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon marked * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0.1 , 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4- 68 044967 алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3.5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R5)(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4-68044967 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R5 and R6 on the same carbon atom together form C3 . 5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными изeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from

C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иC 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C1-C2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

r равно 3 или 4;r is 3 or 4;

каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

97. Соединение по варианту осуществления 96, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп.97. The compound of embodiment 96, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 - C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups.

98. Соединение по варианту осуществления 96 или 97, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R8 и R9 представляет собой Н.98. The compound of Embodiment 96 or 97, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein R8 and R9 are each H.

99. Соединение по любому из вариантов осуществления 96-98, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R1 независимо выбран из дейтерия, C1-C2-алкильных групп и гидроксильной группы и m представляет собой 0 или 1.99. The compound of any one of embodiments 96-98, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 1 is independently selected from deuterium, C 1 -C 2 alkyl groups and a hydroxyl group and m is 0 or 1 .

100. Соединение по любому из вариантов осуществления 96-99, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где n равно 0.100. The compound of any one of embodiments 96-99, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where n is 0.

101. Соединение по любому из вариантов осуществления 96-100, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;101. The compound of any one of embodiments 96-100, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3.5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3.5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k - R7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) kR7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3.5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form C3. 5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

102. Соединение по любому из вариантов осуществления 96-100, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;102. The compound of any one of embodiments 96-100, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y)kR 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3_5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3_5циклоалкильную группу;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) k -R 7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3_5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3_ 5 cycloalkyl group;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

103. Соединение по любому из вариантов осуществления 96-100, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -O-(Y)k-R7 групп, где103. The compound of any one of embodiments 96-100, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -O-(Y) k -R 7 group, wherein

- 69 044967 к равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;- 69 044967 k equals 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k -R 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) k -R 7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

104. Соединение по любому из вариантов осуществления 96-100, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из104. The compound of any one of embodiments 96-100, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from

- 70 044967 где- 70 044967 where

указывает на точку присоединения R4 к кольцу D.indicates the point of attachment of R 4 to ring D.

105. Соединение по любому из вариантов осуществления 96-104, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где k равно 3, 4, 5 или 6.105. The compound of any one of embodiments 96-104, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein k is 3, 4, 5, or 6.

106. Соединение по любому из вариантов осуществления 96-105, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где q равно 1.106. The compound of any one of embodiments 96-105, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein q is 1.

107. Соединение по любому из вариантов осуществления 96-106, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3, 4 или 5;107. The compound of any one of embodiments 96-106, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3, 4 or 5;

каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

108. Соединение по любому из вариантов осуществления 96-106, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3, 4 или 5;108. The compound of any one of embodiments 96-106, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3, 4 or 5;

каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; иR 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen and deuterium; And

- 71 044967 каждый Rb независимо выбран из водорода и метила.- 71 044967 each R b is independently selected from hydrogen and methyl.

109. Соединение по любому из вариантов осуществления 96-106, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3, 4 или 5;109. The compound of any one of embodiments 96-106, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3, 4 or 5;

каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb представляет собой водород.R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is hydrogen.

110. Соединение по любому из вариантов осуществления 96-106, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3, 4 или 5;110. The compound of any one of embodiments 96-106, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3, 4 or 5;

каждый R8 и R9 представляет собой водород; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.R 8 and R 9 are each hydrogen; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

111. Соединение по любому из вариантов осуществления 96-110, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R3 независимо представляет собой CD3.111. The compound of any one of embodiments 96-110, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 3 is independently CD 3 .

112. Соединение по варианту осуществления 1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы V-A:112. The compound of Embodiment 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula V-A:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-αлкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-гaлогенaлкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 -alkyl groups, C 1 -C 2 -alkoxy groups, C 1 -C 2 -haloalkyl groups, C 1 -C 2 -haloalkoxy groups, halogens, cyano group and hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-aлкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-гaлогенaлкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0.1 , 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоαлкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоaлкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-αлкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 -cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 -α alkyl groups, C 1 -C 2 -haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, гдеeach L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom at Z is not bonded to another heteroatom at Z, where

- 72 044967 каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.- 72 044967 each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

113. Соединение по варианту осуществления 112, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R1 независимо выбран из дейтерия, C1-C2-алкильных групп и гидроксильной группы и m представляет собой 0 или 1.113. The compound of Embodiment 112, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 1 is independently selected from deuterium, C 1 -C 2 alkyl groups, and a hydroxyl group, and m is 0 or 1.

114. Соединение по варианту осуществления 112 или 113, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где n равно 0.114. The compound of Embodiment 112 or 113, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where n is 0.

115. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-114, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, замещенное (R4)q.115. The compound of any one of embodiments 112-114, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a 5-membered heteroaryl ring substituted with (R 4 ) q .

116. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-114, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой пиразолильное кольцо, замещенное (R4)q.116. The compound of any one of embodiments 112-114, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a pyrazolyl ring substituted with (R 4 )q.

117. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-114, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой117. The compound of any one of embodiments 112-114, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is

где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.where indicates the point of attachment of ring D to ring B.

118. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-117, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.118. The compound of any one of embodiments 112-117, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is where indicates the point of attachment of ring D to ring B.

119. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-118, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;119. The compound of any one of embodiments 112-118, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k - R7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) kR7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 4 alkyl groups, and C 3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C 3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алkильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, CrC2алкоксильных групп и С12-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алkильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C r C 2 alkoxy groups and C 1 - C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2 галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

120. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-118, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;120. The compound of any one of embodiments 112-118, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, гдеeach Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where

- 73 044967 каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1С4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу;- 73 044967 each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C 1 C 4 alkyl groups, and C 3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C 3-5 cycloalkyl group;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C1o-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 1 o-cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

121. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-118, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -O-(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;121. The compound of any one of embodiments 112-118, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -O-(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, С1-С2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

122. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-118, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из122. The compound of any one of embodiments 112-118, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from

- 74 044967- 74 044967

- 75 044967- 75 044967

гдеWhere

указывает на точку присоединения R4 к кольцу D.indicates the point of attachment of R 4 to ring D.

123. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-122, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где k равно 3, 4, 5 или 6.123. The compound of any one of embodiments 112-122, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where k is 3, 4, 5 or 6.

124. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-123, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где q равно 1.124. The compound of any one of embodiments 112-123, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein q is 1.

125. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-124, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;125. The compound of any one of embodiments 112-124, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

126. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-124, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;126. The compound of any one of embodiments 112-124, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и метила.each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and methyl.

127. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-124, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;127. The compound of any one of embodiments 112-124, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb представляет собой водород.each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is hydrogen.

128. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-124, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;128. The compound of any one of embodiments 112-124, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 представляет собой водород; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, wherein the heteroatom at Z is not bonded to another heteroatom at Z, wherein each R 8 and R 9 is hydrogen; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

129. Соединение по любому из вариантов осуществления 112-128, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R3 независимо представляет собой CD3.129. The compound of any one of embodiments 112-128, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 3 is independently CD 3 .

130. Соединение по варианту осуществления 1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы V-B:130. The compound of Embodiment 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of Formula I is a compound of Formula V-B:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечис- 76 044967 ленных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon marked * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

каждый R1 независимо выбран из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-алкоксильных групп, Ci-C2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C1-C2 alkyl groups, C1- C2 alkoxy groups, Ci- C2 haloalkyl groups, C1- C2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-алкоксильных групп, С1-С2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C1- C2 alkyl groups, C1- C2 alkoxy groups, C1-C2 haloalkyl groups, C1- C2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, С1-С2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1-C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1- C2 alkoxy groups and C1- C2 haloalkoxy groups, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, С1-С4алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k - R7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) kR7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo ;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, С1-С2алкоксильных групп и С12-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

r равно 3, 4 или 5; и каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, С1-С2-алкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп.r is 3, 4 or 5; and each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, halogens, C1-C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C1-C 2 alkoxy groups and C1-C 2 haloalkoxy groups.

131. Соединение по варианту осуществления 130, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, С1-С2-алкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С12-галогеналкоксильных групп.131. The compound of Embodiment 130, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, C1- C2 alkyl groups, hydroxyl group, C1- C2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups.

132. Соединение по варианту осуществления 130 или 131, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R8 и R9 представляет собой Н.132. The compound of Embodiment 130 or 131, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein R8 and R9 are each H.

133. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-132, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R1 независимо выбран из дейтерия, С1-С2-алкильных групп и гидроксильной группы и m представляет собой 0 или 1.133. The compound of any one of embodiments 130-132, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 1 is independently selected from deuterium, C1-C2 alkyl groups and a hydroxyl group and m is 0 or 1.

134. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-133, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где n равно 0.134. The compound of any one of embodiments 130-133, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where n is 0.

135. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-134, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, замещенное (R4)q.135. The compound of any one of embodiments 130-134, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a 5-membered heteroaryl ring substituted with (R4) q .

136. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-134, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой пиразолильное кольцо, замещенное (R4)q.136. The compound of any one of embodiments 130-134, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a pyrazolyl ring substituted with (R 4 ) q .

137. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-134, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой137. The compound of any one of embodiments 130-134, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is

- 77 044967- 77 044967

где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.where indicates the point of attachment of ring D to ring B.

138. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-137, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.138. The compound of any one of embodiments 130-137, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is where indicates the point of attachment of ring D to ring B.

139. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-138, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;139. The compound of any one of embodiments 130-138, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, Q-C2 галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, Q -C 2 haloalkyl groups and halogens.

140. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-138, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;140. The compound of any one of embodiments 130-138, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) k -R 7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, CrC2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C r C 2 haloalkyl groups and halogens.

141. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-138, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -O-(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;141. The compound of any one of embodiments 130-138, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -O-(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместеeach Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) k -R 7 , wherein each R5 and R6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R5 and R6 on the same carbon atom together

- 78 044967 образуют Сз-5циклоалкильную группу или оксо;- 78 044967 form a C3-5cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; и R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C1o-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп и галогенов.each of R5 and R6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C1-C2 alkyl groups, C1-C2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C1-C2 alkoxy groups and C1-C2 haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups; and R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 1 o-cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens .

142. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-138, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из142. The compound of any one of embodiments 130-138, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from

- 79 044967- 79 044967

где указывает на точку присоединения R4 к кольцу D.where indicates the point of attachment of R 4 to ring D.

143. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-142, его фармацевтически приемле- 80 044967 мая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где к равно 3, 4, 5 или 6.143. The compound of any one of embodiments 130-142, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where k is 3, 4, 5 or 6.

144. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-143, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где q равно 1.144. The compound of any one of embodiments 130-143, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein q is 1.

145. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-144, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3, 4 или 5; и каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия.145. The compound of any one of embodiments 130-144, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3, 4 or 5; and each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen and deuterium.

146. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-144, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3, 4 или 5; и каждый R8 и R9 представляет собой водород.146. The compound of any one of embodiments 130-144, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3, 4 or 5; and R 8 and R 9 are each hydrogen.

147. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-144, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3, 4 или 5; и каждый R8 и R9 представляет собой дейтерий.147. The compound of any one of embodiments 130-144, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3, 4 or 5; and each R 8 and R 9 represents deuterium.

148. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-144, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3 или 4; и каждый R8 и R9 представляет собой водород.148. The compound of any one of embodiments 130-144, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3 or 4; and R 8 and R 9 are each hydrogen.

149. Соединение по любому из вариантов осуществления 130-148, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R3 независимо представляет собой CD3.149. The compound of any one of embodiments 130-148, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 3 is independently CD 3 .

150. Соединение по варианту осуществления 1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы VI-A или VI-B:150. The compound of Embodiment 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of formula I is a compound of formula VI-A or VI-B:

(VI-А) или его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;(VI-A) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon marked * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0.1 , 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 неeach Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k -R 7 is not

- 81 044967 связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3.5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3.5циклоалкильную группу или оксо;- 81 044967 is bonded to another heteroatom at -(Y) k -R 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 4 alkyl groups, and C 3 . 5 cycloalkyl groups, or R5 and R6 on the same carbon atom together form C3 . 5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2 галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 -alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

151. Соединение по варианту осуществления 150, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R1 независимо выбран из дейтерия, C1-C2-алкильных групп и гидроксильной группы и m равно 0 или 1.151. The compound of Embodiment 150, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 1 is independently selected from deuterium, C 1 -C 2 alkyl groups and a hydroxyl group and m is 0 or 1.

152. Соединение по варианту осуществления 150 или 151, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где n равно 0.152. The compound of Embodiment 150 or 151, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where n is 0.

153. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-152, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, замещенное (R4)q.153. The compound of any one of embodiments 150-152, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a 5-membered heteroaryl ring substituted with (R 4 ) q .

154. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-152, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой пиразолильное кольцо, замещенное (R4)q.154. The compound of any one of embodiments 150-152, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a pyrazolyl ring substituted with (R 4 ) q .

155. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-152, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой о155. The compound of any one of embodiments 150-152, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is o

где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.where indicates the point of attachment of ring D to ring B.

156. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-152, его фармацевтически приемле- мая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой156. The compound of any one of embodiments 150-152, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is

где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.where indicates the point of attachment of ring D to ring B.

157. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-156, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;157. The compound of any one of embodiments 150-156, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, гдеeach Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) k -R 7 , Where

- 82 044967 каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1Щ-алкильных групп, и ^.щиклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3.5циклоалкильную группу или оксо;- 82 044967 each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, a hydroxyl group, C1H-alkyl groups, and ^.alkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form C 3 . 5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

158. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-156, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;158. The compound of any one of embodiments 150-156, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3.5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3.5циклоалкильную группу;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3.5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form C3. 5 cycloalkyl group;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, Ci-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, Ci-C 2 haloalkyl groups and halogens.

159. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-156, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -O-(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;159. The compound of any one of embodiments 150-156, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -O-(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3.5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3.5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k - R7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) kR7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3.5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form C3. 5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; и R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1C2-галогеналкильных групп и галогенов.each of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C1-C2 alkyl groups; and R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C3-C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C1C 2 haloalkyl groups and halogens.

160. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-156, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из160. The compound of any one of embodiments 150-156, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from

- 83 044967- 83 044967

- 84 044967- 84 044967

где указывает на точку присоединения R4 к кольцу D.where indicates the point of attachment of R 4 to ring D.

161. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-160, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где k равно 3, 4, 5 или 6.161. The compound of any one of embodiments 150-160, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where k is 3, 4, 5 or 6.

162. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-161, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где q равно 1.162. The compound of any one of embodiments 150-161, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein q is 1.

163. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-162, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;163. The compound of any one of embodiments 150-162, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

164. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-162, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;164. The compound of any one of embodiments 150-162, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L)r, where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и метила.each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and methyl.

- 85 044967- 85 044967

165. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-162, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;165. The compound of any one of embodiments 150-162, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb представляет собой водород.each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is hydrogen.

166. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-162, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;166. The compound of any one of embodiments 150-162, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a bivalent linker of formula (L)r, where r is 3, 4 or 5;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 представляет собой водород; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, wherein the heteroatom at Z is not bonded to another heteroatom at Z, wherein each R 8 and R 9 is hydrogen; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

167. Соединение по любому из вариантов осуществления 150-166, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R3 независимо представляет собой CD3.167. The compound of any one of embodiments 150-166, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 3 is independently CD 3 .

168. Соединение по варианту осуществления 1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы VI-C или VI-D:168. The compound of Embodiment 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of formula I is a compound of formula VI-C or VI-D:

-(crsr9)J его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;-(cr s r 9 )J a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

X представляет собой О, NH или N(C1-C4-алкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -alkyl);

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0.1 , 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k - R7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) kR7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

- 86 044967 каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из- 86 044967 each of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from

С1-С2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иC1- C2 alkyl groups, C1 - C2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C1-C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2 галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

r равно 3 или 4; и каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп.r is 3 or 4; and each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups.

169. Соединение по варианту осуществления 168, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп.169. The compound of embodiment 168, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 - C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups.

170. Соединение по варианту осуществления 169, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R8 и R9 представляет собой Н.170. The compound of Embodiment 169, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein R8 and R9 are each H.

171. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-170, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R1 независимо выбран из дейтерия, C1-C2-алкильных групп и гидроксильной группы и m представляет собой 0 или 1.171. The compound of any one of embodiments 168-170, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 1 is independently selected from deuterium, C 1 -C 2 alkyl groups and a hydroxyl group and m is 0 or 1 .

172. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-171, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где n равно 0.172. The compound of any one of embodiments 168-171, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where n is 0.

173. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-172, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D 5-членное гетероарильное кольцо, замещенное (R4)q.173. The compound of any one of embodiments 168-172, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a 5-membered heteroaryl ring substituted with (R 4 ) q .

174. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-172, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой пиразолильное кольцо, замещенное (R4)q.174. The compound of any one of embodiments 168-172, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a pyrazolyl ring substituted with (R 4 ) q .

175. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-172, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой о175. The compound of any one of embodiments 168-172, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is o

cr cr dr / г (R4)q (R4)q (R4)q (R4)q ,cr cr dr / g (R 4 )q (R 4 )q (R 4 )q (R 4 )q ,

О о nAa (R4)q (R4)q где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.O o nAa (R 4 )q (R 4 )q where indicates the point of attachment of ring D to ring B.

176. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-172, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собой где176. The compound of any one of embodiments 168-172, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is where

указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.indicates the point of attachment of ring D to ring B.

177. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-172, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;177. The compound of any one of embodiments 168-172, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C 1 C 4 alkyl groups, and C 3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form C 3 -5 cycloalkyl group or oxo;

- 87 044967 каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из- 87 044967 each of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from

C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иC 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C1-C2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

178. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-176, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;178. The compound of any one of embodiments 168-176, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

179. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-176, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из оксо группы или -O-(Y)k-R7 групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;179. The compound of any one of embodiments 168-176, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or -O-(Y) k -R 7 group, where k is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) k -R 7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group, or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens.

180. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-176, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где каждый R4 независимо выбран из180. The compound of any one of embodiments 168-176, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from

- 88 044967- 88 044967

- 89 044967- 89 044967

гдеWhere

указывает на точку присоединения R4 к кольцу D.indicates the point of attachment of R 4 to ring D.

181. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-180, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где k равно 3, 4, 5 или 6.181. The compound of any one of embodiments 168-180, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, where k is 3, 4, 5, or 6.

182. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-181, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где q равно 1.182. The compound of any one of embodiments 168-181, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein q is 1.

183. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-182, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3, 4 или 5; и каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия.183. The compound of any one of embodiments 168-182, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3, 4 or 5; and each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen and deuterium.

184. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-182, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3, 4 или 5; и каждый R8 и R9 представляет собой водород.184. The compound of any one of embodiments 168-182, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3, 4 or 5; and R 8 and R 9 are each hydrogen.

185. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-182, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3, 4 или 5; и каждый R8 и R9 представляет собой дейтерий.185. The compound of any one of embodiments 168-182, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3, 4 or 5; and each R 8 and R 9 represents deuterium.

186. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-182, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где r равно 3 или 4; и каждый R8 и R9 представляет собой водород.186. The compound of any one of embodiments 168-182, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3 or 4; and R 8 and R 9 are each hydrogen.

187. Соединение по любому из вариантов осуществления 168-186, где каждый R3 независимо представляет собой CD3.187. The compound of any one of embodiments 168-186, wherein each R 3 is independently CD 3 .

188. Соединение по любому из вариантов осуществления 20-57, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где помеченный * углерод формулы (II-А) или (III-А) имеет S-стереохимию, и где помеченный * углерод формулы (II-В) или (III-В) имеет R-стереохимию.188. The compound of any one of embodiments 20-57, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the *-labeled carbon of formula (II-A) or (III-A) has S-stereochemistry, and where the *-labeled carbon of formula (II-B) or (III-B) has R-stereochemistry.

189. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-187, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где помеченный * углерод любой из формул (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), и (VI-D) имеет S-стереохимию.189. The compound of any one of embodiments 58-187, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * is any of formulas (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A ), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), and (VI-D) has S-stereochemistry.

190. Соединение по любому из вариантов осуществления 58-187, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где помеченный * углерод любой из формул (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), и (VI-D) имеет R-стереохимию.190. The compound of any one of embodiments 58-187, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * is any of formulas (IV-A), (IV-B), (IV-C), (V-A ), (V-B), (VI-A), (VI-B), (VI-C), and (VI-D) have R stereochemistry.

191. Соединение, выбранное из соединений № 302, изображенное на фиг. 1, его фармацевтически приемлемые соли и дейтерированные производные любого из вышеперечисленных.191. A compound selected from compounds No. 302 shown in FIG. 1, its pharmaceutically acceptable salts and deuterated derivatives of any of the above.

192. Соединение, выбранное из соединений № 303-309, изображенное на фиг. 1, его фармацевтически приемлемые соли и дейтерированные производные любого из вышеперечисленных.192. A compound selected from compounds Nos. 303-309 shown in FIG. 1, its pharmaceutically acceptable salts and deuterated derivatives of any of the above.

193. Соединение, выбранное из:193. Connection selected from:

- 90 044967- 90 044967

его фармацевтически приемлемые соли или дейтерированные производные любого из вышеперечисленных.pharmaceutically acceptable salts thereof or deuterated derivatives of any of the above.

194. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений по любому из вариантов осуществления 1-191, его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных и необязательно одно или более из:194. A pharmaceutical composition containing at least one compound selected from the compounds of any of embodiments 1-191, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, and optionally one or more of:

(а) соединения II:(a) compounds II:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечис ленных;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above;

(b) соединения III:(b) compounds III:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных; и (с) фармацевтически приемлемого носителя.a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above; and (c) a pharmaceutically acceptable carrier.

195. Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения любого из вариантов осуществления 1-191 или фармацевтической композиции по варианту осуществления 194.195. A method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need thereof a compound of any of embodiments 1-191 or the pharmaceutical composition of embodiment 194.

196. Применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений по любому из вариантов осуществления 1-191, его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных и необязательно одно или более из:196. The use of at least one compound selected from the compounds of any of embodiments 1-191, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, and optionally one or more of:

(а) соединения II:(a) compounds II:

- 91 044967 его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных;- 91 044967 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above;

(b) соединения III:(b) compounds III:

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above;

для лечения муковисцидоза.for the treatment of cystic fibrosis.

197. Соединение формулы (X)197. Compound of formula (X)

его соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где Qa представляет собой галоген;a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein Q a represents a halogen;

кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring;

кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring;

X представляет собой О, NH или N(C1-C4-алкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -alkyl);

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-галогеналкильных групп, C1-C2алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C1 -C2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

198. Соединение формулы (Y):198. Compound of formula (Y):

его соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, гдеa salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, where

Qb представляет собой галоген;Q b represents halogen;

R10 представляет собой водород или защитную группу;R 10 represents hydrogen or a protecting group;

кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring;

- 92 044967 кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;- 92 044967 ring B is a pyridinyl ring;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

X представляет собой О, NH или N(C1-C4-алкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -alkyl);

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, С1-С2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-алкоксильных групп, С1-С2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C1- C2 alkyl groups, C1- C2 alkoxy groups, C1- C2 haloalkyl groups, C1- C2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, С1-С2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1-C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1- C2 alkoxy groups and C1- C2 haloalkoxy groups; where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, С1-С4алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из С12-алкильных групп, С12-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, С1-С2алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 - haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1, 2, 3 или 4; иq is 1, 2, 3 or 4; And

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, С1-С2-галогеналкильных групп, С1-С2алкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С^С^галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C1- C2 haloalkyl groups, C1-C2alkyl groups, hydroxyl group, C1- C2 alkoxy groups and C^C^haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups.

199. Способ получения соединения формулы (I) его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, содержащие сочетание группы NH кольца С и группы Qb кольца В соединения формулы (Y-I):199. A method for preparing a compound of formula (I) its pharmaceutically acceptable salt or a deuterated derivative of any of the above containing a combination of the NH group of the C ring and the Q b group of the B ring of the compound of formula (YI):

^Qb^Qb

HN' его соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, гдеHN' is a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, where

Qb представляет собой галоген;Q b represents halogen;

кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероариль- 93 044967 ное кольцо;ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring;

кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

X представляет собой О, NH или N(C1-C4-алкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -alkyl);

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогенαлкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups; where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C1o-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 1 o-cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1, 2, 3 или 4; иq is 1, 2, 3 or 4; And

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;Z is a bivalent linker of formula (L)r, where r is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-галогенαлкильных групп, C1-C2алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-aлкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп;each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 -haloalkyl groups, C1-C2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups;

для образования соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных.to form a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above.

200. Способ по варианту осуществления 198, в котором указанное сочетание выполняется в присутствии основания.200. The method of embodiment 198, wherein said combination is performed in the presence of a base.

201. Способ получения соединения формулы (Y) его соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где взаимодействие соединения формулы (А), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных с соединением формулы (В), его солью или дейтерированным производным любого из вышеперечисленных с образованием указанного соединения формулы (Y), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных:201. A process for preparing a compound of formula (Y), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein reacting a compound of formula (A), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above with a compound of formula (B), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above with by forming said compound of formula (Y), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above:

- 94 044967- 94 044967

и необязательно снятие защиты с N-защитной группы кольца С формулы (Y), где Qb представляет собой галоген;and optionally deprotecting the N-protecting group of the C ring of formula (Y) wherein Q b is halogen;

R10 формулы (Y) представляет собой водород или N-защитную группу; R10 формулы (В) представляет собой N-защитную группу, и кольцо А, кольцо В, кольцо D, X, R1, m, R2, n, R3, R4, q, Z, R10 и их переменные такие, как указано в варианте осуществления 1.R 10 of formula (Y) represents hydrogen or an N-protecting group; R 10 of formula (B) represents an N-protecting group, and ring A, ring B, ring D, X, R 1 , m, R 2 , n, R 3 , R 4 , q, Z, R 10 and variables thereof such as specified in embodiment 1.

202. Способ по варианту осуществления 201, в котором указанное взаимодействие соединения Формулы (А), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленного с соединением формулы (В), его солью или дейтерированным производным любого из вышеперечисленного выполняется при наличии основания.202. The method of embodiment 201, wherein said reaction of a compound of Formula (A), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing with a compound of Formula (B), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing is carried out in the presence of a base.

203. Способ по варианту осуществления 201, в котором указанное взаимодействие соединения формулы (А), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленного с соединением формулы (В), его солью или дейтерированным производным любого из вышеперечисленного включает взаимодействие соединения формулы (А), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных с реагентом сочетания и впоследствии с соединением формулы (В), его солью или дейтерированным производным любого из вышеизложенного, при наличии основания.203. The method of Embodiment 201, wherein said reaction of a compound of formula (A), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing with a compound of formula (B), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing involves reacting a compound of formula (A), its a salt or a deuterated derivative of any of the above with a coupling reagent and subsequently with a compound of formula (B), a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, in the presence of a base.

204. Способ получения соединения формулы (Y-2):204. Method for preparing a compound of formula (Y-2):

его соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, гдеa salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, where

Qb представляет собой галоген;Q b represents halogen;

кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероариль ное кольцо;ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring;

кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

X представляет собой О, NH или N(C1-C4-алкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -alkyl);

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6- 95 044967 членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксuльных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y) k -R 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6-95 044967 membered cycloalkyl or a heterocyclyl ring which is optionally and independently substituted with one or more groups selected from halogen, C 1 -C 2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups ; where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3.5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3.5цuклоалкuльную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3.5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form C3. 5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкuльных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-цuклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, С12галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1, 2, 3 или 4;q is 1, 2, 3 or 4;

r равно 1, 2, 3, 4 или 5;r is 1, 2, 3, 4 or 5;

каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-галогеналкильных групп, C1-C2алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксuльных групп и C1-C2-галогеналкоксuльных групп; иeach R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; And

R10 представляет собой водород или защитную группу;R 10 represents hydrogen or a protecting group;

включающий взаимодействие соединения формулы (А), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных с соединением формулы (В-2), его солью или дейтерированным производным любого из вышеперечисленных с образованием указанного соединения формулы (Y-2), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных:comprising reacting a compound of formula (A), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above with a compound of formula (B-2), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above to form said compound of formula (Y-2), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above from the above:

205. Способ по варианту осуществления 204, в котором указанное взаимодействие соединения формулы (А), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленного с соединением формулы (В-2), его солью или дейтерированным производным любого из вышеперечисленного выполняется при наличии основания.205. The method of embodiment 204, wherein said reaction of a compound of formula (A), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above with a compound of formula (B-2), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above is carried out in the presence of a base.

206. Способ по варианту осуществления 205, в котором указанное взаимодействие соединения формулы (А), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленного с соединением формулы (В-2), его солью или дейтерированным производным любого из вышеперечисленного включает взаимодействие соединения формулы (А), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных с реагентом сочетания и впоследствии с соединением формулы (В-2), его солью или дейтерированным производным любого из вышеизложенного, при наличии основания.206. The method of embodiment 205, wherein said reaction of a compound of formula (A), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing with a compound of formula (B-2), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above comprises reacting a compound of formula (A) , a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above with a coupling reagent and subsequently with a compound of formula (B-2), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, in the presence of a base.

207. Способ по любому из пп.204-206, дополнительно содержащий взаимодействие соединения формулы (D), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных с соединением формулы (Е-2), его солью или дейтерированным производным любого из вышеперечисленных с образованием указанного соединения формулы (В-2), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных:207. The method according to any one of claims 204-206, further comprising reacting a compound of formula (D), a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above with a compound of formula (E-2), a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above to form said compound formula (B-2), a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above:

- 96 044967 о х- 96 044967 o x

VV

О h2nO h 2 n

где Rd представляет собой галоген.where R d represents halogen.

208. Способ получения соединения формулы (Y-3):208. Method for preparing a compound of formula (Y-3):

его соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где взаимодействие соединения формулы (А), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных с соединением формулы (В-3), его солью или дейтерированным производным любого из вышеперечисленных с образованием указанного соединения формулы (Y-3), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленного:a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein reacting a compound of formula (A), a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above with a compound of formula (B-3), a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above to form said compound of formula (Y- 3), a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above:

209. Способ по варианту осуществления 208, в котором указанное взаимодействие соединения формулы (А), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленного с соединением формулы (В-3), его солью или дейтерированным производным любого из вышеперечисленного выполняется при наличии основания.209. The method of embodiment 208, wherein said reaction of a compound of formula (A), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing with a compound of formula (B-3), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing is carried out in the presence of a base.

210. Способ по варианту осуществления 208, отличающийся тем, что указанное взаимодействие соединения формулы (А), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленного с соединением формулы (В-3), его солью или дейтерированным производным любого из вышеперечисленного включает взаимодействие соединения формулы (А), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных с реагентом сочетания и впоследствии с соединением формулы (В-3), его солью или дейтерированным производным любого из вышеизложенного, при наличии основания.210. The method of embodiment 208, wherein said reaction of a compound of formula (A), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the foregoing with a compound of formula (B-3), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above involves reacting a compound of formula ( A), a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above with a coupling reagent and subsequently with a compound of formula (B-3), a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, in the presence of a base.

211. Способ по любому из пп.208-210, дополнительно содержащий взаимодействие соединения формулы (D), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных с соединением формулы (Е-3), его солью или дейтерированным производным любого из вышеперечисленных с образованием указанного соединения формулы (В-3), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных:211. The method according to any one of claims 208-210, further comprising reacting a compound of formula (D), a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above with a compound of formula (E-3), a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above to form said compound formula (B-3), a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above:

- 97 044967- 97 044967

его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собойa pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is

содержащие взаимодействие соединения формулы (X), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленного с соединением формулы (Z-1), его солью или дейтерированным производным любого из вышеперечисленных:containing the reaction of a compound of formula (X), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above with a compound of formula (Z-1), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above:

где Qa представляет собой галоген;where Q a represents halogen;

кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring;

кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

X представляет собой О, NH или N(C1-C4-алкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -alkyl);

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещеноeach R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y) k -R 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and independently substituted

- 98 044967 одной или более группами, выбранными из галогенов, С1-С2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;- 98 044967 one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups; where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k -R 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) k -R 7 , wherein each R5 and R6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4alkyl groups, and C3-5cycloalkyl groups, or R5 and R6 on the same carbon atom together form a C3-5cycloalkyl group, or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, CrC2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, CrC 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2 галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1, 2, 3 или 4; иq is 1, 2, 3 or 4; And

Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-галогеналкильных групп, C1-C2алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C1 -C2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

213. Способ получения соединения формулы (IV-C):213. Method for preparing a compound of formula (IV-C):

его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного любого из вышепере численных, содержащие взаимодействие соединения формулы (Х-1), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленного с соединением формулы (Z-1), его солью или дейтерированным производным любого из вышеперечисленных:a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, containing the interaction of a compound of formula (X-1), a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above with a compound of formula (Z-1), a salt thereof or a deuterated derivative of any of the above:

где Qa представляет собой галоген;where Q a represents halogen;

углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;the carbon marked * has S-stereochemistry or R-stereochemistry;

кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring;

каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2- 99 044967 галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C1 -C2 haloalkyl groups, C1 -C2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl;

каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0.1 , 2, 3, 4, 5 or 6;

каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3_5циkлоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3_5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R5)(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k - R7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) kR7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3_5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3_ 5 cycloalkyl group or oxo;

каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкuльных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And

R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens;

q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2;

r равно 3 или 4;r is 3 or 4;

каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкuльных групп.each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups.

214. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-190, в котором соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.214. The compound of any one of embodiments 1-190, wherein the compound is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

215. Соединение по варианту осуществления 214, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль, кальциевую соль или калиевую соль.215. The compound of embodiment 214, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a sodium salt, a calcium salt, or a potassium salt.

216. Соединение по варианту осуществления 215, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой кальциевую соль.216. The compound of embodiment 215, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a calcium salt.

217. Соединение по любому из вариантов осуществления 191, в котором соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.217. The compound of any one of embodiments 191, wherein the compound is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

218. Соединение по варианту осуществления 217, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль, кальциевую соль или калиевую соль.218. The compound of embodiment 217, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a sodium salt, a calcium salt, or a potassium salt.

219. Соединение по варианту осуществления 218, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой кальциевую соль.219. The compound of embodiment 218, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a calcium salt.

220. Соединение по любому из вариантов осуществления 192, в котором соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.220. The compound of any one of embodiments 192, wherein the compound is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

221. Соединение по варианту осуществления 220, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль, кальциевую соль или калиевую соль.221. The compound of embodiment 220, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a sodium salt, a calcium salt, or a potassium salt.

222. Соединение по варианту осуществления 221, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой кальциевую соль.222. The compound of embodiment 221, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a calcium salt.

223. Соединение по любому из вариантов осуществления 193, в котором соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.223. The compound of any one of embodiments 193, wherein the compound is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

224. Соединение по варианту осуществления 223, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль, кальциевую соль или калиевую соль.224. The compound of embodiment 223, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a sodium salt, a calcium salt, or a potassium salt.

225. Соединение по варианту осуществления 224, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой кальциевую соль.225. The compound of embodiment 224, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a calcium salt.

226. Соединение по варианту осуществления 193, в котором соединение представляет собой226. The connection of embodiment 193, wherein the connection is

ОООOOO

227. Соединение по любому из вариантов осуществления 193, в котором соединение находится в форме кальциевой соли:227. The compound of any one of embodiments 193, wherein the compound is in the form of a calcium salt:

- 100 044967- 100 044967

ОООOOO

228. Соединение по варианту осуществления 193, в котором соединение представляет собой228. The connection of embodiment 193, wherein the connection is

229. Соединение по любому из вариантов осуществления 193, в котором соединение находится форме кальциевой соли:229. The compound of any one of embodiments 193, wherein the compound is in calcium salt form:

ОООOOO

230. Соединение по варианту осуществления 193, в котором соединение представляет собой230. The connection of embodiment 193, wherein the connection is

ОООOOO

231. Соединение по любому из вариантов осуществления 193, в котором соединение находится форме кальциевой соли:231. The compound of any one of embodiments 193, wherein the compound is in calcium salt form:

ОООOOO

232. Соединение по варианту осуществления 193, в котором соединение представляет собой232. The connection of embodiment 193, wherein the connection is

233. Соединение по любому из вариантов осуществления 193, в котором соединение находится форме кальциевой соли:233. The compound of any one of embodiments 193, wherein the compound is in calcium salt form:

234. Соединение по варианту осуществления 193, в котором соединение представляет собой234. The connection of embodiment 193, wherein the connection is

235. Соединение по любому из вариантов осуществления 193, в котором соединение находится форме кальциевой соли:235. The compound of any one of embodiments 193, wherein the compound is in calcium salt form:

- 101 044967- 101 044967

OooOoo

236. Соединение по варианту осуществления 193, в котором соединение представляет собой236. The connection of embodiment 193, wherein the connection is

ОООOOO

237. Соединение по любому из вариантов осуществления 193, в котором соединение находится в форме кальциевой соли:237. The compound of any one of embodiments 193, wherein the compound is in the form of a calcium salt:

238. Соединение по варианту осуществления 193, в котором соединение представляет собой238. The connection of embodiment 193, wherein the connection is

239. Соединение по любому из вариантов осуществления 193, в котором соединение находится в форме кальциевой соли:239. The compound of any one of embodiments 193, wherein the compound is in the form of a calcium salt:

240. Соединение по варианту осуществления 193, в котором соединение представляет собой240. The connection of embodiment 193, wherein the connection is

241. Соединение по любому из вариантов осуществления 193, в котором соединение находится в форме кальциевой соли:241. The compound of any one of embodiments 193, wherein the compound is in the form of a calcium salt:

ОООOOO

242. Соединение по варианту осуществления 193, в котором соединение представляет собой242. The connection of embodiment 193, wherein the connection is

243. Соединение по любому из вариантов осуществления 193, в котором соединение находится в форме кальциевой соли:243. The compound of any one of embodiments 193, wherein the compound is in the form of a calcium salt:

- 102 044967- 102 044967

244. Соединение по варианту осуществления 193, в котором соединение представляет собой244. The connection of embodiment 193, wherein the connection is

ОООOOO

245. Соединение по любому из вариантов осуществления 193, в котором соединение находится в форме кальциевой соли:245. The compound of any one of embodiments 193, wherein the compound is in the form of a calcium salt:

о о оooo

246. Способ лечения муковисцидоза по варианту осуществления 195, в котором соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.246. The method of treating cystic fibrosis according to embodiment 195, wherein the compound is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

247. Способ по варианту осуществления 246, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль, кальциевую соль или калиевую соль.247. The method of embodiment 246, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a sodium salt, a calcium salt, or a potassium salt.

248. Способ по варианту осуществления 247, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой кальциевую соль.248. The method of embodiment 247, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a calcium salt.

249. Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по варианту осуществления изобретения 192.249. A method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need thereof a compound of embodiment 192.

250. Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения любого из вариантов осуществления 193 или 226-245.250. A method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need thereof a compound of any of embodiments 193 or 226-245.

251. Соединение по любому из вариантов осуществления 249 или 250, в котором соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.251. The compound of any one of embodiments 249 or 250, wherein the compound is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

252. Способ по варианту осуществления 251, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль, кальциевую соль или калиевую соль.252. The method of embodiment 251, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a sodium salt, a calcium salt, or a potassium salt.

253. Способ по варианту осуществления 252, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой кальциевую соль.253. The method of embodiment 252, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a calcium salt.

254. Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из вариантов 1-190, в котором соединение вводят в комбинации с соединением III или его фармацевтически приемлемой солью или дейтерированным производным.254. A method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need thereof a compound of any one of embodiments 1-190, wherein the compound is administered in combination with Compound III or a pharmaceutically acceptable salt or deuterated derivative thereof.

255. Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по варианту осуществления изобретения 191, в котором соединение вводят в комбинации с соединением III или его фармацевтически приемлемой солью или дейтерированным производным.255. A method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need thereof a compound of Embodiment 191, wherein the compound is administered in combination with Compound III or a pharmaceutically acceptable salt or deuterated derivative thereof.

256. Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по варианту осуществления изобретения 192, в котором соединение вводят в комбинации с соединением III или его фармацевтически приемлемой солью или дейтерированным производным.256. A method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need thereof a compound of Embodiment 192, wherein the compound is administered in combination with Compound III or a pharmaceutically acceptable salt or deuterated derivative thereof.

257. Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из вариантов 193 или 226-245, в котором соединение вводят в комбинации с соединением III или его фармацевтически приемлемой солью или дейтерированным производным.257. A method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need thereof a compound of any one of embodiments 193 or 226-245, wherein the compound is administered in combination with compound III or a pharmaceutically acceptable salt or deuterated derivative thereof.

258. Способ по любому из вариантов осуществления 254-257, в котором дейтерированное производное соединения III представляет собой соединение III-d.258. The method of any one of embodiments 254-257, wherein the deuterated derivative of compound III is compound III-d.

259. Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, соединения по любому из пп.1-190, в котором соединение вводят в комбинации с (а) соединением II и (b) соединением III или его дейтерированным производным.259. A method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need thereof a compound according to any one of claims 1 to 190, wherein the compound is administered in combination with (a) compound II and (b) compound III or a deuterated derivative thereof.

260. Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по варианту осуществления изобретения 191, в котором соединение вводят в комбинации с (а) соединением II и (b) соединением III или его дейтерированным производным.260. A method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need thereof a compound according to embodiment 191, wherein the compound is administered in combination with (a) compound II and (b) compound III or a deuterated derivative thereof.

261. Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения по варианту осуществления изобретения 192, в котором соединение вводят в комбинации с (а) соединением II и (b) соединением III или его дейтерированным производным.261. A method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need thereof a compound according to embodiment 192, wherein the compound is administered in combination with (a) compound II and (b) compound III or a deuterated derivative thereof.

262. Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, соединения по любому из пп.193 или 226-245, в котором соединение вводят в комбинации с (а) соединением II и (b) соединением III или его дейтерированным производным.262. A method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need thereof a compound according to any one of claims 193 or 226-245, wherein the compound is administered in combination with (a) compound II and (b) compound III or a deuterated derivative thereof.

- 103 044967- 103 044967

263. Способ по любому из вариантов осуществления 259-262, в котором дейтерированное производное соединения III представляет собой соединение III-d.263. The method of any one of embodiments 259-262, wherein the deuterated derivative of compound III is compound III-d.

264. Способ по любому из вариантов осуществления 254-262, в котором соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.264. The method of any one of embodiments 254-262, wherein the compound is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

265. Способ по варианту осуществления 264, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль, кальциевую соль или калиевую соль.265. The method of embodiment 264, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a sodium salt, a calcium salt, or a potassium salt.

266. Способ по варианту осуществления 265, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой кальциевую соль.266. The method of embodiment 265, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a calcium salt.

267. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по варианту осуществления 191 и фармацевтически приемлемый носитель.267. A pharmaceutical composition comprising the compound of Embodiment 191 and a pharmaceutically acceptable carrier.

268. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по варианту осуществления 192 и фармацевтически приемлемый носитель.268. A pharmaceutical composition comprising the compound of embodiment 192 and a pharmaceutically acceptable carrier.

269. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.193 или 226-245 и фармацевтически приемлемый носитель.269. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 193 or 226-245 and a pharmaceutically acceptable carrier.

270. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 267-269, в которой соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.270. The pharmaceutical composition of any one of embodiments 267-269, wherein the compound is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

271. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 270, в которой фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль, кальциевую соль или калиевую соль.271. The pharmaceutical composition of embodiment 270, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a sodium salt, a calcium salt, or a potassium salt.

272. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 271, в которой фармацевтически приемлемая соль представляет собой кальциевую соль.272. The pharmaceutical composition of embodiment 271, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a calcium salt.

273. Фармацевтическая композиция по любому из пп.267-272, дополнительно содержащая соединение III или его фармацевтически приемлемую соль или дейтерированное производное.273. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs 267-272, further containing compound III or a pharmaceutically acceptable salt or deuterated derivative thereof.

274. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 273, в которой дейтерированное производное соединения III представляет собой соединение III-d.274. The pharmaceutical composition of embodiment 273, wherein the deuterated derivative of compound III is compound III-d.

275. Фармацевтическая композиция по любому из пп.267-272, дополнительно содержащая (а) соединение II и (b) соединение III или его дейтерированное производное.275. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs 267-272, further containing (a) compound II and (b) compound III or a deuterated derivative thereof.

276. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 275, в которой дейтерированное производное соединения III представляет собой соединение III-d.276. The pharmaceutical composition of embodiment 275, wherein the deuterated derivative of compound III is compound III-d.

277. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-190 для применения при лечении муковисцидоза.277. The compound of any one of embodiments 1-190 for use in the treatment of cystic fibrosis.

278. Соединение по варианту осуществления 191 для применения при лечении муковисцидоза.278. The compound of embodiment 191 for use in the treatment of cystic fibrosis.

279. Соединение по варианту 192 для применения при лечении муковисцидоза.279. The compound of embodiment 192 for use in the treatment of cystic fibrosis.

280. Соединение по любому из вариантов осуществления 193 или 226-245 для применения при ле чении муковисцидоза.280. The compound of any one of embodiments 193 or 226-245 for use in the treatment of cystic fibrosis.

281. Соединение для применения по любому из вариантов осуществления 277-280, в котором со единение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.281. A compound for use according to any one of embodiments 277-280, wherein the compound is in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

282. Соединение для применения по варианту осуществления 281, в котором фармацевтически при емлемая соль представляет собой натриевую соль, кальциевую соль или калиевую соль.282. The compound for use in embodiment 281, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a sodium salt, a calcium salt, or a potassium salt.

283. Соединение для применения по варианту осуществления 282, в котором фармацевтически приемлемая соль представляет собой кальциевую соль.283. The compound for use in embodiment 282, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a calcium salt.

284. Соединение для применения по любому из пп.277-283, в котором лечение дополнительно включает введение соединения III.284. A compound for use according to any one of claims 277 to 283, wherein the treatment further comprises administering compound III.

285. Соединение для применения по любому из пп.277-283, в котором лечение дополнительно включает введение соединения III-d.285. A compound for use according to any one of claims 277 to 283, wherein the treatment further comprises administering compound III-d.

286. Соединение для применения по любому из пп.277-283, в котором лечение дополнительно включает введение соединения II и соединения III.286. A compound for use according to any one of claims 277 to 283, wherein the treatment further comprises administering a compound II and a compound III.

287. Соединение для применения по любому из пп.277-283, в котором лечение дополнительно включает введение соединения II и соединения III-d.287. A compound for use according to any one of claims 277 to 283, wherein the treatment further comprises administering compound II and compound III-d.

Другие варианты включают соединение формулы I:Other options include a compound of formula I:

фармацевтически приемлемую соль соединения формулы Ia pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I

- 104 044967- 104 044967

(ii ) фармацевтически приемлемый носитель.(ii) a pharmaceutically acceptable carrier.

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления С, дополнительно содержащая соединение II:The pharmaceutical composition according to embodiment C, further containing compound II:

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления С, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемую соль соединения II:The pharmaceutical composition of embodiment C, further comprising a pharmaceutically acceptable salt of compound II:

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления С, дополнительно содержащая соединение III:The pharmaceutical composition according to embodiment C, further containing compound III:

Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления С, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемую соль соединения III:The pharmaceutical composition according to embodiment C, further comprising a pharmaceutically acceptable salt of compound III:

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления D, дополнительно содержащая соединение III:The pharmaceutical composition according to embodiment D, further comprising compound III:

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления D, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемую соль соединения III:The pharmaceutical composition of embodiment D, further comprising a pharmaceutically acceptable salt of compound III:

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления Е, дополнительно содержащая соедине- 105 044967The pharmaceutical composition according to embodiment E, additionally containing the compound - 105 044967

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления Е, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемую соль соединения III:The pharmaceutical composition of embodiment E, further comprising a pharmaceutically acceptable salt of compound III:

ние III:tion III:

Фармацевтическая композиция, содержащая: фармацевтически приемлемую соль соединения формулы IPharmaceutical composition containing: a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I

фармацевтически приемлемый носитель.pharmaceutically acceptable carrier.

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления L, дополнительно содержащая соединение II:The pharmaceutical composition according to embodiment L, further comprising compound II:

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления L, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемую соль соединения II:The pharmaceutical composition of embodiment L, further comprising a pharmaceutically acceptable salt of compound II:

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления L, дополнительно содержащая соединение III:The pharmaceutical composition according to embodiment L, further comprising compound III:

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления L, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемую соль соединения III:The pharmaceutical composition of embodiment L, further comprising a pharmaceutically acceptable salt of compound III:

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления М, дополнительно содержащая соединение III:Pharmaceutical composition according to embodiment M, further containing compound III:

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления М, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемую соль соединения III:The pharmaceutical composition of embodiment M, further comprising a pharmaceutically acceptable salt of compound III:

- 106 044967- 106 044967

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления М, дополнительно содержащая соединение III:Pharmaceutical composition according to embodiment M, further containing compound III:

Фармацевтическая композиция по варианту осуществления М, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемую соль соединения III:The pharmaceutical composition of embodiment M, further comprising a pharmaceutically acceptable salt of compound III:

Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, соединения формулы IA method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need thereof a compound of formula I

Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, фармацевтически приемлемой соли соединения формулы IA method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I

Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, фармацевтической композиции, содержащей: соединение формулы I:A method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition containing: a compound of formula I:

фармацевтически приемлемый носитель.pharmaceutically acceptable carrier.

Способ лечения муковисцидоза, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, фармацевтической композиции, содержащей:A method of treating cystic fibrosis, comprising administering to a patient in need of it a pharmaceutical composition containing:

фармацевтически приемлемую соль соединения формулы Ia pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I

фармацевтически приемлемый носитель.pharmaceutically acceptable carrier.

- 107 044967- 107 044967

Общие экспериментальные процедурыGeneral experimental procedures

Определения некоторых сокращений в приведенных ниже примерах кратко изложены ниже:The definitions of some of the abbreviations in the examples below are summarized below:

Вос: ангидрид ((Вос)2О): ди-трет-бутилдикарбонат;Boc: anhydride ((Boc) 2O ): di-tert-butyl dicarbonate;

CDI: карбонилдиимидазол;CDI: carbonyldiimidazole;

DABCO: 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан;DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane;

DBU: 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен;DBU: 1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene;

DCM: дихлорметан;DCM: dichloromethane;

DIAD: диизопропилазодикарбоксилат;DIAD: diisopropyl azodicarboxylate;

DIEA (DIPEA; N,N-диизопропилэтиламин);DIEA (DIPEA; N,N-diisopropylethylamine);

DMA: N,N-диметилацетамид;DMA: N,N-dimethylacetamide;

ДМФА: N,N-диметилформамид;DMF: N,N-dimethylformamide;

ДМСО: диметилсульфоксид;DMSO: dimethyl sulfoxide;

Et2O: диэтиловый эфир;Et 2 O: diethyl ether;

EtOH: этанол;EtOH: ethanol;

HATU: гексафторфосфат 1 -[бис(диметиламино)метилен] -1H-1,2,3-триазоло [4,5-Ь]пиридиний-3 оксид гексафторфосфат;HATU: hexafluorophosphate 1 -[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3 hexafluorophosphate oxide;

IPA: изопроанол;IPA: isoproanol;

МеОН: метанол;MeOH: methanol;

NMP: N-метил-2-пирролидон;NMP: N-methyl-2-pyrrolidone;

МТБЭ: метил-трет-бутиловый эфир;MTBE: methyl tert-butyl ether;

TBS-Cl: трет-бутилдиметилсилилхлорид;TBS-Cl: tert-butyldimethylsilyl chloride;

ТФУ: трифторуксусная кислота;TFA: trifluoroacetic acid;

ТГФ: тетрагидрофуран;THF: tetrahydrofuran;

p-TsOH: p-толуолсульфоновая кислота.p-TsOH: p-toluenesulfonic acid.

Комплекс TPPO-DIAD: комплекс оксида трифенилфосфина с диизопропилазодикарбоксилатом.TPPO-DIAD complex: complex of triphenylphosphine oxide with diisopropyl azodicarboxylate.

Реагенты и исходные материалы были получены из коммерческих источников, если не указано иное, и использовались без очистки. Спектры протонного и углеродного ЯМР получали либо на спектрометре FT-ЯМР-Bruker Biospin DRX 400 МГц, работающем при резонансной частоте 1H и 13С 400 и 100 МГц соответственно, либо на спектрометре ЯМР 300 МГц. Одномерные протонные и углеродные спектры получали с использованием широкополосного зонда для наблюдения (BBFO) с вращением образца 20 Гц и цифровым разрешением 0,1834 и 0,9083 Гц/Pt соответственно. Все протонные и углеродные спектры были получены с контролем температуры при 30°С с использованием стандартных ранее опубликованных последовательностей импульсов и стандартных параметров обработки. Окончательная чистота соединений определялась посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием колонки Acquity UPLC ВЕН C18 (50x2,1 мм, 1,7 мкм размер частиц) изготовленной Waters (арт.: 186002350) и двойным градиентом с изменением подвижной фазы В 1-99% в течение 3,0 мин. Подвижная фаза А=Н2О (0,05% CF3CO2H). Подвижная фаза B=CH3CN (0,035% CF3CO2H). Скорость потока=1,2 мл/мин, объем впрыска=1,5 мкл и температура колонки=60°С. Конечную чистоту рассчитывали путем усреднения площади под кривой (AUC) двух УФ-кривых (220 нм, 254 нм). Масс-спектры низкого разрешения представлены как образцы [М+Н]+, полученные с использованием одноквадрупольного масс-спектрометра, оборудованного источником ионизации электрораспылением (ИЭР), способным обеспечить точность измерения массы 0,1 Да и минимальное разрешение 1000 (нет единиц измерения разрешения) во всем диапазоне обнаружения. Оптическую чистоту метил (2S)-2,4-диметил-4-нитропентаноата определяли с помощью анализа хиральной газовой хроматографией (ГХ) на приборе Agilent 7890A/MSD 5975С, используя Restek Rt-PDEXcst (30 мх0,25 ммх0,25 мкм_df) со скоростью потока 2,0 мл/мин (газ-носитель Н2), при температуре впрыска 220°С и температуре термостата 120°С, 15 мин.Reagents and starting materials were obtained from commercial sources unless otherwise stated and were used without purification. Proton and carbon NMR spectra were obtained either on a Bruker Biospin DRX 400 MHz FT-NMR spectrometer operating at 1H and 13 C resonance frequencies of 400 and 100 MHz, respectively, or on a 300 MHz NMR spectrometer. One-dimensional proton and carbon spectra were acquired using a broadband observation probe (BBFO) with a sample rotation of 20 Hz and a digital resolution of 0.1834 and 0.9083 Hz/Pt, respectively. All proton and carbon spectra were acquired under temperature control at 30°C using standard previously published pulse sequences and standard processing parameters. The final purity of the compounds was determined by reverse phase HPLC using an Acquity UPLC BEN C 18 column (50x2.1 mm, 1.7 μm particle size) manufactured by Waters (part number: 186002350) and a dual gradient with a mobile phase change of 1-99% B for 3.0 min. Mobile phase A=H2O (0.05% CF3CO2H). Mobile phase B=CH 3 CN (0.035% CF3CO2H). Flow rate=1.2 ml/min, injection volume=1.5 µl and column temperature=60°C. The final purity was calculated by averaging the area under the curve (AUC) of two UV curves (220 nm, 254 nm). Low resolution mass spectra are presented as [M+H]+ samples obtained using a single quadrupole mass spectrometer equipped with an electrospray ionization (ESI) source capable of providing a mass accuracy of 0.1 Da and a minimum resolution of 1000 (no resolution units) throughout the entire detection range. The optical purity of methyl (2S)-2,4-dimethyl-4-nitropentanoate was determined by chiral gas chromatography (GC) analysis on an Agilent 7890A/MSD 5975C instrument using Restek Rt-PDEXcst (30 mx0.25 mmx0.25 μm_df) with flow rate 2.0 ml/min (carrier gas H2 ), at an injection temperature of 220°C and a thermostat temperature of 120°C, 15 min.

Синтетические примерыSynthetic examples

Синтез соединения II: (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксиnропил)-6фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамидSynthesis of compound II: (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxynropyl)-6fluoro-2-(1 -hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide

Стадия 1: (R)-бензил-2-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1Н-индол-2ил)-2-метилпропаноат и ((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил-2-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3- 108 044967 диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропаноат.Step 1: (R)-benzyl-2-(1-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2yl)- 2-methylpropanoate and ((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl-2-(1-(((R)-2,2-dimethyl-1,3- 108 044967 dioxolan-4-yl)methyl)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-yl)-2-methylpropanoate.

Карбонат цезия (8,23 г, 25,3 ммоль) добавляли к смеси бензил-2-(6-фтор-5-нитро-1H-индол-2-ил)-2метилпропаноата (3,0 г, 8,4 ммоль) и (8)-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил-4метилбензолсульфоната (7,23 г, 25,3 ммоль) в ДМФА Щ,№диметилформамиде) (17 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 46 ч в атмосфере азота. Смесь затем разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт, вязкое коричневое масло, содержащее оба указанных выше продукта, без дополнительной очистки направляли непосредственно на следующую стадию. (R)-бензил 2-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропаноат, МС-ИЭР m/z расч. 470,2, найдено 471,5 (М+1)+. Время удержания 2,20 минуты. ((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил 2-(1-(((R)-2,2диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1H-индол-2-ил)-2-метилпропаноат, МС-ИЭР m/z расч. 494,5, найдено 495,7 (М+1)+. Время удержания 2,01 минуты.Cesium carbonate (8.23 g, 25.3 mmol) was added to a mixture of benzyl 2-(6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-yl)-2methylpropanoate (3.0 g, 8.4 mmol) and (8)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl-4methylbenzenesulfonate (7.23 g, 25.3 mmol) in DMF (Ni,Ni-dimethylformamide) (17 ml). The reaction mixture was stirred at 80°C for 46 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was then partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The crude product, a viscous brown oil containing both of the above products, was sent directly to the next step without further purification. (R)-benzyl 2-(1-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4yl)methyl)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-yl)-2-methylpropanoate, MS-ESI m/z calc. 470.2, found 471.5 (M+1)+. Hold time 2.20 minutes. ((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl 2-(1-(((R)-2,2dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl)- 6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-yl)-2-methylpropanoate, ESI-MS m/z cal. 494.5, found 495.7 (M+1) + . Hold time 2.01 minutes.

Стадия 2: (R)-2-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1Н-индол-2-ил)-2метилпропан-1-ол.Step 2: (R)-2-(1-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-yl)- 2methylpropan-1-ol.

Неочищенную реакционную смесь, полученную на стадии (А), растворяли в ТГФ (тетрагидрофуран) (42 мл) и охлаждали на бане с ледяной водой. По каплям добавляли LiAlH4 (16,8 мл 1 М раствора, 16,8 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивали еще 5 мин. Реакцию гасили добавлением воды (1 мл), 15% раствора NaOH (1 мл), а затем воды (3 мл). Смесь фильтровали через целит, и твердые вещества промывали ТГФ и этилацетатом. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией (30-60% этилацетат-гексаны) с получением (R)-2-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-ола в виде коричневого масла (2,68 г, 87% за 2 стадии). МС-ИЭР m/z расч. 366,4, найдено 367,3 (М+1)+. Время удержания 1,68 минуты.The crude reaction mixture obtained in step (A) was dissolved in THF (42 ml) and cooled in an ice water bath. LiAlH 4 (16.8 ml of 1 M solution, 16.8 mmol) was added dropwise. After addition was complete, the mixture was stirred for an additional 5 minutes. The reaction was quenched by adding water (1 ml), 15% NaOH solution (1 ml), and then water (3 ml). The mixture was filtered through celite and the solids were washed with THF and ethyl acetate. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography (30-60% ethyl acetate-hexanes) to give (R)-2-(1-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4yl)methyl)-6-fluoro-5 -nitro-1H-indol-2-yl)-2-methylpropan-1-ol as a brown oil (2.68 g, 87% in 2 steps). MS-ESI m/z calc. 366.4, found 367.3 (M+1) + . Retention time 1.68 minutes.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.34 (д, J=7.6 Гц, 1H), 7.65 (д, J=13.4 Гц, 1H), 6.57 (с, 1H), 4.94 (т, J=5.4 Гц, 1H), 4.64-4.60 (м, 1H), 4.52-4.42(м, 2Н), 4.16-4.14 (м, 1H), 3.76-3.74 (м, 1H), 3.63-3.53 (м, 2Н), 1.42 (с, 3Н), 1.38-1.36 (m, 6H) и 1.19 (с, 3Н) ч./млн. (ДМСО представляет собой диметилсульфоксид).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.94 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38-1.36 (m, 6H) and 1.19 (s, 3H) ppm. (DMSO is dimethyl sulfoxide).

Стадия 3: (R)-2-(5-амино-1 -((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-1 Н-индол-2-ил)-2метилпропан-1-ол.Step 3: (R)-2-(5-amino-1-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl)-6-fluoro-1H-indol-2-yl) -2methylpropan-1-ol.

(R)-2-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-5-нитро-1Н-индол-2-ил)-2-метилпропан1-ол (2,5 г, 6,82 ммоль) растворяли в этаноле (70 мл), и реакционную смесь промывали N2. Затем добавляли Pd-C (250 мг, 5% мас.). Реакционную смесь снова продували азотом и затем перемешивали в атмосфере Н2 (атм). Через 2,5 часа с помощью ЖХМС наблюдали только частичное превращение в продукт. Реакцию фильтровали через целит и концентрировали. Остаток повторно подвергали указанным выше условиям. Через 2 часа ЖХМС показала полное превращение в продукт. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением продукта (1,82 г, 79%). МС-ИЭР m/z расч. 336,2, найдено 337,5 (М+1)+. Время удержания 0,86 минут.(R)-2-(1-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-yl)-2-methylpropan1 -ol (2.5 g, 6.82 mmol) was dissolved in ethanol (70 ml) and the reaction mixture was washed with N2. Pd-C (250 mg, 5% wt) was then added. The reaction mixture was again purged with nitrogen and then stirred under H 2 (atm). After 2.5 hours, only partial conversion to product was observed by LCMS. The reaction was filtered through celite and concentrated. The residue was re-subjected to the above conditions. After 2 hours, LCMS showed complete conversion to product. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated to give the product (1.82 g, 79%). MS-ESI m/z calc. 336.2, found 337.5 (M+1) + . Retention time 0.86 minutes.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,17 (д, J=12,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,03 (с, 1H), 4,79-4,76 (м, 1H), 4,46 (с, 2Н), 4,37-4,31 (м, 3Н),4,06 (дд, J=6,1, 8,3 Гц, 1H), 3,70-3,67 (м, 1H), 3,55-3,52 (м, 2Н), 1,41 (с, 3Н), 1,32 (с, 6H) и 1,21 (с, 3Н) ч./млн.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17 (d, J=12.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 3H), 4.06 (dd, J=6.1, 8.3 Hz, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 6H ) and 1.21 (s, 3H) ppm.

Стадия 4: (R)-1 -(2,2-дифторбензо[d] [ 1,3]диоксол-5-ил)-N-( 1 -((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)метил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил)циклопропанекарбоксамид.Step 4: (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-yl)-N-( 1 -((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4yl )methyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide.

ДМФ (3 капли) добавляли к перемешиваемой смеси 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил) циклопропанкарбоновой кислоты (1,87 г, 7,7 ммоль) и тионилхлорида (1,30 мл, 17,9 ммоль). Через 1 час образовался прозрачный раствор. Раствор концентрировали в вакууме, затем добавляли толуол (3 мл) и смесь снова концентрировали. Стадию с толуолом повторяли еще раз, и остаток помещали в высокий вакуум на 10 мин. Затем хлорангидрид растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли к смеси (R)-2-(5амино-1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор-1H-индол-2-ил)-2-метилпропан-1-ол (1,8 г, 5,4 ммоль) и триэтиламин (2,24 мл, 16,1 ммоль) в дихлорметане (45 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали 1 н. раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали, получая продукт (3 г, 100%).DMF (3 drops) was added to a stirred mixture of 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxylic acid (1.87 g, 7.7 mmol) and thionyl chloride (1.30 ml, 17.9 mmol). After 1 hour, a clear solution formed. The solution was concentrated in vacuo, then toluene (3 ml) was added and the mixture was concentrated again. The toluene step was repeated once more and the residue was placed under high vacuum for 10 minutes. The acid chloride was then dissolved in dichloromethane (10 ml) and added to the mixture of (R)-2-(5amino-1-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl)-6-fluoro-1H -indol-2-yl)-2-methylpropan-1-ol (1.8 g, 5.4 mmol) and triethylamine (2.24 ml, 16.1 mmol) in dichloromethane (45 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was washed with 1 N. HCl solution, saturated NaHCO 3 solution and brine, dried over MgSO 4 and concentrated to give the product (3 g, 100%).

МС-ИЭР m/z расч. 560,6, найдено 561,7 (М+1)+. Время удержания 2,05 мин.MS-ESI m/z calc. 560.6, found 561.7 (M+1) + . Hold time 2.05 min.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.31 (с, 1H), 7.53 (с, 1H), 7.42-7.40 (м, 2Н), 7.34-7.30 (m, 3H), 6.24 (с, 1H), 4.51-4.48 (м, 1H), 4.39-4.34 (m, 2Н), 4.08 (дд, J=6.0, 8.3 Гц, 1H), 3.69 (т, J=7.6 Гц, 1H), 3.58-3.51 (м, 2Н), 1.48-1.45 (м, 2Н), 1.39 (с, 3Н), 1.34-1.33 (m, 6H), 1.18 (с, 3Н) и 1.14-1.12 (м, 2Н) ч./млн.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 2H), 4.08 (dd, J=6.0, 8.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.34-1.33 (m, 6H), 1.18 (s, 3H) and 1.14-1.12 (m, 2H) ppm.

Стадия 5: (R)-1-(2,2-дифторбензо[d] [1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил)циклопропанекарбоксамид.Step 5: (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-( 1Hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide.

(R)-1 -(2,2-дифторбензо[d] [ 1,3]диоксол-5-ил)-N-(1 -((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-6-фтор2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид (3,0 г, 5,4 ммоль) растворяли в метаноле (52 мл). Добавляли воду (5,2 мл), а затем п-TsOH.H2O (гидрат п-толуолсульфоновой кислоты) (204 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 45 мин. Реакционную(R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-yl)-N-(1 -((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) Methyl)-6-fluoro2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide (3.0 g, 5.4 mmol) was dissolved in methanol (52 ml). Water (5.2 ml) was added followed by p-TsOH.H 2 O (p-toluenesulfonic acid hydrate) (204 mg, 1.1 mmol). The reaction mixture was heated at 80°C for 45 minutes. Reactionary

- 109 044967 смесь затем упаривали при комнатной температуре и распределяли между насыщенным водным NaHCO3 и этилацетатом. Этилацетатный слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (50-100% этилацетат-гексаны) с получением продукта. (1,3 г, 47%, ее> 98% по СКЖХ). МС-ИЭР m/z расч. 520,5, найдено 521,7 (М+1)+. Время удержания 1,69 минуты.- 109 044967 the mixture was then evaporated at room temperature and partitioned between saturated aqueous NaHCO 3 and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was separated, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography (50-100% ethyl acetate-hexanes) to give the product. (1.3 g, 47%, ee >98% by SKZHK). MS-ESI m/z calc. 520.5, found 521.7 (M+1)+. Retention time 1.69 minutes.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ 8.31 (с, 1H), 7.53 (с, 1H), 7.42-7.38 (м, 2Н), 7.33-7.30 (м, 2Н), 6.22 (с, 1H), 5.01 (д, J=5.2 Гц, 1H), 4.90 (т, J=5.5 Гц, 1H), 4.75 (т, J=5.8 Гц, 1H), 4.40 (дд, J=2.6, 15.1 Гц, 1H), 4.10 (дд, J=8.7, 15.1 Гц, 1H), 3.90 (с, 1H), 3.65-3.54 (м, 2Н), 3.48-3.33 (м, 2Н), 1.48-1.45 (м, 2Н), 1.35 (с, 3Н), 1.32 (с, 3Н) и 1.14-1.11 (м, 2Н) ч./млн. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-f,) δ 8.31 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 6.22 (s, 1H ), 5.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J=2.6, 15.1 Hz, 1H ), 4.10 (dd, J=8.7, 15.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.48-3.33 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) and 1.14-1.11 (m, 2H) ppm.

Синтез соединения III: N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3карбоксамид.Synthesis of compound III: N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3carboxamide.

Часть А: Синтез 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислотыPart A: Synthesis of 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid

Стадия 1: 2-фениламинометилен-диэтиловый сложный эфир малоновой кислоты.Step 1: 2-phenylaminomethylene diethyl malonic acid ester.

Смесь анилина (25,6 г, 0,275 моль) и диэтил-2- (этоксиметилен) малоната (62,4 г, 0,288 моль) нагревали при 140-150°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и сушили при пониженном давлении с получением диэтилового эфира 2-фениламинометиленмалоновой кислоты в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.A mixture of aniline (25.6 g, 0.275 mol) and diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate (62.4 g, 0.288 mol) was heated at 140-150°C for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and dried at reduced pressure to obtain 2-phenylaminomethylenemalonic acid diethyl ester as a solid, which was used in the next step without further purification.

1H ЯМР (ДМСО-б6) δ 11.00 (d, 1H), 8.54 (д, J=13.6 Гц, 1H), 7.36-7.39 (м, 2Н), 7.13-7.17 (m, 3Н), 4.174.33 (m, 4H), 1.18-1.40 (m, 6H).1H NMR (DMSO-b6) δ 11.00 (d, 1H), 8.54 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H), 4.174.33 (m , 4H), 1.18-1.40 (m, 6H).

Стадия 2: этиловый сложный эфир 4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты.Step 2: 4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester.

В трехгорлую колбу объемом 1 л, снабженную механической мешалкой, загружали диэтиловый эфир 2-фениламинометилен-малоновой кислоты (26,3 г, 0,100 моль), полифосфорную кислоту (270 г) и фосфорилхлорид (750 г). Смесь нагревают до 70°С и перемешивали в течение 4 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуре и фильтровали. Остаток обрабатывали водным раствором Na2CO3, фильтровали, промывали водой и сушили. Этиловый эфир 4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты получали в виде бледно-коричневого твердого вещества (15,2 г, 70%). Неочищенный продукт использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.A 1 L three-neck flask equipped with a mechanical stirrer was charged with 2-phenylaminomethylene-malonic acid diethyl ester (26.3 g, 0.100 mol), polyphosphoric acid (270 g) and phosphoryl chloride (750 g). The mixture was heated to 70°C and stirred for 4 hours. The solution was cooled to room temperature and filtered. The residue was treated with an aqueous solution of Na 2 CO 3 , filtered, washed with water and dried. 4-Hydroxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester was obtained as a pale brown solid (15.2 g, 70%). The crude product was used for the next step without further purification.

Стадия 3: 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота.Step 3: 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid.

Этиловый эфир 4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (15 г, 69 ммоль) суспендируют в растворе гидроксида натрия (2 н., 150 мл) и перемешивают в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат подкисляли до рН 4 с помощью 2 н. HCl. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме, получая 4-оксо-1,4дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту в виде бледно-белого твердого вещества (10,5 г, 92%).4-Hydroxyquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester (15 g, 69 mmol) was suspended in sodium hydroxide solution (2 N, 150 ml) and stirred for 2 hours at reflux. After cooling, the mixture was filtered and the filtrate was acidified to pH 4 with 2N. HCl. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo to give 4-oxo-1,4dihydroquinoline-3-carboxylic acid as a pale white solid (10.5 g, 92%).

1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 15.34 (s, 1н), 13.42 (s, 1Н), 8.89 (с, 1H), 8.28 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.88 (м, 1H), 7.81 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.60 (м, 1H).1H NMR (DMSO-d6) δ 15.34 (s, 1H), 13.42 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H).

Часть В: Синтез К-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3карбоксамидаPart B: Synthesis of K-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3carboxamide

Pd-C, EtOHPd-C, EtOH

Стадия 1: метиловый сложный эфир 2,4-ди-трет-бутилфенилового эфира угольной кислоты.Step 1: 2,4-di-tert-butylphenylcarbonate methyl ester.

Метилхлорформиат (58 мл, 750 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2,4-ди-трет-бутилфенола (103,2 г, 500 ммоль), Et3N (139 мл, 1000 ммоль) и DMAP (3,05 г, 25 ммоль) в дихлорметане (400 мл) охлаждали на бане с водой со льдом до 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи, затем фильтровали через силикагель (приблизительно 1 л), используя 10% этилацетат-гексаны (~ 4 л) в качестве элюента. Объединенные фильтраты концентрировали с получени- 110 044967 ем метилового эфира 2,4-ди-трет-бутилфенилэфира угольной кислоты в виде желтого масла (132 г, кол.).Methyl chloroformate (58 ml, 750 mmol) was added dropwise to a solution of 2,4-di-tert-butylphenol (103.2 g, 500 mmol), Et 3 N (139 ml, 1000 mmol) and DMAP (3.05 g, 25 mmol) in dichloromethane (400 ml) was cooled in an ice-water bath to 0°C. The mixture was allowed to warm to room temperature with stirring overnight, then filtered through silica gel (approximately 1 L) using 10% ethyl acetate-hexanes (~4 L) as eluent. The combined filtrates were concentrated to give methyl 2,4-di-tert-butylphenyl phenyl ester as a yellow oil (132 g, col).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.35 (д, J=2.4 Гц, 1H), 7.29 (дд, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 7.06 (д, J=8.4 Гц, 1H), 3.85 (с, 3Н), 1.30 (с, 9Н), 1.29 (с, 9Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).

Стадия 2: метиловый сложный эфир 2,4-ди-трет-бутил-5-нитро-фенилового эфира угольной кислоты и метиловый сложный эфир 2,4-ди-трет-бутил-6-нитро-фенилового эфира угольной кислоты.Step 2: 2,4-di-tert-butyl-5-nitro-phenyl carbonate methyl ester and 2,4-di-tert-butyl-6-nitrophenyl carbonate methyl ester.

К перемешиваемой смеси угольной кислоты 2,4-ди-трет-бутил-фениловый эфир метиловый эфир (4,76 г, 180 ммоль) в конц. серной кислоте (2 мл), охлажденной на бане со льдом и водой, добавляли охлажденную смесь серной кислоты (2 мл) и азотной кислоты (2 мл). Добавление было сделано медленно, так, чтобы температура реакции не превышала 50°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при нагревании до комнатной температуры. Затем реакционную смесь добавляли в ледяную воду и экстрагировали в диэтиловый эфир. Эфирный слой сушили (MgSO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (0-10% этилацетат-гексаны) с получением смеси метилового сложного эфира 2,4ди-трет-бутил-5-нитро-фенилового эфира угольной кислоты и метилового сложного эфира 2,4-ди-третбутил-6-нитро-фенилового эфира угольной кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (4,28 г), которое непосредственно использовали на следующей стадии.To a stirred mixture of carbonic acid 2,4-di-tert-butyl-phenyl ester methyl ester (4.76 g, 180 mmol) in conc. sulfuric acid (2 ml) cooled in an ice-water bath, a cooled mixture of sulfuric acid (2 ml) and nitric acid (2 ml) was added. The addition was done slowly so that the reaction temperature did not exceed 50°C. The reaction mixture was stirred for 2 hours while warming to room temperature. The reaction mixture was then added to ice water and extracted into diethyl ether. The ether layer was dried (MgSO 4 ), concentrated and purified by column chromatography (0-10% ethyl acetate-hexanes) to obtain a mixture of 2,4-di-tert-butyl-5-nitrophenylcarbonate methyl ester and methyl ester 2, 4-di-tert-butyl-6-nitrophenyl carbonate ester as a pale yellow solid (4.28 g), which was used directly in the next step.

Стадия 3: 2,4-ди-трет-бутил-5-нитро-фенол и 2,4-ди-трет-бутил 6-нитро-фенол.Step 3: 2,4-di-tert-butyl-5-nitro-phenol and 2,4-di-tert-butyl 6-nitro-phenol.

Смесь метилового сложного эфира 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенилового эфира угольной кислоты и метилового сложного эфира 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенилового эфира (4,2 г, 14,0 ммоль) растворяли в МеОН (65 мл) перед добавлением KOH (2,0 г, 36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь подкисляли (рН 2-3), добавляя конц. HCl и распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Эфирный слой сушили (MgSO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (0-5% этилацетат-гексаны) с получением 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенола (1,31 г, 29% более 2 стадий) и 2,4-ди-трет-бутил-6-нитрофенол. 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенол.A mixture of 2,4-di-tert-butyl-5-nitrophenyl carbonate methyl ester and 2,4-di-tert-butyl-6-nitrophenyl methyl ester (4.2 g, 14.0 mmol) was dissolved in MeOH (65 ml) before adding KOH (2.0 g, 36 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then the reaction mixture was acidified (pH 2-3) by adding conc. HCl and partitioned between water and diethyl ether. The ether layer was dried (MgSO4), concentrated and purified by column chromatography (0-5% ethyl acetate-hexanes) to give 2,4-di-tert-butyl-5-nitrophenol (1.31 g, 29% over 2 steps) and 2 ,4-di-tert-butyl-6-nitrophenol. 2,4-di-tert-butyl-5-nitrophenol.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.14 (s, 1H, ОН), 7.34 (с, 1H), 6.83 (с, 1H), 1.36 (с, 9Н), 1.30 (с, 9Н). 2,4- ди-трет-бутил-5-нитрофенол: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11.48 (с, 1H), 7.98 (д, J=2.5 Гц, 1H), 7.66 (д, J=2.4 Гц, 1H), 1.47 (с, 9Н), 1.34 (с, 9Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). 2,4-di-tert-butyl-5-nitrophenol: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).

Стадия 4: 5-амино-2,4-ди-трет-бутил-фенола.Step 4: 5-amino-2,4-di-tert-butyl-phenol.

К нагреваемому с обратным холодильником раствору 2,4-ди-трет-бутил-5-нитрофенола (1,86 г, 7,40 ммоль) и формиата аммония (1,86 г) в этаноле (75 мл) добавляли Pd-5% мас. на активированном угле (900 мг). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Целит промывали метанолом, и объединенные фильтраты концентрировали с получением 5-амино-2,4-ди-трет-бутилфенола в виде серого твердого вещества (1,66 г, колич.).Pd-5% was added to a reflux solution of 2,4-di-tert-butyl-5-nitrophenol (1.86 g, 7.40 mmol) and ammonium formate (1.86 g) in ethanol (75 ml). wt. on activated carbon (900 mg). The reaction mixture was stirred at reflux for 2 hours, cooled to room temperature and filtered through celite. The celite was washed with methanol and the combined filtrates were concentrated to give 5-amino-2,4-di-tert-butylphenol as a gray solid (1.66 g, quant.).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.64 (s, 1H, ОН), 6.84 (с, 1H), 6.08 (с, 1H), 4.39 (s, 2H, NH2d6) δ 8.64 (s, 1H, ОН), 6.84 (с, 1H), 6.08 (с, 1H), 4.39 (s, 2H, NH2), 1.27 (m, 18H); ВЭЖХ вр. уд. 2,72 мин., 10-99% CH3CN, 5 мин. обраб.; МС-ИЭР 222,4 m/z [М+Н]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH 2 d6) δ 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH2), 1.27 (m, 18H); HPLC time beat 2.72 min., 10-99% CH3CN, 5 min. processed; ESI-MS 222.4 m/z [M+H]+.

Стадия 5: N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолuн-3-карбоксамидStep 5: N-(5-hydroxy-2,4-di-tert-butylphenyl)-4-oxo-1H-quinoline-3-carboxamide

К суспензии 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (35,5 г, 188 ммоль) и HBTU (85,7 г, 226 ммоль) в ДМФА (280 мл) добавляли Et3N (63,0 мл, 451 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь становилась гомогенной и ее оставляли при перемешивании на 10 мин перед добавлением 5амино-2,4-ди-трет-бутил-фенола (50,0 г, 226 ммоль) малыми порциями. Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. В ходе реакции смесь становилась гетерогенной. После того, как вся кислота была израсходована (анализ ЖХ-МС, МН+190, 1,71 мин), растворитель удаляли в вакууме. EtOH (этиловый спирт) добавляли к оранжевому твердому материалу для получения суспензии. Смесь перемешивали на роторном испарителе (температура бани 65°С) в течение 15 мин, не помещая систему в вакуум. Смесь фильтровали, и захваченное твердое вещество промывали гексаном с получением белого твердого вещества, которое представляло собой кристалл EtOH. Et2O (диэтиловый эфир) добавляли к полученному выше твердому веществу до образования суспензии. Смесь перемешивали на роторном испарителе (температура бани 25°С) в течение 15 мин, не помещая систему в вакуум. Смесь фильтровали и твердое вещество захватывали. Эта процедура была выполнена в общей сложности пять раз. Твердое вещество, полученное после пятого осаждения, помещали в вакуум на ночь для получения N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1H-хинолин-3-карбоксамидα (38 г, 52%). ВЭЖХ вр. уд. 3,45 мин., 10-99% CH3CN, 5 мин. обраб.;Et 3 N (63.0 ml, 451 mmol) at ambient temperature. The mixture became homogeneous and was left stirring for 10 minutes before 5amino-2,4-di-tert-butylphenol (50.0 g, 226 mmol) was added in small portions. The mixture was stirred overnight at ambient temperature. During the reaction, the mixture became heterogeneous. After all the acid had been consumed (LC-MS analysis, MH+190, 1.71 min), the solvent was removed in vacuo. EtOH (ethyl alcohol) was added to the orange solid to form a slurry. The mixture was stirred on a rotary evaporator (bath temperature 65°C) for 15 min without placing the system under vacuum. The mixture was filtered and the captured solid was washed with hexane to obtain a white solid which was an EtOH crystal. Et2O (diethyl ether) was added to the above solid to form a suspension. The mixture was stirred on a rotary evaporator (bath temperature 25°C) for 15 min without placing the system under vacuum. The mixture was filtered and the solid was captured. This procedure was performed a total of five times. The solid obtained from the fifth precipitation was placed under vacuum overnight to provide N-(5-hydroxy-2,4-di-tert-butylphenyl)-4-oxo-1H-quinoline-3-carboxamideα (38 g, 52% ). HPLC time beat 3.45 min., 10-99% CH3CN, 5 min. processed;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 12.88 (с, 1H), 11.83 (с, 1H), 9.20 (с, 1H), 8.87 (с, 1H), 8.33 (дд, J=8.2,1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 12.88 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (dd, J=8.2,

- 111 044967- 111 044967

1.0 Гц, 1H), 7.83-7.79 (м, 1H), 7.76 (д, J=7.7 Гц, 1H), 7.54-7.50 (м, 1H), 7.17 (с, 1H), 7.10 (с, 1H), 1.38 (с,1.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 1.38 (s,

9Н), 1.37 (с, 9Н); МС-ИЭР m/z расч. 392,21; найдено 393,3 [М+Н]+.9H), 1.37 (s, 9H); MS-ESI m/z calc. 392.21; found 393.3 [M+H]+.

Синтез соединения IV: 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3метилпиридин-2-ил)бензойная кислота.Synthesis of compound IV: 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[b][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3methylpyridin-2-yl)benzoic acid.

Соединение IV может быть получено связыванием фрагмента хлорангидрида с фрагментом амина согласно схемам с IV-А по IV-D.Compound IV can be prepared by coupling the acid chloride moiety to the amine moiety according to Schemes IV-A to IV-D.

Схема IV-A. Синтез фрагмента хлорангидрида.Scheme IV-A. Synthesis of the acid chloride fragment.

F 0-¾¾ восстановление 1. S0C1? с η Λ F 0-¾¾ recovery 1. S0C1? with η Λ

X 1 J ------*- χΊΪΊ -----=-* %υ7ίΊX 1 J ------*- χΊΪΊ -----=-* % υ 7ίΊ

F 0 ССХ 2_ Na0H F сг-СЖ..Он 2 F 0-CA^CIF 0 ССХ 2 _ Na0H F сг-Сж..О n 2 F 0 -CA^CI

1. NaCN1. NaCN

2. H2O 2.H2O

T F FXO^CN >qXXcn T F F X O^CN > q XX cn

SOC12 SOC1 2

F Cr -'-^ X CF Cr -'-^ X C

На схеме IV-A показано получение 1-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5ил)циклопропанкарбонилхлорида, который используется на схеме IV-C для образования амидной связи соединения IV.Scheme IV-A shows the preparation of 1-(2,2-difluorobenzo[b][1,3]dioxol-5yl)cyclopropanecarbonyl chloride, which is used in Scheme IV-C to form the amide bond of compound IV.

Исходный материал, 2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-карбоновая кислота, коммерчески доступен от Saltigo (дочерняя компания Lanxess Corporation). Восстановление фрагмента карбоксильной кислоты в 2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-карбоновой кислоте до первичного спирта с последующим превращением в соответствующий хлорид с использованием тионилхлорида (SOCl 2) дает 5-(хлорметил)-2,2дифторбензо[б][1,3]диоксол, который затем превращается в 2-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5ил)ацетонитрил при добавлении цианида натрия. Обработка 2-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5ил)ацетонитрила основанием и 1-бром-2-хлорэтаном дает 1-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5ил)циклопропанкарбонитрил. Нитрильный фрагмент в 1-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5ил)циклопропанкарбонитриле превращается в карбоновую кислоту с использованием основания с получением 1-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, которую превращают в желаемый хлорангидрид с использованием тионилхлорида.The starting material, 2,2-difluorobenzo[b][1,3]dioxole-5-carboxylic acid, is commercially available from Saltigo (a subsidiary of Lanxess Corporation). Reduction of the carboxylic acid moiety in 2,2-difluorobenzo[b][1,3]dioxole-5-carboxylic acid to the primary alcohol followed by conversion to the corresponding chloride using thionyl chloride (SOCl2) gives 5-(chloromethyl)-2,2difluorobenzo [b][1,3]dioxole, which is then converted to 2-(2,2-difluorobenzo[b][1,3]dioxol-5yl)acetonitrile upon addition of sodium cyanide. Treatment of 2-(2,2-difluorobenzo[b][1,3]dioxol-5yl)acetonitrile with base and 1-bromo-2-chloroethane gives 1-(2,2-difluorobenzo[b][1,3]dioxol- 5yl)cyclopropanecarbonitrile. The nitrile moiety in 1-(2,2-difluorobenzo[b][1,3]dioxol-5yl)cyclopropanecarbonitrile is converted to a carboxylic acid using a base to give 1-(2,2-difluorobenzo[b][1,3]dioxol -5-yl)cyclopropanecarboxylic acid, which is converted to the desired acid chloride using thionyl chloride.

Схема IV-BScheme IV-B

Альтернативный синтез фрагмента хлорангидрида.Alternative synthesis of the acid chloride fragment.

Схема IV-B изображает альтернативный синтез необходимого хлорангидрида. 5-Бромметил-2,2дифтор-1,3-бензодиоксол сочетается с этилцианоацетатом в присутствии палладиевого катализатора с образованием соответствующего альфа-цианоэтилового эфира. Омыление сложноэфирной части до карбоновой кислоты дает цианоэтильное соединение IV. Алкилирование цианоэтильного соединения 1бром-2-хлорэтаном в присутствии основания дает цианоциклопропильное соединение. Обработка циано- 112 044967 циклопропильного соединения основанием дает карбоксилатную соль, которая превращается в карбоновую кислоту обработкой кислотой. Превращение карбоновой кислоты в хлорангидрид затем осуществляется с использованием хлорирующего агента, такого как тионилхлорид или тому подобное.Scheme IV-B depicts an alternative synthesis of the required acid chloride. 5-Bromomethyl-2,2difluoro-1,3-benzodioxole combines with ethyl cyanoacetate in the presence of a palladium catalyst to form the corresponding alpha-cyanoethyl ester. Saponification of the ester moiety to a carboxylic acid gives cyanoethyl compound IV. Alkylation of a cyanoethyl compound with 1 bromo-2-chloroethane in the presence of a base gives the cyanocyclopropyl compound. Treatment of the cyano-112 044967 cyclopropyl compound with a base produces a carboxylate salt, which is converted to a carboxylic acid by treatment with an acid. Conversion of the carboxylic acid to the acid chloride is then accomplished using a chlorinating agent such as thionyl chloride or the like.

Схема IV-CScheme IV-C

Синтез аминогруппы.Synthesis of amino group.

1. K2CO3.PdCdppf)Cl2 /у ιΉύ^-Α 2. aq.MsOH1. K 2 CO 3 .PdCdppf)Cl 2 /у ιΉύ^-Α 2. aq.MsOH

- V V- V V

COjtBu ► CO^Bu пероксигидрат мочевины фталиевый ангидрид EtOAc.COjtBu ► CO^Bu urea peroxyhydrate phthalic anhydride EtOAc.

ТT

1. М^руДЬСХ I UJ1. M^RUDSKH I UJ

C02tBu 2. этаноламин α - cQ-tBuC02tBu 2. ethanolamine α - cQ-tBu

На схеме IV-C показано получение необходимого трет-бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2ил)бензоата, который сочетается с 1-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5ил)циклопропанкарбонилхлоридом на схеме IV-C с получением соединения IV. Катализируемое палладием сочетание 2-бром-3-метилпиридина с 3-(трет-бутоксикарбонил)фенилбороновой кислотой дает трет-бутил 3-(3-метилпиридин-2-ил)бензоат, который затем превращают в желаемое соединение.Scheme IV-C shows the preparation of the required tert-butyl 3-(6-amino-3-methylpyridin-2yl)benzoate, which is combined with 1-(2,2-difluorobenzo[b][1,3]dioxol-5yl) cyclopropanecarbonyl chloride in Scheme IV-C to give compound IV. The palladium-catalyzed coupling of 2-bromo-3-methylpyridine with 3-(tert-butoxycarbonyl)phenylboronic acid produces tert-butyl 3-(3-methylpyridin-2-yl)benzoate, which is then converted to the desired compound.

Схема IV-DScheme IV-D

Образование кислой соли 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты.Formation of the acid salt of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[b][1,3]dioxol-5yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid.

. X Wy. X Wy

CO^i CO^Bi acid acidCO^i CO^Bi acid acid

Схема IV-D изображает сочетание 1-(2,2-дифторбензо[б][1,3]диоксол-5ил)циклопропанкарбонилхлорида с трет-бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоатом с использованием триэтиламина и 4-диметиламинопиридина для первоначального получения трет-бутилового эфира соединения IV.Scheme IV-D depicts the coupling of 1-(2,2-difluorobenzo[b][1,3]dioxol-5yl)cyclopropanecarbonyl chloride with tert-butyl-3-(6-amino-3-methylpyridin-2-yl)benzoate using triethylamine and 4-dimethylaminopyridine to initially prepare the tert-butyl ester of compound IV.

Синтезы соединенийSyntheses of compounds

Общие аналитические методы СВЭЖХ/ВЭЖХ.General analytical methods UHPLC/HPLC.

Если не указано иное, выходы энантиомеров, разделенных с помощью хиральной СКЖХ, даны в процентах от теоретического выхода для одного энантиомера рацемата.Unless otherwise stated, yields of enantiomers separated by chiral LCLC are given as a percentage of the theoretical yield for one racemate enantiomer.

Способ ЖХ А: аналитическая обращенно-фазовая ВЭЖХ с использованием колонки Acquity UPLC ВЕН C18 (30x2,1 мм, 1,7 мкм размер частиц) изготовленной Waters (арт.: 186002349), и двойным градиентом с изменением подвижной фазы В 1-99% в течение 1,2 минут. Подвижная фаза А=вода (0,05% трифторуксусная кислота). Подвижная фаза В=ацетонитрил (0,035% трифторуксусная кислота). Скорость потока=1,5 мл/мин, объем впрыска=1,5 мкл и температура колонки=60°С.LC Method A: Analytical reverse phase HPLC using an Acquity UPLC BEN C 18 column (30 x 2.1 mm, 1.7 µm particle size) manufactured by Waters (art. no.: 186002349), and a dual gradient mobile phase change B 1-99 % for 1.2 minutes. Mobile phase A = water (0.05% trifluoroacetic acid). Mobile phase B=acetonitrile (0.035% trifluoroacetic acid). Flow rate=1.5 ml/min, injection volume=1.5 µl and column temperature=60°C.

Способ ЖХ В: аналитическая обращенно-фазовая ВЭЖХ с использованием колонки Acquity UPLC ВЕН C18 (50x2,1 мм, 1,7 мкм размер частиц) изготовленной Waters (арт.: 186002350), и двойным градиентом с изменением подвижной фазы В 1-99% в течение 3,0 мин. Подвижная фаза А=вода (0,05% трифторуксусная кислота). Подвижная фаза В=ацетонитрил (0,035% трифторуксусная кислота). Скорость потока=1,2 мл/мин, объем впрыска=1,5 мкл и температура колонки=60°С.LC Method B: Analytical reverse phase HPLC using an Acquity UPLC BEN C 18 column (50x2.1 mm, 1.7 µm particle size) manufactured by Waters (part number: 186002350), and dual gradient mobile phase change B 1-99 % for 3.0 min. Mobile phase A = water (0.05% trifluoroacetic acid). Mobile phase B=acetonitrile (0.035% trifluoroacetic acid). Flow rate=1.2 ml/min, injection volume=1.5 µl and column temperature=60°C.

Способ ЖХ С: аналитическая ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием колонки Kinetex С18 (50x3,0 мм) и прогон с двойным градиентом от 5-100% подвижной фазы В в течение 6 минут. Подвижная фаза А=вода (0,1% трифторуксусная кислота). Подвижная фаза В=ацетонитрил (0,1% трифторуксусная кислота). Скорость потока=1,5 мл/мин, объем впрыска=2 мкл и температура колонки=30°С.LC Method C: Analytical reverse phase HPLC using a Kinetex C 18 column (50x3.0 mm) and a double gradient run from 5-100% mobile phase B over 6 minutes. Mobile phase A = water (0.1% trifluoroacetic acid). Mobile phase B=acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid). Flow rate=1.5 ml/min, injection volume=2 µl and column temperature=30°C.

Способ ЖХ D: аналитическая обращенно-фазовая ВЭЖХ с использованием колонки Acquity UPLC ВЕН C18 (50x2,1 мм, 1,7 мкм размер частиц) изготовленной Waters (арт.: 186002350), и двойным градиентом с изменением подвижной фазы В 1-99% в течение 5,0 мин. Подвижная фаза А=вода (0,05% трифторуксусная кислота). Подвижная фаза В=ацетонитрил (0,035% трифторуксусная кислота). Скорость пото- 113 044967 ка=1,2 мл/мин, объем впрыска=1,5 мкл и температура колонки=60°С.LC Method D: Analytical reverse phase HPLC using an Acquity UPLC BEN C 18 column (50x2.1 mm, 1.7 µm particle size) manufactured by Waters (P/N: 186002350), and dual gradient mobile phase change B 1-99 % for 5.0 min. Mobile phase A = water (0.05% trifluoroacetic acid). Mobile phase B=acetonitrile (0.035% trifluoroacetic acid). Flow rate = 1.2 ml/min, injection volume = 1.5 µl and column temperature = 60°C.

Способ ЖХ Е: аналитическая обращенно-фазовая ВЭЖХ с использованием колонки Acquity UPLC ВЕН Cis (50x2,1 мм, 1,7 мкм размер частиц) изготовленной Waters (арт.: 186002350), и двойным градиентом с изменением подвижной фазы В 1-99% в течение 2,5 мин. Подвижная фаза А=вода (0,05% трифторуксусная кислота). Подвижная фаза В=ацетонитрил (0,035% трифторуксусная кислота). Скорость потока=1,2 мл/мин, объем впрыска=1,5 мкл и температура колонки=60°С.LC Method E: Analytical reverse phase HPLC using an Acquity UPLC BEN Cis column (50x2.1 mm, 1.7 µm particle size) manufactured by Waters (art. no.: 186002350), and a dual gradient with a mobile phase variation of 1-99% B for 2.5 minutes. Mobile phase A = water (0.05% trifluoroacetic acid). Mobile phase B=acetonitrile (0.035% trifluoroacetic acid). Flow rate=1.2 ml/min, injection volume=1.5 µl and column temperature=60°C.

Способ ЖХ F: аналитическая обращенно-фазовая ВЭЖХ с использованием колонки Acquity UPLC ВЕН C18 (50x2,1 мм, 1,7 мкм размер частиц) изготовленной Waters (арт.: 186002350), и двойным градиентом с изменением подвижной фазы В 1-99% в течение 15,0 мин. Подвижная фаза А=вода (0,05% трифторуксусная кислота). Подвижная фаза В=ацетонитрил (0,035% трифторуксусная кислота). Скорость потока=1,2 мл/мин, объем впрыска=1,5 мкл и температура колонки=60°С.LC Method F: Analytical reverse phase HPLC using an Acquity UPLC BEN C 18 column (50 x 2.1 mm, 1.7 µm particle size) manufactured by Waters (P/N: 186002350), and a dual gradient mobile phase change B 1-99 % for 15.0 min. Mobile phase A = water (0.05% trifluoroacetic acid). Mobile phase B=acetonitrile (0.035% trifluoroacetic acid). Flow rate=1.2 ml/min, injection volume=1.5 µl and column temperature=60°C.

Способ ЖХ G: аналитическая обращенно-фазовая ВЭЖХ с использованием колонки Acquity UPLC ВЕН C18 (50x2,1 мм, 1,7 мкм размер частиц) изготовленной Waters (арт.: 186002350), и двойным градиентом с изменением подвижной фазы В 30-99% в течение 3,0 мин. Подвижная фаза А=вода (0,05% трифторуксусная кислота). Подвижная фаза В=ацетонитрил (0,035% трифторуксусная кислота). Скорость потока=1,2 мл/мин, объем впрыска=1,5 мкл и температура колонки=60°С.LC Method G: Analytical reverse phase HPLC using an Acquity UPLC BEN C 18 column (50x2.1 mm, 1.7 µm particle size) manufactured by Waters (art. no.: 186002350), and a dual gradient with mobile phase change B 30-99 % for 3.0 min. Mobile phase A = water (0.05% trifluoroacetic acid). Mobile phase B=acetonitrile (0.035% trifluoroacetic acid). Flow rate=1.2 ml/min, injection volume=1.5 µl and column temperature=60°C.

LC Способ Н: Kinetex С18 4,6x50 мм 2,6 мкм. Температура: 45°С, поток: 2,0 мл/мин, время работы: 6 мин. Подвижная фаза: исходная 95% воды (0,1% муравьиная кислота) и 5% ацетонитрила (0,1% муравьиная кислота), линейный градиент до 95% ацетонитрила (0,1% муравьиная кислота) в течение 4,0 мин, затем выдержка при 95% ацетонитриле (0,1% муравьиная кислота) на 2,0 мин.LC Method H: Kinetex C 18 4.6x50 mm 2.6 microns. Temperature: 45°C, flow: 2.0 ml/min, operating time: 6 min. Mobile phase: initial 95% water (0.1% formic acid) and 5% acetonitrile (0.1% formic acid), linear gradient to 95% acetonitrile (0.1% formic acid) over 4.0 min, then hold at 95% acetonitrile (0.1% formic acid) for 2.0 min.

Способ ЖХ I: Kinetex С18 4,6x50 мм 2,6 мкм. Температура: 45°С, поток: 2,0 мл/мин, время работы: 3 мин. Подвижная фаза: исходная 95% воды (0,1% муравьиная кислота) и 5% ацетонитрила (0,1% муравьиная кислота) линейный градиент до 95% ацетонитрила (0,1% муравьиная кислота) в течение 2,0 мин, затем выдержка при 95% ацетонитриле (0,1% муравьиная кислота) на 1,0 мин.LC method I: Kinetex C 18 4.6x50 mm 2.6 µm. Temperature: 45°C, flow: 2.0 ml/min, operating time: 3 min. Mobile phase: initial 95% water (0.1% formic acid) and 5% acetonitrile (0.1% formic acid) linear gradient to 95% acetonitrile (0.1% formic acid) over 2.0 min, then hold at 95% acetonitrile (0.1% formic acid) for 1.0 min.

Способ ЖХ J: аналитическая обращенно-фазовая ВЭЖХ с использованием колонки Acquity UPLC ВЕН C18 (50x2,1 мм, 1,7 мкм размер частиц) изготовленной Waters (арт.: 186002350), и двойным градиентом с изменением подвижной фазы В 50-99% в течение 3,0 мин. Подвижная фаза А=вода (0,05% трифторуксусная кислота). Подвижная фаза В=ацетонитрил (0,035% трифторуксусная кислота). Скорость потока=1,2 мл/мин, объем впрыска=1,5 мкл и температура колонки=60°С.LC Method J: Analytical reverse phase HPLC using an Acquity UPLC BEN C 18 column (50x2.1 mm, 1.7 µm particle size) manufactured by Waters (P/N: 186002350), and a dual gradient mobile phase change of B 50-99 % for 3.0 min. Mobile phase A = water (0.05% trifluoroacetic acid). Mobile phase B=acetonitrile (0.035% trifluoroacetic acid). Flow rate=1.2 ml/min, injection volume=1.5 µl and column temperature=60°C.

Способ ЖХ K: аналитическая обращенно-фазовая ВЭЖХ с использованием колонки Acquity UPLC ВЕН C18 (50x2,1 мм, 1,7 мкм размер частиц) изготовленной Waters (арт.: 186002350), и двойным градиентом с изменением подвижной фазы В 30-99% в течение 1,0 мин. Подвижная фаза А=вода (0,05% трифторуксусная кислота). Подвижная фаза В=ацетонитрил (0,035% трифторуксусная кислота). Скорость потока=1,2 мл/мин, объем впрыска=1,5 мкл и температура колонки=60°С.LC Method K: Analytical reverse phase HPLC using an Acquity UPLC BEN C 18 column (50x2.1 mm, 1.7 µm particle size) manufactured by Waters (art. no.: 186002350), and a dual gradient mobile phase change B 30-99 % for 1.0 min. Mobile phase A = water (0.05% trifluoroacetic acid). Mobile phase B=acetonitrile (0.035% trifluoroacetic acid). Flow rate=1.2 ml/min, injection volume=1.5 µl and column temperature=60°C.

Способ ЖХ L: аналитическая обращенно-фазовая ВЭЖХ с использованием колонки Acquity UPLC ВЕН C18 (50x2,1 мм, 1,7 мкм размер частиц) изготовленной Waters (арт.: 186002350), и двойным градиентом с изменением подвижной фазы В 50-99% в течение 1,0 мин. Подвижная фаза А=вода (0,05% трифторуксусная кислота). Подвижная фаза В=ацетонитрил (0,035% трифторуксусная кислота). Скорость потока=1,2 мл/мин, объем впрыска=1,5 мкл и температура колонки=60°С.LC Method L: Analytical reverse phase HPLC using an Acquity UPLC BEN C 18 column (50x2.1 mm, 1.7 µm particle size) manufactured by Waters (art. no.: 186002350), and a dual gradient with mobile phase variation B 50-99 % for 1.0 min. Mobile phase A = water (0.05% trifluoroacetic acid). Mobile phase B=acetonitrile (0.035% trifluoroacetic acid). Flow rate=1.2 ml/min, injection volume=1.5 µl and column temperature=60°C.

Способ ЖХ М: аналитическая ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием колонки Kinetex С18 (50x3,0 мм) и прогон с двойным градиентом от 5-100% подвижной фазы В в течение 6 мин. Подвижная фаза А=вода (0,1% трифторуксусная кислота). Подвижная фаза В=ацетонитрил (0,1% трифторуксусная кислота). Скорость потока=1,5 мл/мин, объем впрыска=10 мкл и температура колонки=30°С.LC Method M: Analytical reverse phase HPLC using a Kinetex C 18 column (50 x 3.0 mm) and a double gradient run from 5-100% mobile phase B over 6 min. Mobile phase A = water (0.1% trifluoroacetic acid). Mobile phase B=acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid). Flow rate=1.5 ml/min, injection volume=10 µl and column temperature=30°C.

Способ ЖХ N: Zorbax C18 4,6x50 мм 3,5 мкм. Поток: 2,0 мл/мин, градиент 95% воды (0,1% трифторуксусная кислота) + 5% ацетонитрила (0,1% трифторуксусная кислота) до 95% ацетонитрила (0,1% трифторуксусная кислота) (2,0 мин), затем выдержка при 95% ацетонитриле (0,1% трифторуксусная кислота) в течение 1,0 мин.LC Method N: Zorbax C 18 4.6x50 mm 3.5 µm. Flow: 2.0 ml/min, gradient 95% water (0.1% trifluoroacetic acid) + 5% acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) to 95% acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) (2.0 min ), then hold at 95% acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) for 1.0 min.

Способ ЖХ О: Zorbax SB-C18 4,6x50 мм 3,5 мкм, температура: 45°С, поток 2,0 мл/мин, время работы: 4 мин. Условия подвижной фазы: исходная 95% воды (0,1% муравьиная кислота) и 5% ацетонитрила (0,1% муравьиная кислота) линейный градиент до 95% ацетонитрила (0,1% муравьиная кислота) в течение 2,0 мин, затем выдержка при 95% ацетонитриле (0,1% муравьиная кислота) на 2,0 мин.LC method O: Zorbax SB-C 18 4.6x50 mm 3.5 µm, temperature: 45°C, flow 2.0 ml/min, operating time: 4 min. Mobile phase conditions: initial 95% water (0.1% formic acid) and 5% acetonitrile (0.1% formic acid) linear gradient to 95% acetonitrile (0.1% formic acid) over 2.0 min, then hold at 95% acetonitrile (0.1% formic acid) for 2.0 min.

Способ ЖХ Р: колонка Merckmillipore Chromolith SpeedROD C18 (50x4,6 мм) и прогон с двойным градиентом от 5-100% подвижной фазы В в течение 6 минут. Подвижная фаза А=вода (0,1% трифторуксусная кислота). Подвижная фаза В=ацетонитрил (0,1% трифторуксусная кислота).LC Method P: Merckmillipore Chromolith SpeedROD C 18 column (50x4.6 mm) and double gradient run from 5-100% mobile phase B over 6 minutes. Mobile phase A = water (0.1% trifluoroacetic acid). Mobile phase B=acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid).

Способ ЖХ Q: колонка Merckmillipore Chromolith SpeedROD С18 (50x4,6 мм) и прогон с двойным градиентом от 5-100% подвижной фазы В в течение 12 минут. Подвижная фаза А=вода (0,1% трифторуксусная кислота). Подвижная фаза В=ацетонитрил (0,1% трифторуксусная кислота).LC Method Q: Merckmillipore Chromolith SpeedROD C 18 column (50x4.6 mm) and dual gradient run from 5-100% mobile phase B over 12 minutes. Mobile phase A = water (0.1% trifluoroacetic acid). Mobile phase B=acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid).

Способ ЖХ R: Waters Cortex 2,7 мкм C18 (3,0 ммχ50 мм), температура: 55°С; Расход: 1,2 мл/мин; Подвижная фаза А: 100% вода с 0,1% трифторуксусной кислотой. Подвижная фаза В: 100% ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислотой. Градиент: от 5% до 100% В в течение 4 минут, с выдержкой на уровне 100% В в течение 0,5 мин, уравновешивание до 5% В в течение 1,5 мин.LC method R: Waters Cortex 2.7 µm C 18 (3.0 mmχ50 mm), temperature: 55°C; Flow: 1.2 ml/min; Mobile phase A: 100% water with 0.1% trifluoroacetic acid. Mobile phase B: 100% acetonitrile with 0.1% trifluoroacetic acid. Gradient: 5% to 100% B over 4 minutes, holding at 100% B for 0.5 minutes, equilibrating to 5% B over 1.5 minutes.

- 114 044967- 114 044967

Способ ЖХ S: Poroshell 120 EC-C18 3,0x50 мм 2,7 мкМ, температура: 45°С, поток: 2,0 мл/мин, время работы: 6 мин. Условия подвижной фазы: исходная 95% воды (0,1% трифторуксусная кислота) и 5% ацетонитрила (0,1% трифторуксусная кислота), линейный градиент до 95% ацетонитрила (0,1% трифторуксусная кислота) в течение 4,0 мин, затем выдержка в 95% ацетонитриле (0,1% трифторуксусная кислота) на 2,0 мин.LC Method S: Poroshell 120 EC-C 18 3.0x50 mm 2.7 µM, temperature: 45°C, flow: 2.0 ml/min, run time: 6 min. Mobile phase conditions: initial 95% water (0.1% trifluoroacetic acid) and 5% acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid), linear gradient to 95% acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) over 4.0 min, then soak in 95% acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) for 2.0 minutes.

Способ ЖХ Т: Zorbax C18 4,6x50 мм 3,5 мкМ, предколонка: AJO-4287 С18, 4x3,0 мм. Температура: 45°С, поток: 2,0 мл/мин, время работы: 6 мин. Подвижная фаза: 95% воды (0,1% муравьиная кислота) и 5% ацетонитрила (0,1% муравьиная кислота), линейный градиент до 95% ацетонитрила (0,1% муравьиная кислота) в течение 4,0 мин, затем выдержка в течение 2,0 мин.LC method T: Zorbax C 18 4.6x50 mm 3.5 µM, pre-column: AJO-4287 C 18 , 4x3.0 mm. Temperature: 45°C, flow: 2.0 ml/min, operating time: 6 min. Mobile phase: 95% water (0.1% formic acid) and 5% acetonitrile (0.1% formic acid), linear gradient to 95% acetonitrile (0.1% formic acid) over 4.0 min, then hold for 2.0 min.

Способ ЖХ U: Kinetex EVO C18 4,6 & раз; 50 мм, 2,6 мкм, температура: 45°С, расход: 2,0 мл/мин, Время работы: 4 мин. Подвижная фаза: исходная 95% воды (0,1% муравьиная кислота) и 5% ацетонитрила (0,1% муравьиная кислота) линейный градиент до 95% ацетонитрила (0,1% муравьиная кислота) в течение 2,0 мин, затем выдержка при 95% ацетонитрила (0,1% муравьиная кислота) на 2,0 мин.LC method U: Kinetex EVO C 18 4.6 &times; 50 mm, 2.6 µm, temperature: 45°C, flow rate: 2.0 ml/min, operating time: 4 min. Mobile phase: initial 95% water (0.1% formic acid) and 5% acetonitrile (0.1% formic acid) linear gradient to 95% acetonitrile (0.1% formic acid) over 2.0 min, then hold at 95% acetonitrile (0.1% formic acid) for 2.0 min.

Пример 1: получение 12,12,19-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Hпиразол-1 - ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 9)Example 1: preparation of 12,12,19-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1 - yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19 ,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 9)

Стадия 1: трет-бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate

Раствор 2,6-дихлорпиридин-3-карбоновой кислоты (10 г, 52,08 ммоль) в тетрагидрофуране (210 мл) последовательно обрабатывали ди-трет-бутилдикарбонатом (17 г, 77,89 ммоль) и 4-(диметиламино) пиридином (3,2 г, 26,19 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В этот момент добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту (400 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение при- 115 044967 мерно 10 мин. Продукт экстрагировали этилацетатом (2x300 мл), и объединенные органические слои промывали водой (300 мл) и солевым раствором (150 мл) и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 12,94 г (96% выход) трет-бутил 2,6дихлорпиридин-3-карбоксилата в виде бесцветного масла.A solution of 2,6-dichloropyridine-3-carboxylic acid (10 g, 52.08 mmol) in tetrahydrofuran (210 ml) was treated sequentially with di-tert-butyl dicarbonate (17 g, 77.89 mmol) and 4-(dimethylamino)pyridine ( 3.2 g, 26.19 mmol) and stirred overnight at room temperature. At this point, 1 N was added. hydrochloric acid (400 ml) and the mixture was stirred vigorously for about 10 minutes. The product was extracted with ethyl acetate (2x300 ml) and the combined organic layers were washed with water (300 ml) and brine (150 ml) and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 12.94 g (96% yield) tert- butyl 2,6dichloropyridine-3-carboxylate as a colorless oil.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1.60 (с, 9Н), 7.30 (д, J=7.9 Гц, 1H), 8.05 (д, J=8.2 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 247,02, найдено 248,1 (М+1)+; Время удержания: 1,79 мин (Способ ЖХ В). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.60 (s, 9H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 247.02, found 248.1 (M+1)+; Retention time: 1.79 min (LC Method B).

Стадия 2: трет-бутил 3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxylate

Запустили реактор на 50 л, и рубашку установили на 20°С, при перемешивании со скоростью 150 об./мин при дефлегматоре (10°С) и продувке азотом. Добавляли метанол (2,860 л) и метил (Е)-3метоксипроп-2-еноат (2,643 кг, 22,76 моль), и реактор закрывали. Реакционную смесь нагревали до внутренней температуры 40°С, и систему устанавливали на поддержание температуры рубашки 40°С. Гидразингидрат (1300 г, 55% мас., 22,31 моль) добавляли порциями через капельную воронку в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и порциями добавляли триэтиламин (2,483 кг, 3,420 л, 24,54 моль), поддерживая температуру реакции <30°С. Раствор Вос-ангидрида (4,967 кг, 5,228 л, 22,76 моль) в метаноле (2,860 л) добавляли порциями, поддерживая температуру <45°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционный раствор частично концентрировали для удаления метанола, в результате чего получали прозрачное масло светло-янтарного цвета. Полученное масло переносили в реактор на 50 л, перемешивали и добавляли воду (7,150 л) и гептан (7,150 л). Добавки вызывали выпадение небольшого количества продукта в осадок. Водный слой сливали в чистый контейнер, а границу раздела и слой гептана фильтровали для отделения твердого вещества (продукта). Водный слой переносили обратно в реактор, а собранное твердое вещество помещали обратно в реактор и смешивали с водным слоем. В реактор добавляли капельную воронку и загружали уксусную кислоту (1,474 кг, 1,396 л, 24,54 моль), которую добавляли по каплям. Рубашку устанавливали на 0°С для поглощения экзотермической реакции гашения. После завершения добавления (рН 5) реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой (7,150 л), затем промывали второй раз водой (3,575 л). Кристаллическое твердое вещество переносили в колбу с роторным клапаном на 20 л и добавляли гептан (7,150 л). Смесь суспендировали при 45°С в течение 30 мин и отгоняли 1-2 объема растворителя. Суспензию в колбе с роторным испарителем фильтровали, и твердые вещества промывали гептаном (3,575 л). Твердое вещество дополнительно сушили в вакууме (50°С, 15 мбар) с получением трет-бутил-5-оксо-1H-пиразол-2карбоксилата (2921 г, 71%) в виде крупного кристаллического твердого вещества.The 50 L reactor was started and the jacket was set at 20°C, with stirring at 150 rpm, reflux condenser (10°C) and nitrogen purge. Methanol (2.860 L) and methyl (E)-3methoxyprop-2-enoate (2.643 kg, 22.76 mol) were added and the reactor was capped. The reaction mixture was heated to an internal temperature of 40°C and the system was set to maintain a jacket temperature of 40°C. Hydrazine hydrate (1300 g, 55 wt%, 22.31 mol) was added portionwise through a dropping funnel over 30 min. The reaction mixture was heated to 60°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 20°C and triethylamine (2.483 kg, 3.420 L, 24.54 mol) was added in portions, maintaining the reaction temperature <30°C. A solution of Boc anhydride (4.967 kg, 5.228 L, 22.76 mol) in methanol (2.860 L) was added in portions while maintaining the temperature <45°C. The reaction mixture was stirred at 20°C for 16 hours. The reaction solution was partially concentrated to remove methanol, resulting in a clear, light amber oil. The resulting oil was transferred to a 50 L reactor, stirred and water (7.150 L) and heptane (7.150 L) were added. The additives caused a small amount of product to precipitate. The aqueous layer was poured into a clean container and the interface and heptane layer were filtered to separate the solid (product). The aqueous layer was transferred back to the reactor, and the collected solid was placed back into the reactor and mixed with the aqueous layer. A dropping funnel was added to the reactor and acetic acid (1.474 kg, 1.396 L, 24.54 mol) was charged, which was added dropwise. The jacket was set at 0°C to absorb the exothermic quench reaction. After addition was complete (pH 5), the reaction mixture was stirred for 1 hour. The solid was collected by filtration and washed with water (7.150 L), then washed a second time with water (3.575 L). The crystalline solid was transferred to a 20 L rotary valve flask and heptane (7.150 L) was added. The mixture was suspended at 45°C for 30 minutes and 1-2 volumes of the solvent were distilled off. The suspension in the rotary flask was filtered and the solids were washed with heptane (3.575 L). The solid was further dried under vacuum (50°C, 15 mbar) to provide tert-butyl 5-oxo-1H-pyrazole-2carboxylate (2921 g, 71%) as a coarse crystalline solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.95 (с, 1H), 7.98 (д, J=2.9 Гц, 1H), 5.90 (д, J=2.9 Гц, 1H), 1.54 (с, 9Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.90 (d, J=2.9 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H) .

Стадия 3: 2-бензилсульфанил-6-фторпиридинStep 3: 2-benzylsulfanyl-6-fluoropyridine

2,6-Дифторпиридин (200 г, 1,738 моль) растворяли в диметилсульфоксиде (2 л) в трехгорлой круглодонной колбе объемом 5 л, снабженной подвесной мешалкой, температурным датчиком и капельной воронкой. Добавляли карбонат цезия (572,4 г, 1,757 моль). По каплям через капельную воронку добавляли фенилметантиол (206 мл, 1,755 моль). Во время добавления наблюдали экзотермический эффект. Температура поднималась примерно до 40°С. Реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный вылили в воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт дважды промывали водой и фильтровали через небольшой слой силикагеля. Пробку элюировали дихлорметаном и фильтрат упаривали в вакууме, получая 2-бензилсульфанил-6-фторпиридин (366 г, 96%) в виде масла персикового цвета, которое затвердевало в вакууме до больших блочных пластин.2,6-Difluoropyridine (200 g, 1.738 mol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (2 L) in a 5 L three-neck round bottom flask equipped with an overhead stirrer, temperature probe and addition funnel. Cesium carbonate (572.4 g, 1.757 mol) was added. Phenylmethanethiol (206 mL, 1.755 mol) was added dropwise through a dropping funnel. An exothermic effect was observed during addition. The temperature rose to approximately 40°C. The reaction was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with dichloromethane. The extract was washed twice with water and filtered through a small layer of silica gel. The plug was eluted with dichloromethane and the filtrate was evaporated in vacuo to give 2-benzylsulfanyl-6-fluoropyridine (366 g, 96%) as a peach oil that solidified in vacuo to large blocky plates.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,58 (кв, J=7,9 Гц, 1H), 7,48-7,41 (м, 2Н), 7,36-7,25 (м, 4Н), 7,06 (дд, J=7,6, 2,1 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=7,9, 2,6 Гц, 1H), 4,43 (с, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.58 (kv, J=7.9 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.36-7.25 (m , 4H), 7.06 (dd, J=7.6, 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=7.9, 2.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H).

Стадия 4: 6-фторпиридин-2-сульфонамидStep 4: 6-fluoropyridine-2-sulfonamide

2-Бензилсульфанил-6-фторпиридин (303,2 г, 1,383 моль) растворяли в хлороформе (2,0 л) в трехгорлой круглодонной колбе на 12 л, снабженной подвесной мешалкой и датчиком температуры. Добавляли воду (1,5 л) и смесь охлаждали на ледяной бане до 0°С и интенсивно перемешивали. Газообразный хлор из баллона энергично барботировали в реакцию с помощью пипетки Пастера, вставленной через перегородку на третьем горлышке колбы. Быстро образовывался белый осадок. Во время добавления наблюдали экзотермический эффект. Добавление хлора прекращали, когда температура повышалась до2-Benzylsulfanyl-6-fluoropyridine (303.2 g, 1.383 mol) was dissolved in chloroform (2.0 L) in a 12 L three-neck round bottom flask equipped with an overhead stirrer and temperature probe. Water (1.5 L) was added and the mixture was cooled in an ice bath to 0°C and stirred vigorously. Chlorine gas from the bottle was vigorously bubbled into the reaction using a Pasteur pipette inserted through the septum on the third neck of the flask. A white precipitate quickly formed. An exothermic effect was observed during addition. The addition of chlorine was stopped when the temperature increased to

- 116 044967- 116 044967

20°С. Реакционной смеси давали снова остыть перед добавлением еще газообразного хлора. Дозирование продолжали до тех пор, пока реакция не приобрела желтовато-зеленый цвет и оставалась такой после перемешивания в течение 30 мин. На данный момент никаких дополнительных экзотермий не наблюдалось. Реакционную смесь выливали в раствор 40% водного бисульфита натрия. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали еще одной порцией хлороформа. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме с получением слегка желтого масла. Масло растворяли в дихлорметане (1,5 л) и по каплям добавляли к гидроксиду аммония (1,5 л, 40% мас./об., 17,12 моль) в трехгорлой круглодонной колбе объемом 12 л, оснащенной подвесной мешалкой, датчиком температуры и добавочной воронкой. Перед добавлением раствор гидроксида аммония охлаждали до 0°С на ледяной бане. Скорость добавления регулировали так, чтобы температура реакции оставалась ниже 10°С. Полученный зеленовато-желтый раствор перемешивали в течение часа и выливали на лед.20°C. The reaction mixture was allowed to cool again before adding more chlorine gas. Dosing was continued until the reaction turned yellowish-green in color and remained so after stirring for 30 minutes. No additional ectotherms have been observed at this time. The reaction mixture was poured into a solution of 40% aqueous sodium bisulfite. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with another portion of chloroform. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo to give a slightly yellow oil. The oil was dissolved in dichloromethane (1.5 L) and added dropwise to ammonium hydroxide (1.5 L, 40% w/v, 17.12 mol) in a 12 L three-neck round bottom flask equipped with an overhead stirrer, temperature probe and an additional funnel. The ammonium hydroxide solution was cooled to 0°C in an ice bath before addition. The rate of addition was adjusted so that the reaction temperature remained below 10°C. The resulting greenish-yellow solution was stirred for an hour and poured onto ice.

Слои разделяли (органический слой был темно-зеленым) и водный слой экстрагировали еще дихлорметаном. Органические слои удаляли. Водный слой охлаждали на ледяной бане и к водному слою добавляли частями концентрированную водную хлористоводородную кислоту до тех пор, пока рН не становился сильно кислым. Полученную смесь перемешивали по мере добавления каждой порции. Полученный водный раствор дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме, получая светло-коричневое твердое вещество. Твердое вещество смешивали с дихлорметаном (приблизительно 500 мл) и перемешивали с помощью магнитной мешалки до тех пор, пока большая часть больших комков не разрушалась. Добавляли приблизительно 1,5 л пентана, в результате чего выпадало в осадок много светло-коричневого твердого вещества. Полученную смесь быстро перемешивали и потом фильтровали. Осадок на фильтре промывали пентаном и сушили в вакууме с получением 6-фторпиридин-2-сульфонамида (204,1 г, 84%) в виде светло-коричневого твердого вещества.The layers were separated (the organic layer was dark green) and the aqueous layer was extracted with more dichloromethane. Organic layers were removed. The aqueous layer was cooled in an ice bath, and concentrated aqueous hydrochloric acid was added to the aqueous layer in portions until the pH became strongly acidic. The resulting mixture was stirred as each portion was added. The resulting aqueous solution was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo to give a light brown solid. The solid was mixed with dichloromethane (approximately 500 ml) and stirred using a magnetic stirrer until most of the large lumps were broken up. Approximately 1.5 L of pentane was added, resulting in a large amount of light brown solid precipitating. The resulting mixture was quickly stirred and then filtered. The filter cake was washed with pentane and dried in vacuo to give 6-fluoropyridine-2-sulfonamide (204.1 g, 84%) as a light brown solid.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.52-8.11 (м, 1H), 7.89 (дд, J=7.8, 2.7 Гц, 1H), 7.67 (с, 2Н), 7.57-7.44 (м, 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52-8.11 (m, 1H), 7.89 (dd, J=7.8, 2.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.57-7.44 (m, 1H ).

Стадия 5: 2-[1-(трифторметил)циклопропил]этанолStep 5: 2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol

К раствору алюмогидрида лития (293 мг, 7,732 ммоль) в тетрагидрофуране (10,00 мл) на ледяной бане добавляли по каплям 2-[1-(трифторметил)циклопропил]уксусную кислоту (1,002 г, 5,948 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) в течение 30 мин, поддерживая температуру реакции ниже 20°С. Реакционной смеси давали постепенно нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Смесь охлаждали на ледяной бане и последовательно гасили водой (294 мг, 295 мкл, 16,36 ммоль), гидроксидом натрия (297 мкл 6 М, 1,784 ммоль) и затем водой (884,0 мкл, 49,07 ммоль) с получением гранулированного твердого вещества в смеси. Твердое вещество отфильтровывали, используя целит, и осадок промывали эфиром. Фильтрат дополнительно сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением продукта с остаточным тетрагидрофураном и эфиром. Смесь переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.To a solution of lithium aluminum hydride (293 mg, 7.732 mmol) in tetrahydrofuran (10.00 mL) in an ice bath was added dropwise 2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetic acid (1.002 g, 5.948 mmol) in tetrahydrofuran (3.0 ml) for 30 min, maintaining the reaction temperature below 20°C. The reaction mixture was allowed to gradually warm to ambient temperature and stirred for 18 hours. The mixture was cooled in an ice bath and quenched successively with water (294 mg, 295 μl, 16.36 mmol), sodium hydroxide (297 μl 6 M, 1.784 mmol) and then with water (884.0 μL, 49.07 mmol) to obtain a granular solid in the mixture. The solid was filtered off using celite and the precipitate was washed with ether. The filtrate was further dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to obtain a product with residual tetrahydrofuran and ether. The mixture was transferred to the next stage without further purification.

Стадия 6: трет-бутил 3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-карбоксилатStep 6: tert-butyl 3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole-1-carboxylate

трет-Бутил 5-оксо-1H-пиразол-2-карбоксилат (1,043 г, 5,660 ммоль), 2-[1(трифторметил)циклопропил]этанол (916 мг, 5,943 ммоль) и трифенилфосфин (1,637 г, 6,243 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (10,48 мл) и реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. К реакционной смеси по каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,288 г, 1,254 мл, 6,368 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 16 ч. Смесь упаривали, и полученный материал распределяли между этилацетатом (30 мл) и 1 н. гидроксидом натрия (30 мл). Органический слой разделяли, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом этилацетата в гексане (0-30%), с получением трет-бутил-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1карбоксилата (1,03 г, 57%). МС-ИЭР m/z расч. 320,13, найдено 321,1 (М+1)+; Время удержания: 0,72 мин (Способ ЖХ А).tert-Butyl 5-oxo-1H-pyrazole-2-carboxylate (1.043 g, 5.660 mmol), 2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol (916 mg, 5.943 mmol) and triphenylphosphine (1.637 g, 6.243 mmol) were combined to tetrahydrofuran (10.48 ml) and the reaction mixture was cooled in an ice bath. Diisopropyl azodicarboxylate (1.288 g, 1.254 mL, 6.368 mmol) was added dropwise to the reaction mixture and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 16 hours. The mixture was evaporated and the resulting material was partitioned between ethyl acetate (30 mL) and 1 N. sodium hydroxide (30 ml). The organic layer was separated, washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate and concentrated. The crude material was purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of ethyl acetate in hexanes (0-30%), to give tert-butyl 3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole-1carboxylate (1.03 g, 57 %). MS-ESI m/z calc. 320.13, found 321.1 (M+1)+; Retention time: 0.72 min (LC Method A).

Стадия 7: 3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1Н-пиразолStep 7: 3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]-1H-pyrazole

трет-Бутил-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-карбоксилат (1,03 г, 3,216 ммоль) растворяли в дихлорметане (10,30 мл) с трифторуксусной кислотой (2,478 мл, 32,16 ммоль), и реакцион- 117 044967 ную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали, и полученное масло распределяли между этилацетатом (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая 3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1H-пиразол (612 мг, 86%).tert-Butyl-3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole-1-carboxylate (1.03 g, 3.216 mmol) was dissolved in dichloromethane (10.30 ml) with trifluoroacetic acid (2.478 ml, 32 16 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was evaporated and the resulting oil was partitioned between ethyl acetate (10 ml) and saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to give 3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]-1H-pyrazole (612 mg, 86%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.86 (с, 1H), 7.50 (т, J=2.1 Гц, 1H), 5.63 (т, J=2.3 Гц, 1H), 4.14 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 2.01 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 0.96-0.88 (м, 2Н), 0.88-0.81 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 220.08, найдено 221.0 (М+1)+; Время удержания: 0.5 мин (Способ ЖХ А). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.86 (s, 1H), 7.50 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.63 (t, J=2.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.01 (t, J=7.1 Hz, 2H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 220.08, found 221.0 (M+1)+; Retention time: 0.5 min (LC Method A).

Стадия 8: трет-бутил 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксилатStep 8: tert-butyl 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine 3-carboxylate

трет-Бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (687 мг, 2,770 ммоль), 3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]-1H-пиразол (610 мг, 2,770 ммоль) и свежемолотый карбонат калия (459 мг, 3,324 ммоль) объединяли в безводном диметилсульфоксиде (13,75 мл). Добавляли 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (62 мг, 0,5540 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное твердое вещество собирали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и сушили над сульфатом магния. Смесь фильтровали и концентрировали с получением третбутил-2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (1,01 г, 84%). МС-ИЭР m/z расч. 431,12, обнаружено 432,1 (М+1)+; Время удержания: 0,88 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (687 mg, 2.770 mmol), 3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]-1H-pyrazole (610 mg, 2.770 mmol) and freshly ground potassium carbonate ( 459 mg, 3.324 mmol) were combined in anhydrous dimethyl sulfoxide (13.75 ml). 1,4Diazabicyclo[2.2.2]octane (62 mg, 0.5540 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (20 ml) and stirred for 15 minutes. The resulting solid was collected and washed with water. The solid was dissolved in dichloromethane and dried over magnesium sulfate. The mixture was filtered and concentrated to give tert-butyl-2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate (1.01 g, 84%) . MS-ESI m/z calc. 431.12, detected 432.1 (M+1) + ; Retention time: 0.88 min (LC method A).

Стадия 9: карбоновая кислотаStep 9: carboxylic acid

2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-

трет-Бутил-2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилат (1,01 г, 2,339 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1,8 мл, 23,39 ммоль) объединяли в дихлорметане (10 мл) и нагревали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали. Добавляли гексаны и смесь снова концентрировали с получением 2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (873 мг, 99%) МСИЭР m/z расч. 375,06, обнаружено 376,1 (М+1)+; Время удержания: 0,69 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl-2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylate (1.01 g, 2.339 mmol) and trifluoroacetic acid (1, 8 ml, 23.39 mmol) were combined in dichloromethane (10 ml) and heated at 40°C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated. Hexanes were added and the mixture was concentrated again to give 2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (873 mg, 99%) MSER m /z calc. 375.06, detected 376.1 (M+1) + ; Retention time: 0.69 min (LC method A).

Стадия 10: трет-бутил 2,2-диметил-5-оксопирролидин-1-карбоксилатStep 10: tert-butyl 2,2-dimethyl-5-oxopyrrolidine-1-carboxylate

5,5-Диметилпирролидин-2-он (4,77 г, 42,1 ммоль), 4-N,N-диметиламинопиридин (9,19 г, 42,1 ммоль) и триэтиламин (4,26 г, 42,1 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (140 мл), затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (27,6 г, 0,126 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном (500 мл), промывали 1 н. водным раствором хлористого водорода (100 мл) и солевым раствором (2x50 мл). Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с использованием градиентного метода гексан-этилацетат (от 0 до 20% этилацетата в гексанах) с получением трет-бутил-2,2-диметил-5-оксопирролидин-1-карбоксилата (5,48 г, 58%) в виде белого твердого вещества.5,5-Dimethylpyrrolidin-2-one (4.77 g, 42.1 mmol), 4-N,N-dimethylaminopyridine (9.19 g, 42.1 mmol) and triethylamine (4.26 g, 42.1 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (140 ml), then di-tert-butyl dicarbonate (27.6 g, 0.126 mol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction solution was diluted with dichloromethane (500 ml), washed with 1 N. aqueous solution of hydrogen chloride (100 ml) and saline solution (2x50 ml). The organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography using a hexane-ethyl acetate gradient method (0 to 20% ethyl acetate in hexanes) to give tert-butyl 2,2-dimethyl-5-oxopyrrolidine-1-carboxylate (5.48 g, 58% ) as a white solid.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 2.48 (т, J=8.0 Гц, 2Н), 1.85 (т, J=8.0 Гц, 2Н), 1.54 (с, 9Н), 1.47 (s, 6H). МС-ИЭР m/z расч. 213.1, найдено 214.1 (М+1)+. Время удержания: 2.36 мин (способ ЖХ С).1H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 2.48 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.47 (s, 6H). MS-ESI m/z calc. 213.1, found 214.1 (M+1) + . Retention time: 2.36 min (LC method C).

Стадия 11: трет-бутил-5-аллил-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилатStep 11: tert-butyl 5-allyl-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

трет-Бутил-2,2-диметил-5-оксопирролидин-1-карбоксилат (2,72 г, 12,8 ммоль) растворяли в безводном эфире (36 мл) и безводном тетрагидрофуране (36 мл), а затем охлаждали до -78°С. К вышеуказанному раствору медленно добавляли диизобутилалюминийгидрид (14,1 ммоль, 14 мл, 1,0 М в толуоле), и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 4 ч, а затем нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (18 мг) в метиловом спирте (40 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 19 ч. Всеtert-Butyl 2,2-dimethyl-5-oxopyrrolidine-1-carboxylate (2.72 g, 12.8 mmol) was dissolved in anhydrous ether (36 ml) and anhydrous tetrahydrofuran (36 ml) and then cooled to -78 °C. Diisobutylaluminum hydride (14.1 mmol, 14 ml, 1.0 M in toluene) was slowly added to the above solution, and the resulting solution was stirred at -78°C for 4 hours, and then warmed to room temperature and further stirred for 3 hours Then p-toluenesulfonic acid monohydrate (18 mg) in methyl alcohol (40 ml) was added and the resulting solution was stirred for 19 hours.

- 118 044967 растворители удаляли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор тартрата калия-натрия (100 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Раствор экстрагировали диэтилэфиром (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая промежуточное соединение в виде бледно-желтого масла (2,65 г). Это промежуточное соединение и аллилтриметилсилан (2,34 г, 20,5 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (60 мл) и охлаждали до 78°С. Затем медленно добавляли диэтилэфират трифторида бора (1,72 г, 12,1 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч, а затем еще 2 часа при комнатной температуре. Добавляли 1М водный раствор карбоната калия (25 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на силикагеле с использованием градиентного метода гексан-этилацетат (от 0 до 15% этилацетата) с получением трет-бутил-5-аллил-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (0,92 г, 30%) в виде бесцветного масла.- 118 044967 the solvents were removed under reduced pressure. A saturated aqueous solution of potassium sodium tartrate (100 ml) was added to the resulting residue and stirred for 3 hours. The solution was extracted with diethyl ether (3x150 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x50 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the intermediate as a pale yellow oil (2.65 g). This intermediate and allyltrimethylsilane (2.34 g, 20.5 mmol) were dissolved in anhydrous dichloromethane (60 ml) and cooled to 78°C. Boron trifluoride diethyl etherate (1.72 g, 12.1 mmol) was then added slowly. After addition was complete, the reaction solution was stirred at -78°C for 2 hours and then for another 2 hours at room temperature. 1M aqueous potassium carbonate solution (25 ml) was added. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3x60 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography using a hexane-ethyl acetate gradient method (0 to 15% ethyl acetate) to give tert-butyl-5-allyl-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (0.92 g, 30%) in in the form of a colorless oil.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 5.76 (м, 1H), 5.08-5.01 (м, 2Н), 3.94-3.82 (м, 1H), 2.43 (м, 1H), 2.13 (м, 1H), 2.00 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1.57 (с, 9Н), 1.41 (с, 3Н), 1.28 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 239.2, найдено 240.1 (М+1)+. Время удержания: 3.83 мин (способ ЖХ С). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 5.76 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 239.2, found 240.1 (M+1)+. Retention time: 3.83 min (LC method C).

Стадия 12: трет-бутил 5-(3-гидроксипропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат йос Вос /°Н Step 12: tert-butyl 5-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate os Boc/° H

ΕγΑ f= ______- Д-N /—7 ΕγΑ f= ______- D-N /— 7

К раствору трет-бутил-5-аллил-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (920 мг, 3,85 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (38 мл) при 0°С добавляли 9-BBN (15,38 ммоль, 30,8 мл, 0,5 М в тетрагидрофуране). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали до 0°С, добавляли водный раствор пероксида водорода (38,5 ммоль, 4,4 мл, 30% в воде), а затем гидроксид натрия (19,25 ммоль, 3,9 мл, 20% в воде). После чего реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли воду (50 мл) и водный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (4x80 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя гексаны и этилацетат (от 0 до 35% этилацетата в гексанах) с получением трет-бутил 5-(3-гидроксипропил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилата (834 мг, 84%) в виде бесцветного масла.9-BBN (15.38 mmol, 30 .8 ml, 0.5 M in tetrahydrofuran). The resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was cooled to 0°C, an aqueous solution of hydrogen peroxide (38.5 mmol, 4.4 ml, 30% in water) was added, followed by sodium hydroxide (19.25 mmol , 3.9 ml, 20% in water). The reaction mixture was then stirred at room temperature for 1.5 hours. Water (50 ml) was added and the aqueous solution was extracted with diethyl ether (4x80 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography using hexanes and ethyl acetate (0 to 35% ethyl acetate in hexanes) to give tert-butyl 5-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (834 mg, 84%) as colorless oil.

1H ЯМР (250 МГц, ДМСО) δ 4.39 (м, 1H), 3.67 (м, 1H), 3.37 (м, 2Н), 1.88-1.49 (m, 6Н), 1.40 (s, 6Н), 1.38 (с, 3Н), 1.31-1.28 (м, 2Н), 1.24 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 257.2, найдено 258.1 (М+1)+. Время удержания: 2.79 мин (способ ЖХ С).1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 4.39 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 1.88-1.49 (m, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.31-1.28 (m, 2H), 1.24 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 257.2, found 258.1 (M+1) + . Retention time: 2.79 min (LC method C).

Стадия 13: трет-бутил-2,2-диметил-5-(3 -метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1 -карбоксилат.Step 13: tert-butyl 2,2-dimethyl-5-(3-methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine-1-carboxylate.

|Вос, / ''—он Вос А'-о о nA ----* nA zsz —гД °' 4 трет-Бутил 5-(3-гидроксипропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (3,5 г, 13,6 ммоль) и триэтиламин (3,8 мл, 27,2 ммоль) растворяли в 40 мл дихлорметана и охлаждали на ледяной бане. По каплям в течение 10 мин добавляли метансульфонилхлорид (1,2 мл, 15,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 20 мин. Смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), и органический слой промывали водой (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением трет-бутил-2,2-диметил-5-(3((метилсульфонил)окси)пропил)пирролидин-1-карбоксилат (4,9 г, количественный выход) в виде оранжевого масла. Неочищенный продукт использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 335,5, найдено 336,3 (М+1)+; Время удержания: 4,24 мин (способ ЖХ Q).|Boc, / ''—on Vos A'-o o nA ----* nA z s z —gD °' 4 tert-Butyl 5-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate ( 3.5 g, 13.6 mmol) and triethylamine (3.8 mL, 27.2 mmol) were dissolved in 40 mL dichloromethane and cooled in an ice bath. Methanesulfonyl chloride (1.2 mL, 15.0 mmol) was added dropwise over 10 minutes and the resulting mixture was stirred in an ice bath for 20 minutes. The mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate (10 ml) and the organic layer was washed with water (10 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give tert-butyl-2,2-dimethyl-5-(3((methylsulfonyl )hydroxy)propyl)pyrrolidine-1-carboxylate (4.9 g, quantitative yield) as an orange oil. The crude product was used for the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 335.5, found 336.3 (M+1) + ; Retention time: 4.24 min (LC method Q).

Стадия 14: трет-бутил 5-(3-аминопропил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат |Вос^ Ού хО Вос NHj nA X ---* nA > о х Ϊ >Step 14: tert-butyl 5-(3-aminopropyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate |Boc^ Ο ύ x O Boc NHj nA X ---* nA > o x Ϊ >

К раствору трет-бутилового эфира 5-(3-метансульфонилоксипропил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоновой кислоты (4,9 г, 13,6 ммоль) в 1,4-диоксане (70 мл) добавляли 30% водный раствор, раствора гидроксида аммония (70 мл), и полученную смесь нагревали в закрытом контейнере при 60°С в течение 20 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои концентрировали до масла и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-15% дихлорметан-метанол, с получением трет-бутил-5-(3-аминопропил)-2,2диметил-пирролидин-1-карбоксилата (2,14 г, выход 61% за две стадии) в виде светлого масла.A 30% aqueous solution of ammonium hydroxide (70 ml), and the resulting mixture was heated in a closed container at 60°C for 20 hours. The mixture was concentrated in vacuo and extracted with dichloromethane (3x100 ml). The combined organic layers were concentrated to an oil and purified by silica gel column chromatography using a 0-15% dichloromethane-methanol gradient to give tert-butyl 5-(3-aminopropyl)-2,2dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (2.14 d, yield 61% in two stages) in the form of a light oil.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 53.66 (d, 1H), 2.85 (ушир. с, 2Н), 2.58-2.48 (м, 2Н), 1.85-1.18 (m, 22H). МС-ИЭР m/z расч. 256,4, найдено 257,4 (М+1)+; Время удержания: 3,50 мин (способ ЖХ Q).1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 53.66 (d, 1H), 2.85 (b, s, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.85-1.18 (m, 22H). MS-ESI m/z calc. 256.4, found 257.4 (M+1) + ; Retention time: 3.50 min (LC method Q).

- 119 044967- 119 044967

Стадия 15: трет-бутил 5-[3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилатStep 15: tert-butyl 5-[3-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate

трет-Бутил-5-(3-аминопропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (640 мг, 2,496 ммоль) растворяли в дихлорметане (6,4 мл) в атмосфере азота и к нему добавляли триэтиламин (1,01 г, 9,981 ммоль), а затем ди-трет-бутилдикарбонат (1,362 г, 6,241 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли эфиром и насыщенным водным хлоридом аммония и разделяли. Водный слой еще дважды промывали эфиром, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до светло-желтого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая трет-бутил-5-[3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил]-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат (720 мг, 81%) в виде прозрачного масла. МС-ИЭР m/z расч. 356,26752, обнаружено 357,3 (М+1)+; Время удержания: 1,73 мин (способ ЖХ В).tert-Butyl 5-(3-aminopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (640 mg, 2.496 mmol) was dissolved in dichloromethane (6.4 ml) under a nitrogen atmosphere and triethylamine (1.01 g) was added , 9.981 mmol), followed by di-tert-butyl dicarbonate (1.362 g, 6.241 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ether and saturated aqueous ammonium chloride and separated. The aqueous layer was washed twice more with ether, the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a light yellow oil, which was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-5-[ 3-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (720 mg, 81%) as a clear oil. MS-ESI m/z calc. 356.26752, detected 357.3 (M+1) + ; Retention time: 1.73 min (LC method B).

Стадия 16: трет-бутил-5-[3-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин1-карбоксилат.Step 16: tert-butyl 5-[3-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine 1-carboxylate.

трет-Бутил-5-[3-(трет-бутоксикарбониламино)пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (720 мг, 2,020 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (14,4 мл). Добавляли карбонат калия (837,5 мг, 6,060 ммоль), затем метилиодид (860,2 мг, 6,060 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли карбонат калия (1,396 г, 10,10 ммоль), затем метилиодид (860,2 мг, 6,060 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли гидрид натрия (404 мг, 10,1 ммоль) и перемешивали в течение 6 ч. Добавляли гидрид натрия (121 мг, 5,04 ммоль) и реакционную смесь помещали в холодильник при 4°С на 3 дня. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, добавляли метилиодид (860,2 мг, 6,060 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и затем промывали водой (2 х40 мл). Органический слой дважды промывали солевым раствором, а затем насыщенным водным карбонатом натрия, чтобы довести реакционную смесь до рН ~ 12. После этого реакционную смесь экстрагировали с использованием дихлорметана (3x75 мл). Объединенные органические фракции сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола/дихлорметана, чтобы выделить продукт, трет-бутил-5-[3-[третбутоксикарбонил(метил)амино]пропил]2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (695 мг, 93%) в виде желтого масла. МС-ИЭР m/z расч. 370,28317, найдено 371,5 (М+1)+; Время удержания: 0,83 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl 5-[3-(tert-butoxycarbonylamino)propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (720 mg, 2.020 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (14.4 ml). Potassium carbonate (837.5 mg, 6.060 mmol) was added, followed by methyl iodide (860.2 mg, 6.060 mmol), and the reaction mixture was left stirring at room temperature for 16 hours. Potassium carbonate (1.396 g, 10.10 mmol) was added. , then methyl iodide (860.2 mg, 6.060 mmol), and the reaction mixture was stirred overnight. Sodium hydride (404 mg, 10.1 mmol) was added and stirred for 6 hours. Sodium hydride (121 mg, 5.04 mmol) was added and the reaction mixture was placed in a refrigerator at 4°C for 3 days. The reaction mixture was warmed to room temperature, methyl iodide (860.2 mg, 6.060 mmol) was added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and then washed with water (2 x 40 ml). The organic layer was washed twice with brine and then with saturated aqueous sodium carbonate to bring the reaction mixture to pH ~12. The reaction mixture was then extracted using dichloromethane (3x75 ml). The combined organic fractions were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a yellow oil. The residue was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% dichloromethane to 20% methanol/dichloromethane to isolate the product, tert-butyl-5-[3-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]propyl]2,2-dimethylpyrrolidine-1- carboxylate (695 mg, 93%) as a yellow oil. MS-ESI m/z calc. 370.28317, found 371.5 (M+1) + ; Retention time: 0.83 min (LC method A).

Стадия 17: 3-(5,5-диметилпирролидин-2-ил)-N-метилпроnан-1-амин (соль дитрифторуксусной кислоты).Step 17: 3-(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)-N-methylpronan-1-amine (ditrifluoroacetic acid salt).

К перемешиваемому раствору трет-бутил-5-[3-[трет-бутоксикарбонил(метил)амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (695 мг, 1,876 ммоль) в метиленхлориде (6,95 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (2,891 мл, 37,52 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а затем упаривали из эфира 3 раза, получая 3-(5,5-диметилпирролидин-2-ил)-N-метилпропан-1-амин (соль дитрифторуксусной кислоты) (747,3 мг, 100%). МС-ИЭР m/z расч. 170,1783, найдено 171,3 (М+1)+; Время удержания: 0,09 мин (способ ЖХ А).To a stirred solution of tert-butyl 5-[3-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (695 mg, 1.876 mmol) in methylene chloride (6.95 ml) at 0°C trifluoroacetic acid (2.891 mL, 37.52 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Volatiles were removed under reduced pressure and then evaporated from the ether 3 times to give 3-(5,5-dimethylpyrrolidine-2- yl)-N-methylpropan-1-amine (ditrifluoroacetic acid salt) (747.3 mg, 100%). MS-ESI m/z calc. 170.1783, found 171.3 (M+1)+; Retention time: 0.09 min (LC method A).

Стадия 18: 2-хлор-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамидStep 18: 2-chloro-N-[(6-fluoro-2-pyridyl)sulfonyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3- carboxamide

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (1,14 г, 3,03 ммоль) и карбонилдиимидазол (590 мг, 3,639 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (15,3 мл) и перемешивали в течение 2 ч. В этот момент добавляли 6-фтор-2-пиридинсульфонамид (534 мг, 3,03 ммоль), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (907 мкл, 6,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин при комнатной температуре. Реакцию разбавляли этилацетатом и2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (1.14 g, 3.03 mmol) and carbonyldiimidazole (590 mg , 3.639 mmol) were combined in tetrahydrofuran (15.3 ml) and stirred for 2 hours. At this point, 6-fluoro-2-pyridine sulfonamide (534 mg, 3.03 mmol) was added, then 1,8-diazabicyclo[5.4. 0]undec-7-ene (907 μL, 6.07 mmol) and the reaction mixture was stirred for an additional 30 min at room temperature. The reaction was diluted with ethyl acetate and

- 120 044967 промывали 1М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая белое твердое вещество. Твердое вещество обрабатывали эфиром, удаляли при пониженном давлении и затем растворяли в минимальном количестве горячего дихлорметана. Реакционную смесь медленно охлаждали до комнатной температуры, затем на бане с ледяной водой, получая массу белого твердого вещества, которое фильтровали и промывали гексаном. Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением 2-хлор-Н-[(6-фтор-2пиридил)сульфонил] -6-[3-[2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамид (1,48 г, 89%). МС-ИЭР m/z расч. 533,05475, обнаружено 543,3 (М+1)+; Время удержания: 0,72 мин (способ ЖХ А).- 120 044967 was washed with a 1M solution of citric acid, and then with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate and evaporated to give a white solid. The solid was treated with ether, removed under reduced pressure and then dissolved in a minimal amount of hot dichloromethane. The reaction mixture was slowly cooled to room temperature, then in an ice water bath, yielding a mass of white solid, which was filtered and washed with hexane. The solid was dried under reduced pressure to give 2-chloro-H-[(6-fluoro-2pyridyl)sulfonyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine -3 carboxamide (1.48 g, 89%). MS-ESI m/z calc. 533.05475, detected 543.3 (M+1)+; Retention time: 0.72 min (LC method A).

Стадия 19: 2-χλορ-Ν-[[6-[3 -(5,5-диметилпирролидин-2-ил)пропил-метил-амино]-2-пиридил] сульфонил]-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамидStep 19: 2-χλορ-Ν-[[6-[3 -(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)propyl-methyl-amino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxamide

2-Хлор-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол1-ил]пиридин-3-карбоксамид (1,033 г, 1,876 ммоль), 3-(5,5-диметилпирролидин-2-ил)-N-метилпропан-1амин (соль дитрифторуксусной кислоты) (747,3 мг, 1,876 ммоль), карбонат калия (1,556 г, 11,26 ммоль) и диметилсульфоксид (5 мл) добавляли во флакон, закрывали крышкой и нагревали до 50°С в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 90 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до 50°С и перемешивали в течение 32 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2-хлор-N-[(6-фтор-2-nиридил)сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (300 мг, 0,5451 ммоль), затем снова нагревали до 50°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду, получая белый осадок. Добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту, чтобы довести рН до 4, а затем белое твердое вещество отфильтровывали и промывали водой, а затем гексаном. Твердое вещество растворяли в дихлорметане, сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества. Твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола/дихлорметана, получая 2-хлор-Щ[6-[3-(5,5диметилпирролидин-2-ил)пропилметил-амино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (350 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 683,2268, найдено 684,5 (М+1)+; Время удержания: 0,63 мин (способ ЖХ А).2-Chloro-N-[(6-fluoro-2-pyridyl)sulfonyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol1-yl]pyridin-3-carboxamide (1.033 g, 1.876 mmol), 3-(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)-N-methylpropan-1amine (ditrifluoroacetic acid salt) (747.3 mg, 1.876 mmol), potassium carbonate (1.556 g, 11.26 mmol) and dimethyl sulfoxide (5 ml) was added to the vial, capped and heated to 50°C for 20 min. The reaction mixture was heated to 65°C for 90 minutes. The reaction mixture was again cooled to 50°C and stirred for 32 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and 2-chloro-N-[(6-fluoro-2-niridyl)sulfonyl]-6-[3-[2- [1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (300 mg, 0.5451 mmol) was then warmed back to 50°C and stirred overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into water to obtain a white precipitate. Concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4 and then the white solid was filtered off and washed with water and then hexane. The solid was dissolved in dichloromethane, dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated to a white solid. The solid was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% dichloromethane to 20% methanol/dichloromethane to give 2-chloro-A[6-[3-(5,5dimethylpyrrolidin-2-yl)propylmethyl-amino]-2-pyridyl ]sulfonyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (350 mg, 27%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 683.2268, found 684.5 (M+1) + ; Retention time: 0.63 min (LC method A).

Стадия 20: 12,12,19-триметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1H-пиразол-1-ил)2Х6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4трион (соединение 9)Step 20: 12,12,19-trimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)2X 6 -thia-3,9,11,19 ,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4trione (compound 9)

Комбинировали 2-хлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-2-ил)пропилметиламино]-2пиридил] сульфонил] -6-[3-[2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамид (350 мг, 0,5116 ммоль), карбонат калия (353,5 мг, 2,558 ммоль), фторид цезия (116,6 мг, 28,34 мкл, 0,7674 ммоль), 3 А молекулярные сита и диметилсульфоксид (7,077 мл) во флаконе, продували азотом, закрывали крышкой, нагревали до 150°С и перемешивали в течение 25 ч. Охлаждали до комнатной температуры, затем выливали в ~ 150 мл воды. Доводили рН до 4, добавляя по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту, получая рыжевато-коричневый осадок, который фильтровали и промывали водой, затем гексаном. Твердое вещество растворяли в дихлорметане, сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали до желтовато-коричневого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле с использованием неглубокого градиента от 100% дихлорметана до 20% метанол/дихлорметан, получая 12,12,19-триметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}1 Н-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 9) (259,5 мг, 78%).Combined 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)propylmethylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy ] pyrazol-1-yl] pyridin-3 carboxamide (350 mg, 0.5116 mmol), potassium carbonate (353.5 mg, 2.558 mmol), cesium fluoride (116.6 mg, 28.34 μl, 0.7674 mmol ), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (7.077 ml) in a vial, purged with nitrogen, capped, heated to 150 ° C and stirred for 25 hours. Cooled to room temperature, then poured into ~ 150 ml of water. The pH was adjusted to 4 by adding concentrated hydrochloric acid dropwise to obtain a tan precipitate, which was filtered and washed with water, then with hexane. The solid was dissolved in dichloromethane, dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated to a tan solid, which was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% dichloromethane to 20% methanol/dichloromethane to give 12,12,19-trimethyl -8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1 H-pyrazol-1 -yl)-2Х 6 -thia-3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05, 10.011,15]tetracose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 9) (259.5 mg, 78%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 12.62 (с, 1H), 8.22 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.97 (с, 1H), 7.77 (дд, J=8.6, 7.3 Гц, 1H), 7.13 (д, J=7.2 Гц, 1H), 7.04 (с, 1H), 6.82 (д, J=8.7 Гц, 1H), 6.13 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 4.32 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 2.96 (с, 3Н), 2.08 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 1.69 (с, 2Н), 1.54 (д, J=9.7 Гц, 5Н), 1.35 (с, 3Н), 1.23 (s, 7Н), 0.980.95 (м, 2Н), 0.89 (td, J=5.8, 4.6, 3.0 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, найдено 648,2 (М+1)+; Время удержания: 2,05 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.62 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.1 Hz , 2H), 2.96 (s, 3H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.54 (d, J=9.7 Hz, 5H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 7H), 0.980.95 (m, 2H), 0.89 (td, J=5.8, 4.6, 3.0 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 647.2502, found 648.2 (M+1) + ; Retention time: 2.05 min (LC method B).

Пример 2: получение (15S)-12,12,19-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Hпиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза- 121 044967Example 2: preparation of (15S)-12,12,19-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1 -yl)-2X 6 -thia-3,9 ,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose- 121 044967

1(24),5(10),6,8,20,22-гексаен-2,2,4-триона (соединение 10) и (15R)-12,12,19-триметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси }-1 H-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,19,24пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1 (24),5(10),6,8,20,22-гексаен-2,2,4-триона (соединение1(24),5(10),6,8,20,22-hexaene-2,2,4-trione (compound 10) and (15R)-12,12,19-trimethyl-8-(3-{ 2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1-yl)-2Х 6 -thia-3,9,11,19,24pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1 (24 ),5(10),6,8,20,22-hexaene-2,2,4-trione (compound

11)eleven)

Стадия 1: (15S)-12,12,19-триметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(24),5(10),6,8,20,22-гексаен2,2,4-трион (соединение 10) и (15R)-12,12,19-триметuл-8-(3-{2-[1-(трuфторметuл)циkлоnропил]этоkсu}1 H-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза1(24),5(10),6,8,20,22-гексаен-2,2,4-трион (соединение 11)Step 1: (15S)-12,12,19-trimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 yl)-2λ 6 -thia-3, 9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1(24),5(10),6,8,20,22-hexaene2,2,4-trione (compound 10) and (15R)-12,12,19-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1 H-pyrazol-1 -yl)-2Х 6 -thia-3,9,11 ,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose1(24),5(10),6,8,20,22-hexaene-2,2,4-trione (compound 11)

Подвергали рацемический 12,12,19-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло [18.3.1.05,10.011,15]тетракоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 9) (221,5 мг, 0,3420 ммоль) хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 15% метанола/85% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 8,0 мин (объем впрыска=500 мкл 32 мг/мл раствора в метаноле) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера (15S)-12,12,19-триметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-2Х6тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(24),5(10),6,8,20,22-гексаен-2,2,4триона (соединение 10) (82,3 мг, 74%) в виде белого твердого вещества;Racemic 12,12,19-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24 was subjected to -pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 9) (221.5 mg, 0. 3420 mmol) chiral separation by SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250x21.2 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 15% methanol/85% carbon dioxide at 10 ml/min for 8.0 min (injection volume = 500 μl of 32 mg/ml solution in methanol) yielding (15S)-12,12,19-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy as the first enantiomer eluted }-1 H-pyrazol-1 -yl)-2Х 6 thia-3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1(24),5(10),6, 8,20,22-hexaene-2,2,4trione (compound 10) (82.3 mg, 74%) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксuд-d6) δ 12.64 (с, 1H), 8.22 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.98 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.77 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.12 (д, J=7.2 Гц, 1H), 7.04 (с, 1H), 6.82 (д, J=8.6 Гц, 1H), 6.13 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.32 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.60 (с, 1H), 2.99 (с, 1H), 2.96 (с, 3Н), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.96-1.84 (м, 1H), 1.69 (с, 3Н), 1.52 (s, 6H), 1.35 (с, 3Н), 1.02-0.83 (m, 5H), МС-ИЭР m/z рассч. 647.2502, найдено 648.4 (М+1)+; Время удержания: 2,06 мин (способ ЖХ В), и второго элюированного энантиомера (15R)-12,12,19-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циkлоnропuл]этокси}-1H-пиразол-1-uл)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза1(24),5(10),6,8,20,22-гексаен-2,2,4-трион (соединение 11) (81,7 мг, 74%) в виде белого твердого вещества;1H NMR (400 MHz, dimethylsulfoxide-d 6 ) δ 12.64 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.32 ( t, J=7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H ), 1.69 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.02-0.83 (m, 5H), ESI-MS m/z calc. 647.2502, found 648.4 (M+1)+; Retention time: 2.06 min (LC method B), and the second enantiomer eluted (15R)-12,12,19-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H- pyrazol-1-ul)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24-pentazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose1(24),5(10),6,8,20,22- hexaene-2,2,4-trione (compound 11) (81.7 mg, 74%) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-Й6) δ 12.64 (с, 1H), 8.22 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.98 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.77 (т, J=8.0 Гц, 1H), 7.12 (д, J=7.3 Гц, 1H), 7.03 (с, 1H), 6.81 (д, J=8.6 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.41 (с, 1H), 4.32 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.59 (с, 1H), 3.01 (с, 1H), 2.96 (с, 3Н), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.92 (д, J=8.7 Гц, 1H), 1.69 (с, 3Н), 1.52 (s, 6H), 1.35 (с, 3Н), 1.01-0.83 (m, 5H), МС-ИЭР m/z рассч. 647.2502, найдено 648.4 (М+1)+; Время удержания: 2,06 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-I6) δ 12.64 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (t, J=8.0 Hz , 1H), 7.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.41 (s , 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.01-0.83 (m, 5H), MS-ESM m/z calc. 647.2502, found 648.4 (M+1)+; Retention time: 2.06 min (LC method B).

Пример 3: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1uл)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-nентаазатетрациkло[17.3.1.111,14.05,10]тетраkоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен2,2,4-триона (соединение 12)Example 3: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1ul)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23 -nentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetrakose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene2,2,4-trione (compound 12)

Стадия 1: (Е)-(2-оксотетрагидропиран-3-илиден)метанолат (натриевая соль)Step 1: (E)-(2-oxotetrahydropyran-3-ylidene)methanolate (sodium salt)

- 122 044967- 122 044967

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л снабжали механической мешалкой, колпаком для нагрева, капельной воронкой, датчиком/контроллером температуры J-Kem и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали гидрид натрия (59,91 г, 60% мас., 1,498 моль), а затем гептан (1,5 л), что давало серую суспензию. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. Затем в сосуд загружали этиловый спирт (3,451 г, 74,91 ммоль), добавляемый через шприц, что приводило к выделению газа. В дополнительную воронку вносили прозрачный желтый раствор тетрагидропиран-2-она (150 г, 1,498 моль) и этилформиата (111 г, 1,50 моль). Раствор добавляли по каплям в течение 1 ч, что приводило к выделению газа и постепенному нагреванию до 45°С. Полученную плотную белую суспензию нагревали до 65°С в течение 2 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение ночи (около 10 ч). Реакционную смесь фильтровали под вакуумом через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой (средняя пористость) в потоке азота. Осадок на фильтре промывали вытеснением гептаном (2x250 мл) и вытягивали в течение нескольких минут. Влажный осадок с небольшим содержанием гептана переносили на стеклянный поддон и сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 15 ч с получением белого твердого вещества (205 г, 1,36 моль, выход 91%) в качестве желаемого продукта (E)-(2-оксотетрагuдропuран3-илиден)метанолата (натриевая соль).A 5 L three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, heating hood, dropping funnel, J-Kem temperature sensor/controller, and nitrogen inlet/outlet. Sodium hydride (59.91 g, 60 wt%, 1.498 mol) followed by heptane (1.5 L) was charged into the vessel under a nitrogen atmosphere to give a gray suspension. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. The vessel was then loaded with ethyl alcohol (3.451 g, 74.91 mmol) added via a syringe, resulting in gas evolution. A clear yellow solution of tetrahydropyran-2-one (150 g, 1.498 mol) and ethyl formate (111 g, 1.50 mol) was added to an additional funnel. The solution was added dropwise over 1 hour, resulting in gas evolution and gradual heating to 45°C. The resulting dense white suspension was heated to 65°C for 2 hours and then allowed to cool to room temperature. The mixture was continued to stir at room temperature overnight (about 10 hours). The reaction mixture was filtered under vacuum through a Buchner funnel with a glass frit (medium porosity) under a stream of nitrogen. The filter cake was washed by displacement with heptane (2x250 ml) and drawn out for several minutes. The wet cake containing little heptane was transferred to a glass tray and dried in a vacuum oven at 45°C for 15 hours to give a white solid (205 g, 1.36 mol, 91% yield) as the desired product (E)-( 2-oxotetrahydropyran 3-ylidene)methanolate (sodium salt).

Стадия 2: 3-метилентетрагидропиран-2-он о о ο'ΑΑ'όStep 2: 3-methylenetetrahydropyran-2-one o o ο'ΑΑ'ό

Na+ С/Na + C/

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л снабжали механической мешалкой, колпаком для нагрева, капельной воронкой, датчиком/контроллером температуры J-Kem и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд загружали в атмосфере азота (Е)-(2-оксотетрагидропиран-3-илиден) метанолат (натриевую соль) (205 г, 1,366 моль) (205 г, 1,366 моль) и тетрагидрофуран (1640 мл), что давало белую суспензию. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. Затем в сосуд вносили параформальдегид (136.6 г, 4.549 ммоль) в виде твердого вещества одной порцией. Полученную суспензию нагревали до 63°С и условия поддерживали в течение 15 ч. При нагревании реакционная смесь становилась слегка гелеобразной. Белую желеобразную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части тетрагидрофурана. Остаток разделяли между этилацетатом (1000 мл), насыщенным хлоридом натрия (500 мл) и насыщенным гидрокарбонатом натрия (500 мл) в делительной воронке. Органическую фазу удаляли и оставшийся водный слой экстрагировали этилацетатом (5x300 мл). Объединенные органические соединения сушили над сульфатом натрия (500 г), а затем фильтровали в вакууме через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой со слоем целита 20 мм. Осадок на фильтре промывали вытеснением этилацетатом (250 мл). Чистый фильтрат концентрировали при сниженном давлении с получением прозрачного бледно-желтого масла (135 г) в виде ожидаемого неочищенного продукта. Материал очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (жидкая загрузка), элюируя градиентом от 100% гексанов до 60% этилацетата в гексане в течение 1 ч, собирая фракции по 450 мл. Продукт детектировали с помощью анализа ТСХ на силикагеле, элюируя смесью гексаны/этилацетат 3:1, и визуализировали под УФ. Фракции продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением прозрачного бесцветного масла (132 г, 1,18 моль, выход 72%, содержащего 16 мас.% остаточного этилацетата по данным ЯМР) в качестве желаемого продукта, 3метилентетрагидропиран-2-она.A 5 L three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, heating hood, dropping funnel, J-Kem temperature sensor/controller, and nitrogen inlet/outlet. (E)-(2-oxotetrahydropyran-3-ylidene)methanolate (sodium salt) (205 g, 1.366 mol) and tetrahydrofuran (1640 ml) were charged into the vessel under a nitrogen atmosphere to give a white suspension. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. Paraformaldehyde (136.6 g, 4.549 mmol) was then added to the vessel as a solid in one portion. The resulting suspension was heated to 63°C and the conditions were maintained for 15 hours. Upon heating, the reaction mixture became slightly gel-like. The white jelly mixture was concentrated under reduced pressure to remove most of the tetrahydrofuran. The residue was partitioned between ethyl acetate (1000 ml), saturated sodium chloride (500 ml) and saturated sodium hydrogen carbonate (500 ml) in a separatory funnel. The organic phase was removed and the remaining aqueous layer was extracted with ethyl acetate (5x300 ml). The combined organic compounds were dried over sodium sulfate (500 g) and then vacuum filtered through a Buchner funnel fitted with a 20 mm Celite glass frit. The filter cake was washed by displacing with ethyl acetate (250 ml). The clear filtrate was concentrated under reduced pressure to give a clear pale yellow oil (135 g) as the expected crude product. The material was purified by flash chromatography on a silica gel column (liquid loading), eluting with a gradient of 100% hexanes to 60% ethyl acetate in hexanes over 1 hour, collecting 450 ml fractions. The product was detected by TLC analysis on silica gel, eluting with hexanes/ethyl acetate 3:1, and visualized under UV. The product fractions were combined and concentrated under reduced pressure to provide a clear, colorless oil (132 g, 1.18 mol, 72% yield, containing 16 wt% residual ethyl acetate by NMR) as the desired product, 3methylenetetrahydropyran-2-one.

1Н ЯМР(400 МГц, ДМСО-06) δ 6.18 (к, J=1.9 Гц, 1H), 5.60 (к, J=1.9 Гц, 1H), 4.40-4.26 (м, 2Н), 2.61 (ddt, J=7.0, 6.3, 2.0 Гц, 2Н), 1.90-1.75 (м, 2Н). 1H NMR(400 MHz, DMSO-06) δ 6.18 (k, J=1.9 Hz, 1H), 5.60 (k, J=1.9 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 2.61 (ddt, J =7.0, 6.3, 2.0 Hz, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H).

Стадия 3: 3-(2-метил-2-нитро-пропил)тетрагидропиран-2-он о оStep 3: 3-(2-methyl-2-nitro-propyl)tetrahydropyran-2-one o o

O'T'l kJ no2 O'T'l kJ no 2

Трехгорлую круглодонную колбу на 5000 мл снабжали механической мешалкой, охлаждающей баней, используемой в качестве вторичного защитного кожуха, датчиком температуры J-Kem, капельной воронкой и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали 2нитропропан (104,9 г, 1,177 моль). Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. Затем в сосуд загружали 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (22,41 г, 147,2 ммоль), добавляемый в чистом виде одной порцией, в результате чего получали прозрачный светло-желтый раствор. Экзотерма не наблюдалось. В капельную воронку загружали раствор 3-метилентетрагидропиран-2-она (110 г, 981,0 ммоль) в ацетонитриле (1100 мл), который добавляли по каплям в течение 1 ч, что приводило к прозрачному светло-желтому раствору и постепенному экзотермическому воздействию до 24°С. Реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 3,5 ч, а затем концентрировалиA 5000 mL three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, a cooling bath used as a secondary containment, a J-Kem temperature probe, a dropping funnel, and a nitrogen inlet/outlet. 2nitropropane (104.9 g, 1.177 mol) was charged into the vessel under a nitrogen atmosphere. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. The vessel was then charged with 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (22.41 g, 147.2 mmol), added neat in one portion, resulting in a clear, light yellow solution. No exotherm was observed. A solution of 3-methylenetetrahydropyran-2-one (110 g, 981.0 mmol) in acetonitrile (1100 ml) was loaded into the addition funnel, which was added dropwise over 1 hour, resulting in a clear light yellow solution and a gradual exotherm until 24°C. The reaction mixture was continued to stir at room temperature for 3.5 hours and then concentrated

- 123 044967 при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяли в дихлорметане (1000 мл) и распределяли с 500 мл смеси 3:2 1 молярного раствора лимонной кислоты/насыщенного раствора хлорида натрия. Образовавшаяся органическая фаза представляла собой прозрачный бледно-голубой раствор, а водная фаза представляла собой слегка мутный очень бледно-голубой раствор. Органический слой удаляли, а остаточный водный слой экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Объединенные органические соединения промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над сульфатом натрия (250 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до объема примерно 200 мл. Прозрачный бледно-голубой раствор дихлорметана разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (1500 мл) и непрозрачный раствор концентрировали при пониженном давлении до объема примерно 200 мл, что давало суспензию. Смесь снова разбавляли метил-третбутиловым эфиром (1500 мл) и концентрировали при пониженном давлении до объема примерно 250 мл. Полученную суспензию оставляли на ночь при комнатной температуре (около 12 ч). Твердое вещество собирали фильтрованием под вакуумом в воронке Бюхнера со стеклянной фриттой, осадок на фильтре промывали холодным метил-трет-бутиловым эфиром (2x150 мл) и затем вытягивали в течение 30 мин. Материал дополнительно сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 5 ч с получением (160 г, 0,795 моль, выход 81%) белого твердого вещества в качестве желаемого продукта, 3-(2-метил-2нитропропил)тетрагидропиран-2-она.- 123 044967 at reduced pressure. The remaining residue was dissolved in dichloromethane (1000 ml) and partitioned with 500 ml of a 3:2 mixture of 1 molar citric acid/saturated sodium chloride solution. The resulting organic phase was a clear, pale blue solution, and the aqueous phase was a slightly cloudy, very pale blue solution. The organic layer was removed and the residual aqueous layer was extracted with dichloromethane (300 ml). The combined organic compounds were washed with brine (300 ml), dried over sodium sulfate (250 g) and then filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit. The filtrate was concentrated under reduced pressure to a volume of approximately 200 ml. The clear pale blue dichloromethane solution was diluted with methyl tert-butyl ether (1500 ml) and the opaque solution was concentrated under reduced pressure to a volume of approximately 200 ml to give a suspension. The mixture was again diluted with methyl t-butyl ether (1500 ml) and concentrated under reduced pressure to a volume of approximately 250 ml. The resulting suspension was left overnight at room temperature (about 12 hours). The solid was collected by vacuum filtration in a Buchner funnel fitted with a glass frit, the filter cake was washed with cold methyl tert-butyl ether (2x150 ml) and then stretched for 30 min. The material was further dried in a vacuum oven at 45°C for 5 hours to obtain (160 g, 0.795 mol, 81% yield) a white solid as the desired product, 3-(2-methyl-2nitropropyl)tetrahydropyran-2-one.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.34 (ддд, J=11.1, 9.3, 4.3 Гц, 1H), 4.20 (дт, J=11.1, 5.1 Гц, 1H), 2.752.62 (м, 1H), 2.56 (дд, J=14.9, 5.2 Гц, 1H), 2.01-1.89 (м, 2Н), 1.89-1.67 (м, 2Н), 1.55 (д, J=6.0 Гц, 6Н), 1.44 (dddd, J=12.8, 11.5, 8.1, 6.6 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.34 (ddd, J=11.1, 9.3, 4.3 Hz, 1H), 4.20 (dt, J=11.1, 5.1 Hz, 1H), 2.752.62 (m, 1H ), 2.56 (dd, J=14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.55 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.44 (dddd, J=12.8, 11.5, 8.1, 6.6 Hz, 1H).

Стадия 4: 3-(3-гидроксипропил)-5,5-диметил-пирролидин-2-онStep 4: 3-(3-hydroxypropyl)-5,5-dimethyl-pyrrolidin-2-one

Трехгорлую круглодонную колбу на 1000 мл снабжали тефлоновым стержнем для перемешивания, колпаком для обогрева, датчиком/контроллером температуры J-Kem и резиновыми мембранами. В сосуд загружали 3-(2-метил-2-нитро-пропил)тетрагидропиран-2-он (25 г, 124,2 ммоль) и этиловый спирт (375 мл), что давало белую суспензию. Начинали перемешивание и суспензию нагревали до 40°С в течение 10 мин, что давало прозрачный бесцветный раствор. Затем сосуд снабжали трубкой для диспергирования газа, и раствор дегазировали азотом в течение 15 мин. Затем в сосуд загружали никель Ренея (8,019 г, 50% мас./мас., 68,31 ммоль), и затем сосуд снабжали перегородками. Сосуд откачивали и помещали в атмосферу водорода. Процесс повторяли три цикла. Затем сосуд помещали в атмосферу водорода с 1 атмосферой и реакционную смесь постепенно нагревали до 60°С. Реакционную смесь продолжали перемешивать при 60°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры сосуд снабжали трубкой для диспергирования газа и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 15 мин. Смесь фильтровали под вакуумом через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой со слоем целита 20 мм. Осадок на фильтре промывали вытеснением этанолом (2x100 мл) и вытягивали до тех пор, пока он не становился слегка влажным от этилового спирта, затем смачивали водой, и использованный никелевый катализатор Ренея сливали под водой. Прозрачный бледно-янтарный фильтрат концентрировали при пониженном давлении до прозрачного вязкого светло-янтарного масла. Масло разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (1500 мл) и непрозрачный раствор концентрировали при пониженном давлении до объема примерно 150 мл, что давало суспензию. Смесь снова разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (1500 мл) и концентрировали при пониженном давлении до объема примерно 150 мл. Полученную суспензию оставляли на ночь при комнатной температуре (около 12 ч). Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией на воронке Бюхнера со стеклянной фриттой, осадок на фильтре промывали холодным метил-третбутиловым эфиром (2x50 мл), а затем вытягивали в течение 30 мин. Материал дополнительно сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 3 ч с получением белого твердого вещества (19 г, 0,111 моль, выход 89%) в качестве продукта, 3-(3-гидроксипропил)-5,5-диметил-пирролидин-2-он.A 1000 mL three-neck round bottom flask was equipped with a Teflon stir bar, heating cap, J-Kem temperature sensor/controller, and rubber diaphragms. 3-(2-methyl-2-nitro-propyl)tetrahydropyran-2-one (25 g, 124.2 mmol) and ethyl alcohol (375 ml) were charged into the vessel to give a white suspension. Stirring was started and the suspension was heated to 40°C for 10 minutes, which gave a clear, colorless solution. The vessel was then fitted with a gas dispersion tube and the solution was degassed with nitrogen for 15 minutes. Raney nickel (8.019 g, 50% w/w, 68.31 mmol) was then charged into the vessel and the vessel was then baffled. The vessel was evacuated and placed in a hydrogen atmosphere. The process was repeated for three cycles. The vessel was then placed under 1 atmosphere of hydrogen and the reaction mixture was gradually heated to 60°C. The reaction mixture was continued to stir at 60°C for 24 hours. After cooling to room temperature, the vessel was equipped with a gas dispersion tube and the reaction mixture was degassed with nitrogen for 15 minutes. The mixture was filtered under vacuum through a Buchner funnel fitted with a glass frit containing a 20 mm layer of celite. The filter cake was washed by displacement with ethanol (2x100 ml) and drawn until it was slightly wet with ethyl alcohol, then wetted with water, and the used Raney nickel catalyst was drained under water. The clear pale amber filtrate was concentrated under reduced pressure to a clear, viscous light amber oil. The oil was diluted with methyl tert-butyl ether (1500 ml) and the opaque solution was concentrated under reduced pressure to a volume of approximately 150 ml to give a suspension. The mixture was again diluted with methyl tert-butyl ether (1500 ml) and concentrated under reduced pressure to a volume of approximately 150 ml. The resulting suspension was left overnight at room temperature (about 12 hours). The solid was collected by vacuum filtration on a Buchner funnel fitted with a glass frit, the filter cake was washed with cold methyl tert-butyl ether (2x50 ml) and then pulled for 30 min. The material was further dried in a vacuum oven at 45°C for 3 hours to obtain a white solid (19 g, 0.111 mol, 89% yield) as the product, 3-(3-hydroxypropyl)-5,5-dimethyl-pyrrolidine- 2-on.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.63 (с, 1H), 3.38 (т, J=6.5 Гц, 2Н), 2.37 (tdd, J=9.8, 8.5, 4.4 Гц, 1H), 2.02 (дд, J=12.3, 8.6 Гц, 1H), 1.72 (tdd, J=9.6, 7.5, 4.4 Гц, 1H), 1.52-1.32 (m, 3H), 1.28-1.03 (m, 7Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63 (s, 1H), 3.38 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.37 (tdd, J=9.8, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 2.02 ( dd, J=12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.72 (tdd, J=9.6, 7.5, 4.4 Hz, 1H), 1.52-1.32 (m, 3H), 1.28-1.03 (m, 7H).

Стадия 5: 3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропан-1-олStep 5: 3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propan-1-ol

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л снабжали механической мешалкой, колпаком для нагрева, капельной воронкой, датчиком/контроллером температуры J-Kem и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд загружали в атмосфере азота гранулы алюмогидрида лития (19,39 г, 510,9 ммоль). Затем в сосуд загружали тетрагидрофуран (500 мл, 20 мл/г). Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 20°С. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 0,5 ч, чтобы дать гранулам раствориться. Температура реактора полученной серой суспензии составляла 24°С. В капельную воронку загружали раствор 3-(3-гидроксипропил)-5,5A 5 L three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, heating hood, dropping funnel, J-Kem temperature sensor/controller, and nitrogen inlet/outlet. Lithium aluminum hydride granules (19.39 g, 510.9 mmol) were loaded into the vessel under a nitrogen atmosphere. Tetrahydrofuran (500 ml, 20 ml/g) was then charged into the vessel. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 20°C. The mixture was left stirring at room temperature for 0.5 h to allow the granules to dissolve. The reactor temperature of the resulting sulfur suspension was 24°C. A solution of 3-(3-hydroxypropyl)-5.5 was loaded into the dropping funnel

- 124 044967 диметилпирролидин-2-она (25 г, 146,0 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) и по каплям добавляли прозрачный бледно-желтый раствор в течение 90 мин. Для достижения однородности требовалось небольшое нагревание. После завершения добавления температура резервуара полученной сероватой суспензии была зафиксирована на уровне 24°С. Затем смесь нагревали до температуры котла 65°С и условия поддерживались в течение 72 ч. Анализ реакционной смеси в этот момент показал, что некоторое количество остаточного исходного материала все еще остается, и никаких изменений в образовании продукта. Впоследствии реакция была остановлена на этом этапе. Нагревательный кожух был удален, и сосуд был снабжен охлаждающей баней. Суспензию охлаждали до 0°С с помощью охлаждающей бани из измельченного льда/воды, а затем гасили очень медленным добавлением воды (19,93 мл) по каплям, затем 15 мас.% раствора гидроксида натрия (19,93 мл) и затем снова воды (59,79 мл). Температура полученной белой суспензии составляла 5°С. Охлаждающую баню удаляли, и сосуд снова снабжали нагревательным кожухом. Суспензию нагревали до 60°С и выдерживали в течение 30 мин. Теплую суспензию фильтровали под вакуумом через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой со слоем целита 20 мм. Затем осадок на фильтре промывали вытеснением тетрагидрофураном при 60°С (2x250 мл) и затем вытягивали в течение 30 мин. Прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (23,5 г, 0,149 моль, выход 99%) прозрачного светло-желтого вязкого масла в качестве желаемого продукта, 3(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропан-1-ола.- 124 044967 dimethylpyrrolidin-2-one (25 g, 146.0 mmol) in tetrahydrofuran (500 ml) and the clear pale yellow solution was added dropwise over 90 minutes. Little heating was required to achieve uniformity. After addition was completed, the reservoir temperature of the resulting grayish slurry was recorded at 24°C. The mixture was then heated to a kettle temperature of 65°C and conditions were maintained for 72 hours. Analysis of the reaction mixture at this point indicated that some residual starting material still remained and no change in product formation. The reaction was subsequently stopped at this stage. The heating mantle was removed and the vessel was provided with a cooling bath. The suspension was cooled to 0°C using a crushed ice/water cooling bath and then quenched by very slowly adding water (19.93 ml) dropwise, then 15 wt% sodium hydroxide solution (19.93 ml) and then water again (59.79 ml). The temperature of the resulting white suspension was 5°C. The cooling bath was removed and the vessel was again fitted with a heating mantle. The suspension was heated to 60°C and kept for 30 minutes. The warm suspension was filtered under vacuum through a Buchner funnel fitted with a glass frit containing a 20 mm layer of celite. The filter cake was then washed with tetrahydrofuran displacement at 60°C (2x250 ml) and then stretched for 30 min. The clear filtrate was concentrated under reduced pressure to give (23.5 g, 0.149 mol, 99% yield) a clear light yellow viscous oil as the desired product, 3(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propan-1-ol.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3.37 (дт, J=8.3, 6.4 Гц, 3Н), 2.95 (дд, J=10.6, 7.6 Гц, 1H), 2.40 (дд, J=10.7, 7.7 Гц, 1H), 2.04 (дт, J=16.1, 8.1 Гц, 1H), 1.69 (дд, J=12.2, 8.2 Гц, 1H), 1.50-1.24 (m, 5H), 1.11-0.94 (m, 7H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.37 (dt, J=8.3, 6.4 Hz, 3H), 2.95 (dd, J=10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=10.7, 7.7 Hz , 1H), 2.04 (dt, J=16.1, 8.1 Hz, 1H), 1.69 (dd, J=12.2, 8.2 Hz, 1H), 1.50-1.24 (m, 5H), 1.11-0.94 (m, 7H).

Стадия 6: трет-бутил 4-(3-гидроксипропил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 6: tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л снабжали механической мешалкой, охлаждающей баней, капельной воронкой, датчиком температуры J-Kem и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали 3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропан-1-ол (15 г, 95,39 ммоль) и дихлорметан (225 мл, 15 мл/г), что давало прозрачный светло-желтый раствор. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. В охлаждающую баню загружали колотый лед/воду, и температуру в емкости понижали до 0°С. В капельную воронку загружали триэтиламин (12,55 г, 124,0 ммоль), который затем добавляли в чистом виде по каплям в течение 5 мин. Экзотерма не наблюдалось. Затем в капельную воронку загружали ди-трет-бутилдикарбонат (22,89 г, 104,9 ммоль), растворенный в дихлорметане (225 мл). Затем по каплям в течение 30 мин добавляли прозрачный бледно-желтый раствор, что приводило к мягкому выделению газа. Экзотерма не наблюдалось. Охлаждающую баню удаляли и полученному прозрачному светло-желтому раствору давали нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и разделяли водой (75 мл). Органический слой удаляли и промывали насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над сульфатом натрия (150 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (30 г) прозрачного светло-желтого масла в качестве желаемого сырого продукта. Материал очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (жидкая загрузка дихлорметаном), элюируя градиентом от 100% дихлорметана до 10% метилового спирта в дихлорметане в течение 60 мин, собирая фракции по 50 мл. Фракции желаемого продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-(3-гидроксипропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (22 г, 0,0855 моль, выход 90%) в виде прозрачного бледного-желтого вязкого масла.A 1 L three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, cooling bath, dropping funnel, J-Kem temperature probe, and nitrogen inlet/outlet. 3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propan-1-ol (15 g, 95.39 mmol) and dichloromethane (225 ml, 15 ml/g) were charged into a vessel under a nitrogen atmosphere, which gave a clear, light-colored yellow solution. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. Crushed ice/water was loaded into the cooling bath and the temperature in the container was lowered to 0°C. The addition funnel was loaded with triethylamine (12.55 g, 124.0 mmol), which was then added neat dropwise over 5 min. No exotherm was observed. Di-tert-butyl dicarbonate (22.89 g, 104.9 mmol) dissolved in dichloromethane (225 ml) was then charged into the addition funnel. A clear, pale yellow solution was then added dropwise over 30 minutes, causing a gentle evolution of gas. No exotherm was observed. The cooling bath was removed and the resulting clear light yellow solution was allowed to warm to room temperature and stirring was continued at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was transferred to a separatory funnel and partitioned with water (75 ml). The organic layer was removed and washed with brine (75 ml), dried over sodium sulfate (150 g) and then filtered through a Buchner funnel with a glass frit. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain (30 g) a clear light yellow oil as the desired crude product. The material was purified by flash chromatography on a silica gel column (liquid loading with dichloromethane), eluting with a gradient of 100% dichloromethane to 10% methyl alcohol in dichloromethane over 60 min, collecting 50 ml fractions. Fractions of the desired product were combined and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (22 g, 0.0855 mol, 90% yield) as a clear, pale color. yellow viscous oil.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.38 (td, J=5.2, 1.4 Гц, 1H), 3.54 (дт, J=10.3, 6.7 Гц, 1H), 3.38 (td, J=6.6, 3.5 Гц, 2Н), 2.76 (к, J=10.3 Гц, 1H), 2.07 (td, J=11.6, 5.7 Гц, 1H), 1.87 (ддд, J=16.7, 12.1, 6.0 Гц, 1H), 1.37 (дд, J=14.2, 10.4 Гц, 17Н), 1.24 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.38 (td, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 3.54 (dt, J=10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.38 (td, J=6.6, 3.5 Hz , 2H), 2.76 (k, J=10.3 Hz, 1H), 2.07 (td, J=11.6, 5.7 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=16.7, 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.37 (dd, J=14.2, 10.4 Hz, 17H), 1.24 (s, 3H).

Стадия 7: трет-бутил 2,2-диметил-4-(3-метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилатStep 7: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(3-methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine-1-carboxylate

трет-Бутил-4-(3-гидроксипропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (50,5 г, 196,22 ммоль) и триэтиламин (39,711 г, 54,698 мл, 392,44 ммоль) растворяли в дихлорметане (500 мл) и полученный раствор охлаждали на бане с ледяной водой в течение 30 мин. По каплям в течение 30 мин добавляли мезилхлорид (24,725 г, 16,706 мл, 215,84 ммоль), затем ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Фазы разделяли, и органическую фазу экстрагировали насыщенным бикарбонатом натрия (200 мл) и водой (2x100 мл). Водные фазы отбрасывали, а органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-(3метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилата (64,2 г, 93%) в виде бледно-желтого масла. МС-ИЭР m/z расч. 335,1766, найдено 336,4 (М+1)+; Время удержания: 5,54 мин (способ ЖХ Q).tert-Butyl-4-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (50.5 g, 196.22 mmol) and triethylamine (39.711 g, 54.698 ml, 392.44 mmol) were dissolved in dichloromethane ( 500 ml) and the resulting solution was cooled in an ice water bath for 30 min. Mesyl chloride (24.725 g, 16.706 mL, 215.84 mmol) was added dropwise over 30 minutes, then the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for one hour. The reaction was then quenched with saturated sodium bicarbonate solution (200 ml). The phases were separated and the organic phase was extracted with saturated sodium bicarbonate (200 ml) and water (2x100 ml). The aqueous phases were discarded and the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(3methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine-1-carboxylate (64.2 g, 93%) as pale yellow oil. MS-ESI m/z calc. 335.1766, found 336.4 (M+1)+; Retention time: 5.54 min (LC method Q).

- 125 044967- 125 044967

Стадия 8: трет-бутил 4-(3-аминопропил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 8: tert-butyl 4-(3-aminopropyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

трет-Бутил-2,2-диметил-4-(3-метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилат (64,2 г, 191,38 ммоль) растворяли в диоксане (650 мл), затем добавляли гидроксид аммония (650 мл) и полученную смесь нагревали до 45°С в течение 18 ч. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Раствор разбавляли 1 М гидроксидом натрия (200 мл), а затем экстрагировали диэтиловым эфиром (3x650 мл). Водную фазу отбрасывали, а объединенные органические фазы экстрагировали водой (2х 200 мл). Водные фазы отбрасывали, а органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая трет-бутил 4-(3-аминопропил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат (48,9 г, 95%) в виде бледно-желтого масла. МС-ИЭР m/z расч. 256,2151, найдено 257,3 (М+1)+; Время удержания: 3,70 мин (способ ЖХ Q).tert-Butyl 2,2-dimethyl-4-(3-methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine-1-carboxylate (64.2 g, 191.38 mmol) was dissolved in dioxane (650 ml), then ammonium hydroxide (650 ml) was added and the resulting mixture was heated to 45°C for 18 hours. After 18 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature. The solution was diluted with 1 M sodium hydroxide (200 ml) and then extracted with diethyl ether (3x650 ml). The aqueous phase was discarded and the combined organic phases were extracted with water (2x 200 ml). The aqueous phases were discarded and the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give tert-butyl 4-(3-aminopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (48.9 g, 95%) as a pale yellow oil. MS-ESI m/z calc. 256.2151, found 257.3 (M+1) + ; Retention time: 3.70 min (LC method Q).

Стадия 9: трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1карбоксилатStep 9: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

К трет-бутил-4-(3-аминопропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилату (8,91 г, 34,8 ммоль) и 6фторпиридин-2-сульфонамиду (6,13 г, 34,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (75 мл) добавляли карбонат калия (4,91 г, 35,5 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч, а затем давали остыть до температуры окружающей среды и перемешивали в течение дополнительных 4 ч (всего 16 ч). Реакционную смесь медленно выливали в хлористоводородную кислоту (35 мл 1 М, 35,00 ммоль) в воде (200 мл) (некоторое вспенивание) и разбавляли этилацетатом (250 мл). Органическую фазу отделяли и промывали 100 мл солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением темно-желтого масла. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетатом в гексане. Собирали как чистую (9,0 г), так и нечистую (3 г) фракции. Очистили загрязненные фракции хроматографией на силикагеле, элюируя 0100% этилацетатом в гексанах, с получением в целом трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (10,0 г, 69%).To tert-butyl-4-(3-aminopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (8.91 g, 34.8 mmol) and 6fluoropyridine-2-sulfonamide (6.13 g, 34.8 mmol) in dimethyl sulfoxide (75 ml), potassium carbonate (4.91 g, 35.5 mmol) was added and the mixture was stirred at 100°C for 12 hours and then allowed to cool to ambient temperature and stirred for an additional 4 hours (total 16 h). The reaction mixture was slowly poured into hydrochloric acid (35 ml 1 M, 35.00 mmol) in water (200 ml) (some foaming) and diluted with ethyl acetate (250 ml). The organic phase was separated and washed with 100 ml brine. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered through celite and concentrated in vacuo to give a dark yellow oil. The crude product was purified by chromatography on silica gel, eluting with 0-100% ethyl acetate in hexane. Both pure (9.0 g) and impure (3 g) fractions were collected. Purify the contaminated fractions by chromatography on silica gel, eluting with 0.100% ethyl acetate in hexanes to give the total product tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (10.0 g, 69%).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7.52 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.07 (с, 2Н), 6.95 (дд, J=7.2, 0.7 Гц, 2Н), 6.61 (д, J=8.5 Гц, 1H), 3.55 (к, J=9.1 Гц, 1H), 3.32-3.24 (м, 2Н), 2.79 (к, J=10.0 Гц, 1H), 2.13 (д, J=16.1 Гц, 1H), 1.96-1.82 (м, 1H), 1.51 (дт, J=18.0, 9.3 Гц, 2Н), 1.37 (дд, J=12.9, 10.6 Гц, 15Н), 1.24 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 412,21442, обнаружено 413,1 (М+1)+; Время удержания: 2,34 мин (способ ЖХ D). 1H NMR (400 MHz, DMSO-th 6 ) δ 7.52 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.95 (dd, J=7.2, 0.7 Hz, 2H), 6.61 ( d, J=8.5 Hz, 1H), 3.55 (k, J=9.1 Hz, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.79 (k, J=10.0 Hz, 1H), 2.13 (d, J=16.1 Hz, 1H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.51 (dt, J=18.0, 9.3 Hz, 2H), 1.37 (dd, J=12.9, 10.6 Hz, 15H), 1.24 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 412.21442, detected 413.1 (M+1)+; Retention time: 2.34 min (LC method D).

Стадия 10: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 10: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Часть А: к 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновой кислоте (11,4 г, 30,34 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) медленно добавляли карбонилдиимидазол (5,9 г, 36 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли дополнительно карбонилдиимидазол (0,5 г, 3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение дополнительного 1 часа (всего 2 часа).Part A: to 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylic acid (11.4 g, 30.34 mmol) in tetrahydrofuran ( 150 ml) carbonyldiimidazole (5.9 g, 36 mmol) was added slowly. The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. Additional carbonyldiimidazole (0.5 g, 3 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for an additional 1 hour (2 hours total).

Часть В: к активированному сложному эфиру, полученному в части А, добавляли трет-бутил-2,2диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (10,0 г, 24,24 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (7,5 мл, 50 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. К реакционной смеси медленно добавляли лимонную кислоту (25,1 г, 130,6 ммоль) в воде (200 мл) и подкисляли до ~ рН 3. Смесь становилась мутной, но осадка не образовывалось. Смесь экстрагировали этилацетатом (400 мл) и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с элюированием 0-80% этилцетат/гексаны с получением в виде пены трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (13,82 г, 74%).Part B: To the activated ester obtained in part A was added tert-butyl-2,2dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (10.0 g, 24.24 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml), then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (7.5 ml, 50 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 16 h Citric acid (25.1 g, 130.6 mmol) in water (200 ml) was slowly added to the reaction mixture and acidified to ~ pH 3. The mixture became cloudy, but no precipitate formed. The mixture was extracted with ethyl acetate (400 ml) and the organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered through celite and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography eluting with 0-80% ethyl acetate/hexanes to give tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl) as a foam )cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (13.82 g, 74%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.79 (с, 1H), 8.40 (т, J=2.7 Гц, 1H), 8.11 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.71 (д,1H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.79 (s, 1H), 8.40 (t, J=2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d,

- 126 044967- 126 044967

J=8.3 Гц, 1H), 7.62 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.21 (д, J=5.8 Гц, 1H), 7.17 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.74 (д, J=8.5 Гц,J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Hz,

1H), 6.19 (т, J=2.3 Гц, 1H), 4.34 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 3.50 (дт, J=18.3, 9.0 Гц, 1H), 3.23 (д, J=6.7 Гц, 2Н), 2.802.69 (м, 1H), 2.09 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.79 (td, J=12.4, 6.1 Гц, 1H), 1.52 (дт, J=15.4, 8.0 Гц, 2Н), 1.36 (д, J=11.41H), 6.19 (t, J=2.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.50 (dt, J=18.3, 9.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.802.69 (m, 1H), 2.09 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.79 (td, J=12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.52 (dt, J=15.4, 8.0 Hz, 2H ), 1.36 (d, J=11.4

Гц, 10Н), 1.33-1.25 (m, 5Н), 1.17 (с, 2Н), 0.99-0.92 (м, 2Н), 0.89 (д, J=5.0 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч.Hz, 10H), 1.33-1.25 (m, 5H), 1.17 (s, 2H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.89 (d, J=5.0 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc.

769,2636, найдено 770,1 (М+1)+; Время удержания: 3,48 мин (способ ЖХ D).769.2636, found 770.1 (M+1)+; Retention time: 3.48 min (LC method D).

Стадия 11: 2-хлор{N}-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль)Step 11: 2-chloro{N}-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6[3-[2-[1-(trifluoromethyl )cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxamide (dihydrochloride salt)

К трет-бутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилату (13,8 г, 17,92 ммоль) в дихлорметане (75 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (15 мл 4 М, 60,00 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток разбавляли 100 мл этилацетата. Растворитель удаляли в вакууме и повторяли с дополнительными 100 мл этилацетата, получая пену, 2-хлор-{N}-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3ил)пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (соль дигидрохлорида) (13,5 г, 101%).K tert-butyl-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] -2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (13.8 g, 17.92 mmol) in dichloromethane (75 ml) was added hydrochloric acid (15 ml 4 M, 60.00 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was diluted with 100 ml of ethyl acetate. The solvent was removed in vacuo and repeated with an additional 100 ml of ethyl acetate to give a foam, 2-chloro-{N}-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6 -[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (13.5 g, 101%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.83 (с, 1H), 9.06 (с, 1H), 8.92 (с, 1H), 8.42 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.11 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.72 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.63 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.29 (с, 1H), 7.18 (дд, J=7.2, 0.7 Гц, 1H), 6.76 (дд, J=8.5, 0.7 Гц, 1H), 6.21 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.95 (с, 2Н), 4.35 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.41-3.28 (м, 1H), 3.24 (р, J=6.7 Гц, 2Н), 2.80 (tt, J=11.8, 6.7 Гц, 1H), 2.35 (к, J=7.8, 7.3 Гц, 1H), 2.09 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.91 (дд, J=12.8, 7.6 Гц, 1H), 1.58-1.43 (m, 3Н), 1.42-1.31 (m, 5Н), 1.24 (с, 3Н), 1.01-0.93 (м, 2Н), 0.90 (дд, J=7.9, 3.2 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 669,2112, обнаружено 670,0 (М+1)+; Время удержания: 2,26 мин (способ ЖХ D).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.83 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (dd, J=7.2, 0.7 Hz , 1H), 6.76 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.41 -3.28 (m, 1H), 3.24 (p, J=6.7 Hz, 2H), 2.80 (tt, J=11.8, 6.7 Hz, 1H), 2.35 (k, J=7.8, 7.3 Hz, 1H), 2.09 ( t, J=7.1 Hz, 2H), 1.91 (dd, J=12.8, 7.6 Hz, 1H), 1.58-1.43 (m, 3H), 1.42-1.31 (m, 5H), 1.24 (s, 3H), 1.01 -0.93 (m, 2H), 0.90 (dd, J=7.9, 3.2 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 669.2112, detected 670.0 (M+1)+; Retention time: 2.26 min (LC method D).

Стадия 12: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4трион (соединение 12)Step 12: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 thia-3,9,11,18,23 -pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaene-2,2,4trione (compound 12)

К 2-хлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамиду (дигидрохлоридная соль) (12,9 г, 17,36 ммоль) в NMP (120 мл) добавляли карбонат калия (9,64 г, 69,8 ммоль), а затем фторид цезия (2,69 г, 17,7 ммоль), и суспензию перемешивали при 150°С в течение 16 ч. Затем реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли водой (100 мл) и выливали в воду (400 мл), и смесь медленно подкисляли хлористоводородной кислотой (27,0 мл 6 М, 162,0 ммоль). Осадок собирали, используя среднюю фритту, и промывали 3 раза 50 мл воды. Твердое вещество сушили на воздухе в течение 1 ч, а затем растворяли в этилацетате (400 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-100% этилацетат/гексаны. Собирали 6,3 г чистого продукта и 6 г нечистых фракций. Фракции с примесью очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-5% метанол/дихлорметан, что обеспечивало хорошее отделение продукта от примесей. Фракции чистого продукта объединяли, получая 12,12-диметил-8-(3{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (соединение 12) (7,4 г, 67%).K 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl] ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (12.9 g, 17.36 mmol) in NMP (120 ml) was added potassium carbonate (9.64 g, 69.8 mmol), and then cesium fluoride (2.69 g, 17.7 mmol) and the suspension was stirred at 150°C for 16 hours. The reaction mixture was then allowed to cool to ambient temperature. The mixture was diluted with water (100 ml) and poured into water (400 ml), and the mixture was slowly acidified with hydrochloric acid (27.0 ml 6 M, 162.0 mmol). The precipitate was collected using a medium frit and washed 3 times with 50 ml water. The solid was air dried for 1 hour and then dissolved in ethyl acetate (400 ml). The organic phase was concentrated in vacuo and the crude product was purified by chromatography on silica gel, eluting with 0-100% ethyl acetate/hexanes. 6.3 g of pure product and 6 g of impure fractions were collected. Fractions containing impurities were purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of 0-5% methanol/dichloromethane, which ensured good separation of the product from impurities. The pure product fractions were combined to give 12,12-dimethyl-8-(3{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11, 18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 12) (7.4 g , 67%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.52 (с, 1H), 8.22 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.0 Гц, 1H), 7.00 (с, 1H), 6.92 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.11 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.02-3.81 (м, 1H), 3.15 (дт, J=10.1, 3.8 Гц, 1H), 2.95 (д, J=13.7 Гц, 1H), 2.78-2.61 (м, 1H), 2.15 (дд, J=5.7, 2.9 Гц, 1H), 2.07 (д, J=6.4 Гц, 2Н), 1.92-1.82 (м, 1H), 1.81-1.69 (м, 1H), 1.64-1.53 (m, 6Н), 1.51 (с, 3Н), 1.36-1.23 (м, 1H), 0.99-0.93 (м, 2Н), 0.90 (д, J=10.8 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.52 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.02-3.81 (m, 1H), 3.15 (dt, J=10.1, 3.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 1H), 2.15 (dd, J=5.7, 2.9 Hz, 1H), 2.07 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H ), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.36-1.23 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.90 (d, J =10.8 Hz, 2H). ESI-MS m/z

- 127 044967 расч. 633,2345, обнаружено 634,2 (М+1)+; Время удержания: 2,23 мин (способ ЖХ Е).- 127 044967 settlement 633.2345, detected 634.2 (M+1)+; Retention time: 2.23 min (LC method E).

Пример 4: получение (14R)-12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклоnроnил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21гексаен-2,2,4-триона (соединение 13) и (14S)-12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 14)Example 4: Preparation of (14R)-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclononyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21hexaene-2,2,4-trione (compound 13) and (14S)-12, 12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3 .1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 14)

Стадия 1: (14R)-12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4трион (соединение 13) и (14S)-12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21гексаен-2,2,4-трион (соединение 14)Step 1: (14R)-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)2λ 6 -thia-3,9, 11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4trione (compound 13) and (14S)-12 ,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21hexaene-2,2,4-trione (compound 14)

Рацемический 12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазαтетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4трион (7,4 г) растворяли в 150 мл ацетонитрила и подвергали хиральной очистке СКЖХ. Образец разделяли хиральной СКЖ хроматографией с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с 25% ацетонитрила:метанола (90:10))/75% диоксида углерода в качестве подвижной фазы при 70 мл/мин, с получением первого элюированного энантиомера (14R)-12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17,3,1,111,14,05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 13) (2,91 г, 53%);Racemic 12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)2λ 6 -thia-3,9,11,18,23- pentaazαtetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (7.4 g) was dissolved in 150 ml of acetonitrile and subjected to chiral purification of SLC. The sample was separated by chiral SGC chromatography using ChiralPak AS-H (250x21.2 mm column, 5 µm particle size) with 25% acetonitrile:methanol (90:10)/75% carbon dioxide mobile phase at 70 ml/min. to give the first eluted enantiomer (14R)-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9 ,11,18,23pentaazatetracyclo[17,3,1,111,14,05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 13) ( 2.91 g, 53%);

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12.51 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.58 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.0 Гц, 1H), 6.99 (д, J=5.8 Гц, 1H), 6.92 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.11 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.93 (с, 1H), 3.16 (с, 1H), 2.95 (д, J=12.7 Гц, 1H), 2.80-2.64 (м, 1H), 2.10 (с, 1H), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.86(дд, J=11.5, 5.4 Гц, 1H), 1.81-1.71 (м, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (с, 3Н), 1.31 (д, J=12.8 Гц, 1H), 0.95 (д, J=4.3 Гц, 2Н), 0.89 (с, 2Н); МС-ИЭР m/z расч. 633,2345, обнаружено 634,3 (М+1)+; Время удержания: 2,19 мин; и второго элюированного энантиомера, (148)-12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17,3,1,111,14,05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 14) (3,0 г, 54%);Ή NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.10 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.86(dd, J=11.5, 5.4 Hz, 1H), 1.81-1.71 (m , 1H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (d, J=12.8 Hz, 1H), 0.95 (d, J=4.3 Hz, 2H), 0.89 (s, 2H); MS-ESI m/z calc. 633.2345, detected 634.3 (M+1) + ; Hold time: 2.19 min; and the second eluted enantiomer, (148)-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17,3,1,111,14,05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 14) (3.0 g, 54%);

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.52 (с, 1H), 8.22 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=8.5, 7.1 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.99 (с, 1H), 6.92 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.11 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.92 (д, J=12.6 Гц, 1H), 3.15 (с, 1H), 2.95 (д, J=13.2 Гц, 1H), 2.78-2.64 (м, 1H), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 1.86 (дд, J=11.9, 5.3 Гц, 1H), 1.77 (с, 1H), 1.60 (s, 6Н), 1.51 (с, 3Н), 1.31 (к, J=11.9 Гц, 1H), 1.00-0.92 (м, 2Н), 0.90 (д, J=10.4 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 633.2345, найдено 634.1 (М+1)+; Время удержания: 2.2 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.52 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5 , 7.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.86 (dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.60 (s , 6H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (k, J=11.9 Hz, 1H), 1.00-0.92 (m, 2H), 0.90 (d, J=10.4 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 633.2345, found 634.1 (M+1) + ; Retention time: 2.2 min (LC method B).

- 128 044967- 128 044967

Пример 5: получение 12,12-диметил-8-(3-{[1-(трифторметил)циклопропил]метокси}-1Н-пиразол-1ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен2,2,4-триона (соединение 15)Example 5: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1H-pyrazol-1yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene2,2,4-trione (compound 15)

Стадия 1: трет-бутил 3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 3-[[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazole-1-carboxylate

F FF F

Трехгорлая круглодонная колба на 5000 мл, снабженная механической мешалкой, колпаком для нагрева, датчиком/контроллером температуры J-Kem, капельной воронкой, обратным холодильником с водяным охлаждением и впуском/выпуском азота. В сосуд загружали в атмосфере азота трет-бутил-5оксо-Ш-пиразол-2-карбоксилат (70 г, 0,3800 моль) и тетрагидрофуран (840 мл, 12 мл/г), что давало прозрачный бледно-желтый раствор. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. Затем в сосуд загружали[1-(трифторметил)циклопропил]метанол (58,56 г, 0,4180 моль), добавленный в чистом виде одной порцией, а затем трифенилфосфин (109,6 г, 0,4180 моль), добавленный в виде твердого вещества одной порцией. Полученный прозрачный бледно-желтый раствор затем обрабатывали диизопропилазодикарбоксилатом (прозрачная красновато-оранжевая жидкость) (82,3 мл, 0,4180 моль), добавляемым по каплям в течение 1 ч, что приводило к постепенному экзотермическому воздействию до 40°С и получению прозрачного светло-желтого раствора. Затем реакционную смесь нагревали до температуры 50°С и условия поддерживались в течение 2 ч, когда анализ ЖХ/МС показал полное израсходование исходного материала. Прозрачную янтарную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученное прозрачное масло темно-янтарного цвета суспендировали в толуоле (560 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, в течение которого выпадал осадок (ММ трифенилфосфина=278,28). Густую суспензию фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой и осадок на фильтре промывали толуолом (150 мл), а затем вытягивали в течение 30 мин. Чистый янтарный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая прозрачное янтарное масло. Материал очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (твердая нагрузка адсорбируется на целите), элюируя градиентом от 100% гексанов до 20% этилацетата в гексане, собирая фракции по 450 мл. Продукт элюировали около 5% этилацетата в гексане. Желаемые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением прозрачного бледно-желтого масла в качестве желаемого продукта, трет-бутил-3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-карбоксилата (81 г, 0,264 моль, 70%).5000 mL three-neck round bottom flask equipped with mechanical stirrer, heating hood, J-Kem temperature sensor/controller, dropping funnel, water-cooled reflux condenser and nitrogen inlet/outlet. Tert-butyl-5oxo-III-pyrazole-2-carboxylate (70 g, 0.3800 mol) and tetrahydrofuran (840 ml, 12 ml/g) were charged into the vessel under a nitrogen atmosphere, giving a clear, pale yellow solution. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. The vessel was then charged with [1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methanol (58.56 g, 0.4180 mol) added neat in one portion, followed by triphenylphosphine (109.6 g, 0.4180 mol) added as solids in one portion. The resulting clear, pale yellow solution was then treated with diisopropyl azodicarboxylate (clear reddish-orange liquid) (82.3 mL, 0.4180 mol) added dropwise over 1 hour, resulting in a gradual exotherm to 40°C and a clear, light-colored solution. -yellow solution. The reaction mixture was then heated to a temperature of 50°C and the conditions were maintained for 2 hours, when LC/MS analysis showed complete consumption of the starting material. The clear amber reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting clear dark amber oil was suspended in toluene (560 ml) and stirred at room temperature for 1 hour, during which time a precipitate formed (MW of triphenylphosphine = 278.28). The thick suspension was filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit and the filter cake was washed with toluene (150 ml) and then drawn for 30 min. The pure amber filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a clear amber oil. The material was purified by flash chromatography on a silica gel column (solid load adsorbed onto celite), eluting with a gradient of 100% hexanes to 20% ethyl acetate in hexanes, collecting 450 mL fractions. The product was eluted with about 5% ethyl acetate in hexane. The desired fractions were combined and concentrated under reduced pressure to give a clear pale yellow oil as the desired product, tert-butyl 3-[[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazole-1-carboxylate (81 g, 0.264 mol, 70 %).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.10 (д, J=2.9 Гц, 1H), 6.14 (д, J=3.0 Гц, 1H), 4.31 (с, 2Н), 1.55 (с, 9Н), 1.07 (dp, J=4.9, 1.3 Гц, 4Н). МС-ИЭР m/z расч. 306,11914, обнаружено 307,0 (М+1)+; Время удержания: 1,75 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.55 (s, 9H) , 1.07 (dp, J=4.9, 1.3 Hz, 4H). MS-ESI m/z calc. 306.11914, detected 307.0 (M+1)+; Retention time: 1.75 min (LC method B).

Стадия 2: 3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]-1Н-пиразолStep 2: 3-[[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]-1H-pyrazole

I- FI-F

Трехгорлую круглодонную колбу на 5000 мл снабжали механической мешалкой, колпаком для обогрева, датчиком температуры J-Kem, водяным обратным холодильником, капельной воронкой и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд загружали в атмосфере азота трет-бутил-3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-карбоксилат (80 г, 0,2612 моль), дихлорметан (320 мл, 4A 5000 mL three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, heating hood, J-Kem temperature probe, water reflux condenser, addition funnel, and nitrogen inlet/outlet. Tert-butyl-3-[[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazole-1-carboxylate (80 g, 0.2612 mol), dichloromethane (320 ml, 4

- 129 044967 мл/г) и метиловый спирт (320 мл, 4 мл/г), который давал прозрачный бледно-желтый раствор. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. В капельную воронку загружали 4 М хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане (195,9 мл, 0,7836 моль), которую затем добавляли по каплям в течение 1 ч, что приводило к постепенному экзотерму до 30°С. Полученный прозрачный бледно-желтый раствор нагревали до температуры 45°С и условия поддерживались в течение 1 ч, когда анализ с помощью ЖХ/МС показал завершение реакции. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяли в третбутилметиловом эфире (640 мл), затем переносили в делительную воронку и разделяли с 2 М раствором гидроксида натрия (391,8 мл, 0,7836 моль). Органический слой удаляли, а остаточный водный слой экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (2x200 мл). Объединенные органические соединения промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над сульфатом натрия (300 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой. Прозрачный бледно-желтый фильтрат концентри ровали при пониженном давлении с получением прозрачного светло-желтого масла, которое затвердевало при стоянии с получением белого твердого вещества (49,5 г, 0,240 моль, 92%) в качестве желаемого продукта, 3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]-1H-пиразола.- 129 044967 ml/g) and methyl alcohol (320 ml, 4 ml/g), which gave a clear pale yellow solution. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. The addition funnel was charged with 4 M hydrochloric acid in 1,4-dioxane (195.9 ml, 0.7836 mol), which was then added dropwise over 1 hour, resulting in a gradual exotherm to 30°C. The resulting clear, pale yellow solution was heated to 45°C and the conditions were maintained for 1 hour when LC/MS analysis indicated completion of the reaction. The mixture was allowed to cool to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The remaining residue was dissolved in t-butyl methyl ether (640 ml), then transferred to a separatory funnel and partitioned with 2 M sodium hydroxide solution (391.8 ml, 0.7836 mol). The organic layer was removed and the residual aqueous layer was extracted with tert-butyl methyl ether (2x200 ml). The combined organic compounds were washed with brine (500 ml), dried over sodium sulfate (300 g) and then filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit. The clear pale yellow filtrate was concentrated under reduced pressure to give a clear light yellow oil which solidified on standing to give a white solid (49.5 g, 0.240 mol, 92%) as the desired product, 3-[[1- (trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]-1H-pyrazole.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.90 (с, 1H), 7.51 (д, J=2.4 Гц, 1H), 5.67 (д, J=2.4 Гц, 1H), 4.19 (с, 2Н), 1.09-0.97 (m, 4H). МС-ИЭР m/z расч. 206,0667, обнаружено 207,0 (М+1)+; Время удержания: 1,08 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.90 (s, 1H), 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H) , 1.09-0.97 (m, 4H). MS-ESI m/z calc. 206.0667, detected 207.0 (M+1)+; Retention time: 1.08 min (LC method B).

Стадия 3: трет-бутил 2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксилатStep 3: tert-butyl 2-chloro-6-[3-[[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazol-1-yl]pyridine 3-carboxylate

и Fand F

Трехгорлую круглодонную колбу на 5000 мл снабжали механической мешалкой, охлаждающей баней, используемой в качестве вторичной защитной оболочки, датчиком температуры J-Kem, водяным обратным холодильником, капельной воронкой и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали 3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]-1H-пиразол (45 г, 0,2183 моль) и N,N-диметилформαмид (540 мл, 12 мл/г), что давало прозрачный бледно-желтый раствор. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 17°С. Затем в сосуд загружали трет-бутил-2,6дихлорпиридин-3-карбоксилат (54,16 г, 0,2183 моль), добавляемый в виде твердого вещества одной порцией. Затем полученный прозрачный бледно-желтый раствор обрабатывали карбонатом калия (39,22 г, 0,2838 моль) в виде твердого вещества одной порцией с последующим добавлением 1,4диазабицикло[2,2,2]октана (3,67 г, 0,03274 моль) в виде твердого вещества одной порцией. Полученную бледно-желтую суспензию оставляли при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 10°С с помощью охлаждающей бани из измельченного льда/воды. В капельную воронку по каплям добавляли воду (540 мл) в течение 45 мин, что приводило к образованию густой суспензии и экзотермической реакции до 15°С. Полученную суспензию продолжали перемешивать при 15°С в течение 30 мин, а затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой.A 5000 mL three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, a cooling bath used as a secondary containment, a J-Kem temperature probe, a water reflux condenser, a dropping funnel, and a nitrogen inlet/outlet. 3-[[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]-1H-pyrazole (45 g, 0.2183 mol) and N,N-dimethylformαmide (540 ml, 12 ml/g) were loaded into a vessel under a nitrogen atmosphere, which gave transparent pale yellow solution. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 17°C. The vessel was then charged with tert-butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (54.16 g, 0.2183 mol), added as a solid in one portion. The resulting clear pale yellow solution was then treated with potassium carbonate (39.22 g, 0.2838 mol) as a solid in one portion followed by the addition of 1,4diazabicyclo[2,2,2]octane (3.67 g, 0.03274 mol) as a solid in one portion. The resulting pale yellow suspension was left stirring at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was cooled to 10° C. using a crushed ice/water cooling bath. Water (540 mL) was added dropwise into the addition funnel over 45 min, resulting in the formation of a thick suspension and an exothermic reaction up to 15 °C. The resulting suspension was continued to stir at 15°C for 30 minutes and then filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit.

Осадок на фильтре промывали вытеснением водой (2x500 мл), а затем втягивали в воронку Бюхнера на 2 часа. Затем материалу давали возможность высохнуть на воздухе в течение ночи с получением (73 г, 0,175 моль, 80%) белого гранулированного твердого вещества, трет-бутил 2-хлор-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата. МС-ИЭР m/z расч. 417,1067, обнаружено 418,1 (М+1)+; Время удержания: 0,85 мин (способ ЖХ А).The filter cake was washed by displacement with water (2x500 ml) and then drawn into a Buchner funnel for 2 hours. The material was then allowed to air dry overnight to yield (73 g, 0.175 mol, 80%) a white granular solid, tert-butyl 2-chloro-6-[3-[[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazole -1-yl]pyridin-3-carboxylate. MS-ESI m/z calc. 417.1067, detected 418.1 (M+1) + ; Retention time: 0.85 min (LC method A).

Стадия 4: 2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновая кислотаStep 4: 2-chloro-6-[3-[[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylic acid

Трехгорлая круглодонная колба на 1000 мл, снабженная механической мешалкой, колпаком для нагрева, датчиком/контроллером температуры J-Kem, капельной воронкой, обратным холодильником с водяным охлаждением и впуском/выпуском азота. В сосуд в атмосфере азота загружали трет-бутил-2хлор-6-[3- [ [ 1 -(трифторметил)циклопропил]метокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксилат (70 г, 0,1675 моль) и 2-пропанол (350 мл), что дало грязно-белую суспензию. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. В капельную воронку загружали водную 6 М хлористоводородную кислоту (139,6 мл, 0,8375 моль), которую добавляли по каплям в течение 10 мин, что приводило к экзотермии до 30°С. Затем полученную суспензию нагревали с обратным холодильником (температура емкости1000 mL three-neck round bottom flask equipped with mechanical stirrer, heating hood, J-Kem temperature sensor/controller, dropping funnel, water-cooled reflux condenser and nitrogen inlet/outlet. Tert-butyl-2chloro-6-[3-[[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylate (70 g, 0.1675 mol) and 2 -propanol (350 ml), which gave an off-white suspension. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. Aqueous 6 M hydrochloric acid (139.6 ml, 0.8375 mol) was loaded into the addition funnel, which was added dropwise over 10 min, resulting in exotherm to 30°C. Then the resulting suspension was heated under reflux (temperature of the container

- 130 044967 ~ 82°С). При нагревании суспензия превращалась в прозрачный бледно-желтый раствор (температура емкости в этот момент ~ 75°С). После перемешивания при нагревании с обратным холодильником в течение ~ 30 мин начинал выпадать твердый осадок. Суспензию продолжали перемешивать при нагревании с обратным холодильником в течение дополнительных 30 мин, после чего по каплям в течение 15 мин добавляли воду (210 мл). Затем нагревание прекращали и суспензию продолжали перемешивать и давали ей медленно остыть до комнатной температуры. Материал собирали вакуумной фильтрацией в воронке Бюхнера со стеклянной фриттой и осадок на фильтре промывали вытеснением 1:1 вода/2пропанол (100 мл), затем водой (2x100 мл), а затем втягивали в воронку Бюхнера на 30 мин. Материал дополнительно сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 24 ч с получением 2-хлор-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (56 г, 0,155 моль, 92%) в виде белого твердого вещества.- 130 044967 ~ 82°C). When heated, the suspension turned into a transparent pale yellow solution (the temperature of the container at this moment was ~ 75°C). After stirring under reflux for ~30 min, a solid precipitate began to precipitate. The suspension continued to stir at reflux for an additional 30 minutes, after which water (210 ml) was added dropwise over 15 minutes. Then the heating was stopped and the suspension continued to be stirred and allowed to slowly cool to room temperature. The material was collected by vacuum filtration in a Buchner funnel with a glass frit and the filter cake was washed by displacing 1:1 water/2propanol (100 ml), then water (2x100 ml), and then drawn into the Buchner funnel for 30 min. The material was further dried in a vacuum oven at 45°C for 24 hours to obtain 2-chloro-6-[3-[[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (56 g , 0.155 mol, 92%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.64 (с, 1H), 8.44 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.41 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.74 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.24 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.41 (с, 2Н), 1.16-1.07 (m, 4H). МС-ИЭР m/z расч. 361,0441, обнаружено 362,1 (М+1)+; Время удержания: 0,66 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.64 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.16-1.07 (m, 4H). MS-ESI m/z calc. 361.0441, detected 362.1 (M+1) + ; Retention time: 0.66 min (LC method A).

Стадия 5: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 5: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] - 2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3- [ [ 1 -(трифторметил)циклопропил]метокси] пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоновая кислота (260 мг, 0,6973 ммоль) и карбонилдиимидазол (113,1 мг, 0,6973 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (3,783 мл) и перемешивали в течение 1 ч при 45°С. Добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(6сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (287,7 мг, 0,6973 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (212,4 мг, 208,6 мкл, 1,395 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 4 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле (24-граммовая колонка) с использованием градиента от 100% гексанов до 70% этилацетата в гексане с получением в виде белого твердого вещества трет-бутил4-[3-[[6-[ [2-хлор-6-[3-[ [ 1 -(трифторметил)циклопропил]метокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (232 мг, 44%).2-Chloro-6-[3-[[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (260 mg, 0.6973 mmol) and carbonyldiimidazole (113.1 mg, 0 .6973 mmol) were combined in tetrahydrofuran (3.783 ml) and stirred for 1 hour at 45°C. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(6sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (287.7 mg, 0.6973 mmol) was added followed by 1,8diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene (212.4 mg, 208.6 μL, 1.395 mmol), and the reaction mixture was heated at 45°C for 4 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, and then - saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, evaporated, then purified by silica gel chromatography (24 g column) using a gradient of 100% hexanes to 70% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl4-[3-[ as a white solid. [6-[[2-chloro-6-[3-[[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2, 2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (232 mg, 44%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.78 (с, 1H), 8.41 (д, J=2.4 Гц, 1H), 8.11 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.72 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.62 (дд, J=8.4, 7.3 Гц, 1H), 7.21 (с, 1H), 7.17 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.74 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.23 (с, 1H), 4.39 (с, 2Н), 3.58-3.46 (м, 1H), 3.24 (с, 2Н), 2.74 (т, J=10.5 Гц, 1H), 2.02 (с, 1H), 1.79 (td, J=12.2, 6.4 Гц, 1H), 1.50 (ддд, J=21.4, 10.3, 6.2 Гц, 2Н), 1.36 (д, J=11.7 Гц, 9Н), 1.30 (д, J=13.8 Гц, 6Н), 1.17 (с, 3Н), 1.11 (с, 2Н), 1.09 (с, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 755,248, найдено 756,5 (М+1)+; Время удержания: 2,31 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.78 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 6.23 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.74 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.79 (td, J=12.2, 6.4 Hz, 1H), 1.50 (dd, J=21.4, 10.3, 6.2 Hz, 2H), 1.36 (d, J=11.7 Hz, 9H), 1.30 (d, J=13.8 Hz , 6H), 1.17 (s, 3H), 1.11 (s, 2H), 1.09 (s, 2H). MS-ESI m/z calc. 755.248, found 756.5 (M+1)+; Retention time: 2.31 min (LC method E).

Стадия 6: 12,12-диметил-8-(3-{ [ 1 -(трифторметил)циклопропил]метокси}-1 Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (соединение 15)Step 6: 12,12-dimethyl-8-(3-{ [ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1 H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 15)

Часть А: трет-бутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3- [ [ 1 -(трифторметил)циклопропил] метокси] пиразол-1 ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (232 мг, 0,3068 ммоль) растворяли в дихлорметане (5,0 мл) и хлористоводородную кислоту (4М в диоксане) (2,5 мл 4 М, 10,00 ммоль) добавляли к смеси и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, повторно растворяли в этилацетате, а затем добавляли водный 2М карбонат натрия (5 мл), чтобы довести раствор до рН ~ 10. Органический слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха при пониженном давлении.Part A: tert-butyl-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (232 mg, 0.3068 mmol) was dissolved in dichloromethane (5.0 ml) and hydrochloric acid (4 M in dioxane) (2.5 ml 4 M, 10.00 mmol) was added to the mixture and left to stir at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, redissolved in ethyl acetate, and then aqueous 2 M sodium carbonate (5 ml) was added to bring solution to pH ~ 10. The organic layer was extracted with ethyl acetate (2x10 ml), washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.

Часть В: во флакон добавляли неочищенный амин из части А, карбонат калия (235 мг, 1,70 ммоль), фторид цезия (75,3 мг, 0,4957 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (7,0 мл). Сосуд продували азотом, закрывали крышкой, нагревали до 150°С и перемешивали в течение 16 ч. РеакционнуюPart B: Crude amine from Part A, potassium carbonate (235 mg, 1.70 mmol), cesium fluoride (75.3 mg, 0.4957 mmol), 3 A molecular sieves, and dimethyl sulfoxide (7.0 mL) were added to the vial. . The vessel was purged with nitrogen, closed with a lid, heated to 150°C and stirred for 16 hours. Reaction

- 131 044967 смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, упаривали и затем очищали хроматографией на силикагеле (24-граммовая колонка) с использованием градиента от 100% гексанов до 80% этилацетата с получением в виде грязно-белого твердого вещества 12,12-диметил-8-(3-{ [ 1 -(трифторметил)циклопропил]метокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4триона (соединение 15) (101,9 мг, 54%).- 131 044967 the mixture was cooled to room temperature. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, and then with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, evaporated and then purified by silica gel chromatography (24 g column) using a gradient of 100% hexanes to 80% ethyl acetate to give 12,12-dimethyl-8- as an off-white solid. (3-{ [ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose -1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (compound 15) (101.9 mg, 54%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12.51 (с, 1H), 8.22 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.66-7.49 (м, 1H), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.98 (д, J=5.5 Гц, 1H), 6.92 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.16 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.36 (к, J=11.9 Гц, 2Н), 3.92 (дд, J=24.2, 10.9 Гц, 1H), 3.24-3.07 (м, 1H), 2.95 (д, J=13.0 Гц, 1H), 2.78-2.64 (м, 1H), 2.22-2.08 (м, 1H), 1.86 (дд, J=11.8, 5.0 Гц, 1H), 1.76 (дд, J=15.9, 8.1 Гц, 1H), 1.651.54 (m, 6H), 1.51 (с, 3Н), 1.31 (дд, J=24.7, 12.0 Гц, 1H), 1.10 (s, 4H). МС-ИЭР m/z расч. 619,2189, обнаружено 620,2 (М+1)+; Время удержания: 2,1 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66-7.49 (m, 1H ), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.36 (k, J=11.9 Hz, 2H), 3.92 (dd, J=24.2, 10.9 Hz, 1H), 3.24-3.07 (m, 1H), 2.95 (d , J=13.0 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.86 (dd, J=11.8, 5.0 Hz, 1H), 1.76 (dd, J=15.9, 8.1 Hz, 1H), 1.651.54 (m, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (dd, J=24.7, 12.0 Hz, 1H), 1.10 (s, 4H). MS-ESI m/z calc. 619.2189, detected 620.2 (M+1)+; Retention time: 2.1 min (LC method E).

Пример 6: получение 12,12-диметил-8-(3-{[1-(трифторметил)циклопропил]метокси}-1Н-пиразол-1ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 21) и 12,12-диметил-8-(3-{[1(трифторметил)циклопропил]метокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 22)Example 6: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1H-pyrazol-1yl)-2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 21) and 12,12-dimethyl -8-(3-{[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose -1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 22)

enantiomer 1 enantiomer 2enantiomer 1 enantiomer 2

Стадия 1: 12,12-диметил-8-(3-{[1-(трифторметил)циклопропил]метокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2Х6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 21) и 12,12-диметил-8-(3-{[1-(трифторметил)циклопропил]метокси}-1Нпиразол-1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 22)Step 1: 12,12-dimethyl-8-(3-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2X 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 21) and 12,12- dimethyl-8-(3-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10 ]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 22)

enantiomer 1 enantiomer 2enantiomer 1 enantiomer 2

Подвергали рацемический 12,12-диметил-8-(3- {[ 1 -(трифторметил)циклопропил] метокси} -1Hпиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17,3,1,111,14,05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 15) (82,4 мг, 0,133 ммоль) хиральной СКЖ хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с 20% ацетонитрила (без модификатора)/80% диоксида углерода в качестве подвижной фазы при 70 мл/мин, с получением первого элюированного энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{[1-(трифторметил)циклопропил]метокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17,3,1,111,14,05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 21) (32,38 мг, 78%) в виде грязнобелого твердого вещества;Racemic 12,12-dimethyl-8-(3- {[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl] methoxy} -1Hpyrazol-1 -yl)-2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17] was subjected to ,3,1,111,14,05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 15) (82.4 mg, 0.133 mmol ) chiral SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250x21.2 mm column, 5 µm particle size) with 20% acetonitrile (no modifier)/80% carbon dioxide as mobile phase at 70 ml/min, obtaining the first enantiomer eluted 12,12-dimethyl-8-(3-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17,3,1,111,14,05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 21) (32, 38 mg, 78%) as an off-white solid;

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ 12.51 (с, 1H), 8.22 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.72-7.67 (м, 1H), 7.62-7.50 (м, 1H), 7.05 (д, J=7.0 Гц, 1H), 6.92 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.15 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.36 (к, J=11.9 Гц, 2Н), 4.16-4.12 (м, 1H), 3.22-3.10 (м, 1H), 2.95 (д, J=12.9 Гц, 1H), 2.74-2.68 (м, 1H), 2.20-2.03 (м, 1H), 1.86 (дд, J=12.2, 5.0 Гц, 1H), 1.76 (дд, J=10.3, 4.8 Гц, 1H), 1.60 (с, 3Н), 1.51 (с, 3Н), 1.28 (s, 4Н), 1.10 (с, 2Н), 0.87 (д, J=5.1 Гц, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 619,2189, обнаружено 620,2 (М+1)+; Время удержания: 2,1 мин (способ ЖХ Е), и второго элюированного энантиомера, 12,12-диметил-8-(3-{[1-(трифторметил)циклопропил]метокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17,3,1,111,14,05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 22) (34,58 мг, 83%) в виде грязнобелого твердого вещества; 1H NMR (400 MHz, DMSO-f,) δ 12.51 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 1H), 7.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.15 ( d, J=2.7 Hz, 1H), 4.36 (k, J=11.9 Hz, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.95 (d, J=12.9 Hz, 1H ), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.86 (dd, J=12.2, 5.0 Hz, 1H), 1.76 (dd, J=10.3, 4.8 Hz, 1H), 1.60 ( s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (s, 4H), 1.10 (s, 2H), 0.87 (d, J=5.1 Hz, 2H), MS-ESM m/z calc. 619.2189, detected 620.2 (M+1) + ; Retention time: 2.1 min (LC method E), and the second enantiomer eluted, 12,12-dimethyl-8-(3-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1H-pyrazol-1-yl) -2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17,3,1,111,14,05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene- 2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 22) (34.58 mg, 83%) as an off-white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.51 (с, 1H), 8.22 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.69 (д, J=3.6 Гц, 1H), 7.57 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.92 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.16 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.36 (к, J=11.9 Гц, 2Н), 4.14 (д, J=2.3 Гц, 1H), 3.16 (с, 1H), 2.95 (д, J=13.4 Гц, 1H), 2.76-2.68 (м, 1H), 2.19-2.07 (м, 1H), 1.86 (дд, J=11.8, 5.1 Гц, 1H), 1.75 (с, 1H), 1.60 (с, 3Н), 1.51 (с, 3Н), 1.28 (д, J=2.1 Гц, 4Н), 1.10 (д, J=2.7 Гц, 2Н), 0.88 (с, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 619.2189, найдено 620.2 (М+1)+; Время удержания: 2.1 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz , 1H), 6.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.36 (k, J=11.9 Hz, 2H), 4.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d , J=13.4 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.86 (dd, J=11.8, 5.1 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.60 ( s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.28 (d, J=2.1 Hz, 4H), 1.10 (d, J=2.7 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H), MS-ESM m/z calculated . 619.2189, found 620.2 (M+1)+; Retention time: 2.1 min (LC method E).

- 132 044967- 132 044967

Пример 7: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен2,2,4-триона (соединение 28)Example 7: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24 -pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene2,2,4-trione (compound 28)

Стадия 1: этил-1-(бромметил)-2-оксоциклопентанкарбоксилат.Step 1: ethyl 1-(bromomethyl)-2-oxocyclopentanecarboxylate.

Раствор этил 2-оксоциклопентанкарбоксилата (70 г, 449 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (300 мл) медленно добавляли к суспензии 67,6% суспензии гидрида натрия в минеральном масле (19,17 г, 540 ммоль) в тетрагидрофуране (750 мл), содержащей гексаметилфосфорамид (97 г, 540 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дибромметан (392 г, 250 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 16 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и добавляли диэтиловый эфир (1000 мл), и органический слой промывали водой (5x500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 0-10% гексан-этилацетат с получением этил-1-(бромметил)-2-оксоциклопентанкарбоксилата (85 г, 76%) в виде бесцветного масла.A solution of ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate (70 g, 449 mmol) in dry tetrahydrofuran (300 ml) was slowly added to a suspension of 67.6% sodium hydride in mineral oil (19.17 g, 540 mmol) in tetrahydrofuran (750 ml) containing hexamethylphosphoramide (97 g, 540 mmol) at room temperature under argon. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Dibromomethane (392 g, 250 mmol) was added and the reaction mixture was refluxed at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and diethyl ether (1000 ml) was added ), and the organic layer was washed with water (5x500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and purified by silica gel column chromatography using 0-10% hexane-ethyl acetate to give ethyl 1-(bromomethyl)-2-oxocyclopentanecarboxylate (85 g , 76%) in the form of a colorless oil.

Ή ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 5 4.18 (к, J=7.0 Гц, 7.25 Гц, 2Н); 3.68 (к, J=22.5 Гц, J=9.5 Гц, 2Н); 2.582.00 (m, 6H); 1.25 (т, J=7.75 Гц, 3Н).Ή NMR (250 MHz, CDCl3) δ 5 4.18 (k, J=7.0 Hz, 7.25 Hz, 2H); 3.68 (k, J=22.5 Hz, J=9.5 Hz, 2H); 2.582.00 (m, 6H); 1.25 (t, J=7.75 Hz, 3H).

Стадия 2: диэтил-2-метиленгександиоатStep 2: Diethyl 2-methylenehexanedioate

Карбонат калия (79 г, 572 ммоль) добавляли к раствору этил 1-(бромметил)-2оксоциклопентанкарбоксилата (85 г, 341 ммоль) в сухом этаноле (680 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя 0-5% гексан-этилацетат, с получением диэтил 2-метиленгександиоата (72,7 г, 98%) в виде бесцветного масла.Potassium carbonate (79 g, 572 mmol) was added to a solution of ethyl 1-(bromomethyl)-2oxocyclopentanecarboxylate (85 g, 341 mmol) in dry ethanol (680 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was filtered, evaporated and Purify by silica gel column chromatography using 0-5% hexane-ethyl acetate to give diethyl 2-methylenehexanedioate (72.7 g, 98%) as a colorless oil.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 6.16 (с, 1Н); 5.54 (с, 1Н); 4.24-4.07 (m, 4H); 2.36-2.28 (m, 4Н), 1.83-1.77 (м, 2Н), 1.32-1.21 (m, 6H).1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 6.16 (s, 1H); 5.54 (s, 1H); 4.24-4.07 (m, 4H); 2.36-2.28 (m, 4H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 6H).

Стадия 3: диэтил-2-(2-метил-2-нитропропил)гександиоатStep 3: Diethyl 2-(2-methyl-2-nitropropyl)hexanedioate

1,8-диазабициклоундец-7-ен (23 г, 151 ммоль) добавляли к раствору диэтил 2-метиленгександиоата (72,7 г, 340 ммоль) и 2-нитропропана (36,3 г, 408 ммоль) в сухом ацетонитриле (1000 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь упаривали, а остаток растворяли в этилацетате (1000 мл) и промывали насыщенным хлоридом аммония (500 мл). Органическую фазу концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя 0-10% гексан-этилацетат, с получением диэтил 2-(2-метил-2-нитропропил)гександиоата (86 г, 84%) в виде бесцветного масла.1,8-Diazabicycloundec-7-ene (23 g, 151 mmol) was added to a solution of diethyl 2-methylenehexanedioate (72.7 g, 340 mmol) and 2-nitropropane (36.3 g, 408 mmol) in dry acetonitrile (1000 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was evaporated and the residue was dissolved in ethyl acetate (1000 ml) and washed with saturated ammonium chloride (500 ml). The organic phase was concentrated and purified by silica gel column chromatography using 0-10% hexane-ethyl acetate to give diethyl 2-(2-methyl-2-nitropropyl)hexanedioate (86 g, 84%) as a colorless oil.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 4.17-4.07 (m, 4H); 2.41-2.05 (m, 5H), 1.72-1.44 (m, 4H), 1.56 (с, 3Н), 1.51 (с, 3Н), 1.28-1.21 (m, 6H). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 4.17-4.07 (m, 4H); 2.41-2.05 (m, 5H), 1.72-1.44 (m, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.28-1.21 (m, 6H).

- 133 044967- 133 044967

Стадия 4: этиловый сложный эфир 4-(4,4-диметил-5-оксопирролидин-2-ил)масляной кислотыStep 4: 4-(4,4-dimethyl-5-oxopyrrolidin-2-yl)butyric acid ethyl ester

Смесь диэтил-2-(2-метил-2-нитропропил) гександиоата (43 г, 141,7 ммоль) и суспензии никеля Ренея (12 г) в этаноле (860 мл) нагревали при 80°С в течение 18 ч в реакторе Парра под 2 барами газообразного водорода. Добавляли целит (50 г) и полученную смесь фильтровали. Твердые вещества отбрасывали, а фильтрат концентрировали с получением этилового эфира 4-(4,4-диметил-5-оксопирролидин-2ил)масляной кислоты (31,2 г, 97%) в виде оранжевого масла. Неочищенный продукт использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 227,3, найдено 228,3 (М+1)+. Время удержания: 3,23 мин (способ ЖХ Q).A mixture of diethyl 2-(2-methyl-2-nitropropyl) hexanedioate (43 g, 141.7 mmol) and a suspension of Raney nickel (12 g) in ethanol (860 ml) was heated at 80°C for 18 h in a Parr reactor under 2 bars of hydrogen gas. Celite (50 g) was added and the resulting mixture was filtered. The solids were discarded and the filtrate was concentrated to give 4-(4,4-dimethyl-5-oxopyrrolidin-2yl)butyric acid ethyl ester (31.2 g, 97%) as an orange oil. The crude product was used for the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 227.3, found 228.3 (M+1)+. Retention time: 3.23 min (LC method Q).

Стадия 5: 4-(4,4-диметилпирролидин-2-ил)бутан-1-олStep 5: 4-(4,4-dimethylpyrrolidin-2-yl)butan-1-ol

К раствору этилового эфира 4-(4,4-диметил-5-оксопирролидин-2-ил)масляной кислоты (78,8 г, 345,3 ммоль) в тетрагидрофуране (1200 мл) добавляли алюмогидрид лития (39,3 г, 1036,0 ммоль) порциями в течение 45 мин, и полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь осторожно гасили насыщенным раствором сульфата натрия (100 мл) и образовавшееся твердое вещество фильтровали. Твердые вещества отбрасывали, а фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 4-(4,4-диметилпирролидин-2-ил) бутан-1-ола (51,5 г, 87%) в виде коричневого масла. Неочищенный продукт использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 171,28, найдено 172,3 (М+1)+. Время удержания: 1,05 мин (способ ЖХ Q).Lithium aluminum hydride (39.3 g, 1036 0 mmol) in portions over 45 minutes, and the resulting suspension was refluxed under nitrogen for 18 hours. The cooled reaction mixture was carefully quenched with saturated sodium sulfate solution (100 ml) and the resulting solid was filtered. The solids were discarded and the filtrate was concentrated in vacuo to give 4-(4,4-dimethylpyrrolidin-2-yl)butan-1-ol (51.5 g, 87%) as a brown oil. The crude product was used for the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 171.28, found 172.3 (M+1) + . Retention time: 1.05 min (LC method Q).

Стадия 6: трет-бутиловый сложный эфир 2-(4-гидроксибутил)-4,4-диметилпирролидин-1карбоновой кислотыStep 6: 2-(4-hydroxybutyl)-4,4-dimethylpyrrolidine-1carboxylic acid tert-butyl ester

К раствору 4-(4,4-диметилпирролидин-2-ил) бутан-1-ола (51,5 г, 301 ммоль) в дихлорметане (400 мл) добавляли раствор бикарбоната натрия (50,6 г, 602 ммоль) в воде (300 мл), а затем ди-третбутилдикарбонат (65,6 г, 301 ммоль). Полученную двухфазную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре. Фазы разделяли и водную фазу отбрасывали. Органическую фазу концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 0-45% гексан-этилацетат, с получением трет-бутилового эфира 2-(4-гидроксибутил)-4,4-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (57,2 г, 77%) в виде прозрачного масла.To a solution of 4-(4,4-dimethylpyrrolidin-2-yl)butan-1-ol (51.5 g, 301 mmol) in dichloromethane (400 ml) was added a solution of sodium bicarbonate (50.6 g, 602 mmol) in water (300 ml), followed by di-tert-butyl dicarbonate (65.6 g, 301 mmol). The resulting two-phase mixture was stirred for 18 hours at room temperature. The phases were separated and the aqueous phase was discarded. The organic phase was concentrated and purified by silica gel column chromatography using 0-45% hexane-ethyl acetate to give 2-(4-hydroxybutyl)-4,4-dimethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (57.2 g, 77 %) in the form of a clear oil.

Ή ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 4.35 (t, 1H), 3.53 (м, 1H), 3.37 (м, 2Н), 2.76 (м, 1H), 2.01-1.81 (м, 2Н), 1.40-1.24 (m, 23Н).МС-ИЭР m/z расч. 271,4, найдено 272,4 (М+1)+. Время удержания: 4,67 мин (способ ЖХ Q).Ή NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 4.35 (t, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 23Н).MS-ESI m/z calc. 271.4, found 272.4 (M+1) + . Retention time: 4.67 min (LC method Q).

Стадия 7: трет-бутил-2,2-диметил-4-(4-метилсульфонилоксибутил)пирролидин-1 -карбоксилатStep 7: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(4-methylsulfonyloxybutyl)pyrrolidine-1-carboxylate

К охлажденному до 0°С раствору трет-бутил-4-(4-гидроксибутил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилата (2,28 г, 8,401 ммоль) в дихлорметане (19 мл) и триэтиламине (8,0 мл, 57 ммоль) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (2,161 мл, 27,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов, позволяя реакционной смеси нагреться до комнатной температуры через 1 час (прозрачный раствор стал мутно-оранжевым через 10 мин). Реакционную смесь гасили ледяной водой и дихлорметаном, а затем солевым раствором. Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2 х20 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный материал сушили в вакууме в течение 1 ч с получением трет-бутил2,2-диметил-4-(4-метилсульфонилоксибутил)пирролидин-1-карбоксилата (2,9 г, 99%) в виде желтого масла. МС-ИЭР m/z расч. 349,1923, обнаружено 350,2 (М+1)+; Время удержания: 1,82 мин (способ ЖХ Е).To a cooled to 0°C solution of tert-butyl 4-(4-hydroxybutyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (2.28 g, 8.401 mmol) in dichloromethane (19 ml) and triethylamine (8.0 ml, 57 mmol), methanesulfonyl chloride (2.161 mL, 27.92 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 20 hours, allowing the reaction mixture to warm to room temperature after 1 hour (the clear solution turned cloudy orange after 10 minutes). The reaction mixture was quenched with ice water and dichloromethane, and then with saline. The aqueous layer was further extracted with dichloromethane (2 x 20 ml), and the combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting material was dried under vacuum for 1 hour to give tert-butyl2,2-dimethyl-4-(4-methylsulfonyloxybutyl)pyrrolidine-1-carboxylate (2.9 g, 99%) as a yellow oil. MS-ESI m/z calc. 349.1923, detected 350.2 (M+1) + ; Retention time: 1.82 min (LC method E).

Стадия 8: трет-бутил 4-(4-аминобутил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 8: tert-butyl 4-(4-aminobutyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

трет-Бутил-2,2-диметил-4-(4-метилсульфонилоксибутил)пирролидин-1-карбоксилат (2,9 г, 8,298 ммоль) растворяли в смеси диоксана (60 мл) и гидроксида аммония (60 мл 30% мас./об., 510 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в закрытом сосуде в течение 18 ч. Диоксан концентрировали под вакуумом и добавляли дихлорметан (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтро- 134 044967 вали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (80-граммовая колонка) с использованием градиентного метода дихлорметан-метанол (содержащий 5 мл/литр 30% гидроксида аммония) (от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутил-4-(4аминобутил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (1,44 г, 64%) в виде грязно-белой пены.tert-Butyl-2,2-dimethyl-4-(4-methylsulfonyloxybutyl)pyrrolidine-1-carboxylate (2.9 g, 8.298 mmol) was dissolved in a mixture of dioxane (60 ml) and ammonium hydroxide (60 ml 30% wt./ vol., 510 mmol). The mixture was heated to 50°C in a closed vessel for 18 hours. The dioxane was concentrated in vacuo and dichloromethane (50 ml) was added. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel chromatography (80 g column) using a dichloromethane-methanol gradient method (containing 5 ml/liter 30% ammonium hydroxide) (0 to 15% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl-4-(4aminobutyl )-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.44 g, 64%) as an off-white foam.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.90 (с, 2Н), 3.55 (дд, J=18.7, 11.1 Гц, 1H), 3.34 (с, 2Н), 3.17 (с, 1H), 2.76 (дд, J=17.0, 9.5 Гц, 2Н), 2.06 (с, 1H), 1.95-1.74 (м, 1H), 1.52 (т, J=18.4 Гц, 2Н), 1.39 (д, J=9.9 Гц, 9Н), 1.35 (с, 1H), 1.34 (с, 2Н), 1.31-1.18 (m, 6H). МС-ИЭР m/z расч. 270,23074, обнаружено 271,2 (М+1)+; Время удержания: 1,21 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 2H), 3.55 (dd, J=18.7, 11.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.76 (dd , J=17.0, 9.5 Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.95-1.74 (m, 1H), 1.52 (t, J=18.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J=9.9 Hz, 9H) , 1.35 (s, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.31-1.18 (m, 6H). MS-ESI m/z calc. 270.23074, detected 271.2 (M+1)+; Retention time: 1.21 min (LC method E).

Стадия 9: трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1карбоксилатStep 9: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1carboxylate

В колбе на 250 мл объединяли 6-фторпиридин-2-сульфонамид (894 мг, 5,07 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл), затем карбонат калия (1,1 г, 8,0 ммоль) и трет-бутил-4-(4-аминобутил)-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (1,44 г, 5,33 ммоль) в атмосфере азота и в обратном холодильнике. Сосуд нагревали при 60°С на масляной бане в течение 18 ч. Добавляли карбонат калия (1,1 г, 8,0 ммоль) и увеличивали нагрев до 80°С в течение дополнительных 4 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, затем разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (80-граммовая колонка GOLD) с использованием градиента от 100% гексанов до 75% этилацетата в гексане с получением в виде белого твердого вещества третбутил 2,2-диметил-4-[4-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1-карбоксилат (475 мг, 22%).In a 250 mL flask, combine 6-fluoropyridine-2-sulfonamide (894 mg, 5.07 mmol) in dimethyl sulfoxide (20 mL), then potassium carbonate (1.1 g, 8.0 mmol) and tert-butyl-4- (4-aminobutyl)-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.44 g, 5.33 mmol) under nitrogen and reflux. The vessel was heated at 60°C in an oil bath for 18 hours. Potassium carbonate (1.1 g, 8.0 mmol) was added and the heat was increased to 80°C for an additional 4 hours. After cooling, the reaction mixture was filtered, then diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution and then with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered, evaporated and purified by silica gel chromatography (80 g GOLD column) using a gradient of 100% hexanes to 75% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl 2,2-dimethyl as a white solid -4-[4-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (475 mg, 22%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 7.51 (дд, J=8.4, 7.3 Гц, 1H), 7.07 (с, 2Н), 6.94 (т, J=5.7 Гц, 2Н), 6.61 (д, J=8.2 Гц, 1H), 3.54 (дд, J=18.2, 8.5 Гц, 1H), 3.28 (дд, J=12.6, 6.6 Гц, 2Н), 2.78 (дд, J=19.7, 10.1 Гц, 1H), 2.07 (с, 1H), 1.94-1.80 (м, 1H), 1.52 (с, 2Н), 1.44 (д, J=12.2 Гц, 1H), 1.38 (д, J=10.4 Гц, 9Н), 1.35 (д, J=10.9 Гц, 6Н), 1.21 (д, J=17.2 Гц, 4Н). МС-ИЭР m/z расч. 426,23007, найдено 427,2 (М+1)+; Время удержания: 1,76 мин (способ ЖХ Е).Ή NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 7.51 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.94 (t, J=5.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=18.2, 8.5 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=12.6, 6.6 Hz, 2H), 2.78 (dd, J=19.7, 10.1 Hz, 1H), 2.07 ( s, 1H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.52 (s, 2H), 1.44 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J=10.4 Hz, 9H), 1.35 (d, J =10.9 Hz, 6H), 1.21 (d, J=17.2 Hz, 4H). MS-ESI m/z calc. 426.23007, found 427.2 (M+1) + ; Retention time: 1.76 min (LC method E).

Стадия 10: трет-бутил 4-[4-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино] бутил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 10: tert-butyl 4-[4-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ] -2-pyridyl] amino] butyl] -2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (425 мг, 1,13 ммоль) и карбонилдиимидазол (217 мг, 1,34 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (7 мл) и перемешивали в течение 90 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-[(6сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1-карбоксилат (475 мг, 1,11 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (350 мкл, 2,34 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а после солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле (80-граммовая колонка) с использованием градиента от 100% гексанов до 70% этилацетата в гексане с получением трет-бутил-4-[4-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (613 мг, 83%) в виде белого твердого вещества.2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (425 mg, 1.13 mmol) and carbonyldiimidazole (217 mg, 1 .34 mmol) were combined in tetrahydrofuran (7 ml) and stirred for 90 min at 50°C. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-[(6sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (475 mg, 1.11 mmol) was then added followed by 1,8diazabicyclo[ 5.4.0]undec-7-ene (350 μl, 2.34 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 18 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, followed by saline. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography (80 g column) using a gradient of 100% hexanes to 70% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-4-[4-[[ 6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]butyl]-2,2 -dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (613 mg, 83%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.80 (с, 1H), 8.41 (т, J=3.0 Гц, 1H), 8.11 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.71 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.61 (дд, J=8.4, 7.3 Гц, 1H), 7.22 (с, 1H), 7.16 (д, J=7.0 Гц, 1H), 6.73 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.18 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.34 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.54-3.42 (м, 1H), 3.22 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 2.72-2.63 (м, 1H), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 2.00-1.88 (м, 1H), 1.71 (td, J=11.2, 5.9 Гц, 1H), 1.53-1.45 (м, 2Н), 1.40-1.34 (m, 9Н), 1.25 (т, J=11.6 Гц, 6Н), 1.20-1.18 (м, 1H), 1.17 (д, J=6.0 Гц, 4Н), 0.98-0.92 (м, 2Н), 0.88 (с, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 783,27924, найдено 784,2 (М+1)+; Время удержания: 2,4 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.80 (s, 1H), 8.41 (t, J=3.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 6.18 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.72-2.63 ( m, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.71 (td, J=11.2, 5.9 Hz, 1H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.40 -1.34 (m, 9H), 1.25 (t, J=11.6 Hz, 6H), 1.20-1.18 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 4H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.88 (s, 2H). MS-ESI m/z calc. 783.27924, found 784.2 (M+1) + ; Retention time: 2.4 min (LC method E).

Стадия 11: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4трион (соединение 28)Step 11: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 thia-3,9,11,19,24 -pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4trione (compound 28)

- 135 044967- 135 044967

Часть А: трет-бутил 4-[4-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат (538 мг, 0.686 ммоль) растворяли в дихлорметане (12 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (4 М в диоксане) (5 мл 4 М, 20.0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, повторно растворяли в этилацетате, затем добавляли водный 2 М карбонат натрия (5 мл), получая рН ~ 10. Экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), промывали солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении.Part A: tert-butyl 4-[4-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (538 mg, 0.686 mmol) was dissolved in dichloromethane (12 ml) and hydrochloric acid (4 M in dioxane) was added to the mixture (5 ml 4 M, 20.0 mmol) and stirred at room temperature for 1 h. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, redissolved in ethyl acetate, then aqueous 2 M sodium carbonate (5 ml) was added to obtain a pH of ~ 10. Extracted with ethyl acetate (2x10 ml), washed with brine, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure.

Часть В: объединяли материалы из части А и карбонат калия (474 мг, 3.43 ммоль), фторид цезия (156 мг, 1.03 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (11 мл) во флаконе, продували азотом, закупоривали, нагревали до 150°С и перемешивали в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле (40-граммовая колонка) с использованием градиента от 100% гексанов до 80% этилацетата в гексане с получением 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 28) (270 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.Part B: Combine materials from Part A and potassium carbonate (474 mg, 3.43 mmol), cesium fluoride (156 mg, 1.03 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (11 ml) in a vial, purged with nitrogen, capped, heated to 150 °C and stirred for 18 hours. Cooled to room temperature. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, and then with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography (40 g column) using a gradient of 100% hexanes to 80% ethyl acetate in hexanes to give 12,12-dimethyl-8-(3- {2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacose-1( 23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 28) (270 mg, 60%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 12.45 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.86 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.69 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.23 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.93 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.81 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.32 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.51 (с, 2Н), 3.30 (с, 1H), 2.76 (д, J=15.3 Гц, 1H), 2.69-2.58 (м, 1H), 2.14 (д, J=7.4 Гц, 1H), 2.08 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 1.85 (дд, J=11.6, 5.4 Гц, 1H), 1.56 (с, 2Н), 1.55 (д, J=3.3 Гц, 6Н), 1.46 (с, 2Н), 1.26-1.16 (м, 2Н), 0.96 (т, J=5.7 Гц, 2Н), 0.89 (с, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, найдено 648,2 (М+1)+; Время удержания: 2,26 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 12.45 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.9 Hz , 1H), 7.23 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H ), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.76 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.14 (d, J=7.4 Hz, 1H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.85 (dd, J=11.6, 5.4 Hz, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.55 (d, J= 3.3 Hz, 6H), 1.46 (s, 2H), 1.26-1.16 (m, 2H), 0.96 (t, J=5.7 Hz, 2H), 0.89 (s, 2H). MS-ESI m/z calc. 647.2502, found 648.2 (M+1)+; Retention time: 2.26 min (LC method E).

Пример 8: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 29) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 30)Example 8: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24 -pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 29) and 12,12 -dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3. 1.111,14.05,10]pentacose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 30)

enantiomer 1 enantiomer 2enantiomer 1 enantiomer 2

Стадия 1: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 29) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 30)Step 1: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11,19,24- pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 29) and 12, 12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.111 ,14.05,10]pentacose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 30)

enantiomer 1 enantiomer 2enantiomer 1 enantiomer 2

Рацемический 12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4трион (соединение 28) (204 мг, 0,3150 ммоль) подвергали хиральной СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 30% ацетонитрила:метанола (90:10))/70% диоксида углерода при 0,5 мл/мин, давая в качестве первого элюируемого энантиомера, 12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 29) (94,1 мг, 91%) в виде грязно-белого твердого вещества; МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,2 (М+1)+; Время удерживания: 2,27 мин (метод ЖХ Е) и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 30) (90,0 мг, 87%) в виде грязно- 136 044967 белого твердого вещества;Racemic 12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)2λ 6 -thia-3,9,11,19,24- pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4trione (compound 28) (204 mg, 0.3150 mmol) subjected to chiral SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250x21.2 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 30% acetonitrile:methanol (90:10))/70% carbon dioxide at 0.5 ml/min, giving as the first enantiomer, 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl) -2λ6- thia3,9,11 ,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 29) (94.1 mg, 91%) as an off-white solid; MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.2 (M+1) + ; Retention time: 2.27 min (LC method E) and as the second eluted enantiomer 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)- 2λ 6 -thia-3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4 -trione (enantiomer 2) (compound 30) (90.0 mg, 87%) as an off-white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.45 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.86 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.69 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.23 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.93 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.81 (д, J=8.1 Гц, 2Н), 6.12 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.32 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.29 (дд, J=4.7, 2.4 Гц, 1H), 2.86-2.69 (м, 1H), 2.63 (дд, J=16.0, 11.6 Гц, 1H), 2.13 (с, 1H), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.85 (дд, J=11.9, 5.5 Гц, 1H), 1.68-1.56 (м, 2Н), 1.55 (д, J=2.9 Гц, 6Н), 1.47 (дд, J=22.2, 10.1 Гц, 2Н), 1.26-1.16 (м, 2Н), 0.96 (дд, J=7.7, 3.7 Гц, 2Н), 0.93 (д, J=9.2 Гц, 1H), 0.88 (т, J=5.8 Гц, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 647.2502, найдено 648.2 (М+1)+; Время удержания: 2.27 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.9 Hz , 1H), 7.23 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H ), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.29 (dd, J=4.7, 2.4 Hz, 1H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.63 (dd, J=16.0, 11.6 Hz, 1H) , 2.13 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.85 (dd, J=11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.55 (d, J=2.9 Hz, 6H), 1.47 (dd, J=22.2, 10.1 Hz, 2H), 1.26-1.16 (m, 2H), 0.96 (dd, J=7.7, 3.7 Hz, 2H), 0.93 (d, J=9.2 Hz , 1H), 0.88 (t, J=5.8 Hz, 2H), MS-ESI m/z calc. 647.2502, found 648.2 (M+1)+; Retention time: 2.27 min (LC method E).

Пример 9: получение 12,12,17-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (пара диастереомеров 1) (соединение 35), 12,12,17-триметил-8(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (пара диастереомеров 2) (соединение 36), 12,12,17-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (пара диастереомеров 1, энантиомер 1) (соединение 58), 12,12,17 -триметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (пара диастереомеров 1, энантиомер 2) (соединение 59), 12,12,17-триметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (пара диастереомеров 2, энантиомер 1) (соединение 60) и 12,12,17-триметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (пара диастереомеров 2, энантиомер 2) (соединение 61)Example 9: Preparation of 12,12,17-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 1) (compound 35), 12,12,17-trimethyl-8(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (pair of diastereomers 2) (compound 36), 12,12 ,17-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (pair of diastereomers 1, enantiomer 1) (compound 58), 12,12, 17 -trimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (pair of diastereomers 1, enantiomer 2) (compound 59), 12, 12,17-trimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3 .1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (pair of diastereomers 2, enantiomer 1) (compound 60) and 12 ,12,17-trimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (pair of diastereomers 2, enantiomer 2) (compound 61)

Стадия 1: (3E)-3-(гидроkCиметилен)-6-метил-тетрагидропиран-2-он (натриевая соль).Step 1: (3E)-3-(hydrokCymethylene)-6-methyl-tetrahydropyran-2-one (sodium salt).

К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле) (2,63 г 60% мас., 65,8 ммоль) в диэтиловом эфире (56 мл) добавляли абсолютный этанол (300 мкл), затем смесь 6-метилтетрагидропирана-2-она (5,0To a suspension of sodium hydride (60% in mineral oil) (2.63 g of 60% wt., 65.8 mmol) in diethyl ether (56 ml) was added absolute ethanol (300 μl), then a mixture of 6-methyltetrahydropyran-2-one (5.0

- 137 044967 г, 43,80 ммоль) и этилформиата (6,0 мл, 74 ммоль) добавляли по каплям при температуре окружающей среды в течение 30 мин. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Твердое вещество, образовавшееся в смеси (натриевая соль продукта), собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили в высоком вакууме, получая (3E)-3(гидроксиметилен)-6-метилтетрагидропиран-2-он (натриевая соль) (7,1 г, 99%). МС-ИЭР m/z расч. 142,06299, обнаружено 143,2 (М+1)+; Время удержания: 0,64 мин (способ ЖХ Е).- 137 044967 g, 43.80 mmol) and ethyl formate (6.0 ml, 74 mmol) were added dropwise at ambient temperature over 30 min. After addition was complete, the reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The solid formed in the mixture (sodium salt of the product) was collected by filtration, washed with diethyl ether and dried under high vacuum to give (3E)-3(hydroxymethylene)-6-methyltetrahydropyran-2-one (sodium salt) (7.1 g , 99%). MS-ESI m/z calc. 142.06299, detected 143.2 (M+1)+; Retention time: 0.64 min (LC method E).

Стадия 2: 6-метил-3-метилен-тетрагидропиран-2-онStep 2: 6-methyl-3-methylene-tetrahydropyran-2-one

(3Е)-3-(гидроксиметилен)-6-метилтетрагидропиран-2-он (натриевая соль) (7,1 г, 43 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (100 мл), обрабатывали параформальдегидом (4,2 г, 140 ммоль) в азоте и смесь нагревали до 65°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали на бане с ледяной водой, гасили насыщенным водным раствором карбоната калия (20 мл) и органическую фазу отделяли, затем водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (4х 10 мл). Органические фракции объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении роторным испарением без нагревания. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (120-граммовая колонка), используя градиент от 100% гексанов до 40% этилацетата в гексане, с получением в виде бесцветной жидкости 6-метил-3-метилентетрагидропиран-2-она (2,96 г, 55%).(3E)-3-(hydroxymethylene)-6-methyltetrahydropyran-2-one (sodium salt) (7.1 g, 43 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (100 ml), treated with paraformaldehyde (4.2 g, 140 mmol) in nitrogen and the mixture was heated to 65°C for 1 hour. The mixture was cooled in an ice water bath, quenched with saturated aqueous potassium carbonate (20 ml) and the organic phase was separated, then the aqueous phase was extracted with diethyl ether (4 x 10 ml). The organic fractions were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure by rotary evaporation without heating. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (120 g column) using a gradient of 100% hexanes to 40% ethyl acetate in hexanes to give 6-methyl-3-methylenetetrahydropyran-2-one (2.96 g, 55 %).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.48-6.38 (м, 1H), 5.57 (дт, J=2.7, 1.5 Гц, 1H), 4.49 (dqd, J=10.4, 6.3, 2.6 Гц, 1H), 2.71 (dddt, J=16.2, 5.0, 3.5, 1.3 Гц, 1H), 2.65-2.52 (м, 1H), 2.03-1.93 (м, 1H), 1.67 (dddd, J=13.9, 12.4, 10.5, 5.1 Гц, 1H), 1.40 (д, J=6.3 Гц, 3Н).МС-ИЭР m/z расч. 126,06808, найдено 127,0 (М+1)+; Время удержания: 0,66 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.48-6.38 (m, 1H), 5.57 (dt, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 4.49 (dqd, J=10.4, 6.3, 2.6 Hz, 1H), 2.71 (dddt, J=16.2, 5.0, 3.5, 1.3 Hz, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.67 (dddd, J=13.9, 12.4, 10.5, 5.1 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.3 Hz, 3H).MS-ESI m/z calc. 126.06808, found 127.0 (M+1) + ; Retention time: 0.66 min (LC method E).

Стадия 3: 6-метил-3-(2-метил-2-нитро-пропил)тетрагидропиран-2-онStep 3: 6-methyl-3-(2-methyl-2-nitro-propyl)tetrahydropyran-2-one

2-Нитропропан (2,6 мл, 29 ммоль) обрабатывали 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (550 мкл, 3,68 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин в атмосфере азота, затем раствор 6-метил-3метилентетрагидропиран-2-он (2,96 г, 23,5 ммоль) в ацетонитриле (32 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре в течение 45 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре 4 часа. Смесь упаривали, и остаток затем очищали хроматографией на силикагеле (120-граммовая колонка), используя градиент от 100% гексанов до 60% этилацетата в гексане, чтобы выделить продукт, который затем сушили в вакууме, получая прозрачное масло, которое превращалось в белое твердое вещество при отстаивании, 6-метил-3-(2-метил-2-нитропропил)тетрагидропиран-2-он (4,32 г, 85%).2-Nitropropane (2.6 mL, 29 mmol) was treated with 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (550 μL, 3.68 mmol) and stirred for 5 min under nitrogen, then solution 6 -methyl-3methylenetetrahydropyran-2-one (2.96 g, 23.5 mmol) in acetonitrile (32 ml) was added dropwise at room temperature over 45 min. The solution was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was evaporated and the residue was then purified by silica gel chromatography (120 g column) using a gradient of 100% hexanes to 60% ethyl acetate in hexanes to isolate the product, which was then dried in vacuo to give a clear oil which turned into a white solid on standing, 6-methyl-3-(2-methyl-2-nitropropyl)tetrahydropyran-2-one (4.32 g, 85%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.57-4.37 (м, 1H), 2.71-2.58 (м, 1H), 2.51-2.32 (м, 1H), 2.24 (дд, J=15.0, 6.9 Гц, 1H), 2.14-2.06 (м, 1H), 2.00-1.87 (м, 1H), 1.68-1.60 (m, 6H), 1.58 (дд, J=4.8, 2.7 Гц, 1H), 1.56-1.47 (м, 1H), 1.36 (дд, J=6.2, 3.2 Гц, 3Н).МС-ИЭР m/z расч. 215,11575, найдено 216,2 (М+1)+; Время удержания: 1,11 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.57-4.37 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.51-2.32 (m, 1H), 2.24 (dd, J=15.0, 6.9 Hz, 1H) , 2.14-2.06 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 6H), 1.58 (dd, J=4.8, 2.7 Hz, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H) , 1.36 (dd, J=6.2, 3.2 Hz, 3H).MS-ESI m/z calc. 215.11575, found 216.2 (M+1) + ; Retention time: 1.11 min (LC method E).

Стадия 4: 3-(3-гидроксибутил)-5,5-диметил-пирролидин-2-онStep 4: 3-(3-hydroxybutyl)-5,5-dimethyl-pyrrolidin-2-one

6-Метил-3-(2-метил-2-нитро-пропил)тетрагидропиран-2-он (4,32 г, 20,07 ммоль) растворяли в этаноле (78 мл) и добавляли влажный никель Ренея (1,2 г, 20,45 ммоль) в атмосфере азота. Выполняли три цикла вакуум/водород, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 атмосфера) в течение 10 мин. Затем суспензию снабжали обратным холодильником, нагревали до 60°С и перемешивали при этой температуре в атмосфере водорода в течение 24 ч. Охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтраты объединяли и концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (120граммовая колонка), используя неглубокий градиент от 100% дихлорметана до 10% метанола в дихлорметане, получая 3-(3-гидроксибутил)-5,5-диметилпирролидин-2-он (2,5 г, 67%) в виде белого твердого вещества.6-Methyl-3-(2-methyl-2-nitro-propyl)tetrahydropyran-2-one (4.32 g, 20.07 mmol) was dissolved in ethanol (78 ml) and wet Raney nickel (1.2 g) was added , 20.45 mmol) in a nitrogen atmosphere. Three vacuum/hydrogen cycles were performed and the resulting mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atmosphere) for 10 minutes. The suspension was then refluxed, heated to 60°C and stirred at this temperature under a hydrogen atmosphere for 24 hours. Cooled to room temperature, filtered through celite and washed with ethyl acetate. The filtrates were combined and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (120 gram column) using a shallow gradient of 100% dichloromethane to 10% methanol in dichloromethane to give 3-(3-hydroxybutyl)-5,5-dimethylpyrrolidine-2- it (2.5 g, 67%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7.63 (с, 1H), 4.36 (д, J=4.7 Гц, 1H), 3.56 (дт, J=11.9, 6.0 Гц, 1H), 2.35 (qd, J=9.3, 4.4 Гц, 1H), 2.01 (дд, Т=12.3,8.6 Гц, 1H), 1.85-1.59 (м, 1H), 1.45-1.35 (м, 1H), 1.31 (ддд, J=10.6, 8.1, 4.1 Гц, 2Н), 1.28-1.20 (м, 1H), 1.18 (с, 3Н), 1.13 (с, 3Н), 1.03 (дд, J=6.2, 1.6 Гц, 3Н).МС-ИЭР m/z расч. 185,14159, обнаружено 186,2 (М+1)+; Время удержания: 0,74 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7.63 (s, 1H), 4.36 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.56 (dt, J=11.9, 6.0 Hz, 1H), 2.35 (qd, J= 9.3, 4.4 Hz, 1H), 2.01 (dd, T=12.3,8.6 Hz, 1H), 1.85-1.59 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.31 (ddd, J=10.6, 8.1, 4.1 Hz, 2H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.03 (dd, J=6.2, 1.6 Hz, 3H).MS-ESI m/z calc. . 185.14159, detected 186.2 (M+1) + ; Retention time: 0.74 min (LC method E).

Стадия 5: 4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутан-2-олStep 5: 4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butan-2-ol

- 138 044967- 138 044967

К суспензии литийалюминийгидрида (686,6 мг, 20,24 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (37 мл) осторожно (в течение 20 мин) добавляли раствор 3-(3-гидроксибутил)-5,5-диметилпирролидин-2-она (2,5 г, 13,49 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (37 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 72 ч (две дополнительные порции алюмогидрида лития (200 мг, 7,00 ммоль) добавляли к реакционной смеси через 24 часа и 48 ч нагревания с обратным холодильником). Смесь охлаждали на бане с ледяной водой; к смеси добавляли еще тетрагидрофурана (25 мл) с последующим медленным добавлением водного насыщенного тетрагидрата тартрата натрия-калия (соль Рошеля, 30 мл). Полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре до достижения четкого разделения водной и органической фаз; затем органический слой отделяли и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и полученный раствор промывали солевым раствором (2x15 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая в виде желтого масла 4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил) бутан-2-ол (1,6 г, 69%).To a suspension of lithium aluminum hydride (686.6 mg, 20.24 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (37 ml), a solution of 3-(3-hydroxybutyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one (2 5 g, 13.49 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (37 ml) at room temperature under nitrogen. After addition was complete, the reaction mixture was refluxed for 72 hours (two additional portions of lithium aluminum hydride (200 mg, 7.00 mmol) were added to the reaction mixture after 24 hours and 48 hours of reflux). The mixture was cooled in an ice water bath; More tetrahydrofuran (25 ml) was added to the mixture, followed by the slow addition of aqueous saturated sodium potassium tartrate tetrahydrate (Rochelle's salt, 30 ml). The resulting mixture was intensively stirred for 2 hours at room temperature until a clear separation of the aqueous and organic phases was achieved; the organic layer was then separated and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane (100 ml) and the resulting solution was washed with saline (2x15 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butan-2-ol (1.6 g, 69%) as a yellow oil.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.78 (дд, J=l 1.9, 5.8 Гц, 1H), 3.14 (ддд, J=10.4, 7.6, 2.8 Гц, 1H), 2.59 (дд, J=11.0, 8.1 Гц, 1H), 2.24-2.07 (м, 1H), 1.87-1.78 (м, 1H), 1.73 (с, 2Н), 1.54-1.37 (m, 4H), 1.37-1.21 (м, 1H), 1.21-1.13 (m, 9H). МС-ИЭР m/z расч. 171,16231, обнаружено 172,2 (М+1)+; Время удержания: 0,53 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.78 (dd, J=l 1.9, 5.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=10.4, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J=11.0, 8.1 Hz, 1H), 2.24-2.07 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.54-1.37 (m, 4H), 1.37-1.21 (m, 1H), 1.21 -1.13 (m, 9H). MS-ESI m/z calc. 171.16231, detected 172.2 (M+1)+; Retention time: 0.53 min (LC method E).

Стадия 6: трет-бутил 4-(3-гидроксибутил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 6: tert-butyl 4-(3-hydroxybutyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Ν—\Ν—\

ОНHE

ОНHE

Ди-трет-бутилдикарбонат (2,4 мл, 10,45 ммоль) и триэтиламин (1,7 мл, 12,20 ммоль) добавляли к раствору 4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил) бутан-2-ола (1,6 г, 9,341 ммоль) растворенного в дихлорметане (40 мл) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Смесь промывали водой (15 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (15 мл) и солевым раствором (15 мл), затем экстрагировали органическое вещество, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали смесь. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (40-граммовая колонка), используя градиент от 100% дихлорметана до 10% метанола в дихлорметане, чтобы выделить в виде прозрачного масла трет-бутил-4-(3-гидроксибутил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат (2,4 г, 95%).Di-tert-butyl dicarbonate (2.4 ml, 10.45 mmol) and triethylamine (1.7 ml, 12.20 mmol) were added to the 4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butan-2-ol solution (1.6 g, 9.341 mmol) dissolved in dichloromethane (40 ml) at 0°C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 30 minutes. The mixture was washed with water (15 ml), saturated sodium bicarbonate (15 ml) and brine (15 ml), then the organic matter was extracted, dried over sodium sulfate, filtered and the mixture was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (40 g column) using a gradient of 100% dichloromethane to 10% methanol in dichloromethane to isolate tert-butyl-4-(3-hydroxybutyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine as a clear oil -1-carboxylate (2.4 g, 95%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.79 (с, 1H), 3.75-3.56 (м, 1H), 3.00-2.77 (м, 1H), 2.18-2.04 (м, 1H), 1.89 (td, J=12.3, 6.0 Гц, 1H), 1.63 (с, 1H), 1.53 (s, 5Н), 1.49-1.43 (m, 12Н), 1.38 (с, 1H), 1.34 (дд, J=9.1, 4.5 Гц, 2Н), 1.20 (т, J=5.5 Гц, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 271,21475, обнаружено 272,2 (М+1)+; Время удержания: 1,64 мин (способ ЖХЕ).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.79 (s, 1H), 3.75-3.56 (m, 1H), 3.00-2.77 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.89 (td, J= 12.3, 6.0 Hz, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.53 (s, 5H), 1.49-1.43 (m, 12H), 1.38 (s, 1H), 1.34 (dd, J=9.1, 4.5 Hz, 2H ), 1.20 (t, J=5.5 Hz, 3H). MS-ESI m/z calc. 271.21475, detected 272.2 (M+1) + ; Retention time: 1.64 min (LCC method).

Стадия 7: трет-бутил-2,2-диметил-4-(3-метилсульфонилоксибутил)пирролидин-1-карбоксилатStep 7: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(3-methylsulfonyloxybutyl)pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору в дихлорметане (6 мл), охлажденному до 0°С, трет-бутил-4-(3-гидроксибутил)-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (346 мг, 1,275 ммоль) и триэтиламина (1,2 мл, 8,6 ммоль) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (350 мкл, 4,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов, давая возможность нагреться до комнатной температуры через 1 час (прозрачный раствор стал мутно-оранжевым через 10 мин). Реакционную смесь гасили ледяной водой и дихлорметаном, а затем солевым раствором. Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2 x20 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный материал сушили в вакууме в течение 1 ч с получением в виде желтого масла трет-бутил-2,2-диметил-4-(3-метилсульфонилоксибутил)пирролидин-1-карбоксилата (440 мг, 99%). МС-ИЭР m/z расч. 349,1923, обнаружено 350,1 (М+1)+; Время удержания: 1,8 мин (способ ЖХ Е).To a solution in dichloromethane (6 ml), cooled to 0°C, tert-butyl 4-(3-hydroxybutyl)-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (346 mg, 1.275 mmol) and triethylamine (1.2 ml, 8 .6 mmol), methanesulfonyl chloride (350 μL, 4.52 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 20 hours, allowing it to warm to room temperature after 1 hour (the clear solution turned cloudy orange after 10 minutes). The reaction mixture was quenched with ice water and dichloromethane, and then with saline. The aqueous layer was further extracted with dichloromethane (2 x 20 ml) and the combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting material was dried in vacuo for 1 hour to obtain tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(3-methylsulfonyloxybutyl)pyrrolidine-1-carboxylate (440 mg, 99%) as a yellow oil. MS-ESI m/z calc. 349.1923, detected 350.1 (M+1)+; Retention time: 1.8 min (LC method E).

Стадия 8: трет-бутил 4-(3-аминобутил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 8: tert-butyl 4-(3-aminobutyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

- 139 044967 трет-Бутил-2,2-диметил-4-(3-метилсульфонилоксибутил)пирролидин-1-карбоксилат (440 мг, 1,259 ммоль) растворяли в смеси диоксана (10 мл) и гидроксида аммония (10 мл 30% мас./об., 85,60 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в закрытом сосуде в течение 72 ч. Диоксан концентрировали под вакуумом и добавляли дихлорметан (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (24-граммовая колонка) с использованием градиентного метода дихлорметан-метанол (содержащий 5 мл/литр 30% гидроксида аммония) (от 0 до 15% метанола) с получением в виде светло-желтого масла трет-бутил-4-(3-аминобутил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (199 мг, 58%).- 139 044967 tert-Butyl-2,2-dimethyl-4-(3-methylsulfonyloxybutyl)pyrrolidine-1-carboxylate (440 mg, 1.259 mmol) was dissolved in a mixture of dioxane (10 ml) and ammonium hydroxide (10 ml of 30% wt. /vol., 85.60 mmol). The mixture was heated to 50°C in a closed vessel for 72 hours. The dioxane was concentrated in vacuo and dichloromethane (50 ml) was added. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel chromatography (24 gram column) using a dichloromethane-methanol gradient method (containing 5 ml/liter 30% ammonium hydroxide) (0 to 15% methanol) to give tert-butyl as a light yellow oil. 4-(3-aminobutyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (199 mg, 58%).

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид) δ 7,86 (с, 2Н), 3,62-3,49 (м, 1H), 3,14 (дт, J=17,3, 5,3 Гц, 1H), 2,79 (дд, J=19,2, 10,2 Гц, 1H), 2,08-1,97 (м, 1H), 1,93-1,81 (м, 1H), 1,56 (ддд, J=25,3, 14,2, 6,6 Гц, 1H), 1,491,43 (м, 1H), 1,42-1,33 (м, 15Н), 1,24 (д, J=5,9 Гц, 4Н), 1,16 (д, J=6,5 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide) δ 7.86 (s, 2H), 3.62-3.49 (m, 1H), 3.14 (dt, J=17.3, 5.3 Hz, 1H) , 2.79 (dd, J=19.2, 10.2 Hz, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.56 (ddd, J=25.3, 14.2, 6.6 Hz, 1H), 1.491.43 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 15H), 1.24 (d, J =5.9 Hz, 4H), 1.16 (d, J=6.5 Hz, 2H).

Стадия 9: трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1карбоксилатStep 9: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1carboxylate

Г2 °' θ /ГЛG 2 °' θ /GL

Boc-nQ^X^ + /NH Boc-nQ^X^ + / NH

A—1 4 2 NX Boc-N F X A— 1 4 2 NX Boc-N FX

В запечатанном флаконе для микроволновой печи объемом 20 мл раствор 6-фторпиридин-2сульфонамида (526 мг, 2,986 ммоль), трет-бутил-4-(3-аминобутил)-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилата (800 мг, 2,958 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,6 мл, 14,93 ммоль) в диметилсульфоксиде (8 мл) перемешивали при 130°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли in vacuo, остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием колонки 12 г (градиент 0-85% этилацетат/гексаны) с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1-карбоксилата (490 мг, 38%).In a sealed 20 mL microwave-safe vial, a solution of 6-fluoropyridine-2sulfonamide (526 mg, 2.986 mmol), tert-butyl 4-(3-aminobutyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (800 mg, 2.958 mmol ) and diisopropylethylamine (2.6 ml, 14.93 mmol) in dimethyl sulfoxide (8 ml) were stirred at 130°C for 16 hours. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in dichloromethane and washed with water. The organic extract was dried over sodium sulfate, evaporated and purified by silica gel chromatography using a 12 g column (0-85% ethyl acetate/hexanes gradient) to give tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl -2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (490 mg, 38%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7.49 (дд, J=8.4, 7.3 Гц, 1H), 7.03 (с, 2Н), 6.93 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.78 (д, J=8.1 Гц, 1H), 6.59 (д, J=8.4 Гц, 1H), 4.02 (с, 1H), 3.53 (д, J=10.0 Гц, 1H), 2.78 (дд, J=18.9, 10.6 Гц, 1H), 2.02 (д, J=27.8 Гц, 1H), 1.88 (с, 1H), 1.55-1.42 (м, 2Н), 1.42-1.29 (m, 16H), 1.23 (с, 3Н), 1.11 (д, J=6.4 Гц, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 426,23007, найдено 427,1 (М+1)+; Время удержания: 0,66 мин (способ ЖХ А). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-th 6 ) δ 7.49 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.93 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.53 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=18.9, 10.6 Hz, 1H), 2.02 (d, J=27.8 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 16H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (d , J=6.4 Hz, 3H). MS-ESI m/z calc. 426.23007, found 427.1 (M+1) + ; Retention time: 0.66 min (LC method A).

Стадия 10: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино] бутил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 10: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ] -2-pyridyl] amino] butyl] -2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (160 мг, 0,4258 ммоль) и карбонил диимидазол (69 мг, 0,4255 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (2,5 мл) и перемешивали в течение 120 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(6сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1-карбоксилат (145 мг, 0,3399 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (110 мкл, 0,7356 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а после солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя колонку С18 и метод 30-99 А1-В1 (ацетонитрил-вода+5 мМ хлористоводородная кислота), чтобы получить трет-бутил-4-[3-[[6-[[2хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (97 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 783,27924, найдено 784,2 (М+1)+; Время удержания: 2,44 мин (способ ЖХ Е).2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (160 mg, 0.4258 mmol) and carbonyl diimidazole (69 mg, 0.4255 mmol) were combined in tetrahydrofuran (2.5 ml) and stirred for 120 min at 50°C. Then tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(6sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (145 mg, 0.3399 mmol) was added, followed by 1,8diazabicyclo[ 5.4.0]undec-7-ene (110 μl, 0.7356 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 18 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, followed by saline. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by preparative reverse phase HPLC using a C 18 column and Method 30-99 A1-B1 (acetonitrile-water + 5 mM hydrochloric acid) to give tert-butyl -4-[3-[[6-[[2chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino ]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (97 mg, 36%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 783.27924, found 784.2 (M+1) + ; Retention time: 2.44 min (LC method E).

Стадия 11: 12,12,17-трuметил-8-(3-{2-[1-(трuфторметил)циклопропил]этоксu}-1H-пиразол-1-uл)2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазαтетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4трион (пара диастереомеров 1) (соединение 35), 12,12,17-триметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тuα-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 2) (соединение 36), 12,12,17-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпирaзол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 1, энантиомер 1) (соединение 58), 12,12,17-триметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тuа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 1, энантиомер 2) (соединение 59), 12,12,17-триметил-8-(3-{2-[1- 140 044967 (трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 2, энантиомер 1) (соединение 60) и 12,12,17-триметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 2, энантиомер 2) (соединение 61)Step 11: 12,12,17-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)2λ 6 -thia-3,9,11,18 ,23-pentaazαtetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (diastereomer pair 1) (compound 35), 12,12,17-trimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -tuα-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (pair of diastereomers 2) (compound 36), 12,12 ,17-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (pair of diastereomers 1, enantiomer 1) (compound 58), 12,12, 17-trimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -tua3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (pair of diastereomers 1, enantiomer 2) (compound 59), 12, 12,17-trimethyl-8-(3-{2-[1- 140 044967 (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18, 23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (pair of diastereomers 2, enantiomer 1) (compound 60 ) and 12,12,17-trimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18, 23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (pair of diastereomers 2, enantiomer 2) (compound 61 )

Часть А: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (97 мг, 0,1237 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,0 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (4 М в диоксане) (1000 мкл 4 М, 4,000 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, повторно растворяли в этилацетате, затем добавляли водный 2 М карбонат натрия (5 мл), получая рН ~ 10. Экстрагировали органический слой этилацетатом (2x10 мл), промывали солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении.Part A: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (97 mg, 0.1237 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.0 ml) and hydrochloric acid (4 M in dioxane) (1000 µl 4 M, 4,000 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, redissolved in ethyl acetate, then aqueous 2 M sodium carbonate (5 ml) was added to give a pH of ~10. Extract the organic layer with ethyl acetate (2x10 ml), wash with brine, then dry over sodium sulfate, filter and evaporate to dryness under reduced pressure.

Часть В: объединяли материалы из части А и карбонат калия (90 мг, 0,6512 ммоль), фторид цезия (30 мг, 0,1975 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (2,0 мл) во флаконе, продували азотом, закупоривали, нагревали до 150°С и перемешивали в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали, а затем очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой (колонка C18, от 20% до 99% ацетонитрила (без модификатора) в воде (5 мМ хлористоводородная кислота)) с получением в качестве первой пары диастереомеров элюируемых энантиомеров 12,12,17-триметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пирαзол-1-ил)-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (пара диастереомеров 1) (соединение 35) (9,0 мг, 22%) в виде грязно-белого твердого вещества;Part B: Combine materials from Part A and potassium carbonate (90 mg, 0.6512 mmol), cesium fluoride (30 mg, 0.1975 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (2.0 ml) in a vial, purged with nitrogen , sealed, heated to 150°C and stirred for 18 hours. Cooled to room temperature. The reaction mixture was filtered and then purified by preparative reverse phase chromatography ( C18 column, 20% to 99% acetonitrile (no modifier) in water (5 mM hydrochloric acid)) to yield eluting enantiomers 12,12 as the first pair of diastereomers. 17-trimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111 ,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 1) (compound 35) (9.0 mg, 22 %) as an off-white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12.62 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.80 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.57 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.97 (д, J=9.2 Гц, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.68 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.11 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 4.17 (с, 1H), 3.10 (д, J=9.4 Гц, 1H), 2.74-2.66 (м, 1H), 2.20-2.10 (м, 1H), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.85 (дд, J=11.9, 5.2 Гц, 1H), 1.64 (д, J=7.1 Гц, 1H), 1.62-1.59 (m, 3H), 1.56 (д, J=12.9 Гц, 2Н), 1.51 (с, 3Н), 1.36-1.24 (м, 2Н), 1.04 (д, J=6.3 Гц, 3Н), 0.95 (д, J=4.6 Гц, 2Н), 0.90 (д, J=11.1 Гц, 2Н); ИЭР-МС m/z рассч. 647,2502, найдено 648.2 (М+1)+; Время удержания: 2,25 мин (способ ЖХ Е); и в качестве второй пары элюируемых диастереомеров, 12,12,17-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 2) (соединение 36) (33,6 мг, 82%) в виде грязно-белого твердого вещества;1H NMR (400 MHz, DMSO-th 6 ) δ 12.62 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.5 , 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.10 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.74- 2.66 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.85 (dd, J=11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.64 (d, J=7.1 Hz , 1H), 1.62-1.59 (m, 3H), 1.56 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.36-1.24 (m, 2H), 1.04 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.95 (d, J=4.6 Hz, 2H), 0.90 (d, J=11.1 Hz, 2H); ESI-MS m/z calc. 647.2502, found 648.2 (M+1)+; Retention time: 2.25 min (LC method E); and as the second pair of eluting diastereomers, 12,12,17-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione ( diastereomer pair 2) (compound 36) (33.6 mg, 82%) as an off-white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.41 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.65 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=8.5, 7.3 Гц, 1H), 7.20 (дд, J=12.2, 7.3 Гц, 2Н), 6.89 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.65 (д, J=5.0 Гц, 1H), 3.23-2.97 (м, 2Н), 2.27 (дд, J=10.1, 5.1 Гц, 1H), 2.07 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.89 (дд, J=11.8, 5.8 Гц, 2Н), 1.78-1.67 (м, 1H), 1.62 (с, 3Н), 1.58 (д, J=12.0 Гц, 1H), 1.52 (с, 3Н), 1.45 (дд, J=14.0, 6.8 Гц, 1H), 1.22 (д, J=6.6 Гц, 3Н), 1.15-1.06 (м, 1H), 0.97-0.93 (м, 2Н), 0.89 (д, J=11.4 Гц, 2Н). ИЭР-МС m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,2 (М+1)+; Время удержания: 2,29 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.41 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5 , 7.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=12.2, 7.3 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J =2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.23-2.97 (m, 2H), 2.27 (dd, J=10.1, 5.1 Hz , 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.89 (dd, J=11.8, 5.8 Hz, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.58 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (dd, J=14.0, 6.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.15-1.06 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.89 (d, J=11.4 Hz, 2H). ESI-MS m/z calc. 647.2502, detected 648.2 (M+1) + ; Retention time: 2.29 min (LC method E).

Часть С: 12,12,17-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклоnроnил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17,3,1,111,14,05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4трион (пара диастереомеров 1) (11,5 мг) подвергали хиральному разделению посредством СКЖ хроматоPart C: 12,12,17-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclononyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 thia-3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17,3,1,111,14,05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (diastereomer pair 1) ( 11.5 mg) were subjected to chiral separation using SGC chromatography

- 141 044967 графии с использованием колонки ChiralPak AS-H (250x10 мм) (5 мкм размер частиц) с 16% ацетонитрила/метанола (90:10)/84% диоксида углерода в качестве подвижной фазы при 10 мл/мин, в течение 8,0 мин. [объем впрыска=70 мкл раствора 24 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10)]с получением первого элюированного энантиомера 12,12,17-триметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17,3,1,111,14,05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (пара диастереомеров 1, энантиомер 1) (соединение 58) (2,6 мг, 45%; >98% ее) в виде грязно-белого твердого вещества; МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,2 (М+1)+; Время удержания: 2,25 мин (способ ЖХ Е) и второго элюированного энантиомера, 12,12,17триметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17,3,1,111,14,05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (пара диастереомеров 1, энантиомер 2) (соединение 59) (3,6 мг, 62%; >98% ее) в виде грязно-белого твердого вещества; МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,2 (М+1)+; Время удержания: 2,25 мин (способ ЖХ Е).- 141 044967 graphics using a ChiralPak AS-H column (250x10 mm) (5 µm particle size) with 16% acetonitrile/methanol (90:10)/84% carbon dioxide as mobile phase at 10 ml/min, for 8 ,0 min. [injection volume=70 µl of a 24 mg/ml solution in acetonitrile/methanol (90:10)] to give the first eluted enantiomer 12,12,17-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17,3,1,111,14,05,10]tetracose1(23),5(10),6 ,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 1, enantiomer 1) (compound 58) (2.6 mg, 45%; >98% ee) as an off-white solid; MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.2 (M+1)+; Retention time: 2.25 min (LC method E) and the second enantiomer eluted, 12,12,17trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl) -2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17,3,1,111,14,05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene- 2,2,4-trione (diastereomer pair 1, enantiomer 2) (compound 59) (3.6 mg, 62%; >98% ee) as an off-white solid; MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.2 (M+1)+; Retention time: 2.25 min (LC method E).

Часть D: 12,12,17-триметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-2Х6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4трион (пара диастереомеров 2) (55 мг) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖхроматографии с использованием колонки ChiralPak AS-H (250x10 мм) (размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 16% ацетонитрила/метанола (90:10)/84% диоксида углерода при скорости 10 мл/мин, более 8,0 мин [объем впрыска=70 мкл раствора 24 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10)] с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 12,12,17-триметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} 1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 2, энантиомер 1) (соединение 60) (17,9 мг, 64%,> 98% ее) в виде неорганического белого твердого вещества МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,2 (М+1)+; Время удерживания: 2,3 мин (метод ЖХ Е) и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12,17-триметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен- 2,2,4-трион (пара диастереомеров 2, энантиомер 2) (соединение 61) (18,1 мг, 65%,> 98% ее) в виде грязно-белого твердого вещества;Part D: 12,12,17-trimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2X 6 thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (diastereomer pair 2) (55 mg) subjected to chiral separation by SLC chromatography using a ChiralPak AS-H (250x10 mm) column (particle size 5 μm) with a mobile phase of 16% acetonitrile/methanol (90:10)/84% carbon dioxide at a rate of 10 ml/min, more than 8 .0 min [injection volume = 70 μl of a 24 mg/ml solution in acetonitrile/methanol (90:10)] to obtain 12,12,17-trimethyl-8-(3-{2-[1 - (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} 1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10 ),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 2, enantiomer 1) (compound 60) (17.9 mg, 64%, >98% ee) as an inorganic white solid substances MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.2 (M+1)+; Retention time: 2.3 min (LC method E) and as the second enantiomer eluted 12,12,17-trimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol- 1 -yl)-2Х 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene- 2,2,4-trione (diastereomer pair 2, enantiomer 2) (compound 61) (18.1 mg, 65%, >98% ee) as an off-white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.40 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.59 (дд, J=20.6, 12.9 Гц, 2Н), 7.18 (д, J=7.2 Гц, 2Н), 6.89 (д, J=8.1 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.6 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.63 (с, 1H), 3.12 (д, J=30.7 Гц, 2Н), 2.28 (дд, J=21.3, 12.6 Гц, 1H), 2.07 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 2.03-1.81 (м, 2Н), 1.79-1.67 (м, 1H), 1.62 (с, 3Н), 1.57 (д, J=12.1 Гц, 1H), 1.52 (с, 3Н), 1.49-1.39 (м, 1H), 1.21 (д, J=6.5 Гц, 3Н), 1.10 (дд, J=12.8, 4.4 Гц, 1H), 0.99-0.93 (м, 2Н), 0.88 (с, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 647.2502, найдено 648.2 (М+1)+; Время удержания: 2.3 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.40 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=20.6, 12.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J =7.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.12 (d, J=30.7 Hz, 2H), 2.28 (dd, J=21.3, 12.6 Hz, 1H), 2.07 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.57 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.10 (dd, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.88 (s, 2H), MS-ESI m/ z calc. 647.2502, found 648.2 (M+1) + ; Retention time: 2.3 min (LC method E).

Пример 10: получение 12,12-диметил-8-{3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]-1Н-пиразол1-ил}-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (соединение 42)Example 10: preparation of 12,12-dimethyl-8-{3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]-1H-pyrazol1-yl}-2X 6 -thia-3,9,11,18, 23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (compound 42)

Стадия 1: трет-бутил 3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]pyrazole-1-carboxylate

К дегазированному раствору трифенилфосфина (51,28 г, 195,5 ммоль) в толуоле (360,0 мл) в атмосфере азота при 0°С по каплям добавляли DIAD (39,53 г, 37,86 мл, 195,5 ммоль). Смесь перемешивалиTo a degassed solution of triphenylphosphine (51.28 g, 195.5 mmol) in toluene (360.0 mL) under nitrogen atmosphere at 0°C, DIAD (39.53 g, 37.86 mL, 195.5 mmol) was added dropwise. . The mixture was stirred

- 142 044967 при 0°С в течение 30 мин, получая белую суспензию. К смеси добавляли раствор (2,2,3,3тетраметилциклопропил)метанол (29,84 г 70% мас./мас., 162,9 ммоль) и трет-бутил 3-гидроксипиразол-1карбоксилата (30 г, 162,9 ммоль) в толуоле (600,0 мл) по каплям при ~ 5°С в течение 2 ч. Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Смесь нагревали до 75°С в течение 6 ч, а затем давали остыть до температуры окружающей среды. Суспензию разбавляли гептаном (900 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Суспензию фильтровали через целит и осадок промывали 3 раза 100 мл гептана. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая густое масло желтого цвета. Неочищенный продукт хроматографировали на 750граммовой колонке с силикагелем, загруженной дихлорметаном, элюируя градиентом 0-20% этилацетат/гексаны. Собранные фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме, получая грязнобелое твердое вещество, трет-бутил-3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-карбоксилат (30,1 г, 63%).- 142 044967 at 0°C for 30 minutes, obtaining a white suspension. A solution of (2,2,3,3tetramethylcyclopropyl)methanol (29.84 g 70% w/w, 162.9 mmol) and tert-butyl 3-hydroxypyrazole-1-carboxylate (30 g, 162.9 mmol) was added to the mixture. in toluene (600.0 ml) dropwise at ~5°C for 2 hours. The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 18 hours. The mixture was heated to 75°C for 6 hours and then allowed to cool to ambient temperature. The suspension was diluted with heptane (900 ml) and stirred at ambient temperature for 3 hours. The suspension was filtered through celite and the precipitate was washed 3 times with 100 ml of heptane. The filtrate was concentrated in vacuo to give a thick yellow oil. The crude product was chromatographed on a 750 gram silica gel column loaded with dichloromethane, eluting with a 0-20% ethyl acetate/hexanes gradient. The collected product containing fractions were concentrated in vacuo to yield an off-white solid, tert-butyl 3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]pyrazole-1-carboxylate (30.1 g, 63%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.82 (д, J=3.0 Гц, 1H), 5.88 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.30 (д, J=7.7 Гц, 2Н), 1.61 (с, 9Н), 1.12 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.70 (т, J=7.8 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 294.19434, найдено 295.0 (М+1)+; Время удержания: 2.19 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.30 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.61 ( s, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.04 (s, 6H), 0.70 (t, J=7.8 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 294.19434, found 295.0 (M+1) + ; Retention time: 2.19 min (LC method B).

Стадия 2: 3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]-1Н-пиразолStep 2: 3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]-1H-pyrazole

К раствору трет-бутил-3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-карбоксилата (127 г, 431,4 ммоль) в тетрагидрофуране (317,5 мл) и этиловом спирте (635,0 мл) медленно добавляли гидроксид натрия (431,4 мл 2 М, 862,8 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении. Водный остаток разбавляли водой (400 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (762,0 мл). Органическую фазу дважды промывали солевым раствором (2x300 мл), а водные фазы снова экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (250 мл). Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и упаривали, получая 3-[(2,2,3,3тетраметилциклопропил)метокси]-1H-пиразол (75 г, 89%) в виде вязкого масла.To a solution of tert-butyl-3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]pyrazole-1-carboxylate (127 g, 431.4 mmol) in tetrahydrofuran (317.5 ml) and ethyl alcohol (635, 0 ml) sodium hydroxide (431.4 ml 2M, 862.8 mmol) was added slowly and the mixture was stirred at room temperature overnight. Most of the solvent was removed under reduced pressure. The aqueous residue was diluted with water (400 ml) and extracted with methyl tert-butyl ether (762.0 ml). The organic phase was washed twice with brine (2x300 ml) and the aqueous phases were again extracted with methyl tert-butyl ether (250 ml). The combined organic phases were dried, filtered and evaporated to give 3-[(2,2,3,3tetramethylcyclopropyl)methoxy]-1H-pyrazole (75 g, 89%) as a viscous oil.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11.78 (с, 1H), 7.48 (т, J=2.1 Гц, 1H), 5.65 (с, 1H), 4.05 (д, J=7.7 Гц, 2Н), 1.08 (s, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.67 (т, J=7.7 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 194,1419, обнаружено 195,0 (М+1)+; время удержания: 1,43 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11.78 (s, 1H), 7.48 (t, J=2.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.05 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H), 1.00 (s, 6H), 0.67 (t, J=7.7 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 194.1419, detected 195.0 (M+1)+; retention time: 1.43 min (LC method B).

Стадия 3: 2,6-дихлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3 -карбоксамидStep 3: 2,6-dichloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide

Часть А: к раствору 2,6-дихлорпиридин-3-карбоновой кислоты (200 мг, 1,042 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли ди(имидазол-1-ил)метанон (169,0 мг, 1,042 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 90 мин при 50°С. Добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (343,9 мг, 0,8336 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (237,9 мг, 233,7 мкл, 1,563 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, а после -солевым раствором. Органические фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением трет-бутил-4-[3-[[6-[(2,6-дихлорпиридин-3-карбонил)сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (284 мг, 46%) в виде грязно-белого липкого материала. МС-ИЭР m/z расч. 585,15796, обнаружено 586,5 (М+1)+; Время удержания: 0,79 мин (метод ЖХ А).Part A: To a solution of 2,6-dichloropyridine-3-carboxylic acid (200 mg, 1.042 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml), add di(imidazol-1-yl)methanone (169.0 mg, 1.042 mmol) and the reaction mixture stirred for 90 min at 50°C. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (343.9 mg, 0.8336 mmol) was added followed by 1,8diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene (237.9 mg, 233.7 μL, 1.563 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 18 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride, and after - saline solution. The organic phases were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting brown residue was purified by silica gel column chromatography using a shallow gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-4-[3-[[6-[(2,6-dichloropyridine-3-carbonyl)sulfamoyl] -2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (284 mg, 46%) as an off-white sticky material. MS-ESI m/z calc. 585.15796, detected 586.5 (M+1) + ; Retention time: 0.79 min (LC method A).

Часть В: материал из части А растворяли в дихлорметане (6 мл) и трифторуксусной кислоте (1,782 г, 1,204 мл, 15,63 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляли, остаток растворяли в этилацетате, и органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а после - солевым раствором. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли. Материал сушили в вакууме в течение ночи, получая 2,6дихлор-Ы-[[6-[3 -(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропиламино] -2-пиридил]сульфонил]пиридин-3 карбоксамид (233 мг, 100%) в виде грязно-белого липкого материала.Part B: The material from Part A was dissolved in dichloromethane (6 ml) and trifluoroacetic acid (1.782 g, 1.204 ml, 15.63 mmol) and stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was removed, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the organic layers washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and then with saline solution. The organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was removed. The material was dried in vacuo overnight to give 2,6dichloro-N-[[6-[3-(5,5-Dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3 carboxamide (233 mg, 100%) in the form of an off-white sticky material.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.31 (с, 1H), 9.15 (с, 1H), 8.06 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.73 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.62 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.17 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.79 (д, J=8.5 Гц, 1H), 3.34 (дк, J=14.6, 5.7 Гц, 1H), 3.24 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.34 (dk, J=14.6, 5.7 Hz, 1H), 3.24

- 143 044967 (дк, J=6.6, 4.1 Гц, 2Н), 2.89-2.75 (м, 1H), 2.45-2.29 (м, 1H), 1.93 (дд, J=12.8, 7.7 Гц, 1H), 1.60-1.45 (m, 3Н),- 143 044967 (dk, J=6.6, 4.1 Hz, 2H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 1H), 1.93 (dd, J=12.8, 7.7 Hz, 1H), 1.60- 1.45 (m, 3H),

1.43-1.33 (m, 5H), 1.29 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 485.10553, найдено 486.5 (М+1)+; Время удержания: 0.5 мин (способ ЖХ А).1.43-1.33 (m, 5H), 1.29 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 485.10553, found 486.5 (M+1)+; Retention time: 0.5 min (LC method A).

Стадия 4: 8-хлор-12,12-диметил-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (гидрохлоридная соль) (соединение С)Step 4: 8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9, 19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (hydrochloride salt) (compound C)

Раствор 2,6-дихлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамида (200 мг, 0,4112 ммоль) в диметилсульфоксиде (5,0 мл) и молекулярные сита 3 А перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (194 мг, 1,277 ммоль) и карбонат калия (1703 мг, 12,32 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием колонки Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex. (арт.: 00C-4252-U0-AX), прогон с двойным градиентом 30-99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин. Подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота). Подвижная фаза В=ацетонитрил. Скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С с получением 8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (гидрохлоридная соль) (76 мг, 38%) в виде белого твердого вещества.2,6-Dichloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide solution (200 mg, 0.4112 mmol) in dimethyl sulfoxide (5.0 ml) and 3 A molecular sieves were stirred at room temperature for 10 minutes. Cesium fluoride (194 mg, 1.277 mmol) and potassium carbonate (1703 mg, 12.32 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 140°C overnight. The reaction mixture was filtered through a Whatman disk filter (puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 μm particle size) sold by Phenomenex. (art. no.: 00C-4252-U0-AX), double gradient run of 30-99% mobile phase B for 15.0 min. Mobile phase A = water (5 mM hydrochloric acid). Mobile phase B=acetonitrile. Flow rate=50 ml/min, injection volume=950 µl and column temperature=25°C to give 8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3 .1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (hydrochloride salt) (76 mg, 38%) as white solid matter.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 7.69 (д, J=7.9 Гц, 1H), 7.54 (дд, J=8.5, 7.3 Гц, 1H), 7.16 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.67 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.56 (д, J=7.9 Гц, 1H), 4.14-3.93 (м, 1H), 3.26-3.15 (м, 1H), 3.09-2.98 (м, 1H), 2.78 (т, J=10.0 Гц, 1H), 2.19 (дд, J=15.6, 5.6 Гц, 1H), 1.92-1.77 (м, 2Н), 1.72-1.60 (м, 2Н), 1.61 (с, 3Н), 1.51 (с, 3Н), 1.49-1.34 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 449,12885, найдено 450,4 (М+1)+; Время удержания: 1,92 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.14-3.93 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H) , 2.78 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.19 (dd, J=15.6, 5.6 Hz, 1H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.61 (s, 3H ), 1.51 (s, 3H), 1.49-1.34 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 449.12885, found 450.4 (M+1) + ; Retention time: 1.92 min (LC method B).

Стадия 5: 12,12-диметил-8-{3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]-1Н-пиразол-1-ил}-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (соединение 42)Step 5: 12,12-dimethyl-8-{3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]-1H-pyrazol-1-yl}-2λ 6 thia-3,9,11,18, 23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 42)

К раствору 3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]-1Н-пиразола (11,98 мг, 0,06168 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли трифлат скандия (6,073 мг, 0,01234 ммоль) и гидрид натрия (10,2 мг, 50% мас., 0,2125 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали 30 мин. 8хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14,05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (гидрохлоридная соль) (30 мг, 0,06168 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили несколькими каплями воды. Полученную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя прогон с двойным градиентом 50-99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (без модификатора), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением 12,12-диметил-8-{3-[(2,2,3,3тетраметилциклопропил)метокси] -1 Н-пиразол-1 -ил} -2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4- триона (соединение 42) (2,6 мг, 7%).To a solution of 3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]-1H-pyrazole (11.98 mg, 0.06168 mmol) in dimethyl sulfoxide (1 ml) was added scandium triflate (6.073 mg, 0.01234 mmol ) and sodium hydride (10.2 mg, 50% wt., 0.2125 mmol) at 0°C in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred for 30 minutes. 8chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14,05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23) ,20-hexaene-2,2,4-trione (hydrochloride salt) (30 mg, 0.06168 mmol) and the reaction mixture was heated at 120°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with a few drops of water. The resulting mixture was filtered through a Whatman disk filter (puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient run of 50-99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A=water (without modifier), mobile phase B = acetonitrile) to obtain 12,12-dimethyl-8-{3-[(2,2,3,3tetramethylcyclopropyl)methoxy] -1 H-pyrazol-1 -yl} -2λ 6 -thia- 3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 42 ) (2.6 mg, 7%).

1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8.19 (с, 1H), 8.07 (с, 1H), 7.57 (с, 2Н), 7.51 (с, 1H), 6.58 (с, 1H), 5.96 (с, 1H), 4.28 (д, J=7.8 Гц, 2Н), 3.88 (brs, 1H), 3.41-3.27 (м, 2Н), 3.21 (brs, 1H), 3.07 (brs, 1H), 2.61 (brs, 1H), 2.08 (brs, 1H), 1.63 (s, 6Н), 1.71-1.53 (m, 3Н), 1.26 (brs, 1H), 1.14 (д, J=2.5 Гц, 6Н), 1.07 (s, 6H), 0.75 (т, J=7.7 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 607.29407, найдено 608.5 (М+1)+; Время удержания: 2.86 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.28 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.88 (brs, 1H), 3.41-3.27 (m, 2H), 3.21 (brs, 1H), 3.07 (brs, 1H), 2.61 (brs, 1H ), 2.08 (brs, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.71-1.53 (m, 3H), 1.26 (brs, 1H), 1.14 (d, J=2.5 Hz, 6H), 1.07 (s, 6H) , 0.75 (t, J=7.7 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 607.29407, found 608.5 (M+1) + ; Retention time: 2.86 min (LC method B).

Пример 11: получение 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 43)Example 11: Preparation of 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111 ,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 43)

- 144 044967- 144 044967

Стадия 1: (1-циклопропил-2-метоксивинил)циклопропанStep 1: (1-cyclopropyl-2-methoxyvinyl)cyclopropane

Круглодонная колба на 5000 мл была снабжена механической мешалкой, охлаждающей баней, используемой в качестве вторичной защитной оболочки, датчиком температуры J-Kem, капельной воронкой, водоохлаждаемым обратным холодильником и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорид (97,3 г, 284 ммоль) и тетрагидрофуран (375 мл), что давало белую суспензию. Началось перемешивание, и температура в сосуде была записана на уровне 19°С. Затем в сосуд загружали трет-бутоксид калия (31,85 г, 0,2838 моль), добавляемый в виде твердого вещества порциями в течение 10 мин, что приводило к образованию красноватооранжевого раствора и экзотермической реакции до 21°С. Смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 30 мин. В капельную воронку загружали дициклопропилкетон (дициклопропилметанон) (25,0 г, 227,0 ммоль), который затем добавляли в чистом виде по каплям в течение 25 мин, что приводило к постепенному экзотерму до 35°С. Полученному красновато-оранжевому раствору давали постепенно остыть до комнатной температуре, а затем продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакцию гасили добавлением по каплям холодной воды (375 мл) в течение 25 мин. Полученную двухфазную смесь переносили в делительную воронку и оставляли на 5 мин. Водный слой сливали, а оставшийся органический слой промывали насыщенным солевым раствором (375 мл). Органический слой удаляли и концентрировали при пониженном давлении, получая бледножелтое масло, которое все еще содержало немного воды. Смесь разбавляли этилацетатом (500 мл), затем переносили в делительную воронку и разделяли с водой (150 мл). Органический слой удаляли, сушили над сульфатом натрия (150 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить бледно-желтое масло с некоторым количеством взвешенных веществ (оксид трифенилфосфина). Смесь разбавляли гексаном (500 мл) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой со слоем силикагеля толщиной 40 мм. Осадок на фильтре промывали вытеснением гексаном (2x500 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (1-циклопропил-2-метоксивинил)циклопропана в виде прозрачного бледно-желтого масла (27 г, 0,1953 моль, выход 86%). МС-ИЭР m/z расч. 138,10446, найдено 138,0 (М+1)+; Время удержания: 1,73 мин (способ ЖХ В).The 5000 mL round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, a cooling bath used as a secondary containment vessel, a J-Kem temperature probe, a dropping funnel, a water-cooled reflux condenser, and a nitrogen inlet/outlet. (methoxymethyl)triphenylphosphonium chloride (97.3 g, 284 mmol) and tetrahydrofuran (375 ml) were charged into a vessel under a nitrogen atmosphere to give a white suspension. Stirring began and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. The vessel was then charged with potassium tert-butoxide (31.85 g, 0.2838 mol) added as a solid in portions over 10 min, resulting in a reddish orange solution and an exothermic reaction at 21°C. The mixture was continued to stir at room temperature for 30 minutes. Dicyclopropyl ketone (dicyclopropylmethanone) (25.0 g, 227.0 mmol) was loaded into the addition funnel, which was then added neat dropwise over 25 min, resulting in a gradual exotherm to 35°C. The resulting reddish-orange solution was allowed to gradually cool to room temperature and then stirring was continued at room temperature for 4 hours. The reaction was then quenched by adding cold water (375 ml) dropwise over 25 minutes. The resulting two-phase mixture was transferred to a separatory funnel and left for 5 min. The aqueous layer was discarded and the remaining organic layer was washed with brine (375 mL). The organic layer was removed and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow oil that still contained some water. The mixture was diluted with ethyl acetate (500 ml), then transferred to a separatory funnel and separated with water (150 ml). The organic layer was removed, dried over sodium sulfate (150 g) and then filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a pale yellow oil with some suspended solids (triphenylphosphine oxide). The mixture was diluted with hexane (500 ml) and then filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit containing a 40 mm thick layer of silica gel. The filter cake was washed by displacement with hexane (2x500 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure to give (1-cyclopropyl-2-methoxyvinyl)cyclopropane as a clear, pale yellow oil (27 g, 0.1953 mol, 86% yield). MS-ESI m/z calc. 138.10446, found 138.0 (M+1)+; Retention time: 1.73 min (LC method B).

Стадия 2: 2,2-дициклопропилацетальдегидStep 2: 2,2-dicyclopropylacetaldehyde

К раствору (1-циклопропил-2-метоксивинил)циклопропана (128 г, 709,4 ммоль) в тетрагидрофуране (700 мл) добавляли водную хлористоводородную кислоту (250 мл, 3 М, 750,0 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем перемешивали при 55°С в течение 4 ч и затем давали остыть до температуры окружающей среды в течение 12 ч. Смесь разбавляли 500 мл солеTo a solution of (1-cyclopropyl-2-methoxyvinyl)cyclopropane (128 g, 709.4 mmol) in tetrahydrofuran (700 ml) was added aqueous hydrochloric acid (250 ml, 3 M, 750.0 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours, then stirred at 55°C for 4 hours and then allowed to cool to ambient temperature over 12 hours. The mixture was diluted with 500 ml salt

- 145 044967 вого раствора и водную фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали 500 мл МТВЕ и органические фазы объединяли. Органические фазы промывали 500 мл солевого раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученное масло разбавляли 250 мл МТБЭ и остаточную воду удаляли с помощью делительной воронки. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая 2,2-дициклопропилацетальдегид (99,2 г, 96%) в виде светло-оранжевого масла.- 145 044967 solution and the aqueous phase was separated. The aqueous phase was extracted with 500 ml MTBE and the organic phases were combined. The organic phases were washed with 500 ml brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting oil was diluted with 250 ml of MTBE and the residual water was removed using a separatory funnel. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 2,2-dicyclopropylacetaldehyde (99.2 g, 96%) as a light orange oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.74 (д, J=2.9 Гц, 1H), 1.06 (td, J=8.9, 2.9 Гц, 1H), 0.94-0.81 (м, 2Н), 0.64-0.49 (m, 4H), 0.32-0.20 (m, 4H). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.74 (d, J=2.9 Hz, 1H), 1.06 (td, J=8.9, 2.9 Hz, 1H), 0.94-0.81 (m, 2H), 0.64-0.49 (m, 4H), 0.32-0.20 (m, 4H).

Стадия 3: [(E)-1 -циклопропил-3 -метокси-аллил] циклопропанStep 3: [(E)-1-cyclopropyl-3-methoxy-allyl]cyclopropane

Круглодонная колба на 5000 мл была снабжена механической мешалкой, колпаком для обогрева, датчиком температуры J-Kem, капельной воронкой, водоохлаждаемым обратным холодильником и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали (метоксиметил) трифенилфосфонийхлорид (116,8 г, 340,7 ммоль) и тетрагидрофуран (423 мл), что давало белую суспензию. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. Затем в сосуд загружали третбутоксид калия (38,22 г, 340,6 ммоль), добавляемый в виде твердого вещества порциями в течение 30 мин (порциями по 12,74 г добавляли каждые 10 мин), что приводило к красновато-оранжевому раствору и экзотерму до 40°С. Смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 30 мин. В этот момент температура в горшке была зафиксирована на уровне 36°С. Затем в капельную воронку загружали 2,2-дициклопропилацетальдегид (47 г 60% мас./мас., загрязненных оксидом трифенилфосфина с предыдущей стадии, 227,1 ммоль), который затем аккуратно добавляли по каплям в течение 25 мин, что приводило к постепенному выделению тепла и нагреванию до 47°С. Полученному красноватооранжевому раствору давали постепенно остыть до комнатной температуры, а затем продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем реакционную смесь (температура в емкости=19°С) гасили холодной водой (1000 мл), что приводило к экзотермическому воздействию до 22°С. Смесь продолжали перемешивать в течение 10 мин. Полученную двухфазную смесь переносили в делительную воронку и оставляли на 5 мин. Органический слой удаляли, а остаточный водный слой экстрагировали этилацетатом (2x300 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить масло темно-янтарного цвета, которое все еще содержало немного воды. Смесь разбавляли этилацетатом (500 мл), затем переносили в делительную воронку и разделяли с водой (150 мл). Органический слой удаляли, промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом натрия (200 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить масло бледно-янтарного цвета с некоторым количеством взвешенных веществ (оксид трифенилфосфина). Смесь разбавляли гептаном (500 мл) и затем оставляли при комнатной температуре на 30 мин. Суспензию фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой и осадок на фильтре промывали гептаном (2x100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до объема примерно 200 мл. Бледно-янтарный раствор охлаждали до 0°С на бане с измельченным льдом/водой в течение 30 мин, за это время выпало больше твердых веществ. Суспензию фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой и осадок на фильтре промывали гептаном (2x50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить [(Е)-1циклопропил-3-метокси-аллил]циклопропан (30 г, 87%).The 5000 mL round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, heating hood, J-Kem temperature probe, dropping funnel, water-cooled reflux condenser, and nitrogen inlet/outlet. (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (116.8 g, 340.7 mmol) and tetrahydrofuran (423 ml) were charged into a vessel under a nitrogen atmosphere to give a white suspension. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. The vessel was then charged with potassium tert-butoxide (38.22 g, 340.6 mmol) added as a solid in portions over 30 min (12.74 g portions added every 10 min), resulting in a reddish-orange solution and an exotherm up to 40°C. The mixture was continued to stir at room temperature for 30 minutes. At this point, the temperature in the pot was recorded at 36°C. 2,2-Dicyclopropylacetaldehyde (47 g of 60% w/w contaminated with triphenylphosphine oxide from the previous step, 227.1 mmol) was then loaded into the dropping funnel, which was then carefully added dropwise over 25 min, resulting in a gradual release heat and heating up to 47°C. The resulting reddish-orange solution was allowed to gradually cool to room temperature and then continued to stir at room temperature for 15 hours. The reaction mixture (vessel temperature = 19°C) was then quenched with cold water (1000 ml), resulting in an exotherm of up to 22° WITH. The mixture was continued to stir for 10 minutes. The resulting two-phase mixture was transferred to a separatory funnel and left for 5 min. The organic layer was removed and the residual aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x300 ml). The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give a dark amber oil that still contained some water. The mixture was diluted with ethyl acetate (500 ml), then transferred to a separatory funnel and separated with water (150 ml). The organic layer was removed, washed with brine (200 ml), dried over sodium sulfate (200 g) and then filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a pale amber oil with some suspended solids (triphenylphosphine oxide). The mixture was diluted with heptane (500 ml) and then left at room temperature for 30 minutes. The suspension was filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit and the filter cake was washed with heptane (2x100 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure to a volume of approximately 200 ml. The pale amber solution was cooled to 0°C in a crushed ice/water bath for 30 min, during which time more solids precipitated. The suspension was filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit and the filter cake was washed with heptane (2x50 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure to give [(E)-1cyclopropyl-3-methoxy-allyl]cyclopropane (30 g, 87%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.31 (дд, J=12.7, 1.1 Гц, 1H), 4.68 (дд, J=12.7, 7.6 Гц, 1H), 3.51 (с, 3Н), 0.77 (qt, J=8.1, 5.0 Гц, 2Н), 0.54-0.32 (м, 2Н), 0.28-0.12 (m, 5H), 0.08 (ддд, J=9.3, 5.3, 4.1 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 6.31 (dd, J=12.7, 1.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=12.7, 7.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 0.77 (qt, J=8.1, 5.0 Hz, 2H), 0.54-0.32 (m, 2H), 0.28-0.12 (m, 5H), 0.08 (ddd, J=9.3, 5.3, 4.1 Hz, 2H).

Стадия 4: 3,3-дициклопропилпропанальStep 4: 3,3-dicyclopropylpropanal

К раствору [(Е)-1-циклопропил-3-метокси-аллил]циклопропана (141 г, 555,7 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли водную хлористоводородную кислоту (100 мл 3 М, 300,0 ммоль) и смесь нагревают до 50°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и тетрагидрофуран удаляли в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном (700 мл) и водную фазу отделяли (небольшая эмульсия). Органическую фазу промывали 500 мл солевого раствора, сушили над сульфатом магния и фильтровали. К фильтрату добавляли MgCl2 (50 г, 525,1 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Суспензию фильтруют через целит (закрывает целит и требует соскабливания). Фильтрат был слегка мутным и промывался солевым раствором, сушился над сульфатом магния, фильтровался и концентрировался с получением 3,3-дициклопропилпропаналя (76,8 г, 100%),To a solution of [(E)-1-cyclopropyl-3-methoxy-allyl]cyclopropane (141 g, 555.7 mmol) in tetrahydrofuran (500 ml) was added aqueous hydrochloric acid (100 ml 3 M, 300.0 mmol) and the mixture heated to 50°C for 2 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and the tetrahydrofuran was removed in vacuo. The residue was diluted with dichloromethane (700 ml) and the aqueous phase was separated (slight emulsion). The organic phase was washed with 500 ml brine, dried over magnesium sulfate and filtered. MgCl 2 (50 g, 525.1 mmol) was added to the filtrate and the mixture was stirred at ambient temperature for 12 hours. The suspension was filtered through celite (celite covers and requires scraping). The filtrate was slightly cloudy and was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 3,3-dicyclopropylpropanal (76.8 g, 100%),

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,83 (т, J. = 2,7 Гц, 1H), 2,71- 2,39 (м, 2Н), 0,73 (ддт, J=5,5, 4,2, 2,9 Гц, 3Н), 0,56-0,47 (м, 2Н), 0,42 (дддд, J=9,2, 7,6, 4,0, 2,6 Гц, 2Н), 0,28-0,21 (м, 2Н), 0,11-0,04 (м, 2Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.83 (t, J. = 2.7 Hz, 1H), 2.71-2.39 (m, 2H), 0.73 (ddt, J = 5 ,5, 4.2, 2.9 Hz, 3H), 0.56-0.47 (m, 2H), 0.42 (dddd, J=9.2, 7.6, 4.0, 2, 6 Hz, 2H), 0.28-0.21 (m, 2H), 0.11-0.04 (m, 2H).

Стадия 5: 3,3-дициклопропилпропан-1-олStep 5: 3,3-dicyclopropylpropan-1-ol

- 146 044967- 146 044967

К суспензии алюмогидрида лития (10,4 г, 266,9 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) по каплям добавляли раствор 3,3-дициклопропилпропаналя (76 г, 549,9 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл), обеспечивая легкое нагревание с обратным холодильником. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакцию охлаждали на ледяной бане и гасили медленным добавлением воды (10,4 мл, 577,3 ммоль), затем водного гидроксида натрия (10,4 мл, 4 М, 41,60 ммоль), затем воды (31,2 мл, 1,732 моль). Суспензию фильтровали через целит, промывали тетрагидрофураном и концентрировали in vacuo, получая 3,3-дициклопропилпропан-1-ол (112 г, 73%),To a suspension of lithium aluminum hydride (10.4 g, 266.9 mmol) in tetrahydrofuran (500 ml), a solution of 3,3-dicyclopropylpropanal (76 g, 549.9 mmol) in tetrahydrofuran (150 ml) was added dropwise, allowing gentle heating with reflux condenser. The mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. The reaction was cooled in an ice bath and quenched by slowly adding water (10.4 mL, 577.3 mmol), then aqueous sodium hydroxide (10.4 mL, 4 M, 41.60 mmol ), then water (31.2 ml, 1.732 mol). The suspension was filtered through celite, washed with tetrahydrofuran and concentrated in vacuo to give 3,3-dicyclopropylpropan-1-ol (112 g, 73%),

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d). δ 3.81 (т, J=6.9 Гц, 2Н), 1.76 (к, J=6.9 Гц, 2Н), 0.63 (dtt, J=8.8, 8.0, 5.1 Гц, 2Н), 0.50-0.34 (m, 4Н), 0.27-0.14 (m, 3Н), 0.14-0.02 (м, 2Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d). δ 3.81 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.76 (k, J=6.9 Hz, 2H), 0.63 (dtt, J=8.8, 8.0, 5.1 Hz, 2H), 0.50-0.34 (m, 4H), 0.27-0.14 (m, 3H), 0.14-0.02 (m, 2H).

Стадия 6: трет-бутил-3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-карбоксилатStep 6: tert-butyl 3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazole-1-carboxylate

А 0 । А ηA 0 । A η

А. ^пн н ii L·- Α/χΑχΝ РA. ^пн ii L · - Α/χΑχΝ R

Т ’ ---- Т Y >4 / λ Ад λ Д/ ° уT ’ ---- T Y >4 / λ Ad λ D / ° y

К трет-бутил-3-гидроксипиразол-1-карбоксилату (36,5 г, 198,2 ммоль) в тетрагидрофуране (450 мл) в атмосфере азота добавляли 3,3-дициклопропилпропан-1-ол (28,0 г, 199,7 ммоль) и трифенилфосфин (57,0 г, 217,3 ммоль). К смеси по каплям добавляли DIAD (43,0 мл, 218,4 ммоль), позволяя смеси постепенно нагреваться до 45°С. После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли гексаном (450 мл) и удаляли приблизительно 50% растворителя in vacuo, получая суспензию. Суспензию фильтровали с использованием средней фритты и твердое вещество промывали гексаном (3x50 мл). Фильтрат концентрировали in vacuo, получая масло янтарного цвета. Неочищенное масло разбавляли дихлорметаном и хроматографировали на колонке с силикагелем 750 г, элюируя градиентом от 0% до 40% этилацетата в гексане. Собрали две основные фракции, вторая фракция представляла собой чистый продукт. Первая фракция содержала трифенилфосфин и подвергалась повторной хроматографии на колонке с силикагелем 750 г, элюируя градиентом от 0% до 25% этилацетата в гексане. Объединенный продукт из второй колонки с продуктом, полученным из первой колонки, дает в виде прозрачного масла трет-бутил-3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1карбоксилат (39,0 г, 64%). МС-ИЭР m/z расч. 306,19434, обнаружено 307,1 (М+1)+; Время удержания: 2,26 мин (способ ЖХ В).To tert-butyl-3-hydroxypyrazole-1-carboxylate (36.5 g, 198.2 mmol) in tetrahydrofuran (450 ml) under nitrogen was added 3,3-dicyclopropylpropan-1-ol (28.0 g, 199, 7 mmol) and triphenylphosphine (57.0 g, 217.3 mmol). DIAD (43.0 mL, 218.4 mmol) was added dropwise to the mixture, allowing the mixture to gradually warm to 45°C. After addition, the mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with hexane (450 ml) and approximately 50% of the solvent was removed in vacuo to obtain a suspension. The suspension was filtered using a medium frit and the solid was washed with hexane (3x50 ml). The filtrate was concentrated in vacuo to give an amber oil. The crude oil was diluted with dichloromethane and chromatographed on a 750 g silica gel column, eluting with a gradient of 0% to 40% ethyl acetate in hexane. Two main fractions were collected, the second fraction being the pure product. The first fraction contained triphenylphosphine and was rechromatographed on a 750 g silica gel column, eluting with a gradient of 0% to 25% ethyl acetate in hexane. The product from the second column combined with the product from the first column gave tert-butyl 3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazole-1-carboxylate (39.0 g, 64%) as a clear oil. MS-ESI m/z calc. 306.19434, detected 307.1 (M+1)+; Retention time: 2.26 min (LC method B).

Стадия 7: 3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол (соль трифторацетата)Step 7: 3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazole (trifluoroacetate salt)

Раствор трет-бутил-3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-карбоксилата (255 мг, 0,8322 ммоль) и трифторуксусной кислоты (325,0 мкл, 4,218 ммоль) в дихлорметане (1 мл) перемешивали в течение 2,5 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, получая 3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1H-пиразол (соль трифторацетата) (266 мг, 100%) в виде бесцветного масла, которое использовали непосредственно в следующей реакции. МС-ИЭР m/z расч. 206,1419, обнаружено 207,2 (М+1)+; Время удержания: 0,59 мин (способ ЖХ А).A solution of tert-butyl-3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazole-1-carboxylate (255 mg, 0.8322 mmol) and trifluoroacetic acid (325.0 μL, 4.218 mmol) in dichloromethane (1 mL) was stirred for 2 5 hours. Volatiles were removed in vacuo to give 3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazole (trifluoroacetate salt) (266 mg, 100%) as a colorless oil, which was used directly in the next reaction. MS-ESI m/z calc. 206.1419, detected 207.2 (M+1) + ; Retention time: 0.59 min (LC method A).

Стадия 8: трет-бутил 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилатStep 8: tert-butyl 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate

Смесь трет-бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (220,0 мг, 0,8867 ммоль), 3-(3,3дициклопропилпропокси)-1H-пиразола (соль трифторацетата) (266,0 мг, 0,8305 ммоль), карбоната калия (230 мг, 1,664 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (20 мг, 0,1783 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиент от 100% гексанов до 20% этилацетата в гексане, с получением трет-бутил-2-хлор-6[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (245 мг, 71%) в виде бесцветного масла. МС-ИЭР m/z расч. 417,18192, найдено 418,4 (М+1)+; Время удержания: 1,28 мин (способ ЖХ J).Mixture of tert-butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (220.0 mg, 0.8867 mmol), 3-(3,3dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazole (trifluoroacetate salt) (266.0 mg, 0.8305 mmol ), potassium carbonate (230 mg, 1.664 mmol) and 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (20 mg, 0.1783 mmol) in dimethyl sulfoxide (10 ml) were stirred at room temperature for 15 hours. The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography using a gradient of 100% hexanes to 20% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-2-chloro-6[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin- 3-carboxylate (245 mg, 71%) as a colorless oil. MS-ESI m/z calc. 417.18192, found 418.4 (M+1) + ; Retention time: 1.28 min (LC method J).

Стадия 9: 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислотаStep 9: 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid

- 147 044967- 147 044967

Раствор трет-бутил-2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилата (245,0 мг, 0,5862 ммоль) в трифторуксусной кислоте (500,0 мкл, 6,490 ммоль) и дихлорметане (1,5 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, остаток дважды растворяли в тетрагидрофуране и концентрировали в вакууме с получением 2-хлор-6-[3-(3,3дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (204 мг, 96%) в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно в следующей реакции.A solution of tert-butyl-2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylate (245.0 mg, 0.5862 mmol) in trifluoroacetic acid (500.0 µl, 6.490 mmol) and dichloromethane (1.5 ml) were stirred for 4 hours at room temperature. The solvent was evaporated, the residue was dissolved twice in tetrahydrofuran and concentrated in vacuo to give 2-chloro-6-[3-(3,3dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (204 mg, 96%) as white solid, which was used directly in the next reaction.

1H ЯМР (400 МГц, метαнол-d4) δ 8.47-8.32 (м, 2Н), 7.73 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.03 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.45 (т, J=6.7 Гц, 2Н), 1.98 (к, J=7.0 Гц, 2Н), 0.75-0.64 (м, 2Н), 0.50-0.39 (m, 4Н), 0.35-0.26 (м, 1H), 0.26-0.19 (м, 2Н), 0.15-0.06 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 361,11932, обнаружено 362,3 (М+1)+; Время удержания: 0,8 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, methanol-d 4 ) δ 8.47-8.32 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.45 (t, J =6.7 Hz, 2H), 1.98 (k, J=7.0 Hz, 2H), 0.75-0.64 (m, 2H), 0.50-0.39 (m, 4H), 0.35-0.26 (m, 1H), 0.26-0.19 ( m, 2H), 0.15-0.06 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 361.11932, detected 362.3 (M+1)+; Retention time: 0.8 min (LC method A).

Стадия-10: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил] сульфамоил] -2 -пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep-10: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl ]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (505,1 мг, 1,382 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли карбонилдиимидазол (224,1 мг, 1,382 ммоль) и смесь перемешивали в течение 120 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (380 мг, 0,9211 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (280,4 мг, 275,4 мкл, 1,842 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали небольшим количеством 1:1 насыщенного водного раствора хлорида аммония/солевого раствора. Органические фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола в дихлорметане с получением трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (356 мг, 51%) в виде белого твердого вещества.Carbonyldiimidazole (224, 1 mg, 1.382 mmol) and the mixture was stirred for 120 min at 50°C. Then tert-butyl 2,2-dimethyl-4[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (380 mg, 0.9211 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added , then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (280.4 mg, 275.4 µl, 1.842 mmol) and the reaction mixture was heated at 50°C for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed a small amount of 1:1 saturated aqueous ammonium chloride/saline solution. The organic phases were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting brown residue was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% dichloromethane to 20% methanol in dichloromethane to give tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3dicyclopropylpropoxy )pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (356 mg, 51%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.31 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.02 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.69 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.58-7.50 (м, 2Н), 6.55 (дд, J=7.7, 1.6 Гц, 1H), 5.95 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.92 (с, 1H), 4.42 (т, J=6.9 Гц, 2Н), 4.02 (дд, J=10.7, 7.3 Гц, 1H), 3.64-3.54 (м, 1H), 3.17 (т, J=11.7 Гц, 1H), 2.88 (т, J=10.7 Гц, 1H), 2.19 (д, J=9.5 Гц, 1H), 1.97 (к, J=6.8 Гц, 2Н), 1.82 (дт, J=15.1, 7.6 Гц, 2Н), 1.55 (tdd, J=16.3, 10.8, 5.0 Гц, 1H), 1.40 (s, 11H), 1.30 (с, 3Н), 1.25 (с, 3Н), 0.76-0.60 (м, 2Н), 0.55-0.40 (m, 4H), 0.33 (ддд, J=15.9, 9.0, 6.9 Гц, 1H), 0.20 (dtd, J=9.5, 4.9, 3.6 Гц, 2Н), 0.14-0.04 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 755,3232, обнаружено 756,5 (М+1)+; Время удержания: 0,6 мин (способ ЖХ L).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.31 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 6.55 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.42 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 4.02 (dd, J=10.7, 7.3 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.17 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.88 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.19 ( d, J=9.5 Hz, 1H), 1.97 (k, J=6.8 Hz, 2H), 1.82 (dt, J=15.1, 7.6 Hz, 2H), 1.55 (tdd, J=16.3, 10.8, 5.0 Hz, 1H ), 1.40 (s, 11H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.76-0.60 (m, 2H), 0.55-0.40 (m, 4H), 0.33 (ddd, J=15.9, 9.0 , 6.9 Hz, 1H), 0.20 (dtd, J=9.5, 4.9, 3.6 Hz, 2H), 0.14-0.04 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 755.3232, detected 756.5 (M+1) + ; Retention time: 0.6 min (LC method L).

Стадия-11: 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 43)Step-11: 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 43)

Раствор трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил] сульфамоил] -2 -пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилата (350 мг, 0.4627 ммоль) в дихлорметане (2,917 мл) и трифторуксусной кислоте (527,6 мг, 354,1 мкл, 4.627 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители удаляли в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате. Промывали 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, органические слои собирали и растворитель удаляли в вакууме. Материал растворяли в диметилсульфоксиде (17,50 мл) и добавляли молекулярные сита 3А, добавляли фторид цезия (210,8 мг, 1,388 ммоль) и карбонат калия (191,8 мг, 1,388 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение ночи. РеакционSolution of tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino] propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (350 mg, 0.4627 mmol) in dichloromethane (2.917 ml) and trifluoroacetic acid (527.6 mg, 354.1 μl, 4.627 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. Solvents were removed in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate. Wash with 2 ml saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the organic layers are collected and the solvent is removed in vacuo. The material was dissolved in dimethyl sulfoxide (17.50 ml) and 3A molecular sieves were added, cesium fluoride (210.8 mg, 1.388 mmol) and potassium carbonate (191.8 mg, 1.388 mmol) were added and the reaction mixture was heated at 130°C for nights. Reactionary

- 148 044967 ную смесь фильтровали через диск с фильтром Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя двойной градиент от 20% до 80% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% хлористоводородной кислоты), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1 H-пиразол-1 -ил]-12,12-диметил-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (соединение 43) (158 мг, 55%) в виде грязно-белого твердого вещества.- 148 044967 The mixture was filtered through a Whatman filter disc (Puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient from 20% to 80% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A=water (0.05% hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile) to give 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 43) (158 mg, 55%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.99 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.05 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.57 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.50 (д, J=7.2 Гц, 1H), 7.31-7.19 (м, 1H), 6.60 (д, J=8.3 Гц, 1H), 5.91 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.43 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 3.91 (с, 1H), 3.35 (т, J=8.7 Гц, 1H),3.18 (д, J=13.9 Гц, 1H), 3.03 (т, J=9.9 Гц, 1H), 2.60 (д, J=18.4 Гц, 1H), 2.07 (дд, J=12.2, 7.8 Гц, 1H), 1.97 (к, J=6.8 Гц, 2Н), 1.62 (д, J=6.2 Гц, 11Н), 0.73-0.61 (м, 2Н), 0.51-0.38 (m, 4H), 0.38-0.29 (м, 1H), 0.24-0.16 (м, 2Н), 0.15-0.06 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 619,29407, обнаружено 620,4 (М+1)+; Время удержания: 1,32 мин (способ ЖХ J)1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz , 1H), 7.50 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 1H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.35 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.18 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.03 (t, J=9.9 Hz , 1H), 2.60 (d, J=18.4 Hz, 1H), 2.07 (dd, J=12.2, 7.8 Hz, 1H), 1.97 (k, J=6.8 Hz, 2H), 1.62 (d, J=6.2 Hz , 11H), 0.73-0.61 (m, 2H), 0.51-0.38 (m, 4H), 0.38-0.29 (m, 1H), 0.24-0.16 (m, 2H), 0.15-0.06 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 619.29407, detected 620.4 (M+1)+; Retention time: 1.32 min (LC method J)

Пример 12: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-18-окса-2λ6-тиа-3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 48) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-18-окса-2Х6-тиа-3,9,11,23тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 49)Example 12: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-18-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,23-tetraazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 48) and 12 ,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-18-oxa-2Х 6 -thia-3,9,11,23tetraazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 49)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)окси]пропил]пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)oxy]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

К трет-бутил-4-(3-гидроксипропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилату (257 мг, 0,9986 ммоль) при перемешивании в атмосфере азота b К,Н-диметилформамиде (2,056 мл) порциями добавляли гидрид натрия (79,87 мг, 1,997 ммоль) (осторожно: выделение газа), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли 6-фторпиридин-2-сульфонамид (175,9 мг, 0,9986 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и 20 мин, затем добавляли гидрид натрия (23,96 мг, 0,9984 ммоль) (осторожно: выделение газа) и полученную смесь перемешивали 20 мин, затем выливали в 1 н. лимонную кислоту и экстрагировали этилацетатом (2Х). Объединенные органические фракции сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до прозрачного масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)окси]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (275,2 мг, 67%). МС-ИЭР m/z расч. 413,19846, найдено 414,2 (М+1)+; Время удержания: 0,69 мин (способ ЖХ А).Sodium hydride was added portionwise to tert-butyl-4-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (257 mg, 0.9986 mmol) with stirring under nitrogen atmosphere b K,H-dimethylformamide (2.056 ml) (79.87 mg, 1.997 mmol) (caution: evolution of gas) and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. 6-Fluoropyridine-2-sulfonamide (175.9 mg, 0.9986 mmol) was then added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 20 minutes, then sodium hydride (23.96 mg, 0.9984 mmol) was added. (caution: gas evolution) and the resulting mixture was stirred for 20 minutes, then poured into 1 N. citric acid and extracted with ethyl acetate (2X). The combined organic fractions were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a clear oil, which was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[ (6-sulfamoyl-2pyridyl)oxy]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (275.2 mg, 67%). MS-ESI m/z calc. 413.19846, found 414.2 (M+1) + ; Retention time: 0.69 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] окси] пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ] -2-pyridyl] oxy] propyl] -2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Во флаконе объемом 20 мл 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил] этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (96,86 мг, 0,2578 ммоль) и карбонил диимидазол (45,81 мг, 0,2825In a 20 ml vial, 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (96.86 mg, 0.2578 mmol) and carbonyl diimidazole (45.81 mg, 0.2825

- 149 044967 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (1.53 мл) и перемешивали в течение 120 мин при 50°С с приоткрытой крышкой. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)окси]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (193,8 мг, 0,2578 ммоль) в тетрагидрофуране (2,04 мл) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (80,81 мг, 79,38 мкл, 0,5308 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органические фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием неглубокого градиента от 100% дихлорметана до 20% метанола/дихлорметана. Продукт элюируется совместно с некоторыми примесями. Фракции, содержащие продукт, объединяли и повторно очищали хроматографией на силикагеле с использованием неглубокого градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]окси]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат (64,7 мг, 33%). МС-ИЭР m/z расч. 770,2476, найдено 771,2 (М+1)+; Время удержания: 0,94 мин (способ ЖХ А).- 149 044967 mmol) were combined in tetrahydrofuran (1.53 ml) and stirred for 120 min at 50°C with the lid ajar. Then tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)oxy]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (193.8 mg, 0.2578 mmol) in tetrahydrofuran (2, 04 ml) followed by the addition of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (80.81 mg, 79.38 µl, 0.5308 mmol) and the reaction mixture was heated at 50°C for 16 h. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, and then with saline solution. The organic phases were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% dichloromethane to 20% methanol/dichloromethane. The product elutes together with some impurities. Fractions containing product were combined and purified again by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[ 2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]oxy]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (64.7 mg, 33 %). MS-ESI m/z calc. 770.2476, found 771.2 (M+1)+; Retention time: 0.94 min (LC method A).

Стадия 3: 2-хлор-^[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропокси]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3-карбоксамидStep 3: 2-chloro-^[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propoxy]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl ]ethoxy]pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carboxamide

трет-Бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] окси] пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (132,5 мг, 0,1718 ммоль) растворяли в дихлорметане (578,2 мкл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (898,7 мг, 607,2 мкл, 7,882 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, обрабатывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом и разделяли слои. Органический слой промывали небольшим количеством солевого раствора, затем сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества, 2-хлор-№[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропокси]-2-пиридил]сульфонил]-6[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (110 мг, 95%). МСИЭР m/z расч. 670,1952, обнаружено 671,2 (М+1)+; Время удержания: 0,64 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]-2 -pyridyl]oxy]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (132.5 mg, 0.1718 mmol) was dissolved in dichloromethane (578.2 μl) and trifluoroacetic acid (898.7 mg, 607 .2 µl, 7.882 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, treated with saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate, and the layers were separated. The organic layer was washed with a small amount of brine, then dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a white solid, 2-chloro-N[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propoxy]-2 -pyridyl]sulfonyl]-6[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (110 mg, 95%). MSIE m/z calc. 670.1952, detected 671.2 (M+1) + ; Retention time: 0.64 min (LC method A).

Стадия 4: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-18окса-2λ6-тиа-3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен2,2,4-трион (соединение 40)Step 4: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-18oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,23-tetraazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene2,2,4-trione (compound 40)

К раствору 2-хлор-№[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропокси]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (126,6 мг, 0,1886 ммоль) в диметилсульфоксиде (5,063 мл) добавляли карбонат калия (130,3 мг, 0,9430 ммоль), фторид цезия (34,38 мг, 0,2263 ммоль) и небольшое количество молекулярных сит 3 А. Полученную смесь закрывали и нагревали до 150°С в течение 6,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем смесь нагревали до 165°С в течение 90 мин, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали 1:1 насыщенным водным NH4C1/1 M лимонной кислотой, затем солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до оранжевого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле с использованием неглубокого градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата (продукт элюируется после достижения 100% этилацетата), получая 12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-18-окса2λ6-тиа-3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексαен-2,2,4трион (соединение 40) (58,2 мг, 48%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 634,2185, найдено 635,2 (М+1)+; Время удержания: 2,29 мин (способ ЖХ В).To a solution of 2-chloro-N[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propoxy]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (126.6 mg, 0.1886 mmol) in dimethyl sulfoxide (5.063 ml), potassium carbonate (130.3 mg, 0.9430 mmol), cesium fluoride (34, 38 mg, 0.2263 mmol) and a small amount of 3 A molecular sieves. The resulting mixture was capped and heated to 150°C for 6.5 hours, then cooled to room temperature and stirred overnight. The mixture was then heated to 165°C for 90 min, then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with 1:1 saturated aqueous NH4C1/1 M citric acid, then brine. The organic phase was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to an orange oil, which was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate (product eluted once 100% ethyl acetate was reached) to give 12,12-dimethyl-8 -(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-18-oxa2λ 6 -thia-3,9,11,23-tetraazatetracyclo[17.3.1.111,14.05 ,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexαene-2,2,4trione (compound 40) (58.2 mg, 48%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 634.2185, found 635.2 (M+1) + ; Retention time: 2.29 min (LC method B).

Стадия 5: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-18окса-2λ6-тиа-3,9,11,23-тетраaзатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетрaкоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 48) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-18-оксα-2λ6-тиа-3,9,11,23тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 49)Step 5: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-18oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,23-tetraazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 48) and 12 ,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-18-oxα-2λ 6 -thia-3,9,11,23tetraazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 49)

- 150 044967- 150 044967

Рацемический 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-18окса-2λ6-тиа-3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен2,2,4-трион (соединение 40) (45,3 мг, 0,07052 ммоль) подвергали хиральному разделению с помощьюRacemic 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-18oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,23 -tetraazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene2,2,4-trione (compound 40) (45.3 mg, 0. 07052 mmol) was subjected to chiral resolution using

СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 25% ацетонитрила/метанола (90:10)/75% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 8,0 мин (объем инъекции=70 мкл раствора 24 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10)) в качестве первого элюируемого энантиомера. 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-18-окса-2Х6-тиа-3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 48) (22,20 мг, 97%) в виде белого твердого вещества; МС-ИЭР m/z расч. 634,2185, обнаружено 635,0 (М+1)+; Время удерживания: 2,30 мин (метод ЖХ В) и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-18-окса-2λ6-тиα-3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 49) (22,33 мг, 100%) в виде белого твердого вещества;SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250x10 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 25% acetonitrile/methanol (90:10)/75% carbon dioxide at 10 ml/min for 8.0 min (vol. injection=70 µl of a 24 mg/ml solution in acetonitrile/methanol (90:10)) as the first enantiomer to elute. 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-18-oxa-2Х 6 -thia-3,9,11,23-tetraazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 48) (22.20 mg, 97%) as a white solid; MS-ESI m/z calc. 634.2185, detected 635.0 (M+1)+; Retention time: 2.30 min (LC method B) and as the second enantiomer eluted 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl )-18-oxa-2λ 6 -tiα-3,9,11,23-tetraazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2 ,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 49) (22.33 mg, 100%) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.81 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.01 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.86 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.63 (д, J=7.4 Гц, 1H), 7.13 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.93 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.8 Гц, 1H), 5.17 (т, J=12.1 Гц, 1H), 4.32 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.11 (д, J=6.5 Гц, 1H), 3.93 (д, J=11.1 Гц, 1H), 3.19-3.15 (m, 4Н), 2.18 (с, 1H), 2.08 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 1.86 (дд, J=11.9, 5.3 Гц, 1H), 1.68 (т, J=13.6 Гц, 2Н), 1.60 (с, 3Н), 1.51 (с, 3Н), 1.00-0.93 (м, 2Н), 0.92-0.85 (м, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 634.2185, найдено 635.1 (М+1)+; Время удержания: 2.29 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.81 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.17 (t, J=12.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J=11.1 Hz, 1H) , 3.19-3.15 (m, 4H), 2.18 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.86 (dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.68 (t, J=13.6 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 2H), MS-ESI m/z calc. 634.2185, found 635.1 (M+1) + ; Retention time: 2.29 min (LC method B).

Пример 13: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циκлопропил]этоκси}-1H-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11-триазатетрациκло[17.3.1.111,14.05,10]тетраκоза-1(22),5,7,9,19(23),20-геκсаен-2,2,4триона (соединение 53)Example 13: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[17.3 .1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 53)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-(3-оксопропил)пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(3-oxopropyl)pyrrolidine-1-carboxylate

Периодинан Десса-Мартина (9,95 г, 23,46 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору третбутил-4-(3-гидроксипропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (5,20 г, 20,20 ммоль) в безводном CH2Cl2 (40 мл) при 0°С (баня со льдом) в атмосфере азота. Через 15 мин реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали еще 2 часа. Реакционную смесь разбавляли эфиром (200 мл) и медленно добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (100 мл) (для уменьшения выделения газообразного диоксида углерода). Затем добавляли 10% тиосульфат натрия (50 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали эфиром (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле среднего давления (колонка с силикагелем 330 г, 5-35% этилацетат в гексане за 35 мин) с получением желаемого трет-бутил-2,2-диметил-4-(3-оксопропил)пирролидин-1-карбоксилата (3,96 г, 77%) в виде прозрачного вязкого вещества, трет-бутил-2,2-диметил-4-(3оксопропил)пирролидин-1-карбоксилата (3,96 г, 77%).Dess-Martin periodinane (9.95 g, 23.46 mmol) was added to a stirred solution of tert-butyl 4-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (5.20 g, 20.20 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 (40 ml) at 0°C (ice bath) under a nitrogen atmosphere. After 15 minutes, the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirring was continued for another 2 hours. The reaction mixture was diluted with ether (200 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (100 ml) was added slowly (to reduce the evolution of carbon dioxide gas). 10% sodium thiosulfate (50 ml) was then added and stirred at ambient temperature for 30 min. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ether (2x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain crude material. The crude product was purified by medium pressure silica gel chromatography (330 g silica gel column, 5-35% ethyl acetate in hexane for 35 min) to give the desired tert-butyl-2,2-dimethyl-4-(3-oxopropyl)pyrrolidine-1- carboxylate (3.96 g, 77%) as a clear viscous substance, tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(3oxopropyl)pyrrolidine-1-carboxylate (3.96 g, 77%).

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 4.48 (т, J=5.4 Гц, 1H), 3.66 (дд, J=11.2, 6.9 Гц, 1H), 2.87 (к, J=10.7 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 4.48 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=11.2, 6.9 Hz, 1H), 2.87 (k, J=10.7

- 151 044967- 151 044967

Гц, 1H), 2.31 (т, J=7.6 Гц, 1H), 2.22-2.07 (м, 1H), 1.95 (ddt, J=17.2, 12.1, 6.1 Гц, 1H), 1.66 (к, J=7.9 Гц, 1H),Hz, 1H), 2.31 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.95 (ddt, J=17.2, 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.66 (k, J=7.9 Hz , 1H),

1.62-1.55 (м, 1H), 1.54-1.48 (м, 2Н), 1.47 (s, 4Н), 1.43 (s, 6Н), 1.41 (с, 2Н), 1.31 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч.1.62-1.55 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.41 (s, 2H), 1.31 (s, 3H). MS-ESI m/z calc.

255,18344, обнаружено 256,2 (М+1)+; время удержания: 1,57 мин (способ ЖХ В).255.18344, detected 256.2 (M+1)+; retention time: 1.57 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил 4-бут-3-инил-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-but-3-ynyl-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-2,2-диметил-4-(3-оксопропил)пирролидин-1-карбоксилата (1,33 г, 5,208 ммоль) в метаноле (31 мл) при 0°С добавляли карбонат калия (1,62 г, 11,72 ммоль) с последующим добавлением по каплям (1-диметоксифосфорил-2-оксопропилиден)иминоаммония (12,5 мл 10% мас./об., 6,473 ммоль). По завершении добавления смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 4 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (1X). Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом, и органические слои объединяли, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до прозрачного масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 50% этилацетата в гексаны, давая в виде прозрачного масла трет-бутил-4-бут-3-инил-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (1,15 г, 88%). МС-ИЭР m/z расч. 251,18852, найдено 252,2 (М+1)+; Время удержания: 1,96 мин.Potassium carbonate (1.62 g, 11.72 mmol) followed by dropwise addition of (1-dimethoxyphosphoryl-2-oxopropylidene)iminoammonium (12.5 mL 10% w/v, 6.473 mmol). After addition was complete, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (1X). The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate and the organic layers were combined, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a clear oil, which was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 50% ethyl acetate to hexanes, yielding tertiary as a clear oil. butyl 4-but-3-ynyl-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.15 g, 88%). MS-ESI m/z calc. 251.18852, found 252.2 (M+1) + ; Hold time: 1.96 min.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.82-3.56 (м, 1H), 2.99-2.80 (м, 1H), 2.35-2.23 (м, 1H), 2.21 (дд, J=9.5, 4.6 Гц, 2Н), 1.96 (с, 1H), 1.95-1.86 (м, 1H), 1.63-1.55 (м, 2Н), 1.53-1.36 (m, 13H), 1.30 (т, J=10.8 Гц, 3Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.82-3.56 (m, 1H), 2.99-2.80 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.21 (dd, J=9.5, 4.6 Hz, 2H) , 1.96 (s, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.53-1.36 (m, 13H), 1.30 (t, J=10.8 Hz, 3H).

Стадия 3: трет-бутил 2,2-диметил-4-[4-(3-сульфамоилфенил)бут-3-инил]пирролидин-1-карбоксилатStep 3: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(3-sulfamoylphenyl)but-3-ynyl]pyrrolidine-1-carboxylate

Азот барботировали через перемешиваемую смесь 3-иодбензолсульфонамида (308,0 мг, 1,088 ммоль), трет-бутил-4-бут-3-инил-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (156,3 мг, 0,6218 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (26,19 мг, 0,03731 ммоль), йодида меди (11,84 мг, 0,06218 ммоль) и N,N-диметилформамида (1,563 мл) во флаконе в течение 5 мин, затем добавляли Х-изопропилпропан-2-амин (69,21 мг 95,86 мкл, 0,6840 ммоль), и флакон герметично закрывали и перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл), объединяли органические слои, промывали водой (2x100 мл), сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали до оранжевого масла, который очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(3-сульфамоилфенил)бут-3инил]пирролидин-1-карбоксилат (307,9 мг, 92%) в виде желтого масла. МС-ИЭР m/z расч. 406,19263, найдено 407,2 (М+1)+; Время удержания: 0,71 мин (способ ЖХ А).Nitrogen was bubbled through a stirred mixture of 3-iodobenzenesulfonamide (308.0 mg, 1.088 mmol), tert-butyl-4-but-3-ynyl-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (156.3 mg, 0.6218 mmol) , Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (26.19 mg, 0.03731 mmol), copper iodide (11.84 mg, 0.06218 mmol) and N,N-dimethylformamide (1.563 ml) in a vial for 5 minutes , then X-isopropylpropan-2-amine (69.21 mg 95.86 µl, 0.6840 mmol) was added and the vial was sealed and stirred at 50°C for 2.5 hours, then cooled to room temperature and stirred during the night. Cool to room temperature and pour into water (200 ml) and extract with dichloromethane (2x100 ml), combine organic layers, wash with water (2x100 ml), dry (magnesium sulfate), filter and concentrate to an orange oil, which is purified by silica gel chromatography with using a gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(3-sulfamoylphenyl)but-3ynyl]pyrrolidine-1-carboxylate (307.9 mg, 92%) in the form of a yellow oil. MS-ESI m/z calc. 406.19263, found 407.2 (M+1) + ; Retention time: 0.71 min (LC method A).

Стадия 4: трет-бутил 2,2-диметил-4-[4-(3-сульфамоилфенил)бутил]пирролидин-1-карбоксилатStep 4: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(3-sulfamoylphenyl)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate

К трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(3-сульфамоилфенил)бут-3-инил]пирролидин-1-карбоксилату (307,9 мг, 0,5744 ммоль) добавляли оксид платины (65,20 мг, 0,2871 ммоль) с последующим добавлением EtOH (2,188 мл) и через смесь барботировали азот в течение 1 мин, а затем через смесь барботировали водород в течение 5 мин. Затем смесь закрывали баллоном с водородом и перемешивали в течение 3 ч. Продували азотом, добавляли целит, перемешивали 1 мин, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали до трет-бутил 2,2-диметил-4-[4-(3-сульфамоилфенил)бутил]пирролидин-1-карбоксилата (320,4 мг, 82%), оранжевого масла, которое непосредственно переносили на следующую стадию МСИЭР m/z расч. 410,22394, найдено 411,3 (М+1)+; Время удержания: 0,73 мин (способ ЖХ А).Platinum oxide (65.20 mg, 0.2871 mmol) followed by the addition of EtOH (2.188 mL) and nitrogen was bubbled through the mixture for 1 min, followed by hydrogen bubbled through the mixture for 5 min. Then the mixture was capped with a balloon of hydrogen and stirred for 3 hours. It was purged with nitrogen, celite was added, stirred for 1 minute, then filtered through a layer of celite. The filtrate was concentrated to tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(3-sulfamoylphenyl)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (320.4 mg, 82%), an orange oil, which was directly transferred to the next step of ISEER m /z calc. 410.22394, found 411.3 (M+1) + ; Retention time: 0.73 min (LC method A).

Стадия 5: трет-бутил 4-[4-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]фенил]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 5: tert-butyl 4-[4-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] phenyl]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

- 152 044967- 152 044967

Во флаконе объемом 20 мл 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (95,96 мг, 0,2554 ммоль) и карбонил диимидазол (41,41 мг, 0,2554 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (1,00 мл) и перемешивали в течение 120 мин при 50°С с приоткрытой крышкой. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(3-сульфамоилфенил)бутил]пирролидин1-карбоксилат (69,9 мг, 0,1703 ммоль) в тетрагидрофуране (1,338 мл), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (50,93 мкл, 0,3406 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали небольшим количеством 1:1 насыщенного водного раствора хлорида аммония/солевого раствора. Органические фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием неглубокого градиента от 100% дихлорметана до 20% метанола/дихлорметана с получением трет-бутил 4-[4-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]фенил]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (110.5 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 767,27313, обнаружено 768,2 (М+1)+; время удержания: 0,95 мин (способ ЖХ А).In a 20 ml vial, 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (95.96 mg, 0.2554 mmol) and carbonyl Diimidazole (41.41 mg, 0.2554 mmol) was combined in tetrahydrofuran (1.00 ml) and stirred for 120 min at 50 °C with the lid ajar. Then tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[4-(3-sulfamoylphenyl)butyl]pyrrolidine 1-carboxylate (69.9 mg, 0.1703 mmol) in tetrahydrofuran (1.338 ml) was added, followed by 1,8diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene (50.93 μL, 0.3406 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with a small amount of 1:1 saturated aqueous chloride solution ammonium/saline solution. The organic phases were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% dichloromethane to 20% methanol/dichloromethane to give tert-butyl 4-[4-[3-[[2-chloro -6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]phenyl]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (110.5 mg , 84%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 767.27313, detected 768.2 (M+1)+; retention time: 0.95 min (LC method A).

Стадия 6: 2-хлор-N-[3-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутил]фенил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соль трифторуксусной кислоты)Step 6: 2-chloro-N-[3-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butyl]phenyl]sulfonyl-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole -1-yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetic acid salt)

трет-Бутил 4-[4-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]фенил]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат (110,5 мг, 0,1438 ммоль) растворяли в дихлорметане (482,2 мкл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (508,3 мкл, 6,598 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Смесь концентрировали до сухости под сниженным давлением, растворяли в насыщ. водн. бикарбонате натрия и этилацетате и слои разделяли. Водный слой нейтрализовали насыщенным водным хлоридом аммония и экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до оранжевого масла, которое фильтровали и очищали с использованием метода ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием колонки Luna С18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм) от Phenomenex (арт.: 00C4252-U0-AX) и прогон с двойным градиентом от 1- 99% подвижной фазы В за 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ соляная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем инъекции=950 мкл и температура колонки=25°С) с получением 2-хлор-N-[3-[4-(5,5-диметилпирролидин3-ил)бутил]фенил]сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида (соль трифторуксусной кислоты) (104,5 мг, 93%). МС-ИЭР m/z расч. 667,2207, обнаружено 668,2 (М+1)+; время удержания: 0,67 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl 4-[4-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]phenyl]butyl ]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (110.5 mg, 0.1438 mmol) was dissolved in dichloromethane (482.2 µl) and trifluoroacetic acid (508.3 µl, 6.598 mmol) was added to the mixture and stirred at room temperature for 40 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, dissolved in sat. aq. sodium bicarbonate and ethyl acetate and the layers were separated. The aqueous layer was neutralized with saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic fraction was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to an orange oil, which was filtered and purified using reverse phase HPLC-MS using a Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) from Phenomenex (art. .: 00C4252-U0-AX) and a dual gradient run from 1-99% mobile phase B in 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile, flow rate=50 ml /min, injection volume=950 μl and column temperature=25°C) to obtain 2-chloro-N-[3-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin3-yl)butyl]phenyl]sulfonyl-6-[3- [2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide (trifluoroacetic acid salt) (104.5 mg, 93%). MS-ESI m/z calc. 667.2207, detected 668.2 (M+1) + ; retention time: 0.67 min (LC method A).

Стадия 7: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа3,9,11 -триазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 53)Step 7: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2X 6 -thia3,9,11-triazatetracyclo[17.3 .1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 53)

К раствору 2-хлор-N-[3-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутил]фенил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамидной соли трифторуксусной кислоты (112,5 мг, 0,1438 ммоль) в диметилсульфоксиде (4,499 мл) добавляли карбонат калия (119,2 мг, 0,8625 ммоль), фторид цезия (26,22 мг, 0,1726 ммоль) и небольшое количество молекулярных сит 3 А. Полученную смесь закупоривали и нагревали до 165°С в течение 6 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным хлоридом аммония и солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до оранжевого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)- 153 044967 циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11 -триазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 53) (46,5 мг, 51%) в виде желтого твердого вещества.To a solution of 2-chloro-N-[3-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butyl]phenyl]sulfonyl-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole- 1-yl]pyridin-3-carboxamide salt of trifluoroacetic acid (112.5 mg, 0.1438 mmol) in dimethyl sulfoxide (4.499 ml), potassium carbonate (119.2 mg, 0.8625 mmol), cesium fluoride (26.22 mg, 0.1726 mmol) and a small amount of 3 A molecular sieves. The resulting mixture was sealed and heated to 165°C for 6 hours. The mixture was then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride and brine. The organic phase was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to an orange oil, which was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1-(trifluoromethyl)- 153 044967 cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2Х 6 -thia-3,9,11 -triazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5 ,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 53) (46.5 mg, 51%) as a yellow solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 12.44 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.84 (с, 1H), 7.81 (с, 1H), 7.787.74 (м, 1H), 7.59 (с, 2Н), 6.93 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 2.75 (с, 3Н), 2.65 (с, 1H), 2.08 (т, J=7.0 Гц, 3Н), 1.82 (td, J=13.9, 12.7, 6.0 Гц, 2Н), 1.59 (с, 3Н), 1.53 (с, 1H), 1.51 (с, 3Н), 1.47 (с, 2Н), 1.14 (д, J=8.7 Гц, 1H), 1.01-0.93 (m, 3Н), 0.90-0.86 (м, 2Н), 0.72 (с, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 631,244, найдено 632,1 (М+1)+; Время удержания: 2,44 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSOC) δ 12.44 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.787.74 (m, 1H) , 7.59 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H) , 2.65 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.82 (td, J=13.9, 12.7, 6.0 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 2H), 1.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 1.01-0.93 (m, 3H), 0.90-0.86 (m, 2H), 0.72 (s, 1H) . MS-ESI m/z calc. 631.244, found 632.1 (M+1)+; Retention time: 2.44 min (LC method B).

Пример 14: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1H-пиразол1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21),5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4триона (энантиомер 1) (соединение 54) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1 H-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11 -триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21),5,7,9,19,22гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 55)Example 14: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2X 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[17.2 .2.111,14.05,10]tetracose-1(21),5,7,9,19,22-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 54) and 12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1 H-pyrazol-1 -yl)-2Х 6 -thia-3,9,11 -triazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1(21 ),5,7,9,19,22hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 55)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[4-(4-сульфамоилфенил)бут-3-инил]пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(4-sulfamoylphenyl)but-3-ynyl]pyrrolidine-1-carboxylate

Азот барботировали через перемешиваемую смесь 4-бромбензолсульфонамида (256,9 мг, 1,088 ммоль), трет-бутил-4-бут-3-инил-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (156,3 мг, 0,6218 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (26,19 мг, 0,03731 ммоль), йодида меди (11,84 мг, 0,06218 ммоль) и N,N-диметилформамида (1,563 мл) во флаконе в течение 5 мин, затем добавляли N-изопропилпропан-2-амин (69,21 мг, 95,86 мкл, 0,6840 ммоль), и флакон герметично закрывали и перемешивали при 50°С в течение 75 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл), объединяли органические слои, промывали водой (2x100 мл), сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали до оранжевого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(4-сульфамоилфенил)бут-3инил]пирролидин-1-карбоксилат (192,5 мг, 76%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 406,19263, найдено 407,1 (М+1)+; Время удержания: 0,71 мин (способ ЖХ А).Nitrogen was bubbled through a stirred mixture of 4-bromobenzenesulfonamide (256.9 mg, 1.088 mmol), tert-butyl-4-but-3-ynyl-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (156.3 mg, 0.6218 mmol) , Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (26.19 mg, 0.03731 mmol), copper iodide (11.84 mg, 0.06218 mmol) and N,N-dimethylformamide (1.563 ml) in a vial for 5 minutes , then N-isopropylpropan-2-amine (69.21 mg, 95.86 µl, 0.6840 mmol) was added and the vial was sealed and stirred at 50°C for 75 min, then cooled to room temperature and stirred during the night. Cool to room temperature and pour into water (200 ml) and extract with dichloromethane (2 x 100 ml), combine organic layers, wash with water (2 x 100 ml), dry (magnesium sulfate), filter and concentrate to an orange oil, which is purified by silica gel chromatography with using a gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(4-sulfamoylphenyl)but-3ynyl]pyrrolidine-1-carboxylate (192.5 mg, 76%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 406.19263, found 407.1 (M+1) + ; Retention time: 0.71 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 2,2-диметил-4-[4-(4-сульфамоилфенил)бутил]пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(4-sulfamoylphenyl)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate

К трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(4-сульфамоилфенил)бут-3-инил]пирролидин-1-карбоксилату (192,5 мг, 0,4735 ммоль) добавляли оксид палладия (53,75 мг, 0,2367 ммоль), а затем EtOH (1,804 мл) и через смесь барботировали азот в течение 1 мин, затем через смесь барботировали водород в течение 5 мин. Затем смесь закрывали баллоном с водородом и перемешивали в течение 3 ч. Продували азотом, добав- 154 044967 ляли целит, перемешивали 1 мин, затем фильтровали через слой целита. Концентрировали фильтрат до трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(4-сульфамоилфенил)бутил]пирролидин-1-карбоксилата (179,5 мг, 92%), грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 410,22394, найдено 411,2 (М+1)+; Время удержания:Palladium oxide (53.75 mg, 0.2367 mmol) followed by EtOH (1.804 mL) and nitrogen was bubbled through the mixture for 1 min, then hydrogen was bubbled through the mixture for 5 min. Then the mixture was capped with a balloon of hydrogen and stirred for 3 hours. It was purged with nitrogen, celite was added, stirred for 1 minute, then filtered through a layer of celite. Concentrate the filtrate to tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(4-sulfamoylphenyl)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (179.5 mg, 92%), an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 410.22394, found 411.2 (M+1)+; Hold Time:

0,75 мин (способ ЖХ А).0.75 min (LC method A).

Стадия 3: трет-бутил 4-[4-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]фенил]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 3: tert-butyl 4-[4-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] phenyl]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Во флаконе объемом 20 мл 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (164,3 мг, 0,4372 ммоль) и карбонил диимидазол (77,70 мг, 0,4792 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (2.576 мл) и перемешивали в течение 120 мин при 50°С с приоткрытой крышкой. Затем добавляли трет-бутил 2,2-диметил-4-[4-(4-сульфамоилфенил)бутил]пирролидин1-карбоксилата (179.5 мг, 0.4372 ммоль) в тетрагидрофуране (3.436 мл), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (137,0 мг, 134,6 мкл, 0,9002 ммоль) и реакцию нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным хлоридом аммония, а после - солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, упаривали, затем очищали с использованием метода ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя колонку Luna С18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемую Phenomenex (pn: 00C-4252- U0-AX) и двойной градиент от 30- 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ соляная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С). Фракции целевого продукта объединяли и ацетонитрил удаляли при пониженном давлении. Затем материал разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (1X) и солевым раствором (1X), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-4[4-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]фенил]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (132,8 мг, 40%), прозрачного масла. МС-ИЭР m/z расч. 767,27313, найдено 768,2 (М+1)+; Время удержания: 0,96 мин (способ ЖХ А).In a 20 ml vial, 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (164.3 mg, 0.4372 mmol) and carbonyl Diimidazole (77.70 mg, 0.4792 mmol) was combined in tetrahydrofuran (2.576 ml) and stirred for 120 min at 50 °C with the lid ajar. Then tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(4-sulfamoylphenyl)butyl]pyrrolidine 1-carboxylate (179.5 mg, 0.4372 mmol) in tetrahydrofuran (3.436 ml) was added, followed by 1,8diazabicyclo[5.4.0] undec-7-ene (137.0 mg, 134.6 μl, 0.9002 mmol) and the reaction was heated at 50°C for 16 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride, followed by brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, evaporated, then purified using reverse phase HPLC-MS using a Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (pn: 00C-4252-U0- AX) and a double gradient from 30-99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile, flow rate = 50 ml/min, injection volume = 950 µl and column temperature = 25°C). The target product fractions were combined and acetonitrile was removed under reduced pressure. The material was then diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (1X) and brine (1X), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to give tert-butyl-4[4-[4-[[2-chloro-6- [3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]phenyl]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (132.8 mg, 40% ), clear oil. MS-ESI m/z calc. 767.27313, found 768.2 (M+1) + ; Retention time: 0.96 min (LC method A).

Стадия 4: 2-хлор-N-[4-[4-(5,5-дuметuлпuрролидuн-3-ил)бутuл]фенuл]сульфонuл-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамидStep 4: 2-chloro-N-[4-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butyl]phenyl]sulfonyl-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole -1 -yl]pyridin-3-carboxamide

трет-Бутил 4-[4-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]фенил]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (132,8 мг, 0,1729 ммоль) растворяли в дихлорметане (579,5 мкл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (904,5 мг, 611,1 мкл, 7,933 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре 60 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, обрабатывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом и разделяли слои. Органический слой (сульфат натрия) сушили, фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества 2-хлор-N-[4-[4-(5,5-диметuлпирролuдин-3-ил)бутил]фенuл]сульфонuл-6-[3[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (99,8 мг, 86%). МСИЭР m/z расч. 667,2207, найдено 668,3 (М+1)+; Время удержания: 0,66 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl 4-[4-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]phenyl]butyl ]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (132.8 mg, 0.1729 mmol) was dissolved in dichloromethane (579.5 μl) and trifluoroacetic acid (904.5 mg, 611.1 μl, 7.933 mmol) was added to the mixture ) and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, treated with saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate, and the layers were separated. The organic layer (sodium sulfate) was dried, filtered and concentrated to a white solid: 2-chloro-N-[4-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butyl]phenyl]sulfonyl-6-[3[2 -[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (99.8 mg, 86%). MSIE m/z calc. 667.2207, found 668.3 (M+1) + ; Retention time: 0.66 min (LC method A).

Стадия 5: 12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 H-пиразол-1 -ил)-2λ6-тuа3,9,11 -триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21 ),5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4-трион (соединение 52)Step 5: 12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -tua3,9,11 -triazatetracyclo[17.2 .2.111,14.05,10]tetracose-1(21),5,7,9,19,22-hexaene-2,2,4-trione (compound 52)

К раствору 2-хлор-N-[4-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутил]фенил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (99,8 мг, 0,1494 ммоль) в диметилсульфоксиде (3,991 мл) добавляли карбонат калия (103,2 мг, 0,7470 ммоль), фторид цезия (27,24 мг, 0,1793 ммоль) и небольшое количество молекулярных сит 3 А. Полученную смесь закупоривали и нагревали до 155°С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и про- 155 044967 мывали насыщенным водным хлоридом аммония и солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до оранжевого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получениемTo a solution of 2-chloro-N-[4-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butyl]phenyl]sulfonyl-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole- 1-yl]pyridin-3-carboxamide (99.8 mg, 0.1494 mmol) in dimethyl sulfoxide (3.991 ml), potassium carbonate (103.2 mg, 0.7470 mmol), cesium fluoride (27.24 mg, 0 .1793 mmol) and a small amount of 3 A molecular sieves. The resulting mixture was sealed and heated to 155°C overnight. Cool to room temperature, dilute with ethyl acetate and wash with saturated aqueous ammonium chloride and saline. The organic phase was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to an orange oil, which was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give

12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11 триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21),5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4-триона (соединение 51) (25 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11 triazatetracyclo[17.2.2.111 ,14.05,10]tetracose-1(21),5,7,9,19,22-hexaene-2,2,4-trione (compound 51) (25 mg, 26%) as a white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.21 (с, 1H), 8.17 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.07 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.86 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.76 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.46 (д, J=16.6 Гц, 2Н), 6.89 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 2.92-2.80 (м, 1H), 2.74 (дт, J=13.9, 6.9 Гц, 1H), 2.19 (с, 1H), 2.07 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.94-1.85 (м, 2Н), 1.80 (с, 1H), 1.70 (дд, J=11.7, 5.3 Гц, 1H), 1.60-1.52 (м, 1H), 1.49 (s, 6Н), 1.44-1.34 (м, 2Н), 1.02 (дт, J=12.8, 6.7 Гц, 1H), 0.98-0.93 (м, 2Н), 0.89 (д, J=10.8 Гц, 2Н), 0.77 (к, J=11.6 Гц, 1H), 0.36 (с, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 631,244, найдено 632,1 (М+1)+; Время удержания: 2,46 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=16.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.74 (dt, J=13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.07 (t, J =7.1 Hz, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.70 (dd, J=11.7, 5.3 Hz, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.02 (dt, J=12.8, 6.7 Hz, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.89 (d, J=10.8 Hz, 2H), 0.77 (k , J=11.6 Hz, 1H), 0.36 (s, 1H). MS-ESI m/z calc. 631.244, found 632.1 (M+1)+; Retention time: 2.46 min (LC method B).

Стадия 6: 12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 H-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа3,9,11 -триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21 ),5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 54) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклоnроnил]этокси}-1H-nиразол-1-ил)2Х6-тиа-3,9,11 -триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1 (21 ),5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 55) enantiomer enantiomer 2Step 6: 12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2X 6 -thia3,9,11 -triazatetracyclo[17.2 .2.111,14.05,10]tetracose-1(21),5,7,9,19,22-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 54) and 12,12-dimethyl-8- (3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclononyl]ethoxy}-1H-nirazol-1-yl)2Х 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1 ( 21 ),5,7,9,19,22-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 55) enantiomer enantiomer 2

Рацемический 12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)2Х6-тиа-3,9,11 -триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21 ),5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4-трион (21,9 мг, 0,03411 ммоль) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 25% ацетонитрила/метанола (90:10)/75% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 6,0 мин (объем впрыска=70 мкл раствора 24 мг/мл в смеси 85% ацетонитрила/метанола (90:10)/15% диметилсульфоксида) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза1(21),5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 54) (10,01 мг, 92%) в виде белого твердого вещества; МС-ИЭР m/z расч. 631,244, обнаружено 632,2 (М+1)+; Время удерживания: 2,44 мин (метод ЖХ В) и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11 триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21),5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 55) (8,59 мг, 80%) в виде белого твердого вещества;Racemic 12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)2Х 6 -thia-3,9,11 -triazatetracyclo[17.2. 2.111,14.05,10]tetracose-1(21),5,7,9,19,22-hexaene-2,2,4-trione (21.9 mg, 0.03411 mmol) was subjected to chiral resolution using SKZ- chromatography using ChiralPak AS-H (250x10 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 25% acetonitrile/methanol (90:10)/75% carbon dioxide at 10 ml/min for 6.0 min (injection volume= 70 µl of a 24 mg/ml solution in 85% acetonitrile/methanol (90:10)/15% dimethyl sulfoxide) to give 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl) as the first enantiomer eluted )cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose1(21),5,7,9,19,22 -hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 54) (10.01 mg, 92%) as a white solid; MS-ESI m/z calc. 631.244, detected 632.2 (M+1) + ; Retention time: 2.44 min (LC method B) and as the second enantiomer eluted 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl )-2Х 6 -thia-3,9,11 triazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1(21),5,7,9,19,22-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 55) (8.59 mg, 80%) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.20 (с, 1H), 8.17 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.07 (дд, J=8.0, 2.1 Гц, 1H), 7.86 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.76 (дд, J=8.1, 2.0 Гц, 1H), 7.49 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.44 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.90 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 2.87 (дт, J=13.4, 6.4 Гц, 1H), 2.74 (дт, J=14.0, 7.0 Гц, 1H), 2.19 (т, J=10.4 Гц, 1H), 2.07 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.89 (дт, J=13.4, 6.0 Гц, 2Н), 1.80 (д, J=8.4 Гц, 1H), 1.70 (дд, J=11.8, 5.4 Гц, 1H), 1.55 (дт, J=14.0, 7.0 Гц, 1H), 1.49 (s, 6Н), 1.39 (т, J=12.3 Гц, 2Н), 1.02 (дт, J=12.8, 6.5 Гц, 1H), 0.96 (td, J=4.9, 4.4, 3.1 Гц, 2Н), 0.91-0.85 (м, 2Н), 0.77 (к, J=10.7 Гц, 1H), 0.36 (с, 1H), МС-ИЭР m/z расч. 631.244, найдено 632.2 (М+1)+; Время удержания: 2.44 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.20 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.87 (dt, J=13.4, 6.4 Hz, 1H), 2.74 (dt, J= 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.19 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.89 (dt, J=13.4, 6.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 1.70 (dd, J=11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.55 (dt, J=14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.39 (t, J=12.3 Hz, 2H), 1.02 (dt, J=12.8, 6.5 Hz, 1H), 0.96 (td, J=4.9, 4.4, 3.1 Hz, 2H), 0.91-0.85 (m, 2H), 0.77 (k, J= 10.7 Hz, 1H), 0.36 (s, 1H), MS-ESI m/z calc. 631.244, found 632.2 (M+1) + ; Retention time: 2.44 min (LC method B).

Пример 15: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил] этокси}-1H-пиразол1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10] тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (энантиомер 1) (соединение 56) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1H-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 57) enantiomer enantiomer 2Example 15: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2X 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[17.3 .1.111,14.05,10] tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 56) and 12,12-dimethyl-8 -(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 57) enantiomer enantiomer 2

Стадия 1: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклоnроnил]этокси}-1H-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа3,9,11 -триазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 56) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1H-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (энантиомер 2) (соединение 57)Step 1: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclononyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11-triazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 56) and 12,12-dimethyl- 8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 2) (compound 57)

- 156 044967- 156 044967

Рацемический 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)2Х6-тиа-3,9,11 -триазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (41,7 мг, 0,06575 ммоль) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250 х 10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 25% ацетонитрила/метанола (90:10)/75% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 8,0 мин (объем впрыска=70 мкл 24 мг/мл раствор в 85% ацетонитрила/метанола (90:10)/15% диметилсульфоксиде) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1 Н-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11 -триазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 56) (20,2 мг, 97%); МС-ИЭР m/z расч. 631,244, обнаружено 632,2 (М+1)+; Время удержания: 2,44 мин (метод ЖХ В) и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11триазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 57) (15,9 мг, 75%);Racemic 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)2Х 6 -thia-3,9,11 -triazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (41.7 mg, 0.06575 mmol) was subjected to chiral resolution with by SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250 x 10 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 25% acetonitrile/methanol (90:10)/75% carbon dioxide at 10 ml/min for 8.0 min (injection volume = 70 µl of 24 mg/ml solution in 85% acetonitrile/methanol (90:10)/15% dimethyl sulfoxide) yielding 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[) as the first enantiomer eluted 1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1 H-pyrazol-1 -yl)-2Х 6 -thia-3,9,11 -triazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7 ,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 56) (20.2 mg, 97%); MS-ESI m/z calc. 631.244, detected 632.2 (M+1)+; Retention time: 2.44 min (LC method B) and as the second enantiomer eluted 12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazole-1 - yl)-2Х 6 -thia-3,9,11triazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4- trione (enantiomer 2) (compound 57) (15.9 mg, 75%);

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.44 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.87-7.75 (m, 3Н), 7.63-7.57 (м, 2Н), 6.93 (дд, J=8.2, 1.2 Гц, 1H), 6.12 (дд, J=2.8, 0.9 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 2.75 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 2.68-2.62 (м, 1H), 2.11-2.05 (m, 3Н), 1.83 (дт, J=12.6, 6.3 Гц, 2Н), 1.58 (с, 3Н), 1.51 (s, 6Н), 1.15 (т, J=8.9 Гц, 1H), 0.97 (д, J=3.4 Гц, 1H), 0.97-0.95 (м, 2Н), 0.91 (с, 1H), 0.90 (с, 2Н), 0.72 (с, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 631,244, обнаружено 632,2 (М+1)+; Время удержания: 2,43 мин (метод ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.44 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.87-7.75 (m, 3H), 7.63-7.57 (m, 2H), 6.93 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=2.8, 0.9 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.75 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 2.68-2.62 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 3H), 1.83 (dt, J=12.6, 6.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.15 (t , J=8.9 Hz, 1H), 0.97 (d, J=3.4 Hz, 1H), 0.97-0.95 (m, 2H), 0.91 (s, 1H), 0.90 (s, 2H), 0.72 (s, 1H) . MS-ESI m/z calc. 631.244, detected 632.2 (M+1) + ; Retention time: 2.43 min (LC method B).

Пример 16: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1H-nиразол1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,20,25-пентаазатетрацикло [19.3.1.111,14.05,10]гексакоза-1 (24),5,7,9,21 (25),22-гексаен2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 63) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси }-1 H-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,20,25-пентаазатетрацикло [19.3.1.111,14.05,10]гексакоза1(24),5,7,9,21(25),22-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 64)Example 16: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-nirazol1 -yl)-2X 6 -thia-3,9,11,20,25 -pentaazatetracyclo[19.3.1.111,14.05,10]hexakose-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaene2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 63) and 12,12 -dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy }-1 H-pyrazol-1 -yl)-2Х 6 -thia-3,9,11,20,25-pentaazatetracyclo [19.3 .1.111,14.05,10]hexakose1(24),5,7,9,21(25),22-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 64)

Стадия 1: этил-1-(бромметил)-2-оксоциклогексанкарбоксилатStep 1: Ethyl 1-(bromomethyl)-2-oxocyclohexanecarboxylate

К суспензии 60% гидрида натрия (25,7 г, 641 ммоль) и гексаметилфосфорамида (112 мл, 641 ммоль) в тетрагидрофуране (850 мл) по каплям добавляли раствор этил-2-циклогексанонкарбоксилата (84,0 г, 493 ммоль) в тетрагидрофуране (350 мл) в течение четырех часов, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем по каплям в течение одного часа добавляли дибромметан (173 мл, 2470 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (6 л), органический слой промывали водой (5x850 мл), водные фазы отбрасывали, а органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-15% гексаны/этилацетат, с получением этил-1-(бромметил)-2-оксоциклогексанкарбоксилата (68 г, 52%) в виде прозрачного масла. Чистота была определена как прибл. 80% по 1H ЯМР.To a suspension of 60% sodium hydride (25.7 g, 641 mmol) and hexamethylphosphoramide (112 ml, 641 mmol) in tetrahydrofuran (850 ml), a solution of ethyl 2-cyclohexanone carboxylate (84.0 g, 493 mmol) in tetrahydrofuran was added dropwise (350 ml) for four hours, and the resulting mixture was stirred at room temperature for one hour. Dibromomethane (173 ml, 2470 mmol) was then added dropwise over one hour and the mixture was refluxed at 70°C for 16 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (6 L), the organic layer was washed with water (5x850 ml), the aqueous phases were discarded and the organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using a 0-15% hexanes/ethyl acetate gradient to give ethyl 1-(bromomethyl)-2-oxocyclohexanecarboxylate (68 g, 52%) as a clear oil. Purity was determined to be approx. 80% by 1H NMR.

- 157 044967 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 4.35-4.15 (м, 2Н), 3.88-3.50 (dd, 2Н), 2.75-2.64 (dd, 1H), 2.49-2.41 (м,- 157 044967 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 4.35-4.15 (m, 2H), 3.88-3.50 (dd, 2H), 2.75-2.64 (dd, 1H), 2.49-2.41 (m,

2Н), 2.30-2.17 (р, 2Н), 2.10-1.75 (м, 2Н), 1.74-1.53 (м, 2Н), 1.32-1.22 (m, 3H).2H), 2.30-2.17 (p, 2H), 2.10-1.75 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 3H).

Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.The crude material was used in the next step without further purification.

Стадия 2: диэтил-2-метиленгептандиоатStep 2: Diethyl 2-methylene heptanedioate

Суспензию этил-1-(бромметил)-2-оксоциклогексанкарбоксилата (68 г, 258 ммоль) и карбоната калия (71,4 г, 517 ммоль) в этаноле (600 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученную смесь фильтровали, твердые вещества отбрасывали, а фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-15% гексан/этилацетат, с получением диэтил 2метиленгептандиоата (45,2 г, 77%) в виде прозрачного масла.A suspension of ethyl 1-(bromomethyl)-2-oxocyclohexanecarboxylate (68 g, 258 mmol) and potassium carbonate (71.4 g, 517 mmol) in ethanol (600 ml) was stirred for 16 hours at room temperature. The resulting mixture was filtered, the solids were discarded, and the filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography using a 0-15% hexane/ethyl acetate gradient to give diethyl 2-methylene heptanedioate (45.2 g, 77%) as a clear oil.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 6.17 (с, 1H), 5.54 (с, 1H), 4.23-4.06 (m, 4H), 2.35-2.15 (t, 4H), 1.73-1.40 (m, 4H), 1.29-1.07 (m, 6H). МС-ИЭР m/z расч. 228,29, найдено 229,0 (М+1)+. Время удержания: 4,97 мин (способ ЖХ Q). 1H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 6.17 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.23-4.06 (m, 4H), 2.35-2.15 (t, 4H), 1.73-1.40 (m, 4H ), 1.29-1.07 (m, 6H). MS-ESI m/z calc. 228.29, found 229.0 (M+1) + . Retention time: 4.97 min (LC method Q).

Стадия 3: диэтил-2-(2-метил-2-нитропропил)гептандиоатStep 3: Diethyl 2-(2-methyl-2-nitropropyl)heptanedioate

Смесь диэтил-2-метиленгептандиоата (48,6 г, 213 ммоль), 2-нитропропана (58 мл, 639 ммоль) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (3,2 мл, 21 ммоль) нагревали при 85°С в течение пяти часов. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-15% гексан/этилацетат, с получением диэтил 2-(2-метил-2-нитропропил)гептандиоата (58 г, 85%) в виде прозрачного масла. МСИЭР m/z расч. 317,38, найдено 318,1 (М+1)+. Время удержания: 5,19 мин (способ ЖХ Q).A mixture of diethyl 2-methylene heptanedioate (48.6 g, 213 mmol), 2-nitropropane (58 mL, 639 mmol) and 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (3.2 mL, 21 mmol) was heated at 85°C for five hours. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography using a 0-15% hexane/ethyl acetate gradient to give diethyl 2-(2-methyl-2-nitropropyl)heptanedioate (58 g, 85%) as a clear oil. MSIE m/z calc. 317.38, found 318.1 (M+1)+. Retention time: 5.19 min (LC method Q).

Стадия 4: этил-5-(5,5-диметил-2-оксопирролидин-3-ил)пентаноатStep 4: Ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)pentanoate

К раствору диэтил-2-(2-метил-2-нитропропил)гептандиоата (19 г, 59,8 ммоль) в этаноле (400 мл) добавляли суспензию никеля Ренея (9 г) и полученную смесь нагревали до 80°С в течение 22 ч в реакторе Парра при давлении водорода 2 бар. В реактор добавляли целит (50 г) и смесь фильтровали. Твердые вещества отбрасывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением этил 5-(5,5-диметил-2оксопирролидин-3-ил)пентаноата (13,2 г, выход 91%) в виде бледного масла. МС-ИЭР m/z расч. 241,33, найдено 242,1 (М+1)+. Время удержания: 3,79 мин (способ ЖХ Q). Неочищенный продукт использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.To a solution of diethyl 2-(2-methyl-2-nitropropyl)heptanedioate (19 g, 59.8 mmol) in ethanol (400 ml) was added a suspension of Raney nickel (9 g) and the resulting mixture was heated to 80°C for 22 h in a Parr reactor at a hydrogen pressure of 2 bar. Celite (50 g) was added to the reactor and the mixture was filtered. The solids were discarded and the filtrate was concentrated in vacuo to give ethyl 5-(5,5-dimethyl-2oxopyrrolidin-3-yl)pentanoate (13.2 g, 91% yield) as a pale oil. MS-ESI m/z calc. 241.33, found 242.1 (M+1) + . Retention time: 3.79 min (LC method Q). The crude product was used for the next step without further purification.

Стадия 5: 5-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пентан-1-олStep 5: 5-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pentan-1-ol

К раствору этил 5-(5,5-диметил-2-оксопирролидин-3-ил)пентаноата (13,2 г, 54,7 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) порциями добавляли алюмогидрид лития (6,2 г, 164,1 ммоль), затем полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 17 часов. Смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором сульфата натрия (50 мл) и фильтровали. Твердые вещества удаляли, а водную фазу отделяли и отбрасывали. Органическую фазу концентрировали с получением 5-(5,5диметилпирролидин-3-ил)пентан-1-ола (8,8 г) в виде бледно-желтого масла. МС-ИЭР m/z расч. 185,31, найдено 186,3 (М+1)+. Время удержания: 1,98 мин (способ ЖХ Q). Неочищенный продукт использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.Lithium aluminum hydride (6.2 g, 164, 1 mmol), then the resulting suspension was refluxed under a nitrogen atmosphere for 17 hours. The mixture was carefully quenched with saturated aqueous sodium sulfate (50 ml) and filtered. The solids were removed and the aqueous phase was separated and discarded. The organic phase was concentrated to give 5-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)pentan-1-ol (8.8 g) as a pale yellow oil. MS-ESI m/z calc. 185.31, found 186.3 (M+1) + . Retention time: 1.98 min (LC method Q). The crude product was used for the next step without further purification.

Стадия 6: трет-бутил 4-(5-гидроксипентил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 6: tert-butyl 4-(5-hydroxypentyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору 5-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пентан-1-ола (27,0 г, 145,7 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли раствор бикарбоната натрия (24,5 г, 291,4 ммоль). в воде (150 мл) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (31,8 г, 145,7 ммоль). Полученную гетерогенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Фазы разделяли и водную фазу отбрасывали. Органическую фазу концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-45% гексаны/этилацетат, с получением трет-бутил 4-(5-гидроксипентил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилата (32,0 г, 77%) в виде прозрачного масла.To a solution of 5-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pentan-1-ol (27.0 g, 145.7 mmol) in dichloromethane (200 ml) was added a solution of sodium bicarbonate (24.5 g, 291.4 mmol). in water (150 ml) followed by the addition of di-tert-butyl dicarbonate (31.8 g, 145.7 mmol). The resulting heterogeneous mixture was stirred at room temperature for two hours. The phases were separated and the aqueous phase was discarded. The organic phase was concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using a 0-45% hexanes/ethyl acetate gradient to give tert-butyl 4-(5-hydroxypentyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (32.0 g, 77%) in the form of a clear oil.

- 158 044967 1Н ЯМР (250 МГц, CDCI3) δ 4.29 (q, 1H), 3.53 (с, 1H), 3.37 (q, 2Н), 2.75 (q, 1H), 2.05 (с, 2Н), 1.87 (м,- 158 044967 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 4.29 (q, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.37 (q, 2H), 2.75 (q, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.87 ( m,

1H), 1.43-1.17 (m, 23H). МС-ИЭР m/z расч. 285,43, найдено 286,4 (М+1)+. Время удержания: 5,20 мин (способ ЖХ Q).1H), 1.43-1.17 (m, 23H). MS-ESI m/z calc. 285.43, found 286.4 (M+1)+. Retention time: 5.20 min (LC method Q).

Стадия 7: трет-бутил 2,2-диметил-4-(5-метилсульфонилоксипентил)пирролидин-1-карбоксилатStep 7: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(5-methylsulfonyloxypentyl)pyrrolidine-1-carboxylate

Раствор трет-бутил-4-(5-гидроксипентил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (10,5 г, 36,8 ммоль) и триэтиламина (10,3 мл, 73,6 ммоль) в дихлорметане (100 мл) охлаждали в бане с ледяной водой. Затем по каплям в течение 15 мин добавляли метансульфонилхлорид (3,2 мл, 40,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение одного часа на ледяной бане. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Водную фазу отбрасывали, а органическую фазу концентрировали с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-(5-метилсульфонилоксипентил)пирролидин-1-карбоксилата (13,3 г, 99%) в виде желтого масла. МС-ИЭР m/z расч. 363,16, найдено 364,3 (М+1)+. Время удержания: 5,77 мин. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (метод ЖХ Q).A solution of tert-butyl 4-(5-hydroxypentyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (10.5 g, 36.8 mmol) and triethylamine (10.3 ml, 73.6 mmol) in dichloromethane (100 ml) was cooled in an ice water bath. Methanesulfonyl chloride (3.2 mL, 40.5 mmol) was then added dropwise over 15 minutes and the resulting mixture was stirred for one hour in an ice bath. The reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (50 ml). The aqueous phase was discarded and the organic phase was concentrated to give tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(5-methylsulfonyloxypentyl)pyrrolidine-1-carboxylate (13.3 g, 99%) as a yellow oil. MS-ESI m/z calc. 363.16, found 364.3 (M+1) + . Hold time: 5.77 min. The crude product was used in the next step without further purification (LC method Q).

Стадия 8: трет-бутил 4-(5-аминопентил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 8: tert-butyl 4-(5-aminopentyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-(5-метилсульфонилоксипентил)пирролидин-1-карбоксилата (13,3 г, 36,6 ммоль) в тетрагидрофуране (275 мл) и 28% водном гидроксиде аммония (275 мл) перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Тетрагидрофуран и аммиак удаляли под вакуумом, а оставшуюся водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл), объединенные органические слои концентрировали до масла и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента 0-15% дихлорметан/метанол (0,25% гидроксида аммония) с получением трет-бутил-4-(5-аминопентил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилата (5,4 г, 52%) в виде бледного масла.A solution of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(5-methylsulfonyloxypentyl)pyrrolidine-1-carboxylate (13.3 g, 36.6 mmol) in tetrahydrofuran (275 ml) and 28% aqueous ammonium hydroxide (275 ml) stirred at 50°C for 24 hours. Tetrahydrofuran and ammonia were removed under vacuum and the remaining aqueous phase was extracted with dichloromethane (3x100 ml), the combined organic layers were concentrated to an oil and purified by silica gel chromatography using a 0-15% dichloromethane/methanol gradient ( 0.25% ammonium hydroxide) to give tert-butyl 4-(5-aminopentyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (5.4 g, 52%) as a pale oil.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 3.53 (q, 1H), 2.75 (q, 1H), 2.05 (с, 2Н), 1.86 (м, 1H), 1.43-1.10 (m, 23H). МС-ИЭР m/z расч. 284,45, найдено 285,4 (М+1)+. Время удержания: 4,07 мин (способ ЖХ Q).1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.53 (q, 1H), 2.75 (q, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.43-1.10 (m, 23H). MS-ESI m/z calc. 284.45, found 285.4 (M+1) + . Retention time: 4.07 min (LC method Q).

Стадия 9: трет-бутил 2,2-диметил-4-[5-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пентил]пирролидин-1карбоксилатStep 9: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[5-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]pentyl]pyrrolidine-1-carboxylate

В круглодонную колбу на 100 мл загружали трет-бутил-4-(5-аминопентил)-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (1,028 г, 3,614 ммоль), 6-фторпиридин-2-сульфонамид (636 мг, 3,610 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (10 мл). Добавляли карбонат калия (519 мг, 3,755 ммоль) (свежемолотый в ступке) и смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл). Две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл), и объединенные экстракты промывали солевым раствором (40 мл). После сушки над сульфатом натрия и выпаривания остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0 до 100% в течение 30 мин) в гексане. Чистые фракции собирали и растворители выпаривали, получая трет-бутил-2,2-диметил4-[5-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пентил]пирролидин-1-карбоксилат (1,184 г, 74%) в виде твердой белой пены. МС-ИЭР m/z расч. 440,24573, найдено 441,3 (М+1)+; Время удержания: 1,86 мин (способ ЖХ В).A 100 mL round bottom flask was charged with tert-butyl 4-(5-aminopentyl)-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.028 g, 3.614 mmol), 6-fluoropyridine-2-sulfonamide (636 mg, 3.610 mmol) and anhydrous dimethyl sulfoxide (10 ml). Potassium carbonate (519 mg, 3.755 mmol) (freshly ground in a mortar) was added and the mixture was stirred at 100°C for 20 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml) and poured into saturated aqueous ammonium chloride (50 ml). The two phases were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml) and the combined extracts were washed with brine (40 ml). After drying over sodium sulfate and evaporation, the residue was purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of ethyl acetate (0 to 100% over 30 min) in hexane. The pure fractions were collected and the solvents were evaporated to give tert-butyl 2,2-dimethyl4-[5-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]pentyl]pyrrolidine-1-carboxylate (1.184 g, 74%) as a solid. white foam. MS-ESI m/z calc. 440.24573, found 441.3 (M+1) + ; Retention time: 1.86 min (LC method B).

Стадия 10: трет-бутил 4-[5-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пентил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 10: tert-butyl 4-[5-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]pentyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Во флаконе объемом 20 мл 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (19,8 мг, 0,8511 ммоль) и карбонил диимидазол (138,0 мг, 0,8511 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (3,588 мл) и перемешивали в течение 120 мин при 50°С с приоткрытой крышкой. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[5-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пентил]пирролидин-1-карбоксилат (250 мг, 0,5674 ммоль) в тетрагидрофуране (4,785 мл) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (169,7 мкл, 1,135 ммоль) и реакцион- 159 044967 ную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным хлоридом аммония, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая трет-бутил 4-[5-[[6-[[2-хлор-6-[3[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пентил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (416,8 мг, 92%). МС-ИЭР m/z расч. 797,2949, найдено 798,3 (М+1)+; Время удержания: 0,92 мин (способ ЖХ А).In a 20 ml vial, 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (19.8 mg, 0.8511 mmol) and carbonyl Diimidazole (138.0 mg, 0.8511 mmol) was combined in tetrahydrofuran (3.588 ml) and stirred for 120 min at 50 °C with the lid ajar. Then tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[5-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]pentyl]pyrrolidine-1-carboxylate (250 mg, 0.5674 mmol) in tetrahydrofuran (4.785 ml) was added with followed by the addition of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (169.7 µl, 1.135 mmol) and the reaction mixture was heated at 50°C for 16 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride, and then with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl 4-[5-[[6-[[2-chloro- 6-[3[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]pentyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (416 .8 mg, 92%). MS-ESI m/z calc. 797.2949, found 798.3 (M+1)+; Retention time: 0.92 min (LC method A).

Стадия 11: 2-хлор-N-[[6-[5-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пентиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид о О О ОООStep 11: 2-chloro-N-[[6-[5-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pentylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6[3-[2-[1-(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxamide o O O OOO

трет-Бутил 4-[5-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пентил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (416,8 мг, 0,5221 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,189 мл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (1,845 мл, 23,95 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, обрабатывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом и разделяли слои. Органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества, 2-хлор-N-[[6-[5-(5,5-диметилпирролидин-3ил)пентиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамида (361 мг, 91%). МС-ИЭР m/z расч. 697,2425, найдено 698,2 (М+1)+; Время удержания: 0,64 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl 4-[5-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]-2 -pyridyl]amino]pentyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (416.8 mg, 0.5221 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.189 ml) and trifluoroacetic acid (1.845 ml, 23.95 mmol) was added to the mixture. and stirred the mixture at room temperature for 60 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, treated with saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate, and the layers were separated. The organic layer was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a white solid, 2-chloro-N-[[6-[5-(5,5-dimethylpyrrolidin-3yl)pentylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6- [3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carboxamide (361 mg, 91%). MS-ESI m/z calc. 697.2425, found 698.2 (M+1) + ; Retention time: 0.64 min (LC method A).

Стадия 12: 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-2λ6тиа-3,9,11,20,25-пентаазатетрацикло[19.3.1.111,14.05,10]гексакоза-1 (24),5,7,9,21 (25),22-гексаен-2,2,4трион (энантиомер 1) (соединение 63) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1H-nuразол-1-uл)-2λ6-тиа-3,9,11,20,25-nентаазатетрацикло[19.3.1.111,14.05,10]гексакоза1(24),5,7,9,21(25),22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 64)Step 12: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 thia-3,9,11,20, 25-pentaazatetracyclo[19.3.1.111,14.05,10]hexakose-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 63) and 12, 12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1H-nurazol-1-ul)-2λ 6 -thia-3,9,11,20,25-pentaazatetracyclo[19.3. 1.111,14.05,10]hexakose1(24),5,7,9,21(25),22-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 64)

К раствору 2-хлор-N-[[6-[5-(5,5-дuметuлпuрролидuн-3-ил)πентиламuно]-2-пuридил]сульфонил]-6[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (361 мг, 0,4736 ммоль) в диметилсульфоксиде (13,22 мл) добавляли карбонат калия (392,6 мг, 2,841 ммоль), фторид цезия (86,33 мг, 0,5683 ммоль) и небольшое количество молекулярных сит 3 А. Полученную смесь закрывали и нагревали до 165°С в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным хлоридом аммония и солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до 422 мг рыжевато-коричневого аморфного твердого вещества, которое подвергали хиральному разделению с помощью СКЖхроматографии с использованием LUX 3 (колонка 250x1 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 60% метанола (20 мМ добавки NH3)) / 40% диоксида углерода при 30 мл/мин, с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Hпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,20,25-пентаазатетрацикло[19.3.1.111,14.05,10]гексакоза1(24),5,7,9,21(25),22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 63) (74,4 мг, 47%) в виде белого твердого вещества;To a solution of 2-chloro-N-[[6-[5-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pentylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (361 mg, 0.4736 mmol) in dimethyl sulfoxide (13.22 ml), potassium carbonate (392.6 mg, 2.841 mmol), cesium fluoride (86.33 mg, 0.5683 mmol) and a small amount of 3 A molecular sieves. The resulting mixture was capped and heated to 165°C for 16 hours. The mixture was then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride and brine. The organic phase was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to 422 mg of a tan amorphous solid, which was subjected to chiral separation by SLC chromatography using LUX 3 (250 x 1 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 60% methanol (20 mM addition of NH 3 )) / 40% carbon dioxide at 30 ml/min, obtaining 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazole as the first eluted enantiomer -1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,20,25-pentaazatetracyclo[19.3.1.111,14.05,10]hexacose1(24),5,7,9,21(25),22-hexaene -2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 63) (74.4 mg, 47%) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.69 (bs, 1H), 8.19 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.78 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.48 (с, 1H), 7.08 (д, J=6.9 Гц, 2Н), 6.85 (д, J=8.0 Гц, 1H), 6.58 (с, 1H), 6.07 (д, J=2.6 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.84 (д, J=14.2 Гц, 1H), 3.06 (с, 1H), 2.89 (с, 1H), 2.79 (с, 1H), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 1.81 (дд, J=11.6, 5.4 Гц, 1H), 1.60 (д, J=9.1 Гц, 1H), 1.55 (д, J=6.2 Гц, 6Н), 1.47 (д, J=12.5 Гц, 3Н), 1.27 (д, J=26.3 Гц, 3Н), 1.01 (с, 1H), 0.98-0.93 (м, 2Н), 0.93-0.84 (m, 3Н), МС-ИЭР m/z расч. 661,2658, обнаружено 662,2 (М+1)+; Время удержания: 2,29 мин (способ ЖХ В), и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,20,25-пентаазатетрацикло[19.3.1.111,14.05,10]гексакоза1(24),5,7,9,21(25),22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 64) (79,2 мг, 50%) в виде белого твердого вещества;1H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.69 (bs, 1H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.08 (d, J=6.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.07 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.84 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.81 (dd, J=11.6, 5.4 Hz, 1H), 1.60 (d, J=9.1 Hz, 1H), 1.55 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.47 (d, J=12.5 Hz, 3H), 1.27 (d, J=26.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 3H), MS-ESI m/z calc. 661.2658, detected 662.2 (M+1) + ; Retention time: 2.29 min (LC method B), and the second enantiomer eluted was 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazole-1- yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,20,25-pentaazatetracyclo[19.3.1.111,14.05,10]hexacose1(24),5,7,9,21(25),22-hexaene-2, 2,4-trione (enantiomer 2) (compound 64) (79.2 mg, 50%) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ 12.50 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.56 (с, 1H), 7.14 (с, 1H), 6.91 (д, J=7.8 Гц, 2Н), 6.70 (с, 1H), 6.11 (с, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.88 (с, 1H), 3.06 (с, 1H), 2.74 (с, 1H), 2.62 (д, J=32.1 Гц, 1H), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.83 (дд, J=11.8, 5.3 Гц, 1H), 1.67-1.57 (м,1H NMR (400 MHz, DMSO-f,) δ 12.50 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 1H ), 3.06 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.62 (d, J=32.1 Hz, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.83 (dd, J=11.8, 5.3 Hz , 1H), 1.67-1.57 (m,

- 160 044967- 160 044967

1H), 1.55 (д, J=10.5 Гц, 6Н), 1.48 (т, J=12.1 Гц, 3Н), 1.30 (с, 2Н), 1.23 (с, 1H), 1.01 (д, J=9.5 Гц, 1H), 0.980.95 (м, 2Н), 0.95-0.87 (m, 3Н), МС-ИЭР m/z расч. 661.2658, найдено 662.2 (М+1)+; Время удержания:1H), 1.55 (d, J=10.5 Hz, 6H), 1.48 (t, J=12.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.01 (d, J=9.5 Hz, 1H), 0.980.95 (m, 2H), 0.95-0.87 (m, 3H), MS-ESI m/z calc. 661.2658, found 662.2 (M+1)+; Hold Time:

2.29 мин (способ ЖХ В).2.29 min (LC method B).

Пример 17: получение (14S)-8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (соединение 66)Example 17: Preparation of (14S)-8-[3-(3,3-Dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 66)

Стадия 1: трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин1-карбоксилатStep 1: tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine 1-carboxylate

Рацемический трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин1-карбоксилат (7 г, 16,97 ммоль) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak IG (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 40% метанола/60% диоксида углерода при 70 мл/мин в течение 11,0 мин (объем впрыска=500 мкл раствора 32 мг/мл в метаноле), что дает первый пик элюирования, трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (3,4481 г, 99%). МС-ИЭР m/z расч. 412,21442, найдено 413,2 (М+1)+; Время удержания: 0,63 мин (способ ЖХ А).Racemic tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine 1-carboxylate (7 g, 16.97 mmol) was subjected to chiral resolution using SLC chromatography using ChiralPak IG (250x21.2 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 40% methanol/60% carbon dioxide at 70 ml/min for 11.0 min (injection volume = 500 µl of 32 mg/ml solution in methanol) giving the first elution peak, tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (3.4481 g, 99%). MS-ESI m/z calc. 412.21442, found 413.2 (M+1) + ; Retention time: 0.63 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] - 2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Часть А: к 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоте (8,9 г, 24,60 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) медленно добавляли карбонилдиимидазол (4,4 г, 27,14 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч.Part A: to 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (8.9 g, 24.60 mmol) in tetrahydrofuran (80 ml) slowly carbonyldiimidazole (4.4 g, 27.14 mmol) was added. The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour.

Часть В: к трет-бутил(4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин1-карбоксилату (10,1 г, 24,48 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли 2,3,4,6,7,8,9,10октагидропиримидо[1,2-а]азепин (11,0 мл, 73,56 ммоль), затем активированный сложный эфир из части А и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакцию гасили 50 мл воды и большую часть тетрагидрофурана удаляли в вакууме. Оставшуюся смесь разбавляли водой (250 мл), содержащей хлористоводородную кислоту (26 мл 6 М, 156,0 ммоль), и подкисляли до рН 2-3. Прозрачный темно-желтый раствор экстрагировали этилацетатом (400 мл). Органическую фазу промывали 300 мл солевого раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, полу- 161 044967 чая густое масло желтого цвета. Неочищенную реакционную смесь хроматографировали на колонке с обращенной фазой С18 415g, элюируя смесью 50-100% вода/ацетонитрил с получением трет-бутил (4S)-4[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (11,2 г, 60%). МС-ИЭР m/z расч.Part B: to tert-butyl(4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine 1-carboxylate (10.1 g, 24.48 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) add 2,3,4,6,7,8,9,10octahydropyrimido[1,2-a]azepine (11.0 ml, 73.56 mmol), then the activated ester from part A and the mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. The reaction was quenched with 50 ml of water and most of the tetrahydrofuran was removed in vacuo. The remaining mixture was diluted with water (250 ml) containing hydrochloric acid (26 ml 6 M, 156.0 mmol) and acidified to pH 2-3. The clear dark yellow solution was extracted with ethyl acetate (400 ml). The organic phase was washed with 300 ml of brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a thick yellow oil. The crude reaction mixture was chromatographed on a C 18 415 g reverse phase column, eluting with 50-100% water/acetonitrile to give tert-butyl (4S)-4[3-[[6-[[2-chloro-6-[3- (3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (11.2 g, 60%). MS-ESI m/z calc.

755,3232, найдено 756,3 (М+1)+; Время удержания: 2,53 мин (способ ЖХ В).755.3232, found 756.3 (M+1)+; Retention time: 2.53 min (LC method B).

Стадия 3: 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соль трифторуксусной кислоты)Step 3: 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino] -2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (trifluoroacetic acid salt)

К трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклоnроnилпропокси)пирαзол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилату (16,7 г, 22,08 ммоль) в дихлорметане (80 мл) и толуоле (40 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл, 129,8 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 22 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе при 35°С, получая густое масло желтого цвета. Масло разбавляли дихлорметаном (80 мл) и толуолом (120 мл), и растворитель удаляли роторным испарением при 55°С. Процесс повторяли с дихлорметаном и толуолом, получая 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]N-[[6-[3-[(3S)-5,5 -диметилпирролидин-3 -ил] пропиламино]-2-пиридил] сульфонил] пиридин-3 карбоксамид (соль трифторацетата) (22,6 г, 133%, продукт загрязнен остаточным толуолом и трифторуксусной кислотой) в виде густого масла.K tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclononylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2- pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (16.7 g, 22.08 mmol) in dichloromethane (80 ml) and toluene (40 ml) was added trifluoroacetic acid (10 ml, 129, 8 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 22 hours. The solvent was removed by rotary evaporation at 35° C. to obtain a thick yellow oil. The oil was diluted with dichloromethane (80 ml) and toluene (120 ml), and the solvent was removed by rotary evaporation at 55°C. The process was repeated with dichloromethane and toluene, yielding 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin- 3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3 carboxamide (trifluoroacetate salt) (22.6 g, 133%, product contaminated with residual toluene and trifluoroacetic acid) as a thick oil.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.73 (с, 1H), 8.60 (с, 2Н), 8.39 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.11 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.71 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.63 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.26-7.22 (м, 1H), 6.75 (дд, J=8.5, 0.7 Гц, 1H), 6.20 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.40 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 3.36 (дк, J=12.0, 5.3 Гц, 1H), 3.24 (hept, J=6.7 Гц, 2Н), 2.80 (td, J=l 1.8, 10.8, 6.1 Гц, 1H), 2.41-2.32 (м, 1H), 2.02-1.85 (m, 3Н), 1.61-1.28 (m, 8Н), 1.24 (д, J=6.2 Гц, 4Н), 0.69 (qt, J=8.3, 5.0 Гц, 2Н), 0.49-0.34 (m, 3Н), 0.34-0.25 (м, 1H), 0.25-0.14 (м, 2Н), 0.11-0.00 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 655,27075, найдено 656,3 (М+1)+; Время удержания: 1,71 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.73 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.39 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.75 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.20 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.40 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.36 (dk, J=12.0, 5.3 Hz, 1H), 3.24 (hept, J=6.7 Hz, 2H), 2.80 (td, J=l 1.8, 10.8, 6.1 Hz, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 3H), 1.61-1.28 (m, 8H), 1.24 (d, J= 6.2 Hz, 4H), 0.69 (qt, J=8.3, 5.0 Hz, 2H), 0.49-0.34 (m, 3H), 0.34-0.25 (m, 1H), 0.25-0.14 (m, 2H), 0.11-0.00 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 655.27075, found 656.3 (M+1) + ; Retention time: 1.71 min (LC method B).

Стадия 4: (14S)-8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-nиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 66)Step 4: (14S)-8-[3-(3,3-Dicyclopropylpropoxy)-1H-nirazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 66)

К раствору 2-хлор-6-[3 -(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1 -ил]-N-[[6-[3-[(3 S)-5,5диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамида (соль трифторацетата) (17,5 г, 22,72 ммоль) в NMP (300 мл) добавляли карбонат калия (15,3 г, 110,7 ммоль), а затем фторид цезия (3,8 г, 25,02 ммоль). Смесь продували азотом в течение 5 мин. Смесь нагревали при 150°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли к воде (1200 мл) (использовали 5-литровую колбу, охлажденную на ледяной бане) и подкисляли осторожным добавлением хлористоводородной кислоты (20 мл 6 М, 120,0 ммоль), а затем твердой лимонной кислоты (45 г, 234,2 ммоль). Смесь перемешивали на ледяной бане в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием с использованием средней фритты (медленная фильтрация), влажный осадок на фильтре растворяли в этилацетате (1000 мл) и промывали 500 мл солевого раствора. Водную фазу отделяли, и органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, получая светло-желтую пену. Неочищенный продукт разбавляли ацетонитрилом, делили на 3 равных объема (15 мл) и хроматографировали на колонке с обращенной фазой C18 415g, элюируя смесью 50-100% ацетонитрил/вода с получением (14S)-8-[3-(3,3 дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (соединение 66) (8,91 г, 63%).To a solution of 2-chloro-6-[3 -(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1 -yl]-N-[[6-[3-[(3 S)-5,5dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino] Potassium carbonate (15.3 g, 110.7 mmol) was added to NMP (300 mL) and then cesium fluoride (3.8 g, 25.02 mmol). The mixture was purged with nitrogen for 5 minutes. The mixture was heated at 150°C for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, added to water (1200 ml) (using a 5-liter flask cooled in an ice bath) and acidified by careful addition of hydrochloric acid (20 ml 6 M, 120 .0 mmol), and then solid citric acid (45 g, 234.2 mmol). The mixture was stirred in an ice bath for 1 hour. The solid was collected by filtration using a medium frit (slow filtration), the wet filter cake was dissolved in ethyl acetate (1000 ml) and washed with 500 ml of brine. The aqueous phase was separated and the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered through celite and concentrated in vacuo to give a light yellow foam. The crude product was diluted with acetonitrile, divided into 3 equal volumes (15 ml) and chromatographed on a reverse phase C 18 415g column, eluting with 50-100% acetonitrile/water to give (14S)-8-[3-(3,3 dicyclopropylpropoxy )-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7 ,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 66) (8.91 g, 63%).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.48 (с, 1H), 8.20 (д, J=3.2 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.57 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.0 Гц, 1H), 6.97 (с, 2Н), 6.71 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.10 (д, J=3.2 Гц, 1H), 4.37 (т, J=6.7 Гц, 2Н), 3.91 (с, 1H), 3.15 (с, 1H), 2.95 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.71 (с, 1H), 2.12 (с, 1H), 1.95-1.71 (m, 4Н), 1.60 (д, J=3.3 Гц, 6Н), 1.51 (с, 3Н), 1.39-1.25 (м, 1H), 0.67 (дт, J=8.5, 4.1 Гц, 2Н), 0.47-0.33 (m, 4H), 0.30 (т, J=8.0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 8.20 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.12 (s, 1H) , 1.95-1.71 (m, 4H), 1.60 (d, J=3.3 Hz, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.39-1.25 (m, 1H), 0.67 (dt, J=8.5, 4.1 Hz, 2H ), 0.47-0.33 (m, 4H), 0.30 (t, J=8.0

- 162 044967- 162 044967

Гц, 1H), 0.20 (дд, J=9.7, 4.4 Гц, 2Н), 0.04 (д, J=8.3 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 619,29407, найдено 620,3 (М+1)+; Время удержания: 10,3 мин (способ ЖХ F).Hz, 1H), 0.20 (dd, J=9.7, 4.4 Hz, 2H), 0.04 (d, J=8.3 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 619.29407, found 620.3 (M+1)+; Retention time: 10.3 min (LC method F).

Пример 18: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-Ш-пиразол1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 72) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 H-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 73)Example 18: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-III-pyrazol1-yl)-2X 6 -thia-3,9,11,18,20 -pentaazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 72) and 12,12 -dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2Х 6 -thia-3,9,11,18,20-pentaazatetracyclo[17.2 .2.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 73)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-[(5-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(5-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1carboxylate

К трет-бутил 4-(3-аминопропил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилату (400 мг, 1,560 ммоль) и 6-хлорпиридин-3-сульфонамиду (300,5 мг, 1,560 ммоль) в диметилсульфоксиде (3,368 мл) добавляли карбонат калия (219,9 мг, 1,591 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом и выливали в насыщенный водный хлорид аммония. Слои разделяли, затем промывали органический слой насыщенным водным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали до желтой пены, которую очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-[(5-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1карбоксилат (347 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 412,21442, найдено 413,2 (М+1)+; Время удержания: 0,52 мин (способ ЖХ А).To tert-butyl 4-(3-aminopropyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (400 mg, 1.560 mmol) and 6-chloropyridine-3-sulfonamide (300.5 mg, 1.560 mmol) in dimethyl sulfoxide ( 3.368 ml) potassium carbonate (219.9 mg, 1.591 mmol) was added and the mixture was stirred at 100°C for 20 hours. Then allowed to cool to room temperature. Dilute with ethyl acetate and pour into saturated aqueous ammonium chloride. The layers were separated, then the organic layer was washed with saturated aqueous brine, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a yellow foam, which was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl 2,2 -dimethyl-4-[3-[(5-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1carboxylate (347 mg, 54%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 412.21442, found 413.2 (M+1)+; Retention time: 0.52 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 4-[3-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил] этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2 - пиридил] амино] пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[3-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ] -2 - pyridyl] amino] propyl] -2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Во флаконе объемом 20 мл 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (474,2 мг, 1,262 ммоль) и карбонил диимидазол (204,6 мг, 1,262 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (4,979 мл) и перемешивали в течение 120 мин при 50°С с приоткрытой крышкой. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(5-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (347 мг, 0,8411 ммоль) в тетрагидрофуране (6,642 мл) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (251,6 мкл, 1,682 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным хлоридом аммония, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили надIn a 20 ml vial, 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (474.2 mg, 1.262 mmol) and carbonyl diimidazole ( 204.6 mg, 1.262 mmol) were combined in tetrahydrofuran (4.979 ml) and stirred for 120 min at 50°C with the lid ajar. Then tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-[(5-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (347 mg, 0.8411 mmol) in tetrahydrofuran (6.642 ml) was added with followed by the addition of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (251.6 µl, 1.682 mmol) and the reaction mixture was heated at 50°C for 16 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride, and after - saline solution. The organic layers were separated and dried over

- 163 044967 сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая чистый продукт, а также смешанные фракции. Смешанные фракции концентрировали и повторно очищали с использованием метода ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя колонку Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемую Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX) и двойной градиент 30-99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С). Чистые фракции после предварительной очистки с обращенной фазой объединяли и ацетонитрил удаляли роторным испарением. Остаток растворяли в этилацетате и промывали небольшим количеством насыщенного водного бикарбоната натрия, затем сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества, которое объединяли с чистым продуктом из колонки с силикагелем, получая трет-бутил 4-[3-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (539,2 мг, 83%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 769,2636, найдено 770,2 (М+1)+; Время удержания: 0,84 мин (способ ЖХ А).- 163 044967 sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to obtain pure product as well as mixed fractions. The mixed fractions were concentrated and re-purified using a reverse phase HPLC-MS method using a Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (part number: 00C-4252-U0-AX) and double gradient 30-99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile, flow rate=50 ml/min, injection volume=950 µl and column temperature= 25°C). Pure fractions from reverse phase prepurification were pooled and acetonitrile was removed by rotary evaporation. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with a small amount of saturated aqueous sodium bicarbonate, then dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a white solid, which was combined with the pure product from the silica gel column to give tert-butyl 4-[3-[[5 -[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl] -2.2 -dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (539.2 mg, 83%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 769.2636, found 770.2 (M+1)+; Retention time: 0.84 min (LC method A).

Стадия 3: 2-хлор-Х-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропиламино]-3-пиридил]сульфонил]-6-[3[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамидStep 3: 2-chloro-X-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-3-pyridyl]sulfonyl]-6-[3[2-[1-(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxamide

трет-Бутил 4-[3-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (539,2 мг, 0,7000 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,353 мл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (2,474 мл, 32,11 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Концентрировали смесь до сухости при пониженном давлении, растворяли в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия и этилацетате и разделяли на слои (растворимость продукта в этилацетате в этих условиях низкая, помогает добавление некоторого количества метанола, необходимого для испарения органического слоя без использования твердого осушающего агента). Органический слой концентрировали роторным испарением с последующей сушкой в вакууме, получая 2-хлор-Х-[[6-[3-(5,5диметилпирролидин-3-ил)пропиламино]-3-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (423,3 мг, 90%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 669,2112, найдено 670,2 (М+1)+; Время удержания: 0,56 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl 4-[3-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]-2 -pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (539.2 mg, 0.7000 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.353 ml) and trifluoroacetic acid (2.474 ml, 32.11 mmol) was added to the mixture. , and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, dissolved in saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate and separated into layers (the solubility of the product in ethyl acetate under these conditions is low, the addition of some methanol helps to evaporate the organic layer without the use of a solid drying agent). The organic layer was concentrated by rotary evaporation followed by drying in vacuo to give 2-chloro-X-[[6-[3-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-3-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[ 2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (423.3 mg, 90%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 669.2112, found 670.2 (M+1) + ; Retention time: 0.56 min (LC method A).

Стадия 4: 12,12-диметил-8-(3- {2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси }-1 H-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 62)Step 4: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11,18,20 -pentaazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 62)

К раствору 2-хлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3 -ил)пропиламино]-3-пиридил]сульфонил] -6[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (423,3 мг, 0,6317 ммоль) в диметилсульфоксиде (16,93 мл) добавляли карбонат калия (523,8 мг, 3,790 ммоль), фторид цезия (115,1 мг, 0,7577 ммоль) и небольшое количество молекулярных сит 3 А. Полученную смесь закрывали и нагревали до 165°С в течение 16 ч. Повышали температуру до 175°С и перемешивали 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным хлоридом аммония и солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до 500 мг желтовато-коричневого аморфного твердого вещества, которое фильтровали и очищали с использованием метода ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием колонки Luna С18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), и двойного градиента от 30-99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С) с получением 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси} -1Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20 гексаен-2,2,4-триона (соединение 62) (24,2 мг, 6%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3 -yl)propylamino]-3-pyridyl]sulfonyl]-6[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (423.3 mg, 0.6317 mmol) in dimethyl sulfoxide (16.93 ml), potassium carbonate (523.8 mg, 3.790 mmol), cesium fluoride (115 .1 mg, 0.7577 mmol) and a small amount of 3 A molecular sieves. The resulting mixture was sealed and heated to 165°C for 16 hours. The temperature was raised to 175°C and stirred for 3 hours, then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride and saline. The organic phase was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to 500 mg of a tan amorphous solid, which was filtered and purified using reverse phase HPLC-MS using a Luna C 18 (2) column (75x30 mm, particle size 5 µm), sold by Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), and a double gradient of 30-99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B =acetonitrile, flow rate=50 ml/min, injection volume=950 µl and column temperature=25°C) to give 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,20-pentaazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23) .20 hexaene-2,2,4-trione (compound 62) (24.2 mg, 6%) as a white solid.

- 164 044967- 164 044967

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.13 (с, 1H), 8.38 (с, 1H), 8.17 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.91-7.64 (м, 2Н),1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.13 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.91-7.64 (m, 2H),

7.42 (с, 1H), 6.63 (д, J=8.8 Гц, 1H), 6.09 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.30 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 3.64 (с, 1H), 2.88 (с, 1H),7.42 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.88 (s, 1H),

2.07 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 2.03-1.92 (м, 2Н), 1.80-1.71 (м, 1H), 1.54 (с, 3Н), 1.48 (с, 3Н), 1.38 (к, J=13.8, 11.4 Гц,2.07 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.38 (k, J= 13.8, 11.4 Hz,

4Н), 0.98-0.92 (м, 2Н), 0.92-0.85 (m, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 633,2345, найдено 634,2 (М+1)+; Время удержания: 2,03 мин (способ ЖХ В).4H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 3H). MS-ESI m/z calc. 633.2345, found 634.2 (M+1)+; Retention time: 2.03 min (LC method B).

Стадия 5: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 72) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Hпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 73)Step 5: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia3,9,11,18,20 -pentaazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 72) and 12 ,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,20-pentaazatetracyclo[17.2. 2.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 73)

Рацемический 12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 H-пиразол-1 -ил)2λ6-тиа-3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (17 мг, 0,02565 ммоль) подвергали хиральному разделению путем СКЖ-хроматографии с исполь зованием ChiralPak AS-H (колонка 250x 10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 18% метанола (20 мМ добавки NH3)/82% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 8,0 мин (объем впрыска=70 мкл 24 мг/мл раствора в смеси 90% метанола/10% диметилсульфоксида с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1H-пиразол-1ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 72) (6,34 мг, 78%) в виде белого твердого вещества; МС-ИЭР m/z расч. 633,2345, обнаружено 634,4 (М+1)+; время удерживания: 2,08 мин (способ ЖХ В) и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 73) (5,54 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.Racemic 12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)2λ 6 -thia-3,9,11,18,20- pentaazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (17 mg, 0.02565 mmol) was subjected to chiral resolution by SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250x 10 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 18% methanol (20 mM NH 3 additive)/82% carbon dioxide at 10 ml/min for 8.0 min (injection volume = 70 µl of 24 mg/ml solution in 90% methanol/10% dimethyl sulfoxide to give 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy as the first eluted enantiomer }-1H-pyrazol-1yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,20-pentaazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23 ),20-hexaene2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 72) (6.34 mg, 78%) as a white solid; ESI-MS m/z calculated 633.2345, found 634.4 (M+1) + ; retention time: 2.08 min (LC method B) and as the second eluted enantiomer 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}- 1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,20-pentaazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20- hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 73) (5.54 mg, 68%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.13 (с, 1H), 8.63 (с, 1H), 8.43 (с, 1H), 8.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.89 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.85 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.54 (с, 1H), 6.90 (дд, J=8.3, 3.5 Гц, 1H), 6.67 (дд, J=9.0, 3.1 Гц, 1H), 6.11 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.66 (с, 1H), 2.90 (с, 1H), 2.08 (д, J=7.1 Гц, 2Н), 1.92 (с, 3Н), 1.77 (д, J=12.5 Гц, 1H), 1.64 (д, J=13.8 Гц, 1H), 1.55 (с, 3Н), 1.48 (с, 3Н), 1.46-1.34 (m, 3Н), 1.34 (с, 1H), 0.97-0.94 (м, 2Н), 0.88 (с, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 633,2345, найдено 634,3 (М+1)+; Время удержания: 2,08 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.90 (dd, J=8.3, 3.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.08 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.77 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.64 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46- 1.34 (m, 3H), 1.34 (s, 1H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.88 (s, 2H). MS-ESI m/z calc. 633.2345, found 634.3 (M+1) + ; Retention time: 2.08 min (LC method B).

Пример 19: получение (14S)-12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1 -ил)-18-окса-2λ6-тиа-3,9,11 -триазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 77)Example 19: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1 -yl)-18-oxa-2λ 6 -thia-3 ,9,11-triazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 77)

Из: (3 S)-3 -(3 -гидроксипропил)-5,5-диметил-пирролидин-2-онаFrom: (3 S)-3-(3-hydroxypropyl)-5,5-dimethyl-pyrrolidin-2-one

Рацемический 3-(3-гидроксипропил)-5,5-диметил-пирролидин-2-он (100 г, 566,5 ммоль) разделяли хиральной СКЖ хроматографией с использованием ChiralPak AD-H (колонка 2x25 см) с подвижной фазой 30% метанола/диоксида углерода при 60 мл/мин (объем впрыска=1 мл раствора 20 мг/мл в метаноле с получением первого элюированного энантиомера (3S)-3-(3-гидроксипропил)-5,5-диметил-пирролидин2-она (47 г, 48%) в виде грязно-белого твердого вещества.Racemic 3-(3-hydroxypropyl)-5,5-dimethyl-pyrrolidin-2-one (100 g, 566.5 mmol) was separated by chiral SLC chromatography using a ChiralPak AD-H (2x25 cm column) with a mobile phase of 30% methanol /carbon dioxide at 60 ml/min (injection volume = 1 ml of a 20 mg/ml solution in methanol to obtain the first eluted enantiomer (3S)-3-(3-hydroxypropyl)-5,5-dimethyl-pyrrolidin2-one (47 g , 48%) as an off-white solid.

- 165 044967- 165 044967

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 7.63 (с, 1H), 4.38 (т, J=5.1 Гц, 1H), 3.39 (т, J=5.6 Гц, 2Н), 2.37 (ddt,1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.63 (s, 1H), 4.38 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.39 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.37 (ddt,

J=13.9, 9.6, 4.4 Гц, 1H), 2.02 (дд, J=12.3, 8.6 Гц, 1H), 1.78-1.64 (м, 1H), 1.42 (td, J=12.8, 12.3, 8.4 Гц, 3Н),J=13.9, 9.6, 4.4 Hz, 1H), 2.02 (dd, J=12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.42 (td, J=12.8, 12.3, 8.4 Hz, 3H) ,

1.16 (д, J=17.9 Гц, 7Н). МС-ИЭР m/z расч. 171,12593, найдено 172,0 (М+1)+; Время удержания: 0,61 мин (способ ЖХ В).1.16 (d, J=17.9 Hz, 7H). MS-ESI m/z calc. 171.12593, found 172.0 (M+1)+; Retention time: 0.61 min (LC method B).

Стадия 2: 3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропан-1-олStep 2: 3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propan-1-ol

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 5 л снабжали механической мешалкой, колпаком для нагрева, капельной воронкой, датчиком/контроллером температуры J-Kem и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали гранулы алюмогидрида лития (46,53 г, 1,226 моль). Затем в сосуд загружали тетрагидрофуран (500 мл, 20 мл/г). Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 20°С. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 0,5 ч, чтобы дать гранулам раствориться. Температура реактора полученной серой суспензии составляла 24°С. В капельную воронку загружали раствор (38)-3-(3-гидроксипропил)-5,5-диметилпирролидин-2-она (60 г, 350,4 ммоль) в тетрагидрофуране (600 мл) и прозрачный бледно-желтый раствор добавляли по каплям в течение 90 мин. Для растворения требовалось небольшое нагревание. После завершения добавления температура резервуара полученной сероватой суспензии была зафиксирована на уровне 24°С. Затем смесь нагревали до температуры котла 65°С и условия поддерживались в течение 72 ч. Анализ реакционной смеси в этот момент показал, что некоторое количество остаточного исходного материала все еще остается, и никаких изменений в образовании продукта. Впоследствии реакция была остановлена на этом этапе. Нагревательный кожух был удален, и сосуд был снабжен охлаждающей баней. Суспензию охлаждали до 0°С с помощью охлаждающей бани из измельченного льда/воды, а затем гасили очень медленным добавлением воды (46,53 мл) по каплям, затем 15 мас.% раствора гидроксида натрия (46,53 мл) и затем снова воды (139,59 мл). Температура полученной белой суспензии составляла 5°С. Охлаждающую баню удаляли, и сосуд снова снабжали нагревательным кожухом. Суспензию нагревали до 60°С и выдерживали в течение 30 мин. Теплую суспензию фильтровали под вакуумом через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой со слоем целита 25 мм. Затем осадок на фильтре промывали вытеснением тетрагидрофураном при 60°С (2 х350 мл) и затем вытягивали в течение 30 мин. Прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (55 г, 0,349 моль, выход 99%) прозрачного светложелтого вязкого масла в качестве желаемого продукта, 3-[(3s)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропан-1ола (55 г, 100%).A 5 L three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, heating hood, dropping funnel, J-Kem temperature sensor/controller, and nitrogen inlet/outlet. Lithium aluminum hydride granules (46.53 g, 1.226 mol) were loaded into a vessel under a nitrogen atmosphere. Tetrahydrofuran (500 ml, 20 ml/g) was then charged into the vessel. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 20°C. The mixture was left stirring at room temperature for 0.5 h to allow the granules to dissolve. The reactor temperature of the resulting sulfur suspension was 24°C. A solution of (38)-3-(3-hydroxypropyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one (60 g, 350.4 mmol) in tetrahydrofuran (600 ml) was loaded into a dropping funnel and the clear pale yellow solution was added dropwise within 90 min. A little heat was required to dissolve. After addition was completed, the reservoir temperature of the resulting grayish slurry was recorded at 24°C. The mixture was then heated to a kettle temperature of 65°C and conditions were maintained for 72 hours. Analysis of the reaction mixture at this point indicated that some residual starting material still remained and no change in product formation. The reaction was subsequently stopped at this stage. The heating mantle was removed and the vessel was provided with a cooling bath. The suspension was cooled to 0°C using a crushed ice/water cooling bath and then quenched by very slowly adding water (46.53 ml) dropwise, then 15 wt% sodium hydroxide solution (46.53 ml) and then water again (139.59 ml). The temperature of the resulting white suspension was 5°C. The cooling bath was removed and the vessel was again fitted with a heating mantle. The suspension was heated to 60°C and kept for 30 minutes. The warm suspension was filtered under vacuum through a Buchner funnel fitted with a glass frit containing a 25 mm layer of celite. The filter cake was then washed with tetrahydrofuran displacement at 60°C (2 x 350 ml) and then stretched for 30 min. The clear filtrate was concentrated under reduced pressure to give (55 g, 0.349 mol, 99% yield) a clear light yellow viscous oil as the desired product, 3-[(3s)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propan-1ol (55 g, 100%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3.36 (т, J=6.3 Гц, 3Н), 2.95 (дд, J=10.6, 7.6 Гц, 1H), 2.40 (дд, J=10.6, 7.7 Гц, 1H), 2.12-1.97 (м, 1H), 1.69 (дд, J=12.1, 8.2 Гц, 1H), 1.47-1.25 (m, 5H), 1.08 (с, 3Н), 1.02 (с, 3Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.36 (t, J=6.3 Hz, 3H), 2.95 (dd, J=10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=10.6, 7.7 Hz, 1H ), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.69 (dd, J=12.1, 8.2 Hz, 1H), 1.47-1.25 (m, 5H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).

Стадия 3: трет-бутил (48)-4-(3-гидроксипропил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат он онStep 3: tert-butyl (48)-4-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate he he

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л снабжали механической мешалкой, охлаждающей баней, капельной воронкой, датчиком температуры J-Kem и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали 3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропан-1-ол (25 г, 159,0 ммоль) и дихлорметан (250 мл), что давало прозрачный светло-желтый раствор. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. В охлаждающую баню загружали колотый лед/воду, и температуру в емкости понижали до 0°С. В капельную воронку загружали триэтиламин (22,16 мл, 159,0 ммоль), который затем добавляли в чистом виде по каплям в течение 5 мин. Экзотерма не наблюдалось. Затем в капельную воронку загружали ди-трет-бутилдикарбонат (31,32 г, 143,5 ммоль), растворенный в дихлорметане (150 мл). Затем по каплям в течение 30 мин добавляли прозрачный бледно-желтый раствор, что приводило к мягкому выделению газа. Экзотерма не наблюдалось. Охлаждающую баню удаляли и полученному прозрачному светло-желтому раствору давали нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и разделяли водой (75 мл). Органический слой удаляли и промывали насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над сульфатом натрия (150 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (45 г) прозрачного светло-желтого масла в качестве желаемого сырого продукта. Материал очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (жидкая загрузка дихлорметаном), элюируя градиентом от 100% дихлорметана до 10% метилового спирта в дихлорметане в течение 60 мин, собирая фракции по 50 мл. Фракции желаемого продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (48)-4-(3-гидроксипропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (39 г, 95%).A 1 L three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, cooling bath, dropping funnel, J-Kem temperature probe, and nitrogen inlet/outlet. 3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propan-1-ol (25 g, 159.0 mmol) and dichloromethane (250 ml) were charged into a vessel under a nitrogen atmosphere, which gave a clear light yellow solution. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. Crushed ice/water was loaded into the cooling bath and the temperature in the container was lowered to 0°C. The addition funnel was charged with triethylamine (22.16 mL, 159.0 mmol), which was then added neat dropwise over 5 min. No exotherm was observed. Di-tert-butyl dicarbonate (31.32 g, 143.5 mmol) dissolved in dichloromethane (150 ml) was then charged into the addition funnel. A clear, pale yellow solution was then added dropwise over 30 minutes, causing a gentle evolution of gas. No exotherm was observed. The cooling bath was removed and the resulting clear light yellow solution was allowed to warm to room temperature and stirring was continued at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was transferred to a separatory funnel and partitioned with water (75 ml). The organic layer was removed and washed with brine (75 ml), dried over sodium sulfate (150 g) and then filtered through a Buchner funnel with a glass frit. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain (45 g) a clear light yellow oil as the desired crude product. The material was purified by flash chromatography on a silica gel column (liquid loading with dichloromethane), eluting with a gradient of 100% dichloromethane to 10% methyl alcohol in dichloromethane over 60 min, collecting 50 ml fractions. The desired product fractions were combined and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl (48)-4-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (39 g, 95%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.35 (т, J=5.2 Гц, 1H), 3.54 (дт, J=12.2, 6.3 Гц, 1H), 3.38 (т, J=5.8 Гц, 2Н), 2.76 (к, J=10.2 Гц, 1H), 1.47 (с, 3Н), 1.44-1.28 (m, 18H), 1.24 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 257,1991,1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.35 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.54 (dt, J=12.2, 6.3 Hz, 1H), 3.38 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.76 (k, J=10.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.44-1.28 (m, 18H), 1.24 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 257.1991,

- 166 044967 найдено 258,1 (М+1)+; Время удержания: 1,55 мин (способ ЖХ В).- 166 044967 found 258.1 (M+1)+; Retention time: 1.55 min (LC method B).

Стадия 4: трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-(3-метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилатStep 4: tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-(3-methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine-1-carboxylate

Трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл снабжали механической мешалкой, охлаждающей баней, капельной воронкой, датчиком температуры J-Kem и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд загружали в атмосфере азота трет-бутил (4S)-4-(3-гидроксипропuл)-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат (25 г, 97,14 ммоль) и дихлорметан (250 мл), что давало прозрачный бесцветный раствор. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. В охлаждающую баню загружали колотый лед/воду, и температуру в емкости понижали до 0°С. В капельную воронку загружали триэтиламин (17,60 мл, 126,3 ммоль), который добавляли в чистом виде по каплям в течение 5 мин. Экзотерма не наблюдалось. Затем в капельную воронку загружали метансульфонилхлорид (8,277 мл, 106,9 ммоль), который добавляли в чистом виде по каплям в течение 15 мин, что приводило к светло-желтой суспензии и экзотермической реакции до 4°С. Смесь продолжали перемешивать при <5°С в течение 1 ч, когда анализ ЖХ/МС показал полное израсходование исходного материала. Реакционную смесь дополнительно разбавляли дихлорметаном (200 мл) и затем выливали в насыщенный раствор хлорида аммония (250 мл). Затем двухфазную смесь переносили в делительную воронку. Органический слой удаляли, промывали насыщенным раствором хлорида аммония (150 мл), сушили над сульфатом натрия (150 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-(3-метилсульфонилоксипропил)nирролидин1-карбоксилат (29 г, 89%) в виде прозрачного масла янтарного цвета.A 500 mL three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, cooling bath, dropping funnel, J-Kem temperature probe, and nitrogen inlet/outlet. Tert-butyl (4S)-4-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (25 g, 97.14 mmol) and dichloromethane (250 ml) were charged into the vessel under a nitrogen atmosphere, resulting in a clear, colorless solution. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. Crushed ice/water was loaded into the cooling bath and the temperature in the container was lowered to 0°C. The addition funnel was charged with triethylamine (17.60 mL, 126.3 mmol), which was added neat dropwise over 5 min. No exotherm was observed. The addition funnel was then charged with methanesulfonyl chloride (8.277 mL, 106.9 mmol), which was added neat dropwise over 15 min, resulting in a light yellow suspension and an exothermic reaction at 4°C. The mixture was continued to stir at <5°C for 1 hour when LC/MS analysis indicated complete consumption of the starting material. The reaction mixture was further diluted with dichloromethane (200 ml) and then poured into saturated ammonium chloride solution (250 ml). The two-phase mixture was then transferred to a separatory funnel. The organic layer was removed, washed with saturated ammonium chloride solution (150 ml), dried over sodium sulfate (150 g) and then filtered through a Buchner funnel with a glass frit. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-(3-methylsulfonyloxypropyl)n-pyrrolidine 1-carboxylate (29 g, 89%) as a clear amber oil.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.19 (т, J=6.4 Гц, 2Н), 3.16 (с, 3Н), 2.79 (к, J=10.2 Гц, 1H), 2.11 (с, 1H), 1.90 (td, J=13.5, 6.0 Гц, 1H), 1.66 (ддд, J=15.8, 7.6, 4.0 Гц, 2Н), 1.51-1.22 (m, 20H). МС-ИЭР m/z расч. 335,17664, найдено 336,1 (М+1)+; Время удержания: 1,74 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.19 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.79 (k, J=10.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.90 (td, J=13.5, 6.0 Hz, 1H), 1.66 (ddd, J=15.8, 7.6, 4.0 Hz, 2H), 1.51-1.22 (m, 20H). MS-ESI m/z calc. 335.17664, found 336.1 (M+1) + ; Retention time: 1.74 min (LC method B).

Стадия 5: трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-(3-сульфамоилфенокси)nропил]пирролидин-1карбоксилатStep 5: tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-(3-sulfamoylphenoxy)nropyl]pyrrolidine-1carboxylate

В колбу на 100 мл добавляли 3-гидроксибензолсульфонамид (750 мг, 4,331 ммоль) и N, Nдиметилформамид (15 мл). К смеси добавляли карбонат калия (1,8 г, 13,02 ммоль) и трет-бутил (4S)-2,2диметил-4-(3-метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилат (1,5 г, 4,471 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем нагревали до 50°С в течение 5 ч. Затем смесь выливали в 1 н. лимонную кислоту и экстрагировали этилацетатом (2Х). Объединенные органические фракции сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до желтого масла, которое очищали хроматографией на колонке с силикагелем (80-граммовая колонка), используя градиент от 100% гексанов до 65% этилацетата в гексане, с получением третбутил(48)-2,2-диметил-4-[3-(3-сульфамоилфенокси)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (868 мг, 49%) в виде светло-желтой пены.3-Hydroxybenzenesulfonamide (750 mg, 4.331 mmol) and N,Ndimethylformamide (15 mL) were added to a 100 mL flask. Potassium carbonate (1.8 g, 13.02 mmol) and tert-butyl (4S)-2,2dimethyl-4-(3-methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine-1-carboxylate (1.5 g, 4.471 mmol) were added to the mixture at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 48 hours, then heated to 50°C for 5 hours. Then the mixture was poured into 1 N. citric acid and extracted with ethyl acetate (2X). The combined organic fractions were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a yellow oil, which was purified by silica gel column chromatography (80 g column) using a gradient of 100% hexanes to 65% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl(48)- 2,2-dimethyl-4-[3-(3-sulfamoylphenoxy)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (868 mg, 49%) as a light yellow foam.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.47 (т, J=8.0 Гц, 1H), 7.40-7.36 (м, 1H), 7.34 (д, J=3.7 Гц, 3Н), 7.15 (д, J=8.3 Гц, 1H), 4.02 (т, J=6.1 Гц, 2Н), 3.58 (дд, J=17.4, 7.1 Гц, 1H), 2.81 (к, J=10.3 Гц, 1H), 2.15 (с, 1H), 1.99-1.85 (м, 1H), 1.74 (дт, J=13.3, 6.4 Гц, 2Н), 1.46 (дд, J=14.6, 9.4 Гц, 3Н), 1.38 (т, J=10.4 Гц, 12Н), 1.25 (с, 3Н).МС-ИЭР m/z расч. 412,2032, найдено 413,2 (М+1)+; Время удержания: 1,86 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.34 (d, J=3.7 Hz, 3H), 7.15 (d, J =8.3 Hz, 1H), 4.02 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=17.4, 7.1 Hz, 1H), 2.81 (k, J=10.3 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H ), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.74 (dt, J=13.3, 6.4 Hz, 2H), 1.46 (dd, J=14.6, 9.4 Hz, 3H), 1.38 (t, J=10.4 Hz, 12H) , 1.25 (s, 3Н).MS-ESI m/z calc. 412.2032, found 413.2 (M+1) + ; Retention time: 1.86 min (LC method E).

Стадия 6: трет-бутил (4S)-4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трuфторметил)циклопропuл]этокси]пиразол1 -ил]пиридин-3 -карбонил]сульфамоил]фенокси]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 6: tert-butyl (4S)-4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol1 -yl]pyridin-3 - carbonyl]sulfamoyl]phenoxy]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (342 мг, 0,9102 ммоль) и карбонил диимидазол (148 мг, 0,9127 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (5,5 мл) и перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Затем добавляли трет-бутил (48)-2,2-диметил-4-[3-(3сульфамоилфенокси)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (250 мг, 0,6060 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (230 мкл, 1,538 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а после солевым раствором. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпа- 167 044967 ривали, а затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г) на колонке с использованием градиента от 100% гексанов до 75% этилацетата в гексанах для получения трет-бутил(4S)-4-[3-[3-[[2хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]фенокси]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (368 мг, 79%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 769,2524, найдено 770,2 (М+1)+; Время удержания: 2,12 мин (способ ЖХ G).2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (342 mg, 0.9102 mmol) and carbonyl diimidazole (148 mg, 0.9127 mmol) were combined in tetrahydrofuran (5.5 ml) and stirred for 1 hour at 50°C. Then tert-butyl (48)-2,2-dimethyl-4-[3-(3sulfamoylphenoxy)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (250 mg, 0.6060 mmol) was added, followed by 1,8diazabicyclo[5.4.0] undec-7-ene (230 μl, 1.538 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 18 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, followed by saline. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by column chromatography on silica gel (40 g) using a gradient of 100% hexanes to 75% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl( 4S)-4-[3-[3-[[2chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]phenoxy]propyl ]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (368 mg, 79%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 769.2524, found 770.2 (M+1)+; Retention time: 2.12 min (LC method G).

Стадия 7: (14S)-12,12-диметил-8-(3- {2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)18-окса-2λ6-тиа-3,9,11 -триазатетрацикло[ 17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4трион (соединение 77)Step 7: (14S)-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)18-oxa-2λ 6 -thia- 3,9,11-triazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (compound 77)

Часть А: трет-бутил (4S)-4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклоnроnил]этокси]nиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]фенокси]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (368 мг, 0,4778 ммоль) растворяли в дихлорметане (7,6 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (4M в диоксане) (4,0 мл 4 М, 16,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, повторно растворяли в этилацетате, затем добавляли 2 М водного карбоната натрия (5 мл), чтобы получить рН ~ 10. Экстрагировали органический слой этилацетатом (2x10 мл), промывали солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении.Part A: tert-butyl (4S)-4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclononyl]ethoxy]nirazol-1yl]pyridin-3- carbonyl]sulfamoyl]phenoxy]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (368 mg, 0.4778 mmol) was dissolved in dichloromethane (7.6 ml) and hydrochloric acid (4M in dioxane) was added to the mixture (4, 0 ml 4 M, 16.00 mmol) and stirred at room temperature for 30 min. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, redissolved in ethyl acetate, then 2M aqueous sodium carbonate (5 ml) was added to give a pH of ~10. Extracted the organic layer with ethyl acetate (2x10 ml), washed with brine, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure.

Часть В: объединяли материалы из части А и карбонат калия (345 мг, 2,496 ммоль), фторид цезия (115 мг, 0,7571 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (7,6 мл) во флаконе, продували азотом, закупоривали, нагревали до 150°С и перемешивали в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали, затем очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, используя колонку C18 и метод 30-99 А1-В1 (ацетонитрил-вода+5 мМ хлористоводородная кислота), с получением (14S)-12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-18-окса-2λ6-тиа3,9,11 -триазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (соединение 77) (62,1 мг, 20%) в виде грязно-белого твердого вещества.Part B: Combine materials from Part A and potassium carbonate (345 mg, 2.496 mmol), cesium fluoride (115 mg, 0.7571 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (7.6 ml) in a vial, purged with nitrogen, stopper , heated to 150°C and stirred for 20 hours. Cooled to room temperature. The mixture was filtered then purified by preparative reverse phase HPLC using a C 18 column and Method 30-99 A1-B1 (acetonitrile-water + 5 mM hydrochloric acid) to give (14S)-12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-18-oxa-2λ 6 -thia3,9,11 -triazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 77) (62.1 mg, 20%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12.40 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.85 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.57 (т, J=6.5 Гц, 2Н), 7.50 (с, 1H), 7.46-7.32 (м, 1H), 6.94 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.34 (дт, J=14.1, 5.6 Гц, 3Н), 4.21-4.04 (м, 1H), 2.90-2.78 (м, 1H), 2.71 (дд, J=19.5, 9.2 Гц, 1H), 2.26-2.12 (м, 1H), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.85 (дд, J=11.8, 5.5 Гц, 1H), 1.75-1.64 (м, 2Н), 1.55 (s, 6H), 1.50 (д, J=12.4 Гц, 1H), 1.47-1.36 (м, 1H), 1.28-1.19 (м, 1H), 0.98-0.93 (м, 2Н), 0.88 (т, J=5.2 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 633,22327, обнаружено 634,2 (М+1)+; Время удержания: 2,3 мин (метод ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ 12.40 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.46-7.32 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.34 (dt, J =14.1, 5.6 Hz, 3H), 4.21-4.04 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.71 (dd, J=19.5, 9.2 Hz, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.85 (dd, J=11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.50 (d, J=12.4 Hz , 1H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.88 (t, J=5.2 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 633.22327, detected 634.2 (M+1)+; Retention time: 2.3 min (LC method E).

Пример 20: получение (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (соединение 79)Example 20: Preparation of (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 thia-3,9,11,18,23- pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 79)

Стадия 1: 3-(3,3-диметилбутил)пирролидин-2-он о оStep 1: 3-(3,3-dimethylbutyl)pyrrolidin-2-one o o

К раствору 2-пирролидона (32,0 г, 0,376 моль) в безводном тетрагидрофуране (900 мл) добавляли н- 168 044967 бутиллитий (2,3 М в гексане, 343 мл, 0,790 моль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси по каплям при -78°С добавляли раствор 1-хлор-3,3диметилбутана (45,3 г, 0,376 моль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при -78°С, а затем медленно повышали до комнатной температуры. Реакцию гасили 20% водным раствором хлорида аммония (500 мл). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x250 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с гексаном (50 мл), получая 3-(3,3-диметилбутил)пирролидин-2-он (9,091 г, 14%) в виде бело го кристаллического твердого вещества.To a solution of 2-pyrrolidone (32.0 g, 0.376 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (900 ml) was added n-168 044967 butyllithium (2.3 M in hexane, 343 ml, 0.790 mol) at -78°C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. A solution of 1-chloro-3,3dimethylbutane (45.3 g, 0.376 mol) in anhydrous tetrahydrofuran (100 ml) was added dropwise to the reaction mixture at -78°C. The reaction mixture was stirred for 10 minutes at -78°C and then slowly raised to room temperature. The reaction was quenched with a 20% aqueous solution of ammonium chloride (500 ml). The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x250 ml). The combined organic layers were washed with brine (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was triturated with hexane (50 ml) to give 3-(3,3-dimethylbutyl)pyrrolidin-2-one (9.091 g, 14%) as a white crystalline solid.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 5.70 (s, br, 1H), 3.32 (м, 2Н), 2.29 (м, 2Н), 1.86 (м, 1H), 1.79 (м, 1H), 1.26 (m, 3Н), 0.90 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z: расч. 169.1, найдено 169.9 (М+1)+.1H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 5.70 (s, br, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.26 (m , 3H), 0.90 (s, 9H). MS-ESI m/z: calc. 169.1, found 169.9 (M+1)+.

Стадия 2: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[(2,6-дихлорпиридин-3-карбонил)сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[(2,6-dichloropyridin-3-carbonyl)sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1 -carboxylate

В круглодонную колбу на 250 мл загружали в атмосфере азота 2,6-дихлорпиридин-3-карбоновую кислоту (1,14 г, 5,937 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (20 мл). Добавляли карбонилдиимидазол (964 мг, 5,945 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. В отдельной колбе на 100 мл раствор трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (1,529 г, 3,706 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) получали в атмосфере азота и затем добавляли через шприц в раствор активированного сложного эфира. Через шприц добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,2 мл, 8,024 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученное густое масло обрабатывали этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Добавляли хлористоводородную кислоту (4 мл 6 М, 24,00 ммоль) и две фазы разделяли. Водную фазу промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителей остаток растворяли в дихлорметане и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (80 г колонка), используя градиент этилацетата (от 0 до 100% в течение 30 мин) в гексане. Выпаривание растворителей дает трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[(2,6-дихлорпиридин-3-карбонил)сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат (1,934 г, 89%) в виде белого пенистого твердого вещества.A 250 mL round bottom flask was charged with 2,6-dichloropyridine-3-carboxylic acid (1.14 g, 5.937 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (20 mL) under nitrogen atmosphere. Carbonyldiimidazole (964 mg, 5.945 mmol) was added and the mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 2 hours. In a separate 100 mL flask, tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[( 6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (1.529 g, 3.706 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) was prepared under nitrogen and then added via syringe to the activated ester solution. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (1.2 mL, 8.024 mmol) was added via syringe and the reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 16 hours. Solvents were removed under reduced pressure to obtain a thick the oil was treated with ethyl acetate (50 ml) and water (30 ml). Hydrochloric acid (4 mL 6 M, 24.00 mmol) was added and the two phases were separated. The aqueous phase was washed with saline (30 ml) and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvents, the residue was dissolved in dichloromethane and purified by flash chromatography on silica gel (80 g column) using a gradient of ethyl acetate (0 to 100% over 30 min) in hexane. Evaporation of the solvents gives tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[(2,6-dichloropyridin-3-carbonyl)sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1 -carboxylate (1.934 g, 89%) as a white foamy solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.90 (broad s, 1H), 8.06 (дт, J=8.0, 3.1 Гц, 1H), 7.69 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.61 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.22 (broad s, 1H), 7.16 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.74 (д, J=8.5 Гц, 1H), 3.61-3.41 (м, 1H), 3.31-3.13 (м, 2Н), 2.76 (td, J=10.5, 4.8 Гц, 1H), 2.11-1.99 (м, 1H), 1.83 (td, J=14.1, 13.5, 5.9 Гц, 1H), 1.60-1.44 (м, 2Н), 1.44-1.26 (m, 15H), 1.21 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 585,15796, найдено 586,1 (М+1)+; Время удержания: 2,02 мин (способ ЖХ В). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.1H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.90 (broad s, 1H), 8.06 (dt, J=8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.22 (broad s, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.61-3.41 (m, 1H) , 3.31-3.13 (m, 2H), 2.76 (td, J=10.5, 4.8 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.83 (td, J=14.1, 13.5, 5.9 Hz, 1H), 1.60 -1.44 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 15H), 1.21 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 585.15796, found 586.1 (M+1)+; Retention time: 2.02 min (LC method B). The product was used in the next step without further purification.

Стадия 3: 2,6-дихлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль)Step 3: 2,6-dichloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (dihydrochloride salt)

В круглодонной колбе на 100 мл, трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[(2,6-дихлорпиридин-3карбонил)сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (1,923 г, 3,279 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в дихлорметане (10 мл) и хлористоводородной кислоте (3 мл 4M в растворе диоксана, 12,00 ммоль). Быстро образовывался белый клейкий осадок. Добавляли еще дихлорметан (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре еще 2,5 часа. Добавляли еще 2 мл хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали еще 2 часа. Летучие вещества удаляли выпариванием и остаток упаривали в присутствии тетрагидрофурана/этилацетата/дихлорметана/метанола/гексана до получения пенистого твердого вещества. Сушка в высоком вакууме в течение выходных дала 2,6-дихлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (1,933 г,In a 100 mL round bottom flask, tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[(2,6-dichloropyridine-3carbonyl)sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine -1-carboxylate (1.923 g, 3.279 mmol) was stirred at room temperature in dichloromethane (10 ml) and hydrochloric acid (3 ml of 4M dioxane solution, 12.00 mmol). A white sticky precipitate quickly formed. More dichloromethane (10 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for another 2.5 hours. Another 2 ml of hydrochloric acid was added and the mixture was stirred for another 2 hours. Volatiles were removed by evaporation and the residue was evaporated in the presence of tetrahydrofuran/ethyl acetate/dichloromethane/methanol/hexane to obtain a foamy solid. Drying under high vacuum over a weekend yielded 2,6-dichloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (1.933 g,

- 169 044967- 169 044967

105%) в виде пенистого твердого вещества грязно-белого цвета (чистота приблизительно 90% по данным105%) as an off-white foamy solid (approximately 90% purity according to

ЖХМС).LCMS).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9.13 (broad s, 1H), 8.98 (broad s, 1H), 8.06 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.72 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.62 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.17 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.77 (дд, J=8.5, 0.8 Гц, 1H), 3.34 (дк, J=11.2, 5.6 Гц, 1H), 3.24 (к, J=6.0 Гц, 2H),2.80 (td, J=11.8, 11.1, 6.0 Гц, 1H), 2.42-2.29 (м, 1H), 2.14 (tt, J=7.8, 6.9 Гц, 1H), 1.93 (дд, J=12.8, 7.8 Гц, 1H), 1.56-1.32 (m, 7H), 1.28 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 485,10553, найдено 486,2 (М+1)+; Время удержания: 0,89 мин (способ ЖХ В). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9.13 (broad s, 1H), 8.98 (broad s, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 7.62 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.17 (dk, J=7.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 3.34 (dk, J=11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.24 (k, J=6.0 Hz, 2H), 2.80 (td, J=11.8, 11.1, 6.0 Hz, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.14 (tt, J=7.8 , 6.9 Hz, 1H), 1.93 (dd, J=12.8, 7.8 Hz, 1H), 1.56-1.32 (m, 7H), 1.28 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 485.10553, found 486.2 (M+1)+; Retention time: 0.89 min (LC method B).

Стадия 4: (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение D)Step 4: (14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05.10]tetracose-1(23),5 ,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound D)

В 20 мл флакон для микроволновой печи в атмосфере азота добавляли 2,6-дихлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридную соль) (859 мг, 1,536 ммоль), безводный NMP (13,5 мл), карбонат калия (1,4 г, 10,13 ммоль) (325 меш), молекулярные сита 3 А и фторид цезия (285 мг, 1,876 ммоль). Сосуд герметично закрывали в атмосфере азота, и смесь интенсивно перемешивали на масляной бане при 150°С в течение 22 ч. Смесь выливали в охлажденную воду (85 мл) и подкисляли, добавляя хлористоводородную кислоту (2,1 мл, 6 М, 12,60 ммоль) (мягкое пенообразование). Полученную суспензию фильтровали через керамическую воронку, используя бумажный фильтр, и твердое вещество недолго сушили на воздухе. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и сушили над сульфатом натрия. После концентрирования раствор разбавляли дихлорметаном и очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0 до 100% в течение 30 мин) в гексанах. Продукт элюировали 55-65% этилацетата в гексанах. Выпаривание растворителей и дальнейшее концентрирование дали (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (320 мг, 54%).2,6-Dichloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridin- 3-Carboxamide (dihydrochloride salt) (859 mg, 1.536 mmol), anhydrous NMP (13.5 mL), potassium carbonate (1.4 g, 10.13 mmol) (325 mesh), 3 A molecular sieves, and cesium fluoride ( 285 mg, 1.876 mmol). The vessel was sealed under a nitrogen atmosphere and the mixture was vigorously stirred in an oil bath at 150°C for 22 hours. The mixture was poured into cooled water (85 ml) and acidified by adding hydrochloric acid (2.1 ml, 6 M, 12.60 mmol) (mild foaming). The resulting suspension was filtered through a ceramic funnel using a filter paper, and the solid was briefly air-dried. The solid was dissolved in dichloromethane and dried over sodium sulfate. After concentration, the solution was diluted with dichloromethane and purified by silica gel chromatography using a gradient of ethyl acetate (0 to 100% over 30 min) in hexanes. The product was eluted with 55-65% ethyl acetate in hexanes. Evaporation of the solvents and further concentration gave (14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23), 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (320 mg, 54%).

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.19 (с, 1H), 7.80 (д, J=7.9 Гц, 1H), 7.56 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.44 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.66 (д, J=7.9 Гц, 1H), 6.59 (д, J=8.3 Гц, 1H), 3.93 (д, J=11.0 Гц, 1H), 3.25 (дд, J=10.1, 7.2 Гц, 1H), 3.17 (д, J=13.6 Гц, 1H), 2.96 (т, J=10.1 Гц, 1H), 2.39 (д, J=9.7 Гц, 1H), 1.96 (дд, J=12.1, 6.8 Гц, 1H), 1.63 (д, J=8.1 Гц, 3Н), 1.57 (д, J=15.4 Гц, 7Н), 1.47 (д, J=9.5 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 449,12885, найдено 450,4 (М+1)+; Время удержания: 1,76 мин (способ ЖХ Е). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.19 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J=10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J=10.1 Hz, 1H), 2.39 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.96 (dd, J=12.1, 6.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J=8.1 Hz, 3H), 1.57 (d, J=15.4 Hz, 7H), 1.47 (d, J=9.5 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 449.12885, found 450.4 (M+1) + ; Retention time: 1.76 min (LC method E).

Стадия 5: (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (соединение 79)Step 5: (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 79)

В ампулу объемом 4 мл загружали (148)-8-хлор-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (25 мг, 0,05556 ммоль), 3-(3,3-диметилбутил)пирролидин-2-он (12 мг, 0,07090 ммоль), Pd2(dba)3 (8 мг, 0,008736 ммоль), ксантфос (5 мг, 0,008641 ммоль), карбонат цезия (99 мг, 0,3038 ммоль) и безводный диоксан (400 мкл). Смесь продували азотом в течение 1-2 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 120°С в течение 21 часа. Реакционную смесь разбавляли диметилсульфоксидом (900 мкл), микрофильтровали и подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (C18) с использованием градиента ацетонитрила в воде (от 1 до 99% за 15 мин) и хлористоводородной кислоты в качестве модификатора. Чистые фракции собирали и растворители выпаривали, получая 4,3 мг грязно-белого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией на силикагеле (колонка 4 г) с использованием градиента метанола (от 0 до 5% за 30 мин) в дихлорметане. Чистые фракции собирали и растворители выпаривали, получая (14S)8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (соединение 79) (2 мг, 6%) в виде грязно-белого твердого вещества (смесь диастереомеров).(148)-8-chloro-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was loaded into a 4 ml ampoule. 5,7,9,19,21-hexaen-2,2,4-trione (25 mg, 0.05556 mmol), 3-(3,3-dimethylbutyl)pyrrolidin-2-one (12 mg, 0.07090 mmol), Pd 2 (dba) 3 (8 mg, 0.008736 mmol), xanthos (5 mg, 0.008641 mmol), cesium carbonate (99 mg, 0.3038 mmol) and anhydrous dioxane (400 μl). The mixture was purged with nitrogen for 1-2 minutes, capped and stirred at 120°C for 21 hours. The reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide (900 μl), microfiltered and subjected to reverse phase preparative HPLC (C 18 ) using a gradient of acetonitrile in water (1 to 99% in 15 min) and hydrochloric acid as a modifier. The pure fractions were collected and the solvents were evaporated to give 4.3 mg of an off-white solid. The product was further purified by flash silica gel chromatography (4 g column) using a gradient of methanol (0 to 5% over 30 min) in dichloromethane. The pure fractions were collected and the solvents were evaporated, yielding (14S)8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl- 2X6 -thia-3,9,11, 18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 79) (2 mg, 6%) in as an off-white solid (a mixture of diastereomers).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.41 (с, 1H), 7.68 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.63-7.44 (м, 2Н), 7.04 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.97 (broad s, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.16-3.64 (m, 3H), 3.10 (ушир. с, 1H), 2.94 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.74-2.54 (м, 2Н), 2.29-2.17 (м, 1H), 2.10 (ушир. с, 1H), 1.87-1.43 (m, 11H), 1.37-1.12 (m, 6Н), 0.88 (д, J=3.6 Гц, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 582,2988, найдено 583,4 (М+1)+; время удержания: 2,25 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63-7.44 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 1H ), 6.97 (broad s, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.16-3.64 (m, 3H), 3.10 (broad s, 1H), 2.94 (d, J=13.3 Hz, 1H ), 2.74-2.54 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.10 (broad s, 1H), 1.87-1.43 (m, 11H), 1.37-1.12 (m, 6H), 0.88 (d , J=3.6 Hz, 9H). MS-ESI m/z calc. 582.2988, found 583.4 (M+1) + ; retention time: 2.25 min (LC method B).

- 170 044967- 170 044967

Пример 21: получение 12,12-диметил-8-(4-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1 (23),5,7,9,20(24),21 гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 82) и 12,12-диметил-8-(4-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11,19,24пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1 (23),5,7,9,20(24),21 -гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 83)Example 21: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(4-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1 -yl)-2X 6 -thia-3,9,11,19,24 -pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacose-1 (23),5,7,9,20(24),21 hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 82) and 12, 12-dimethyl-8-(4-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2Х 6 -thia-3,9,11,19,24pentaazatetracyclo[18.3.1.111, 14.05,10]pentacose-1 (23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 83)

Стадия 1: трет-бутил 4-гидроксипиразол-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 4-hydroxypyrazole-1-carboxylate

Гидроксид натрия (16,32 г, 408,0 ммоль) добавляли к холодному раствору (0°С) трет-бутил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоксилат (60 г, 204,0 ммоль) в тетрагидрофуране (450 мл) с последующим медленным добавлением перекиси водорода (46,26 г, 41,68 мл 30% мас./об., 408,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и разбавляли дихлорметаном (800 мл). Добавляли 3М хлористоводородную кислоту до рН 2, и органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в небольшом количестве дихлорметана, и твердое вещество фильтровали под вакуумом, хорошо промывали дополнительным количеством дихлорметана и сушили при пониженном давлении с получением трет-бутил-4гидроксипиразол-1-карбоксилата (19,904 г, 53%) в виде белого твердого вещества.Sodium hydroxide (16.32 g, 408.0 mmol) was added to a cold solution (0°C) of tert-butyl-4(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrazole-1-carboxylate (60 g, 204.0 mmol) in tetrahydrofuran (450 ml) followed by slow addition of hydrogen peroxide (46.26 g, 41.68 ml 30% w/v, 408.0 mmol). The reaction mixture was stirred at 0°C for 10 min, then at room temperature for 45 min. The reaction mixture was cooled to 0°C and diluted with dichloromethane (800 ml). 3M hydrochloric acid was added until pH 2, and the organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with a small amount of dichloromethane and the solid was vacuum filtered, washed well with more dichloromethane and dried under reduced pressure to give tert-butyl 4hydroxypyrazole-1-carboxylate (19.904 g, 53%) as a white solid.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-δ) δ 1.52 (с, 9Н), 7.45 (д, J=0.9 Гц, 1H), 7.51 (д, J=0.9 Гц, 1H), 9.28 (с, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 184,0848, найдено 129,1 (М-С4Н8+1)+; Время удержания: 1,73 мин (способ ЖХ Н). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-δ) δ 1.52 (s, 9H), 7.45 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=0.9 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H). MS-ESI m/z calc. 184.0848, found 129.1 (M-C 4 H 8 +1)+; Retention time: 1.73 min (LC method H).

Стадия 2: трет-бутил 4-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole-1-carboxylate

2-[1-(трифторметил)циклопропил]этанол (28,2 г, 183,0 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4гидроксипиразол-1-карбоксилата (23,7 г, 128,7 ммоль) и трифенилфосфина (50,6 г, 192,9 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) при 0°С. Медленно добавляли диизопропилазодикарбоксилат (39,03 г, 38,00 мл, 193,0 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и гасили добавлением 5% водной лимонной кислоты (150 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении (155 г желтого масла). Остаток растирали с гептанами и небольшим количеством этилацетата (менее 10%). Твердое вещество фильтровали и промы- 171 044967 вали гептаном. Фильтрат концентрировали при сниженном давлении (55 г желтого масла). Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 20% этилацетата в гептанах, с получением трет-бутил-4-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-карбоксилата (27,31 г, 66%) в виде белого твердого вещества.2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol (28.2 g, 183.0 mmol) was added to a solution of tert-butyl-4hydroxypyrazole-1-carboxylate (23.7 g, 128.7 mmol) and triphenylphosphine (50, 6 g, 192.9 mmol) in tetrahydrofuran (250 ml) at 0°C. Diisopropyl azodicarboxylate (39.03 g, 38.00 mL, 193.0 mmol) was added slowly at 0°C and the reaction mixture was stirred at 0°C for 10 minutes. The reaction mixture was then heated at 70°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and the reaction mixture was diluted with dichloromethane (300 ml) and quenched by adding 5% aqueous citric acid (150 ml). The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (155 g yellow oil). The residue was triturated with heptanes and a small amount of ethyl acetate (less than 10%). The solid was filtered and washed with heptane. The filtrate was concentrated under reduced pressure (55 g yellow oil). The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 20% ethyl acetate in heptanes to give tert-butyl 4-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole-1-carboxylate (27.31 g, 66%) as a white solid.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0.80-0.97 (m, 4Н), 1.54 (с, 9Н), 2.00 (т, J=6.9 Гц, 2Н), 3.99 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 7.61-7.70 (м, 1H), 7.90 (с, 1H). 19F ЯМР (282 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ -68,6 (с, 3F). MCИЭР m/z расч. 320,1348, найдено 265,1 (М-С4Н8+1)+; Время удержания: 2,18 мин (способ ЖХ I). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-0.97 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 2.00 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.99 (t, J=6.8 Hz, 2H ), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.90 (s, 1H). 19F NMR (282 MHz, dimethylsulfoxide- d6 ): δ -68.6 (s, 3F). MSIER m/z calc. 320.1348, found 265.1 (M-C 4 H 8 +1)+; Retention time: 2.18 min (LC method I).

Стадия 3: 4-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1Н-пиразол (соль хлористоводородной кислоты)Step 3: 4-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]-1H-pyrazole (hydrochloric acid salt)

Хлороводород (80 мл 4 М, 320,0 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-карбоксилата (10,63 г, 33,19 ммоль) в дихлорметане. (50 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 4-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]-1Н-пиразола (соль хлористоводородной кислоты) (8,71 г, 100%) в виде грязно-белого твердого вещества.Hydrogen chloride (80 mL 4 M, 320.0 mmol) was added to a solution of tert-butyl 4-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole-1-carboxylate (10.63 g, 33.19 mmol) in dichloromethane. (50 ml), and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 4-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]-1H-pyrazole (hydrochloric acid salt) (8.71 g, 100%) as an off-white solid.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0.77-0.96 (m, 4Н), 1.98 (т, J=6.9 Гц, 2Н), 3.91 (т, J=6.9 Гц, 2Н), 7.41 (с, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 220,0823, найдено 221,2 (М+1)+; Время удержания: 2,43 мин (способ ЖХ Н).Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.77-0.96 (m, 4H), 1.98 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.91 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.41 (s, 2H ). MS-ESI m/z calc. 220.0823, found 221.2 (M+1) + ; Retention time: 2.43 min (LC method H).

Стадия 4: трет-бутил 2-хлор-6-[4-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксилатStep 4: tert-butyl 2-chloro-6-[4-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine 3-carboxylate

4-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1Н-пиразол (соль хлористоводородной кислоты) (10 г, 38,963 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамиду (80 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и порциями добавляли гидрид натрия (1,87 г, 60% мас./мас., 46,754 ммоль) и давали возможность перемешиваться в течение 10 мин. Добавляли раствор трет-бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (9,67 г, 38,975 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл), и реакционную смесь нагревали при 75°С и оставляли перемешиваться в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили солевым раствором (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 10% этилацетата в гептане, с получением трет-бутил 2-хлор-6-[4-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (7,68 г, 46%) в виде белого твердого вещества.4-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]-1H-pyrazole (hydrochloric acid salt) (10 g, 38.963 mmol) was added to N,N-dimethylformamide (80 ml). The reaction mixture was cooled to 0°C and sodium hydride (1.87 g, 60% w/w, 46.754 mmol) was added in portions and allowed to stir for 10 minutes. A solution of tert-butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (9.67 g, 38.975 mmol) in N,N-dimethylformamide (20 ml) was added and the reaction mixture was heated at 75° C. and left stirring overnight. After cooling to room temperature, the reaction was quenched with brine (100 ml) and extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 10% ethyl acetate in heptane to give tert-butyl 2-chloro-6-[4-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl ]pyridine-3-carboxylate (7.68 g, 46%) as a white solid.

Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0.73 (с, 2Н), 0.98-1.10 (м, 2Н), 1.62 (с, 9Н), 2.03-2.13 (м, 2Н), 4.09 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 7.51 (с, 1H), 7.84 (д, J=8.5 Гц, 1H), 8.12 (с, 1H), 8.21 (д, J=8.5 Гц, 1H). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -69,9 (широкий с, 3F).MC-ИЭР m/z расч. 431,1224, найдено 432,1 (М+1)+; Время удержания: 2,56 мин (способ ЖХ I).Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.73 (s, 2H), 0.98-1.10 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 2.03-2.13 (m, 2H), 4.09 (t, J=7.0 Hz , 2H), 7.51 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.5 Hz, 1H). 19 F NMR (282 MHz, CDCl 3 ) δ -69.9 (broad s, 3F).MS-ESI m/z calc. 431.1224, found 432.1 (M+1) + ; Retention time: 2.56 min (LC method I).

Стадия 5: 2-хлор-6-[4-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновая кислотаStep 5: 2-chloro-6-[4-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylic acid

Трифторуксусную кислоту (46,620 г, 31,5 мл, 408,86 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-2хлор-6-[4-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридина-3-карбоксилат (17,59 г, 40,733 ммоль) в дихлорметане (150 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при сниженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (175 мл) и органический слой промывали солевым раствором (2x100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении для получения неочищенной 2-хлор-6-[4-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (14.82 г, 77%) в виде белого твердого вещества.Trifluoroacetic acid (46.620 g, 31.5 mL, 408.86 mmol) was added to the tert-butyl-2chloro-6-[4-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine solution -3-carboxylate (17.59 g, 40.733 mmol) in dichloromethane (150 ml), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate (175 ml) and the organic layer was washed with brine (2x100 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain crude 2-chloro-6-[4-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (14.82 g, 77%) as a white solid.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 0.81-0.97 (m, 4Н), 2.04 (т, J=6.9 Гц, 2Н), 4.04-4.13 (м, 2Н), 7.77 (с, 1H), 7.86 (д, J=8.5 Гц, 1H), 8.25 (с, 1H), 8.37 (д, J=8.5 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 375.0598, найдено 376.1 (М+1)+; Время удержания: 3.14 мин (способ ЖХ Н).Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.81-0.97 (m, 4H), 2.04 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.04-4.13 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.5 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 375.0598, found 376.1 (M+1) + ; Retention time: 3.14 min (LC method H).

- 172 044967- 172 044967

Стадия 6: трет-бутил 4-[4-[[6-[[2-хлор-6-[4-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2 -пиридил] амино] бутил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 6: tert-butyl 4-[4-[[6-[[2-chloro-6-[4-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

В круглодонную колбу добавляли 2-хлор-6-[4-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (97 мг, 0,2582 ммоль), карбонил диимидазол (45 мг, 0,2775 ммоль) и тетрагидрофуран (3,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 90 мин. По каплям добавляли раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1карбоксилата (95 мг, 0,2227 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), а затем 2,3,4,6,7,8,9,10октагидропиримидо[1,2-а]азепин (120 мкл, 0,8024 ммоль). Реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили 1 н. лимонной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ (20-99% ацетонитрил: вода с 0,1% модификатором хлористоводородной кислоты), получая трет-бутил 4-[4-[[6-[[2-хлор-6-[4-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]бутил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (82,7 мг, 49%) в виде белого твердого вещества.2-chloro-6-[4-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (97 mg, 0.2582 mmol), carbonyl diimidazole (45 mg, 0.2775 mmol) and tetrahydrofuran (3.0 ml). The reaction mixture was heated at 40°C for 90 minutes. A solution of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1carboxylate (95 mg, 0.2227 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) was added dropwise ), followed by 2,3,4,6,7,8,9,10octahydropyrimido[1,2-a]azepine (120 µl, 0.8024 mmol). The reaction was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched with 1 N. citric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude reaction mixture was purified by HPLC (20-99% acetonitrile:water with 0.1% hydrochloric acid modifier) to give tert-butyl 4-[4-[[6-[[2-chloro-6-[4-[ 2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]butyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (82.7 mg, 49 %) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 12.81 (с, 1H), 8.24 (с, 1H), 8.11 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.87 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.77 (д, J=0.9 Гц, 1H), 7.61 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.20 (д, J=4.9 Гц, 1H), 7.16 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.73 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.09 (т, J=6.9 Гц, 2Н), 3.54-3.41 (м, 1H), 3.22 (к, J=6.5 Гц, 2Н), 2.74-2.63 (м, 1H), 2.05 (т, J=6.9 Гц, 2Н), 1.96 (с, 1H), 1.73 (td, J=11.5, 6.0 Гц, 1H), 1.49 (р, J=7.7, 7.3 Гц, 2Н), 1.37 (д, J=12.8 Гц, 9Н), 1.30-1.12 (m, 11Н), 0.98-0.84 (m, 4H). МС-ИЭР m/z расч. 783.27924, найдено 784.3 (М+1)+; Время удержания: 2.28 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO^ 6 ) δ 12.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.22 (k, J=6.5 Hz, 2H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.05 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.73 (td, J=11.5, 6.0 Hz, 1H), 1.49 (p, J=7.7, 7.3 Hz, 2H), 1.37 (d, J=12.8 Hz, 9H), 1.30-1.12 (m, 11H), 0.98-0.84 (m, 4H). MS-ESI m/z calc. 783.27924, found 784.3 (M+1)+; Retention time: 2.28 min (LC method B).

Стадия 7: 2-хлор-К-[[6-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[4[2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамидStep 7: 2-chloro-K-[[6-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[4[2-[1 -(trifluoromethyl) cyclopropyl] ethoxy] pyrazol-1 -yl] pyridin-3-carboxamide

В круглодонную колбу, содержащую трет-бутил-4-[4-[[6-[[2-хлор-6-[4-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (118 мг, 0,1505 ммоль) добавляли дихлорметан (5 мл) и трифторуксусную кислоту (650 мкл, 8,437 ммоль). Реакцию оставляли при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию выпаривали до сухости. Добавляли раствор насыщенного бикарбоната натрия, а затем этилацетат. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая 2-хлор-Х-[[6-[4-(5,5диметилпирролидин-3-ил)бутиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[4-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (102 мг, 99%), который использовали без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 683,2268, найдено 684,4 (М+1)+; Время удержания: 1,51 мин (способ ЖХ В).Into a round bottom flask containing tert-butyl-4-[4-[[6-[[2-chloro-6-[4-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 -carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (118 mg, 0.1505 mmol) dichloromethane (5 ml) and trifluoroacetic acid (650 μl, 8.437 mmol) were added. The reaction was left under stirring at room temperature for 1 hour. The reaction was evaporated to dryness. A solution of saturated sodium bicarbonate was added followed by ethyl acetate. The reaction mixture was extracted 3 times with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 2-chloro-X-[[6-[4-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)butylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6 -[4-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (102 mg, 99%), which was used without further purification. MS-ESI m/z calc. 683.2268, found 684.4 (M+1) + ; Retention time: 1.51 min (LC method B).

Стадия 8: 12,12-диметил-8-(4-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тuа3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1 (23),5,7,9,20(24),21 -гексаен-2,2,4-трион (соединение 70)Step 8: 12,12-dimethyl-8-(4-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -tua3,9,11,19,24 -pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacose-1 (23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 70)

В сосуд для микроволновой печи добавляли карбонат калия (92 мг, 0,6657 ммоль), фторид цезия (45 мг, 0,2962 ммоль), пять молекулярных сит 3 А и раствор 2-хлор-Х-[[6-[4-(5,5-диметилпирролидин-3ил)бутиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[4-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (90 мг, 0,1315 ммоль) в диметилсульфоксиде (0,8 мл). Реакционную смесьPotassium carbonate (92 mg, 0.6657 mmol), cesium fluoride (45 mg, 0.2962 mmol), five 3 A molecular sieves, and a solution of 2-chloro-X-[[6-[4- (5,5-dimethylpyrrolidin-3yl)butylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[4-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carboxamide (90 mg, 0.1315 mmol) in dimethyl sulfoxide (0.8 ml). Reaction mixture

- 173 044967 герметично закрывали и помещали на предварительно нагретую до 150°С масляную баню на ночь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (10%99% ацетонитрил: вода с модификатором 0,1% хлористоводородной кислоты), получая 12,12-диметил-8(4-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиα-3,9,11,19,24пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 70) (20,8 мг, 24%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,4 (М+1)+; время удержания: 2,1 мин (способ ЖХ В).- 173 044967 were hermetically sealed and placed in an oil bath preheated to 150°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and purified by HPLC (10% 99% acetonitrile:water modified with 0.1% hydrochloric acid) to give 12,12-dimethyl-8(4-{2-[1-(trifluoromethyl )cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thiα-3,9,11,19,24pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7, 9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 70) (20.8 mg, 24%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.4 (M+1)+; retention time: 2.1 min (LC method B).

Стадия 9: 12,12-диметил-8-(4- {2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиa3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 82) и 12,12-диметил-8-(4-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпирaзол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 83)Step 9: 12,12-dimethyl-8-(4-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11,19,24- pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 82) and 12, 12-dimethyl-8-(4-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.111 ,14.05,10]pentacose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 83)

Рацемический 12,12-диметил-8-(4- {2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4трион (17 мг, 0,02625 ммоль) подвергали хиральной СКЖ хроматографии с использованием ChiralPakRacemic 12,12-dimethyl-8-(4-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)2λ 6 -thia-3,9,11,19,24- pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4trione (17 mg, 0.02625 mmol) was subjected to chiral SLC chromatography using ChiralPak

AS-H (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 20-25% метанола (модификатор NH3))/диоксида углерода при 50 мл/мин с получением в качестве первого элюируемого энантиомера, 12,12-диметил-8-(4- {2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 82) (7,7 мг, 90%); МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,2 (М+1)+; Время удерживания: 3,18 мин (метод ЖХ D) и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(4-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1H-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиα-3,9,11,19,24пентаазатетрацикло[18.3.1.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 83) (7,6 мг, 89%);AS-H (250 x 21.2 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 20-25% methanol (NH 3 modifier)/carbon dioxide at 50 ml/min to produce 12,12-dimethyl as the first enantiomer eluted -8-(4- {2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05 ,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 82) (7.7 mg, 90%); MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.2 (M+1) + ; Retention time: 3.18 min (LC method D) and 12,12-dimethyl-8-(4-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl) as the second enantiomer eluted -2λ 6 -thiα-3,9,11,19,24pentaazatetracyclo[18.3.1.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2, 4-trione (enantiomer 2) (compound 83) (7.6 mg, 89%);

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 12.49 (с, 1H), 7.96 (д, J=1.0 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.62 (д, J=26.0 Гц, 2Н), 7.14 (с, 1H), 6.98 (с, 1H), 6.69 (д, J=44.0 Гц, 2Н), 4.06 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 2.86 (с, 1H), 2.04 (т, J=7.0 Гц, 3Н), 1.88-1.78 (м, 1H), 1.65-1.47 (m, 7H), 1.21 (д, J=14.6 Гц, 3Н), 1.01-0.82 (m, 4H), МС-ИЭР m/z расч. 647.2502, найдено 648.2 (М+1)+; Время удержания: 3.18 мин (способ ЖХ D).Ή NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 12.49 (s, 1H), 7.96 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=26.0 Hz , 2H), 7.14 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.69 (d, J=44.0 Hz, 2H), 4.06 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.04 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 7H), 1.21 (d, J=14.6 Hz, 3H), 1.01-0.82 (m, 4H), MS-ESI m/z calc. 647.2502, found 648.2 (M+1) + ; Retention time: 3.18 min (LC method D).

Пример 22: получение (18R)-20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпирaзол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен8,10,10-триона (соединение 84) и (18S)-20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1Н-пиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентαазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12пентаен-8,10,10-триона (соединение 85)Example 22: Preparation of (18R)-20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9 ,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (compound 84) and (18S)-20,20- dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentαazatetracyclo[16.2.1.111, 14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (compound 85)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1 карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1 carboxylate

- 174 044967- 174 044967

Часть А: в круглодонную колбу на 250 мл с трет-бутил-4-(3-гидроксипропил)-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилатом (10 г, 38,85 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл)добавляли триэтиламин (8,3 мл, 59,55 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С в течение 10 мин и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (3,7 мл, 47,80 ммоль) (экзотермический, образовалась белая суспензия), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при нагревании до комнатной температуры. Реакцию затем гасили холодной водой (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (200 мл) дважды. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением мезилата в виде желтоватого масла.Part A: Add triethylamine (8, 3 ml, 59.55 mmol). The reaction mixture was cooled to 0°C over 10 min and methanesulfonyl chloride (3.7 mL, 47.80 mmol) was added dropwise (exothermic, a white suspension formed) and the reaction mixture was stirred for 1 h while warming to room temperature. The reaction was then quenched with cold water (150 ml) and extracted with dichloromethane (200 ml) twice. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the mesylate as a yellowish oil.

Часть В: неочищенный мезилат из части А растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл) и добавляли 1H-пиразол-3-сульфонамид (5,8 г, 39,41 ммоль), затем карбонат калия (16,3 г, 117,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали на измельченный лед и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), объединяли органические слои, промывали водой (2 = x 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Коричневый остаток очищали хроматографией на силикагеле (колонка 330 г), используя градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением трет-бутил-2,2диметил-4-[3-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (7,6 г, 51%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 386,19876, найдено 387,25 (М+1)+; Время удержания: 0,61 мин (способ ЖХ А).Part B: The crude mesylate from Part A was dissolved in N,N-dimethylformamide (50 ml) and 1H-pyrazole-3-sulfonamide (5.8 g, 39.41 mmol) was added, followed by potassium carbonate (16.3 g, 117 .9 mmol) and the reaction mixture was stirred at 70°C for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured onto crushed ice and extracted with ethyl acetate (3x100 ml), combined organic layers, washed with water (2 = x 100 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The brown residue was purified by silica gel chromatography (330 g column) using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-2,2dimethyl-4-[3-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine -1-carboxylate (7.6 g, 51%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 386.19876, found 387.25 (M+1) + ; Retention time: 0.61 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (458 мг, 1,219 ммоль) и ди(имидазол-1-ил)метанон (208 мг, 1,283 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали в течение 120 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3(3-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (388 мг, 1,004 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (300 мкл, 2,006 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония с последующим промыванием солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 90% этилацетата в гексанах с получением трет-бутил-4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (247 мг, 33%) в виде белого твердого вещества.2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (458 mg, 1.219 mmol) and di(imidazol-1-yl) methanone (208 mg, 1.283 mmol) was combined in tetrahydrofuran (5 ml) and stirred for 120 min at 50°C. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (388 mg, 1.004 mmol) was then added followed by 1,8diazabicyclo[5.4.0] undec-7-ene (300 μl, 2.006 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride solution, followed by brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 90% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-4-[3-[3-[[2- chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1 -carboxylate (247 mg, 33%) as a white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.82 (с, 1H), 8.30 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.22 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.73 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.47 (д, J=2.4 Гц, 1H), 7.04 (д, J=2.3 Гц, 1H), 5.96 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.39 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 4.19 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 3.75-3.51 (м, 1H), 2.83 (т, J=10.3 Гц, 1H), 2.08 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 1.87 (ddt, J=19.6, 12.7, 6.9 Гц, 3Н), 1.67 (с, 2Н), 1.43 (с, 9Н), 1.33 (с, 3Н), 1.30 (д, J=13.3 Гц, 2Н), 1.23 (с, 3Н), 1.05-1.00 (м, 2Н), 0.76-0.70 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 743,248, найдено 744,3 (М+1)+; Время удержания: 0,86 мин (способ ЖХ А).Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.82 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz , 1H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.39 (t, J=7.2 Hz, 2H ), 4.19 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.75-3.51 (m, 1H), 2.83 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.08 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.87 (ddt , J=19.6, 12.7, 6.9 Hz, 3H), 1.67 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (d, J=13.3 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.76-0.70 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 743.248, found 744.3 (M+1)+; Retention time: 0.86 min (LC method A).

Стадия 3: 20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-10λ6тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трионStep 3: 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 thia-1,3,9,14,22 -pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione

Часть А: раствор трет-бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилата (247 мг, 0.3319 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и трифторуксусной кислоте (260 мкл, 3.398Part A: tert-butyl 4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl solution ]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate (247 mg, 0.3319 mmol) in dichloromethane (1 ml) and trifluoroacetic acid (260 μl, 3.398

- 175 044967 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворители испаряли. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, растворитель удаляли и сушили в высоком вакууме.- 175 044967 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. Then the solvents were evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 2 ml of saturated sodium bicarbonate solution, the solvent was removed and dried under high vacuum.

Часть В: остаток из части А растворяли в диметилсульфоксиде (6 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (153 мг, 1,007 ммоль) и карбонат калия (142 мг, 1,027 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя двойной градиентный прогон 50-90% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% хлористоводородной кислоты), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением 20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-Ш-пиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (80 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 607,2189, найдено 608,1 (М+1)+; Время удержания: 2,07 мин (способ ЖХ В).Part B: The residue from Part A was dissolved in dimethyl sulfoxide (6 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (153 mg, 1.007 mmol) and potassium carbonate (142 mg, 1.027 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 130°C overnight. The reaction mixture was filtered through a Whatman disk filter (puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a double gradient run of 50-90% mobile phase B for 15.0 min (mobile phase A = water (0. 05% hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile) to obtain 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-III-pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (80 mg, 40%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 607.2189, found 608.1 (M+1)+; Retention time: 2.07 min (LC method B).

Стадия 4: (18R)-20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 84) и (18S)-20,20-диметил-4-(3- {2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10трион (соединение 85)Step 4: (18R)-20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)10λ 6 -thia-1,3,9 ,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 84) and (18S)-20, 20-dimethyl-4-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2 .1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10trione (compound 85)

Рацемический 20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10трион (80 мг) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием Chiral Pak AS-H (250x10 мм), колонка, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 27% ацетонитрил: метанол, 73% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 8,0 мин (объем впрыска=70 мкл ~ 24 мг/мл в ацетонитрил:метанол (90:10)) с получением в качестве первого элюированного энантиомера (18R)-20,20диметил-4-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 84) (27 мг, 27%);Racemic 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo [16.2.1.111,14.02.7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10trione (80 mg) was subjected to chiral separation by SLC chromatography using Chiral Pak AS-H (250x10 mm), column, particle size 5 µm) with mobile phase 27% acetonitrile: methanol, 73% carbon dioxide at 10 ml/min for 8.0 min (injection volume=70 µl ~ 24 mg/ml to acetonitrile:methanol (90:10)) to give (18R)-20,20dimethyl-4-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazole-1) as the first enantiomer eluted -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10- trione (compound 84) (27 mg, 27%);

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.82 (с, 1H), 8.16 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.66 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.46 (д, J=2.4 Гц, 1H), 7.06 (д, J=2.3 Гц, 1H), 6.96 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 5.86 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.39 (д, J=7.1 Гц, 2Н), 4.31 (дт, J=13.3, 3.3 Гц, 1H), 3.91 (td, J=12.8, 2.7 Гц, 2Н), 2.81-2.66 (м, 2Н), 2.19-2.07 (m, 3Н), 1.97 (т, J=10.1 Гц, 1H), 1.75 (дд, J=11.7, 5.3 Гц, 1H), 1.57 (с, 3Н), 1.54 (с, 3Н), 1.46 (т, J=12.2 Гц, 1H), 1.08-0.99 (м, 2Н), 0.81-0.71 (m, 4H), МС-ИЭР m/z расч. 607.2189, найдено 608.1 (М+1)+; Время удержания: 2.07 мин (способ ЖХ В), и в качестве второго элюированного энантиомера (18S)-20,20-диметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло [16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 85) (31.5 мг, 31%);1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.4 Hz , 1H), 7.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J=7.1 Hz, 2H ), 4.31 (dt, J=13.3, 3.3 Hz, 1H), 3.91 (td, J=12.8, 2.7 Hz, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 3H), 1.97 ( t, J=10.1 Hz, 1H), 1.75 (dd, J=11.7, 5.3 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.46 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.81-0.71 (m, 4H), MS-ESI m/z calc. 607.2189, found 608.1 (M+1) + ; Retention time: 2.07 min (LC method B), and as the second enantiomer eluted (18S)-20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol- 1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10 ,10-trione (compound 85) (31.5 mg, 31%);

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.44 (с, 1H), 8.17 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.68 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.48 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.07 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.00 (д, J=8.3 Гц, 1н), 5.86 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.39 (д, J=7.2 Гц, 2Н), 4.33 (д, J=3.5 Гц, 1H), 3.93 (т, J=12.3 Гц, 1H), 2.74 (с, 1H), 2.22-2.12 (м, 2Н), 2.09 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 1.99 (т, J=10.3 Гц, 2Н), 1.76 (дд, J=11.9, 5.3 Гц, 1H), 1.59 (с, 3Н), 1.55 (с, 3Н), 1.47 (т, J=12.2 Гц, 1H), 1.06-1.00 (м, 2Н), 0.89-0.68 (m, 4H), МС-ИЭР m/z расч. 607.2189, найдено 608.1 (М+1)+; Время удержания: 2.07 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1h), 5.86 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.33 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.93 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.09 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.99 (t, J=10.3 Hz, 2H), 1.76 (dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (t, J =12.2 Hz, 1H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.89-0.68 (m, 4H), MS-ESI m/z calc. 607.2189, found 608.1 (M+1) + ; Retention time: 2.07 min (LC method B).

Пример 23: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-19-окса-2λ6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(22),5,7,9,20,23-гексаен2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 95) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-19-окса-2λ6-тиа-3,9,11триазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(22),5,7,9,20,23-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 96)Example 23: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-19-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 -triazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(22),5,7,9,20,23-hexaene2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 95) and 12,12-dimethyl- 8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-19-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 triazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10 ]pentacose-1(22),5,7,9,20,23-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 96)

- 176 044967- 176 044967

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[4-(4-сульфамоилфенокси)бутил]пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(4-sulfamoylphenoxy)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate

В колбу на 50 мл добавляли 4-гидроксибензолсульфонамид (319 мг, 1,842 ммоль) и N,Nдиметилформамид (12,88 мл). К смеси добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-(4метилсульфонилоксибутил)пирролидин-1-карбоксилат (643,8 мг, 1,842 ммоль) и карбонат калия (891 мг, 6,447 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при 50°С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединяли органические слои, промывали водой (2x100 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до коричневого остатка, который очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(4сульфамоилфенокси)бутил]пирролидин-1-карбоксилата (416,1 мг, 53%) в виде масла светло-оранжевого цвета.4-Hydroxybenzenesulfonamide (319 mg, 1.842 mmol) and N,Ndimethylformamide (12.88 mL) were added to a 50 mL flask. Tert-butyl-2,2-dimethyl-4-(4methylsulfonyloxybutyl)pyrrolidine-1-carboxylate (643.8 mg, 1.842 mmol) and potassium carbonate (891 mg, 6.447 mmol) were added to the mixture at room temperature and stirred at 50° C during the night. Cool to room temperature and pour into water (100 ml) and extract with ethyl acetate (2x100 ml), combine the organic layers, wash with water (2x100 ml), dry (sodium sulfate), filter and concentrate to a brown residue, which is purified by silica gel chromatography with using a gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to obtain tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[4-(4sulfamoylphenoxy)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (416.1 mg, 53%) as a light oil -orange color.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.46 (т, J=8.0 Гц, 1H), 7.39-7.33 (м, 2Н), 7.31 (с, 2Н), 7.13 (д, J=7.8 Гц, 1H), 4.02 (т, J=6.0 Гц, 2Н), 3.85-3.67 (м, 1H), 1.88 (дд, J=11.8, 6.6 Гц, 2Н), 1.79-1.61 (m, 4Н), 1.51 (дд, J=37.7, 5.8 Гц, 2Н), 1.38 (s, 12H), 1.24 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 426,21884, найдено 427,3 (М+1)+; Время удержания: 0,75 мин (способ ЖХ А). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.85-3.67 (m, 1H), 1.88 (dd, J=11.8, 6.6 Hz, 2H), 1.79-1.61 (m, 4H), 1.51 (dd , J=37.7, 5.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H), 1.24 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 426.21884, found 427.3 (M+1)+; Retention time: 0.75 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 4-[4-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]фенокси]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[4-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] phenoxy]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Во флаконе объемом 20 мл 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (549,7 мг, 1,463 ммоль) и карбонил диимидазол (237,2 мг, 1,463 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (5,971 мл) и перемешивали в течение 120 мин при 50°С с приоткрытой крышкой. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(4-сульфамоилфенокси)бутил]пирролидин-1-карбоксилат (416,1 мг, 0,9755 ммоль) в тетрагидрофуране (7,964 мл), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (297,0 мг, 291,7 мкл, 1,951 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным хлоридом аммония, а после -солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, что давало очень плохое разделение. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, затем повторно очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола/дихлорметана, получая трет-бутил 4-[4-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]фенокси]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (596 мг, 78%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 783,268, обнаружено 784,2 (М+1)+; Время удержания: 2,54 мин (способ ЖХ В).In a 20 ml vial, 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (549.7 mg, 1.463 mmol) and carbonyl diimidazole ( 237.2 mg, 1.463 mmol) were combined in tetrahydrofuran (5.971 ml) and stirred for 120 min at 50°C with the lid ajar. Then tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[4-(4-sulfamoylphenoxy)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (416.1 mg, 0.9755 mmol) in tetrahydrofuran (7.964 ml) was added, followed by 1 ,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (297.0 mg, 291.7 μL, 1.951 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 16 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride, and then with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate, which gave very poor separation. Fractions containing product were combined and concentrated, then purified again by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% dichloromethane to 20% methanol/dichloromethane to give tert-butyl 4-[4-[4-[[2-chloro-6- [3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]phenoxy]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (596 mg, 78%) in as a light yellow solid. MS-ESI m/z calc. 783.268, detected 784.2 (M+1) + ; Retention time: 2.54 min (LC method B).

Стадия 3: 2-хлор-N-[4-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутокси]фенил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамидStep 3: 2-chloro-N-[4-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butoxy]phenyl]sulfonyl-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole -1-yl]pyridin-3-carboxamide

- 177 044967- 177 044967

трет-Бутил 4-[4-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]фенокси]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (596 мг, 0,7599 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,600 мл), и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (3,975 г, 2,686 мл, 34,86 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре 60 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, растворяли в насыщенном водном бикарбонате натрия и этилацетате, содержащем небольшое количество метанола для обеспечения растворимости, и разделяли слои. Органический слой концентрировали роторным испарением с последующим использованием высоковакуумного насоса, получая 2-хлор-К-[4-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутокси]фенил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (403,3 мг, 78%) в виде грязнобелого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 683,2156, найдено 684,2 (М+1)+; Время удержания: 0,66 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl 4-[4-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]phenoxy]butyl ]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (596 mg, 0.7599 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.600 ml), and trifluoroacetic acid (3.975 g, 2.686 ml, 34.86 mmol) was added to the mixture and stirred at room temperature 60 min. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, dissolved in saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate containing a small amount of methanol to ensure solubility, and the layers were separated. The organic layer was concentrated by rotary evaporation followed by high vacuum pump to give 2-chloro-K-[4-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butoxy]phenyl]sulfonyl-6-[3-[2-[ 1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (403.3 mg, 78%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 683.2156, found 684.2 (M+1)+; Retention time: 0.66 min (LC method A).

Стадия 4: 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-19окса-2λ6-тиа-3,9,11 -триазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1 (22),5,7,9,20,23-гексаен-2,2,4-трион (соединение 89)Step 4: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-19oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 -triazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1 (22),5,7,9,20,23-hexaene-2,2,4-trione (compound 89)

К раствору 2-хлор-И-[4-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутокси]фенил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (403,3 мг, 0,5895 ммоль) в диметилсульфоксиде (16,13 мл) добавляли карбонат калия (488,7 мг, 3,536 ммоль), фторид цезия (107,5 мг, 0,7077 ммоль) и небольшой количество молекулярных сит 3 А. Полученную смесь закупоривали и нагревали до 165°С в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным хлоридом аммония и солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до желтовато-коричневого аморфного твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-19-окса-2Х6-тиа-3,9,11триазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(22),5,7,9,20,23-гексаен-2,2,4-трион (соединение 89) (80 мг, 21%).To a solution of 2-chloro-I-[4-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butoxy]phenyl]sulfonyl-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole- 1-yl]pyridin-3-carboxamide (403.3 mg, 0.5895 mmol) in dimethyl sulfoxide (16.13 ml), potassium carbonate (488.7 mg, 3.536 mmol), cesium fluoride (107.5 mg, 0 .7077 mmol) and a small amount of 3 A molecular sieves. The resulting mixture was sealed and heated to 165°C for 18 hours. The mixture was then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride and brine. The organic phase was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a tan amorphous solid, which was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give 12,12-dimethyl-8-(3-{ 2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-19-oxa-2Х 6 -thia-3,9,11 triazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(22 ),5,7,9,20,23-hexaene-2,2,4-trione (compound 89) (80 mg, 21%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.22 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.08 (дд, J=8.6, 2.5 Гц, 1H), 7.88 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.77 (дд, J=8.7, 2.5 Гц, 1H), 7.34 (ддд, J=16.6, 8.7, 2.5 Гц, 2Н), 6.92 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.11 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.40 (т, J=4.8 Гц, 2Н), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 2.40 (с, 1H), 2.07 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.95 (д,1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.22 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=16.6, 8.7, 2.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz , 2H), 1.95 (d,

J=29.5 Гц, 2Н), 1.76 (т, J=6.5 Гц, 2Н), 1.59 (с, 1H), 1.52 (д, J=6.7 Гц, 6Н), 1.46 (д, J=12.3 Гц, 1H), 1.33 (с,J=29.5 Hz, 2H), 1.76 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.52 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.46 (d, J=12.3 Hz, 1H) , 1.33 (s,

1H), 1.24 (с, 1H), 1.08-1.00 (м, 1H), 0.96 (к, J=4.7, 4.0 Гц, 2Н), 0.88 (с, 2Н), 0.67 (с, 1H). МС-ИЭР m/z расч.1H), 1.24 (s, 1H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.96 (k, J=4.7, 4.0 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H), 0.67 (s, 1H). MS-ESI m/z calc.

647,23895, найдено 648,2 (М+1)+; Время удержания: 2,37 мин (способ ЖХ В).647.23895, found 648.2 (M+1) + ; Retention time: 2.37 min (LC method B).

Стадия 5: 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-19окса-2Х6-тиа-3,9,11 -триазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1 (22),5,7,9,20,23-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 95) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Hпиразол-1-ил)-19-окса-2Х6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(22),5,7,9,20,23гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 96)Step 5: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-19oxa-2X 6 -thia-3,9,11 -triazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1 (22),5,7,9,20,23-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 95) and 12,12- dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-19-oxa-2Х 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[18.2.2.111,14.05 ,10]pentacose-1(22),5,7,9,20,23hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 96)

Рацемический 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-19окса-2λ6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(22),5,7,9,20,23-гексаен-2,2,4-трион (соединение 89) (72,1 мг, 0,1101 ммоль) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ хроматографии с использованием ChiralCel OD-Н (колонка 250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 35% ацетонитрила/метанола (90:10)/65% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 8,0 мин (объем впрыска=70 мкл раствора 24 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-19-окса-2Х6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(22),5,7,9,20,23гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 95) (21,9 мг, 61%);Racemic 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-19oxa-2λ 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo [18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(22),5,7,9,20,23-hexaene-2,2,4-trione (compound 89) (72.1 mg, 0.1101 mmol) subjected to chiral separation by SLC chromatography using ChiralCel OD-H (250x10 mm column, 5 μm particle size) with a mobile phase of 35% acetonitrile/methanol (90:10)/65% carbon dioxide at 10 ml/min for 8. 0 min (injection volume = 70 µl of a 24 mg/ml solution in acetonitrile/methanol (90:10) to give 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl) as the first enantiomer eluted ]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-19-oxa-2Х 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(22),5,7,9,20 ,23hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 95) (21.9 mg, 61%);

- 178 044967 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.23 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.08 (дд, J=8.6, 2.4 Гц, 1H), 7.88 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.76 (дд, J=8.7, 2.4 Гц, 1H), 7.34 (ддд, J=16.3, 8.7, 2.5 Гц, 2Н), 6.92 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.11 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.40 (т, J=4.9 Гц, 2Н), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.17 (д, J=5.2 Гц, 1H), 2.40 (д, J=10.3 Гц, 1H), 2.07 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.92 (д, J=5.4 Гц, 2Н), 1.81-1.72 (м, 2Н), 1.58 (д, J=15.1 Гц, 1H), 1.53 (с, 3Н), 1.51 (с, 3Н), 1.33 (т, J=13.3 Гц, 1H), 1.12-0.98 (м, 2Н), 0.98-0.94 (м, 2Н), 0.88 (tt, J=5.6, 2.4 Гц, 2Н), 0.66 (д, J=13.0 Гц, 1H), МС-ИЭР m/z расч. 647,23895, обнаружено 648,2 (М+1)+; Время удержания: 2,34 мин (метод ЖХ В), и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-19-окса-2λ6-тиа-3,9,11 -триазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(22),5,7,9,20,23-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 96) (18,75 мг, 52%); МС-ИЭР m/z расч. 647,23895, обнаружено 648,2 (М+1)+; Время удержания: 2,33 мин (метод ЖХ В).- 178 044967 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.23 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=16.3, 8.7, 2.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 2.40 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.92 (d, J=5.4 Hz, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.58 (d, J=15.1 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.33 (t, J=13.3 Hz, 1H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H ), 0.88 (tt, J=5.6, 2.4 Hz, 2H), 0.66 (d, J=13.0 Hz, 1H), MS-ESI m/z calc. 647.23895, detected 648.2 (M+1)+; Retention time: 2.34 min (LC method B), and the second enantiomer eluted was 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazole-1- yl)-19-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(22),5,7,9,20,23-hexaene-2,2 ,4-trione (enantiomer 2) (compound 96) (18.75 mg, 52%); MS-ESI m/z calc. 647.23895, detected 648.2 (M+1) + ; Retention time: 2.33 min (LC method B).

Пример 24: получение (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-4,4-диметил-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацuкло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (соли хлористоводородной кислоты) (соединение 98)Example 24: Preparation of (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-4,4-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (hydrochloric acid salt) (compound 98 )

Стадия 1: 1-бензил-4,4-диметилпирролидин-2-онStep 1: 1-benzyl-4,4-dimethylpyrrolidin-2-one

В круглодонную колбу на 100 мл, загруженную 4,4-диметилпирролидин-2-оном (524 мг, 4,631 ммоль), добавляли тетрагидрофуран (25 мл), а затем натриевую соль 2-метилпропан-2-олата (590 мг, 6,139 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли бромметилбензол (1000 мкл, 8,408 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию гасили водой (~ 15 мл), и неочищенную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали in vacuo. Сырую реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0%-60% этилацетат в гексанах), получая градиент 1-бензил-4,4-диметил-пирролидин-2-она (834 мг, 89%) в виде прозрачного масла. МС-ИЭР m/z расч. 203,13101, найдено 204,1 (М+1)+; Время удержания: 1,3 мин (способ ЖХ В). Стадия 2: 1 -бензил-3 -(3,3-диметилбутил)-4,4-диметил-пирролидин-2-онTo a 100 mL round bottom flask loaded with 4,4-dimethylpyrrolidin-2-one (524 mg, 4.631 mmol), tetrahydrofuran (25 mL) was added followed by sodium 2-methylpropan-2-olate (590 mg, 6.139 mmol) , and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Bromomethylbenzene (1000 µl, 8.408 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was quenched with water (~15 ml) and the crude mixture was extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude reaction mixture was purified by silica gel chromatography (0%-60% ethyl acetate in hexanes) to give a gradient of 1-benzyl-4,4-dimethyl-pyrrolidin-2-one (834 mg, 89%) as a clear oil. MS-ESI m/z calc. 203.13101, found 204.1 (M+1) + ; Retention time: 1.3 min (LC method B). Step 2: 1-benzyl-3-(3,3-dimethylbutyl)-4,4-dimethyl-pyrrolidin-2-one

В круглодонную колбу на 100 мл загружали 1-бензил-4,4-диметилпирролидин-2-он (834 мг, 4,103 ммоль) и тетрагидрофуран (20 мл), и реакционную колбу продували азотом в течение 5 мин. Реакционную колбу охлаждали до -78°С, по каплям добавляли бутиллитий (2,1 мл, 2,5 М, 5,250 ммоль) в гексане, и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По каплям добавляли 1-бром-3,3-диметилбутан (700 мкл, 4,970 ммоль), и реакционную смесь перемешивали и медленно нагревали до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакцию гасили водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали in vacuo. Неочищенную реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (0-40% этилацетата в градиенте гексанов), получая 1-бензил-3-(3,3-диметилбутил)-4,4-диметилпирролидин-2-он (107 мг, 9%) в виде прозрачного масла. МС-ИЭР m/z расч. 287,2249, найдено 288,1 (М+1)+; Время удержания: 2,15 мин (способ ЖХ В).A 100 mL round bottom flask was charged with 1-benzyl-4,4-dimethylpyrrolidin-2-one (834 mg, 4.103 mmol) and tetrahydrofuran (20 mL), and the reaction flask was purged with nitrogen for 5 min. The reaction flask was cooled to -78°C, butyllithium (2.1 mL, 2.5 M, 5.250 mmol) in hexane was added dropwise, and the mixture was stirred at -78°C for 1 hour. 1-bromo- 3,3-dimethylbutane (700 μl, 4.970 mmol), and the reaction mixture was stirred and slowly warmed to room temperature over 18 hours. The reaction was quenched with water (10 ml) and brine (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3x40 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude reaction mixture was purified by silica gel chromatography (0-40% ethyl acetate in hexanes gradient) to give 1-benzyl-3-(3,3-dimethylbutyl)-4,4-dimethylpyrrolidin-2-one (107 mg, 9%) in in the form of a clear oil. MS-ESI m/z calc. 287.2249, found 288.1 (M+1) + ; Retention time: 2.15 min (LC method B).

Стадия 3: 3-(3,3-диметилбутил)-4,4-диметил-пирролидин-2-онStep 3: 3-(3,3-dimethylbutyl)-4,4-dimethyl-pyrrolidin-2-one

В продуваемую азотом колбу на 50 мл, загруженную 1-бензил-3-(3,3-диметилбутил)-4,4диметилпирролидин-2-оном (107 мг, 0,3723 ммоль), добавляли пропан-1-амин (3 мл) и этан-1,2-диамин (200 мкл, 2,992 ммоль). Раствор охлаждали до -30°С и добавляли полоску литиевой проволоки (4 см, разрезанной на 4 меньших куска и промытой гексаном для удаления излишка масла). Колбу снова снабжалиPropan-1-amine (3 mL) was added to a 50 mL nitrogen-flushed flask charged with 1-benzyl-3-(3,3-dimethylbutyl)-4,4dimethylpyrrolidin-2-one (107 mg, 0.3723 mmol) and ethane-1,2-diamine (200 µl, 2.992 mmol). The solution was cooled to -30°C and a strip of lithium wire (4 cm, cut into 4 smaller pieces and washed with hexane to remove excess oil) was added. The flask was supplied again

- 179 044967 перегородкой, и реакционную смесь энергично перемешивали при небольшом нагревании до -20°С. В конечном итоге вокруг литиевой проволоки образовалась синяя окраска, которая на короткое время перешла в раствор, и реакционной смеси давали возможность перемешиваться до тех пор, пока раствор не становился темно-синего цвета (~ 20 мин). Добавляли воду (~ 15 мл), удаляли более крупные куски лития, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 мин. Неочищенную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая неочищенный 3(3,3-диметилбутил)-4,4-диметилпирролидин-2-он (115 мг, 157% (неочищенный продукт, содержащий примеси)) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 197,17796, найдено 198,1 (М+1)+; Время удержания: 1,58 мин (способ ЖХ В).- 179 044967 partition, and the reaction mixture was vigorously stirred while warming slightly to -20°C. Eventually a blue color developed around the lithium wire, which briefly went into solution, and the reaction mixture was allowed to stir until the solution turned dark blue (~20 min). Water (~15 ml) was added, larger pieces of lithium were removed, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 10 min. The crude mixture was extracted with ethyl acetate (3x20 ml), the combined organic extracts were washed with water (15 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give crude 3(3,3-dimethylbutyl)-4,4-dimethylpyrrolidin-2-one (115 mg, 157% (crude containing impurities)) as a yellow oil, which was used without further purification. MS-ESI m/z calc. 197.17796, found 198.1 (M+1)+; Retention time: 1.58 min (LC method B).

Стадия 4: (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-4,4-диметил-2-оксопирролидин-1 -ил]-12,12-диметил-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (соль хлористоводородной кислоты) (соединение 98)Step 4: (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-4,4-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (hydrochloric acid salt) (compound 98 )

HCIHCI

Во флакон объемом 4 мл вносили неочищенный 3-(3,3-диметилбутил)-4,4-диметилпирролидин-2-он (45 мг, 0,2281 ммоль), добавляли (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (25 мг, 0,05373 ммоль), (5-дифенилфосфанил-9,9-диметил-ксантен-4-ил)дифенилфосфан (8 мг, 0,01383 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (13 мг 0,01420 ммоль), карбонат цезия (25 мг, 0,07673 ммоль) и диоксан (1 мл). Свободное пространство над продуктом продували азотом, пробирку закрывали и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры неочищенную смесь разбавляли этилацетатом (~ 30 мл) и промывали 1,0 М водной лимонной кислотой (5 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток растворяли в минимальном количестве диметилсульфоксида (0,4-1 мл) и подвергали очистке с помощью ВЭЖХ (обращенная фаза С18, 99:1-1:99 вода: ацетонитрил, модификатор хлористоводородная кислота). Затем фракции концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%-70%) градиент этилацетата в гексанах, получая (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-4,4диметил-2-оксопирролидин-1 -ил]-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соль хлористоводородной кислоты) (соединение 98) (4 мг, 11%) в виде грязно-белого твердого вещества.Crude 3-(3,3-dimethylbutyl)-4,4-dimethylpyrrolidin-2-one (45 mg, 0.2281 mmol) was added to a 4 ml vial, (14S)-8-chloro-12,12-dimethyl was added -2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (25 mg, 0.05373 mmol), (5-diphenylphosphanyl-9,9-dimethyl-xanthen-4-yl)diphenylphosphane (8 mg, 0.01383 mmol), tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (13 mg 0 .01420 mmol), cesium carbonate (25 mg, 0.07673 mmol) and dioxane (1 ml). The headspace was purged with nitrogen, the tube was capped, and the reaction mixture was stirred at 120°C for 18 hours. After cooling to room temperature, the crude mixture was diluted with ethyl acetate (~30 mL) and washed with 1.0 M aqueous citric acid (5 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was dissolved in a minimal amount of dimethyl sulfoxide (0.4-1 ml) and purified by HPLC (reverse phase C18 , 99:1-1:99 water:acetonitrile, hydrochloric acid modifier). The fractions were then concentrated in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel (0%-70%) gradient of ethyl acetate in hexanes to give (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-4,4dimethyl-2-oxopyrrolidine-1 -yl]-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19( 23),20-hexaene-2,2,4-trione (hydrochloric acid salt) (compound 98) (4 mg, 11%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.42 (с, 1H), 7.66 (дд, J=8.3, 3.2 Гц, 1H), 7.52 (ддд, J=22.6, 14.8, 8.2 Гц, 2Н), 7.03 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.92 (д, J=32.0 Гц, 1H), 6.69 (д, J=8.7 Гц, 1H), 4.46-3.82 (m, 3Н), 3.83-3.41 (m, 3Н), 3.09 (с, 1H), 2.93 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.80-2.63 (м, 1H), 2.40-2.23 (м, 1H), 2.17-1.98 (м, 1H), 1.901.68 (м, 2Н), 1.68-1.38 (m, 8H), 1.28 (д, J=40.1 Гц, 5Н), 1.18 (д, J=5.6 Гц, 2Н), 1.02-0.70 (m, 9H). МС-ИЭР m/z расч. 610,33014, найдено 611,2 (М+1)+; Время удержания: 2,38 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.42 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.3, 3.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=22.6, 14.8, 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=32.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.46-3.82 (m, 3H), 3.83-3.41 (m , 3H), 3.09 (s, 1H), 2.93 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.80-2.63 (m, 1H), 2.40-2.23 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 1H), 1.901.68 (m, 2H), 1.68-1.38 (m, 8H), 1.28 (d, J=40.1 Hz, 5H), 1.18 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.02-0.70 (m, 9H) . MS-ESI m/z calc. 610.33014, found 611.2 (M+1) + ; Retention time: 2.38 min (LC method B).

Пример 25: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1H-пиразол1-ил)-18-окса-2Х6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21),5,7,9,19,22-гексаен2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 99) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 H-пиразол-1 -ил)-18-окса-2λ6-тиа-3,9,11триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21),5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 100)Example 25: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-18-oxa-2X 6 -thia-3,9,11 -triazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1(21),5,7,9,19,22-hexaene2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 99) and 12,12-dimethyl- 8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-18-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 triazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10 ]tetracose-1(21),5,7,9,19,22-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 100)

- 180 044967- 180 044967

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-(4-сульфамоилфенокси)пропил]пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-(4-sulfamoylphenoxy)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

В колбу на 50 мл добавляли 4-гидроксибензолсульфонамид (471,1 мг, 2,720 ммоль) и N, Nдиметилформамид (13,69 мл). К смеси добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-(3-метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилат (912,4 мг, 2,720 ммоль) и карбонат калия (1,316 г, 9,520 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем нагревали до 50°С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединяли органические слои, промывали водой (2x100 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до коричневого остатка, который очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-(4-сульфамоилфенокси)пропил]пирролидин-1-карбоксилата (578,3 мг, 52%) в виде масла светло-оранжевого цвета.4-Hydroxybenzenesulfonamide (471.1 mg, 2.720 mmol) and N,Ndimethylformamide (13.69 mL) were added to a 50 mL flask. Tert-butyl-2,2-dimethyl-4-(3-methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine-1-carboxylate (912.4 mg, 2.720 mmol) and potassium carbonate (1.316 g, 9.520 mmol) were added to the mixture at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours, then heated to 50°C overnight. Cool to room temperature and pour into water (100 ml) and extract with ethyl acetate (2x100 ml), combine the organic layers, wash with water (2x100 ml), dry (sodium sulfate), filter and concentrate to a brown residue, which is purified by silica gel chromatography with using a gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-(4-sulfamoylphenoxy)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (578.3 mg, 52%) as oils are light orange in color.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.46 (т, J=8.0 Гц, 1H), 7.39-7.33 (м, 2Н), 7.31 (с, 2Н), 7.13 (д, J=7.8 Гц, 1H), 4.02 (т, J=6.0 Гц, 2Н), 3.85-3.67 (м, 1H), 1.88 (дд, J=11.8, 6.6 Гц, 2Н), 1.79-1.61 (m, 4Н), 1.51 (дд, J=37.7, 5.8 Гц, 2Н), 1.38 (s, 12H), 1.24 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 412,2032, найдено 413,3 (М+1)+; Время удержания: 0,71 мин (способ ЖХ А). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1H ), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.85-3.67 (m, 1H), 1.88 (dd, J=11.8, 6.6 Hz, 2H), 1.79-1.61 (m, 4H), 1.51 (dd, J=37.7, 5.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H), 1.24 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 412.2032, found 413.3 (M+1)+; Retention time: 0.71 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил]сульфамоил]фенокси]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] phenoxy]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Во флаконе объемом 20 мл 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (790,2 мг, 2,103 ммоль) и карбонил диимидазол (341,0 мг, 2,103 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (6 мл) и перемешивали в течение 120 мин при 50°С с приоткрытой крышкой. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-(4-сульфамоилфенокси)пропил]пирролидин1-карбоксилат (578,3 мг, 1,402 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен (426,9 мг, 419,4 мкл, 2,804 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным хлоридом аммония, а после -солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, что давало очень плохое разделение. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, затем повторно очищали хроматографией на силикагеле с использованием неглубокого градиента от 100% дихлорметана до 20% метанола/дихлорметана, получая трет-бутил 4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил]фенокси]пропил] 2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (953,1 мг, 88%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС- 181 044967In a 20 ml vial, 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (790.2 mg, 2.103 mmol) and carbonyl diimidazole ( 341.0 mg, 2.103 mmol) were combined in tetrahydrofuran (6 ml) and stirred for 120 min at 50°C with the lid ajar. Then tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-(4-sulfamoylphenoxy)propyl]pyrrolidine 1-carboxylate (578.3 mg, 1.402 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added followed by 1,8-diazabicyclo [5.4.0]undec7-ene (426.9 mg, 419.4 μl, 2.804 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 16 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride, and then with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate, which gave very poor separation. Fractions containing product were combined and concentrated, then purified again by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% dichloromethane to 20% methanol/dichloromethane to give tert-butyl 4-[3-[4-[[2-chloro-6- [3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]phenoxy]propyl]2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (953.1 mg, 88% ) as a light yellow solid. MS- 181 044967

ИЭР m/z расч. 769,2524, найдено 770,1 (М+1)+; Время удержания: 2,49 мин (способ ЖХ В).ESI m/z calc. 769.2524, found 770.1 (M+1)+; Retention time: 2.49 min (LC method B).

Стадия 3: 2-хлор-N-[4-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропокси]фенил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси]пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамидStep 3: 2-chloro-N-[4-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propoxy]phenyl]sulfonyl-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole -1 -yl]pyridin-3-carboxamide

трет-Бутил 4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]фенокси]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (953,1 мг, 1,237 ммоль) растворяли в дихлорметане (4,158 мл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (6,471 г, 4,372 мл, 56,75 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре 60 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, растворяли в насыщенном водном бикарбонате натрия и этилацетате, содержащем небольшое количество метанола для обеспечения растворимости, и разделяли слои. Органический слой концентрировали на роторном испарителе с последующей сушкой в вакууме, получая 2-хлорN-[4-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропокси]фенил]сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (738,1 мг, 89%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 669,19995, обнаружено 670,3 (М+1)+; время удержания: 0,65 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl 4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]phenoxy]propyl ]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (953.1 mg, 1.237 mmol) was dissolved in dichloromethane (4.158 ml) and trifluoroacetic acid (6.471 g, 4.372 ml, 56.75 mmol) was added to the mixture and the mixture was stirred at room temperature 60 min. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, dissolved in saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate containing a small amount of methanol to ensure solubility, and the layers were separated. The organic layer was concentrated on a rotary evaporator followed by drying in vacuo to give 2-chloroN-[4-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propoxy]phenyl]sulfonyl-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (738.1 mg, 89%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 669.19995, detected 670.3 (M+1) + ; retention time: 0.65 min (LC method A).

Стадия 4: 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-18окса-2λ6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21),5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4-трион (соединение 88)Step 4: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-18oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 -triazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1(21),5,7,9,19,22-hexaene-2,2,4-trione (compound 88)

К раствору 2-хлор-N-[4-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропокси]фенил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (738,1 мг, 1,101 ммоль) в диметилсульфоксиде (29,52 мл) добавляли карбонат калия (912,8 мг, 6,605 ммоль), фторид цезия (200,7 мг, 1,321 ммоль) и небольшое количество молекулярных сит 3 А. Полученную смесь закрывали и нагревали до 130°С в течение 16 ч. Продолжали нагревание при 150°С в течение 16 ч. Нагревали до 170°С и перемешивали 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным хлоридом аммония и солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до желтовато-коричневого аморфного твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1 -ил)18-окса-2Х6-тиа-3,9,11 -триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1 (21), 5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4трион (30 мг, 4%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 2-chloro-N-[4-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propoxy]phenyl]sulfonyl-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole- 1-yl]pyridin-3-carboxamide (738.1 mg, 1.101 mmol) in dimethyl sulfoxide (29.52 ml) added potassium carbonate (912.8 mg, 6.605 mmol), cesium fluoride (200.7 mg, 1.321 mmol) and a small amount of 3 A molecular sieves. The resulting mixture was capped and heated to 130°C for 16 hours. Continued heating at 150°C for 16 hours. Heated to 170°C and stirred for 3 hours, then cooled to room temperature, diluted ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride and brine. The organic phase was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a tan amorphous solid, which was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give 12,12-dimethyl-8-(3-{ 2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1 -yl)18-oxa-2Х 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1 ( 21), 5,7,9,19,22-hexaene-2,2,4trione (30 mg, 4%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.13 (с, 1H), 8.17 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.06 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.83 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.78 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.30 (дд, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.19 (дд, J=8.6, 2.4 Гц, 1H), 6.89 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.52 (д, J=12.1 Гц, 1H), 4.30 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.27-4.17 (м, 1H), 2.07 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.96 (с, 2Н), 1.75 (с, 1H), 1.69 (д, J=12.2 Гц, 1H), 1.53 (s, 5Н), 1.46 (с, 3Н), 1.44-1.36 (м, 2Н), 1.05 (с, 1H), 0.98-0.93 (м, 2Н), 0.90-0.84 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 633,22327, найдено 634,1 (М+1)+; Время удержания: 2,28 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.13 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz , 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H) , 2.07 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.69 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 5H), 1.46 (s, 3H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.05 (s, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 633.22327, found 634.1 (M+1)+; Retention time: 2.28 min (LC method B).

Стадия 5: 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-18окса-2λ6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21),5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 99) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Hпиразол-1-ил)-18-окса-2Х6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21),5,7,9,19,22гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 100)Step 5: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-18oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 -triazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1(21),5,7,9,19,22-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 99) and 12,12- dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-18-oxa-2Х 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[17.2.2.111,14.05 ,10]tetracose-1(21),5,7,9,19,22hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 100)

Рацемический 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-18окса-2λ6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1 (21), 5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4-трион (27,2 мг, 0,04292 ммоль) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с исполь- 182 044967 зованием ChiralCel OD-H (колонка 250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 42% ацетонитрила/метанола (90:10)/58% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 8,0 мин (объем впрыска=70 мкл 24 мг/мл раствора в ацетонитриле/метаноле (90:10) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-18-окса-2Х6тиа-3,9,11-триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21),5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 99) (10,22 мг, 75%) в виде белого твердого вещества;Racemic 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-18oxa-2λ 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo [17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1 (21), 5,7,9,19,22-hexaene-2,2,4-trione (27.2 mg, 0.04292 mmol) was subjected to chiral resolution with using SLC chromatography using ChiralCel OD-H (250x10 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 42% acetonitrile/methanol (90:10)/58% carbon dioxide at 10 ml/min for 8 .0 min (injection volume = 70 μl of a 24 mg/ml solution in acetonitrile/methanol (90:10) to obtain 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)) as the first eluting enantiomer cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-18-oxa-2Х 6 thia-3,9,11-triazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1(21),5,7, 9,19,22-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 99) (10.22 mg, 75%) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12.13 (с, 1H), 8.17 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.07 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.83 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.79 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.31 (дд, J=8.8, 2.5 Гц, 1H), 7.20 (дд, J=8.6, 2.4 Гц, 1H), 6.90 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.52 (д, J=11.9 Гц, 1H), 4.30 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 4.26-4.16 (м, 1H), 2.07 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.96 (с, 2Н), 1.77-1.64 (м, 2Н), 1.55 (с, 1H), 1.53 (с, 3Н), 1.48 (с, 1H), 1.46 (с, 3Н), 1.38 (дд, J=22.7, 11.1 Гц, 2Н), 1.04 (д, J=8.2 Гц, 1H), 0.99-0.92 (м, 2Н), 0.89 (д, J=11.6 Гц, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 633,22327, обнаружено 634,1 (М+1)+; Время удерживания: 2,25 мин (способ ЖХ В), и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-18-окса-2Х6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21),5,7,9,19,22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 100) (9,72 мг, 71%) в виде белого твердого вещества; МС-ИЭР m/z расч. 633,22327, обнаружено 634,1 (М+1)+; Время удерживания: 2,25 мин (метод ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-b6) δ 12.13 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J =8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H ), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.48 (s, 1H) , 1.46 (s, 3H), 1.38 (dd, J=22.7, 11.1 Hz, 2H), 1.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.89 (d, J=11.6 Hz, 2H), MS-ESI m/z calc. 633.22327, detected 634.1 (M+1)+; Retention time: 2.25 min (LC method B), and the second enantiomer eluted was 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazole-1- yl)-18-oxa-2Х 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1(21),5,7,9,19,22-hexaene-2,2 ,4-trione (enantiomer 2) (compound 100) (9.72 mg, 71%) as a white solid; MS-ESI m/z calc. 633.22327, detected 634.1 (M+1) + ; Retention time: 2.25 min (LC method B).

Пример 26: получение (14S)-8-[3-(4,4-диметилпентил)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (соединение 102)Example 26: Preparation of (14S)-8-[3-(4,4-dimethylpentyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 thia-3,9,11,18,23- pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 102)

Стадия 1: 3-(4,4-диметилпентил)пирролидин-2-онStep 1: 3-(4,4-dimethylpentyl)pyrrolidin-2-one

К раствору пирролидин-2-она (4,64 г, 54,52 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) при 78°С по каплям добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития в гексане (43,6 мл, 0,109 моль), и реакционный раствор перемешивали при этой температуре 1 час. Медленно добавляли раствор 1-хлор-4,4диметилпентана (7,34 г, 54,52 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл). После завершения добавления раствор перемешивали при -78°С в течение 20 мин, прежде чем он постепенно нагревался до температуры окружающей среды. Добавляли 20% водный раствор хлорида аммония (100 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x150 мл), и объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-100% этилацетата в гексане, с получением 3-(4,4-диметилпентил)пирролидин-2-она (3,86 г, 39%) в виде белого твердого ве щества.To a solution of pyrrolidin-2-one (4.64 g, 54.52 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (300 ml) at 78°C was added dropwise a 2.5 M solution of n-butyllithium in hexane (43.6 ml, 0.109 mol ), and the reaction solution was stirred at this temperature for 1 hour. A solution of 1-chloro-4,4dimethylpentane (7.34 g, 54.52 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) was slowly added. After addition was complete, the solution was stirred at -78°C for 20 minutes before it was gradually warmed to ambient temperature. A 20% aqueous ammonium chloride solution (100 ml) was added and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x150 ml) and the combined organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using a gradient of 0-100% ethyl acetate in hexane to give 3-(4,4-dimethylpentyl)pyrrolidin-2-one (3.86 g, 39%) as a white solid.

'11 ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ (ppm): 7.51 (с, 1H), 3.12 (м, 2Н), 2.15 (м, 2Н), 1.60 (м, 2Н), 1.29-1.11 (m, 5Н), 0.86 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 183,16, найдено 184,2 (М+1)+. Время удержания: 4,66 мин (способ ЖХ Q).'11 NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 7.51 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.29-1.11 (m, 5H ), 0.86 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 183.16, found 184.2 (M+1) + . Retention time: 4.66 min (LC method Q).

Стадия 2: (148)-8-[3-(4,4-диметилпентил)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2Х6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 102)Step 2: (148)-8-[3-(4,4-dimethylpentyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2X 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 102)

В ампулу объемом 4 мл загружали (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (25 мг, 0,05373 ммоль), 3-(4,4-диметилпентил)пирролидин-2-он (29 мг, 0,1582 ммоль) (неочищенный материал, чистота неизвестна), Pd2(dba)3 (10 мг, 0,01092 ммоль), ксантфос (6 мг, 0,01037 ммоль), карбонат цезия (87,52 мг, 0,2686 ммоль) и безводный диоксан (0,4 мл). Смесь продували азотом в течение 1-2 мин, закрывали(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was loaded into a 4 ml ampoule. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (25 mg, 0.05373 mmol), 3-(4,4-dimethylpentyl)pyrrolidin-2-one (29 mg, 0.1582 mmol) (crude material, purity unknown), Pd 2 (dba) 3 (10 mg, 0.01092 mmol), xanthos (6 mg, 0.01037 mmol), cesium carbonate (87.52 mg, 0.2686 mmol) and anhydrous dioxane (0.4 ml). The mixture was purged with nitrogen for 1-2 min, closed

- 183 044967 крышкой и перемешивали при 120°С в течение 21 ч. Реакционную смесь разбавляли диметилсульфоксидом (700 мкл), микрофильтровали и подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (C18) с использованием градиента ацетонитрила в воде (от 1 до 99% за 15 мин) и хлористоводородной кислоты в качестве модификатора. Собирали чистые фракции, добавляли немного солевого раствора и выпаривали органические растворители. Продукт экстрагировали дихлорметаном и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителей дает 8 мг твердого вещества. Продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле (колонка 4 г) с использованием градиента метанола (от 0 до 5% за 30 мин) в дихлорметане. Чистые фракции собирали и растворители выпаривали с получением (14S)-8-[3-(4,4диметилпентил)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 102) (5,5 мг, 17%) в виде твердой смеси диастереомеров белого цвета.- 183 044967 with a lid and stirred at 120°C for 21 hours. The reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide (700 μl), microfiltered and subjected to reverse-phase preparative HPLC (C 18 ) using a gradient of acetonitrile in water (from 1 to 99% in 15 min) and hydrochloric acid as a modifier. The pure fractions were collected, a little brine was added, and the organic solvents were evaporated. The product was extracted with dichloromethane and the organic phase was dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvents gives 8 mg of solid. The product was purified by flash chromatography on silica gel (4 g column) using a gradient of methanol (0 to 5% over 30 min) in dichloromethane. Pure fractions were collected and solvents were evaporated to give (14S)-8-[3-(4,4dimethylpentyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18 ,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 102) (5.5 mg, 17%) in the form of a white solid mixture of diastereomers.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.42 (с, 1H), 7.68 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.61-7.48 (м, 2Н), 7.04 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.96 (broad s, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.08-3.72 (m, 3Н), 3.10 (ушир. д, J=8.8 Гц, 1H), 2.94 (д, J=13.2 Гц, 1H), 2.74-2.60 (м, 2Н), 2.33-2.18 (м, 1H), 2.10 (ушир. с, 1H), 1.86-1.66 (m, 4Н), 1.65-1.44 (m, 9Н), 1.37-1.15 (m, 6Н), 0.87 (д, J=1.8 Гц, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 596,31445, найдено 597,4 (М+1)+; Время удержания: 2,29 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.42 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.96 (broad s, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.08-3.72 (m, 3H), 3.10 (broad d, J=8.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.10 (broad s, 1H), 1.86-1.66 (m, 4H), 1.65-1.44 (m, 9H), 1.37-1.15 (m, 6H), 0.87 (d, J=1.8 Hz, 9H). MS-ESI m/z calc. 596.31445, found 597.4 (M+1)+; Retention time: 2.29 min (LC method B).

Пример 27: Синтез 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}метокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (энантиомер 1) (соединение 106) и 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}метокси)-1Н-пиразол-1ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 107)Example 27: Synthesis of 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}methoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl2λ 6 -thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 106) and 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}methoxy)-1H-pyrazol-1yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23- pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 107)

Стадия 1: 1-циклопропилциклопропанолStep 1: 1-cyclopropylcyclopropanol

К раствору метилциклопропанкарбоксилата (75 г, 749,1 ммоль) в эфире (450 мл) добавляли изопропоксид титана (IV) (55,3 мл, 187,4 ммоль). К смеси медленно добавляли этилмагнийбромид (1,6 л 1 М, 1,60 моль) в течение 2 ч. Добавление является экзотермическим и регулируется с помощью контроля скорости добавления и использования охлаждающей бани. Во время добавления температуру реакции поддерживали в пределах 21-26°С. После добавления смесь перемешивали еще 2 ч при температуре окружающей среды. Затем смесь охлаждали до -5°С, используя баню ацетон/сухой лед, и медленно гасили серной кислотой (970 г 10% мас./мас., 990 ммоль). Реакционную смесь охлаждали на бане сухой лед/ацетон, чтобы поддерживать температуру в реакционном сосуде ниже 0°С во время гашения. В процессе закалки образовывалось серо-пурпурное твердое вещество. После полного добавления водной серной кислоты смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Осадок фильтровали через целит, используя фритту среднего размера, и осадок промывали диэтиловым эфиром (900 мл). Фильтрат переносили в делительную воронку, и органическую фазу промывали солевым раствором (1 л), насыщенным бикарбонатом натрия (1 л) и солевым раствором (1 л). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали через целит, и растворитель выпаривали на роторном испарителе при 100 торр и водяная баня была установлена на 20°С. Неочищенный продукт хранили при -23°С в течение ночи и использовали без до- 184 044967 полнительной очистки. Продукт, 1-циклопропилциклопропанол (61 г, 83%), как было обнаружено, содержал около 50% растворителя (тетрагидрофурана и iPrOH) и в таком виде был использован на следующей стадии.To a solution of methylcyclopropanecarboxylate (75 g, 749.1 mmol) in ether (450 ml) was added titanium (IV) isopropoxide (55.3 ml, 187.4 mmol). Ethyl magnesium bromide (1.6 L 1 M, 1.60 mol) was slowly added to the mixture over 2 hours. The addition is exothermic and is controlled by controlling the rate of addition and the use of a cooling bath. During addition, the reaction temperature was maintained between 21-26°C. After addition, the mixture was stirred for another 2 hours at ambient temperature. The mixture was then cooled to -5°C using an acetone/dry ice bath and quenched slowly with sulfuric acid (970 g 10% w/w, 990 mmol). The reaction mixture was cooled in a dry ice/acetone bath to maintain the temperature in the reaction vessel below 0°C during quenching. During the quenching process, a gray-purple solid formed. After complete addition of aqueous sulfuric acid, the mixture was stirred at 0° C. for 1 hour. The precipitate was filtered through celite using a medium frit, and the precipitate was washed with diethyl ether (900 ml). The filtrate was transferred to a separatory funnel and the organic phase was washed with brine (1 L), saturated sodium bicarbonate (1 L) and brine (1 L). The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered through celite, and the solvent was evaporated on a rotary evaporator at 100 torr and the water bath was set at 20°C. The crude product was stored at -23°C overnight and used without further purification. The product, 1-cyclopropylcyclopropanol (61 g, 83%), was found to contain approximately 50% solvent (tetrahydrofuran and iPrOH) and was used as such in the next step.

1Н ЯМР(400 МГц, хлороформ-d) δ 1,32 (тт, J=8,2, 5,1 Гц, 1H), 0,71-0,61 (м, 2Н), 0,51-0,43 (м, 2Н), 0,43-0,33 (м, 2Н), 0,23-0,14 (м, 2Н).1H NMR(400 MHz, chloroform-d) δ 1.32 (tm, J=8.2, 5.1 Hz, 1H), 0.71-0.61 (m, 2H), 0.51-0, 43 (m, 2H), 0.43-0.33 (m, 2H), 0.23-0.14 (m, 2H).

Стадия 2: 1-бром-1-циклопропил-циклопропанStep 2: 1-bromo-1-cyclopropyl-cyclopropane

Раствор трифенилфосфина (56,1 г, 213,9 ммоль) в дихлорметане (200 мл) охлаждали до -10°С. Добавляли раствор брома (11,0 мл, 214 ммоль) в дихлорметане (40 мл), и реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение дополнительных 15 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до -30°С и добавляли пиридин (3,3 мл, 41 ммоль). По каплям добавляли раствор 1-циклопропилциклопропанола (20,0 г, 204 ммоль), пиридина (17,3 мл, 214 ммоль) и дихлорметана (100 мл), поддерживая температуру от -15°С до 20°С. Через 30 мин добавление было завершено, и реакционной смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры. Затем реакционной смеси давали перемешиваться при 40°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (100 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и фазы разделяли. Органическую фазу последовательно промывали 1 М хлористоводородной кислотой (102 мл), затем насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали (30°С/вакуум на месте ~ 300 торр) для удаления большей части дихлорметана. Неочищенную реакционную смесь подвергали быстрой дистилляции (40°С/20 торр) для удаления дополнительного количества дихлорметана. Твердый остаток (Ph3PO и продукт) повторно нагревали и перегоняли (50-60°С/20 торр) с получением 21,5 г (выход 65%) 1-бром-1-циклопропилциклопропана в виде мутной бесцветной жидкости.A solution of triphenylphosphine (56.1 g, 213.9 mmol) in dichloromethane (200 ml) was cooled to -10°C. A solution of bromine (11.0 ml, 214 mmol) in dichloromethane (40 ml) was added and the reaction mixture was stirred at -10°C for an additional 15 minutes. The reaction mixture was then cooled to -30°C and pyridine (3.3 mL, 41 mmol) was added. A solution of 1-cyclopropylcyclopropanol (20.0 g, 204 mmol), pyridine (17.3 mL, 214 mmol) and dichloromethane (100 mL) was added dropwise, maintaining the temperature from -15°C to 20°C. After 30 minutes, the addition was completed and the reaction mixture was allowed to gradually warm to room temperature. The reaction mixture was then allowed to stir at 40°C overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature and quenched with water (100 ml). The reaction mixture was then stirred for 10 min and the phases were separated. The organic phase was washed successively with 1 M hydrochloric acid (102 ml), then saturated sodium bicarbonate (50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated (30°C/in situ vacuum ~ 300 torr) to remove most of the dichloromethane. The crude reaction mixture was subjected to rapid distillation (40°C/20 Torr) to remove additional dichloromethane. The solid residue (Ph 3 PO and product) was reheated and distilled (50-60°C/20 Torr) to obtain 21.5 g (65% yield) of 1-bromo-1-cyclopropylcyclopropane as a cloudy, colorless liquid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 1,61 (тт, J=8,2, 5,0 Гц, 1H), 1,07-1,02 (м, 2Н), 0,78-0,66 (м, 2Н), 0,67-0,51 (м, 2Н), 0,35-0,21 (м, 2Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1.61 (tm, J=8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.78-0, 66 (m, 2H), 0.67-0.51 (m, 2H), 0.35-0.21 (m, 2H).

Стадия 3: циклопропилиденциклопропанStage 3: cyclopropylidenecyclopropane

Раствор трет-бутоксида калия (16,7 г, 148,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в трехгорлой круглодонной колбе на 250 мл. По каплям добавляли 1-бром-1циклопропилциклопропан (20,0 г, 124,2 ммоль), и реакция сразу становилась темной, а затем коричневой. Реакция была умеренно экзотермической (поддерживали температуру от 18°С до 22°С с использованием бани с ледяной водой). Через 10 мин добавление было завершено. Баню с ледяной водой удаляли и реакционной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре. Через 90 мин реакционную смесь перегоняли в вакууме, используя перегонку от колбы к колбе. Перегонка происходила от 60°С до 80°С, от 40 до 100 торр. Дистиллят медленно собирался в приемнике, давая 18,2 г (7,3 г продукта в виде 42 мас.% раствора в трет-BuOH) бесцветной жидкости. Дистиллят дополнительно промывали водой (5x10 мл). Добавляли дихлорметан (4 г), и смесь сушили над сульфатом магния, фильтровали (промывая двумя дополнительными порциями по 3 г дихлорметана каждая) с получением 17,30 г (6,9 г продукта в виде 39,6 мас.% раствора в дихлорметане; выход 69%) в виде бесцветной жидкости.A solution of potassium tert-butoxide (16.7 g, 148.8 mmol) in dimethyl sulfoxide (100 ml) was stirred at room temperature in a 250 ml three-neck round bottom flask. 1-Bromo-1cyclopropylcyclopropane (20.0 g, 124.2 mmol) was added dropwise and the reaction immediately turned dark and then brown. The reaction was moderately exothermic (temperature maintained between 18°C and 22°C using an ice water bath). After 10 minutes the addition was completed. The ice water bath was removed and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature. After 90 minutes, the reaction mixture was distilled in vacuo using flask-to-flask distillation. Distillation occurred from 60°C to 80°C, from 40 to 100 torr. The distillate collected slowly in the receiver to give 18.2 g (7.3 g of product as a 42 wt.% solution in t-BuOH) colorless liquid. The distillate was further washed with water (5x10 ml). Dichloromethane (4 g) was added and the mixture was dried over magnesium sulfate, filtered (washing with two additional portions of 3 g of dichloromethane each) to obtain 17.30 g (6.9 g of product as a 39.6 wt.% solution in dichloromethane; yield 69%) in the form of a colorless liquid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 1,19 (с, 8Н). 1H ЯМР подтверждает присутствие дихлорметана и небольшого количества трет-бутаиола.1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1.19 (s, 8H). 1H NMR confirms the presence of dichloromethane and a small amount of tert-buthaiol.

Стадия 4: этил диспиро[2.0.2.1]гептан-7-карбоксилатStep 4: ethyl dispiro[2.0.2.1]heptane-7-carboxylate

К раствору циклопропилиденциклопропана (49,5 г, 617,8 ммоль) в дихлорметане (110 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли ацетат родия (II) (4,2 г, 9,503 ммоль). К смеси при 0°С добавляли этил-2диазоацетат (106,8 мл, 1,016 моль) с использованием набора шприцевого насоса со скоростью добавления 0,02 мл/мин (1,2 мл/ч). Добавление было непрерывным в течение 89 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через слой диоксида кремния, промывая трижды по 150 мл дихлорметана. Летучие материалы удаляли под вакуумом с получением неочищенного темно-желтого масла, этил диспиро[2.0.2.1]гептан-7-карбоксилата (100 г, 97%, содержит ~20% дихлорметана, диэтил(Е)-бут-2-энедиоата и диэтил(Z)-буm-2-энедиоаmα в качестве загрязнителей), которое использовали непосредственно на следующей стадии.Rhodium (II) acetate (4.2 g, 9.503 mmol) was added to a solution of cyclopropylidenecyclopropane (49.5 g, 617.8 mmol) in dichloromethane (110 ml) at 0° C. under nitrogen atmosphere. Ethyl 2diazoacetate (106.8 mL, 1.016 mol) was added to the mixture at 0° C. using a syringe pump kit at an addition rate of 0.02 mL/min (1.2 mL/h). The addition was continuous for 89 hours. The crude reaction mixture was filtered through a pad of silica, washing three times with 150 ml of dichloromethane. Volatile materials were removed in vacuo to yield a crude dark yellow oil, ethyl dispiro[2.0.2.1]heptane-7-carboxylate (100 g, 97%, contains ~20% dichloromethane, diethyl(E)-but-2-enedioate and diethyl (Z)-bum-2-enedioamα as contaminants), which was used directly in the next step.

1Н ЯМР(400 МГц, хлороформ-d) δ 4,13 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 2,23 (с, 1H), 1.24 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,08-0,93 (м, 4Н), 0,90-0,82 (м, 2Н), 0,77 (ддд, J=8,2, 5,0, 3,5 Гц, 2Н).1H NMR(400 MHz, chloroform-d) δ 4.13 (k, J=7.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 1H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.08-0.93 (m, 4H), 0.90-0.82 (m, 2H), 0.77 (ddd, J=8.2, 5.0, 3.5 Hz, 2H).

Стадия 5: диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил метанолStep 5: dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl methanol

- 185 044967- 185 044967

К суспензии алюмогидрида лития (7,8 г, 200,2 ммоль) в диэтиловом эфире (300 мл), охлажденной на бане с ледяной водой, медленно добавляли этилдиспиро[2.0.2.1]гептан-7-карбоксилат (10,77 г, 64,79 ммоль). Смеси дают нагреться до легкого кипения с обратным холодильником во время добавления и продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане с ледяной водой и медленно гасили добавлением воды (8,0 мл, 440 ммоль), затем гидроксида натрия (8,0 мл 2 М, 16 ммоль) и затем воды (24,0 мл, 1,33 моль). Светло-желтую суспензию фильтровали через целит и промывали 3 раза 150 мл метил-трет-бутилового эфира. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая 8,87 г прозрачного масла, диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметанола (8,87 г, количественный выход).Ethyl dispiro[2.0.2.1]heptane-7-carboxylate (10.77 g, 64 .79 mmol). The mixture was allowed to reach a gentle reflux during addition and continued to stir at ambient temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled in an ice water bath and slowly quenched by adding water (8.0 mL, 440 mmol), then sodium hydroxide (8.0 ml of 2 M, 16 mmol) and then water (24.0 ml, 1.33 mol). The light yellow suspension was filtered through celite and washed 3 times with 150 ml of methyl tert-butyl ether. The filtrate was concentrated in vacuo to give 8.87 g of a clear oil, dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethanol (8.87 g, quantitative yield).

1H ЯМР(400 МГц, хлороформ-d) δ 3,71 (дд, J=6,7, 5,5 Гц, 2Н), 1,76-1,65 (м, 1H), 1,46 (т, J=5,6 Гц, 1H), 0,87 (к, J=1,9 Гц, 4Н), 0,72-0,61 (м, 2Н), 0,60-0,50 (м, 2Н).1H NMR(400 MHz, chloroform-d) δ 3.71 (dd, J=6.7, 5.5 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.46 (t, J=5.6 Hz, 1H), 0.87 (k, J=1.9 Hz, 4H), 0.72-0.61 (m, 2H), 0.60-0.50 (m, 2H ).

Стадия 6: трет-бутил 3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил метокси)-1H-пиразол-1-карбоксилатStep 6: tert-butyl 3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl methoxy)-1H-pyrazole-1-carboxylate

Раствор диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметанола (1,36 г, 11,0 ммоль), трет-бутил-3-гидроксипиразол-1карбоксилата (2,3 г, 12 ммоль) и трифенилфосфина (3,2 г, 12 ммоль) в тетрагидрофуран (28 мл) охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2,4 мл, 12 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом 0-20% этилацетата в гексане с получением трет-бутил-3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил метокси)-1H-пиразол-1-карбоксилат (1,57 г, выход 49%) в виде бесцветного масла. МС-ИЭР m/z расч. 290,16306, найдено 291,3 (М+1)+; Время удержания: 0,76 мин (способ ЖХ А).A solution of dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethanol (1.36 g, 11.0 mmol), tert-butyl-3-hydroxypyrazole-1carboxylate (2.3 g, 12 mmol) and triphenylphosphine (3.2 g, 12 mmol) into tetrahydrofuran (28 mL) was cooled in an ice bath and diisopropyl azodicarboxylate (2.4 mL, 12 mmol) was added slowly. The cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred for 15 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography, eluting with a gradient of 0-20% ethyl acetate in hexane to give tert-butyl-3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl methoxy)-1H-pyrazole-1-carboxylate (1, 57 g, yield 49%) as a colorless oil. MS-ESI m/z calc. 290.16306, found 291.3 (M+1)+; Retention time: 0.76 min (LC method A).

Стадия 7: 3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)-1H-пиразолStep 7: 3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)-1H-pyrazole

Раствор трет-бутил 3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил метокси)-1H-пиразол-1-карбоксилата (1,57 г, 5,41 ммоль) и трифторуксусной кислоте (2,2 мл, 29 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали в течение трех часов. Летучие вещества удаляли в вакууме, остаток подщелачивали насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением 3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)-1H-пиразол (0,94 г, выход 91%) в виде бледно-желтое масло. МС-ИЭР m/z расч. 190,11061, найдено 191,1 (М+1)+; Время удержания: 0,52 мин (способ ЖХ А).A solution of tert-butyl 3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl methoxy)-1H-pyrazole-1-carboxylate (1.57 g, 5.41 mmol) and trifluoroacetic acid (2.2 ml, 29 mmol ) in dichloromethane (20 ml) was stirred for three hours. The volatiles were removed in vacuo and the residue was made basic with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)-1H-pyrazole (0.94 g, 91% yield) as a pale yellow oil. MS-ESI m/z calc. 190.11061, found 191.1 (M+1) + ; Retention time: 0.52 min (LC method A).

Стадия 8: этил-2-хлор-6-(3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)-1H-пиразол-1-ил)никотинатStep 8: Ethyl 2-chloro-6-(3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)-1H-pyrazol-1-yl)nicotinate

3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)-1H-пиразола (0,94 г, 4,9 ммоль),3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)-1H-pyrazole (0.94 g, 4.9 mmol),

Смесь этил-2,6 дихлорпиридин-3-карбоксилата (1,15 г, 5,23 ммоль), карбоната калия (0,83 г, 6,0 ммоль) и 1,4диазабицикло[2.2.2]октана (0,12 г, 1,1 ммоль) в диметилсульфоксиде (16 мл) перемешивали в течение 24 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя градиентом от 0 до 20% этилацетата в гексане, с получением этил 2-хлор-6-(3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)-1H-пиразол-1-ил) никотинат (1,39 г, выход 75%) в виде бесцветного твердого вещества.A mixture of ethyl 2,6 dichloropyridine 3-carboxylate (1.15 g, 5.23 mmol), potassium carbonate (0.83 g, 6.0 mmol) and 1,4diazabicyclo[2.2.2]octane (0.12 g, 1.1 mmol) in dimethyl sulfoxide (16 ml) was stirred for 24 hours. The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine and water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with a gradient of 0 to 20% ethyl acetate in hexane to give ethyl 2-chloro-6-(3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)-1H-pyrazol-1 -yl)nicotinate (1.39 g, 75% yield) as a colorless solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.36 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.27 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.72 (д, J=8.5 Гц, 1H), 5.96 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.41 (к, J=7.1 Гц, 2Н), 4.30 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 1.94 (т, J=7.0 Гц, 1H), 1.42 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 1.02-0.89 (m, 4Н), 0.75-0.65 (м, 2Н), 0.65-0.53 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 373.11932, найдено 374.2 (М+1)+; Время удержания: 0.87 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.96 (d , J=2.9 Hz, 1H), 4.41 (k, J=7.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.94 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.42 (t, J =7.1 Hz, 3H), 1.02-0.89 (m, 4H), 0.75-0.65 (m, 2H), 0.65-0.53 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 373.11932, found 374.2 (M+1) + ; Retention time: 0.87 min (LC method A).

Стадия 9: 2-хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислотаStep 9: 2-chloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid

- 186 044967- 186 044967

Раствор этил 2-хлор-6-(3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)-1Н-пиразол-1-ил) никотината (1,39 г, 3,72 ммоль) и гидроксида натрия (7,5 мл 1 М раствор, 7,5 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и этаноле (3 мл) перемешивали в течение 90 мин. Летучие вещества удаляли под вакуумом и добавляли воду. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли хлористоводородную кислоту (7,5 мл 1 М раствора, 7,5 ммоль). Реакцию разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 2-хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота (1,16 г, выход 82%) в виде бесцветного твердого вещества.A solution of ethyl 2-chloro-6-(3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)-1H-pyrazol-1-yl)nicotinate (1.39 g, 3.72 mmol) and sodium hydroxide (7 .5 ml of a 1 M solution, 7.5 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml) and ethanol (3 ml) was stirred for 90 min. Volatiles were removed under vacuum and water was added. The reaction mixture was cooled in an ice bath and hydrochloric acid (7.5 mL of 1 M solution, 7.5 mmol) was added slowly. The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 2-chloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (1.16 g, 82% yield) as a colorless solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.41 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.38 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.73 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.27 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 1.93 (т, J=7.0 Гц, 1H), 0.97-0.79 (m, 4Н), 0.76-0.66 (м, 2Н), 0.65-0.56 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 345,088, обнаружено 346,1 (М+1)+; Время удержания: 0,73 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.19 (d , J=2.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.93 (t, J=7.0 Hz, 1H), 0.97-0.79 (m, 4H), 0.76-0.66 (m, 2H) , 0.65-0.56 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 345.088, detected 346.1 (M+1)+; Retention time: 0.73 min (LC method A).

Стадия 10: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 10: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Во флакон объемом 100 мл вносили в атмосфере азота 2-хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (300 мг, 0,8676 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (4 мл). Добавляли карбонил диимидазол (214 мг, 1.320 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. В отдельном сосуде объемом 20 мл, поддерживаемом в атмосфере азота, раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (358 мг 0,8678 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) и добавляли через шприц к раствору активированного сложного эфира. Добавляли 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,29 мл, 1,939 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Растворитель выпаривали, а остаток обрабатывали водой (50 мл), этилацетатом (50 мл) и хлористоводородной кислотой (1 мл, 6 М, 6,000 ммоль). Две фазы разделяли. Водную фазу далее экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и растворители выпаривали. Продукт растворяли в дихлорметане и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0 до 100% в течение 30 мин) в гексане. Собирали чистые фракции и растворители выпаривали с получением 408 мг продукта в виде твердой пены. ЖХМС показала, что материал содержал 6% исходной карбоновой кислоты. Продукт очищали второй раз, используя тот же метод, с получением трет-бутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3(диспиро [2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (364 мг, 57%) в виде бесцветной смолы. МС-ИЭР m/z расч. 739,2919, обнаружено 740,3 (М+1)+; Время удержания: 2,45 мин (способ ЖХ В).2-chloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (300 mg, 0.8676 mmol) was added to a 100 ml vial under a nitrogen atmosphere. and anhydrous tetrahydrofuran (4 ml). Carbonyl diimidazole (214 mg, 1.320 mmol) was added and the mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 2 hours. In a separate 20 mL vessel maintained under nitrogen, a solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[ 3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (358 mg 0.8678 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2 ml) and added via syringe to the activated ester solution. 1,8Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (0.29 ml, 1.939 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The solvent was evaporated and the residue was treated with water (50 ml), ethyl acetate (50 ml) and hydrochloric acid (1 ml, 6 M, 6,000 mmol). The two phases were separated. The aqueous phase was further extracted with ethyl acetate (25 ml). The combined organic phases were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate and the solvents were evaporated. The product was dissolved in dichloromethane and purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of ethyl acetate (0 to 100% over 30 min) in hexane. The pure fractions were collected and the solvents were evaporated to give 408 mg of product as a solid foam. LCMS showed that the material contained 6% of the original carboxylic acid. The product was purified a second time using the same method to give tert-butyl-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)pyrazol- 1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (364 mg, 57%) as a colorless resin. MS-ESI m/z calc. 739.2919, detected 740.3 (M+1) +; Retention time: 2.45 min (LC method B).

Стадия 11: 2-хлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропилαмино]-2-пиридил]сульфонил]-6[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль)Step 11: 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylαamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6[3-(dispiro[2.0.2.1]heptane- 7-ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt)

ООО 000LLC 000

В круглодонную колбу объемом 100 мл вносили трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3(диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-илметокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат (364 мг, 0,4917 ммоль), дихлорметан (5 мл) и хлористоводородную кислоту (0,5 мл 4 М, 2,000 ммоль) (4M в диоксане). Флакон закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли дополнительное количество хлористоводородной кислоты (0,5 мл 4 М, 2,000 ммоль) и смесь перемешивали еще час. Летучие вещества удаляли на роторном испарителе в вакууме при комнатной температуре. Остаток растирали с дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали. Операцию повторяли до получения белого твердого вещества. Сушка в вакууме дает 2-хлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропиламино]-2- 187 044967 пиридил] сульфонил] -6-[3 -(диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-илметокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (325 мг, 93%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 639,23944, обнаружено 640,3 (М+1)+; Время удержания: 1,58 мин (способ ЖХ В).Tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin- 3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (364 mg, 0.4917 mmol), dichloromethane (5 ml) and hydrochloric acid (0.5 ml 4 M , 2,000 mmol) (4M in dioxane). The vial was capped and stirred at room temperature for 5 hours. Additional hydrochloric acid (0.5 ml 4 M, 2,000 mmol) was added and the mixture was stirred for another hour. Volatiles were removed using a rotary evaporator in vacuum at room temperature. The residue was triturated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated. The operation was repeated until a white solid was obtained. Drying in vacuum gives 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-2-187 044967 pyridyl]sulfonyl]-6-[3-(dispiro[2.0. 2.1 ]heptan-7-ylmethoxy)pyrazol-1 -yl] pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (325 mg, 93%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 639.23944, detected 640.3 (M+1)+; Retention time: 1.58 min (LC method B).

Стадия 12: 8-[3-( {диспиро[2.0.2.1] гептан-7-ил} метокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 106) и 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}метокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 107)Step 12: 8-[3-({dispiro[2.0.2.1] heptan-7-yl}methoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl- 2λ6 -thia3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 106 ) and 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}methoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18, 23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 107)

В круглодонную колбу объемом 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружали в атмосфере азота 2-хлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил) пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (325 мг, 0,4557 ммоль), безводный NMP (3 мл), карбонат калия (269 мг, 1,946 ммоль) (свежемолотый в ступке) и фторид цезия (70 мг, 0,4608 ммоль). Смесь энергично перемешивали при 140°С в атмосфере азота в течение 15 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и подкисляли, медленно добавляя хлористоводородную кислоту (500 мкл 6 М, 3,000 ммоль, конечный рН 4-5). Полученное твердое вещество фильтровали и недолго сушили на воздухе. Твердое вещество растворяли в дихлорметане/этилацетате (общий объем 75 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая раствор, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента метанола (от 0 до 5% за 30 мин) в дихлорметане. Выпаривание растворителей дает рацемический 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7ил}метокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6 was charged into a 100 ml round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer under a nitrogen atmosphere. -[3(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (325 mg, 0.4557 mmol), anhydrous NMP (3 ml), potassium carbonate (269 mg, 1.946 mmol) (freshly ground in a mortar) and cesium fluoride (70 mg, 0.4608 mmol). The mixture was stirred vigorously at 140°C under nitrogen for 15 hours. The mixture was diluted with water (20 ml) and acidified by slowly adding hydrochloric acid (500 µl 6 M, 3,000 mmol, final pH 4-5). The resulting solid was filtered and air dried briefly. The solid was dissolved in dichloromethane/ethyl acetate (total volume 75 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a solution which was purified by flash silica gel chromatography using a methanol gradient (0 to 5% over 30 min) in dichloromethane. Evaporation of the solvents gives racemic 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7yl}methoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl- 2λ6 -thia-3,9,11 ,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound

105) (102 мг, 36%) в виде белого твердого вещества.105) (102 mg, 36%) as a white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.51 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.05 (уширенный д, J=7.2 Гц, 1H), 6.97 (с, 1H), 6.92 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.11 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.24 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 4.0-3.85 (м, 1H), 3.15 (ушир. с, 1H), 2.95 (ушир. д, J=13.3 Гц, 1H), 2.75-2.65 (м, 1H), 2.12 (ушир. с, 1H), 1.91 (т, J=7.0 Гц, 1H), 1.89-1.67 (м, 2Н), 1.67-1.41 (m, 9Н), 1.37-1.26 (м, 1H), 0.97-0.81 (m, 4Н), 0.74-0.65 (м, 2Н), 0.66-0.53 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 603,26276, обнаружено 604,2 (М+1)+; Время удержания: 2,26 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5 , 7.2 Hz, 1H), 7.05 (broadened d, J=7.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.15 (lat. s, 1H), 2.95 (lat. d, J =13.3 Hz, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.12 (b. s, 1H), 1.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.67-1.41 ( m, 9H), 1.37-1.26 (m, 1H), 0.97-0.81 (m, 4H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.66-0.53 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 603.26276, detected 604.2 (M+1) + ; Retention time: 2.26 min (LC method B).

Этот рацемический материал (97 мг) подвергали хиральному разделению СКЖХ (колонка ChiralPak AS-H (250x10 мм), 5 мкм, 35°С, подвижная фаза 38% ацетонитрил: метанол (90:10 без модификатора), 62% диоксида углерода, 10 мл/мин, 24 мг/мл в ацетонитриле: метаноле (90:10 без модификатора), объем инъекции 70 мкл, 100 бар). Собирали первый элюируемый энантиомер, растворители выпаривали, а остаток растирали в дихлорметане/гексане. Выпаривание дает 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7ил} метокси)-1 H-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 106) (46 мг, 32%).This racemic material (97 mg) was subjected to chiral SLC separation (ChiralPak AS-H column (250x10 mm), 5 μm, 35°C, mobile phase 38% acetonitrile:methanol (90:10 unmodified), 62% carbon dioxide, 10 ml/min, 24 mg/ml in acetonitrile:methanol (90:10 without modifier), injection volume 70 µl, 100 bar). The first enantiomer to elute was collected, the solvents were evaporated, and the residue was triturated in dichloromethane/hexane. Evaporation gives 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7yl}methoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl- 2λ6- thia-3,9,11,18 ,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 106) (46 mg, 32%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12.50 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.57 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.98 (уширенный д, J=7.3 Гц, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.23 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 3.99-3.82 (м, 1H), 3.15 (ушир. с, 1H), 2.95 (ушир. д, J=13.4 Гц, 1H), 2.80-2.62 (м, 1H), 2.12 (ушир. с, 1H), 1.91 (т, J=7.0 Гц, 1H), 1.89-1.68 (м, 2Н), 1.68-1.44 (m, 9Н), 1.38-1.24 (м, 1H), 0.98-0.81 (m, 4Н), 0.75-0.64 (м, 2Н), 0.66-0.53 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 603,26276, обнаружено 604,3 (М+1)+; Время удержания: 2,27 мин (способ ЖХ Е). Второй энантиомер для элюирования собирали, растворители выпаривали и остаток растирали в дихлорметане/гексанах. Выпаривание дает 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]геnтан-7-ил}метокси)-1Н-nиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 107) (43 мг, 31%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-th 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.98 (broadened d, J=7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.99-3.82 (m, 1H), 3.15 (br. s, 1H), 2.95 (b. d, J=13.4 Hz, 1H), 2.80-2.62 (m, 1H), 2.12 (b. s, 1H), 1.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.89-1.68 (m, 2H), 1.68-1.44 (m, 9H), 1.38-1.24 (m, 1H), 0.98-0.81 (m, 4H), 0.75-0.64 (m, 2H), 0.66-0.53 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 603.26276, detected 604.3 (M+1) + ; Retention time: 2.27 min (LC method E). The second enantiomer to be eluted was collected, the solvents were evaporated and the residue was triturated in dichloromethane/hexanes. Evaporation gives 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]gentan-7-yl}methoxy)-1H-nirazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11, 18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 107) ( 43 mg, 31%).

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12.50 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.57 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.98 (уширенный д, J=8.5 Гц, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.23 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 4.02-3.82 (м, 1H), 3.23-3.06 (м, 1H), 2.951H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.98 (broadened d, J=8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz , 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J=7.0 Hz, 2H), 4.02-3.82 (m, 1H), 3.23-3.06 (m, 1H), 2.95

- 188 044967 (ушир. д, J=13.1 Гц, 1H), 2.80-2.62 (м, 1H), 2.12 (ушир. с, 1H), 1.91 (т, J=7.0 Гц, 1H), 1.88-1.68 (м, 2Н),- 188 044967 (br. d, J=13.1 Hz, 1H), 2.80-2.62 (m, 1H), 2.12 (br. s, 1H), 1.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.88-1.68 ( m, 2H),

1.68-1.42 (m, 9Н), 1.39-1.24 (м, 1H), 0.96-0.81 (m, 4Н), 0.74-0.64 (м, 2Н), 0.64-0.53 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 603,26276, обнаружено 604,3 (М+1)+; Время удержания: 2,27 мин (метод ЖХ В).1.68-1.42 (m, 9H), 1.39-1.24 (m, 1H), 0.96-0.81 (m, 4H), 0.74-0.64 (m, 2H), 0.64-0.53 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 603.26276, detected 604.3 (M+1)+; Retention time: 2.27 min (LC method B).

Пример 28: получение 12,12,20-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 114) и 12,12,20-триметил-8-(3-{2[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 115)Example 28: Preparation of 12,12,20-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1 -yl)-2X 6 -thia-3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 114) and 12 ,12,20-trimethyl-8-(3-{2[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 115)

Стадия 1: 2-хлор-6-йОд-3-метилпиридинStep 1: 2-chloro-6-iod-3-methylpyridine

Раствор 2-(диметиламино)этанола (13,02 г, 14,7 мл, 146,1 ммоль) в гексане (120 мл) охлаждали до 5°С и обрабатывали бутиллитием (132 мл 2,5 М в гексане, 330,0 ммоль) в течение период 45 мин. Колбу выдерживали при температуре от -5 до 0°С в течение 1 ч, затем охлаждали до -78°С. По каплям в течение 30 мин добавляли раствор 2-хлор-3-метилпиридина (7 г, 54,87 ммоль) в гексане (70 мл+10 мл промывки) и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. По каплям в течение примерно 1 ч добавляли раствор йода (56 г, 11,36 мл, 220,6 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) и реакционную смесь оставляли для постепенного нагревания до комнатной температуры в течение ночи. Смесь охлаждали на ледяной бане и медленно гасили водой (250 мл). Переносили в делительную воронку на 1000 мл и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x250 мл), и органические слои объединяли, промывали водой, содержащей 10% водный тиосульфат натрия (органический слой становился прозрачным), водой (200 мл) и солевым раствором (200 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле на колонке 220 г, элюируя от 0% до 15% этилацетата в гептанах, с получением чистых и смешанных фракций. Смешанные фракции дополнительно очищали хроматографией на силикагеле на колонке 120 г, элюируя от 0% до 15% этилацетата в гептанах, затем растирали в гептане, сушили и объединяли с предыдущими чистыми фракциями из первой колонки с силикагелем с получением 2- хлор-6-иод-3-метилпиридин (9,7 г, 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества.A solution of 2-(dimethylamino)ethanol (13.02 g, 14.7 ml, 146.1 mmol) in hexane (120 ml) was cooled to 5°C and treated with butyllithium (132 ml of 2.5 M in hexane, 330.0 mmol) for a period of 45 min. The flask was kept at a temperature of -5 to 0°C for 1 hour, then cooled to -78°C. A solution of 2-chloro-3-methylpyridine (7 g, 54.87 mmol) in hexane (70 ml + 10 ml rinse) was added dropwise over 30 min and the mixture was stirred at -78°C for 2 h. A solution of iodine (56 g, 11.36 mL, 220.6 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) was added over approximately 1 hour and the reaction mixture was allowed to gradually warm to room temperature overnight. The mixture was cooled in an ice bath and slowly quenched with water (250 ml). Transfer to a 1000 mL separatory funnel and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x250 ml) and the organic layers were combined, washed with water containing 10% aqueous sodium thiosulfate (organic layer became clear), water (200 ml) and brine (200 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography on a 220 g column, eluting with 0% to 15% ethyl acetate in heptanes to obtain pure and mixed fractions. The mixed fractions were further purified by silica gel chromatography on a 120 g column, eluting with 0% to 15% ethyl acetate in heptanes, then triturated in heptane, dried and combined with the previous pure fractions from the first silica gel column to give 2-chloro-6-iodo- 3-Methylpyridine (9.7 g, 68%) as a pale yellow solid.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) ppm 2.32 (с, 3Н), 7.18 (д, J=7.6 Гц, 1H), 7.56 (д, J=7.6 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 252,9155, обнаружено 254,0 (М+1)+; Время удержания: 2,71 мин (способ ЖХ Н).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ppm 2.32 (s, 3H), 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 252.9155, detected 254.0 (M+1) + ; Retention time: 2.71 min (LC method H).

Стадия 2: 2-этилгексил 3-[(6-хлор-5-метил-2-пиридил)сульфанил]пропаноатStep 2: 2-ethylhexyl 3-[(6-chloro-5-methyl-2-pyridyl)sulfanyl]propanoate

- 189 044967- 189 044967

Раствор 2-хлор-6-иод-3-метилпиридина (15,4 г, 60,76 ммоль) и диизопропилэтиламина (15,73 г, 21,2 мл, 121,7 ммоль) в толуоле (300 мл) дегазировали барботированием азота в течение 10 мин. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (1,7 г, 1,856 ммоль), ксантфос (2,1 г, 3,629 ммоль) и 2этилгексил-3-сульфанилпропаноат (14,6 г, 66,86 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Остаток концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле на колонке 220 г, элюируя от 0% до 20% этилацетата в гептанах, с получением 2-этилгексил-3-[(6хлор-5-метил-2-пиридил)сульфанил]пропаноата (15,8 г, 76%) в виде желтого масла.A solution of 2-chloro-6-iodo-3-methylpyridine (15.4 g, 60.76 mmol) and diisopropylethylamine (15.73 g, 21.2 mL, 121.7 mmol) in toluene (300 mL) was degassed by bubbling nitrogen within 10 min. Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (1.7 g, 1.856 mmol), xanthos (2.1 g, 3.629 mmol) and 2ethylhexyl-3-sulfanylpropanoate (14.6 g, 66.86 mmol) were added and the mixture was heated at 110°C overnight. The residue was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography on a 220 g column, eluting with 0% to 20% ethyl acetate in heptanes to give 2-ethylhexyl-3-[(6chloro-5-methyl-2-pyridyl)sulfanyl]propanoate (15.8 g, 76%) as a yellow oil.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) ppm 0.88 (т, J=7.3 Гц, 6Н), 1.20-1.44 (m, 9H), 2.30 (с, 3Н), 2.77 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.40 (т, J=6.9 Гц, 2Н), 3.97-4.06 (м, 2Н), 7.00 (д, J=7.9 Гц, 1H), 7.33 (д, J=7.9 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 343,912, обнаружено 344,2 (М+1)+; Время удержания: 2,76 мин (способ ЖХ I). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ppm 0.88 (t, J=7.3 Hz, 6H), 1.20-1.44 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.77 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.40 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.97-4.06 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 343.912, detected 344.2 (M+1) + ; Retention time: 2.76 min (LC method I).

Стадия 3: 2-этилгексил 3-[(6-хлор-5-метил-2-пиридил)сульфонил]пропаноатStep 3: 2-ethylhexyl 3-[(6-chloro-5-methyl-2-pyridyl)sulfonyl]propanoate

М-хлорпербензойную кислоту (21,6 г, 96,38 ммоль) медленно добавляли к раствору 2-этилгексил-3[(6-хлор-5-метил-2-пиридил)сульфанил]пропаноата (15,8 г, 45,94 ммоль) в дихлорметане (135 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 ч. Добавляли этилацетат (500 мл) и полученную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (250 мл), затем 0,5 М раствором гидроксида натрия (2x250 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле на колонке 220 г, элюируя от 0% до 40% этилацетата в гептанах, с получением 2-этилгексил3-[(6-хлор-5-метил-2-пиридил)сульфонил]пропаноата (12,36 г, 72%) в виде прозрачного масла.M-chloroperbenzoic acid (21.6 g, 96.38 mmol) was slowly added to a solution of 2-ethylhexyl-3[(6-chloro-5-methyl-2-pyridyl)sulfanyl]propanoate (15.8 g, 45.94 mmol) in dichloromethane (135 ml) at room temperature. The mixture was stirred at this temperature for 5 hours. Ethyl acetate (500 ml) was added and the resulting mixture was washed with saturated sodium bicarbonate solution (250 ml), then 0.5 M sodium hydroxide solution (2x250 ml). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography on a 220 g column, eluting with 0% to 40% ethyl acetate in heptanes, to give 2-ethylhexyl3-[(6-chloro-5-methyl-2-pyridyl)sulfonyl]propanoate (12.36 g , 72%) in the form of a clear oil.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) ppm 0.82-0.94 (m, 6Н), 1.20-1.41 (m, 9Н), 2.49 (с, 3Н), 2.78-2.89 (м, 2Н), 3.66-3.76 (м, 2Н), 4.01 (дд, J=6.0, 1.9 Гц, 2Н), 7.77-7.84 (м, 1H), 7.89-7.96 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 375,911, обнаружено 376,1 (М+1)+; Время удержания: 2,43 мин (способ ЖХ I).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ppm 0.82-0.94 (m, 6H), 1.20-1.41 (m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.78-2.89 (m, 2H), 3.66-3.76 (m, 2H), 4.01 (dd, J=6.0, 1.9 Hz, 2H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 375.911, detected 376.1 (M+1) + ; Retention time: 2.43 min (LC method I).

Стадия 4: 6-хлор-5-метил-пиридин-2-сульфонамидStep 4: 6-chloro-5-methyl-pyridine-2-sulfonamide

Метоксид натрия (7,1 г, 131,4 ммоль) добавляли к раствору 2-этилгексил-3-[(6-хлор-5-метил-2пиридил)сульфонил]пропаноата (12,36 г, 32,88 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и метанол (35 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого промежуточного продукта. К этому промежуточному продукту добавляли гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту (7,4 г, 65,43 ммоль) и ацетат натрия (8,1 г, 98,74 ммоль) в воде (240 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем экстрагировали этилацетатом (2x300 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем на колонке 120 г, элюируя от 20% до 80% этилацетата в гептанах, с получением 6-хлор-5-метилпиридин-2-сульфонамида (5,9 г, 86%) в виде белого твердого вещества.Sodium methoxide (7.1 g, 131.4 mmol) was added to a solution of 2-ethylhexyl-3-[(6-chloro-5-methyl-2pyridyl)sulfonyl]propanoate (12.36 g, 32.88 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) and methanol (35 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 4 hours, then the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a white solid intermediate. To this intermediate were added hydroxylamine-O-sulfonic acid (7.4 g, 65.43 mmol) and sodium acetate (8.1 g, 98.74 mmol) in water (240 ml) at 0°C. The mixture was stirred at room temperature overnight and then extracted with ethyl acetate (2x300 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography on a 120 g column, eluting with 20% to 80% ethyl acetate in heptanes, to give 6-chloro-5-methylpyridin-2-sulfonamide (5.9 g, 86%) as a white solid. .

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) ppm 2.40 (с, 3Н), 7.59 (с, 2Н), 7.82 (д, J=7.6 Гц, 1H), 8.04 (д, J=7.6 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 206.65, найдено 207.1 (М+1)+; Время удержания: 1.44 мин (способ ЖХ I).1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 2.40 (s, 3H), 7.59 (s, 2H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 206.65, found 207.1 (M+1) + ; Retention time: 1.44 min (LC method I).

Стадия 5: трет-бутил пирролидин-1-карбоксилат:Step 5: tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate:

2,2-диметил-4-[3-[(3-метил-6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2-dimethyl-4-[3-[(3-methyl-6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-

Во флаконе на 5 мл для микроволновой печи 6-хлор-5-метилпиридин-2-сульфонамид (460 мг, 2,226 ммоль), трет-бутил-4-(3-аминопропил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат (380 мг, 1,482 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,3 мл, 7,463 ммоль) растворяли в н-BuOH (3 мл). Сосуд герметично закрывали и перемешивали при 160°С в течение ночи. Смесь фильтровали и непосредственно очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C18): градиент 1-99% ацетонитрила в воде/модификаторе хлористоводородной кислоты (15 мин) с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(3-метил-6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (130 мг, 21%). МС-ИЭР m/z расч. 426,23007, обнаружено 427,36 (М+1)+; Время удержания: 1,36 мин (способ ЖХ В).In 5 ml microwave vial 6-chloro-5-methylpyridine-2-sulfonamide (460 mg, 2.226 mmol), tert-butyl 4-(3-aminopropyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (380 mg, 1.482 mmol) and diisopropylethylamine (1.3 ml, 7.463 mmol) were dissolved in n-BuOH (3 ml). The vessel was sealed and stirred at 160°C overnight. The mixture was filtered and directly purified by preparative reverse phase HPLC (C 18 ): gradient 1-99% acetonitrile in water/hydrochloric acid modifier (15 min) to give tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-[( 3-methyl-6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (130 mg, 21%). MS-ESI m/z calc. 426.23007, detected 427.36 (M+1)+; Retention time: 1.36 min (LC method B).

Стадия 6: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1- 190 044967 ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -3 -метил-2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 карбоксилат:Step 6: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-190 044967 yl]pyridin-3 -carbonyl]sulfamoyl]-3-methyl-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1 carboxylate:

Во флаконе на 20 мл для микроволновой печи 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (345 мг, 0,9182 ммоль) и карбонил диимидазол (150 мг, 0,9251 ммоль) откачивали/заполняли азотом (3 раза). Добавляли сухой тетрагидрофуран (4 мл) и смесь перемешивали в течение 90 мин при 50°С. Затем раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(3-метил-6сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (260 мг, 0,6095 ммоль) и добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (228 мкл, 1,525 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органический экстракт сушили, упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (С18): градиент ацетонитрила в воде/модификаторе хлористоводородной кислоте 1-99% (15 мин) с получением трет-бутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-3-метил-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (290 мг, 61%) МС-ИЭР m/z расч. 783,27924, обнаружено 784,31 (М+1)+; Время удержания: 2,42 мин (метод ЖХ В).In a 20 mL microwave-safe vial, 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (345 mg, 0.9182 mmol ) and carbonyl diimidazole (150 mg, 0.9251 mmol) were evacuated/filled with nitrogen (3 times). Dry tetrahydrofuran (4 ml) was added and the mixture was stirred for 90 minutes at 50°C. Then a solution of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(3-methyl-6sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (260 mg, 0.6095 mmol) and added 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (228 μl, 1.525 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml) and the mixture was stirred at 50°C overnight. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, and then with saline solution. The organic extract was dried, evaporated and purified by preparative reverse phase HPLC ( C18 ): gradient of acetonitrile in water/hydrochloric acid modifier 1-99% (15 min) to obtain tert-butyl-4-[3-[[6-[[ 2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-3-methyl-2pyridyl]amino]propyl]-2,2 -dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (290 mg, 61%) ESI-MS m/z calc. 783.27924, detected 784.31 (M+1)+; Retention time: 2.42 min (LC method B).

Стадия 7: 2-хлор-И-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропиламино]-5-метил-2пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (хлористоводородная соль):Step 7: 2-chloro-I-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-5-methyl-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1- (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide (hydrochloride salt):

Раствор трет-бутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -3 -метил-2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 карбоксилат (290 мг, 0,3698 ммоль) в дихлорметане (6 мл) обрабатывали хлористоводородной кислотой (4М в диоксане) (3 мл 4 М, 12,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении с получением 2-хлор-Х-[[6-[3-(5,5диметилпирролидин-3-ил)пропиламино]-5-метил-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (гидрохлоридная соль) (265 мг, 99%). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.A solution of tert-butyl-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] -3-methyl-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1 carboxylate (290 mg, 0.3698 mmol) in dichloromethane (6 ml) was treated with hydrochloric acid (4 M in dioxane) (3 ml 4 M , 12.00 mmol) and stirred at room temperature for 30 min. The mixture was evaporated to dryness under reduced pressure to give 2-chloro-X-[[6-[3-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-5-methyl-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[ 2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (hydrochloride salt) (265 mg, 99%). The product was used in the next step without further purification.

Стадия 8: 12,12,20-триметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4трион:Step 8: 12,12,20-trimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione:

В 5 мл флаконе для микроволновой печи смесь 2-хлор-Х-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3 ил)пропиламино]-5-метил-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (гидрохлоридная соль) (265 мг), карбоната калия (260 мг, 1,881 ммоль), фторида цезия (87 мг 0,5727 ммоль) и 4 A MS (300 мг) откачивали/повторно заполняли азотом (3 раза). Добавляли диметилсульфоксид (6 мл), и смесь перемешивали при 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Cig): градиент 1-99% ацетонитрила в воде/модификаторе хлористоводородной кислоте (15 мин) с получением 12,12,20трuметuл-8-(3-{2-[1-(трифторметuл)цuклопропuл]этоксu}-1H-пuразол-1-uл)-2λ6-тuа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (100 мг,In a 5 ml microwave vial, a mixture of 2-chloro-X-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3 yl)propylamino]-5-methyl-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3- [2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (hydrochloride salt) (265 mg), potassium carbonate (260 mg, 1.881 mmol), cesium fluoride (87 mg 0. 5727 mmol) and 4 A MS (300 mg) was evacuated/refilled with nitrogen (3 times). Dimethyl sulfoxide (6 ml) was added and the mixture was stirred at 140°C for 16 hours. The reaction mixture was filtered and purified by preparative reverse phase HPLC (Cig): gradient 1-99% acetonitrile in water/hydrochloric acid modifier (15 min) with producing 12,12,20trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (100 mg,

42%). ИЭР-МС m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,31 (М+1)+.42%). ESI-MS m/z calc. 647.2502, found 648.31 (M+1) + .

Стадия 9: 12,12,20-триметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4трион (энантиомер 1) (соединение 114) и 12,12,20-триметил-8-(3-{2-[1- 191 044967 (трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (энантиомерStep 9: 12,12,20-trimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 114) and 12,12,20-trimethyl-8-(3-{2-[1- 191 044967 (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11, 18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer

2) (соединение 115)2) (connection 115)

Рацемический 12,12,20-триметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен2,2,4-трион (100 мг, 0,07052 ммоль) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖхроматографии с использованием ChiralPak AS-H (250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 18% метанола (20 мМ NH3)/82% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 8,0 мин (объем впрыска=70 мкл 24 мг/мл раствора в метаноле/диметилсульфоксиде (90:10)) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 12,12,20-триметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 114) (25,8 мг, 10%);Racemic 12,12,20-trimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18, 23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene2,2,4-trione (100 mg, 0.07052 mmol) was subjected to chiral separation by SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250x10 mm, 5 µm particle size) with a mobile phase of 18% methanol (20 mM NH 3 )/82% carbon dioxide at 10 ml/min for 8.0 min (injection volume =70 µl of a 24 mg/ml solution in methanol/dimethyl sulfoxide (90:10)) yielding 12,12,20-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy as the first eluting enantiomer }-1 H-pyrazol-1 yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6, 8,19,21-hexaene2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 114) (25.8 mg, 10%);

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.08 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.51 (д, J=7.3 Гц, 1H), 7.42 (д, J=7.3 Гц, 1H), 7.24-7.27 (м, 1H), 5.90 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.56 (с, 1H), 4.39 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 3.93 (с, 1H), 3.44-3.32 (м, 1H), 3.23 (д, J=19.8 Гц, 1H), 3.06 (т, J=9.3 Гц, 1H), 2.72-2.53 (м, 1H), 2.14 (с, 3Н), 2.09 (т, J=7.2 Гц, 3Н), 1.25 (с, 2Н), 1.05-0.99 (м, 2Н), 0.81 (дд, J=12.6, 6.6 Гц, 1Н), 0.74 (т, J=3.1 Гц, 2Н), две метильные группы и одна С-Н перекрываются остаточной водой; МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,34 (М+1)+; Время удержания: 2,25 мин (способ ЖХ А), и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12,20-триметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 115) (24,7 мг, 25%); 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 ( d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 5.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.39 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.23 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.06 (t, J=9.3 Hz, 1H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.81 (dd, J=12.6, 6.6 Hz, 1H), 0.74 ( t, J=3.1 Hz, 2H), two methyl groups and one CH are overlapped by residual water; MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.34 (M+1)+; Retention time: 2.25 min (LC method A), and as the second enantiomer eluted 12,12,20-trimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol- 1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaene- 2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 115) (24.7 mg, 25%);

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.09 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.52 (д, J=7.3 Гц, 1H), 7.43 (д, J=7.4 Гц, 1H), 7.28 (с, 1H), 5.91 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.58 (д, J=8.1 Гц, 1H), 4.39 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 3.97 (д, J=5.8 Гц, 1H), 3.43-3.31 (м, 1H), 3.28-3.15 (м, 1H), 3.06 (т, J=9.8 Гц, 1H), 2.65 (д, J=3.6 Гц, 1H), 2.14 (с, 3Н), 2.09 (т, J=7.2 Гц, 3Н), 1.25 (с, 2Н), 1.04-1.00 (м, 2Н), 0.82 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 0.74 (т, J=3.2 Гц, 2Н). Две Ме-группы и одна С-Н перекрываются остаточной водой; МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,31 (М+1)+; Время удержания: 0,85 мин (метод ЖХ А).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (d , J=7.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.39 (t, J=7.2 Hz, 2H ), 3.97 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.43-3.31 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.06 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.82 (d, J=8.2 Hz, 2H), 0.74 (t, J=3.2 Hz, 2H). Two Me-groups and one C-H are overlapped by residual water; MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.31 (M+1) + ; Retention time: 0.85 min (LC method A).

Пример 29: получение 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}метокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,21-пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 120) и 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}метокси)-1Нпиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,21-пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 121)Example 29: preparation of 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}methoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11, 19,21-pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 120) and 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}methoxy)-1Hpyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,19,21- pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 121)

трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-[(5-сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1Стадия 1: карбоксилатtert-butyl-2,2-dimethyl-4-[4-[(5-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1 Step 1: carboxylate

- 192 044967- 192 044967

В круглодонную колбу объемом 100 мл загружали в атмосфере азота трет-бутил-4-(4-аминобутил)2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (1,33 г, 4,918 ммоль), 6-хлорпиридин-3-сульфонамид (945 мг, 4,906 ммоль), безводный диметилсульфоксид (15 мл) и карбонат калия (695 мг, 5,029 ммоль) (только что измельченный в ступке), и смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл). Две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл), и объединенные экстракты промывали солевым раствором (40 мл). После сушки над сульфатом натрия и упаривания остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (колонка 80 г), используя градиент этилацетата (от 0 до 100% в течение 30 мин) в гексане. Выпаривание растворителей дает трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-[(5сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1-карбоксилат (1,165 г, 56%) в виде грязно-белой твердой пены. МС-ИЭР m/z расч. 426,23007, обнаружено 427,3 (М+1)+; Время удержания: 1,4 мин (способ ЖХ В).A 100 mL round bottom flask was charged under a nitrogen atmosphere with tert-butyl 4-(4-aminobutyl)2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.33 g, 4.918 mmol), 6-chloropyridine-3-sulfonamide (945 mg , 4.906 mmol), anhydrous dimethyl sulfoxide (15 ml) and potassium carbonate (695 mg, 5.029 mmol) (freshly ground in a mortar), and the mixture was stirred at 100°C for 20 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml ) and poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride (50 ml). The two phases were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml) and the combined extracts were washed with brine (40 ml). After drying over sodium sulfate and evaporation, the residue was purified by flash chromatography on silica gel (80 g column) using a gradient of ethyl acetate (0 to 100% over 30 min) in hexane. Evaporation of the solvents gave tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-[(5sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (1.165 g, 56%) as an off-white solid foam. MS-ESI m/z calc. 426.23007, detected 427.3 (M+1)+; Retention time: 1.4 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил 4-[4-[[5-[[2-хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[4-[[5-[[2-chloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Во флакон объемом 100 мл вносили в атмосфере азота 2-хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (355 мг, 1,027 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (5 мл). Добавляли карбонил диимидазол (183 мг, 1,129 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3,5 ч. В отдельном сосуде объемом 20 мл, поддерживаемом в атмосфере азота, раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-[(5-сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1-карбоксилата (438 мг, 1,027 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) приготавливали и добавляли через шприц к раствору активированного сложного эфира. Добавляли 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,35 мл, 2,340 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Растворитель выпаривали, а остаток обрабатывали водой (50 мл), этилацетатом (50 мл) и хлористоводородной кислотой (1 мл, 6 М, 6,000 ммоль). Две фазы разделяли. Водную фазу далее экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и растворители выпаривали. Продукт растворяли в дихлорметане и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (золотая колонка 40 г), используя градиент этилацетата (от 0 до 100% в течение 30 мин) в гексане. Фракции чистого продукта собирали и растворители выпаривали с получением трет-бутил-4-[4- [[5-[[2-хлор-6-[3 -(диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-илметокси)пиразол-1 ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (467 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 753,30756, обнаружено 754,3 (М+1)+; Время удержания: 2,34 мин (способ ЖХ В).2-chloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (355 mg, 1.027 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (5 ml). Carbonyl diimidazole (183 mg, 1.129 mmol) was added and the mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 3.5 hours. In a separate 20 mL vessel maintained under nitrogen, a solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-4 -[4-[(5-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (438 mg, 1.027 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2.5 ml) was prepared and added via syringe to the activated ester solution. 1,8Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (0.35 ml, 2.340 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The solvent was evaporated and the residue was treated with water (50 ml), ethyl acetate (50 ml) and hydrochloric acid (1 ml, 6 M, 6,000 mmol). The two phases were separated. The aqueous phase was further extracted with ethyl acetate (25 ml). The combined organic phases were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate and the solvents were evaporated. The product was dissolved in dichloromethane and purified by flash chromatography on silica gel (40 g gold column) using a gradient of ethyl acetate (0 to 100% over 30 min) in hexane. Pure product fractions were collected and the solvents were evaporated to give tert-butyl-4-[4-[[5-[[2-chloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)pyrazol-1 yl ]pyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (467 mg, 60%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 753.30756, detected 754.3 (M+1) + ; Retention time: 2.34 min (LC method B).

Стадия 3: 2-хлор-N-[[6-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутиламино]-3-пиридил]сульфонил]-6-[3(диспиро [2.0.2.1] гептан-7-илметокси)пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид (дигидрохлоридная соль).Step 3: 2-chloro-N-[[6-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butylamino]-3-pyridyl]sulfonyl]-6-[3(dispiro[2.0.2.1]heptane- 7-ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt).

В круглодонную колбу на 100 мл загружали трет-бутил-4-[4-[[5-[[2-хлор-6-[3(диспиро [2.0.2.1] гептан-7-илметокси)пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2 пиридил]амино]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (467 мг, 0,6191 ммоль), дихлорметан (6 мл) и хлористоводородную кислоту (0,63 мл 4 М, 2,520 ммоль) (4М в диоксане). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество хлористоводородной кислоты (0,5 мл 4 М, 2,000 ммоль) и смесь перемешивали еще час. Летучие вещества удаляли выпариванием под вакуумом. Остаток растирали с дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали. Эту операцию повторяли до получения белого твердого вещества. Сушка в вакууме дает 2-χλορ-Ν-[[6-[4-(5,5- 193 044967 диметилпирролидин-3 -ил)бутиламино] -3 -пиридил]сульфонил] -6-[3 -(диспиро[2.0.2.1] гептан-7 илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (420 мг, 93%) в виде белого твердого вещества. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 653,2551, обнаружено 654,3 (М+1)+; Время удержания: 1,58 мин (способ ЖХ В).Tert-butyl-4-[4-[[5-[[2-chloro-6-[3(dispiro[2.0.2.1] heptan-7-ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine was loaded into a 100 ml round bottom flask -3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (467 mg, 0.6191 mmol), dichloromethane (6 ml) and hydrochloric acid (0.63 ml 4 M , 2.520 mmol) (4M in dioxane). The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. Additional hydrochloric acid (0.5 ml 4 M, 2,000 mmol) was added and the mixture was stirred for another hour. Volatiles were removed by evaporation under vacuum. The residue was triturated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated. This operation was repeated until a white solid was obtained. Drying in vacuum gives 2-χλορ-Ν-[[6-[4-(5,5-193 044967 dimethylpyrrolidin-3-yl)butylamino]-3-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-(dispiro[2.0. 2.1]heptan-7 ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (420 mg, 93%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 653.2551, detected 654.3 (M+1)+; Retention time: 1.58 min (LC method B).

Стадия 4: 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептαн-7-ил}метокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,19,21-пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 120) и 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}метокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,21 -пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1 (23),5,7,9,20(24),21 гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 121)Step 4: 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptαn-7-yl}methoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,19 ,21-pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 120) and 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}methoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,19,21 -pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1 (23),5,7,9,20(24),21 hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 121)

ООО nLLC n

<7 λ · N 'N CI fl Λ 2HCI HN-/—<7 λ N 'N CI fl Λ 2HCI HN-/—

enantiomer 1 enantiomer 2enantiomer 1 enantiomer 2

В круглодонную колбу объемом 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружали в атмосфере азота 2-хлор-N-[[6-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутиламино]-3-пиридил]сульфонил]-6-[3(диспиро[2.0.2.1] гептан-7-илметокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (420 мг, 0,5776 ммоль), безводный NMP (5 мл), карбонат калия (343 мг, 2,482 ммоль) (свежемолотый в ступке) и фторид цезия (89 мг, 0,5859 ммоль). Смесь интенсивно перемешивали на сухой бане при 145°С в атмосфере азота в течение 13 ч, затем при 165°С в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (30 мл) и подкисляли, медленно добавляя хлористоводородную кислоту (600 мкл 6 М, 3,600 ммоль) (конечный рН 4-5). Полученное твердое вещество фильтровали и недолго сушили на воздухе. Твердое вещество растворяли в дихлорметане/этилацетате (общий объем 50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением раствора, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (колонка с золотом 24 г) с использованием градиента метанола (от 0 до 5% за 30 мин) в дихлорметане. Выпаривание растворителей, растирание в смеси дихлорметан/гексаны и выпаривание растворителей снова дали рацемический продукт (79 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. Этот рацемический материал подвергали хиральной СКЖ-хроматографии (ChiralPak AS-H (250x10 мм), колонка 5 мкМ; подвижная фаза 38% ацетонитрил/метанол (90:10, без модификатора), 62% диоксида углерода, 10 мл/мин; концентрация 24 мг/мл в ацетонитриле/метаноле/диметилсульфоксиде (80:10:10; без модификатора); объем впрыска=70 мкл, 100 бар). Первым элюированным энантиомером был 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}метокси)-1Н-пиразол-1-ил]12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,19,21 -пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 120) (25 мг, 14%), белое твердое вещество.2-chloro-N-[[6-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butylamino]-3-pyridyl]sulfonyl]-6 was charged into a 100 ml round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer under a nitrogen atmosphere. -[3(dispiro[2.0.2.1] heptan-7-ylmethoxy)pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (420 mg, 0.5776 mmol), anhydrous NMP (5 ml), potassium carbonate (343 mg, 2.482 mmol) (freshly ground in a mortar) and cesium fluoride (89 mg, 0.5859 mmol). The mixture was vigorously stirred in a dry bath at 145°C under a nitrogen atmosphere for 13 hours, then at 165°C for 8 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water (30 ml) and acidified by slowly adding hydrochloric acid (600 μl 6 M, 3,600 mmol) (final pH 4-5). The resulting solid was filtered and air dried briefly. The solid was dissolved in dichloromethane/ethyl acetate (total volume 50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a solution which was purified by flash chromatography on silica gel (24 g gold column) using a methanol gradient (0 to 5% for 30 min) in dichloromethane. Evaporation of the solvents, trituration with dichloromethane/hexanes and evaporation of the solvents again gave the racemic product (79 mg, 22%) as a white solid. This racemic material was subjected to chiral SLC chromatography (ChiralPak AS-H (250x10 mm), 5 µM column; mobile phase 38% acetonitrile/methanol (90:10, unmodified), 62% carbon dioxide, 10 ml/min; concentration 24 mg/ml in acetonitrile/methanol/dimethyl sulfoxide (80:10:10; no modifier; injection volume=70 µl, 100 bar). The first enantiomer eluted was 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}methoxy)-1H-pyrazol-1-yl]12,12-dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11 ,19,21-pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 120) (25 mg, 14%), white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.13 (broad s, 1H, exchangeable by D2O), 8.50 (ушир. с, 1H), 8.17 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.88-7.70 (м, 2Н), 7.34 (ушир. с, 1H. exch.), 6.90 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.57 (д, J=9.1 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.23 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 2.54 (s, 4Н), 2.08 (ушир. с, 2Н), 1.91 (т, J=7.0 Гц, 1H), 1.73 (д, J=10.4 Гц, 1H), 1.57-1.53 (m, 9H), 1.34-1.15 (м, 1H), 1.05 (ушир. с, 2Н), 0.95-0.83 (m, 4Н), 0.75-0.64 (м, 2Н), 0.59 (д, J=9.0 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 617,27844, обнаружено 618,4 (М+1)+; Время удержания: 2,15 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.13 (broad s, 1H, exchangeable by D2O), 8.50 (broad s, 1H), 8.17 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.88-7.70 (m , 2H), 7.34 (broad s, 1H. exch.), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H ), 4.23 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.08 (broad s, 2H), 1.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.73 (d, J=10.4 Hz , 1H), 1.57-1.53 (m, 9H), 1.34-1.15 (m, 1H), 1.05 (broad s, 2H), 0.95-0.83 (m, 4H), 0.75-0.64 (m, 2H), 0.59 (d, J=9.0 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 617.27844, detected 618.4 (M+1) + ; Retention time: 2.15 min (LC method B).

Вторым элюированным энантиомером был 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}метокси)-1Нпиразол-1-ил]-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,19,21-пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 121) (24 мг, 13%), белое твердое вещество.The second enantiomer eluted was 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}methoxy)-1Hpyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11, 19,21-pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 121) ( 24 mg, 13%), white solid.

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,11 (с, 1H), 8,51 (уширенный с, 1H), 8,17 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,3 Гц, перекрывается широким s, 2H), 7,33 (ушир. с, 1H), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,10 (д, J=2,7 Гц, 1H), 4,23 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,62-2,49 (м, перекрывается с сигналом растворителя, вероятно, 4H), 2,08 (ушир. с, 2Н), 1,91 (т, J=7,0 Гц, 1H), 1,72 (ушир. с, 1H), 1,54 (м, 9Н), 1,24 (ушир. с, 1H), 1,05 (ушир. с, 2Н), 0,92-0,82 (м, 4Н), 0,75-0,64 (м, 2Н), 0,59 (д, J=9,1 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 617,27844, обнаружено 618,5 (М+1)+; Время удержания: 2,15 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ 12.11 (s, 1H), 8.51 (broadened s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, overlapped by broad s, 2H), 7.33 (broad s, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.23 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.62-2.49 ( m, overlaps with solvent signal, probably 4H), 2.08 (b.s, 2H), 1.91 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.72 (b.s, 1H), 1.54 (m, 9H), 1.24 (b. s, 1H), 1.05 (b. s, 2H), 0.92-0.82 (m, 4H), 0.75-0, 64 (m, 2H), 0.59 (d, J=9.1 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 617.27844, detected 618.5 (M+1) + ; Retention time: 2.15 min (LC method B).

Пример 30: получение 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}метокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5(10),6,8,20(24),21гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 124) и 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}метокси)-1Н- 194 044967 пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза1(23),5(10),6,8,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 125)Example 30: Preparation of 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}methoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11, 19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose-1(23),5(10),6,8,20(24),21hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 124) and 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}methoxy)-1H- 194 044967 pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9 ,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose1(23),5(10),6,8,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2 ) (connection 125)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-5-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-5-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил 5-(3-аминопропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,950 ммоль) в N, N-диметилформамиде (5 мл) был добавлен 6-фторпиридин-2-сульфонамид (343, 1,950 ммоль), а затем карбонат калия (808 мг, 5,850 ммоль). Колбу закрывали перегородкой и нагревали при 70°С в баллоне с азотом на масляной бане в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле (80-граммовая колонка) с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением трет-бутил-2,2-диметил-5-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1карбоксилата (428 мг, 53%) в виде белого пенистого твердого вещества.6-Fluoropyridine-2-sulfonamide (343 , 1.950 mmol), followed by potassium carbonate (808 mg, 5.850 mmol). The flask was sealed and heated at 70°C in a nitrogen cylinder in an oil bath for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, then diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography (80 g column) using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-2,2-dimethyl-5- [3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1carboxylate (428 mg, 53%) as a white foamy solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.51 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.19 (д, J=7.3 Гц, 1H), 6.55 (д, J=8.5 Гц, 1H), 5.51 (с, 1H), 5.05 (с, 2Н), 3.90 (с, 1H), 3.57-3.42 (м, 1H), 3.32 (д, J=9.8 Гц, 2Н), 1.91 (с, 2Н), 1.77 (д, J=30.5 Гц, 1H), 1.62 (д, J=2.9 Гц, 3Н), 1.48 (s, 10H), 1.27 (т, J=3.6 Гц, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 412,21442, обнаружено 413,25 (М+1)+; Время удержания: 0,65 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.51 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.51 ( s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.57-3.42 (m, 1H), 3.32 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.77 (d , J=30.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J=2.9 Hz, 3H), 1.48 (s, 10H), 1.27 (t, J=3.6 Hz, 3H). MS-ESI m/z calc. 412.21442, detected 413.25 (M+1)+; Retention time: 0.65 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил 5-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 5-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Во флакон объемом 100 мл вносили в атмосфере азота 2-хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (327 мг, 0,9457 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (5 мл). Добавляли карбонилдиимидазол (168 мг, 1,036 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч (полная активация с помощью ЖХМС аликвоты в втор-бутиламине). В отдельном сосуде объемом 20 мл, поддерживаемом в атмосфере азота, раствор третбутил-2,2-диметил-5-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (390 мг, 0,9453 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) и добавляли через шприц к раствору активированного сложного эфира. Добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,32 мл, 2,140 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 ч. Растворитель выпаривали, а остаток обрабатывали водой (50 мл), этилацетатом (50 мл) и хлористоводородной кислотой (1 мл, 6 М, 6,000 ммоль). Две фазы2-chloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (327 mg, 0.9457 mmol) was added to a 100 ml vial under a nitrogen atmosphere. and anhydrous tetrahydrofuran (5 ml). Carbonyldiimidazole (168 mg, 1.036 mmol) was added and the mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 2 hours (complete activation with LCMS aliquots in sec-butylamine). In a separate 20 ml vessel, maintained under nitrogen, a solution of tert-butyl 2,2-dimethyl-5-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (390 mg, 0 .9453 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2.5 ml) and added via syringe to the activated ester solution. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (0.32 ml, 2.140 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. The solvent was evaporated and the residue was treated with water (50 ml), ethyl acetate ( 50 ml) and hydrochloric acid (1 ml, 6 M, 6,000 mmol). Two phases

- 195 044967 разделяли. Водную фазу далее экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и растворители выпаривали. Продукт растворяли в дихлорметане и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (золотая колонка 40 г), используя градиент этилацетата (от 0 до 100% в течение 30 мин) в гексане. Чистые фракции собирали и растворители выпаривали с получением трет-бутил 5-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(диспиро[2.0.2.1]гептан-7илметокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (435 мг, 62%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 739,2919, обнаружено 740,3 (М+1)+; Время удержания: 2,47 мин (способ ЖХ В).- 195 044967 shared. The aqueous phase was further extracted with ethyl acetate (25 ml). The combined organic phases were washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate and the solvents were evaporated. The product was dissolved in dichloromethane and purified by flash chromatography on silica gel (40 g gold column) using a gradient of ethyl acetate (0 to 100% over 30 min) in hexane. The pure fractions were collected and the solvents were evaporated to give tert-butyl 5-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin- 3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (435 mg, 62%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 739.2919, detected 740.3 (M+1)+; Retention time: 2.47 min (LC method B).

Стадия 3: 2-хлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилnирролидин-2-ил)пропиламино]-2-nиридил]сульфонил]-6-[3(диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль).Step 3: 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylnirrolidin-2-yl)propylamino]-2-niridyl]sulfonyl]-6-[3(dispiro[2.0.2.1]heptane- 7-ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt).

В круглодонную колбу на 100 мл загружали трет-бутил-5-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (435 мг, 0,5876 ммоль), дихлорметан (6 мл) и хлористоводородная кислота (0,6 мл 4 М, 2.400 ммоль) (4М в диоксане). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество хлористоводородной кислоты (500 мкл 4 М, 2.000 ммоль) и смесь перемешивали еще час. Летучие вещества удаляли выпариванием под вакуумом. Остаток растирали с дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали. Операцию повторяли до получения белого твердого вещества. Сушка в вакууме дает 2-хлор-Х[[6-[3-(5,5диметилпирролидин-2-ил)пропиламино]-2-пиридил] сульфонил] -6-[3 -(диспиро[2.0.2.1 ] гептан-7 илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (439 мг, 105%) в виде белого твердого вещества. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 639,23944, обнаружено 640,3 (М+1)+; Время удержания: 1,7 мин (способ ЖХ В).Tert-butyl-5-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine was loaded into a 100 ml round bottom flask -3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (435 mg, 0.5876 mmol), dichloromethane (6 ml) and hydrochloric acid (0.6 ml 4 M, 2.400 mmol) (4M in dioxane). The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. Additional hydrochloric acid (500 μl of 4 M, 2,000 mmol) was added and the mixture was stirred for another hour. Volatiles were removed by evaporation under vacuum. The residue was triturated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated. The operation was repeated until a white solid was obtained. Drying in vacuum gives 2-chloro-C[[6-[3-(5,5dimethylpyrrolidin-2-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-(dispiro[2.0.2.1] heptane-7 ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (439 mg, 105%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 639.23944, detected 640.3 (M+1) + ; Retention time: 1.7 min (LC method B).

Стадия 4: 8-[3-( {диспиро[2.0.2.1] гептан-7-ил} метокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5(10),6,8,20(24),21-гексаен-2,2,4трион (энантиомер 1) (соединение 124) и 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}метокси)-1Н-пиразол-1-ил]12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза1(23),5(10),6,8,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 125)Step 4: 8-[3-({dispiro[2.0.2.1] heptan-7-yl}methoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl- 2λ6 -thia3,9,11, 19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose-1(23),5(10),6,8,20(24),21-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 124) and 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}methoxy)-1H-pyrazol-1-yl]12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11, 19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose1(23),5(10),6,8,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 125)

В круглодонную колбу объемом 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружали в атмосфере азота 2-хлор-Х[[6- [3-(5,5 -диметилпирролидин-2-ил)пропиламино]-2-пиридил] сульфонил]-6-[3(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (439 мг, 0,6156 ммоль), безводный NMP (5 мл), карбонат калия (410 мг, 2,967 ммоль) (свежемолотый в ступке) и фторид цезия (94,82 мг, 23,04 мкл, 0,6242 ммоль). Смесь интенсивно перемешивали на сухой бане при 145°С в атмосфере азота в течение 46 ч, затем при 155°С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (30 мл) и подкисляли, медленно добавляя хлористоводородную кислоту (500 мкл 6 М, 3,000 ммоль) (конечный рН 4-5). Полученное твердое вещество фильтровали и недолго сушили на воздухе. Твердое вещество растворяли в дихлорметане (общий объем 50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, затем очищали флэшхроматографией на силикагеле (колонка 4 г), используя градиент метанола (от 0 до 5% за 30 мин) в ди хлорметане.2-chloro-X[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6- was charged into a 100 ml round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer under a nitrogen atmosphere. [3(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (439 mg, 0.6156 mmol), anhydrous NMP (5 ml), potassium carbonate ( 410 mg, 2.967 mmol) (freshly ground in a mortar) and cesium fluoride (94.82 mg, 23.04 μl, 0.6242 mmol). The mixture was vigorously stirred in a dry bath at 145°C under a nitrogen atmosphere for 46 hours, then at 155°C for 14 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water (30 ml) and acidified by slowly adding hydrochloric acid (500 μl 6 M, 3,000 mmol) (final pH 4-5). The resulting solid was filtered and air dried briefly. The solid was dissolved in dichloromethane (total volume 50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated, then purified by flash chromatography on silica gel (4 g column) using a methanol gradient (0 to 5% over 30 min) in dichloromethane.

Выпаривание растворителей, растирание в смеси дихлорметан/гексаны и выпаривание растворителей снова дали ожидаемый рацемический продукт в виде грязно-белого твердого вещества (154 мг, 41%). Рацемический материал подвергали хиральной СКЖ-хроматографии (колонка ChiralPak IG (250x21,2Evaporation of the solvents, trituration with dichloromethane/hexanes and evaporation of the solvents again gave the expected racemic product as an off-white solid (154 mg, 41%). The racemic material was subjected to chiral SLC chromatography (ChiralPak IG column (250x21.2

- 196 044967 мм), 5 мкм, подвижная фаза 38% ацетонитрила:метанола (90:10 без модификатора), 62% диоксида углерода, 70 мл/мин, 30 мг/мл в ацетонитриле:метаноле (90:10 без модификатора), вводимый объем 500 мкл, 100 бар). После выпаривания растворителей остаток растирали в дихлорметане/гексанах и растворители удаляли. Первым элюированным энантиомером был 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}метокси)-1Нпиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза1(23),5(10),6,8,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион(энантиомер 1) (соединение 124) (62 мг, 33%), выделенный в виде белого твердого вещества.- 196 044967 mm), 5 µm, mobile phase 38% acetonitrile:methanol (90:10 without modifier), 62% carbon dioxide, 70 ml/min, 30 mg/ml in acetonitrile:methanol (90:10 without modifier), injection volume 500 µl, 100 bar). After evaporation of the solvents, the residue was triturated in dichloromethane/hexanes and the solvents were removed. The first enantiomer eluted was 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}methoxy)-1Hpyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11. 19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose1(23),5(10),6,8,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 124) (62 mg, 33%), isolated as a white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.70 (broad s, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.00 (уширенный д, J=8.0 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.28 (ушир. с, 1H), 7.08 (ушир. с, 1H), 7.03 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.62 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.24 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 3.71 (ушир. с, 2Н), 3.11 (ушир. с, 1H), 2.00-1.80 (m, 3), 1.73 (ушир. с, 2Н), 1.63-1.43 (m, 5Н), 1.42-1.31 (m, 4Н), 1.09-0.88 (м, 1H), 0.94-0.80 (m, 4Н), 0.760.64 (м, 2Н), 0.66-0.53 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 603,26276, обнаружено 604,3 (М+1)+; Время удержания: 1,95 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.70 (broad s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (broadened d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J =8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (broad s, 1H), 7.08 (broad s, 1H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.12 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.71 (broad s, 2H), 3.11 (broad s, 1H), 2.00-1.80 (m, 3 ), 1.73 (broad s, 2H), 1.63-1.43 (m, 5H), 1.42-1.31 (m, 4H), 1.09-0.88 (m, 1H), 0.94-0.80 (m, 4H), 0.760.64 (m, 2H), 0.66-0.53 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 603.26276, detected 604.3 (M+1)+; Retention time: 1.95 min (LC method B).

Вторым элюируемым энантиомером был 8-[3-({диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}метокси)-1Н-пиразол1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-nентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза1(23),5(10),6,8,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 125) (54 мг, 28%), выделенный в виде белого твердого вещества.The second enantiomer eluted was 8-[3-({dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}methoxy)-1H-pyrazol1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11, 19,24-nentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose1(23),5(10),6,8,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 125) (54 mg, 28%), isolated as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,67 (уширенный с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.00 (ушир. д, J=7.1 Гц, 1H), 7.58 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.37-7.21 (м, 1H), 7.08 (ушир. с, 1H), 7.03 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.62 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.24 (д, J=7.1 Гц, 2Н), 3.71 (ушир. с, 2Н), 3.10 (ушир. с, 1H), 2.02-1.79 (m, 3H), 1.73 (с, 2Н), 1.64-1.45 (m, 5H), 1.42-1.28 (m, 4H), 0.99 (ушир. с, 1H), 0.94-0.77 (m, 4H), 0.77-0.65 (м, 2Н), 0.64-0.54 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 603,26276, обнаружено 604,3 (М+1)+; Время удержания: 1,96 мин (метод ЖХ В).1H NMR (400 MHz, dimethylsulfoxide-d 6 ) δ 12.67 (broadened s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (broadened d, J=7.1 Hz, 1H), 7.58 ( t, J=7.8 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 1H), 7.08 (b. s, 1H), 7.03 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.5 Hz, 1H ), 6.12 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 (broad s, 2H), 3.10 (broad s, 1H), 2.02-1.79 (m, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.64-1.45 (m, 5H), 1.42-1.28 (m, 4H), 0.99 (broad s, 1H), 0.94-0.77 (m, 4H), 0.77-0.65 ( m, 2H), 0.64-0.54 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 603.26276, detected 604.3 (M+1) + ; Retention time: 1.96 min (LC method B).

Пример 31: Приготовление (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоnирролидин-1-ил]-12,12-диметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4триона (диастереомер 1) (соединение 126) и (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксопирролидин-1-ил]12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-nентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 127)Example 31: Preparation of (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxonirrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4trione (diastereomer 1) (compound 126) and (14S)-8-[3 -(3,3-dimethylbutyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose- 1(23),5,7,9,19,21hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 127)

diastereomer 1 diastereomer 2diastereomer 1 diastereomer 2

Стадия 1: (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиα3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 126) и (148)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4трион (диастереомер 2) (соединение 127)Step 1: (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -tiα3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 126) and (148)-8-[ 3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose- 1 (23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4trione (diastereomer 2) (compound 127)

diastereomer 1 diastereomer 2 (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион подвергали хиральному СКЖХ-разделению (разделение (ChiralCel OJ-H (250х 10 мм), колонка 5 мкМ, подвижная фаза 25% ацетонитрила/метанола (90:10, без модификатора), 75% диоксида углерода, 10 мл/мин, концентрация 24 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10); объем инъекции 70 мкл, 100 бар).diastereomer 1 diastereomer 2 (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione was subjected to chiral SCLC separation (separation (ChiralCel OJ-H (250x 10 mm), 5 µM column, mobile phase 25% acetonitrile/methanol (90:10, unmodified), 75% carbon dioxide, 10 ml/min, concentration 24 mg/ml in acetonitrile/methanol (90:10); injection volume 70 µl, 100 bar).

Для чистых собранных фракций растворители выпаривали и остаток растирали в дихлорметане/гексане. Первым элюируемым диастереомером был (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоnирролидин1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 126) (19 мг, 36%).For pure collected fractions, the solvents were evaporated and the residue triturated in dichloromethane/hexane. The first diastereomer to elute was (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxonirrolidin1 -yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 126) (19 mg, 36%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.42 (с, 1H), 7.68 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.62-7.46 (м, 2Н), 7.03 (д, J=7.0 Гц, 1H), 6.97 (broad s, 1H), 6.70 (д, J=8.6 Гц, 1H), 4.04 (т, J=9.3 Гц, 1H), 3.99-3.83 (м, 1H), 3.74 (к, J=10.3, 9.7 Гц, 1H), 3.10 (ушир. с, 1H), 2.94 (д, J=13.5 Гц, 1H), 2.76-2.63 (м, 1H), 2.24 (дд, J=17.4, 7.7 Гц, 1H), 2.10 (ушир. с, 1H), 1.88-1.64 (m, 4Н), 1.65-1.40 (m, 9Н), 1.40-1.13 (m, 4Н), 0.88 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 582,2988, обнаружено 583,4 (М+1)+; время удержания: 2,13 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.42 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62-7.46 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.97 (broad s, 1H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 1H), 3.74 (k, J= 10.3, 9.7 Hz, 1H), 3.10 (broad s, 1H), 2.94 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.24 (dd, J=17.4, 7.7 Hz, 1H ), 2.10 (broad s, 1H), 1.88-1.64 (m, 4H), 1.65-1.40 (m, 9H), 1.40-1.13 (m, 4H), 0.88 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 582.2988, detected 583.4 (M+1) + ; retention time: 2.13 min (LC method B).

Вторым элюируемым диастереомером был (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксопирролидин-1-ил]12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 127) ( 17 мг, 32%).The second diastereomer eluted was (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23- pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 127) (17 mg, 32%).

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12.42 (с, 1H), 7.68 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.61-7.49 (м, 2Н), 7.04 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.97 (уширенный д, J=7.0 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.4 Гц, 1H), 3.96-3.79 (m, 3Н), 3.09 1 H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ 12.42 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.97 (broadened d, J=7.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96-3.79 (m, 3H), 3.09

- 197 044967 (ушир. с, 1H), 2.93 (ушир. д, J=13.3 Гц, 1H), 2.75-2.55 (м, 2Н), 2.30-2.18 (м, 1H), 2.09 (ушир. с, 1H), 1.881.69 (m, 3Н), 1.69-1.41 (m, 10Н), 1.34-1.15 (m, 4Н), 0.88 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 582.2988, найдено- 197 044967 (broad s, 1H), 2.93 (broad d, J=13.3 Hz, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.09 (broad s, 1H ), 1.881.69 (m, 3H), 1.69-1.41 (m, 10H), 1.34-1.15 (m, 4H), 0.88 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 582.2988, found

583.4 (М+1)+; Время удерживания: 2,14 мин (метод ЖХ В).583.4 (M+1)+; Retention time: 2.14 min (LC method B).

Пример 32: получение 12,12,22-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 129)Example 32: Preparation of 12,12,22-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 129)

Стадия 1: 2-бензилсульфанил-6-хлор-3-метил-пиридинStep 1: 2-benzylsulfanyl-6-chloro-3-methyl-pyridine

2,6-Дихлор-3-метилпиридин (5,05 г, 31,17 ммоль) и фенилметантиол (3,871 г, 3,659 мл, 31,17 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50,50 мл) и трет-бутоксиде натрия (31,17 мл 2 М, 62,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и распределяли между водой и этилацетатом. Органические фазы разделяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал использовали без дополнительной очистки 2-бензилсульфанил-6хлор-3-метилпиридин (7,15 г, 92%). МС-ИЭР m/z расч. 249,0379, обнаружено 250,0 (М+1)+; Время удержания: 0,81 мин (способ ЖХ А).2,6-Dichloro-3-methylpyridine (5.05 g, 31.17 mmol) and phenylmethanethiol (3.871 g, 3.659 ml, 31.17 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (50.50 ml) and sodium tert-butoxide (31 .17 ml 2 M, 62.34 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 hours and partitioned between water and ethyl acetate. The organic phases were separated, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude material was used without further purification: 2-benzylsulfanyl-6chloro-3-methylpyridine (7.15 g, 92%). MS-ESI m/z calc. 249.0379, detected 250.0 (M+1) + ; Retention time: 0.81 min (LC method A).

Этап 2: 6-хлор-3-метил-пиридин-2-сульфонамидStep 2: 6-chloro-3-methyl-pyridine-2-sulfonamide

Двухфазную смесь 2-бензилсульфанил-6-хлор-3-метилпиридина (7,15 г, 28,63 ммоль) в дихлорметане (42,90 мл), воде (14,30 мл) и хлористоводородной кислоте (2,863 мл, 1 М, 2,863 ммоль) охлаждали на бане со льдом с соленой водой (добавляли хлористоводородную кислоту, чтобы избежать отложенного экзотермического эффекта при добавлении Cl2). Cl2 (8,119 г, 114,5 ммоль) барботировали через раствор (3 раза с интервалом 2 мин) в течение часа. Реакцию перемешивали при 0°С. Через 1,5 ч реакционную смесь по каплям добавляли к раствору NH4OH, охлажденному на ледяной бане (43,01 мл, 28% мас./об., 343,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (60 мл) и водой (20 мл). Органические фазы разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x60 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученное твердое вещество растирали с дихлорметаном (30 мл) и фильтровали. Твердое вещество промывали минимальным количеством дихлорметана с получением грязно-белого твердого вещества, 6-хлор-3метилпиридин-2-сульфонамида (2,95 г, 50%).A biphasic mixture of 2-benzylsulfanyl-6-chloro-3-methylpyridine (7.15 g, 28.63 mmol) in dichloromethane (42.90 ml), water (14.30 ml) and hydrochloric acid (2.863 ml, 1 M, 2.863 mmol) was cooled in an ice-salt water bath (hydrochloric acid was added to avoid delayed exothermic effect when adding Cl 2 ). Cl 2 (8.119 g, 114.5 mmol) was bubbled through the solution (3 times at 2 min intervals) for an hour. The reaction was stirred at 0°C. After 1.5 h, the reaction mixture was added dropwise to an ice bath cooled NH4OH solution (43.01 mL, 28% w/v, 343.6 mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 15 minutes. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (60 ml) and water (20 ml). The organic phases were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x60 ml). The organic phases were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting solid was triturated with dichloromethane (30 ml) and filtered. The solid was washed with a minimal amount of dichloromethane to obtain an off-white solid, 6-chloro-3methylpyridin-2-sulfonamide (2.95 g, 50%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 7.94 (д, J=8.1, 0.9 Гц, 1H), 7.68 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.63 (с, 2Н), 2.55 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 205,99167, обнаружено 207,1 (М+1)+; Время удержания: 0,3 мин (способ ЖХ А). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 7.94 (d, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 2.55 (s, 3H ). MS-ESI m/z calc. 205.99167, detected 207.1 (M+1) + ; Retention time: 0.3 min (LC method A).

Стадия 3: трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-[(5-метил-6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилатStep 3: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(5-methyl-6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

- 198 044967- 198 044967

В продуваемый азотом флакон для микроволновой реакции добавляли 6-хлор-3-метилпиридин-2сульфонамид (1,12 г, 5,420 ммоль), трет-бутил-4-(3-аминопропил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат (1 г, 3,900 ммоль)), диизопропилэтиламин (2,520 г, 3,396 мл, 19,50 ммоль) и н-бутанол (11 мл). Сосуд герметично закрывали и оставляли перемешиваться при 125°С в течение 20 ч. Растворитель удаляли in vacuo, остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0% до 85% этилацетата в гексане) с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(5-метил- 6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (360 мг, 22%). МС-ИЭР m/z расч. 426,23007, обнаружено 427,29 (М+1)+; время удержания: 0,67 мин (способ ЖХ А).6-chloro-3-methylpyridine-2sulfonamide (1.12 g, 5.420 mmol), tert-butyl 4-(3-aminopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (1 g, 3.900 mmol)), diisopropylethylamine (2.520 g, 3.396 ml, 19.50 mmol) and n-butanol (11 ml). The vessel was sealed and left to stir at 125°C for 20 hours. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in dichloromethane and washed with water. The organic extract was dried over sodium sulfate, evaporated and purified by silica gel chromatography (0% to 85% ethyl acetate in hexane gradient) to give tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-[(5-methyl-6- sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (360 mg, 22%). MS-ESI m/z calc. 426.23007, detected 427.29 (M+1)+; retention time: 0.67 min (LC method A).

Стадия 4: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-5-метил-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилатStep 4: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-5-methyl-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (317,1 мг, 0,8439 ммоль) и карбонил диимидазол (136,8 мг, 0,8439 ммоль) объединяли в безводном тетрагидрофуране (8.5 мл) и перемешивали в течение 90 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2диметил-4-[3-[(5-метил-6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (360 мг, 0,8439 ммоль) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (128,5 мг, 126,2 мкл, 0,8439 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 15 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали силикагелем, используя градиент от 100% гексанов до 75% этилацетата в гексанах, с получением в виде грязно-белого твердого вещества трет-бутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-5-метил-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилата (326 мг, 49%). МС-ИЭР m/z расч. 783,27924, обнаружено 784,42 (М+1)+; Время удержания: 0,89 мин (способ ЖХ А).2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (317.1 mg, 0.8439 mmol) and carbonyl diimidazole (136 .8 mg, 0.8439 mmol) were combined in anhydrous tetrahydrofuran (8.5 ml) and stirred for 90 min at 50°C. Tert-butyl 2,2dimethyl-4-[3-[(5-methyl-6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (360 mg, 0.8439 mmol) was then added followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (128.5 mg, 126.2 µl, 0.8439 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 15 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed 1M citric acid solution, and then saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified on silica gel using a gradient of 100% hexanes to 75% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-4-[3-[ as an off-white solid. [6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-5-methyl-2-pyridyl]amino] propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (326 mg, 49%). MS-ESI m/z calc. 783.27924, detected 784.42 (M+1) + ; Retention time: 0.89 min (LC method A).

Стадия 5: 12,12,22-триметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 H-пиразол-1 -ил)-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4трион (соединение 129)Step 5: 12,12,22-trimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (compound 129)

Часть А: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-5-метил-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилат (186 мг, 0.2372 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (4М в диоксане) (2,2 мл, 4 М, 8,800 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали до сухости под сниженным давлением и перено сили непосредственно на следующую стадию.Part A: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-5-methyl-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate (186 mg, 0.2372 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml) and hydrochloric acid (4 M in dioxane) was added to the mixture ( 2.2 ml, 4 M, 8,800 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and transferred directly to the next step.

- 199 044967- 199 044967

Часть В: комбинированный материал из части А и карбонат калия (197 мг, 1,425 ммоль), фторид цезия (60 мг, 0,3950 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (3 мл) во флаконе, продутом азотом, закрытом крышкой, нагревали до 140°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, фильтровали и затем очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ-хроматографией с использованием колонки С18 и градиента 30-99 А1-В1 (ацетонитрилвода+5 мМ хлористоводородная кислота 30 мин, X 2 впрыска) с получением в виде белого твердого вещества 12,12,22-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1H-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 129) (53 мг, 34%). МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,31 (М+1)+; Время удержания: 2,29 мин (способ ЖХ В).Part B: Combination material from Part A and potassium carbonate (197 mg, 1.425 mmol), cesium fluoride (60 mg, 0.3950 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (3 ml) in a nitrogen purged vial, capped, heated to 140°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered and then purified by reverse-phase preparative HPLC chromatography using a C 18 column and a gradient of 30-99 A1-B1 (acetonitrile water + 5 mM hydrochloride acid 30 min, X 2 injections) to obtain 12,12,22-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl) as a white solid -2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2, 4-trione (compound 129) (53 mg, 34%). MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.31 (M+1) + ; Retention time: 2.29 min (LC method B).

Пример 33: получение 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,19,21-пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(22),5,7,9,20,23-гексаен-2,2,4-триона (соединение 130)Example 33: Preparation of 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,19,21-pentaazatetracyclo[18.2.2.111 ,14.05,10]pentacose-1(22),5,7,9,20,23-hexaene-2,2,4-trione (compound 130)

Стадия 1: трет-бутил 4-[4-[[5-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил] сульфамоил] -2 -пиридил] амино]бутил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилат о рStep 1: tert-butyl 4-[4-[[5-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl] amino]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate o p

2-Хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (356.3 мг, 0,9846 ммоль) и карбонил диимидазол (159,7 мг, 0,9846 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[4[(5-сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1-карбоксилат (350 мг, 0,8205 ммоль) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (187,4 мг, 184,1 мкл, 1,231 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, а после -солевым раствором. Органические слои разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% дихлорметана до 20% метанола в дихлорметане с получением третбутил-4-[4-[[5-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (423 мг, 67%) в виде белого твердого вещества.2-Chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (356.3 mg, 0.9846 mmol) and carbonyl diimidazole (159.7 mg, 0.9846 mmol ) were combined in tetrahydrofuran (5 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Then tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[4[(5-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine- 1-carboxylate (350 mg, 0.8205 mmol) and 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (187.4 mg, 184.1 μL, 1.231 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 6 h. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and then with saline. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% dichloromethane to 20% methanol in dichloromethane to give tert-butyl-4-[4-[[5-[[2-chloro- 6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (423 mg, 67%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.70 (с, 1H), 8.27 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.19 (д, J=8.5 Гц, 1H), 8.08 (д, J=8.9 Гц, 1H), 7.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.41 (д, J=8.9 Гц, 1H), 5.95 (д, J=2.9 Гц, 1H), 5.48 (brs, 1H), 4.41 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 3.64 (дт, J=40.0, 9.2 Гц, 1H), 3.34 (с, 2Н), 2.85 (к, J=11.1 Гц, 1H), 2.06 (д, J=14.5 Гц, 1H), 1.96 (к, J=6.8 Гц, 2Н), 1.86 (т, J=9.4 Гц, 1H), 1.63 (с, 2Н), 1.44 (д, J=6.4 Гц, 10Н), 1.36 (д, J=5.8 Гц, 7Н), 1.27 (д, J=18.6 Гц, 3Н), 0.65 (tq, J=8.3, 5.0, 4.1 Гц, 2Н), 0.51-0.36 (m, 4H), 0.35-0.26 (м, 1H), 0.24-0.14 (м, 2Н), 0.130.04 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 769,3388, обнаружено 770,45 (М+1)+; Время удержания: 0,91 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.70 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.9 Hz , 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.48 (brs, 1H), 4.41 (t , J=6.8 Hz, 2H), 3.64 (dt, J=40.0, 9.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.85 (k, J=11.1 Hz, 1H), 2.06 (d, J=14.5 Hz , 1H), 1.96 (k, J=6.8 Hz, 2H), 1.86 (t, J=9.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 10H), 1.36 (d , J=5.8 Hz, 7H), 1.27 (d, J=18.6 Hz, 3H), 0.65 (tq, J=8.3, 5.0, 4.1 Hz, 2H), 0.51-0.36 (m, 4H), 0.35-0.26 ( m, 1H), 0.24-0.14 (m, 2H), 0.130.04 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 769.3388, detected 770.45 (M+1) + ; Retention time: 0.91 min (LC method A).

Стадия 2: 8-[3 -(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,21пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(22),5,7,9,20,23-гексаен-2,2,4-трион (соединение 130)Step 2: 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,19,21pentaazatetracyclo[18.2.2.111 ,14.05,10]pentacose-1(22),5,7,9,20,23-hexaene-2,2,4-trione (compound 130)

- 200 044967- 200 044967

Раствор трет-бутил 4-[4-[[5-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (415 мг, 0.5387 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и трифторуксусной кислоте (614.2 мг, 412.2 мкл, 5.387 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворители испаряли. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и растворитель выпаривали, получая остаток, который растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл). Добавляли молекулярные сита 3 А и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (245,5 мг, 1,616 ммоль) и карбонат калия (223,3 мг, 1,616 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя двойной градиентный прогон от 50-90% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% хлористоводородной кислоты), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил]-12,12-диметил-2Х6тиа-3,9,11,19,21 -пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(22),5,7,9,20,23-гексаен-2,2,4-триона (соединение 130) (52 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.Solution of tert-butyl 4-[4-[[5-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino] butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (415 mg, 0.5387 mmol) in dichloromethane (2 ml) and trifluoroacetic acid (614.2 mg, 412.2 μl, 5.387 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. Then the solvents evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 2 ml of saturated sodium bicarbonate solution and the solvent was evaporated to leave a residue which was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 ml). 3 A molecular sieves were added and the mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (245.5 mg, 1.616 mmol) and potassium carbonate (223.3 mg, 1.616 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 160°C for 24 hours. The reaction mixture was filtered through a Whatman disc filter (puradisc 25 TF ), and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a double gradient run from 50-90% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (0.05% hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile) to give 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2X 6 thia-3,9,11,19,21-pentaazatetracyclo[18.2 .2.111,14.05,10]pentacose-1(22),5,7,9,20,23-hexaene-2,2,4-trione (compound 130) (52 mg, 15%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.65 (с, 1H), 8.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.76 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.01 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.52 (д, J=9.1 Гц, 1H), 5.89 (д, J=2.8 Гц, 1H), 5.24 (с, 1H), 4.41 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 3.36 (с, 1H), 2.69 (с, 1H), 2.23 (с, 1H), 2.06 (brs, 1H), 1.97 (к, J=6.8 Гц, 2Н), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.66 (brs, 1H), 1.63 (brs, 1H), 1.60 (с, 3Н), 1.58 (с, 3Н), 1.20 (brs, 2H), 1.00 (brs, 2H), 0.66 (tq, J=8.7, 5.0, 4.3 Гц, 2Н), 0.50-0.38 (m, 4Н), 0.32 (дд, J=9.0, 6.9 Гц, 1H), 0.23-0.17 (м, 2Н), 0.11 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 633,30975, обнаружено 634,22 (М+1)+; Время удержания: 1,66 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.3 Hz , 1H), 6.52 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.41 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.36 (s , 1H), 2.69 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.06 (brs, 1H), 1.97 (k, J=6.8 Hz, 2H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.66 (brs, 1H), 1.63 (brs, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.20 (brs, 2H), 1.00 (brs, 2H), 0.66 (tq, J=8.7, 5.0, 4.3 Hz , 2H), 0.50-0.38 (m, 4H), 0.32 (dd, J=9.0, 6.9 Hz, 1H), 0.23-0.17 (m, 2H), 0.11 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 633.30975, detected 634.22 (M+1)+; Retention time: 1.66 min (LC method B).

Пример 34: получение 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2Х6-тиа3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5(10),6,8,20(24),21-гексаен-2,2,4триона (соединение 131)Example 34: Preparation of 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2X 6 -thia3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05 ,10.011,15]tetracose-1(23),5(10),6,8,20(24),21-hexaene-2,2,4trione (compound 131)

Стадия 1: трет-бутил 5-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 5-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl] amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (300 мг, 0,8291 ммоль) и ди(имидазол-1-ил)метанон (117.9 мг, 0.7272 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (2,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли трет-бутил-2,2диметил-5-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (250,0 мг, 0,6060 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (138,4 мг, 136,0 мкл, 0,9090 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония, а затем солевым раствором. Органические фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола в2-Chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (300 mg, 0.8291 mmol) and di(imidazol-1-yl)methanone (117.9 mg , 0.7272 mmol) were combined in tetrahydrofuran (2.5 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. Tert-butyl-2,2dimethyl-5-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino] was then added propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (250.0 mg, 0.6060 mmol) and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (138.4 mg, 136.0 μL, 0.9090 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride solution and then with brine. The organic phases were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting brown residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% dichloromethane to 20% methanol in

- 201 044967 дихлорметане, с получением трет-бутил 5-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилата (356 мг, 78%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 755,3232, обнаружено 756,5 (М+1)+;- 201 044967 dichloromethane, to obtain tert-butyl 5-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] - 2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (356 mg, 78%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 755.3232, detected 756.5 (M+1)+;

Время удержания: 0,63 мин (способ ЖХ А).Retention time: 0.63 min (LC method A).

Стадия 2: 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,24пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -гексаен-2,2,4-трион (соединение 131)Step 2: 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24pentaazatetracyclo[18.3.1.05 ,10.011,15]tetracose-1 (23),5(10),6,8,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 131)

Раствор трет-бутил 5-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилата (356 мг,Solution of tert-butyl 5-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino] propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (356 mg,

0.4707 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и трифторуксусной кислоте (536,7 мг, 360,2 мкл, 4,707 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворители испаряли. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, растворитель выпаривали и сушили в высоком вакууме. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (214,5 мг, 1,412 ммоль) и карбонат калия (195,1 мг, 1,412 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя двойной градиентный прогон 50-90% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% хлористоводородной кислоты), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением 8-[3-(3,3дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,24пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1 (23),5(10),6,8,20(24),21 -гексаен-2,2,4-триона (соединение 131) (115 мг, 39%) в виде белого твердого вещества.0.4707 mmol) in dichloromethane (2 ml) and trifluoroacetic acid (536.7 mg, 360.2 μl, 4.707 mmol) were stirred at room temperature for 4 hours. The solvents were then evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 2 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate, the solvent was evaporated and dried under high vacuum. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (214.5 mg, 1.412 mmol) and potassium carbonate (195.1 mg, 1.412 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 150°C overnight. The reaction mixture was filtered through a Whatman disc filter (puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a double gradient run of 50-90% mobile phase B for 15.0 min (mobile phase A = water (0. 05% hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile) to obtain 8-[3-(3,3dicyclopropylpropoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9, 11,19,24pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1 (23),5(10),6,8,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 131) (115 mg, 39%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ (с, 1H), 8.47 (д, J=8.6 Гц, 1H), 8.26-8.06 (м, 1H), 7.66 (д, J=15.1 Гц, 1H),7.51-7.40 (м, 2Н), 6.45 (д, J=7.8 Гц, 1H), 5.95 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.82 (с, 1H), 4.43 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 4.16 (д, J=72.4 Гц, 1H), 3.34 (с, 1H), 3.09 (с, 1H), 2.38 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 1.97 (к, J=6.8 Гц, 2Н), 1.65 (д, J=42.4 Гц, 8Н), 1.15 (с, 2Н), 0.95 (с, 1H), 0.66 (qt, J=8.3, 5.0 Гц, 2Н), 0.53-0.37 (m, 4H), 0.32 (tt, J=9.0, 6.8 Гц, 1H), 0.23-0.16 (м, 2Н), 0.09 (dtd, J=9.0, 4.9, 3.4 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 619.29407, найдено 620.17 (М+1)+; Время удержания: 1.61 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ (s, 1H), 8.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.26-8.06 (m, 1H), 7.66 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 6.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.43 (t, J=6.8 Hz, 2H ), 4.16 (d, J=72.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.97 (k, J=6.8 Hz, 2H ), 1.65 (d, J=42.4 Hz, 8H), 1.15 (s, 2H), 0.95 (s, 1H), 0.66 (qt, J=8.3, 5.0 Hz, 2H), 0.53-0.37 (m, 4H) , 0.32 (tt, J=9.0, 6.8 Hz, 1H), 0.23-0.16 (m, 2H), 0.09 (dtd, J=9.0, 4.9, 3.4 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 619.29407, found 620.17 (M+1) + ; Retention time: 1.61 min (LC method B).

Пример 35: получение 12,12,19-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,21-пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-триону (соединение 132)Example 35: Preparation of 12,12,19-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19 ,21-pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 132)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[4-(метиламино)бутил]пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(methylamino)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate

В круглодонную колбу на 50 мл, загруженную трет-бутил-4-(4-аминобутил)-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилатом (850 мг, 3,143 ммоль) в дихлорметане (15 мл), добавляли уксусный ангидрид (400 мкл, 4,239 ммоль), а затем триэтиламин (1000 мкл, 7,175 ммоль). Сосуд закрывали и реакTo a 50 mL round bottom flask charged with tert-butyl 4-(4-aminobutyl)-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (850 mg, 3.143 mmol) in dichloromethane (15 mL), add acetic anhydride (400 μL, 4.239 mmol ), followed by triethylamine (1000 µl, 7.175 mmol). The vessel was closed and the reaction

- 202 044967 ционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакцию гасили насыщенным водным карбонатом натрия (~ 10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х ~ 15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным карбонатом натрия (2х ~ 10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая прозрачное масло, которое загружали в круглодонную колбу на 100 мл и добавляли N,N-диметилформамид (15 мл), а затем гидрид натрия (200 мг 60% мас./мас., 5,000 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли йодметан (800 мкл, 12,85 ммоль), сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили водой (~ 15 мл). Неочищенную смесь экстрагировали дихлорметаном (3х25 мл), и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0-30% этилацетата в гексанах), получая желтое масло, которое загружали в 100 мл круглодонную колбу и добавляли метанол (30 мл) и гидроксид калия (1,5 г, 26,74 ммоль). Колбу снабжали обратным холодильником, и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 96 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли in vacuo, а остаток растворяли в этилацетате (~ 70 мл) и воде (~ 30 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2х25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая неочищенный трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(метиламино) бутил]пирролидин-1карбоксилат (873 мг, 98%) в виде оранжевого/желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 284,24637, обнаружено 285,2 (М+1)+; Время удержания: 1,19 мин (способ ЖХ В).- 202 044967 tion mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. The reaction was quenched with saturated aqueous sodium carbonate (~10 ml) and extracted with dichloromethane (3x ~ 15 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium carbonate (2x ~ 10 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to obtain a clear oil, which was charged into a 100 ml round bottom flask and N,N-dimethylformamide (15 ml) was added. and then sodium hydride (200 mg 60% w/w, 5,000 mmol) and the reaction mixture was stirred for 30 min at room temperature. Iodomethane (800 µl, 12.85 mmol) was added, the vessel was sealed and the reaction mixture was stirred at 50°C for 48 hours. After cooling to room temperature, the reaction was quenched with water (~15 ml). The crude mixture was extracted with dichloromethane (3x25 ml) and the combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (0-30% ethyl acetate in hexanes gradient) to give a yellow oil, which was charged to a 100 mL round bottom flask and added methanol (30 mL) and potassium hydroxide (1.5 g, 26. 74 mmol). The flask was equipped with a reflux condenser and the reaction mixture was stirred at 80°C for 96 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate (~70 ml) and water (~30 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic extracts were washed with water (2 x 25 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give crude tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(methylamino)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (873 mg, 98%) as an orange/yellow oil, which was used without further purification. MS-ESI m/z calc. 284.24637, detected 285.2 (M+1)+; Retention time: 1.19 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил 2,2-диметил-4-[4-[метил-(5-сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-[methyl-(5-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine 1-carboxylate

Во флакон объемом 20 мл, заполненный трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(метиламино)бутил]пирролидин-1-карбоксилатом (350 мг, 1,230 ммоль), добавляли 6-хлорпиридин-3-сульфонамид (249 мг, 1,293 ммоль), карбонат калия (250 мг, 1,809 ммоль) и диметилсульфоксид (4 мл). Свободное пространство над продуктом продували азотом, пробирку закрывали и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (~ 40 мл). Неочищенную смесь промывали водой (10 мл) и солевым раствором (5 мл), и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% этилацетат в гексанах) для получения трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-[метил-(5-сульфамоил-2пиридил)амино]бутил]пирролидин-1-карбоксилата (143 мг, 26%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 440,24573, обнаружено 441,2 (М+1)+; Время удержания: 1,6 мин (способ ЖХ В).6-chloropyridine-3-sulfonamide (249 mg, 1.293 mmol), potassium carbonate (250 mg, 1.809 mmol) and dimethyl sulfoxide (4 ml). The headspace was purged with nitrogen, the tube was capped, and the reaction mixture was stirred at 120°C for 18 hours. After 18 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (~40 ml). The crude mixture was washed with water (10 ml) and brine (5 ml), and the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (0-100% ethyl acetate in hexanes gradient) to give tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[4-[methyl-(5-sulfamoyl-2pyridyl)amino]butyl ]pyrrolidine-1-carboxylate (143 mg, 26%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 440.24573, detected 441.2 (M+1) + ; Retention time: 1.6 min (LC method B).

Стадия 3: трет-бутил 4-[4-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]-метил-амино]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилатStep 3: tert-butyl 4-[4-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]-methyl-amino]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate

Во флакон объемом 20 мл, заполненный 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислотой (136 мг, 0,3620 ммоль) добавляли карбонилдиимидазол (59 мг, 0,3639 ммоль) и тетрагидрофуран (2 мл). Сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В этот момент добавляли трет-бутил-2,2диметил-4-[4-[метил-(5-сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1-карбоксилат (143 мг, 0,3246 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (75 мкл, 0,5015 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакцию гасили водой (~ 4 мл) и 1 М водной лимонной кислотой (~ 4 мл), и неочищенную смесь экстрагировали этилацетатом (3х10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% этилацетат в гексанах) с получением трет-бутил-4-[4-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2- 203 044967 пиридил]метиламино]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (167 мг, 64%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 797,2949, обнаружено 798,4 (М+1)+; Время удержания: 2,35 мин (способ ЖХ В).Into a 20 ml vial filled with 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (136 mg, 0.3620 mmol) carbonyldiimidazole (59 mg, 0.3639 mmol) and tetrahydrofuran (2 ml) were added. The vessel was sealed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. At this point, tert-butyl-2,2dimethyl-4-[4-[methyl-(5-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1 was added -carboxylate (143 mg, 0.3246 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml), followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (75 μl, 0.5015 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was then quenched with water (~4 ml) and 1 M aqueous citric acid (~4 ml), and the crude mixture was extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (0-100% ethyl acetate in hexanes gradient) to give tert-butyl-4-[4-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1( trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-203 044967 pyridyl]methylamino]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidin-1-carboxylate (167 mg, 64%) as off-white solid. MS-ESI m/z calc. 797.2949, detected 798.4 (M+1)+; Retention time: 2.35 min (LC method B).

СтадияStage

4:4:

2-хлор-N-[[6-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутил-метил-амино]-3пиридил]сульфонил] -6-[3-[2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамид (дигидрохлоридная соль)2-chloro-N-[[6-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butyl-methyl-amino]-3pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carboxamide (dihydrochloride salt)

Во флакон объемом 20 мл, заполненный трет-бутил-4-[4-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]метиламино]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилатом (167 мг, 0,2092 ммоль) добавляли CH2Cl2 (5 мл) и хлористоводородную кислоту (1 мл 4,0 М, 4,000 ммоль) в диоксане. Сосуд герметично закрывали, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный 2-хлор-N-[[6-[4-(5,5-диметилпирролидин-3ил)бутилметиламино]-3-пиридил] сульфонил] -6-[3-[2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 ил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (147 мг, 91%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 697,2425, обнаружено 698,4 (М+1)+; Время удержания: 1,69 мин (способ ЖХ В).In a 20 ml bottle filled with tert-butyl-4-[4-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine CH 2 Cl 2 (5 ml) and hydrochloric acid (1 ml 4, 0 M, 4,000 mmol) in dioxane. The vessel was sealed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed in vacuo to give crude 2-chloro-N-[[6-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3yl)butylmethylamino]-3- pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 yl]pyridine-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (147 mg, 91%) as a pale yellow solid substances that were used without further purification. MS-ESI m/z calc. 697.2425, detected 698.4 (M+1) + ; Retention time: 1.69 min (LC method B).

Стадия 5: 12,12,19-триметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 H-пиразол-1 -ил)-2λ6тиа-3,9,11,19,21-пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4трион (соединение 132)Step 5: 12,12,19-trimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 thia-3,9,11, 19,21-pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4trione (compound 132)

Во флакон объемом 20 мл, заполненный 2-хлор-N-[[6-[4-(5,5-диметилnирролидин-3ил)бутилметиламино]-3-пиридил] сульфонил] -6-[3-[2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 ил]пиридин-3-карбоксамидом (дигидрохлоридная соль) (147 мг, 0,2105 ммоль) добавляли карбонат калия (152 мг, 1,100 ммоль), CsF (96 мг, 0,6320 ммоль) и диметилсульфоксид (5 мл). Свободное пространство над продуктом продували азотом, пробирку закрывали и реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества отфильтровывали этилацетатным элюентом, неочищенную смесь разбавляли этилацетатом (~ 35 мл), промывали 1,0 М водной лимонной кислотой (2x5 мл), солевым раствором (5 мл) органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Колоночная хроматография (диоксид кремния, градиент от 0% до 5% метанола в дихлорметане) дала 12,12,19-триметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,21 пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (дигидрохлоридная соль) (соединение 132) (64 мг, 39%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.In a 20 ml bottle filled with 2-chloro-N-[[6-[4-(5,5-dimethyln-pyrrolidin-3yl)butylmethylamino]-3-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1 - (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 yl]pyridine-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (147 mg, 0.2105 mmol) added potassium carbonate (152 mg, 1.100 mmol), CsF (96 mg, 0.6320 mmol ) and dimethyl sulfoxide (5 ml). The headspace was purged with nitrogen, the tube was capped, and the reaction mixture was stirred at 150°C for 18 hours. After cooling to room temperature, the solids were filtered off with ethyl acetate eluent, the crude mixture was diluted with ethyl acetate (~35 ml), washed with 1.0 M aqueous citric acid. acid (2x5 ml), saline (5 ml), the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Column chromatography (silica, gradient from 0% to 5% methanol in dichloromethane) gave 12,12,19-trimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazole-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,21 pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene- 2,2,4-trione (dihydrochloride salt) (compound 132) (64 mg, 39%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.19 (с, 1H), 8.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.90 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.81 (с, 1H), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 2.98 (д, J=7.8 Гц, 3Н), 2.37 (с, 1H), 2.07 (т, J=7.1 Гц, 4Н), 1.78-1.68 (м, 1H), 1.52 (s, 8Н), 1.39 (д, J=51.3 Гц, 2Н), 1.27-1.05 (м, 2Н), 1.04-0.75 (m, 6H). МС-ИЭР m/z расч. 661,2658, обнаружено 662,4 (М+1)+; Время удержания: 1,84 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.19 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.98 (d, J=7.8 Hz, 3H), 2.37 ( s, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 4H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.52 (s, 8H), 1.39 (d, J=51.3 Hz, 2H), 1.27-1.05 (m , 2H), 1.04-0.75 (m, 6H). MS-ESI m/z calc. 661.2658, detected 662.4 (M+1) + ; Retention time: 1.84 min (LC method B).

Пример 36: получение 12,12,18-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклоnроnил]этокси}-1Hπиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 133)Example 36: Preparation of 12,12,18-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclononyl]ethoxy}-1Hπyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 133)

- 204 044967- 204 044967

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-(метиламино)пропил]пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-(methylamino)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

В колбу на 50 мл, загруженную трет-бутил-4-(3-аминопропил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилатом (869 мг, 3,389 ммоль) в дихлорметане (15 мл), добавляли уксусный ангидрид (527,3 мг, 487,3 мкл, 5,165 ммоль), затем Et3N (884,8 мг, 1,219 мл, 8,744 ммоль). Сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем гасили насыщенным водным карбонатом натрия (~ 10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х ~ 15 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным карбонатом натрия (2х ~ 10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая неочищенный ацетат, который объединяли с N,N-диметилформамидом (15 мл), с последующим добавлением NaH (225 мг 60% мас., 5,626 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мл при комнатной температуре. Добавляли иодметан (1000 мкл, 16,06 ммоль), сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили водой (~ 15 мл) и неочищенную смесь экстрагировали дихлорметаном (3х25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Колоночная хроматография (силикагель, от 0% до 30% этилацетата в гексанах) давала метилированный промежуточный ацетат, к которому добавляли метанол (30 мл) и KOH (1,5 г, 26,74 ммоль). Колбу снабжали обратным холодильником и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 96 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли in vacuo, а остаток растворяли в этилацетате (~ 70 мл) и воде (~ 30 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2х25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая третбутил-2,2-диметил-4-[3-(метиламино)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (889 мг, 97%) в виде оранжевого/желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 270,23074, обнаружено 271,2 (М+1)+; Время удержания: 1,1 мин (способ ЖХ В).To a 50 mL flask charged with tert-butyl 4-(3-aminopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (869 mg, 3.389 mmol) in dichloromethane (15 mL), add acetic anhydride (527.3 mg, 487 .3 µl, 5.165 mmol), then Et 3 N (884.8 mg, 1.219 ml, 8.744 mmol). The vessel was sealed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 45 min, then quenched with saturated aqueous sodium carbonate (~10 ml) and extracted with dichloromethane (3x ~ 15 ml). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium carbonate (2x ~ 10 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the crude acetate, which was combined with N,N-dimethylformamide (15 ml), followed by the addition of NaH (225 mg 60% wt., 5.626 mmol) and the reaction mixture was stirred for 30 ml at room temperature. Iodomethane (1000 µl, 16.06 mmol) was added, the vessel was sealed and the reaction mixture was stirred at 50°C for 48 hours. After cooling to room temperature, the reaction was quenched with water (~15 ml) and the crude mixture was extracted with dichloromethane (3x25 ml). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Column chromatography (silica gel, 0% to 30% ethyl acetate in hexanes) provided the methylated acetate intermediate to which methanol (30 mL) and KOH (1.5 g, 26.74 mmol) were added. The flask was equipped with a reflux condenser and the reaction mixture was stirred at 80°C for 96 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate (~70 ml) and water (~30 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic extracts were washed with water (2 x 25 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-(methylamino)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (889 mg, 97 %) as an orange/yellow oil, which was used without further purification. MS-ESI m/z calc. 270.23074, detected 271.2 (M+1)+; Retention time: 1.1 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-[метил-(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[methyl-(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-(метиламино)пропил]пирролидин-1-карбоксилата (154 мг, 0,5695 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли 6-фторпиридин-2- сульфонамид (103 мг, 0,5847 ммоль), а затем диизопропилэтиламин (500 мкл, 2,871 ммоль). Колбу закрывали мембраной и нагревали при 90°С в атмосфере азота на масляной бане в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле (80-граммовая колонка) с использованием градиентной системы от 100% гексанов до 100%To a solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-(methylamino)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (154 mg, 0.5695 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 ml) was added 6-fluoropyridine-2-sulfonamide (103 mg, 0.5847 mmol) and then diisopropylethylamine (500 μl, 2.871 mmol). The flask was sealed and heated at 90°C under nitrogen in an oil bath for 14 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, then diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by chromatography on silica gel (80 g column) using a gradient system from 100% hexanes to 100%

- 205 044967 этилацетата с получением трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-[метил-(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (141 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.- 205 044967 ethyl acetate to obtain tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[methyl-(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (141 mg, 58%) as a white solid substances.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7.65 (дд, J=8.6, 7.2 Гц, 1H), 7.12 (с, 2Н), 7.01 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.78 (д, J=8.7 Гц, 1H), 3.53 (к, J=7.8, 7.4 Гц, 3Н), 3.17 (д, J=3.6 Гц, 1H), 3.04 (с, 3Н), 2.84-2.72 (м, 1H), 2.09 (д, J=9.5 Гц, 1H), 1.88 (td, J=12.8, 5.7 Гц, 1H), 1.53 (дт, J=14.6, 7.4 Гц, 2Н), 1.36 (дд, J=15.0, 10.6 Гц, 14Н), 1.23 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 426,23007, обнаружено 427,3 (М+1)+; время удержания: 0,47 мин (способ ЖХ А). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7.65 (dd, J=8.6, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J =8.7 Hz, 1H), 3.53 (k, J=7.8, 7.4 Hz, 3H), 3.17 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.88 (td, J=12.8, 5.7 Hz, 1H), 1.53 (dt, J=14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.36 (dd, J=15.0, 10.6 Hz, 14H), 1.23 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 426.23007, detected 427.3 (M+1)+; retention time: 0.47 min (LC method A).

Стадия 3: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]-метил-амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилатStep 3: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]-methyl-amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate

В сцинтилляционном флаконе на 20 мл 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (264 мг, 0,7026 ммоль) и карбонил диимидазол (114 мг, 0,7031 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (2,2 мл) и перемешивали в течение 120 мин при 50°С без крышки. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[метил-(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (130 мг, 0,3048 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (92,80 мг, 91,16 мкл, 0,6096 ммоль). Реакцию нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом (25 мл) и промывали насыщенным водным хлоридом аммония (25 мл) а после - солевым раствором (25 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал затем очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола в дихлорметане. Продукт (все еще загрязненный 7% SM) растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] метил-амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 карбоксилата (141 мг, 55%, чистота 93%) в виде светло-желтого твердого вещества.In a 20 ml scintillation vial, 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (264 mg, 0.7026 mmol) and carbonyl diimidazole (114 mg, 0.7031 mmol) was combined in tetrahydrofuran (2.2 ml) and stirred for 120 min at 50 °C without lid. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[methyl-(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (130 mg, 0.3048 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml) was then added ), followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (92.80 mg, 91.16 μL, 0.6096 mmol). The reaction was heated at 50°C for 16 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate (25 ml) and washed with saturated aqueous ammonium chloride (25 ml) followed by saline (25 ml). The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude material was then purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% dichloromethane to 20% methanol in dichloromethane. The product (still contaminated with 7% SM) was dissolved in ethyl acetate (50 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give tert-butyl-4-[3-[[6- [[2-chloro-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]methyl-amino]propyl] -2 ,2-dimethylpyrrolidine-1 carboxylate (141 mg, 55%, 93% purity) as a light yellow solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.40 (к, J=4.2, 3.6 Гц, 1H), 8.16-8.06 (м, 1H), 7.79-7.67 (м, 2Н), 7.22 (д, J=7.3 Гц, 1H), 6.92 (д, J=8.7 Гц, 1H), 6.22-6.14 (м, 1H), 4.35 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.49 (дд, J=32.6, 9.1 Гц, 3Н), 3.03 (с, 3Н), 2.71 (т, J=10.5 Гц, 1H), 2.10 (к, J=7.3 Гц, 3Н), 2.00 (с, 2Н), 1.85-1.66 (м, 1H), 1.50 (к, J=7.7 Гц, 1H), 1.43-1.31 (m, 9Н), 1.27 (т, J=10.5 Гц, 4Н), 1.05-0.82 (m, 5H). МС-ИЭР m/z расч. 783,27924, обнаружено 784,42 (М+1)+; Время удержания: 2,52 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8.40 (k, J=4.2, 3.6 Hz, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 4.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.49 (dd, J=32.6, 9.1 Hz, 3H ), 3.03 (s, 3H), 2.71 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.10 (k, J=7.3 Hz, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.85-1.66 (m, 1H), 1.50 (k, J=7.7 Hz, 1H), 1.43-1.31 (m, 9H), 1.27 (t, J=10.5 Hz, 4H), 1.05-0.82 (m, 5H). MS-ESI m/z calc. 783.27924, detected 784.42 (M+1) + ; Retention time: 2.52 min (LC method B).

Стадия 4: 2-хлор-N-[[e-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропил-метил-амино]-2пиридил] сульфонил]-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамидStep 4: 2-chloro-N-[[e-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl-methyl-amino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[ 1 - (trifluoromethyl)cyclopropyl] ethoxy] pyrazol-1 -yl] pyridin-3 carboxamide

К раствору трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]-метил-амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилата (141 мг, 0,168 ммоль, 93% чистота) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,390 г, 939,2 мкл, 12,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем смесь концентрировали досуха. Неочищенный продукт обрабатывали насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении с получением 2-хлор-N-[[e-[3-(5,5диметилпирролидин-3-ил)пропил-метил-амино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (100 мг, 48%). МС-ИЭР m/z расч. 683,2268, обнаружено 684,32 (М+1)+; Время удержания: 1,72 мин (способ ЖХ В).To a solution of tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] -2-pyridyl]-methyl-amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (141 mg, 0.168 mmol, 93% purity) in dichloromethane (2 ml) was added trifluoroacetic acid (1.390 g, 939.2 μl , 12.19 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then the mixture was concentrated to dryness. The crude product was treated with saturated sodium bicarbonate and then extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-chloro-N-[[e-[3-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl-methyl-amino]-2-pyridyl]sulfonyl] -6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (100 mg, 48%). MS-ESI m/z calc. 683.2268, detected 684.32 (M+1) + ; Retention time: 1.72 min (LC method B).

Стадия 5: 12,12,18-триметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λeтиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4трион (соединение 133)Step 5: 12,12,18-trimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ e thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (compound 133)

- 206 044967- 206 044967

Смесь 2-ΧΛορ-Ν-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3 -ил)пропил-метил-амино]-2-пиридил]сульфонил] 6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (83 мг, 0,1213 ммоль), карбонат калия (100 мг, 0,7236 ммоль), фторид цезия (22 мг, 0,1448 ммоль) и небольшого количества молекулярных сит 3 А в диметилсульфоксиде (4 мл) закупоривали и нагревали до 165°С в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным хлоридом аммония и солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до оранжевого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле с мелким градиентом от 100% дихлорметана до 20% метанола в дихлорметане с получением 12,12,18триметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 133) (32,9 мг, 42%) в виде белого твердого вещества.A mixture of 2-ΧΛορ-Ν-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl-methyl-amino]-2-pyridyl]sulfonyl] 6-[3-[2-[1-( trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (83 mg, 0.1213 mmol), potassium carbonate (100 mg, 0.7236 mmol), cesium fluoride (22 mg, 0.1448 mmol) and a small amount of 3 A molecular sieves in dimethyl sulfoxide (4 ml) were sealed and heated to 165°C for 4 hours. The mixture was then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride and brine. The organic phase was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to an orange oil, which was purified by fine gradient silica gel chromatography from 100% dichloromethane to 20% methanol in dichloromethane to give 12,12,18trimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5 (10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 133) (32.9 mg, 42%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.22 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.78 (дд, J=12.5, 8.0 Гц, 2Н), 7.19 (д, J=7.3 Гц, 1H), 6.91 (т, J=8.2 Гц, 2Н), 6.12 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.52 (с, 1H), 4.32 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.14 (м, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.70 (д, J=17.7 Гц, 1H), 2.08 (m, J=7.1 Гц, 3Н), 1.94-1.75 (м, 1H), 1.61 (с, 3Н), 1.49(m, J=13.1 Гц, 5Н), 1.34 (м, 1H), 1.15-0.77 (m, 5H). МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,1 (М+1)+; Время удержания: 2,29 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=12.5, 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.91 (t, J=8.2 Hz, 2H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.70 (d, J=17.7 Hz, 1H), 2.08 (m, J=7.1 Hz, 3H), 1.94-1.75 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.49(m , J=13.1 Hz, 5H), 1.34 (m, 1H), 1.15-0.77 (m, 5H). MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.1 (M+1)+; Retention time: 2.29 min (LC method B).

Пример 37: получение 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5(10),6,8,20(24),21-гексаен-2,2,4триона (энантиомер 1) (соединение 136) и 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5(10),6,8,20(24),21гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 137)Example 37: Preparation of 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05 ,10.011,15]tetracose-1(23),5(10),6,8,20(24),21-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 136) and 8-[3-( 3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose-1(23 ),5(10),6,8,20(24),21hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 137)

Стадия 1: 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,24пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5(10),6,8,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 136) и 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5(10),6,8,20(24),21-гексаен-2,2,4трион (энантиомер 2) (соединение 137)Step 1: 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24pentaazatetracyclo[18.3.1.05, 10.011,15]tetracose-1(23),5(10),6,8,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 136) and 8-[3- (3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1( 23),5(10),6,8,20(24),21-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 2) (compound 137)

Рацемический 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5(10),6,8,20 (24), 21-гексаен-2,2,4трион (115 мг) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖХ-хроматографии с использованием Phenomenex LUX -4 (250x21,2 мм), размер частиц 5 мкм, с подвижной фазой 60% метанола, 40% диоксида углерода при 70 мл/мин в течение 8,0 мин (объем впрыска=500 мкл ~ 30 мг/мл в смеси метанол: ацетонитрил: диметил сульфоксид (40:40:20)) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 8[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,24пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5(10),6,8,20 (24),21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 136) (34,1 мг, 29%) в виде белого твердого вещества;Racemic 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011 ,15]tetracose-1(23),5(10),6,8,20(24), 21-hexaene-2,2,4trione (115 mg) was subjected to chiral separation by SCLC chromatography using Phenomenex LUX - 4 (250x21.2 mm), particle size 5 µm, with mobile phase 60% methanol, 40% carbon dioxide at 70 ml/min for 8.0 min (injection volume = 500 µl ~ 30 mg/ml in methanol mixture: acetonitrile: dimethyl sulfoxide (40:40:20)) to obtain 8[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 - as the first eluted enantiomer thia-3,9,11,19,24pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1(23),5(10),6,8,20 (24),21-hexaene-2,2,4 -trione (enantiomer 1) (compound 136) (34.1 mg, 29%) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 14.55 (с, 1H), 8.47 (д, J=8.6 Гц, 1H), 8.16 (д, J=33.0 Гц, 1H), 7.68 (с, 1H), 7.53-7.39 (м, 2Н), 6.45 (д, J=7.9 Гц, 1H), 5.96 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.77 (с, 1H), 4.44 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 4.16 (д, J=64.7 Гц, 1H), 3.36 (с, 1H), 3.20-2.90 (м, 1H), 2.38 (д, J=8.1 Гц, 2Н), 1.97 (к, J=6.8 Гц, 3Н), 1.72 (с, 1H), 1.57 (ушир. с, 4Н), 1.36-1.02 (m, 3Н), 1.01-0.82 (м, 2Н), 0.66 (ddt, J=13.4, 8.8, 4.2 Гц, 2Н), 0.52-0.38 (m, 4Н), 0.37-0.29 (м, 1H), 0.23-0.16 (м, 2Н), 0.10 (дт, J=9.4, 4.5 Гц, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 619,29407, обнаружено 620,17 (М+1)+; Время удержания: 1,82 мин (способ ЖХ В), и в качестве второго элюируемого энантиомера 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5(10),6,8,20 (24), 21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 137) (24,5 мг, 17%) в виде белого твердого ве1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 14.55 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J=33.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 -7.39 (m, 2H), 6.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.44 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 4.16 (d, J=64.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.20-2.90 (m, 1H), 2.38 (d, J=8.1 Hz, 2H), 1.97 (k, J=6.8 Hz, 3H), 1.72 (s, 1H), 1.57 (broad s, 4H), 1.36-1.02 (m, 3H), 1.01-0.82 (m, 2H), 0.66 (ddt, J=13.4, 8.8, 4.2 Hz, 2H), 0.52-0.38 (m, 4H), 0.37-0.29 (m, 1H), 0.23-0.16 (m, 2H), 0.10 (dt, J=9.4, 4.5 Hz, 2H), MS-ESI m/z calc. 619.29407, detected 620.17 (M+1) + ; Retention time: 1.82 min (LC method B), and as the second enantiomer eluted, 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]12,12-dimethyl-2λ 6 -thia -3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1(23),5(10),6,8,20 (24), 21-hexaene-2,2, 4-trione (enantiomer 2) (compound 137) (24.5 mg, 17%) as a white solid

- 207 044967 щества;- 207 044967 society;

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 14.55 (с, 1H), 8.47 (д, J=8.6 Гц, 1H), 8.16 (д, J=32.4 Гц, 1H), 7.68 (с, 1H), 7.52-7.40 (м, 2Н), 6.45 (д, J=8.0 Гц, 1H), 5.96 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.77 (с, 1H), 4.44 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 4.16 (д, J=70.4 Гц, 1H), 3.49 (с, 1H), 3.03 (д, J=51.3 Гц, 1H), 1.97 (к, J=6.8 Гц, 2Н), 1.72 (с, 2Н), 1.56 (s, 4Н), 1.27 (д, J=15.3 Гц, 5Н), 1.02-0.85 (м, 2Н), 0.66 (ddt, J=13.4, 8.6, 4.2 Гц, 2Н), 0.51-0.38 (m, 4Н), 0.36-0.27 (м, 1H), 0.25-0.15 (м, 2Н), 0.15-0.05 (м, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 619.29407, найдено 620.17 (М+1)+; Время удержания: 1.82 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 14.55 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J=32.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 -7.40 (m, 2H), 6.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.44 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 4.16 (d, J=70.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.03 (d, J=51.3 Hz, 1H), 1.97 (k, J=6.8 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H) , 1.56 (s, 4H), 1.27 (d, J=15.3 Hz, 5H), 1.02-0.85 (m, 2H), 0.66 (ddt, J=13.4, 8.6, 4.2 Hz, 2H), 0.51-0.38 (m , 4H), 0.36-0.27 (m, 1H), 0.25-0.15 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H), MS-ESI m/z calc. 619.29407, found 620.17 (M+1)+; Retention time: 1.82 min (LC method B).

Пример 38: получение (14S)-8-[3-(4,4-диметилnентил)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (диастереомер 1) (соединение 145) и (14S)-8-[3-(4,4-диметилпентил)-2-оксоnирролидин-1-ил]12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 146)Example 38: Preparation of (14S)-8-[3-(4,4-dimethylnentyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 thia-3,9,11,18,23- pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (diastereomer 1) (compound 145) and (14S)- 8-[3-(4,4-dimethylpentyl)-2-oxonirrolidin-1-yl]12,12-dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05, 10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 146)

ООО 000LLC 000

diastereomer 1 diastereomer 2diastereomer 1 diastereomer 2

Стадия 1: (14S)-8-[3-(4,4-диметилпентил)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 145) и (14S)-8-[3-(4,4-диметилпентил)-2-оксоnирролидин-1-ил]-12,12диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 146) о о оStep 1: (14S)-8-[3-(4,4-dimethylpentyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 145) and (14S)- 8-[3-(4,4-dimethylpentyl)-2-oxonirrolidin-1-yl]-12,12dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10 ]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 146) o o o

diastereomer 1 diastereomer 2diastereomer 1 diastereomer 2

В ампулу объемом 4 мл загружали (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (148 мг, 0,3181 ммоль), 3-(4,4-диметилпентил)пирролидин-2-он (86 мг, 0,4692 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0,1005 ммоль), ксантфос (58 мг, 0,1002 ммоль), карбонат цезия (623 мг, 1,912 ммоль) и безводный диоксан (3 мл). Смесь продували азотом в течение 2 мин, закупоривали и перемешивали при 120°С в течение 21 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества отфильтровывали и промывали этилацетатом, и полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0-5% метанола в градиенте дихлорметана) с получением 54 мг продукта в виде смеси диастереомеров, твердого вещества грязно-белого цвета. Смесь диастереомеров очищали с помощью хиральной СКЖХ с использованием ChiralCel OJ-H (колонка 250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 18% ацетонитрила/метанола (90:10; без модификатора)/82% диоксида углерода при 10 мл/мин за 10,0 мин (объем впрыска=70 мкл раствора 24 мг/мл в метаноле:диметилсульфоксиде (90:10)) с получением в качестве первого элюируемого диастереомера (14S)-8-[3-(4,4-диметилпентил)-2оксопирролидин-1 -ил]-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 1) (соединение 145) (19 мг, 10%);(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23) was loaded into a 4-ml ampoule. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (148 mg, 0.3181 mmol), 3-(4,4-dimethylpentyl)pyrrolidin-2-one (86 mg, 0.4692 mmol), Pd 2 (dba) 3 (92 mg, 0.1005 mmol), xanthos (58 mg, 0.1002 mmol), cesium carbonate (623 mg, 1.912 mmol) and anhydrous dioxane (3 ml). The mixture was purged with nitrogen for 2 minutes, capped and stirred at 120°C for 21 hours. After cooling to room temperature, the solids were filtered and washed with ethyl acetate, and the resulting filtrate was concentrated in vacuo. The crude reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (0-5% methanol in dichloromethane gradient) to obtain 54 mg of product as a mixture of diastereomers, an off-white solid. The mixture of diastereomers was purified by chiral SCLC using ChiralCel OJ-H (250 x 10 mm column, 5 μm particle size) with a mobile phase of 18% acetonitrile/methanol (90:10; no modifier)/82% carbon dioxide at 10 mL/min for 10.0 min (injection volume = 70 μl of a 24 mg/ml solution in methanol:dimethyl sulfoxide (90:10)) yielding (14S)-8-[3-(4,4-dimethylpentyl)-2oxopyrrolidine as the first diastereomer eluted -1 -yl]-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19( 23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 145) (19 mg, 10%);

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.38 (с, 1H), 7.67 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.57 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.52 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.04 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.96 (уширенный д, J=8.0 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.05 (т, J=9.4 Гц, 1H), 3.91 (уширенный д, J=10.7 Гц, 1H), 3.75 (к, J=9.3, 8.7 Гц, 1H), 3.11 (ушир. с, 1H), 2.94 (ушир. д, J=13.3 Гц, 1H), 2.82-2.56 (м, 2Н), 2.30-2.17 (м, 1H), 2.10 (ушир. с, 1H), 1.87-1.67 (м, 4Н), 1.64-1.41 (м, 9Н), 1.41-1.27 (м, 4Н), 1.25-1.13 (м, 2Н), 0.87 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 596,31445, обнаружено 597,3 (М+1)+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.38 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (broadened d, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J=9.4 Hz , 1H), 3.91 (broadened d, J=10.7 Hz, 1H), 3.75 (k, J=9.3, 8.7 Hz, 1H), 3.11 (broadened s, 1H), 2.94 (broadened d, J=13.3 Hz , 1H), 2.82-2.56 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.10 (broad s, 1H), 1.87-1.67 (m, 4H), 1.64-1.41 (m, 9H), 1.41 -1.27 (m, 4H), 1.25-1.13 (m, 2H), 0.87 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 596.31445, detected 597.3 (M+1) + ;

- 208 044967- 208 044967

Время удержания: 2,32 мин (метод ЖХ В), и в качестве второго элюируемого диастереомера (14S)-8-[3-(4,4-диметилnентил)-2-оксопирролидин1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 146), 1H ЯМР δ 12.38 (с, 1H), 7.67 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.57 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.52 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.04 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.96 (уширенный д, J=8.0 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.05 (т, J=9.4 Гц, 1H), 3.91 (уширенный д, J=10.7 Гц, 1H), 3.75 (к, J=9.3, 8.7 Гц, 1H), 3.11 (ушир. с, 1H), 2.94 (ушир. д, J=13.3 Гц, 1H), 2.822.56 (м, 2Н), 2.30-2.17 (м, 1H), 2.10 (ушир. с, 1H), 1.87-1.67 (м, 4Н), 1.64-1.41 (м, 9Н), 1.41-1.27 (м, 4Н), 1.25-1.13 (м, 2Н), 0.87 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 596.31445, найдено 597.3 (М+1)+; Время удержания: 2.32 мин (способ ЖХ В), и в качестве второго элюируемого диастереомера, (148)-8-[3-(4,4-диметилпентил)-2-оксопирролидин1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диатереомер 2) (соединение 146) (15 мг, 8%);Retention time: 2.32 min (LC method B), and as the second diastereomer eluted (14S)-8-[3-(4,4-dimethylnentyl)-2-oxopyrrolidin1 -yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4- trion (diastereomer 2) (compound 146), 1 H NMR δ 12.38 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (broadened d, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 3.91 (broadened d, J=10.7 Hz, 1H), 3.75 (broadened, J=9.3, 8.7 Hz, 1H), 3.11 (broadened s, 1H), 2.94 (broadened d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.822.56 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.10 (broad s, 1H), 1.87-1.67 (m, 4H), 1.64-1.41 (m, 9H) , 1.41-1.27 (m, 4H), 1.25-1.13 (m, 2H), 0.87 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 596.31445, found 597.3 (M+1)+; Retention time: 2.32 min (LC method B), and as the second diastereomer eluted, (148)-8-[3-(4,4-dimethylpentyl)-2-oxopyrrolidin1 -yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diatereomer 2) (compound 146) (15 mg, 8%);

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,41 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,61-7,50 (м, 2Н), 7,03 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,92 (д, J=27,7 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,94 (т, J=9,4 Гц, 2Н), 3,82 (кв, J=9,1 Гц, 1H), 3,09 (с, 1H), 2,93 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,68 (т, J=10,9 Гц, 2Н), 2,25 (кв, J=8,8 Гц, 1H), 2,08 (д, J=8,3 Гц, 1H), 1,86-1,63 (м, 4Н), 1,57 (с, 4Н), 1,52 (д, J=4,2 Гц, 1H), 1,46 (с, 3Н), 1,41-1,08 (м, 7Н) 0,86 (с, 9H); МС-ИЭР m/z расч. 596,31445, обнаружено 597,3 (М+1)+; Время удержания: 2,33 мин (метод ЖХ В).1H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ 12.41 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=27.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3, 94 (t, J=9.4 Hz, 2H), 3.82 (kv, J=9.1 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.93 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.68 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.25 (kv, J=8.8 Hz, 1H), 2.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 1.86-1.63 (m, 4H), 1.57 (s, 4H), 1.52 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41-1.08 (m, 7H) 0.86 (s, 9H); MS-ESI m/z calc. 596.31445, detected 597.3 (M+1) + ; Retention time: 2.33 min (LC method B).

Пример 39: получение 12,12,22-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 148) и 12,12,22-триметил-8-(3-{2[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 149)Example 39: Preparation of 12,12,22-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 148) and 12 ,12,22-trimethyl-8-(3-{2[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3 .1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 149)

Стадия 1: 12,12,22-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклоnроnил]этокси}-1H-пиразол-1-ил)-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4трион (энантиомер 1) (соединение 148) и 12,12,22-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 149)Step 1: 12,12,22-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclononyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 thia-3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 148) and 12 ,12,22-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23- pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 149)

Рацемический 12,12,22-триметил-8-(3- {2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси }-1 H-пиразол-1 ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен2,2,4-трион (85 мг, 0,1299 ммоль) подвергали воздействию хиральной СКЖ-хроматографии. Использовался следующий протокол СКЖХ: ChiralPak AS-3 (150x2,1 мм), 3 мкм; Подвижная фаза 35°С: 30% ацетонитрила:метанола (90:10), 70% диоксида углерода. Первым элюированным энантиомером был 12,12,22-триметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1H-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 148) (34 мг, 40%). МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,34 (М+1)+; время удержания: 2,24 мин (способ ЖХ В).Racemic 12,12,22-trimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18, 23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene2,2,4-trione (85 mg, 0.1299 mmol) was exposed to chiral SLC chromatography. The following LCLC protocol was used: ChiralPak AS-3 (150x2.1 mm), 3 µm; Mobile phase 35°C: 30% acetonitrile:methanol (90:10), 70% carbon dioxide. The first enantiomer eluted was 12,12,22-trimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 148) (34 mg, 40%). MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.34 (M+1) + ; retention time: 2.24 min (LC method B).

Вторым элюированным энантиомером был 12,12,22-триметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклоnроnил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 149) (35 мг, 41%).The second enantiomer eluted was 12,12,22-trimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclononyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11, 18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 149) ( 35 mg, 41%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.46 (с, 1H), 8.23 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.83 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.41 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.93 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.65 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 6.12 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.32 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.00-3.79 (м, 1H), 3.27-3.14 (м, 1H), 2.93 (д, J=13.2 Гц, 1H), 2.84 (т, J=10.5 Гц, 1H), 2.36 (с, 3Н), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.87 (дд, J=11.6, 5.2 Гц, 1H), 1.77 (м, 1H), 1.57 (д, J=35.9 Гц, 8Н), 1.44-1.29 (м, 1H), 0.96 (д, J=4.4 Гц, 2Н), 0.91 (д, J=13.2 Гц, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,34 (М+1)+; время удержания: 2,25 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz , 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H ), 4.00-3.79 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.93 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.84 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H) , 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.87 (dd, J=11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.57 (d, J=35.9 Hz, 8H), 1.44-1.29 ( m, 1H), 0.96 (d, J=4.4 Hz, 2H), 0.91 (d, J=13.2 Hz, 3H). MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.34 (M+1) + ; retention time: 2.25 min (LC method B).

Пример 40: приготовление 4-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20,20-диметил10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 153) и 4-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20,20-диметил- 209 044967Example 40: Preparation of 4-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111 ,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 153) and 4-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy) -1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl- 209 044967

10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22), 12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 154)10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11 (22), 12-pentaene-8,10,10-trione ( enantiomer 2) (compound 154)

Стадия 1: трет-бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил] сульфамоил] пиразол-1 -ил] пропил] -2, 2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилат о ?Step 1: tert-butyl 4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl] propyl] -2, 2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate o?

2-Хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (521 мг, 1,440 ммоль) и карбонилдиимидазол (237 мг, 1,462 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (5,0 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3(3-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (460 мг, 1,190 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (280 мкл, 1,872 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония, а затем солевым раствором. Органические фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола в дихлорметане, с получением трет-бутил-4-[3-[3[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (270 мг, 31%) в виде белого твердого вещества.2-Chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (521 mg, 1.440 mmol) and carbonyldiimidazole (237 mg, 1.462 mmol) were combined in tetrahydrofuran (5, 0 ml) and stirred for 2 hours at room temperature. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (460 mg, 1,190 mmol) was then added followed by 1,8diazabicyclo[5.4.0] undec-7-ene (280 μl, 1.872 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride solution and then with brine. The organic phases were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% dichloromethane to 20% methanol in dichloromethane to give tert-butyl-4-[3-[3[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy) pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (270 mg, 31%) as a white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.61 (д, J=95.1 Гц, 1H), 8.30 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.24 (т, J=8.9 Гц, 1H), 7.75 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.47 (д, J=2.6 Гц, 1H), 7.05 (д, J=2.3 Гц, 1H), 5.97 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.43 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 4.20 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 3.78-3.54 (м, 1H), 2.84 (т, J=10.1 Гц, 1H), 2.07 (с, 1H), 1.97 (к, J=6.8 Гц, 2Н), 1.93-1.81 (м, 1H), 1.63 (s, 5Н), 1.43 (д, J=4.7 Гц, 9Н), 1.37-1.23 (m, 6Н), 0.72-0.61 (м, 2Н), 0.50-0.38 (m, 4Н), 0.33 (tt, J=9.0, 6.8 Гц, 1H), 0.20 (dtd, J=8.2, 4.9, 3.5 Гц, 2Н), 0.10 (ддд, J=9.3, 4.8, 3.5 Гц, 2Н). МСИЭР m/z расч. 729,30756, обнаружено 730,4 (М+1)+; время удержания: 0,92 мин (способ ЖХ А).Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.61 (d, J=95.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.24 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.75 (d , J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J =6.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.78-3.54 (m, 1H), 2.84 (t, J=10.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.97 (k , J=6.8 Hz, 2H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.63 (s, 5H), 1.43 (d, J=4.7 Hz, 9H), 1.37-1.23 (m, 6H), 0.72-0.61 ( m, 2H), 0.50-0.38 (m, 4H), 0.33 (tt, J=9.0, 6.8 Hz, 1H), 0.20 (dtd, J=8.2, 4.9, 3.5 Hz, 2H), 0.10 (ddd, J= 9.3, 4.8, 3.5 Hz, 2H). MSIE m/z calc. 729.30756, detected 730.4 (M+1)+; retention time: 0.92 min (LC method A).

Стадия 2: 4-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -20,20-диметил-10Х6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22),12-пентаен-8,10,10-трионStep 2: 4-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl- 10X6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111 ,14.02,7]docose-2,4,6,11 (22),12-pentaene-8,10,10-trione

Раствор трет-бутил-4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (270 мг, 0,3697 ммоль) в дихлорметане (1,862 мл) и трифторуксусной кислоте (300 мкл, 3,920 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворители удаляли in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (5,586 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (171 мг, 1,126 ммоль) и карбонат калия (158 мг, 1,143 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя двойной градиентный прогон 50-99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% хлористоводородной кислоты), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением рацемического 4-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-nентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен8,10,10-триона (50 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 593,27844, обнаружено 594,4 (М+1)+; время удержания: 2,36 мин (способ ЖХ В).Tert-butyl-4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl solution ]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (270 mg, 0.3697 mmol) in dichloromethane (1.862 ml) and trifluoroacetic acid (300 μl, 3.920 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. The solvents were then removed in vacuo . The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 2 ml of saturated sodium bicarbonate solution and the solvent was evaporated. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (5.586 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (171 mg, 1.126 mmol) and potassium carbonate (158 mg, 1.143 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 150°C overnight. The reaction mixture was filtered through a Whatman disc filter (puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a double gradient run of 50-99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (0. 05% hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile) to obtain racemic 4-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3 ,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (50 mg, 23%) as a white solid substances. MS-ESI m/z calc. 593.27844, detected 594.4 (M+1) + ; retention time: 2.36 min (LC method B).

- 210 044967- 210 044967

Стадия 3: 4-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомерStep 3: 4-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111, 14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer

1)(соединение 153) и 4-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20,20-диметил-10λ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 154)1)(compound 153) and 4-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[ 16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 154)

Рацемический 4-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20,20-диметил-10λ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (50 мг) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием колонки ChiralPak AS-H (250x10 мм), Размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 28% ацетонитрила/метанола (90:10)/72% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 8,0 мин (объем впрыска=70 мкл раствора ~ 24 мг/мл в ацетонитриле/метаноле/диметилсульфоксиде (82:8:10)) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 4-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20,20-диметил-10λ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 153) (20 мг, 18%);Racemic 4-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02, 7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (50 mg) was subjected to chiral separation by SLC chromatography using a ChiralPak AS-H column (250x10 mm), Particle size 5 µm) with a mobile phase of 28% acetonitrile/methanol (90:10)/72% carbon dioxide at 10 ml/min for 8.0 min (injection volume = 70 µl solution of ~ 24 mg/ml in acetonitrile/methanol /dimethyl sulfoxide (82:8:10)) to obtain 4-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia1 as the first eluted enantiomer, 3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11 (22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 153) (20 mg, 18%);

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.63 (с, 1H), 8.17 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.67 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.47 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.07 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.02 (д, J=8.2 Гц, 1H), 5.87 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.42 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 4.33 (дт, J=13.3, 3.4 Гц, 1H), 4.00-3.85 (м, 1H), 2.74 (т, J=8.1 Гц, 1H), 2.12 (ttd, J=14.6, 10.0, 8.8, 4.7 Гц, 2Н), 2.01-1.94 (м, 2Н), 1.81-1.70 (м, 1H), 1.58 (с, 3Н), 1.55 (с, 3Н), 1.47 (т, J=12.2 Гц, 1H), 0.87-0.71 (m, 0Н), 0.71-0.61 (м, 2Н), 0.53-0.39 (m, 4H), 0.37-0.30 (м, 1H), 0.24-0.15 (м, 2Н), 0.15-0.07 (м, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 593,27844, обнаружено 594,4 (М+1)+; Время удержания: 2,39 мин (метод ЖХ В) и в качестве второго элюируемого энантиомера 4-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22 пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 154) (23,6 мг, 47%) в виде белого твердого вещества; 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.33 (dt, J=13.3, 3.4 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 1H), 2.74 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.12 (ttd, J=14.6, 10.0, 8.8, 4.7 Hz, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (t, J=12.2 Hz, 1H), 0.87-0.71 (m, 0H), 0.71-0.61 (m, 2H), 0.53-0.39 (m, 4H), 0.37-0.30 (m, 1H), 0.24-0.15 (m, 2H), 0.15-0.07 (m , 2H), MS-ESI m/z calc. 593.27844, detected 594.4 (M+1)+; Retention time: 2.39 min (LC method B) and as the second enantiomer eluted 4-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]20,20-dimethyl-10λ 6 -thia- 1,3,9,14,22 pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 154) ( 23.6 mg, 47%) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.16 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.65 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.46 (д, J=2.4 Гц, 1H), 7.06 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.00 (д, J=8.3 Гц, 1H), 5.87 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.42 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 4.32 (д, J=13.5 Гц, 1H), 4.00-3.83 (м, 1H), 2.73 (т, J=8.1 Гц, 1H), 2.23-2.09 (м, 2Н), 1.97 (к, J=6.9 Гц, 3Н), 1.74 (дд, J=11.9, 5.2 Гц, 1H), 1.58 (s, 4Н), 1.54 (с, 3Н), 1.51-1.41 (м, 2Н), 0.86-0.72 (м, 1H), 0.71-0.61 (м, 2Н), 0.45 (dddd, J=15.6, 8.1, 4.9, 3.7 Гц, 4Н), 0.38-0.30 (м, 1H), 0.25-0.18 (м, 2Н), 0.12 (ddtd, J=11.4, 5.2, 3.7, 3.1, 1.9 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 593,27844, обнаружено 594,4 (М+1)+; Время удержания: 2,39 мин (метод ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.16 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (d , J=2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.32 (d, J =13.5 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 1H), 2.73 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.97 (k, J=6.9 Hz, 3H), 1.74 (dd, J=11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 4H), 1.54 (s, 3H), 1.51-1.41 (m, 2H), 0.86-0.72 (m, 1H), 0.71-0.61 (m , 2H), 0.45 (dddd, J=15.6, 8.1, 4.9, 3.7 Hz, 4H), 0.38-0.30 (m, 1H), 0.25-0.18 (m, 2H), 0.12 (ddtd, J=11.4, 5.2, 3.7, 3.1, 1.9 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 593.27844, detected 594.4 (M+1)+; Retention time: 2.39 min (LC method B).

Пример 41: получение 12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 159) и 12,12-диметил-8-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 160)Example 41: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 159) and 12, 12-dimethyl-8-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 160)

- 211 044967- 211 044967

Стадия 1: 2-[1-(трифторметил)циклопропил]этил метансульфонат I 0=5=0 ----* F3C^\^OStep 1: 2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl methanesulfonate I 0=5=0 ----* F 3 C^\^O

Трехгорлую круглодонную колбу на 1000 мл снабжали механической мешалкой, охлаждающей баней, датчиком температуры J-Kem, капельной воронкой и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали 2-[1-(трифторметил)циклопропил]этанол (125 г, 811,0 ммоль) и 2метилтетрагидрофуран (625 мл), что давало прозрачный бесцветный раствор. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. Затем в сосуд загружали триэтиламин (124,3 мл, 891,8 ммоль), добавляемый в чистом виде одной порцией. Затем в охлаждающую баню загружали колотый лед/воду и температуру в емкости понижали до 0°С. В капельную воронку загружали раствор метансульфонилхлорида (62,77 мл, 811,0 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (125 мл, 2 мл/г), который затем добавляли по каплям в течение 90 мин, что приводило к образованию белой суспензии и экзотермической реакции до 1°С. Смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего смесь выливали в ледяную воду (250 мл), а затем переносили в делительную воронку. Органический слой удаляли и промывали 20 мас.% раствором бикарбоната калия (250 мл), сушили над сульфатом натрия (200 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой. Прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[1-(трифторметил)циклопропил]этилметансульфоната (185 г, 98%) в виде прозрачного бледно-желтого масла.A 1000 mL three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, cooling bath, J-Kem temperature probe, addition funnel, and nitrogen inlet/outlet. 2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol (125 g, 811.0 mmol) and 2methyltetrahydrofuran (625 ml) were charged into a vessel under a nitrogen atmosphere to give a clear, colorless solution. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. The vessel was then charged with triethylamine (124.3 mL, 891.8 mmol), added neat in one portion. Then crushed ice/water was loaded into the cooling bath and the temperature in the container was lowered to 0°C. A solution of methanesulfonyl chloride (62.77 ml, 811.0 mmol) in 2-methyltetrahydrofuran (125 ml, 2 ml/g) was loaded into the addition funnel, which was then added dropwise over 90 min, resulting in the formation of a white suspension and an exothermic reaction up to 1°C. The mixture was allowed to slowly warm to room temperature and stirring continued at room temperature for 1 hour, after which the mixture was poured into ice water (250 ml) and then transferred to a separatory funnel. The organic layer was removed and washed with 20 wt.% potassium bicarbonate solution (250 ml), dried over sodium sulfate (200 g) and then filtered through a Buchner funnel with a glass frit. The clear filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethylmethanesulfonate (185 g, 98%) as a clear pale yellow oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,36 (ддт, J=7,l, 6,4, 0,7 Гц, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,03 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 1,11-0,98 (м, 2Н), 0,81-0,66 (м, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 4.36 (ddt, J=7,l, 6.4, 0.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.03 (t , J=7.1 Hz, 2H), 1.11-0.98 (m, 2H), 0.81-0.66 (m, 2H).

Стадия 2: 3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаннитрилStep 2: 3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanenitrile

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 1000 мл снабжали механической мешалкой, колпаком для обогрева, датчиком/контроллером температуры J-Kem, охлаждаемым водой обратным холодильником и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали 2-[1(трифторметил)циклопропил]этилметансульфонат (50 г, 215,3 ммоль) и диметилсульфоксид (250 мл), что давало прозрачный бледно-желтый раствор. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. В сосуд загружали цианид натрия (13,19 г, 269,1 ммоль), добавленный в виде твердого вещества одной порцией. Смесь нагревали до температуры 70°С и условия поддерживались в течение 24 ч. При нагревании весь цианид натрия растворялся, и реакционная смесь превращалась в суспензию светлоянтарного цвета. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (500 мл), а затем переносили в делительную воронку и разделяли с метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл). Органический слой удаляли, а остаточный водный слой экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (3x250 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x250 мл), сушили над сульфатом натрия (200 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой. Прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[1(трифторметил)циклопропил]пропаннитрила (30 г, 85%) в виде прозрачного масла янтарного цвета.A 1000 mL three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, heating hood, J-Kem temperature sensor/controller, water-cooled reflux condenser, and nitrogen inlet/outlet. 2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethylmethanesulfonate (50 g, 215.3 mmol) and dimethyl sulfoxide (250 ml) were charged into a vessel under a nitrogen atmosphere to give a clear, pale yellow solution. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. The vessel was charged with sodium cyanide (13.19 g, 269.1 mmol), added as a solid in one portion. The mixture was heated to a temperature of 70°C and the conditions were maintained for 24 hours. Upon heating, all the sodium cyanide dissolved and the reaction mixture turned into a light amber suspension. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water (500 ml) and then transferred to a separatory funnel and partitioned with methyl tert-butyl ether (500 ml). The organic layer was removed and the residual aqueous layer was extracted with methyl tert-butyl ether (3x250 ml). The combined organic layers were washed with water (2x250 ml), dried over sodium sulfate (200 g) and then filtered through a Buchner funnel with a glass frit. The clear filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanenitrile (30 g, 85%) as a clear amber oil.

- 212 044967- 212 044967

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 2,55 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 1,93 (т, J=7,7 Гц, 2Н), 1,11- 1,04 (м, 2Н),1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 2.55 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.93 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.11-1.04 (m, 2H),

0,78-0,70 (м, 2Н).0.78-0.70 (m, 2H).

Стадия 3: 3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропионовая кислота О _______ I 3С ,.··^ Д Δ Stage 3: 3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propionic acid O _______ I 3 C ,.··^ D Δ /C

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 1000 мл снабжали механической мешалкой, колпаком для обогрева, датчиком/контроллером температуры J-Kem, охлаждаемым водой обратным холодильником и впускным/выпускным отверстием для азота. Затем в сосуд в атмосфере азота загружали 3-[1(трифторметил)циклопропил]пропаннитрил (25 г, 153,2 ммоль) и этиловый спирт (375 мл), что давало прозрачный раствор янтарного цвета. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. Затем в сосуд загружали гидроксид натрия (102,1 мл 6 М, 612,6 ммоль), добавляемый одной порцией. Полученный прозрачный янтарный раствор нагревали до температуры 70°С и выдерживали в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали для удаления этилового спирта. Остаточный водный раствор разбавляли водой (150 мл), а затем переносили в делительную воронку и разделяли с метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл). Водный слой удаляли и рН доводили до рН ~ 1 с помощью 6 М раствора хлористоводородной кислоты.A 1000 mL three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, heating hood, J-Kem temperature sensor/controller, water-cooled reflux condenser, and nitrogen inlet/outlet. 3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanenitrile (25 g, 153.2 mmol) and ethyl alcohol (375 ml) were then charged into the vessel under a nitrogen atmosphere to give a clear amber solution. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. The vessel was then charged with sodium hydroxide (102.1 mL 6 M, 612.6 mmol) added in one portion. The resulting clear amber solution was heated to a temperature of 70°C and kept for 24 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated to remove ethyl alcohol. The residual aqueous solution was diluted with water (150 ml) and then transferred to a separatory funnel and separated with methyl tert-butyl ether (50 ml). The aqueous layer was removed and the pH was adjusted to pH ~ 1 using 6 M hydrochloric acid solution.

Полученный водный раствор переносили в делительную воронку и разделяли с метил-третбутиловым эфиром (250 мл). Органический слой удаляли, а остаточный водный слой экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (2x150 мл). Объединенные органические соединения сушили над сульфатом натрия (150 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой. Прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[1(трифторметил)циклопропил]пропановой кислоты (26 г, 93%) в виде прозрачного масла янтарного цвета.The resulting aqueous solution was transferred to a separatory funnel and separated with methyl tert-butyl ether (250 ml). The organic layer was removed and the residual aqueous layer was extracted with methyl tert-butyl ether (2x150 ml). The combined organic compounds were dried over sodium sulfate (150 g) and then filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit. The clear filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoic acid (26 g, 93%) as a clear amber oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 2,63-2,50 (м, 2Н), 1,96-1,84 (м, 2Н), 1,03-0,95 (м, 2Н), 0,66-0,58 (м, J=1,7 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 2.63-2.50 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.66-0.58 (m, J=1.7 Hz, 2H).

Стадия 4: 3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-1-ол ОStep 4: 3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-1-ol O

Трехгорлую круглодонную колбу на 1000 мл снабжали механической мешалкой, охлаждающей баней, капельной воронкой, датчиком температуры J-Kem и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали гранулы алюмогидрида лития (6,775 г, 178,5 ммоль). Затем в сосуд в атмосфере азота загружали тетрагидрофуран (250 мл). Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 20°С. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 0,5 ч, чтобы дать гранулам раствориться. Температура реактора полученной серой суспензии составляла 24°С. Затем в охлаждающую баню загружали колотый лед/воду и температуру в емкости понижали до 0°С. В капельную воронку загружали раствор 3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропановой кислоты (25 г, 137,3 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл, 3 мл/г), и прозрачный бледно-желтый раствор добавляли по каплям в течение 1 ч. После завершения добавления температура резервуара полученной сероватокоричневой суспензии была записана на уровне 5°С. Смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 24 ч. Суспензию охлаждали до 0°С с помощью охлаждающей бани из измельченного льда/воды, а затем гасили очень медленным добавлением воды (6,775 мл) по каплям, затем 15 мас.% раствора гидроксида натрия (6,775 мл) и затем снова воды (20,32 мл). Температура полученной белой суспензии составляла 5°С. Суспензию продолжали перемешивать при ~ 5°С в течение 30 мин, а затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой со слоем целита 20 мм. Осадок на фильтре промывали замещением тетрагидрофураном (2 x150 мл) и затем сушили в вакууме в течение 15 мин. Фильтрат сушили над сульфатом натрия (250 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить прозрачное масло бледно-янтарного цвета в качестве желаемого продукта, 3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-1-ол (21,2 г, 92%).A 1000 mL three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, cooling bath, dropping funnel, J-Kem temperature probe, and nitrogen inlet/outlet. Lithium aluminum hydride granules (6.775 g, 178.5 mmol) were loaded into the vessel under a nitrogen atmosphere. Tetrahydrofuran (250 ml) was then charged into the vessel under a nitrogen atmosphere. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 20°C. The mixture was left stirring at room temperature for 0.5 h to allow the granules to dissolve. The reactor temperature of the resulting sulfur suspension was 24°C. Then crushed ice/water was loaded into the cooling bath and the temperature in the container was lowered to 0°C. A solution of 3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoic acid (25 g, 137.3 mmol) in tetrahydrofuran (75 ml, 3 ml/g) was loaded into a dropping funnel, and the clear pale yellow solution was added dropwise over 1 h. After addition was completed, the reservoir temperature of the resulting grayish-brown slurry was recorded at 5°C. The mixture was allowed to warm slowly to room temperature and continued to stir at room temperature for 24 hours. The suspension was cooled to 0°C using a crushed ice/water cooling bath and then quenched by very slowly adding water (6.775 ml) dropwise, then 15 wt.% sodium hydroxide solution (6.775 ml) and then again water (20.32 ml). The temperature of the resulting white suspension was 5°C. The suspension was continued to stir at ~5°C for 30 min and then filtered through a Buchner funnel fitted with a 20 mm Celite glass frit. The filter cake was washed with tetrahydrofuran (2 x 150 ml) and then dried under vacuum for 15 min. The filtrate was dried over sodium sulfate (250 g) and then filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a clear pale amber oil as the desired product, 3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-1-ol (21.2 g, 92%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3,65 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 1,78-1,59 (м, 4Н), 0,99-0,91 (м, 2Н), 0,59 (дп, J=4,7, 1,7 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.65 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.78-1.59 (m, 4H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.59 (dp, J=4.7, 1.7 Hz, 2H).

Стадия 5: трет-бутил 3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-карбоксилатStep 5: tert-butyl 3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1-carboxylate

Трехгорлую круглодонную колбу на 5000 мл снабжали механической мешалкой, колпаком для обогрева, датчиком/контроллером температуры J-Kem, капельной воронкой, водоохлаждаемым обратным холодильником и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали третбутил-5-оксо-1H-пиразол-2-карбоксилат (175 г, 950,1 ммоль) и тетрагидрофуран (2100 мл), что давало прозрачный бледно-желтый раствор. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали приA 5000 mL three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, heating hood, J-Kem temperature sensor/controller, dropping funnel, water-cooled reflux condenser, and nitrogen inlet/outlet. Tert-butyl 5-oxo-1H-pyrazole-2-carboxylate (175 g, 950.1 mmol) and tetrahydrofuran (2100 ml) were charged into a vessel under a nitrogen atmosphere to give a clear, pale yellow solution. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at

- 213 044967- 213 044967

19°С. Затем в сосуд загружали 3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-1-ол (175,7 г, 1,045 моль) в чистом виде одной порцией с последующим добавлением трифенилфосфина (274,1 г, 1,045 моль) в виде твердого вещества одной порцией. Полученный прозрачный бледно-желтый раствор затем обрабатывали диизопропилазодикарбоксилатом (205,7 мл, 1,045 моль), добавляемым в чистом виде по каплям в течение 2 ч, что приводило к постепенному экзотермическому воздействию до 40°С и получению прозрачного светло-янтарного раствора. Затем реакционную смесь нагревали до температуры 50°С и условия поддерживали в течение 2 ч. Реакционную смесь прозрачного янтарного цвета концентрировали при пониженном давлении, и полученное прозрачное масло темно-янтарного цвета суспендировали в толуоле (1400 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, в течение которого выпадал в осадок твердый оксид трифенилфосфина. Густую суспензию фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой и осадок на фильтре промывали толуолом (2x500 мл). Чистый янтарный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая прозрачное масло бледно-янтарного цвета (320 г). Материал очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (твердое вещество на целите), элюируя градиентом от 100% гексанов до 20% этилацетата в гексане. Желаемые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-карбоксилата (280 г, 88%) в виде прозрачного бледно-желтого масла.19°C. The vessel was then charged with 3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-1-ol (175.7 g, 1.045 mol) neat in one portion, followed by the addition of triphenylphosphine (274.1 g, 1.045 mol) as a solid one serving. The resulting clear, pale yellow solution was then treated with diisopropyl azodicarboxylate (205.7 mL, 1.045 mol) added dropwise neat over 2 hours, resulting in a gradual exotherm to 40° C. to produce a clear, light amber solution. The reaction mixture was then heated to a temperature of 50°C and the conditions were maintained for 2 hours. The clear amber reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting clear dark amber oil was suspended in toluene (1400 ml) and stirred at room temperature for 1 h, during which solid triphenylphosphine oxide precipitated. The thick suspension was filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit and the filter cake was washed with toluene (2x500 ml). The clear amber filtrate was concentrated under reduced pressure to give a clear, pale amber oil (320 g). The material was purified by flash silica gel column chromatography (solid on celite), eluting with a gradient of 100% hexanes to 20% ethyl acetate in hexanes. The desired fractions were combined and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1-carboxylate (280 g, 88%) as a clear, pale yellow oil.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.07 (д, J=3.0 Гц, 1H), 6.09 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.15 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 1.91-1.75 (м, 2Н), 1.76-1.63 (м, 2Н), 1.55 (с, 9Н), 0.98-0.84 (м, 2Н), 0.74 (дт, J=3.3, 1.9 Гц, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.91 -1.75 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.98-0.84 (m, 2H), 0.74 (dt, J=3.3, 1.9 Hz, 2H).

Стадия 6: 3-[3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] -1 Н-пиразолStep 6: 3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]-1H-pyrazole

Трехгорлую круглодонную колбу на 5000 мл снабжали механической мешалкой, колпаком для обогрева, датчиком/контроллером температуры J-Kem, водяным обратным холодильником, капельной воронкой и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд загружали в атмосфере азота трет-бутил-3[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-карбоксилат (280 г, 837,5 ммоль), дихлорметан (840 мл) и метиловый спирт (840 мл), что дало прозрачный бледно-желтый раствор. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. В капельную воронку загружали хлористый водород в 1,4-диоксане (628 мл 4 М, 2,512 моль), который затем добавляли по каплям в течение 2 ч, что приводило к постепенному экзотермическому воздействию до 30°С. Полученный прозрачный бледножелтый раствор нагревали до температуры 45°С и условия поддерживались в течение 1 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (2,24 л), затем переносили в делительную воронку и разделяли с ледяным гидроксидом натрия (1,256 л 2 М, 2,512 моль). Органический слой удаляли, а остаточный водный слой экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (2x500 мл). Объединенные органические соединения промывали насыщенным солевым раствором (2x500 мл), сушили над сульфатом натрия (500 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой. Прозрачный бледно-желтый фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]-1H-пиразола (190 г, 97%) в виде прозрачного светло-желтого масла. МС-ИЭР m/z расч. 234,09799, обнаружено 235,1 (М+1)+; время удержания: 1,37 мин (способ ЖХ В).A 5000 mL three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, heating hood, J-Kem temperature sensor/controller, water reflux condenser, addition funnel, and nitrogen inlet/outlet. Tert-butyl-3[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1-carboxylate (280 g, 837.5 mmol), dichloromethane (840 ml) and methyl alcohol (840 ml) were charged into the vessel under a nitrogen atmosphere ), which gave a clear, pale yellow solution. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. The addition funnel was charged with hydrogen chloride in 1,4-dioxane (628 ml 4 M, 2.512 mol), which was then added dropwise over 2 hours, resulting in a gradual exotherm to 30°C. The resulting clear, pale yellow solution was heated to 45° C. and the conditions were maintained for 1 hour. The mixture was allowed to cool to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The remaining residue was dissolved in methyl tert-butyl ether (2.24 L), then transferred to a separatory funnel and partitioned with ice-cold sodium hydroxide (1.256 L 2 M, 2.512 mol). The organic layer was removed and the residual aqueous layer was extracted with tert-butyl methyl ether (2x500 ml). The combined organics were washed with brine (2 x 500 ml), dried over sodium sulfate (500 g) and then filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit. The clear pale yellow filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3-[3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]-1H-pyrazole (190 g, 97%) as a clear light yellow oil. MS-ESI m/z calc. 234.09799, detected 235.1 (M+1)+; retention time: 1.37 min (LC method B).

Стадия 7: трет-бутил 2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксилатStep 7: tert-butyl 2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylate

Трехгорлую круглодонную колбу на 5000 мл снабжали механической мешалкой, охлаждающей баней, используемой в качестве вторичной защитной оболочки, датчиком температуры J-Kem, водяным обратным холодильником, капельной воронкой и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали 3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]-1H-пиразол (188,8 г, 806,1 ммоль) и К,Х-диметилформамид (2,40 л), что давало прозрачный бледно-желтый раствор. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 17°С. Затем в сосуд загружали трет-бутил-2,6дихлорпиридин-3-карбоксилат (200 г, 806,1 ммоль), добавляемый в виде твердого вещества одной порцией. Полученный прозрачный бледно-желтый раствор затем обрабатывали карбонатом калия (144,8 г, 1,048 моль), добавленным в виде твердого вещества одной порцией, а затем 1,4диазабицикло[2.2.2]октаном (13,56 г, 120,9 ммоль), добавленным в виде твердого вещества одной порцией. Полученную бледно-желтую суспензию оставляли при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 10°С с помощью охлаждающей бани из измельченного льда/воды. В капельную воронку загружали воду (2,40 л), которую добавляли по каплям в течение 2 ч, что приводило к образованию густой суспензии и экзотермической реакции до 15°С. Полученную сусA 5000 mL three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, a cooling bath used as a secondary containment, a J-Kem temperature probe, a water reflux condenser, a dropping funnel, and a nitrogen inlet/outlet. 3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]-1H-pyrazole (188.8 g, 806.1 mmol) and K,X-dimethylformamide (2.40 l) were loaded into a vessel under a nitrogen atmosphere, which gave a clear pale yellow solution. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 17°C. The vessel was then charged with tert-butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (200 g, 806.1 mmol), added as a solid in one portion. The resulting clear pale yellow solution was then treated with potassium carbonate (144.8 g, 1.048 mol) added as a solid in one portion, followed by 1,4diazabicyclo[2.2.2]octane (13.56 g, 120.9 mmol) , added as a solid in one portion. The resulting pale yellow suspension was left stirring at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was cooled to 10° C. using a crushed ice/water cooling bath. The addition funnel was filled with water (2.40 L), which was added dropwise over 2 hours, resulting in the formation of a thick suspension and an exothermic reaction up to 15°C. The resulting sus

- 214 044967 пензию продолжали перемешивать при 15°С в течение 30 мин, а затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой. Осадок на фильтре промывали вытеснением водой (3x500 мл), а затем сушили в вакууме на воронке Бюхнера в течение 2 ч. Затем материалу давали возможность высохнуть на воздухе в течение ночи, чтобы получить трет-бутил-2-хлор-6-[3-[3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (305 г, 85%) в виде белого гранулированного твердого вещества. Материал использовали на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 445,138, обнаружено 446,2 (М+1)+; Время удержания: 2,54 мин (способ ЖХ В).- 214 044967 the mixture was continued to be stirred at 15° C. for 30 minutes and then filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit. The filter cake was washed by displacement with water (3x500 ml) and then dried under vacuum on a Buchner funnel for 2 hours. The material was then allowed to air dry overnight to give tert-butyl-2-chloro-6-[3- [3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate (305 g, 85%) as a white granular solid. The material was used in the next stage of synthesis without additional purification. MS-ESI m/z calc. 445.138, detected 446.2 (M+1)+; Retention time: 2.54 min (LC method B).

Стадия 8: 2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновая кислотаStep 8: 2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylic acid

Трехгорлую круглодонную колбу на 1000 мл снабжали механической мешалкой, колпаком для обогрева, датчиком/контроллером температуры J-Kem, капельной воронкой, водоохлаждаемым обратным холодильником и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд вносили в атмосфере азота третбутил 2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (50 г, 112,1 ммоль) и 2-пропанол (250 мл) с получением грязно-белой суспензии. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. В капельную воронку загружали хлористоводородную кислоту (93,42 мл 6 М, 560,5 ммоль), которую добавляли по каплям в течение 30 мин, что приводило к экзотермической реакции до 30°С. Полученную суспензию затем нагревали с обратным холодильником (температура емкости ~ 82°С). При нагревании суспензия превращается в прозрачный бледно-желтый раствор (температура в сосуде на данный момент ~ 75°С). После перемешивания при нагревании с обратным холодильником в течение ~ 30 мин начало выпадать твердое вещество. Суспензию продолжали перемешивать при нагревании с обратным холодильником в течение дополнительных 30 мин, после чего в течение 45 мин по каплям добавляли воду (150 мл). Затем тепло снимали, и суспензию продолжали перемешивать, и ей давали медленно остыть до комнатной температуры. Материал собирали вакуумной фильтрацией в воронке Бюхнера со стеклянной фриттой и осадок на фильтре промывали вытеснением 1:1 вода/2-пропанол (250 мл), затем водой (2x250 мл), а затем сушили в вакууме в воронке Бюхнера на 30 мин. Материал дополнительно сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 24 ч с получением 2-хлор-6[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота (41,5 г, 95%) в виде белого твердого вещества.A 1000 mL three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, heating hood, J-Kem temperature sensor/controller, dropping funnel, water-cooled reflux condenser, and nitrogen inlet/outlet. Tert-butyl 2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylate (50 g, 112.1 mmol) and 2-propanol (250 ml) to obtain an off-white suspension. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. The addition funnel was charged with hydrochloric acid (93.42 mL 6 M, 560.5 mmol), which was added dropwise over 30 min, resulting in an exothermic reaction at 30°C. The resulting suspension was then heated under reflux (vessel temperature ~ 82°C). When heated, the suspension turns into a transparent pale yellow solution (temperature in the vessel at the moment is ~ 75 ° C). After stirring at reflux for ~30 min, a solid began to precipitate. The suspension continued to be stirred at reflux for an additional 30 minutes, after which water (150 ml) was added dropwise over 45 minutes. The heat was then removed and the suspension continued to be stirred and allowed to cool slowly to room temperature. The material was collected by vacuum filtration in a Buchner funnel with a glass frit and the filter cake was washed by displacement with 1:1 water/2-propanol (250 ml), then water (2x250 ml), and then dried under vacuum in a Buchner funnel for 30 min. The material was further dried in a vacuum oven at 45°C for 24 hours to obtain 2-chloro-6[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid ( 41.5 g, 95%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.59 (с, 1H), 8.50-8.28 (м, 2Н), 7.72 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.20 (д, J=3.0 Гц, 1H), 4.23 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 1.86 (дк, J=10.8, 6.3 Гц, 2Н), 1.78-1.66 (м, 2Н), 0.98-0.87 (м, 2Н), 0.76 (дт, J=4.9, 1.7 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.50-8.28 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J=3.0 Hz, 1H) , 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.86 (dk, J=10.8, 6.3 Hz, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.76 (dt, J =4.9, 1.7 Hz, 2H).

Стадия 9: трет-бутил 2,2-диметил-4-оксо-пирролидин-1-карбоксилатStep 9: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-oxo-pyrrolidine-1-carboxylate

Ди-трет-бутилдикарбонат (22,9 г, 24,11 мл, 104,9 ммоль) добавляли к раствору 5,5диметилпирролидин-3-она (гидрохлорида) (13,08 г, 87,42 ммоль), триэтиламина (17,71 г, 24,4 мл, 175,0 ммоль) и DMAP (1,1 г, 9,004 ммоль) в дихлорметане (325 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1 н. хлористоводородной кислотой (300 мл) и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x250 мл). Органические слои объединяли, промывали 5% бикарбонатом натрия (250 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2,2-диметил4-оксопирролидина-1-карбоксилат (18,5 г, 99%) в виде белого твердого вещества.Di-tert-butyl dicarbonate (22.9 g, 24.11 ml, 104.9 mmol) was added to a solution of 5,5dimethylpyrrolidin-3-one (hydrochloride) (13.08 g, 87.42 mmol), triethylamine (17, 71 g, 24.4 ml, 175.0 mmol) and DMAP (1.1 g, 9.004 mmol) in dichloromethane (325 ml), and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was washed with 1 N. hydrochloric acid (300 ml) and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2x250 ml). The organic layers were combined, washed with 5% sodium bicarbonate (250 ml) and brine (150 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl 2,2-dimethyl4-oxopyrrolidine-1-carboxylate ( 18.5 g, 99%) as a white solid.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) ppm 1.33-1.66 (m, 15H), 2.51 (с, 2Н), 3.85 (br. s., 2H). МС-ИЭР m/z расч. 213,27, обнаружено 158,2 (М-С4Н8)+; время удержания: 1,91 мин (способ ЖХ I).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ppm 1.33-1.66 (m, 15H), 2.51 (s, 2H), 3.85 (br. s., 2H). MS-ESI m/z calc. 213.27, found 158.2 (M-C 4 H 8 ) + ; retention time: 1.91 min (LC method I).

Стадия 10: трет-бутил 4-гидрокси-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 10: tert-butyl 4-hydroxy-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Вос Вос / / - Η трет-Бутил-2,2-диметил-4-оксопирролидин-1-карбоксилат (150 мг, 0,7033 ммоль) растворяли в сухом метаноле (2,5 мл) и охлаждали на ледяной бане. Осторожно добавляли NaBH4 (30 мг, 0,7930 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и 1 М водной хлористоводородной кислотой (0,5 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x25 мл), и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (10 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая трет-бутил-4-гидрокси-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (150 мг, 99%), который использовали непосредственно на следую- 215 044967 щей стадии. МС-ИЭР m/z расч. 215,15215, обнаружено 216,2 (М+1)+; время удержания: 0,48 мин (способVos Vos / / - Η tert-Butyl-2,2-dimethyl-4-oxopyrrolidine-1-carboxylate (150 mg, 0.7033 mmol) was dissolved in dry methanol (2.5 ml) and cooled in an ice bath. NaBH 4 (30 mg, 0.7930 mmol) was added carefully and the reaction mixture was stirred at 0° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with water (25 ml) and 1 M aqueous hydrochloric acid (0.5 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x25 ml) and the organic layers were combined, washed with brine (10 ml), dried with sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give tert-butyl 4-hydroxy-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (150 mg, 99%), which was used directly at the next stage. MS-ESI m/z calc. 215.15215, detected 216.2 (M+1) + ; holding time: 0.48 min (method

ЖХ А).LC A).

Стадия 11: трет-бутил 4-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат:Step 11: tert-butyl 4-(2-hydroxyethoxy)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate:

В колбе на 250 мл растворяли трет-бутил-4-гидрокси-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (3 г, 13,93 ммоль) в N, N-диметилформамиде (15 мл) при 0°С и осторожно добавляли гидрид натрия. (1,8 г 60% мас./мас. в минеральном масле, 45,00 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, а затем по каплям добавляли 2-бромэтокси-трет-бутилдиметилсилан (9 мл, 41,95 ммоль) при 0°С и смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали 16 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С, гасили водой и экстрагировали эфиром. Органический экстракт промывали водой, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученное оранжевое масло очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 30% этилацетата в гексанах, с получением промежуточного соединения, защищенного трет-бутил(диметил)силилом, которое растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), обрабатывали раствором TBAF в тетрагидрофуране (28 мл 1 М, 28,00 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 20% метанола в дихлорметане, с получением трет-бутил 4-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (1,6 г, 44% выход).In a 250 ml flask, dissolve tert-butyl 4-hydroxy-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (3 g, 13.93 mmol) in N,N-dimethylformamide (15 ml) at 0°C and carefully add the hydride sodium (1.8 g 60% w/w in mineral oil, 45.00 mmol). The mixture was stirred at 0°C for 15 minutes and then 2-bromoethoxy-tert-butyldimethylsilane (9 ml, 41.95 mmol) was added dropwise at 0°C and the mixture was allowed to warm to room temperature. The mixture was stirred for 16 hours. Then the mixture was cooled to 0°C, quenched with water and extracted with ether. The organic extract was washed with water, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The resulting orange oil was purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 0 to 30% ethyl acetate in hexanes to give a tert-butyl(dimethyl)silyl protected intermediate, which was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), treated with a solution of TBAF in tetrahydrofuran (28 ml 1 M, 28.00 mmol) and stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was concentrated and the residue was dissolved in dichloromethane, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The resulting crude material was purified by silica gel chromatography, eluting with a gradient of 0 to 20% methanol in dichloromethane to give tert-butyl 4-(2-hydroxyethoxy)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.6 g, 44% yield ).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.97 (д, J=4.0 Гц, 1H), 3.80-3.34 (m, 6H), 2.05 (т, J=6.1 Гц, 1H), 1.97 (д, J=16.4 Гц, 2Н), 1.52-1.30 (m, 15H). МС-ИЭР m/z расч. 259.17834, найдено 260.17 (М+1)+; Время удержания: 0.55 мин (способ ЖХ А).Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.97 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.80-3.34 (m, 6H), 2.05 (t, J=6.1 Hz, 1H), 1.97 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 1.52-1.30 (m, 15H). MS-ESI m/z calc. 259.17834, found 260.17 (M+1)+; Retention time: 0.55 min (LC method A).

Стадия 12: трет-бутил 4-(2-азидоэтокси)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 12: tert-butyl 4-(2-azidoethoxy)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-4-(2-гидроксиэтокси)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (1,6 г, 6,169 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли триэтиламин (5,2 мл, 37,31 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (1,4 мл, 18,09 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой и дихлорметаном и полученные слои разделяли, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая неочищенный мезилат, который объединяли с азидом натрия (1,2 г, 18,46 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (10 мл), и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали эфиром. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, упаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 50% этилацетата в гексане, с получением трет-бутил-4-(2-азидоэтокси)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (1,33 г, 76%).To a solution of tert-butyl 4-(2-hydroxyethoxy)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.6 g, 6.169 mmol) in dichloromethane (20 ml) was added triethylamine (5.2 ml, 37.31 mmol ), followed by methanesulfonyl chloride (1.4 ml, 18.09 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was quenched with ice water and dichloromethane and the resulting layers were separated, and the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give the crude mesylate, which was combined with sodium azide (1,2 g, 18.46 mmol) in N,Ndimethylformamide (10 ml), and the mixture was stirred at 50°C for 2 hours. The reaction was quenched with water and extracted with ether. The organic extract was dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 0 to 50% ethyl acetate in hexane to give tert-butyl-4-(2-azidoethoxy)-2,2-dimethylpyrrolidine-1- carboxylate (1.33 g, 76%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.96 (к, J=4.6 Гц, 1H), 3.69-3.31 (m, 6Н), 2.06-1.91 (м, 2Н), 1.531.32 (m, 15H). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.96 (k, J=4.6 Hz, 1H), 3.69-3.31 (m, 6H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.531.32 (m, 15H) .

Стадия 13: трет-бутил 4-(2-аминоэтокси)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат:Step 13: tert-butyl 4-(2-aminoethoxy)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate:

К раствору трет-бутил-4-(2-азидоэтокси)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (1,33 г, 4,677 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли палладий на угле (500 мг 10% мас./мас., 0,4698 ммоль). Смесь насыщали газообразным водородом и перемешивали при комнатной температуре, продувая водород через реакционную смесь в течение 2 ч. Смесь фильтровали и упаривали в вакууме с получением трет-бутил-4(2-аминоэтокси)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (1,188 г, 98%).To a solution of tert-butyl 4-(2-azidoethoxy)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.33 g, 4.677 mmol) in methanol (20 ml) was added palladium on carbon (500 mg 10% wt./ wt., 0.4698 mmol). The mixture was saturated with hydrogen gas and stirred at room temperature, purging hydrogen through the reaction mixture for 2 hours. The mixture was filtered and evaporated in vacuo to give tert-butyl 4(2-aminoethoxy)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.188 g, 98%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4.00-3.87 (м, 1H), 3.69-3.35 (m, 4Н), 2.94-2.71 (м, 2Н), 2.07-1.83 (м, 2Н), 1.47 (к, J=9.4, 8.4 Гц, 15Н). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 4.00-3.87 (m, 1H), 3.69-3.35 (m, 4H), 2.94-2.71 (m, 2H), 2.07-1.83 (m, 2H), 1.47 ( k, J=9.4, 8.4 Hz, 15H).

Стадия 14: трет-бутил 2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этокси]пирролидин-1карбоксилатStep 14: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate

- 216 044967- 216 044967

В запечатанном флаконе для микроволновой печи объемом 20 мл раствор трет-бутил-4-(2аминоэтокси)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (1,188 мг, 4,598 ммоль), 6-фторпиридин-2сульфонамида (810 мг, 4,598 ммоль) и диизопропилэтиламина (4 мл, 22,96 ммоль) в н-BuOH (10 мл) перемешивали при 150°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли in vacuo, остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 40% этилацетата в гексане, с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этокси]пирролидин-1-карбоксилат (1,500 г, 66%). МС-ИЭР m/z расч. 414,1937, обнаружено 415,3 (М+1)+; время удержания: 0,61 мин (способ ЖХ А).In a sealed 20 mL microwave-safe vial, a solution of tert-butyl 4-(2aminoethoxy)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.188 mg, 4.598 mmol), 6-fluoropyridine-2sulfonamide (810 mg, 4.598 mmol), and diisopropylethylamine (4 ml, 22.96 mmol) in n-BuOH (10 ml) was stirred at 150°C for 16 hours. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in dichloromethane and washed with water. The organic extract was dried over sodium sulfate, evaporated and purified by silica gel chromatography, eluting with a gradient of 0 to 40% ethyl acetate in hexane to give tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl-2- pyridyl)amino]ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (1.500 g, 66%). MS-ESI m/z calc. 414.1937, detected 415.3 (M+1)+; retention time: 0.61 min (LC method A).

Стадия 15: трет-бутил 4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]этокси] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 15: tert-butyl 4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]ethoxy]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Из колбы на 50 мл, загруженной карбонилдиимидазолом (208 мг, 1,283 ммоль) и 2-хлор-6-[3-[3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислотой (500 мг, 1,283 ммоль) откачивали азот и снова заполняли им (3Х). Добавляли тетрагидрофуран (8 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Затем добавляли раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]этокси]пирролидин-1-карбоксилата (483 мг, 1,165 ммоль) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (450 мг, 2,956 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, упаривали in vacuo и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 50% этилацетата в гексанах, с получением некоторых чистых фракций. Смешанные фракции очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C18): 1-99% градиент ацетонитрила в воде/модификаторе хлористоводородной кислоте. Чистые фракции от обеих очисток объединяли с получением трет-бутил-4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этокси]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (483 мг, 53%). МС-ИЭР m/z расч. 785,25854, обнаружено 786,33 (М+1)+; Время удержания: 0,88 мин (способ ЖХ А).From a 50 mL flask loaded with carbonyldiimidazole (208 mg, 1.283 mmol) and 2-chloro-6-[3-[3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid ( 500 mg, 1.283 mmol) nitrogen was pumped out and filled again (3X). Tetrahydrofuran (8 ml) was added and the mixture was stirred at 50°C for 1 hour. Then a solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]ethoxy]pyrrolidine- 1-carboxylate (483 mg, 1.165 mmol) and 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (450 mg, 2.956 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml) and the mixture was stirred overnight at 50°C. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 0 to 50% ethyl acetate in hexanes to obtain some pure fractions. The mixed fractions were purified by preparative reverse phase HPLC (C 18 ): 1-99% gradient of acetonitrile in water/hydrochloric acid modifier. The pure fractions from both purifications were combined to give tert-butyl-4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridine -3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]ethoxy]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (483 mg, 53%). MS-ESI m/z calc. 785.25854, detected 786.33 (M+1) + ; Retention time: 0.88 min (LC method A).

Стадия 16: 2-хлор-N-[[6-[2-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)оксиэтиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6[3-[3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3-карбоксамидStep 16: 2-chloro-N-[[6-[2-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)oxyethylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6[3-[3-[1-(trifluoromethyl) cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide

Раствор трет-бутил-4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]этокси] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилата (483 мг, 0,61 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали хлористоводородной кислотой в диоксане (6 мл 6 М, 36,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривали in vacuo и остаток гасили водным бикарбонатом натрия. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом, объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением дополнительного твердого продукта, который объединяли с ранее осажденным твердым веществом и сушили в вакууме с получением 2-хлор-И-[[6-[2-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)оксиэтиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (350 мг, 83%). МСИЭР m/z расч. 685,2061, обнаружено 686,3 (М+1)+; время удержания: 0,64 мин (способ ЖХ А).A solution of tert-butyl-4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] -2-pyridyl]amino]ethoxy]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (483 mg, 0.61 mmol) in dioxane (5 ml) was treated with hydrochloric acid in dioxane (6 ml 6 M, 36.00 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was evaporated in vacuo and the residue was quenched with aqueous sodium bicarbonate. The resulting white precipitate was filtered off and washed with ethyl acetate. The aqueous phase was further extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to yield additional solid, which was combined with the previously precipitated solid and dried in vacuo to yield 2-chloro-I-[[6-[2-( 5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)oxyethylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (350 mg, 83%). MSIE m/z calc. 685.2061, detected 686.3 (M+1) + ; retention time: 0.64 min (LC method A).

Стадия 17: 12,12-диметил-8-(3- {3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси }-1 H-пиразол-1 -ил)-15окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-πентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-геkсаен2,2,4-трионStep 17: 12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-15oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-πpentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene2,2,4-trione

- 217 044967- 217 044967

В сосуде для микроволновой печи объемом 5 мл объединяли фторид цезия (162 мг, 1,066 ммоль), карбонат калия (367 мг, 2,655 ммоль) и молекулярные сита 4 А (300 мг), и из флакона откачивали и снова закачивали азот. Затем добавляли раствор 2-хлор-N-[[6-[2-(5,5-диметилпирролидин-3ил)оксиэтиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамида (360 мг, 0,5247 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь перемешивали при 150°С в течение ночи. Смесь фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (Cis): градиент от 1-99% ацетонитрила в воде/модификаторе хлористоводородной кислоте (15 мин) с получением 12,12-диметил-8-(3- {3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси }-1 H-пиразол-1 -ил)-15-окса2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4триона (118,2 мг, 34%).Cesium fluoride (162 mg, 1.066 mmol), potassium carbonate (367 mg, 2.655 mmol), and 4 A molecular sieves (300 mg) were combined in a 5 mL microwave-safe vial and the vial was evacuated and re-pumped with nitrogen. Then a solution of 2-chloro-N-[[6-[2-(5,5-dimethylpyrrolidin-3yl)oxyethylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] was added ]propoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carboxamide (360 mg, 0.5247 mmol) in dimethyl sulfoxide (5 ml) and the mixture was stirred at 150°C overnight. The mixture was filtered and purified by preparative reverse phase HPLC (Cis): gradient from 1-99% acetonitrile in water/hydrochloric acid modifier (15 min) to give 12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-( trifluoromethyl)cyclopropyl] propoxy }-1 H-pyrazol-1 -yl)-15-oxa2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23) ,5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4trione (118.2 mg, 34%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.51 (с, 1H), 8.16 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.90 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.60 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.52 (д, J=7.2 Гц, 1H), 7.15 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.65 (д, J=7.3 Гц, 1H), 5.90 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.82 (с, 1H), 4.33 (д, J=7.1 Гц, 1H), 4.24 (т, J=6.1 Гц, 2Н), 4.06 (с, 1H), 3.82 (т, J=9.5 Гц, 1H), 3.58 (д, J=12.1 Гц, 1H), 3.43-3.28 (м, 2Н), 3.15-3.03 (м, 1H), 2.23-2.14 (м, 1H), 1.95 (дк, J=11.0, 6.3 Гц, 3Н), 1.75 (дд, J=10.0, 6.2 Гц, 2Н), 1.64 (с, 3Н), 1.60 (с, 3Н), 0.99-0.95 (м, 2Н), 0.60 (д, J=4.8 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 649,22943, обнаружено 650,29 (М+1)+; время удержания: 2,12 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.51 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.90 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.33 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.82 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3.58 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.43-3.28 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.95 (dk, J=11.0, 6.3 Hz, 3H), 1.75 (dd, J=10.0, 6.2 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.60 (d, J=4.8 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 649.22943, detected 650.29 (M+1)+; retention time: 2.12 min (LC method B).

Стадия 18: 12,12-диметил-8-(3- {3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси }-1 H-пиразол-1 -ил)-15окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 159) и 12,12-диметил-8-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 160)Step 18: 12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-15oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5,7,9,19,21-hexaene2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 159) and 12, 12-dimethyl-8-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 160)

Рацемический 12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1H-пиразол-1-ил)15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен2,2,4-трион (116 мг, 0,18 ммоль) подвергали хиральному разделению методом СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 28% ацетонитрила/метанола (90:10)/72% диоксида углерода при 70 мл/мин в течение 8,0 мин (объем впрыска=500 мкл 32 мг/мл раствора в ацетонитриле/метаноле (90:10)) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)-15-окса2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4триона (энантиомер 1) (соединение 159) (48,3 мг, 28%); МС-ИЭР m/z расч. 649,22943, обнаружено 650,32 (М+1)+; Время удерживания: 2,12 мин (метод ЖХ В) и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1H-пиразол-1-ил)-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 160) (56,0 мг, 48%);Racemic 12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5,7,9,19,21-hexaene2,2,4-trione (116 mg, 0.18 mmol) was subjected to chiral resolution by SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250x21.2 mm, 5 µm particle size) with a mobile phase of 28% acetonitrile/methanol (90:10)/72% carbon dioxide at 70 ml/min for 8.0 min ( injection volume = 500 µl of 32 mg/ml solution in acetonitrile/methanol (90:10)) giving 12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy as the first eluting enantiomer }-1H-pyrazol-1-yl)-15-oxa2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5,7,9 ,19,21-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 159) (48.3 mg, 28%); MS-ESI m/z calc. 649.22943, detected 650.32 (M+1) + ; Retention time: 2.12 min (LC method B) and as the second enantiomer eluted 12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl) -15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21 -hexaene-2,2 ,4-trione (enantiomer 2) (compound 160) (56.0 mg, 48%);

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.57 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.78 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.58 (т, J=7.7 Гц, 1H), 7.09 (д, J=7.3 Гц, 2Н), 6.93 (д, J=8.1 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.11 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.19 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 4.17-3.99 (м, 2Н), 3.88 (т, J=11.7 Гц, 1H), 3.60 (д, J=12.9 Гц, 1H), 3.27-2.75 (m, 3Н), 2.07 (дд, J=11.7, 6.0 Гц, 1H), 1.89-1.70 (m, 5Н), 1.57 (д, J=9.3 Гц, 6Н), 0.93-0.85 (м, 2Н), 0.75 (с, 2Н). МСИЭР m/z расч. 649,22943, обнаружено 650,43 (М+1)+; Время удерживания: 2,12 мин (метод ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.57 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.17-3.99 (m, 2H), 3.88 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.60 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.27- 2.75 (m, 3H), 2.07 (dd, J=11.7, 6.0 Hz, 1H), 1.89-1.70 (m, 5H), 1.57 (d, J=9.3 Hz, 6H), 0.93-0.85 (m, 2H) , 0.75 (s, 2H). MSIE m/z calc. 649.22943, detected 650.43 (M+1) + ; Retention time: 2.12 min (LC method B).

- 218 044967- 218 044967

Пример 42: получение (14S)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]nроnокCи}-1Hпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 161)Example 42: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]nponoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 161)

Стадия 1: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1 -ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 карбоксилатStep 1: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1 -yl]pyridine -3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1 carboxylate

К раствору 2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновой кислоты (10 г, 25,66 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли карбонилдиимидазол (4,7 г, 27,71 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 мин. К этой смеси затем добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (12,0 г, 29,09 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (11,5 мл, 76,90 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и смесь медленно подкисляли водной хлористоводородной кислотой (23 мл, 6 М, 138,0 ммоль). Смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл) и органическую фазу отделяли. Органическую фазу промывали 300 мл солевого раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт разделяли на 3 равные части, добавляли ацетонитрил и хроматографировали на колонке с обращенной фазой 415 С18, элюируя градиентом от 50% до 100% ацетонитрила в воде с получением продукта, третбутил (4S)-4-[3-[[6-[ [2-хлор-6-[3-[3- [ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (13,63 г, 68%) в виде воскообразного твердого вещества.To a solution of 2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylic acid (10 g, 25.66 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) was added carbonyldiimidazole (4.7 g, 27.71 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 90 minutes. To this mixture was then added tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (12.0 g, 29.09 mmol ) in tetrahydrofuran (50 ml), then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (11.5 ml, 76.90 mmol), and the mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. The reaction mixture diluted with water (250 ml) and the mixture was slowly acidified with aqueous hydrochloric acid (23 ml, 6 M, 138.0 mmol). The mixture was extracted with ethyl acetate (500 ml) and the organic phase was separated. The organic phase was washed with 300 ml brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was divided into 3 equal parts, acetonitrile was added and chromatographed on a 415 C 18 reverse phase column, eluting with a gradient of 50% to 100% acetonitrile in water to give the product, tert-butyl (4S)-4-[3-[[6- [[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2 -dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (13.63 g, 68%) as a waxy solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.75 (с, 1H), 8.39 (т, J=2.2 Гц, 1H), 8.10 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.70 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.62 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.24-7.14 (м, 2Н), 6.74 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.20 (дд, J=8.6, 2.9 Гц, 1H), 4.23 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 3.51 (дт, J=18.4, 9.2 Гц, 1H), 3.24 (с, 2Н), 2.74 (т, J=10.5 Гц, 1H), 2.05-1.96 (м, 1H), 1.91-1.69 (m, 5Н), 1.51 (дт, J=15.6, 7.1 Гц, 2Н), 1.40-1.27 (m, 15H), 1.18 (с, 3Н), 0.97-0.88 (м, 2Н), 0.800.71 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 783,27924, обнаружено 784,3 (М+1)+; время удержания: 2,38 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.75 (s, 1H), 8.39 (t, J=2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.20 (dd, J=8.6, 2.9 Hz , 1H), 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.51 (dt, J=18.4, 9.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.74 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.05 -1.96 (m, 1H), 1.91-1.69 (m, 5H), 1.51 (dt, J=15.6, 7.1 Hz, 2H), 1.40-1.27 (m, 15H), 1.18 (s, 3H), 0.97-0.88 (m, 2H), 0.800.71 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 783.27924, detected 784.3 (M+1)+; retention time: 2.38 min (LC method B).

Стадия 2: 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль)Step 2: 2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]6-[3-[3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxamide (dihydrochloride salt)

К раствору трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3-[l-(трифторметил)циклоnропил]nроnоkCи]пиразол-1 -ил]пиридин-3-карбонил] сульфамоил]-2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 карбоксилата (13,5 г, 17,21 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и толуол (50 мл) добавляли хлористоводородную кислоту в диоксане (20 мл 4 М, 80,00 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток дополнительно упаривали из 200 мл толуола, получая 2-χλορ-Ν-[[6-[3-[(3 8)-5,5-диметилпирролидин-3-ил] пропиламино]-2пиридил]сульфонил] -6-[3-[3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 - 219 044967 карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (12,7 г, 97%), который использовали без дальнейшего очищение.To a solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3-[l-(trifluoromethyl)cyclopropyl]nponokCi]pyrazol-1 -yl]pyridin- 3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1 carboxylate (13.5 g, 17.21 mmol) in dichloromethane (100 ml) and toluene (50 ml) were added hydrochloric acid in dioxane (20 ml 4 M, 80.00 mmol). The mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was further evaporated from 200 ml of toluene, obtaining 2-χλορ-Ν-[[6-[3-[(3 8)-5,5-dimethylpyrrolidine- 3-yl] propylamino]-2pyridyl]sulfonyl] -6-[3-[3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl] propoxy] pyrazol-1 -yl] pyridin-3 - 219 044967 carboxamide (dihydrochloride salt) (12, 7 g, 97%), which was used without further purification.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.80 (с, 1H), 9.31 (с, 1H), 9.14 (с, 1H), 8.41 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.11 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.72 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.63 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.19-7.15 (m, 3Н), 6.78 (дд, J=8.6, 0.7 Гц, 1H), 6.21 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.24 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 3.28 (dh, J=27.2, 6.6, 6.1 Гц, 3Н), 2.82 (tq, J=11.8, 7.2, 5.9 Гц, 1H), 2.43-2.32 (м, 1H), 1.95-1.81 (m, 3Н), 1.77-1.68 (м, 2Н), 1.61-1.31 (m, 8Н), 1.25 (с, 3Н), 0.96-0.88 (м, 2Н), 0.81-0.70 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 683,2268, обнаружено 684,3 (М+1)+; время удержания: 2,47 мин (способ ЖХ D).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.80 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.78 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.21 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.28 (dh, J=27.2, 6.6, 6.1 Hz, 3H), 2.82 (tq, J=11.8, 7.2, 5.9 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.61-1.31 (m, 8H), 1.25 ( s, 3H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.81-0.70 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 683.2268, detected 684.3 (M+1)+; retention time: 2.47 min (LC method D).

Стадия 3: (14S)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклоnроnил]пропокси}-1H-пиразол-1ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен2,2,4-трион (соединение 161)Step 3: (14S)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclononyl]propoxy}-1H-pyrazol-1yl)-2λ 6 -thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene2,2,4-trione (compound 161)

К раствору 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилnирролидин-3-ил]пропиламино]-2пиридил] сульфонил] -6-[3-[3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамида (дигидрохлоридная соль) (12,7 г, 16,77 ммоль) в NMP (200 мл) добавляли карбонат калия (11,47 г, 82,99 ммоль) с последующим добавлением фторидом цезия (2,75 г, 18,10 ммоль). Смесь продували азотом в течение 5 мин. Смесь нагревали при 150°С в течение 22 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к охлажденной воде (600 мл). Смесь осторожно подкисляли водной хлористоводородной кислотой (26 мл 6 М, 156,0 ммоль), получая пенистую суспензию кремового цвета. Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией с использованием воронки Бюхнера со средней фриттой. Влажный осадок на фильтре разбавляли ацетонитрилом и хроматографировали на колонке с обращенной фазой C18, элюируя градиентной системой 50%-100% ацетонитрила в воде, получая не совсем белую пену, которую затем сушили в вакууме при 45°С в течение 3 дней, получая (148)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 161) (6,0 г, 55%).To a solution of 2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylnyrrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[3-[1 -( trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carboxamide (dihydrochloride salt) (12.7 g, 16.77 mmol) in NMP (200 ml) was added potassium carbonate (11.47 g, 82.99 mmol ) followed by the addition of cesium fluoride (2.75 g, 18.10 mmol). The mixture was purged with nitrogen for 5 minutes. The mixture was heated at 150°C for 22 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and added to cooled water (600 ml). The mixture was carefully acidified with aqueous hydrochloric acid (26 ml 6 M, 156.0 mmol) to obtain a cream-colored foamy suspension. The suspension was stirred at ambient temperature for 1 hour. The solid was collected by filtration using a medium frit Buchner funnel. The wet filter cake was diluted with acetonitrile and chromatographed on a reverse phase C 18 column, eluting with a gradient system of 50%-100% acetonitrile in water, yielding an off-white foam, which was then dried in vacuum at 45°C for 3 days, yielding ( 148)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18, 23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 161) (6.0 g, 55 %).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 12.48 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.57 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.97 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.20 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 3.92 (д, J=12.5 Гц, 1H), 3.16 (с, 1H), 2.95 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.71 (т, J=11.1 Гц, 1H), 2.12 (с, 1H), 1.84 (к, J=7.8, 6.3 Гц, 3Н), 1.80-1.67 (m, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (с, 3Н), 1.31 (к, J=12.0 Гц, 1H), 0.97-0.87 (м, 2Н), 0.76 (к, J=3.0, 1.7 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,3 (М+1)+; время удержания: 9,64 мин (способ ЖХ F).Ή NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 12.48 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz , 1H), 6.12 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d , J=13.3 Hz, 1H), 2.71 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.84 (k, J=7.8, 6.3 Hz, 3H), 1.80-1.67 (m, 3H) , 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.31 (k, J=12.0 Hz, 1H), 0.97-0.87 (m, 2H), 0.76 (k, J=3.0, 1.7 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.3 (M+1)+; retention time: 9.64 min (LC method F).

Пример 43: получение 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-15-окса2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4триона (энантиомер 1) (соединение 162) и 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12диметил-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-nентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 163)Example 43: Preparation of 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-15-oxa2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 162) and 8-[3-(3, 3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12dimethyl-15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5,7,9,19,21hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 163)

Стадия 1: 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]-N-[[6-[2-(5,5диметилпирролидин-3 -ил)оксиэтиламино] -2-пиридил] сульфонил] пиридин-3 -карбоксамидStep 1: 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]-N-[[6-[2-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)oxyethylamino]-2-pyridyl ]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide

- 220 044967- 220 044967

Из колбы на 50 мл с 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислотой (400 мг, 1,106 ммоль) и карбонилдиимидазола (270 мг, 1,665 ммоль) откачивали и снова добавляли азот (3Х). Добавляли сухой тетрагидрофуран (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при 50°С. Затем добавляли раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]этокси]пирролидин-1-карбоксилата (158 мг, 0,3812 ммоль) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (430 мг, 2,825 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл). Реакцию нагревали при 50°С в течение ночи. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, упаривали in vacuo и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 50% этилацетата в гексанах, с получением промежуточного соединения, которое растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (1000 мкл, 12,98 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли in vacuo и остаток гасили водным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Образовался белый твердый осадок. Двухфазную смесь фильтровали и твердый продукт промывали этилацетатом. Органический экстракт отделяли от водного и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали in vacuo. Твердый материал из фильтра и остатки после выпаривания объединяли и сушили in vacuo с получением 2-хлор-6-[3-(3,3дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]-N-[[6-[2-(5,5-диметилпирролидин-3-ил) оксиэтиламино]-2пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамида (310 мг, 43%). МС-ИЭР m/z расч. 657,25, обнаружено 658,32 (М+1)+; время удержания: 0,68 мин (способ ЖХ B).From a 50 mL flask with 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (400 mg, 1.106 mmol) and carbonyldiimidazole (270 mg, 1.665 mmol) pumped out and added nitrogen again (3X). Dry tetrahydrofuran (10 ml) was added and the reaction mixture was stirred for 90 minutes at 50°C. A solution of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (158 mg, 0.3812 mmol) and 1,8diazabicyclo[5.4] was then added .0]undec-7-ene (430 mg, 2.825 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml). The reaction was heated at 50°C overnight. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 0 to 50% ethyl acetate in hexanes, to give an intermediate which was dissolved in dichloromethane (5 ml) and treated with trifluoroacetic acid (1000 μl, 12. 98 mmol) and stirred for 2 hours at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was quenched with aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate. A white solid precipitate formed. The biphasic mixture was filtered and the solid was washed with ethyl acetate. The organic extract was separated from the aqueous extract and dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The filter solids and evaporation residues were combined and dried in vacuo to give 2-chloro-6-[3-(3,3dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]-N-[[6-[2-(5,5- dimethylpyrrolidin-3-yl)oxyethylamino]-2pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (310 mg, 43%). MS-ESI m/z calc. 657.25, detected 658.32 (M+1)+; retention time: 0.68 min (LC method B).

Стадия 2: 8-[3 -(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил]-12,12-диметил- 15-окса-2λ6-тиα3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 156)Step 2: 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-15-oxa- 2λ6 -tiα3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 156)

2-Хлор-6-[3 -(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1 -ил] -N-[[6-[2-(5,5 -диметилпирролидин-3 ил)оксиэтиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (320 мг, 0,4862 ммоль), карбонат калия (340 мг, 2,460 ммоль), фторид цезия (150 мг, 0,9875 ммоль) и молекулярные сита 3 А (300 мг) соеди няли, герметизировали и продували азотом.2-Chloro-6-[3 -(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1 -yl]-N-[[6-[2-(5,5-dimethylpyrrolidin-3 yl)oxyethylamino]-2-pyridyl]sulfonyl ]pyridine-3-carboxamide (320 mg, 0.4862 mmol), potassium carbonate (340 mg, 2.460 mmol), cesium fluoride (150 mg, 0.9875 mmol) and 3 A molecular sieves (300 mg) were combined, sealed and purged with nitrogen.

Добавляли диметилсульфоксид (4 мл) и смесь перемешивали при 150°С в течение ночи. Смесь фильтровали и очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (С18):градиент 1-99% ацетонитрила в воде/модификатор хлористоводородная кислота с получением 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Нпиразол-1-ил]-12,12-диметил-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентaазатетрациkло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 156) (92,5 мг, 30%). МС-ИЭР m/z расч. 621,2733, обнаружено 622,31 (М+1)+; время удержания: 2,26 мин (способ ЖХ В).Dimethyl sulfoxide (4 ml) was added and the mixture was stirred at 150°C overnight. The mixture was filtered and purified by preparative reverse phase HPLC ( C18 ): 1-99% acetonitrile in water/hydrochloric acid modifier gradient to give 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1Hpyrazol-1-yl]-12, 12-dimethyl-15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21- hexaene-2,2,4-trione (compound 156) (92.5 mg, 30%). MS-ESI m/z calc. 621.2733, detected 622.31 (M+1) + ; retention time: 2.26 min (LC method B).

Стадия 3: 8-[3 -(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил]-12,12-диметил- 15-окса-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 162) и 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 163)Step 3: 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-15-oxa- 2λ6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 162) and 8-[3-( 3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose -1(23),5,7,9,19,21-hexaene2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 163)

Рацемический 8-[3 -(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил]-12,12-диметил- 15-окса-2λ6-тиα3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 156) (90 мг, 0,145 ммоль) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматография с использованием ChiralPak AS-Н (250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 40% ацетонитрила/метанола (90:10)/60% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 8,0 мин (объем впрыска=70 мкл раствора 24 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10)) с получением в качестве первого элюируемого энан- 221 044967 тиомера 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил]-12,12-диметил-15-окса-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 162) (28,4 мг, 19%); МС-ИЭР m/z расч. 621,2733, обнаружено 622,38 (М+1)+;Racemic 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-15-oxa-2λ 6 -thiα3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3 .1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 156) (90 mg, 0.145 mmol) was subjected to chiral resolution using SLC - chromatography using ChiralPak AS-H (250x10 mm, particle size 5 µm) with a mobile phase of 40% acetonitrile/methanol (90:10)/60% carbon dioxide at 10 ml/min for 8.0 min (injection volume = 70 μl of a solution of 24 mg/ml in acetonitrile/methanol (90:10)) to obtain 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1 H-pyrazol-1-yl] as the first eluted enan-thiomer. -12,12-dimethyl-15-oxa-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21 -hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 162) (28.4 mg, 19%); MS-ESI m/z calc. 621.2733, detected 622.38 (M+1)+;

Время удержания: 2,26 мин (метод ЖХ В) и в качестве второго элюируемого энантиомера 8-[3-(3,3-дициклопропилnроnокси)-1H-пиразол-1-ил]12,12-диметил- 15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 163) (энантиомер 2) (35,4 мг, 39%);Retention time: 2.26 min (LC method B) and as the second enantiomer eluted 8-[3-(3,3-dicyclopropylpnoxy)-1H-pyrazol-1-yl]12,12-dimethyl-15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 163) (enantiomer 2) (35.4 mg, 39%);

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.58 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.79 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.62-7.55 (м, 1H), 7.11 (дд, J=16.4, 5.9 Гц, 2Н), 6.94 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.36 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 4.19-4.00 (м, 2Н), 3.88 (т, J=11.3 Гц, 1H), 3.60 (д, J=13.0 Гц, 1H), 3.22 (с, 1H), 2.86 (д, J=9.5 Гц, 1H), 2.07 (дд, J=11.8, 5.9 Гц, 1H), 1.89 (к, J=6.8 Гц, 2Н), 1.78 (т, J=10.9 Гц, 1H), 1.57 (д, J=10.0 Гц, 6Н), 0.68 (qt, J=8.4, 5.0 Гц, 2Н), 0.39 (к, J=5.9 Гц, 4Н), 0.34-0.24 (м, 1H), 0.20 (дт, J=10.4, 5.2 Гц, 2Н), 0.03 (дт, J=8.0, 4.0 Гц, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 621,2733, обнаружено 622,42 (М+1)+; Время удержания: 2,25 мин (метод ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.58 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H ), 7.11 (dd, J=16.4, 5.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H ), 4.36 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.19-4.00 (m, 2H), 3.88 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.22 (s , 1H), 2.86 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.07 (dd, J=11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.89 (k, J=6.8 Hz, 2H), 1.78 (t, J=10.9 Hz , 1H), 1.57 (d, J=10.0 Hz, 6H), 0.68 (qt, J=8.4, 5.0 Hz, 2H), 0.39 (k, J=5.9 Hz, 4H), 0.34-0.24 (m, 1H) , 0.20 (dt, J=10.4, 5.2 Hz, 2H), 0.03 (dt, J=8.0, 4.0 Hz, 2H), MS-ESI m/z calc. 621.2733, detected 622.42 (M+1) + ; Retention time: 2.25 min (LC method B).

Пример 44: получение 20,20-диметил-4-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 165) и 20,20-диметил-4-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 166)Example 44: Preparation of 20,20-dimethyl-4-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22 -pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 165) and 20,20-dimethyl -4-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02, 7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 166)

Стадия 1: трет-бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат о qwpStep 1: tert-butyl 4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate o q w p

2-Хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота (275 мг, 0,7056 ммоль) и карбонилдиимидазол (130 мг, 0,8017 ммоль) объединяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали в течение 60 мин при 50°С. Затем добавляли тетрагидрофурановый раствор (7 мл) трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1карбоксилата (206 мг, 0,5330 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (200 мкл, 1,337 ммоль). Реакцию нагревали при 50°С в течение 4 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 75% этилацетата в гексанах, с получением грязно-белого твердого вещества, третбутил-4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (226 мг, 56%). МСИЭР m/z расч. 757,2636, обнаружено 758,32 (М+1)+; время удержания: 0,88 мин (способ ЖХ А).2-Chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (275 mg, 0.7056 mmol) and carbonyldiimidazole (130 mg, 0 .8017 mmol) were combined in anhydrous tetrahydrofuran (5 ml) and stirred for 60 min at 50°C. A tetrahydrofuran solution (7 ml) of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (206 mg, 0.5330 mmol) and 1.8 -diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (200 µl, 1.337 mmol). The reaction was heated at 50°C for 4 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1M citric acid solution, and then with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 75% ethyl acetate in hexanes to give an off-white solid, t-butyl-4-[3-[3 -[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2- dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (226 mg, 56%). MSIE m/z calc. 757.2636, detected 758.32 (M+1) + ; retention time: 0.88 min (LC method A).

Стадия 2: 20,20-диметил-4-(3 -{3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 155)Step 2: 20,20-dimethyl-4-(3 -{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 thia-1,3,9,14, 22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 155)

- 222 044967- 222 044967

трет-Бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил]пиразол-1 -ил] пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (226 мг, 0,2981 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту в диоксане (2 мл 4 М, 8,000 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и объединяли остаток с карбонатом калия (250 мг, 1,809 ммоль), фторидом цезия (73 мг, 0,4806 ммоль), молекулярными ситами 3 А и диметилсульфоксидом (6 мл) во флаконе, который продували азотом, закупоривали, нагревали до 140°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, фильтровали и затем очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой (колонка C18, от 30% до 99% ацетонитрила (без модификатора) в воде (5 мМ хлористоводородная кислота) в течение 30 мин) с получением белого твердого вещества, характеризованного как 20,20-диметил-4-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22), 12пентаен-8,10,10-трион (соединение 155) (96 мг, 51%).tert-Butyl 4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1 -yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (226 mg, 0.2981 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 ml) and hydrochloric acid in dioxane (2 ml 4 M, 8.000 mmol) was added to the mixture and stirred at room temperature 30 min. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was combined with potassium carbonate (250 mg, 1.809 mmol), cesium fluoride (73 mg, 0.4806 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (6 ml) in a vial, which was purged with nitrogen, capped , heated to 140°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered and then purified by preparative reverse phase chromatography (C 18 column, 30% to 99% acetonitrile (no modifier) in water (5 mM hydrochloric acid) for 30 min) to give a white solid characterized as 20,20-dimethyl-4-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22), 12pentaene-8,10,10-trione ( compound 155) (96 mg, 51%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.69 (с, 1H), 8.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.00 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.71 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.04-6.80 (м, 2Н), 6.10 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.30-4.05 (m, 4H), 2.07 (с, 3Н), 1.99-1.66 (m, 6H), 1.55 (с, 3Н), 1.47 (с, 3Н), 1.33 (т, J=12.3 Гц, 1H), 0.98-0.87 (м, 2Н), 0.75 (с, 2Н), 0.64 (с, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,24 (М+1)+; время удержания: 2,22 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.69 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04-6.80 (m, 2H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.30-4.05 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.99-1.66 (m, 6H) , 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (t, J=12.3 Hz, 1H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.75 (s, 2H), 0.64 (s, 1H). MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.24 (M+1)+; retention time: 2.22 min (LC method B).

Стадия 3: 20,20-диметил-4-(3 -{3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 165) и 20,20-диметил-4-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 166)Step 3: 20,20-dimethyl-4-(3 -{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 thia-1,3,9,14, 22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 165) and 20, 20-dimethyl-4-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111 ,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 166)

Рацемический 20,20-диметил-4-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10трион (соединение 155) (88 мг, 0,1401 ммоль) подвергали хиральной СКЖ хроматографии. Использовался следующий протокол СКЖ: ChiralPak AS-3 (150x2,1 мм), 3 мкм; 35°С. Подвижная фаза: 28% ацетонитрила:метанола (90:10), 72% диоксид углерода со скоростью потока 0,5 мл/мин. Первым элюированным энантиомером был 20,20-диметил-4-(3- {3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси }-1 Н-пиразол-1 ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10трион (энантиомер 1) (соединение 165) ( 36 мг, 82%). МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,24 (М+1)+; время удержания: 2,21 мин (способ ЖХ В).Racemic 20,20-dimethyl-4-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo [16.2.1.111,14.02.7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10trione (compound 155) (88 mg, 0.1401 mmol) was subjected to chiral SQL chromatography. The following SGC protocol was used: ChiralPak AS-3 (150x2.1 mm), 3 µm; 35°C. Mobile phase: 28% acetonitrile:methanol (90:10), 72% carbon dioxide at a flow rate of 0.5 ml/min. The first enantiomer eluted was 20,20-dimethyl-4-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 H-pyrazol-1 yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14 ,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10trione (enantiomer 1) (compound 165) (36 mg, 82%). MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.24 (M+1) + ; retention time: 2.21 min (LC method B).

Вторым элюированым энантиомером был 20,20-диметил-4-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11 (22), 12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 166) (34 мг, 77%).The second enantiomer eluted was 20,20-dimethyl-4-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14 ,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11 (22), 12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 166) (34 mg, 77%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.69 (с, 1H), 8.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.00 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.71 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.04-6.80 (м, 2Н), 6.10 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.30-4.05 (m, 4H), 2.74-2.63 (м, 1H), 2.07 (с, 3Н), 1.99-1.66 (m, 7H), 1.55 (с, 3Н), 1.47 (с, 3Н), 1.33 (т, J=12.3 Гц, 1H), 0.98-0.87 (м, 2Н), 0.75 (с, 2Н), 0.64 (с, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,35 (М+1)+; время удержания: 2,21 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.69 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.04-6.80 (m, 2H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.30-4.05 (m, 4H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.07 (s, 3H) , 1.99-1.66 (m, 7H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.33 (t, J=12.3 Hz, 1H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.75 (s, 2H ), 0.64 (s, 1H). MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.35 (M+1) + ; retention time: 2.21 min (LC method B).

Пример 45: получение (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил}пирролидин-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 1) (соединение 174) и (14S)-12,12-диметил-8-(2оксо-3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил}пирролидин-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 175)Example 45: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl}pyrrolidin-1 -yl)-2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) ( compound 174) and (14S)-12,12-dimethyl-8-(2oxo-3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl}pyrrolidin-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9, 11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 175 )

- 223 044967- 223 044967

Стадия 1: 1-(3-бромпропил)-1-(трифторметил)циклопропанStep 1: 1-(3-bromopropyl)-1-(trifluoromethyl)cyclopropane

К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (655 мг, 2,497 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота при -15°С по каплям добавляли раствор молекулярного брома (130 мкл, 2,524 ммоль) в дихлорметане (2 мл) в течение 8 мин и по завершении добавления (бледно-желтый раствор) смесь перемешивали еще 15 мин при -15°С. Затем смесь охлаждали до -30°С и раствор 3-[1(трифторметил)циклопропил]пропан-1-ола (500 мг, 2,379 ммоль) и пиридина (202 мкл, 2,498 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин, и по завершении добавления смесь нагревали до -5°С и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в пентан (250 мл), в результате чего образовывалась масса белого осадка. Эту суспензию фильтровали через целит, и фильтрат упаривали на роторном испарителе (250 мбар и водяная баня 30°С) с получением белого твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли пентан, смесь кратковременно обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Концентрирование этого фильтрата дает белое твердое вещество, которое снова кратковременно обрабатывали ультразвуком с пентаном и фильтровали, получая неочищенный 1-(3-бромпропил)-1(трифторметил)циклопропан (500 мг, 64%) в виде прозрачного масла.To a stirred solution of triphenylphosphine (655 mg, 2.497 mmol) in anhydrous dichloromethane (10 ml) under a nitrogen atmosphere at -15°C, a solution of molecular bromine (130 μl, 2.524 mmol) in dichloromethane (2 ml) was added dropwise over 8 min and Once the addition was complete (pale yellow solution), the mixture was stirred for a further 15 minutes at -15°C. The mixture was then cooled to -30°C and a solution of 3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-1-ol (500 mg, 2.379 mmol) and pyridine (202 μL, 2.498 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added dropwise to for 5 minutes, and upon completion of addition, the mixture was heated to -5°C and stirred for 1 hour. The reaction mixture was then poured into pentane (250 ml), resulting in the formation of a mass of white precipitate. This suspension was filtered through celite and the filtrate was evaporated on a rotary evaporator (250 mbar and 30° C. water bath) to obtain a white solid. Pentane was added to this solid and the mixture was briefly sonicated and filtered. Concentration of this filtrate gave a white solid, which was again briefly sonicated with pentane and filtered to give crude 1-(3-bromopropyl)-1(trifluoromethyl)cyclopropane (500 mg, 64%) as a clear oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ, 3,42 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,09-1,95 (м, 2Н), 1,71 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 1,36-1,20 (м , 2Н), 1,02-0,93 (м, 2Н), 0,61-0,58 (м, 2Н). ЯМР показал чистоту ~ 70%. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ, 3.42 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.71 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 1.36-1.20 (m, 2H), 1.02-0.93 (m, 2H), 0.61-0.58 (m, 2H). NMR showed ~70% purity. The product was used in the next step without further purification.

Стадия 2: 1-бензил-3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил]пирролидин-2-онStep 2: 1-benzyl-3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl]pyrrolidin-2-one

Трехгорлую колбу на 100 мл сушили с помощью теплового пистолета в вакууме и заполняли азотом. В колбу загружали 1-бензилпирролидин-2-он (0,21 мл, 1,312 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (2 мл). После охлаждения до -78°С по каплям добавляли раствор н-бутиллития (0,59 мл, 2,5 М, 1,475 ммоль) (2,5 М в гексане), вызывая образование розового раствора. После перемешивания при -78°С в течение 20 мин (раствор стал бледно-желтым) добавляли раствор 1-(3-бромпропил)-1-(трифторметил) циклопропана (500 мг, 1,515 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) по каплям (цвет становился темножелтым). Смесь перемешивали на охлаждающей бане, которой давали медленно нагреться до комнатной температуры. Через 14 ч смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (50 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0 до 100% в течение 30 мин) в гексане, с получением 1-бензил-3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил]пирролидин-2-она (227 мг, 53%) в виде бесцветного масла.A 100 mL three-neck flask was dried using a heat gun under vacuum and filled with nitrogen. The flask was charged with 1-benzylpyrrolidin-2-one (0.21 ml, 1.312 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (2 ml). After cooling to -78°C, a solution of n-butyllithium (0.59 mL, 2.5 M, 1.475 mmol) (2.5 M in hexane) was added dropwise, causing the formation of a pink solution. After stirring at -78°C for 20 minutes (the solution turned pale yellow), a solution of 1-(3-bromopropyl)-1-(trifluoromethyl)cyclopropane (500 mg, 1.515 mmol) in tetrahydrofuran (0.5 ml) was added at drops (the color became dark yellow). The mixture was stirred in a cooling bath, which was allowed to slowly warm to room temperature. After 14 hours, the mixture was quenched by adding saturated aqueous ammonium chloride (50 ml). The product was extracted with ethyl acetate (2x30 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography using a gradient of ethyl acetate (0 to 100% over 30 min) in hexane to give 1-benzyl-3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl]pyrrolidin-2-one (227 mg, 53%) as a colorless oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.37-7.16 (m, 5H), 4.49 (д, J=14.7 Гц, 1H), 4.41 (д, J=14.7 Гц, 1H), 3.22-3.14 (м, 2Н), 2.45 (qd, J=8.9, 4.3 Гц, 1H), 2.23-2.10 (м, 1H), 1.94-1.80 (м, 1H), 1.72-1.32 (m, 6Н), 0.990.88 (м, 2Н), 0.61-0.51 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 325.16534, найдено 326.3 (М+1)+; Время удержания: 1.9 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.37-7.16 (m, 5H), 4.49 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.45 (qd, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.72-1.32 (m, 6H), 0.990.88 (m, 2H), 0.61-0.51 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 325.16534, found 326.3 (M+1)+; Retention time: 1.9 min (LC method B).

Стадия 3: 3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил]пирролидин-2-онStep 3: 3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl]pyrrolidin-2-one

- 224 044967- 224 044967

В колбу на 100 мл загружали в атмосфере азота 1-бензил-3-[3-[1(трифторметил)циклопропил]пропил]пирролидин-2-он (227 мг, 0,6977 ммоль), пропиламин (3 мл) и 1,2этандиамин (0,3 мл, 4,488 ммоль). Смесь охлаждали до -20°С (внешняя температура охлаждающей бани) и добавляли литий (47 мг, 6,771 ммоль) (проволока, кратковременно промываемая гексаном, затем только что нарезанная небольшими кусочками). Вокруг маленьких кусочков лития появлялся синий цвет, который затем быстро циклически исчезал. Через 20 мин при -20°С синий цвет стал постоянным. Реакцию гасили добавлением при -10°С метанола (400 мкл) и воды (10 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и растворители выпаривали, получая неочищенный материал, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента метанола (0-15% за 30 мин) в дихлорметане, получая 192 мг неочищенного вещества. Этот материал растворяли в этилацетате (30 мл), и органическую фазу промывали 0,1 н. хлористоводородной кислотой (2x20 мл) и 1 н. хлористоводородной кислотой (2x20 мл). Затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворители выпаривали с получением 3-[3-[1(трифторметил)циклопропил]пропил]пирролидин-2-она (108 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.A 100 ml flask was charged under a nitrogen atmosphere with 1-benzyl-3-[3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl]pyrrolidin-2-one (227 mg, 0.6977 mmol), propylamine (3 ml) and 1, 2ethanediamine (0.3 ml, 4.488 mmol). The mixture was cooled to -20°C (external temperature of the cooling bath) and lithium (47 mg, 6.771 mmol) was added (wire briefly rinsed with hexane, then freshly cut into small pieces). A blue color appeared around the small pieces of lithium, which then quickly disappeared in cycles. After 20 minutes at -20°C, the blue color became permanent. The reaction was quenched by adding methanol (400 μl) and water (10 ml) at -10°C. The product was extracted with ethyl acetate (2x25 ml). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate and the solvents were evaporated to yield crude material, which was purified by flash silica gel chromatography using a gradient of methanol (0-15% over 30 min) in dichloromethane to yield 192 mg of crude material. This material was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and the organic phase was washed with 0.1 N. hydrochloric acid (2x20 ml) and 1 N. hydrochloric acid (2x20 ml). The organic phase was then dried over sodium sulfate, filtered and the solvents were evaporated to give 3-[3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl]pyrrolidin-2-one (108 mg, 66%) as a white solid.

1H ЯМР(400 МГц, хлороформ-d) δ 5,76 (уширенный с, 1H), 3,41-3,28 (м, 2Н), 2,40-2,23 (м, 2Н), 1,881,73 (м, 2Н), 1,67-1,44 (м, 4Н), 1,42-1,30 (м, 1H), 0,97-0,90 (м, 2Н), 0,61-0,47 (м, 2Н). 1 H NMR(400 MHz, chloroform-d) δ 5.76 (broadened s, 1H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.881, 73 (m, 2H), 1.67-1.44 (m, 4H), 1.42-1.30 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.61- 0.47 (m, 2H).

МС-ИЭР m/z расч. 235,1184, обнаружено 236,2 (М+1)+; время удержания: 1,43 мин (способ ЖХ В).MS-ESI m/z calc. 235.1184, detected 236.2 (M+1)+; retention time: 1.43 min (LC method B).

Стадия 4: (14S)-12,12-диметил-8-(2-оkсо-3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил}пирролидин1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрациkло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 174) и (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{3-[1(трифторметил)циκлопропил]пропил}пирролидин-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 175) diastereomer 1 diastereomer 2Step 4: (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl}pyrrolidin1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 174) and (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl}pyrrolidin-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11, 18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 175) diastereomer 1 diastereomer 2

В ампулу объемом 4 мл загружали (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (100 мг, 0,2222 ммоль), 3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил]пирролидин-2-он (54 мг, 0,2295 ммоль), Pd2(dba)3 (33 мг, 0,03604 ммоль), ксантфос (21 мг, 0,03629 ммоль), карбонат цезия (430 мг, 1,320 ммоль) и безводный диоксан (1,5 мл). Смесь барботировали азотом в течение примерно 5 мин (превращалась в гель), закрывали и перемешивали при 120°С в течение 14 ч. Органический растворитель выпаривали, продувая ампулу азотом. Затем реакционную смесь разбавляли диметилсульфоксидом (3 мл), подвергали микрофильтрации и подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (C18) с использованием градиента ацетонитрила в воде (от 1% до 99% за 15 мин) и хлористоводородной кислоты в качестве модификатора (4x950 мкл для инъекций, 400 мкл). Собирали чистые фракции и упаривали органические растворители. Полученный водный раствор экстрагировали дихлорметаном и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Фильтрация с последующим выпариванием растворителя фильтрата привела к получению 74 мг твердого вещества. Затем продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента метанола (от 0% до 5% за 30 мин) в дихлорметане с получением смеси диастереомеров, которую подвергали хиральному разделению СКЖХ (ChiralCel OJ-H (250x10 мм), колонка 5 мкМ; подвижная фаза 22% ацетонитрила/метанола (90:10, без модификатора), 78% диоксида углерода, 10 мл/мин; концентрация 24 мг/мл в ацетонитриле/метаноле/диметилсульфоксиде (85:9:6); объем впрыска 70 мкл, 100 бар). Первым элюируемым диастереомером был (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропил}пирролидин-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23 пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 174) (12,4 мг, 17%).(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was loaded into a 4 ml ampoule. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (100 mg, 0.2222 mmol), 3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl]pyrrolidin-2-one ( 54 mg, 0.2295 mmol), Pd 2 (dba) 3 (33 mg, 0.03604 mmol), xanthos (21 mg, 0.03629 mmol), cesium carbonate (430 mg, 1.320 mmol) and anhydrous dioxane (1 .5 ml). The mixture was bubbled with nitrogen for approximately 5 minutes (turned into a gel), capped and stirred at 120°C for 14 hours. The organic solvent was evaporated by purging the ampoule with nitrogen. The reaction mixture was then diluted with dimethyl sulfoxide (3 ml), microfiltrated and subjected to reverse phase preparative HPLC (C 18 ) using a gradient of acetonitrile in water (1% to 99% in 15 min) and hydrochloric acid as modifier (4x950 µl for injection, 400 µl). Pure fractions were collected and organic solvents were evaporated. The resulting aqueous solution was extracted with dichloromethane and the organic phase was dried over sodium sulfate. Filtration followed by evaporation of the solvent of the filtrate resulted in 74 mg of solid. The product was then purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of methanol (0% to 5% over 30 min) in dichloromethane to obtain a mixture of diastereomers, which was subjected to chiral separation by RPLC (ChiralCel OJ-H (250x10 mm), 5 µM column; moving phase 22% acetonitrile/methanol (90:10, no modifier), 78% carbon dioxide, 10 ml/min; concentration 24 mg/ml in acetonitrile/methanol/dimethyl sulfoxide (85:9:6); injection volume 70 µl, 100 bar). The first diastereomer to elute was (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl}pyrrolidin-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9 ,11,18,23 pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) ( compound 174) (12.4 mg, 17%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.39 (с, 1H), 7.67 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.56 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.51 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.04 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.96 (уширенный д, J=5.3 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.04 (т, J=9.1 Гц, 1H), 3.91 (br q, J=12.6 Гц, 1H), 3.80-3.67 (м, 1H), 3.11 (bt s, 1H), 2.94 (ушир. д, J=13.3 Гц, 1H), 2.77-2.57 (м, 2Н), 2.31-2.19 (м, 1H), 2.10 (ушир. с, 1H), 1.87-1.66 (m, 4H), 1.64-1.22 (m, 15H), 0.92-0.83 (м, 2Н), 0.760.68 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 648,27057, обнаружено 649,5 (М+1)+; время удержания: 2,14 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.39 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.5 Hz , 1H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.96 (broadened d, J=5.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.04 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.91 (br q, J=12.6 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.11 (bt s, 1H), 2.94 (bd, J=13.3 Hz, 1H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.10 (broad s, 1H), 1.87-1.66 (m, 4H), 1.64-1.22 (m, 15H), 0.92-0.83 (m, 2H) , 0.760.68 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 648.27057, detected 649.5 (M+1) + ; retention time: 2.14 min (LC method B).

- 225 044967- 225 044967

Вторым элюируемым диастереомером был (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропил}пирролидин-1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомерThe second diastereomer eluted was (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl}pyrrolidin-1-yl)-2X 6 -thia-3,9 ,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer

2) (соединение 175) (12,2 мг, 17%).2) (compound 175) (12.2 mg, 17%).

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12.39 (с, 1H), 7.68 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.63-7.48 (м, 2Н), 7.04 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.95 (ушир. д, J=5.1 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.04-3.87 (м, 2Н), 3.82 (к, J=9.9, 9.0 Гц, 1H), 3.09 (broad s, 1H), 2.94 (д, J=13.4 Гц, 1H), 2.75-2.61 (м, 2Н), 2.24 (к, J=8.7, 7.9 Гц, 1H), 2.171.96 (br m, 1H), 1.87-1.64 (m, 4H), 1.64-1.41 (m, 12H), 1.41-1.15 (m, 3Н), 0.92-0.84 (м, 2Н), 0.71 (с, 2Н). МСИЭР m/z расч. 648,27057, обнаружено 649,4 (М+1)+; Время удержания: 2,12 мин (метод ЖХ В).1H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ 12.39 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63-7.48 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 1H ), 6.95 (broad d, J=5.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.04-3.87 (m, 2H), 3.82 (k, J=9.9, 9.0 Hz, 1H) , 3.09 (broad s, 1H), 2.94 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.24 (k, J=8.7, 7.9 Hz, 1H), 2.171.96 (br m , 1H), 1.87-1.64 (m, 4H), 1.64-1.41 (m, 12H), 1.41-1.15 (m, 3H), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.71 (s, 2H). MSIE m/z calc. 648.27057, detected 649.4 (M+1)+; Retention time: 2.12 min (LC method B).

Пример 46: получение 4-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1H-пиразол-1-ил]-20,20диметил-10Х6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен8,10,10-триона (соединение 176)Example 46: preparation of 4-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20dimethyl-10X 6 -thia-1,3, 9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (compound 176)

ОН step CN step 3 step 6OH step CN step 3 step 6

Ό step step 10Ό step step 10

Стадия 1: 7-(бромметил)диспиро[2.0.2.1]гептанStep 1: 7-(bromomethyl)dispiro[2.0.2.1]heptane

Трехгорлую круглодонную колбу на 1000 мл снабжали механической мешалкой, охлаждающей баней, капельной воронкой, датчиком температуры J-Kem и впускным/выпускным отверстием для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали трифенилфосфин (102,7 мл, 443,2 ммоль) и дихлорметан (1 л), что давало прозрачный бесцветный раствор. Начинают перемешивание и в охлаждающую баню загружают ацетон. В охлаждающую баню порциями добавляли сухой лед до достижения температуры емкости 15°С. В капельную воронку загружали раствор брома (22,82 мл, 443,0 ммоль) в дихлорметане (220 мл, 10 мл/г), который затем добавляли по каплям в течение 1 ч. Сухой лед добавляли порциями в охлаждающую баню во время добавления для поддержания температуры емкости на уровне -15°С. После завершения добавления брома бледно-желтую суспензию продолжали перемешивать при -15°С в течение 15 мин, после чего суспензию охлаждали до -30°С. В капельную воронку загружали раствор диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илметанола (50 г, 402,6 ммоль), пиридина (35,82 мл, 442,9 ммоль) и дихлорметана (250 мл, 5 мл/г). Затем по каплям в течение 1,5 ч добавляли прозрачный бледно-желтый раствор, поддерживая температуру емкости на уровне -30°С. Полученной прозрачной светло-желтой реакционной смеси давали постепенно нагреться до температуры емкости -5°С, а затем продолжали перемешивание при -5°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливали в гексан (2000 мл), что приводило к образованию осадка. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой со слоем целита 20 мм. Прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении (температура водяной бани 20°С) с получением желтого масла с некоторым присутствием осадка. Масло разбавляли небольшим количеством гексана, выдерживали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем фильтровали через стеклянную воронку Бюхнера со слоем целита 20 мм. Прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении (температура водяной бани при 20°С) с получением 7-(бромметил) диспиро[2.0.2.1]гептана (70 г, 93%) в виде прозрачного желтого масла.A 1000 mL three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, cooling bath, dropping funnel, J-Kem temperature probe, and nitrogen inlet/outlet. Triphenylphosphine (102.7 mL, 443.2 mmol) and dichloromethane (1 L) were charged into a vessel under a nitrogen atmosphere to give a clear, colorless solution. Stirring is started and acetone is added to the cooling bath. Dry ice was added to the cooling bath in portions until the container temperature reached 15°C. A solution of bromine (22.82 mL, 443.0 mmol) in dichloromethane (220 mL, 10 mL/g) was charged into the addition funnel and then added dropwise over 1 hour. Dry ice was added in portions to the cooling bath during addition to maintaining the container temperature at -15°C. After the addition of bromine was completed, the pale yellow suspension was continued to stir at -15°C for 15 minutes, after which the suspension was cooled to -30°C. A solution of dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylmethanol (50 g, 402.6 mmol), pyridine (35.82 mL, 442.9 mmol) and dichloromethane (250 mL, 5 mL/g) was charged into a dropping funnel. A clear, pale yellow solution was then added dropwise over 1.5 hours, maintaining the container temperature at -30°C. The resulting clear, light yellow reaction mixture was allowed to gradually warm to the container temperature of -5°C, and then stirring was continued at -5°C for 1 hour. The reaction mixture was then poured into hexane (2000 ml), which resulted in the formation of a precipitate. The suspension was stirred at room temperature for 30 min and then filtered through a Buchner funnel fitted with a 20 mm Celite glass frit. The clear filtrate was concentrated under reduced pressure (20°C water bath) to give a yellow oil with some precipitate present. The oil was diluted with a small amount of hexane, kept at room temperature for 15 min and then filtered through a glass Buchner funnel with a 20 mm layer of celite. The clear filtrate was concentrated under reduced pressure (water bath temperature at 20°C) to give 7-(bromomethyl)dispiro[2.0.2.1]heptane (70 g, 93%) as a clear yellow oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.49 (д, J=7.5 Гц, 2Н), 1.90 (т, J=7.5 Гц, 1H), 1.06-0.84 (m, 4Н), 0.71 (ддд, J=9.1, 5.1, 4.0 Гц, 2H), 0.54 (dddd, J=8.6, 4.8,3.8, 1.0 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.49 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.90 (t, J=7.5 Hz, 1H), 1.06-0.84 (m, 4H), 0.71 (ddd, J= 9.1, 5.1, 4.0 Hz, 2H), 0.54 (dddd, J=8.6, 4.8,3.8, 1.0 Hz, 2H).

Стадия 2: 2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илацетонитрилStep 2: 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylacetonitrile

- 226 044967- 226 044967

Трехгорлую круглодонную колбу на 1000 мл снабжали механической мешалкой, охлаждающей баней, используемой в качестве вторичной защитной оболочки, датчиком температуры J-Kem и впускным/выпускным клапаном для азота. В сосуд в атмосфере азота загружали 7-(бромметил) диспиро[2.0.2.1]гептан (35 г, 187,1 ммоль) и диметилсульфоксид (245 мл), что давало прозрачный раствор янтарного цвета. Начинали перемешивание и температуру в сосуде записывали при 19°С. Затем в сосуд загружали цианид натрия (11,46 г, 233,8 ммоль), добавленный в виде твердого вещества одной порцией, что приводило к темному раствору и постепенному экзотермическому воздействию до 49°С в течение 15 мин. Через несколько минут температура в емкости начала снижаться, и смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение ночи (около 15 ч). Темную реакционную смесь гасили ледяным насыщенным раствором карбоната натрия (500 мл), а затем переносили в делительную воронку и разделяли с диэтиловым эфиром (500 мл). Органический слой удаляли, а остаточный водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x250 мл). Объединенные органические слои промывали водой (500 мл), сушили над сульфатом натрия (200 г) и затем фильтровали через воронку Бюхнера со стеклянной фриттой. Фильтрат прозрачного янтарного цвета концентрировали при пониженном давлении (температура водяной бани 20°С) с получением 2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илацетонитрила (21 г, 84%) в виде прозрачного масла темно-янтарного цвета.A 1000 mL three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, a cooling bath used as a secondary containment, a J-Kem temperature sensor, and a nitrogen inlet/outlet valve. 7-(bromomethyl)dispiro[2.0.2.1]heptane (35 g, 187.1 mmol) and dimethyl sulfoxide (245 ml) were charged into a vessel under a nitrogen atmosphere to give a clear amber solution. Stirring was started and the temperature in the vessel was recorded at 19°C. The vessel was then charged with sodium cyanide (11.46 g, 233.8 mmol) added as a solid in one portion, resulting in a dark solution and a gradual exotherm to 49°C over 15 min. After a few minutes, the temperature in the container began to decrease and the mixture continued to be stirred at room temperature overnight (about 15 hours). The dark reaction mixture was quenched with ice-cold saturated sodium carbonate solution (500 ml) and then transferred to a separatory funnel and partitioned with diethyl ether (500 ml). The organic layer was removed and the residual aqueous layer was extracted with diethyl ether (2x250 ml). The combined organic layers were washed with water (500 ml), dried over sodium sulfate (200 g) and then filtered through a Buchner funnel fitted with a glass frit. The clear amber filtrate was concentrated under reduced pressure (water bath temperature 20°C) to give 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylacetonitrile (21 g, 84%) as a clear dark amber oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 2,42 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 1,69 (т, J=6,6 Гц, 1H), 1,02-0,88 (м, 4Н), 0,79-0,70 (м, 2Н), 0,66-0,55 (м, 2Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 2.42 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.69 (t, J=6.6 Hz, 1H), 1.02-0.88 (m, 4H), 0.79-0.70 (m, 2H), 0.66-0.55 (m, 2H).

Стадия 3: 2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илуксусная кислотаStep 3: 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylacetic acid

К раствору 2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илацетонитрила (2,1 г, 14,19 ммоль) в EtOH (32 мл) добавляли гидроксид натрия (5,12 г, 128,0 ммоль), затем воду (13 мл) и полученный раствор перемешивали и нагревали до 70°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Водную фазу доводили до рН 1 добавлением 6 н. хлористоводородной кислоты (что приводило к мутному осадку) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3х). Органические фазы сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали, получая 2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илуксусную кислоту (2,19 г, выход 99%, чистота 98%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.To a solution of 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylacetonitrile (2.1 g, 14.19 mmol) in EtOH (32 mL) was added sodium hydroxide (5.12 g, 128.0 mmol), then water ( 13 ml) and the resulting solution was stirred and heated to 70°C overnight. The mixture was then cooled to room temperature, diluted with water and extracted with diethyl ether. The aqueous phase was brought to pH 1 by adding 6 N. hydrochloric acid (which led to a cloudy precipitate) and extracted with diethyl ether (3x). The organic phases were dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated to give 2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylacetic acid (2.19 g, 99% yield, 98% purity) as an orange solid, which was used in the next step without additional cleaning.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 2.44 (д, J=6.9 Гц, 2Н), 1.67 (т, J=6.9 Гц, 1H), 0.91 (ддд, J=9.0, 5.2, 3.9 Гц, 2Н), 0.81 (dddd, J=8.9, 5.2, 3.9, 0.5 Гц, 2Н), 0.69 (ддд, J=8.9, 5.2, 3.9 Гц, 2Н), 0.56-0.44 (м, 2Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 2.44 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.67 (t, J=6.9 Hz, 1H), 0.91 (ddd, J=9.0, 5.2, 3.9 Hz, 2H) , 0.81 (dddd, J=8.9, 5.2, 3.9, 0.5 Hz, 2H), 0.69 (dddd, J=8.9, 5.2, 3.9 Hz, 2H), 0.56-0.44 (m, 2H).

Стадия 4: 2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтанолStep 4: 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethanol

К алюмогидриду лития (827,4 мг, 902,3 мкл, 21,80 ммоль), растворенному в тетрагидрофуране (33,71 мл), охлажденному на бане лед/вода, добавляли 2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илуксусную кислоту (2,552 г, 16,77 ммоль) в тетрагидрофуране (7,470 мл) по каплям в течение 15 мин, поддерживая температуру реакции <20°С. Смеси давали перемешиваться в общей сложности 18 ч, постепенно нагреваясь до температуры окружающей среды. Смесь охлаждали на бане лед/вода и последовательно гасили медленным добавлением воды (838,4 мг, 838,4 мкл, 46,54 ммоль), затем гидроксида натрия (1,006 мл 5 М, 5,031 ммоль), затем воды (2,493 г, 2,493 мл, 138,4 ммоль) с получением белой гранулированной суспензии, которую фильтровали через целит. Отфильтрованное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрировали в вакууме при ~ 300 мбар и водяной бане 30°С. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром, сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали in vacuo при -300 мбар и водяной бане 30°С, а затем ~ 30 секунд под вакуумом, получая 2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илетанол (2,318 г, 100%), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.To lithium aluminum hydride (827.4 mg, 902.3 μL, 21.80 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (33.71 mL), cooled in an ice/water bath, was added 2-dispiro[2.0.2.1]heptane-7- ylacetic acid (2.552 g, 16.77 mmol) in tetrahydrofuran (7.470 ml) dropwise over 15 min, maintaining the reaction temperature <20°C. The mixture was allowed to stir for a total of 18 hours, gradually warming to ambient temperature. The mixture was cooled in an ice/water bath and quenched sequentially by slowly adding water (838.4 mg, 838.4 μL, 46.54 mmol), then sodium hydroxide (1.006 mL 5 M, 5.031 mmol), then water (2.493 g, 2.493 ml, 138.4 mmol) to obtain a white granular suspension, which was filtered through celite. The filtered solid was washed with diethyl ether. The filtrate was concentrated in vacuo at ~300 mbar and a 30°C water bath. The residue was diluted with diethyl ether, dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo at -300 mbar and a 30°C water bath, and then ~30 seconds under vacuum, yielding 2-dispiro[2.0.2.1]heptane-7-ylethanol ( 2.318 g, 100%), which was used directly in the next step without further purification.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.64 (с, 2Н), 1.68 (д, J=6.7 Гц, 2Н), 1.39 (с, 1H), 1.31 (с, 1H), 0.82 (д, J=14.0 Гц, 4Н), 0.65 (с, 2Н), 0.50 (д, J=3.6 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.64 (s, 2H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.31 (s, 1H), 0.82 (d, J= 14.0 Hz, 4H), 0.65 (s, 2H), 0.50 (d, J=3.6 Hz, 2H).

Стадия 5: трет-бутил-3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -карбоксилатStep 5: tert-butyl 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazole-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-5-оксо-1H-пиразол-2-карбоксилата (2,942 г, 15,97 ммоль) и 2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илетанола (2,318 г, 16,77 ммоль) в тетрагидрофуране (36,78 мл) добавляли трифенилфосфин (4,399 г, 16,77 ммоль). К смеси медленно по каплям в течение 10 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3,391 г, 3,302 мл, 16,77 ммоль) (отмечалось умеренное экзотермическое воздействие). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем приTo a solution of tert-butyl-5-oxo-1H-pyrazole-2-carboxylate (2.942 g, 15.97 mmol) and 2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethanol (2.318 g, 16.77 mmol) in tetrahydrofuran ( 36.78 mL) triphenylphosphine (4.399 g, 16.77 mmol) was added. Diisopropyl azodicarboxylate (3.391 g, 3.302 mL, 16.77 mmol) was added slowly dropwise over 10 minutes (moderately exothermic). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min, then at

- 227 044967- 227 044967

50°С в течение 30 мин. Тетрагидрофуран удаляли in vacuo. К неочищенному остатку добавляли толуол (23,54 мл) и смесь перемешивали в течение ночи, поскольку осадок постепенно кристаллизовался. После суспендирования целита осадок отфильтровывали и промывали толуолом (8,705 мл) и снова толуолом (8,705 мл). Фильтрат концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая трет-бутил-3(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илетокси)пиразол-1-карбоксилат (3,449 г, 71%). МС-ИЭР m/z расч. 304,17868, обнаружено 305,1 (М+1)+; время удержания: 0,82 мин (способ ЖХ А).50°C for 30 min. Tetrahydrofuran was removed in vacuo. Toluene (23.54 ml) was added to the crude residue and the mixture was stirred overnight as the precipitate gradually crystallized. After the celite was suspended, the precipitate was filtered and washed with toluene (8.705 ml) and again with toluene (8.705 ml). The filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-3(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazole-1-carboxylate (3.449 g, 71 %). MS-ESI m/z calc. 304.17868, detected 305.1 (M+1)+; retention time: 0.82 min (LC method A).

Стадия 6: 3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илетокси)-1Н-пиразолStep 6: 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)-1H-pyrazole

трет-Бутил-3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илетокси)пиразол-1-карбоксилат (5,304 г, 17,43 ммоль) растворяли в дихлорметане (53,04 мл) с трифторуксусной кислотой (29,81 г, 20,14 мл, 261,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 120 мин. Реакционную смесь упаривали, полученное масло распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия и слои разделяли. Водную часть экстрагировали еще два раза этилацетатом, затем органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением масла, 3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илетокси)-1H-пиразол (3,56 г, 100%). МС-ИЭР m/z расч. 204,12627, обнаружено 205,1 (М+1)+; время удержания: 0,59 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl-3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazole-1-carboxylate (5.304 g, 17.43 mmol) was dissolved in dichloromethane (53.04 ml) with trifluoroacetic acid (29, 81 g, 20.14 ml, 261.4 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 120 minutes. The reaction mixture was evaporated, the resulting oil was partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution, and the layers were separated. The aqueous portion was extracted two more times with ethyl acetate, then the organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give an oil, 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)-1H-pyrazole (3.56 g, 100%). MS-ESI m/z calc. 204.12627, detected 205.1 (M+1) + ; retention time: 0.59 min (LC method A).

Стадия 7: трет-бутил 2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилатStep 7: tert-butyl 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylate

трет-Бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (4,322 г, 17,42 ммоль), 3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илетокси)-1Н-пиразол (3,559 г, 17,42 ммоль) и калий карбонат (2,891 г, 20,92 ммоль) объединяли в безводном диметилсульфоксиде (71,18 мл). Добавляли 1,4-диазабицикло [2.2.2]октан (391,1 мг, 3,487 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (136,9 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное белое твердое вещество фильтровали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и сушили над сульфатом магния. Смесь фильтровали и упаривали, получая трет-бутил-2-хлор-6-[3-(2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (5,69 г, 79%) в виде белого твердого вещества.tert-Butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (4.322 g, 17.42 mmol), 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy)-1H-pyrazole (3.559 g, 17.42 mmol) and potassium carbonate (2.891 g, 20.92 mmol) were combined in anhydrous dimethyl sulfoxide (71.18 ml). 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane (391.1 mg, 3.487 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (136.9 ml) and stirred for 15 min. The resulting white solid was filtered and washed with water. The solid was dissolved in dichloromethane and dried over magnesium sulfate. The mixture was filtered and evaporated to give tert-butyl-2-chloro-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylate (5.69 g, 79 %) as a white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.35 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.18 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.69 (д, J=8.4 Гц, 1H), 5.94 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.25 (с, 2Н), 1.90 (д, J=6.8 Гц, 2Н), 1.62 (с, 9Н), 1.49 (т, J=6.6 Гц, 1H), 0.85 (д, J=1.5 Гц, 4Н), 0.65 (д, J=1.5 Гц, 2Н), 0.52 (д, J=1.1 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 415.16626, найдено 360.0 (M-tBu)+; Время удержания: 2.09 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.35 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.94 (d , J=2.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.90 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.49 (t, J=6.6 Hz, 1H), 0.85 (d , J=1.5 Hz, 4H), 0.65 (d, J=1.5 Hz, 2H), 0.52 (d, J=1.1 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 415.16626, found 360.0 (M-tBu)+; Retention time: 2.09 min (LC method B).

Стадия 8: 2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1] гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновая кислотаStep 8: 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1] heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carboxylic acid

трет-Бутил 2-хлор-6-[3-(2-д испиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (5,85 г, 14,07 ммоль) растворяли в дихлорметане (58,5 мл) с трифторуксусной кислотой (16,26 мл, 211,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали и к образовавшемуся твердому веществу добавляли эфир, а затем удаляли эфир при пониженном давлении. Это выпаривание из эфира повторяли еще дважды, в результате чего получали белое твердое вещество, 2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновую кислоту. (5,06 г, 100%).tert-Butyl 2-chloro-6-[3-(2-d ispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylate (5.85 g, 14.07 mmol) dissolved in dichloromethane (58.5 ml) with trifluoroacetic acid (16.26 ml, 211.1 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was evaporated and ether was added to the resulting solid, then the ether was removed at reduced pressure. This evaporation from ether was repeated twice more to give a white solid, 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid . (5.06 g, 100%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.41 (д, J=8.5 Гц, 1H), 8.37 (д, J=2.9 Гц, 1H), 7.75 (д, J=8.5 Гц, 1H), 5.97 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.27 (с, 2Н), 1.91 (д, J=6.7 Гц, 2Н), 1.50 (с, 1H), 0.85 (д, J=1.5 Гц, 4Н), 0.71-0.62 (м, 2Н), 0.52 (д, J=1.1 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 359.10367, найдено 360.2 (М+1)+; Время удержания: 2.16 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.97 ( d, J=2.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.91 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.50 (s, 1H), 0.85 (d, J=1.5 Hz, 4H), 0.71- 0.62 (m, 2H), 0.52 (d, J=1.1 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 359.10367, found 360.2 (M+1) + ; Retention time: 2.16 min (LC method B).

Стадия 9: трет-бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 9: tert-butyl 4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl] sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

- 228 044967- 228 044967

2-Хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота (400 мг, 1,112 ммоль) и карбонилдиимидазол (273,5 мг, 1,687 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4[3-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (429,5 мг, 1,111 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (430,8 мг, 2,830 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнат ной температуре в течение 1 ч, затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением трет-бутил-4-[3-[3-[[2-хлоро-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илетокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил- пирролидин-1-карбоксилата (350 мг, 43%) в виде грязно-белого твердого вещества.2-Chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (400 mg, 1.112 mmol) and carbonyldiimidazole (273.5 mg , 1.687 mmol) were combined in tetrahydrofuran (2 ml) and stirred for 90 min at room temperature. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4[3-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (429.5 mg, 1.111 mmol) was then added followed by 1,8diazabicyclo[5.4. 0]undec-7-ene (430.8 mg, 2.830 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then heated to 50°C and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-4-[3-[3-[[2-chloro -6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine- 1-carboxylate (350 mg, 43%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.34 (с, 1H), 8.08 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.77 (с, 1H), 7.62 (д, J=8.3 Гц, 1H),1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H),

6.71-6.49 (м, 1H), 6.10 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.23 (с, 2Н), 4.13 (с, 2Н), 3.52 (с, 1H), 2.73 (д, J=6.0 Гц, 1H), 2.08 (д, J=6.7 Гц, 1H), 1.81 (к, J=6.6 Гц, 5Н), 1.47 (т, J=6.5 Гц, 1H), 1.40-1.21 (m, 18Н), 0.83 (д, J=2.0 Гц, 4Н), 0.66-0.60 (м, 2Н), 0.52-0.46 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 727,2919, обнаружено 728,1 (М+1)+; время удер жания: 0,92 мин (способ ЖХ А).6.71-6.49 (m, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.73 (d, J=6.0 Hz , 1H), 2.08 (d, J=6.7 Hz, 1H), 1.81 (k, J=6.6 Hz, 5H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.40-1.21 (m, 18H), 0.83 (d, J=2.0 Hz, 4H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 727.2919, detected 728.1 (M+1)+; retention time: 0.92 min (LC method A).

Стадия 10: 2-χλορ-Ν-[1-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропил] пиразол-3 -ил] сульфонил-6-[3-(2диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамидStep 10: 2-χλορ-Ν-[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]pyrazol-3-yl]sulfonyl-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan- 7-ylethoxy)pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carboxamide

трет-Бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (350 мг, 0,4806 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,527 мл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (2,192 г, 1,481 мл, 19,22 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, растворяли в насыщенном водном бикарбонате натрия и этилацетате, содержащем небольшое количество метанола для обеспечения растворимости, и разделяли слои. Органический слой концентрировали роторным испарением с последующим использованием высоковакуумного насоса, получая 2-хлор-N-[1-[3-(5,5-диметилпирролидин-3ил)пропил]пиразол-3-ил]сульфонил-6-[3 (2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (301,9 мг, 100%) в виде грязно-белого твердого вещества.tert-Butyl 4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]pyrazole -1-yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (350 mg, 0.4806 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.527 ml) and trifluoroacetic acid (2.192 g, 1.481 ml, 19.22 mmol) was added to the mixture ), and the resulting mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, dissolved in saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate containing a small amount of methanol to ensure solubility, and the layers were separated. The organic layer was concentrated by rotary evaporation followed by high vacuum pump to give 2-chloro-N-[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3yl)propyl]pyrazol-3-yl]sulfonyl-6-[3(2- dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide (301.9 mg, 100%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.28 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.21 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.61 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.44 (с, 1H), 6.67 (с, 1H), 5.88 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.22 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 4.17 (с, 2Н), 3.55 (с, 1H), 3.03 (с, 1H), 2.23 (с, 1H), 1.88 (д, J=6.7 Гц, 2Н), 1.83 (с, 3Н), 1.48 (с, 1H), 1.46-1.35 (m, 5Н), 1.35-1.24 (m, 4Н), 0.84 (т, J=1.9 Гц, 4Н), 0.63 (д, J=1.6 Гц, 2Н), 0.51 (д, J=1.1 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.28 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.88 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.03 ( s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.88 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.46-1.35 (m, 5H), 1.35-1.24 (m, 4H), 0.84 (t, J=1.9 Hz, 4H), 0.63 (d, J=1.6 Hz, 2H), 0.51 (d, J=1.1 Hz, 2H).

Стадия 11: 4-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1H-пиразол-1-ил]-20,20-диметил-10λ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 176)Step 11: 4-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia1,3,9 ,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 176)

Объединяли 2-χλορ-Ν-[1-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропил]пиразол-3-ил]сульфонил-6-[3-(2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (310 мг, 0,4935 ммоль), карбонат калия (341,1 мг, 2,468 ммоль), фторид цезия (112,8 мг, 0,7426 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (9,3 мл) во флаконе, который продували азотом, закрывали крышкой, нагревали до 155°С2-χλορ-Ν-[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]pyrazol-3-yl]sulfonyl-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptane-7- ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (310 mg, 0.4935 mmol), potassium carbonate (341.1 mg, 2.468 mmol), cesium fluoride (112.8 mg, 0.7426 mmol), molecular 3 A sieves and dimethyl sulfoxide (9.3 ml) in a vial, which was purged with nitrogen, capped, heated to 155 ° C

- 229 044967 и перемешивали в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры, потом смесь фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, упаривали и затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением в виде белого твердого вещества 4-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1ил]-20,20-диметил-10Х6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22), 12пентаен-8,10,10-триона (соединение 176) (117 мг, 40%).- 229 044967 and stirred for 20 hours. Cooled to room temperature, then the mixture was filtered, diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with saline. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, evaporated and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give 4-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptane) as a white solid -7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1yl]-20,20-dimethyl-10X 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2, 4,6,11 (22), 12pentaene-8,10,10-trione (compound 176) (117 mg, 40%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.37 (с, 1H), 8.16 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.68 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.48 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.26 (с, 1H), 7.07 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.02 (д, J=8.3 Гц, 1H), 5.86 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.36 (д, J=13.5 Гц, 1H), 4.24 (с, 2Н), 3.95 (д, J=12.4 Гц, 1H), 2.74 (т, J=8.1 Гц, 1H), 2.15 (д, J=4.2 Гц, 2Н), 2.08-1.93 (m, 3Н), 1.89 (д, J=6.7 Гц, 2Н), 1.76 (дд, J=11.9, 5.3 Гц, 1H), 1.59 (с, 3Н), 1.55 (s, 5Н), 0.85 (к, J=2.0 Гц, 4Н), 0.64 (д, J=1.7 Гц, 2Н), 0.51 (д, J=1.2 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 591,26276, обнаружено 592,4 (М+1)+; Время удержания: 2,37 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.95 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.74 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J=4.2 Hz, 2H) , 2.08-1.93 (m, 3H), 1.89 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.76 (dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 5H), 0.85 (k, J=2.0 Hz, 4H), 0.64 (d, J=1.7 Hz, 2H), 0.51 (d, J=1.2 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 591.26276, detected 592.4 (M+1)+; Retention time: 2.37 min (LC method B).

Пример 47: получение (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептαн-7-ил}этил)-2-оксопирролидин-1-ил]12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 1) (соединение 177) и (14S)-8-[3-(2{диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-ил}этил)-2-оксопирролидин-1 -ил]-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 178)Example 47: Preparation of (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptαn-7-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]12,12-dimethyl-2X 6 -thia -3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 177) and (14S)-8-[3-(2{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-1 -yl]-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4- trione (diastereomer 2) (compound 178)

Стадия 1: 7-(2-бромэтил) диспиро[2.0.2.1]гептанStep 1: 7-(2-bromoethyl)dispiro[2.0.2.1]heptane

К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (1,07 г, 4,080 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) в атмосфере азота при -15° по каплям добавляли раствор молекулярного брома (0,22 мл, 4,271 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в течение 10 мин. и по завершении добавления (бледно-оранжевый раствор) смесь перемешивали еще 15 мин при -15°С. Затем смесь охлаждали до -30°С и раствор 2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илетанола (537 мг, 3,885 ммоль) и пиридина (330 мкл, 4,080 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин, и по завершении добавления смесь нагревали до 5°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в пентан (350 мл), в результате чего образовывалась масса желтого осадка. Эту суспензию фильтровали и фильтрат упаривали на роторном испарителе (250 мбар и водяная баня 30°С) с получением белого твердого вещества. К этому твердому веществу добавляли пентан, смесь кратковременно обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Концентрирование этого фильтрата давало 7-(2-бромэтил) диспиро[2.0.2.1]гептан (634 мг, 81%) в виде бледно-желтого масла, которое используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.To a stirred solution of triphenylphosphine (1.07 g, 4.080 mmol) in anhydrous dichloromethane (15 ml) under a nitrogen atmosphere at -15°, a solution of molecular bromine (0.22 ml, 4.271 mmol) in dichloromethane (3 ml) was added dropwise over 10 min. and upon completion of addition (pale orange solution), the mixture was stirred for a further 15 minutes at -15°C. The mixture was then cooled to -30°C and a solution of 2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethanol (537 mg, 3.885 mmol) and pyridine (330 μL, 4.080 mmol) in dichloromethane (4 mL) was added dropwise over 5 min , and upon completion of the addition, the mixture was heated to 5°C and stirred for 2 hours. The reaction mixture was then poured into pentane (350 ml), resulting in the formation of a mass of yellow precipitate. This suspension was filtered and the filtrate was evaporated on a rotary evaporator (250 mbar and 30° C. water bath) to obtain a white solid. Pentane was added to this solid and the mixture was briefly sonicated and filtered. Concentration of this filtrate gave 7-(2-bromoethyl) dispiro[2.0.2.1]heptane (634 mg, 81%) as a pale yellow oil, which was used in the next step without any further purification.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.37 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 2.02-1.96 (м, 2Н), 1.46 (т, J=6.4 Гц, 1H), 0.91-0.78 (m, 4Н), 0.66 (ддд, J=8.1, 4.8, 3.6 Гц, 2Н), 0.50 (dddd, J=9.0, 4.9, 3.7, 0.9 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.37 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.46 (t, J=6.4 Hz, 1H), 0.91-0.78 (m, 4H), 0.66 (dddd, J=8.1, 4.8, 3.6 Hz, 2H), 0.50 (dddd, J=9.0, 4.9, 3.7, 0.9 Hz, 2H).

Стадия 2: 1-бензил-3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтил)пирролидин-2-онStep 2: 1-benzyl-3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethyl)pyrrolidin-2-one

Трехгорлую колбу на 100 мл сушили с помощью теплового пистолета в вакууме и заполняли азотом. В колбу загружали 1-бензилпирролидин-2-он (0,46 мл, 2,875 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (5 мл). После охлаждения до -78°С по каплям добавляли раствор н-бутиллития (1,3 мл, 2,5 М, 3,250 ммоль) (2,5 М в гексане), вызывая образование оранжевого раствора. После перемешивания при -78°С в течение 20 мин по каплям добавляли раствор 7-(2-бромэтил)диспиро[2.0.2.1]гептана (611 мг, 3,038 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Смесь перемешивали на охлаждающей бане, которой давали медленA 100 mL three-neck flask was dried using a heat gun under vacuum and filled with nitrogen. The flask was charged with 1-benzylpyrrolidin-2-one (0.46 ml, 2.875 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (5 ml). After cooling to -78°C, a solution of n-butyllithium (1.3 mL, 2.5 M, 3.250 mmol) (2.5 M in hexane) was added dropwise, causing the formation of an orange solution. After stirring at -78°C for 20 minutes, a solution of 7-(2-bromoethyl)dispiro[2.0.2.1]heptane (611 mg, 3.038 mmol) in tetrahydrofuran (1 ml) was added dropwise. The mixture was stirred in a cooling bath, which was allowed to slowly

- 230 044967 но нагреться до комнатной температуры. Через 17 ч смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (50 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2 х30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0 до 100% в течение 30 мин) в гексане. Выпаривание растворителей дает 1-бензил-3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтил)пирролидин-2-он (352 мг, 41%) в виде бесцветного масла.- 230 044967 but warm up to room temperature. After 17 hours, the mixture was quenched by adding saturated aqueous ammonium chloride (50 ml). The product was extracted with ethyl acetate (2 x 30 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica gel chromatography using a gradient of ethyl acetate (0 to 100% over 30 min) in hexane. Evaporation of the solvents gave 1-benzyl-3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethyl)pyrrolidin-2-one (352 mg, 41%) as a colorless oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.38-7.17 (m, 5Н), 4.45 (к, J=14.7 Гц, 2Н), 3.22-3.10 (м, 2Н), 2.42 (qd, J=8.8, 4.1 Гц, 1H), 2.21-2.07 (м, 1H), 2.00-1.85 (м, 1H), 1.62 (дк, J=12.7, 8.4 Гц, 1H), 1.51-1.42 (м, 2Н), 1.42-1.25 (м, 2Н), 0.88-0.71 (m, 4Н), 0.68-0.55 (м, 2Н), 0.51-0.39 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 295.1936, найдено 296.3 (М+1)+; Время удержания: 2.08 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.38-7.17 (m, 5H), 4.45 (k, J=14.7 Hz, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.42 (qd, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 2.21-2.07 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.62 (dk, J=12.7, 8.4 Hz, 1H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.42-1.25 ( m, 2H), 0.88-0.71 (m, 4H), 0.68-0.55 (m, 2H), 0.51-0.39 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 295.1936, found 296.3 (M+1)+; Retention time: 2.08 min (LC method B).

Стадия 3: 3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтил)пирролидин-2-онStep 3: 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethyl)pyrrolidin-2-one

В колбу на 100 мл загружали в атмосфере азота 1-бензил-3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтил)пирролидин-2-он (350 мг, 1,185 ммоль), пропиламин (4 мл) и 1,2-этандиамин (510 мкл, 7,629 ммоль). Смесь охлаждали до -20°С (температура внешней охлаждающей бани) и добавляли литий (72 мг, 10,37 ммоль) (проволока, кратковременно промываемая гексаном, затем только что нарезанная небольшими кусочками). Вокруг маленьких кусочков лития появился синий цвет, который затем быстро исчез. Через 2 часа при -20°С синий цвет стал постоянным. Реакцию гасили добавлением метанола (400 мкл) при -20°С и воды (40 мл). После нагревания до комнатной температуры белое твердое вещество в суспензии фильтровали, промывали водой и недолго сушили на воздухе (200 мг). Материал очищали флэшхроматографией на силикагеле с использованием градиента метанола (от 0 до 15% за 30 мин) в дихлорметане, получая 3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтил)пирролидин-2-он (173 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.A 100 ml flask was charged under a nitrogen atmosphere with 1-benzyl-3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethyl)pyrrolidin-2-one (350 mg, 1.185 mmol), propylamine (4 ml) and 1,2 -ethanediamine (510 µl, 7.629 mmol). The mixture was cooled to -20°C (external cooling bath temperature) and lithium (72 mg, 10.37 mmol) was added (wire briefly rinsed with hexane, then freshly cut into small pieces). A blue color appeared around the small pieces of lithium, which then quickly disappeared. After 2 hours at -20°C the blue color became permanent. The reaction was quenched by adding methanol (400 μl) at -20°C and water (40 ml). After warming to room temperature, the white solid in suspension was filtered, washed with water and air dried briefly (200 mg). The material was purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of methanol (0 to 15% over 30 min) in dichloromethane to give 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethyl)pyrrolidin-2-one (173 mg, 71 %) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.69 (broad s, 1H), 3.41-3.24 (м, 2Н), 2.37-2.20 (м, 2Н), 1.88 (dddd, J=13.4, 9.1, 7.4, 3.8 Гц, 1H), 1.83-1.67 (м, 1H), 1.53-1.41 (м, 2Н), 1.41-1.29 (м, 2Н), 0.86-0.74 (m, 4Н), 0.670.59 (м, 2Н), 0.51-0.39 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 205.14667, найдено 206.2 (М+1)+; Время удержания: 1.61 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 5.69 (broad s, 1H), 3.41-3.24 (m, 2H), 2.37-2.20 (m, 2H), 1.88 (dddd, J=13.4, 9.1, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 2H), 0.86-0.74 (m, 4H), 0.670.59 (m, 2H), 0.51-0.39 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 205.14667, found 206.2 (M+1) + ; Retention time: 1.61 min (LC method B).

Стадия 4: (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этил)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (диастереомер 1) (соединение 177) и (148)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этил)-2оксопирролидин-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 178)Step 4: (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (diastereomer 1) (compound 177) and (148)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethyl)-2oxopyrrolidin-1 -yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia -3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (connection 178)

В ампулу объемом 4 мл загружали (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (100 мг, 0,2222 ммоль), 3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтил)пирролидин-2-он (47 мг, 0,2289 ммоль), Pd2(dba)3 (32 мг, 0,03495 ммоль), ксантфос (19 мг, 0,03284 ммоль), карбонат цезия (365 мг, 1,120 ммоль) и безводный диоксан (1,5 мл). Смесь продували азотом в течение примерно 5 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Органический растворитель выпаривали, продувая флакон азотом. Реакционную смесь разбавляли диметилсульфоксидом (3 мл), подвергали микрофильтрации и подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (C18) с использованием градиента ацетонитрила в воде (от 1 до 99% за 15 мин) и хлористоводородной кислоты в качестве модификатора. Собирали чистые фракции и упаривали органические растворители. Полученный водный раствор экстрагировали дихлорметаном и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителей дало остаток, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент метанола (от 0 до 5% за 30 мин) в дихлорметане. Полученный продукт растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с использованием градиента ацетонитрила в воде от 50 до 99% в течение 15 мин (хлористоводородная кислота в качестве модификатора). Собирали чистые фракции и упаривали органические растворители. Полученный водный раствор экстрагировали дихлорметаном и органическую фазу(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was loaded into a 4 ml ampoule. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (100 mg, 0.2222 mmol), 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethyl)pyrrolidine-2- he (47 mg, 0.2289 mmol), Pd 2 (dba) 3 (32 mg, 0.03495 mmol), xanthos (19 mg, 0.03284 mmol), cesium carbonate (365 mg, 1.120 mmol) and anhydrous dioxane (1.5 ml). The mixture was purged with nitrogen for approximately 5 minutes, capped and stirred at 120°C for 16 hours. The organic solvent was evaporated by purging the vial with nitrogen. The reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide (3 ml), microfiltered and subjected to reverse phase preparative HPLC (C 18 ) using a gradient of acetonitrile in water (1 to 99% in 15 min) and hydrochloric acid as a modifier. Pure fractions were collected and organic solvents were evaporated. The resulting aqueous solution was extracted with dichloromethane and the organic phase was dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvents gave a residue, which was purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of methanol (0 to 5% over 30 min) in dichloromethane. The resulting product was dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and further purified by preparative HPLC using a gradient of acetonitrile in water from 50 to 99% over 15 min (hydrochloric acid as modifier). Pure fractions were collected and organic solvents were evaporated. The resulting aqueous solution was extracted with dichloromethane and the organic phase

- 231 044967 сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителей дало диастереомерную смесь, которую подвергали разделению СКЖХ (ChiralCel OJ-H (250x10 мм), колонка 5 мкМ; подвижная фаза 24% ацетонитрила/метанола (90:10, без модификатора), 76% диоксида углерода, 10 мл/мин; концентрация 24 мг/мл в смеси ацетонитрил/метанол/диметилсульфоксид (72:8:20); объем впрыска 70 мкл, 100 бар). Фракции чистого продукта объединяли, растворители выпаривали и остаток растирали в дихлорметане/гексане. Первым элюируемым диастереомером был (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.24.13]гептан-7-ил}этил)-2оксопирролидин-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4 трион (диастереомер 1) (соединение 177) (6,3 мг, 9%).- 231 044967 dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvents gave a diastereomeric mixture, which was subjected to SLC separation (ChiralCel OJ-H (250x10 mm), 5 µM column; mobile phase 24% acetonitrile/methanol (90:10, unmodified), 76% carbon dioxide, 10 ml/min; concentration 24 mg/ml in a mixture of acetonitrile/methanol/dimethyl sulfoxide (72:8:20); injection volume 70 µl, 100 bar). The pure product fractions were combined, the solvents were evaporated and the residue was triturated in dichloromethane/hexane. The first diastereomer to elute was (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.24.13]heptan-7-yl}ethyl)-2oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia- 3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4 trione (diastereomer 1) (compound 177) (6.3 mg, 9%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.38 (с, 1H), 7.67 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.62-7.45 (м, 2Н), 7.03 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.95 (broad s, 1H), 6.70 (д, J=8.7 Гц, 1H), 4.04 (т, J=8.9 Гц, 1H), 3.91 (ушир. д d, J=25.4, 13.2 Гц, 1H), 3.74 (k, J=9.0, 8.4 Гц, 1H), 3.11 (ушир. с, 1H), 2.94 (ушир. д, J=13.5 Гц, 1H), 2.76-2.63 (м, 1H), 2.642.54 (м, 1H), 2.22 (к, J=9.0, 8.2 Гц, 1H), 2.10 (ушир. с, 1H), 1.92-1.63 (m, 4H), 1.64-1.18 (m, 14Н), 0.89-0.70 (m, 4Н), 0.68-0.57 (м, 2Н), 0.53-0.39 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 618,2988, обнаружено 619,5 (М+1)+; Время удержания: 2,37 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.38 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62-7.45 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H ), 6.95 (broad s, 1H), 6.70 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.04 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.91 (broad d, J=25.4, 13.2 Hz, 1H) , 3.74 (k, J=9.0, 8.4 Hz, 1H), 3.11 (broad s, 1H), 2.94 (broad d, J=13.5 Hz, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.642.54 (m, 1H), 2.22 (k, J=9.0, 8.2 Hz, 1H), 2.10 (broad s, 1H), 1.92-1.63 (m, 4H), 1.64-1.18 (m, 14H), 0.89-0.70 (m, 4H), 0.68-0.57 (m, 2H), 0.53-0.39 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 618.2988, detected 619.5 (M+1)+; Retention time: 2.37 min (LC method B).

Вторым элюируемым диастереомером был (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этил)-2оксопирролидин-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 178) (5,2 мг, 7%).The second diastereomer eluted was (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethyl)-2oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia- 3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2 ) (compound 178) (5.2 mg, 7%).

Ή ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12.38 (с, 1H), 7.67 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.62-7.45 (м, 2Н), 7.03 (д, J=7.0 Гц, 1H), 6.95 (broad s, 1H), 6.70 (д, J=8.6 Гц, 1H), 3.93 (т, J=9.3 Гц, 2Н), 3.82 (к, J=9.9, 8.9 Гц, 1H), 3.10 (ушир. с, 1H), 2.93 (ушир. д, J=13.0 Гц, 1H), 2.76-2.55 (м, 2Н), 2.31-2.17 (м, 1H), 2.09 (ушир. с, 1H), 1.86-1.63 (m, 4Н), 1.61-1.29 (m, 14Н), 0.86-0.73 (m, 4Н), 0.67-0.58 (м, 2Н), 0.51-0.40 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 618,2988, обнаружено 619,5 (М+1)+; Время удерживания: 2,37 мин (метод ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d6) δ 12.38 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62-7.45 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 6.95 (broad s, 1H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J=9.3 Hz, 2H), 3.82 (k, J=9.9, 8.9 Hz, 1H), 3.10 (broad .s, 1H), 2.93 (br.d, J=13.0 Hz, 1H), 2.76-2.55 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 1H), 2.09 (b.s, 1H), 1.86-1.63 (m, 4H), 1.61-1.29 (m, 14H), 0.86-0.73 (m, 4H), 0.67-0.58 (m, 2H), 0.51-0.40 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 618.2988, detected 619.5 (M+1)+; Retention time: 2.37 min (LC method B).

Пример 48: получение (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-2-оксопирролидин-1-ил]12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 1) (соединение 179) и (14S)-8-[3-(2{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 180)Example 48: Preparation of (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]12,12-dimethyl-2λ 6 -thia -3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 179) and (14S)-8-[3-(2{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4- trione (diastereomer 2) (compound 180)

Стадия 1: 3-(2-диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-илетокси)пирролидин-2-онStep 1: 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrrolidin-2-one

В колбу на 100 мл загружали в атмосфере азота 2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илетанол (502 мг, 65 мас.%, 2,361 ммоль) (содержит 35% мас./мас. остаточного тетрагидрофурана), 3-бромпирролидин-2-он (390 мг, 2,378 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (12 мл). Смесь охлаждали до -50°С, затем по каплям добавляли[бис(триметилсилил)амино]калий (10 мл 0,5 М в толуоле, 5,000 ммоль) и смесь перемешивали при -50°С в течение 15-20 мин, затем на ледяной бане при 0°С в течение 3 ч. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры (розоватая реакционная смесь). Через 14 ч смесь охлаж- 232 044967 дали до 0°С, затем к реакционной смеси добавляли ледяную уксусную кислоту (210 мкл, 3,693 ммоль), получая оранжевую суспензию. Добавляли солевой раствор (75 мл) и этилацетат (75 мл), и две фазы разделяли. Водную фазу далее экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворители выпаривали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-15% метанол в градиенте дихлорметана в течение 30 мин) с получением желаемого 3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илетокси)пирролидин-2-она (399 мг, 76%) в виде бледно-оранжевой смолы, которая медленно затвердевала.A 100 mL flask was charged under nitrogen atmosphere with 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethanol (502 mg, 65 wt%, 2.361 mmol) (contains 35% w/w residual tetrahydrofuran), 3-bromopyrrolidine -2-one (390 mg, 2.378 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (12 ml). The mixture was cooled to -50°C, then [bis(trimethylsilyl)amino]potassium (10 ml 0.5 M in toluene, 5,000 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at -50°C for 15-20 min, then ice bath at 0°C for 3 hours. The reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature (pinkish reaction mixture). After 14 h, the mixture was cooled to 0°C, then glacial acetic acid (210 μL, 3.693 mmol) was added to the reaction mixture to obtain an orange suspension. Saline (75 ml) and ethyl acetate (75 ml) were added and the two phases were separated. The aqueous phase was further extracted with ethyl acetate (2x25 ml). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and the solvents were evaporated. The crude residue was purified by silica gel chromatography (0-15% methanol in dichloromethane gradient over 30 min) to give the desired 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrrolidin-2-one (399 mg, 76 %) as a pale orange resin that hardened slowly.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.74 (broad s, 1H), 3.84 (дд, J=7.7, 7.1 Гц, 1H), 3.71 (дт, J=9.2, 6.7 Гц, 1H), 3.44 (дт, J=9.3, 6.8 Гц, 1H), 3.22-3.01 (м, 2Н), 2.27 (dtd, J=12.8, 7.4, 3.7 Гц, 1H), 1.78 (ddt, J=12.8, 8.4, 7.1 Гц, 1H), 1.57 (к, J=6.7 Гц, 2Н), 1.35 (т, J=6.6 Гц, 1H), 0.87-0.70 (m, 4Н), 0.67-0.55 (м, 2Н), 0.54-0.36 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 221,14159, обнаружено 222,2 (М+1)+; время удержания: 1,35 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (broad s, 1H), 3.84 (dd, J=7.7, 7.1 Hz, 1H), 3.71 (dt, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (dt , J=9.3, 6.8 Hz, 1H), 3.22-3.01 (m, 2H), 2.27 (dtd, J=12.8, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.78 (ddt, J=12.8, 8.4, 7.1 Hz, 1H ), 1.57 (k, J=6.7 Hz, 2H), 1.35 (t, J=6.6 Hz, 1H), 0.87-0.70 (m, 4H), 0.67-0.55 (m, 2H), 0.54-0.36 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 221.14159, detected 222.2 (M+1)+; retention time: 1.35 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил 2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)-2-оксо-пирролидин-1ил] пиридин-3 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)-2-oxo-pyrrolidin-1yl]pyridine-3-carboxylate

0% N N CI0% N N CI

СГ N CISG N CI

В колбу емкостью 100 мл загружали в атмосфере азота трет-бутил 2,6-дихлорпиридин-3карбоксилат (424 мг, 1,709 ммоль) и 3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илетокси)пирролидин-2-он (376 мг, 1,699 ммоль) в безводном N, N-диметилформамиде (4 мл). Добавляли карбонат калия (724 мг, 5,239 ммоль) (325 меш), а затем 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (62 мг, 0,5527 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Через 16 ч реакцию гасили добавлением воды (50 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и летучие вещества упаривали. Продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0 до 50% в течение 30 мин) в гексане. Чистые фракции собирали и растворители выпаривали, получая трет-бутил 2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)-2оксопирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (555 мг, 75%) в виде бесцветной смолы.Tert-butyl 2,6-dichloropyridine-3carboxylate (424 mg, 1.709 mmol) and 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrrolidin-2-one ( 376 mg, 1.699 mmol) in anhydrous N,N-dimethylformamide (4 ml). Potassium carbonate (724 mg, 5.239 mmol) (325 mesh) was added followed by 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (62 mg, 0.5527 mmol). The mixture was stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere. After 16 h, the reaction was quenched by adding water (50 ml) and then extracted with ethyl acetate (3x40 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the volatiles were evaporated. The product was purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of ethyl acetate (0 to 50% over 30 min) in hexane. The pure fractions were collected and the solvents were evaporated to give tert-butyl 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)-2oxopyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxylate (555 mg , 75%) in the form of a colorless resin.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.33 (д, J=8.6 Гц, 1H), 8.24 (д, J=8.6 Гц, 1H), 4.32 (дд, J=8.8, 7.9 Гц, 1H), 4.07-3.94 (м, 1H), 3.86-3.64 (м, 2Н), 3.56 (дт, J=9.2, 6.8 Гц, 1H), 2.49-2.38 (м, 1H), 1.89 (дк, J=12.5, 8.8 Гц, 1H), 1.62 (к, J=6.7 Гц, 2Н), 1.55 (с, 9Н), 1.39 (т, J=6.6 Гц, 1H), 0.88-0.71 (m, 4Н), 0.69-0.57 (м, 2Н), 0.46 (д, J=8.8 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 432,18158, обнаружено 433,3 (М+1)+; время удержания: 2,43 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J=8.8, 7.9 Hz, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.86-3.64 (m, 2H), 3.56 (dt, J=9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 1.89 (dk, J=12.5, 8.8 Hz, 1H), 1.62 (k, J=6.7 Hz, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.39 (t, J=6.6 Hz, 1H), 0.88-0.71 (m, 4H), 0.69-0.57 (m , 2H), 0.46 (d, J=8.8 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 432.18158, detected 433.3 (M+1) + ; retention time: 2.43 min (LC method B).

Стадия 3: 2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси)-2-оксо-пирролидин-1 -ил]пиридин-3карбоновая кислотаStep 3: 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl]pyridine-3carboxylic acid

N N CIN N CI

N N CIN N CI

Во флакон объемом 100 мл вносили трет-бутил 2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)2-оксо-пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (533 мг, 1,231 ммоль), дихлорметан (5 мл) и трифторуксусную кислоту (1,4 мл, 18,17 ммоль) (цвет быстро менялся на коричневый). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и гексанами, и летучие вещества упаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с дихлорметаном/гексанами и летучие вещества выпаривали (цикл повторялся 3 раза) с получением 2-хлор-6-[3-(2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)-2-оксо-пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота (479 мг, выход 103%, чистота 93%) в виде бледно-серого твердого вещества.Tert-butyl 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)2-oxo-pyrrolidin-1-yl]pyridin-3-carboxylate (533) was added to a 100 ml bottle mg, 1.231 mmol), dichloromethane (5 ml) and trifluoroacetic acid (1.4 ml, 18.17 mmol) (color quickly changed to brown). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and hexanes, and the volatiles were evaporated under reduced pressure. The residue was triturated with dichloromethane/hexanes and the volatiles were evaporated (the cycle was repeated 3 times) to give 2-chloro-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl ]pyridine-3-carboxylic acid (479 mg, 103% yield, 93% purity) as a pale gray solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.51 (с, 1H), 8.34 (д, J=8.6 Гц, 1H), 8.31 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.32 (т, J=8.3 Гц, 1H), 4.01 (ддд, J=11.2, 8.8, 2.8 Гц, 1H), 3.88-3.63 (м, 2Н), 3.56 (дт, J=9.3, 6.7 Гц, 1H), 2.47-2.37 (м, 1H), 1.89 (дк, J=12.2, 8.6 Гц, 1H), 1.62 (к, J=6.7 Гц, 2Н), 1.39 (т, J=6.5 Гц, 1H), 0.93-0.69 (m, 4Н), 0.69-0.56 (м, 2Н), 0.46 (д, J=8.6 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 376,119, обнаружено 377,1 (М+1)+; время удержания: 1,83 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J=11.2, 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.88-3.63 (m, 2H), 3.56 (dt, J=9.3, 6.7 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 1.89 (dk, J=12.2, 8.6 Hz, 1H), 1.62 (k, J=6.7 Hz, 2H), 1.39 (t, J=6.5 Hz, 1H), 0.93-0.69 (m, 4H), 0.69-0.56 (m, 2H), 0.46 (d, J=8.6 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 376.119, detected 377.1 (M+1) + ; retention time: 1.83 min (LC method B).

Стадия 4: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)-2-оксопирролидин-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин1-карбоксилатStep 4: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)-2-oxopyrrolidine- 1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine 1-carboxylate

- 233 044967- 233 044967

В круглодонную колбу объемом 100 мл загружали в атмосфере азота 2-хлор-6-[3-(2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)-2-оксопирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота (475 мг, 1,261 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (8 мл). Добавляли карбонилдиимидазол (225 мг, 1,388 ммоль) (свежеперекристаллизованный из тетрагидрофурана) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2. Добавляли еще 150 мг карбонилдиимидазола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В отдельной колбе на 20 мл раствор трет-бутил (4S)2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1 -карбоксилата (520 мг, 1,260 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл) получали в атмосфере азота и впоследствии добавляли с помощью шприца в раствор активированного сложного эфира. Через шприц добавляли 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,95 мл, 6,353 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Через 18 ч растворители удаляли при пониженном давлении и полученное густое масло обрабатывали этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл). Медленно добавляли водную хлористоводородную кислоту (1,4 мл 6 М, 8,400 ммоль) (конечный рН 5) и две фазы разделяли. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания растворителей остаток (1,34 г) растворяли в дихлорметане и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0 до 100% в течение 30 мин) в гексане, с получением все еще неочищенного продукта. Этот материал дополнительно очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетата (от 0 до 100% в течение 30 мин) в гексанах с получением трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-дисnиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)-2-оксопирролидин-1ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино] пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилата (449 мг, 46%) в виде белого пенистого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 770,3229, обнаружено 771,5 (М+1)+; время удержания: 2,43 мин (способ ЖХ В).2-chloro-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (475 mg) was charged into a 100 ml round bottom flask under nitrogen atmosphere , 1.261 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (8 ml). Carbonyldiimidazole (225 mg, 1.388 mmol) (freshly recrystallized from tetrahydrofuran) was added and the mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 2. Another 150 mg of carbonyldiimidazole was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. In a separate 20 ml flask, the solution tert-butyl (4S)2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (520 mg, 1.260 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (4 ml) prepared under a nitrogen atmosphere and subsequently added via syringe to the activated ester solution. 1,8Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (0.95 mL, 6.353 mmol) was added via syringe and the reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen overnight. After 18 hours, the solvents were removed under reduced pressure and the resulting thick oil was treated with ethyl acetate (30 ml) and water (30 ml). Aqueous hydrochloric acid (1.4 mL 6 M, 8,400 mmol) was added slowly (final pH 5) and the two phases were separated. The aqueous phase was again extracted with ethyl acetate (30 ml). The combined organic extracts were washed with brine (30 ml) and dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation of the solvents, the residue (1.34 g) was dissolved in dichloromethane and purified by flash silica gel chromatography using a gradient of ethyl acetate (0 to 100% over 30 min) in hexane to give the still crude product. This material was further purified by flash silica gel chromatography using a gradient of ethyl acetate (0 to 100% over 30 min) in hexanes to give tert-butyl(4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro- 6-[3-(2-disniro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)-2-oxopyrrolidin-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine -1-carboxylate (449 mg, 46%) as a white foamy solid. MS-ESI m/z calc. 770.3229, detected 771.5 (M+1)+; retention time: 2.43 min (LC method B).

Стадия 5: 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]nроnиламино]-2-пиридил]сульфонил]6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)-2-оксо-пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль)Step 5: 2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]nponylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]6-[3-(2-dispiro[ 2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt)

В 100 мл загружали трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]геnтан-7-илэтокси)-2оксопирролидин-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (440 мг, 0,5704 ммоль), дихлорметан (5 мл) и хлористоводородную кислоту (800 мкл 4M в диоксане, 3,200 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение почти 3 ч. Летучие вещества удаляли выпариванием под вакуумом. Остаток растирали с дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали. Операцию повторяли до получения белого твердого вещества. Сушка в вакууме дает 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2пиридил] сульфонил] -6-[3 -(2-диспиро[2.0.2.1] гептан-7-илэтокси)-2-оксопирролидин-1 -ил] пиридин-3 карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (453 мг, 107%) в виде белого твердого вещества. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.Tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]gentan-7-ylethoxy)-2oxopyrrolidine-1 was loaded into 100 ml -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (440 mg, 0.5704 mmol), dichloromethane (5 ml) and hydrochloric acid (800 µl 4M in dioxane, 3,200 mmol). The reaction was stirred at room temperature for almost 3 hours. Volatiles were removed by evaporation under vacuum. The residue was triturated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated. The operation was repeated until a white solid was obtained. Drying in vacuo gives 2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-(2-dispiro[ 2.0.2.1] heptan-7-ylethoxy)-2-oxopyrrolidin-1 -yl] pyridin-3 carboxamide (dihydrochloride salt) (453 mg, 107%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.75 (broad s, 1H), 9.12 (ушир. с, 1H), 8.99 (ушир. с, 1H), 8.32 (д, J=8.5 Гц, 1H), 8.02 (дд, J=8.5, 0.8 Гц, 1H), 7.61 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.26 (ушир. с, 1H) 7.19-7.11 (м, 1H), 6.75 (дд, J=8.5, 0.7 Гц, 1H), 4.32 (т, J=8.3 Гц, 1H), 3.97 (td, J=8.8, 8.3, 4.7 Гц, 1H), 3.84-3.65 (м, 2Н), 3.56 (дт, J=9.2, 6.7 Гц, 1H), 3.35-3.28 (м, 1H) 3.29-3.15 (м, 2Н), 2.88-2.73 (м, 1H), 2.49-2.25 (м, 2Н), 1.98-1.81 (м, 2Н), 1.62 (к, J=6.7 Гц, 2Н), 1.56-1.44 (m, 3Н), 1.44-1.33 (m, 6Н), 1.28-1.26 (m, 3Н), 0.82-0.76 (m, 4Н), 0.680.57 (м, 2Н), 0.53-0.39 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 670,27045, обнаружено 671,4 (М+1)+; время удержания: 1,65 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.75 (broad s, 1H), 9.12 (broad s, 1H), 8.99 (broad s, 1H), 8.32 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (broad s, 1H) 7.19-7.11 (m, 1H), 6.75 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.97 (td, J=8.8, 8.3, 4.7 Hz, 1H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.56 (dt , J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H) 3.29-3.15 (m, 2H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.49-2.25 (m, 2H), 1.98-1.81 ( m, 2H), 1.62 (k, J=6.7 Hz, 2H), 1.56-1.44 (m, 3H), 1.44-1.33 (m, 6H), 1.28-1.26 (m, 3H), 0.82-0.76 (m, 4H), 0.680.57 (m, 2H), 0.53-0.39 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 670.27045, detected 671.4 (M+1) + ; retention time: 1.65 min (LC method B).

Стадия 6: (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептαн-7-ил}этокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трионStep 6: (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptαn-7-yl}ethoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione

- 234 044967- 234 044967

В круглодонную колбу на 50 мл, оборудованную магнитной мешалкой, в атмосфере азота загружалиA 50 ml round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged under a nitrogen atmosphere.

2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилnирролидин-3-ил]проnилαмино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-(2 диспиро[2.0.2.1] гептан-7-илэтокси)-2 -оксопирролидин-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (446 мг, 0,5993 ммоль), безводный NMP (25 мл), безводный карбонат калия (615 мг, 4,450 ммоль) (325 меш). Смесь интенсивно перемешивали на сухой бане при 150°С в атмосфере азота в течение 14 ч, затем при 155°С в течение 3 ч, затем при 160°С в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в холодную воду (200 мл) и подкисляли, добавляя водную хлористоводородную кислоту (1,5 мл 6 М, 9,000 ммоль) (легкое пенообразование). Полученное твердое вещество фильтровали и недолго сушили на воздухе. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и полученный непрозрачный раствор декантировали для отделения оставшейся воды и сушили над сульфатом натрия. После концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент метанола (от 0 до 5% за 30 мин) в дихлорметане. Выпаривание растворителей с последующим растиранием в дихлорметане/гексанах и выпариванием растворителей дает (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (198 мг, 52%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 634,29376, обнаружено 635,4 (М+1)+; время удержания: 2,17 мин (способ ЖХ В).2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethyln-pyrrolidin-3-yl]pronylαamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-(2 dispiro[2.0.2.1 ] heptan-7-ylethoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (446 mg, 0.5993 mmol), anhydrous NMP (25 ml), anhydrous potassium carbonate (615 mg, 4.450 mmol) (325 mesh). The mixture was vigorously stirred in a dry bath at 150°C under a nitrogen atmosphere for 14 hours, then at 155°C for 3 hours, then at 160°C for 3.5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into cold water (200 ml) and acidified by adding aqueous hydrochloric acid (1.5 ml 6 M, 9,000 mmol) (slight foaming). The resulting solid was filtered and air dried briefly. The solid was dissolved in dichloromethane and the resulting opaque solution was decanted to remove the remaining water and dried over sodium sulfate. After concentration, the residue was purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of methanol (0 to 5% over 30 min) in dichloromethane. Evaporation of the solvents followed by trituration in dichloromethane/hexanes and evaporation of the solvents gives (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)2-oxopyrrolidin-1-yl]-12 ,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20- hexaene-2,2,4-trione (198 mg, 52%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 634.29376, detected 635.4 (M+1)+; retention time: 2.17 min (LC method B).

Стадия 7: (148)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 179) и (148)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7ил}этокси)-2-оксопирролидин-1 -ил] -12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23 -пентаазатетрациклоStep 7: (148)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12dimethyl-2X 6 -thia-3 ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 179) and (148)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7yl}ethoxy)-2-oxopyrrolidin-1 -yl]-12,12-dimethyl-2X 6 -thia -3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo

[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 180) diastereomer 1 diastereomer 2 (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (200 мг, 0,3088 ммоль) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием колонки ChiralPak OJ-H (250x10 мм) (размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 20% ацетонитрила/метанола (90:10)/80% диоксида углерода при 10 мл/мин за 8,0 мин [объем инъекции=70 мкл раствора 24 мг/мл в ацетонитриле/метаноле/диметилсульфоксиде (85:9:6)], что дает в качестве первого элюируемого диастереомера (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептαн-7-ил}этокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 179) (86 мг, 43%, >98% ее) в виде белого твердого вещества, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12.43 (с, 1H), 7.70 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.57 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.51 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.04 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.96 (д, J=9.0 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.22 (т, J=7.9 Гц, 1H), 4.02 (ддд, J=10.9, 8.6, 3.2 Гц, 1H), 3.91 (к, J=11.4 Гц, 1H), 3.79 (дт, J=9.2, 6.7 Гц, 1H), 3.70 (дт, J=10.5, 7.5 Гц, 1H), 3.55 (дт, J=9.2, 6.7 Гц, 1H), 3.18-3.06 (м, 1H), 2.94 (д, J=13.2 Гц, 1H), 2.76-2.62 (м, 1H), 2.40 (dtd, J=12.3, 7.2, 2.9 Гц, 1H), 2.18-2.01 (м, 1H), 1.97-1.86 (м, 1H), 1.82 (дд, J=12.1, 5.4 Гц, 1H), 1.79-1.68 (м, 1H), 1.62 (к, J=6.7 Гц, 4Н) (actually two triplets, 2 X 2Н), 1.57 (с, 3Н), 1.55-1.49 (м, 1H), 1.46 (с, 3Н), 1.38 (т, J=6.5 Гц, 1H), 1.30-1.23 (м, 1H), 0.84-0.77 (m, 4Н), 0.67-0.57 (м, 2Н), 0.50-0.41 (м, 2Н); МС-ИЭР m/z расч. 634,29376, обнаружено 635,4 (М+1)+; Время удержания: 2,19 мин (метод ЖХ В); и в качестве второго элюируемого диастереомера (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)2-оксопирролидин-1 -ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 180) (76 мг, 38%,> 98% ее) в виде белого твердого вещества;[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 180) diastereomer 1 diastereomer 2 (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9, 11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (200 mg, 0 .3088 mmol) was subjected to chiral separation by SLC chromatography using a ChiralPak OJ-H (250x10 mm) column (particle size 5 μm) with a mobile phase of 20% acetonitrile/methanol (90:10)/80% carbon dioxide at 10 ml /min for 8.0 min [injection volume = 70 μl of a 24 mg/ml solution in acetonitrile/methanol/dimethyl sulfoxide (85:9:6)], giving as the first diastereomer (14S)-8-[3-( 2-{dispiro[2.0.2.1]heptαn-7-yl}ethoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 179) (86 mg, 43%, >98 % ee) as a white solid, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 12.43 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 7.2 Hz , 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H ), 4.22 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J=10.9, 8.6, 3.2 Hz, 1H), 3.91 (k, J=11.4 Hz, 1H), 3.79 (dt, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.70 (dt, J=10.5, 7.5 Hz, 1H), 3.55 (dt, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.94 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.40 (dtd, J=12.3, 7.2, 2.9 Hz, 1H), 2.18-2.01 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.82 ( dd, J=12.1, 5.4 Hz, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.62 (k, J=6.7 Hz, 4H) (actually two triplets, 2 X 2H), 1.57 (s, 3H), 1.55 -1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.38 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 0.84-0.77 (m, 4H), 0.67-0.57 (m , 2H), 0.50-0.41 (m, 2H); MS-ESI m/z calc. 634.29376, detected 635.4 (M+1)+; Retention time: 2.19 min (LC method B); and as the second eluting diastereomer (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)2-oxopyrrolidin-1 -yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 180) (76 mg, 38%, >98% ee) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12.41 (с, 1H), 7.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.57 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.52 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.04 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.96 (с, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.27 (т, J=8.2 Гц, 1H), 3.91 (т, J=9.9 Гц, 2Н), 3.78 (т, J=8.2 Гц, 2Н), 3.54 (к, J=8.2 Гц, 1H), 3.14-3.04 (м, 1H), 2.98-2.89 (м, 1H),1H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ 12.41 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.91 ( t, J=9.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.54 (k, J=8.2 Hz, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H ),

- 235 044967- 235 044967

2.72-2.63 (м, 1H), 2.16-2.03 (м, 1H), 1.89-1.72 (m, 3Н), 1.61 (two triplets, 2 X 2Н), 1.57 (с, 3Н), 1.53-1.48 (м,2.72-2.63 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.61 (two triplets, 2 X 2H), 1.57 (s, 3H), 1.53-1.48 (m,

1H), 1.46 (с, 3Н), 1.41-1.35 (м, 1H), 1.35-1.19 (м, 2Н), 0.83-0.76 (m, 4Н), 0.62 (д, J=8.9 Гц, 2Н), 0.46 (д,1H), 1.46 (s, 3H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 4H), 0.62 (d, J=8.9 Hz, 2H), 0.46 (d,

J=8.8 Гц, 2Н); МС-ИЭР m/z расч. 634,29376, обнаружено 635,4 (М+1)+; Время удержания: 2,18 мин (метод ЖХ В).J=8.8 Hz, 2H); MS-ESI m/z calc. 634.29376, detected 635.4 (M+1)+; Retention time: 2.18 min (LC method B).

Пример 49: получение (14S)-12,12-диметил-8-{3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]-1Нпиразол-1-ил}-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 185)Example 49: preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-{3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]-1Hpyrazol-1-yl}-2X 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 185)

Стадия 1: 1-хлор-2,2,3,3-тетраметил-1-(1,2,2-трихлорвинил)циклопропанStep 1: 1-chloro-2,2,3,3-tetramethyl-1-(1,2,2-trichlorovinyl)cyclopropane

В сосуд для микроволновой печи добавляли 2,3-диметилбут-2-ен (20,5 мл, 172,5 ммоль) и 1,2,3,3тетрахлорциклопропен (29,1 г, 163,6 ммоль). Реакционный флакон герметично закрыли и нагревали при 155°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и переносили в колбу. Неочищенную реакционную смесь подвергали перегонке из колбы в колбу в вакууме при 195°С с получением 1-хлор-2,2,3,3-тетраметил-1-(1,2,2-трихлорвинил)циклопропана (37,49 г, 87%) в виде оранжевой жидкости.2,3-Dimethylbut-2-ene (20.5 mL, 172.5 mmol) and 1,2,3,3tetrachlorocyclopropene (29.1 g, 163.6 mmol) were added to a microwave-safe vessel. The reaction vial was sealed and heated at 155°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and transferred to a flask. The crude reaction mixture was flask-to-flask distilled in vacuo at 195°C to give 1-chloro-2,2,3,3-tetramethyl-1-(1,2,2-trichlorovinyl)cyclopropane (37.49 g, 87 %) in the form of an orange liquid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 1,25 (с, 3Н), 1,22 (с, 3Н), 1,20 (с, 3Н), 1,18 (с, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1.25 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).

Стадия 2: 3-этинил-1,1,2,2-тетраметилциклопропанStep 2: 3-ethynyl-1,1,2,2-tetramethylcyclopropane

В круглодонную колбу на 500 мл добавляли 1-хлор-2,2,3,3-тетраметил-1-(1,2,2трихлорвинил)циклопропан (17,4 г, 66,41 ммоль) и диэтиловый эфир (300 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С и перемешивали в течение 15 мин. Раствор н-бутиллития (118 мл 2,5 М, 295,0 ммоль) добавляли по каплям в течение 30 мин и давали смеси возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -10°С и по каплям добавляли воду (35 мл, 1,943 моль) и позволяли смеси перемешиваться и нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали эфиром, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенную реакционную смесь очищали перегонкой при 80°С в вакууме, получая 3-этинил-1,1,2,2-тетраметилциклопропан (6,059 г, 75%).1-Chloro-2,2,3,3-tetramethyl-1-(1,2,2trichlorovinyl)cyclopropane (17.4 g, 66.41 mmol) and diethyl ether (300 mL) were added to a 500 mL round bottom flask. The reaction mixture was cooled to -78°C and stirred for 15 minutes. n-Butyllithium solution (118 mL 2.5 M, 295.0 mmol) was added dropwise over 30 min and the mixture was allowed to warm to room temperature over 2 h and stirred at room temperature for an additional 1 h. The reaction mixture was cooled to -10°C and water (35 ml, 1.943 mol) was added dropwise and the mixture was allowed to stir and warm to room temperature over 30 minutes. The reaction mixture was extracted with ether, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude reaction mixture was purified by distillation at 80°C in vacuo to give 3-ethynyl-1,1,2,2-tetramethylcyclopropane (6.059 g, 75%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 1,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 1,11 (д, J=3,8 Гц, 12Н), 0,86 (д, J=0,9 Гц, 1H).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1.96 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.11 (d, J=3.8 Hz, 12H), 0.86 (d, J =0.9 Hz, 1H).

Стадия 3: 2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этанолStep 3: 2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethanol

В сухую круглодонную колбу добавляли 3-этинил-1,1,2,2-тетраметилциклопропан (4,1 г, 33,55Add 3-ethynyl-1,1,2,2-tetramethylcyclopropane (4.1 g, 33.55

- 236 044967 ммоль) и тетрагидрофуран (25 мл). Реакционную смесь охлаждали на бане -30°С в течение 5 мин. По каплям добавляли раствор борана в тетрагидрофуране (33,6 мл 1 М, 33,60 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до -10°С и осторожно добавляли гидроксид натрия (28,5 мл, 6 М, 171,0 ммоль), а затем перекись водорода (38 мл, 30% мас./об., 335,1 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 30 мин при нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали эфиром, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая неочищенный промежуточный альдегид. К неочищенному альдегиду добавляли метанол (40 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и порциями добавляли боргидрид натрия (2,54 г, 67,14 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 1 ч при нагревании до комнатной температуры. Реакцию гасили раствором насыщенного хлорида аммония и солевого раствора и экстрагировали эфиром. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая 2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропшфтанол (1,800 г, 38%) в виде масла.- 236 044967 mmol) and tetrahydrofuran (25 ml). The reaction mixture was cooled in a -30°C bath for 5 minutes. A solution of borane in tetrahydrofuran (33.6 mL of 1 M, 33.60 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 30 minutes. The reaction mixture was cooled to -10°C and sodium hydroxide (28.5 ml, 6 M, 171.0 mmol) followed by hydrogen peroxide (38 ml, 30% w/v, 335.1 mmol) was carefully added. The reaction mixture was allowed to stir for 30 minutes while warming to room temperature. The reaction mixture was extracted with ether, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give the crude aldehyde intermediate. Methanol (40 ml) was added to the crude aldehyde. The reaction mixture was cooled to 0°C and sodium borohydride (2.54 g, 67.14 mmol) was added in portions. The reaction mixture was allowed to stir for 1 hour while warming to room temperature. The reaction was quenched with a solution of saturated ammonium chloride and brine and extracted with ether. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropanol (1.800 g, 38%) as an oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.64 (т, J=6.9 Гц, 2Н), 1.54 (к, J=7.0 Гц, 2Н), 1.06 (s, 6H), 0.93 (s, 6H), 0.13 (т, J=7.1 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 142.13577, найдено 143.1 (М+1)+; Время удержания: 1.49 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.64 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.54 (k, J=7.0 Hz, 2H), 1.06 (s, 6H), 0.93 (s, 6H), 0.13 (t, J=7.1 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 142.13577, found 143.1 (M+1)+; Retention time: 1.49 min (LC method B).

Стадия 4: трет-бутил 3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1-карбоксилатStep 4: tert-butyl 3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazole-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-5-оксо-1H-пиразол-2-кαрбоксилатα (884 мг, 4,799 ммоль) и 2-(2,2,3,3тетраметилциклопропил)этанола (650 мг, 4,570 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли трифенилфосфин (1,26 г, 4,804 ммоль). К смеси медленно добавляли диизопропилазодикарбоксилат (970 мг, 4,797 ммоль) по каплям в течение 2 мин при комнатной температуре (отмечен экзотермический эффект). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Тетрагидрофуран удаляли в вакууме, добавляли толуол (30 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Осадка не наблюдали, и смесь упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0 до 50% этилацетата в гексане) с получением трет-бутил-3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1-карбоксилат (700 мг, 50%).To a solution of tert-butyl-5-oxo-1H-pyrazole-2-carboxylateα (884 mg, 4.799 mmol) and 2-(2,2,3,3tetramethylcyclopropyl)ethanol (650 mg, 4.570 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) triphenylphosphine (1.26 g, 4.804 mmol) was added. Diisopropyl azodicarboxylate (970 mg, 4.797 mmol) was slowly added dropwise to the mixture over 2 min at room temperature (exothermic effect noted). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Tetrahydrofuran was removed in vacuo, toluene (30 ml) was added and the mixture was stirred overnight. No precipitate was observed and the mixture was evaporated and purified by silica gel chromatography (0 to 50% ethyl acetate in hexane gradient) to give tert-butyl-3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazole-1 -carboxylate (700 mg, 50%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.82 (д, J=2.9 Гц, 1H), 5.86 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.27 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 1.72 (к, J=7.2 Гц, 2Н), 1.61 (s, 10H), 1.05 (s, 6H), 0.95 (s, 6H), 0.22 (т, J=7.2 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 308.21, найдено 309.24 (М+1)+; Время удержания: 0.89 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.82 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.86 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.72 (k , J=7.2 Hz, 2H), 1.61 (s, 10H), 1.05 (s, 6H), 0.95 (s, 6H), 0.22 (t, J=7.2 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 308.21, found 309.24 (M+1) + ; Retention time: 0.89 min (LC method A).

Стадия 5: 3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]-1Н-пиразолStep 5: 3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]-1H-pyrazole

К раствору трет-бутил-3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1-карбоксилата (700 мг, 2,270 ммоль) в метаноле (7,0 мл) добавляли гидроксид натрия (2,35 мл 2 М, 4,700 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Большую часть метанола удаляли in vacuo, а остаток разбавляли водой (14 мл) и водной хлористоводородной кислотой (4,5 мл 1 М, 4,500 ммоль). Смесь экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая бледно-желтое масло, 3[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]-1Н-пиразол (471 мг, 100%), который использовали непосредственно на следующей стадии. МС-ИЭР m/z расч. 208,15756, обнаружено 209,2 (М+1)+; Время удержания: 1,77 мин (способ ЖХ Е).Sodium hydroxide (2, 35 ml 2M, 4.700 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. Most of the methanol was removed in vacuo and the residue was diluted with water (14 ml) and aqueous hydrochloric acid (4.5 ml of 1 M, 4,500 mmol). The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a pale yellow oil, 3[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]-1H-pyrazole ( 471 mg, 100%), which was used directly in the next step. MS-ESI m/z calc. 208.15756, detected 209.2 (M+1) + ; Retention time: 1.77 min (LC method E).

Стадия 6: этил 2-хлор-6-[3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилат оStep 6: Ethyl 2-chloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylate o

Этил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (494 мг, 2,245 ммоль), 3-[2-(2,2,3,3тетраметилциклопропил)этокси]-1H-пиразол (471 мг, 2,261 ммоль) и карбонат калия (373 мг, 2,699 ммоль) объединяли в безводном диметилсульфоксиде (10 мл). Добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (50,5 мг, 0,4502 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (16 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное белоеEthyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (494 mg, 2.245 mmol), 3-[2-(2,2,3,3tetramethylcyclopropyl)ethoxy]-1H-pyrazole (471 mg, 2.261 mmol) and potassium carbonate (373 mg, 2.699 mmol) were combined in anhydrous dimethyl sulfoxide (10 ml). 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane (50.5 mg, 0.4502 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water (16 ml) and stirred for 15 min. The resulting white

- 237 044967 твердое вещество собрали фильтрацией и промывали водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали и упаривали, получая в виде грязно-белого твердого вещества этил-2-хлор-6-[3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилат (800 мг, 91%).- 237 044967 the solid was collected by filtration and washed with water. The solid was dissolved in dichloromethane and dried over sodium sulfate. The mixture was filtered and evaporated to give ethyl 2-chloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate as an off-white solid. 800 mg, 91%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.36 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.27 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.72 (д, J=8.5 Гц, 1H), 5.97 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.41 (к, J=7.2 Гц, 2Н), 4.25 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 1.77 (к, J=7.2 Гц, 2Н), 1.42 (т, J=7.2 Гц, 3Н), 1.08 (s, 6H), 0.97 (s, 6Н), 0.25 (т, J=7.2 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 391,16626, обнаружено 392,2 (М+1)+; время удержания: 2,25 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.36 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.97 (d , J=2.9 Hz, 1H), 4.41 (k, J=7.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.77 (k, J=7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H), 0.97 (s, 6H), 0.25 (t, J=7.2 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 391.16626, detected 392.2 (M+1)+; retention time: 2.25 min (LC method E).

Стадия 7: 2-хлор-6-[3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновая кислотаStep 7: 2-chloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylic acid

Этил-2-хлор-6-[3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (800 мг, 2,041 ммоль) в тетрагидрофуране (4,000 мл) и этанол (1600 мл) обрабатывали гидроксидом натрия (2,0 мл 2 М, 4,000 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении и раствор подкисляли медленным добавлением лимонной кислоты (8,0 мл, 10% мас./об., 4,164 ммоль) при охлаждении льдом. Образовавшуюся густую суспензию (~ рН 3) перемешивали на ледяной бане в течение 1 ч, фильтровали и промывали избытком воды. Собранное твердое вещество полностью растворяли в дихлорметане, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха, используя толуол в качестве азеотропа, а затем сушили in vacuo в течение 21 ч с получением 2-хлор-6-[3-[2-(2,2,3,3тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (710 мг, 96%) в виде бело го твердого вещества.Ethyl 2-chloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate (800 mg, 2.041 mmol) in tetrahydrofuran (4,000 ml ) and ethanol (1600 ml) were treated with sodium hydroxide (2.0 ml 2 M, 4,000 mmol) and the solution was stirred at room temperature for 1 hour. Most of the solvent was removed under reduced pressure and the solution was acidified by slow addition of citric acid (8.0 ml, 10% w/v, 4.164 mmol) with ice cooling. The resulting thick suspension (~ pH 3) was stirred in an ice bath for 1 hour, filtered and washed with excess water. The collected solid was completely dissolved in dichloromethane, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness using toluene as an azeotrope, and then dried in vacuo for 21 hours to give 2-chloro-6-[3-[2-(2. 2,3,3tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (710 mg, 96%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.56 (с, 1H), 8.52-8.29 (м, 2Н), 7.72 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.23 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 1.72 (к, J=7.0 Гц, 2Н), 1.04 (s, 6H), 0.95 (s, 6H), 0.27 (т, J=7.2 Гц, 1Н).МСИЭР m/z расч. 363,13498, обнаружено 364,2 (М+1)+; время удержания: 2,35 мин (способ ЖХ G).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.56 (s, 1H), 8.52-8.29 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.8 Hz, 1H ), 4.23 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.72 (k, J=7.0 Hz, 2H), 1.04 (s, 6H), 0.95 (s, 6H), 0.27 (t, J=7.2 Hz, 1H ).MSIE m/z calc. 363.13498, detected 364.2 (M+1) + ; retention time: 2.35 min (LC method G).

Стадия 8: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилатStep 8: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazol1-yl] pyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate

2-Хлор-6-[3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (255 мг, 0,7009 ммоль) и карбонил диимидазол (125 мг, 0,7709 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (5,738 мл) и перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Добавляли трет-бутил (4S)-2,2диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (350 мг, 0.8484 ммоль), а затем безводный 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (275 мкл, 1.839 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органическую фазу отделяют, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 80% этилацетата в гексанах с получением трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата(261 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 757,3388, обнаружено 758,5 (М+1)+; время удержания: 2,43 мин (способ ЖХ G).2-Chloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (255 mg, 0.7009 mmol) and carbonyl diimidazole ( 125 mg, 0.7709 mmol) were combined in tetrahydrofuran (5.738 ml) and stirred for 90 min at room temperature. Tert-butyl (4S)-2,2dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (350 mg, 0.8484 mmol) was added followed by anhydrous 1,8 -diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (275 μl, 1.839 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then with brine. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure, then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 80% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl (4S)-4-[3- [[6-[[2-chloro-6-[3-[2(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl ]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (261 mg, 49%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 757.3388, detected 758.5 (M+1) + ; retention time: 2.43 min (LC method G).

Стадия 9: (14S)-12,12-диметил-8-{3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]-1H-пиразол-1-ил}2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4трион (соединение 185)Step 9: (14S)-12,12-dimethyl-8-{3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]-1H-pyrazol-1-yl}2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (compound 185)

- 238 044967- 238 044967

трет-Бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (115 мг, 0,1516 ммоль), карбонат калия (125 мг, 0,9045 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (4 мл) объединяли во флаконе, продували азотом, закрывали крышкой, нагревали до 160°С и перемешивали в течение 72 ч. Охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали насыщ. водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 70% этилацетата в гексанах, с получением в виде грязно-белого твердого вещества (14Б)-12,12-диметил -8-{3-[2-(2,2,3,3тетраметилциклопропил)этокси]-1H-пиразол-1-ил}-2λб-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (соединение 185) (18,14 мг, 19%).tert-Butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3 -carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (115 mg, 0.1516 mmol), potassium carbonate (125 mg, 0.9045 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (4 ml) were combined in a vial, purged with nitrogen, capped, heated to 160°C and stirred for 72 hours. Cooled to room temperature. The mixture was filtered and the filtrate was diluted with ethyl acetate and washed with sat. aqueous sodium bicarbonate solution and then saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 70% ethyl acetate in hexanes to give (14B)-12,12-dimethyl - as an off-white solid. 8-{3-[2-(2,2,3,3tetramethylcyclopropyl)ethoxy]-1H-pyrazol-1-yl}-2λ b -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05, 10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 185) (18.14 mg, 19%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.96 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.07 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.607.49 (м, 2Н), 7.36-7.23 (м, 2Н), 6.56 (д, J=8.0 Гц, 1H), 5.92 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.82-4.58 (м, 1H), 4.25 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 4.00-3.76 (м, 1H), 3.35 (т, J=8.8 Гц, 1H), 3.17 (д, J=14.3 Гц, 1H), 3.07 (т, J=9.8 Гц, 1H), 2.73-2.50 (м, 1H), 2.09 (дд, J=12.3, 7.9 Гц, 1H), 1.76 (к, J=7.1 Гц, 2Н), 1.65-1.59 (m, 6Н), 1.53-1.41 (м, 2Н), 1.08 (s, 6H), 0.97 (s, 6Н), 0.90-0.81 (м, 2Н), 0.25 (т, J=7.2 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 621,30975, обнаружено 622,2 (М+1)+; время удержания: 2,22 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.96 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.607.49 (m, 2H) , 7.36-7.23 (m, 2H), 6.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.82-4.58 (m, 1H), 4.25 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.00-3.76 (m, 1H), 3.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.07 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.73-2.50 (m, 1H), 2.09 (dd, J=12.3, 7.9 Hz, 1H), 1.76 (k, J=7.1 Hz, 2H), 1.65-1.59 (m, 6H), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.97 (s, 6H), 0.90-0.81 (m, 2H), 0.25 (t, J=7.2 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 621.30975, detected 622.2 (M+1)+; retention time: 2.22 min (LC method B).

Пример 50: получение (18S)-4-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1H-пиразол-1-ил]-20,20диметил-10Хб-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен8,10,10-трион (соединение 187)Example 50: Preparation of (18S)-4-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20dimethyl-10X b -thia- 1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (compound 187)

Стадия 1: трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

АР АРAR AR

V % an- V4 HiN' ΤΛV % an- V4 HiN ' ΤΛ

N-Μ nNN-Μ n N

Подвергали рацемический трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-(3-сульфамоилпиразол-1ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (3.24 г, 8.383 ммоль) хиральному разделению посредством СКЖ хроматографии с использованием ChiralPak IG (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с 28% метанола/72% диоксида углерода в качестве подвижной фазы при 70 мл/мин в течение 14,0 мин (объем впрыска=500 мкл раствора 32 мг/мл в метаноле с получением второго элюированного энантиомера, третбутил (48)-2,2-диметил-4-[3-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилата (1.45 г, 90%).Racemic tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-(3-sulfamoylpyrazol-1yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (3.24 g, 8.383 mmol) was chirally separated by SLC chromatography using ChiralPak IG (250x21 column, 2 mm, particle size 5 μm) with 28% methanol/72% carbon dioxide as mobile phase at 70 ml/min for 14.0 min (injection volume = 500 μl of a 32 mg/ml solution in methanol to obtain the second enantiomer eluted , tert-butyl (48)-2,2-dimethyl-4-[3-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (1.45 g, 90%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7.42 (д, J=2.4 Гц, 1H), 6.72 (д, J=2.5 Гц, 1H), 5.08 (с, 2Н), 4.22-4.12 (м, 2Н), 3.64 (т, J=9.1 Гц, 1H), 2.80 (т, J=10.8 Гц, 1H), 2.05 (с, 1H), 1.99-1.80 (m, 3Н), 1.58 (с, 1H), 1.45 (д, J=2.3 Гц, 9Н), 1.40 (д, J=11.4 Гц, 4Н), 1.27 (s, 4H). МС-ИЭР m/z расч. 386,19876, обнаружено 387,1 (М+1)+; вре- 239 044967 мя удержания: 1,52 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.64 (t, J=9.1 Hz, 1H), 2.80 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.99-1.80 (m, 3H), 1.58 (s, 1H), 1.45 (d, J=2.3 Hz, 9H), 1.40 (d, J=11.4 Hz, 4H), 1.27 (s, 4H). MS-ESI m/z calc. 386.19876, detected 387.1 (M+1) + ; retention time: 239 044967 1.52 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил (4S)-4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl (4S)-4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridin- 3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-(2-диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновую кислоту (1.35 г, 3.752 ммоль) и карбонил диимидазол (761,1 мг, 4,694 ммоль) (свежеперекристаллизованный из тетрагидрофурана, промывали холодным эфиром и сушили под высоким вакуумом) объединяли в тетрагидрофуране (17,55 мл) и перемешивали в течение 50 мин при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил (48)-2,2-диметил-4-[3-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (1,45 г, 3,752 ммоль) в тетрагидрофуране (6,75 мл), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,857 г, 18,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Тетрагидрофу ран удаляли с помощью роторного испарителя, растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (1X), затем солевым раствором (1X), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества, которое хроматографировали на колонке обращенной фазы 275g C18, элюируя градиентом от 50 до 100% ацетонитрил/вода. Продукт элюировали как в чистых фракциях, так и в смешанных фракциях с исходной кислотой. Чистые фракции объединяли, концентрировали, затем распределяли между 6 н. хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Слои разделяли, водный слой еще раз промывали этилацетатом, затем объединяли органические фазы, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества. Смешанные фракции из колонки с обращенной фазой объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между 6 н. хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Слои разделяли, водный слой еще раз промывали этилацетатом, затем объединяли органические фазы, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества, которое хроматографировали на колонке с обращенной фазой 275 г C18, элюируя градиентом от 50 до 100%. ацетонитрил/вода. Чистые фракции объединяли, концентрировали и добавляли к очищенному материалу из первой колонки с получением третбутил (4S)-4-[3-[3 - [[2-хлор-6-[3 -(2-диспиро[2.0.2.1] гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил]пиридин-3 карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (1,96 г, 72%).2-Chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (1.35 g, 3.752 mmol) and carbonyl diimidazole (761.1 mg, 4.694 mmol) (freshly recrystallized from tetrahydrofuran, washed with cold ether and dried under high vacuum) were combined in tetrahydrofuran (17.55 ml) and stirred for 50 min at room temperature. Then tert-butyl (48)-2,2-dimethyl-4-[3-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (1.45 g, 3.752 mmol) in tetrahydrofuran (6, 75 ml), then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (2.857 g, 18.77 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Tetrahydrofuran was removed using a rotary evaporator, dissolved in ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride (1X), then with brine (1X), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a white solid, which was chromatographed on a 275 g C 18 reverse phase column, eluting with a gradient of 50 to 100 % acetonitrile/water. The product was eluted in both pure fractions and mixed fractions with the starting acid. Pure fractions were pooled, concentrated, then partitioned between 6 N. hydrochloric acid and ethyl acetate. The layers were separated, the aqueous layer was washed again with ethyl acetate, then the organic phases were combined, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a white solid. The mixed fractions from the reverse phase column were combined and concentrated under reduced pressure. The residue was distributed between 6 n. hydrochloric acid and ethyl acetate. The layers were separated, the aqueous layer was washed again with ethyl acetate, then the organic phases were combined, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a white solid, which was chromatographed on a 275 g C 18 reverse phase column, eluting with a 50 to 100% gradient. acetonitrile/water. The pure fractions were combined, concentrated and added to the purified material from the first column to give tert-butyl (4S)-4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptane- 7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3 carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (1.96 g, 72%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.50 (с, 1H), 8.30 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.26 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.75 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.47 (д, J=2.4 Гц, 1H), 7.05 (д, J=2.4 Гц, 1H), 5.96 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.25 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 4.20 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 3.66 (с, 1H), 2.83 (т, J=10.6 Гц, 1H), 2.06 (д, J=9.7 Гц, 1H), 1.90 (р, J=7.2 Гц, 5Н), 1.48 (т, J=6.7 Гц, 2Н), 1.44 (с, 9Н), 1.37 (с, 3Н), 1.35-1.29 (м, 2Н), 1.26 (с, 3Н), 0.87-0.82 (m, 4Н), 0.69-0.64 (м, 2Н), 0.51 (д, J=8.8 Гц, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.25 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 4.20 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.83 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.06 (d, J=9.7 Hz, 1H), 1.90 (p, J= 7.2 Hz, 5H), 1.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.87- 0.82 (m, 4H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.51 (d, J=8.8 Hz, 2H).

МС-ИЭР m/z расч. 727,2919, обнаружено 728,1 (М+1)+; время удержания: 0,91 мин (способ ЖХ А).MS-ESI m/z calc. 727.2919, detected 728.1 (M+1)+; retention time: 0.91 min (LC method A).

Стадия 3: 2-χλορ-Ν-[ 1-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропил]пиразол-3-ил]сульфонил-6-[3(2-диспиро [2.0.2.1] гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамидStep 3: 2-χλορ-Ν-[1-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propyl]pyrazol-3-yl]sulfonyl-6-[3(2-dispiro[2.0 .2.1] heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1 -yl] pyridin-3-carboxamide

трет-Бутил (4S)-4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (1,96 г, 2,691 ммоль) растворяли в дихлорметане (8,553 мл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (8,291 мл, 107,6 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом, содержащим немного метанола для обеспечения растворимости, и разделяли слои. Органический слой концентрировали на роторном испарителе с последующим использованием высоковакуумного насоса, получая 2-хлор-N-[1-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропил]пиразол-3ил]сульфонил-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илетокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (1,84 г, 109%) в виде желтого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 627,23944, обнаружено 628,1 (М+1)+; время удержания: 0,65 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl (4S)-4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl ]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.96 g, 2.691 mmol) was dissolved in dichloromethane (8.553 ml) and trifluoroacetic acid (8.291 ml, 107.6 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, treated with saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate containing a little methanol to ensure solubility, and the layers were separated. The organic layer was concentrated on a rotary evaporator followed by high vacuum pump to obtain 2-chloro-N-[1-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propyl]pyrazol-3yl]sulfonyl-6- [3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (1.84 g, 109%) as a yellow solid. MS-ESI m/z calc. 627.23944, detected 628.1 (M+1) + ; retention time: 0.65 min (LC method A).

Стадия 4: (18S)-4-[3-(2-{диспиро[2.O.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1H-пиразол-1-ил]-2O,20-диметил-1Oλ6- 240 044967 тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.П1,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 187)Step 4: (18S)-4-[3-(2-{dispiro[2.O.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-2O,20-dimethyl-1Oλ 6 - 240 044967 thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.P1,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10- trion (compound 187)

Объединяли 2-хлор-N-[1-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропил]пиразол-3-ил]сульфонил-6[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (1,69 г, 2,690 ммоль), карбонат калия (1,859 г, 13,45 ммоль), фторид цезия (614,9 мг, 4,048 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (102,5 мл) во флаконе, продували азотом, закрывали крышкой, нагревали до 155°С и перемешивали в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры и смесь фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, упаривали и затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением в виде белого твердого вещества (18S)-4-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1ил]-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12пентаен-8,10,10-трион (соединение 187) (1,14 г, 72%).Combined 2-chloro-N-[1-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propyl]pyrazol-3-yl]sulfonyl-6[3-(2-dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (1.69 g, 2.690 mmol), potassium carbonate (1.859 g, 13.45 mmol), cesium fluoride (614.9 mg, 4.048 mmol ), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (102.5 ml) in a vial, purged with nitrogen, capped, heated to 155°C and stirred for 18 hours. Cooled to room temperature and the mixture was filtered, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous solution sodium bicarbonate and then saline. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, evaporated and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give (18S)-4-[3-(2-{dispiro[2.0) as a white solid .2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02.7] docose-2,4,6,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (compound 187) (1.14 g, 72%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.69 (с, 1H), 8.17 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.00 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.71 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.91-6.84 (м, 2Н), 6.06 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.21 (qd, J=7.2, 6.6, 2.7 Гц, 3Н), 4.13 (дд, J=13.7, 11.3 Гц, 1H), 2.72-2.62 (м, 1H), 2.09 (д, J=12.0 Гц, 2Н), 1.94-1.84 (м, 1H), 1.84-1.75 (m, 5H), 1.55 (с, 3Н), 1.47 (с, 3Н), 1.47-1.43 (м, 1H), 1.33 (т, J=12.3 Гц, 1H), 0.82 (к, J=2.6 Гц, 4Н), 0.68-0.58 (m, 3Н), 0.49 (дд, J=7.8, 4.2 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 591,26276, обнаружено 592,1 (М+1)+; время удержания: 2,34 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.69 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Hz , 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.06 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.21 (qd, J=7.2, 6.6, 2.7 Hz, 3H), 4.13 (dd, J=13.7, 11.3 Hz, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.09 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 5H), 1.55 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.33 (t, J=12.3 Hz, 1H), 0.82 (k, J=2.6 Hz, 4H), 0.68-0.58 (m, 3H), 0.49 (dd, J=7.8, 4.2 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 591.26276, detected 592.1 (M+1) + ; retention time: 2.34 min (LC method B).

Пример 51: получение 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12,18-триметил-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (соединение 189)Example 51: Preparation of 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12,18-trimethyl-2λ 6 thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 189)

Стадия 1: трет-бутил 2, 2-диметил-4-(3-оксопропил)пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(3-oxopropyl)pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-4-(3-гидроксипропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,885 ммоль) в дихлорметане (25 мл) медленно добавляли периодинан Десса-Мартина (2,0 г, 4,715 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Полученную гетерогенную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 2 часа. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали через слой целита.Dess-Martin periodinane (2.0 g, 4.715 mmol) at 0°C in a nitrogen atmosphere. The resulting heterogeneous reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for another 2 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether and filtered through a pad of celite.

Фильтрат концентрировали, и остаток очищали короткой пробкой из силикагеля, используя смесь гексанов и эфира 1:1, с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-(3-оксопропил)пирролидин-1-карбоксилата (992 мг, 100%) в виде бесцветного вязкого масла. МС-ИЭР m/z расч. 255,18344, обнаружено 256,2 (М+1)+; Время удержания: 0,64 мин (способ ЖХ А).The filtrate was concentrated and the residue was purified with a silica gel short plug using a 1:1 mixture of hexanes and ether to give tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(3-oxopropyl)pyrrolidine-1-carboxylate (992 mg, 100% ) in the form of a colorless viscous oil. MS-ESI m/z calc. 255.18344, detected 256.2 (M+1)+; Retention time: 0.64 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 2, 2-диметил-4-[3-(метиламино)пропил]пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-(methylamino)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

- 241 044967- 241 044967

К раствору трет-бутил-2, 2-диметил-4-(3-оксопропил)пирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,958 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли ацетат натрия (241 мг, 2,938 ммоль), а затем метиламин (1,2 мл 2 М, 2,400 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждали до 0°С и добавляли цианоборгидрид натрия (372 мг, 5,920 ммоль) в атмосфере азота. Гетерогенную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали еще 16 ч. Реакционную смесь гасили водой и медленно экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Реакционную смесь очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием двойного градиента 20-80% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота)., подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-[3(метиламино)пропил]пирролидин-1-карбоксилата (154 мг, 29%) в виде вязкого масла.To a solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-4-(3-oxopropyl)pyrrolidine-1-carboxylate (500 mg, 1.958 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added sodium acetate (241 mg, 2.938 mmol), and then methylamine (1.2 ml 2 M, 2,400 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, cooled to 0°C and sodium cyanoborohydride (372 mg, 5.920 mmol) was added under a nitrogen atmosphere. The heterogeneous reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for an additional 16 hours. The reaction mixture was quenched with water and slowly extracted with diethyl ether. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The reaction mixture was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient of 20-80% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile) to obtain tert -butyl-2,2-dimethyl-4-[3(methylamino)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (154 mg, 29%) as a viscous oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.80-3.53 (м, 1H), 3.04-2.81 (m, 3Н), 2.69 (к, J=4.8 Гц, 3Н), 2.13 (с, 1H), 1.89 (с, 3Н), 1.80 (с, 2Н), 1.45 (д, J=10.5 Гц, 12Н), 1.38 (с, 2Н), 1.29 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 270.23074, найдено 271.3 (М+1)+; Время удержания: 0.47 мин (способ ЖХ А). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.80-3.53 (m, 1H), 3.04-2.81 (m, 3H), 2.69 (k, J=4.8 Hz, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (s, 2H), 1.45 (d, J=10.5 Hz, 12H), 1.38 (s, 2H), 1.29 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 270.23074, found 271.3 (M+1)+; Retention time: 0.47 min (LC method A).

Стадия 3: трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-[метил-(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1 -карбоксилатStep 3: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[methyl-(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-(метиламино)пропил]пирролидин-1-карбоксилата (154 мг, 0,5695 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляли 6-фторпиридин-2-сульфонамид (103 мг, 0,5847 ммоль), а затем диизопропилэтиламин (500 мкл, 2,871 ммоль). Колбу закрывали перегородкой и нагревали при 90°С в атмосфере азота (баллон) на масляной бане в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением трет-бутил-2,2диметил-4-[3-[метил-(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (141 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-(methylamino)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (154 mg, 0.5695 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 ml) was added 6-fluoropyridine-2-sulfonamide (103 mg, 0.5847 mmol) and then diisopropylethylamine (500 μl, 2.871 mmol). The flask was sealed and heated at 90°C under a nitrogen atmosphere (balloon) in an oil bath for 14 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, then diluted with ethyl acetate and washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-2,2dimethyl-4-[3-[methyl-(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine -1-carboxylate (141 mg, 58%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.65 (дд, J=8.6, 7.2 Гц, 1H), 7.12 (с, 2Н), 7.01 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.78 (д, J=8.7 Гц, 1H), 3.53 (к, J=7.8, 7.4 Гц, 3Н), 3.17 (д, J=3.6 Гц, 1H), 3.04 (с, 3Н), 2.84-2.72 (м, 1H), 2.09 (д, J=9.5 Гц, 1H), 1.88 (td, J=12.8, 5.7 Гц, 1H), 1.53 (дт, J=14.6, 7.4 Гц, 2Н), 1.36 (дд, J=15.0, 10.6 Гц, 14Н), 1.23 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 426,23007, обнаружено 427,3 (М+1)+; время удержания: 0,47 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 (dd, J=8.6, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J =8.7 Hz, 1H), 3.53 (k, J=7.8, 7.4 Hz, 3H), 3.17 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.88 (td, J=12.8, 5.7 Hz, 1H), 1.53 (dt, J=14.6, 7.4 Hz, 2H), 1.36 (dd, J=15.0, 10.6 Hz, 14H), 1.23 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 426.23007, detected 427.3 (M+1) + ; retention time: 0.47 min (LC method A).

Стадия 4: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] -метил-амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 4: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl] -methyl-amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

В сцинтилляционном флаконе объемом 20 мл 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (141 мг, 0,3858 ммоль) и карбонилдиимидазол (65 мг, 0,4009 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[метил-(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1карбоксилат (134 мг, 0,3141 ммоль) с последующим добавлением 1,8 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (100 мкл, 0,6687 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали небольшим количеством 1:1 насыщенного водного раствора хлорида аммония/солевого раствора. Органические фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола в дихлорметане с получением трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]метиламино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (158 мг, 65%) в виде белого твердого вещества.In a 20 ml scintillation vial, 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (141 mg, 0.3858 mmol) and carbonyldiimidazole (65 mg, 0.4009 mmol) were combined in tetrahydrofuran (2 ml) and stirred for 2 hours at room temperature. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[methyl-(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (134 mg, 0.3141 mmol) was then added followed by 1. 8 diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (100 µl, 0.6687 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with a small amount of 1:1 saturated aqueous ammonium chloride /saline solution. The organic phases were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting brown residue was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% dichloromethane to 20% methanol in dichloromethane to give tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3 -dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]methylamino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (158 mg, 65%) as a white solid.

- 242 044967- 242 044967

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.29 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.98 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.77-7.60 (м, 2Н), 7.52 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.64 (д, J=8.6 Гц, 1H), 5.98-5.91 (м, 1H), 4.42 (дт, J=8.3, 6.8 Гц, 2Н), 4.14-4.04 (м, 1H), 3.91 (д, J=13.9 Гц, 1H), 3.32-3.21 (м, 1H), 3.01 (с, 3Н), 2.91 (т, J=10.7 Гц, 1Н), 2.18 (д, J=12.8 Гц, 1H), 2.02-1.93 (м, 2Н), 1.79 (td, J=16.6, 14.4, 6.6 Гц, 2Н), 1.65-1.48 (м, 2Н), 1.37 (с, 9Н), 1.30 (с, 3Н), 1.25 (с, 3Н), 1.22-1.14 (м, 2Н), 0.67 (tdd, J=13.3, 6.7, 3.6 Гц, 2Н), 0.49-0.39 (m, 4H), 0.37-0.30 (м, 1H), 0.23-0.17 (м, 2Н), 0.10 (dtd, J=9.4, 5.1, 4.5, 2.3 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 769,3388, обнаружено 770,45 (М+1)+; время удержания: 0,67 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.29 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.98-5.91 (m, 1H), 4.42 (dt, J=8.3, 6.8 Hz, 2H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.91 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.18 (d, J=12.8 Hz, 1H ), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.79 (td, J=16.6, 14.4, 6.6 Hz, 2H), 1.65-1.48 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.22-1.14 (m, 2H), 0.67 (tdd, J=13.3, 6.7, 3.6 Hz, 2H), 0.49-0.39 (m, 4H), 0.37-0.30 (m, 1H), 0.23-0.17 (m, 2H), 0.10 (dtd, J=9.4, 5.1, 4.5, 2.3 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 769.3388, detected 770.45 (M+1)+; retention time: 0.67 min (LC method A).

Стадия 5: 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12,18-триметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[ 17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 189)Step 5: 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12,18-trimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3 .1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 189)

Раствор трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]-метил-амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (153 мг, 0,1986 ммоль) в дихлорметане (1,2 мл) и трифторуксусной кислоте (150,0 мкл, 1,960 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворители удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, растворитель удаляли и сушили в высоком вакууме. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (8 мл), добавляли молекулярные сита 4А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (98 мг, 0,6451 ммоль) и карбонат калия (91 мг, 0,6584 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием двойного градиента 20-80% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% хлористоводородной кислоты), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением 8-[3-(3,3дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил]-12,12,18-триметил-2λ6-тuа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 189) (76 мг, 60%) в виде грязно-белого твердого вещества.Solution of tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]-methyl -amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (153 mg, 0.1986 mmol) in dichloromethane (1.2 ml) and trifluoroacetic acid (150.0 μl, 1.960 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. Then the solvents were removed under vacuum. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 2 ml of saturated sodium bicarbonate solution, the solvent was removed and dried under high vacuum. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (8 ml), 4A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (98 mg, 0.6451 mmol) and potassium carbonate (91 mg, 0.6584 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 130°C overnight. The reaction mixture was filtered through a Whatman disk filter (puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient of 20-80% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (0.05 % hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile) to obtain 8-[3-(3,3dicyclopropylpropoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-12,12,18-trimethyl-2λ 6 -tua-3,9 ,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 189) (76 mg, 60%) as an off-white solid.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10.54 (с, 1Н), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 8.13 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 7.67 (дд, J=8.6, 7.3 Гц, 1Н), 7.60-7.54 (м, 1Н), 7.37 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 6.69 (дд, J=8.7, 0.8 Гц, 1Н), 5.92 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 4.43 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 4.37 (с, 1Н), 3.37 (дд, J=9.8, 7.2 Гц, 1Н), 3.13-3.05 (м, 1Н), 3.01 (с, 3Н), 2.87 (д, J=26.3 Гц, 1Н), 2.24 (дд, J=12.5, 9.1 Гц, 1Н), 1.97 (к, J=6.8 Гц, 2Н), 1.70 (с, 1Н), 1.65 (с, 3Н), 1.61 (с, 3Н), 1.55 (дд, J=12.5, 8.5 Гц, 1Н), 1.50-1.40 (m, 4Н), 0.72-0.59 (м, 2Н), 0.50-0.39 (m, 4Н), 0.34 (ддд, J=15.9, 9.0, 6.9 Гц, 1Н), 0.23-0.16 (м, 2Н), 0.15-0.07 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 633,30975, обнаружено 634,22 (М+1)+; время удержания: 1,55 мин (способ ЖХ J).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.54 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.7, 0.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.37 (dd, J=9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.01 (s, 3H ), 2.87 (d, J=26.3 Hz, 1H), 2.24 (dd, J=12.5, 9.1 Hz, 1H), 1.97 (k, J=6.8 Hz, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.65 (s , 3H), 1.61 (s, 3H), 1.55 (dd, J=12.5, 8.5 Hz, 1H), 1.50-1.40 (m, 4H), 0.72-0.59 (m, 2H), 0.50-0.39 (m, 4H ), 0.34 (ddd, J=15.9, 9.0, 6.9 Hz, 1H), 0.23-0.16 (m, 2H), 0.15-0.07 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 633.30975, detected 634.22 (M+1) + ; retention time: 1.55 min (LC method J).

Пример 52: получение (14R)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1H-пиразол-1-ил]-12,12дuметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (соединение 194)Example 52: Preparation of (14R)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12dumethyl-2λ 6 -thia- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (compound 194 )

Стадия 1: трет-бутил (4R)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролuдин1-карбоксилатStep 1: tert-butyl (4R)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine 1-carboxylate

Рацемический трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин1-карбоксилат (7 г, 16,97 ммоль) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии сRacemic tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine 1-carboxylate (7 g, 16.97 mmol) was subjected to chiral resolution using SLC chromatography With

- 243 044967 использованием ChiralPak IG (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 40% метанола/60% углекислого газа при 70 мл/мин в течение 11,0 мин (объем впрыска=500 мкл раствора 32 мг/мл в метаноле в качестве второго элюируемого энантиомера трет-бутил (4R)-2,2-диметил-4-[3-[(6сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (3,167 г, 90%) МС-ИЭР m/z вычислено 412,21442, обнаружено 413,2 (М+1)+; время удерживания: 0,63 мин (метод ЖХ).- 243 044967 using ChiralPak IG (250x21.2 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 40% methanol/60% carbon dioxide at 70 ml/min for 11.0 min (injection volume = 500 µl of 32 mg/ solution) ml in methanol as the second enantiomer eluting tert-butyl (4R)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (3.167 g, 90%) ESI-MS m/z calculated 412.21442, detected 413.2 (M+1)+, retention time: 0.63 min (LC method).

Стадия 2: трет-бутил (4R)-4-[3- [[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl (4R)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1 yl] pyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору 2-хлор-6-[3-(2-диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-илетокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновой кислоты (1,95 г, 5,420 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли карбонилдиимидазол (1,03 г, 6,073 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К этой смеси добавляли трет-бутил (4R)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1 карбоксилат (1,95 г, 4,301 ммоль) в тетрагидрофуран (9 мл), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,0 мл, 13,37 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и смесь подкисляли хлористоводородной кислотой (5 мл 6 М, 30,00 ммоль). Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл) и органическую фазу отделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором и объединенные водные фазы обратно экстрагировали 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный сырой продукт хроматографировали на колонке с обращенной фазой 275 г C18, элюируя смесью 50-100% ацетонитрил/вода. Фракции продукта собирали и концентрировали в вакууме, получая трет-бутил (4R)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пирαзол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (2,73 г, 65%).To a solution of 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (1.95 g, 5.420 mmol) in tetrahydrofuran ( 20 ml) carbonyldiimidazole (1.03 g, 6.073 mmol) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. To this mixture was added tert-butyl (4R)-2,2-dimethyl-4-[3-[ (6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1 carboxylate (1.95 g, 4.301 mmol) into tetrahydrofuran (9 ml), then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene ( 2.0 ml, 13.37 mmol), and the mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and the mixture was acidified with hydrochloric acid (5 ml 6 M, 30.00 mmol). The mixture was extracted with ethyl acetate (200 ml) and the organic phase was separated. The organic phase was washed with brine and the combined aqueous phases were back-extracted with 50 ml ethyl acetate. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting crude product was chromatographed on a 275 g C 18 reverse phase column, eluting with 50-100% acetonitrile/water. Product fractions were collected and concentrated in vacuo to give tert-butyl (4R)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy )pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (2.73 g, 65%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.76 (с, 1H), 8.38 (т, J=2.3 Гц, 1H), 8.11 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.70 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.62 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.18 (дд, J=12.6, 6.3 Гц, 2Н), 6.74 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.16 (дд, J=2.9, 1.4 Гц, 1H), 4.24 (т, J=6.6 Гц, 2Н), 3.57-3.44 (м, 1H), 3.24 (т, J=6.0 Гц, 2Н), 2.74 (т, J=10.5 Гц, 1H), 2.01 (tt, J=11.9, 6.5 Гц, 1H), 1.82 (к, J=6.6 Гц, 3Н), 1.49 (дт, J=13.0, 6.9 Гц, 3Н), 1.36 (д, J=11.6 Гц, 10Н), 1.33-1.24 (m, 6H), 1.17 (с, 3Н), 0.89-0.75 (m, 4Н), 0.71-0.60 (м, 2Н), 0.54-0.44 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 753,30756, обнаружено 754,4 (М+1)+; время удержания: 3,69 мин (способ ЖХ D).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.38 (t, J=2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz , 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=12.6, 6.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.16 (dd, J= 2.9, 1.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.57-3.44 (m, 1H), 3.24 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.01 (tt, J=11.9, 6.5 Hz, 1H), 1.82 (k, J=6.6 Hz, 3H), 1.49 (dt, J=13.0, 6.9 Hz, 3H), 1.36 (d, J=11.6 Hz, 10H), 1.33-1.24 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 0.89-0.75 (m, 4H), 0.71-0.60 (m, 2H), 0.54-0.44 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 753.30756, detected 754.4 (M+1) + ; retention time: 3.69 min (LC method D).

Стадия 3: 2-хлор-N-[[6-[3-[(3R)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2пиридил] сульфонил]-6-[3 -(2-диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (трифторацетатная соль)Step 3: 2-chloro-N-[[6-[3-[(3R)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-(2-dispiro[2.0 .2.1 ]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1 -yl] pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt)

К раствору трет-бутил (4R)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пирαзол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 карбоксилата (2.73 г, 3,619 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и толуол (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 38,94 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Растворитель удаляли в вакууме при температуре бани, установленной на 45°С, с получением густого желтого масла. Масло разбавляли толуолом (20 мл) и растворитель удаляли в вакууме при температуре бани, установленной на 45°С, с получением 2-хлор-N-[[6-[3-[(3R)-5,5-диметилпирролидин-3ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамида (соль трифторацетата) (2.78 г, 100%) в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки.To a solution of tert-butyl (4R)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridin- 3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1 carboxylate (2.73 g, 3.619 mmol) in dichloromethane (15 ml) and toluene (5 ml) was added trifluoroacetic acid (3 ml, 38.94 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 48 hours. The solvent was removed in vacuo with a bath temperature set at 45°C to obtain a thick yellow oil. The oil was diluted with toluene (20 ml) and the solvent was removed in vacuo with a bath temperature set at 45°C to give 2-chloro-N-[[6-[3-[(3R)-5,5-dimethylpyrrolidin-3yl] propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (2.78 g, 100%) in the form of oil, which was used without further purification.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.78 (с, 1H), 8.61 (с, 2Н), 8.39 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.11 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.71 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.63 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.34-7.11 (m, 5H), 6.75 (дд, J=8.6, 0.7 Гц, 1H), 6.18 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.24 (т, J=6.7 Гц, 2Н), 3.36 (дт, J=11.6, 6.1 Гц, 1H), 3.25 (к, J=6.6 Гц, 2Н), 2.89-2.71 (м, 1H), 2.30 (с, 2Н), 1.93 (дд, J=12.9, 7.6 Гц, 1H), 1.89-1.71 (м, 2Н), 1.48 (к, J=7.2, 6.3 Гц, 4Н), 1.34 (s, 5Н), 1.24 (д, J=6.0 Гц, 4Н), 0.89-0.75 (m, 4Н), 0.70-0.62 (м, 2Н), 0.55-0.46 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 653,2551, обнаружено 654,3 (М+1)+; время удержания: 2,49 мин (способ ЖХ D). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.78 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.39 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.11 (m, 5H), 6.75 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.36 (dt, J=11.6, 6.1 Hz, 1H), 3.25 (k, J=6.6 Hz, 2H), 2.89-2.71 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.93 (dd, J=12.9, 7.6 Hz, 1H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.48 (k, J=7.2, 6.3 Hz, 4H), 1.34 (s, 5H), 1.24 (d, J=6.0 Hz, 4H), 0.89-0.75 (m, 4H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.55-0.46 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 653.2551, detected 654.3 (M+1) + ; retention time: 2.49 min (LC method D).

Стадия 4: (14R)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1H-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6- 244 044967 тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (соединение 194)Step 4: (14R)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 - 244 044967 thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (connection 194)

К раствору 2-хлор-N-[[6-[3-[(3R)-5,5-диметилпuрролuдин-3-ил]проnuламuно]-2пиридил]сульфонил]-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (трифторацетатная соль) (2,78 г, 3,619 ммоль) в NMP (50 мл) добавляли карбонат калия (2,5 г, 18,09 ммоль). Смесь продували азотом в течение 5 мин. Смесь нагревали при 135°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к воде (150 мл). Смесь осторожно подкисляли хлористоводородной кислотой (7 мл 6 М, 42,00 ммоль), получая пенистую суспензию. Твердое вещество собирали фильтрацией с использованием фритты среднего размера. Влажный осадок на фильтре растворяли в этилацетате (200 мл), промывали 100 мл солевого раствора, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт разбавляли ацетонитрилом и хроматографировали на колонке C18 250 г с обращенной фазой, элюируя смесью 50-100% вода/ацетонитрил, с получением пены, которую сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 48 ч, получая (14R)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Hпиразол-1-ил]-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 194) (1,3 г, 57%).To a solution of 2-chloro-N-[[6-[3-[(3R)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]pronulamino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-(2-dispiro[2.0. 2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (2.78 g, 3.619 mmol) in NMP (50 ml) was added potassium carbonate (2.5 g, 18.09 mmol). The mixture was purged with nitrogen for 5 minutes. The mixture was heated at 135°C for 22 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and added to water (150 ml). The mixture was carefully acidified with hydrochloric acid (7 ml 6 M, 42.00 mmol) to obtain a foamy suspension. The solid was collected by filtration using a medium frit. The wet filter cake was dissolved in ethyl acetate (200 ml), washed with 100 ml brine, then concentrated in vacuo. The crude product was diluted with acetonitrile and chromatographed on a C 18 250 g reverse phase column, eluting with 50-100% water/acetonitrile to give a foam which was dried in a vacuum oven at 45°C for 48 hours to give (14R)-8 -[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1Hpyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18,23 -pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 194) (1.3 g, 57% ).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12.51 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.99 (д, J=8.9 Гц, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.09 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.21 (td, J=6.6, 1.4 Гц, 2Н), 3.92 (д, J=11.8 Гц, 1H), 3.15 (с, 1H), 2.95 (д, J=13.2 Гц, 1H), 2.78-2.64 (м, 1H), 2.12 (с, 1H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (с, 3Н), 1.47 (т, J=6.5 Гц, 1H), 1.31 (к, J=12.0 Гц, 1H), 0.89-0.78 (m, 4Н), 0.70-0.61 (м, 2Н), 0.55-0.44 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 617,27844, обнаружено 618,4 (М+1)+; время удержания: 3,38 мин (способ ЖХ D).1H NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5 , 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.21 (td, J=6.6, 1.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H) , 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.31 (k, J=12.0 Hz, 1H), 0.89-0.78 (m, 4H), 0.70-0.61 (m, 2H), 0.55-0.44 (m, 2H ). MS-ESI m/z calc. 617.27844, detected 618.4 (M+1)+; retention time: 3.38 min (LC method D).

Пример 53: получение (14S)-8-[3-(2-{дисπuро[2.0.2.1]геπтан-7-uл}этокси)-1Н-πиразол-1-uл]-12,12диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (соединение 195)Example 53: preparation of (14S)-8-[3-(2-{disπuro[2.0.2.1]heπtan-7-yl}ethoxy)-1H-πyrazol-1-yl]-12,12dimethyl-2Х 6 -thia- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (compound 195 )

Стадия 1: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтоксu)пuразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино] пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 1: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridine -3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору 2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (5,2 г, 14,45 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли карбонил диимидазол (2,8 г, 16,51 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К этой смеси добавляли трет-бутил (45)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1карбоксилат (6,0 г, 14,54 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (6,5 мл, 43,47 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и смесь подкисляли водной хлористоводородной кислотой (15 мл, 6 М, 90,00 ммоль). Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл) и органическую фазу отделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, получая белый осадок. Осадок суспендировали в ацетонитриле, твердое вещество собирали фильтрованием с использованием стеклянной фритты среднего размера и промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая желтое масло. Неочищенное маслоTo a solution of 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (5.2 g, 14.45 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml), carbonyl diimidazole (2.8 g, 16.51 mmol) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. To this mixture was added tert-butyl (45)-2,2-dimethyl-4- [3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1carboxylate (6.0 g, 14.54 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml), then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec -7-ene (6.5 ml, 43.47 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (150 ml) and the mixture was acidified with aqueous hydrochloric acid (15 ml, 6 M, 90 .00 mmol). The mixture was extracted with ethyl acetate (300 ml) and the organic phase was separated. The organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered through celite and concentrated in vacuo to give a white precipitate. The precipitate was suspended in acetonitrile, the solid was collected by filtration using a medium glass frit and washed with acetonitrile. The filtrate was concentrated in vacuo to give a yellow oil. Unrefined oil

- 245 044967 разбавляли ацетонитрилом и некоторым количеством N-метил-2-пирролидона и хроматографировали на колонке C18 415 г с обращенной фазой, элюируя 50-100% ацетонитрилом в воде, получая трет-бутил (4S)4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (4,5 г, 41 %).- 245 044967 was diluted with acetonitrile and some N-methyl-2-pyrrolidone and chromatographed on a C 18 415 g reverse phase column, eluting with 50-100% acetonitrile in water to give tert-butyl (4S)4-[3-[[ 6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]- 2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (4.5 g, 41%).

МС-ИЭР m/z расч. 753,30756, обнаружено 754,4 (М+1)+; время удержания: 3,79 мин (способ ЖХ D).MS-ESI m/z calc. 753.30756, detected 754.4 (M+1)+; retention time: 3.79 min (LC method D).

Стадия 2: 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]6-[3-(2-диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7 -илэтокси)пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид (трифторацетатная соль)Step 2: 2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]6-[3-(2-dispiro[ 2.0.2.1 ]heptan-7 -ylethoxy)pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt)

К раствору трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтоксu)nuразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 карбоксилата (5,9 г, 7,821 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и толуол (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6,0 мл, 77,88 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме при температуре бани, установленной на 45°С, с получением густого желтого масла. Масло разбавляли толуолом (125 мл) и растворитель удаляли in vacuo при температуре бани, установленной на 45°С. Масло разбавляли толуолом и растворитель удаляли in vacuo, получая густое вязкое масло желтого цвета, 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилnирролидин-3-ил]пропиламино]-2пиридил]сульфонил]-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соль трифторацетата) (6,0 г, 100%), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 653,2551, обнаружено 654,3 (М+1)+; время удержания: 2,6 мин (способ ЖХ В).To a solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)nurazol-1yl]pyridin- 3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1 carboxylate (5.9 g, 7.821 mmol) in dichloromethane (30 ml) and toluene (15 ml) added trifluoroacetic acid (6.0 mL, 77.88 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. The solvent was removed in vacuo with a bath temperature set at 45° C. to obtain a thick yellow oil. The oil was diluted with toluene (125 ml) and the solvent was removed in vacuo with the bath temperature set at 45°C. The oil was diluted with toluene and the solvent was removed in vacuo to give a thick, viscous yellow oil, 2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylnirrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl ]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (6.0 g, 100%), which was used for next stage without additional cleaning. MS-ESI m/z calc. 653.2551, detected 654.3 (M+1) + ; retention time: 2.6 min (LC method B).

Стадия 3: (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (соединение 195)Step 3: (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 thia- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 195 )

ООО ОооOOO OOO

К раствору 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролuдин-3-ил]пропuламuно]-2пиридил] сульфонил] -6-[3-(2-диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-илетокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамида (соль трифторацетата) (6,0 г, 7,810 ммоль) в NMP (140 мл) добавляли карбонат калия (5,3 г, 38,35 ммоль). Смесь продували азотом в течение 5 мин. Смесь затем нагревали при 150°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к воде (300 мл), получая грязно-белый твердый осадок. Смесь осторожно подкисляли водной хлористоводородной кислотой (12 мл 6 М, 72,00 ммоль), получая пенистую суспензию. Твердое вещество собирали фильтрацией с использованием стеклянной фритты среднего размера. Влажный осадок на фильтре растворяли в этилацетате (500 мл) и промывали 200 мл солевого раствора. Водная фаза была слегка мутной, поэтому ее подкисляли небольшим количеством 6 н. хлористоводородной кислоты и возвращали в органическую фазу. Водную фазу отделяли, а органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая светло-желтое масло. Этот неочищенный продукт разбавляли ацетонитрилом и хроматографировали на колонке с обращенной фазой 415 г C18, элюируя смесью 50-100% ацетонитрила в воде. Продукт выделяли в виде пены кремового цвета. Пену сушили в вакууме при 45°С в течение 48 ч, получая (14S)-8-[3-(2{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этоксu)-1Н-nиразол-1-ил]-12,12-диметuл-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 195) (3,32 г, 68%).To a solution of 2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propulamino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-(2-dispiro[2.0. 2.1 ]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (6.0 g, 7.810 mmol) in NMP (140 ml) was added potassium carbonate (5.3 g, 38.35 mmol). The mixture was purged with nitrogen for 5 minutes. The mixture was then heated at 150°C for 22 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and added to water (300 ml) to obtain an off-white solid. The mixture was carefully acidified with aqueous hydrochloric acid (12 ml 6 M, 72.00 mmol) to obtain a foamy suspension. The solid was collected by filtration using a medium glass frit. The wet filter cake was dissolved in ethyl acetate (500 ml) and washed with 200 ml of saline solution. The aqueous phase was slightly cloudy, so it was acidified with a small amount of 6 N. hydrochloric acid and returned to the organic phase. The aqueous phase was separated and the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a light yellow oil. This crude product was diluted with acetonitrile and chromatographed on a 415 g C 18 reverse phase column, eluting with a mixture of 50-100% acetonitrile in water. The product was isolated in the form of a cream-colored foam. The foam was dried in vacuum at 45°C for 48 hours, obtaining (14S)-8-[3-(2{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-nirazol-1-yl]- 12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene -2,2,4-trione (compound 195) (3.32 g, 68%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.48 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.57 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.97 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.08 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.21 (td, J=6.7, 1.3 Гц, 2Н), 3.92 (д, J=12.0 Гц, 1H), 3.16 (с, 1H), 2.95 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.78-2.66 (м, 1H), 2.07 (с, 1H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (с, 3Н), 1.47 (т, J=6.5 Гц, 1H), 1.31 (к, J=12.2 Гц, 1H), 0.89-0.77 (m, 4Н), 0.69-0.61 (м, 2Н), 0.53-0.45 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 617,27844, обнаружено 618,4 (М+1)+; время удержания: 10,29 мин (способ ЖХ F). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.21 (td, J=6.7, 1.3 Hz, 2H), 3.92 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H) , 2.95 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 3H ), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.31 (k, J=12.2 Hz, 1H), 0.89-0.77 (m, 4H), 0.69-0.61 (m, 2H), 0.53-0.45 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 617.27844, detected 618.4 (M+1)+; retention time: 10.29 min (LC method F).

Соли Са2+, Na+ и K+ соединения 195 были получены путем смешивания соединения 195 с Ca (ОСН3)2, Na(OCH3) и KOH соответственно: смешивая соединение 195 (1 г) и Са(ОСН3)2 (83 мг) в метаноле (65 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при 65°С в течение 30 мин; смешиваяThe Ca 2+ , Na + and K+ salts of compound 195 were prepared by mixing compound 195 with Ca(OCH 3 ) 2 , Na(OCH 3 ) and KOH, respectively: mixing compound 195 (1 g) and Ca(OCH 3 ) 2 (83 mg) in methanol (65 ml) at room temperature for 30 minutes and then at 65°C for 30 minutes; mixing

- 246 044967- 246 044967

Соединения 195 (0,6 г (1 мМоль)) в МеОН (40 мл) с 25 мас.% Na(OCH3) в МеОН (250 мл (1 молярный эквивалент)) при 60°С в течение 20 мин; и смешивая соединения 195 (0,6 г) в ацетоне (11 мл) с 1 н. KOH (1 молярный эквивалент) при 50°С в течение 1 ч.После фильтрации полученных горячих растворов фильтраты упаривали досуха, чтобы получить желаемые аморфные соли, соответственно (данные PXRD не показаны).Compound 195 (0.6 g (1 mmol)) in MeOH (40 ml) with 25 wt.% Na(OCH3) in MeOH (250 ml (1 molar equivalent)) at 60°C for 20 min; and mixing compounds 195 (0.6 g) in acetone (11 ml) with 1 N. KOH (1 molar equivalent) at 50°C for 1 h. After filtering the resulting hot solutions, the filtrates were evaporated to dryness to obtain the desired amorphous salts, respectively (PXRD data not shown).

Пример 54: получение 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12диметил-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 196) и 8-[3-(2{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (энантиомерExample 54: Preparation of 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12dimethyl-15-oxa-2λ 6 -thia- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1 ) (compound 196) and 8-[3-(2{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5(10),6,8,19,21 -hexaene-2,2,4-trione (enantiomer

2) (соединение 197)2) (connection 197)

Стадия 1: трет-бутил 4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этокси]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl ]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]ethoxy]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (412 мг, 1,145 ммоль) и карбонилдиимидазол (185,7 мг, 1,145 ммоль) объединяли в безводном тетрагидрофуране (10,47 мл) и перемешивали в течение 60 мин при 50°С. Затем добавляли тетрагидрофурановый раствор (7 мл) трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этокси]пирролидин-1карбоксилата (431,5 мг, 1,041 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (400,7 мг, 393,6 мкл, 2,632 ммоль). Реакцию нагревали при 50°С в течение 4 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М водного раствора лимонной кислоты с последующим промыванием солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 75% этилацетата в гексанах, с получением в виде грязно-белого твердого вещества трет-бутил-4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этокси]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (452 мг, 57%). МС-ИЭР m/z расч. 755,2868, обнаружено 756,41 (М+1)+; Время удержания: 0,92 мин (способ ЖХ А).2-Chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (412 mg, 1.145 mmol) and carbonyldiimidazole (185.7 mg , 1.145 mmol) were combined in anhydrous tetrahydrofuran (10.47 ml) and stirred for 60 min at 50°C. A tetrahydrofuran solution (7 ml) of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (431.5 mg, 1.041 mmol) was then added and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (400.7 mg, 393.6 µl, 2.632 mmol). The reaction was heated at 50°C for 4 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M aqueous citric acid followed by a wash with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified on silica gel using a gradient of 100% hexanes to 75% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-4-[2- [[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]ethoxy ]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (452 mg, 57%). MS-ESI m/z calc. 755.2868, detected 756.41 (M+1)+; Retention time: 0.92 min (LC method A).

Стадия 2: 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-15-окса2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрαцикло[17.3.1.111,14.05,1O]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4трион (соединение 188)Step 2: 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-15-oxa2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,1O]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (compound 188)

трет-Бутил 4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3- 247 044967 карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этокси]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (410 мг, 0,5421 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (800 мкл, 10,38 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Реакционный раствор концентрировали в вакууме досуха при пониженном давлении, получая остаток. Объединяли этот остаток и карбонат калия (450 мг, 3,256 ммоль), фторид цезия (105 мг, 0,6912 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (5 мл) во флаконе, продували азотом, закрывали крышкой, нагревали до 140°С и перемешивали в течение 20 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, фильтровали и затем очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой (колонка C18, от 30% до 99% ацетонитрила (без модификатора) в воде (5 мМ хлористоводородная кислота) в течение 30 мин) с получением белого твердого вещества, 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12диметил-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 188) (330 мг, 97%).tert-Butyl 4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3- 247 044967 carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]ethoxy]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (410 mg, 0.5421 mmol) was dissolved in dichloromethane (6 ml) and trifluoroacetic acid (800 μl, 10 .38 mmol). The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated to dryness in vacuo under reduced pressure to obtain a residue. Combine this residue and potassium carbonate (450 mg, 3.256 mmol), cesium fluoride (105 mg, 0.6912 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (5 ml) in a vial, purged with nitrogen, capped, heated to 140 ° C and stirred for 20 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered and then purified by preparative reverse phase chromatography (C 18 column, 30% to 99% acetonitrile (no modifier) in water (5 mM hydrochloric acid) for 30 min) to give a white solid, 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12dimethyl-15-oxa- 2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4 -trione (compound 188) (330 mg, 97%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 12.55 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.79 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.59 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.09 (м, 2Н), 6.93 (д, J=8.1 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.08 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.21 (т, J=6.6 Гц, 2Н), 4.10 (с, 2Н), 3.88 (т, J=11.8 Гц, 1H), 3.60 (д, J=12.4 Гц, 1H), 2.86 (с, 1H), 2.07 (дд, J=11.9, 6.0 Гц, 1H), 1.81 (к, J=6.6 Гц, 3Н), 1.57 (д, J=9.2 Гц, 6Н), 1.47 (т, J=6.5 Гц, 1H), 1.23 (с, 2Н), 0.94-0.75 (m, 4Н), 0.64 (дд, J=8.4, 4.5 Гц, 2Н), 0.50 (дд, J=7.8, 4.3 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 619,2577, обнаружено 620,33 (М+1)+; время удержания: 2,25 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 12.55 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.9 Hz , 1H), 7.09 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.21 (t , J=6.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.88 (t, J=11.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.07 (dd , J=11.9, 6.0 Hz, 1H), 1.81 (k, J=6.6 Hz, 3H), 1.57 (d, J=9.2 Hz, 6H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.23 (s , 2H), 0.94-0.75 (m, 4H), 0.64 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 2H), 0.50 (dd, J=7.8, 4.3 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 619.2577, detected 620.33 (M+1)+; retention time: 2.25 min (LC method B).

Стадия 3: 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-15-окса2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазαтетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4трион (энантиомер 1) (соединение 196) и 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]12,12-диметил-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23 -пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 197) enantiomer enantiomer 2Step 3: 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-15-oxa2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23-pentaazαtetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 196) and 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]12,12-dimethyl-15-oxa-2λ 6 - thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione ( enantiomer 2) (compound 197) enantiomer enantiomer 2

Рацемическое соединение 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12диметил-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 188) (320 мг, 0,5112 ммоль) подвергали хиральной СКЖ-хроматографии. Использовался следующий протокол СКЖХ: ChiralPak AS-3 (150x2,1 мм), 3 мкм; Подвижная фаза 35°С: 30% ацетонитрил: метанол (90:10), 70% диоксид углерода. Первым элюированным энантиомером был 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21гексаен-2,2,4 трион (энантиомер 1) (соединение 196) (63 мг, 39%). МС-ИЭР m/z расч. 619,2577, обнаружено 620,33 (М+1)+; время удержания: 2,18 мин (способ ЖХ В).Racemic compound 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12dimethyl-15-oxa-2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 188) ( 320 mg, 0.5112 mmol) was subjected to chiral SLC chromatography. The following LCLC protocol was used: ChiralPak AS-3 (150x2.1 mm), 3 µm; Mobile phase 35°C: 30% acetonitrile:methanol (90:10), 70% carbon dioxide. The first enantiomer eluted was 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl15-oxa-2λ 6 -thia- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21hexaene-2,2,4 trione (enantiomer 1) (compound 196) (63 mg, 39%). MS-ESI m/z calc. 619.2577, detected 620.33 (M+1) + ; retention time: 2.18 min (LC method B).

Вторым элюированым энантиомером был 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол1-ил]-12,12-диметил-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 197) (62 мг, 39%).The second enantiomer eluted was 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol1-yl]-12,12-dimethyl-15-oxa-2λ 6 -thia- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2 ) (compound 197) (62 mg, 39%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.56 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.79 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.59 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.09 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.93 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.08 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.21 (т, J=6.7 Гц, 2Н), 3.88 (т, J=11.9 Гц, 1H), 3.60 (д, J=13.0 Гц, 1H), 3.17 (д, J=4.3 Гц, 3Н), 2.86 (с, 1H), 2.08 (дд, J=11.8, 5.9 Гц, 1H), 1.81 (к, J=6.5 Гц, 3Н), 1.57 (д, J=9.4 Гц, 6Н), 1.47 (т, J=6.5 Гц, 1H), 1.42-1.33 (м, 1H), 1.24 (с, 1H), 0.96-0.78 (m, 4Н), 0.72-0.57 (м, 2Н), 0.57-0.42 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 619.2577, найдено 620.33 (М+1)+; Время удержания: 2.18 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.88 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.60 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.3 Hz, 3H) , 2.86 (s, 1H), 2.08 (dd, J=11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.81 (k, J=6.5 Hz, 3H), 1.57 (d, J=9.4 Hz, 6H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.42-1.33 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.96-0.78 (m, 4H), 0.72-0.57 (m, 2H), 0.57-0.42 (m, 2H) . MS-ESI m/z calc. 619.2577, found 620.33 (M+1) + ; Retention time: 2.18 min (LC method B).

Пример 55: получение 20,20-диметил-4-{3-[2-(2,2,3,3-тетраметилцикло пропил)этокси]-1Н-пиразол1 -ил} -10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11 (22), 12-пентаен8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 206) и 20,20-диметил-4-{3-[2-(2,2,3,3-тетраметилцикло пропил)этокси] -1 Н-пиразол-1 -ил} -10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 207)Example 55: Preparation of 20,20-dimethyl-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]-1H-pyrazol1 -yl}-10λ 6 -thia-1,3,9 ,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11 (22), 12-pentaene8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 206) and 20 ,20-dimethyl-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]-1 H-pyrazol-1 -yl} -10λ 6 -thia-1,3,9,14 ,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 207)

- 248 044967- 248 044967

Стадия 1: трет-бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl ]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (350 мг, 0,9620 ммоль) и карбонил диимидазол (188 мг, 1,159 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (8,0 мл) и перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил-2,2диметил-4-[3-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (446 мг, 1,154 ммоль), а затем безводный 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (360 мкл, 2,407 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим нагреванием до 40°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, упаривали и затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 80% этилацетата в гексанах, а затем на второй колонке с силикагелем, используя градиент от 100% дихлорметана до 15% метанола в дихлорметане с получением трет-бутил-4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[2(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (360 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. МСИЭР m/z расч. 731,3232, обнаружено 732,5 (М+1)+; время удержания: 2,14 мин (способ ЖХ G).2-Chloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (350 mg, 0.9620 mmol) and carbonyl diimidazole ( 188 mg, 1.159 mmol) were combined in tetrahydrofuran (8.0 ml) and stirred for 90 min at room temperature. Tert-butyl 2,2dimethyl-4-[3-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (446 mg, 1.154 mmol) was then added followed by anhydrous 1,8-diazabicyclo[5.4. 0]undec-7-ene (360 µl, 2.407 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes followed by heating to 40°C for 20 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, and then saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, evaporated and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 80% ethyl acetate in hexanes and then on a second silica gel column using a gradient of 100% dichloromethane to 15% methanol in dichloromethane to give tert-butyl-4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-[2(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin- 3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (360 mg, 51%) as a white solid. MSIE m/z calc. 731.3232, detected 732.5 (M+1)+; retention time: 2.14 min (LC method G).

Стадия 2: 20,20-диметил-4-{3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]-1Н-пиразол-1-ил}-10Х6тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 198)Step 2: 20,20-dimethyl-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]-1H-pyrazol-1-yl}-10X 6 thia-1,3,9, 14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 198)

трет-Бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (360 мг, 0,4916 ммоль), карбонат калия (400 мг, 2,894 ммоль), молекулярные сита 3 А и NMP (10 мл) добавляли в 20миллилитровый флакон для микроволновой печи, продували азотом, закрывали крышкой, нагревали до 160°С и перемешивали в течение 96 ч. Реакционный сосуд охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, упаривали и затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 90% этилацетата в гексане с получением 20,20-диметил-4-{3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]1Н-пиразол-1-ил}-10Х6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12пентаен-8,10,10-трион (соединение 198) (59,7 мг, 20%) в виде белого твердого вещества.tert-Butyl 4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl] pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (360 mg, 0.4916 mmol), potassium carbonate (400 mg, 2.894 mmol), 3 A molecular sieves and NMP (10 ml) were added to A 20 ml microwave vial was purged with nitrogen, capped, heated to 160°C and stirred for 96 hours. The reaction vessel was cooled to room temperature, filtered and the filtrate was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate followed by brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, evaporated and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 90% ethyl acetate in hexanes to give 20,20-dimethyl-4-{3-[2-(2,2, 3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]1H-pyrazol-1-yl}-10Х 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3 ,5,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (compound 198) (59.7 mg, 20%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.42 (с, 1H), 8.17 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.68 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.48 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.07 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.03 (д, J=8.3 Гц, 1H), 5.88 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.43-4.29 (м, 1H), 4.24 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 4.00-3.87 (м, 1H), 2.75 (т, J=8.3 Гц, 1H), 2.16-2.12 (м, 1H), 2.03-1.94 (м, 2Н), 1.76 (к, J=7.1 Гц, 3Н), 1.57 (д, J=15.2 Гц, 6Н), 1.47 (т, J=12.3 Гц, 2Н), 1.10-1.05 (m, 6H), 0.97 (s, 6Н), 0.91-0.75 (м, 2Н), 0.25 (т, J=7.2 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 595,29407, обнаружено 596,2 (М+1)+; время удержания: 1,941H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz , 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.24 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.00-3.87 (m, 1H), 2.75 (t, J=8.3 Hz, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.76 (k, J=7.1 Hz, 3H), 1.57 (d, J=15.2 Hz, 6H), 1.47 (t, J=12.3 Hz, 2H), 1.10-1.05 (m, 6H), 0.97 (s, 6H ), 0.91-0.75 (m, 2H), 0.25 (t, J=7.2 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 595.29407, detected 596.2 (M+1) + ; retention time: 1.94

- 249 044967 мин (способ ЖХ E).- 249 044967 min (LC method E).

Стадия 3: 20,20-диметил-4- {3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]-1 Н-пиразол-1 -ил} -10λ6тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.Ш,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 206) и 20,20-диметил-4-{3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]-1Нпиразол-1 -ил} -10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11 (22), 12пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 207)Step 3: 20,20-dimethyl-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]-1 H-pyrazol-1 -yl} -10λ 6 thia-1,3,9 ,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.Ш,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 206) and 20,20-dimethyl-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]-1Hpyrazol-1 -yl} -10λ 6 -thia-1,3,9,14 ,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11 (22), 12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 207)

Рацемический 20,20-диметил-4-{3-[2-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)этокси]-1H-пиразол-1-ил}10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11 (22), 12-пентаен-8,10,10трион (соединение 198) (45,4 мг, 0,07544 ммоль) был разделен хиральной СКЖ-хроматографией с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250 х21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с 32% ацетонитрила:метанола (90:10; без модификатора)) / 68% подвижной фазы диоксида углерода при 0,5 мл/мин., в качестве первого элюируемого энантиомера был получен 20,20-диметил-4-{3-[2-(2,2,3,3тетраметилциклопропил)этокси] -1 H-пиразол-1 -ил} -10Х6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 206) (18,9 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 595,29407, обнаружено 596,2 (М+1)+; время удержания: 1,94 мин (способ ЖХ Е).Racemic 20,20-dimethyl-4-{3-[2-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)ethoxy]-1H-pyrazol-1-yl}10λ 6 -thia-1,3,9,14, 22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02.7]docose-2(7),3,5,11 (22), 12-pentaene-8,10,10trione (compound 198) (45.4 mg, 0.07544 mmol) was separated by chiral SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250 x 21.2 mm column, 5 μm particle size) with 32% acetonitrile:methanol (90:10; no modifier) / 68% carbon dioxide mobile phase at 0.5 ml/min., 20,20-dimethyl-4-{3-[2-(2,2,3,3tetramethylcyclopropyl)ethoxy]-1H-pyrazol-1-yl} was obtained as the first enantiomer eluted -10Х 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10- trione (enantiomer 1) (compound 206) (18.9 mg, 84%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 595.29407, detected 596.2 (M+1) + ; retention time: 1.94 min (LC method E).

Вторым элюированым энантиомером былThe second enantiomer eluted was

20,20-диметил-4-{3-[2-(2,2,3,3тетраметилциклопропил)этокси] -1 Н-пиразол-1 -ил} -10Х6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 207) (19.2 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.20,20-dimethyl-4-{3-[2-(2,2,3,3tetramethylcyclopropyl)ethoxy] -1 H-pyrazol-1 -yl} -10Х 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo [16.2.1.111,14.02.7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 207) (19.2 mg, 85% ) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.38 (с, 1H), 8.17 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.68 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.48 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.12-6.99 (м, 2Н), 5.88 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.43-4.30 (м, 1H), 4.24 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 3.93 (т, J=12.1 Гц, 1H), 2.74 (т, J=8.2 Гц, 1H), 2.17-2.11 (м, 1H), 2.04-1.96 (м, 2Н), 1.76 (к, J=7.2 Гц, 3Н), 1.59 (s, 6Н), 1.47 (т, J=12.1 Гц, 2Н), 1.08 (s, 6H), 0.97 (s, 6Н), 0.92-0.71 (м, 2Н), 0.25 (т, J=7.2 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 595,29407, обнаружено 596,2 (М+1)+; время удержания: 1,94 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz , 1H), 7.12-6.99 (m, 2H), 5.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.24 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.74 (t, J=8.2 Hz, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.76 (k, J=7.2 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.47 (t, J=12.1 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H), 0.97 (s, 6H), 0.92-0.71 (m, 2H), 0.25 (t, J=7.2 Hz , 1H). MS-ESI m/z calc. 595.29407, detected 596.2 (M+1)+; retention time: 1.94 min (LC method E).

Пример 56: получение (14S)-12,12-диметил-8-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол1-ил]-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (соединение 208)Example 56: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol1-yl]-2λ 6 -thia-3,9 ,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (compound 208)

Стадия 1: 3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропан-1-олStep 1: 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethyl-propan-1-ol

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л снабжали механической мешалкой, охлаждающей баней, капельной воронкой и датчиком температуры J-Kem. В сосуд загружали гранулы алюмогидрида лития (6,3 г, 0,1665 моль) в атмосфере азота. Затем в сосуд загружали тетрагидрофуран (200 мл) в атмосфере азота. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 0,5 ч, чтобы дать гранулам раствориться. Затем в охлаждающую баню загружали колотый лед в воде и температуру реакции снижали до 0°С. В капельную воронку загружали раствор 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропановойA 1 L three-neck round bottom flask was equipped with a mechanical stirrer, a cooling bath, a dropping funnel, and a J-Kem temperature probe. Lithium aluminum hydride granules (6.3 g, 0.1665 mol) were loaded into the vessel under a nitrogen atmosphere. Tetrahydrofuran (200 ml) was then charged into the vessel under a nitrogen atmosphere. The mixture was left stirring at room temperature for 0.5 h to allow the granules to dissolve. Then crushed ice in water was loaded into the cooling bath and the reaction temperature was reduced to 0°C. A solution of 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropane was loaded into a dropping funnel.

- 250 044967 кислоты (20 г, 0,1281 моль) в тетрагидрофуране (60 мл), и прозрачный бледно-желтый раствор добавляли по каплям в течение 1 ч. После завершения добавления смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 24 ч. Суспензию охлаждали до 0°С, используя ледяную баню, а затем гасили очень медленным, по каплям, добавлением воды (6,3 мл), затем раствора гидроксида натрия (15 мас.%; 6,3 мл) и, наконец, водой (18,9 мл). Температура реакции образовавшейся белой суспензии составляла 5°С. Суспензию перемешивали при ~ 5°С в течение 30 мин, а затем фильтровали через слой целита толщиной 20 мм. Осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном (2x100 мл). Фильтрат сушили над сульфатом натрия (150 г), а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением прозрачного бесцветного масла (15 г), содержащего смесь продукта 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-1-ола в тетрагидрофуране (73% мас., продукта (10,95 г) и 27 мас.% тетрагидрофурана, как определено 1Н-ЯМР). Дистиллят из роторного испарителя перегоняли при атмосферном давлении с использованием 30-сантиметровой колонны Vigreux с получением 8,75 г остатка, содержащего 60 мас.% тетрагидрофурана и 40 мас.% продукта (3,5 г). Эти смеси продукта в тетрагидрофуране объединяли, получая 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-1-ол (14,45 г, 61 мас.% в тетрагидрофуране, выход 79%).- 250 044967 acid (20 g, 0.1281 mol) in tetrahydrofuran (60 ml), and a clear pale yellow solution was added dropwise over 1 hour. Once addition was complete, the mixture was allowed to warm slowly to room temperature and stirring was continued for 24 h. The suspension was cooled to 0°C using an ice bath and then quenched very slowly, dropwise, by adding water (6.3 ml), then sodium hydroxide solution (15 wt.%; 6.3 ml) and finally water (18.9 ml). The reaction temperature of the resulting white suspension was 5°C. The suspension was stirred at ~5°C for 30 min and then filtered through a 20 mm thick layer of celite. The filter cake was washed with tetrahydrofuran (2x100 ml). The filtrate was dried over sodium sulfate (150 g) and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a clear, colorless oil (15 g) containing a mixture of product 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropan-1-ol in tetrahydrofuran (73% wt., product (10.95 g) and 27 wt.% tetrahydrofuran, as determined by 1H-NMR). The distillate from the rotary evaporator was distilled at atmospheric pressure using a 30 cm Vigreux column to obtain 8.75 g of a residue containing 60 wt% tetrahydrofuran and 40 wt% product (3.5 g). These product mixtures in tetrahydrofuran were combined to give 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropan-1-ol (14.45 g, 61 wt% in tetrahydrofuran, 79% yield).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.99 (т, J=5.7 Гц, 1H), 3.38 (дд, J=5.8, 0.9 Гц, 2Н), 1.04 (д, J=0.9 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.99 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=5.8, 0.9 Hz, 2H), 1.04 (d, J=0.9 Hz, 6H).

Стадия 2: трет-бутил 3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропокси)пиразол-1-карбоксилат |_| . | ОН N N + 0=/ NBoc _____ I O% NBoc Step 2: tert-butyl 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazole-1-carboxylate |_| . | OH NN + 0= / NBoc _____ I O % NBoc

F3C /-7 F 3 C / - 7

F3CF 3 C

Смесь 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-1-ола (10 г, 70,36 ммоль) и трет-бутил-3-гидроксипиразол1-карбоксилата (12,96 г, 70,36 ммоль) в толуоле (130 мл) обрабатывали трифенилфосфином (20,30 г, 77,40 ммоль), затем изопропил-N-изопропоксикарбонилиминокарбаматом (14,99 мл, 77,40 ммоль), и смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Желтый раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли гептаном (100 мл) и выпавший в осадок оксид трифенилфосфина удаляли фильтрованием и промывали смесью гептан/толуол 4:1 (100 мл). Желтый фильтрат упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с линейным градиентом этилацетата в гексане (0-40%), получая третбутил-3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметил-метил-пропокси)пиразол-1-карбоксилат (12,3 г, 57%) в виде грязнобелого твердого вещества.Mixture of 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropan-1-ol (10 g, 70.36 mmol) and tert-butyl-3-hydroxypyrazole 1-carboxylate (12.96 g, 70.36 mmol) in toluene (130 ml) was treated with triphenylphosphine (20.30 g, 77.40 mmol), then isopropyl-N-isopropoxycarbonyliminocarbamate (14.99 ml, 77.40 mmol), and the mixture was stirred at 110°C for 16 hours. Yellow solution concentrated under reduced pressure, diluted with heptane (100 ml) and the precipitated triphenylphosphine oxide was removed by filtration and washed with a mixture of heptane/toluene 4:1 (100 ml). The yellow filtrate was evaporated and the residue was purified by silica gel chromatography with a linear gradient of ethyl acetate in hexane (0-40%), yielding tert-butyl-3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethyl-methyl-propoxy)pyrazole-1- carboxylate (12.3 g, 57%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.10 (д, J=3.0 Гц, 1H), 6.15 (д, J=3.0 Гц, 1H), 4.18 (с, 2Н), 1.55 (с, 9Н), 1.21 (s, 6H). МС-ИЭР m/z расч. 308,13477, обнаружено 309,0 (М+1)+; время удержания: 1,92 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.21 (s, 6H). MS-ESI m/z calc. 308.13477, detected 309.0 (M+1) + ; retention time: 1.92 min (LC method B).

Стадия 3: 3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропокси)-1Н-пиразолStep 3: 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazole

F3C F3C трет-Бутил-3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-карбоксилат (13,5 г, 43,79 ммоль) обрабатывали 4 М хлористым водородом в диоксане (54,75 мл, 219,0 ммоль) и смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток экстрагировали 1 М водным гидроксидом натрия (100 мл) и метил-трет-бутиловым эфиром (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)Ш-пиразола (9,0 г, 96%) в виде грязно-белого воскообразного твердого вещества.F 3 CF 3 C tert-Butyl-3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazole-1-carboxylate (13.5 g, 43.79 mmol) was treated with 4 M hydrogen chloride in dioxane ( 54.75 ml, 219.0 mmol) and the mixture was stirred at 45°C for 1 hour. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was extracted with 1 M aqueous sodium hydroxide (100 ml) and methyl tert-butyl ether (100 ml), washed with saline (50 ml) and extracted with methyl tert-butyl ether (50 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)N-pyrazole (9.0 g, 96%) as an off-white waxy solid. .

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.91 (с, 1H), 7.52 (д, J=2.2 Гц, 1H), 5.69 (т, J=2.3 Гц, 1H), 4.06 (с, 2Н), 1.19 (s, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 208,08235, обнаружено 209,0 (М+1)+; время удержания: 1,22 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J=2.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.19 (s, 6H). MS-ESI m/z calc. 208.08235, detected 209.0 (M+1) + ; retention time: 1.22 min (LC method B).

Стадия 4: трет-бутил 2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилатStep 4: tert-butyl 2-chloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylate

К раствору трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (10,4 г, 41,9 ммоль) и 3-(3,3,3-трифтор2,2-диметилпропокси)-1H-пиразола (9,0 г, 41,93 ммоль) в N,N-диметилформамиде (110 мл) добавляли карбонат калия (7,53 г, 54,5 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (706 мг, 6,29 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Кремообразную суспензию охлаждали на бане с холодной водой и медленно добавляли холодную воду (130 мл). Густую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали и промывали водой с получением трет-бутил-2-хлор6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (17,6 г, 99%) в видеTo a solution of tert-butyl-2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (10.4 g, 41.9 mmol) and 3-(3,3,3-trifluoro2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazole (9.0 g, 41.93 mmol) in N,N-dimethylformamide (110 ml) was added potassium carbonate (7.53 g, 54.5 mmol) and 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (706 mg, 6.29 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The creamy suspension was cooled in a cold water bath and cold water (130 ml) was slowly added. The thick suspension was stirred at room temperature for 1 hour, filtered and washed with water to obtain tert-butyl-2-chloro6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine -3-carboxylate (17.6 g, 99%) as

- 251 044967 грязно-белого твердого вещества после сушки в вакууме.- 251 044967 off-white solid after vacuum drying.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.44 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.31 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.76 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.26 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.27 (с, 2Н), 1.57 (с, 9Н), 1.24 (s, 6H). МС-ИЭР m/z расч. 419,12234, обнаружено 420,0 (М+1)+; время удержания: 2,36 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.26 ( d, J=2.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.24 (s, 6H). MS-ESI m/z calc. 419.12234, detected 420.0 (M+1)+; retention time: 2.36 min (LC method B).

Стадия 5: 2-хлор-6-[3 -(3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновая кислотаStep 5: 2-chloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid

F3C F3C трет-Бутил-2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (17,6 г, 40,25 ммоль) суспендировали в изопропаноле (85 мл), обрабатывали хлористоводородной кислотой (34 мл 6 М, 201 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч (почти полностью перешел в раствор при нагревании с обратным холодильником и снова начал выпадать в осадок). Суспензию разбавляли водой (51 мл) при нагревании с обратным холодильником и оставляли охлаждаться до комнатной температуры при перемешивании в течение 2,5 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали смесью изопропанол/вода 1:1 (50 мл), дополнительным количеством воды и сушили в сушильном шкафу под вакуумом при 45-50°С с продувкой азотом в течение ночи с получением 2-хлор-6[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (13,7 г, 91%) в виде грязно-белого твердого вещества.F 3 CF 3 C tert-Butyl-2-chloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate (17.6 g, 40.25 mmol) suspended in isopropanol (85 ml), treated with hydrochloric acid (34 ml 6 M, 201 mmol) and refluxed for 3 hours (almost completely went into solution upon reflux and began to precipitate again sediment). The suspension was diluted with water (51 ml) at reflux and allowed to cool to room temperature with stirring over 2.5 hours. The solid was collected by filtration, washed with 1:1 isopropanol/water (50 ml), additional water and dried in a drying oven under vacuum at 45-50°C with nitrogen purging overnight to obtain 2-chloro-6[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin- 3-carboxylic acid (13.7 g, 91%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13.61 (с, 1H), 8.44 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.39 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.77 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.25 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.28 (с, 2Н), 1.24 (s, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 363,05975, обнаружено 364,0 (М+1)+; Время удержания: 1,79 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 13.61 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 1.24 (s, 6H). MS-ESI m/z calc. 363.05975, detected 364.0 (M+1) + ; Retention time: 1.79 min (LC method B).

Стадия 6: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 6: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1yl ]pyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (174,5 мг, 0,4702 ммоль) и карбонил диимидазол (95,31 мг, 0,5878 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (2,223 мл) и перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (194 мг, 0,4702 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (855 мкл) с последующим добавлением 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (357,9 мг, 2,351 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2,5 ч. Продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 4 дней. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, упаривали и затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием неглубокого градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая чистый продукт и фракции, смешанные с кислотой исходного материала. Смешанные фракции с исходной кислотой объединяли, выпаривали и очищали с использованием метода обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС с использованием колонки Luna С18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0 -АХ) и двойной градиент от 30-99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С) и фракции чистого продукта объединяли с чистым материалом из исходной колонки с диоксидом кремния с получением трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат (110,4 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 757,2636, обнаружено 758,4 (М+1)+; время удержания: 0,9 мин (способ ЖХ А).2-Chloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (174.5 mg, 0.4702 mmol) and carbonyl diimidazole (95.31 mg, 0.5878 mmol) was combined in tetrahydrofuran (2.223 ml) and stirred for 90 min at room temperature. Then tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (194 mg, 0.4702 mmol) was added as solution in tetrahydrofuran (855 μl) followed by the addition of 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (357.9 mg, 2.351 mmol) and the reaction mixture was stirred at 50°C for 2.5 hours. Stirring was continued at room temperature for 4 days. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride and then with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, evaporated and then purified by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to obtain pure product and acid-mixed starting material fractions. The mixed starting acid fractions were combined, evaporated and purified using reverse phase HPLC-MS using a Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (art. no.: 00C-4252-U0 - ACh) and a double gradient from 30-99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile, flow rate = 50 ml/min, injection volume = 950 µl and column temperature=25°C) and the pure product fractions were combined with the pure material from the original silica column to give tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[ 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (110.4 mg, 31%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 757.2636, detected 758.4 (M+1) + ; retention time: 0.9 min (LC method A).

Стадия 7: 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамидStep 7: 2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]6-[3-(3,3, 3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide

- 252 044967- 252 044967

В круглодонную колбу, содержащую трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3,3-трuфтор-2,2диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (110,4 мг, 0,1456 ммоль) добавляли дихлорметан (2 мл) и трифторуксусную кислоту (450 мкл, 5,841 ммоль). Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь упаривали досуха. Неочищенную реакционную смесь нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Продукт вылетел, и для экстракции было использовано немного метанола. Органический слой отделяли и упаривали, получая 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (95 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 657,2112, обнаружено 658,4 (М+1)+; время удержания: 1,62 мин (способ ЖХ В).Into a round bottom flask containing tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl ]pyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (110.4 mg, 0.1456 mmol) dichloromethane (2 ml) and trifluoroacetic acid (450 μl, 5.841 mmol). After 1 hour at room temperature, the reaction mixture was evaporated to dryness. The crude reaction mixture was neutralized with saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The product flew out and some methanol was used for extraction. The organic layer was separated and evaporated to give 2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-(3 ,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxamide (95 mg, 99%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 657.2112, detected 658.4 (M+1)+; retention time: 1.62 min (LC method B).

Стадия 8: (14S)-12,12-диметил-8-[3 -(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил]-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (соединение 208)Step 8: (14S)-12,12-dimethyl-8-[3 -(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-2λ 6 thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 208)

Во флакон был добавлен фторид цезия (33,5 мг, 0,2205 ммоль), карбонат калия (100 мг, 0,7236 ммоль), молекулярные сита 3 А и раствор 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (95 мг, 0,1443 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,5 мл). Реакционную смесь закрывали и помещали в предварительно нагретую до 150°С масляную баню на ночь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (30-99% ацетонитрил: вода с 0,1% модификатором хлористоводородной кислотой, получая (14S)-12,12-диметил-8-[3(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[ 17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 208) (45,5 мг, 51%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.Cesium fluoride (33.5 mg, 0.2205 mmol), potassium carbonate (100 mg, 0.7236 mmol), 3 A molecular sieves, and 2-chloro-N-[[6-[3-[ solution were added to the vial (3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3- carboxamide (95 mg, 0.1443 mmol) in dimethyl sulfoxide (2.5 ml). The reaction mixture was sealed and placed in an oil bath preheated to 150°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and purified by HPLC (30-99% acetonitrile:water with 0.1% hydrochloric acid modifier to give (14S)-12,12-dimethyl-8-[3(3,3, 3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22) ,5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 208) (45.5 mg, 51%) as a tan solid.

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 12.49 (с, 1Н), 8.23 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 7.58 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1Н), 7.05 (д, J=7.1 Гц, 1Н), 6.95 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 6.18 (д,1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.49 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 7.2 Hz , 1H), 7.05 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.18 (d,

J=2.7 Гц, 1Н), 4.27-4.19 (м, 2Н), 3.92 (д, J=12.4 Гц, 1Н), 3.16 (с, 1Н), 2.95 (д, J=13.5 Гц, 1Н), 2.71 (т, J=10.8 Гц, 1Н), 2.13 (с, 1Н), 1.86 (дд, J=11.8, 5.2 Гц, 1Н), 1.77 (с, 1Н), 1.65-1.48 (m, 9Н), 1.35 (дд, J=25.8, 14.3 Гц, 1Н), 1.24 (s, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,3 (М+1)+; время удержания: 2,24 мин (способ ЖХ В).J=2.7 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.92 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.71 ( t, J=10.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.86 (dd, J=11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.65-1.48 (m, 9H), 1.35 (dd , J=25.8, 14.3 Hz, 1H), 1.24 (s, 6H). MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.3 (M+1) + ; retention time: 2.24 min (LC method B).

Пример 57: получение (14S)-12,12-диметил-8-[3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутокси)-1H-пиразол-1ил] -2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен2,2,4-триона (соединение 212)Example 57: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)-1H-pyrazol-1yl]-2λ 6 -thia-3,9 ,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene2,2,4-trione (compound 212)

О./ F\/-OH step ξ F θ' Step 2 F__ * FY^ ' F/T он PH Hub F Step 4 F. /—/ step 5 /1 F 1 FY F 0 Λ P i h '0 F W + I T Ste₽7 N Λ A \ / II J ------* o N N Cl F / S- сг'щ ci .—' F 1 F3c^/ A °'/ O—A’C N Cl step 9 o 2% Стадия 1: (3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропил)метансульфонат F Y\ /—OH F%K ---- \ /0 О./ F \/-OH step ξ F θ' Step 2 F__ * F Y^ ' F /T he P H Hub F Step 4 F. /— / step 5 /1 F 1 F Y F 0 Λ P ih ' 0 FW + IT Ste₽7 N Λ A \ / II J ------* o NN Cl F / S- сг'ш ci .—' F 1 F 3 c^/ A °'/ O—A'C N Cl step 9 o 2% Stage 1: (3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropyl)methanesulfonate F Y\ /—OH F %K ---- \ / 0 ' — N step 3 - О I N A A ° steps 0 0 J< + step 8 + ' II nYo —%/T nh' — N step 3 - О I NAA ° steps 0 0 J< + step 8 + ' II nYo —%/T nh

- 253 044967- 253 044967

К раствору 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-1-ола (17 г, 104,1 ммоль) в сухом дихлорметане (150 мл) добавляли триэтиламин (45,0 мл, 322,9 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно по каплям в атмосфере азота добавляли метансульфонилхлорид (10 мл, 129,2 ммоль). Полученную гетерогенную смесь перемешивали 1 ч при нагревании до температуры окружающей среды. Реакцию затем гасили холодной водой (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (200 мл) дважды. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали (температура бани 20°С при 300 мбар) с получением 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропилметансульфоната (18,4 г, 80%) в виде прозрачной желтоватого цвета жидкости.Triethylamine (45.0 mL, 322.9 mmol) was added to a solution of 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropan-1-ol (17 g, 104.1 mmol) in dry dichloromethane (150 mL). The reaction mixture was cooled to 0°C and methanesulfonyl chloride (10 ml, 129.2 mmol) was added slowly dropwise under nitrogen atmosphere. The resulting heterogeneous mixture was stirred for 1 hour while heating to ambient temperature. The reaction was then quenched with cold water (150 ml) and extracted with dichloromethane (200 ml) twice. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated (bath temperature 20°C at 300 mbar) to obtain 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropylmethanesulfonate (18.4 g, 80%) as a clear yellowish liquid .

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,13 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 3,03 (д, J=2,4 Гц, 3Н), 1,21 (д, J=2,4 Гц, 6Н).Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 4.13 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.03 (d, J=2.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J =2.4 Hz, 6H).

Стадия 2: 4, 4, 4-трифтор-3,3-диметил-бутаннитрилStep 2: 4, 4, 4-trifluoro-3,3-dimethylbutanenitrile

К раствору (3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)метансульфоната (30,00 г, 136,2 ммоль) в диметилсульфоксиде (150 мл) добавляли цианонатрий (20,05 г, 409,1 ммоль). Реакционную смесь снабжали обратным холодильником и нагревали при 120°С в течение 3 дней. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ледяную воду, а затем солевой раствор. Затем реакционную смесь дважды экстрагировали эфиром, органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутаннитрила (18,43 г, 90%) в виде жидкости оранжевого цвета.To a solution of (3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropyl)methanesulfonate (30.00 g, 136.2 mmol) in dimethyl sulfoxide (150 ml) was added cyanosodium (20.05 g, 409.1 mmol). The reaction mixture was refluxed and heated at 120°C for 3 days. The reaction mixture was then cooled to 0°C and ice water was added, followed by brine. The reaction mixture was then extracted twice with ether, the organic layers were combined and dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutanenitrile (18.43 g, 90%) as an orange liquid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 2,56 (с, 2Н), 1,33 (с, 6Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 2.56 (s, 2H), 1.33 (s, 6H).

Стадия 3: 4, 4, 4-трифтор-3,3-диметил-бутановая кислотаStep 3: 4, 4, 4-trifluoro-3,3-dimethylbutanoic acid

К раствору 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутаннитрила (12 г, 39,70 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли гидроксид натрия (35 мл 6 М, 210,0 ммоль). Полученный прозрачный янтарный раствор нагревали до 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, к реакционной смеси добавляли воду (30 мл) и экстрагировали эфиром. Эфирный слой промывали 6 М гидроксидом натрия. Водные слои объединяли, и водный раствор осторожно доводили до рН 1 концентрированной хлористоводородной кислотой при 0°С. Затем смесь экстрагировали эфиром (3x100 мл). Органические экстракты объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали (температура бани 20°С при 300 мбар) с получением 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутановой кислоты (3,8 г, 28%).To a solution of 4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutanenitrile (12 g, 39.70 mmol) in ethanol (100 ml) was added sodium hydroxide (35 ml 6 M, 210.0 mmol). The resulting clear amber solution was heated to 70°C overnight. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, water (30 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ether. The ether layer was washed with 6 M sodium hydroxide. The aqueous layers were combined, and the aqueous solution was carefully adjusted to pH 1 with concentrated hydrochloric acid at 0°C. The mixture was then extracted with ether (3x100 ml). The organic extracts were combined and dried over sodium sulfate, filtered and concentrated (bath temperature 20°C at 300 mbar) to give 4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutanoic acid (3.8 g, 28%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 2.48 (с, 2Н), 1.27-1.26 (s, 6H).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 2.48 (s, 2H), 1.27-1.26 (s, 6H).

Стадия 4: 4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутан-1-олStep 4: 4,4,4-trifluoro-3,3-dimethyl-butan-1-ol

ОН он \ <4 . \ Н F /—Ч θ—КHE is \<4. \ N F /—H θ—K

F IF ।F IF ।

К суспензии алюмогидрида лития (438 мг, 11,24 ммоль) в эфире (30 мл) по каплям добавляли через капельную воронку раствор 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутановой кислоты (3,8 г, 11,17 ммоль) в эфире (30 мл) при 0°С в атмосфере азота. Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и последовательно гасили водой (450 мкл, 24,98 ммоль) (медленно), затем гидроксидом натрия (450 мкл 6 М, 2,700 ммоль), затем водой (1,35 мл, 74,94 ммоль) с получением белой гранулированной суспензии, которую дополнительно перемешивали с безводным сульфатом магния в течение 30 мин, затем фильтровали через целит. Осадок промывали эфиром и фильтрат концентрировали (при ~ 400 мбар и 20°С на водяной бане) с получением 4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутан-1-ола (1,5 г, 86%) в виде бесцветной жидкости.To a suspension of lithium aluminum hydride (438 mg, 11.24 mmol) in ether (30 ml) was added dropwise through a dropping funnel a solution of 4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutanoic acid (3.8 g, 11.17 mmol ) in ether (30 ml) at 0°C in a nitrogen atmosphere. The resulting suspension was stirred at ambient temperature for 24 hours. The reaction mixture was cooled in an ice bath and quenched successively with water (450 µl, 24.98 mmol) (slow), then sodium hydroxide (450 µl 6 M, 2,700 mmol), then water (1.35 ml, 74.94 mmol) to obtain a white granular suspension, which was further stirred with anhydrous magnesium sulfate for 30 minutes, then filtered through celite. The precipitate was washed with ether and the filtrate was concentrated (at ~400 mbar and 20°C in a water bath) to give 4,4,4-trifluoro-3,3-dimethyl-butan-1-ol (1.5 g, 86%) in form of a colorless liquid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3,77 (тд, J=7,3, 0,8 Гц, 2Н), 1,79 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 1,15 (д, J=0,8 Гц, 6Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.77 (td, J=7.3, 0.8 Hz, 2H), 1.79 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.15 (d, J=0.8 Hz, 6H).

Стадия 5: трет-бутил 3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутокси)пиразол-1-карбоксилатStep 5: tert-butyl 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)pyrazole-1-carboxylate

Раствор 4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутан-1-ола (1,0 г, 6,404 ммоль), трет-бутил-3-гидроксипиразол1-карбоксилата (1,2 г, 6,515 ммоль), трифенилфосфина (1,9 г, 7,244 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли DIAD (1,5 мл, 7,618 ммоль) в атмосфере азота. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным бикарбонатом на- 254 044967 трия, затем солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме.Solution of 4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutan-1-ol (1.0 g, 6.404 mmol), tert-butyl-3-hydroxypyrazole 1-carboxylate (1.2 g, 6.515 mmol), triphenylphosphine (1.9 g, 7.244 mmol) in dry tetrahydrofuran (10 ml) was cooled in an ice bath and DIAD (1.5 ml, 7.618 mmol) was added slowly under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, then with brine and dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuum.

Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиент от 100% гексанов доThe residue was purified by silica gel column chromatography using a gradient from 100% hexanes to

50% этилацетата в гексанах, с получением трет-бутил-3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутокси)пиразол-1карбоксилата (650 мг, 31%) в виде бесцветного масла.50% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)pyrazole-1carboxylate (650 mg, 31%) as a colorless oil.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.83 (д, J=2.9 Гц, 1H), 5.84 (д, J=3.1 Гц, 1H), 4.38 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 1.98 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.61 (с, 9Н), 1.18 (s, 6H). МС-ИЭР m/z расч. 322.15042, найдено 323.18 (М+1)+; Время удержания: 0.74 мин (способ ЖХ А).Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.83 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.98 (t , J=7.1 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.18 (s, 6H). MS-ESI m/z calc. 322.15042, found 323.18 (M+1)+; Retention time: 0.74 min (LC method A).

Стадия 6: 3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутокси)-1Н-пиразолStep 6: 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethyl-butoxy)-1H-pyrazole

Раствор трет-бутил 3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутокси)пиразол-1-карбоксилата (650 мг, 2.017 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 мл, 12.98 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли в вакууме, остаток подщелачивали насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая 3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутокси)-1Н-пиразол (448 мг, 100%) в виде бесцветного масла. МС-ИЭР m/z расч. 222,09799, обнаружено 223,09 (М+1)+; время удержания: 0,53 мин (способ ЖХ А).A solution of tert-butyl 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethyl-butoxy)pyrazole-1-carboxylate (650 mg, 2.017 mmol) and trifluoroacetic acid (1 ml, 12.98 mmol) in dichloromethane (4 ml ) was stirred for 4 hours at room temperature. The volatiles were removed in vacuo and the residue was made basic with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)-1H-pyrazole (448 mg, 100%) as a colorless oil. MS-ESI m/z calc. 222.09799, detected 223.09 (M+1) + ; retention time: 0.53 min (LC method A).

Стадия 7: трет-бутил 2-хлор-6-[3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилатStep 7: tert-butyl 2-chloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethyl-butoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate

Смесь 3-(4,4,4-трифтор-3,3-gиметил-бутокси)-1H-пиразол (448 мг, 2,016 ммоль), трет-бутил 2,6дихлорпиридин-3-карбоксилата (501 мг, 2,019 ммоль), карбонат калия (336 мг, 2,431 ммоль) и 1,4диазабицикло[2.2.2]октана (46 мг, 0,4101 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиент от 100% гексанов до 20% этилацетата в гексанах, с получением трет-бутил-2-хлор-6-[3-(4,4,4-трифтор-3,3диметилбутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (471 мг, 54%) в виде белого твердого вещества.A mixture of 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-gimethyl-butoxy)-1H-pyrazole (448 mg, 2.016 mmol), tert-butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (501 mg, 2.019 mmol), Potassium carbonate (336 mg, 2.431 mmol) and 1,4diazabicyclo[2.2.2]octane (46 mg, 0.4101 mmol) in dimethyl sulfoxide (5 ml) were stirred at room temperature for 15 hours. The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography using a gradient of 100% hexanes to 20% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-2-chloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3dimethylbutoxy)pyrazole -1-yl]pyridin-3-carboxylate (471 mg, 54%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.36 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.19 (дд, J=8.2, 1.8 Гц, 1H), 7.69 (дд, J=8.2, 1.8 Гц, 1H), 5.94 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.38 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 2.03 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 1.62 (д, J=2.1 Гц, 9Н), 1.22 (s, 6H). МС-ИЭР m/z расч. 433,138, обнаружено 434,2 (М+1)+; время удержания: 0,91 мин (способ ЖХ А). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H ), 5.94 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.03 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J=2.1 Hz, 9H), 1.22 (s, 6H). MS-ESI m/z calc. 433.138, detected 434.2 (M+1) + ; retention time: 0.91 min (LC method A).

Стадия 8: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 8: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)pyrazol-1yl ]pyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Раствор трет-бутил-2-хлор-6-[3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилата (150 мг, 0.3457 ммоль) в трифторуксусной кислоте (150 мкл, 1.947 ммоль) и дихлорметана (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и сушили остаток в высоком вакууме, получая белое твердое вещество. К раствору этого твердого вещества в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли карбонилдиимидазол (68 мг, 0,4194 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (146 мг, 0,3539 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (110 мкл, 0,7356 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесью насыщенного хлорида аммония и солевого раствора (1:1). Органические фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола/дихлорметана, с получением трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутокси)пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино] пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 карбоксилата (82 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 771,27924, обнаружено 772,36 (М+1)+; время удержания: 0,89 мин (способ ЖХ А).A solution of tert-butyl-2-chloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethyl-butoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxylate (150 mg, 0.3457 mmol) in trifluoroacetic acid (150 µl, 1.947 mmol) and dichloromethane (1 ml) were stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed and the residue was dried under high vacuum to obtain a white solid. To a solution of this solid in tetrahydrofuran (2 ml) was added carbonyldiimidazole (68 mg, 0.4194 mmol) and the reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. Then tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (146 mg, 0.3539 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml), then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (110 µl, 0.7356 mmol), and the reaction mixture was stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with a mixture of saturated ammonium chloride and saline solution (1:1). The organic phases were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting brown residue was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% dichloromethane to 20% methanol/dichloromethane to give tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3 -(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethyl-butoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1 carboxylate (82 mg, 31%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 771.27924, detected 772.36 (M+1) + ; retention time: 0.89 min (LC method A).

- 255 044967- 255 044967

Стадия 9: (14S)-12,12-диметил-8-[3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутокси)-1 H-пиразол-1 -ил]-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 212)Step 9: (14S)-12,12-dimethyl-8-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)-1H-pyrazol-1-yl] -2λ6 -thia3,9 ,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 212)

Раствор трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(4,4,4-трuфтор-3,3-дuметuл-бутоkси)пuразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2 -пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 карбоксилата (82 мг, 0,1062 ммоль) в дихлорметане (500 мкл) и трифторуксусной кислоте (100 мкл, 1,307 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворители удаляли и остаток сушили в вакууме. Этот остаток растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), добавляли высушенные в печи молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (51 мг, 0,3357 ммоль) и карбонат калия (48 мг, 0,3473 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя двойной градиентный прогон 50-99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% хлористоводородной кислоты). Подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением (14S)-12,12-диметил-8-[3-(4,4,4-трифтор3,3-диметилбутокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 212) (34,5 мг, 51%) в виде белого твердого вещества.Tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)pyrazol-1yl]pyridine solution -3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1 carboxylate (82 mg, 0.1062 mmol) in dichloromethane (500 µl) and trifluoroacetic acid (100 µl, 1.307 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. Then the solvents were removed and the residue was dried in vacuum. This residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 ml), oven-dried 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (51 mg, 0.3357 mmol) and potassium carbonate (48 mg, 0.3473 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 130°C overnight. The reaction mixture was filtered through a Whatman disc filter (puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a double gradient run of 50-99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (0. 05% hydrochloric acid) Mobile phase B = acetonitrile) to obtain (14S)-12,12-dimethyl-8-[3-(4,4,4-trifluoro3,3-dimethylbutoxy)-1 H-pyrazole-1 - yl] -2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2, 2,4-trione (compound 212) (34.5 mg, 51%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.84 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.07 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.54 (дт, J=15.1, 7.2 Гц, 2Н), 7.27 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.57 (д, J=8.1 Гц, 1H), 5.91 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.38 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 3.91 (с, 1H), 3.41-3.31 (м, 1H), 3.17 (д, J=14.5 Гц, 1H), 3.06 (т, J=9.7 Гц, 1H), 2.62 (с, 1H), 2.09 (дд, J=12.3, 7.9 Гц, 1H), 2.03 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 1.62 (д, J=3.6 Гц, 11Н), 1.22 (д, J=0.8 Гц, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 635,2502, обнаружено 636,2 (М+1)+; время удержания: 1,14 мин (способ ЖХ J).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.84 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J=15.1, 7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J=7.2 Hz , 2H), 3.91 (s, 1H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.17 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.06 (t, J=9.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H) , 2.09 (dd, J=12.3, 7.9 Hz, 1H), 2.03 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J=3.6 Hz, 11H), 1.22 (d, J=0.8 Hz, 6H) . MS-ESI m/z calc. 635.2502, detected 636.2 (M+1)+; retention time: 1.14 min (LC method J).

Пример 58: получение 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оkCOимидазолидин-1-ил]-12,12,17-триметил-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (пара диастереомеров 1) (соединение 209), 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]12,12,17-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 2) (соединение 210), 8-[3-(3,3диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил] -12,12,17 -триметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 1, энантиомер 1) (соединение 215), 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]12,12,17-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 1, энантиомер 2) (соединение 216), 8-[3(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-12,12,17-триметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 2, энантиомер 1) (соединение 218) и 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]12,12,17-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 2, энантиомер 2) (соединение 219)Example 58: Preparation of 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-okCOimidazolidin-1-yl]-12,12,17-trimethyl-2λ 6 thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (diastereomer pair 1) (compound 209), 8-[3- (3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 2) (compound 210), 8-[3-(3,3dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidine -1 -yl] -12,12,17 -trimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9, 19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 1, enantiomer 1) (compound 215), 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl] 12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20 -hexaene-2,2,4-trione (pair of diastereomers 1, enantiomer 2) (compound 216), 8-[3(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12,17- trimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2 ,4-trione (pair of diastereomers 2, enantiomer 1) (compound 218) and 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia -3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (para diastereomers 2, enantiomer 2) (compound 219)

- 256 044967- 256 044967

Стадия 1: трет-бутил N-[2-(3,3-диметилбутиламино)этил]карбаматStep 1: tert-butyl N-[2-(3,3-dimethylbutylamino)ethyl]carbamate

К раствору трет-бутил N-(2-аминоэтил)карбамата (25 г, 156,04 ммоль) в метаноле (400 мл) добавляли 3,3-диметилбутаналь (20 мл, 159,35 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Охлаждали до 0°С и медленно добавляли боргидрид натрия (6,2 г, 163,88 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, затем остаток повторно растворяли в этилацетате (500 мл). Полученный раствор дважды промывали насыщен ным водным раствором бикарбоната натрия (2x300 мл) и солевым раствором (1x500 мл), затем сушили над сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали, получая трет-бутил-N-[2-(3,3диметилбутиламино)этил]карбамат (37,5 г, 96%) в виде масла. МС-ИЭР m/z: 244,37, обнаружено 245,5 (М+1)+; время удержания: 2,25 мин (способ ЖХ Р).To a solution of tert-butyl N-(2-aminoethyl)carbamate (25 g, 156.04 mmol) in methanol (400 ml) was added 3,3-dimethylbutanal (20 ml, 159.35 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Cool to 0°C and add sodium borohydride (6.2 g, 163.88 mmol) slowly. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated, then the residue was redissolved in ethyl acetate (500 ml). The resulting solution was washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x300 ml) and saline (1x500 ml), then dried over sodium sulfate. The solution was filtered and concentrated to give tert-butyl-N-[2-(3,3dimethylbutylamino)ethyl]carbamate (37.5 g, 96%) as an oil. ESI-MS m/z: 244.37, found 245.5 (M+1)+; retention time: 2.25 min (LC method P).

Стадия 2: 1-(3,3-диметилбутил)имидазолидин-2-онStep 2: 1-(3,3-dimethylbutyl)imidazolidin-2-one

К трет-бутил N-[2-(3,3-диметилбутиламино)этил]карбамату (15,8 г, 64.65 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (200 мл) во флаконе 1000 мл. Добавляли твердый трет-бутоксид (21,77 г, 194,0 ммоль) калия и полученный желтый раствор нагревали до 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и подкисляли до рН 1-2 с помощью водной хлористоводородной кислоты (1 М) и концентрировали при пониженном давлении. Водный остаток экстрагировали этилацетатом (2x200 мл), органическую фазу дважды промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества бежевого цвета, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от 0% до 10% метанола в этилацетате) дает 1-(3,3-диметилбутил)имидазолидин-2-он (8,3 г, 72%) в виде белого твердого вещества.To tert-butyl N-[2-(3,3-dimethylbutylamino)ethyl]carbamate (15.8 g, 64.65 mmol) was added tetrahydrofuran (200 ml) in a 1000 ml vial. Solid potassium t-butoxide (21.77 g, 194.0 mmol) was added and the resulting yellow solution was heated to 60°C for 3 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and acidified to pH 1-2 with aqueous hydrochloric acid ( 1 M) and concentrated under reduced pressure. The aqueous residue was extracted with ethyl acetate (2x200 ml), the organic phase was washed twice with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a beige solid, which was purified by flash column chromatography on silica gel (from 0 % to 10% methanol in ethyl acetate) gives 1-(3,3-dimethylbutyl)imidazolidin-2-one (8.3 g, 72%) as a white solid.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) ppm 0.89 (с, 9Н), 1.26-1.37 (м, 2Н), 2.97-3.09 (м, 2Н), 3.14-3.22 (м, 2Н), 3.24-3.32 (м, 2Н), 6.12-6.32 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 170,252, обнаружено 171,2 (М+1)+; время удержания: 2,17 мин (способ ЖХ Н).1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ppm 0.89 (s, 9H), 1.26-1.37 (m, 2H), 2.97-3.09 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.24-3.32 ( m, 2H), 6.12-6.32 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 170.252, detected 171.2 (M+1) + ; retention time: 2.17 min (LC method H).

Стадия 3: трет-бутил 4-[3-[[6-[(2,6-дихлорпиридин-3-карбонил)сульфамоил]-2пиридил]амино]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 3: tert-butyl 4-[3-[[6-[(2,6-dichloropyridine-3-carbonyl)sulfamoyl]-2pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

- 257 044967- 257 044967

В продутую азотом круглодонную колбу на 100 мл загружали в атмосфере азота 2,6дихлорпиридин-3-карбоновую кислоту (220 мг, 1,146 ммоль), карбонилдиимидазол (185 мг, 1,141 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (7 мл). Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. В отдельной колбе на 100 мл раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]бутил]пирролидин-1-карбоксилата (485 мг, 1,137 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) получали в атмосфере азота и впоследствии он был добавлен с помощью шприца в раствор активированного сложного эфира. Через шприц добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (373 мкл, 2,494 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 6 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученное густое масло обрабатывали водной лимонной кислотой. Две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания растворителей остаток растворяли в дихлорметане и очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0% до 100% в течение 30 мин) в гексанах, получая трет-бутил 4-[3-[[6-[(2,6-дихлорпиридин-3-карбонил)сульфамоил]-2-пиридил]амино]бутил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (412 мг, 60%) в виде твердой пенной смеси диастереомеров белого цвета. МС-ИЭР m/z расч. 599,1736, обнаружено 600,21 (М+1)+; время удержания: 0,77 мин (способ ЖХ А).A nitrogen-purged 100 mL round bottom flask was charged under a nitrogen atmosphere with 2,6dichloropyridine-3-carboxylic acid (220 mg, 1.146 mmol), carbonyldiimidazole (185 mg, 1.141 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (7 mL). The mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. In a separate 100 ml flask, a solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1 α-carboxylate (485 mg, 1.137 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (3 ml) was prepared under nitrogen and was subsequently added by syringe to the activated ester solution. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (373 μL, 2.494 mmol) was added via syringe and the reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 6 hours. Solvents were removed under reduced pressure and the resulting thick oil was worked up. aqueous citric acid. The two phases were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30 ml). The combined organic extracts were washed with brine (30 ml) and dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation of the solvents, the residue was dissolved in dichloromethane and purified by silica gel chromatography using a gradient of ethyl acetate (0% to 100% over 30 min) in hexanes to give tert-butyl 4-[3-[[6-[(2. 6-dichloropyridine-3-carbonyl)sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]butyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (412 mg, 60%) as a white foamy solid mixture of diastereomers. MS-ESI m/z calc. 599.1736, detected 600.21 (M+1)+; retention time: 0.77 min (LC method A).

Стадия 4: 8-хлор-12,12,17-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трионStep 4: 8-chloro-12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7 ,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione

Раствор трет-бутил 4-[3-[[6-[(2,6-дихлорпиридин-3-карбонил)сульфамоил]-2-пиридил]амино]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (412 мг, 0,6860 ммоль) в дихлорметане (4 мл) и трифторуксусной кислоте (0,55 мл, 7,187 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители удаляли и остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Затем этот раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический экстракт концентрировали и сушили под вакуумом. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (3 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (312,5 мг, 2,057 ммоль) и карбонат калия (288,4 мг, 2,087 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и добавляли к фильтрату воду. Этот раствор экстрагировали этилацетатом, и органический экстракт промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиент от 100% дихлорметана до 50% дихлорметана/метанола, с получением 8-хлор-12,12,17-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (98 мг, 31%). МС-ИЭР m/z расч. 463,1445, обнаружено 464,19 (М+1)+; время удержания: 0,74 мин (способ ЖХ А).A solution of tert-butyl 4-[3-[[6-[(2,6-dichloropyridine-3-carbonyl)sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (412 mg, 0.6860 mmol) in dichloromethane (4 ml) and trifluoroacetic acid (0.55 ml, 7.187 mmol) were stirred at room temperature for 4 hours. Solvents were removed and the residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml). This solution was then washed with saturated sodium bicarbonate solution and water. The organic extract was concentrated and dried under vacuum. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (3 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (312.5 mg, 2.057 mmol) and potassium carbonate (288.4 mg, 2.087 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 140°C overnight. The reaction mixture was filtered and water was added to the filtrate. This solution was extracted with ethyl acetate, and the organic extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The resulting brown residue was purified by silica gel column chromatography using a gradient from 100% dichloromethane to 50% dichloromethane/methanol to give 8-chloro-12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18. 23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (98 mg, 31%). MS-ESI m/z calc. 463.1445, detected 464.19 (M+1) + ; retention time: 0.74 min (LC method A).

Стадия 5: 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил] -12,12,17-триметил-2Х6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 1) (соединение 209) и 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-12,12,17триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 2) (соединение 210)Step 5: 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12,17-trimethyl-2X 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 1) (compound 209) and 8-[3- (3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12,17trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose- 1 (22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 2) (compound 210)

- 258 044967- 258 044967

diastereomer pair 1 diastereomer pair 2diastereomer pair 1 diastereomer pair 2

Во флакон объемом 4 мл загружали 8-хлор-12,12,17-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (89 мг, 0,1918 ммоль), 1-(3,3-диметилбутил)имидазолидин-2-он (46 мг, 0,2702 ммоль), Pd2(dba)3 (46 мг, 0,05023 ммоль), ксантфос (29 мг, 0,05012 ммоль), карбонат цезия (314 мг, 0,9637 ммоль) и безводный диоксан (3 мл). Смесь продували азотом в течение 1-2 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 120°С в течение 14 часа. Растворитель выпаривали, реакционную смесь разбавляли диметилсульфоксидом (900 мг), микрофильтровали и подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (C18) с использованием градиента ацетонитрила в воде (от 1 до 99% за 15 мин) и хлористоводородной кислоты в качестве модификатора с получением в качестве первой пары элюируемых диастереомеров, 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2оксоимидазолидин-1 -ил]-12,12,17-триметил-2λ6-тиα-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона(пара диастереомеров 1) (соединение 209) (34 мг, 59%); МС-ИЭР m/z расч. 597,30975, обнаружено 598,36 (М+1)+; Время удержания: 2,04 мин (метод ЖХ В); и в качестве второй пары элюируемых диастереомеров 8-[3-(3,3-диметилбутил)2-оксоимидазолидин-1 -ил] -12,12,17 -триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (пара диастереомеров 2) (соединение 210) (63,5 мг, количественно); МС-ИЭР m/z расч. 597,30975, обнаружено 598,36 (М+1)+; Время удержания: 2,07 мин (метод ЖХ В).8-chloro-12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5 was loaded into a 4 ml bottle. 7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (89 mg, 0.1918 mmol), 1-(3,3-dimethylbutyl)imidazolidin-2-one (46 mg, 0. 2702 mmol), Pd 2 (dba) 3 (46 mg, 0.05023 mmol), xanthos (29 mg, 0.05012 mmol), cesium carbonate (314 mg, 0.9637 mmol) and anhydrous dioxane (3 ml). The mixture was purged with nitrogen for 1-2 minutes, capped and stirred at 120°C for 14 hours. The solvent was evaporated, the reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide (900 mg), microfiltered and subjected to reverse phase preparative HPLC (C 18 ) using a gradient of acetonitrile in water (from 1 to 99% in 15 min) and hydrochloric acid as a modifier to obtain as of the first pair of eluting diastereomers, 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2oxoimidazolidin-1-yl]-12,12,17-trimethyl-2λ 6 -tiα-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione(diastereomer pair 1) (compound 209) (34 mg, 59%); MS-ESI m/z calc. 597.30975, detected 598.36 (M+1)+; Retention time: 2.04 min (LC method B); and as the second pair of eluting diastereomers 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23 -pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 2) (compound 210) ( 63.5 mg, quantitative); MS-ESI m/z calc. 597.30975, detected 598.36 (M+1) + ; Retention time: 2.07 min (LC method B).

Стадия 6: 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил] -12,12,17-триметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 1, энантиомер 1) (соединение 215) и 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин1 -ил] -12,12,17-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 1, энантиомер 2) (соединение 216)Step 6: 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (pair of diastereomers 1, enantiomer 1) (compound 215) and 8- [3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin1 -yl]-12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10 ]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (pair of diastereomers 1, enantiomer 2) (compound 216)

diastereomer pair 1 diastereomer pair 1, enantiomer 1 diastereomer pair 1, enantiomer 2diastereomer pair 1 diastereomer pair 1, enantiomer 1 diastereomer pair 1, enantiomer 2

8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-12,12,17-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 1) (соединение 209) (31 мг, 0.05134 ммоль) подвергали хиральной СКЖ хроматографии. Использовался следующий протокол СКЖХ: ChiralPak AS-3 (150x2,1 мм), 3 мкм; Подвижная фаза 35°С: 30% ацетонитрила:метанола (90:10), 70% диоксида углерода. Первым элюированным энантиомером был 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимид азолид ин-1-ил]-12,12,17-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 1, энантиомер 1) (соединение 215) (8,1 мг, 52%). МС-ИЭР m/z расч. 597,30975, обнаружено 598,1 (М+1)+; время удержания: 2,06 мин (способ ЖХ В).8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05 ,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 1) (compound 209) (31 mg, 0.05134 mmol) was subjected to chiral SLC chromatography. The following LCLC protocol was used: ChiralPak AS-3 (150x2.1 mm), 3 µm; Mobile phase 35°C: 30% acetonitrile:methanol (90:10), 70% carbon dioxide. The first enantiomer eluted was 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimid azolide in-1-yl]-12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 1, enantiomer 1) (compound 215) (8.1 mg, 52%). MS-ESI m/z calc. 597.30975, detected 598.1 (M+1) + ; retention time: 2.06 min (LC method B).

Вторым элюированым энантиомером был 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]12,12,17-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 1, энантиомер 2) (соединение 216) (9.1 мг, 58%).The second enantiomer eluted was 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 1, enantiomer 2) (compound 216) (9.1 mg , 58%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.39 (с, 1H), 7.57 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.38 (с, 1H), 7.10-6.82 (м, 2Н), 6.68 (д, J=30.7 Гц, 1H), 4.17 (с, 1H), 4.03-3.79 (м, 2Н), 3.46 (р, J=8.5, 7.9 Гц, 2Н), 3.21 (дд, J=10.3, 6.1 Гц, 2Н), 3.00 (с, 2Н), 2.10 (с, 1H), 1.79 (д, J=10.2 Гц, 1H), 1.52 (д, J=50.3 Гц, 9Н), 1.40 (т, J=8.1 Гц, 2Н), 1.28 (д, J=40.1 Гц, 3Н), 1.03 (д, J=6.3 Гц, 3Н), 0.92 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 597,30975, обнаружено 598,2 (М+1)+; время удержания: 2,06 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.39 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.10-6.82 (m, 2H), 6.68 (d , J=30.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.03-3.79 (m, 2H), 3.46 (p, J=8.5, 7.9 Hz, 2H), 3.21 (dd, J=10.3, 6.1 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.79 (d, J=10.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J=50.3 Hz, 9H), 1.40 (t, J=8.1 Hz, 2H), 1.28 (d, J=40.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 597.30975, detected 598.2 (M+1) + ; retention time: 2.06 min (LC method B).

Стадия 7: 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил] -12,12,17-триметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трионStep 7: 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione

- 259 044967 (пара диастереомеров 2, энантиомер 1) (соединение 218) и 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин1 -ил] -12,12,17 -триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23 -пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 2, энантиомер 2) (соединение 219)- 259 044967 (pair of diastereomers 2, enantiomer 1) (compound 218) and 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin1 -yl] -12,12,17 -trimethyl-2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 2 , enantiomer 2) (compound 219)

diastereomer pair 2 diastereomer pair 2, enantiomer 1 diastereomer pair 2, enantiomer 2diastereomer pair 2 diastereomer pair 2, enantiomer 1 diastereomer pair 2, enantiomer 2

8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимид азолид ин-1-ил]-12,12,17-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 2) (соединение 210) (60 мг) подвергали хиральной СКЖ хроматографии. Использовался следующий протокол СКЖХ: Phenomenex LUX-4 AS-H (250x10 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 42% метанола (без модификатора), 58% диоксида углерода; впрыск 70 мкл с концентрацией 24 мг/мл в метаноле со скоростью 10 мл/мин. Первым элюированным энантиомером был 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2оксоимидазолидин-1 -ил]-12,12,17-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 2, энантиомер 1) (соединение 218) (9 мг, 30%).8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimide azolide in-1-yl]-12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111 ,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 2) (compound 210) (60 mg) was subjected to chiral SCLC chromatography. The following LCLC protocol was used: Phenomenex LUX-4 AS-H (250x10 mm), 5 µm; mobile phase: 42% methanol (no modifier), 58% carbon dioxide; injection of 70 µl with a concentration of 24 mg/ml in methanol at a rate of 10 ml/min. The first enantiomer eluted was 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2oxoimidazolidin-1-yl]-12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111 ,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer pair 2, enantiomer 1) (compound 218) (9 mg, thirty%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.11 (с, 1H), 7.56 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.51-7.31 (м, 2Н), 7.15 (д, J=7.3 Гц, 2Н), 6.68 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.03-3.80 (м, 1H), 3.45 (т, J=8.3 Гц, 2Н), 3.25-3.16 (м, 2Н), 3.08 (с, 2Н), 2.25 (д, J=21.1 Гц, 1H), 1.84 (дд, J=11.9, 5.8 Гц, 1H), 1.71 (с, 1H), 1.57 (с, 3Н), 1.49 (s, 4H), 1.47-1.33 (m, 3Н), 1.29-1.17 (m, 7Н), 0.92 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 597,30975, обнаружено 598,36 (М+1)+; время удержания: 0,82 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.51-7.31 (m, 2H), 7.15 (d, J=7.3 Hz, 2H) , 6.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.03-3.80 (m, 1H), 3.45 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.25 (d, J=21.1 Hz, 1H), 1.84 (dd, J=11.9, 5.8 Hz, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (s, 4H), 1.47-1.33 (m, 3H), 1.29-1.17 (m, 7H), 0.92 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 597.30975, detected 598.36 (M+1)+; retention time: 0.82 min (LC method A).

Вторым элюированым энантиомером был 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]12,12,17-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.O5,10]тетракозα1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (пара диастереомеров 2, энантиомер 2) (соединение 219) (14 мг, 46%). МС-ИЭР m/z расч. 597,30975, обнаружено 598,33 (М+1)+; время удержания: 2,11 мин (способ ЖХ В).The second enantiomer eluted was 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]12,12,17-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.O5,10]tetracoseα1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (pair of diastereomers 2, enantiomer 2) (compound 219) ( 14 mg, 46%). MS-ESI m/z calc. 597.30975, detected 598.33 (M+1) + ; retention time: 2.11 min (LC method B).

Пример 59: получение (14S)-8-{3-[(4,4-диметилциклогексил)метил]-2-оксоимидазолидин-1-ил}12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 217)Example 59: Preparation of (14S)-8-{3-[(4,4-dimethylcyclohexyl)methyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 217)

Стадия 1: трет-бутил N-[2-[(4,4-диметилциклогексил)метиламино]этил]карбаматStep 1: tert-butyl N-[2-[(4,4-dimethylcyclohexyl)methylamino]ethyl]carbamate

К перемешиваемому раствору 4,4-диметилциклогексанкарбальдегида (250 мг, 1,783 ммоль) в безводном метаноле (10 мл) добавляли раствор трет-бутил-N-(2-аминоэтил)карбαмата (286 мг, 1,785 ммоль) и безводный метанол (1 мл) в атмосфере азота. После того как желтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, его охлаждали до 0°С (ледяная баня). Затем медленно добавляли боргидрид натрия (142 мг, 3,753 ммоль) двумя порциями, смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[2-[(4,4диметилциклогексил)метиламино]этил]карбамат (481 мг, 95%) в виде желтой камеди. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 284,24637, обнаружено 285,3 (М+1)+; время удержания: 1,04 мин (способ ЖХ В).To a stirred solution of 4,4-dimethylcyclohexanecarbaldehyde (250 mg, 1.783 mmol) in anhydrous methanol (10 ml) was added a solution of tert-butyl-N-(2-aminoethyl)carbamate (286 mg, 1.785 mmol) and anhydrous methanol (1 ml) in a nitrogen atmosphere. After the yellow solution was stirred at ambient temperature for 1 hour, it was cooled to 0°C (ice bath). Sodium borohydride (142 mg, 3.753 mmol) was then added slowly in two portions, the mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirring was continued for 15 hours. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x15 ml) and brine (15 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl N-[2-[( 4,4dimethylcyclohexyl)methylamino]ethyl]carbamate (481 mg, 95%) as yellow gum. The crude material was used in the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 284.24637, detected 285.3 (M+1) + ; retention time: 1.04 min (LC method B).

Стадия 2: 1-[(4,4-диметилциклогексил)метил]имидазолидин-2-онStep 2: 1-[(4,4-dimethylcyclohexyl)methyl]imidazolidin-2-one

- 260 044967- 260 044967

Твердый трет-бутоксид калия (300 мг, 2,674 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил N-[2-[(4,4диметилциклогексил)метиламино]этил]карбамата (240 мг, 0,8438 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) в атмосфере азота, и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 13 ч. Гетерогенной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и подкисляли хлористоводородной кислотой (3,5 мл 1,0 М, 3,500 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении (не досуха). Водный остаток экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент от 0-10% метанола в дихлорметане в течение 30 мин) с получением 1-[(4,4-диметилциклогексил)метил]имидазолидин-2-она (62 мг, 35%) в виде грязно-белого твердого вещества.Solid potassium tert-butoxide (300 mg, 2.674 mmol) was added to a solution of tert-butyl N-[2-[(4,4dimethylcyclohexyl)methylamino]ethyl]carbamate (240 mg, 0.8438 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (12 ml) under a nitrogen atmosphere, and the reaction mixture was heated at 70°C for 13 hours. The heterogeneous mixture was allowed to cool to ambient temperature and acidified with hydrochloric acid (3.5 ml of 1.0 M, 3,500 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure (not to dryness). The aqueous residue was extracted with ethyl acetate (3x10 ml), and the organic layers were combined, washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0-10% methanol in dichloromethane gradient over 30 min) to give 1-[(4,4-dimethylcyclohexyl)methyl]imidazolidin-2-one (62 mg, 35%) as dirty white solid.

1H ЯМР (400 МГц, Benzene-d6) δ 5.42 (с, 1H), 3.10 (д, J=7.3 Гц, 2Н), 2.84-2.77 (м, 2Н), 2.77-2.71 (м, 2Н), 1.58-1.52 (м, 2Н), 1.46-1.42 (м, 2Н), 1.38 (дк, J=10.7, 3.5 Гц, 1H), 1.27-1.20 (м, 2Н), 1.19-1.12 (м, 2Н), 1.00 (с, 3Н), 0.92 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 210,17322, обнаружено 211,2 (М+1)+; время удержания: 1,17 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, Benzene-d 6 ) δ 5.42 (s, 1H), 3.10 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.38 (dk, J=10.7, 3.5 Hz, 1H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 210.17322, detected 211.2 (M+1)+; retention time: 1.17 min (LC method B).

Стадия 3: (14S)-8-{3-[(4,4-диметилциклогексил)метил]-2-оксоимидазолидин-1 -ил}-12,12-диметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (соединение 217)Step 3: (14S)-8-{3-[(4,4-dimethylcyclohexyl)methyl]-2-oxoimidazolidin-1 -yl}-12,12-dimethyl2λ 6 -thia-3,9,11,18,23 -pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 217)

Во флакон объемом 4 мл загружали (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (50 мг, 0,1111 ммоль), 1-[(4,4-диметилциклогексил)метил]имидазолидин-2-он (26 мг, 0,1236 ммоль), карбонат цезия (130 мг, 0,3990 ммоль), 4,5-бис (дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (10 мг, 0,01728 ммоль) (Ксанфос) и безводный диоксан (1,5 мл) в указанном порядке. Через гетерогенную смесь продували азот в течение 2 мин. Затем в атмосфере азота добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (10 мг, 0,01092 ммоль) и продували смесь азотом еще в течение 2 мин, и сосуд закрывали крышкой в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 115°С в течение ночи. Смесь оставляли остывать до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой (60 мкл, 1.055 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman из ПТФЭ 0,45 мкм. Образец очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС (колонка Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), двойной градиентный пробег 30-99% ацетонитрила в воде в течение 15 мин (хлористоводородная кислота в качестве модификатора)). Фракции желаемого продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (14S)-8-{3-[(4,4диметилциклогексил)метил]-2-оксоимидазолидин-1 -ил} -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 217) (7,5 мг, 11%) в виде светло-желтоватого твердого вещества.(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was loaded into a 4 ml bottle. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (50 mg, 0.1111 mmol), 1-[(4,4-dimethylcyclohexyl)methyl]imidazolidin-2-one (26 mg, 0.1236 mmol), cesium carbonate (130 mg, 0.3990 mmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (10 mg, 0.01728 mmol) (Xanphos) and anhydrous dioxane (1, 5 ml) in the order indicated. Nitrogen was purged through the heterogeneous mixture for 2 min. Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (10 mg, 0.01092 mmol) was then added under nitrogen and the mixture was purged with nitrogen for a further 2 min and the vessel was capped under nitrogen. The mixture was stirred at 115°C overnight. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and neutralized with glacial acetic acid (60 μL, 1.055 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 mL) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disk filter. The sample was purified using preparative reverse phase HPLC-MS (Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (P/N: 00C-4252-U0-AX), dual gradient run 30-99 % acetonitrile in water for 15 minutes (hydrochloric acid as a modifier)). The desired product fractions were combined and concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (25 ml) and washed with brine (10 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give (14S)-8-{3-[(4,4dimethylcyclohexyl)methyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4- trione (compound 217) (7.5 mg, 11%) as a light yellowish solid.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 7.70 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.52 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.43 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.15 (дд, J=7.2, 0.8 Гц, 1H), 6.65 (дд, J=8.5, 0.8 Гц, 1H), 4.10-4.07 (м, 1H), 4.07-4.02 (м, 1H), 4.02-3.95 (м, 1H), 3.56-3.52 (м, 1H), 3.51-3.47 (м, 1H), 3.23 (дд, J=10.2, 6.7 Гц, 1H), 3.18-3.09 (м, 2Н), 3.07-2.98 (м, 1H), 2.86 (т, J=10.4 Гц, 1H), 2.21-2.07 (м, 1H), 1.83 (дд, J=11.7, 5.4 Гц, 2Н), 1.64 (с, 3Н), 1.63-1.55 (m, 5H), 1.55 (с, 3Н), 1.48-1.35 (m, 3Н), 1.31-1.27 (м, 2Н), 1.22-1.16 (m, 3Н), 0.91 (s, 6H). МС-ИЭР m/z расч. 623,3254, обнаружено 624,4 (М+1)+; время удержания: 2,13 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 4.02-3.95 ( m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.23 (dd, J=10.2, 6.7 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 2H), 3.07-2.98 ( m, 1H), 2.86 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.21-2.07 (m, 1H), 1.83 (dd, J=11.7, 5.4 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.63-1.55 (m, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.48-1.35 (m, 3H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 3H), 0.91 (s, 6H). MS-ESI m/z calc. 623.3254, detected 624.4 (M+1) + ; retention time: 2.13 min (LC method B).

Пример 60: получение 12,12-диметил-8-{3-[3-метил-2-(пропан-2-ил)бутокси]-1H-nиразол-1-ил}-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4трион (соединение 220)Example 60: Preparation of 12,12-dimethyl-8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]-1H-nirazol-1-yl}-2λ 6 thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (compound 220)

- 261 044967- 261 044967

Стадия 1: трет-бутил 3-(2-изопропил-3-метил-бутокси)пиразол-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 3-(2-isopropyl-3-methyl-butoxy)pyrazole-1-carboxylate

Раствор 2-изопропил-3-метилбутан-1-ола (500 мг, 3,839 ммоль), трет-бутил-3-гидроксипиразол-1карбоксилата (705 мг, 3,828 ммоль) и трифенилфосфина (1,16 г, 4,423 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли DIAD (830 мкл, 4,216 ммоль) в атмосфере азота. Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с градиентом 0-50% этилацетата в гексанах с получением третбутил-3-(2-изопропил-3-метилбутокси)пиразол-1-карбоксилата (980 мг, 86%) в виде прозрачного масла.A solution of 2-isopropyl-3-methylbutan-1-ol (500 mg, 3.839 mmol), tert-butyl-3-hydroxypyrazole-1-carboxylate (705 mg, 3.828 mmol) and triphenylphosphine (1.16 g, 4.423 mmol) in dry tetrahydrofuran (20 mL) was cooled in an ice bath and DIAD (830 μL, 4.216 mmol) was added slowly under nitrogen. The reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography with a gradient of 0-50% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl 3-(2-isopropyl-3-methylbutoxy)pyrazole-1-carboxylate (980 mg, 86%) as a clear oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.82 (д, J=3.0 Гц, 1H), 5.84 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.29 (д, J=4.8 Гц, 2Н), 1.91 (pd, J=6.9, 5.6 Гц, 2Н), 1.61 (с, 9Н), 1.44-1.24 (м, 1H), 0.98 (д, J=6.8 Гц, 6Н), 0.92 (д, J=6.9 Гц, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 296.21, найдено 297.21 (М+1)+; Время удержания: 0.84 мин (способ ЖХ А). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.82 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.91 ( pd, J=6.9, 5.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.44-1.24 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.92 (d, J=6.9 Hz, 6H ). MS-ESI m/z calc. 296.21, found 297.21 (M+1)+; Retention time: 0.84 min (LC method A).

Стадия 2: 3-(2-изопропил-3-метил-бутокси)-1Н-пиразолStep 2: 3-(2-isopropyl-3-methyl-butoxy)-1H-pyrazole

В круглодонную колбу на 250 мл помещали трет-бутил-3-(2-изопропил-3-метилбутокси)пиразол-1карбоксилат (980 мг, 3,306 ммоль), дихлорметан (10 мл) и метиловый спирт (10 мл). К этому прозрачному раствору с помощью шприца добавляли хлористый водород в 1,4-диоксане (4,1 мл 4 М, 16,40 ммоль). Гомогенный раствор перемешивали при 45°С в течение 19 ч. Добавляли два дополнительных эквивалента 4 М хлористого водорода в 1,4-диоксане и перемешивали еще час. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали водным 1 н. гидроксидом натрия. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворители выпаривали, получая 3-(2-изопропил-3-метилбутокси)-1H-пиразол (490 мг, 76%) в виде бесцветного масла. МСИЭР m/z расч. 196,15756, обнаружено 197,1 (М+1)+; Время удержания: 0,72 мин (способ ЖХ А).Tert-butyl 3-(2-isopropyl-3-methylbutoxy)pyrazole-1-carboxylate (980 mg, 3.306 mmol), dichloromethane (10 mL), and methyl alcohol (10 mL) were placed in a 250 mL round bottom flask. To this clear solution was added hydrogen chloride in 1,4-dioxane (4.1 mL 4 M, 16.40 mmol) using a syringe. The homogeneous solution was stirred at 45°C for 19 hours. Two additional equivalents of 4 M hydrogen chloride in 1,4-dioxane were added and stirred for another hour. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml) and washed with aqueous 1 N. sodium hydroxide. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and the solvents were evaporated to give 3-(2-isopropyl-3-methylbutoxy)-1H-pyrazole (490 mg, 76%) as a colorless oil. MSIE m/z calc. 196.15756, detected 197.1 (M+1) + ; Retention time: 0.72 min (LC method A).

Стадия 3: этил 2-хлор-6-[3-(2-изопропил-3-метил-бутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат оStep 3: Ethyl 2-chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methyl-butoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate o

Этил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (547 мг, 2,486 ммоль), 3-(2-изопропил-3-метилбутокси)-1Нпиразол (488 мг, 2,486 ммоль) и карбонат калия (412 мг, 2,981 ммоль) объединяли в безводном диметилсульфоксиде (6 мл). Добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (56 мг, 0,4992 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (80 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное белое твердое вещество собрали фильтрацией и промывали водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и сушили над сульфатом магния. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали, получая этил 2-хлор-6-[3-(2-изопропил-3-метилбутокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксилат (900 мг, 95%).Ethyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (547 mg, 2.486 mmol), 3-(2-isopropyl-3-methylbutoxy)-1Hpyrazole (488 mg, 2.486 mmol) and potassium carbonate (412 mg, 2.981 mmol) were combined to anhydrous dimethyl sulfoxide (6 ml). 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane (56 mg, 0.4992 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (80 ml) and stirred for 15 minutes. The resulting white solid was collected by filtration and washed with water. The solid was dissolved in dichloromethane and dried over magnesium sulfate. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to give ethyl 2-chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methylbutoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylate (900 mg, 95%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8.42 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.39 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.76 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.20 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.34 (к, J=7.1 Гц, 2Н), 4.26 (д, J=4.8 Гц, 2Н), 2.02-1.76 (м, 2Н), 1.45-1.29 (m, 4Н), 0.98 (д, J=6.8 Гц, 6Н), 0.92 (д, J=6.8 Гц, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 379,16626, обнаружено 380,21 (М+1)+;1H NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 8.42 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.20 ( d, J=2.9 Hz, 1H), 4.34 (k, J=7.1 Hz, 2H), 4.26 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.02-1.76 (m, 2H), 1.45-1.29 (m, 4H ), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS-ESI m/z calc. 379.16626, detected 380.21 (M+1) + ;

- 262 044967 время удержания: 2,56 мин (способ ЖХ В).- 262 044967 retention time: 2.56 min (LC method B).

Стадия 4: 2-хлор-6-[3-(2-изопропил-3-метил-бутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота о оStep 4: 2-chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methyl-butoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid o o

В круглодонную колбу добавляли этил 2-хлор-6-[3-(2-изопропил-3-метилбутокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксилат (900 мг, 2,369 ммоль), тетрагидрофуран (6 мл) и водный гидроксид натрия (1,4 мл 5 М, 7,000 ммоль). Реакционному раствору давали возможность перемешиваться в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл) и добавляли водную хлористоводородную кислоту (12 мл, 1 М, 12,00 ммоль). Фазы разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая 2-хлор-6-[3-(2-изопропил-3-метилбутокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (655 мг, 79%), которую использовали без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 351,13498, обнаружено 352,19 (М+1)+; время удержания: 0,87 мин (способ ЖХ А).Ethyl 2-chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methylbutoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylate (900 mg, 2.369 mmol), tetrahydrofuran (6 mL) and aqueous sodium hydroxide ( 1.4 ml 5 M, 7,000 mmol). The reaction solution was allowed to stir for 4 hours at room temperature. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (100 ml) and aqueous hydrochloric acid (12 ml, 1 M, 12.00 mmol) was added. The phases were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x30 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 2-chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methylbutoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (655 mg, 79%) , which was used without further purification. MS-ESI m/z calc. 351.13498, detected 352.19 (M+1)+; retention time: 0.87 min (LC method A).

Стадия 5: трет-бутил 5-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-изопропил-3-метил-бутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 5: tert-butyl 5-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methyl-butoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl] - 2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-(2-изопропил-3-метилбутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (170 мг, 0,4832 ммоль) и карбонилдиимидазол (81 мг, 0,4995 ммоль) объединяли в безводном тетрагидрофуране (4 мл) и перемешивали в течение 75 мин при 40°С. Затем добавляли тетрагидрофурановый раствор (7 мл) трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (165 мг, 0,400 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (152 мкл, 1,016 ммоль). Реакцию нагревали при 50°С в течение 4 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М водного раствора лимонной кислоты с последующим промыванием солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 75% этилацетата в гексанах, с получением в виде грязно-белого твердого вещества трет-бутил 5-[3-[[6-[ [2-хлор-6-[3 -(2 -изопропил-3 -метилбутокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (200 мг, 67%). МС-ИЭР m/z расч. 745,3388, обнаружено 746,3 (М+1)+; время удержания: 0,87 мин (способ ЖХ K).2-Chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methylbutoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (170 mg, 0.4832 mmol) and carbonyldiimidazole (81 mg, 0.4995 mmol) combined in anhydrous tetrahydrofuran (4 ml) and stirred for 75 minutes at 40°C. A tetrahydrofuran solution (7 ml) of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (165 mg, 0.400 mmol) was then added and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (152 µl, 1.016 mmol). The reaction was heated at 50°C for 4 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M aqueous citric acid followed by a wash with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 75% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl 5-[3-[[ as an off-white solid. 6-[[2-chloro-6-[3 -(2-isopropyl-3-methylbutoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine -1-carboxylate (200 mg, 67%). MS-ESI m/z calc. 745.3388, detected 746.3 (M+1) + ; retention time: 0.87 min (LC method K).

Стадия 6: 12,12-диметил-8-{3-[3-метил-2-(пропан-2-ил)бутокси]-1 Н-пиразол-1 -ил}-2Х6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (соединение 220)Step 6: 12,12-dimethyl-8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]-1 H-pyrazol-1 -yl}-2Х 6 -thia3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 220)

трет-Бутил 5-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-изопропил-3-метилбутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,2680 ммоль) растворяли в дихлорметане (3,5 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (4 мл 4 М в диоксане, 16,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухости под сниженным давлением для получения осадка. Объединяли этот остаток и карбонат калия (223 мг, 1,614 ммоль), фторид цезия (66 мг, 0,4345 ммоль), молекулярные сита 3 Aq и диметилсульфоксид (3,2 мл) во флаконе, продутом азотом, закрытом крышкой, нагретым до 140°С. и перемешивали в течение 16 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, фильтровали и затем очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой (колонка C18, от 30% до 99% ацетонитрила (без модификатора) в воде (5 мМ хлористоводородная кислота) в течение 30 мин) с градиентом до получения в виде белого твердого вещества 12,12-диметил-8-{3-[3-метил-2-(пропан-2- 263 044967 ил)бутокси] -1 H-пиразол-1 -ил} -2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 220) (65 мг, 39%). МС-ИЭР m/z расч. 609,30975, обнаружено 610,47 (М+1)+; время удержания: 2,52 мин (способ ЖХ В).tert-Butyl 5-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methylbutoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino ]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (200 mg, 0.2680 mmol) was dissolved in dichloromethane (3.5 ml) and hydrochloric acid (4 ml of 4 M in dioxane, 16.00 mmol) was added to the mixture. . The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a precipitate. Combine this residue and potassium carbonate (223 mg, 1.614 mmol), cesium fluoride (66 mg, 0.4345 mmol), 3 Aq molecular sieves and dimethyl sulfoxide (3.2 ml) in a nitrogen purged vial, capped, heated to 140 °C. and stirred for 16 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered and then purified by preparative reverse phase chromatography (C 18 column, 30% to 99% acetonitrile (no modifier) in water (5 mM hydrochloric acid) for 30 min) with a gradient to obtain 12,12-dimethyl-8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-263 044967 yl)butoxy]-1 H-pyrazol-1 -yl as a white solid } -2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2 ,4-trione (compound 220) (65 mg, 39%). MS-ESI m/z calc. 609.30975, detected 610.47 (M+1) + ; retention time: 2.52 min (LC method B).

Пример 61: получение (18S)-20,20-диметил-4-[3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутокси)-1Н-пиразол-1ил]-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10трион (соединение 221)Example 61: Preparation of (18S)-20,20-dimethyl-4-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)-1H-pyrazol-1yl]-10λ 6 -thia-1,3 ,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10trione (compound 221)

Стадия 1: трет-бутил (4S)-4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl (4S)-4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)pyrazol-1yl] pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

трет-Бутил 2-хлор-6-[3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (150 мг, 0,3457 ммоль) в растворе трифторуксусной кислоты (150 мкл, 1,947 ммоль) в дихлорметане (400 мкл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток сушили в вакууме. Этот материал растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и добавляли карбонилдиимидазол (69 мг, 0,4255 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1 карбоксилат (136 мг, 0,3519 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7ен (110 мкл, 0,7356 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали смесью насыщенного хлорида аммония/солевого раствора (1:1). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя мелкий градиент от 100% дихлорметана до 20% метанол/дихлорметан, с получением трет-бутил (4S)-4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-(4,4,4-трифтор3,3-диметилбутокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил] пиразол-1 -ил] пропил] -2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (82 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 745,2636, обнаружено 746,14 (М+1)+; время удержания: 0,87 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl 2-chloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate (150 mg, 0.3457 mmol) in trifluoroacetic acid solution acid (150 µl, 1.947 mmol) in dichloromethane (400 µl) was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed and the residue was dried in vacuum. This material was dissolved in tetrahydrofuran (2 ml) and carbonyldiimidazole (69 mg, 0.4255 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. Then tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1 carboxylate (136 mg, 0.3519 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) was added followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7ene (110 μL, 0.7356 mmol), and the reaction mixture was stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride/saline (1 :1). The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting brown residue was purified by silica gel chromatography using a fine gradient from 100% dichloromethane to 20% methanol/dichloromethane to give tert-butyl (4S)-4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3- (4,4,4-trifluoro3,3-dimethylbutoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2dimethylpyrrolidin-1-carboxylate (82 mg, 32%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 745.2636, detected 746.14 (M+1)+; retention time: 0.87 min (LC method A).

Стадия 2: (18 S)-20,20-диметил-4-[3 -(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -10λ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 221)Step 2: (18 S)-20,20-dimethyl-4-[3 -(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-10λ 6 -thia1, 3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 221)

Раствор трет-бутил (4S)-4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (82 мг, 0.1099 ммоль) в дихлорметане (400 мкл) и трифторуксусной кислоте (100 мкл, 1.307 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 мл), органический слой собирали и растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь пере- 264 044967 мешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (54 мг, 0,3555 ммоль) и карбонат калия (48 мг, 0,3473 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали с помощью ВЭЖХМС с обращенной фазой, используя прогон с двойным градиентом 50-99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% соляной кислоты), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением (18 S)-20,20-диметил-4-[3 -(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -10λ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 221) (14,3 мг, 21%) в виде белого твердого вещества.A solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethyl-butoxy)pyrazol-1yl]pyridin- 3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (82 mg, 0.1099 mmol) in dichloromethane (400 μl) and trifluoroacetic acid (100 μl, 1.307 mmol) was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the solvents were evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution (2 ml), the organic layer was collected and the solvent was evaporated. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (54 mg, 0.3555 mmol) and potassium carbonate (48 mg, 0.3473 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 130°C overnight. The reaction mixture was filtered through a Whatman disc filter (puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLCMS using a dual gradient run of 50-99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A=water(0. 05% hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile) to obtain (18 S)-20,20-dimethyl-4-[3 -(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)-1 H-pyrazole -1 -yl] -10λ 6 -thia1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10, 10-trione (compound 221) (14.3 mg, 21%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.40 (с, 1H), 8.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.68 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.48 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.07 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.02 (д, J=8.3 Гц, 1H), 5.87 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.36 (к, J=7.0 Гц, 3Н), 3.94 (т, J=12.0 Гц, 1H), 2.74 (т, J=8.2 Гц, 1H), 2.14 (с, 2Н), 2.02 (т, J=7.2 Гц, 3Н), 1.76 (дд, J=11.8, 5.2 Гц, 1H), 1.59 (s, 5H), 1.55 (с, 3Н), 1.47 (т, J=12.1 Гц, 1H), 1.24-1.21 (m, 6H), 0.90-0.73 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 609.2345, найдено 610.07 (М+1)+; Время удержания: 2.17 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz , 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.36 (k, J=7.0 Hz, 3H ), 3.94 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.74 (t, J=8.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 2H), 2.02 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.76 (dd, J =11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 5H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.24-1.21 (m, 6H), 0.90-0.73 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 609.2345, found 610.07 (M+1)+; Retention time: 2.17 min (LC method B).

Пример 62: получение (14S)-12,12-диметил-8-[2-оксо-3-(4,4,4-трифтор-3,3диметилбутил)имидазолидин-1 -ил]-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединениеExample 62: preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-[2-oxo-3-(4,4,4-trifluoro-3,3dimethylbutyl)imidazolidin-1-yl]-2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound

223)223)

Стадия 1: трет-бутил N-[2-[(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутил)амино]этил]карбаматStep 1: tert-butyl N-[2-[(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutyl)amino]ethyl]carbamate

Периодинан Десса-Мартина (660 мг, 1,556 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4,4,4трифтор-3,3-диметилбутан-1-ола (210 мг, 1,345 ммоль) в безводном метиленхлориде (7 мл) при 0°С (баня со льдом) в атмосфере азота. Через 15 мин баню убирали, реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали еще 2 часа. Реакционную смесь разбавляли эфиром (60 мл) и медленно добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (20 мл) (наблюдали выделение газообразного диоксида углерода). Затем добавляли тиосульфат натрия (10 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали эфиром (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и частично концентрировали при пониженном давлении (примерно до 2 мл объема) с получением промежуточного альдегида в виде неочищенного раствора. Затем к перемешиваемому раствору трет-бутил N-(2-аминоэтил)карбамата (216 мг, 1,348 ммоль) в безводном метаноле (7 мл) добавляли ранее полученный эфирный раствор промежуточного альдегида в безводном метаноле (1 мл) в атмосфере азота. После того как желтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, его охлаждали до 0°С (ледяная баня). Затем медленно добавляли боргидрид натрия (110 мг, 2,908 ммоль) двумя порциями, смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[2-[(4,4,4-трифтор-3,3диметил-бутил)амино]этил]карбамата (380 мг, 95%) в виде прозрачного вязкого масла. МС-ИЭР m/z расч. 298,1868, обнаружено 299,2 (М+1)+; время удержания: 0,82 мин (способ ЖХ В).Dess-Martin periodinan (660 mg, 1.556 mmol) was added to a stirred solution of 4,4,4trifluoro-3,3-dimethylbutan-1-ol (210 mg, 1.345 mmol) in anhydrous methylene chloride (7 ml) at 0°C (bath with ice) in a nitrogen atmosphere. After 15 minutes, the bath was removed, the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature, and stirring was continued for another 2 hours. The reaction mixture was diluted with ether (60 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml) was added slowly (carbon dioxide gas was observed to evolve). Sodium thiosulfate (10 ml) was then added and stirred at ambient temperature for 30 minutes. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ether (2x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and partially concentrated under reduced pressure (to approximately 2 mL volume) to give the aldehyde intermediate as a crude solution. The previously prepared ethereal solution of the aldehyde intermediate in anhydrous methanol (1 mL) was then added to a stirred solution of tert-butyl N-(2-aminoethyl)carbamate (216 mg, 1.348 mmol) in anhydrous methanol (7 mL) under a nitrogen atmosphere. After the yellow solution was stirred at ambient temperature for 1 hour, it was cooled to 0°C (ice bath). Sodium borohydride (110 mg, 2.908 mmol) was then added slowly in two portions, the mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirring was continued for 15 hours. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x15 ml) and brine (15 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl N-[2-[( 4,4,4-trifluoro-3,3dimethylbutyl)amino]ethyl]carbamate (380 mg, 95%) as a clear viscous oil. MS-ESI m/z calc. 298.1868, detected 299.2 (M+1)+; retention time: 0.82 min (LC method B).

Стадия 2: 1-(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутил)имидазолидин-2-онStep 2: 1-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutyl)imidazolidin-2-one

Твердый трет-бутоксид калия (440 мг, 3,921 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору третбутил-N.-[2-[(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутил)амино]этил]карбамата (380 мг, 1,274 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) в атмосфере азота, и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 13 ч. Гетерогенной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и подкисляли водной хлористоводородной кислотой (5,0 мл, 1,0 М, 5,000 ммоль), и летучие вещества удаляли при пониженном давле- 265 044967 нии. Водный остаток экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% метанола в градиенте дихлорметана в течение 30 мин) для получения 1-(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил)имидазолидин-2-он (172 мг, 60%) в виде грязно-белого твердого вещества.Solid potassium tert-butoxide (440 mg, 3.921 mmol) was added to a stirred solution of tert-butyl-N.-[2-[(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethyl-butyl)amino]ethyl]carbamate (380 mg , 1.274 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (12 ml) under a nitrogen atmosphere, and the reaction mixture was heated at 70°C for 13 hours. The heterogeneous mixture was allowed to cool to ambient temperature and acidified with aqueous hydrochloric acid (5.0 ml, 1.0 M, 5,000 mmol), and volatiles were removed under reduced pressure. The aqueous residue was extracted with ethyl acetate (3x10 ml), and the combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0-10% methanol in dichloromethane gradient over 30 min) to give 1-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutyl)imidazolidin-2-one (172 mg, 60%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, Benzene-d6) δ 5.50 (с, 1H), 3.23-3.12 (м, 2Н), 2.71-2.66 (м, 2Н), 2.65-2.59 (м, 2Н), 1.64-1.53 (м, 2Н), 1.01 (s, 6H). 19F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) δ -79,87. МС-ИЭР m/z расч. 224,11365, обнаружено 225,1 (М+1)+; время удержания: 1,08 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, Benzene-d6) δ 5.50 (s, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 1.64-1.53 ( m, 2H), 1.01 (s, 6H). 19 F NMR (376 MHz, methanol-d4) δ -79.87. MS-ESI m/z calc. 224.11365, detected 225.1 (M+1)+; retention time: 1.08 min (LC method B).

Стадия 3: (14S)-12,12-диметил-8-[2-оксо-3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил)имидазолидин-1-ил]2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (соединение 223)Step 3: (14S)-12,12-dimethyl-8-[2-oxo-3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutyl)imidazolidin-1-yl]2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 223)

Во флакон на 4 мл добавляли (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (51 мг, 0,1133 ммоль), 1-(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутил)имидазолидин-2-он (31 мг, 0,1383 ммоль), карбонат цезия (130 мг, 0,3990 ммоль), 4,5-бис (дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (10 мг, 0,01728 ммоль) и безводный диоксан (1,5 мл) в этой последовательности. Через гетерогенную смесь барботировали азот в течение 2 мин. Затем в атмосфере азота добавляли трис(бензилиденацетон)дипалладий (0) (10 мг, 0,01092 ммоль) и барботировали азот в течение еще 2 мин, и реакцию закрывали в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 115°С в течение ночи. Смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой (50 мкл, 0,8792 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1,2 мл), фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman 0,45 мкм из ПТФЭ. Образец очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), двойной градиентный пробег 30-99% ацетонитрила в воде в течение 15 мин (соляная кислота в качестве модификатора)). Фракции желаемого продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (14S)-12,12-диметил-8-[2-оксо-3-(4,4,4-трифтор-3,3диметилбутил)имидазолидин-1 -ил] -2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 223) (37 мг, 51%) в виде желтоватого твердого вещества.(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was added to a 4 ml vial. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (51 mg, 0.1133 mmol), 1-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutyl)imidazolidine- 2-one (31 mg, 0.1383 mmol), cesium carbonate (130 mg, 0.3990 mmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (10 mg, 0.01728 mmol) and anhydrous dioxane (1.5 ml) in this order. Nitrogen was bubbled through the heterogeneous mixture for 2 min. Tris(benzylideneacetone)dipalladium(0) (10 mg, 0.01092 mmol) was then added under nitrogen and nitrogen was bubbled for an additional 2 min and the reaction was capped under nitrogen. The mixture was stirred at 115°C overnight. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and neutralized with glacial acetic acid (50 μL, 0.8792 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.2 ml), filtered through a Whatman 0.45 μm PTFE syringe disk filter. The sample was purified using preparative reverse phase HPLC (Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (P/N: 00C-4252-U0-AX), dual gradient run 30-99% acetonitrile in water for 15 minutes (hydrochloric acid as a modifier)). The desired product fractions were combined and concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (25 ml) and washed with brine (10 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give (14S)-12,12-dimethyl-8-[2-oxo-3-(4,4,4-trifluoro-3,3dimethylbutyl)imidazolidine- 1 -yl] -2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20- hexaene-2,2,4-trione (compound 223) (37 mg, 51%) as a yellowish solid.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 7.70 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.52 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.44 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.15 (дд, J=7.2, 0.8 Гц, 1H), 6.65 (дд, J=8.5, 0.8 Гц, 1H), 4.10-4.07 (м, 1H), 4.07-4.01 (м, 1H), 4.01-3.95 (м, 1H), 3.58-3.46 (м, 2Н), 3.42-3.34 (м, 2Н), 3.23 (т, J=8.6 Гц, 1H), 3.08-2.97 (м, 1H), 2.85 (т, J=10.4 Гц, 1H), 2.22-2.07 (м, 1H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.71-1.64 (м, 1H), 1.63 (с, 3Н), 1.62-1.55 (м, 2Н), 1.54 (с, 3Н), 1.47-1.35 (м, 1H), 1.19 (s, 6H). МС-ИЭР m/z расч. 637,2658, обнаружено 638,5 (М+1)+; время удержания: 1,9 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 4.01-3.95 ( m, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.23 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.85 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 2.22-2.07 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.47-1.35 (m, 1H), 1.19 (s, 6H). MS-ESI m/z calc. 637.2658, detected 638.5 (M+1) + ; retention time: 1.9 min (LC method B).

Пример 63: получение (14S)-8-[3-фтор-5-(2-метилпропокси)фенил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 224)Example 63: Preparation of (14S)-8-[3-fluoro-5-(2-methylpropoxy)phenyl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111, 14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 224)

- 266 044967- 266 044967

Стадия 1: трет-бутил 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксилатStep 1: tert-butyl 2-chloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxyphenyl)pyridine-3-carboxylate

трет-Бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (15,0 г, 60,5 ммоль) и (3-фтор-5изобутоксифенил)бороновая кислоту (13,46 г, 63,48 ммоль) объединяли и полностью растворяли в этаноле (150 мл) и толуоле (150 мл). Добавляли суспензию карбоната натрия (19,23 г, 181,4 ммоль) в воде (30 мл). Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (2,096 г, 1,814 ммоль) добавляли в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли при перемешивании при 60°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Оставшиеся твердые вещества распределяли между водой (100 мл) и этилацета том (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Материал подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (от 0% до 20% этилацетата в градиенте гексана). Материал повторно очищали хроматографией на силикагеле (изократический 100% гексан в течение 10 мин, затем градиент от 0 до 5% этилацетата в гексане) с получением трет-бутил-2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутоксифенил)пиридин-3карбоксилата (18,87 г, 49,68 ммоль, 82%), полученного в виде бесцветного масла.tert-Butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (15.0 g, 60.5 mmol) and (3-fluoro-5-isobutoxyphenyl)boronic acid (13.46 g, 63.48 mmol) were combined and completely dissolved in ethanol (150 ml) and toluene (150 ml). A suspension of sodium carbonate (19.23 g, 181.4 mmol) in water (30 ml) was added. Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (2.096 g, 1.814 mmol) was added under nitrogen. The reaction mixture was left under stirring at 60°C for 16 hours. Volatiles were removed under reduced pressure. The remaining solids were partitioned between water (100 ml) and ethyl acetate (100 ml). The organic layer was washed with brine (1x100 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The material was subjected to silica gel column chromatography (0% to 20% ethyl acetate in a hexane gradient). The material was purified again by chromatography on silica gel (isocratic 100% hexane for 10 min, then a gradient of 0 to 5% ethyl acetate in hexane) to give tert-butyl-2-chloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxyphenyl)pyridine- 3-carboxylate (18.87 g, 49.68 mmol, 82%), obtained as a colorless oil.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 8.24 (д, J=8.0 Гц, 1H), 8.16 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.48 (дд, J=9.4, 2.0 Гц, 2Н), 6.99 (дт, J=10.8, 2.2 Гц, 1H), 3.86 (д, J=6.5 Гц, 2Н), 2.05 (дт, J=13.3, 6.6 Гц, 1H), 1.57 (д, J=9.3 Гц, 9Н), 1.00 (т, J=5.5 Гц, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 379,13504, обнаружено 380,2 (М+1)+; время удержания: 2,57 мин. 1 H NMR (400 MHz, DMSOL) δ 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=9.4, 2.0 Hz, 2H), 6.99 ( dt, J=10.8, 2.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.57 (d, J=9.3 Hz, 9H), 1.00 (t, J=5.5 Hz, 6H). MS-ESI m/z calc. 379.13504, detected 380.2 (M+1)+; retention time: 2.57 min.

(способ ЖХ В).(LC method B).

Стадия 2: 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоновая кислотаStep 2: 2-chloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxyphenyl)pyridine-3-carboxylic acid

трет-Бутил 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3-карбоксилата (18,57 г, 48,89 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (60 мл, 780 ммоль) и реакционной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при сниженном давлении и растворяли в этилацетате (100 мл). Этот раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1x100 мл) и солевым раствором (1x100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт суспендировали в этилацетате (75 мл) и промывали водной хлористоводородной кислотой (1 н., 1x75 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Полученное твердое вещество (17,7 г) перемешивали в виде взвеси в дихлорметане (35 мл) при 40°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры суспензию фильтровали и затем промывали холодным дихлорметаном с получением 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутоксифенил)пиридин-3-карбоновой кислоты (11,35 г, 35,06 ммоль, 72%) в виде белого твердого вещества.tert-Butyl 2-chloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxyphenyl)pyridine-3-carboxylate (18.57 g, 48.89 mmol) was dissolved in dichloromethane (200 ml). Trifluoroacetic acid (60 ml, 780 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was stirred at 40°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in ethyl acetate (100 ml) . This solution was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (1x100 ml) and brine (1x100 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was suspended in ethyl acetate (75 ml) and washed with aqueous hydrochloric acid (1N, 1x75 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting solid (17.7 g) was stirred as a suspension in dichloromethane (35 ml) at 40° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature, the suspension was filtered and then washed with cold dichloromethane to give 2-chloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxyphenyl)pyridine-3-carboxylic acid (11.35 g, 35.06 mmol, 72%) in as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13.76 (с, 1H), 8.31 (д, J=8.0 Гц, 1H), 8.17 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.54-7.471H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 13.76 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.54-7.47

- 267 044967 (м, 2Н), 7.00 (дт, J=10.8, 2.3 Гц, 1H), 3.87 (д, J=6.5 Гц, 2Н), 2.05 (дт, J=13.3, 6.6 Гц, 1H), 1.01 (д, J=6.7 Гц,- 267 044967 (m, 2H), 7.00 (dt, J=10.8, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.7 Hz,

6Н). МС-ИЭР m/z расч. 323.1, найдено 324.1 (М+1)+; Время удержания: 1.96 мин (способ ЖХ В).6H). MS-ESI m/z calc. 323.1, found 324.1 (M+1)+; Retention time: 1.96 min (LC method B).

Стадия 3: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3карбонил] сульфамоил] -2 -пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 3: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxyphenyl)pyridine-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino ]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

В сцинтилляционной пробирке на 20 мл смешали 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутоксифенил)пиридин-3карбоновую кислоту (156 мг, 0,3751 ммоль) и карбонилдиимидазол (61 мг, 0,3762 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-nиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,2424 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (110 мкл, 0,7356 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали небольшим количеством 1:1 насыщенного водного раствора хлорида аммония/солевого раствора. Органические фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением трет-бутил (48)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-(3-фтор-5изобутоксифенил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин1-карбоксилат (116 мг, 67%). МС-ИЭР m/z расч. 717,2763, обнаружено 718,38 (М+1)+; время удержания: 0,95 мин (способ ЖХ А).In a 20 ml scintillation tube, mix 2-chloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxyphenyl)pyridine-3carboxylic acid (156 mg, 0.3751 mmol) and carbonyldiimidazole (61 mg, 0.3762 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. Then tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-niridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1- carboxylate (100 mg, 0.2424 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml), then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (110 μl, 0.7356 mmol), and the reaction mixture was stirred for 16 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with a small amount of 1:1 saturated aqueous ammonium chloride/saline solution. The organic phases were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting brown residue was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl (48)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-(3-fluoro- 5-isobutoxyphenyl)pyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine 1-carboxylate (116 mg, 67%). MS-ESI m/z calc. 717.2763, detected 718.38 (M+1) + ; retention time: 0.95 min (LC method A).

Стадия 4: (148)-8-[3-фтор-5-(2-метилпропокси)фенил]-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 224)Step 4: (148)-8-[3-fluoro-5-(2-methylpropoxy)phenyl]-12,12-dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05 ,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 224)

Раствор трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-(3-фтор-5 -изобутокси-фенил)пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (110 мг, 0,1531 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и трифторуксусной кислоте (200 мкл, 2,614 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворители испаряли. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, растворитель выпаривали и сушили в вакууме. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (76 мг, 0,5003 ммоль) и карбонат калия (64 мг, 0,4631 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием прогона с двойным градиентом 20-80% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% соляной кислоты), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением (148)-8-[3-фтор-5-(2-метилпропокси)енил]-12,12-диметил-2Х6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 224) (12,5 мг, 14%) в виде грязно-белого твердого вещества.A solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxyphenyl)pyridine-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl ]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (110 mg, 0.1531 mmol) in dichloromethane (1 ml) and trifluoroacetic acid (200 μl, 2.614 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. The solvents were then evaporated . The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 2 ml of saturated sodium bicarbonate solution, the solvent was evaporated and dried in vacuum. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (76 mg, 0.5003 mmol) and potassium carbonate (64 mg, 0.4631 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 150°C for 16 hours. The reaction mixture was filtered through a Whatman disc filter (puradisc 25 TF ), and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient run of 20-80% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (0.05% hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile) to give (148)-8-[3-fluoro-5-(2-methylpropoxy)enyl]-12,12-dimethyl-2X 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111, 14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 224) (12.5 mg, 14%) as dirty white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10.39 (с, 1H), 8.08 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.60-7.46 (м, 2Н), 7.36 (т, J=1.9 Гц, 1H), 7.33-7.21 (м, 2Н), 6.68 (дт, J=10.4, 2.3 Гц, 1H), 6.57 (дд, J=7.8, 1.4 Гц, 1H), 4.75 (с, 1H), 3.90 (с, 1H), 3.77 (д, J=6.6 Гц, 2Н), 3.36 (т, J=8.7 Гц, 1H), 3.17 (д, J=12.6 Гц, 1H), 3.08 (т, J=9.6 Гц, 1H), 2.69 (д, J=10.1 Гц, 1H), 2.12 (дт, J=13.3, 6.7 Гц, 2Н), 1.68 (д, J=2.6 Гц, 6Н), 1.65-1.54 (m, 5Н), 1.04 (д, J=6.7 Гц, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 581.2472, найдено 582.34 (М+1)+; Время удержания: 1.24 мин (способ ЖХ J).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.39 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.36 (t, J=1.9 Hz, 1H) , 7.33-7.21 (m, 2H), 6.68 (dt, J=10.4, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.90 (s, 1H ), 3.77 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.36 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.08 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.69 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=13.3, 6.7 Hz, 2H), 1.68 (d, J=2.6 Hz, 6H), 1.65-1.54 (m, 5H), 1.04 (d , J=6.7 Hz, 6H). MS-ESI m/z calc. 581.2472, found 582.34 (M+1) + ; Retention time: 1.24 min (LC method J).

Пример 64: получение (18S)-4-[3-фтор-5-(2-метилпропокси)фенил]-20,20-диметил-10λ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22), 12-пентаен-8,10,10-трионExample 64: Preparation of (18S)-4-[3-Fluoro-5-(2-methylpropoxy)phenyl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111, 14.02,7]docose-2,4,6,11 (22), 12-pentaene-8,10,10-trione

- 268 044967- 268 044967

Стадия 1: трет-бутил (4S)-4-[3-[3-[[2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3карбонил] сульфамоил] пиразол-1 -ил] пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 1: tert-butyl (4S)-4-[3-[3-[[2-chloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxyphenyl)pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl ]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

В сцинтилляционной пробирке на 20 мл смешали 2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутоксифенил)пиридин-3карбоновую кислоту (71 мг, 0,1707 ммоль) и карбонилдиимидазол (27 мг, 0,1665 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил (4S)2,2-диметил-4-[3-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (50 мг, 0,1294 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (42 мкл, 0,2809 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали небольшим количеством 1:1 насыщенного водного раствора хлорида аммония/солевого раствора. Органические фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя мелкий градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола/дихлорметана, с получением трет-бутил (4S)-4-[3[3-[[2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутоксифенил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (52 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 691,2607, обнаружено 692,0 (М+1)+; Время удержания: 0,92 мин (способ ЖХ А).In a 20 ml scintillation tube, mix 2-chloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxyphenyl)pyridine-3carboxylic acid (71 mg, 0.1707 mmol) and carbonyldiimidazole (27 mg, 0.1665 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) and stirred for 6 hours at room temperature. Then tert-butyl (4S)2,2-dimethyl-4-[3-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (50 mg, 0.1294 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) was added , and then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (42 µl, 0.2809 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with a small amount of 1: 1 saturated aqueous ammonium chloride/saline solution. The organic phases were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting brown residue was purified by silica gel chromatography using a fine gradient from 100% dichloromethane to 20% methanol/dichloromethane to give tert-butyl (4S)-4-[3[3-[[2-chloro-6-(3-fluoro -5-isobutoxyphenyl)pyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (52 mg, 58%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 691.2607, detected 692.0 (M+1)+; Retention time: 0.92 min (LC method A).

Стадия 2: (18S)-4-[3-фтор-5-(2-метилпропокси)фенил]-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22), 12-пентаен-8,10,10-трионStep 2: (18S)-4-[3-fluoro-5-(2-methylpropoxy)phenyl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02 ,7]docose-2,4,6,11 (22), 12-pentaene-8,10,10-trione

трет-бутил (4S)-4-[3-[3-[[2-хлор-6-(3-фтор-5-изобутокси-фенил)пиридин-3Раствор карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (52 мг, 0,07512 ммоль) в дихлорметане (500 мкл) и трифторуксусной кислоте (100 мкл, 1,307 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворители испаряли. Остаток растворяли в этилацетате, промывали 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, растворитель удаляли и сушили в высоком вакууме, получая остаток, который растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (38 мг, 0,2502 ммоль) и карбонат калия (34 мг, 0,2460 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя прогон с двойным градиентом 50- 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% соляной кислоты), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением (18S)-4-[3-фтор-5-(2-метилпропокси)фенил]-20,20-диметил-10λ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (14,0 мг, 34%) грязно-белого цвета твердый.tert-butyl (4S)-4-[3-[3-[[2-chloro-6-(3-fluoro-5-isobutoxy-phenyl)pyridine-3Solution carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]- 2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (52 mg, 0.07512 mmol) in dichloromethane (500 µl) and trifluoroacetic acid (100 µl, 1.307 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. The solvents were then evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 2 ml of saturated sodium bicarbonate solution, the solvent was removed and dried under high vacuum to give a residue, which was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (38 mg, 0.2502 mmol) and potassium carbonate (34 mg, 0.2460 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 150°C for 16 hours. The reaction mixture was filtered through a Whatman disk filter (puradisc 25 TF ), and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient run of 50-99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (0.05% hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile) to give (18S)-4-[3-fluoro-5-(2-methylpropoxy)phenyl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111, 14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (14.0 mg, 34%) off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.65 (д, J=7.9 Гц, 1H), 7.47 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.35-7.32 (м, 1H), 7.28-7.23 (м, 1H), 7.08 (с, 1H), 6.95 (д, J=7.9 Гц, 1H), 6.64 (дт, J=10.4, 2.3 Гц, 1H), 4.33 (д, J=13.3 Гц, 1H), 3.92 (дд, J=13.9, 11.2 Гц, 1H), 3.75 (д, J=6.6 Гц, 2Н), 2.75 (с, 1H), 2.21-2.07 (m, 3Н), 1.98 (дд, J=19.3, 10.61H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.64 (dt, J=10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.92 ( dd, J=13.9, 11.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.21-2.07 (m, 3H), 1.98 (dd, J=19.3, 10.6

- 269 044967- 269 044967

Гц, 1H), 1.80-1.72 (м, 1H), 1.63 (с, 3Н), 1.61 (с, 3Н), 1.48 (т, J=12.2 Гц, 1H), 1.38-1.21 (м, 1H), 1.03 (с, 3Н),Hz, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.48 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.38-1.21 (m, 1H), 1.03 (s, 3H),

1.02 (с, 3Н), 0.93-0.70 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 555,23157, обнаружено 556,14 (М+1)+; время удержания: 1,09 мин (способ ЖХ J).1.02 (s, 3H), 0.93-0.70 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 555.23157, detected 556.14 (M+1)+; retention time: 1.09 min (LC method J).

Пример 65: получение (14S)-12,12-диметил-8-{3-[3-метил-2-(пропан-2-uл)бутокси]-1Н-nиразол-1ил}-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен2,2,4-трион (соединение 227)Example 65: preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]-1H-nirazol-1yl}-2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene2,2,4-trione (compound 227)

Стадия 1: трет-бутил (48)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-изопропил-3-метил-бутокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl (48)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methyl-butoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl ]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Из колбы на 50 мл, загруженной карбонилдиимидазолом (76 мг, 0,4687 ммоль) и 2-хлор-6-[3-(2изопропил-3-метилбутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислотой (164 мг, 0,4661 ммоль) откачивали азот и снова заполняли им (3Х). Добавляли тетрагидрофуран (5 мл), и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Затем добавляли раствор трет-бутил (48)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (160 мг, 0,3878 ммоль) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (150 мг, 0,9853 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, упаривали in vacuo и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой ((C18): 1-99% ацетонитрила в воде/модификатор соляная кислота (15 мин)) с получением трет-бутил (4S)4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-изопропил-3-метилбутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (90 мг, 31%). МС-ИЭР m/z расч. 745,3388, обнаружено 746,47 (М+1)+; время удержания: 1,96 мин (способ ЖХ В).From a 50 mL flask loaded with carbonyldiimidazole (76 mg, 0.4687 mmol) and 2-chloro-6-[3-(2isopropyl-3-methylbutoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (164 mg, 0.4661 mmol) nitrogen was pumped out and filled again (3X). Tetrahydrofuran (5 ml) was added and the mixture was stirred at 50°C for 1 hour. Then a solution of tert-butyl (48)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino] was added propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (160 mg, 0.3878 mmol) and 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (150 mg, 0.9853 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml), and the mixture was stirred at 50°C overnight. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and purified by preparative reverse phase HPLC (( C18 ): 1-99% acetonitrile in water/modifier hydrochloric acid (15 min)) to give tert-butyl (4S)4-[ 3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methylbutoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2, 2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (90 mg, 31%). MS-ESI m/z calc. 745.3388, detected 746.47 (M+1) + ; retention time: 1.96 min (LC method B).

Стадия 2: 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-дuметuлпирролидuн-3-ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]6-[3-(2-изопропил-3-метил-бутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (хлористоводородная соль)Step 2: 2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]6-[3-(2-isopropyl- 3-methyl-butoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (hydrochloride salt)

Раствор трет-бутил (4 S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-изопропил-3 -метилбутокси)пиразол-1 -ил] пиридин3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (90 мг, 0,12 ммоль) в диоксане (5 мл) обрабатывали 6 М диоксановым раствором хлористоводородной кислоты (1,3 мл, 7,800 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь упаривали in vacuo, получая 2-хлор-Ы-[[6-[3-[(3 S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил] пропиламино]-2-пиридил] сульфонил]-6-[3(2-изопропил-3-метилбутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (гидрохлоридная соль) (100 мг, 38%). МС-ИЭР m/z расч. 645,2864, обнаружено 646,36 (М+1)+; время удержания: 0,27 мин (способ ЖХ А).A solution of tert-butyl (4 S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methylbutoxy)pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl] -2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (90 mg, 0.12 mmol) in dioxane (5 ml) was treated with 6 M dioxane hydrochloric acid solution (1.3 ml, 7,800 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was evaporated in vacuo to give 2-chloro-N-[[6-[3-[(3 S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2- pyridyl]sulfonyl]-6-[3(2-isopropyl-3-methylbutoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (hydrochloride salt) (100 mg, 38%). MS-ESI m/z calc. 645.2864, detected 646.36 (M+1) + ; retention time: 0.27 min (LC method A).

Стадия 3: (14S)-12,12-диметил-8-{3-[3-метил-2-(пропан-2-ил)бутокси]-1Н-nиразол-1-ил}-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 227)Step 3: (14S)-12,12-dimethyl-8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]-1H-nirazol-1-yl}-2λ 6 -thia3,9 ,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 227)

- 270 044967- 270 044967

Во флаконе объемом 5 мл, карбонат калия (102 мг, 0,7380 ммоль), фторид цезия (45 мг, 0,2962 ммоль) и молекулярные сита 4А (300 мг) запечатывали и продували азотом. Добавляли раствор 2-хлорN-[[6-[3-[(3S)-5,5 -диметилпирролидин-3 -ил] пропиламино]-2-пиридил] сульфонил] -6-[3-(2-изопропил-3 метилбутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (гидрохлоридная соль) (100 мг, 0,1465 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) и смесь перемешивали при 150°С в течение ночи. Смесь фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой ((Cis): 50-99% ацетонитрил в воде/модификаторе соляной кислоте (15 мин)) с получением (14S)-12,12-диметил-8-{3-[3-метил-2-(пропан-2-ил)бутокси]-1Нпиразол-1-ил} -2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 227) (18,0 мг, 20%).In a 5 mL vial, potassium carbonate (102 mg, 0.7380 mmol), cesium fluoride (45 mg, 0.2962 mmol) and 4A molecular sieves (300 mg) were sealed and purged with nitrogen. A solution of 2-chloroN-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-(2-isopropyl-3 methylbutoxy) was added )pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (hydrochloride salt) (100 mg, 0.1465 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 ml) and the mixture was stirred at 150°C overnight. The mixture was filtered and purified by preparative reverse phase HPLC ((Cis): 50-99% acetonitrile in water/hydrochloric acid modifier (15 min)) to give (14S)-12,12-dimethyl-8-{3-[3- methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]-1Hpyrazol-1-yl} -2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23) ,5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 227) (18.0 mg, 20%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.99 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.07 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.607.48 (м, 2Н), 7.30 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.61-6.52 (м, 1H), 5.91 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.6-4.9 (br. s, 1H), 4.28 (д, J=4.9 Гц, 2Н), 3.89 (с, 1H), 3.35 (дд, J=9.9, 7.6 Гц, 1H), 3.17 (дд, J=10.7, 6.7 Гц, 1H), 3.06 (т, J=9.7 Гц, 1H), 2.62 (с, 1H), 2.09 (дд, J=12.3, 8.0 Гц, 1H), 1.99-1.87 (м, 2Н), 1.62 (д, J=2.9 Гц, 11Н), 1.39 (р, J=5.2 Гц, 1H), 1.01 (д, J=6.9 Гц, 6Н), 0.96 (д, J=6.9 Гц, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 609.30975, найдено 610.39 (М+1)+; Время удержания: 1.59 мин (способ ЖХ J).Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.607.48 (m, 2H) , 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 1H), 5.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.6-4.9 (br. s, 1H), 4.28 (d, J =4.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.35 (dd, J=9.9, 7.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.06 (t, J=9.7 Hz , 1H), 2.62 (s, 1H), 2.09 (dd, J=12.3, 8.0 Hz, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.62 (d, J=2.9 Hz, 11H), 1.39 (p, J=5.2 Hz, 1H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 6H), 0.96 (d, J=6.9 Hz, 6H). MS-ESI m/z calc. 609.30975, found 610.39 (M+1)+; Retention time: 1.59 min (LC method J).

Пример 66: получение (148)-8-{3-[2-(адамантан-1-ил)этил]-2-оксоимидазолидин-1-ил}-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (соединение 228)Example 66: Preparation of (148)-8-{3-[2-(adamantan-1-yl)ethyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (compound 228)

Стадия 1: 2-(1-адамантил)ацетальдегидStep 1: 2-(1-adamantyl)acetaldehyde

Твердый периодинан Десс-Мартина (825 мг, 1,945 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(1-адамантил)этанола (300 мг, 1,664 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при 0°С (баня со льдом и водой) в атмосфере азота. Через 15 мин баню убирали, реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали еще 2 часа. Реакционную смесь разбавляли эфиром (60 мл) и медленно добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (20 мл) (для уменьшения выделения газообразного диоксида углерода). Затем добавляли тиосульфат натрия (10 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали эфиром (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(1-адамантил)ацетальдегида (149 мг, 50%) в виде бесцветного полутвердого вещества. Его использовали на последующей стадии без дальнейшей сушки или очищения.Solid Dess-Martin periodinane (825 mg, 1.945 mmol) was added to a stirred solution of 2-(1-adamantyl)ethanol (300 mg, 1.664 mmol) in anhydrous dichloromethane (10 mL) at 0°C (ice-water bath) in nitrogen atmosphere. After 15 minutes, the bath was removed, the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature, and stirring was continued for another 2 hours. The reaction mixture was diluted with ether (60 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml) was added slowly (to reduce the evolution of carbon dioxide gas). Sodium thiosulfate (10 ml) was then added and stirred at ambient temperature for 30 minutes. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ether (2x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-(1-adamantyl)acetaldehyde (149 mg, 50%) as a colorless semi-solid. It was used in a subsequent stage without further drying or purification.

1Н ЯМР(400 МГц, бензол-de) δ 9,70 (т, J=3,1 Гц, 1H), 1,95-1,93 (м, 1H), 1,89-1,87 (м, 2Н), 1,85 (д, J=3,1 Гц, 2Н), 1,68 (д, J=3,0 Гц, 3Н), 1,59 (дк, J=4,0, 2,0 Гц, 2Н), 1,56 (д, J=2,2 Гц, 1H), 1,49 (д, J=2,8 Гц, 6Н). 1 H NMR(400 MHz, benzene-de) δ 9.70 (t, J=3.1 Hz, 1H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.89-1.87 (m , 2H), 1.85 (d, J=3.1 Hz, 2H), 1.68 (d, J=3.0 Hz, 3H), 1.59 (dk, J=4.0, 2, 0 Hz, 2H), 1.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J=2.8 Hz, 6H).

Стадия 2: трет-бутил N-[2-[2-(1-адамантил)этиламино]этил]карбаматStep 2: tert-butyl N-[2-[2-(1-adamantyl)ethylamino]ethyl]carbamate

К перемешиваемому раствору 2-(1-адамантил) ацетальдегида (130,0 мг, 0,7292 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли раствор трет-бутил-N-(2-аминоэтил)карбамата (117 мг, 0,7303 ммоль) в безводном метиленхлориде (1 мл) с последующим добавлением ледяной уксусной кислоты (50 мкл, 0,8792 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Мутную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (242 мг, 1,142 ммоль) одной порцией при температуре окружающей среды и перемешивание продолжали в течение ночи (13 ч).To a stirred solution of 2-(1-adamantyl)acetaldehyde (130.0 mg, 0.7292 mmol) in anhydrous methylene chloride (10 ml) was added a solution of tert-butyl-N-(2-aminoethyl)carbamate (117 mg, 0.7303 mmol) in anhydrous methylene chloride (1 mL) followed by the addition of glacial acetic acid (50 μL, 0.8792 mmol) at ambient temperature under nitrogen. The cloudy reaction mixture was stirred for 30 minutes, then sodium triacetoxyborohydride (242 mg, 1.142 mmol) was added in one portion at ambient temperature and stirring was continued overnight (13 hours).

- 271 044967- 271 044967

Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток помещали в этилацетат (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-N-[2-[2-(1-адамантил)этиламино]этил]карбамат (209 мг, 89%) в виде желтого смолистого вещества. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 322,26202, обнаружено 323,4 (М+1)+; время удержания: 1,19 мин (способ ЖХ В).Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate (30 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x15 ml) and brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl-N-[2- [2-(1-adamantyl)ethylamino]ethyl]carbamate (209 mg, 89%) as a yellow resinous substance. The crude material was used in the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 322.26202, detected 323.4 (M+1)+; retention time: 1.19 min (LC method B).

Стадия 3: 1-[2-(1-адамантил)этил]имидазолидин-2-онStep 3: 1-[2-(1-adamantyl)ethyl]imidazolidin-2-one

Твердый трет-бутоксид калия (212 мг, 1,889 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору третбутил-N-[2-[2-(1-адамантил)этиламино]этил]карбамата (200 мг, 0,6202 ммоль) в безводном тетрагидрофуране. (12 мл) в атмосфере азота, и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 13 ч. Гетерогенной смеси давали остыть до температуры окружающей среды, ее подкисляли водной хлористоводородной кислотой (3,0 мл, 1,0 М, 3000 ммоль) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Вод ный остаток экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% метанол в градиенте дихлорметана в течение 30 мин) для получения 1-[2-(1-адамантил)этил]имидазолидин-2-он (53 мг, 34%) в виде грязно-белого твердого вещества.Solid potassium tert-butoxide (212 mg, 1.889 mmol) was added to a stirred solution of tert-butyl-N-[2-[2-(1-adamantyl)ethylamino]ethyl]carbamate (200 mg, 0.6202 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran. (12 ml) under a nitrogen atmosphere, and the reaction mixture was heated at 70°C for 13 hours. The heterogeneous mixture was allowed to cool to ambient temperature, it was acidified with aqueous hydrochloric acid (3.0 ml, 1.0 M, 3000 mmol) and volatiles were removed under reduced pressure. The aqueous residue was extracted with ethyl acetate (3x10 ml) and the combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0-10% methanol in dichloromethane gradient over 30 min) to give 1-[2-(1-adamantyl)ethyl]imidazolidin-2-one (53 mg, 34%) as off-white solid matter.

1H ЯМР (400 МГц, Benzene-d6) δ 4.92 (с, 1H), 3.35-3.25 (м, 2Н), 2.85-2.76 (м, 2Н), 2.74-2.66 (м, 2Н), 1.99 (р, J=3.0 Гц, 3Н), 1.80-1.73 (m, 3Н), 1.69 (дк, J=12.3, 2.3 Гц, 3Н), 1.55 (д, J=2.8 Гц, 6Н), 1.32-1.21 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 248,18886, обнаружено 249,3 (М+1)+; время удержания: 1,67 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, Benzene-d 6 ) δ 4.92 (s, 1H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 1.99 (p , J=3.0 Hz, 3H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.69 (dk, J=12.3, 2.3 Hz, 3H), 1.55 (d, J=2.8 Hz, 6H), 1.32-1.21 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 248.18886, detected 249.3 (M+1) + ; retention time: 1.67 min (LC method B).

Стадия 4: (14S)-8-{3-[2-(адамантан-1 -ил)этил]-2-оксоимидазолидин-1 -ил} -12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 228)Step 4: (14S)-8-{3-[2-(adamantan-1 -yl)ethyl]-2-oxoimidazolidin-1 -yl}-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 228)

Во флакон объемом 4 мл добавляли (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (20 мг, 0,04298 ммоль), 1-[2-(1-адамантил)этил]имидазолидин-2-он (13 мг, 0,05234 ммоль), карбонат цезия (52 мг, 0,1596 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (4 мг, 0,006913 ммоль) и безводный диоксан (1,0 мл) в указанном порядке. Через гетерогенную смесь барботировали азот в течение 2 мин. Затем в атмосфере азота добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4 мг, 0,004368 ммоль) и барботировали азот в течение еще 2 мин, и реакцию закрывали в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 115°С в течение ночи. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой (20 мкл, 0,3517 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1.0 мл) и фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman из ПТФЭ 0.45 мкм. Образец очищали с использованием препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was added to a 4 ml bottle. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (20 mg, 0.04298 mmol), 1-[2-(1-adamantyl)ethyl]imidazolidin-2-one (13 mg, 0.05234 mmol), cesium carbonate (52 mg, 0.1596 mmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (4 mg, 0.006913 mmol) and anhydrous dioxane (1.0 ml) in the order listed. Nitrogen was bubbled through the heterogeneous mixture for 2 min. Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (4 mg, 0.004368 mmol) was then added under nitrogen and nitrogen was bubbled for an additional 2 min and the reaction was capped under nitrogen. The mixture was stirred at 115°C overnight. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and neutralized with glacial acetic acid (20 μL, 0.3517 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.0 mL) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disk filter. The sample was purified using preparative reverse phase HPLC-MS

[колонка Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемая Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), (прогон с двойным градиентом 30-99% ацетонитрила в воде в течение 15 мин (соляная кислота в качестве модификатора)]с получением (14S)-8-{3-[2-(адамантан-1 -ил)этил]-2-оксоимидазолидин-1 -ил}-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (соединение 228) (13,0 мг, 44%) в виде желтоватого твердого вещества.[Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size), sold by Phenomenex (P/N: 00C-4252-U0-AX), (dual gradient run of 30-99% acetonitrile in water for 15 min ( hydrochloric acid as a modifier)] to obtain (14S)-8-{3-[2-(adamantan-1 -yl)ethyl]-2-oxoimidazolidin-1 -yl}-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (compound 228) (13.0 mg, 44%) as a yellowish solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.29 (с, 1H), 7.59 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.57-7.53 (м, 1H), 7.41 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.03 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.96 (д, J=6.7 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.00-3.82 (m, 3Н), 3.49-3.42 (м, 2Н), 3.26-3.16 (м, 2Н), 3.13-3.03 (м, 1H), 2.93 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.73-2.64 (м, 1H), 2.18-2.01 (м, 2Н), 1.93 (с, 3Н), 1.80 (дд, J=12.1, 5.6 Гц, 2Н), 1.71-1.59 (m, 7H), 1.58 (с, 3Н), 1.55-1.53 (м, 1H), 1.51 (two s, 6H), 1.46 (с, 3Н), 1.31-1.22 (m, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 661,341, обнаружено 662,5 (М+1)+; время удержания: 1,92 мин (способ ЖХ G). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.29 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H ), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.93 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.18-2.01 (m , 2H), 1.93 (s, 3H), 1.80 (dd, J=12.1, 5.6 Hz, 2H), 1.71-1.59 (m, 7H), 1.58 (s, 3H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.51 (two s, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.31-1.22 (m, 3H). MS-ESI m/z calc. 661.341, detected 662.5 (M+1) + ; retention time: 1.92 min (LC method G).

Пример 67: получение (14S)-8-[3-(адамантан-1-ил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (соединение 230)Example 67: Preparation of (14S)-8-[3-(adamantan-1-yl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 thia-3,9,11,18,23- pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 230)

- 272 044967- 272 044967

HClHCl

Стадия 1: трет-бутил N-[2-(1-адамантиламино)этил]карбаматStep 1: tert-butyl N-[2-(1-adamantylamino)ethyl]carbamate

К перемешиваемому раствору трет-бутил-N-(2-оксоэтил) карбамата (505 мг, 3,172 ммоль) в безводном метиленхлориде (20 мл) добавляли твердый адамантан-1-амин (гидрохлоридная соль) (475 мг, 3,141 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (500 мкл, 3,587 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (200 мкл, 3,517 ммоль) в указанном порядке и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Гетерогенную (белая суспензия) реакционная смесь перемешивалась в течение 30 мин, затем добавлялся триацетоксиборгидрид натрия (1,0 г, 4,718 ммоль) одной порцией при температуре окружающей среды и перемешивание продолжалось в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток помещали в этилацетат (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х 15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутилN-[2-(1-адамантиламино)этил]карбамат (731 мг, 79%) в виде желтого смолистого вещества. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 294,23074, обнаружено 295,4 (М+1)+; время удержания: 0,91 мин (способ ЖХ В).To a stirred solution of tert-butyl-N-(2-oxoethyl) carbamate (505 mg, 3.172 mmol) in anhydrous methylene chloride (20 mL) was added solid adamantane-1-amine (hydrochloride salt) (475 mg, 3.141 mmol), followed by triethylamine (500 µl, 3.587 mmol) and glacial acetic acid (200 µl, 3.517 mmol) in that order and the reaction mixture was stirred at ambient temperature under nitrogen atmosphere. The heterogeneous (white suspension) reaction mixture was stirred for 30 min, then sodium triacetoxyborohydride (1.0 g, 4.718 mmol) was added in one portion at ambient temperature and stirring was continued overnight. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate (30 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x15 ml) and brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butylN-[2-( 1-adamantylamino)ethyl]carbamate (731 mg, 79%) as a yellow resinous substance. The crude material was used in the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 294.23074, detected 295.4 (M+1) + ; retention time: 0.91 min (LC method B).

Стадия 2: 1-(1-адамантил)имидазолидин-2-онStep 2: 1-(1-adamantyl)imidazolidin-2-one

Твердый трет-бутоксид калия (465 мг, 4,144 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору третбутил N-[2-(1-адамантиламино)этил]карбамата (400 мг, 1,359 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) в атмосфере азота, и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 13 ч. Гетерогенной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и подкисляли водной хлористоводородной кислотой (5,5 мл, 1,0 М, 5,500 ммоль) до рН 4-5, и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Водный остаток экстрагировали этилацетатом (3х10 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% метанол в градиенте дихлорметана в течение 30 мин) для получения 1-(1-адамантил)имидазолидин-2-он (69 мг, 23%) в виде грязно-белого твердого вещества.Solid potassium tert-butoxide (465 mg, 4.144 mmol) was added to a stirred solution of tert-butyl N-[2-(1-adamantylamino)ethyl]carbamate (400 mg, 1.359 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (12 ml) under a nitrogen atmosphere, and the reaction the mixture was heated at 70°C for 13 hours. The heterogeneous mixture was allowed to cool to ambient temperature and acidified with aqueous hydrochloric acid (5.5 ml, 1.0 M, 5,500 mmol) to pH 4-5, and volatiles were removed under reduced pressure. pressure. The aqueous residue was extracted with ethyl acetate (3x10 ml), and the combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0-10% methanol in dichloromethane gradient over 30 min) to give 1-(1-adamantyl)imidazolidin-2-one (69 mg, 23%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, Benzene-d6) δ 4.91 (с, 1H), 2.90 (дд, J=8.5, 6.7 Гц, 2Н), 2.64 (ддд, J=8.5, 6.7, 1.2 Гц, 2Н), 2.21 (д, J=2.9 Гц, 6Н), 2.06 (дд, J=5.9, 3.0 Гц, 3Н), 1.75-1.68 (m, 3Н), 1.67-1.60 (m, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 220,15756, обнаружено 221,2 (М+1)+; время удержания: 1,36 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, Benzene-d 6 ) δ 4.91 (s, 1H), 2.90 (dd, J=8.5, 6.7 Hz, 2H), 2.64 (dd, J=8.5, 6.7, 1.2 Hz, 2H), 2.21 (d, J=2.9 Hz, 6H), 2.06 (dd, J=5.9, 3.0 Hz, 3H), 1.75-1.68 (m, 3H), 1.67-1.60 (m, 3H). MS-ESI m/z calc. 220.15756, detected 221.2 (M+1) + ; retention time: 1.36 min (LC method B).

Стадия 3: (14S)-8-[3-(адамантан-1 -ил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 230)Step 3: (14S)-8-[3-(adamantan-1 -yl)-2-oxoimidazolidin-1 -yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 230)

Во флакон на 4 мл добавляли (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (20 мг, 0,04298 ммоль), 1-(1-адамантил) имидазолидин-2-он (13 мг, 0,05901 ммоль), карбонат цезия (52 мг, 0,1596 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (4 мг, 0,006913 ммоль) и безводный диоксан (1,0 мл) в указанном порядке. Через гетерогенную смесь барботировали азот в течение 2 мин. Затем в атмосфере азота добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (4 мг, 0,004368 ммоль), барботировали азот в течение еще 2 мин и закрывали сосуд в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 115°С в течение ночи. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23) was added to a 4 ml vial. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (20 mg, 0.04298 mmol), 1-(1-adamantyl) imidazolidin-2-one (13 mg, 0.05901 mmol) , cesium carbonate (52 mg, 0.1596 mmol), 4,5-bis-(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (4 mg, 0.006913 mmol) and anhydrous dioxane (1.0 ml) in that order. Nitrogen was bubbled through the heterogeneous mixture for 2 min. Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (4 mg, 0.004368 mmol) was then added under nitrogen, nitrogen was bubbled for an additional 2 min, and the vessel was sealed under nitrogen. The mixture was stirred at 115°C overnight. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and neutralized with ice-cold vinegar

- 273 044967 кислотой (20 мкл, 0,3517 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1,0 мл), фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman 0,45 мкм из ПТФЭ. Образец очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС [колонка Luna C18 (2) (75х 30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), (прогон с двойным градиентом 30-99% ацетонитрила в воде в течение 15 мин (соляная кислота в качестве модификатора))] с получением (14S)-8-[3-(адамантан-1 -ил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 230) (9 мг, 33%) в виде желтоватого твердого вещества.- 273 044967 acid (20 µl, 0.3517 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.0 mL), filtered through a Whatman 0.45 μm PTFE syringe disk filter. The sample was purified using preparative reverse phase HPLC-MS [Luna C 18 (2) column (75 x 30 mm, 5 µm particle size), sold by Phenomenex (P/N: 00C-4252-U0-AX), (dual gradient run 30-99% acetonitrile in water for 15 min (hydrochloric acid as a modifier)] to obtain (14S)-8-[3-(adamantan-1 -yl)-2-oxoimidazolidin-1 -yl]-12, 12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2 ,2,4-trione (compound 230) (9 mg, 33%) as a yellowish solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (с, 1H), 7.61-7.57 (м, 1H), 7.57-7.52 (м, 1H), 7.38 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.03 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.96 (д, J=7.3 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 3.96-3.74 (m, 3H), 3.53-3.46 (м, 2Н), 3.12-3.03 (м, 1H), 2.93 (д, J=13.4 Гц, 1H), 2.73-2.65 (м, 1H), 2.12-2.02 (m, 8H), 1.83-1.71 (м, 2Н), 1.65 (s, 5H), 1.62-1.59 (м, 1H), 1.57 (с, 3Н), 1.55-1.48 (m, 3Н), 1.46 (с, 3Н), 1.36-1.22 (m, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 633,30975, обнаружено 634,5 (М+1)+; время удержания: 1,66 мин (способ ЖХ G). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.96-3.74 (m, 3H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.93 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 8H), 1.83-1.71 (m, 2H) , 1.65 (s, 5H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55-1.48 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.36-1.22 (m, 3H). MS-ESI m/z calc. 633.30975, detected 634.5 (M+1)+; retention time: 1.66 min (LC method G).

Пример 68: получение (14S)-8-[3-(3,3-дициклобутилпропокси)-1H-пиразол-1-ил]-12,12-диметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (соединение 231)Example 68: Preparation of (14S)-8-[3-(3,3-Dicyclobutylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 231)

Стадия 1: 2,2-ди(циклобутил)этил метансульфонатStep 1: 2,2-di(cyclobutyl)ethyl methanesulfonate

В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую 2,2-ди(циклобутил)этанол (1,0 г, 6,483 ммоль) в дихлорметане (11,0 мл), добавляли триэтиламин (2,72 мл, 19,51 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (891 мг, 7,778 ммоль) (экзотермический, образовывалась слабая желтоватая суспензия) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при нагревании до комнатной температуры. После 1 ч перемешивания реакцию затем гасили холодной водой (15 мл) (смесь превращалась в прозрачный бледно-желтый раствор) и дважды экстрагировали дихлорметаном (20 мл), органический слой промывали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая неочищенный 2,2ди(циклобутил)этилметансульфонат (1,5 г, 100%) в виде прозрачной жидкости от бесцветной до бледножелтоватой. Этот продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.Triethylamine (2.72 mL, 19.51 mmol) was added to a 100 mL round bottom flask containing 2,2-di(cyclobutyl)ethanol (1.0 g, 6.483 mmol) in dichloromethane (11.0 mL). The reaction mixture was cooled to 0°C in an ice bath. Methanesulfonyl chloride (891 mg, 7.778 mmol) was added dropwise (exothermic, a slight yellowish suspension formed) and the reaction mixture was stirred for 1 hour while warming to room temperature. After stirring for 1 hour, the reaction was then quenched with cold water (15 ml) (the mixture became a clear pale yellow solution) and extracted twice with dichloromethane (20 ml), the organic layer was washed with brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to obtain crude 2,2di(cyclobutyl)ethylmethanesulfonate (1.5 g, 100%) as a clear, colorless to pale yellowish liquid. This product was used in the next reaction without further purification.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,03 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 2,97 (с, 3Н), 2,37-2,12 (м, 2Н), 2,09-1,47 (м, 13Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 4.03 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.37-2.12 (m, 2H), 2 .09-1.47 (m, 13H).

Стадия 2: 3,3-ди(циклобутил)пропаннитрилStep 2: 3,3-di(cyclobutyl)propanenitrile

К раствору 2,2-ди(циклобутил)этилметансульфоната (1,75 г, 7,532 ммоль) в диметилсульфоксиде (23 мл) добавляли твердый цианонатрий (290 мкл, 9,468 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 70°С. Реакция превращалась в светло-желтую суспензию при нагревании, а затем в светло-желтуюTo a solution of 2,2-di(cyclobutyl)ethylmethanesulfonate (1.75 g, 7.532 mmol) in dimethyl sulfoxide (23 mL) was added solid cyanosodium (290 μL, 9.468 mmol) under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 70°C. The reaction turned to a light yellow suspension when heated, and then to a light yellow

- 274 044967 суспензию с течением времени. Реакцию оставляли при перемешивании на 17 ч при 70°С. Затем реакционную смесь выливали в холодную воду (25 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, 3,3-ди(циклобутил)пропаннитрила (1,2 г, 98%) в виде прозрачной жидкости бледно-янтарного цвета, которую использовали без дополнительной очистки.- 274 044967 suspension over time. The reaction was left with stirring for 17 hours at 70°C. The reaction mixture was then poured into cold water (25 ml) and extracted with diethyl ether (3x25 ml). The combined organic layers were washed with water (2x25 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product, 3,3-di(cyclobutyl)propanenitrile (1.2 g, 98%) as a clear pale amber liquid, which was used without further purification.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.48 (к, J=7.0 Гц, 1H), 2.38-2.21 (м, 2Н), 2.10-1.92 (м, 2Н), 1.921.64 (m, 8H), 1.63-1.48 (м, 2Н), 1.21 (т, J=7.0 Гц, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.48 (k, J=7.0 Hz, 1H), 2.38-2.21 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.921.64 (m, 8H) , 1.63-1.48 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.0 Hz, 2H).

Стадия 3: 3,3-ди(циклобутил)пропионовая кислота оStep 3: 3,3-di(cyclobutyl)propionic acid o

К раствору 3,3-ди(циклобутил)пропаннитрила (1,2 г, 7,350 ммоль) в этаноле (18 мл) добавляли гидроксид натрия (12,5 мл, 6 М, 75,00 ммоль). Полученный светло-янтарный раствор нагревали до 70°С в течение 3 дней. Добавляли твердый гидроксид натрия (3 г, 75.01 ммоль) и реакцию перемешивали в течение дополнительных 3 дней при 100°С. Этанол выпаривали и рН водного слоя доводили до 1 добавлением 5 М хлористоводородной кислоты. Смесь затем экстрагировали диэтилэфиром (3x20 мл). Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3,3-ди (циклобутил) пропановой кислоты (1 г, 75%) в виде светло-оранжевого густого масла.To a solution of 3,3-di(cyclobutyl)propanenitrile (1.2 g, 7.350 mmol) in ethanol (18 mL) was added sodium hydroxide (12.5 mL, 6 M, 75.00 mmol). The resulting light amber solution was heated to 70°C for 3 days. Solid sodium hydroxide (3 g, 75.01 mmol) was added and the reaction was stirred for an additional 3 days at 100°C. The ethanol was evaporated and the pH of the aqueous layer was adjusted to 1 by adding 5 M hydrochloric acid. The mixture was then extracted with diethyl ether (3x20 ml). The organic extract was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 3,3-di(cyclobutyl)propanoic acid (1 g, 75%) as a light orange thick oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 2,16 (дддд, J=13,0, 9,0, 5,4, 2,5 Гц, 2Н), 2,10 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,99-1,87 (м, 5Н), 1,86-1,60 (м, 8Н). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 2.16 (dddd, J=13.0, 9.0, 5.4, 2.5 Hz, 2H), 2.10 (d, J=6, 3 Hz, 2H), 1.99-1.87 (m, 5H), 1.86-1.60 (m, 8H).

Стадия 4: 3,3-ди(циклобутил)пропан-1-олStep 4: 3,3-di(cyclobutyl)propan-1-ol

Литийалюминийгидрид (300 мг, 8,844 ммоль) (гранулы) суспендировали в тетрагидрофуране (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего гранулы образовывали суспензию. Затем смесь охлаждали на бане лед/вода и по каплям добавляли 3,3ди(циклобутил)пропановую кислоту (988 мг, 5,421 ммоль) в тетрагидрофуране (7,2 мл) в течение 15 мин, поддерживая температуру реакции <20°С. Смеси давали перемешиваться в общей сложности 72 ч, постепенно нагреваясь до температуры окружающей среды. Смесь охлаждали на ледяной бане и последовательно медленно гасили водой (830 мкл, 46,07 ммоль), затем гидроксидом натрия (830 мкл 6 М, 4,980 ммоль) и затем водой (2,5 мл, 138,8 ммоль). Смесь перемешивали до тех пор, пока серая суспензия полностью не превращалась в белую гранулированную суспензию, которую фильтровали через целит. Твердое вещество промывали эфиром. Фильтрат концентрировали in vacuo при ~ 90 мбар и водяной бане 30°С, разбавляли диэтиловым эфиром, сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали in vacuo, получая 3,3-ди(циклобутил)пропан-1-ол (868 мг, 95%) в виде бесцветной жидкости.Lithium aluminum hydride (300 mg, 8.844 mmol) (beads) was suspended in tetrahydrofuran (15 ml) and stirred at room temperature for 30 min, after which the beads formed a suspension. The mixture was then cooled in an ice/water bath and 3,3di(cyclobutyl)propanoic acid (988 mg, 5.421 mmol) in tetrahydrofuran (7.2 mL) was added dropwise over 15 min, maintaining the reaction temperature <20°C. The mixture was allowed to stir for a total of 72 hours, gradually warming to ambient temperature. The mixture was cooled in an ice bath and quenched slowly successively with water (830 µL, 46.07 mmol), then sodium hydroxide (830 µL 6 M, 4.980 mmol) and then water (2.5 ml, 138.8 mmol). The mixture was stirred until the gray suspension was completely converted into a white granular suspension, which was filtered through celite. The solid was washed with ether. The filtrate was concentrated in vacuo at ~90 mbar and a 30°C water bath, diluted with diethyl ether, dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to give 3,3-di(cyclobutyl)propan-1-ol (868 mg, 95 %) in the form of a colorless liquid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.64-3.54 (м, 2Н), 2.11 (m, J=13.9, 9.8, 7.4, 6.0, 2.0 Гц, 2Н), 2.011.84 (m, 4Н), 1.83-1.59 (m, 8Н), 1.50-1.37 (м, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.64-3.54 (m, 2H), 2.11 (m, J=13.9, 9.8, 7.4, 6.0, 2.0 Hz, 2H), 2.011.84 (m, 4H), 1.83-1.59 (m, 8H), 1.50-1.37 (m, 2H).

Стадия 5: трет-бутил 3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1-карбоксилат I I 0 \ о * °=οΛ°< —‘ дСStep 5: tert-butyl 3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazole-1-carboxylate II 0 \ o * °=ο Λ °<—' dS

К раствору трет-бутил-5-оксо-1H-пиразол-2-карбоксилата (530 мг, 2,877 ммоль) и 3,3ди(циклобутил)пропан-1-ола (536 мг, 3,185 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли трифенилфосфин (830 мг, 3,164 ммоль). К этой смеси медленно по каплям в течение 10 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (680 мкл, 3,454 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Тетрагидрофуран удаляли in vacuo. К сырой смеси добавляли толуол для осаждения оксида трифенилфосфина. Смесь не образовывала осадка. Затем прозрачный раствор концентрировали досуха. Густое желтое масло растворяли в дихлорметане и очищали хроматографией на силикагеле с градиентом от 0% до 20% этилацетата в гексанах. Чистые фракции объединяли и концентрировали досуха, получая желаемый продукт, трет-бутил-3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1-карбоксилат (560 мг, 58%), в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl-5-oxo-1H-pyrazole-2-carboxylate (530 mg, 2.877 mmol) and 3,3di(cyclobutyl)propan-1-ol (536 mg, 3.185 mmol) in tetrahydrofuran (8 ml) triphenylphosphine (830 mg, 3.164 mmol). Diisopropyl azodicarboxylate (680 μL, 3.454 mmol) was added slowly dropwise to this mixture over 10 min. The reaction mixture was stirred at 50°C for 16 hours. Tetrahydrofuran was removed in vacuo. Toluene was added to the crude mixture to precipitate triphenylphosphine oxide. The mixture did not form a precipitate. The clear solution was then concentrated to dryness. The thick yellow oil was dissolved in dichloromethane and purified by chromatography on silica gel with a gradient of 0% to 20% ethyl acetate in hexanes. The pure fractions were combined and concentrated to dryness to give the desired product, tert-butyl 3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazole-1-carboxylate (560 mg, 58%), as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.82 (д, J=2.9 Гц, 1H), 5.85 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.21 (т, J=7.4 Гц, 2Н), 2.24-2.11 (м, 2Н), 2.02-1.86 (m, 3Н), 1.84-1.64 (m, 4H), 1.61 (s, 11H), 1.51-1.29 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 334,22565, обнаружено 335,24 (М+1)+; время удержания: 2,47 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.82 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.21 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.24- 2.11 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.84-1.64 (m, 4H), 1.61 (s, 11H), 1.51-1.29 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 334.22565, detected 335.24 (M+1)+; retention time: 2.47 min (LC method B).

Стадия 6: 3-[3,3-ди(циклобутил)πроπокси]-1H-пиразолStep 6: 3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]-1H-pyrazole

- 275 044967- 275 044967

К раствору трет-бутил 3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1-карбоксилата (200 мг, 0.5980 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (700 мкл, 9.086 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Трифторуксусную кислоту удаляли при пониженном давлении и полученный сырой продукт разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали водным бикарбонатом натрия. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением 3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]-1H-nиразола (140 мг, 100%). МС-ИЭР m/z расч. 234,17322, обнаружено 235,15 (М+1)+; время удержания: 1,9 мин (способ ЖХ В).Trifluoroacetic acid (700 μL, 9.086 mmol) was added to a solution of tert-butyl 3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazole-1-carboxylate (200 mg, 0.5980 mmol) in dichloromethane (2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Trifluoroacetic acid was removed under reduced pressure and the resulting crude product was diluted with ethyl acetate. The organic solution was washed with aqueous sodium bicarbonate. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (2x). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness to give 3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]-1H-nirazole (140 mg, 100%). MS-ESI m/z calc. 234.17322, detected 235.15 (M+1)+; retention time: 1.9 min (LC method B).

Стадия 7: трет-бутил 2-хлор-6-[3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилатStep 7: tert-butyl 2-chloro-6-[3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate

трет-Бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (275 мг, 1,108 ммоль), 3-[3,3ди(циклобутил)пропокси]-1Н-пиразол (260 мг, 1,110 ммоль) и карбонат калия (185 мг, 1,339 ммоль) объединяли в безводном диметилсульфоксиде (5,2 мл), добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (25 мг, 0,2229 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное белое твердое вещество собирали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и сушили над сульфатом магния. Смесь фильтровали и упаривали, получая продукт в виде бесцветного масла, третбутил-2-хлор-6-[3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат ( 367 мг, 74%).tert-Butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (275 mg, 1.108 mmol), 3-[3,3di(cyclobutyl)propoxy]-1H-pyrazole (260 mg, 1.110 mmol) and potassium carbonate (185 mg, 1.339 mmol) were combined in anhydrous dimethyl sulfoxide (5.2 ml), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (25 mg, 0.2229 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 16 hours. The reaction mixture diluted with water (10 ml) and stirred for 15 minutes. The resulting white solid was collected and washed with water. The solid was dissolved in dichloromethane and dried over magnesium sulfate. The mixture was filtered and evaporated to give the product as a colorless oil, tert-butyl 2-chloro-6-[3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylate (367 mg, 74 %).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.35 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.18 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.69 (д, J=8.4 Гц, 1H), 5.95 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.20 (т, J=7.5 Гц, 2Н), 2.18 (tt, J=9.6, 4.4 Гц, 2Н), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.87-1.35 (m, 20H). МС-ИЭР m/z расч. 445.21323, найдено 446.29 (М+1)+; Время удержания: 0.88 мин (способ ЖХ L). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.35 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.95 ( d, J=2.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.18 (tt, J=9.6, 4.4 Hz, 2H), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.87-1.35 (m , 20H). MS-ESI m/z calc. 445.21323, found 446.29 (M+1) + ; Retention time: 0.88 min (LC method L).

Стадия 8: 2-хлор-6-[3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислотаStep 8: 2-chloro-6-[3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid

трет-Бутил 2-хлор-6-[3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (367 мг, 0.8229 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) и трифторуксусной кислоте (1.5 мл, 19.47 ммоль) добавляли. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали, полученное твердое вещество суспендировали в эфире, а затем эфир удаляли при пониженном давлении. Эту процедуру выпаривания из эфира повторяли дважды, получая белое твердое вещество 2хлор-6-[3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (300 мг, 94%). МС-ИЭР m/z расч. 389,1506, обнаружено 390,22 (М+1)+; время удержания: 1,45 мин (способ ЖХ J).tert-Butyl 2-chloro-6-[3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylate (367 mg, 0.8229 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 ml) and trifluoroacetic acid acid (1.5 ml, 19.47 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was evaporated, the resulting solid was suspended in ether, and then the ether was removed under reduced pressure. This ether evaporation procedure was repeated twice to obtain a white solid, 2chloro-6-[3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (300 mg, 94%). MS-ESI m/z calc. 389.1506, detected 390.22 (M+1) + ; retention time: 1.45 min (LC method J).

Стадия 9: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 9: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl ]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

В сцинтилляционном флаконе объемом 20 мл 2-хлор-6-[3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (71 мг, 0,1821 ммоль) и карбонилдиимидазол (30 мг, 0,1850 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (550 мкл) и перемешивали в течение 60 мин при 50°С без крышки. После этого добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (50 мг, 0,1212 ммоль) в тетрагидрофуране (850 мкл), а затем добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (36 мкл, 0,2407 ммоль) и реакцию нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, затем концентрировали до маслянистого остатка, который разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным хлоридом аммония, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола в дихлорметане, получая трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2хлор-6-[3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (64,5 мг, 66%) в виде светло-желтогоIn a 20 ml scintillation vial, 2-chloro-6-[3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (71 mg, 0.1821 mmol) and carbonyldiimidazole (30 mg , 0.1850 mmol) were combined in tetrahydrofuran (550 μl) and stirred for 60 min at 50°C without a lid. Thereafter, tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (50 mg, 0.1212 mmol) in tetrahydrofuran ( 850 µl), and then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (36 µl, 0.2407 mmol) was added and the reaction was heated at 50°C for 16 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature , then concentrated to an oily residue, which was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous ammonium chloride and then with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% dichloromethane to 20% methanol in dichloromethane to give tert-butyl (4S)-4-[3-[[6- [[2chloro-6-[3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1- carboxylate (64.5 mg, 66%) as light yellow

- 276 044967 густого масла. МС-ИЭР m/z расч. 783,3545, обнаружено 784,46 (М+1)+; время удержания: 2,21 мин (способ ЖХ J).- 276 044967 thick oil. MS-ESI m/z calc. 783.3545, detected 784.46 (M+1)+; retention time: 2.21 min (LC method J).

Стадия 10: 2-хлор-6-[3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1-ил]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5диметилпирролидин-3 -ил] пропиламино]-2-пиридил] сульфонил] пиридин-3 -карбоксамид (трифторацетатная соль)Step 10: 2-chloro-6-[3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazol-1-yl]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5dimethylpyrrolidin-3 - yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (trifluoroacetate salt)

трет-Бутил (48)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (64,5 мг, 0,082 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,5 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (235 мкл, 3,050 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт сушили дополнительно в высоком вакууме с получением 2-хлор-6-[3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1-ил]-Х[[6-[3-[(3 8)-5,5-диметилпирролидин-3 -ил] пропиламино] -2-пиридил] сульфонил] пиридин-3 -карбоксамида (соль трифторацетата) (53 мг, 52%, чистота 97%) МС-ИЭР m/z расч. 683,30206, обнаружено 684,39 (М+1)+; Время удержания: 0,86 мин (метод ЖХ J).tert-Butyl (48)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl] -2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (64.5 mg, 0.082 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.5 ml). Trifluoroacetic acid (235 μL, 3.050 mmol) was added and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting crude product was dried further under high vacuum to give 2-chloro-6-[3-[ 3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazol-1-yl]-X[[6-[3-[(3 8)-5,5-dimethylpyrrolidin-3 -yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl] pyridine-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (53 mg, 52%, purity 97%) ES-MS m/z cal. 683.30206, detected 684.39 (M+1) + ; Retention time: 0.86 min (LC method J).

Стадия 11: (14S)-8-[3-(3,3-дициклобутилпропокси)-1H-пирαзол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиα3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 231)Step 11: (14S)-8-[3-(3,3-Dicyclobutylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -tiα3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 231)

нn

Смесь 2-хлор-6-[3-[3,3-ди(циклобутил)пропокси]пиразол-1-ил]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5диметилпирролидин-3 -ил] пропиламино]-2-пиридил] сульфонал] пиридин-3 -карбоксамида (соль трифторацетата) (52 мг, 0,07599 ммоль), карбонат калия (55 мг, 0,3980 ммоль), фторид цезия (25 мг, 0,1646 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (3,6 мл) помещали во флакон, продували азотом, закрывали крышкой, нагревали до 165°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь фильтровали. Фильтрат очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС с использованием колонки Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), прогон с двойным градиентом 30-99% подвижной фазы В за 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=1300 мкл и температура колонки=25°С) до с получением в виде белого твердого вещества (14S)-8-[3-(3,3-дициклобутилпропокси)-1H-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 231) (15,5 мг, 32%).Mixture of 2-chloro-6-[3-[3,3-di(cyclobutyl)propoxy]pyrazol-1-yl]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5dimethylpyrrolidin-3 -yl] propylamino]-2-pyridyl] sulfonal] pyridine-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (52 mg, 0.07599 mmol), potassium carbonate (55 mg, 0.3980 mmol), cesium fluoride (25 mg, 0.1646 mmol ), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (3.6 ml) were placed in a vial, purged with nitrogen, capped, heated to 165°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the mixture was filtered. The filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (P/N: 00C-4252-U0-AX), dual gradient run 30-99% mobile phase B in 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile, flow rate=50 ml/min, injection volume=1300 µl and column temperature=25°C) to s by obtaining (14S)-8-[3-(3,3-dicyclobutylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18 as a white solid ,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 231) (15.5 mg, 32%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.96 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.07 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.607.48 (м, 2Н), 7.28 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.56 (дд, J=8.1, 1.1 Гц, 1H), 5.91 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.70 (д, J=7.0 Гц, 1H), 4.20 (т, J=7.4 Гц, 2Н), 3.90 (с, 1H), 3.35 (дд, J=10.1, 7.5 Гц, 1H), 3.17 (д, J=14.1 Гц, 1H), 3.06 (т, J=9.8 Гц, 1H), 2.26-2.11 (м, 2Н), 2.09 (дд, J=12.3, 7.9 Гц, 1H), 2.03 -1.86 (m, 3Н), 1.80 (с, 1H), 1.82-1.72 (м, 2Н), 1.76-1.62 (m, 3Н), 1.62 (д, J=3.3 Гц, 7Н), 1.46 (ддд, J=14.2, 9.0, 5.2 Гц, 1H), 1.26 (с, 1H), несколько алифатических протонов скрыты водным пиком. МС-ИЭР m/z расч. 647,3254, обнаружено 648,38 (М+1)+; время удержания: 1,89 мин (способ ЖХ J).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.96 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.607.48 (m, 2H) , 7.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 5.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J=7.0 Hz, 1H) , 4.20 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.35 (dd, J=10.1, 7.5 Hz, 1H), 3.17 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.06 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.26-2.11 (m, 2H), 2.09 (dd, J=12.3, 7.9 Hz, 1H), 2.03 -1.86 (m, 3H), 1.80 (s, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.62 (d, J=3.3 Hz, 7H), 1.46 (ddd, J=14.2, 9.0, 5.2 Hz, 1H), 1.26 (s, 1H), several aliphatic protons are hidden by the water peak. MS-ESI m/z calc. 647.3254, detected 648.38 (M+1) + ; retention time: 1.89 min (LC method J).

Пример 69: получение 7,7-диметил-11-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-17λ6-тиа-2,8,1O,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикозα-1(22),9,11,13,18,2Oгексаен-15,17,17-триона (энантиомер 1) (соединение 234) и 7,7-диметил-11-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)-17λ6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17-триона (энантиомер 2) (соединение 235)Example 69: Preparation of 7,7-dimethyl-11-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-17λ 6 -thia-2,8,1O,16,22 -pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricoseα-1(22),9,11,13,18,2Ohexaene-15,17,17-trione (enantiomer 1) (compound 234) and 7,7-dimethyl- 11-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-17λ 6 -thia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14] tricose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 2) (compound 235)

- 277 044967- 277 044967

Стадия 1: 3-(2-метил-2-нитропропил)дигидрофуран-2-онStep 1: 3-(2-methyl-2-nitropropyl)dihydrofuran-2-one

К смеси 2-нитропропана (49 мл, 2,2 моль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (4,1 мл, 0,1 моль) в атмосфере азота добавляли 3-метилендигидрофуран-2 (3Н)-он (75 г, 776 ммоль) по каплям в течение 45 мин. Добавление является экзотермическим: температуру поддерживали ниже 90°С, контролируя скорость добавления в ходе реакции. Смесь перемешивали еще 4 часа при 85°С, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (500 мл) и 1 М хлористоводородной кислотой (60 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением масла темного цвета. Растирание с небольшим количеством метил-трет-бутилового эфира дает обильное количество белого осадка, который собирают фильтрованием с получением 3-(2-метил-2нитропропил) дигидрофуран-2-она (75,6 г, выход 73%) в виде белого твердого вещества. Материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 187,2, обнаружено 188,0 (М+1)+. Время удержания: 2.34 мин (способ ЖХ Q).To a mixture of 2-nitropropane (49 ml, 2.2 mol) and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (4.1 ml, 0.1 mol) under nitrogen atmosphere was added 3-methylenedihydrofuran-2 (3H)-one (75 g, 776 mmol) dropwise over 45 min. The addition is exothermic: the temperature was maintained below 90°C by controlling the rate of addition as the reaction progressed. The mixture was stirred for another 4 hours at 85°C, cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (500 ml) and 1 M hydrochloric acid (60 ml). The organic phase was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a dark oil. Trituration with a small amount of methyl tert-butyl ether gave a copious amount of white precipitate, which was collected by filtration to give 3-(2-methyl-2nitropropyl)dihydrofuran-2-one (75.6 g, 73% yield) as a white solid. . The material was used in the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 187.2, detected 188.0 (M+1)+. Retention time: 2.34 min (LC method Q).

Стадия 2: 3-(2-гидроксиэтил)-5,5-диметилпирролидин-2-онStep 2: 3-(2-hydroxyethyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one

В 1,5-литровый реактор Парра загружали суспензию никеля Ренея (10 г), 3-(2-метил-2нитропропил) дигидрофуран-2-он (75,6 г, 0,86 моль) и этанол (1,2 л). Реактор герметично закрывали и нагревали до 60°С под давлением водорода 2 бара в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реактор добавляли примерно 100 г целита. Полученную суспензию фильтровали через тонкий слой силикагеля и промывали этанолом (200 мл). Объединенные фильтраты концентрировали под вакуумом с получением 3-(2-гидроксиэтил)-5,5-диметилпирролидин-2-она (64,5 г, количественный выход) в виде белого твердого вещества. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 157,2, обнаружено 158,1 (М+1)+. Время удержания: 1,38 мин (способ ЖХ М).A 1.5 L Parr reactor was charged with a suspension of Raney nickel (10 g), 3-(2-methyl-2nitropropyl) dihydrofuran-2-one (75.6 g, 0.86 mol) and ethanol (1.2 L) . The reactor was sealed and heated to 60°C under a hydrogen pressure of 2 bar for 16 hours and then cooled to room temperature. Approximately 100 g of celite was added to the reactor. The resulting suspension was filtered through a thin layer of silica gel and washed with ethanol (200 ml). The combined filtrates were concentrated in vacuo to give 3-(2-hydroxyethyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one (64.5 g, quantitative yield) as a white solid. The crude material was used in the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 157.2, detected 158.1 (M+1) + . Retention time: 1.38 min (LC method M).

Стадия 3: трет-бутиловый сложный эфир (4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоновой кислотыStep 3: tert-butyl ester (4-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylic acid

Литийалюминийгидрид (53,9 г, 1,4 моль) добавляли к смеси 3-(2-гидроксиэтил)-5, 5диметилпирролидин-2-она (55,8 г, 0,36 моль) и тетрагидрофурана (710 мл). Добавление производили небольшими порциями в течение 45 мин, чтобы избежать чрезмерного выделения водорода. Смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 22 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры и осторожно гасили добавлением декагидрата сульфата натрия (300 г). Полученную серую суспензию фильтровали и твердые вещества промывали тетрагидрофураном (500 мл). К объединенным фильтратам (1,2 л) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (52,3 г, 225 ммоль). Полученную смесь перемешивал в течение 24 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-100% этилацетата в гексане, с получением трет- 278 044967 бутилового сложного эфира (4-(2-гидроксиэтил)-2, 2-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты в виде масла светлого цвета (40,8 г, выход 74%). МС-ИЭР m/z расч. 243,3, обнаружено 244,1 (М+1)+. Время удержания: 4,01 мин (способ ЖХ М).Lithium aluminum hydride (53.9 g, 1.4 mol) was added to a mixture of 3-(2-hydroxyethyl)-5,5dimethylpyrrolidin-2-one (55.8 g, 0.36 mol) and tetrahydrofuran (710 ml). The addition was made in small portions over 45 min to avoid excessive hydrogen evolution. The mixture was refluxed under nitrogen for 22 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature and carefully quenched by adding sodium sulfate decahydrate (300 g). The resulting gray suspension was filtered and the solids were washed with tetrahydrofuran (500 ml). Di-tert-butyl dicarbonate (52.3 g, 225 mmol) was added to the combined filtrates (1.2 L). The resulting mixture was stirred for 24 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography using a gradient of 0-100% ethyl acetate in hexanes to give (4-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester as an oil light color (40.8 g, 74% yield), ESI-MS m/z calculated 243.3, found 244.1 (M+1)+, retention time: 4.01 min (LC method M).

Стадия 4: трет-бутиловый сложный эфир 4-(2-метансульфонилоксиэтил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоновой кислотыStep 4: 4-(2-methanesulfonyloxyethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylic acid tert-butyl ester

трет-Бутиловый эфир 4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоновую кислоту (32,1 г, 132 ммоль) и триэтиламин (36,8 мл, 264 ммоль) растворяли в дихлорметане (400 мл) и полученную смесь охлаждали на бане с ледяной водой в течение 15 мин. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (11,3 мл, 145 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутилового сложного эфира 4-(2-метансульфонилоксиэтил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты в виде оранжевого масла. (41,6 г, выход 98%). Материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 321,4, обнаружено 322,2 (М+1)+. Время удержания: 4,88 мин (способ ЖХ М).4-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (32.1 g, 132 mmol) and triethylamine (36.8 ml, 264 mmol) were dissolved in dichloromethane (400 ml) and the resulting mixture was cooled in an ice water bath for 15 minutes. Methanesulfonyl chloride (11.3 mL, 145 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. The reaction was quenched by adding saturated aqueous sodium bicarbonate (100 ml). The organic layer was separated, washed with water (100 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 4-(2-methanesulfonyloxyethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester as an orange oil. (41.6 g, 98% yield). The material was used in the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 321.4, detected 322.2 (M+1) + . Retention time: 4.88 min (LC method M).

Стадия 5: трет-бутиловый сложный эфир 4-(2-аминоэтил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоновой кислотыStep 5: 4-(2-aminoethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

В 1,5-литровый реактор Парра загружали трет-бутиловый сложный эфир 4-(2метансульфонилоксиэтил)-2, 2-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (32,4 г, 101 ммоль), диоксан (640 мл) и 30% гидроксид аммония (640 мл). Раствор затем герметично закрывали и нагревали до 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до удаления большей части диоксана, а затем добавляли дихлорметан (1 л). Полученную смесь переносили в делительную воронку и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x250 мл) и удаляли. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-15% метанола в дихлорметане, содержащий 5 мл/литр 30% гидроксида аммония, с получением трет-бутилосого сложного эфира 4-(2аминоэтил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (20,6 г, выход 66%) в виде масла светлого цвета.A 1.5 L Parr reactor was charged with 4-(2methanesulfonyloxyethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (32.4 g, 101 mmol), dioxane (640 ml) and 30% ammonium hydroxide (640 ml). The solution was then sealed and heated to 50°C for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure until most of the dioxane was removed, and then dichloromethane (1 L) was added. The resulting mixture was transferred to a separatory funnel and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2x250 ml) and discarded. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0-15% methanol in dichloromethane containing 5 ml/liter 30% ammonium hydroxide to give 4-(2aminoethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (20.6 g, 66% yield) as a light-colored oil.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ (ppm): 3.66 (dt, 1H), 2.88 (р, 1H), 2.69 (м, 2Н), 2.15 (м, 1H), 1.88 (м, 1H), 1.48-1.14 (m, 20H). МС-ИЭР m/z расч. 242,3, обнаружено 243,0 (М+1)+. Время удержания: 3,06 мин (способ ЖХ М).1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.66 (dt, 1H), 2.88 (p, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.48- 1.14 (m, 20H). MS-ESI m/z calc. 242.3, detected 243.0 (M+1) + . Retention time: 3.06 min (LC method M).

Стадия 6: трет-бутил 2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1карбоксилатStep 6: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate

6-Фторпиридин-2-сульфонамид (2,089 г, 11,86 ммоль) и диметилсульфоксид (24 мл) добавляли в сосуд для микроволновой печи на 20 мл. Добавляли карбонат калия (8,60 г, 62,23 ммоль) и трет-бутил-4(2-аминоэтил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (3,00 г, 12,38 ммоль), и флакон закрывали и нагревали до 100°С на горячей плите в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали, потом разбавляли этилацетатом и промывали 1М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 80% этилацетата в гексанах, с получением в виде белого твердого вещества трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1-карбоксилата (1,475 г, 31%). МС-ИЭР m/z расч. 398,19876, обнаружено 399,2 (М+1)+; время удержания: 1,55 мин (способ ЖХ В).6-Fluoropyridine-2-sulfonamide (2.089 g, 11.86 mmol) and dimethyl sulfoxide (24 ml) were added to a 20 ml microwavable vessel. Potassium carbonate (8.60 g, 62.23 mmol) and tert-butyl 4(2-aminoethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (3.00 g, 12.38 mmol) were added and the vial was capped and heated to 100°C on a hot plate for 4 hours. The reaction mixture was filtered, then diluted with ethyl acetate and washed with a 1M solution of citric acid, and then with saline. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 80% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-2,2-dimethyl-4 as a white solid -[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate (1.475 g, 31%). MS-ESI m/z calc. 398.19876, detected 399.2 (M+1) + ; retention time: 1.55 min (LC method B).

Стадия 7: трет-бутил 4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил] -2 -пиридил] амино]этил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 7: tert-butyl 4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

- 279 044967- 279 044967

В круглодонную колбу добавляли 2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (361 мг, 0,9262 ммоль) и свежеперекристаллизованный карбонилдиимидазол (188 мг, 1,159 ммоль). Добавляли тетрагидрофуран (5,5 мл) и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 2 ч. Добавляли раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1-карбоксилата (370 мг, 0,9284 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (450 мкл, 3,009 ммоль). Реакционная смесь становилась бледножелтой, и ее оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырой остаток затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 0%-100% этилацетата в гексане дает трет-бутил-4- [2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3 - [ 1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (400 мг, 56%) в виде белой пены. МС-ИЭР m/z расч. 769,2636, обнаружено 770,4 (М+1)+; время удержания: 2,01 мин (способ ЖХ G).2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (361 mg, 0.9262 mmol) and freshly recrystallized carbonyldiimidazole were added to the round bottom flask (188 mg, 1.159 mmol). Tetrahydrofuran (5.5 ml) was added and the reaction mixture was heated at 40°C for 2 hours. A solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl2-pyridyl)amino]ethyl] was added pyrrolidine-1-carboxylate (370 mg, 0.9284 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml), followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (450 μl, 3.009 mmol). The reaction mixture turned pale yellow and was left to stir overnight at room temperature. The reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate and brine and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude residue was then purified by silica gel chromatography using a gradient of 0%-100% ethyl acetate in hexane to give tert-butyl-4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (400 mg, 56%) as white foam. MS-ESI m/z calc. 769.2636, detected 770.4 (M+1)+; retention time: 2.01 min (LC method G).

Стадия 8: 2-хлор-N-[[6-[2-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[3[ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамидStep 8: 2-chloro-N-[[6-[2-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)ethylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[3[ 1 -(trifluoromethyl) cyclopropyl] propoxy] pyrazol-1 -yl] pyridin-3-carboxamide

В круглодонную колбу, содержащую трет-бутил-4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]этил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (400 мг, 0,5193 ммоль), добавляли дихлорметан (10 мл) и трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 25,96 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали досуха. Неочищенную реакционную смесь нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Продукт вылетел, и для экстракции было использовано немного метанола. Органический слой отделяли (не сушили над сульфатом натрия) и упаривали с получением 2-хлор-N-[[6-[2-(5,5-диметилпирролидин-3ил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамида (344 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 669,2112, обнаружено 670,5 (М+1)+; время удержания: 0,94 мин (способ ЖХ G).Into a round bottom flask containing tert-butyl-4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 -carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (400 mg, 0.5193 mmol), dichloromethane (10 ml) and trifluoroacetic acid (2.0 ml, 25.96) were added mmol). The reaction was stirred for 90 min at room temperature. Then the reaction mixture was evaporated to dryness. The crude reaction mixture was neutralized with saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The product flew out and some methanol was used for extraction. The organic layer was separated (not dried over sodium sulfate) and evaporated to give 2-chloro-N-[[6-[2-(5,5-dimethylpyrrolidin-3yl)ethylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3 -[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carboxamide (344 mg, 99%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 669.2112, detected 670.5 (M+1) + ; retention time: 0.94 min (LC method G).

Стадия 9: 7,7-диметил-11-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)-17λ6тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17-трион (соединение 233)Step 9: 7,7-dimethyl-11-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-17λ 6 thia-2,8,10,16,22 -pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17-trione (compound 233)

В сосуд для микроволновой печи добавляли карбонат калия (355 мг, 2,569 ммоль), фторид цезия (156 мг, 1,027 ммоль), несколько молекулярных сит 3 А и раствор 2-хлор-N-[[6-[2-(5,5диметилпирролидин-3 -ил)этиламино]-2-пиридил] сульфонил] -6-[3-[3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (344 мг, 0,5133 ммоль) в диметилсульфоксиде (4 мл). Реакционную смесь закрывали и помещали в предварительно нагретую до 150°С масляную баню на ночь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с градиентом 50%-99% ацетонитрила в воде (модификатор 0,1% хлористоводородной кислоты), получая 7,7-диметил-11-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-17λ6-тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20гексаен-15,17,17-трион (соединение 233) (138,6 мг, 43%) в виде белого порошка. МС-ИЭР m/z расч. 633,2345, обнаружено 634,3 (М+1)+; время удержания: 2,22 мин (способ ЖХ В).Potassium carbonate (355 mg, 2.569 mmol), cesium fluoride (156 mg, 1.027 mmol), several 3 A molecular sieves, and a solution of 2-chloro-N-[[6-[2-(5,5dimethylpyrrolidine) were added to a microwave-safe vessel -3-yl)ethylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (344 mg, 0.5133 mmol) in dimethyl sulfoxide (4 ml). The reaction mixture was capped and placed in an oil bath preheated to 150°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and purified by HPLC with a gradient of 50%-99% acetonitrile in water (0.1% hydrochloric acid modifier) to give 7,7-dimethyl-11-(3-{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-17λ 6 -thia-2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(22),9, 11,13,18,20hexaene-15,17,17-trione (compound 233) (138.6 mg, 43%) as a white powder. MS-ESI m/z calc. 633.2345, detected 634.3 (M+1) + ; retention time: 2.22 min (LC method B).

Стадия 10: 7,7-диметил-11-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)-17λ6тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 1) (соединение 234) и 7,7-диметил-11-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-17λ6-тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 2) (соединение 235)Step 10: 7,7-dimethyl-11-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-17λ 6 thia-2,8,10,16,22 -pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 1) (compound 234) and 7,7- dimethyl-11-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-17λ 6 -thia-2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09 ,14]tricose-1(22),9,11,13,18,20hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 2) (compound 235)

- 280 044967- 280 044967

Рацемический 7,7-диметил-11-(3-{3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)17λ6-тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17трион (соединение 233) (138,6 мг, 0,2187 ммоль) разделяли хиральной СКЖ-хроматография с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250 х21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с 28% ацетонитрила:метанола (90:10, без модификатора)) / 72% подвижной фазы диоксида углерода при 70 мл/мин, что дает в качестве первого элюируемого энантиомера 7,7-диметил-11-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-17λ6-тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 1) (соединение 234) (68,1 мг, 98%). МС-ИЭР m/z расч. 633,2345, обнаружено 634,4 (М+1)+; время удержания: 2,22 мин (способ ЖХ В).Racemic 7,7-dimethyl-11-(3-{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)17λ 6 -thia-2,8,10,16,22- pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17trione (compound 233) (138.6 mg, 0.2187 mmol) was separated chiral SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250 x 21.2 mm column, 5 µm particle size) with 28% acetonitrile:methanol (90:10, no modifier) / 72% carbon dioxide mobile phase at 70 ml/min , which gives as the first eluted enantiomer 7,7-dimethyl-11-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-17λ 6 -thia-2,8,10 ,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(22),9,11,13,18,20hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 1) (compound 234) (68, 1 mg, 98%). MS-ESI m/z calc. 633.2345, detected 634.4 (M+1)+; retention time: 2.22 min (LC method B).

Вторым элюированым энантиомером былThe second enantiomer eluted was

7,7-диметил-11-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1H-пиразол-1 -ил)- 17λ6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 2) (соединение 235) (59.3 мг, 86%).7,7-dimethyl-11-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1 -yl)- 17λ 6 -thia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3. 1.15,8.09,14]tricose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 2) (compound 235) (59.3 mg, 86%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.46 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.75 (д, J=33.8 Гц, 2Н), 7.18 (с, 1H), 6.90 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.82 (с, 1H), 6.11 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.20 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 3.72-3.46 (м, 1H), 2.26 (с, 1H), 1.99-1.65 (м, 6Н), 1.55 (с, 6Н), 1.49-1.15 (м, 2Н), 0.95-0.87 (м, 2Н), 0.79-0.70 (м, 2Н), некоторые протоны скрыты пиком растворителя. МС-ИЭР m/z расч. 633.2345, найдено 634.3 (М+1)+; Время удержания: 2.22 мин (способ ЖХ B). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.46 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=33.8 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H) , 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.72-3.46 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.99-1.65 (m, 6H), 1.55 (s, 6H), 1.49-1.15 (m, 2H), 0.95-0.87 (m, 2H), 0.79-0.70 (m, 2H), some protons are hidden by the solvent peak. MS-ESI m/z calc. 633.2345, found 634.3 (M+1) + ; Retention time: 2.22 min (LC method B).

Пример 70: получение (14S)-12,12-диметил-8-[2-оксо-3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутокси)пирролидuн-1-uл]-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрациkло[17.3.1.111,14.05,10]тетраkоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (соединение 237)Example 70: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-[2-oxo-3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)pyrrolidin-1-ul]-2λ 6 -thia- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetrakose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (compound 237 )

Стадия 1: 3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутокси)пирролидин-2-онStep 1: 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethyl-butoxy)pyrrolidin-2-one

К перемешиваемому раствору 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутан-1-ола (280 мг, 1,793 ммоль, содержит 29 мол.% остаточного диэтилового эфира) и 3-бромпирролидин-2-она (275 мг 1,677 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) по каплям добавляли [бис(триметилсилил)амино]калий (7,1 мл 0,5 М в толуоле, 3,550 ммоль) при температуре от -50 до -60°С в течение 2 мин в атмосфере азота. После перемешивания в течение 15 мин при этой температуре охлаждающую баню удаляли и колбу сразу же помещали в баню с ледяной водой при 0°С. Затем реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и продолжали перемешивание в течение ночи в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли ледяную уксусную кислоту (200 мкл, 3,517 ммоль) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%-10% градиент метанола в дихлорметане в течение 25 мин) с получением 3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутокси)пирролидин-2-она (238 мг, 59%) в виде грязно-белого твердого вещества.To a stirred solution of 4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutan-1-ol (280 mg, 1.793 mmol, contains 29 mol% residual diethyl ether) and 3-bromopyrrolidin-2-one (275 mg 1.677 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (12 ml) add [bis(trimethylsilyl)amino]potassium (7.1 ml 0.5 M in toluene, 3.550 mmol) dropwise at -50 to -60°C for 2 min under nitrogen atmosphere . After stirring for 15 minutes at this temperature, the cooling bath was removed and the flask was immediately placed in an ice water bath at 0°C. The reaction mixture was then allowed to warm to ambient temperature and stirring was continued overnight under a nitrogen atmosphere. Glacial acetic acid (200 μL, 3.517 mmol) was added to the reaction mixture and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0%-10% gradient of methanol in dichloromethane over 25 min) to give 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)pyrrolidin-2-one (238 mg, 59% ) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, Benzene-d6) δ 5.87 (с, 1H), 4.13 (дт, J=9.6, 7.0 Гц, 1H), 3.42 (дт, J=9.6, 6.8 Гц, 1H), 3.39-3.33 (м, 1H), 2.52-2.41 (м, 1H), 2.25 (дт, J=9.6, 7.0 Гц, 1H), 1.72 (td, J=6.9, 1.5 Гц, 2Н), 1.57-1.43 (м, 2Н), 0.94 (д, J=3.6 Гц, 6Н). 19F ЯМР (376 МГц, бензол-d6) δ -78,62. МС-ИЭР m/z расч. 239,11331, обнаружено 240,2 (М+1)+; время удержания: 1,16 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, Benzene-d6) δ 5.87 (s, 1H), 4.13 (dt, J=9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.42 (dt, J=9.6, 6.8 Hz, 1H), 3.39-3.33 ( m, 1H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.25 (dt, J=9.6, 7.0 Hz, 1H), 1.72 (td, J=6.9, 1.5 Hz, 2H), 1.57-1.43 (m, 2H) , 0.94 (d, J=3.6 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, benzene- d6 ) δ -78.62. MS-ESI m/z calc. 239.11331, detected 240.2 (M+1) + ; retention time: 1.16 min (LC method B).

Стадия 2: (148)-12,12-диметил-8-[2-оксо-3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутокси)пирролидин-1-ил]2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (соединение 237)Step 2: (148)-12,12-dimethyl-8-[2-oxo-3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)pyrrolidin-1-yl]2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 237)

- 281 044967- 281 044967

Во флакон объемом 4 мл добавляли (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (20 мг, 0,04445 ммоль), 3-(4,4,4-трифтор-3,3-диметил-бутокси)пирролидин-2-он (13 мг, 0,05434 ммоль), карбонат цезия (52 мг, 0,1596 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (4 мг, 0,006913 ммоль) и безводный диоксан (0,7 мл) в этой последовательности. Через гетерогенную смесь продували азот в течение 3 мин. Затем в атмосфере азота добавляли трис(бензилиденацетон)дипалладий (0) (4 мг, 0,004368 ммоль) и продували смесь азотом еще в течение 2 мин и закрывали в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 108°С в течение ночи. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой (20 мкл, 0,3517 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1.5 мл) и фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman из ПТФЭ 0.45 мкм. Образец очищали с использованием препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой [колонка Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемая Phenomenex (арт.: 00C4252-U0-AX), прогон двойного градиента 30-99% ацетонитрила в воде в течение 15 мин (хлористоводородная кислота в качестве модификатора)]с образованием (14S)-12,12-диметил-8-[2-оксо-3-(4,4,4трифтор-3,3-диметилбутокси)пирролидин-1 -ил] -2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 237) (8 мг, 27%) в виде желтоватого твердого вещества.(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was added to a 4 ml bottle. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (20 mg, 0.04445 mmol), 3-(4,4,4-trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)pyrrolidine- 2-one (13 mg, 0.05434 mmol), cesium carbonate (52 mg, 0.1596 mmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (4 mg, 0.006913 mmol) and anhydrous dioxane (0.7 ml) in this order. Nitrogen was purged through the heterogeneous mixture for 3 min. Tris(benzylideneacetone)dipalladium(0) (4 mg, 0.004368 mmol) was then added under nitrogen and the mixture was purged with nitrogen for an additional 2 min and capped under nitrogen. The mixture was stirred at 108°C overnight. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and neutralized with glacial acetic acid (20 μL, 0.3517 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 ml) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disk filter. The sample was purified using preparative reverse phase HPLC-MS [Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (P/N: 00C4252-U0-AX), dual gradient run 30-99% acetonitrile in water for 15 min (hydrochloric acid as a modifier)] to form (14S)-12,12-dimethyl-8-[2-oxo-3-(4,4,4trifluoro-3,3-dimethylbutoxy)pyrrolidine- 1 -yl] -2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene- 2,2,4-trione (compound 237) (8 mg, 27%) as a yellowish solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.42 (с, 1H), 7.71 (дд, J=8.4, 1.9 Гц, 1H), 7.57 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.52 (дд, J=8.4, 6.3 Гц, 1H), 7.04 (дт, J=7.3, 0.9 Гц, 1H), 6.96 (д, J=8.8 Гц, 1H), 6.70 (дд, J=8.5, 0.8 Гц, 1H), 4.31 (two t, J=8.3 Гц, 1H), 4.08-3.87 (m, 3Н), 3.81-3.64 (м, 2Н), 3.17-3.04 (м, 1H), 2.94 (д, J=13.2 Гц, 1H), 2.73-2.63 (м, 1H), 2.47-2.38 (м, 1H), 2.15-2.02 (м, 1H), 1.98-1.86 (м, 1H), 1.82 (дд, J=11.7, 5.1 Гц, 1H), 1.76 (td, J=7.0, 1.8 Гц, 3Н), 1.69-1.57 (м, 2Н), 1.57 (с, 3Н), 1.50 (т, J=12.4 Гц, 1H), 1.46 (с, 3Н), 1.29 (дд, J=13.6, 12.8 Гц, 1H), 1.14 (т, J=1.9 Гц, 6Н). 19F ЯМР (376 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ -77,59. МС-ИЭР m/z расч. 652,2655, обнаружено 653,4 (М+1)+; время удержания: 2,1 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.42 (s, 1H), 7.71 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (dd , J=8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.04 (dt, J=7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H) , 4.31 (two t, J=8.3 Hz, 1H), 4.08-3.87 (m, 3H), 3.81-3.64 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.94 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.82 (dd, J=11.7, 5.1 Hz, 1H), 1.76 (td, J=7.0, 1.8 Hz, 3H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H ), 1.29 (dd, J=13.6, 12.8 Hz, 1H), 1.14 (t, J=1.9 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ -77.59. MS-ESI m/z calc. 652.2655, detected 653.4 (M+1)+; retention time: 2.1 min (LC method B).

Пример 71: получение 12,12-диметил-8-{3-[3-метил-2-(пропан-2-ил)бутокси]-1Н-пиразол-1-ил}-15окса-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен2,2,4-трион (соединение 238)Example 71: preparation of 12,12-dimethyl-8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]-1H-pyrazol-1-yl}-15oxa-2X 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene2,2,4-trione (compound 238)

Стадия 1: трет-бутил 4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-изопропил-3-метил-бутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этокси]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methyl-butoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]- 2-pyridyl]amino]ethoxy]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-(2-изопропил-3-метил-бутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (225 мг, 0,6395 ммоль) и карбонил диимидазол (111 мг, 0.6846 ммоль) объединяли в безводном тетрагидрофуране (8 мл) и перемешивали в течение 75 мин при 40°С. Затем добавляли тетрагидрофурановый раствор (7 мл) трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этокси]пирролидин-1-карбоксилата (265 мг, 0,6393 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (200 мкл, 1,337 ммоль). Реакцию нагревали при 50°С в течение 4 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 75% этилацетата в гексане, с получением в виде грязно-белого твердого вещества трет-бутил-4-[2-[[6-[[2- 282 044967 хлор-6-[3-(2-изопропил-3-метилбутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]этокси]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (176 мг, 37%). МС-ИЭР m/z расч.2-Chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methyl-butoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (225 mg, 0.6395 mmol) and carbonyl diimidazole (111 mg, 0.6846 mmol ) were combined in anhydrous tetrahydrofuran (8 ml) and stirred for 75 min at 40°C. A tetrahydrofuran solution (7 ml) of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (265 mg, 0.6393 mmol) was then added ) and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (200 µl, 1.337 mmol). The reaction was heated at 50°C for 4 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, and then with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 75% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-4-[2 as an off-white solid. -[[6-[[2- 282 044967 chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methylbutoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]ethoxy]-2 ,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (176 mg, 37%). MS-ESI m/z calc.

747,3181, обнаружено 748,41 (М+1)+; время удержания: 0,67 мин (способ ЖХ А).747.3181, detected 748.41 (M+1)+; retention time: 0.67 min (LC method A).

Стадия 2: 12,12-диметил-8-{3-[3-метил-2-(пропан-2-ил)бутокси]-1Н-пиразол-1-ил}-15-окса-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 238)Step 2: 12,12-dimethyl-8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]-1H-pyrazol-1-yl}-15-oxa-2λ 6 -thia3,9 ,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 238)

4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-изопропил-3-метил-бутокси)пиразол-1-ил]пиридин-3трет-Бутил карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этокси]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат (176 мг, 0,2352 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (550 мкл, 7,14 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток объединяли с карбонатом калия (195 мг, 1,41 ммоль), фторидом цезия (53,6 мг, 0,353 ммоль), молекулярными ситами 3 А и диметилсульфоксидом (3 мл) во флаконе и продували азотом. Флакон закрывали, нагревали до 140°С и перемешивали в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой (колонка C18, от 30% до 99% ацетонитрила (без модификатора) в воде (5 мМ хлористоводородная кислота) в течение 30 мин) с получением в виде белого твердого вещества, 12,12-диметил-8-{3-[3-метил-2-(пропан-2-ил)бутокси]-1Н-пиразол-1ил}-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21гексаен-2,2,4-триона (соединение 238) (64 мг, 44%).4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-isopropyl-3-methyl-butoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3tert-Butyl carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl ]amino]ethoxy]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (176 mg, 0.2352 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml) and trifluoroacetic acid (550 μl, 7.14 mmol) was added to the mixture. The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was combined with potassium carbonate (195 mg, 1.41 mmol), cesium fluoride (53.6 mg, 0.353 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (3 ml) in a vial and purged with nitrogen. The vial was closed, heated to 140°C and stirred for 20 hours. The mixture was cooled to room temperature. The reaction mixture was filtered and then purified by preparative reverse phase chromatography (C 18 column, 30% to 99% acetonitrile (no modifier) in water (5 mM hydrochloric acid) for 30 min) to obtain 12 as a white solid. 12-dimethyl-8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]-1H-pyrazol-1yl}-15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,18, 23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21hexaene-2,2,4-trione (compound 238) (64 mg, 44%) .

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.59 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.79 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.59 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.13 (д, J=9.1 Гц, 1H), 7.10 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.96 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.11 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.23 (д, J=4.8 Гц, 2Н), 4.10 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 3.88 (т, J=11.9 Гц, 1H), 3.61 (д, J=12.7 Гц, 1H), 3.22 (с, 1H), 2.87 (д, J=9.4 Гц, 1H), 2.08 (дд, J=11.4, 6.0 Гц, 1H), 1.89 (дк, J=13.2, 6.6 Гц, 2Н), 1.79 (т, J=10.9 Гц, 1H), 1.58 (д, J=9.7 Гц, 6Н), 1.42-1.30 (м, 2Н), 0.98 (д, J=6.8 Гц, 6Н), 0.92 (д, J=6.8 Гц, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 611.289, найдено 612.2 (М+1)+; Время удержания: 2.29 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.59 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.5 , 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.88 (t, J=11.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.87 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, J=11.4, 6.0 Hz, 1H), 1.89 ( dk, J=13.2, 6.6 Hz, 2H), 1.79 (t, J=10.9 Hz, 1H), 1.58 (d, J=9.7 Hz, 6H), 1.42-1.30 (m, 2H), 0.98 (d, J =6.8 Hz, 6H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS-ESI m/z calc. 611.289, found 612.2 (M+1) + ; Retention time: 2.29 min (LC method B).

Пример 72: получение (14S)-8-{3-[2-(адамантан-1-ил)этокси]-2-оксопирролидин-1-ил}-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 1) (соединение 240) и (14S)-8-{3-[2-(адамантан-1-ил)этокси]-2оксопирролидин-1 -ил} -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 241)Example 72: Preparation of (14S)-8-{3-[2-(adamantan-1-yl)ethoxy]-2-oxopyrrolidin-1-yl}-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 240) and (14S)-8-{3-[2-(adamantan-1-yl)ethoxy]-2oxopyrrolidin-1 -yl}-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 241)

Стадия 1: 3-[2-(1-адамантил)этокси]пирролидин-2-онStep 1: 3-[2-(1-adamantyl)ethoxy]pyrrolidin-2-one

В раствор 1-адамантанэтанола (1,099 г, 6,098 ммоль) и 3-бромпирролидин-2-она (1,00 г, 6,098 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид калия (1,0 М в тетрагидрофуране, 12,8 мл, 12,8 ммоль) при -50°С по каплям. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 мин, затем на ледяной бане в течение 3 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные орга- 283 044967 нические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с гексаном и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием с получением 3-(2-адамантан-1-илэтокси) пирролидин-2-она (1,192 г, 74%) в виде грязнобелого твердого вещества.To a solution of 1-adamantanethanol (1.099 g, 6.098 mmol) and 3-bromopyrrolidin-2-one (1.00 g, 6.098 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) was added potassium bis(trimethylsilyl)amide (1.0 M in tetrahydrofuran , 12.8 ml, 12.8 mmol) at -50°C dropwise. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes, then in an ice bath for 3 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (50 ml) and extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was triturated with hexane and the resulting solid was collected by filtration to give 3-(2-adamantan-1-ylethoxy)pyrrolidin-2-one (1.192 g, 74%) as an off-white solid.

1H ЯМР (250 МГц, диметилсульфоксид-d6) d (ч./млн): 7,78 (с, шир, 1H), 3,81 (м, 2Н), 3,51 (кв, т=8,8 Гц, 1H), 3,11 (м, 2Н), 2,27 (м, 1H), 1,90- 1,40 (м, 16Н), 1,30 (т, J=7,3 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z: расч. 263,19, обнаружено 263,8 (М+1)+. Время удержания: 5,24 мин (способ ЖХ Q). 1 H NMR (250 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) d (ppm): 7.78 (s, sh, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.51 (sq, t=8, 8 Hz, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.90-1.40 (m, 16H), 1.30 (t, J=7.3 Hz, 2H). MS-ESI m/z: calc. 263.19, detected 263.8 (M+1)+. Retention time: 5.24 min (LC method Q).

Стадия 2: (14S)-8-{3-[2-(адамантан-1-ил)этокси]-2-оксопирролидин-1-ил}-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 240) и (14S)-8-{3-[2-(адамантан-1-ил)этокси]-2-оксопирролидин-1-ил}12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 241) оStep 2: (14S)-8-{3-[2-(adamantan-1-yl)ethoxy]-2-oxopyrrolidin-1-yl}-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 240) and (14S)-8-{3-[2-(adamantan-1-yl)ethoxy]-2-oxopyrrolidin-1-yl}12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18, 23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 241) o

Во флакон объемом 4 мл вносили(14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (35 мг, 0,07779 ммоль), 3-[2-(1-адамантил)этокси]пирролидин-2-он (29 мг, 0,1101 ммоль), Pd2(dba)3 (11 мг, 0,01201 ммоль), ксантфос (9 мг, 0,01555 ммоль), карбонат цезия (129 мг, 0,3959 ммоль) и безводный доксан (0,5 мл). Смесь продували азотом в течение примерно 3 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 120°С в течение 14 ч. Органический растворитель концентрировали, продувая ампулу азотом. Остаток разбавляли диметилсульфоксидом (900 мг), микрофильтровали и подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (C18) с использованием градиента ацетонитрила в воде (от 30 до 99% за 15 мин) и хлористоводородной кислоты в качестве модификатора. Собирали чистые фракции и упаривали органические растворители. Полученный водный раствор экстрагировали дихлорметаном (1X) и этилацетатом (2Х) и Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия. Фильтрация, а затем выпаривание растворителей давали твердое вещество, которое дополнительно очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента метанола (от 0% до 5% в течение 30 мин) в дихлорметане. Чистые фракции объединяли и растворители выпаривали. Остаток растирали с дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали, получая смесь диастереомеров, которые разделяли с помощью хиральной СКЖХ (chiralCel OJ-H (250x10 мм), 5 мкМ колонка; подвижная фаза: 24% ацетонитрила/метанола (90:10, 20 мМ NH3), 76% диоксида углерода, 10 мл/мин; 14 мг/мл в ацетонитриле:метаноле:диметилсульфоксиде (81:9:10); объем впрыска 70 мкл, 100 бар).(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was added to a 4 ml bottle. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (35 mg, 0.07779 mmol), 3-[2-(1-adamantyl)ethoxy]pyrrolidin-2-one (29 mg, 0.1101 mmol), Pd 2 (dba) 3 (11 mg, 0.01201 mmol), xanthos (9 mg, 0.01555 mmol), cesium carbonate (129 mg, 0.3959 mmol) and anhydrous doxane (0. 5 ml). The mixture was purged with nitrogen for approximately 3 minutes, capped and stirred at 120°C for 14 hours. The organic solvent was concentrated by purging the ampoule with nitrogen. The residue was diluted with dimethyl sulfoxide (900 mg), microfiltered and subjected to reverse phase preparative HPLC (C 18 ) using a gradient of acetonitrile in water (from 30 to 99% in 15 min) and hydrochloric acid as a modifier. Pure fractions were collected and organic solvents were evaporated. The resulting aqueous solution was extracted with dichloromethane (1X) and ethyl acetate (2X) and the organic phases were combined and dried over sodium sulfate. Filtration and then evaporation of the solvents yielded a solid, which was further purified by flash silica gel chromatography using a gradient of methanol (0% to 5% over 30 min) in dichloromethane. Pure fractions were combined and the solvents were evaporated. The residue was triturated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated to give a mixture of diastereomers, which were separated by chiral LCLC (chiralCel OJ-H (250x10 mm), 5 µM column; mobile phase: 24% acetonitrile/methanol (90:10, 20 mM NH3 ), 76% carbon dioxide, 10 ml/min; 14 mg/ml in acetonitrile:methanol:dimethyl sulfoxide (81:9:10); injection volume 70 µl, 100 bar).

Первым элюированым диастереомером был (14S)-8-{3-[2-(адамантан-1-ил)этокси]-2оксопирролидин-1-ил}-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.O5,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 240) (6.1 мг, 22%, 98% ее).The first diastereomer eluted was (14S)-8-{3-[2-(adamantan-1-yl)ethoxy]-2oxopyrrolidin-1-yl}-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11. 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.O5,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) ( compound 240) (6.1 mg, 22%, 98% ee).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.45 (broad s, 1H), 7.69 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.60-7.44 (м, 2Н), 7.03 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.94 (ушир. с, 1H), 6.68 (ушир. д, J=8.5 Гц, 1H), 4.21 (т, J=8.0 Гц, 1H), 4.02 (т, J=9.5 Гц, 1H), 3.97-3.82 (м, 2Н), 3.74-3.65 (м, 1H), 3.64-3.53 (м, 1H), 3.12 (ушир. с, 1H), 2.93 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.77-2.64 (м, 1H), 2.45-2.34 (м, 1H), 2.17-2.03 (м, 1H), 2.00-1.71 (m, 6H), 1.70-1.39 (m, 19H), 1.40-1.13 (m, 5H). МСИЭР m/z расч. 676,3407, обнаружено 677,4 (М+1)+; время удержания: 2,42 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (broad s, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60-7.44 (m, 2H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.94 (br.s, 1H), 6.68 (b.d, J=8.5 Hz, 1H), 4.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.12 (b s, 1H), 2.93 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.77- 2.64 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 6H), 1.70-1.39 (m, 19H), 1.40-1.13 (m, 5H ). MSIE m/z calc. 676.3407, detected 677.4 (M+1) + ; retention time: 2.42 min (LC method B).

Вторым элюированным диастереомером был (14S)-8-{3-[2-(пиразол-1-ил)этокси]-2оксопирролидин-1 -ил} -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 241) (5,1 мг, 17%, 93% ее).The second diastereomer eluted was (14S)-8-{3-[2-(pyrazol-1-yl)ethoxy]-2oxopyrrolidin-1-yl}-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11, 18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 241) ( 5.1 mg, 17%, 93% ee).

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12,44 (широкий с, 1H), 7.70 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.61-7.49 (м, 2Н), 7.04 (д, J=7.2 Гц, 1H), 7.00-6.89 (br m, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.26 (т, J=8.2 Гц, 1H), 3.98-3.82 (m, 3Н), 3.76 (к, J=8.5 Гц, 1H), 3.58 (к, J=7.7 Гц, 1H), 3.10 (ушир. с, 1H), 2.94 (ушир. д, J=13.3 Гц, 1H), 2.74-2.63 (м, 1H), 2.47-2.34 (м, 1H), 2.10 (ушир. с, 1H), 1.95-1.69 (m, 6H), 1.68-1.39 (m, 19H), 1.37-1.18 (m, 5H). МС-ИЭР m/z расч. 676,3407, обнаружено 677,4 (М+1)+; Время удержания: 2,41 мин (метод ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d6) δ 12.44 (broad s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.00-6.89 (br m, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.98-3.82 (m, 3H), 3.76 ( k, J=8.5 Hz, 1H), 3.58 (k, J=7.7 Hz, 1H), 3.10 (br. s, 1H), 2.94 (b. d, J=13.3 Hz, 1H), 2.74-2.63 (m , 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.10 (broad s, 1H), 1.95-1.69 (m, 6H), 1.68-1.39 (m, 19H), 1.37-1.18 (m, 5H). MS-ESI m/z calc. 676.3407, detected 677.4 (M+1) + ; Retention time: 2.41 min (LC method B).

- 284 044967- 284 044967

Пример 73: получение (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{3-[1-(трифторметил)циклоnропил]пропокси}пирролидин-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 1) (соединение 242) и (14S)-12,12-диметuл-8-(2оксо-3 - {3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси}пирролидин-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 243)Example 73: preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}pyrrolidin-1 -yl)-2X 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) ( compound 242) and (14S)-12,12-dimethyl-8-(2oxo-3 - {3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}pyrrolidin-1 -yl)-2Х 6 -thia-3,9, 11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 243 )

Стадия 1: 3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пирролидин-2-онStep 1: 3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrrolidin-2-one

В колбу на 100 мл загружали в атмосфере азота 3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-1-ол (450 мг, 2,676 ммоль), 3-бромпирролидин-2-он (442 мг, 2,695 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (12 мл). Смесь охлаждали до -50°С. По каплям добавляли [бис(триметилсилил)амино]калий (11,3 мл 0,5 М в толуоле, 5,650 ммоль) в течение 5 мин и желтую смесь перемешивали при -50°С в течение 15-20 мин, затем на ледяной бане при 0°С не менее 3 ч. Реакционную смесь перемешивали на ледяной бане, которой давали медленно нагреться до комнатной температуры. Через 16 ч смесь охлаждали до 0°С, затем к реакционной смеси добавляли ледяную уксусную кислоту (250 мкл, 4,396 ммоль), получая бледно-коричневую суспензию. Добавляли солевой раствор (75 мл) и этилацетат (75 мл), и две фазы разделяли. Водную фазу далее экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворители выпаривали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%-15% градиента метанол в дихлорметане в течение 30 мин) с получением желаемого 3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пирролидин-2-он (555 мг, 83%) в виде грязно-белого твердого вещества.A 100 mL flask was charged under a nitrogen atmosphere with 3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-1-ol (450 mg, 2.676 mmol), 3-bromopyrrolidin-2-one (442 mg, 2.695 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran ( 12 ml). The mixture was cooled to -50°C. [Bis(trimethylsilyl)amino]potassium (11.3 mL 0.5 M in toluene, 5.650 mmol) was added dropwise over 5 min and the yellow mixture was stirred at -50°C for 15-20 min, then in an ice bath at 0°C for at least 3 hours. The reaction mixture was stirred in an ice bath, which was allowed to slowly warm to room temperature. After 16 h, the mixture was cooled to 0°C, then glacial acetic acid (250 μL, 4.396 mmol) was added to the reaction mixture to obtain a pale brown suspension. Saline (75 ml) and ethyl acetate (75 ml) were added and the two phases were separated. The aqueous phase was further extracted with ethyl acetate (2x25 ml). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and the solvents were evaporated. The crude residue was purified by silica gel chromatography (0%-15% gradient methanol in dichloromethane over 30 min) to give the desired 3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrrolidin-2-one (555 mg, 83% ) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.65 (broad s, 1H), 3.95 (дд, J=7.7, 7.0 Гц, 1H), 3.84 (дт, J=9.2, 6.2 Гц, 1H), 3.54 (дт, J=9.2, 6.3 Гц, 1H), 3.41 dddd, J=9.7, 8.5, 3.7, 1.1 Гц, 1H), 3.33-3.23 (м, 1H), 2.40 (dtd, J=13.1, 7.6, 3.7 Гц, 1H), 2.09-1.96 (м, 1H), 1.80-1.69 (м, 2Н), 1.69-1.52 (м, 2Н), 0.98-0.85 (м, 2Н), 0.64-0.47 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 251,11331, обнаружено 252,1 (М+1)+; время удержания: 1,32 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 6.65 (broad s, 1H), 3.95 (dd, J=7.7, 7.0 Hz, 1H), 3.84 (dt, J=9.2, 6.2 Hz, 1H), 3.54 (dt , J=9.2, 6.3 Hz, 1H), 3.41 dddd, J=9.7, 8.5, 3.7, 1.1 Hz, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 2.40 (dtd, J=13.1, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.69-1.52 (m, 2H), 0.98-0.85 (m, 2H), 0.64-0.47 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 251.11331, detected 252.1 (M+1)+; retention time: 1.32 min (LC method B).

Стадия 2: (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси} пирролидин-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 242) и (14S)-12,12-диметил-8-(2оксо-3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}пирролидин-1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 243)Step 2: (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}pyrrolidin-1-yl)-2X 6 -thia-3,9 ,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 242) and (14S)-12,12-dimethyl-8-(2oxo-3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}pyrrolidin-1-yl)-2Х 6 -thia-3,9,11 ,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 243)

diastereomer 1 diastereomer 2diastereomer 1 diastereomer 2

Во флакон объемом 4 мл вносили (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (32 мг, 0.07112 ммоль), 3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пирролидин-2-он (25 мг, 0.09950 ммоль), Pd2(dba)3 (11 мг, 0.01201 ммоль), ксантфос (11 мг, 0.01901 ммоль), карбонат цезия (110 мг, 0.3376 ммоль) и безводный диоксан (0.6 мл). Смесь продували азотом в течение примерно 3 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Органический растворитель концентрировали путем продувки флакона азотом. Реакционную смесь разбавляли диметилсульфоксидом (900 мкл), микрофильтровали и(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was added to a 4 ml bottle. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (32 mg, 0.07112 mmol), 3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrrolidin-2-one (25 mg , 0.09950 mmol), Pd 2 (dba) 3 (11 mg, 0.01201 mmol), xanthos (11 mg, 0.01901 mmol), cesium carbonate (110 mg, 0.3376 mmol) and anhydrous dioxane (0.6 ml). The mixture was purged with nitrogen for approximately 3 minutes, capped and stirred at 120°C for 16 hours. The organic solvent was concentrated by purging the vial with nitrogen. The reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide (900 μl), microfiltered and

- 285 044967 подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (C18) с использованием градиента ацетонитрила в воде (от 30% до 99% за 15 мин) и хлористоводородной кислоты в качестве модификатора. Собирали чистые фракции и упаривали органические растворители. Полученный водный раствор экстрагировали этилацетатом (3x), и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Фильтрация и выпаривание растворителей давали твердое вещество, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента метанола (от 0% до 5% в течение 30 мин) в дихлорметане. Чистые фракции объединяли и растворители выпаривали. Остаток растирали с дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали, получая смесь диастереомеров, которые разделяли с помощью хиральной СКЖХ (ChiralCel OJ-H (250x10 мм), 5 мкМ колонка; подвижная фаза: 24% ацетонитрила/метанола (90:10; 20 мМ NH3), 76% диоксида углерода, 10 мл/мин; концентрация: 23 мг/мл: в ацетонитриле/метаноле (90:10; 20 мМ NH3); объем впрыска 70 мкл, 100 бар). Первым элюированым диастереомером был (14S)-12,12диметил-8-(2-оксо-3 -{3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси} пирролидин-1 -ил)-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 242) (6,3 мг, 26%). МС-ИЭР m/z расч. 664,2655, обнаружено 665,4 (М+1)+; время удержания: 2,05 мин (способ ЖХ В).- 285 044967 was subjected to reverse phase preparative HPLC (C 18 ) using a gradient of acetonitrile in water (from 30% to 99% in 15 min) and hydrochloric acid as a modifier. Pure fractions were collected and organic solvents were evaporated. The resulting aqueous solution was extracted with ethyl acetate (3x) and the combined organic phases were dried over sodium sulfate. Filtration and evaporation of the solvents gave a solid, which was purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of methanol (0% to 5% over 30 min) in dichloromethane. Pure fractions were combined and the solvents were evaporated. The residue was triturated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated to give a mixture of diastereomers, which were separated by chiral LCLC (ChiralCel OJ-H (250x10 mm), 5 µM column; mobile phase: 24% acetonitrile/methanol (90:10; 20 mM NH3 ), 76% carbon dioxide, 10 ml/min; concentration: 23 mg/ml: in acetonitrile/methanol (90:10; 20 mM NH3); injection volume 70 µl, 100 bar). The first diastereomer eluted was (14S)-12,12dimethyl-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}pyrrolidin-1-yl) -2λ6 -thia3,9,11. 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 242 ) (6.3 mg, 26%). MS-ESI m/z calc. 664.2655, detected 665.4 (M+1)+; retention time: 2.05 min (LC method B).

Вторым элюированым диастереомером был (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси}пирролидин-1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 243) (5,2 мг, 22%).The second diastereomer eluted was (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}pyrrolidin-1-yl)-2X 6 -thia-3,9 ,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 243) (5.2 mg, 22%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.45 (broad s, 1H), 7.70 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.61-7.47 (м, 2Н), 7.04 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.96 (с, 1H), 6.69 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.30 (т, J=8.4 Гц, 1H), 3.92 (т, J=9.8 Гц, 2Н), 3.82-3.70 (м, 2Н), 3.60-3.49 (м, 1H), 3.10 (ушир. с, 1H), 2.93 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.74-2.64 (м, 1H), 2.48-2.36 (м, 1H), 2.10 (ушир. с, 1H), 1.93-1.68 (m, 3Н), 1.68-1.40 (m, 12Н), 1.38-1.20 (м, 2Н), 0.93-0.83 (м, 2Н), 0.77-0.66 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 664,2655, обнаружено 665,4 (М+1)+; время удержания: 2,06 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.45 (broad s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61-7.47 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H ), 6.96 (s, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J=9.8 Hz, 2H), 3.82-3.70 (m , 2H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.10 (broad s, 1H), 2.93 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H ), 2.10 (broad s, 1H), 1.93-1.68 (m, 3H), 1.68-1.40 (m, 12H), 1.38-1.20 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 2H), 0.77-0.66 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 664.2655, detected 665.4 (M+1) + ; retention time: 2.06 min (LC method B).

Пример 74: получение (14S)-8-{3-[(адамантан-1-ил)метокси]-2-оксопирролидин-1-ил}-12,12диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 1) (соединение 244) и (14S)-8-{3-[(адамантан-1-ил)метокси]-2оксопирролидин-1 -ил} -12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 245)Example 74: preparation of (14S)-8-{3-[(adamantan-1-yl)methoxy]-2-oxopyrrolidin-1-yl}-12,12dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18, 23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 244) and (14S )-8-{3-[(adamantan-1-yl)methoxy]-2oxopyrrolidin-1 -yl}-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111, 14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 245)

diastereomer 1 diastereomer 2diastereomer 1 diastereomer 2

Стадия 1: 3-(1-адамантилметокси)пирролидин-2-онStep 1: 3-(1-adamantylmethoxy)pyrrolidin-2-one

В раствор 1-адамантанметанола (0,500 г, 3,007 ммоль) и 3-бромпирролидин-2-она (0,493 г, 3,007 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 1 М раствор бис(триметилсилил)амида калия в тетрагидрофуране. (6,3 мл, 6,30 ммоль) при -60°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин, затем повышали до 0°С и перемешивали еще 2 часа. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали с гексаном (30 мл) и образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием с получением 3-(адамантан-1-илэтокси) пирролидин-2-она (0.594 г, 79%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 1-adamantanemethanol (0.500 g, 3.007 mmol) and 3-bromopyrrolidin-2-one (0.493 g, 3.007 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) was added a 1 M solution of potassium bis(trimethylsilyl)amide in tetrahydrofuran. (6.3 ml, 6.30 mmol) at -60°C. The reaction mixture was stirred at this temperature for 20 minutes, then raised to 0°C and stirred for another 2 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (20 ml) and extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was triturated with hexane (30 ml) and the resulting solid was collected by filtration to give 3-(adamantan-1-ylethoxy)pyrrolidin-2-one (0.594 g, 79%) as a white solid.

Ή ЯМР (250 МГц, диметилсульфоксид-d6) d (ч./млн): 7.77 (с, шир, 1H), 3.82 (т, J=7.3 Гц, 1H), 3.31 (м, 1H), 3.11 (м, 2Н), 3.30 (д, J=9 Гц, 1H), 2.26 (м, 1H), 1.92-1.48 (м, 16Н). МС-ИЭР m/z: расч. 249,17, обнаружено 250,2 (М+1)+. Время удержания: 4,97 мин (способ ЖХ Q).Ή NMR (250 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) d (ppm): 7.77 (s, br, 1H), 3.82 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.11 (m , 2H), 3.30 (d, J=9 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.92-1.48 (m, 16H). MS-ESI m/z: calc. 249.17, found 250.2 (M+1) + . Retention time: 4.97 min (LC method Q).

Стадия 2: (14S)-8- {3-[(адамантан-1 -ил)метокси] -2-оксопирролидин-1 -ил} -12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 244) и (14S)-S-{3-[(адамантан-1-ил)метокси]-2-оксопирролидин-1-ил}12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза- 286 044967Step 2: (14S)-8-{3-[(adamantan-1 -yl)methoxy]-2-oxopyrrolidin-1 -yl}-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23 -pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 244) and ( 14S)-S-{3-[(adamantan-1-yl)methoxy]-2-oxopyrrolidin-1-yl}12,12-dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose- 286 044967

1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 245)1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 245)

diastereomer 1 diastereomer 2diastereomer 1 diastereomer 2

Во флакон объемом 4 мл вносили (148)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (35 мг, 0,07779 ммоль), 3-(1-адамантилметокси)пирролидин-2-он (30 мг, 0,1203 ммоль), Pd2(dba)3 (10 мг, 0,01092 ммоль), ксантфос (12 мг, 0,02074 ммоль), карбонат цезия (130 мг, 0,3990 ммоль) и безводный диоксан (0,6 мл). Смесь продували азотом в течение примерно 3 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 120°С в течение 22 ч. Органический растворитель концентрировали путем продувки флакона азотом. Реакционную смесь разбавляли диметилсульфоксидом (900 мкл), микрофильтровали и подвергали обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (C18) с использованием градиента ацетонитрила в воде (от 30% до 99% за 15 мин) и хлористоводородной кислоты в качестве модификатора (впрыск 950 мкл). Собирали чистые фракции и упаривали органические растворители. Твердое вещество экстрагировали этилацетатом (2Х) и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Фильтрация, а затем выпаривание растворителей давали твердое вещество, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента метанола (от 0% до 5% в течение 30 мин) в дихлорметане. Чистые фракции собирали и растворители выпаривали. Остаток растирали с дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали, получая смесь диастереомеров, которые разделяли с помощью хиральной СКЖХ ((ChiralCel OJ-H (250x10 мм), 5 мкМ колонка; подвижная фаза 31% ацетонитрила/метанола (90:10, 20 мМ NH3), 69% диоксида углерода, 10 мл/мин; концентрация 23 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10; 20 мМ NH3); объем впрыска 70 мкл, 100 бар). Первым элюированым диастереомером был (148)-8-{3-[(адамантан-1-ил)метокси]-2оксопирролидин-1 -ил} -12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 244) (6.3 мг, 23%).(148)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was added to a 4 ml bottle. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (35 mg, 0.07779 mmol), 3-(1-adamantylmethoxy)pyrrolidin-2-one (30 mg, 0.1203 mmol) , Pd 2 (dba) 3 (10 mg, 0.01092 mmol), xanthos (12 mg, 0.02074 mmol), cesium carbonate (130 mg, 0.3990 mmol) and anhydrous dioxane (0.6 ml). The mixture was purged with nitrogen for approximately 3 minutes, capped and stirred at 120°C for 22 hours. The organic solvent was concentrated by purging the vial with nitrogen. The reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide (900 μl), microfiltered and subjected to reverse phase preparative HPLC (C 18 ) using a gradient of acetonitrile in water (from 30% to 99% in 15 min) and hydrochloric acid as a modifier (950 μl injection). Pure fractions were collected and organic solvents were evaporated. The solid was extracted with ethyl acetate (2X) and the organic phase was dried over sodium sulfate. Filtration and then evaporation of the solvents gave a solid, which was purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of methanol (0% to 5% over 30 min) in dichloromethane. Pure fractions were collected and the solvents were evaporated. The residue was triturated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated, yielding a mixture of diastereomers, which were separated by chiral LCLC (ChiralCel OJ-H (250x10 mm), 5 μM column; mobile phase 31% acetonitrile/methanol (90:10, 20 mM NH 3 ), 69% carbon dioxide, 10 ml/min; concentration 23 mg/ml in acetonitrile/methanol (90:10; 20 mM NH3); injection volume 70 µl, 100 bar). The first diastereomer eluted was (148)-8 -{3-[(adamantan-1-yl)methoxy]-2oxopyrrolidin-1 -yl} -12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10 ]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 244) (6.3 mg, 23%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.46 (broad s, 1H), 7.70 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.56 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.50 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.03 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.95 (ушир. с, 1H), 6.69 (д, J=8.4 Гц, 1H), 4.19 (т, J=8.1 Гц, 1H), 4.02 (т, J=9.3 Гц, 1H), 3.98-3.84 (м, 1H), 3.69 (дт, J=10.4, 7.5 Гц, 1H), 3.41 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 3.11 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 2.93 (д, J=13.2Гц, 1H), 2.76-2.64 (м, 1H), 2.45-2.36 (м, 1H), 2.10 (ушир. с, 1H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.85-1.41 (m, 22H), 1.34-1.26 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 662,325, обнаружено 663,5 (М+1)+; время удержания: 2,41 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.46 (broad s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.95 (broad s, 1H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J=8.1 Hz, 1H) , 4.02 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 1H), 3.69 (dt, J=10.4, 7.5 Hz, 1H), 3.41 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.11 ( d, J=9.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J=13.2Hz, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.10 (broad s, 1H), 1.98 -1.85 (m, 4H), 1.85-1.41 (m, 22H), 1.34-1.26 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 662.325, detected 663.5 (M+1)+; retention time: 2.41 min (LC method B).

Вторым элюированым диастереомером был (148)-8-{3-[(адамантан-1-ил)метокси]-2оксопирролидин-1 -ил} -12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 245) (5,6 мг, 20%).The second diastereomer eluted was (148)-8-{3-[(adamantan-1-yl)methoxy]-2oxopyrrolidin-1-yl}-12,12-dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18, 23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 245) (5, 6 mg, 20%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.45 (broad s, 1H), 7.70 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.61-7.48 (м, 2Н), 7.04 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.95 (ушир. с, 1H), 6.69 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.24 (т, J=8.3 Гц, 1H), 3.92 (т, J=9.5 Гц, 2Н), 3.77 (к, J=9.4, 8.8 Гц, 1H), 3.41 (д, J=8.9 Гц, 2Н), 3.10 (д, J=9.0 Гц, 2Н), 2.93 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.77-2.64 (м, 1H), 2.46-2.38 (м, 1H), 2.10 (ушир. с, 1H), 1.96-1.72 (m, 6H), 1.72-1.42 (m, 20Н), 1.38-1.25 (м, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.45 (broad s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.95 (b, s, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.24 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J=9.5 Hz, 2H), 3.77 ( k, J=9.4, 8.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.10 (d, J=9.0 Hz, 2H), 2.93 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.77- 2.64 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.10 (broad s, 1H), 1.96-1.72 (m, 6H), 1.72-1.42 (m, 20H), 1.38-1.25 (m, 1H ).

МС-ИЭР m/z расч. 662,325, обнаружено 663,5 (М+1)+; время удержания: 2,41 мин (способ ЖХ В).MS-ESI m/z calc. 662.325, detected 663.5 (M+1) + ; retention time: 2.41 min (LC method B).

Пример 75: получение (148)-8-{3-[(4,4-диметилпентил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил}-12,12диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 1) (соединение 246) и (148)-8-{3-[(4,4-диметилпентил)окси]-2оксопирролидин- 1-ил}-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 247)Example 75: Preparation of (148)-8-{3-[(4,4-dimethylpentyl)oxy]-2-oxopyrrolidin-1-yl}-12,12dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18, 23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 246) and (148 )-8-{3-[(4,4-dimethylpentyl)oxy]-2oxopyrrolidin-1-yl}-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111, 14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 247)

- 287 044967- 287 044967

Стадия 1: 3-(4,4-диметилпентокси)пирролидин-2-онStep 1: 3-(4,4-dimethylpentoxy)pyrrolidin-2-one

В колбу на 100 мл загружали в атмосфере азота 4,4-диметилпентан-1-ол (0,97 г, 8,348 ммоль), 3бромпирролидин-2-он (1,41 г, 8,598 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (5 мл). Смесь охлаждали на бане с ледяной водой и добавляли раствор KHMDS (17 мл 1 М, 17,00 ммоль) в течение 10 мин (раствор быстро становился коричневым). Смесь перемешивали на охлаждающей бане, которой давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Через 24 часа реакционную смесь охлаждали на бане с ледяной водой и обрабатывали уксусной кислотой (1 мл, 17,58 ммоль) и солевым раствором (50 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенные органические экстракты промывали сульфатом натрия, фильтровали и растворители выпаривали, получая неочищенный материал (430 мг). Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, используя градиент метанола (от 0% до 15% за 20 мин) в дихлорметане, с получением 3-(4,4-диметилпентокси)пирролидин-2-он (239 мг, 14%) в виде бежевого твердого вещества.A 100 mL flask was charged with 4,4-dimethylpentan-1-ol (0.97 g, 8.348 mmol), 3-bromopyrrolidin-2-one (1.41 g, 8.598 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (5 mL) under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled in an ice water bath and a KHMDS solution (17 mL of 1 M, 17.00 mmol) was added over 10 min (the solution quickly turned brown). The mixture was stirred in a cooling bath, which was allowed to warm to room temperature overnight. After 24 hours, the reaction mixture was cooled in an ice water bath and treated with acetic acid (1 ml, 17.58 mmol) and brine (50 ml). The product was extracted with ethyl acetate (2x40 ml). The combined organic extracts were washed with sodium sulfate, filtered and the solvents were evaporated to give crude material (430 mg). The residue was flash chromatographed on silica gel using a gradient of methanol (0% to 15% over 20 min) in dichloromethane to give 3-(4,4-dimethylpentoxy)pyrrolidin-2-one (239 mg, 14%) as beige solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.85 (broad s, 1H), 3.97 (дд, J=7.7, 6.9 Гц, 1H), 3.83 (ддд, J=8.9, 7.4, 6.6 Гц, 1H), 3.52 (дт, J=9.0, 7.1 Гц, 1H), 3.43 (dddd, J=9.6, 8.4, 3.8, 1.2 Гц, 1H), 3.29 (dddd, J=9.6, 7.5, 6.7, 0.8 Гц, 1H), 2.42 (dtd, J=13.1, 7.6, 3.9 Гц, 1H), 2.09 (ddt, J=13.0, 8.4, 6.8 Гц, 1H), 1.68-1.49 (m, 2H overlapped with residual solvent), 1.28-1.12 (м, 2H), 0.88 (с, 9H). MC-ИЭР m/z расч. 199.15723, найдено 200.2 (М+1)+; Время удержания: 1.3 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 5.85 (broad s, 1H), 3.97 (dd, J=7.7, 6.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=8.9, 7.4, 6.6 Hz, 1H), 3.52 (dt, J=9.0, 7.1 Hz, 1H), 3.43 (dddd, J=9.6, 8.4, 3.8, 1.2 Hz, 1H), 3.29 (dddd, J=9.6, 7.5, 6.7, 0.8 Hz, 1H), 2.42 (dtd, J=13.1, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.09 (ddt, J=13.0, 8.4, 6.8 Hz, 1H), 1.68-1.49 (m, 2H overlapped with residual solvent), 1.28-1.12 (m , 2H), 0.88 (s, 9H). MC-ESI m/z calc. 199.15723, found 200.2 (M+1)+; Retention time: 1.3 min (LC method B).

Стадия 2: этил 2-хлор-6-[3-(4,4-диметилпентокси)-2-оксо-пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксилат оStep 2: Ethyl 2-chloro-6-[3-(4,4-dimethylpentoxy)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxylate o

В колбу объемом 100 мл загружали в атмосфере азота этил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (336 мг, 1,527 ммоль) и 3-(4,4-диметилпентокси)пирролидин-2-он (287 мг, 1,440 ммоль) в безводном N,Nдиметилформамиде (6 мл). Добавляли карбонат калия (271 мг, 1,961 ммоль) (325 меш), а затем 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (25 мг, 0,2229 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Через 2 дня реакцию гасили добавлением воды (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворители выпаривали. Продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0% до 50% в течение 20 мин) в гексане. Чистые фракции собирали и растворители выпаривали с получением этил 2-хлор-6-[3-(4,4-диметилпентокси)-2-оксопирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (358 мг, 65%) в виде бесцветной смолы, которая медленно затвердевала.A 100 mL flask was charged under a nitrogen atmosphere with ethyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (336 mg, 1.527 mmol) and 3-(4,4-dimethylpentoxy)pyrrolidin-2-one (287 mg, 1.440 mmol) in anhydrous N,Ndimethylformamide (6 ml). Potassium carbonate (271 mg, 1.961 mmol) (325 mesh) was added followed by 1,4diazabicyclo[2.2.2]octane (25 mg, 0.2229 mmol). The mixture was stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere. After 2 days, the reaction was quenched by adding water (50 ml), then extracted with ethyl acetate (2x25 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvents were evaporated. The product was purified by flash silica gel chromatography using a gradient of ethyl acetate (0% to 50% over 20 min) in hexane. The pure fractions were collected and the solvents were evaporated to give ethyl 2-chloro-6-[3-(4,4-dimethylpentoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]pyridin-3-carboxylate (358 mg, 65%) as a colorless gum , which slowly hardened.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.36 (д, J=8.6 Гц, 1H), 8.32 (д, J=8.6 Гц, 1H), 4.38-4.26 (m, 3Н), 4.021H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.38-4.26 (m, 3H), 4.02

- 288 044967 (ддд, J=11.1, 8.9, 2.6 Гц, 1H), 3.81-3.67 (м, 2Н), 3.54 (дт, J=9.3, 6.6 Гц, 1H), 2.49-2.39 (м, 1H), 1.92 (дк,- 288 044967 (ddd, J=11.1, 8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 3.54 (dt, J=9.3, 6.6 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 1.92 (dk,

J=12.4, 8.8 Гц, 1H), 1.58-1.44 (м, 2Н), 1.32 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 1.25-1.16 (м, 2Н), 0.87 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 382,16592, обнаружено 383,3 (М+1)+; Время удержания: 2,26 мин (способ ЖХ В).J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.25-1.16 (m, 2H), 0.87 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 382.16592, detected 383.3 (M+1)+; Retention time: 2.26 min (LC method B).

Стадия 3: 6-[[3-карбокси-3-(4,4-диметилпентокси)пропил]амино]-2-хлор-пиридин-3-карбоновая кислотаStep 3: 6-[[3-carboxy-3-(4,4-dimethylpentoxy)propyl]amino]-2-chloro-pyridine-3-carboxylic acid

В колбе на 100 мл этил 2-хлор-6-[3-(4,4-диметилпентокси)-2-оксопирролидин-1-ил]пиридин-3карбоксилат (335 мг, 0,8749 ммоль) в метаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали до гомогенного состояния. К смеси добавляли гидроксид натрия (1 мл 2 М, 2.000 ммоль) (2 М водный), и мутную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 9 ч. Добавляли еще гидроксид натрия (1 мл 6 н.) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию разбавляли водой (40 мл). Раствор подкисляли медленным добавлением 6 н. хлористоводородной кислоты до рН 2. Твердое вещество экст рагировали этилацетатом (2x50 мл, 1x25 мл), а объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток растирали с дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали с получением 6-[[3-карбокси-3-(4,4-диметилпентокси)пропил]амино]-2хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (333 мг, количественный выход) в виде грязно-белого твердого ве щества.In a 100 mL flask, ethyl 2-chloro-6-[3-(4,4-dimethylpentoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxylate (335 mg, 0.8749 mmol) in methanol (5 mL) and tetrahydrofuran (5 ml) was stirred until homogeneous. Sodium hydroxide (1 ml 2 M, 2,000 mmol) (2 M aq) was added to the mixture and the cloudy mixture was stirred at ambient temperature for 9 hours. More sodium hydroxide (1 ml 6 N) was added and the mixture was stirred overnight . The reaction was diluted with water (40 ml). The solution was acidified by slow addition of 6 N. hydrochloric acid to pH 2. The solid was extracted with ethyl acetate (2x50 ml, 1x25 ml) and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was triturated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated to give 6-[[3-carboxy-3-(4,4-dimethylpentoxy)propyl]amino]-2chloropyridine-3-carboxylic acid (333 mg, quantitative yield) as crude white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.60 (с, 2Н), 7.87 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.61 (т, J=5.6 Гц, 1H), 6.44 (д, J=8.7 Гц, 1H), 3.83 (дд, J=8.9, 3.8 Гц, 1H), 3.50 (дт, J=8.9, 6.6 Гц, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.34 (broad s, partially overlapped with water signal, 1H), 3.25 (дт, J=8.9, 6.7 Гц, 1H), 2.00-1.85 (м, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.52-1.39 (м, 2H), 1.20-1.12 (м, 2H), 0.84 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 372,1452, обнаружено 373,2 (М+1)+; время удержания: 1,47 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.60 (s, 2H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=8.9, 3.8 Hz, 1H), 3.50 (dt, J=8.9, 6.6 Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.34 (broad s, partially overlapped with water signal, 1H), 3.25 (dt, J=8.9, 6.7 Hz, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H), 0.84 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 372.1452, detected 373.2 (M+1) + ; retention time: 1.47 min (LC method B).

Стадия 4: 2-хлор-6-[3-(4,4-диметилпентокси)-2-оксо-пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота оStep 4: 2-chloro-6-[3-(4,4-dimethylpentoxy)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid o

В колбу на 100 мл загружали в атмосфере азота 6-[[3-карбокси-3-(4,4-диметилпентокси)пропил]амино]-2-хлорпиридин-3-карбоновую кислоту (281 мг, 0,7537 ммоль), HATU (292 мг, 0,7680 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (6 мл) (частичная суспензия). Добавляли триэтиламин (0,34 мл, 2,439 ммоль) (быстро превращался в желтый гомогенный раствор) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли воду (30 мл), а затем хлористоводородную кислоту (200 мкл 6 М, 1,200 ммоль) (6 н. водный, конечный рН 4). Полученное твердое вещество белого цвета отфильтровывали и промывали водой с получением чистой 2-хлор-6-[3-(4,4-диметилпентокси)-2-оксопирролидин-1ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (196 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.6-[[3-Carboxy-3-(4,4-dimethylpentoxy)propyl]amino]-2-chloropyridine-3-carboxylic acid (281 mg, 0.7537 mmol), HATU was charged into a 100 mL flask under nitrogen atmosphere. (292 mg, 0.7680 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (6 ml) (partial suspension). Triethylamine (0.34 mL, 2.439 mmol) was added (rapidly converted to a yellow homogeneous solution) and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Water (30 ml) was added followed by hydrochloric acid (200 µl 6 M, 1,200 mmol) (6 N aq, final pH 4). The resulting white solid was filtered and washed with water to obtain pure 2-chloro-6-[3-(4,4-dimethylpentoxy)-2-oxopyrrolidin-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (196 mg, 73%) as white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.51 (с, 1H), 8.34 (д, J=8.6 Гц, 1H), 8.31 (д, J=8.6 Гц, 1H), 4.33 (дд, J=8.9, 7.9 Гц, 1H), 4.01 (ддд, J=11.2, 8.8, 2.6 Гц, 1H), 3.82-3.67 (м, 2Н), 3.54 (дт, J=9.2, 6.6 Гц, 1H), 2.482.37 (м, 1H), 1.91 (дк, J=12.4, 8.9 Гц, 1H), 1.58-1.44 (м, 2Н), 1.27-1.14 (м, 2Н), 0.87 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 354,13464, обнаружено 355,3 (М+1)+; время удержания: 1,91 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.51 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=8.9 , 7.9 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J=11.2, 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.54 (dt, J=9.2, 6.6 Hz, 1H), 2.482.37 ( m, 1H), 1.91 (dk, J=12.4, 8.9 Hz, 1H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.27-1.14 (m, 2H), 0.87 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 354.13464, detected 355.3 (M+1) + ; retention time: 1.91 min (LC method B).

Стадия 5: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(4,4-диметилпентокси)-2-оксо-пирролидин-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 5: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(4,4-dimethylpentoxy)-2-oxo-pyrrolidin-1yl]pyridin-3- carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

В круглодонную колбу на 100 мл загружали в атмосфере азота 2-хлор-6-[3-(4,4-диметилпентокси)2-оксопирролидин-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (182 мг, 0,5129 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (3 мл). Добавляли карбонил диимидазол (102 мг, 0.6291 ммоль) (свежеперекристаллизованный из тетрагидрофурана) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли еще 35 мг карбонилдиимидазола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В отдельной колбе объемом 20 мл раствор трет-бутил (48)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (211 мг, 0,5115 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1,5 мл) получали в атмосфере азота и впоследствии он был добавлен с помощью шприца в растворA 100 mL round bottom flask was charged under a nitrogen atmosphere with 2-chloro-6-[3-(4,4-dimethylpentoxy)2-oxopyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (182 mg, 0.5129 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (3 ml). Carbonyl diimidazole (102 mg, 0.6291 mmol) (freshly recrystallized from tetrahydrofuran) was added and the mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 3 hours. An additional 35 mg of carbonyldiimidazole was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. In a separate 20-volume flask ml solution of tert-butyl (48)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (211 mg, 0.5115 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran ( 1.5 ml) was obtained under nitrogen atmosphere and subsequently it was added using a syringe to the solution

- 289 044967 активированного сложного эфира. Через шприц добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,38 мл, 2.541 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Через 2 дня растворители удаляли при пониженном давлении и полученное густое масло обрабатывали этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Медленно добавляли хлористоводородную кислоту (600 мкл 6 М, 3,600 ммоль) (конечный рН 5) и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителей остаток растворяли в дихлорметане и очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0% до 100% в течение 30 мин) в гексанах, получая трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(4,4-диметилпентокси)-2-оксопирролидин-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (138 мг, 36%, чистота 90%) в виде бесцветной смолы. МС-ИЭР m/z расч. 748,3385, обнаружено 749,5 (М+1)+; время удержания: 2,42 мин (способ ЖХ В).- 289 044967 activated ester. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (0.38 mL, 2.541 mmol) was added via syringe and the reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere overnight. After 2 days, the solvents were removed under reduced pressure and the resulting thick oil was treated with ethyl acetate (20 ml) and water (20 ml). Hydrochloric acid (600 μl 6 M, 3,600 mmol) was added slowly (final pH 5) and the two phases were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30 ml). The combined extracts were washed with saline (30 ml) and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvents, the residue was dissolved in dichloromethane and purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of ethyl acetate (0% to 100% over 30 min) in hexanes to give tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[ 2-chloro-6-[3-(4,4-dimethylpentoxy)-2-oxopyrrolidin-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (138 mg, 36%, 90% purity) as a colorless resin. MS-ESI m/z calc. 748.3385, detected 749.5 (M+1)+; retention time: 2.42 min (LC method B).

Стадия 6: 2-хлор-6-[3-(4,4-диметилпентокси)-2-оксо-пирролидин-1-ил]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5диметилпирролидин-3 -ил] пропиламино]-2-пиридил] сульфонил] пиридин-3 -карбоксамид (дигидрохлоридная соль).Step 6: 2-chloro-6-[3-(4,4-dimethylpentoxy)-2-oxo-pyrrolidin-1-yl]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5dimethylpyrrolidin-3 -yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (dihydrochloride salt).

В колбу на 100 мл загружали трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(4,4-диметилпентокси)-2оксопирролидин-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (138 мг, 0,1842 ммоль), дихлорметан (2 мл) и хлористоводородную кислоту (300 мкл 4M в диоксане, 1,200 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч (конверсия 60%). Добавляли дополнительное количество хлористоводородной кислоты (300 мкл 4 М, 1,200 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще 2 часа. Летучие вещества удаляли выпариванием под вакуумом. Остаток растирали с дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали. Операцию повторяли до получения белого твердого вещества. Сушка в вакууме дает 2хлор-6-[3-(4,4-диметилпентокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (125 мг, 94%) в виде белого твердого вещества. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 648,2861, обнаружено 649,4 (М+1)+; время удержания: 1,62 мин (способ ЖХ В).Tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(4,4-dimethylpentoxy)-2oxopyrrolidin-1-yl]pyridin-3 was loaded into a 100 ml flask -carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (138 mg, 0.1842 mmol), dichloromethane (2 ml) and hydrochloric acid (300 µl 4M in dioxane, 1,200 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours (60% conversion). Additional hydrochloric acid (300 μl 4 M, 1,200 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for an additional 2 hours. Volatiles were removed by evaporation under vacuum. The residue was triturated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated. The operation was repeated until a white solid was obtained. Drying in vacuum gives 2chloro-6-[3-(4,4-dimethylpentoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3yl] propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (125 mg, 94%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 648.2861, detected 649.4 (M+1) + ; retention time: 1.62 min (LC method B).

Стадия 7: (14S)-8-{3-[(4,4-диметилпентил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил}-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 246) и (14S)-8-{3-[(4,4-диметилпентил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил}12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 247)Step 7: (14S)-8-{3-[(4,4-dimethylpentyl)oxy]-2-oxopyrrolidin-1-yl}-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23 -pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 246) and ( 14S)-8-{3-[(4,4-dimethylpentyl)oxy]-2-oxopyrrolidin-1-yl}12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 247)

diastereomer 1 diastereomer 2diastereomer 1 diastereomer 2

В круглодонную колбу на 50 мл, оборудованную магнитной мешалкой, в атмосфере азота загружали 2-хлор-6-[3-(4,4-диметилпентокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (125 мг, 0,1731 ммоль), безводный NMP (7 мл) и карбонат калия (465 мг, 3,365 ммоль) (325 меш). Смесь интенсивно перемешивали на сухой бане при 155°С в атмосфере азота в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в охлажденную воду (50 мл) и подкисляли, добавляя хлористоводородную кислоту (1 мл 6 М, 6,000 ммоль) (легкое пенообразование). Полученное твердое вещество фильтровали и недолго сушили на воздухе. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент метанола (от 0% до 5% более 30 мин) в дихлорметане с получением смеси диастереомеров, которые подвергали хиральному разделению СКЖХ2-chloro-6-[3-(4,4-dimethylpentoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-N-[[6-[3- [(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (125 mg, 0.1731 mmol), anhydrous NMP (7 ml) and potassium carbonate (465 mg, 3.365 mmol) (325 mesh). The mixture was vigorously stirred in a dry bath at 155°C under a nitrogen atmosphere for 20 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into chilled water (50 ml) and acidified by adding hydrochloric acid (1 ml 6 M, 6,000 mmol) (slight foaming ). The resulting solid was filtered and air dried briefly. The solid was dissolved in dichloromethane and purified by flash silica gel chromatography using a gradient of methanol (0% to 5% over 30 min) in dichloromethane to give a mixture of diastereomers, which were subjected to chiral separation by ultrifuge chromatography.

- 290 044967 (ChiralCel OJ-Н (250x10 мм), колонка 5 мкМ; подвижная фаза 24% ацетонитрил/метанол (90:10, 20 мМ NH3), 76% углекислого газа, 10 мл/мин; концентрация 23 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10; 20 мМ NH3); объем впрыска 70 мкл, 100 бар), что дает в качестве первого элюируемого диастереомера (14S)-8{3-[(4,4-диметилпентил)окси]-2-оксопирролидин-1-ил}-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 246) (22 мг, 20%).- 290 044967 (ChiralCel OJ-H (250x10 mm), 5 µM column; mobile phase 24% acetonitrile/methanol (90:10, 20 mM NH 3 ), 76% carbon dioxide, 10 ml/min; concentration 23 mg/ml in acetonitrile/methanol (90:10; 20 mM NH 3 ; injection volume 70 μl, 100 bar), which gives as the first eluted diastereomer (14S)-8{3-[(4,4-dimethylpentyl)oxy]- 2-oxopyrrolidin-1-yl}-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9 ,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 246) (22 mg, 20%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.43 (с, 1H), 7.70 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.56 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.51 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.04 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.96 (broad s, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.24 (т, J=8.2 Гц, 1H), 4.03 (т, J=8.7 Гц, 1H), 3.95-3.87 (br m, 1H), 3.81-3.64 (м, 2Н), 3.52 (дт, J=9.2, 6.6 Гц, 1H), 3.12 (ушир. с, 1H), 2.94 (д, J=13.5 Гц, 1H), 2.78-2.61 (м, 1H), 2.42 (дк, J=13.0, 7.9, 6.3 Гц, 1H), 2.11 (broad s, 1H), 1.92 (дк, J=12.3, 8.6 Гц, 1H), 1.85-1.68 (м, 2Н), 1.64-1.41 (m, 10Н), 1.36-1.13 (m, 4Н), 0.87 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 612,3094, обнаружено 613,4 (М+1)+; время удержания: 2,17 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.43 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (broad s, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.24 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.95-3.87 (br m, 1H), 3.81-3.64 (m, 2H), 3.52 (dt, J=9.2, 6.6 Hz, 1H), 3.12 (br. s, 1H), 2.94 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 1H), 2.42 (dk, J=13.0, 7.9, 6.3 Hz, 1H), 2.11 (broad s, 1H), 1.92 ( dk, J=12.3, 8.6 Hz, 1H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.64-1.41 (m, 10H), 1.36-1.13 (m, 4H), 0.87 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 612.3094, detected 613.4 (M+1)+; retention time: 2.17 min (LC method B).

Вторым элюированным диастереомером был (14S)-8-{3-[(4,4-диметилnентил)окси]-2оксопирролидин-1-ил}-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 247) (21 мг, 19%).The second diastereomer eluted was (14S)-8-{3-[(4,4-dimethylnentyl)oxy]-2oxopyrrolidin-1-yl}-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18, 23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 247) (21 mg , 19%).

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12.41 (с, 1H), 7.70 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.59-7.51 (м, 2Н), 7.04 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.96 (broad s, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.28 (т, J=8.4 Гц, 1H), 3.92 (т, J=9.8 Гц, 2Н), 3.83-3.68 (м, 2Н), 3.52 (дт, J=9.2, 6.6 Гц, 1H), 3.10 (ушир. с, 1H), 2.94 (ушир. д, J=13.4 Гц, 1H), 2.80-2.59 (м, 1H), 2.48-2.37 (м, 1H), 2.10 (ушир. с, 1H), 1.95-1.68 (m, 3Н), 1.64-1.42 (m, 10Н), 1.36-1.14 (m, 4Н), 0.87 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 612,3094, обнаружено 613,4 (М+1) +; Время удерживания: 2,17 мин (метод ЖХ В).1H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ 12.41 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H ), 6.96 (broad s, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J=9.8 Hz, 2H), 3.83-3.68 ( m, 2H), 3.52 (dt, J=9.2, 6.6 Hz, 1H), 3.10 (br. s, 1H), 2.94 (br. d, J=13.4 Hz, 1H), 2.80-2.59 (m, 1H) , 2.48-2.37 (m, 1H), 2.10 (broad s, 1H), 1.95-1.68 (m, 3H), 1.64-1.42 (m, 10H), 1.36-1.14 (m, 4H), 0.87 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 612.3094, detected 613.4 (M+1) + ; Retention time: 2.17 min (LC method B).

Пример 76: получение 12,12-диметил-8-{3-[3-метил-2-(пропан-2-ил)бутокси]-1H-пиразол-1-ил}-15окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 248) и 12,12-диметил-8-{3-[3-метил-2-(пропан-2-ил)бутокси]1Н-nиразол-1-ил}-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 249)Example 76: Preparation of 12,12-dimethyl-8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]-1H-pyrazol-1-yl}-15oxa-2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene2,2,4-trione (enantiomer 1) ( compound 248) and 12,12-dimethyl-8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]1H-nirazol-1-yl}-15-oxa-2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (connection 249)

Стадия 1: 12,12-диметил-8- {3-[3-метил-2-(пропан-2-ил)бутокси] -1 Н-пиразол-1 -ил }-15 -окса-2Х6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 248) и 12,12-диметил-8-{3-[3-метил-2-(пропан-2-ил)бутокси]-1Н-пиразол-1ил}-15-окса-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 249)Step 1: 12,12-dimethyl-8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]-1 H-pyrazol-1 -yl}-15-oxa-2X 6 -thia3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1 ) (compound 248) and 12,12-dimethyl-8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]-1H-pyrazol-1yl}-15-oxa-2Х 6 -thia- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2 ) (connection 249)

Рацемический 12,12-диметил-8-{3-[3-метил-2-(пропан-2-ил)бутокси]-1Н-пиразол-1-ил}-15-окса2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4трион (60 мг, 0,09612 ммоль) подвергали хиральной СКЖ-хроматографии. Использовался следующий протокол СКЖХ: ChiralPak AS-3 (150x 2,1 мм), 3 мкм; Подвижная фаза 35°С: 30% ацетонитрила:метанола (90:10), 70% диоксида углерода. Первым элюированным энантиомером был 12,12-диметил8-{3-[3-метил-2-(пропан-2-ил)бутокси]-1H-пиразол-1 -ил} - 15-окса-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 248) (21 мг, 71%). МС-ИЭР m/z расч. 611,289, обнаружено 612,2 (М+1)+; время удержания: 2,30 мин (способ ЖХ В).Racemic 12,12-dimethyl-8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]-1H-pyrazol-1-yl}-15-oxa2X 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (60 mg, 0.09612 mmol ) were subjected to chiral SLC chromatography. The following LCLC protocol was used: ChiralPak AS-3 (150x 2.1 mm), 3 µm; Mobile phase 35°C: 30% acetonitrile:methanol (90:10), 70% carbon dioxide. The first enantiomer eluted was 12,12-dimethyl8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]-1H-pyrazol-1 -yl}-15-oxa-2X 6 -thia-3, 9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) ( compound 248) (21 mg, 71%). MS-ESI m/z calc. 611.289, detected 612.2 (M+1) + ; retention time: 2.30 min (LC method B).

Вторым элюированым энантиомером был 12,12-диметил-8-{3-[3-метил-2-(пропан-2-ил)бутокси]1Н-πиразол-1-ил}-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-πентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.O5,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 249) (22 мг, 74%).The second enantiomer eluted was 12,12-dimethyl-8-{3-[3-methyl-2-(propan-2-yl)butoxy]1H-πyrazol-1-yl}-15-oxa-2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23-πpentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.O5,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 249) (22 mg, 74%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.56 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.78 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.59 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.10 (т, J=7.4 Гц, 2Н), 6.95 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.11 (д, J=2.7 Гц,1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.56 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.5 , 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz,

1H), 4.23 (д, J=4.8 Гц, 2Н), 4.11 (т, J=8.3 Гц, 2Н), 3.88 (т, J=12.0 Гц, 1H), 3.60 (д, J=12.9 Гц, 1H), 3.23 (с,1H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.88 (t, J=12.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J=12.9 Hz, 1H) , 3.23 (s,

1H), 3.07 (с, 1H), 2.87 (д, J=9.4 Гц, 1H), 2.08 (дд, J=11.7, 5.9 Гц, 1H), 1.96-1.85 (м, 2Н), 1.79 (т, J=10.9 Гц,1H), 3.07 (s, 1H), 2.87 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.08 (dd, J=11.7, 5.9 Hz, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.79 (t, J =10.9 Hz,

1H), 1.58 (д, J=9.2 Гц, 6Н), 1.35 (р, J=5.2 Гц, 1H), 0.98 (д, J=6.8 Гц, 6Н), 0.92 (д, J=6.8 Гц, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 611.289, найдено 612.2 (М+1)+; Время удержания: 2.29 мин (способ ЖХ В).1H), 1.58 (d, J=9.2 Hz, 6H), 1.35 (p, J=5.2 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 6H) . MS-ESI m/z calc. 611.289, found 612.2 (M+1) + ; Retention time: 2.29 min (LC method B).

Пример 77: получение 11-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-7,7-диметил-17Х6-тиа- 291 044967Example 77: preparation of 11-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-7,7-dimethyl-17X 6 -thia- 291 044967

2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17-триона (энантиомер 1) (соединение 251)2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 1) (connection 251)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate

Рацемический трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1карбоксилат (1,475 г, 3,701 ммоль) разделяли хиральной СКЖХ с использованием ChiralPak IG (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 32% метанола (без модификатора)) / 68% диоксида углерода при 70 мл/мин, давая в качестве первого элюируемого энантиомера трет-бутил 2,2-диметил4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1-карбоксилат (энантиомер 1) (670 мг, 91%) в виде белой пены. МС-ИЭР m/z расч. 398,19876, обнаружено 399,3 (М+1)+; время удержания: 1,59 мин (способ ЖХ В).Racemic tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1carboxylate (1.475 g, 3.701 mmol) was separated by chiral RPLC using ChiralPak IG (250x21 column .2 mm, particle size 5 µm) with a mobile phase of 32% methanol (no modifier) / 68% carbon dioxide at 70 ml/min, giving tert-butyl 2,2-dimethyl4-[2-[ as the first eluting enantiomer (6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate (enantiomer 1) (670 mg, 91%) as a white foam. MS-ESI m/z calc. 398.19876, detected 399.3 (M+1)+; retention time: 1.59 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил 4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат (энантиомер 1)Step 2: tert-butyl 4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl] amino]ethyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (enantiomer 1)

enantiomer 1 enantiomer 1enantiomer 1 enantiomer 1

В колбу добавляли 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (147,7 мг, 0,4082 ммоль), перекристаллизованный карбонилдиимидазол (66,2 мг, 0,4083 ммоль) и тетрагидрофуран (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 90 мин. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1-карбоксилат (энантиомер 1) (130 мг, 0,3262 ммоль) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (150 мкл, 1,003 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней. Реакцию фильтровали и очищали посредством ВЭЖХ (градиент 30-99% ацетонитрил: вода с модификатором 0,1% хлористоводородной кислотой) для получения трет-бутил 4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (энантиомер 1) (30,4 мг, 13%). МС-ИЭР m/z расч. 741,30756, обнаружено 742,4 (М+1)+; время удержания: 2,2 мин (способ ЖХ G).2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (147.7 mg, 0.4082 mmol), recrystallized carbonyldiimidazole (66.2 mg) was added to the flask , 0.4083 mmol) and tetrahydrofuran (4 ml). The reaction mixture was stirred at 40°C for 90 minutes. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate (enantiomer 1) (130 mg, 0.3262 mmol) was then added with followed by the addition of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (150 µl, 1.003 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 days. The reaction was filtered and purified by HPLC (30-99% acetonitrile:water gradient modified with 0.1% hydrochloric acid) to give tert-butyl 4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-( 3,3-Dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (enantiomer 1) (30.4 mg, 13%) . MS-ESI m/z calc. 741.30756, detected 742.4 (M+1) + ; retention time: 2.2 min (LC method G).

Стадия 3: 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]-N-[[6-[2-(5,5диметилпирролидин-3-ил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (энантиомер 1)Step 3: 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]-N-[[6-[2-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)ethylamino]-2-pyridyl ]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (enantiomer 1)

- 292 044967- 292 044967

В колбу, содержащую трет-бутил 4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]этил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (энантиомер 1) (30,4 мг, 0,04095 ммоль) добавляли дихлорметан (3 мл) и трифторуксусную кислоту (125 мкл, 1,622 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали досуха и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пирaзол-1-ил]-N-[[6[2-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (энантиомер 1) (24 мг, 91%). МС-ИЭР m/z расч. 641,2551, обнаружено 642,3 (М+1)+; время удержания: 1,76 мин (способ ЖХ В).Into a flask containing tert-butyl 4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl ]amino]ethyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (enantiomer 1) (30.4 mg, 0.04095 mmol), dichloromethane (3 mL) and trifluoroacetic acid (125 μL, 1.622 mmol) were added. The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated to dryness and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]-N-[[6[2-(5.5 -dimethylpyrrolidin-3-yl)ethylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (enantiomer 1) (24 mg, 91%). MS-ESI m/z calc. 641.2551, detected 642.3 (M+1)+; retention time: 1.76 min (LC method B).

Стадия 4: 11-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-7,7-диметил-17λ6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 1) (соединение 251)Step 4: 11-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-7,7-dimethyl-17λ 6 -thia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.15, 8.09,14]tricose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 1) (compound 251)

Во флакон добавляли карбонат калия (35 мг, 0,2532 ммоль), фторид цезия (12 мг, 0,07900 ммоль), молекулярные сита 3 А и раствор 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]-N-[[6-[2-(5,5диметилпирролидин-3 -ил)этиламино]-2-пиридил] сульфонил] пиридин-3 -карбоксамида (энантиомер 1) (24 мг, 0,03737 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,5 мл). Реакционную смесь помещали на масляную баню при 150°С и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (градиент 10-99% ацетонитрил:вода с модификатором 0,1% хлористоводородной кислотой), получая 11-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1ил]-7,7-диметил-17λ6-тиа-2,8,10,16,22-пентаaзатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 1) (соединение 251) (9,3 мг, 41%).Potassium carbonate (35 mg, 0.2532 mmol), cesium fluoride (12 mg, 0.07900 mmol), 3 A molecular sieves, and 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazole solution were added to the vial -1-yl]-N-[[6-[2-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)ethylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (enantiomer 1) (24 mg, 0.03737 mmol ) in dimethyl sulfoxide (1.5 ml). The reaction mixture was placed in an oil bath at 150°C and left to stir overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and purified by HPLC (10-99% acetonitrile:water gradient modified with 0.1% hydrochloric acid) to give 11-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol- 1yl]-7,7-dimethyl-17λ 6 -thia-2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(22),9,11,13,18,20hexaene -15,17,17-trione (enantiomer 1) (compound 251) (9.3 mg, 41%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.45 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.74 (д, J=33.0 Гц, 2Н), 7.17 (с, 1H), 6.90 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.82 (с, 1H), 6.10 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.37 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 2.25 (с, 3Н), 1.90 (к, J=6.8 Гц, 4Н), 1.56 (s, 6Н), 1.49 (с, 2Н), 0.68 (dtd, J=13.4, 8.6, 5.0 Гц, 2Н), 0.46-0.34 (m, 5H), 0.30 (ддд, J=15.8, 8.9, 6.7 Гц, 1H), 0.25-0.15 (м, 2Н), 0.09-0.02 (м, 2Н). Два протона скрыты растворителем. МС-ИЭР m/z расч. 605,27844, обнаружено 606,2 (М+1)+; время удержания: 2,3 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.45 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=33.0 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.37 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.90 (k, J=6.8 Hz, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.49 (s, 2H), 0.68 (dtd, J=13.4, 8.6, 5.0 Hz, 2H), 0.46-0.34 (m, 5H), 0.30 (ddd, J=15.8, 8.9, 6.7 Hz, 1H), 0.25-0.15 (m, 2H), 0.09-0.02 (m, 2H). Two protons are hidden by the solvent. MS-ESI m/z calc. 605.27844, detected 606.2 (M+1) + ; retention time: 2.3 min (LC method B).

Пример 78: получение (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-2,2-дидейтеро-этокси)-1Нпиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 252)Example 78: Preparation of (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2,2-dideuteroethoxy)-1Hpyrazol-1-yl]-12,12- dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2 ,4-trione (compound 252)

- 293 044967- 293 044967

Стадия 1: дидейтеро(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)метанол хЮИ d DStep 1: dideutero(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)methanol xYi d D

Раствор этила диспиро[2.0.2.1]гептан-7-карбоксилат (2,8 г, 16,84 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) охлаждали на бане со льдом и водой. Дейтерид лития-алюминия (678 мг, 16,14 ммоль) добавляли небольшими порциями в течение 3 мин и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и водой, реакционную смесь разбавляли эфиром (40 мл) и медленно гасили добавлением насыщенного водного раствора соли Рошеля (~ 30 мл) до тех пор, пока слои не были четко разделены. Нижний водный слой экстрагировали диэтилэфиром (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением дидейтеро(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)метанола (2,5 г, 98%) в виде светло-желтого масла.A solution of ethyl dispiro[2.0.2.1]heptane-7-carboxylate (2.8 g, 16.84 mmol) in tetrahydrofuran (35 ml) was cooled in an ice-water bath. Lithium aluminum deuteride (678 mg, 16.14 mmol) was added in small portions over 3 minutes and the reaction mixture was stirred under nitrogen at ambient temperature for 5 hours. The reaction mixture was cooled in an ice-water bath, and the reaction mixture was diluted with ether (40 ml) and slowly quenched by adding saturated aqueous Rochelle salt solution (~30 ml) until the layers were clearly separated. The lower aqueous layer was extracted with diethyl ether (2x30 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give dideutero(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)methanol (2.5 g, 98%) as a light yellow oils

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,82 (ушир. С, 1Н), 1,62 (с, 1Н), 0,87 (м, 4 Н), 0,65-0,48 (м, 4 Н). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 4.82 (br. C, 1H), 1.62 (s, 1H), 0.87 (m, 4 H), 0.65-0.48 ( m, 4 N).

Стадия 2: 7-[бром(дидейтеро)метил]диспиро[2.0.2.1]гептан ^вгStep 2: 7-[bromo(dideutero)methyl]dispiro[2.0.2.1]heptane ^br

D DD D

К раствору трифенилфосфина (5,3 г, 20,1 ммоль) в дихлорметане (74 мл) в атмосфере азота при 15°С добавляли раствор брома (1,1 мл, 21,3 ммоль) в дихлорметане (9 мл) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали еще 15 мин при -15°С, а затем охлаждали до -30°С. По каплям добавляли раствор дидейтеро(диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)метанола (2,5 г, 16,6 ммоль) и пиридина (1,65 мл, 20,5 ммоль) в дихлорметане (18 мл). Смесь нагревали до -5°С, перемешивали в течение 1 ч и выливали в пентан (1 л). Образовавшийся осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали. К остатку добавляли пентан (300 мл), смесь обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая белое твердое вещество, которое снова обрабатывали пентаном (300 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-5% диэтилового эфира в пентане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали при 300 мбар на водяной бане при 30°С с получением 7-[бром(дидейтеро)метил]диспиро[2.0.2.1]гептана (2 г, 58%) в виде белого твердого вещества.To a solution of triphenylphosphine (5.3 g, 20.1 mmol) in dichloromethane (74 ml) under a nitrogen atmosphere at 15°C was added a solution of bromine (1.1 ml, 21.3 mmol) in dichloromethane (9 ml) over 15 min. The reaction mixture was stirred for another 15 minutes at -15°C and then cooled to -30°C. A solution of dideutero(dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)methanol (2.5 g, 16.6 mmol) and pyridine (1.65 mL, 20.5 mmol) in dichloromethane (18 mL) was added dropwise. The mixture was heated to -5°C, stirred for 1 hour and poured into pentane (1 L). The resulting precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated. Pentane (300 ml) was added to the residue, and the mixture was sonicated and filtered. The filtrate was concentrated to give a white solid, which was again treated with pentane (300 ml) and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified by chromatography on silica gel using a gradient of 0-5% diethyl ether in pentane. Fractions containing product were combined and concentrated at 300 mbar in a 30° C. water bath to give 7-[bromo(dideutero)methyl]dispiro[2.0.2.1]heptane (2 g, 58%) as a white solid.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 1,88 (с, 1H), 0,8-1,0 (м, 4 Н), 0,63-0,72 (м, 2Н), 0,48-0,6 (м, 2Н). 1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 1.88 (s, 1H), 0.8-1.0 (m, 4H), 0.63-0.72 (m, 2H), 0. 48-0.6 (m, 2H).

Стадия 3: 2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илацетонитрилStep 3: 2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylacetonitrile

К раствору 7-[бром(дидейтеро)метил]диспиро[2.0.2.1]гептана (2,3 г, 22,02 ммоль) в диметилсульфоксиде (30 мл) добавляли цианид натрия (753 мг, 27,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Смесь разбавляли солевым раствором (40 мл) и экстрагировали пентаном (2x50 мл). Объединенные слои пентана сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илацетонитрила (1,8 г, 77%) в виде бесцветногоTo a solution of 7-[bromo(dideutero)methyl]dispiro[2.0.2.1]heptane (2.3 g, 22.02 mmol) in dimethyl sulfoxide (30 ml) was added sodium cyanide (753 mg, 27.53 mmol) and the reaction mixture stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was diluted with saline (40 ml) and extracted with pentane (2x50 ml). The combined pentane layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylacetonitrile (1.8 g, 77%) as colorless

- 294 044967 масла.- 294 044967 oil.

Ή ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 1.68 (с, 1H), 0.8-1.05 (m, 4 Н), 0.65-0.8 (м, 2Н), 0.54-0.62 (м, 2Н).Ή NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 1.68 (s, 1H), 0.8-1.05 (m, 4 H), 0.65-0.8 (m, 2H), 0.54-0.62 (m, 2H).

Стадия 4: 2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илуксусная кислота.Step 4: 2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylacetic acid.

2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илацетонитрил (7,7 г, 56,951 ммоль) растворяли в CH3CwaterD (105 мл) при комнатной температуре. Добавляли дейтероксид натрия (52,2 г, 40% мас., 509,23 ммоль), а затем CH3CwaterD (105 мл). Смесь нагревали при 72°С на масляной бане в атмосфере азота (баллон) в течение 16 ч. Смесь охлаждали на бане с ледяной водой в течение 15 мин. Добавляли D2O (~ 20 мл). Для экстракции водной смеси использовали эфир (2x50 мл). Водный слой сохраняли и обрабатывали хлористоводородной кислотой (6 н.) до рН ~ 2. Смесь экстрагировали эфиром (3x50 мл). Объединенные эфирные слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илуксусной кислоты (6 г, 65%) в виде бледножелтого твердого вещества.2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylacetonitrile (7.7 g, 56.951 mmol) was dissolved in CH 3 CwaterD (105 ml) at room temperature. Sodium deuteroxide (52.2 g, 40% wt., 509.23 mmol) was added followed by CH 3 CwaterD (105 ml). The mixture was heated at 72°C in an oil bath under a nitrogen atmosphere (balloon) for 16 hours. The mixture was cooled in an ice water bath for 15 minutes. D 2 O (~20 ml) was added. Ether (2x50 ml) was used to extract the aqueous mixture. The aqueous layer was saved and treated with hydrochloric acid (6N) to pH ~ 2. The mixture was extracted with ether (3x50 ml). The combined ether layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylacetic acid (6 g, 65%) as a pale yellow solid.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 1,64 (с, 1H), 1,01- 0,73 (м, 4Н), 0,67 (ддд, J=8,3, 4,9, 3,5 Гц, 2Н), 0,58-0,35 (м, 2Н).1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 1.64 (s, 1H), 1.01-0.73 (m, 4H), 0.67 (ddd, J=8.3, 4.9, 3 .5 Hz, 2H), 0.58-0.35 (m, 2H).

Стадия 5: 2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтанолStep 5: 2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethanol

Литийалюминийгидрид (2,84 г, 74,827 ммоль) взвешивали в круглодонной колбе и охлаждали на бане с ледяной водой в атмосфере азота (баллон). Добавляли тетрагидрофуран (150 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем по каплям в течение 20 мин добавляли 2,2-дидейтеро-2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илуксусную кислоту (8,1 г, 52,528 ммоль) в растворе тетрагидрофурана (20 мл, 10 мл для промывания). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Затем его охлаждали на бане с ледяной водой и медленно гасили солевым раствором Рошеля. Добавляли эфир (200 мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным эфиром (2x150 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтанола (7,5 г, 89%) в виде бледно-желтого масла.Lithium aluminum hydride (2.84 g, 74.827 mmol) was weighed into a round bottom flask and cooled in an ice water bath under nitrogen (balloon). Tetrahydrofuran (150 ml) was added and the mixture was stirred at 0°C for 10 minutes. 2,2-dideutero-2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylacetic acid (8.1 g, 52.528 mmol) in tetrahydrofuran solution (20 mL, 10 mL for rinse) was then added dropwise over 20 min. The mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 15 hours. It was then cooled in an ice water bath and slowly quenched with Rochelle's saline solution. Ether (200 ml) was added, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with additional ether (2x150 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethanol (7.5 g, 89%) as a pale yellow oil.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 3,62 (с, 2Н), 1,69 (с, 1H), 0,73-1,0 (м, 4 Н), 0,60-0,75 (м, 2Н), 0,450,59 (м, 2Н). 1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 3.62 (s, 2H), 1.69 (s, 1H), 0.73-1.0 (m, 4H), 0.60-0, 75 (m, 2H), 0.450.59 (m, 2H).

Стадия 6: трет-бутил-3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-карбоксилатStep 6: tert-butyl 3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazole-1-carboxylate

К раствору трет-бутил 5-оксо-1H-пиразол-2-карбоксилата (10,25 г, 55,65 ммоль) и 2,2-дидейтеро-2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-этанола (8,193 г, 58,43 ммоль) в тетрагидрофуране (128,1 мл) добавляли трифенилфосфин (15,33 г, 58,45 ммоль). К смеси медленно по каплям в течение 10 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (11,82 г, 58,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексана до 100% этилацетата с получением трет-бутил-3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-карбоксилата (11,57 г, 68%) в виде прозрачного сиропа. МС-ИЭР m/z расч. 306,19125, обнаружено 307,2 (М+1)+; время удержания: 0,8 мин (способ ЖХ А).To a solution of tert-butyl 5-oxo-1H-pyrazol-2-carboxylate (10.25 g, 55.65 mmol) and 2,2-dideutero-2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-ethanol (8.193 g , 58.43 mmol) in tetrahydrofuran (128.1 ml), triphenylphosphine (15.33 g, 58.45 mmol) was added. Diisopropyl azodicarboxylate (11.82 g, 58.45 mmol) was added slowly dropwise to the mixture over 10 min. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Tetrahydrofuran was removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexane to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-3-(2,2-dideutero-2 -dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazole-1-carboxylate (11.57 g, 68%) as a clear syrup. MS-ESI m/z calc. 306.19125, detected 307.2 (M+1) + ; retention time: 0.8 min (LC method A).

Стадия 7: 3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1] гептан-7-илэтокси)-1 Н-пиразолStep 7: 3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1] heptan-7-ylethoxy)-1H-pyrazole

трет-Бутил-3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-карбоксилат (11,57 г, 37,76 ммоль) растворяли в дихлорметане (115,7 мл) с трифторуксусной кислотой (43,64 мл, 566,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и полученное масло распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную часть экстрагировали еще два раза этилацетатом, затем органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 3-(2,2дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтоксu)-1H-пиразола (7,789 г, 100%) в виде масла. МС-ИЭР m/z расч. 206,13881, обнаружено 207,1 (М+1)+; время удержания: 0,59 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl-3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazole-1-carboxylate (11.57 g, 37.76 mmol) was dissolved in dichloromethane (115.7 ml) with trifluoroacetic acid (43.64 ml, 566.4 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated and the resulting oil was partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. The aqueous portion was extracted two more times with ethyl acetate, then the organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 3-(2,2dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)-1H -pyrazole (7.789 g, 100%) as an oil. MS-ESI m/z calc. 206.13881, detected 207.1 (M+1)+; retention time: 0.59 min (LC method A).

- 295 044967- 295 044967

Стадия 8: трет-бутил-2-хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7 -илэтокси)пиразол-1 ил] пиридин-3-карбоксилатStep 8: tert-butyl-2-chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylate

трет-бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (9,368 г, 37,76 ммоль), 3-(2,2-дидейтеро-2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)-1Н-пиразол (7,789 г, 37,76 ммоль) и карбонат калия (6,268 г, 45,35 ммоль) объединяли в безводном диметилсульфоксиде (155,8 мл). Добавляли 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (848 мг, 7,560 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Отфильтровали твердое вещество и промыли водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-2хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-этокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (15,54 г, 98%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 417,17883, обнаружено 418,1 (М+1)+; время удержания: 0,97 мин (способ ЖХ А).tert-butyl 2,6-dichloropyridin-3-carboxylate (9.368 g, 37.76 mmol), 3-(2,2-dideutero-2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)-1H-pyrazole (7.789 g , 37.76 mmol) and potassium carbonate (6.268 g, 45.35 mmol) were combined in anhydrous dimethyl sulfoxide (155.8 ml). 1,4Diazabicyclo[2.2.2]octane (848 mg, 7.560 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (300 ml) and stirred for 15 minutes. The solid was filtered and washed with water. The solid was dissolved in dichloromethane, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give tert-butyl-2chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-ethoxy) pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylate (15.54 g, 98%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 417.17883, detected 418.1 (M+1)+; retention time: 0.97 min (LC method A).

Стадия 9: 2-хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-этокси)пиразол-1-ил]пиридин3-карбоновая кислотаStep 9: 2-chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-ethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine3-carboxylic acid

трет-Бутил-2-хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксилат (15,54 г, 37,18 г ммоль) растворяли в дихлорметане (155,4 мл) с трифторуксусной кислотой (42,97 мл, 557,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали, к образовавшемуся твердому веществу добавляли эфир, а затем эфир удаляли при пониженном давлении. Это повторяли еще дважды, в результате чего получали белое твер дое вещество, которое перекристаллизовывали из дихлорметана с получением чистого продукта в виде твердого вещества. Продукт оставался в фильтрате, который упаривали, получая грязно-белое твердое вещество, которое растворяли в этилацетате и промывали 5 н. гидроксидом натрия (2x), затем 1 н. хлористоводородной кислотой (1х), затем сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до твердого вещества белого цвета, очищенного методом обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС с использованием колонки Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), и прогоном с двойным градиентом с подвижной фазой В 20% до 80% в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С) с получением чистого продукта, который объединяли с первоначально кристаллизованным материалом с получением 2-хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (10,43 г, 78%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 361,1162, обнаружено 362,1 (М+1)+; время удержания: 0,78 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl-2-chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine 3-carboxylate (15.54 g, 37 .18 g mmol) was dissolved in dichloromethane (155.4 ml) with trifluoroacetic acid (42.97 ml, 557.7 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was evaporated, and ether was added to the resulting solid. , and then the ether was removed under reduced pressure. This was repeated twice more to obtain a white solid, which was recrystallized from dichloromethane to give the pure product as a solid. The product remained in the filtrate, which was evaporated to leave an off-white solid, which was dissolved in ethyl acetate and washed with 5N. sodium hydroxide (2x), then 1 N. hydrochloric acid (1x), then dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a white solid, purified by reverse phase HPLC-MS using a Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size), sold Phenomenex (Item: 00C-4252-U0-AX), and a double gradient run with mobile phase B 20% to 80% over 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B =acetonitrile, flow rate=50 ml/min, injection volume=950 µl and column temperature=25°C) to obtain pure product, which was combined with the originally crystallized material to obtain 2-chloro-6-[3-(2,2 -dideutero2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (10.43 g, 78%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 361.1162, detected 362.1 (M+1) + ; retention time: 0.78 min (LC method A).

Стадия 10: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2-дисπиро[2.0.2.1]геπтан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 10: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2-dispyro[2.0.2.1]hetan-7-ylethoxy )pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

К раствору 2-хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин3-карбоновой кислоты (2 г, 5,528 ммоль) в тетрагидрофуране (13,66 мл) добавляли карбонилдиимидазол (1,12 г, 6,907 ммоль) (свежеперекристаллизованный из тетрагидрофурана), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (2,383 г, 5,776 ммоль) в виде раствора в тетрагид- 296 044967 рофуране (5 мл), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,594 мл, 17,35 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, а затем к водному слою добавляли хлористоводородную кислоту (6,178 мл, 6 М, 37,07 ммоль) (рН 1). Слои разделяли, и органический слой промывали водой (1X) и солевым раствором (1X), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до белой пены, которую очищали на колонке с обращенной фазой 275 г С18 элюируя градиентом от 50%-100% ацетонитрил/вода с получением трет-бутил-(4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилата (3,0854 г, 74%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 755,32007, обнаружено 756,1 (М+1)+; время удержания: 0,93 мин (способ ЖХ А).To a solution of 2-chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine3-carboxylic acid (2 g, 5.528 mmol) in tetrahydrofuran (13.66 ml), carbonyldiimidazole (1.12 g, 6.907 mmol) (freshly recrystallized from tetrahydrofuran) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Then tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl- 4-[3-[(6-sulfamoyl2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (2.383 g, 5.776 mmol) as a solution in tetrahydrofuran (5 ml), followed by 1,8-diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene (2.594 mL, 17.35 mmol) and the resulting mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, and then hydrochloric acid (6.178 mL, 6 M, 37.07 mmol) (pH 1) was added to the aqueous layer. The layers were separated and the organic layer was washed with water (1X) and brine (1X), then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a white foam, which was purified on a 275 g C 18 reverse phase column eluting with a 50%-100% gradient. acetonitrile/water to give tert-butyl-(4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptane- 7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (3.0854 g, 74%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 755.32007, detected 756.1 (M+1)+; retention time: 0.93 min (LC method A).

Стадия 11: 2-хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-этокси)пиразол-1-ил]-N-[[6-[3[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3 -ил]пропиламино] -2-пиридил] сульфонил]пиридин-3 -карбоксамидStep 11: 2-chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-ethoxy)pyrazol-1-yl]-N-[[6-[3 [(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide

трет-Бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2-дисnиро[2.0.2.1]гептαн-7-илэтокси)пиразол1 -ил]пиридин-3 -карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1 карбоксилат (3,0854 г, 4,079 ммоль) растворяли в дихлорметане (13,46 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (12,57 мл, 163,2 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Добавляли толуол (50 мл) и смесь упаривали на роторном испарителе (водяная баня при 45°С). Снова добавляли толуол (50 мл) и удаляли роторным испарением (водяная баня при 45°С), затем сушили в вакууме, получая 2-хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соль трифторацетата) (3,142 г, 100%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 655,26764, обнаружено 656,2 (М+1)+; время удержания: 0,65 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2-disniro[2.0.2.1]heptαn-7-ylethoxy)pyrazole1 - yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1 carboxylate (3.0854 g, 4.079 mmol) was dissolved in dichloromethane (13.46 ml) and trifluoroacetic acid was added (12.57 mL, 163.2 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. Toluene (50 ml) was added and the mixture was evaporated on a rotary evaporator (water bath at 45°C). Toluene (50 ml) was added again and removed by rotary evaporation (45°C water bath), then dried in vacuo to give 2-chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2dispiro[2.0.2.1]heptane- 7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (trifluoroacetate salt ) (3.142 g, 100%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 655.26764, detected 656.2 (M+1) + ; retention time: 0.65 min (LC method A).

Стадия 12: (14S)-8-[3-(2-{дисnиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-2,2-дидейтеро-этокси)-1H-nиразол-1-ил]12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 252)Step 12: (14S)-8-[3-(2-{disniro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2,2-dideuteroethoxy)-1H-nirazol-1-yl]12,12- dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2 ,4-trione (compound 252)

К раствору 2-хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]-Ы-[[6-[3[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3 -ил]пропиламино] -2-пиридил] сульфонил]пиридин-3 -карбоксамид (соль трифторацетата) (3,142 г, 4,079 ммоль) в NMP (188,5 мл) добавляли карбонат калия (3,946 г, 28,55 ммоль). Смесь продували азотом в течение 5 мин. Смесь нагревали при 150°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к воде (~ 200 мл), получая грязно-белое твердое вещество. Смесь осторожно подкисляли хлористоводородной кислотой (6,798 мл 6 М, 40,79 ммоль), получая пенистую суспензию. Твердое вещество собирали фильтрованием, и влажный отфильтрованный осадок растворяли в этилацетате и промывали солевым раствором (1 х) и небольшим количеством 6 н. хлористоводородной кислоты для сохранения прозрачности слоев. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая светло-желтое масло, которое хроматографировали на колонке с обращенной фазой 275 г C18, элюируя смесью 50-100% ацетонитрила/воды, с получением (14S)-8-[3-(2-{дисπиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-2,2-дидейтероэтокси)-1H-πиразол1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 252) (2,16 г, 85%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 2-chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]-N-[[6-[3[(3S )-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (3.142 g, 4.079 mmol) in NMP (188.5 ml) was added potassium carbonate (3.946 g, 28.55 mmol). The mixture was purged with nitrogen for 5 minutes. The mixture was heated at 150°C for 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and added to water (~200 ml) to obtain an off-white solid. The mixture was carefully acidified with hydrochloric acid (6.798 ml 6 M, 40.79 mmol) to obtain a foamy suspension. The solid was collected by filtration and the wet filter cake was dissolved in ethyl acetate and washed with brine (1x) and a small amount of 6N. hydrochloric acid to preserve the transparency of the layers. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a light yellow oil, which was chromatographed on a 275 g C 18 reverse phase column, eluting with 50-100% acetonitrile/water to give (14S)-8-[ 3-(2-{disπro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2,2-dideuteroethoxy)-1H-πyrazol1 -yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 252) (2.16 g , 85%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.50 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.98 (д, J=8.7 Гц, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.08 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.20 (д, J=1.4 Гц, 2Н), 3.92 (д, J=12.9 Гц, 1H), 3.17 (д, J=5.0 Гц, 1H), 2.95 (д, J=13.1 Гц, 1H), 2.69 (д, J=13.8 Гц, 1H), 2.13 (с, 1H), 1.86 (дд, J=11.6, 5.2 Гц, 1H), 1.77 (с, 1H), 1.59 (д, J=7.7 Гц, 6Н), 1.51 (с, 3Н), 1.46 (с, 1H), 1.38-1.24 (м, 1H), 0.83 (s, 4H), 0.69-0.60 (м, 2Н), 0.55-0.44 (м, 2Н). МС- 297 0449671H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5 , 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J=1.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.69 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.86 (dd, J=11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.77 ( s, 1H), 1.59 (d, J=7.7 Hz, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.38-1.24 (m, 1H), 0.83 (s, 4H), 0.69-0.60 (m, 2H), 0.55-0.44 (m, 2H). MS- 297 044967

ИЭР m/z расч. 619,29095, обнаружено 620,2 (М+1)+; Время удержания: 2,37 мин (способ ЖХ В).ESI m/z calc. 619.29095, detected 620.2 (M+1)+; Retention time: 2.37 min (LC method B).

Пример 79: получение (14S)-8-(3-{2-[(7-дейтерио)диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил]этокси}-1Н-пиразол1 -ил)- 12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 253)Example 79: Preparation of (14S)-8-(3-{2-[(7-deuterio)dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl]ethoxy}-1H-pyrazol1 -yl)-12,12-dimethyl- 2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4 -trione (compound 253)

Стадия 1: этил 7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-карбоксилатStep 1: ethyl 7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptane-7-carboxylate

D о-y D o

Раствор циклопропилиденциклопропана (5,3 г, 66,1 ммоль) в дихлорметане (15 мл) охлаждали на бане с ледяной водой. Димер ацетата родия (II) (600 мг, 5,2038 ммоль) добавляли одной порцией. Смесь перемешивали в атмосфере азота при 0-5°С в течение 5 мин. Затем с помощью шприцевого насоса добавляли этил 2-дейтеро-2-диазоацетат (20 мл, 152 ммоль), полученный в соответствии с JACS, 1993, 115, 2239, со скоростью 0,11 мл/ч. Добавление длилось 26 ч. После завершения добавления смесь перемешивали еще 10 мин. Смесь концентрировали до объема 50 мл и фильтровали через слой силикагеля. Прокладку промывали дихлорметаном (200 мл), и объединенный фильтрат концентрировали до объема 50 мл, его снова фильтровали и промывали дихлорметаном (300 мл). Фильтрат концентрировали с получением этил-7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-карбоксилата (9 г, 66,25%) в виде светло-желтого масла.A solution of cyclopropylidenecyclopropane (5.3 g, 66.1 mmol) in dichloromethane (15 ml) was cooled in an ice water bath. Rhodium(II) acetate dimer (600 mg, 5.2038 mmol) was added in one portion. The mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at 0-5°C for 5 minutes. Ethyl 2-deutero-2-diazoacetate (20 mL, 152 mmol), prepared according to JACS 1993, 115, 2239, was then added using a syringe pump at a rate of 0.11 mL/h. The addition lasted 26 hours. After addition was complete, the mixture was stirred for an additional 10 minutes. The mixture was concentrated to a volume of 50 ml and filtered through a pad of silica gel. The pad was washed with dichloromethane (200 ml) and the combined filtrate was concentrated to 50 ml, filtered again and washed with dichloromethane (300 ml). The filtrate was concentrated to give ethyl 7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptane-7-carboxylate (9 g, 66.25%) as a light yellow oil.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 4,13 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 1,39-1,14 (м, 4Н), 1,11-0,92 (м, 3Н), 0,910,67 (м, 4Н).1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 4.13 (kv, J=7.1 Hz, 2H), 1.39-1.14 (m, 4H), 1.11-0.92 (m, 3H), 0.910.67 (m, 4H).

Стадия 2: (7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)метанол —- Л°н оStep 2: (7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)methanol —- L ° no

Раствор этил-7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-карбоксилата (9 г, 53,82 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждали на бане с ледяной водой. Литийалюминийгидрид (2,5 г, 65,78 ммоль) добавляли небольшими порциями в течение 5 мин и смесь перемешивали в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и водой в течение 5 мин, разбавляли эфиром (200 мл) и медленно гасили добавлением насыщенного водного раствора соли Рошелля (приблизительно 30 мл) до тех пор, пока слои не были четко разделены. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединенные эфирные слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением (7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан7-ил)метанола (4,7 г, 98%) в виде светло-желтого масла.A solution of ethyl 7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptane-7-carboxylate (9 g, 53.82 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml) was cooled in an ice water bath. Lithium aluminum hydride (2.5 g, 65.78 mmol) was added in small portions over 5 minutes and the mixture was stirred under nitrogen at ambient temperature for 5 hours. The reaction mixture was cooled in an ice-water bath for 5 minutes, diluted with ether (200 ml) and slowly quenched by adding saturated aqueous Rochelle salt solution (approximately 30 ml) until the layers were clearly separated. The aqueous layer was extracted with diethyl ether (2x50 ml). The combined ether layers were washed with brine (50 mL), dried over magnesium sulfate and concentrated to give (7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan7-yl)methanol (4.7 g, 98%) as a light yellow oil.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 3,72 (с, 2Н), 1,00-0,75 (м, 4Н), 0,74-0,44 (м, 4Н).1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 3.72 (s, 2H), 1.00-0.75 (m, 4H), 0.74-0.44 (m, 4H).

Стадия 3: 7-(бромметил)-7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан хЛс°н —- 298 044967Step 3: 7-(bromomethyl)-7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptane xLc° n —- 298 044967

Раствор трифенилфосфина (9,38 г, 35,65 ммоль) в дихлорметане (130 мл) в атмосфере азота охлаждали до -15°С с использованием ацетоновой бани с сухим льдом. Раствор брома (1,85 мл, 35,65 ммоль) в дихлорметане (17 мл) добавляли в течение 15 мин, и реакционную смесь перемешивали еще 15 мин при 15°С. Смесь охлаждали до -30°С и раствор (7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)метанола (4,5 г, 35,95 ммоль) и пиридина (2,9 мл, 36 ммоль) в дихлорметане (34 мл) добавляли по каплям. Затем смесь нагревали до -5°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в пентан (1 л), в результате чего образовывался белый осадок. Твердое вещество отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали (250 мбар с водяной баней приблизительно 30°С) с получением белого твердого вещества. Добавляли пентан (300 мл), смесь обрабатывали ультразвуком и фильтровали. Фильтрат концентрировали, получая белое твердое вещество, которое снова обрабатывали пентаном (300 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя 05% диэтилового эфира в пентане. Фракции, содержащие продукт, концентрировали при 300 мбар на водяной бане при 30°С с получением 7-(бромметил)-7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептана (6,4 г, 95%) в виде прозрачного масла.A solution of triphenylphosphine (9.38 g, 35.65 mmol) in dichloromethane (130 ml) under nitrogen was cooled to -15°C using an acetone dry ice bath. A solution of bromine (1.85 ml, 35.65 mmol) in dichloromethane (17 ml) was added over 15 minutes and the reaction mixture was stirred for a further 15 minutes at 15°C. The mixture was cooled to -30°C and a solution of (7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)methanol (4.5 g, 35.95 mmol) and pyridine (2.9 ml, 36 mmol) in dichloromethane ( 34 ml) was added dropwise. The mixture was then heated to -5°C and stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into pentane (1 L), resulting in the formation of a white precipitate. The solid was filtered through celite and the filtrate was concentrated (250 mbar with approximately 30° C. water bath) to give a white solid. Pentane (300 ml) was added and the mixture was sonicated and filtered. The filtrate was concentrated to give a white solid, which was again treated with pentane (300 ml) and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography using 05% diethyl ether in pentane. Fractions containing product were concentrated at 300 mbar in a 30° C. water bath to give 7-(bromomethyl)-7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptane (6.4 g, 95%) as a clear oil.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 3,49 (с, 2Н), 1,42-1,17 (м, 2Н), 1,12-0,81 (м, 2Н), 0,79-0,64 (м, 2Н), 0,62-0,43 (м, 2Н).1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 3.49 (s, 2H), 1.42-1.17 (m, 2H), 1.12-0.81 (m, 2H), 0.79- 0.64 (m, 2H), 0.62-0.43 (m, 2H).

Стадия 4: 2-(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)ацетонитрилStep 4: 2-(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)acetonitrile

К раствору 7-(бромметил)-7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептана (2,3 г, 22,02 ммоль) в диметилсульфоксиде (30 мл) добавляли цианид натрия (753 мг, 27,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли солевым раствором (40 мл) и экстрагировали пентаном (2x50 мл).To a solution of 7-(bromomethyl)-7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptane (2.3 g, 22.02 mmol) in dimethyl sulfoxide (30 ml) was added sodium cyanide (753 mg, 27.53 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was diluted with brine (40 ml) and extracted with pentane (2x50 ml).

Объединенный слой пентана сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 2-(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)ацетонитрила (4 г, 87%) в виде прозрачного масла.The combined pentane layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 2-(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)acetonitrile (4 g, 87%) as a clear oil.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 2,42 (с, 2Н), 1,04-0,79 (м, 4Н), 0,79-0,65 (м, 2Н), 0,65-0,44 (м, 2Н).1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 2.42 (s, 2H), 1.04-0.79 (m, 4H), 0.79-0.65 (m, 2H), 0.65- 0.44 (m, 2H).

Стадия 5: 2-(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)уксусная кислотаStep 5: 2-(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)acetic acid

К раствору 2-(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)ацетонитрила (4 г, 29,8 ммоль) в этаноле (60 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (12 г, 300 ммоль) в воде (25 мл), и полученный раствор перемешивали при 73°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (~ 40 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x25 мл). Водную фазу доводили до рН 1 добавлением 6 М хлористоводородной кислоты и затем экстрагировали диэтиловым эфиром (2x40 мл). Объединенные эфирные слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 2-(7дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)уксусной кислоты (2,6 г, 57%) в виде слегка желтого твердого вещества.To a solution of 2-(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)acetonitrile (4 g, 29.8 mmol) in ethanol (60 ml) was added a solution of sodium hydroxide (12 g, 300 mmol) in water (25 ml), and the resulting solution was stirred at 73°C for 15 hours. The mixture was cooled to room temperature, diluted with water (~40 ml) and extracted with diethyl ether (2x25 ml). The aqueous phase was adjusted to pH 1 by adding 6 M hydrochloric acid and then extracted with diethyl ether (2x40 ml). The combined ether layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 2-(7deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)acetic acid (2.6 g, 57%) as a slightly yellow solid.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 2,44 (с, 2Н), 1,03-0,73 (м, 4Н), 0,75-0,61 (м, 2Н), 0,59-0,38 (м, 2Н).1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 2.44 (s, 2H), 1.03-0.73 (m, 4H), 0.75-0.61 (m, 2H), 0.59- 0.38 (m, 2H).

Стадия 6: 2-(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)этанолStep 6: 2-(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)ethanol

Суспензию алюмогидрида лития (836 мг, 22 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) охлаждали на бане с ледяной водой. По каплям в течение 10 мин добавляли 2-(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7ил)уксусную кислоту (2,59 г, 16,9 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в атмосфере азота в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и водой в течение 5 мин, затем разбавляли диэтиловым эфиром (60 мл) и медленно гасили добавлением насыщенного водного раствора соли Рошелля (~ 40 мл) до тех пор, пока слои не были четко разделены. Нижний водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединенные эфирные слои промывали солевым раствором (40 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 2-(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)этанола (2,4 г, количественный выход) в виде светло-желтого масла.A suspension of lithium aluminum hydride (836 mg, 22 mmol) in tetrahydrofuran (35 ml) was cooled in an ice water bath. 2-(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7yl)acetic acid (2.59 g, 16.9 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) was added dropwise over 10 min. The mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred under nitrogen for 15 hours. The reaction mixture was cooled in an ice-water bath for 5 minutes, then diluted with diethyl ether (60 ml) and slowly quenched by adding saturated aqueous Rochelle's salt (~ 40 ml) until the layers are clearly separated. The lower aqueous layer was extracted with diethyl ether (2x50 ml). The combined ethereal layers were washed with brine (40 mL), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 2-(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)ethanol (2.4 g, quantitative yield) as light yellow oil.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 3,63 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 1,68 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 0,94-0,72 (м, 4Н), 0,72-0,57 (м, 2Н), 0,57-0,38 (м, 2Н).1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 3.63 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.68 (t, J=6.8 Hz, 2H), 0.94-0.72 (m, 4H), 0.72-0.57 (m, 2H), 0.57-0.38 (m, 2H).

Стадия 7: трет-бутил-3 -[2-(7 -дейтеродиспиро [2.0.2.1] гептан-7-ил)этокси] пиразол-1 -карбоксилатStep 7: tert-butyl-3-[2-(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)ethoxy]pyrazole-1-carboxylate

- 299 044967- 299 044967

К раствору трет-бутил-5-оксо-Ш-пиразол-2-карбоксилата (1,26 г, 6,84 ммоль) и 2-(7дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)этанола (1 г, 6,48 ммоль), трифенилфосфина (1,78 г, 6,8 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (1,34 мл, 7,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиент от 100% гексана до 10% этилацетата в гексане, с получением трет-бутил-3-[(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)метокси]пиразол-1карбоксилата (1,75 г, 80%) в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl-5-oxo-III-pyrazol-2-carboxylate (1.26 g, 6.84 mmol) and 2-(7deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)ethanol (1 g, 6 .48 mmol), triphenylphosphine (1.78 g, 6.8 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml), diisopropyl azodicarboxylate (1.34 ml, 7.18 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at 50°C for 12 h The mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography using a gradient of 100% hexane to 10% ethyl acetate in hexane to give tert-butyl-3-[(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)methoxy ]pyrazole-1carboxylate (1.75 g, 80%) as a white solid.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 7.82 (д, J=2.9 Гц, 1H), 5.84 (д, J=3.0 Гц, 1H), 4.26 (с, 2Н), 1.58 (с, 9Н), 1.44 (д, J=6.2 Гц, 2Н), 0.93-0.73 (m, 4Н), 0.65 (д, J=9.2 Гц, 2Н), 0.49 (д, J=8.8 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 306.2, найдено 307.3 (М+1)+; Время удержания: 4.85 мин (способ ЖХ P). 1 H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 7.82 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.44 (d, J=6.2 Hz, 2H), 0.93-0.73 (m, 4H), 0.65 (d, J=9.2 Hz, 2H), 0.49 (d, J=8.8 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 306.2, found 307.3 (M+1)+; Retention time: 4.85 min (LC method P).

Стадия 8: 3-[2-(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)этокси]-1Н-пиразолStep 8: 3-[2-(7-deuterodispyro[2.0.2.1]heptan-7-yl)ethoxy]-1H-pyrazole

К раствору трет-бутил-3 -[(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-ил)метокси]пиразол-1 -карбоксилата (1,75 г, 5,72 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, и остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3-[(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)метокси]-1H-пирαзолα (1,2 г, количественный выход), в виде белого твердого вещества.To a solution of tert-butyl-3-[(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)methoxy]pyrazol-1-carboxylate (1.75 g, 5.72 mmol) in dichloromethane (20 ml) was added trifluoroacetic acid acid (10 ml) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated and the residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (25 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x25 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 3-[(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)methoxy]-1H-pyrazoleα (1.2 g, quantitative yield) , as a white solid.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 7.35 (д, J=1.3 Гц, 1H), 5.71 (д, J=1.4 Гц, 1H), 4.12 (т, J=7.8 Гц, 2Н), 1.87 (т, J=6.7 Гц, 2Н), 0.96-0.73 (m, 4Н), 0.70-0.58 (м, 2Н), 0.56-0.39 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 205.1, найдено 206.4 (М+1)+; Время удержания: 2.95 мин (способ ЖХ Р).1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 7.35 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.87 (t , J=6.7 Hz, 2H), 0.96-0.73 (m, 4H), 0.70-0.58 (m, 2H), 0.56-0.39 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 205.1, found 206.4 (M+1) + ; Retention time: 2.95 min (LC method R).

Стадия 9: трет-бутил 2-хлор-6-[3-[2-(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбоксилатStep 9: tert-butyl 2-chloro-6-[3-[2-(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)ethoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylate

К смеси трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (1,44 г, 5,8 ммоль) и 3-[(7дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)метокси]-1H-пиразола (1,2 г, 3,93 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (24 мл) добавляли карбонат калия (965 мг, 6,97 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (130 мг, 1,16 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь затем разбавляли водой (45 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное белое твердое вещество собрали фильтрацией и промывали водой(2х20 мл). Твердое вещество сушили и очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиент от 100% гексанов до 60% этилацетата в гексанах, с получением трет-бутил-2-хлор-6-[3-[(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)метокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксилат (1,8 г, количественный выход) в виде белого твердого вещества.To a mixture of tert-butyl-2,6-dichloropyridin-3-carboxylate (1.44 g, 5.8 mmol) and 3-[(7deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)methoxy]-1H-pyrazole ( 1.2 g, 3.93 mmol) in anhydrous dimethyl sulfoxide (24 ml) added potassium carbonate (965 mg, 6.97 mmol) and 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (130 mg, 1.16 mmol) . The resulting mixture was stirred under nitrogen atmosphere at room temperature for 16 hours. The mixture was then diluted with water (45 ml) and stirred for 15 minutes. The resulting white solid was collected by filtration and washed with water (2x20 ml). The solid was dried and purified by silica gel column chromatography using a gradient of 100% hexanes to 60% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-2-chloro-6-[3-[(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptane -7-yl)methoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylate (1.8 g, quantitative yield) as a white solid.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 8.34 (дд, J=2.9, 1.1 Гц, 1H), 8.18 (дд, J=8.4, 1.1 Гц, 1H),7.69 (дд, J=8.4, 1.0 Гц, 1H), 5.93 (дд, J=2.9, 1.1 Гц, 1H), 4.24 (с, 2Н), 1.74-1.52 (m, 10Н), 1.48 (s,lH), 0.93-0.77 (m, 4H), 0.71-0.60 (м, 2Н), 0.55-0.44 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 416.2, найдено 417.5 (М+1)+; Время удержания: 4.87 мин (способ ЖХ Р).1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 8.34 (dd, J=2.9, 1.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1H), 5.93 (dd, J=2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 1.74-1.52 (m, 10H), 1.48 (s,lH), 0.93-0.77 (m, 4H), 0.71 -0.60 (m, 2H), 0.55-0.44 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 416.2, found 417.5 (M+1) + ; Retention time: 4.87 min (LC method R).

Стадия 10: 2-хлор-6-[3- [2-(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-ил)этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоновая кислотаStep 10: 2-chloro-6-[3-[2-(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carboxylic acid

К раствору трет-бутил-2-хлор-6-[3-[(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-ил)метокси] пиразол-1 ил]пиридин-3-карбоксилата (1,8 г, 4,32 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали, и остаток растирали со смесью диэтиловый эфир/пентан (по 20 мл каждого). Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением 2-хлор-6-[3-[(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан- 300 044967To a solution of tert-butyl-2-chloro-6-[3-[(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)methoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylate (1.8 g, 4 .32 mmol) in dichloromethane (20 ml), trifluoroacetic acid (5 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The mixture was concentrated and the residue was triturated with diethyl ether/pentane (20 ml each). The precipitated solid was collected by filtration to give 2-chloro-6-[3-[(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptane-300 044967

7-ил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,19 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества.7-yl)methoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (1.19 g, 76% yield) as a white solid.

1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ 8.46-8.34 (м, 2Н), 7.72 (дд, J=8.4, 0.8 Гц, 1H), 6.17 (дд, J=2.9, 0.8 Гц, 1H), 4.23 (с, 2Н), 1.46 (с, 2Н), 0.92-0.74 (m, 4H), 0.64 (дд, J=7.6, 4.3 Гц, 2Н), 0.50 (дд, J=7.1, 4.2 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 361,1, обнаружено 361,3 (М+1)+; время удержания: 3,85 мин (способ ЖХ Р).1H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.46-8.34 (m, 2H), 7.72 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=2.9, 0.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 1.46 (s, 2H), 0.92-0.74 (m, 4H), 0.64 (dd, J=7.6, 4.3 Hz, 2H), 0.50 (dd, J=7.1, 4.2 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 361.1, detected 361.3 (M+1)+; retention time: 3.85 min (LC method R).

Стадия 11: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7ил)этокси]пиразол-1 - ил] пиридин-3 -карбонил]сульфамоил] -2 -пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 11: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7yl)ethoxy]pyrazol- 1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

К раствору 2-хлор-6-[3-[2-(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновой кислоты (100 мг, 0,2772 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли карбонилдиимидазол (54 мг, 0,3330 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота (баллон) при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (121 мг, 0,2933 ммоль) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (130 мкл, 0,8693 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония/солевого раствора 1:1. Органические фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, чтобы получить трет-бутил (4S)-4-[3-[[6[[2-хлор-6-[3-[2-(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил)этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (77 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 754,3138, обнаружено 755,46 (М+1)+; время удержания: 0,67 мин (способ ЖХ G).To a solution of 2-chloro-6-[3-[2-(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxylic acid (100 mg, 0.2772 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml), carbonyldiimidazole (54 mg, 0.3330 mmol) was added and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere (balloon) at room temperature for 2 hours. Then tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4 was added -[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (121 mg, 0.2933 mmol) followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (130 µl, 0.8693 mmol) and the reaction mixture was stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride/saline 1:1. The organic phases were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting brown residue was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl (4S)-4-[3-[[6[[2-chloro-6-[3-[2 -(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl)ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate ( 77 mg, 31%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 754.3138, detected 755.46 (M+1) + ; retention time: 0.67 min (LC method G).

Стадия 12: (14S)-8-(3-{2-[(7-дейтеро)диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрациκло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (соединение 253) трет-бутилStep 12: (14S)-8-(3-{2-[(7-deutero)dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4- trione (compound 253) tert-butyl

Раствор (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-(7-дейтеродиспиро[2.0.2.1]гептан-7 ил)этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (77 мг, 0,1019 ммоль) в дихлорметане (400 мкл) и трифторуксусную кислоту (100 мкл, 1,307 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители удаляли упариванием и полученный остаток растворяли в этилацетате. Промывали 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, органический слой собирали и растворитель выпаривали. Полученное густое масло дополнительно сушили в вакууме. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (49 мг, 0,3226 ммоль) и карбонат калия (47 мг, 0,3401 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя двойной градиент от 50-99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% хлористоводородной кислоты), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением (14S)-8-(3-{2-[(7дейтеро)диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 253) (26,9 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.Solution of (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-(7-deuterodispiro[2.0.2.1]heptan-7 yl)ethoxy]pyrazol-1-yl] pyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (77 mg, 0.1019 mmol) in dichloromethane (400 µl) and trifluoroacetic acid (100 µl, 1.307 mmol) stirred at room temperature for 4 hours. Solvents were removed by evaporation and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate. Wash with 2 ml saturated sodium bicarbonate solution, the organic layer is collected and the solvent is evaporated. The resulting thick oil was additionally dried in vacuum. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (49 mg, 0.3226 mmol) and potassium carbonate (47 mg, 0.3401 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 150°C for 16 hours. The reaction mixture was filtered through a Whatman disk filter (puradisc 25 TF ), and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient from 50-99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A=water (0.05% hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile ) to give (14S)-8-(3-{2-[(7deutero)dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4- trione (compound 253) (26.9 mg, 43%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.05 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.58-7.47 (м, 2H), 7.26 (с, 1H), 6.56 (д, J=8.2 Гц, 1H), 5.89 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.71 (с, 1H), 4.24 (т, J=6.8 Гц, 2H), 3.85 (д, J=37.1 Гц, 1H), 3.32 (с, 1H), 3.15 (д, J=13.6 Гц, 1H), 3.02 (д, J=27.8 Гц, 1H), 2.56 (с, 1H), 2.06 (т, J=10.0 Гц, 1H), 1.89 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 1.74-1.37 (m, 10H), 0.85 (к, J=2.4 Гц, 4Н), 0.75-0.58 (м, 2Н), 0.55-0.42 (м, 2Н). МСИЭР m/z расч. 618.2847, найдено 619.15 (М+1)+; Время удержания: 1.96 мин (способ ЖХ G).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.26 (s, 1H) , 6.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.24 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.85 (d, J= 37.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.15 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J=27.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.06 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 1.89 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.74-1.37 (m, 10H), 0.85 (k, J=2.4 Hz, 4H), 0.75-0.58 (m, 2H), 0.55- 0.42 (m, 2H). MSIE m/z calc. 618.2847, found 619.15 (M+1) + ; Retention time: 1.96 min (LC method G).

- 301 044967- 301 044967

Пример 80: получение (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20гидрокси-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 254)Example 80: Preparation of (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20hydroxy-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 254)

Стадия 1: 3-бензилокси-6-бром-2-нитропиридинStep 1: 3-benzyloxy-6-bromo-2-nitropyridine

Раствор 6-бром-2-нитропиридин-3-ола (12 г, 54,796 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (100 мл) в атмосфере азота охлаждали на бане с ледяной водой. Гидрид натрия (2,49 г, 62,256 ммоль, 60% в минеральном масле) добавляли одной порцией и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли бензилхлорид (7,5900 г, 6,9 мл, 59,961 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение двух дней. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, гасили водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (5x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x70 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в смеси гептаны/этилацетат 4:1 (50 мл). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали гептанами и сушили при пониженном давлении с получением 3-бензилокси-6-бром-2-нитропиридина (13,643 г, 81%) в виде твердого вещества желтого цвета.A solution of 6-bromo-2-nitropyridin-3-ol (12 g, 54.796 mmol) in dry N,N-dimethylformamide (100 ml) under nitrogen was cooled in an ice water bath. Sodium hydride (2.49 g, 62.256 mmol, 60% in mineral oil) was added in one portion and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Benzyl chloride (7.5900 g, 6.9 mL, 59.961 mmol) was then added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was stirred at 60°C for two days. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, quenched with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (5x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (3x70 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated in a mixture of heptanes/ethyl acetate 4:1 (50 ml). The resulting solid was filtered, washed with heptanes and dried under reduced pressure to obtain 3-benzyloxy-6-bromo-2-nitropyridine (13.643 g, 81%) as a yellow solid.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5.23 (с, 2Н), 7.33-7.43 (m, 6H), 7.60 (д, J=8.7 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 307,9797, обнаружено 309,0 (М+1)+; Время удержания: 2,155 мин (способ ЖХ I). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.23 (s, 2H), 7.33-7.43 (m, 6H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 307.9797, detected 309.0 (M+1)+; Retention time: 2.155 min (LC method I).

Стадия 2: 2-этилгексил 3-[(5-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфанил]пропаноатStep 2: 2-ethylhexyl 3-[(5-benzyloxy-6-nitro-2-pyridyl)sulfanyl]propanoate

К дегазированному раствору 3-бензилокси-6-бром-2-нитропиридина (13,143 г, 42,518 ммоль) и дии- 302 044967 зопропилэтиламина (11,130 г, 15 мл, 86,117 ммоль) в сухом толуоле (260 мл) добавляли ксантфос (1,49 г, 2,5751 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (1,155 г, 1,2613 ммоль) и диизопропилэтиламин (11,130 г, 15 мл, 86,117 ммоль). Реакционную смесь снабжали обратным холодильником и перемешивали в течение ночи при 110°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Компаньон загружали гептаном (градиент от 100% гептана до 30% этилацетата в гептане) с получением 2-этилгексил-3-[(5-бензилокси-6-нитро-2пиридил)сульфанил]пропаноата (18,977 г, 95%). МС-ИЭР m/z расч. 446,1875, обнаружено 447,2 (М+1)+; время удержания: 2,262 мин (способ ЖХ I).Xantphos (1.49 g, 2.5751 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) (1.155 g, 1.2613 mmol) and diisopropylethylamine (11.130 g, 15 ml, 86.117 mmol). The reaction mixture was refluxed and stirred overnight at 110°C. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel column chromatography. The companion was loaded with heptane (gradient from 100% heptane to 30% ethyl acetate in heptane) to give 2-ethylhexyl-3-[(5-benzyloxy-6-nitro-2pyridyl)sulfanyl]propanoate (18.977 g, 95%). MS-ESI m/z calc. 446.1875, detected 447.2 (M+1)+; retention time: 2.262 min (LC method I).

Стадия 3: 2-этилгексил 3-[(5-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пропаноатStep 3: 2-ethylhexyl 3-[(5-benzyloxy-6-nitro-2-pyridyl)sulfonyl]propanoate

М-хлорпербензойную кислоту (19,795 г, 88,326 ммоль) добавляли порциями к раствору 2этилгексил-3-[(5-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфанил]пропаноата (19,65 г, 44,003 ммоль) в дихлорметане (170 мл). Реакция была экзотермической и вещество стало мутным. Реакцию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли этилацетат (200 мл), и реакционную смесь последовательно промывали водным 5% раствором бикарбоната натрия (200 мл) и 0,5 М водным раствором гидроксида натрия (2x 200 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-этилгексил-3-[(5-бензилокси-6-нитро-2пиридил)сульфонил]пропаноата (20,905 г, 99%) в виде желтого масла.M-chloroperbenzoic acid (19.795 g, 88.326 mmol) was added portionwise to a solution of 2ethylhexyl-3-[(5-benzyloxy-6-nitro-2-pyridyl)sulfanyl]propanoate (19.65 g, 44.003 mmol) in dichloromethane (170 ml ). The reaction was exothermic and the substance became cloudy. The reaction was stirred overnight at room temperature. Ethyl acetate (200 ml) was added and the reaction mixture was washed successively with aqueous 5% sodium bicarbonate (200 ml) and 0.5 M aqueous sodium hydroxide (2x 200 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-ethylhexyl-3-[(5-benzyloxy-6-nitro-2pyridyl)sulfonyl]propanoate (20.905 g, 99%) as a yellow oil.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0.83-0.94 (m, 6Н), 1.22-1.32 (m, 6Н), 1.50-1.64 (м, 2Н), 2.87 (т, J=7.6 Гц, 2Н), 3.70 (т, J=7.6 Гц, 2Н), 4.01 (дд, J=6.0, 2.2 Гц, 2Н), 5.37 (с, 2Н), 7.35-7.48 (m, 5H), 7.69 (д, J=8.5 Гц, 1H), 8.22 (д, J=8.5 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 478,1774, обнаружено 367,1 (M-C8H16+1)+; Время удержания: 2,419 мин (способ ЖХ I). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.83-0.94 (m, 6H), 1.22-1.32 (m, 6H), 1.50-1.64 (m, 2H), 2.87 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.01 (dd, J=6.0, 2.2 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.35-7.48 (m, 5H), 7.69 (d, J=8.5 Hz , 1H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 478.1774, found 367.1 (MC 8 H 16 +1) + ; Retention time: 2.419 min (LC method I).

Стадия 4: 2-этилгексил 3-[(6-амино-5-бензилокси-2-пиридил)сульфонил]пропаноатStep 4: 2-ethylhexyl 3-[(6-amino-5-benzyloxy-2-pyridyl)sulfonyl]propanoate

К раствору 2-этилгексил-3-[(5-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пропаноата (6,24 г, 13,039 ммоль) в этаноле (250 мл) и воде (50 мл) добавляли железо (2,525 г, 45,214 ммоль) и хлорида аммония (2,021 г, 37,782 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали дихлорметаном (200 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали водой (2x50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-этилгексил-3-[(6-амино-5-бензилокси-2пиридил)сульфонил]пропаноата (6,25 г, количественный выход) в виде масла желтого цвета. МС-ИЭР m/z расч. 448,2032, обнаружено 449,3 (М+1)+; время удержания: 2,565 мин (способ ЖХ N).Iron (2.525 g, 45.214 mmol) and ammonium chloride (2.021 g, 37.782 mmol). The reaction mixture was stirred at 100°C for 1.5 hours, cooled to room temperature, filtered through celite and washed with dichloromethane (200 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure, diluted with dichloromethane (100 ml) and washed with water (2x50 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-ethylhexyl-3-[(6-amino-5-benzyloxy-2pyridyl)sulfonyl]propanoate (6.25 g, quantitative yield) as a yellow oil colors. MS-ESI m/z calc. 448.2032, detected 449.3 (M+1)+; retention time: 2.565 min (LC method N).

Стадия 5: 2-этилгексил 3-[(5-бензилокси-6-фтор-2-пиридил)сульфонил]пропаноатStep 5: 2-ethylhexyl 3-[(5-benzyloxy-6-fluoro-2-pyridyl)sulfonyl]propanoate

Раствор 2-этилгексил-3-[(6-амино-5-бензилокси-2-пиридил)сульфонил]пропаноата (6,25 г, 13,933 ммоль) во фтористом водороде в пиридине (71,500 г, 65 мл, 721,45 ммоль) охлаждали до -40°С. Полученный красный раствор обрабатывали нитритом натрия (1,92 г, 27,828 ммоль) и давали ему нагреться до комнатной температуры. Наблюдалось выделение газа, и реакция становилась оранжевой и мутной. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и медленно выливали на лед и воду (400 мл). Смесь нейтрализовали осторожным добавлением водного бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (4x150 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, загруженном гептаном (градиент от 100% гептана до 40% этилацетата в гептане), с получением 2-этилгексил-3-[(5-бензилокси-6-фтор-2-пиридил)сульфонил]пропаноат (3,691 г, 59%) в виде желтого масла. МС-ИЭР m/z расч. 451,1829, обнаружено 452,2 (М+1)+; время удержания: 2,648 мин (способ ЖХ О).A solution of 2-ethylhexyl-3-[(6-amino-5-benzyloxy-2-pyridyl)sulfonyl]propanoate (6.25 g, 13.933 mmol) in hydrogen fluoride in pyridine (71.500 g, 65 ml, 721.45 mmol) cooled to -40°C. The resulting red solution was treated with sodium nitrite (1.92 g, 27.828 mmol) and allowed to warm to room temperature. Gas evolution was observed and the reaction became orange and cloudy. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and poured slowly onto ice and water (400 ml). The mixture was neutralized by careful addition of aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate (4x150 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel loaded with heptane (gradient from 100% heptane to 40% ethyl acetate in heptane) to give 2-ethylhexyl-3-[(5-benzyloxy-6-fluoro-2-pyridyl)sulfonyl]propanoate (3.691 g, 59%) as a yellow oil. MS-ESI m/z calc. 451.1829, detected 452.2 (M+1)+; retention time: 2.648 min (LC O method).

Стадия 6: 5-бензилокси-6-фторпиридин-2-сульфонамидStep 6: 5-benzyloxy-6-fluoropyridine-2-sulfonamide

- 303 044967- 303 044967

К раствору 2-этилгексил-3-[(5-бензилокси-6-фтор-2-пиридил)сульфонил]пропаноата (3,09 г, 6,8431 ммоль) в диметилсульфоксиде (19 мл) добавляли 1,8-диазабицикло (5,4,0) ундец-7-ен (2,0200 г, 2 мл, 13,269 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляли раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (3,873 г, 34,246 ммоль) и ацетата натрия (2,246 г, 27,379 ммоль) в воде (12 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, загруженном гептаном (градиент гептан/этилацетат от 100:0 до 50:50), с получением 5бензилокси-6-фторпиридин-2-сульфонамида (1,58 г, 80%) в виде белого твердого вещества.1,8-Diazabicyclo (5 ,4.0) undec-7-ene (2.0200 g, 2 ml, 13.269 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature and a solution of hydroxylamine-O-sulfonic acid (3.873 g, 34.246 mmol) and sodium acetate (2.246 g, 27.379 mmol) in water (12 ml) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature, diluted with water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel loaded with heptane (100:0 to 50:50 heptane/ethyl acetate gradient) to give 5benzyloxy-6-fluoropyridine-2-sulfonamide (1.58 g, 80%) as a white solid substances.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 5.33 (с, 2Н), 7.34-7.52 (m, 7Н), 7.79-7.95 (м, 2Н). 19F ЯМР (282 МГц, диметилсульфоксид-й6) δ -83,6 (д, J=12,2 Гц, 1F). МС-ИЭР m/z расч. 282,0474, обнаружено 283,1 (М+1)+; время удержания: 2,33 мин (способ ЖХ Н). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-y6) δ 5.33 (s, 2H), 7.34-7.52 (m, 7H), 7.79-7.95 (m, 2H). 19 F NMR (282 MHz, dimethyl sulfoxide-d6) δ -83.6 (d, J=12.2 Hz, 1F). MS-ESI m/z calc. 282.0474, detected 283.1 (M+1)+; retention time: 2.33 min (LC method H).

Стадия 7: трет-бутил (4S)-4-[3-[(3-бензилокси-6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 7: tert-butyl (4S)-4-[3-[(3-benzyloxy-6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

трет-бутил (4S)-4-(3-аминопропил)-2,2-диметилпирролидин-1К перемешанному раствору карбоксилата (200 мг, 0,7801 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (2,5 мл) добавляли 5-бензилокси6-фторпиридин-2-сульфонамид (221 мг, 0,7829 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (200 мкл, 1,148 ммоль) в указанном порядке в атмосфере азота. Полученный желтый раствор перемешивали при 85°С в течение 9 ч, затем при 40°С в течение 13 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды, добавляли этилацетат (60 мл) и воду (50 мл). Затем раствор подкисляли 10% лимонной кислотой (10 мл) и слои разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого вязкого материала. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г силикагеля, элюирование с градиентом от 10-60% этилацетата в гексане в течение 30 мин) для получения желаемого трет-бутил (4S)-4-[3-[(3-бензилокси-6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (370 мг, 91%) в виде белой пены. МСИЭР m/z расч. 518,2563, обнаружено 519,4 (М+1)+; время удержания: 1,75 мин (способ ЖХ В).tert-butyl (4S)-4-(3-aminopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1 To a stirred solution of the carboxylate (200 mg, 0.7801 mmol) in anhydrous dimethyl sulfoxide (2.5 ml) was added 5-benzyloxy6-fluoropyridine- 2-sulfonamide (221 mg, 0.7829 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (200 µl, 1.148 mmol) in that order under nitrogen. The resulting yellow solution was stirred at 85°C for 9 hours, then at 40°C for 13 hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature and ethyl acetate (60 ml) and water (50 ml) were added. The solution was then acidified with 10% citric acid (10 ml) and the layers were separated. The organic phase was washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow viscous material. The crude reaction mixture was purified by silica gel chromatography (40 g silica gel, eluting with a gradient of 10-60% ethyl acetate in hexane over 30 min) to give the desired tert-butyl (4S)-4-[3-[(3-benzyloxy -6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (370 mg, 91%) as a white foam. MSIE m/z calc. 518.2563, detected 519.4 (M+1) + ; retention time: 1.75 min (LC method B).

Стадия 8: трет-бутил (4S)-4-[3-[[3-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 8: tert-butyl (4S)-4-[3-[[3-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy)pyrazole-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

К перемешиваемому раствору 2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,4169 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) добавляли карбонилдиимидазол (75 мг, 0,4625 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 2 ч. В реакцию добавляли раствор трет-бутил (4S)-4-[3-[(3бензилокси-6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (196 мг, 0,3779 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (220 мкл, 1,471 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и воде (10 мл), и смесь медленно подкисляли хлористоводородной кислотой (1,6 мл 1,0 М, 1,600 ммоль) примерно до рН 4,0. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические фазыTo a stirred solution of 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (150 mg, 0.4169 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran ( 3 ml) carbonyldiimidazole (75 mg, 0.4625 mmol) was added and stirring was continued at ambient temperature under nitrogen atmosphere for 2 hours. A solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[(3benzyloxy-6) was added to the reaction -sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (196 mg, 0.3779 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1 ml), then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec -7-ene (220 µl, 1.471 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 15 hours. Volatiles were removed under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (20 ml) and water (10 ml), and the mixture was slowly acidified with hydrochloric acid acid (1.6 ml 1.0 M, 1,600 mmol) to approximately pH 4.0. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 ml). Combined organic phases

- 304 044967 промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал был очищен через хроматографию на силикагеле (колонка с силикагелем 24 г, градиент 0-70% этилацетата в гексане в течение 35 мин) для получения трет-бутил (4S)-4-[3-[[3-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (171 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 859,34937, обнаружено 860,5 (М+1)+; время удержания: 2,49 мин (способ ЖХ G).- 304 044967 washed with saline (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified via silica gel chromatography (24 g silica gel column, 0-70% ethyl acetate in hexane gradient over 35 min) to give tert-butyl (4S)-4-[3-[[3-benzyloxy-6- [[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl] -2, 2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (171 mg, 37%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 859.34937, detected 860.5 (M+1)+; retention time: 2.49 min (LC method G).

Стадия 9: N-[[5-бензилокси-6-[3-[(3 8)-5,5-диметилпирролидин-3 -ил]пропиламино]-2пиридил]сульфонил]-2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (трифторацетатная соль)Step 9: N-[[5-Benzyloxy-6-[3-[(3 8)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-( 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide (trifluoroacetate salt)

К перемешанному раствору трет-бутил (4S)-4-[3-[[3-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-(2диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (75 мг, 0,08716 ммоль) в безводном метиленхлориде (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (350 мкл, 4,543 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Оранжевый раствор перемешивали в течение 1 ч., затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении досуха. Процесс повторяли еще раз для удаления остаточной трифторуксусной кислоты и, наконец, сушили в вакууме в течение 2 ч с получением неочищенного N-[[5-бензилокси6-[3-[(3 S)-5,5-диметилпирролидин-3 -ил] пропиламино]-2-пиридил] сульфонил] -2-хлор-6-[3-(2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соль трифторацетата) (66 мг, 87%). Материал переносили непосредственно на следующую стадию без дополнительной очистки. МСИЭР m/z расч. 759,29694, обнаружено 760,5 (М+1)+; время удержания: 1,43 мин (способ ЖХ В).To a stirred solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[[3-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-ylethoxy)pyrazole-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (75 mg, 0.08716 mmol) in anhydrous methylene chloride (3 ml) was added trifluoroacetic acid (350 μl , 4.543 mmol) at ambient temperature in a nitrogen atmosphere. The orange solution was stirred for 1 hour, then the volatiles were removed under reduced pressure. Toluene (20 ml) was added to the residue and concentrated to dryness under reduced pressure. The process was repeated once more to remove residual trifluoroacetic acid and finally dried under vacuum for 2 hours to obtain crude N-[[5-benzyloxy6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl] propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (66 mg , 87%). The material was transferred directly to the next stage without further purification. MSIE m/z calc. 759.29694, detected 760.5 (M+1) + ; retention time: 1.43 min (LC method B).

Стадия 10: (14S)-20-(бензилокси)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1H-пиразол-1-ил]12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21гексаен-2,2,4-трионStep 10: (14S)-20-(benzyloxy)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]12,12-dimethyl -2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21hexaene-2,2,4-trione

Во флакон на 20 мл загружали N-[[5-бензилокси-6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илетокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (соль трифторацетат) (60 мг, 0,06862 ммоль), карбонат калия (60 мг, 0,4341 ммоль), фторид цезия (21 мг, 0,1382 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (4 мл) в указанном порядке. Сосуд продували потоком азота в течение 2 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 160°С в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды, и гетерогенную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл) и подкисляли хлористоводородной кислотой (1,0 мл, 1,0 М, 1,000 ммоль). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный материал был очищен с помощью хроматографии на силикагеле (0%-10% метанол в дихлорметане в течение 30 мин) с получением (14S)-20-(бензилокси)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Нпиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (41 мг, 83%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 723,3203, обнаружено 724,5 (М+1)+; время удержания: 2,27 мин (способ ЖХ G).N-[[5-benzyloxy-6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3 was loaded into a 20 ml bottle -(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (60 mg, 0.06862 mmol), potassium carbonate (60 mg, 0.4341 mmol) , cesium fluoride (21 mg, 0.1382 mmol) and anhydrous dimethyl sulfoxide (4 ml) in that order. The vessel was purged with a stream of nitrogen for 2 minutes, capped and stirred at 160°C for 15 hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature and the heterogeneous mixture was diluted with ethyl acetate (30 ml) and water (20 ml) and acidified with hydrochloric acid (1.0 ml, 1.0 M, 1,000 mmol). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with additional ethyl acetate (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude material was purified by silica gel chromatography (0%-10% methanol in dichloromethane for 30 min) to give (14S)-20-(benzyloxy)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1] heptan-7-yl}ethoxy)-1Hpyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23 ),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (41 mg, 83%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 723.3203, detected 724.5 (M+1) + ; retention time: 2.27 min (LC method G).

Стадия 11: (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20-гидрокси-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен2,2,4-трион (соединение 254)Step 11: (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20-hydroxy-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene2,2,4-trione (compound 254 )

- 305 044967- 305 044967

К перемешиваемому раствору (14S)-2O-(бензилокси)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)1Н-nuразол-1-uл]-12,12-дuметuл-2λ6-тuа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (30 мг, 0,04144 ммоль) в безводном метаноле (6 мл) добавляли 10% Pd на угле (влажный, Degussa) (16 мг, 0,01503 ммоль) в атмосфере азота. Гетерогенную смесь перемешивали в атмосфере водорода (из баллона) в течение 2,5 ч при температуре окружающей среды. Баллон с водородом удаляли, колбу продували азотом и черную гетерогенную реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и фильтровали через дисковый фильтр для шприца Whatman из ПТФЭ 0,45 мкм. Образец очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС[колонка Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), (прогон с двойным градиентом от 30% до 99% ацетонитрила в воде в течение 15 мин (без модификатора)] с получением (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1H-пиразол-1-ил]-20-гидрокси-12,12-дuметил-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (соединение 254) (20 мг, 75%) в виде бледно-сине-зеленого твердого вещества.To a stirred solution of (14S)-2O-(benzyloxy)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)1H-nurazol-1-yl]-12,12-dimethyl -2λ 6 -tua-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (30 mg, 0.04144 mmol) in anhydrous methanol (6 ml) was added 10% Pd on carbon (wet, Degussa) (16 mg, 0.01503 mmol) under nitrogen atmosphere. The heterogeneous mixture was stirred in a hydrogen atmosphere (from a balloon) for 2.5 hours at ambient temperature. The hydrogen balloon was removed, the flask was purged with nitrogen, and the black heterogeneous reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 ml) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disc filter. The sample was purified using a preparative reverse phase HPLC-MS [Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (P/N: 00C-4252-U0-AX), (double gradient run from 30% to 99% acetonitrile in water for 15 min (no modifier)] to give (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazole -1-yl]-20-hydroxy-12,12-dimethyl-2λ 6 thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7 ,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 254) (20 mg, 75%) as a pale blue-green solid.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 8.24 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.19 (д, J=7.8 Гц, 1H), 6.97 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.89 (д, J=7.8 Гц, 1H), 5.94 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.24 (т, J=6.6 Гц, 2Н), 4.04 (т, J=13.2 Гц, 1H), 3.37-3.32 (м, 1H), 3.14 (дт, J=13.6, 4.4 Гц, 1H), 2.86 (т, J=10.4 Гц, 1H), 2.30-2.13 (м, 1H), 1.88 (к, J=6.7 Гц, 4Н), 1.78-1.66 (м, 2Н), 1.66 (с, 3Н), 1.63-1.60 (м, 1H), 1.60 (с, 3Н), 1.48 (т, J=6.6 Гц, 1H), 1.44-1.33 (м, 1H), 0.92-0.78 (m, 4H), 0.66 (ддд, J=8.7, 4.6, 3.3 Гц, 2Н), 0.56-0.47 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 633,2733, обнаружено 634,4 (М+1)+; время удержания: 1,9 мин (способ ЖХ G). 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.97 ( d, J=8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J=13.2 Hz, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.14 (dt, J=13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.86 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.30-2.13 (m, 1H ), 1.88 (k, J=6.7 Hz, 4H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.48 (t, J=6.6 Hz, 1H), 1.44-1.33 (m, 1H), 0.92-0.78 (m, 4H), 0.66 (ddd, J=8.7, 4.6, 3.3 Hz, 2H), 0.56-0.47 (m, 2H) . MS-ESI m/z calc. 633.2733, detected 634.4 (M+1)+; retention time: 1.9 min (LC method G).

Пример 81: получение (148)-20-гидрокси-12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропоксu}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тuа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацuкло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 255)Example 81: Preparation of (148)-20-hydroxy-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -tua -3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 255)

Стадия 1: трет-бутил (48)-4-[3-[[3-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 1: tert-butyl (48)-4-[3-[[3-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

К перемешиваемому раствору 2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,3849 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) добавляли карбонилдиимидазол (68 мг, 0,4194 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 2 ч. В эту реакцию добавляли раствор трет-бутил (4S)-4-[3[(3-бензилокси-6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (180 мг, 0,3470 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (200 мкл, 1,337 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и воде (10 мл), иTo a stirred solution of 2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (150 mg, 0.3849 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (3 ml ) carbonyldiimidazole (68 mg, 0.4194 mmol) was added and stirring was continued at ambient temperature under nitrogen for 2 hours. A solution of tert-butyl (4S)-4-[3[(3-benzyloxy-6) was added to this reaction -sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (180 mg, 0.3470 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1 ml), then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec -7-ene (200 µl, 1.337 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 15 hours. Volatiles were removed under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (20 ml) and water (10 ml), and

- 306 044967 смесь медленно подкисляли хлористоводородной кислотой (1,5 мл, 1,0 М, 1,500 ммоль) примерно до рН 4,0. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (градиент этилацетата в гексане от 0% до 70% в течение 35 мин) для получения трет-бутил (4S)4-[3-[[3-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-[3- [ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилата (170 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 889,3211, обнаружено 890,5 (М+1)+; время удержания: 2,32 мин (способ ЖХ G).- 306 044967 the mixture was slowly acidified with hydrochloric acid (1.5 ml, 1.0 M, 1,500 mmol) to approximately pH 4.0. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 ml). The combined organic phases were washed with brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by silica gel chromatography (0% to 70% ethyl acetate in hexane gradient over 35 min) to give tert-butyl (4S)4-[3-[[3-benzyloxy-6-[[2-chloro-6 -[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidin-1-carboxylate (170 mg, 22%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 889.3211, detected 890.5 (M+1)+; retention time: 2.32 min (LC method G).

Стадия 2: N-[[5-бензилокси-6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2пиридил] сульфонил] -2-хлор-6-[3-[3-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамид (трифторацетатная соль)Step 2: N-[[5-benzyloxy-6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-[3 -[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carboxamide (trifluoroacetate salt)

К перемешанному раствору трет-бутил (4S)-4-[3-[[3-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (80 мг, 0,08985 ммоль) в безводном метиленхлориде (2,0 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (350 мкл, 4,543 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Оранжевый раствор перемешивали в течение 1 ч., а затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол (20 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении досуха. Процесс повторяли еще раз для удаления остаточной трифторуксусной кислоты и, наконец, сушили in vacuo в течение 2 ч для получения неочищенного N-[[5бензилокси-6-[3-[(3S)-5,5-дuметuлпирролидuн-3-ил]пропuламuно]-2-nuрuдил]сульфонил]-2-хлор-6-[3-[3[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соль трифторацетата) (81 мг, 100%). Материал переносили непосредственно на следующую стадию без какой-либо очистки. МС-ИЭР m/z расч. 789,2687, обнаружено 790,5 (М+1)+; время удержания: 1,9 мин (способ ЖХ В).To a stirred solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[[3-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1- yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (80 mg, 0.08985 mmol) in anhydrous methylene chloride (2.0 ml) and trifluoroacetic acid was added ( 350 µl, 4.543 mmol) at ambient temperature under nitrogen atmosphere. The orange solution was stirred for 1 hour and then the volatiles were removed under reduced pressure. Toluene (20 ml) was added to the residue and then concentrated to dryness under reduced pressure. The process was repeated once more to remove residual trifluoroacetic acid and finally dried in vacuo for 2 hours to obtain crude N-[[5benzyloxy-6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino ]-2-nurudyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-[3[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (81 mg, 100 %). The material was carried directly to the next stage without any purification. MS-ESI m/z calc. 789.2687, detected 790.5 (M+1) + ; retention time: 1.9 min (LC method B).

Стадия 3: (14S)-20-(бензилокси)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}1Н-nuразол-1-uл)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-nентаазатетрацuкло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трионStep 3: (14S)-20-(benzyloxy)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}1H-nurazol-1-ul)-2λ 6 -thia -3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione

Во флакон на 20 мл загружали N-[[5-бензилокси-6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)πроπиламино]2-пиридил]сульфонил]-2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксамид (трифторацетатная соль) (80 мг, 0,08846 ммоль), карбонат калия (75 мг, 0,5427 ммоль), фторид цезия (27 мг, 0,1777 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (5 мл) в указанном порядке. Сосуд продували потоком азота в течение 2 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 160°С в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды, и гетерогенную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл) и подкисляли хлористоводородной кислотой (1,5 мл, 1,0 М, 1,500 ммоль). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%-10% метанол в градиенте дихлорметана в течение 30 мин), получая (14S)-20-(бензилокси)12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]проnокси}-1H-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (55 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 753,29205, обнаружено 754,5 (М+1)+; время удержания: 2,11 мин (способ ЖХ G).N-[[5-benzyloxy-6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]2-pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-[3] was loaded into a 20 ml bottle -[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (80 mg, 0.08846 mmol), potassium carbonate (75 mg, 0.5427 mmol), cesium fluoride (27 mg, 0.1777 mmol) and anhydrous dimethyl sulfoxide (5 ml) in that order. The vessel was purged with a stream of nitrogen for 2 minutes, capped and stirred at 160°C for 15 hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature and the heterogeneous mixture was diluted with ethyl acetate (30 ml) and water (20 ml) and acidified with hydrochloric acid (1.5 ml, 1.0 M, 1,500 mmol). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude residue was purified by silica gel chromatography (0%-10% methanol in dichloromethane gradient over 30 min) to give (14S)-20-(benzyloxy)12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-( trifluoromethyl)cyclopropyl]pronoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7, 9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (55 mg, 82%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 753.29205, detected 754.5 (M+1) + ; retention time: 2.11 min (LC method G).

Стадия 4: (148)-20-гидрокси-12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нπиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 255)Step 4: (148)-20-hydroxy-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hπyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 255)

К перемешиваемому раствору (14S)-20-(бензилокси)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1- 307 044967 (трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (42 мг,To a stirred solution of (14S)-20-(benzyloxy)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1- 307 044967 (trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)- 2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4 -trione (42 mg,

0,05572 ммоль) в безводном метаноле (5 мл) добавляли 10% Pd на угле (влажный, Degussa) (8 мг, 0,007517 ммоль) в атмосфере азота. Гетерогенную смесь перемешивали в атмосфере водорода (из баллона) в течение 2,5 ч при температуре окружающей среды. Баллон с водородом удаляли, колбу продували азотом и черную гетерогенную реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и фильтровали через дисковый фильтр для шприца Whatman из ПТФЭ 0,45 мкм. Образец очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС[колонка Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), (прогон с двойным градиентом от 30% до 99% ацетонитрила в воде в течение 15 мин (без модификатора)]с получением (14S)-20-гидрокси-12,12-диметил-8(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 255) (27 мг, 72%) в виде бледно-сине-зеленого твердого вещества.0.05572 mmol) in anhydrous methanol (5 ml) was added 10% Pd on carbon (wet, Degussa) (8 mg, 0.007517 mmol) under nitrogen atmosphere. The heterogeneous mixture was stirred in a hydrogen atmosphere (from a balloon) for 2.5 hours at ambient temperature. The hydrogen balloon was removed, the flask was purged with nitrogen, and the black heterogeneous reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 ml) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disc filter. The sample was purified using a preparative reverse phase HPLC-MS [Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (P/N: 00C-4252-U0-AX), (double gradient run from 30% to 99% acetonitrile in water for 15 min (no modifier)] to give (14S)-20-hydroxy-12,12-dimethyl-8(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1H-pyrazol-1-yl)-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23) ,20-hexaene-2,2,4-trione (compound 255) (27 mg, 72%) as a pale blue-green solid.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 8.25 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.19 (д, J=7.8 Гц, 1H), 6.98 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.89 (д, J=7.8 Гц, 1H), 5.97 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.24 (т, J=6.1 Гц, 2Н), 4.03 (т, J=12.8 Гц, 1H), 3.42-3.32 (м, 1H), 3.14 (дт, J=13.9, 4.4 Гц, 1H), 2.85 (с, 1H), 2.32-2.09 (м, 1H), 1.99-1.83 (m, 4Н), 1.80-1.74 (м, 2Н), 1.74-1.66 (м, 2Н), 1.66 (с, 3Н), 1.63-1.60 (м, 1H), 1.59 (с, 3Н), 1.40 (дд, J=13.3, 10.1 Гц, 1H), 0.98-0.92 (м, 2Н), 0.69 (ддд, J=6.0, 4.2, 3.0 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 663,24506, обнаружено 664,4 (М+1)+; время удержания: 1,7 мин (способ ЖХ G). 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.25 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.03 (t , J=12.8 Hz, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.14 (dt, J=13.9, 4.4 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.32-2.09 (m, 1H), 1.99- 1.83 (m, 4H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.40 ( dd, J=13.3, 10.1 Hz, 1H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.69 (ddd, J=6.0, 4.2, 3.0 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 663.24506, detected 664.4 (M+1)+; retention time: 1.7 min (LC method G).

Пример 82: получение (14S)-8-(3-гидрокси-1H-пиразол-1-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 256)Example 82: Preparation of (14S)-8-(3-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05 ,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 256)

Стадия 1: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]pyrazol1-yl]pyridin- 3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate

2-Хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (200 мг, 0,5717 ммоль) и карбонилдиимидазол (116 мг, 0,7154 ммоль) (свежеперекристаллизованный из тетрагидрофурана, промытый холодным эфиром и высушенный в высоком вакууме) объединяли в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (275 мг, 0,6666 ммоль) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (500 мкл, 3,343 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[(2,2,3,3тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (172 мг, 40%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 743,3232, обнаружено 744,45 (М+1)+; время удержания: 0,97 мин (способ ЖХ А).2-Chloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (200 mg, 0.5717 mmol) and carbonyldiimidazole (116 mg, 0.7154 mmol) (freshly recrystallized from tetrahydrofuran, washed with cold ether and dried in high vacuum) were combined in tetrahydrofuran (2 ml) and stirred for 2 hours at room temperature. Then tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (275 mg, 0.6666 mmol) was added, followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (500 μL, 3.343 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. The resulting brown residue was purified by silica gel column chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl(4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3- [(2,2,3,3tetramethylcyclopropyl)methoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (172 mg, 40%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 743.3232, detected 744.45 (M+1) + ; retention time: 0.97 min (LC method A).

Стадия 2: (14S)-8-(3-гидрокси-1H-πиразол-1-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 256)Step 2: (14S)-8-(3-hydroxy-1H-πyrazol-1-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05, 10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 256)

Раствор трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклоnроnил)метокси]nиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилатаA solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclononyl)methoxy]nirazol-1yl]pyridin-3- carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

- 308 044967 (172 мг, 0,2311 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и трифторуксусной кислоте (500 мкл, 6,534 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители удаляли, а остаток растворяли в этилацетате. Промывали 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, органический слой собирали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде (10 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (115 мг, 0,7571 ммоль) и карбонат калия (107 мг, 0,7742 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, и к фильтрату добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный коричневый остаток очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием колонки Luna Ci8 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), и двойной градиент от 30% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил. Скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С) с получением (14S)8-(3-гидрокси-1 H-пиразол-1 -ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 256) (19,5 мг, 17%) в виде грязно-белого твердого вещества.- 308 044967 (172 mg, 0.2311 mmol) in dichloromethane (1.5 ml) and trifluoroacetic acid (500 μl, 6.534 mmol) were stirred at room temperature for 4 hours. The solvents were removed and the residue was dissolved in ethyl acetate. Wash with 2 ml saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the organic layer is collected and the solvent is removed in vacuo. The residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (10 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (115 mg, 0.7571 mmol) and potassium carbonate (107 mg, 0.7742 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 150°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through celite. and a saturated ammonium chloride solution was added to the filtrate. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting brown residue was purified by reverse phase HPLC-MS using a Luna C i8 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (art. no.: 00C-4252-U0-AX) and a double gradient of 30 % to 99% of mobile phase B within 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile. Flow rate=50 ml/min, injection volume=950 µl and column temperature=25 °C) to obtain (14S)8-(3-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111, 14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 256) (19.5 mg, 17%) as dirty white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 12.58 (с, 1H), 10.63 (с, 1H), 8.22 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.87 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.65 (с, 1H), 7.13 (д, J=6.9 Гц, 1H), 6.94 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.79 (с, 1H), 6.00 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.02 (д, J=12.8 Гц, 1H), 3.27 (д, J=5.2 Гц, 1H), 3.04 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.90-2.73 (m, 0Н), 2.18 (д, J=4.1 Гц, 1H), 1.95 (дд, J=11.7, 5.2 Гц, 1H), 1.86 (s, 0Н), 1.70 (с, 3Н), 1.66 (д, J=13.3 Гц, 5Н), 1.61 (с, 3Н), 1.49-1.36 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 497,1845, обнаружено 498,33 (М+1)+; время удержания: 1,47 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-yb) δ 12.58 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.13 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.00 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.90-2.73 (m, 0H), 2.18 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 1.95 (dd, J=11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.86 (s, 0H), 1.70 (s, 3H), 1.66 (d, J=13.3 Hz, 5H), 1.61 (s, 3H), 1.49-1.36 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 497.1845, detected 498.33 (M+1)+; retention time: 1.47 min (LC method B).

Пример 83: получение (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-2-гидроксиэтокси)-1H-пиразол1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 257)Example 83: Preparation of (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2-hydroxyethoxy)-1H-pyrazol1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (connection 257)

Стадия 1: трет-бутил-3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-оксоэтокси)пиразол-1-карбоксилат о IStep 1: tert-butyl-3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-oxoethoxy)pyrazole-1-carboxylate o I

Раствор н-BuLi (16 мл 2,5 М в гексане, 40,000 ммоль) добавляли к раствору диизопропиламина (4,0432 г, 5,6 мл, 39,957 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), который предварительно охлаждали до 30°С (колба 1). Смесь перемешивали в течение 20 мин на бане с ледяной водой перед охлаждением до 78°С. В отдельной колбе растворяли этилдиспиро[2.0.2.1]гептан-7-карбоксилат (1,66 г, 9,9869 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана. Добавляли хлор(иод)метан (8,8112 г, 3,7 мл, 48,956 ммоль) и раствор охлаждали до -78°С в баллоне с азотом (колба 2). Содержимое колбы 1 переносили через канюлю в течение ~ 15 мин (очень быстро по каплям) в колбу 2. Полученную смесь дополнительно перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По каплям добавляли смесь уксусной кислоты/тетрагидрофурана (15 мл/15 мл). Баню с сухим льдом удаляли и смеси позволяли нагреться до ~ 0°С. Затем его распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой еще раз промывали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и конценA solution of n-BuLi (16 ml of 2.5 M in hexane, 40,000 mmol) was added to a solution of diisopropylamine (4.0432 g, 5.6 ml, 39,957 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml), which was pre-cooled to 30°C ( flask 1). The mixture was stirred for 20 minutes in an ice water bath before cooling to 78°C. In a separate flask, ethyldispiro[2.0.2.1]heptane-7-carboxylate (1.66 g, 9.9869 mmol) was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran. Chloro(iodo)methane (8.8112 g, 3.7 mL, 48.956 mmol) was added and the solution was cooled to -78°C in a nitrogen cylinder (flask 2). The contents of flask 1 were transferred through the cannula over ~15 min (very quickly dropwise) into flask 2. The resulting mixture was further stirred at -78°C for 1 hour. A mixture of acetic acid/tetrahydrofuran (15 ml/15 ml) was added dropwise. . The dry ice bath was removed and the mixture was allowed to warm to ~0°C. It was then partitioned between water and ethyl acetate. The layers were separated and the aqueous layer was washed again with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated

- 309 044967 трировали. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре. Добавляли трет-бутил-3-гидроксипиразол-1-карбоксилат (810 мг, 4,3976 ммоль), затем карбонат калия (1,25 г, 9,0445 ммоль) и йодид калия (62 мг, 0,3735 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 48 ч. Затем его охлаждали до комнатной температуры и разбавляли смесью этилацетат/вода (по 30 мл каждого). Слои разделяли, и водный слой еще раз экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 5% до 40% этилацетата в гексане. Был получен желаемый продукт (менее полярный изомер) трет-бутил-3-(2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-оксоэтокси)пиразол-1-карбоксилат (620 мг, 47%) в виде белого твердого вещества.- 309 044967 triaged. The residue was dissolved in N,N-dimethylformamide (15 ml) at room temperature. Tert-butyl 3-hydroxypyrazole-1-carboxylate (810 mg, 4.3976 mmol) was added, followed by potassium carbonate (1.25 g, 9.0445 mmol) and potassium iodide (62 mg, 0.3735 mmol). The mixture was stirred at 60°C for 48 hours. It was then cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate/water (30 ml each). The layers were separated, and the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate (20 ml). The combined organic layers were washed with water (20 ml), brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 5% to 40% ethyl acetate in hexane. The desired product (less polar isomer) tert-butyl 3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-oxoethoxy)pyrazole-1-carboxylate (620 mg, 47%) was obtained as a white solid.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 7.85 (с, 1H), 5.96 (с, 1H), 4.95 (с, 2Н), 2.62 (с, 1H), 1.60 (s 9H), 1.34-1.16 (м, 2Н), 1.14-0.63 (m, 6Н).МС-ИЭР m/z расч. 318.158, найдено 319.5 (М+1)+; Время удержания: 3.59 мин (способ ЖХ Р). 1 H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 7.85 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.62 (s, 1H), 1.60 (s 9H), 1.34-1.16 ( m, 2H), 1.14-0.63 (m, 6H). MS-ESI m/z calc. 318.158, found 319.5 (M+1)+; Retention time: 3.59 min (LC method R).

Стадия 2: трет-бутил-3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-гидроксиэтокси)пиразол-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-hydroxyethoxy)pyrazole-1-carboxylate

трет-бутил-3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-оксоэтокси)пиразол-1-карбоксилат (620 мг, 1,7527 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и смесь охлаждали в ванне с ледяной водой. Добавляли боргидрид натрия (66,309 мг, 0,0702 мл, 1,7176 ммоль). Через 5 мин добавляли метанол (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем гасили насыщенным водным хлоридом аммония и распределяли между этилацетатом и водой (по 20 мл каждого). Слои разделяли, и органический слой фильтровали через подушку безводного сульфата натрия и концентрировали. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки, трет-бутил-3-(2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-гидроксиэтокси)пиразол-1-карбоксилат (600 мг, 91%). МС-ИЭР m/z расч. 320,1736, обнаружено 321,3 (М+1)+; время удержания: 3,44 мин (способ ЖХ Р).tert-butyl-3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-oxoethoxy)pyrazole-1-carboxylate (620 mg, 1.7527 mmol) was dissolved in ethanol (10 ml) and the mixture was cooled in ice water bath. Sodium borohydride (66.309 mg, 0.0702 mL, 1.7176 mmol) was added. After 5 min, methanol (0.5 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then quenched with saturated aqueous ammonium chloride and partitioned between ethyl acetate and water (20 ml each). The layers were separated and the organic layer was filtered through a pad of anhydrous sodium sulfate and concentrated. The crude material was used in the next step without further purification, tert-butyl 3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-hydroxyethoxy)pyrazole-1-carboxylate (600 mg, 91%). MS-ESI m/z calc. 320.1736, detected 321.3 (M+1) + ; retention time: 3.44 min (LC method P).

Стадия 3: трет-бутuл-[1-дисnиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-(1H-nuразол-3-uлокси)этокси]дuметuлсиланStep 3: tert-butyl-[1-disiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-(1H-nurazol-3-uloxy)ethoxy]dimethylsilane

трет-бутил-3 -(2-диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7 -ил-2-гидроксиэтокси)пиразол-1 -карбоксилат (300 мг, 0,8896 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивали в бане с ледяной водой под баллоном с азотом. Добавляли 2,6-лутидин (686,96 мг, 0,75 мл, 6,3469 ммоль), а затем TBДMCOTf (1,2408 г, 1,1 мл, 4,6001 ммоль). Смесь перемешивали 30 мин. Добавляли еще 2,6-лутидин (551 мг, 0,6 мл, 5 ммоль), а затем ТВДМСОТГ (1,2408 г, 1,1 мл, 4,6001 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч. Затем его разбавляли дихлорметаном (40 мл) и обрабатывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (30 мл). Слои разделяли, и слой дихлорметана сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 30% этилацетата в гексане, чтобы получить трет-бутuл-[1-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-uл-2-(1H-nиразол-3илокси) этокси]диметилсилан (300 мг, 81%) в виде бесцветного масла. МС-ИЭР m/z расч. 334,2077, обнаружено 335,6 (М+1)+; время удержания: 4,55 мин (способ ЖХ Р).tert-butyl-3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-hydroxyethoxy)pyrazole-1-carboxylate (300 mg, 0.8896 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and the mixture was stirred in ice water bath under a nitrogen cylinder. 2,6-lutidine (686.96 mg, 0.75 mL, 6.3469 mmol) was added followed by TBDMCOTf (1.2408 g, 1.1 mL, 4.6001 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes. More 2,6-lutidine (551 mg, 0.6 mL, 5 mmol) was added, followed by TVDMSOTG (1.2408 g, 1.1 mL, 4.6001 mmol). The mixture was stirred for 12 hours. It was then diluted with dichloromethane (40 ml) and treated with saturated aqueous sodium bicarbonate (30 ml). The layers were separated and the dichloromethane layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 30% ethyl acetate in hexane to give tert-butyl-[1-dispiro[2.0.2.1]heptane-7-ul-2-(1H-nirazol-3yloxy)ethoxy] dimethylsilane (300 mg, 81%) as a colorless oil. MS-ESI m/z calc. 334.2077, detected 335.6 (M+1) + ; retention time: 4.55 min (LC method R).

Стадия 4: трет-бутил-6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтокси] пиразол-1 -ил] -2-хлор-пиридин-3 -карбоксилатStep 4: tert-butyl-6-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy]pyrazol-1 -yl]-2-chloro-pyridine -3-carboxylate

трет-Бутил-[ 1 -диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-ил-2-( 1 Н-пиразол-3-илокси)этокси]диметилсилан (300 мг, 0,8071 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (8 мл) при комнатной температуре. Добавляли третбутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (210 мг, 0,8464 ммоль), затем карбонат калия (138 мг, 0,9985 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (18 мг, 0,1605 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли этилацетат (~ 25 мл), а затем воду (~ 20 мл). Слои разделяли, и водный слой еще раз экстрагировали (~ 20 мл) этилацетатом. Объединенные органические слои концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-10% этилацетата в гексане, с получением трет-бутил-6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7- 310 044967 илэтокси]пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3-карбоксилат (490 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.tert-Butyl-[1-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-(1H-pyrazol-3-yloxy)ethoxy]dimethylsilane (300 mg, 0.8071 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (8 ml) at room temperature. Tert-butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (210 mg, 0.8464 mmol) was added, followed by potassium carbonate (138 mg, 0.9985 mmol) and 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (18 mg, 0 ,1605 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Ethyl acetate (~25 ml) was added followed by water (~20 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted again (~20 ml) with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0-10% ethyl acetate in hexane to give tert-butyl-6-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-dispiro [2.0.2.1]heptane-7- 310 044967 ylethoxy]pyrazol-1-yl]-2-chloropyridine-3-carboxylate (490 mg, 100%) as a white solid.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 8,35 (дд, J=2,8, 0,9 Гц, 1H), 8,19 (дд, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 5,93 (дд, J=2,9, 0,9 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=5,5, 0,9 Гц, 2Н), 4,01-3,80 (м, 1H), 1,78-1,43 (м, 13Н), 1,38-1,16 (м, 4Н), 1,15-0,45 (м, 22Н), 0,20-0,01 (м, 6Н). 1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 8.35 (dd, J=2.8, 0.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H ), 7.68 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 5.93 (dd, J=2.9, 0.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 5.5, 0.9 Hz, 2H), 4.01-3.80 (m, 1H), 1.78-1.43 (m, 13H), 1.38-1.16 (m, 4H) , 1.15-0.45 (m, 22H), 0.20-0.01 (m, 6H).

Стадия 5: 6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси]пиразол-1ил] -2-хлорпиридин-3-карбоновая кислотаStep 5: 6-[3-[2-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy]pyrazol-1yl]-2-chloropyridine-3-carboxylic acid

трет-Бутил 6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси]пиразол-1ил]-2-хлорпиридин-3-карбоксилат (200 мг, 0,3296 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл) и охлаждали на бане с ледяной водой. Добавляли триэтиламин (200,11 мг, 0,2756 мл, 1,9776 ммоль), а затем TBДMCOTf (609,88 мг, 2,3072 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и разбавляли дихлорметаном (10 мл). Добавляли воду (~ 10 мл) и слои разделяли. Слой дихлорметана концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0%-10% метанола/дихлорметана, с получением 6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтокси]пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоту (50 мг, 22%).tert-Butyl 6-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy]pyrazol-1yl]-2-chloropyridine-3-carboxylate (200 mg, 0.3296 mmol) was dissolved in dichloromethane (4 ml) and cooled in an ice water bath. Triethylamine (200.11 mg, 0.2756 mL, 1.9776 mmol) was added followed by TBDMCOTf (609.88 mg, 2.3072 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 5 hours and diluted with dichloromethane (10 ml). Water (~10 ml) was added and the layers were separated. The dichloromethane layer was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography using a 0%-10% methanol/dichloromethane gradient to give 6-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7ylethoxy]pyrazol-1-yl]-2-chloropyridine-3-carboxylic acid (50 mg, 22%).

Ή ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 8.49-8.17 (м, 2Н), 7.70 (д, J=8.4 Гц, 1H), 5.94 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.16 (д, J=5.4 Гц, 2Н), 3.89 (дт, J=8.6, 5.4 Гц, 1H), 1.65 (т, J=7.6 Гц, 1H), 1.12-0.41 (m, 19Н), 0.06 (д, J=2.2 Гц, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 489,1851, обнаружено 490,7 (М+1)+; время удержания: 4,53 мин (способ ЖХ P).Ή NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 8.49-8.17 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.89 (dt, J=8.6, 5.4 Hz, 1H), 1.65 (t, J=7.6 Hz, 1H), 1.12-0.41 (m, 19H), 0.06 (d, J=2.2 Hz, 6H). MS-ESI m/z calc. 489.1851, detected 490.7 (M+1)+; retention time: 4.53 min (LC method P).

Стадия 6: трет-бутил-(4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси]пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 6: tert-butyl-(4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2dispiro[2.0.2.1]heptane-7 -ylethoxy]pyrazol-1-yl]-2-chloropyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси]пиразол-1-ил]-2хлорпиридин-3-карбоновую кислоту (750 мг, 1,5304 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре под баллоном с азотом. Добавляли карбонилдиимидазол (345 мг, 2,0851 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. В отдельную колбу отвешивали и добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1карбоксилат (695 мг, 1,6847 ммоль) и тетрагидрофуран (5 мл), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (249,90 мг, 0,25 мл, 1,6087 ммоль). Затем смесь активированной кислоты переносили в раствор 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена с помощью пипетки. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем смесь концентрировали, переносили в этилацетат (~ 30 мл) и промывали солевым раствором. Органическую фракцию сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента 25-80% этилацетата в гексанах, что дает трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси] пиразол-1 -ил] -2-хлорпиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (500 мг, 35%) в виде масла. МС-ИЭР m/z расч. 883,3889, обнаружено 884,8 (М+1)+; время удержания: 5,39 мин (способ ЖХ Р).6-[3-[2-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy]pyrazol-1-yl]-2chloropyridin-3-carboxylic acid (750 mg, 1.5304 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) at room temperature under a nitrogen balloon. Carbonyldiimidazole (345 mg, 2.0851 mmol) was added in one portion. The reaction mixture was stirred for 4 hours. Tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1carboxylate was added to a separate flask. 695 mg, 1.6847 mmol) and tetrahydrofuran (5 ml), followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (249.90 mg, 0.25 ml, 1.6087 mmol). The activated acid mixture was then transferred into a solution of 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene using a pipette. The resulting mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The mixture was then concentrated, taken up in ethyl acetate (~30 ml) and washed with brine. The organic fraction was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated. Purify by chromatography on silica gel using a gradient of 25-80% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl) silyl]oxy-2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy]pyrazol-1-yl]-2-chloropyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (500 mg, 35%) as an oil. MS-ESI m/z calc. 883.3889, detected 884.8 (M+1) + ; retention time: 5.39 min (LC method P).

Стадия 7: 6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси]пиразол-1ил]-2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3карбоксамидStep 7: 6-[3-[2-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy]pyrazol-1yl]-2-chloro-N-[[6 -[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3carboxamide

трет-Бутил (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтокси] пиразол-1 -ил] -2-хлорпиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (500 мг, 0,5370 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл) и охлаждали на бане с ледяной водой. Добавляли триэтиламин (232,32 мг, 0,3200 мл, 2,2500 ммоль), а затем поtert-Butyl (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy]pyrazole -1-yl]-2-chloropyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (500 mg, 0.5370 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 ml) and cooled in an ice water bath. Triethylamine (232.32 mg, 0.3200 mL, 2.2500 mmol) was added, followed by

- 311 044967 каплям добавляли ТВДMCOTf (1,1510 г, 1,0000 мл, 4,2672 ммоль). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, а затем разбавляли дихлорметаном (~ 20 мл) и гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-5% метанола в дихлорметане с получением 6-[3-[2-[третбутил(диметил)силил]окси-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси]пиразол-1-ил]-2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамида (310 мг, 70%). МС-ИЭР m/z расч. 783,3365, обнаружено 785,0 (М+1)+; время удержания: 3,29 мин (способ ЖХ Р).- 311 044967 drops were added TVDMCOTf (1.1510 g, 1.0000 ml, 4.2672 mmol). The mixture was then stirred at room temperature for 15 h and then diluted with dichloromethane (~20 ml) and quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0-5% methanol in dichloromethane to give 6-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy]pyrazol- 1-yl]-2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (310 mg, 70 %). MS-ESI m/z calc. 783.3365, detected 785.0 (M+1)+; retention time: 3.29 min (LC method P).

Стадия 8: (14S)-8-(3-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)оkси]-2-{дисnиро[2.0.2.1]геnтан-7-ил}этокси}1H-пиразол-1-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиα-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракозα1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трионStep 8: (14S)-8-(3-{2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-2-{disniro[2.0.2.1]gentan-7-yl}ethoxy}1H-pyrazol-1-yl)- 12,12-dimethyl-2λ 6 -thiα-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracoseα1 (23),5,7,9,19,21-hexaene-2, 2,4-trione

6-[3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси]пиразол-1-ил]-2-хлорN-[[6-[3-[(3S)-5,5 -диметилпирролидин-3 -ил] пропиламино]-2-пиридил] сульфонил] пиридин-3 карбоксамид (310 мг, 0,3952 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (40 мл). Добавляли карбонат калия (329 мг, 2,3805 ммоль), а затем молекулярные сита (0,3952 ммоль). Смесь дегазировали и защищали под баллоном азота. Затем его нагревали на масляной бане при 140°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли солевым раствором (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью короткого слоя силикагеля, элюируя этилацетатом, с получением (14S)-8-(3-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-{дисπиро[2.0.2.1]геπтан-7ил}этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (170 мг, 55%) (170 мг, 55%).6-[3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy]pyrazol-1-yl]-2-chloroN-[[6-[3 -[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3 carboxamide (310 mg, 0.3952 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (40 ml). Potassium carbonate (329 mg, 2.3805 mmol) was added followed by molecular sieves (0.3952 mmol). The mixture was degassed and protected under a nitrogen cylinder. It was then heated in an oil bath at 140°C for 12 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with brine (20 ml) and extracted with dichloromethane (2x20 ml). The solvent was removed and the residue was purified with a short pad of silica gel, eluting with ethyl acetate, to give (14S)-8-(3-{2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-2-{dispyro[2.0.2.1]hetan-7yl} ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) ,5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (170 mg, 55%) (170 mg, 55%).

Ή ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.08 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.67-7.42 (m,2R), 7.33 -7.19 (с, 1H), 6.57 (д, J=7.7 Гц, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.69 (с, 1H), 4.17 (д, J=5.4 Гц, 2Н),4.02-3.73 (м, 2Н), 3.54 -2.88 (m, 3Н), 2.61 (м, 1H), 2.05 (м, 1H), 1.77 -1.40 (m, 8Н), 1.26 (s, 6H),1.11-0.45 (m, 17Н), 0.08 (2s, 6H). МС-ИЭР m/z расч. 747.3598, найдено 748.8 (М+1)+; Время удержания: 4.9 мин (способ ЖХ Р).Ή NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67-7.42 (m,2R), 7.33 -7.19 (s, 1H), 6.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.17 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.02-3.73 (m, 2H), 3.54 -2.88 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.77 -1.40 (m, 8H), 1.26 (s, 6H), 1.11-0.45 (m, 17H), 0.08 ( 2s, 6H). MS-ESI m/z calc. 747.3598, found 748.8 (M+1) + ; Retention time: 4.9 min (LC method R).

Стадия 9: (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-2-гидроксиэтокси)-1 H-пиразол-1 -ил]-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (соединение 257)Step 9: (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2-hydroxyethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (connection 257)

(14S)-8-(3-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси}-1H-пиразол1 -ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (170 мг, 0,2273 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в пластиковой бутылке и охлаждали на бане с ледяной водой. Добавляли 70% фтороводород-пиридин (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и снова охлаждали на бане с ледяной водой. Добавляли еще одну порцию 70% -ного фтористого водорода-пиридина (~ 0,5 мл) и смесь перемешивали 10 мин, удаляя баню с ледяной водой. Добавляли третью порцию 70% мас./мас. фторида водорода с пиридином (~ 0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем ее разбавляли этилацетатом (30 мл) и солевым раствором (20 мл). Слои разделяли и органические слои концентрировали под вакуумом. Ближе к концу удаления растворителя наблюдался белый осадок. Остаток обрабатывали смесью этилацетата и воды (по 30 мл каждого) и оставляли при комнатной температуре на ~ 2 часа. Слои разделяли, органический слой концентрировали, а остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-5% метанола в дихлорметане, с получением (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-2гидроксиэтокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 257) (63 мг, 44%).(14S)-8-(3-{2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]-2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy}-1H-pyrazol1 -yl)-12,12- dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4- trione (170 mg, 0.2273 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) in a plastic bottle and cooled in an ice water bath. 70% hydrogen fluoride-pyridine (0.5 ml) was added. The mixture was stirred for 10 min at room temperature and cooled again in an ice water bath. Another portion of 70% hydrogen fluoride-pyridine (~0.5 ml) was added and the mixture was stirred for 10 min, removing the ice water bath. A third portion of 70% w/w was added. hydrogen fluoride with pyridine (~0.5 ml) and the mixture was stirred for 10 minutes. It was then diluted with ethyl acetate (30 ml) and saline (20 ml). The layers were separated and the organic layers were concentrated in vacuo. Toward the end of solvent removal, a white precipitate was observed. The residue was treated with a mixture of ethyl acetate and water (30 ml each) and left at room temperature for ~2 hours. The layers were separated, the organic layer was concentrated, and the residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0-5% methanol in dichloromethane to give (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl }-2hydroxyethoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22) ,5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 257) (63 mg, 44%).

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.03 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.65-7.36 (м, 2Н),7.18 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.55 (д, J=8.0 Гц, 1H), 5.94 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.71 (s,lH),4.38-4.03 (m, 3Н), 4.03-3.70 (м, 2Н), 3.33 (т, J=8.8 Гц, 1H), 3.25-2.89 (м, 2Н), 2.56 (с, 2Н),2.05 (с, 2Н), 1.62 (m, 6H, overlapping with water peak), 1.38 -1.16 (m, 4H), 1.08 (дд, J=8.6, 4.1 Гц, 1H), 1.04-0.76 (m, 5H), 0.67 (д, J=12.8 Гц, 4Н). МС-ИЭР m/z расч. 633,2733, обнаружено 634,4 (М+1)+; время удержания: 2,87 мин (способ ЖХ R). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65-7.36 (m, 2H), 7.18 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.71 (s,lH),4.38-4.03 (m, 3H), 4.03-3.70 ( m, 2H), 3.33 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.25-2.89 (m, 2H), 2.56 (s, 2H),2.05 (s, 2H), 1.62 (m, 6H, overlapping with water peak ), 1.38 -1.16 (m, 4H), 1.08 (dd, J=8.6, 4.1 Hz, 1H), 1.04-0.76 (m, 5H), 0.67 (d, J=12.8 Hz, 4H). MS-ESI m/z calc. 633.2733, detected 634.4 (M+1) + ; retention time: 2.87 min (LC method R).

- 312 044967- 312 044967

Пример 84: получение (14S)-8-(3-{2-гидрокси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Hпиразол-1-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 259)Example 84: Preparation of (14S)-8-(3-{2-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione ( connection 259)

Стадия 1: диметил {2-оксо-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропилиден}-λ6-сульфанонStep 1: Dimethyl {2-oxo-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propylidene}-λ 6 -sulfanone

В реакционный сосуд добавляли 2-[1-(трифторметил)циклопропил]уксусную кислоту (3,0 г, 17,85 ммоль) и растворяли в дихлорметане (30 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли N, Nдиметилформамид (50 мкл, 0,6457 ммоль) и оксалилхлорид (1,9 мл, 21,78 ммоль). Полученную реакционную смесь сначала перемешивали в течение 2 ч при 0°С, позволяя нагреться до комнатной температуры в течение этого периода. Затем летучие вещества удаляли с помощью роторного испарителя (вакуум установлен на 100 мбар, водяная баня при 20°С) с получением желаемого чистого хлорангидрида кислоты. Раствор хлорангидрида использовали напрямую без дополнительной очистки. В отдельном сосуде добавляли иодид триметилсульфоксония (12,2 г, 55,44 ммоль) и растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). Добавляли трет-бутоксид калия (6,2 г, 55,25 ммоль) в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли хлорангидрид, полученный выше, в виде раствора в тетрагидрофуране (30 мл), поддерживая температуру ниже 5°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К смеси добавляли целит, затем фильтровали через целит (промывание твердых веществ этилацетатом и концентрирование летучих веществ путем роторного испарения). Полученную смесь промывали водой в делительной воронке и экстрагировали этил ацетатом (2x100 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением диметил ({2-оксо-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропилиден})-λ6-сульфанона (1,9 г, 44%) в виде масла.2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetic acid (3.0 g, 17.85 mmol) was added to the reaction vessel and dissolved in dichloromethane (30 ml). The mixture was cooled to 0°C and N, Ndimethylformamide (50 μl, 0.6457 mmol) and oxalyl chloride (1.9 ml, 21.78 mmol) were added. The resulting reaction mixture was first stirred for 2 hours at 0°C, allowing it to warm to room temperature during this period. The volatiles were then removed using a rotary evaporator (vacuum set at 100 mbar, water bath at 20° C.) to obtain the desired pure acid chloride. The acid chloride solution was used directly without further purification. In a separate vessel, trimethylsulfoxonium iodide (12.2 g, 55.44 mmol) was added and dissolved in tetrahydrofuran (30 ml). Potassium tert-butoxide (6.2 g, 55.25 mmol) was added as a 1 M solution in tetrahydrofuran and the resulting mixture was refluxed for 2 hours. The mixture was cooled to 0° C. and the acid chloride obtained above was added to as a solution in tetrahydrofuran (30 ml), maintaining the temperature below 5°C. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour. Celite was added to the mixture, then filtered through celite (washing solids with ethyl acetate and concentrating volatiles by rotary evaporation). The resulting mixture was washed with water in a separatory funnel and extracted with ethyl acetate (2x100 ml). The combined ethyl acetate layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give dimethyl ({2-oxo-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propylidene})-λ 6 -sulfanone (1.9 g, 44 %) in the form of oil.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.39 (s, 6H), 2.99 (с, 1H), 2.40 (с, 2Н), 1.01 (д, J=2.0 Гц, 2Н), 0.940.81 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 242.05884, найдено 243.2 (М+1)+; Время удержания: 0.72 мин (способ ЖХ Е).Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.39 (s, 6H), 2.99 (s, 1H), 2.40 (s, 2H), 1.01 (d, J=2.0 Hz, 2H), 0.940.81 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 242.05884, found 243.2 (M+1)+; Retention time: 0.72 min (LC method E).

Стадия 2: 1-хлор-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-2-онStep 2: 1-chloro-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-2-one

В круглодонную колбу на 100 мл добавляли в атмосфере азота диметил({2-оксо-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропилиден})-λ6-сульфанон (1,9 г, 7,843 ммоль), растворенный в сухом тетрагидрофуране (16,0 мл), и затем добавляли хлористоводородную кислоту (4M в диоксане) (2,5 мл 4 М, 10,00 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме (130 мбар и водяная баня при 20°С) и полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой, затем добавляли немного солевого раствора и разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме (100 мбар, водяная баня при 30°С) с получением 1-хлор-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропан2-она (1,57 г, 100%) в виде оранжевого масла.Dimethyl({2-oxo-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propylidene})-λ 6 -sulfanone (1.9 g, 7.843 mmol) dissolved in dry tetrahydrofuran (16) was added to a 100 mL round bottom flask under nitrogen atmosphere. .0 ml), and then hydrochloric acid (4M in dioxane) (2.5 ml 4M, 10.00 mmol) was added. The resulting mixture was heated to 60° C. and stirred for 3 hours. The solvent was evaporated in vacuo (130 mbar and water bath at 20° C.) and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate and water, then a little brine was added and the layers were separated. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo (100 mbar, water bath at 30°C) to give 1-chloro-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan2-one (1.57 g, 100%) as orange oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3,70 (с, 2Н), 2,04 (с, 2Н), 1,17-1,05 (м, 2Н), 0,85 (тт, J=3,8, 2,8, 2,2 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.70 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.17-1.05 (m, 2H), 0.85 (tm, J= 3.8, 2.8, 2.2 Hz, 2H).

Стадия 3: трет-бутил 3-[2-оксо-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-карбоксилатStep 3: tert-butyl 3-[2-oxo-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1-carboxylate

- 313 044967- 313 044967

В колбу на 100 мл, заполненную азотом, добавляли трет-бутил-3-гидроксипиразол-1-карбоксилат (1,20 г, 6,515 ммоль), карбонат калия (1,81 г, 13,10 ммоль) и йодид натрия (11 мг, 0,07339 ммоль), растворенный в N,N-диметилформамиде (15 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем добавляли 1хлор-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-2-он (1,57 г, 7,827 ммоль) в виде раствора в N,Nдиметилформамиде (10 мл). Полученную смесь нагревали при 65°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный солевой раствор. Материал экстрагировали этилацетатом (2x150 мл), объединяли органические слои, промывали водой (2x150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Оранжевый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 60% этилацетата в гексанах, с получением трет-бутил-3-[2-оксо-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-карбоксилат (700 мг, 31%) в виде светло-желтого масла.To a 100 mL flask filled with nitrogen, add tert-butyl 3-hydroxypyrazole-1-carboxylate (1.20 g, 6.515 mmol), potassium carbonate (1.81 g, 13.10 mmol) and sodium iodide (11 mg , 0.07339 mmol), dissolved in N,N-dimethylformamide (15 ml). The mixture was stirred for 5 min and then 1-chloro-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-2-one (1.57 g, 7.827 mmol) was added as a solution in N,Ndimethylformamide (10 ml). The resulting mixture was heated at 65°C for 16 hours. The reaction mixture was poured into saturated saline solution. The material was extracted with ethyl acetate (2x150 ml), the organic layers were combined, washed with water (2x150 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The orange residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 60% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-3-[2-oxo-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1-carboxylate ( 700 mg, 31%) as a light yellow oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.86 (д, J=2.8 Гц, 1H), 5.96 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.93 (с, 2Н), 2.77 (с, 2Н), 1.60 (с, 9Н), 1.15-1.07 (м, 2Н), 0.91-0.86 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 348.1297, найдено 349.2 (М+1)+; Время удержания: 1.73 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.60 (s, 9H), 1.15-1.07 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 348.1297, found 349.2 (M+1) + ; Retention time: 1.73 min (LC method E).

Стадия 4: 1-(1 Н-пиразол-3 -илокси)-3 - [ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропан-2-онStep 4: 1-(1H-pyrazol-3-yloxy)-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-2-one

трет-бутил-3-[2-оксо-3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1раствору карбоксилата (700 мг, 2,010 ммоль) в дихлорметане (14 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,1 мл, 40,24 ммоль) и смесь перемешивали 1 час. Растворитель удаляли, полученное масло упаривали и сушили в вакууме, получая светло-желтое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в этилацетате, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и разделяли слои. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(1Hпиразол-3-илокси)-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-2-она (498 мг, 100%). МС-ИЭР m/z расч. 248,07726, обнаружено 249,2 (М+1)+; Время удержания: 1,11 мин (способ ЖХ Е).tert-butyl-3-[2-oxo-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1 to a solution of carboxylate (700 mg, 2.010 mmol) in dichloromethane (14 ml) was added trifluoroacetic acid (3.1 ml, 40 .24 mmol) and the mixture was stirred for 1 hour. The solvent was removed and the resulting oil was evaporated and dried in vacuo to give a light yellow solid. The solid was dissolved in ethyl acetate, saturated aqueous sodium bicarbonate was added and the layers were separated. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 1-(1Hpyrazol-3-yloxy)-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-2-one (498 mg, 100%). MS-ESI m/z calc. 248.07726, detected 249.2 (M+1)+; Retention time: 1.11 min (LC method E).

Стадия 5: трет-бутил 2-хлор-6-[3-[2-оксо-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксилатStep 5: tert-butyl 2-chloro-6-[3-[2-oxo-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylate

трет-Бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (497 мг, 2,003 ммоль), 1-(1Н-пиразол-3-илокси)-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропан-2-он (498 мг 2,006 ммоль) и карбонат калия (625 мг, 4,522 ммоль) объединяли в безводном диметилсульфоксиде (14 мл). Добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (45 мг, 0,4012 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (16 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (3x50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Оранжевый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 60% этилацетата в гексанах, с получением светло-желтого масла, которое затем сушили в вакууме, получая трет-бутил-2-хлор-6-[3-[2-оксо-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (500 мг, 54%).tert-Butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (497 mg, 2.003 mmol), 1-(1H-pyrazol-3-yloxy)-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-2-one (498 mg 2.006 mmol) and potassium carbonate (625 mg, 4.522 mmol) were combined in anhydrous dimethyl sulfoxide (14 ml). 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane (45 mg, 0.4012 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (16 ml) and stirred for 15 minutes. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water (3x50 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The orange residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 60% ethyl acetate in hexanes to give a light yellow oil, which was then dried in vacuo to give tert-butyl-2-chloro-6-[3-[2- oxo-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate (500 mg, 54%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.38 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.18 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.59 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.04 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.87 (с, 2Н), 2.79 (с, 2Н), 1.62 (s, 10H), 1.14-1.09 (м, 2Н), 0.85 (дд, J=3.0, 1.7 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 459.11728, найдено 460.2 (М+1)+; Время удержания: 2.21 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.38 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.04 ( d, J=2.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.62 (s, 10H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.85 (dd, J=3.0, 1.7 Hz , 2H). MS-ESI m/z calc. 459.11728, found 460.2 (M+1) + ; Retention time: 2.21 min (LC method E).

Стадия 6: 2-хлор-6-[3-[2-оксо-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновая кислотаStep 6: 2-chloro-6-[3-[2-oxo-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid

трет-Бутил-2-хлор-6-[3-[2-оксо-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксилат (500 мг, 1,087 ммоль) растворяли в дихлорметане. (11 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. К смеси медленно добавляли хлористоводородную кислоту (1,5 мл 4M в диоксане, 6.000 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительно хлористоводородную кислоту (5,5tert-Butyl-2-chloro-6-[3-[2-oxo-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine 3-carboxylate (500 mg, 1.087 mmol) was dissolved in dichloromethane. (11 ml) and cooled to 0°C in an ice bath. Hydrochloric acid (1.5 ml 4M in dioxane, 6,000 mmol) was slowly added to the mixture and the mixture was stirred at 0°C for 1 hour. Additional hydrochloric acid (5.5

- 314 044967 мл 4M в диоксане, 22,00 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем 2 часа при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество хлористоводородной кислоты (5,435 мл 4M в диоксане, 21,74 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до белого твердого вещества, которое затем суспендировали в диэтиловом эфире, фильтровали и снова суспендировали в диэтиловом эфире. Твердое вещество собирали фильтрованием под вакуумом и сушили под вакуумом в течение 20 часов с получением 2-хлор6-[3-[2-оксо-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (237,5 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 403,05466, обнаружено 404,2 (М+1)+; Время удержания: 1,59 мин (способ ЖХ Е).- 314 044967 ml 4M in dioxane, 22.00 mmol) and stirred for 30 minutes at 0°C, then 2 hours at room temperature. Additional hydrochloric acid (5.435 mL 4M in dioxane, 21.74 mmol) was added and stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to a white solid, which was then suspended in diethyl ether, filtered and resuspended in diethyl ether. The solid was collected by vacuum filtration and dried under vacuum for 20 hours to give 2-chloro6-[3-[2-oxo-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3- carboxylic acid (237.5 mg, 54%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 403.05466, detected 404.2 (M+1)+; Retention time: 1.59 min (LC method E).

Стадия 7: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-оксо-3-[1-(трифторметил)циклоnроnил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 7: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-oxo-3-[1-(trifluoromethyl)cyclonronyl]propoxy]pyrazole-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3- [2-оксо-3 - [ 1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоновую кислоту (166 мг, 0,4112 ммоль) и карбонилдиимидазол (75 мг, 0,4625 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (4,0 мл) и перемешивали в течение 110 мин при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2 -пиридил)амино]пропил] пирролидин-1 карбоксилат (187 мг, 0,4533 ммоль) с последующим добавлением безводного 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (160 мкл, 1,070 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата, а затем на второй колонке с силикагелем, используя градиент от 100% дихлорметана до 15% метанола в дихлорметане, чтобы получить трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-оксо-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (173,7 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 797,25854, обнаружено 798,2 (М+1)+; Время удержания: 2,21 мин (способ ЖХ Е).2-Chloro-6-[3-[2-oxo-3 - [1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carboxylic acid (166 mg, 0.4112 mmol) and carbonyldiimidazole (75 mg, 0.4625 mmol) were combined in tetrahydrofuran (4.0 ml) and stirred for 110 min at room temperature. Then tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1 carboxylate (187 mg, 0.4533 mmol) was added followed by anhydrous 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (160 μL, 1.070 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then with brine . The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, evaporated and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate, followed by a second silica gel column using a gradient of 100% dichloromethane to 15% methanol in dichloromethane to prepare tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-oxo-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl ]pyridine-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (173.7 mg, 53%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 797.25854, detected 798.2 (M+1) + ; Retention time: 2.21 min (LC method E).

Стадия 8: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-гидрокси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 8: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

К перемешиваемому раствору трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-оксо-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (80 мг, 0,1002 ммоль) в метаноле (1,25 мл) в атмосфере азота и добавляли боргидрид натрия (10 мг, 0,2643 ммоль), порциями, чтобы контролировать значительное вскипание. После завершения добавления (которое заняло 1 мин) реакционная смесь представляет собой раствор. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, затем разбавляли этилацетатом и промывали водой (2x20 мл), а затем солевым раствором (1 х). Органический слой затем отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток сушили в вакууме, получая трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-гидрокси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (80 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 799,2742, обнаружено 800,3 (М+1)+;To a stirred solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-oxo-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (80 mg, 0.1002 mmol) in methanol (1.25 ml) under nitrogen and added sodium borohydride (10 mg, 0.2643 mmol), in portions to control significant boiling. Once the addition is complete (which took 1 min), the reaction mixture is a solution. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator, then diluted with ethyl acetate and washed with water (2x20 ml) and then brine (1x). The organic layer was then separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dried in vacuo to give tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy] pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (80 mg, 100%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 799.2742, detected 800.3 (M+1) + ;

Время удержания: 2,15 мин (способ ЖХ Е).Retention time: 2.15 min (LC method E).

Стадия 9: (14S)-8-(3- {2-гидрокси-3-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1 H-пиразол-1 -ил)12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 259)Step 9: (14S)-8-(3- {2-hydroxy-3-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)12,12-dimethyl-2λ 6 -thia- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (connection 259)

- 315 044967- 315 044967

В колбу, содержащую трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлоp-6-[3-[2-гидpокси-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (80 мг, 0,09996 ммоль), добавляли дихлорметан (2,5 мл) и хлористоводородную кислоту (500 мкл 4M в диоксане, 2,000 ммоль). После 90 мин перемешивания смесь упаривали досуха, затем разбавляли эфиром (5 мл) и повторно концентрировали на роторном испарителе. Затем остаток разбавляли эфиром (5 мл) и снова концентрировали на роторном испарителе. Сушили в вакууме в течение ночи до остатка, который объединяли с карбонатом калия (139 мг, 1,006 ммоль), молекулярными ситами 3 А и диметилсульфоксидом (3,5 мл) во флаконе, продували азотом, закрывали крышкой, нагревали до 155°С и перемешивали в течение 4 ч. Охлаждали до комнатной температуры и смесь фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали водой (2x20 мл), а затем солевым раствором. Органический слой дополнительно промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением (14S)-8-(3-{2-гидpокси-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 259) (27,91 мг, 42%) в виде не совсем белого твердого вещества.Into a flask containing tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-hydroxy-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (80 mg, 0.09996 mmol), dichloromethane (2.5 ml) and hydrochloric acid ( 500 µl 4M in dioxane, 2,000 mmol). After stirring for 90 min, the mixture was evaporated to dryness, then diluted with ether (5 ml) and re-concentrated on a rotary evaporator. The residue was then diluted with ether (5 ml) and concentrated again on a rotary evaporator. Dry in vacuo overnight to a residue, which is combined with potassium carbonate (139 mg, 1.006 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (3.5 ml) in a vial, purged with nitrogen, capped, heated to 155°C and stirred for 4 hours. Cool to room temperature and the mixture was filtered, diluted with ethyl acetate and washed with water (2x20 ml) and then with brine. The organic layer was further washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give (14S)-8-(3-{2-hydroxy-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol- 1 -yl)-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5(10),6,8, 19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 259) (27.91 mg, 42%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.49 (с, 1H), 8.22 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.99 (с, 1H), 6.92 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.13 (д, J=2.8 Гц, 1H), 5.03 (с, 1H), 4.10 (дд, J=4.9, 2.4 Гц, 2Н), 3.97 (д, J=4.7 Гц, 2Н), 3.16 (с, 1H), 2.95 (д, J=13.4 Гц, 1H), 2.73-2.65 (м, 1H), 2.47-2.29 (м, 1H), 2.13 (с, 1H), 1.98 (дд, J=13.7, 3.4 Гц, 1H), 1.86 (дд, J=11.6, 3.6 Гц, 1H), 1.77 (с, 1H), 1.70-1.63 (м, 1H), 1.61 (с, 3Н), 1.57 (д, J=12.4 Гц, 2Н), 1.52 (с, 3Н), 1.37-1.27 (м, 1H), 1.01-0.90 (м, 2Н), 0.90-0.78 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 663,24506, обнаружено 664,4 (М+1)+; время удержания: 1,88 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.49 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5 , 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.10 (dd, J=4.9, 2.4 Hz, 2H), 3.97 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H ), 2.95 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.98 (dd, J=13.7, 3.4 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=11.6, 3.6 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (d, J=12.4 Hz, 2H ), 1.52 (s, 3H), 1.37-1.27 (m, 1H), 1.01-0.90 (m, 2H), 0.90-0.78 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 663.24506, detected 664.4 (M+1)+; retention time: 1.88 min (LC method E).

Пример 85: получение (14S)-8-[3-(2-{диспиpо[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиpазол-1-ил]-22гидрокси-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 260)Example 85: Preparation of (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-22hydroxy-12,12-dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4- Trion (compound 260)

Стадия 1: 2-бром-6-нитропиридин-3-олStep 1: 2-bromo-6-nitropyridin-3-ol

К раствору 2-бромпиридин-3-ола (46 г, 264,38 ммоль) в серной кислоте (230 мл) добавляли азотную кислоту (24,989 г, 17,685 мл, 277,60 ммоль) (70%) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 48 ч, затем выливали в холодную воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (150 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель, от 0% до 20% этилацетата в гептане) сTo a solution of 2-bromopyridin-3-ol (46 g, 264.38 mmol) in sulfuric acid (230 ml) was added nitric acid (24.989 g, 17.685 ml, 277.60 mmol) (70%) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 30 min, then at room temperature for 48 h, then poured into cold water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (2x100 ml). The combined organic layers were washed with water (150 ml) and brine (150 ml), dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography (silica gel, 0% to 20% ethyl acetate in heptane) with

- 316 044967 получением 2-бром-6-нитропиридин-3-ола (9,2 г, 16%) в виде желтого твердого вещества.- 316 044967 obtaining 2-bromo-6-nitropyridin-3-ol (9.2 g, 16%) as a yellow solid.

1H ЯМР (300 МГц, CDClз)δ 8.24 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.54 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.37 (br.s., 1H). МС-ИЭР m/z расч. 217,9327, обнаружено 221,0 (М+1)+; время удержания: 1,492 мин (способ ЖХ N).1H NMR (300 MHz, CDClз)δ 8.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.37 (br.s., 1H). MS-ESI m/z calc. 217.9327, detected 221.0 (M+1)+; retention time: 1.492 min (LC method N).

Стадия 2: 3-бензилокси-2-бром-6-нитропиридинStep 2: 3-benzyloxy-2-bromo-6-nitropyridine

Раствор 2-бром-6-нитропиридин-3-ола (9 г, 41,097 ммоль) в диметилформамиде (60 мл) добавляли по каплям к раствору гидрида натрия (2 г, 50,005 ммоль) при 0°С в диметилформамиде (30 мл). Через 30 мин добавляли бензилбромид (7,4776 г, 5,2 мл, 43,720 ммоль), охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Неочищенную смесь разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x75 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток растирали в смеси этилацетат/гептан (9/1) (50 мл), затем фильтровали и промывали дополнительным количеством этилацетата/гептана (9/1) (50 мл) с получением 3-бензилокси-2-бром-6-нитропиридина (8,7 г, 68%) в виде желтого твердого вещества.A solution of 2-bromo-6-nitropyridin-3-ol (9 g, 41.097 mmol) in dimethylformamide (60 ml) was added dropwise to a solution of sodium hydride (2 g, 50.005 mmol) at 0°C in dimethylformamide (30 ml). After 30 minutes, benzyl bromide (7.4776 g, 5.2 ml, 43.720 mmol) was added, the cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The crude mixture was diluted with water (75 ml) and extracted with ethyl acetate (3x75 ml) . The combined organic layers were washed with water (2x75 ml), brine (100 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The solid residue was triturated in ethyl acetate/heptane (9/1) (50 ml), then filtered and washed with more ethyl acetate/heptane (9/1) (50 ml) to give 3-benzyloxy-2-bromo-6-nitropyridine ( 8.7 g, 68%) as a yellow solid.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.42 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.90 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.30-7.59 (m, 5Н), 5.43 (с, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 307,9797, обнаружено 311,0 (М+1)+; время удержания: 1,956 мин (способ ЖХ S).1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.59 (m, 5H), 5.43 (s, 2H ). MS-ESI m/z calc. 307.9797, detected 311.0 (M+1)+; retention time: 1.956 min (LC method S).

Стадия 3: 2-этилгексил 3-[(3-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфанил]пропаноатStep 3: 2-ethylhexyl 3-[(3-benzyloxy-6-nitro-2-pyridyl)sulfanyl]propanoate

К раствору 3-бензилокси-2-бром-6-нитропиридина (14,5 г, 46,908 ммоль), ксантфоса (1,7 г, 2,9380 ммоль), Pd2(dba)3 (1,35 г, 1,4743 ммоль) в толуоле (300 мл) добавляли 2-этилгексил-3сульфанилпропаноат (11,5 г, 52,666 ммоль) с последующим добавлением N, N-диизопропилэтиламина (12,614 г, 17 мл, 97,599 ммоль). Полученный раствор откачивали и снова заполняли азотом три раза, а затем нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом (75 мл). Объединенные фильтраты концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент этилацетата в гептанах от 0% до 15%) с получением 2-этилгексил-3-[(3-бензилокси-6нитро-2-пиридил)сульфанил]пропаноата (20 г, 95%).To a solution of 3-benzyloxy-2-bromo-6-nitropyridine (14.5 g, 46.908 mmol), xanthos (1.7 g, 2.9380 mmol), Pd 2 (dba) 3 (1.35 g, 1. 4743 mmol) in toluene (300 ml), 2-ethylhexyl-3sulfanylpropanoate (11.5 g, 52.666 mmol) was added followed by N,N-diisopropylethylamine (12.614 g, 17 ml, 97.599 mmol). The resulting solution was evacuated and refilled with nitrogen three times and then refluxed at 110°C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through a pad of celite and washed with ethyl acetate (75 ml). The combined filtrates were concentrated and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (0% to 15% ethyl acetate in heptanes gradient) to give 2-ethylhexyl-3-[(3-benzyloxy-6nitro-2-pyridyl)sulfanyl]propanoate (20 g, 95 %).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.94 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.32-7.51 (m, 5Н), 7.09-7.17 (м, 1H), 5.25 (с, 2Н), 3.97-4.12 (м, 2Н), 3.51 (т, J=6.9 Гц, 2Н), 2.89 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 1.51-1.67 (м, 1H), 1.20-1.43 (m, 8H), 0.810.96 (m, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 446,1875, обнаружено 447,2 (М+1)+; время удержания: 4,181 мин (способ ЖХ Т).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.32-7.51 (m, 5H), 7.09-7.17 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.51 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.89 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.51-1.67 (m, 1H), 1.20-1.43 (m, 8H), 0.810. 96 (m, 6H). MS-ESI m/z calc. 446.1875, detected 447.2 (M+1)+; retention time: 4.181 min (LC T method).

Стадия 4: 2-этилгексил 3-[(3-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пропаноатStep 4: 2-ethylhexyl 3-[(3-benzyloxy-6-nitro-2-pyridyl)sulfonyl]propanoate

М-хлорпербензойную кислоту (21 г, 77% мас./мас. в тетрагидрофуране, 93,703 ммоль) медленно добавляли к раствору 2-этилгексил-3-[(3-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфанил]пропаноата (20 г, 44,787 ммоль) в дихлорметане (400 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при данной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, и смесь промывали 10% раствором тиосульфата натрия (150 мл), 5% раствором бикарбоната натрия (2x100 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-этилгексил-3-[(3-бензилокси-6-нитро-2пиридил)сульфонил]пропаноата (20,5 г, 96%) в виде твердого вещества желтого цвета.M-chloroperbenzoic acid (21 g, 77% w/w in tetrahydrofuran, 93.703 mmol) was slowly added to a solution of 2-ethylhexyl-3-[(3-benzyloxy-6-nitro-2-pyridyl)sulfanyl]propanoate (20 g, 44.787 mmol) in dichloromethane (400 ml) at room temperature. The mixture was stirred at this temperature overnight. The solid was filtered and the mixture was washed with 10% sodium thiosulfate solution (150 ml), 5% sodium bicarbonate solution (2x100 ml), water (100 ml) and saline (100 ml). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 2-ethylhexyl-3-[(3-benzyloxy-6-nitro-2pyridyl)sulfonyl]propanoate (20.5 g, 96%) as a solid. yellow color.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8.39 (д, J=9.1 Гц, 1H), 7.64 (д, J=9.1 Гц, 1H), 7.31-7.52 (m, 5Н), 5.45 (с, 2Н), 4.03 (дд, J=5.7, 2.5 Гц, 2Н), 3.89-4.00 (м, 2Н), 3.04 (т, J=7.5 Гц, 2Н), 1.50-1.66 (м, 1H), 1.22-1.41 (m, 8H), 0.83-0.95 (m, 6H).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.39 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31-7.52 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 4.03 (dd, J=5.7, 2.5 Hz, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 3.04 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.50-1.66 (m, 1H), 1.22-1.41 (m, 8H), 0.83-0.95 (m, 6H).

Стадия 5: 2-этилгексил 3-[(6-амино-3-бензилокси-2-пиридил)сульфонил]пропаноатStep 5: 2-ethylhexyl 3-[(6-amino-3-benzyloxy-2-pyridyl)sulfonyl]propanoate

- 317 044967- 317 044967

К раствору 2-этилгексил-3-[(3-бензилокси-6-нитро-2-пиридил)сульфонил]пропаноата (5 г, 10,448 ммоль) в этаноле (280 мл) и воде (80 мл) добавляли железо (2,4 г, 42,976 ммоль) и хлорид аммония (1,7 г, 31,781 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. Темному раствору давали остыть до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали дихлорметаном (150 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x75 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали растиранием в трет-бутилметиловом эфире (50 мл), суспензию фильтровали и промывали трет-бутилметиловым эфиром (50 мл). Полученное твердое вещество грязно-белого цвета сушили в вакууме в течение ночи, получая 2-этилгексил-3-[(6-амино-3-бензилокси-2пиридил)сульфонил]пропаноат (4,5 г, 96%). МС-ИЭР m/z расч. 448,2032, обнаружено 449,2 (М+1)+; время удержания: 2,35 мин (способ ЖХ I).Iron (2.4 g, 42.976 mmol) and ammonium chloride (1.7 g, 31.781 mmol). The reaction mixture was stirred at 100°C for 1.5 hours. The dark solution was allowed to cool to room temperature, filtered through celite and washed with dichloromethane (150 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product was diluted with water (100 ml) and extracted with dichloromethane (2x75 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by trituration with tert-butyl methyl ether (50 ml), the suspension was filtered and washed with tert-butyl methyl ether (50 ml). The resulting off-white solid was dried in vacuo overnight to give 2-ethylhexyl-3-[(6-amino-3-benzyloxy-2pyridyl)sulfonyl]propanoate (4.5 g, 96%). MS-ESI m/z calc. 448.2032, detected 449.2 (M+1)+; retention time: 2.35 min (LC method I).

Стадия 6: 2-этилгексил 3-[(3-бензилокси-6-фтор-2-пиридил)сульфонил]пропаноатStep 6: 2-ethylhexyl 3-[(3-benzyloxy-6-fluoro-2-pyridyl)sulfonyl]propanoate

ОВп ------* 0Вп 0 0 у)ORP ------* 0Vp 0 0 y)

H2N F H2NF

Раствор 2-этилгексил-3-[(6-амино-3-бензилокси-2-пиридил)сульфонил]пропаноата (4,5 г, 10,032 ммоль) во фтористом водороде с пиридином (55,0 г, 50 мл, 554,96 ммоль) охлаждали до -52°С. Полученный красный раствор обрабатывали нитритом натрия (1,4 г, 20,291 ммоль) и давали ему нагреться до комнатной температуры. Наблюдалось выделение газа, и реакция становилась оранжевой и мутной. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и медленно выливали на лед и воду (50 мл). Смесь нейтрализовали осторожным добавлением водного бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2этилгексил-3-[(3-бензилокси-6-фтор-2-пиридил)сульфонил]пропаноата (4 г, 88%). МС-ИЭР m/z расч. 451,1829, обнаружено 452,2 (М+1)+; время удержания: 2,46 мин (способ ЖХ I).A solution of 2-ethylhexyl-3-[(6-amino-3-benzyloxy-2-pyridyl)sulfonyl]propanoate (4.5 g, 10.032 mmol) in hydrogen fluoride with pyridine (55.0 g, 50 ml, 554.96 mmol) was cooled to -52°C. The resulting red solution was treated with sodium nitrite (1.4 g, 20.291 mmol) and allowed to warm to room temperature. Gas evolution was observed and the reaction became orange and cloudy. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and poured slowly onto ice and water (50 ml). The mixture was neutralized by careful addition of aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 2-ethylhexyl-3-[(3-benzyloxy-6-fluoro-2-pyridyl)sulfonyl]propanoate (4 g, 88%). MS-ESI m/z calc. 451.1829, detected 452.2 (M+1) + ; retention time: 2.46 min (LC method I).

Стадия 7: 3-бензилокси-6-фторпиридин-2-сульфонамидStep 7: 3-benzyloxy-6-fluoropyridine-2-sulfonamide

К раствору 2-этилгексил-3-[(3-бензилокси-6-фтор-2-пиридил)сульфонил]пропаноата (8 г, 17,717 ммоль) в диметилсульфоксиде (48 мл) добавляли 1,8-диазабицикло (5,4,0) ундец-7-ен (5,5550 г, 5,5 мл, 36,489 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре и добавляли раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (10,1 г, 89,307 ммоль) и ацетата натрия (6 г, 73,141 ммоль) в воде (32 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент от 10% до 40% этилацетата в гептане) с получением 3-бензилокси-6-фторпиридин-2-сульфонамида (4,1 г, 82%) в виде грязно-белого твердого вещества.1,8-Diazabicyclo (5,4,0 ) undec-7-ene (5.5550 g, 5.5 ml, 36.489 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature and a solution of hydroxylamine-O-sulfonic acid (10.1 g, 89.307 mmol) and sodium acetate (6 g, 73.141 mmol) in water (32 ml) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature, diluted with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (3x75 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash silica gel chromatography (10% to 40% ethyl acetate in heptane gradient) to give 3-benzyloxy-6-fluoropyridine-2-sulfonamide (4.1 g, 82%) as an off-white solid.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5.38 (с, 2Н), 7.25-7.48 (m, 4Н), 7.49-7.57 (m, 4Н), 7.96 (дд, J=9.0, 6.0 Гц, 1Н); 19F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d6) δ -78.5-78.2 (m, 1F). МС-ИЭР m/z расч. 282,0474, обнаружено 283,1 (М+1)+; время удержания: 2,14 мин (способ ЖХ Н). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.38 (s, 2H), 7.25-7.48 (m, 4H), 7.49-7.57 (m, 4H), 7.96 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1H) ; 19 F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -78.5-78.2 (m, 1F). MS-ESI m/z calc. 282.0474, detected 283.1 (M+1) + ; retention time: 2.14 min (LC method H).

Стадия 8: трет-бутил (4S)-4-[3-[(5-бензилокси-6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 8: tert-butyl (4S)-4-[3-[(5-benzyloxy-6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

ВпОVPO

В ампулу на 20 мл загружали в атмосфере азота трет-бутил (4S)-4-(3-аминопропил)-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (291 мг, 1,135 ммоль), 3-бензилокси-6-фтор-пиридин-2-сульфонамид (321 мг, 1,137 ммоль), безводный диметилсульфоксид (3 мл) и N, N-диизопропилэтиламин (0,3 мл, 1,722 ммоль). Сосуд закрывали крышкой и перемешивали при 85°С в течение 3 ч, затем при 110°С в течение 16 ч, затем при 120°С в течение 29 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), водой (50 мл) и 10% лимонной кислотой (10 мл). Две фазы разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия и растворители выпаривали. Продукт очищали флэш-хроматографиейTert-butyl (4S)-4-(3-aminopropyl)-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (291 mg, 1.135 mmol), 3-benzyloxy-6-fluoro-pyridine-2 was loaded into a 20 ml ampoule under nitrogen atmosphere. -sulfonamide (321 mg, 1.137 mmol), anhydrous dimethyl sulfoxide (3 ml) and N,N-diisopropylethylamine (0.3 ml, 1.722 mmol). The vessel was capped and stirred at 85°C for 3 hours, then at 110°C for 16 hours, then at 120°C for 29 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml), water (50 ml) and 10% citric acid (10 ml). The two phases were separated. The organic phase was washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate and the solvents were evaporated. The product was purified by flash chromatography

- 318 044967 на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0% до 60% в течение 30 мин) в гексанах, получая трет-бутил (4S)-4-[3-[(5-бензилокси-6-сульфамоил-2-пиридил)амино]nроnил]-2,2-диметилnирролидин-1карбоксилат (342 мг, выход 58%, чистота 92%) в виде пенистого твердого вещества.- 318 044967 on silica gel using a gradient of ethyl acetate (0% to 60% over 30 min) in hexanes to give tert-butyl (4S)-4-[3-[(5-benzyloxy-6-sulfamoyl-2-pyridyl )amino]nronyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (342 mg, 58% yield, 92% purity) as a foamy solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.54-7.47 (м, 2Н), 7.44 (д, J=9.0 Гц, 1H), 7.41-7.33 (м, 2Н), 7.33-7.22 (м, 1H), 6.94 (с, 2Н), 6.60 (д, J=8.9 Гц, 1H), 6.49 (т, J=5.5 Гц, 1H), 5.11 (с, 2Н), 3.55 (к, J=8.7 Гц, 1H), 3.273.16 (м, 2Н), 2.79 (к, J=10.1 Гц, 1H), 2.10 (broad s, 1H), 1.93-1.85 (м, 1H), 1.54-1.43 (м, 2Н),1.43-1.37 (m, 15H), 1.24 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 518,2563, обнаружено 519,4 (М+1)+; время удержания: 1,88 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.60 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.49 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.55 (k, J=8.7 Hz, 1H), 3.273.16 (m, 2H), 2.79 (k, J=10.1 Hz, 1H), 2.10 (broad s, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 15H), 1.24 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 518.2563, detected 519.4 (M+1)+; retention time: 1.88 min (LC method B).

Стадия 9: трет-бутил (48)-4-[3-[[5-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 9: tert-butyl (48)-4-[3-[[5-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy)pyrazole-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

В ампулу объемом 20 мл загружали в атмосфере азота 2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,2779 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (2 мл). Добавляли карбонилдиимидазол (45 мг, 0,2775 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли второе количество карбонилдиимидазола (45 мг, 0,2775 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В отдельной колбе на 20 мл раствор трет-бутил (4S)-4-[3-[(5-бензилокси-6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (121 мг, 0,2333 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) был приготовлен в атмосфере азота и впоследствии был добавлен через шприц в раствор активированного эфира. Через шприц добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,18 мл, 1,204 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 17 ч растворители удаляли при пониженном давлении и полученное густое масло обрабатывали этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Медленно добавляли водную хлористоводородную кислоту (250 мкл 6 М, 1500 ммоль) (конечный рН 5) и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания растворителей остаток растворяли в дихлорметане и очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0% до 100% в течение 30 мин) в гексанах, получая трет-бутил (4S)-4-[3-[[5-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1] гептан-7 илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил]сульфамоил]-2-пиридил] амино]пропил] -2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (99 мг, выход 49%, чистота 93%) в виде бесцветной пленки. МС-ИЭР m/z расч. 859,34937, обнаружено 860,5 (М+1)+; время удержания: 1,82 мин (способ ЖХ В).2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (100 mg, 0.2779) was loaded into a 20 ml ampoule under a nitrogen atmosphere mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (2 ml). Carbonyldiimidazole (45 mg, 0.2775 mmol) was added and the mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 4 hours. A second amount of carbonyldiimidazole (45 mg, 0.2775 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. in a separate 20 ml flask a solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[(5-benzyloxy-6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (121 mg, 0. 2333 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1 ml) was prepared under nitrogen atmosphere and subsequently added via syringe to the activated ether solution. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (0.18 mL, 1.204 mmol) was added via syringe and the reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen. After 17 hours, the solvents were removed under reduced pressure and the resulting thick oil was treated with ethyl acetate (25 ml) and water (25 ml). Aqueous hydrochloric acid (250 μl 6 M, 1500 mmol) was added slowly (final pH 5) and the two phases were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30 ml). The combined organic extracts were washed with brine (30 ml) and dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation of the solvents, the residue was dissolved in dichloromethane and purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of ethyl acetate (0% to 100% over 30 min) in hexanes to give tert-butyl (4S)-4-[3-[[5- benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1] heptan-7 ylethoxy)pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl] amino] propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (99 mg, 49% yield, 93% purity) as a colorless film. MS-ESI m/z calc. 859.34937, detected 860.5 (M+1) + ; retention time: 1.82 min (LC method B).

Стадия 10: N-[[3-бензилокси-6-[3-[(3 S)-5,5-диметилпирролидин-3 -ил]пропиламино]-2пиридил]сульфонил] -2-хлор-6-[3 -(2-диспиро[2.0.2.1] гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил]пиридин-3 карбоксамид (трифторацетатная соль).Step 10: N-[[3-Benzyloxy-6-[3-[(3 S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3 -yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3 -( 2-dispiro[2.0.2.1] heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1 -yl]pyridin-3 carboxamide (trifluoroacetate salt).

ВпО ВпОVPO VPO

К раствору трет-бутил (48)-4-[3-[[5-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (99 мг, 0,1151 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и толуоле (0,2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (100 мкл, 1,298 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 23 ч. Растворитель был удален в вакууме с установленной температурой бани 40°С с образованием густого желтого масла. Масло разбавляли толуолом (5 мл) и растворитель удаляли in vacuo при 40°С, обеспечивая N-[[3-бензилокси-6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илетокси)пиразол-1ил]пирид ин-3-карбоксамид (соль трифторацетата) (100 мг, 99%) в виде желтой смолы. МС-ИЭР m/z расч. 759,29694, обнаружено 760,4 (М+1)+; время удержания: 1,9 мин (способ ЖХ В).To a solution of tert-butyl (48)-4-[3-[[5-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy)pyrazol-1- yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (99 mg, 0.1151 mmol) in dichloromethane (0.5 ml) and toluene (0.2 ml) trifluoroacetic acid (100 µl, 1.298 mmol) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 23 hours. The solvent was removed in vacuo with the bath temperature set at 40°C to form a thick yellow oil. The oil was diluted with toluene (5 ml) and the solvent was removed in vacuo at 40°C, providing N-[[3-benzyloxy-6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3yl]propylamino]-2-pyridyl ]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyride in-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (100 mg, 99%) in in the form of a yellow resin. MS-ESI m/z calc. 759.29694, detected 760.4 (M+1) + ; retention time: 1.9 min (LC method B).

Стадия 11: (14S)-22-(бензилокси)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1H-пиразол-1-ил]12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трионStep 11: (14S)-22-(benzyloxy)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]12,12-dimethyl -2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2, 4-trione

- 319 044967- 319 044967

К раствору N-[[3-бензилокси-6-[3-[(3 S)-5,5-диметилпирролидин-3 -ил]пропиламино]-2пиридил] сульфонил] -2-хлор-6-[3 -(2-диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-илетокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамида (трифторацетатная соль) (100 мг, 0,1144 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли карбонат калия (180 мг, 1,302 ммоль). Смесь продували азотом в течение 5 мин. Смесь нагревали при 150°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к воде (8 мл). Смесь осторожно подкисляли водной хлористоводородной кислотой (500 мкл 6 М, 3,000 ммоль) до рН 1, получая пенистую суспензию. Твердое вещество собирали фильтрованием на бумаге. Влажное твердое вещество растворяли в этилацетате и раствор сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали. Растворители удаляли и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент метанола (от 0% до 5% за 30 мин) в дихлорметане, получая (148)-22-(бензилокси)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)1H-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4 трион (31 мг, 37%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 723,3203, обнаружено 724,5 (М+1)+; время удержания: 2,19 мин (способ ЖХ В).To a solution of N-[[3-benzyloxy-6-[3-[(3 S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3 -yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3 -(2 -dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1 -yl]pyridin-3 carboxamide (trifluoroacetate salt) (100 mg, 0.1144 mmol) in NMP (2 ml) was added potassium carbonate (180 mg, 1.302 mmol). The mixture was purged with nitrogen for 5 minutes. The mixture was heated at 150°C for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and added to water (8 ml). The mixture was carefully acidified with aqueous hydrochloric acid (500 μl of 6 M, 3,000 mmol) to pH 1, obtaining a foamy suspension. The solid was collected by paper filtration. The wet solid was dissolved in ethyl acetate and the solution was dried over sodium sulfate, then filtered. Solvents were removed and the residue was purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of methanol (0% to 5% over 30 min) in dichloromethane to give (148)-22-(benzyloxy)-8-[3-(2-{dispiro[ 2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05, 10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (31 mg, 37%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 723.3203, detected 724.5 (M+1)+; retention time: 2.19 min (LC method B).

Стадия 12: (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-22-гидрокси-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (соединение 260)Step 12: (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-22-hydroxy-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (connection 260)

В колбу на 100 мл загружали (14S)-22-(бензилокси)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиα-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (31 мг, 0,04282 ммоль) и метанол (6 мл). Раствор продували азотом. Добавляли 10% палладий на угле (влажный, Degussa, 21 мг, 0,01973 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 3 ч. Раствор продували азотом, разбавляли метанолом и фильтровали через целит. После выпаривания растворителей остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Раствор подвергали микрофильтрации и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C18) с использованием градиента ацетонитрила в воде (от 30% до 99% в течение 15 мин, 950 мкл впрыска, без модификатора). Чистые фракции собирали и растворители удаляли выпариванием. Остаток обрабатывали дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали, получая (148)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-22-гидрокси-12,12-диметил-2λ6-тиα-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 260) (10 мг, 36%) в виде грязно-белого твердого вещества.(14S)-22-(benzyloxy)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)1H-pyrazol-1-yl]-12 was loaded into a 100 ml flask. 12-dimethyl-2λ 6 -thiα-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2 ,2,4-trione (31 mg, 0.04282 mmol) and methanol (6 ml). The solution was purged with nitrogen. 10% palladium on carbon (wet, Degussa, 21 mg, 0.01973 mmol) was added and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (balloon) for 3 hours. The solution was purged with nitrogen, diluted with methanol and filtered through celite. After evaporation of the solvents, the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1 ml). The solution was microfiltered and purified by preparative reverse phase HPLC (C 18 ) using a gradient of acetonitrile in water (30% to 99% over 15 min, 950 μl injection, no modifier). Pure fractions were collected and solvents were removed by evaporation. The residue was treated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated to give (148)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-22-hydroxy-12 ,12-dimethyl-2λ 6 -tiα-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene- 2,2,4-trione (compound 260) (10 mg, 36%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.39 (ушир. с, 1H), 9.07 (ушир. с, 1H, exch.), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.80 (ушир. д, J=8.0 Гц, 1H), 7.20 (ушир. с, 1H), 6.91 (ушир. д, J=8.2 Гц, 1H), 6.69 (ушир. д, J=8.8 Гц, 1H), 6.28 (ушир. с, 1H, exch.), 6.08 (д, J=2.6 Гц, 1H), 4.21 (т, J=6.7 Гц, 2Н), 3.77 (ушир. с, 1H), 3.20 (ушир. с, 1H), 2.96-2.79 (м, 2Н), 2.12 (ушир. с, 1H), 1.91-1.50 (m, 13Н), 1.47 (т, J=6.5 Гц, 1H), 1.42-1.29 (м, 1H), 0.890.78 (m, 4Н), 0.68-0.60 (м, 2Н), 0.53-0.44 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 633,2733, обнаружено 634,3 (М+1)+; время удержания: 2,39 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.39 (b. s, 1H), 9.07 (b. s, 1H, exch.), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.80 (b. d , J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (br. s, 1H), 6.91 (br. d, J=8.2 Hz, 1H), 6.69 (br. d, J=8.8 Hz, 1H), 6.28 (br. s, 1H, exch.), 6.08 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.21 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.77 (br. s, 1H), 3.20 (b. s, 1H), 2.96-2.79 (m, 2H), 2.12 (broad s, 1H), 1.91-1.50 (m, 13H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.42-1.29 (m, 1H), 0.890. 78 (m, 4H), 0.68-0.60 (m, 2H), 0.53-0.44 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 633.2733, detected 634.3 (M+1) + ; retention time: 2.39 min (LC method B).

Пример 86: получение (14S)-22-гидрокси-12,12-диметил-8-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 261)Example 86: Preparation of (14S)-22-hydroxy-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia -3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 261)

- 320 044967- 320 044967

BnOBnO

Стадия 1: трет-бутил (4S)-4-[3-[[5-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклоnроnил]пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 1: tert-butyl (4S)-4-[3-[[5-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclonronyl]propoxy]pyrazole-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

ВпО ВпОVPO VPO

В ампулу объемом 20 мл загружали в атмосфере азота 2-хлор-6-[3-[3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (188 мг, 0,4824 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (3 мл). Добавляли карбонилдиимидазол (75 мг, 0,4625 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли второе количество карбонилдиимидазола (75 мг, 0,4625 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В отдельной колбе на 20 мл раствор трет-бутил (48)-4-[3-[(5-бензилокси-6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (204 мг, 0,3933 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) был приготовлен в атмосфере азота и впоследствии был добавлен через шприц в раствор активированного сложного эфира. Через шприц добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,31 мл, 2,073 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 дней. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученное густое масло обрабатывали этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Медленно добавляли хлористоводородную кислоту (450 мкл 6 М, 2,700 ммоль) (конечный рН 5) и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания растворителей остаток растворяли в дихлорметане и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0% до 100% в течение 30 мин) в гексанах. Продукт элюировали совместно с примесью, которую удалили при второй очистке хроматографией на силикагеле в тех же условиях, что и на первой колонке. Фракции, содержащие ожидаемый материал, объединяли, и растворители выпаривали, получая трет-бутил (4S)-4-[3-[[5бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (109 мг, выход 31%, чистота 86%) в виде грязно-белой пленки. МС-ИЭР m/z расч. 889,3211, обнаружено 890,4 (М+1)+; Время удержания: 2,49 мин (способ ЖХ В).2-chloro-6-[3-[3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (188 mg, 0.4824 mmol) was loaded into a 20 ml ampoule under nitrogen atmosphere ) and anhydrous tetrahydrofuran (3 ml). Carbonyldiimidazole (75 mg, 0.4625 mmol) was added and the mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 4 hours. A second amount of carbonyldiimidazole (75 mg, 0.4625 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. in a separate 20 ml flask a solution of tert-butyl (48)-4-[3-[(5-benzyloxy-6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (204 mg, 0. 3933 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2 ml) was prepared under nitrogen atmosphere and subsequently added via syringe to the activated ester solution. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (0.31 mL, 2.073 mmol) was added via syringe and the reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 5 days. The solvents were removed under reduced pressure and the resulting thick oil was treated with ethyl acetate (50 ml) and water (50 ml). Hydrochloric acid (450 μl 6 M, 2,700 mmol) was added slowly (final pH 5) and the two phases were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30 ml). The combined organic extracts were washed with brine (30 ml) and dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation of the solvents, the residue was dissolved in dichloromethane and purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of ethyl acetate (0% to 100% over 30 min) in hexanes. The product was eluted together with an impurity, which was removed by a second purification by chromatography on silica gel under the same conditions as on the first column. Fractions containing the expected material were combined and the solvents were evaporated, yielding tert-butyl (4S)-4-[3-[[5benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl )cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (109 mg, 31% yield, 86% purity) as off-white film. MS-ESI m/z calc. 889.3211, detected 890.4 (M+1)+; Retention time: 2.49 min (LC method B).

Стадия 2: N-[[3-бензилокси-6-[3-[(3 S)-5,5-диметилпирролидин-3 -ил]пропиламино]-2пиридил] сульфонил] -2-хлор-6-[3-[3-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамид (дитрифторацетатная соль)Step 2: N-[[3-benzyloxy-6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-[ 3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carboxamide (ditrifluoroacetate salt)

К раствору трет-бутил (4S)-4-[3-[[5-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклоnроnил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (109 мг, 0,1224 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и толуоле (0,2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (100 мкл 1,298 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 23 ч. Растворители удаляли in vacuo при температуре бани 40°С. Остаток разбавляли толуолом (5 мл) и растворитель удаляли in vacuo при температуре ванны 40°С. Остаток обра- 321 044967 батывали дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали, получая N-[[3-бензилокси-6-[3-[(3S)5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-хлор-6-[3-[3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (дитрифторацетатная соль) (130 мг, количественный выход) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 789,2687, обнаружено 790,5 (М+1)+; время удержания: 1,85 мин (способ ЖХ В).To a solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[[5-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclononyl]propoxy]pyrazole-1- yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (109 mg, 0.1224 mmol) in dichloromethane (0.5 ml) and toluene (0.2 ml) trifluoroacetic acid (100 μl 1.298 mmol) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 23 hours. Solvents were removed in vacuo at a bath temperature of 40°C. The residue was diluted with toluene (5 ml) and the solvent was removed in vacuo at a bath temperature of 40°C. The residue was treated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated to give N-[[3-benzyloxy-6-[3-[(3S)5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl] -2-chloro-6-[3-[3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (ditrifluoroacetate salt) (130 mg, quantitative yield) as an off-white solid substances. MS-ESI m/z calc. 789.2687, detected 790.5 (M+1)+; retention time: 1.85 min (LC method B).

Стадия 3: (14S)-22-(бензилокси)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси} 1 Н-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трионStep 3: (14S)-22-(benzyloxy)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} 1 H-pyrazol-1 -yl)-2X 6 - thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione

К раствору N-[[3-бензилокси-6- [3-[(3 S)-5,5-диметилпирролидин-3 -ил] пропиламино]-2пиридил]сульфонил]-2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида (дитрифторацетатная соль) (130 мг, 0,1277 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли карбонат калия (230 мг, 1,664 ммоль). Смесь продували азотом в течение 5 мин. Смесь нагревали при 150°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к воде (10 мл). Смесь осторожно подкисляли водной хлористоводородной кислотой (500 мкл 6 М, 3,000 ммоль) до рН 1, получая пенистую суспензию. Твердое вещество собирали фильтрованием на бумаге. Влажное твердое вещество растворяли в этилацетате, раствор сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворители выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент метанола (от 0% до 5% за 30 мин) в дихлорметане, получая (14S)-22-(бензилокси)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси }-1 H-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4 трион (38 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 753,29205, обнаружено 754,5 (М+1)+; время удержания: 2,38 мин (способ ЖХ В).To a solution of N-[[3-benzyloxy-6-[3-[(3 S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-[3 -[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (ditrifluoroacetate salt) (130 mg, 0.1277 mmol) to NMP (3 ml) was added potassium carbonate (230 mg, 1.664 mmol). The mixture was purged with nitrogen for 5 minutes. The mixture was heated at 150°C for 22 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and added to water (10 ml). The mixture was carefully acidified with aqueous hydrochloric acid (500 μl of 6 M, 3,000 mmol) to pH 1, obtaining a foamy suspension. The solid was collected by paper filtration. The wet solid was dissolved in ethyl acetate, the solution was dried over sodium sulfate and filtered. The solvents were evaporated and the residue was purified by flash chromatography on silica gel using a gradient of methanol (0% to 5% over 30 min) in dichloromethane to give (14S)-22-(benzyloxy)-12,12-dimethyl-8-(3- {3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1( 22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4 trione (38 mg, 39%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 753.29205, detected 754.5 (M+1) + ; retention time: 2.38 min (LC method B).

Стадия 4: (14S)-22-гидрокси-12,12-диметил-8-(3-{3-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1Нпиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 261)Step 4: (14S)-22-hydroxy-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1Hpyrazol-1 -yl)-2X 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 261)

В колбу на 100 мл загружали (148)-22-(бензилокси)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 H-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (39 мг,(148)-22-(benzyloxy)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)- was loaded into a 100 ml flask 2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4 -trione (39 mg,

0,05174 ммоль) и метанол (8 мл). Раствор продували азотом. Добавляли 10% палладий на угле (влажный, Degussa, 27 мг, 0,02537 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 4 ч. Раствор продували азотом, разбавляли метанолом и фильтровали через целит. После выпаривания растворителей остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1 мл). Раствор подвергали микрофильтрации и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C18) с использованием градиента ацетонитрила в воде (от 30% до 99% в течение 15 мин, 950 мкл инъекции, без модификатора). Чистые фракции собирали и растворители удаляли выпариванием. Остаток обрабатывали дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали, получая (148)-22-гидрокси-12,12-диметил-8-(3-{3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси} 1 H-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23 -пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 261) (22 мг, 63%) в виде грязно-белого твердого вещества.0.05174 mmol) and methanol (8 ml). The solution was purged with nitrogen. 10% palladium on carbon (wet, Degussa, 27 mg, 0.02537 mmol) was added and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (balloon) for 4 hours. The solution was purged with nitrogen, diluted with methanol and filtered through celite. After evaporation of the solvents, the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1 ml). The solution was microfiltered and purified by preparative reverse phase HPLC (C 18 ) using a gradient of acetonitrile in water (30% to 99% over 15 min, 950 μl injection, no modifier). Pure fractions were collected and solvents were removed by evaporation. The residue was treated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated to give (148)-22-hydroxy-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} 1 H-pyrazol-1 -yl )-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2 ,4-trione (compound 261) (22 mg, 63%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.38 (broad s, 1H), 9.07 (ушир. с, 1H), 8.21 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.79 (ушир. с, 1H), 7.20 (ушир. с, 1H), 6.90 (ушир. с, 1H), 6.68 (ушир. с, 1H), 6.28 (ушир. с, 1H), 6.10 (ушир. с, 1H), 4.20 (т, J=6.2 Гц, 2H), 3.76 (ушир. с, 1H), 3.21 (ушир. с, 1H), 2.98-2.75 (м, 2Н), 2.12 (ушир. с, 1H), 1.93-1.77 (m, 3Н), 1.78-1.66 (m, 3Н), 1.68-1.46 (m, 8H), 1.37 (br m, 2H), 0.95-0.88 (м, 2Н), 0.79-0.68 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 663,24506, обнаружено 664,3 (М+1)+; время удержания: 2,24 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (broad s, 1H), 9.07 (broad s, 1H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.79 (broad s, 1H), 7.20 (broad s, 1H), 6.90 (broad s, 1H), 6.68 (broad s, 1H), 6.28 (broad s, 1H), 6.10 (broad s, 1H), 4.20 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.76 (b.s., 1H), 3.21 (b.s., 1H), 2.98-2.75 (m, 2H), 2.12 (b.s., 1H), 1.93-1.77 (m, 3H) , 1.78-1.66 (m, 3H), 1.68-1.46 (m, 8H), 1.37 (br m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.79-0.68 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 663.24506, detected 664.3 (M+1) + ; retention time: 2.24 min (LC method B).

Пример 87: получение 2-имино-12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23), 5,7,9,19,21гексаен-2,4-диона (пара диастереомеров 1) (соединение 262) и 2-имино-12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23), 5,7,9,19,21-гексаен-2,4-диона (пара диастереомеров 2) (соединение 263)Example 87: Preparation of 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2X 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23), 5,7,9,19,21hexaene-2,4-dione (diastereomer pair 1) (compound 262) and 2-imino -12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1 -yl)-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3 .1.111,14.05,10]tetracose-1 (23), 5,7,9,19,21-hexaene-2,4-dione (diastereomer pair 2) (compound 263)

- 322 044967- 322 044967

Стадия 1: трет-бутил 2,6-дифторпиридин-3-карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,6-difluoropyridine-3-carboxylate

К раствору 2,6-дифторпиридин-3-карбоновой кислоты (10 г, 62,858 ммоль) и BF3-Et2O (0,4 мл, 3,2 ммоль, 0,05 экв.) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) при 0°С медленно добавляли трет-бутил-2,2,2трихлорэтанимидат (10 г, 45,8 ммоль) в течение 10 мин. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. Добавляли еще трет-бутил-2,2,2-трихлорэтанимидат (20 г, 91,5 ммоль) и BF3-Et2O (0,4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем ей давали постоять в течение выходных, а затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 20% этилацетата в гептанах, с получением трет-бутил 2,6-дифторпиридин-3-карбоксилата (12 г, 89%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 215,0758, обнаружено 216,1 (М+1)+; время удержания: 2,13 мин (способ ЖХ I).To a solution of 2,6-difluoropyridine-3-carboxylic acid (10 g, 62.858 mmol) and BF 3 -Et 2 O (0.4 ml, 3.2 mmol, 0.05 eq.) in dry tetrahydrofuran (60 ml) At 0°C, tert-butyl 2,2,2trichloroethanimidate (10 g, 45.8 mmol) was added slowly over 10 min. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere. More tert-butyl-2,2,2-trichloroethanimidate (20 g, 91.5 mmol) and BF 3 -Et 2 O (0.4 ml) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 1 hour. It was then allowed to stand over the weekend and then quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate. The mixture was extracted with ethyl acetate (2x60 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 20% ethyl acetate in heptanes to give tert-butyl 2,6-difluoropyridine-3-carboxylate (12 g, 89%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 215.0758, detected 216.1 (M+1)+; retention time: 2.13 min (LC method I).

Стадия 2: трет-бутил 2-фтор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксилатStep 2: tert-butyl 2-fluoro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine 3-carboxylate

- 323 044967- 323 044967

1,4-Диазабицикло[2.2.2]октан (125 мг, 1,1144 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил 2,6дифторпиридин-3-карбоксилата (1,2 г, 5,5763 ммоль) и 3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1Нпиразола (1,29 г, 5,8585 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли карбонат калия (1,2 г, 8,6827 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (3x30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом этилацетата в гептанах (0-15%), с получением трет-бутил-2-фтор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (1,46 г, выход 63%) в виде белого твердого вещества.1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane (125 mg, 1.1144 mmol) was added to a solution of tert-butyl 2,6-difluoropyridine-3-carboxylate (1.2 g, 5.5763 mmol) and 3-[2- [1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]-1Hpyrazole (1.29 g, 5.8585 mmol). The mixture was stirred for 10 min and potassium carbonate (1.2 g, 8.6827 mmol) was added. The mixture was stirred at 20°C under nitrogen atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with water (3x30 ml), brine (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of ethyl acetate in heptanes (0-15%), to give tert-butyl-2-fluoro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl ]pyridine-3-carboxylate (1.46 g, 63% yield) as a white solid.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0.71-0.78 (м, 2Н), 1.01-1.05 (м, 2Н), 1.60 (с, 9Н), 2.10 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 4.41 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 5.95 (д, J=2.9Гц, 1H), 7.63 (дд, J=8.2, 1.2Гц, 1H), 8.29 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.32-8.38 (м, 1H). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -69,9 (с, 3F), -62,4 (д, J=9,2 Гц, 1F). МС-ИЭР m/z расч. 415,1519, обнаружено 416,2 (М+1)+; время удержания: 2,69 мин (способ ЖХ U).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.71-0.78 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 2H), 1.60 (s, 9H), 2.10 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.41 (t , J=7.1 Hz, 2H), 5.95 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.2, 1.2Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.32-8.38 (m, 1H). 19 F NMR (282 MHz, CDCl 3 ) δ -69.9 (s, 3F), -62.4 (d, J=9.2 Hz, 1F). MS-ESI m/z calc. 415.1519, detected 416.2 (M+1)+; retention time: 2.69 min (LC method U).

Стадия 3: 2-фтор-6-[3-[2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3 карбоновая кислотаStep 3: 2-fluoro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carboxylic acid

Трифторуксусную кислоту (3 мл) добавляли к раствору трет-бутил-2-фтор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (1,46 г, 3,5148 ммоль) в дихлорметане (12 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили под вакуумом с получением 2-фтор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,26 г, 100%) в виде белого твердого вещества.Trifluoroacetic acid (3 ml) was added to a solution of tert-butyl-2-fluoro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate (1.46 g , 3.5148 mmol) in dichloromethane (12 ml). The mixture was stirred at 40°C for 4 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure and dried under vacuum to give 2-fluoro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl] pyridine-3-carboxylic acid (1.26 g, 100%) as a white solid.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0.84-.091 (м, 2Н), 0.93-0.99 (м, 2Н), 2.09 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.35 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 6.21 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.67 (д, J=9.3 Гц, 1H), 8.42 (д, J=3.1 Гц, 1H), 8.50 (дд, J=9.3, 8.5 Гц, 1H), 13.48 (br.s., 1H). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -68,38 (с, 3F), -63,25 (д, J=9,5 Гц, 1F). MC-ИЭР m/z расч. 359,0893, обнаружено 360,1 (М+1)+; время удержания: 2,19 мин (способ ЖХ I).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.84-.091 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 2.09 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=9.3, 8.5 Hz, 1H), 13.48 (br.s., 1H). 19 F NMR (282 MHz, CDCl 3 ) δ -68.38 (s, 3F), -63.25 (d, J=9.5 Hz, 1F). MC-ESI m/z calc. 359.0893, detected 360.1 (M+1)+; retention time: 2.19 min (LC method I).

Стадия 4: 2-фтор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамидStep 4: 2-fluoro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide

К суспензии 2-фтор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновой кислоты (1,26 г, 3,5071 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли одну каплю N, Nдиметилформамида (0,015 мл) с последующим добавлением по каплям оксалилхлорида (625,65 мг, 0,43 мл, 4,9293 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч до прекращения выделения пузырьков. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество белого цвета растворяли в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли к смеси 28% водного гидроксида аммония (10 мл) и тетрагидрофурана (5 мл), которую охлаждали на бане с ледяной водой. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-фтор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (1,3 г, количественный выход) в виде белого твердого вещества.To a suspension of 2-fluoro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylic acid (1.26 g, 3.5071 mmol) in dichloromethane (20 ml ) one drop of N,Ndimethylformamide (0.015 mL) was added followed by dropwise addition of oxalyl chloride (625.65 mg, 0.43 mL, 4.9293 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours until the formation of bubbles stopped. The solvent was removed under reduced pressure. The resulting white solid was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) and added to a mixture of 28% aqueous ammonium hydroxide (10 ml) and tetrahydrofuran (5 ml), which was cooled in an ice water bath. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 1 hour and then diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with water (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-fluoro-6-[3 -[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (1.3 g, quantitative yield) as a white solid.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0.70-0.79 (м, 2Н), 0.99-1.08 (м, 2Н), 2.10 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 4.42 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 5.80 (br.s, 1H), 5.97 (д, J=2.9 Гц, 1H), 6.61-6.71 (м, 1H), 7.74 (дд, J=8.3, 2.0 Гц, 1H), 8.28 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.62 (дд, J=9.8, 8.3 Гц, 1H). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -69,86 (с, 3F), -65,44 (т, J=8,8 Гц, 1F).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.70-0.79 (m, 2H), 0.99-1.08 (m, 2H), 2.10 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.42 (t, J=7.1 Hz, 2H ), 5.80 (br.s, 1H), 5.97 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.61-6.71 (m, 1H), 7.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=9.8, 8.3 Hz, 1H). 19 F NMR (282 MHz, CDCl 3 ) δ -69.86 (s, 3F), -65.44 (t, J=8.8 Hz, 1F).

- 324 044967- 324 044967

МС-ИЭР m/z расч. 358,1053, обнаружено 359,1 (М+1)+; время удержания: 2,08 мин (способ ЖХ I).MS-ESI m/z calc. 358.1053, detected 359.1 (M+1)+; retention time: 2.08 min (LC method I).

Стадия 5: 2-трет-бутилсульфанил-6-фторпиридинStep 5: 2-tert-butylsulfanyl-6-fluoropyridine

2-метилпропан-2-тиол (9,0400 г, 11,3 мл, 100,24 ммоль) был добавлен к суспензии гидрида натрия (4,8 г, 120 ммоль, 60% в масле, промытой 20 мл безводного эфира) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при 0°С. Серую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли 2,6-дифторпиридин (10 мл, 110,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь охлаждали на бане с ледяной водой и затем гасили водой. Полученную смесь разбавляли этилацетатом (60 мл), промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2трет-бутилсульфанил-6-фтор-пиридин (22 г, выход 96%, чистота 81%) в виде бледно-желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.2-Methylpropane-2-thiol (9.0400 g, 11.3 mL, 100.24 mmol) was added to a suspension of sodium hydride (4.8 g, 120 mmol, 60% in oil, washed with 20 mL anhydrous ether) in anhydrous tetrahydrofuran (200 ml) at 0°C. The gray suspension was stirred at room temperature for 30 min, then 2,6-difluoropyridine (10 ml, 110.3 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was then cooled in an ice water bath and then quenched with water. The resulting mixture was diluted with ethyl acetate (60 ml), washed with water (20 ml), brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2t-butylsulfanyl-6-fluoro-pyridine (22 g, yield 96%, purity 81%) as a pale yellow oil, which was used directly in the next step.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1.55 (s, 9 Н), 6.64 (ддд, J=8.1, 2.9, 0.5 Гц, 1Н), 7.12 (дд, J=7.6, 2.2, 0.5 Гц, 1Н), 7.57 (к, J=8.0 Гц, 1Н). МС-ИЭР m/z расч. 185,0674, обнаружено 186,1 (М+1)+; Время удержания: 2,21 мин (способ ЖХ I).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.55 (s, 9 H), 6.64 (ddd, J=8.1, 2.9, 0.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=7.6, 2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.57 (k, J=8.0 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 185.0674, detected 186.1 (M+1)+; Retention time: 2.21 min (LC method I).

Стадия 6: 6-фторпиридин-2-тиолStep 6: 6-fluoropyridine-2-thiol

При комнатной температуре (около 20°С) 100 мл (100 ммоль) 1 М раствора трибромида бора в дихлорметане по каплям добавляли к раствору 2-трет-бутилсульфанил-6-фторпиридина (22 г, чистота 81%., 96.188 ммоль) в 150 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Еще добавляли трибромид бора (50,00 мл 1M в дихлорметане, 50 ммоль). Через 10 мин реакционную смесь разбавляли 100 мл дихлорметана, промывали водой (2x100 мл), энергично встряхивали до получения двух прозрачных фаз, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 6-фторпиридина-2-тиола (28 г, выход 100%, чистота 45%) в виде желтого масла.At room temperature (about 20°C), 100 ml (100 mmol) of a 1 M solution of boron tribromide in dichloromethane was added dropwise to a solution of 2-tert-butylsulfanyl-6-fluoropyridine (22 g, purity 81%., 96.188 mmol) in 150 ml dichloromethane. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Boron tribromide (50.00 ml of 1M in dichloromethane, 50 mmol) was also added. After 10 min, the reaction mixture was diluted with 100 ml dichloromethane, washed with water (2x100 ml), shaken vigorously to obtain two clear phases, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 6-fluoropyridine-2-thiol (28 g, yield 100%, purity 45%) as a yellow oil.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6.65 (дд, J=8.1, 2.5 Гц, 1H), 7.07 (дд, J=7.6, 2.2Гц, 1H), 7.60 (к, J=7.9 Гц, 1H). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -66,78 (с, 1F).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.65 (dd, J=8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.6, 2.2Hz, 1H), 7.60 (k, J=7.9 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl 3 ) δ -66.78 (s, 1F).

Стадия 7: 2-фтор-6-[(6-фтор-2-пиридил)дисульфанил]пиридинStep 7: 2-fluoro-6-[(6-fluoro-2-pyridyl)disulfanyl]pyridine

Бром (17,063 г, 5,5 мл, 106,77 ммоль) медленно добавляли к раствору 6-фторпиридин-2-тиола (28 г, чистота 45%, 97,557 ммоль) в этиловом эфире (160 мл) при комнатной температуре до получения чисто оранжевого цвета. Добавление прекращали, и реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали смесью 1:1 насыщенного бикарбоната натрия и 10% раствора тиосульфата натрия, солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом этилацетата в гептанах (0-20%), с получением 2-фтор-6-[(6-фтор-2пиридил)дисульфанил]пиридина (10,5 г, 84%) в виде коричневого твердого вещества.Bromine (17.063 g, 5.5 mL, 106.77 mmol) was slowly added to a solution of 6-fluoropyridine-2-thiol (28 g, 45% purity, 97.557 mmol) in ethyl ether (160 mL) at room temperature until pure orange color. The addition was stopped and the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed with a 1:1 mixture of saturated sodium bicarbonate and 10% sodium thiosulfate solution, brine and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of ethyl acetate in heptanes (0-20%), to give 2-fluoro-6-[(6-fluoro-2pyridyl)disulfanyl]pyridine (10.5 g, 84%) as a brown solid substances.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6.75 (дд, J=8.0, 2.6 Гц, 1H), 7.49 (дд, J=7.7, 2.1 Гц, 1H), 7.72 (к, J=7.7 Гц, 1H). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -66,37 (д, J=6,8 Гц, 1F). МС-ИЭР m/z расч. 255,994, обнаружено 257,1 (М+1)+; время удержания: 2,12 мин (способ ЖХ I).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.75 (dd, J=8.0, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (k, J=7.7 Hz, 1H). 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -66.37 (d, J=6.8 Hz, 1F). MS-ESI m/z calc. 255.994, detected 257.1 (M+1)+; retention time: 2.12 min (LC method I).

Стадия 8: 2-фтор-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфанил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамидStep 8: 2-fluoro-N-[(6-fluoro-2-pyridyl)sulfanyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3- carboxamide

Бром (310,25 мг, 0,1000 мл, 1,9414 ммоль) медленно добавляли к раствору 2-фтор-6-[(6-фтор-2пиридил)дисульфанил]пиридина (520 мг, 2,0289 ммоль) в безводном ацетонитриле (4 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 2 мин при той же температуре красный раствор добавляли к раствору 2-фтор6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (720 мг, 2,0095 ммоль) в безводном ацетонитриле (4 мл) и пиридине (6 мл) при 0°С. Полученную темную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток упаривали вместе с толуолом и очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 30% этилацетата в гептанах, с получением 2-фтор-Х-[(6-фтор-2-пиридил)сульфанил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (700 мг, 72%) в виде белогоBromine (310.25 mg, 0.1000 mL, 1.9414 mmol) was slowly added to a solution of 2-fluoro-6-[(6-fluoro-2pyridyl)disulfanyl]pyridine (520 mg, 2.0289 mmol) in anhydrous acetonitrile (4 ml) at 0°C. After stirring for 2 min at the same temperature, the red solution was added to the solution of 2-fluoro6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (720 mg, 2.0095 mmol) in anhydrous acetonitrile (4 ml) and pyridine (6 ml) at 0°C. The resulting dark mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated with toluene and purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 30% ethyl acetate in heptanes to give 2-fluoro-X-[(6-fluoro-2-pyridyl)sulfanyl]-6-[3-[ 2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (700 mg, 72%) as white

- 325 044967 твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 485,0945, обнаружено 486,1 (М+1)+; время удержания: 2,36 мин (способ ЖХ I).- 325 044967 solid matter. MS-ESI m/z calc. 485.0945, detected 486.1 (M+1)+; retention time: 2.36 min (LC method I).

Стадия 9: 2-фтор-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфинил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси] пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамидStep 9: 2-fluoro-N-[(6-fluoro-2-pyridyl)sulfinyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 -yl]pyridin-3 - carboxamide

Мета-хлорпероксибензойную кислоту (355 мг, чистота 77%, 1,58 ммоль) добавляли к раствору 2фтор-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфанил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (700 мг, 1,4420 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (70 мл), последовательно промывали 10% мас./об. водным тиосульфатом натрия, 5% мас./об. водным бикарбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 0% до 40% этилацетата в гептанах, с получением рацемического 2-фтор-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфинил]-6-[3-[2[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (700 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 501,0894, обнаружено 502,1 (М+1)+; время удержания: 2,25 мин (способ ЖХ I).Meta-chloroperoxybenzoic acid (355 mg, 77% purity, 1.58 mmol) was added to a solution of 2fluoro-N-[(6-fluoro-2-pyridyl)sulfanyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl )cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxamide (700 mg, 1.4420 mmol) in dichloromethane (20 ml) at 0°C, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted dichloromethane (70 ml), washed successively with 10% w/v. aqueous sodium thiosulfate, 5% w/v. aqueous sodium bicarbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 0% to 40% ethyl acetate in heptanes to give racemic 2-fluoro-N-[(6-fluoro-2-pyridyl)sulfinyl]-6-[3-[2[1- (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (700 mg, 97%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 501.0894, detected 502.1 (M+1) + ; retention time: 2.25 min (LC method I).

Стадия 10: 4-(3-азидопропил)-2,2-диметил-пирролидин (гидрохлоридная соль)Step 10: 4-(3-azidopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine (hydrochloride salt)

Хлористоводородную кислоту (2 мл 4 М в 1,4-диоксане, 8,0 ммоль) добавляли к раствору третбутил 4-(3-азидопропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (1,2 г, 4,2496 ммоль) в дихлорметане (10 мл), охлажденном на бане с ледяной водой. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток дважды упаривали с толуолом (40 мл) с получением сырого 4-(3-азидопропил)-2,2-диметилпирролидина (гидрохлоридная соль) (930 мг, 100%) в виде светло-желтого масла.Hydrochloric acid (2 mL 4 M in 1,4-dioxane, 8.0 mmol) was added to a solution of tert-butyl 4-(3-azidopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.2 g, 4.2496 mmol ) in dichloromethane (10 ml) cooled in an ice water bath. The mixture was left stirring at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was evaporated twice with toluene (40 ml) to obtain crude 4-(3-azidopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine (hydrochloride salt) (930 mg, 100%) as a light yellow oil.

1H ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 1.29 (с, 3Н), 1.38-1.54 (m, 8H), 1.99 (дд, J=12.7, 7.7Гц, 1H), 2.31-2.42 (м, 1H), 2.76-2.89 (м, 1H), 3.32-3.36 (m, 3Н), 9.00 (br.s., 1H), 9.11 (br.s., 1H). МС-ИЭР m/z расч. 182,1531, обнаружено 183,2 (М+1)+; Время удержания: 0,94 мин (способ ЖХ I).1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.29 (s, 3H), 1.38-1.54 (m, 8H), 1.99 (dd, J=12.7, 7.7Hz, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.76- 2.89 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 3H), 9.00 (br.s., 1H), 9.11 (br.s., 1H). MS-ESI m/z calc. 182.1531, detected 183.2 (M+1)+; Retention time: 0.94 min (LC method I).

Стадия 11: 2-[4-(3-азидопропил)-2,2-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфинил]6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамидStep 11: 2-[4-(3-azidopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl]-N-[(6-fluoro-2-pyridyl)sulfinyl]6-[3-[2-[1- (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxamide

Гидрид натрия (193 мг, 60% мас./мас. дисперсия в минеральном масле, 2,6 ммоль) добавляли к раствору 4-(3-азидопропил)-2,2-диметилпирролидина (гидрохлоридная соль) (528 мг, 2,4 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) охлаждали на бане с ледяной водой. Смесь перемешивали 5 мин и 2-фторсодержащий N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфинил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (930 мг, 1,85 ммоль) был добавлен. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем помещали на масляную баню (50°С) и перемешивали в течение 4 ч. После этого смеси дали остыть и постоять в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл). Полученную смесь промывали водой (3x30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 0% до 70% этилацетата в гептанах с получением 2-[4-(3-азидопропил)-2,2-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфинил]-6-[3[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (600 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 663,2363, обнаружено 664,3 (М+1)+; время удержания: 2,61 мин (способ ЖХ I).Sodium hydride (193 mg, 60% w/w dispersion in mineral oil, 2.6 mmol) was added to a solution of 4-(3-azidopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine hydrochloride salt (528 mg, 2.4 mmol) in anhydrous N,N-dimethylformamide (10 ml) was cooled in an ice water bath. The mixture was stirred for 5 min and 2-fluorine-containing N-[(6-fluoro-2-pyridyl)sulfinyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 -carboxamide (930 mg, 1.85 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then placed in an oil bath (50°C) and stirred for 4 hours. The mixture was then allowed to cool and stand overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml). The resulting mixture was washed with water (3x30 ml), brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 70% ethyl acetate in heptanes to give 2-[4-(3-azidopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl]-N-[(6-fluoro-2 -pyridyl)sulfinyl]-6-[3[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (600 mg, 49%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 663.2363, detected 664.3 (M+1) + ; retention time: 2.61 min (LC method I).

Стадия 12: 2-[4-(3-азидопропил)-2,2-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(6-фтор-2пиридил)сульфонимидоил]-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамидStep 12: 2-[4-(3-azidopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl]-N-[(6-fluoro-2pyridyl)sulfonimidoyl]-6-[3-[2-[ 1 -( trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carboxamide

- 326 044967- 326 044967

Аммиак (10 мл 0,5 М раствора в 1,4-диоксане, 5 ммоль) добавляли к раствору 2-[4-(3-азидопропил)2,2-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфинил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (580 мг, 0,87 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) при 0°С.N-хлорсукцинимид (140 мг, 1,05 ммоль) добавляли одной порцией (смесь стала оранжевой) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли дополнительный N-хлорсукцинимид (100 мг, 0,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Затем реакцию гасили 10% -ным водным раствором тиосульфата натрия (мас./об.) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 0% до 55% этилацетата в гептанах с получением 2-[4-(3-азидопропил)-2,2-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(6-фтор-2пиридил)сульфонимидоил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида (400 мг, 67%) в виде желтого клейкого твердого вещества.Ammonia (10 ml of a 0.5 M solution in 1,4-dioxane, 5 mmol) was added to a solution of 2-[4-(3-azidopropyl)2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl]-N-[(6-fluoro -2-pyridyl)sulfinyl]-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (580 mg, 0.87 mmol) in anhydrous acetonitrile (5 ml) at 0°C. N-chlorosuccinimide (140 mg, 1.05 mmol) was added in one portion (the mixture turned orange) and the reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. Additional N-chlorosuccinimide (100 mg, 0 .75 mmol) and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction was then quenched with 10% aqueous sodium thiosulfate (w/v) and extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 0% to 55% ethyl acetate in heptanes to give 2-[4-(3-azidopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl]-N-[(6-fluoro-2pyridyl )sulfonimidoyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (400 mg, 67%) as a yellow sticky solid.

Стадия 13: 2-[4-(3-аминоnропил)-2,2-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(6-фтор-2пиридил)сульфонимидоил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамидStep 13: 2-[4-(3-aminopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl]-N-[(6-fluoro-2pyridyl)sulfonimidoyl]-6-[3-[2-[1-( trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxamide

Смесь 2-[4-(3-азидоnроnил)-2,2-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(6-фтор-2пиридил)сульфонимидоил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида (360 мг, 0,5304 ммоль), раствора аммиака в метаноле (7 н., 1 мл) и 10% палладий на угле (влажный, Degussa, 200 мг, 0,094 ммоль) в метаноле (10 мл) гидрировали при 1 атм H2 (баллон) при комнатной температуре в течение 3 ч. Колбу вакуумировали и снова заполняли азотом. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный 2-[4-(3-аминопропил)-2,2-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонимидоил]-6[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (380 мг, выход 81%, чистота 74%) в виде твердого вещества желтого цвета. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии без очистки. МС-ИЭР m/z расч. 652,2567, обнаружено 653,3 (М+1)+; время удержания: 1,70 мин (способ ЖХ I).Mixture of 2-[4-(3-azidononyl)-2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl]-N-[(6-fluoro-2pyridyl)sulfonimidoyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide (360 mg, 0.5304 mmol), ammonia in methanol (7 N, 1 ml) and 10% palladium on carbon (wet, Degussa, 200 mg, 0.094 mmol) in methanol (10 ml) was hydrogenated at 1 atm H 2 (balloon) at room temperature for 3 hours. The flask was evacuated and again filled with nitrogen. The reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude 2-[4-(3-aminopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl]-N-[(6-fluoro-2-pyridyl)sulfonimidoyl]-6[3-[ 2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (380 mg, 81% yield, 74% purity) as a yellow solid. The crude product was directly used in the next step without purification. MS-ESI m/z calc. 652.2567, detected 653.3 (M+1)+; retention time: 1.70 min (LC method I).

Стадия 14: 2-имино-12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси }-1 Н-пиразол-1 ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-πентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]теmракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,4дион (пара диастереомеров 1) (соединение 262) и 2-имино-12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклоnроnил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,4-дион (пара диастереомеров 2) (соединение 263)Step 14: 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 yl)-2λ 6 -thia-3,9, 11,18,23-πpentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,4dione (pair of diastereomers 1) (compound 262) and 2- imino-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclonronyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,4-dione (diastereomer pair 2) (compound 263)

Смесь 2-[4-(3-аминоnроnил)-2,2-диметилпирролидин-1-ил]-N-[(6-фтор-2пиридил)сульфонимидоил]-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамида (380 мг, 0,5822 ммоль), триэтиламина (239,58 мг, 0,33 мл, 2,3676 ммоль) и сухого диметилсульфоксида (25 мл) перемешивали в герметичной пробирке при 100°С в течение 4 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 60% этилацетата в гептанах, чтобы получить в качестве первой диастереомерной пары энантиомеров для элюирования 2-имино-12,12диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,4-дион (пара диастереомеров 1) (соединение 262) (88,76 мг, выход 23%) в виде белого твердого вещества,Mixture of 2-[4-(3-aminonronyl)-2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl]-N-[(6-fluoro-2pyridyl)sulfonimidoyl]-6-[3-[2-[ 1 -(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carboxamide (380 mg, 0.5822 mmol), triethylamine (239.58 mg, 0.33 ml, 2.3676 mmol) and dry dimethyl sulfoxide (25 ml) were stirred in sealed tube at 100°C for 4 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, then diluted with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (3x40 ml). The combined organic layers were washed with water (2x30 ml), brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 60% ethyl acetate in heptanes to give 2-imino-12,12dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl) as the first diastereomeric pair of enantiomers to elute cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9, 19,21-hexaene-2,4-dione (diastereomer pair 1) (compound 262) (88.76 mg, 23% yield) as a white solid,

Ή ЯМР (300 МГц, CDCl3) ppm 0.72-0.80 (м, 2Н), 0.96-1.05 (м, 2Н), 1.13-1.23 (м, 1H), 1.29-1.44 (м,Ή NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ppm 0.72-0.80 (m, 2H), 0.96-1.05 (m, 2H), 1.13-1.23 (m, 1H), 1.29-1.44 (m,

- 327 044967- 327 044967

1H), 1.59 (с, 3Н), 1.67-1.71 (м, 1H), 1.75 (с, 3Н), 1.82-1.94 (м, 2Н), 2.00-2.31 (m, 4H), 3.09-3.34 (м, 2Н), 3.60 (т, J=11.0 Гц, 1H), 3.75-3.94 (м, 1H), 4.39 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.70-4.80 (м, 1H), 5.86 (д, J=2.6 Гц, 1H), 6.47 (д,1H), 1.59 (s, 3H), 1.67-1.71 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.00-2.31 (m, 4H), 3.09-3.34 (m, 2H), 3.60 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.75-3.94 (m, 1H), 4.39 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.86 (d, J =2.6 Hz, 1H), 6.47 (d,

J=8.5 Гц, 1H), 6.97 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.02 (br. s., 2H), 7.30 (д, J=7.0 Гц, 1H), 7.47 (дд, J=8.2, 7.3 Гц, 1H),J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (br. s., 2H), 7.30 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.2, 7.3 Hz, 1H),

8.17 (д, J=8.2 Гц, 1H), 8.24 (д, J=2.6 Гц, 1H). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) ч./млн -70,0 (уш. с, 3F). МС-ИЭР m/z расч. 632,2505, обнаружено 633,3 (М+1)+; Время удержания: 3,98 мин (способ ЖХ Н), и в качестве второй диастереомерной пары элюируемых энантиомеров 2-имино-12,12-диметил-8-(3{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,4-дион (пара диастереомеров 2) (соединение 263) (97,02 мг, выход 25%) в виде белого твердого вещества.8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.6 Hz, 1H). 19 F NMR (282 MHz, CDCl 3 ) ppm -70.0 (br.s, 3F). MS-ESI m/z calc. 632.2505, detected 633.3 (M+1) + ; Retention time: 3.98 min (LC method H), and as the second diastereomeric pair of eluted enantiomers, 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H -pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21 -hexaene- 2,4-Dione (diastereomer pair 2) (compound 263) (97.02 mg, 25% yield) as a white solid.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0.70-0.78 (м, 2Н), 0.97-1.05 (м, 2Н), 1.34-1.46 (м, 2Н), 1.58-1.63 (m, 7Н), 1.64-1.74 (м, 2Н), 1.82 (дд, J=11.3, 5.4 Гц, 1H), 2.08-2.12 (m, 3Н), 2.96-3.11 (м, 2Н), 3.29-3.42 (м, 1H), 4.164.25 (м, 1H), 4.32-4.41 (m, 3Н), 5.09 (br. s., 2H), 5.84 (д, J=2.6 Гц, 1H), 6.53 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.96 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.35 (д, J=7.0 Гц, 1H), 7.53 (дд, J=8.5, 7.3 Гц, 1H), 8.07 (д, J=8.2 Гц, 1H), 8.20 (д, J=2.6 Гц, 1H). 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -70.0 (s, 3F). МС-ИЭР m/z расч. 632,2505, обнаружено 633,3 (M+l)+; Время удержания: 3,77 мин (способ ЖХ Н).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.70-0.78 (m, 2H), 0.97-1.05 (m, 2H), 1.34-1.46 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 7H), 1.64-1.74 ( m, 2H), 1.82 (dd, J=11.3, 5.4 Hz, 1H), 2.08-2.12 (m, 3H), 2.96-3.11 (m, 2H), 3.29-3.42 (m, 1H), 4.164.25 ( m, 1H), 4.32-4.41 (m, 3H), 5.09 (br. s., 2H), 5.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.96 ( d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 7.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.20 ( d, J=2.6 Hz, 1H). 19 F NMR (282 MHz, CDCl 3 ) δ -70.0 (s, 3F). MS-ESI m/z calc. 632.2505, detected 633.3 (M+l) + ; Retention time: 3.77 min (LC method H).

Пример 88: получение (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-21гидрокси-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 264)Example 88: Preparation of (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-21hydroxy-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 264)

Стадия 1: 4-бензилокси-2-хлор-6-фторпиридинStep 1: 4-benzyloxy-2-chloro-6-fluoropyridine

К раствору 2-хлор-6-фторпиридин-4-ола (4,62 г, 31,315 ммоль) в ацетонитриле (90 мл) добавляли карбонат цезия (15,3 г, 46,959 ммоль) и бензилбромид (5,8958 г, 4,1 мл, 34,472 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор растворяли в этилацетате (350 мл) и воде (100 мл). Водную фазу удаляли, а органическую фазу промывали водой (100 мл) и солевым раствором (75 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 0% до 10% этилацетата в гептанах, с получением 4-бензилокси-2-хлор-6-фторпиридина (7,01 г, 94%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 237,0357, обнаружено 238,1 (М+1)+; время удержания: 2,38 мин (способ ЖХ N).To a solution of 2-chloro-6-fluoropyridin-4-ol (4.62 g, 31.315 mmol) in acetonitrile (90 ml) was added cesium carbonate (15.3 g, 46.959 mmol) and benzyl bromide (5.8958 g, 4. 1 ml, 34.472 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solution was dissolved in ethyl acetate (350 ml) and water (100 ml). The aqueous phase was removed and the organic phase was washed with water (100 ml) and brine (75 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography, eluting with a gradient of 0% to 10% ethyl acetate in heptanes to give 4-benzyloxy-2-chloro-6-fluoropyridine (7.01 g, 94%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 237.0357, detected 238.1 (M+1)+; retention time: 2.38 min (LC method N).

Стадия 2: 2-этилгексил 3-[(4-бензилокси-6-фтор-2-пиридил)сульфанил]пропаноатStep 2: 2-ethylhexyl 3-[(4-benzyloxy-6-fluoro-2-pyridyl)sulfanyl]propanoate

- 328 044967- 328 044967

Раствор 4-бензилокси-2-хлор-6-фторпиридина (6,77 г, 28,486 ммоль) и диизопропилэтиламина (7,4200 г, 10 мл, 57,411 ммоль) в толуоле (250 мл) дегазировали барботированием азота в течение 5 мин. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (783 мг, 0,8551 ммоль), ксантфос (990 мг, 1,7110 ммоль) и 2-этилгексил-3-сульфанилпропаноат (6,5280 г, 6,8 мл, 29,896 ммоль) и смесь нагревали при 125°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 10% этилацетата в гептане, с получением 2этилгексил-3-[(4-бензилокси-6-фтор-2-пиридил)сульфанил]пропаноата (12,06 г, количественный выход) в виде оранжевого масла.A solution of 4-benzyloxy-2-chloro-6-fluoropyridine (6.77 g, 28.486 mmol) and diisopropylethylamine (7.4200 g, 10 mL, 57.411 mmol) in toluene (250 mL) was degassed by bubbling nitrogen for 5 min. Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (783 mg, 0.8551 mmol), xantphos (990 mg, 1.7110 mmol) and 2-ethylhexyl-3-sulfanylpropanoate (6.5280 g, 6.8 ml, 29.896 mmol) were added ) and the mixture was heated at 125°C overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 10% ethyl acetate in heptane to give 2ethylhexyl-3-[(4-benzyloxy-6-fluoro-2-pyridyl)sulfanyl]propanoate (12.06 g, quantitative yield) in the form of orange oil.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0.80-0.95 (m, 6H), 1.19-1.43 (m, 8H), 1.51-1.63 (м, 1H), 2.77 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.37 (т, J=6.9 Гц, 2Н), 4.02 (дд, J=5.9, 1.2 Гц, 2Н), 5.07 (с, 2Н), 6.18 (д, J=1.8 Гц, 1H), 6.65 (д, J=1.2 Гц, 1H), 7.28-7.49 (m, 5H). 19F ЯМР (282 МГц, CDC^) δ -65,7 (с, 1F). МС-ИЭР m/z расч. 419,193, обнаружено 420,2 (М+1)+; время удержания: 2,8 мин (способ ЖХ I).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.95 (m, 6H), 1.19-1.43 (m, 8H), 1.51-1.63 (m, 1H), 2.77 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.37 ( t, J=6.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J=5.9, 1.2 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.28-7.49 (m, 5H). 19 F NMR (282 MHz, CDC^) δ -65.7 (s, 1F). MS-ESI m/z calc. 419.193, detected 420.2 (M+1)+; retention time: 2.8 min (LC method I).

Стадия 3: 2-этилгексил 3-[(4-бензилокси-6-фтор-2-пиридил)сульфонил]пропаноатStep 3: 2-ethylhexyl 3-[(4-benzyloxy-6-fluoro-2-pyridyl)sulfonyl]propanoate

М-хлорпербензойную кислоту (12,9 г, 57,561 ммоль) медленно добавляли при 0°С к раствору 2этилгексил-3-[(4-бензилокси-6-фтор-2-пиридил)сульфанил]пропаноата (12,06 г, 28,745 ммоль) в дихлорметане (150 мл). Смесь перемешивали при данной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетат (150 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и 0,5 М раствором гидроксида натрия (2x100 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-этилгексил-3-[(4-бензилокси-6-фтор-2пиридил)сульфонил]пропаноата (12,05 г, 93%) в виде бесцветного масла. МС-ИЭР m/z расч. 451,1829, обнаружено 452,2 (М+1)+; время удержания: 2,54 мин (способ ЖХ I).M-chloroperbenzoic acid (12.9 g, 57.561 mmol) was added slowly at 0°C to a solution of 2-ethylhexyl-3-[(4-benzyloxy-6-fluoro-2-pyridyl)sulfanyl]propanoate (12.06 g, 28.745 mmol ) in dichloromethane (150 ml). The mixture was stirred at this temperature overnight. Ethyl acetate (150 ml) was added and washed with saturated sodium bicarbonate (100 ml) and 0.5 M sodium hydroxide (2x100 ml). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2-ethylhexyl-3-[(4-benzyloxy-6-fluoro-2pyridyl)sulfonyl]propanoate (12.05 g, 93%) as a colorless oil . MS-ESI m/z calc. 451.1829, detected 452.2 (M+1)+; retention time: 2.54 min (LC method I).

Стадия 4: 4-бензилокси-6-фторпиридин-2-сульфонамидStep 4: 4-benzyloxy-6-fluoropyridine-2-sulfonamide

К раствору 2-этилгексил-3-[(4-бензилокси-6-фтор-2-пиридил)сульфонал]пропаноата (10,69 г, 23,674 ммоль) в диметилсульфоксиде (60 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (7,0700 г, 7 мл, 46,441 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляли раствор гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты (13,3 г, 117,60 ммоль) и ацетата натрия (7,7 г, 93,864 ммоль) в воде (40 мл) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 x300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал растирали в течение ночи со смесью гептан: этилацетат 9:1 (100 мл). Продукт выделяли фильтрованием. Продукт повторно растворяли в этилацетате и фильтровали через слой силикагеля, элюируя этилацетатом (500 мл), и концентрировали, получая 4-бензилокси-6-фторпиридин-2-сульфонамид (5,56 г, 83%).To a solution of 2-ethylhexyl-3-[(4-benzyloxy-6-fluoro-2-pyridyl)sulfonal]propanoate (10.69 g, 23.674 mmol) in dimethyl sulfoxide (60 ml) was added 1,8-diazabicyclo[5.4.0 ]undec-7-ene (7.0700 g, 7 ml, 46.441 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature and a solution of hydroxylamine-O-sulfonic acid (13.3 g, 117.60 mmol) and sodium acetate (7.7 g, 93.864 mmol) in water (40 ml) was added at 10 °C. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature, diluted with water (300 ml) and extracted with ethyl acetate (2 x 300 ml). The combined organic layers were washed with brine (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was triturated overnight with heptane:ethyl acetate 9:1 (100 ml). The product was isolated by filtration. The product was redissolved in ethyl acetate and filtered through a pad of silica gel, eluting with ethyl acetate (500 ml) and concentrated to give 4-benzyloxy-6-fluoropyridine-2-sulfonamide (5.56 g, 83%).

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5.34 (с, 2Н), 7.15 (д, J=2.1 Гц, 1H), 7.30-7.54 (m, 6H), 7.62 (с, 2Н). 19F ЯМР (282 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ -66,0 (с, 1F). МС-ИЭР m/z расч. 282,0474, обнаружено 283,1 (М+1)+; время удержания: 1,75 мин (способ ЖХ I).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.34 (s, 2H), 7.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30-7.54 (m, 6H), 7.62 (s, 2H). 19F NMR (282 MHz, dimethyl sulfoxide-d6) δ -66.0 (s, 1F). MS-ESI m/z calc. 282.0474, detected 283.1 (M+1)+; retention time: 1.75 min (LC method I).

Стадия 5: трет-бутил (48)-4-[3-[(4-бензилокси-6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 5: tert-butyl (48)-4-[3-[(4-benzyloxy-6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

В ампулу объемом 20 мл в атмосфере азота загружали трет-бутил (4S)-4-(3-аминопропил)-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (312 мг, 1,217 ммоль), 4-бензилокси-6-фтор-пиридин-2-сульфонамид (344 мг, 1,219 ммоль), безводный диметилсульфоксид (3,5 мл) и диизопропилэтиламин (0,32 мл, 1,837Tert-butyl (4S)-4-(3-aminopropyl)-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (312 mg, 1.217 mmol), 4-benzyloxy-6-fluoro-pyridine-2 was loaded into a 20 ml ampoule under nitrogen atmosphere -sulfonamide (344 mg, 1.219 mmol), anhydrous dimethyl sulfoxide (3.5 ml) and diisopropylethylamine (0.32 ml, 1.837

- 329 044967 ммоль). Флакон закрывали и перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), водой (50 мл) и 10% лимонной кислотой (10 мл). Две фазы разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворители выпаривали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата (от 0% до 70% в течение 30 мин) в гексане, получая трет-бутил (4S)-4-[3-[(4-бензилокси-6-сульфамоил- 2пиридил)амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (427 мг, 68%) в виде белого пенистого твердого вещества.- 329 044967 mmol). The vial was sealed and stirred at 85°C for 16 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate (50 ml), water (50 ml) and 10% citric acid (10 ml). The two phases were separated. The organic phase was washed with brine (30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and the solvents were evaporated. The product was purified by silica gel chromatography using a gradient of ethyl acetate (0% to 70% over 30 min) in hexane to give tert-butyl (4S)-4-[3-[(4-benzyloxy-6-sulfamoyl-2pyridyl)amino ]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (427 mg, 68%) as a white foamy solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.47-7.29 (m, 5H), 7.07 (с, 2Н), 6.83 (т, J=5.4 Гц, 1H), 6.66 (д, J=2.0 Гц, 1H), 6.15 (д, J=1.8 Гц, 1H), 5.14 (с, 2Н), 3.55 (к, J=9.5 Гц, 1H), 3.25 (broad q, J=6.4 Гц, 2Н), 2.78 (к, J=9.9 Гц, 1H), 2.10 (ушир. с, 1H), 1.94-1.81 (м, 1H), 1.57-1.43 (м, 2Н), 1.45-1.29 (m, 15H), 1.24 (с, 3Н). МСИЭР m/z расч. 518,2563, обнаружено 519,4 (М+1)+; время удержания: 1,92 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47-7.29 (m, 5H), 7.07 (s, 2H), 6.83 (t, J=5.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.0 Hz, 1H ), 6.15 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.55 (k, J=9.5 Hz, 1H), 3.25 (broad q, J=6.4 Hz, 2H), 2.78 (k, J=9.9 Hz, 1H), 2.10 (broad s, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.57-1.43 (m, 2H), 1.45-1.29 (m, 15H), 1.24 (s, 3H) . MSIE m/z calc. 518.2563, detected 519.4 (M+1)+; retention time: 1.92 min (LC method B).

Стадия 6: трет-бутил (48)-4-[3-[[4-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 6: tert-butyl (48)-4-[3-[[4-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy)pyrazole-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

Boc'NBoc'N

К перемешиваемому раствору 2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (130 мг, 0,3613 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) добавляли карбонилдиимидазол (60 мг, 0,3700 ммоль) и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 2 ч. В реакцию добавляли раствор трет-бутил (4S)-4-[3-[(4бензилокси-6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (160 мг, 0,3085 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (200 мкл, 1,337 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл), и смесь медленно подкисляли 4 М водной хлористоводородной кислотой (350 мкл 4 М, 1,400 ммоль) примерно до рН 4,0. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал был очищен с помощью хроматографии на силикагеле (градиент от 0% до 70% этилацетата в гексане в течение 35 мин) для получения трет-бутил (48)-4-[3-[[4-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (72 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 859,34937, обнаружено 860,6 (М+1)+; время удержания: 2,41 мин (способ ЖХ G).To a stirred solution of 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (130 mg, 0.3613 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran ( 2 ml) carbonyldiimidazole (60 mg, 0.3700 mmol) was added and stirring was continued at ambient temperature under nitrogen atmosphere for 2 hours. A solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[(4benzyloxy-6) was added to the reaction -sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (160 mg, 0.3085 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1 ml), then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec -7-ene (200 µl, 1.337 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 15 hours. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate (20 ml) and water (20 ml), and the mixture was slowly acidified 4 M aqueous hydrochloric acid (350 µl 4 M, 1,400 mmol) to approximately pH 4.0. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (15 ml). The combined organic phases were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by silica gel chromatography (0% to 70% ethyl acetate in hexane gradient over 35 min) to give tert-butyl (48)-4-[3-[[4-benzyloxy-6-[[2 -chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1 -carboxylate (72 mg, 27%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 859.34937, detected 860.6 (M+1) + ; retention time: 2.41 min (LC method G).

Стадия 7: N-[[4-бензилокси-6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2пиридил]сульфонил]-2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (трифторацетатная соль)Step 7: N-[[4-Benzyloxy-6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-(2 -dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide (trifluoroacetate salt)

Boc'NBoc'N

К перемешанному раствору трет-бутил (4S)-4-[3-[[4-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-(2диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (70 мг, 0,08135 ммоль) в безводном метиленхлориде (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (300 мкл, 3,894 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Оранжевый раствор перемешивали в течение 1 ч., затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении досуха. Процесс повторяли еще раз для удаления остаточной трифторуксусной кислоты и, наконец, сушили в вакууме в течение 2 ч для получения неочищенного N-[[4-бензилокси6-[3-[(38)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-хлор-6-[3-(2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (соль трифторацетата) (71 мг, 100%). МС-ИЭР m/z расч. 759,29694, обнаружено 760,5 (М+1)+; время удержания: 2,01 мин (способ ЖХTo a stirred solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[[4-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazole-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (70 mg, 0.08135 mmol) in anhydrous methylene chloride (2 ml) was added trifluoroacetic acid (300 μl , 3.894 mmol) at ambient temperature in a nitrogen atmosphere. The orange solution was stirred for 1 hour, then the volatiles were removed under reduced pressure. Toluene (20 ml) was added to the residue and concentrated to dryness under reduced pressure. The process was repeated once more to remove residual trifluoroacetic acid and finally dried under vacuum for 2 hours to obtain crude N-[[4-benzyloxy6-[3-[(38)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino ]-2-pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (71 mg, 100%). MS-ESI m/z calc. 759.29694, detected 760.5 (M+1) + ; retention time: 2.01 min (LC method

В).IN).

Стадия 8: (14S)-21-(бензuлоксu)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептαн-7-ил}этоксu)-1H-пиразол-1-uл]12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-πентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21- 330 044967 гексаен-2,2,4-трионStep 8: (14S)-21-(benzuloxy)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptαn-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]12,12-dimethyl -2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-πpentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21- 330 044967 hexaene-2,2 ,4-trione

Во флакон на 20 мл загружали N-[[4-бензилокси-6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илетокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (соль трифторацетат) (67 мг, 0,07663 ммоль), карбонат калия (65 мг, 0,4703 ммоль), фторид цезия (24 мг, 0,1580 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (5 мл) в указанном порядке. Сосуд продували потоком азота в течение 2 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 160°С в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды, и гетерогенную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл) и подкисляли хлористоводородной кислотой (1,0 мл, 1,0 М, 1,000 ммоль). Слои разделяли, и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (0%-10% метанола в дихлорметане в течение 30 мин), получая (14S)-21(бензилокси)-8-[3-(2- {диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-ил} этокси)-1 H-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (34 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 723,3203, обнаружено 724,5 (М+1)+; время удержания: 2,22 мин (способ ЖХ G).N-[[4-benzyloxy-6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3 was loaded into a 20 ml bottle -(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (67 mg, 0.07663 mmol), potassium carbonate (65 mg, 0.4703 mmol) , cesium fluoride (24 mg, 0.1580 mmol) and anhydrous dimethyl sulfoxide (5 ml) in that order. The vessel was purged with a stream of nitrogen for 2 minutes, capped and stirred at 160°C for 15 hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature and the heterogeneous mixture was diluted with ethyl acetate (30 ml) and water (20 ml) and acidified with hydrochloric acid (1.0 ml, 1.0 M, 1,000 mmol). The layers were separated and the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (0%-10% methanol in dichloromethane for 30 min) to give (14S)-21(benzyloxy)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptane-7- yl} ethoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23) ,5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (34 mg, 61%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 723.3203, detected 724.5 (M+1)+; retention time: 2.22 min (LC method G).

Стадия 9: (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-21-гидрокси-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен2,2,4-трион (соединение 264)Step 9: (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-21-hydroxy-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene2,2,4-trione (compound 264 )

К перемешиваемому раствору (14S)-21-(бензилокси)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (25 мг, 0,03454 ммоль) в безводном метаноле (5 мл) добавляли 10% палладий на угле (влажный, Degussa, 12 мг, 0,01128 ммоль) в атмосфере азота. Гетерогенную смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 3 ч. при температуре окружающей среды. Баллон с водородом удаляли, колбу продували азотом и черную гетерогенную реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и фильтровали через дисковый фильтр для шприца Whatman из ПТФЭ 0,45 мкм. Образец очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС [колонка Luna C18 (2) (75х 30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), (прогон с двойным градиентом 30%-99% ацетонитрила в воде в течение 15 мин (без модификатора)]с получением (14S)-8-[3(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1H-пиразол-1-ил]-21-гидрокси-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (соединение 264) (8 мг, 36%) в виде грязно-белого твердого вещества.To a stirred solution of (14S)-21-(benzyloxy)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl -2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (25 mg, 0.03454 mmol) in anhydrous methanol (5 ml) was added 10% palladium on carbon (wet, Degussa, 12 mg, 0.01128 mmol) under nitrogen atmosphere. The heterogeneous mixture was stirred in a hydrogen atmosphere (balloon) for 3 hours at ambient temperature. The hydrogen balloon was removed, the flask was purged with nitrogen, and the black heterogeneous reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 ml) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe filter. The sample was purified using preparative reverse phase HPLC-MS [Luna C 18 (2) column (75 x 30 mm, 5 µm particle size), sold by Phenomenex (P/N: 00C-4252-U0-AX), (dual gradient run 30%-99% acetonitrile in water for 15 min (without modifier)] to give (14S)-8-[3(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol- 1-yl]-21-hydroxy-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5,7,9 ,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 264) (8 mg, 36%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 8.24 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.85 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.97 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.75 (д, J=1.9 Гц, 1H), 6.00 (д, J=1.9 Гц, 1H), 5.94 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.24 (т, J=6.6 Гц, 2Н), 4.02 (т, J=13.1 Гц, 1H), 3.38-3.32 (м, 2Н), 3.08-2.97 (м, 1H), 2.92 (т, J=10.5 Гц, 1H), 2.24-2.09 (м, 1H), 1.88 (к, J=6.6 Гц, 3Н), 1.85-1.76 (м, 1H), 1.66 (с, 3Н), 1.63 (д, J=5.7 Гц, 2Н), 1.60 (с, 3Н), 1.49 (д, J=6.5 Гц, 1H), 1.47-1.39 (м, 1H), 0.91-0.79 (m, 4Н), 0.66 (ддд, J=8.8, 4.7, 3.4 Гц, 2Н), 0.58-0.48 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 633,2733, обнаружено 634,5 (М+1)+; время удержания: 2,27 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.75 ( d, J=1.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.02 (t, J=13.1 Hz, 1H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.92 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.24-2.09 (m, 1H), 1.88 (k , J=6.6 Hz, 3H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 1.47-1.39 (m, 1H), 0.91-0.79 (m, 4H), 0.66 (ddd, J=8.8, 4.7, 3.4 Hz, 2H), 0.58-0.48 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 633.2733, detected 634.5 (M+1) + ; retention time: 2.27 min (LC method B).

Пример 89: получение (14S)-21-гидрокси-12,12-диметил-8-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 265)Example 89: Preparation of (14S)-21-hydroxy-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia -3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 265)

- 331 044967- 331 044967

Стадия 1: трет-бутил (4S)-4-[3-[[4-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1(трифторметил)циклопропил] пропокси]пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 1: tert-butyl (4S)-4-[3-[[4-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1 - yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К перемешиваемому раствору 2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (130 мг, 0,3335 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) добавляли карбонилдиимидазол (55 мг, 0,3392 ммоль) и продолжали перемешивание при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 2 ч. В реакцию добавляли раствор трет-бутил (4S)-4-[3-[(4бензилокси-6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (150 мг, 0,2892 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (200 мкл, 1,337 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток разбавляли этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл), и смесь медленно подкисляли 4 М водной хлористоводородной кислотой (350 мкл 4 М, 1,400 ммоль) примерно до рН 4,0. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент от 0% до 70% этилацетата в гексанах в течение 35 мин) для получения трет-бутил (4S)-4-[3-[[4-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1 (трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (128 мг, 50%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 889,3211, обнаружено 890,6 (М+1)+; время удержания: 2,25 мин (способ ЖХ G).To a stirred solution of 2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (130 mg, 0.3335 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2 ml ) carbonyldiimidazole (55 mg, 0.3392 mmol) was added and stirring was continued at ambient temperature under nitrogen atmosphere for 2 hours. A solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[(4benzyloxy-6-sulfamoyl) was added to the reaction -2-pyridyl)amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (150 mg, 0.2892 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1 ml), then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7 -ene (200 µl, 1.337 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 15 hours. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate (20 ml) and water (20 ml), and the mixture was slowly acidified with 4 M aqueous hydrochloric acid (350 µl 4 M, 1,400 mmol) to approximately pH 4.0. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (15 ml). The combined organic phases were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by silica gel chromatography (gradient from 0% to 70% ethyl acetate in hexanes over 35 min) to give tert-butyl (4S)-4-[3-[[4-benzyloxy-6-[[2-chloro -6-[3-[3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate ( 128 mg, 50%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 889.3211, detected 890.6 (M+1)+; retention time: 2.25 min (LC method G).

Стадия 2: N-[[4-бензилокси-6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2пиридил]сульфонил]-2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (трифторацетатная соль)Step 2: N-[[4-benzyloxy-6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-[3 -[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide (trifluoroacetate salt)

К перемешанному раствору трет-бутил 4-[3-[[4-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (121 мг, 0,1359 ммоль) в безводном метиленхлориде (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (500 мкл, 6,490 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Оранжевый раствор перемешивали в течение 1 ч., а затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении досуха. Процесс повторяли еще раз для удаления остаточной трифторуксусной кислоты и, наконец, сушили в вакууме в течение 2 ч для получения сырого N-[[4-бензилокси-6-[3[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3 -ил]пропиламино] -2-пиридил] сульфонил] -2-хлор-6-[3-[3-[ 1 (трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамида (соль трифторацетата) (122 мг, 99%). Материал переносили непосредственно на следующую стадию без какой-либо очистки.To a stirred solution of tert-butyl 4-[3-[[4-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin- 3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (121 mg, 0.1359 mmol) in anhydrous methylene chloride (3 ml) was added trifluoroacetic acid (500 μl, 6.490 mmol) at ambient temperature in a nitrogen atmosphere. The orange solution was stirred for 1 hour and then the volatiles were removed under reduced pressure. Toluene (20 ml) was added to the residue and concentrated to dryness under reduced pressure. The process was repeated once more to remove residual trifluoroacetic acid and finally dried under vacuum for 2 h to obtain crude N-[[4-benzyloxy-6-[3[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl] propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-[3-[1 (trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (122 mg, 99%). The material was carried directly to the next stage without any purification.

- 332 044967- 332 044967

МС-ИЭР m/z расч. 789,2687, обнаружено 790,5 (М+1)+; время удержания: 1,9 мин (способ ЖХ В).MS-ESI m/z calc. 789.2687, detected 790.5 (M+1)+; retention time: 1.9 min (LC method B).

Стадия 3: (14S)-21 -(бензилокси)-12,12-диметил-8-(3-{3-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси} 1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трионStep 3: (14S)-21 -(benzyloxy)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} 1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 - thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione

Во флакон на 20 мл загружали N-[[4-бензилокси-6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (соль трифторацетата) (115 мг, 0,1272 ммоль), карбонат калия (110 мг, 0,7959 ммоль), фторид цезия (39 мг, 0,2567 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (9 мл), в указанном порядке. Сосуд продували потоком азота в течение 2 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 160°С в течение 15 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды, и гетерогенную смесь разбавляли этилацетатом (40 мл) и водой (30 мл) и подкисляли хлористоводородной кислотой (1,6 мл 1,0 М, 1,600 ммоль). Слои разделяли, и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент от 0% до 10% метанола в дихлорметане в течение 30 мин), получая (14S)-21-(бензилокси)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклоnроnил]пропокси}-1H-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4 трион (54 мг, 56%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 753,29205, обнаружено 754,5 (М+1)+; время удержания: 1,51 мин (способ ЖХ J).N-[[4-Benzyloxy-6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6- was loaded into a 20 ml bottle. [3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (115 mg, 0.1272 mmol), potassium carbonate (110 mg, 0.7959 mmol) , cesium fluoride (39 mg, 0.2567 mmol) and anhydrous dimethyl sulfoxide (9 ml), in that order. The vessel was purged with a stream of nitrogen for 2 minutes, capped and stirred at 160°C for 15 hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature and the heterogeneous mixture was diluted with ethyl acetate (40 ml) and water (30 ml) and acidified with hydrochloric acid (1.6 ml 1.0 M, 1.600 mmol). The layers were separated and the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate (20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (0% to 10% methanol in dichloromethane gradient over 30 min) to give (14S)-21-(benzyloxy)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[ 1-(trifluoromethyl)cyclononyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5 ,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4 trione (54 mg, 56%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 753.29205, detected 754.5 (M+1) + ; retention time: 1.51 min (LC method J).

Стадия 4: (14S)-21 -гидрокси-12,12-диметил-8-(3- {3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси }-1Нпирαзол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 265)Step 4: (14S)-21-hydroxy-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 265)

К перемешиваемому раствору (14S)-21-(бензилокси)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4 триона (40 мг, 0,05306 ммоль) в безводном метаноле (5 мл) добавляли 10% палладий на угле (влажный, Degussa, 19 мг, 0,01785 ммоль) в атмосфере азота. Гетерогенную смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 2,5 ч. при температуре окружающей среды. Баллон с водородом удаляли, колбу продували азотом и черную гетерогенную реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1,5 мл) и фильтровали через дисковый фильтр для шприца Whatman из ПТФЭ 0,45 мкм. Образец очищали с использованием препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС [колонка Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), (прогон с двойным градиентом 30-99% ацетонитрила в воде в течение 15 мин (без модификатора)]с получением (14S)-21-гидрокси-12,12-диметил-8-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 265) (16 мг, 45%) в виде бледно-сине-зеленого твердого вещества.To a stirred solution of (14S)-21-(benzyloxy)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 - thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4 trione (40 mg, 0.05306 mmol) in anhydrous methanol (5 ml) was added 10% palladium on carbon (wet, Degussa, 19 mg, 0.01785 mmol) under nitrogen atmosphere. The heterogeneous mixture was stirred in a hydrogen atmosphere (balloon) for 2.5 hours at ambient temperature. The hydrogen balloon was removed, the flask was purged with nitrogen, and the black heterogeneous reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 ml) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disc filter. The sample was purified using preparative reverse phase HPLC-MS [Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (P/N: 00C-4252-U0-AX), (double gradient run 30 -99% acetonitrile in water for 15 min (without modifier)] to give (14S)-21-hydroxy-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 N-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23), 20-hexaene-2,2,4-trione (compound 265) (16 mg, 45%) as a pale blue-green solid.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 8.25 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.85 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.97 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.76 (д, J=1.9 Гц, 1H), 6.00 (д, J=1.9 Гц, 1H), 5.97 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.24 (т, J=6.1 Гц, 2Н), 4.01 (т, J=12.8 Гц, 1H), 3.36-3.32 (м, 1H), 3.02 (д, J=13.6 Гц, 1H), 2.94 (т, J=10.5 Гц, 1H), 2.24-2.08 (м, 1H), 1.94 (дк, J=11.0, 6.3 Гц, 2Н), 1.90-1.79 (м, 2Н), 1.78 (д, J=4.6 Гц, 1H), 1.77-1.74 (м, 1H), 1.66 (с, 3Н), 1.63 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 1.60 (с, 3Н), 1.58 (д, J=7.9 Гц, 1H), 1.51-1.36 (м, 1H), 0.98-0.92 (м, 2Н), 0.73-0.65 (м, 2Н). 19F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) δ -70,92. МС-ИЭР m/z расч. 663,24506, обнаружено 665,5 (М+1)+; время удержания: 2,13 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.25 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.76 ( d, J=1.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.01 (t, J=12.8 Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.02 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.94 (dk, J=11.0, 6.3 Hz, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.66 (s, 3H) , 1.63 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 1.51-1.36 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H). 19 F NMR (376 MHz, methanol-d4) δ -70.92. MS-ESI m/z calc. 663.24506, detected 665.5 (M+1) + ; retention time: 2.13 min (LC method B).

Пример 90: получение 2-имино-12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпирαзол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23), 5,7,9,19,21 гексаен-2,4-диона (пара диастереомеров 1, энантиомер 1) (соединение 266), 2-имино-12,12-диметил-8-(3{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23), 5,7,9,19,21-гексаен-2,4-диона (пара диастереомеров 1, энантиомер 2) (соединение 267), 2-имино-12,12-диметил-8-(3-{2-[1- 333 044967 (трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тuа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23), 5,7,9,19,21-гексаен-2,4-диона (пара диастереомеров 2, энантиомер 1) (соединение 271) и 2-имино-12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тuа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23), 5,7,9,19,21-гексаен-2,4-диона (пара диастереомеров 2, энантиомер 2) (соединение 272)Example 90: Preparation of 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23), 5,7,9,19,21 hexaene-2,4-dione (diastereomer pair 1, enantiomer 1) (compound 266) , 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2Х 6 -thia-3,9,11, 18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23), 5,7,9,19,21-hexaene-2,4-dione (pair of diastereomers 1, enantiomer 2) (compound 267), 2 -imino-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1- 333 044967 (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -tua-3,9,11 ,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23), 5,7,9,19,21-hexaene-2,4-dione (pair of diastereomers 2, enantiomer 1) (compound 271) and 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thua-3,9,11,18, 23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23), 5,7,9,19,21-hexaene-2,4-dione (diastereomer pair 2, enantiomer 2) (compound 272)

Стадия 1: 2-имино-12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси }-1 Н-пиразол-1 ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,4дион (пара диастереомеров 1, энантиомер 1)(соединение 266) и 2-имино-12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,4-дион (пара диастереомеров 1, энантиомер 2)(соединение 267)Step 1: 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 yl)-2λ 6 -thia-3,9, 11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,4dione (pair of diastereomers 1, enantiomer 1)(compound 266) and 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18 ,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,4-dione (pair of diastereomers 1, enantiomer 2)(compound 267)

Рацемический 2-имино-12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,4дион (81 мг, 0,1248 ммоль) (пара диастереомеров 1) (81 мг) подвергали хиральному СКЖХ (ChiralPak AD-H (250x10 мм), колонка 5 мкМ; подвижная фаза 34% ацетонитрила/метанола (50:50, 20 мМ NH3), 66% диоксид углерода, 10 мл/мин.; концентрация 12 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (50:50 20 мМ NH3); объем впрыска 70 мкл, 100 бар) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 2-имино12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропuл]этокси}-1Н-пuразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,4-дион (пара диастереомеров 1, энантиомер 1) (соединение 266) (15,2 мг, 38%), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8.14 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.75 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.54-7.43 (м, 1H), 7.03 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 6.77 (д, J=8.1 Гц, 1H), 6.54 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.00 (д, J=2.6 Гц, 1H), 4.24 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.17 (дд, J=10.8, 7.3 Гц, 1H), 2.12 (с, 1H), 2.05-1.99 (м, 2Н), 1.82 (с, 2Н), 1.53 (д, J=26.0 Гц, 9Н), 1.23 (д, J=51.9 Гц, 4Н), 0.85 (д, J=28.0 Гц, 4Н); МС-ИЭР m/z расч. 632,2505, обнаружено 633,0 (М+1)+; Время удержания: 3,16 мин (метод ЖХ D); и в качестве второго элюируемого энантиомера 2-имино-12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этоксu}-1H-пиразол-1-ил)-2λ6-тuа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,4-дион (пара диастереомеров 1, энантиомер 2) (соединение 267) (15 мг, 38%).Racemic 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18, 23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,4dione (81 mg, 0.1248 mmol) (diastereomer pair 1) (81 mg) were subjected to chiral SCLC (ChiralPak AD-H (250x10 mm), 5 µM column; mobile phase 34% acetonitrile/methanol (50:50, 20 mM NH 3 ), 66% carbon dioxide, 10 ml/min; concentration 12 mg/ml in acetonitrile/methanol (50:50 20 mM NH3); injection volume 70 µl, 100 bar) to give 2-imino12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-) as the first eluting enantiomer (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7 ,9,19,21-hexaene-2,4-dione (diastereomer pair 1, enantiomer 1) (compound 266) (15.2 mg, 38%), 1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 8.14 ( d, J=2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.03 (t, J=6.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.17 (dd, J=10.8, 7.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.53 (d, J=26.0 Hz, 9H), 1.23 (d, J=51.9 Hz, 4H ), 0.85 (d, J=28.0 Hz, 4H); MS-ESI m/z calc. 632.2505, detected 633.0 (M+1)+; Retention time: 3.16 min (LC method D); and as the second eluting enantiomer, 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -tua-3, 9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,4-dione (pair of diastereomers 1, enantiomer 2) (compound 267) (15 mg, 38%).

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-б6) δ 8.21 (с, 1H), 7.82 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.53 (с, 1H), 7.09 (с, 2Н), 6.83 (д, J=8.1 Гц, 1H), 6.60 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.07 (с, 1H), 4.30 (с, 2Н), 3.48 (с, 1H), 3.24 (с, 1H), 2.20 (с, 1H), 2.07 (д, J=14.1 Гц, 2Н), 1.87 (с, 2Н), 1.59 (д, J=25.3 Гц, 8Н), 1.35 (с, 1H), 1.23 (с, 2Н), 0.92 (д, J=27.7 Гц, 4Н). МС-ИЭР m/z расч. 632,2505, обнаружено 633,0 (М+1)+; Время удержания: 3,18 мин (метод ЖХ D). 1 H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-b6) δ 8.21 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.83 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.20 (s , 1H), 2.07 (d, J=14.1 Hz, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.59 (d, J=25.3 Hz, 8H), 1.35 (s, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.92 (d, J=27.7 Hz, 4H). MS-ESI m/z calc. 632.2505, detected 633.0 (M+1) + ; Retention time: 3.18 min (LC method D).

Стадия 2: 2-имино-12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1 ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-πентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,4дион (пара диастереомеров 2, энантиомер 1)(соединение 271) и 2-имино-12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тuа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,4-дион (пара диастереомеров 2, энантиомер 2) (соединение 272)Step 2: 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1 yl)-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-πpentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,4dione (pair of diastereomers 2, enantiomer 1)(compound 271) and 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thua-3,9,11,18, 23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,4-dione (pair of diastereomers 2, enantiomer 2) (compound 272)

- 334 044967- 334 044967

Рацемический 2-имино-12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол1-ил)-2λ6-тuа-3,9,11,18,23-nентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,4дион (пара диастереомеров 2) (91 мг) подвергали хиральной СКЖХ (Phenomenex LUX-4 (250x21,2 мм), колонка 5 мкМ; подвижная фаза 40% ацетонитрила/метанола (90:10, 20 мМ NH3), 60% диоксида углерода, 70 мл/мин; концентрация 15 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10; 20 мМ NH3); объем впрыска 700 мкл, 100 бар). Первый энантиомер элюировали далее препаративной хроматографией с обращенной фазой с использованием колонки C18 и 15 мин. градиент элюента от 50% до 99% ацетонитрила в воде, содержащей 10 мМ формиата аммония, с получением 2-имино-12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,4-диона (пара диастереомеров 2, энантиомер 1) (соединение 271) (22,4 мг, 50%).Racemic 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -tua-3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,4dione (diastereomer pair 2) (91 mg) was subjected to chiral SCLC (Phenomenex LUX -4 (250x21.2 mm), 5 µM column; mobile phase 40% acetonitrile/methanol (90:10, 20 mM NH3), 60% carbon dioxide, 70 ml/min; concentration 15 mg/ml in acetonitrile/methanol ( 90:10; 20 mM NH3); injection volume 700 µl, 100 bar). The first enantiomer was further eluted by preparative reverse phase chromatography using a C column for 18 and 15 minutes. eluent gradient from 50% to 99% acetonitrile in water containing 10 mM ammonium formate to give 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H -pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene- 2,4-dione (diastereomer pair 2, enantiomer 1) (compound 271) (22.4 mg, 50%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.19 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.93 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.59-7.53 (м, 1H), 7.41 (с, 2Н), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.86 (т, J=9.5 Гц, 2Н), 6.65 (д, J=8.4 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.08-3.92 (м, 1H), 3.20 (с, 1H), 2.89 (т, J=10.8 Гц, 2Н), 2.08 (к, J=7.0, 6.0 Гц, 3Н), 1.86-1.72 (м, 2Н), 1.55 (д, J=27.1 Гц, 10Н), 1.31 (д, J=11.4 Гц, 1H), 0.92 (д, J=28.7 Гц, 5Н). МС-ИЭР m/z расч. 632,2505, обнаружено 633,0 (М+1)+; время удержания: 3,02 мин (способ ЖХ D).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.41 (s, 2H ), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J=9.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.89 (t, J=10.8 Hz, 2H), 2.08 (k, J=7.0, 6.0 Hz, 3H), 1.86-1.72 (m, 2H) , 1.55 (d, J=27.1 Hz, 10H), 1.31 (d, J=11.4 Hz, 1H), 0.92 (d, J=28.7 Hz, 5H). MS-ESI m/z calc. 632.2505, detected 633.0 (M+1)+; retention time: 3.02 min (LC method D).

Вторым энантиомером, элюируемым после разделения СКЖХ, был 2-имино-12,12-диметил-8-(3-{2[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -uл)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,4-дион (диастереомер пара 2, энантиомер 2) (соединение 272) (29,8 мг, 67%).The second enantiomer eluted after SCLC separation was 2-imino-12,12-dimethyl-8-(3-{2[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -ul)-2λ 6 - thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,4-dione (para 2 diastereomer, enantiomer 2) (compound 272) (29.8 mg, 67%).

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-а6) δ 8.19 (д, J=2.6 Гц, 1H), 7.93 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.60-7.52 (м, 1H), 7.41 (с, 2Н), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.85 (дд, J=12.7, 8.7 Гц, 2Н), 6.64 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.06 (д, J=2.6 Гц, 1H), 4.31 (с, 2Н), 3.99 (д, J=11.5 Гц, 1H), 3.20 (с, 1H), 2.91 (д, J=10.9 Гц, 2Н), 2.08 (т, J=7.0 Гц, 3Н), 1.88-1.71 (м, 2Н), 1.55 (д, J=27.0 Гц, 9Н), 1.31 (д, J=11.2 Гц, 1H), 0.92 (д, J=29.2 Гц, 4Н). МС-ИЭР m/z расч. 632,2505, обнаружено 633,0 (М+1)+; Время удержания: 3,07 мин (метод ЖХ D). 1 H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-a 6 ) δ 8.19 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=12.7, 8.7 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.99 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.91 (d, J=10.9 Hz, 2H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.55 (d, J=27.0 Hz, 9H), 1.31 (d, J=11.2 Hz, 1H), 0.92 (d, J=29.2 Hz, 4H). MS-ESI m/z calc. 632.2505, detected 633.0 (M+1) + ; Retention time: 3.07 min (LC method D).

Пример 91: получение (14S)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трuфторметил)цикло пропил]-3,3-дидейтеропропокси}-1Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 269)Example 91: preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-3,3-dideuteropropoxy}-1H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2,2, 4-trione (compound 269)

Стадия 1: дидейтеро-[1-(трифторметил)циклопропил]метанолStep 1: dideutero-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methanol

В суспензию дейтерида лития-алюминия (2,86 г, 71,563 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) по каплям добавляли раствор 1-(трифторметил)циклопропанкарбоновой кислоты (10 г, 64,898 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл) и гасили водой (2,9 мл), 15% гидроксидом натрия (2,9 мл) и водой (8,7 мл) последовательно при 0°С. Реакционную смесь перемеши- 335 044967 вали при комнатной температуре 30 мин. Белое твердое вещество отфильтровывали через слой целита.To a suspension of lithium aluminum deuteride (2.86 g, 71.563 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (100 ml), a solution of 1-(trifluoromethyl)cyclopropanecarboxylic acid (10 g, 64.898 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) was added dropwise at 0° WITH. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was diluted with diethyl ether (100 ml) and quenched with water (2.9 ml), 15% sodium hydroxide (2.9 ml) and water (8.7 ml) successively at 0 °C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The white solid was filtered through a pad of celite.

Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением дидейтеро-[1(трифторметил)циклопропил]метанола (10,855 г, 86%) в виде прозрачной жидкости.The filtrate was concentrated in vacuo to give dideutero[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]methanol (10.855 g, 86%) as a clear liquid.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 1.72 (с, 1H), 1.03 (м, 2Н), 0.79 (м, 2Н).1H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 1.72 (s, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.79 (m, 2H).

Стадия 2: [дидейтеро-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]метил] метансульфонатStep 2: [dideutero-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methyl]methanesulfonate

D D D DD D D D

В раствор дидейтеро-[1-(трифторметил)циклопропил]метанола (8,537 г, 54,064 ммоль) и триэтиламина (10,942 г, 15,072 мл, 108,13 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли метансульфонилхлорид (7,4318 г, 5,0215 мл, 64,877 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали 10% лимонной кислотой (50 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 70% диэтилового эфира в гексане, с получением[дидейтеро-[1-(трифторметил)циклопропил]метил]метансульфоната (11,203 г, 88%) в виде прозрачной жидкости.To a solution of dideutero-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methanol (8.537 g, 54.064 mmol) and triethylamine (10.942 g, 15.072 ml, 108.13 mmol) in dichloromethane (100 ml) was added methanesulfonyl chloride (7.4318 g, 5. 0215 ml, 64.877 mmol) dropwise at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was washed with 10% citric acid (50 ml), saturated sodium bicarbonate (50 ml) and brine (50 ml). The organic solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 70% diethyl ether in hexane to give [dideutero-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methyl]methanesulfonate (11.203 g, 88%) as a clear liquid.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) 5 3.06 (с, 3Н), 1.21 (м, 2Н), 1.02-0.81 (м, 2Н). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) 5 3.06 (s, 3H), 1.21 (m, 2H), 1.02-0.81 (m, 2H).

Стадия 3: 2,2-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]ацетонитрил.Step 3: 2,2-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetonitrile.

D D D DD D D D

В раствор [дидейтеро-[1-(трифторметил)циклопропил]метил]метансульфоната (11,203 г, 47,823 ммоль) в диметилсульфоксиде (55 мл) добавляли цианид натрия (2,9296 г, 59,779 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и диэтиловый эфир (50 мл). Два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали диэтилэфиром (2 х 70 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,2-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]ацетонитрила (6,828 г, 84%) в виде желтой жидкости.To a solution of [dideutero-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methyl]methanesulfonate (11.203 g, 47.823 mmol) in dimethyl sulfoxide (55 ml) was added sodium cyanide (2.9296 g, 59.779 mmol). The reaction mixture was stirred at 70°C for 24 hours. After cooling to room temperature, water (50 ml) and diethyl ether (50 ml) were added to the reaction mixture. The two layers were separated. The aqueous layer was extracted with diethyl ether (2 x 70 ml). The combined organic layers were washed with water (2x50 ml) and brine (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 2,2-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetonitrile (6.828 g , 84%) in the form of a yellow liquid.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 1.18 (м, 2Н), 0.93 (с, 2Н). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 1.18 (m, 2H), 0.93 (s, 2H).

Стадия 4: 2,2-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]уксусная кислотаStep 4: 2,2-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetic acid

D D D DD D D D

В раствор 2,2-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]ацетонитрила (6,828 г, 40,211 ммоль) в CH3CwaterD (70 мл) добавляли раствор дейтероксида натрия (16,487 г, 40% мас./мас., 160.84 ммоль) в оксиде дейтерия (16 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры CH3CwaterD удаляли при пониженном давлении. Растворитель разбавляли водой (70 мл) и промывали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Водный слой подкисляли 6 н. хлористоводородной кислотой до рН 1, а затем экстрагировали диэтиловым эфиром (3x70 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,2-дидейтеро-2-[1(трифторметил)циклопропил]уксусной кислоты (6,387 г, 83%) в виде желтой жидкости.To a solution of 2,2-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetonitrile (6.828 g, 40.211 mmol) in CH3CwaterD (70 ml) was added a solution of sodium deuteroxide (16.487 g, 40% w/w 160.84 mmol) in deuterium oxide (16 ml). The reaction mixture was stirred at 70°C for 24 hours. After cooling to room temperature, CH 3 CwaterD was removed under reduced pressure. The solvent was diluted with water (70 ml) and washed with diethyl ether (2x50 ml). The aqueous layer was acidified with 6 N. hydrochloric acid to pH 1 and then extracted with diethyl ether (3x70 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2,2-dideutero-2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetic acid (6.387 g, 83%) in in the form of a yellow liquid.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 1.18-1.05 (м, 2Н), 0.93-0.79 (м, 2Н).1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.05 (m, 2H), 0.93-0.79 (m, 2H).

Стадия 5: 2,2-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этанол.Step 5: 2,2-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol.

D D D DD D D D

F3C.X<.ОН -----> F3cX<^OHF 3 CX<.OH -----> F 3 cX<^OH

ΔΔ о ΔΔΔΔ o ΔΔ

В суспензию алюмогидрида лития (952,12 мг, 1,0383 мл, 25,086 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) по каплям добавляли раствор 2,2-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]уксусной кислоты (3,35 г, 19,297 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл) и охлаждали до 0°С. Последовательно добавляли воду (1 мл), 15% водный гидроксид натрия (1 мл) и воду (3 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли безводный сульфат магния и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 15 мин. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 2,2-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этанола (3,154 г, 84%) в виде прозрачной жидкости.A solution of 2,2-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetic acid (3, 35 g, 19.297 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (50 ml) and cooled to 0°C. Water (1 ml), 15% aqueous sodium hydroxide (1 ml) and water (3 ml) were added successively and the resulting mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Anhydrous magnesium sulfate was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 15 minutes. The solids were filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo to give 2,2-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol (3.154 g, 84%) as a clear liquid.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 3.79 (с, 2Н), 1.05-0.78 (м, 2Н), 0.78-0.41 (м, 2Н).1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.79 (s, 2H), 1.05-0.78 (m, 2H), 0.78-0.41 (m, 2H).

Стадия 6: [2,2-дидейтеро-2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этил]метансульфонатStep 6: [2,2-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl]methanesulfonate

- 336 044967- 336 044967

В раствор 2,2-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этанола (3,154 г, 16,160 ммоль) в дихлорметане (32 мл) добавляли триэтиламин (4,9057 г, 6,7572 мл, 48,480 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (2,2214 г, 1,5009 мл, 19,392 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (50 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 50% диэтилового эфира в гексане, чтобы получить[2,2дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этил]метансульфонат (3,28 г, 82%) в виде прозрачной жидкости.To a solution of 2,2-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol (3.154 g, 16.160 mmol) in dichloromethane (32 mL) was added triethylamine (4.9057 g, 6.7572 mL, 48.480 mmol). The reaction mixture was cooled to 0°C and methanesulfonyl chloride (2.2214 g, 1.5009 ml, 19.392 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (50 ml) and washed with 10% aqueous citric acid (50 ml), saturated sodium bicarbonate (50 ml) and brine (50 ml). The solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 50% diethyl ether in hexane to give [2,2dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl]methanesulfonate (3.28 g, 82%) as clear liquid.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 4.36 (с, 2Н), 3.20-2.87 (с, 3Н), 1.15-0.94 (м, 2Н), 0.79-0.59 (м, 2Н). 1 H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.36 (s, 2H), 3.20-2.87 (s, 3H), 1.15-0.94 (m, 2H), 0.79-0.59 (m, 2H).

Стадия 7: 3,3-дидейтеро-3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропаннитрилStep 7: 3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanenitrile

В раствор [2,2-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этил]метансульфоната (3,28 г, 13,303 ммоль) в диметилсульфоксиде (17 мл) добавляли цианид натрия (858 мг, 16,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (30 мл). Смесь экстрагировали диэтилэфиром (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x30 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,3-дидейтеро3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаннитрила (2,267 г, 99%) в виде прозрачной жидкости.Sodium cyanide (858 mg, 16.6 mmol) was added to a solution of [2,2-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl]methanesulfonate (3.28 g, 13.303 mmol) in dimethyl sulfoxide (17 mL). The reaction mixture was stirred at 70°C for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water (30 ml). The mixture was extracted with diethyl ether (3x50 ml). The combined organic layers were washed with water (2x30 ml) and brine (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 3,3-dideutero3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanenitrile (2.267 g, 99%) in the form of a clear liquid.

Ή ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 2.54 (с, 2Н), 1.14-1.00 (м, 2Н), 0.80-0.66 (м, 2Н).Ή NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2.54 (s, 2H), 1.14-1.00 (m, 2H), 0.80-0.66 (m, 2H).

Стадия 8: 3,3-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропановая кислота.Step 8: 3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoic acid.

К раствору 3,3-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаннитрила (2,267 г, 13,178 ммоль) в этаноле (34 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (2,1083 г, 52,712 ммоль) в воде (9 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали под вакуумом, затем разбавляли водой (30 мл). Водный раствор промывали диэтиловым эфиром (2x30 мл), а затем его подкисляли 6 н. хлористоводородной кислотой (водной) до рН 1. Водный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,3-дидейтеро-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропановой кислоты (2,652 г, 92%) в виде светло-желтой жидкости.To a solution of 3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanenitrile (2.267 g, 13.178 mmol) in ethanol (34 ml) was added a solution of sodium hydroxide (2.1083 g, 52.712 mmol) in water (9 ml ). The reaction mixture was stirred at 70°C for 20 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated in vacuo, then diluted with water (30 ml). The aqueous solution was washed with diethyl ether (2x30 ml) and then acidified with 6N. hydrochloric acid (aqueous) to pH 1. The aqueous solution was extracted with diethyl ether (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 3,3-dideutero-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoic acid (2.652 g, 92%) in in the form of a light yellow liquid.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 2.55 (с, 2Н), 1.07-0.82 (м, 2Н), 0.61 (м, 2Н). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 2.55 (s, 2H), 1.07-0.82 (m, 2H), 0.61 (m, 2H).

Стадия 9: 3,3-дидейтеро-3 - [ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропан-1 -о лStep 9: 3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-1-o l

В суспензию алюмогидрида лития (628 мг, 14,940 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли раствор 3,3-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропановой кислоты (2,652 г, 12,097 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и охлаждали до 0°С. К реакционной смеси последовательно добавляли воду (0,63 мл), 15% водный гидроксид натрия (0,63 мл) и воду (1,9 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли сульфат магния и реакционную смесь перемешивали еще 15 мин при комнатной температуре. Белый осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3,3-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-1-ола (1,78 г, 82%) в виде прозрачной жидкости.To a suspension of lithium aluminum hydride (628 mg, 14.940 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) was added a solution of 3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoic acid (2.652 g, 12.097 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) at 0°C drop by drop. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (20 ml) and cooled to 0°C. Water (0.63 ml), 15% aqueous sodium hydroxide (0.63 ml) and water (1.9 ml) were sequentially added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then magnesium sulfate was added and the reaction mixture was stirred for another 15 minutes at room temperature. The white precipitate was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-1-ol (1.78 g, 82%) as a clear liquid.

1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-de) δ 4.45 (т, J=5.1 Гц, 1H), 3.46-3.36 (м, 2Н), 1.50 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 0.86 (м, 2Н), 0.69 (м, 2Н). 1 H NMR (250 MHz, DMSO-de) δ 4.45 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 1.50 (t, J=6.2 Hz, 2H), 0.86 (m, 2H ), 0.69 (m, 2H).

10: трет-бутил10: tert-butyl

Стадия карбоксилатCarboxylate stage

3-[3,3-дидейтеро-3 - [ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -3-[3,3-dideutero-3 - [1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1 -

- 337 044967- 337 044967

К раствору трет-бутил-5-оксо-1Н-пиразол-2-карбоксилата (910 мг, 4,940 ммоль) и 3,3-дидейтеро-3[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-1-ола (880 мг, 5,171 ммоль) в тетрагидрофуране (11,25 мл) добавляли трифенилфосфин (1,36 г, 5,185 ммоль). К смеси медленно по каплям в течение 5 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,05 г, 5,193 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Тетрагидрофуран удаляли in vacuo. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексана до 20% этилацетата в гексане, получая трет-бутил-3-[3,3-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-карбоксилат (1,1 г, 66%) в виде бесцветного масла.To a solution of tert-butyl-5-oxo-1H-pyrazole-2-carboxylate (910 mg, 4.940 mmol) and 3,3-dideutero-3[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-1-ol (880 mg, 5.171 mmol) in tetrahydrofuran (11.25 ml), triphenylphosphine (1.36 g, 5.185 mmol) was added. Diisopropyl azodicarboxylate (1.05 g, 5.193 mmol) was added slowly dropwise to the mixture over 5 min. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Tetrahydrofuran was removed in vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexane to 20% ethyl acetate in hexane to give tert-butyl-3-[3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1 -carboxylate (1.1 g, 66%) as a colorless oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.83 (д, J=3.0 Гц, 1H), 5.85 (д, J=3.0 Гц, 1H), 4.27 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 1.90 (т, J=6.4 Гц, 2Н), 1.61 (с, 9Н), 1.00-0.91 (м, 2Н), 0.64-0.50 (m, J=1.6 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 336.163, найдено 337.2 (М+1)+; Время удержания: 2.03 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.83 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.90 (t , J=6.4 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.64-0.50 (m, J=1.6 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 336.163, found 337.2 (M+1)+; Retention time: 2.03 min (LC method E).

Стадия 11: 3-[3,3-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропоkси]-1H-пиразолStep 11: 3-[3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]-1H-pyrazole

К колбе, содержащей трет-бутил-3-[3,3-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-карбоксилат (1,1 г, 3,270 ммоль) добавляли дихлорметан (22 мл) и трифторуксусную кислоту (6,3 мл, 81,77 ммоль). Через 30 мин смесь упаривали досуха и нейтрализовали насыщенным водным бикарбонатом натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая 3-[3,3-дидейтеро-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]-1H-пиразол (762 мг, 99%) в виде бесцветного масла. МС-ИЭР m/z расч. 236,11055, обнаружено 237,2 (М+1)+; Время удержания: 1,43 мин (способ ЖХ Е).To a flask containing tert-butyl 3-[3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1-carboxylate (1.1 g, 3.270 mmol) was added dichloromethane (22 ml) and trifluoroacetic acid (6.3 ml, 81.77 mmol). After 30 minutes, the mixture was evaporated to dryness and neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 3-[3,3-dideutero-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]-1H-pyrazole (762 mg, 99%) in in the form of a colorless oil. MS-ESI m/z calc. 236.11055, detected 237.2 (M+1) + ; Retention time: 1.43 min (LC method E).

Стадия 12: трет-бутил 2-хлор-6-[3-[3,3-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1 -ил] пиридин-3-карбоксилатStep 12: tert-butyl 2-chloro-6-[3-[3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate

трет-Бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (800 мг, 3,224 ммоль), 3-[3,3-дидейтеро-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]-1Н-пиразол (762 мг, 3,226 ммоль) и карбонат калия (1,1 г, 7,959 ммоль) объединяли в безводном диметилсульфоксиде (22,0 мл). Добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (72,5 мг, 0,6463 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (16 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Образовавшееся твердое вещество фильтровали, собирали и сушили в высоком вакууме. Оставшийся фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали водой (3x20 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 60% этилацетата в гексанах, с получением светло-желтого масла, которое затем сушили в вакууме, получая бледно-желтое твердое вещество. Это очищенное твердое вещество и твердое вещество после начальной фильтрации объединяли с получением трет-бутил-2-хлор-6-[3-[3,3-дидейтеро-3[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (1,36 г, 94%).tert-Butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (800 mg, 3.224 mmol), 3-[3,3-dideutero-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]-1H-pyrazole (762 mg, 3.226 mmol ) and potassium carbonate (1.1 g, 7.959 mmol) were combined in anhydrous dimethyl sulfoxide (22.0 ml). 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane (72.5 mg, 0.6463 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 18 hours. The reaction mixture was diluted with water (16 ml) and stirred for 15 min. The resulting solid was filtered, collected and dried under high vacuum. The remaining filtrate was diluted with ethyl acetate and washed with water (3x20 ml). The organic layers were combined and washed with brine. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 60% ethyl acetate in hexanes to give a light yellow oil, which was then dried in vacuo to give a pale yellow solid. This purified solid and the solid after initial filtration were combined to give tert-butyl-2-chloro-6-[3-[3,3-dideutero-3[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl] pyridine-3-carboxylate (1.36 g, 94%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.35 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.18 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.68 (д, J=8.4 Гц, 1H), 5.95 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.26 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 1.95 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 1.62 (с, 9Н), 1.02-0.94 (м, 2Н), 0.660.55 (m, J=1.8 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 447.15054, найдено 448.2 (М+1)+; Время удержания: 2.49 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.95 (d , J=2.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.95 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.660 .55 (m, J=1.8 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 447.15054, found 448.2 (M+1) + ; Retention time: 2.49 min (LC method E).

Стадия 13: 2-хлор-6-[3-[3,3-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновая кислотаStep 13: 2-chloro-6-[3-[3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid

трет-Бутил-2-хлор-6-[3-[3,3-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксилат (1,36 г, 3,037 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл). К смеси медленно добавляли трифторуксусную кислоту (5,0 мл, 64,90 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до твердого вещества, которое затем суспендировали в диэтиловом эфире и фильтровали, затем твердоеtert-Butyl-2-chloro-6-[3-[3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylate (1.36 g, 3.037 mmol) dissolved in dichloromethane (30 ml). Trifluoroacetic acid (5.0 mL, 64.90 mmol) was slowly added to the mixture and the mixture continued to stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to a solid, which was then suspended in diethyl ether and filtered, then the solid

- 338 044967 вещество снова суспендировали в диэтиловом эфире и фильтровали, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывали из дихлорметана, затем сушили в вакууме в течение 20 ч, получая 2-хлор-6-[3[3,3-дидейтеро-3 - [ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновую кислоту (1,055 г, 89%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 391,08795, обнаружено 392,2 (М+1)+; Время удержания: 1,35 мин (способ ЖХ Е).- 338 044967 the material was resuspended in diethyl ether and filtered to give a solid, which was recrystallized from dichloromethane, then dried in vacuo for 20 hours to give 2-chloro-6-[3[3,3-dideutero-3 -[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (1.055 g, 89%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 391.08795, detected 392.2 (M+1)+; Retention time: 1.35 min (LC method E).

Стадия 14: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3,3-дидейтеро-3-[1(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 14: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3,3-dideutero-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol- 1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-[3,3-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновую кислоту (250 мг, 0,6381 ммоль) и свежеперекристаллизованный карбонилдиимидазол (120 мг, 0,7401 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (6,0 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (303 мг, 0,7345 ммоль) с последующим добавлением безводного 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (240 мкл, 1,605 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексана до 100% этилацетата, что давало трет-бутил (4S)-4[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3,3-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролид ин-1-карбоксилат (259 мг, 52%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 785,2918, обнаружено 786,2 (М+1)+; Время удержания: 2,06 мин (способ ЖХ Е).2-Chloro-6-[3-[3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (250 mg, 0.6381 mmol) and freshly recrystallized carbonyldiimidazole (120 mg, 0.7401 mmol) were combined in tetrahydrofuran (6.0 ml) and stirred for 2 hours at room temperature. Then tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (303 mg, 0.7345 mmol) was added followed by anhydrous 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (240 µl, 1.605 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then saline solution. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexane to 100% ethyl acetate to give tert-butyl (4S)-4[3-[[6-[[2 -chloro-6-[3-[3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2 ,2-dimethylpyrrolide in-1-carboxylate (259 mg, 52%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 785.2918, detected 786.2 (M+1) + ; Retention time: 2.06 min (LC method E).

Стадия 15: (14S)-12,12-диметил-8-(3- {3-[1 -(трифторметил)циклопропил] -3,3-дидейтеро-пропокси} 1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 269)Step 15: (14S)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-3,3-dideuteropropoxy}1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2,2, 4-trione (compound 269)

трет-Бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3,3-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3-карбонил] сульфамоил]-2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 карбоксилат (228 мг, 0,2900 ммоль) растворяли в дихлорметане (7 мл) и в смесь добавляли трифторуксусную кислоту (900 мкл, 11,68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Концентрировали смесь досуха при пониженном давлении, повторно растворяли в этилацетате и затем добавляли водный насыщенный бикарбонат натрия (10 мл). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Объединяли полученный материал и карбонат калия (205 мг, 1,483 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (9,5 мл) во флаконе продували азотом, закрывали крышкой, нагревали до 150°С и перемешивали в течение 16 ч. Охлаждали до комнатной температуры и смесь фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали водой (2x20 мл), а после - солевым раствором. Органический слой дополнительно промывали водой (1x), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с последующей второй хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиент от 100% дихлорметана до 10% метанола в дихлорметане, с получением (14S)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]-3,3-дидейтеропропокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5 (10), 6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 269) (44,8 мг, 24%) в виде белого твердого вещества.tert-Butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3,3-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1 - yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1 carboxylate (228 mg, 0.2900 mmol) was dissolved in dichloromethane (7 ml) and trifluoroacetic acid was added to the mixture (900 µl, 11.68 mmol) and stirred at room temperature for 15 min. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, redissolved in ethyl acetate and then aqueous saturated sodium bicarbonate (10 ml) was added. The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (2x10 ml). The combined organic layers were washed with brine, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. Combine the resulting material and potassium carbonate (205 mg, 1.483 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (9.5 ml) in a vial, purged with nitrogen, cap, heat to 150 ° C and stir for 16 hours. Cool to room temperature and the mixture was filtered, diluted with ethyl acetate and washed with water (2x20 ml), followed by saline. The organic layer was further washed with water (1x), then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate followed by a second silica gel column chromatography using a gradient of 100% dichloromethane to 10% methanol in dichloromethane to give (14S)-12,12-dimethyl- 8-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]-3,3-dideuteropropoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111 ,14.05,10]tetracose-1(22),5 (10), 6,8,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 269) (44.8 mg, 24%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 12.51 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.57 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.98 (с, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.6 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.20 (т, J=6.3 Гц, 2Н), 3.92 (д, J=12.0 Гц, 1H), 3.17 (д, J=5.2 Гц, 1H), 2.95 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.69 (д, J=15.6 Гц, 1H), 2.10 (д, J=18.7 Гц, 1H), 1.83 (т, J=6.2 Гц, 3Н), 1.79-1.69 (м, 1H), 1.60 (s, 4Н), 1.57 (д, J=12.5 Гц, 2Н), 1.51 (с, 3Н), 1.37-1.22 (м, 2Н), 0.93-0.89 (м, 2Н), 0.75 (т, J=1.6 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч.1H NMR (400 MHz, DMSO-46) δ 12.51 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.9 Hz , 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.12 (d , J=2.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.92 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J =13.3 Hz, 1H), 2.69 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.10 (d, J=18.7 Hz, 1H), 1.83 (t, J=6.2 Hz, 3H), 1.79-1.69 (m, 1H ), 1.60 (s, 4H), 1.57 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.37-1.22 (m, 2H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.75 (t, J=1.6 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc.

- 339 044967- 339 044967

649,2627, обнаружено 650,2 (М+1)+; время удержания: 2,27 мин (способ ЖХ Е).649.2627, detected 650.2 (M+1)+; retention time: 2.27 min (LC method E).

Пример 92: получение (14S)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)цикло пропил]-2,2-дидейтеропропокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 270)Example 92: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-2,2-dideuteropropoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (connection 270)

Стадия 1: 1,1-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этанол.Step 1: 1,1-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol.

К суспензии дейтерида лития-алюминия (1,0265 г, 25,684 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляли раствор 2-[1-(трифторметил)циклопропил]уксусной кислоты (3,954 г, 19,757 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 16 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл) и охлаждали до 0°С. К реакционной смеси добавляли воду (1 мл), 15% гидроксид натрия (водный) (1 мл) и воду (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 15 мин. К реакционной смеси добавляли безводный сульфат магния. Реакционную смесь перемешивали еще 15 мин. Белый осадок удаляли фильтрованием с отсасыванием и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1,1-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этанола (3,629 г, 82%) в виде светложелтого масла.To a suspension of lithium aluminum deuteride (1.0265 g, 25.684 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) was added a solution of 2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetic acid (3.954 g, 19.757 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) drop by drop at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 16 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (50 ml) and cooled to 0°C. Water (1 ml), 15% sodium hydroxide (aq) (1 ml) and water (3 ml) were added to the reaction mixture at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Anhydrous magnesium sulfate was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred for another 15 minutes. The white precipitate was removed by suction filtration and the solvent was removed under reduced pressure to give 1,1-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol (3.629 g, 82%) as a light yellow oil.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 1,83 (с, 2Н), 1,43 (с, 1H), 1,04-0,91 (м, 2Н), 0,72-0,62 (м, 2Н). 1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 1.83 (s, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.04-0.91 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).

Стадия 2: [1,1 -дидейтеро-2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этил]метансульфонатStep 2: [1,1-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl]methanesulfonate

К раствору 1,1-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этанола (3,629 г, 16,269 ммоль) в дихлорметане (36 мл) добавляли триэтиламин (4,9388 г, 6,8028 мл, 48,807 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли метансульфонилхлорид (2,2364 г, 1,5111 мл, 19,523 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (30 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 70% диэтилового эфира в гексане с получением[1,1-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этил]метансульфоната (3,413 г, 90%) в виде прозрачной жидкости.To a solution of 1,1-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol (3.629 g, 16.269 mmol) in dichloromethane (36 mL) was added triethylamine (4.9388 g, 6.8028 mL, 48.807 mmol). The mixture was cooled to 0°C. Methanesulfonyl chloride (2.2364 g, 1.5111 mL, 19.523 mmol) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (100 ml) and washed with 10% aqueous citric acid (30 ml), saturated aqueous sodium bicarbonate (30 ml) and brine (30 ml). The organic solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 70% diethyl ether in hexane to give [1,1-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl]methanesulfonate (3.413 g, 90%) as clear liquid.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 3,02 (с, 3Н), 2,02 (с, 2Н), 1,14-0,95 (м, 2Н), 0,81-0,63 (м, 2Н).1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 3.02 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.14-0.95 (m, 2H), 0.81-0.63 ( m, 2H).

Стадия 3: 2,2-дидейтеро-3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропаннитрилStep 3: 2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanenitrile

К раствору [1,1-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этил]метансульфоната (3,413 г, 14,571To a solution of [1,1-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl]methanesulfonate (3.413 g, 14.571

- 340 044967 ммоль) в диметилсульфоксиде (17 мл) добавляли цианид натрия (892,62 мг, 18,214 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 50% диэтилового эфира в пентане, с получением 2,2дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаннитрила (2,181 г, 81%) в виде прозрачного жидкость.- 340 044967 mmol) in dimethyl sulfoxide (17 ml) sodium cyanide (892.62 mg, 18.214 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 70°C for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (30 ml) and extracted with diethyl ether (3x30 ml). The combined organic layers were washed with water (2x30 ml) and brine (30 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 50% diethyl ether in pentane to give 2,2dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanenitrile (2.181 g, 81%) as a clear liquid.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 1,92 (с, 2Н), 1,14-1,01 (м, 2Н), 0,74 (м, 2Н).1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 1.92 (s, 2H), 1.14-1.01 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).

Стадия 4: 2,2-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропановая кислота.Step 4: 2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoic acid.

К раствору 2,2-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаннитрила (2,181 г, 11,753 ммоль) в CH3CwaterD (30 мл) добавляли D2O (4 мл) и дейтероксид натрия в D2O (4,8191 г, 40% по массе, 47,012 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 20 ч. CH3CwaterD удаляли при пониженном давлении. Полученный раствор разбавляли D2O (20 мл) и промывали диэтиловым эфиром (2x20 мл). Затем водный раствор подкисляли 6 н. хлористоводородной кислотой до рН 1 и затем экстрагировали диэтиловым эфиром (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,2-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропановой кислоты (1,945 г, 89%) в виде янтарной жидкости.To a solution of 2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanenitrile (2.181 g, 11.753 mmol) in CH 3 CwaterD (30 ml) was added D2O (4 ml) and sodium deuteroxide in D2O (4.8191 g , 40% by weight, 47.012 mmol). The reaction mixture was stirred at 70°C for 20 hours. CH 3 CwaterD was removed under reduced pressure. The resulting solution was diluted with D2O (20 ml) and washed with diethyl ether (2x20 ml). Then the aqueous solution was acidified with 6 N. hydrochloric acid to pH 1 and then extracted with diethyl ether (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoic acid (1.945 g, 89%) in the form of an amber liquid.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 1,89 (с, 2Н), 1,10-0,88 (м, 2Н), 0,75-0,52 (м, 2Н). 1H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 1.89 (s, 2H), 1.10-0.88 (m, 2H), 0.75-0.52 (m, 2H).

Стадия 5: 2,2-дидейтеро-3 -Г 1 -(трифторметил)циклопропил] пропан-1 -олStep 5: 2,2-dideutero-3-G 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-1-ol

К суспензии алюмогидрида лития (521,15 мг, 0,5683 мл, 13,731 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляли раствор 2,2-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропановой кислоты (1,945 г, 10,562 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию разбавляли диэтиловым эфиром (30 мл) и гасили водой (0,53 мл), 15% водным раствором гидроксида натрия (0,53 мл) и водой (1,59 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем добавляли безводный сульфат магния и перемешивали еще 15 мин. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 2,2-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-1-ола (1,423 г, 75%) в виде прозрачной жидкости.To a suspension of lithium aluminum hydride (521.15 mg, 0.5683 ml, 13.731 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml), a solution of 2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoic acid (1.945 g) was added dropwise , 10.562 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction was diluted with diethyl ether (30 ml) and quenched with water (0.53 ml), 15% aqueous sodium hydroxide (0.53 ml) and water (1.59 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then anhydrous magnesium sulfate was added and stirred for another 15 minutes. The solid was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo to give 2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-1-ol (1.423 g, 75%) as a clear liquid.

1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ 4.44 (т, J=5.1 Гц, 1H), 3.38 (с, 2Н), 1.57 (с, 2Н), 0.87 (т, J=5.8 Гц, 2Н), 0.69 (с, 2Н).1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 1.57 (s, 2H), 0.87 (t, J=5.8 Hz, 2H), 0.69 (s, 2H).

Стадия 6: трет-бутил 3-[2,2-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1карбоксилатStep 6: tert-butyl 3-[2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1carboxylate

К раствору трет-бутил 5-оксо-1Н-пиразол-2-карбоксилата (775 мг, 4,208 ммоль) и 2,2-дидейтеро-3[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-1-ола (750 мг, 4,407 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли трифенилфосфин (1,156 г, 4,407 ммоль). К смеси медленно по каплям в течение 10 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (870 мкл, 4,419 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем при 50°С в течение 30 мин. Тетрагидрофуран удаляли и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 20% этилацетата в гексанах, получая трет-бутил-3-[2,2-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-карбоксилат (0,998 г, 71%) в виде бесцветного масла.To a solution of tert-butyl 5-oxo-1H-pyrazole-2-carboxylate (775 mg, 4.208 mmol) and 2,2-dideutero-3[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-1-ol (750 mg, 4.407 mmol ) in tetrahydrofuran (10 ml), triphenylphosphine (1.156 g, 4.407 mmol) was added. Diisopropyl azodicarboxylate (870 μL, 4.419 mmol) was added slowly dropwise to the mixture over 10 min. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then at 50°C for 30 minutes. Tetrahydrofuran was removed and the residue was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% hexanes to 20% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-3-[2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole -1-carboxylate (0.998 g, 71%) as a colorless oil.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.83 (д, J=2.9 Гц, 1H), 5.85 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.26 (с, 2Н), 1.70 (с, 2Н), 1.61 (с, 9Н), 0.99-0.93 (м, 2Н), 0.62-0.56 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 336,163, обнаружено 337,2 (М+1)+; время удержания: 1,96 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.83 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.62-0.56 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 336.163, detected 337.2 (M+1)+; retention time: 1.96 min (LC method B).

Стадия 7: 3- [2,2-дидейтеро-3- [ 1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси] -1 Н-пиразолStep 7: 3-[2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]-1H-pyrazole

- 341 044967- 341 044967

В круглодонную колбу, содержащую трет-бутил-3-[2,2-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-карбоксилат (998 мг, 2,967 ммоль), добавляли дихлорметан (20 мл) и трифторуксусную кислоту (5,7 мл, 73,98 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь упаривали досуха и нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 3-[2,2дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]-1H-пиразола (700 мг, 100%) в виде бесцветного масла.To a round bottom flask containing tert-butyl 3-[2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1-carboxylate (998 mg, 2.967 mmol), add dichloromethane (20 mL) and trifluoroacetic acid (5.7 ml, 73.98 mmol). After 5 min, the reaction mixture was evaporated to dryness and neutralized with saturated sodium bicarbonate solution. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to obtain 3-[2,2dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]-1H-pyrazole (700 mg, 100%) as colorless oils

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.36 (д, J=2.6 Гц, 1H), 5.73 (д, J=2.5 Гц, 1H), 4.13 (д, J=1.6 Гц, 2Н), 1.72 (с, 2Н), 0.99-0.93 (м, 2Н), 0.63-0.56 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 236.11055, найдено 237.1 (М+1)+; Время удержания: 1.41 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.36 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J=1.6 Hz, 2H), 1.72 ( s, 2H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 236.11055, found 237.1 (M+1)+; Retention time: 1.41 min (LC method B).

Стадия 8: трет-бутил 2-хлор-6-[3-[2,2-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксилатStep 8: tert-butyl 2-chloro-6-[3-[2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylate

Смесь 3-[2,2-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]-1H-пиразола (700 мг, 2,963 ммоль), трет-бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (742 мг, 2,991 ммоль), карбоната калия (501 мг, 3,625 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (71 мг, 0,6330 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиентом от 100% гексана до 20% этилацетата в гексане с получением трет-бутил 2-хлор-6-[3-[2,2дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (472 мг, 36%) в виде белого твердого вещества.A mixture of 3-[2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]-1H-pyrazole (700 mg, 2.963 mmol), tert-butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (742 mg, 2.991 mmol), potassium carbonate (501 mg, 3.625 mmol) and 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (71 mg, 0.6330 mmol) in dimethyl sulfoxide (5 ml) were stirred at room temperature for 15 hours. The reaction diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography with a gradient of 100% hexane to 20% ethyl acetate in hexane to give tert-butyl 2-chloro-6-[3-[2,2dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy] pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylate (472 mg, 36%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.35 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.18 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.68 (д, J=8.4 Гц, 1H), 5.95 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.25 (с, 2Н), 1.74 (с, 2Н), 1.61 (с, 9Н), 1.02-0.94 (м, 2Н), 0.63-0.57 (м, 2Н). МСИЭР m/z расч. 447.15054, найдено 448.23 (М+1)+; Время удержания: 0.95 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.95 (d , J=2.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.63-0.57 (m, 2H). MSIE m/z calc. 447.15054, found 448.23 (M+1) + ; Retention time: 0.95 min (LC method A).

Стадия 9: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2,2-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 9: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole -1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

Раствор трет-бутил 2-хлор-6-[3-[2,2-дидейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилата (250 мг, 0,5582 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) и трифторуксусную кислоту (500 мкл, 6,490 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем растворители удаляли и остаток сушили в вакууме. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и добавляли карбонилдиимидазол (102 мг, 0,6291 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (255 мг, 0,6181 ммоль) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (130 мкл, 0,8693 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали небольшим количеством 1:1 насыщенного водного раствора хлорида аммония/солевого раствора. Органические фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, чтобы получить трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[ [2-хлор-6-[3- [2,2-дидейтеро-3 - [ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (172 мг, 39%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 785,2918, обнаружено 786,4 (М+1)+; время удержания: 0,93 мин (способ ЖХ А).Tert-Butyl 2-chloro-6-[3-[2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylate solution (250 mg, 0.5582 mmol) in dichloromethane (1.5 ml) and trifluoroacetic acid (500 μl, 6.490 mmol) were stirred at room temperature for 4 hours. The solvents were then removed and the residue was dried in vacuo. The resulting residue was dissolved in tetrahydrofuran (2 ml) and carbonyldiimidazole (102 mg, 0.6291 mmol) was added and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. Tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (255 mg, 0.6181 mmol) was then added followed by 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (130 μL, 0.8693 mmol) and the reaction mixture was stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with a small amount of 1:1 saturated aqueous ammonium chloride/saline solution solution. The organic phases were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting brown residue was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[ [2-chloro-6-[3-[ 2,2-dideutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate ( 172 mg, 39%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 785.2918, detected 786.4 (M+1) + ; retention time: 0.93 min (LC method A).

Стадия 10: (14S)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]-2,2-дидейтеро-пропокси}1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиα-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 270)Step 10: (14S)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-2,2-dideuteropropoxy}1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thiα-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (connection 270)

- 342 044967- 342 044967

трет-бутил (48)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2,2-дидейтеро-3-[1Раствор (трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (170 мг, 0,2162 ммоль) в дихлорметане (1,2 мл) и трифторуксусную кислоту (400 мкл, 5,227 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем удаляли растворители и остаток растворяли в этилацетате. Смесь промывали 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, органический слой собирали и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (8 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (101 мг, 0,6649 ммоль) и карбонат калия (96 мг, 0,6946 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через диск с фильтром Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя двойной градиент от 30% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% хлористоводородной кислоты), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением (14S)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]-2,2дидейтеропропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (соединение 270) (62,4 мг, 44%) в виде грязно-белого твердого вещества.tert-butyl (48)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2,2-dideutero-3-[1Solution of (trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl ]pyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (170 mg, 0.2162 mmol) in dichloromethane (1.2 ml) and trifluoroacetic acid (400 μl, 5.227 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. The solvents were then removed and the residue was dissolved in ethyl acetate. The mixture was washed with 2 ml saturated sodium bicarbonate solution, the organic layer was collected and the solvent was removed in vacuo. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (8 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (101 mg, 0.6649 mmol) and potassium carbonate (96 mg, 0.6946 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 150°C for 16 hours. The reaction mixture was filtered through a Whatman filter disc (puradisc 25 TF), and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient from 30% to 99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (0.05% hydrochloric acid), mobile phase B =acetonitrile) to give (14S)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-2,2dideuteropropoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 - thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione ( compound 270) (62.4 mg, 44%) as an off-white solid.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.87 (с, 1Н), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 8.04 (д, J=8.3 Гц, 1Н), 7.567.44 (м, 2Н), 7.23 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 6.55 (дд, J=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 5.91 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 4.71 (дд, J=8.6, 3.4 Гц, 1Н), 4.24 (с, 2Н), 3.89 (с, 1Н), 3.33 (дд, J=10.1, 7.4 Гц, 1Н), 3.15 (дд, J=14.0, 3.6 Гц, 1Н), 3.05 (т, J=9.8 Гц, 1Н), 2.56 (с, 1Н), 2.06 (дд, J=12.2, 7.7 Гц, 1Н), 1.74 (с, 2Н), 1.61 (т, J=4.0 Гц, 10Н), 1.01-0.93 (м, 2Н), 0.64-0.57 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 649.2627, найдено 650.12 (М+1)+; Время удержания: 1.75 мин (способ ЖХ G).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.87 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.567.44 (m, 2H) , 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=8.6, 3.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.33 (dd, J=10.1, 7.4 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=14.0, 3.6 Hz, 1H), 3.05 (t, J =9.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.06 (dd, J=12.2, 7.7 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.61 (t, J=4.0 Hz, 10H), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.64-0.57 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 649.2627, found 650.12 (M+1)+; Retention time: 1.75 min (LC method G).

Пример 93: получение (148)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12ди(тридейтеро)метил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 274)Example 93: Preparation of (148)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12di(trideutero)methyl-2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 274)

Стадия 1: 3-[3,3,3-тридейтеро-2-нитро-2-(тридейтерометил)пропил]тетрагидропиран-2-онStep 1: 3-[3,3,3-trideutero-2-nitro-2-(trideuteromethyl)propyl]tetrahydropyran-2-one

1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (7,7 мл, 51,3 ммоль) добавляли к смеси 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро2-нитропропана (CDN Isotopes, Квебек, Канада) (23,4 г, 246,2 ммоль) и 3-метилентетрагидропиран-2-она (23,0 г, 205,2 ммоль). Реакция была экзотермической: после того как начальное тепловыделение рассеялось, смесь нагревали на масляной бане при 80°С в течение 18 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 1М хлористоводородной кислотой (100 мл) и дихлорметаном (500 мл). Фазы отделяли. Водную фазу отбрасывали, а органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (7.7 ml, 51.3 mmol) was added to a mixture of 1,1,1,3,3,3-hexadeutero2-nitropropane (CDN Isotopes, Quebec, Canada) (23.4 g, 246.2 mmol) and 3-methylenetetrahydropyran-2-one (23.0 g, 205.2 mmol). The reaction was exothermic: after the initial heat had dissipated, the mixture was heated in an oil bath at 80°C for 18 hours, then cooled to room temperature and diluted with 1M hydrochloric acid (100 ml) and dichloromethane (500 ml). The phases were separated. The aqueous phase was discarded and the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and

- 343 044967 концентрировали, in vacuo, чтобы получить 3-[3,3,3-тридейтеро-2-нитро-2-(тридейтерометил) пропил]тетрагидропиран-2-он (41,8 г, 98%) в виде желтого масла. Материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 207,22, обнаружено 208,10 (М+1)+; Время удержания: 3,29 мин (способ ЖХ Q).- 343 044967 concentrated, in vacuo, to give 3-[3,3,3-trideutero-2-nitro-2-(trideuteromethyl)propyl]tetrahydropyran-2-one (41.8 g, 98%) as a yellow oil . The material was used in the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 207.22, found 208.10 (M+1)+; Retention time: 3.29 min (LC method Q).

Стадия 2: 3-(3-гидроксипропил)-5,5-бис(тридейтерометил)пирролидин-2-онStep 2: 3-(3-hydroxypropyl)-5,5-bis(trideuteromethyl)pyrrolidin-2-one

Суспензию никеля Ренея (5 г, 85 ммоль) в воде (10 мл) добавляли к раствору 3-[3,3,3-тридейтеро-2нитро-2-(тридейтерометил) пропил]тетрагидропиран-2- она (41,8 г, 201,8 ммоль) в этаноле (600 мл). Полученную суспензию гидрогенизировали под давлением Н2 60 фунт./кв. дюйм при 80°С в течение 22 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и затем концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. Оранжевое масло очищали хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетата в градиенте гексана) с получением чистого 3-(3-гидроксипропил)-5,5бис(тридейтерометил)пирролидин-2-она (7 г, 20%) в виде грязно-белого твердого вещества.A suspension of Raney nickel (5 g, 85 mmol) in water (10 ml) was added to a solution of 3-[3,3,3-trideutero-2nitro-2-(trideuteromethyl)propyl]tetrahydropyran-2-one (41.8 g, 201.8 mmol) in ethanol (600 ml). The resulting suspension was hydrogenated under 60 psi H 2 pressure. inch at 80°C for 22 hours, cooled to room temperature, filtered through celite and then concentrated in vacuo to give an orange oil. The orange oil was purified by silica gel chromatography (0-50% ethyl acetate in hexane gradient) to give pure 3-(3-hydroxypropyl)-5,5bis(trideuteromethyl)pyrrolidin-2-one (7 g, 20%) as off-white solid matter.

1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-de) δ 7.62 (с, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.81 (м, 2Н), 2.37 (м, 2Н), 2.01 (dd, 1H), 1.73 (м, 1H), 1.43 (m, 3Н), 1.17 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 177.20, найдено 178.00 (М+1)+; Время удержания: 1.91 мин (способ ЖХ Q). 1 H NMR (250 MHz, DMSO-de) δ 7.62 (s, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.81 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.01 (dd, 1H), 1.73 (m , 1H), 1.43 (m, 3H), 1.17 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 177.20, found 178.00 (M+1) + ; Retention time: 1.91 min (LC method Q).

Стадия 3: (3S)-3-(3-гидроксипропил)-5,5-бис (тридейтерометил)пирролидин-2-онStep 3: (3S)-3-(3-hydroxypropyl)-5,5-bis(trideuteromethyl)pyrrolidin-2-one

Подвергали рацемический 3-(3-гидроксипропил)-5,5-бис(тридейтерометил)пирролидин-2-он (6,78 г) хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak IA (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 10% метанола (без модификатора) / 90% диоксида углерода при 70 мл/мин в течение 7,0 мин (объем впрыска=500 мкл 32 мг/мл раствора в метаноле), получая в качестве первого элюируемого энантиомера (3S)-3-(3-гидроксиπроπил)-5,5бис(тридейтерометил)пирролидин-2-он (2,4 г, 70,7%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 177,20, обнаружено 178,00 (М+1)+; время удержания: 1,91 мин (способ ЖХ В).Racemic 3-(3-hydroxypropyl)-5,5-bis(trideuteromethyl)pyrrolidin-2-one (6.78 g) was chirally separated by SLC chromatography using ChiralPak IA (250 x 21.2 mm column, particle size 5 µm) with a mobile phase of 10% methanol (unmodified)/90% carbon dioxide at 70 ml/min for 7.0 min (injection volume = 500 µl of 32 mg/ml methanol solution), yielding ( 3S)-3-(3-hydroxypropyl)-5,5bis(trideuteromethyl)pyrrolidin-2-one (2.4 g, 70.7%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 177.20, found 178.00 (M+1) + ; retention time: 1.91 min (LC method B).

Стадия 4: 3-[(3 S)-5,5-бис(тридейтерометил)пирролидин-3 -ил] пропан-1 -олStep 4: 3-[(3S)-5,5-bis(trideuteromethyl)pyrrolidin-3-yl]propan-1-ol

К суспензии алюмогидрида лития (1,37 г, 35,16 ммоль) (2 гранулы) в тетрагидрофуране (22 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли твердый (3S)-3-(3-гидроксипропил)-5,5бис(тридейтерометил)пирролидин-2-он (2,4 г, 13,54 ммоль) порциями в течение 20 мин. Во время добавления внутренняя температура поддерживалась ниже 32°С. Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в атмосфере азота. Через 19 ч реакционная смесь загустела и больше не перемешивалась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли тетрагидрофуран (10 мл) и метил-трет-бутиловый эфир (10 мл) с последующим добавлением по каплям насыщенного сульфата натрия (водного) до тех пор, пока не перестанут образовываться пузырьки. К мутному раствору добавляли еще 10 мл насыщенного раствора сульфата натрия. Смесь фильтровали через целит и промывали метил-трет-бутиловым эфиром. Фильтрат концентрировали, получая 3-[(3S)-5,5бис(тридейтерометил)пирролидин-3-ил]пропан-1-ол (1,85 г, 83%) в виде прозрачного масла.To a suspension of lithium aluminum hydride (1.37 g, 35.16 mmol) (2 granules) in tetrahydrofuran (22 ml) was added solid (3S)-3-(3-hydroxypropyl)-5,5bis(trideuteromethyl )pyrrolidin-2-one (2.4 g, 13.54 mmol) in portions over 20 minutes. During addition, the internal temperature was maintained below 32°C. The reaction mixture was then refluxed and stirred under a nitrogen atmosphere. After 19 hours, the reaction mixture thickened and was no longer stirred. The reaction mixture was cooled to room temperature. Tetrahydrofuran (10 ml) and methyl tert-butyl ether (10 ml) were added to the mixture, followed by the addition of saturated sodium sulfate (aq.) dropwise until no more bubbles formed. Another 10 ml of saturated sodium sulfate solution was added to the cloudy solution. The mixture was filtered through celite and washed with methyl tert-butyl ether. The filtrate was concentrated to give 3-[(3S)-5,5bis(trideuteromethyl)pyrrolidin-3-yl]propan-1-ol (1.85 g, 83%) as a clear oil.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.32 (т, J=5.2 Гц, 1H), 3.36 (к, J=6.2 Гц, 3Н), 2.95 (дд, J=10.6, 7.5 Гц, 1H), 2.40 (дд, J=10.6, 7.6 Гц, 1H), 2.03 (hept, J=7.7 Гц, 1H), 1.86 (м, 1H), 1.68 (дд, J=12.1, 8.2 Гц, 1H), 1.471.22 (m, 5H), 1.01 (дд, J=12.1, 8.8 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.32 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.36 (k, J=6.2 Hz, 3H), 2.95 (dd, J=10.6, 7.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=10.6, 7.6 Hz, 1H), 2.03 (hept, J=7.7 Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.68 (dd, J=12.1, 8.2 Hz, 1H), 1.471.22 (m, 5H), 1.01 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H).

Стадия 5: трет-бутил-(4S)-4-(3-гидроксипропил)-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин-1 карбоксилатStep 5: tert-butyl-(4S)-4-(3-hydroxypropyl)-2,2-bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1 carboxylate

К раствору 3-[(3S)-5,5-бис(трuдейтерометил)пирролидин-3-ил]пропан-1-ола (1,85 г, 11,33 ммоль) (1,85 г) в метил-трет-бутиловом эфире (11,5 мл) добавляли трет-бутоксикарбонил-трет-бутилкарбонат (2,60 г, 11,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 17 ч. реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали. Водный слой снова экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Органические слои объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая прозрачное масло (2,94 г). Прозрачное масло очищали флэшхроматографией (диоксид кремния, 30% этилацетат в гексанах) с получением трет-бутил (4S)-4-(3гидроксипропил)-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин-1-карбоксилата (2,41 г, 81%) в виде прозрачногоTo a solution of 3-[(3S)-5,5-bis(trudeuteromethyl)pyrrolidin-3-yl]propan-1-ol (1.85 g, 11.33 mmol) (1.85 g) in methyl tert- butyl ether (11.5 ml) tert-butoxycarbonyl tert-butyl carbonate (2.60 g, 11.91 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere. After 17 hours, the reaction mixture was diluted with water and extracted. The aqueous layer was again extracted with methyl tert-butyl ether. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a clear oil (2.94 g). The clear oil was purified by flash chromatography (silica, 30% ethyl acetate in hexanes) to give tert-butyl (4S)-4-(3hydroxypropyl)-2,2-bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate (2.41 g, 81% ) in the form of transparent

- 344 044967 масла.- 344 044967 oil.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 4.36 (т, J=5.2 Гц, 1H), 3.61-3.48 (м, 1H), 3.37 (к, J=6.0 Гц, 2Н), 2.76 (к, J=10.1 Гц, 1H), 2.14-1.96 (м, 1H), 1.95-1.77 (м, 1H), 1.48-1.24 (m, 14H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.36 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 3.37 (k, J=6.0 Hz, 2H), 2.76 (k, J =10.1 Hz, 1H), 2.14-1.96 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 1H), 1.48-1.24 (m, 14H).

Стадия 6: трет-бутил-(4S)-4-(3-метилсульфонилоkсипропил)-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин1-карбоксилат о=( о=(Step 6: tert-butyl-(4S)-4-(3-methylsulfonyloxypropyl)-2,2-bis(trideuteromethyl)pyrrolidine 1-carboxylate o=( o=(

D3C^/NX d3c^n%D 3 C^/ N X d 3 c^ n %

D3cA>X^-^OH б'ЪD 3 cA>X^-^OH b'Ъ

К раствору трет-бутил (4S)-4-(3-гидроkсипропил)-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин-1карбоксилата (2,41 г, 9,149 ммоль) в метил-трет-бутиловом эфире (15 мл) добавляли триэтиламин (1,111 г, 1,530 мл, 10,98 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (781 мкл, 10,09 ммоль) на бане с ледяной водой в течение 5 мин. Сразу образовался белый осадок. Температуру реакционной смеси доводили до комнатной. Затем реакционную смесь разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром, фильтровали, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. После стояния в течение ночи третбутил (4S)-4-(3-метилсульфонилоксипропил)-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин-1-карбоксилат (2,64 г, 81%) затвердевал, превращаясь в белое твердое вещество.Triethylamine was added to a solution of tert-butyl (4S)-4-(3-hydroxypropyl)-2,2-bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate (2.41 g, 9.149 mmol) in methyl tert-butyl ether (15 ml). (1.111 g, 1.530 mL, 10.98 mmol) followed by methanesulfonyl chloride (781 μL, 10.09 mmol) in an ice water bath for 5 min. A white precipitate immediately formed. The temperature of the reaction mixture was brought to room temperature. The reaction mixture was then diluted with methyl tert-butyl ether, filtered, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. After standing overnight, tert-butyl (4S)-4-(3-methylsulfonyloxypropyl)-2,2-bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate (2.64 g, 81%) solidified to a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 4.19 (т, J=6.4 Гц, 2Н), 3.63-3.50 (м, 1H), 3.16 (с, 3Н), 2.79 (к, J=10.3 Гц, 1H), 2.17-2.02 (м, 1H), 1.97-1.80 (м, 1H), 1.73-1.58 (м, 2Н), 1.47-1.26 (m, 12H).1H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 4.19 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.63-3.50 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.79 (k, J=10.3 Hz, 1H ), 2.17-2.02 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 2H), 1.47-1.26 (m, 12H).

Стадия 7: трет-бутил-(4S)-4-(3-азидопропил)-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин-1-карбоксилатStep 7: tert-butyl-(4S)-4-(3-azidopropyl)-2,2-bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил (48)-4-(3-метилсульфонилоксипропил)-2,2бис(тридейтерометил)пирролидин-1-карбоксилата (2,64 г, 7,576 ммоль) в N,N-диметилформамиде (26 мл) при комнатной температуре добавляли азид натрия (1,07 г, 16,46 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этилацетатом (200 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Добавляли гептан и концентрировали для удаления избытка N,N-диметилформамида, получая трет-бутил (4S)-4-(3-азидопропил)-2,2бис(тридейтерометил)пирролидин-1-карбоксилат (1,77 г, 80,2%).To a solution of tert-butyl (48)-4-(3-methylsulfonyloxypropyl)-2,2bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate (2.64 g, 7.576 mmol) in N,N-dimethylformamide (26 ml) at room temperature sodium azide (1.07 g, 16.46 mmol) was added. The reaction mixture was heated to 50°C and stirred under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, extracted with ethyl acetate (200 ml) and washed with water (50 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Heptane was added and concentrated to remove excess N,N-dimethylformamide to give tert-butyl (4S)-4-(3-azidopropyl)-2,2bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate (1.77 g, 80.2% ).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3.55 (дт, J=10.7, 7.1 Гц, 1H), 3.32 (t, 2H), 2.85-2.70 (м, 1H), 2.20-2.01 (м, 1H), 1.88 (td, J=14.0, 13.5, 6.1 Гц, 1H), 1.61-1.28 (m, 14H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.55 (dt, J=10.7, 7.1 Hz, 1H), 3.32 (t, 2H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 1H) , 1.88 (td, J=14.0, 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.61-1.28 (m, 14H).

Стадия 8: трет-бутил-(4S)-4-(3-аминопропил)-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин-1-kарбоkсилαтStep 8: tert-butyl-(4S)-4-(3-aminopropyl)-2,2-bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил (4S)-4-(3-азидопропил)-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин-1карбоксилата (1,77 г, 6,137 ммоль) в этилацетате (330,8 мл) добавляли оксид платины (50,68 мг, 0,2232 ммоль). Реакционную смесь гидрировали с использованием аппарата гидрирования Buchiglasuster. Смесь трижды продували из вакуума азотом, затем трижды из вакуума водородом (0,4 л). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 930 об./мин при давлении водорода около 2,18 бар при 25°С в течение 18 ч. Было израсходовано 337 мл газообразного водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали водой (25 мл). Органический слой промывали солевым раствором (25 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая трет-бутил (4S)-4-(3-аминопропил)-2,2бис(тридейтерометил)пирролидин-1-карбоксилат (1,66 г, количественный выход) в виде темного масла.Platinum oxide (50 .68 mg, 0.2232 mmol). The reaction mixture was hydrogenated using a Buchiglasuster hydrogenation apparatus. The mixture was purged three times from vacuum with nitrogen, then three times from vacuum with hydrogen (0.4 l). The reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at 930 rpm at a hydrogen pressure of about 2.18 bar at 25° C. for 18 hours. 337 ml of hydrogen gas was consumed. The reaction mixture was filtered through celite and washed with water (25 ml). The organic layer was washed with brine (25 ml), dried with sodium sulfate, filtered and concentrated to give tert-butyl (4S)-4-(3-aminopropyl)-2,2bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate (1.66 g , quantitative yield) as a dark oil.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 3.53 (дт, J=12.2, 6.5 Гц, 1H), 2.76 (к, J=10.2 Гц, 1H), 2.18-1.99 (м, 1H), 1.86 (td, J=15.8, 14.2, 6.1 Гц, 1H), 1.55-1.21 (m, 16H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.53 (dt, J=12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.76 (k, J=10.2 Hz, 1H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.86 (td , J=15.8, 14.2, 6.1 Hz, 1H), 1.55-1.21 (m, 16H).

Стадия 9: трет-бутил-(4 S)-4-[3-[(6-сульфамоил-2-nиридил)амино]пропил] -2,2бис(тридейтерометил)пирролидин-1-карбоксилат.Step 9: tert-butyl-(4S)-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-niridyl)amino]propyl]-2,2bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate.

- 345 044967- 345 044967

К раствору трет-бутил (4S)-4-(3-аминопропил)-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин-1карбоксилата (1,61 г, 6,135 ммоль) в диметилсульфоксиде (30 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,28 мл, 7,349 ммоль), а затем 6-фторпиридин-2-сульфонамид (1,31 г, 7,436 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу азота и перемешивали при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (50 мл) и экстрагировали водой (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и очищали хроматографией на силикагеле (60% этилацетат в гексане). Для объединенных фракций, содержащих продукт, вторую очистку завершили хроматографией на силикагеле (градиент отTo a solution of tert-butyl (4S)-4-(3-aminopropyl)-2,2-bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1carboxylate (1.61 g, 6.135 mmol) in dimethyl sulfoxide (30 ml) was added diisopropylethylamine (1.28 ml , 7.349 mmol), followed by 6-fluoropyridine-2-sulfonamide (1.31 g, 7.436 mmol). The reaction mixture was placed under a nitrogen atmosphere and stirred at 85°C for 18 hours. The reaction mixture was diluted with methyl tert-butyl ether (50 ml) and extracted with water (20 ml). The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dissolved in dichloromethane and purified by chromatography on silica gel (60% ethyl acetate in hexane). For the pooled fractions containing product, a second purification was completed by chromatography on silica gel (gradient from

0% до 5% метанола в дихлорметане) с получением трет-бутил (4S)-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин-1-карбоксилата (1,72 г, 67%) в виде бело го липкого твердого вещества.0% to 5% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl (4S)-4-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]-2,2-bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate ( 1.72 g, 67%) as a white sticky solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.51 (т, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.06 (с, 2Н), 7.01-6.88 (м, 2Н), 6.61 (д, J=8.4 Гц, 1H), 3.55 (к, J=9.2 Гц, 1H), 3.30-3.21 (м, 2Н), 2.88-2.71 (м, 1H), 2.19-2.00 (м, 1H), 2.01-1.78 (м, 1H), 1.66-1.27 (m, 14H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 7.51 (t, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.01-6.88 (m, 2H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.55 (k, J=9.2 Hz, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.88-2.71 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 1H), 2.01-1.78 (m, 1H), 1.66-1.27 (m, 14H).

Стадия 10: трет-бутил(4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин1-карбоксилатStep 10: tert-butyl(4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridine -3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-bis(trideuteromethyl)pyrrolidine 1-carboxylate

К раствору 2-хлор-6-[3 -(2-диспиро[2.0.2.1] гептан-7-илетокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновой кислоты (250 мг, 0,6892 ммоль) в тетрагидрофуране (2,058 мл) добавляли карбонилдиимидазол (134 мг, 0,8264 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Добавляли карбонилдиимидазол (11,8 мг, 0,07277 ммоль) и оставляли перемешиваться еще 30 мин. Добавляли раствор трет-бутил (4S)-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин-1карбоксилата (307 мг, 0,7334 ммоль) в тетрагидрофуране (420 мкл) по каплям, а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (310 мкл, 2,073 ммоль). Реакция продолжала перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 18 ч добавляли воду (8,2 мл), этилацетат (25 мл) и хлористоводородную кислоту (710 мкл 6 М, 4,260 ммоль), получая рН 3 в водном слое. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистка была проведена посредством флэш-хроматографии (50% этилацетат в гексане) для получения трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин-1-карбоксилата (308 мг, 59%). МС-ИЭР m/z расч. 759,35, обнаружено 760,4 (М+1)+; время удержания: 2,20 мин (способ ЖХ G).To a solution of 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (250 mg, 0.6892 mmol) in tetrahydrofuran ( 2.058 ml) carbonyldiimidazole (134 mg, 0.8264 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Carbonyldiimidazole (11.8 mg, 0.07277 mmol) was added and stirred for another 30 minutes. Add a solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2-bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1carboxylate (307 mg, 0.7334 mmol) in tetrahydrofuran (420 µl) dropwise, followed by 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (310 µl, 2.073 mmol). The reaction continued to stir at room temperature under a nitrogen atmosphere. After 18 hours, water (8.2 mL), ethyl acetate (25 mL) and hydrochloric acid (710 μL 6 M, 4.260 mmol) were added to give the aqueous layer a pH of 3. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purification was carried out by flash chromatography (50% ethyl acetate in hexanes) to give tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0. 2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate (308 mg, 59%) . MS-ESI m/z calc. 759.35, detected 760.4 (M+1)+; retention time: 2.20 min (LC method G).

Стадия 11: N-[[6-[3-[(3S)-5,5-бис(тридейтерометил)пирролидин-3-ил]пропиламино]-2пиридил]сульфонил]-2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамидStep 11: N-[[6-[3-[(3S)-5,5-bis(trideuteromethyl)pyrrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-(2 -dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide

К раствору трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин1-карбоксилата (308 мг, 0,3565 ммоль) в дихлорметане (1,26 мл) и толуоле (624 мкл) добавляли трифторуксусную кислоту (411 мкл, 5,335 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли толуолом (4,989 мл) и концентрировали при 45°С с получением N-[[6-[3-[(3S)-5,5-бис(тридейтерометил)пирролидин-3-ил]пропиламино]-2- 346 044967 пиридил] сульфонил] -2-хлор-6-[3 -(2-диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-илетокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамида (соль трифторацетата) (276 мг, 100%). МС-ИЭР m/z расч. 659,2928, обнаружено 660,4 (М+1)+; время удержания: 1,11 мин (способ ЖХ G).To a solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridin- 3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-bis(trideuteromethyl)pyrrolidine 1-carboxylate (308 mg, 0.3565 mmol) in dichloromethane (1.26 ml) and toluene (624 µl) trifluoroacetic acid (411 µl, 5.335 mmol) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted with toluene (4.989 ml) and concentrated at 45°C to give N-[[6-[ 3-[(3S)-5,5-bis(trideuteromethyl)pyrrolidin-3-yl]propylamino]-2- 346 044967 pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3 -(2-dispiro [2.0.2.1 ]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1 -yl] pyridin-3 carboxamide (trifluoroacetate salt) (276 mg, 100%). MS-ESI m/z calc. 659.2928, detected 660.4 (M+1)+; retention time: 1.11 min (LC method G).

СтадияStage

12:12:

(14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12ди(тридейтеро)метил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 274)(14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12di(trideutero)methyl-2λ 6 -thia- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 274)

^[[6-[3-[(38)-5,5-бис(тридейтерометил)пирролидин-3-ил]пропиламино]-2раствору пиридил]сульфонил] -2-хлор-6-[3 -(2-диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил]пиридин-3 карбоксамида (соль трифторацетата) (356 мг, 0,4598 ммоль) в NMP (8,6 мл) добавляли карбонат калия (322 мг, 2,330 ммоль). Смесь продували азотом 3 раза и нагревали при 150°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к воде (18 мл). Смесь осторожно подкисляли хлористоводородной кислотой (5 мл 1 М, 5,000 ммоль), получая пенистую суспензию. Твердое вещество собирали фильтрацией с использованием фритты среднего размера. Фильтрат не содержал продукта и был отброшен. Влажный осадок на фильтре растворяли в этилацетате (21 мл) и промывали 10 мл солевого раствора. Водную фазу отделяли, а органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая светло-желтое масло. Неочищенный продукт разбавляли ацетонитрилом и хроматографировали на колонке C18 с обращенной фазой 30 г, элюируя с градиентом от 60% до 100% ацетонитрила в воде, получая (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Hпиразол-1 -ил] -12,12-ди(тридейтеро)метил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (соединение 274) (135 мг, 47%) в виде пены кремового цвета.^[[6-[3-[(38)-5,5-bis(trideuteromethyl)pyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3 -(2-dispiro[ 2.0.2.1 ]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1 -yl]pyridin-3 carboxamide (trifluoroacetate salt) (356 mg, 0.4598 mmol) to NMP (8.6 ml) was added potassium carbonate (322 mg, 2.330 mmol ). The mixture was purged with nitrogen 3 times and heated at 150°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and added to water (18 ml). The mixture was carefully acidified with hydrochloric acid (5 ml 1 M, 5,000 mmol) to obtain a foamy suspension. The solid was collected by filtration using a medium frit. The filtrate contained no product and was discarded. The wet filter cake was dissolved in ethyl acetate (21 ml) and washed with 10 ml of saline solution. The aqueous phase was separated and the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a light yellow oil. The crude product was diluted with acetonitrile and chromatographed on a 30 g C 18 reverse phase column, eluting with a gradient of 60% to 100% acetonitrile in water to give (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptane -7-yl}ethoxy)-1Hpyrazol-1 -yl]-12,12-di(trideutero)methyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose- 1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 274) (135 mg, 47%) as a cream foam.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 12.50 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.57 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.19-6.81 (m, 3Н), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.08 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.21 (т, J=6.7, 1.4 Гц, 2Н), 4.08-3.81 (м, 1H), 3.24-3.03 (м, 1H), 2.95 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.80-2.57 (м, 1H), 2.18 (д, J=50.0 Гц, 1H), 1.971.68 (m, 4H), 1.68-1.42 (m, 4H), 1.42-1.11 (м, 1H), 0.95-0.72 (m, 4H), 0.72-0.56 (м, 2Н), 0.56-0.33 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 623,32, обнаружено 624,3 (М+1)+; время удержания: 1,98 мин (способ ЖХ G). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-46) δ 12.50 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19-6.81 (m, 3H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J=6.7, 1.4 Hz, 2H ), 4.08-3.81 (m, 1H), 3.24-3.03 (m, 1H), 2.95 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.80-2.57 (m, 1H), 2.18 (d, J=50.0 Hz, 1H), 1.971.68 (m, 4H), 1.68-1.42 (m, 4H), 1.42-1.11 (m, 1H), 0.95-0.72 (m, 4H), 0.72-0.56 (m, 2H), 0.56- 0.33 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 623.32, detected 624.3 (M+1) + ; retention time: 1.98 min (LC method G).

Пример 94: получение 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол-1ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10триона (рацемический атропоизомер 1) (соединение 280), 12,20,20-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 281) и 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2диметилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло [16,2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (рацемический атропоизомер 2) (соединение 282)Example 94: Preparation of 20,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1yl]-10λ 6 -thia-1,3,9 ,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10trione (racemic atropisomer 1) (compound 280), 12.20 ,20-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[ 16.2.1.111,14.02,7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 281) and 20,20,22-trimethyl-4-[3-(3 ,3,3-trifluoro-2,2dimethylpropoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl] -10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo [16,2.1.111,14.02,7]docose2 ,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (racemic atropisomer 2) (compound 282)

- 347 044967- 347 044967

Стадия 1: трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-(5-метил-4-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1карбоксилат и трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-(3-метил-4-сульфамоил-пиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1карбоксилат (смесь неразделимых региоизомеров 2:1)Step 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-(5-methyl-4-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate and tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[ 3-(3-methyl-4-sulfamoyl-pyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1carboxylate (2:1 mixture of inseparable regioisomers)

В круглодонную колбу, содержащую трет-бутил-2,2-диметил-4-(3-метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилат (1,97 г, 5,873 ммоль), добавляли N, N-диметилформамид (20 мл), карбонат калия (2,44 г, 17,65 ммоль) и 5-метил-1Н-пиразол-4-сульфонамид (947 мг, 5,875 ммоль). Реакцию нагревали при 65°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали, а колбу и осадок на фильтре дополнительно промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали и очищали с помощью ВЭЖХ (20-80% ацетонитрил в водном градиенте с 0,1% модификатором хлористоводородной кислоты). Очищенные фракции упаривали вместе до получения белой пены. Неразделимые региоизомерные продукты, трет-бутил-2,2диметил-4-[3-(5-метил-4-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил-2,2диметил-4-[3-(3-метил-4-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (общий выход 972 мг, 41%), МС-ИЭР m/z расч. 400,21442, обнаружено 345,2 (М+1)+; Время удержания: 1,51 мин (способ ЖХ В). Присутствие в смеси продуктов в соотношении 2:1 подтверждено 1Н ЯМР-анализом.To a round bottom flask containing tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(3-methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine-1-carboxylate (1.97 g, 5.873 mmol), add N,N-dimethylformamide (20 ml), potassium carbonate (2.44 g, 17.65 mmol) and 5-methyl-1H-pyrazole-4-sulfonamide (947 mg, 5.875 mmol). The reaction was heated at 65°C for 24 hours. The reaction mixture was filtered, and the flask and filter cake were further washed with ethyl acetate. The filtrate was evaporated and purified by HPLC (20-80% acetonitrile in an aqueous gradient with 0.1% hydrochloric acid modifier). The purified fractions were evaporated together until a white foam was obtained. Inseparable regioisomeric products, tert-butyl-2,2dimethyl-4-[3-(5-methyl-4-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate and tert-butyl-2,2dimethyl-4-[3 -(3-methyl-4-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (total yield 972 mg, 41%), ESI-MS m/z cal. 400.21442, detected 345.2 (M+1)+; Retention time: 1.51 min (LC method B). The presence of products in the mixture in a 2:1 ratio was confirmed by 1H NMR analysis.

Стадия 2: трет-бутил-4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-5-метилпиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат и трет-бутил-4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-3-метилпиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат (смесь неразделимых региоизомеров 2:1)Step 2: tert-butyl-4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl ]sulfamoyl]-5-methylpyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate and tert-butyl-4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-(3,3 ,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-3-methylpyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (mixture of inseparable regioisomers 2:1)

В круглодонную колбу добавляли 2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1- 348 044967 ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (952 мг, 2,565 ммоль), карбонилдиимидазол (469 мг, 2,892 ммоль) и тетрагидрофуран (10 мл). Реакцию нагревали при 35°С и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли смесь2-chloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-348 044967 yl]pyridine-3-carboxylic acid (952 mg, 2.565 mmol) was added to the round bottom flask. carbonyldiimidazole (469 mg, 2.892 mmol) and tetrahydrofuran (10 ml). The reaction was heated at 35°C and stirred for 2 hours. The mixture was added

2:1 трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-(5-метил-4-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1 карбоксилата и трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-(3-метил-4-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1карбоксилата (965 мг, 2,409 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (1,10 мл, 7,356 ммоль), и реакционную смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали непосредственно с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент от 20% до 100% этилацетата в гексане. Неразделимые региоизомерные продукты, трет-бутил 4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-(3,3,3трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-5-метилпиразол-1ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил 4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-3-метилпиразол-1-ил]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (общий выход 1,073 г, 60%) выделяли в виде белой пены. МС-ИЭР m/z расч. 745,2636, обнаружено 746,4 (М+1)+; время удержания: 1,85 мин (способ ЖХ G). Региохимическое соотношение смеси (2:1) подтверждено методом ЯМР 1H.2:1 tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-(5-methyl-4-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1 carboxylate and tert-butyl-2,2-dimethyl-4- [3-(3-methyl-4-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1carboxylate (965 mg, 2.409 mmol) and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (1.10 ml, 7.356 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was purified directly by silica gel chromatography using a gradient of 20% to 100% ethyl acetate in hexane. Inseparable regioisomeric products, tert-butyl 4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-(3,3,3trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl ]sulfamoyl]-5-methylpyrazol-1yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate and tert-butyl 4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-(3,3, 3-trifluoro-2,2dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-3-methylpyrazol-1-yl]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (total yield 1.073 g, 60%) was isolated in the form of white foam. MS-ESI m/z calc. 745.2636, detected 746.4 (M+1)+; retention time: 1.85 min (LC method G). The regiochemical ratio of the mixture (2:1) was confirmed by 1H NMR.

Стадия 3: 2-χλορ-Ν -[1-[3-(5,5 -диметилпирролидин-3 -ил)пропил] -5 -метилпиразол-4-ил]сульфонил-6[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид и 2-χλορ-Ν-[1-[3-(5,5диметилпирролидин-3-ил)пропил]-3-метилпиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (2:1 смесь неразделимых региоизомеров)Step 3: 2-χλορ-Ν -[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]-5-methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6[3-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide and 2-χλορ-Ν-[1-[3-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]-3-methylpyrazol-4- yl]sulfonyl-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (2:1 mixture of inseparable regioisomers)

В круглодонную колбу, содержащую смесь 2:1 трет-бутил 4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-5-метилпиразол-1-ил]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата и трет-бутил 4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-3-метилпиразол-1-ил]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (1,068 г, 1,431 ммоль) добавляли дихлорметан (15 мл) и трифторуксусную кислоту (4,4 мл, 57,11 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию выпаривали до сухости. Добавляли насыщенный бикарбонат натрия и солевой раствор, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой выпаривали, чтобы получить продукт, однако значительное количество продукта после еще двух экстракций этилацетатом все еще оставалось в водном слое. Поэтому водный слой упаривали досуха, к твердому веществу добавляли сухой ацетон и фильтровали. Растворенный ацетон выпаривали и объединяли с органическими слоями с получением 2-хлор-N-[1-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропил]-5метилпиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида и 2-χλορ-Ν-[1-[3-(5,5- диметилпирролидин-3-ил)пропил]-3-метилпиразол-4-ил]сульфонил6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (смесь неразделимых региоизомеров 2:1) (920 мг, 100%). МС-ИЭР m/z расч. 645,2112, обнаружено 646,3 (М+1)+; время удержания: 1,45 мин (способ ЖХ В).Into a round bottom flask containing a 2:1 mixture of tert-butyl 4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl] pyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]-5-methylpyrazol-1-yl]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate and tert-butyl 4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3- (3,3,3-trifluoro-2,2dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-3-methylpyrazol-1-yl]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.068 g, 1.431 mmol) dichloromethane (15 ml) and trifluoroacetic acid (4.4 ml, 57.11 mmol) were added. The reaction mixture was allowed to stir for 1 hour at room temperature. The reaction was evaporated to dryness. Saturated sodium bicarbonate and brine were added and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was evaporated to obtain the product, however a significant amount of product still remained in the aqueous layer after two more extractions with ethyl acetate. Therefore, the aqueous layer was evaporated to dryness, dry acetone was added to the solid and filtered. The dissolved acetone was evaporated and combined with the organic layers to give 2-chloro-N-[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]-5methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6-[3-( 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide and 2-χλορ-Ν-[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]- 3-methylpyrazol-4-yl]sulfonyl6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (2:1 mixture of inseparable regioisomers) (920 mg , 100%). MS-ESI m/z calc. 645.2112, detected 646.3 (M+1) + ; retention time: 1.45 min (LC method B).

Стадия 4: 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпроnокси)-1Н-пиразол-1-ил]-10λ6-тиа1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (рацемический атропоизомер 1) (соединение 280), 12,20,20-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)1Н-nиразол-1-ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентααзатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12пентаен-8,10,10-трион (соединение 281) и 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)1Н-пиразол-1-ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентααзатетрацикло[16.2.1.111,14,02,7]докоза-2,4,6,11(22),12пентаен-8,10,10-трион (рацемический атропоизомер 2) (соединение 282)Step 4: 20,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpronoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 -thia1,3,9, 13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (racemic atropisomer 1) (compound 280), 12, 20,20-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)1H-nirazol-1-yl]-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14- pentααzatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (compound 281) and 20,20,22-trimethyl-4-[3- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)1H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentααzatetracyclo[16.2.1.111.14.02.7 ]docose-2,4,6,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (racemic atropoisomer 2) (compound 282)

- 349 044967- 349 044967

В круглодонную колбу на 250 мл добавляли фторид цезия (432 мг, 2,844 ммоль), карбонат калия (984 мг, 7,120 ммоль), молекулярные сита 3 А и раствор смеси региоизомеров, 2-хлор-N-[1-[3-(5,5диметилпирролидин-3 -ил)пропил] -5-метилпиразол-4-ил]сульфонил-6-[3 -(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамида и 2-хлор-N-[1-[3-(5,5-диметилпирролидин-3 ил)пропил]-3-метилпиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамида (смесь неразделимых региоизомеров 2:1) (920 мг, 1,424 ммоль) в диметилсульфоксиде (55 мл). Реакционную смесь продували азотом и нагревали при 150°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, промывали солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (10%-70% ацетонитрила в воде с 0,1% модификатором хлористоводородной кислотой) с получением в качестве первого элюируемого атропоизомера/региоизомера 20,20,22-триметилTo a 250 mL round bottom flask, add cesium fluoride (432 mg, 2.844 mmol), potassium carbonate (984 mg, 7.120 mmol), 3 A molecular sieves, and a solution of the regioisomer mixture, 2-chloro-N-[1-[3-(5 ,5dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]-5-methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6-[3 -(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1 -yl]pyridin-3 - carboxamide and 2-chloro-N-[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3yl)propyl]-3-methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6-[3-(3,3,3-trifluoro -2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carboxamide (2:1 mixture of inseparable regioisomers) (920 mg, 1.424 mmol) in dimethyl sulfoxide (55 ml). The reaction mixture was purged with nitrogen and heated at 150°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, washed with brine and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and purified by HPLC (10%-70% acetonitrile in water with 0.1% hydrochloric acid modifier) to give 20,20,22-trimethyl as the first atropoisomer/regioisomer to elute

4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона атропоизомер 1) (соединение 280) (45 мг, 10%).4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1 H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14pentaazatetracyclo[16.2.1.111, 14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione atropisomer 1) (compound 280) (45 mg, 10%).

(рацемический(racemic

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 12.41 (с, 1Н), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 7.86 (с, 1Н), 7.77 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 6.93 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 6.16 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 4.38 (д, J=14.2 Гц, 1Н), 4.23 (с, 2Н), 4.01 (т, J=13.7 Гц, 1Н), 2.05 (с, 3Н), 1.89-1.70 (m, 3Н), 1.55 (с, 3Н), 1.48 (с, 3Н), 1.44-1.28 (м, 2Н), 1.23 (s, 6Н), 1.08 (д, J=11.1 Гц, 1Н). МС-ИЭР m/z расч. 609,2345, обнаружено 610,4 (М+1)+; Время удерживания: 3,01 мин (метод ЖХ D).1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 12.41 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (t, J=13.7 Hz , 1H), 2.05 (s, 3H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.44-1.28 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.08 (d, J=11.1 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 609.2345, detected 610.4 (M+1) + ; Retention time: 3.01 min (LC method D).

Вторым элюируемым атропоизомером/региоизомером был 12,20,20-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор2,2-диметилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 281) (73 мг, 17%). МС-ИЭР m/z расч. 609,2345, обнаружено 610,4 (М+1)+; время удержания: 3,07 мин (способ ЖХ D). Третьим элюибыл атропоизомером/региоизомером руемымThe second atropoisomer/regioisomer eluted was 12,20,20-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro2,2-dimethylpropoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-10λ 6 -thia-1, 3,9,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 281) (73 mg, 17%). MS-ESI m/z calc. 609.2345, detected 610.4 (M+1) + ; retention time: 3.07 min (LC method D). The third eluent was an atropoisomer/regioisomer soluble

20,20,22-триметил-4- [3 -(3,3,3-трифтор-2,2 диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (рацемический атропоизомер 2) (соединение 282) (19 мг, 4%). МСИЭР m/z расч. 609,2345, обнаружено 610,4 (М+1)+; время удержания: 3,14 мин (способ ЖХ D).20,20,22-trimethyl-4-[3 -(3,3,3-trifluoro-2,2 dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 -thia-1,3,9,13, 14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02.7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (racemic atropisomer 2) (compound 282) (19 mg, 4%) . MSIE m/z calc. 609.2345, detected 610.4 (M+1)+; retention time: 3.14 min (LC method D).

Пример 95: получение (14S)-8-(3-{2-гидрокси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Hпиразол-1-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 1) (соединение 284) и of (14S)-8-(3-{2гидрокси-3-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5( 10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (диастереомер 2) (соединение 283)Example 95: Preparation of (14S)-8-(3-{2-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione ( diastereomer 1) (compound 284) and of (14S)-8-(3-{2hydroxy-3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-12,12-dimethyl- 2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2, 2,4trione (diastereomer 2) (compound 283)

Стадия 1: (148)-8-(3-{2-гидрокси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза- 350 044967Step 1: (148)-8-(3-{2-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose- 350 044967

1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 284) и (14S)-8-(3-{2-гидрокси3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси }-1 H-пиразол-1 -ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 283)1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 284) and (14S)-8-(3-{2 -hydroxy3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy }-1 H-pyrazol-1 -yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05 ,10]tetracose-1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 283)

(14S)-8-(3-{2-гидрокси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]nроnокси}-1Н-пиразол-1-ил)-12,12диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5 (10),6,8,19 (23),20-гексаен-2,2,4-трион (3,24 г, 8,383 ммоль) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖхроматографии с использованием колонки ChiralPak IG (250 х10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 44% ацетонитрила/метанола (90:10)/56% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 12,0 мин (объем инъекции=70 мкл раствора 22 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10)) с получением в качестве первого элюируемого диастереомера (14S)-8-(3-{2-гидрокси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5(10), 6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 1) (соединение 284) (6,8 мг, 49%) в виде белого твердого вещества;(14S)-8-(3-{2-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]nроnoxy}-1Н-pyrazol-1-yl)-12,12dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5 (10),6,8,19 (23),20-hexaene-2,2,4-trione (3, 24 g, 8.383 mmol) were subjected to chiral separation by SLC chromatography using a ChiralPak IG column (250 x 10 mm, 5 μm particle size) with a mobile phase of 44% acetonitrile/methanol (90:10)/56% carbon dioxide at 10 ml/min for 12.0 min (injection volume = 70 μl of a 22 mg/ml solution in acetonitrile/methanol (90:10)) to obtain (14S)-8-(3-{2-hydroxy-3-) as the first diastereomer eluted [1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05, 10]tetracose-1(22),5(10), 6,8,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 284) (6.8 mg, 49% ) as a white solid;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 12.52 (с, 1H), 8.22 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.57 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.98 (с, 1H), 6.92 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.13 (д, J=2.8 Гц, 1H), 5.07 (д, J=5.7 Гц, 1H), 4.10 (д, J=5.2 Гц, 2Н), 4.00-3.72 (м, 2Н), 3.16 (с, 1H), 2.95 (д, J=13.5 Гц, 1H), 2.71 (с, 1H), 2.35 (д, J=17.2 Гц, 1H), 2.18-2.07 (м, 1H), 1.98 (дд, J=14.9, 4.0 Гц, 1H), 1.86 (дд, J=11.5, 5.2 Гц, 1H), 1.76 (с, 1H), 1.68 (с, 1H), 1.67-1.60 (m, 3Н), 1.57 (д, J=12.6 Гц, 2Н), 1.52 (с, 3Н), 1.33 (т, J=12.0 Гц, 1H), 1.05-0.90 (м, 2Н), 0.90-0.70 (м, 2Н); МС-ИЭР m/z расч. 663.24506, найдено 664.4 (М+1)+; Время удержания: 1.9 мин (способ ЖХ Е), и в качестве второго элюируемого диастереомера (14S)-8-(3-{2-гидрокси-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1-ил)-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 283) (7,62 мг, 54%) в виде белого твердого вещества;Ή NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 12.52 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.9 Hz , 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.13 (d , J=2.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.00-3.72 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.35 (d, J=17.2 Hz, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.98 (dd, J=14.9, 4.0 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=11.5, 5.2 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.67-1.60 (m, 3H), 1.57 (d, J=12.6 Hz, 2H ), 1.52 (s, 3H), 1.33 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.05-0.90 (m, 2H), 0.90-0.70 (m, 2H); MS-ESI m/z calc. 663.24506, found 664.4 (M+1)+; Retention time: 1.9 min (LC method E), and as the second diastereomer eluted (14S)-8-(3-{2-hydroxy-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazole-1- yl)-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5(10),6,8,19( 23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 283) (7.62 mg, 54%) as a white solid;

1Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12.52 (с, 1H), 8.22 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.58 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.06 (д, J=7.2 Гц, 1H), 7.04-6.94 (м, 1H), 6.92 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.14 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.14-4.06 (м, 2Н), 3.96 (dp, J=15.9, 6.0, 5.0 Гц, 2Н), 3.16 (с, 1H), 2.95 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.70 (д, J=11.1 Гц, 1H), 2.50-2.36 (м, 1H), 2.13 (с, 1H), 1.98 (дд, J=15.0, 4.0 Гц, 1H), 1.86 (дд, J=11.8, 5.2 Гц, 1H), 1.77 (с, 1H), 1.71-1.65 (м, 1H), 1.63 (с, 1H), 1.61 (с, 3Н), 1.57 (д, J=12.3 Гц, 2Н), 1.52 (с, 3Н), 1.31 (к, J=13.6, 12.7 Гц, 1H), 1.04-0.91 (м, 2Н), 0.90-0.77 (м, 2Н); МС-ИЭР m/z расч. 663,24506, обнаружено 664,4 (М+1)+; Время удержания: 1,9 мин (метод ЖХ).1H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ 12.52 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.96 (dp, J=15.9, 6.0, 5.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.70 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.50-2.36 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.98 (dd, J=15.0, 4.0 Hz, 1H), 1.86 ( dd, J=11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (d, J=12.3 Hz , 2H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (k, J=13.6, 12.7 Hz, 1H), 1.04-0.91 (m, 2H), 0.90-0.77 (m, 2H); MS-ESI m/z calc. 663.24506, detected 664.4 (M+1) + ; Retention time: 1.9 min (LC method).

Пример 96: получение (14S)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]-2,2,3,3тетрадейтеро-пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 287)Example 96: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-2,2,3,3tetradeuteropropoxy}-1H-pyrazol-1-yl) -2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2, 4-trione (compound 287)

- 351 044967- 351 044967

Стадия 1: 1,1,2,2-тетрадейтеро-2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этанолStep 1: 1,1,2,2-tetradeutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol

В суспензию дейтерида лития-алюминия (1,0872 г, 27,204 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляли раствор 2,2-дидейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]уксусной кислоты (4 г, 20,926 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл) и охлаждали до 0°С, а затем ее гасили последовательно водой (1,1 мл), 15% гидроксидом натрия (водный, 1,1 мл) и водой (3,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем ее фильтровали через слой целита и сушили над безводным сульфатом магния. Фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1,1,2,2тетрадейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этанола (3,288 г, 92%) в виде прозрачной жидкости.To a suspension of lithium aluminum deuteride (1.0872 g, 27.204 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) was added a solution of 2,2-dideutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetic acid (4 g, 20.926 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (50 ml) dropwise at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (50 ml) and cooled to 0°C, and then it was quenched sequentially with water (1.1 ml), 15% sodium hydroxide (aq, 1.1 ml) and water (3.3 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then it was filtered through a pad of celite and dried over anhydrous magnesium sulfate. Filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1,1,2,2tetradeutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol (3.288 g, 92%) as a clear liquid.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 1.42 (с, 1H), 1.03-0.89 (м, 2Н), 0.67 (м, 2Н). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 1.42 (s, 1H), 1.03-0.89 (m, 2H), 0.67 (m, 2H).

Стадия 2: [1,1,2,2-тетрадейтеро-2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этил]метансульфонатStep 2: [1,1,2,2-tetradeutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl]methanesulfonate

В раствор 1,1,2,2-тетрадейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этанола (3,288 г, 19,334 ммоль) и триэтиламина (5,8692 г, 8,0843 мл, 58,002 ммоль) в дихлорметане (35 мл). по каплям добавляли метансульфонилхлорид (2,6577 г, 1,7957 мл, 23,201 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем разбавляли дихлорметаном (50 мл) и 10% лимонной кислотой (50 мл). Два слоя разделяли, и органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический раствор высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 70% диэтилового эфира в гексане, чтобы получить[1,1,2,2-тетрадейтеро-2-[1(трифторметил)циклопропил]этил]метансульфонат (3,982 г, 83%) в виде прозрачной жидкости.In a solution of 1,1,2,2-tetradeutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol (3.288 g, 19.334 mmol) and triethylamine (5.8692 g, 8.0843 ml, 58.002 mmol) in dichloromethane (35 ml). methanesulfonyl chloride (2.6577 g, 1.7957 ml, 23.201 mmol) was added dropwise at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then diluted with dichloromethane (50 ml) and 10% citric acid (50 ml). The two layers were separated, and the organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate (50 ml) and brine (50 ml). The organic solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 70% diethyl ether in hexane to give [1,1,2,2-tetradeutero-2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl]methanesulfonate (3.982 g, 83% ) in the form of a clear liquid.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 3.01 (с, 3Н), 1.03 (м, 2Н), 0.71 (м, 2Н).1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.01 (s, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).

Стадия 3: 2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаннитрилStep 3: 2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanenitrile

В раствор [1,1,2,2-тетрадейтеро-2-[1-(трифторметил)циклопропил]этил]метансульфоната (3,982 г, 16,013 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли цианид натрия (980,93 мг, 20,016 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (50 мл). Водный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,2,3,3тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаннитрила (2,769 г, 96%) в виде светло-желтого масла.To a solution of [1,1,2,2-tetradeutero-2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl]methanesulfonate (3.982 g, 16.013 mmol) in dimethyl sulfoxide (20 ml) was added sodium cyanide (980.93 mg, 20.016 mmol ). The reaction mixture was stirred at 70°C for 2 days. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water (50 ml). The aqueous solution was extracted with diethyl ether (3x50 ml). The combined organic layers were washed with water (2x50 ml) and brine (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 2,2,3,3tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanenitrile ( 2.769 g, 96%) as a light yellow oil.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 1.12-1.00 (м, 2Н), 0.78-0.66 (м, 2Н).1H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 1.12-1.00 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 2H).

Стадия 4: 2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропановая кислота.Step 4: 2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoic acid.

- 352 044967- 352 044967

В раствор 2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаннитрила (2,769 г, 15,405 ммоль) в CH3CwaterD (30 мл) добавляли дейтероксид натрия (6,3166 г, 40% мас./мас. 61,620 ммоль) и оксида дейтерия (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Водный раствор разбавляли водой (50 мл) и промывали диэтиловым эфиром (2x50 мл). Затем водную фазу подкисляли до рН ~ 1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Эти объединенные эфирные слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропановой кислоты (2,737 г, 91%) в виде желтой жидкости.To a solution of 2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanenitrile (2.769 g, 15.405 mmol) in CH 3 CwaterD (30 ml) was added sodium deuteroxide (6.3166 g, 40% wt ./wt. 61.620 mmol) and deuterium oxide (6 ml). The reaction mixture was stirred at 70°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The aqueous solution was diluted with water (50 ml) and washed with diethyl ether (2x50 ml). The aqueous phase was then acidified to pH ~ 1 and extracted with diethyl ether (3x50 ml). These combined ether layers were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoic acid (2.737 g , 91%) in the form of a yellow liquid.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 1.08-0.83 (м, 2Н), 0.72-0.49 (м, 2Н).1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 1.08-0.83 (m, 2H), 0.72-0.49 (m, 2H).

Стадия 5: 2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-1-олStep 5: 2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-1-ol

В суспензию алюмогидрида лития (689,14 мг, 0,7515 мл, 18,157 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли раствор 2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропановой кислоты (2,737 г, 13,967 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) по каплям при 0°С. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (20 мл) и охлаждали до 0°С. Последовательно добавляли воду (0,7 мл), 15% гидроксид натрия (водн.) (0,7 мл) и воду (2,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и фильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропан-1-ола (2,04 г, 84%) в виде чистой жидкости.A solution of 2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoic acid ( 2.737 g, 13.967 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 ml) dropwise at 0°C. The reaction was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (20 ml) and cooled to 0°C. Water (0.7 ml), 15% sodium hydroxide (aq) (0.7 ml) and water (2.1 ml) were added sequentially. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and filtered through a pad of celite. The filtrate was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 2,2,3,3-tetradeutero-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-1-ol (2.04 g, 84%) as pure liquids.

1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-de) δ 4.44 (т, J=5.1 Гц, 1H), 3.38 (с, 2Н), 0.95-0.79 (м, 2Н), 0.68 (дд, J=2.2, 1.2 Гц, 2Н). 1 H NMR (250 MHz, DMSO-de) δ 4.44 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 0.95-0.79 (m, 2H), 0.68 (dd, J=2.2, 1.2 Hz , 2H).

Стадия 6: трет-бутил 3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол1 -карбоксилатStep 6: tert-butyl 3-[2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole 1-carboxylate

К раствору трет-бутил 5-оксо-1H-пиразол-2-карбоксилата (2,08 г, 11,29 ммоль) и 2,2,3,3тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-1-ола (2,04 г, 11,85 ммоль) в тетрагидрофуране (26 мл) добавляли трифенилфосфин (3,108 г, 11,85 ммоль). К смеси медленно по каплям в течение 10 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (2,396 г, 11,85 ммоль) (отмечен экзотермический эффект). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Тетрагидрофуран удаляли in vacuo. К неочищенной реакционной смеси добавляли толуол (16,64 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая трет-бутил-3[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-карбоксилат (2,43 г, 64%) в виде прозрачного сиропа. МС-ИЭР m/z расч. 338,17554, обнаружено 339,0 (М+1)+; Время удержания: 0,75 мин (способ ЖХ А).To a solution of tert-butyl 5-oxo-1H-pyrazole-2-carboxylate (2.08 g, 11.29 mmol) and 2,2,3,3tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propane-1- ol (2.04 g, 11.85 mmol) in tetrahydrofuran (26 ml) was added triphenylphosphine (3.108 g, 11.85 mmol). Diisopropyl azodicarboxylate (2.396 g, 11.85 mmol) was added dropwise slowly over 10 min (exothermic effect noted). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Tetrahydrofuran was removed in vacuo. Toluene (16.64 ml) was added to the crude reaction mixture and the mixture was stirred overnight. The solution was concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-3[2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole- 1-Carboxylate (2.43 g, 64%) as a clear syrup. MS-ESI m/z calc. 338.17554, detected 339.0 (M+1)+; Retention time: 0.75 min (LC method A).

Стадия 7: 3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]-1H-пиразолStep 7: 3-[2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]-1H-pyrazole

трет-Бутил-3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1карбоксилат (2,43 г, 7,182 ммоль) растворяли в дихлорметане (24,3 мл) с трифторуксусной кислотой. (8,297 мл, 107,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 120 мин. Реакционную смесь упаривали и полученное масло распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную часть экстрагировали еще два раза этилацетатом, затем органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая в виде масла 3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]-1H-пиразол (1,711 г, 100%). МС-ИЭР m/z расч. 238,12311, обнаружено 239,1 (М+1)+; время удержания: 0,54 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl-3-[2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1carboxylate (2.43 g, 7.182 mmol) was dissolved in dichloromethane (24.3 ml) with trifluoroacetic acid. (8.297 ml, 107.7 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 120 minutes. The reaction mixture was evaporated and the resulting oil was partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. The aqueous portion was extracted two more times with ethyl acetate, then the organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 3-[2,2,3,3-tetradeutero-3-[1(trifluoromethyl) as an oil. cyclopropyl]propoxy]-1H-pyrazole (1.711 g, 100%). MS-ESI m/z calc. 238.12311, detected 239.1 (M+1) + ; retention time: 0.54 min (LC method A).

Стадия 8: трет-бутил 2-хлор-6-[3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]- 353 044967 пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксилатStep 8: tert-butyl 2-chloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-353 044967 propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 -carboxylate

трет-Бутиловый сложный эфир 2,6-дихлорпиридин-3-карбоновой кислоты (1,782 г, 7,182 ммоль), 3[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]-1Н-пиразол (1,711 г, 7,182 ммоль) и карбонат калия (1,192 г, 8,625 ммоль) объединяли в безводном диметилсульфоксиде (34,22 мл). Добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (161,3 мг, 1,438 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (65,81 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное белое твердое вещество фильтровали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и сушили над сульфатом магния. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали, получая трет-бутил 2-хлор-6-[3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (2,58 г, 80%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 449,16312, обнаружено 450,0 (М+1)+; время удержания: 0,91 мин (способ ЖХ А).2,6-Dichloropyridine-3-carboxylic acid tert-Butyl ester (1.782 g, 7.182 mmol), 3[2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]-1H- pyrazole (1.711 g, 7.182 mmol) and potassium carbonate (1.192 g, 8.625 mmol) were combined in anhydrous dimethyl sulfoxide (34.22 ml). 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane (161.3 mg, 1.438 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (65.81 ml) and stirred for 15 min. The resulting white solid was filtered and washed with water. The solid was dissolved in dichloromethane and dried over magnesium sulfate. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to give tert-butyl 2-chloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin- 3-carboxylate (2.58 g, 80%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 449.16312, detected 450.0 (M+1)+; retention time: 0.91 min (LC method A).

Стадия 9: 2-хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-этокси)пиразол-1-ил]пиридин3-карбоновая кислотаStep 9: 2-chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-ethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine3-carboxylic acid

трет-Бутил-2-хлор-6-[3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол1-ил]пиридин-3-карбоксилат (2,58 г, 5,735 ммоль) растворяли в дихлорметане (25,8 мл) с трифторуксусной кислотой (6,627 мл, 86,02 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли трифторуксусную кислоту (2,209 мл, 28,67 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали и к образовавшемуся твердому веществу добавляли эфир, а затем эфир удаляли при пониженном давлении. Это повторяли еще дважды, получая белое твер дое вещество, которое перекристаллизовывали из дихлорметана с получением чистого продукта в виде твердого вещества (сбор 1). Продукт оставался в фильтрате, который выпаривали, получая грязно-белое твердое вещество, которое растворяли в этилацетате и промывали 5 н. гидроксидом натрия (2х), затем 1 н. хлористоводородной кислотой (1х), затем сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола в дихлорметане, что приводило к слабому разделению. Фракции, содержащие продукт, были объединены, сконцентрированы, отфильтрованы и очищены с использованием метода ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием Luna C18 (2) колонка (75х30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемая Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), и прогоном с двойным градиентом от 20% до 80% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С) с получением чистого продукта, который был объединен с первоначально кристаллизованным твердым материалом для получения 2-хлор-6-[3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (1,75 г, 78%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 393,10052, обнаружено 394,0 (М+1)+; Время удержания: 0,72 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl-2-chloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol1-yl]pyridine-3-carboxylate (2.58 g , 5.735 mmol) was dissolved in dichloromethane (25.8 ml) with trifluoroacetic acid (6.627 ml, 86.02 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Trifluoroacetic acid (2.209 ml, 28.67 mmol) was added. and continued stirring for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated and ether was added to the resulting solid, and then the ether was removed under reduced pressure. This was repeated twice more to give a white solid, which was recrystallized from dichloromethane to give the pure product as a solid (Collection 1). The product remained in the filtrate, which was evaporated to leave an off-white solid, which was dissolved in ethyl acetate and washed with 5N. sodium hydroxide (2x), then 1 N. hydrochloric acid (1x), then dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a white solid, which was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% dichloromethane to 20% methanol in dichloromethane, resulting in poor separation. Fractions containing the product were pooled, concentrated, filtered and purified using a reverse phase HPLC-MS method using a Luna C 18 (2) column (75 x 30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (item: 00C-4252 -U0-AX), and a dual gradient run from 20% to 80% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile, flow rate=50 ml /min, injection volume=950 µl and column temperature=25°C) to obtain the pure product, which was combined with the initially crystallized solid material to obtain 2-chloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeutero -3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (1.75 g, 78%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 393.10052, detected 394.0 (M+1) + ; Retention time: 0.72 min (LC method A).

Стадия 10: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 10: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeutero-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl] propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору 2-хлор-6-[3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (1 г, 2,539 ммоль) в тетрагидрофуране (6,832 мл), добавляли карбонилдиимидазол (514,7 мг, 3,174 ммоль) (перекристаллизованный из тетрагидрофурана) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (1,047 г, 2,538 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (2,5 мл), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,192 мл, 7,971 ммоль), и полуTo a solution of 2-chloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (1 g, 2.539 mmol ) in tetrahydrofuran (6.832 ml), carbonyldiimidazole (514.7 mg, 3.174 mmol) (recrystallized from tetrahydrofuran) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl- 4-[3-[(6sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (1.047 g, 2.538 mmol) as a solution in tetrahydrofuran (2.5 ml) followed by 1,8-diazabicyclo[5.4 .0]undec-7-ene (1.192 ml, 7.971 mmol), and semi

- 354 044967 ченную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, затем добавляли хлористоводородную кислоту (1,418 мл, 12 М, 17,02 ммоль), рН водного слоя составил 1. Слои разделяли и органический слой промывали водой (1X) и солевым раствором. (1X) затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до белой пены, которую очищали на колонке с обращенной фазой 275 г C18, элюируя градиентом от 50% до 100% ацетонитрила в воде с получением трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбонил]сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2диметилпирролидин-1-карбоксилато (1,261 г, 63%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 787,3044, обнаружено 788,2 (М+1)+; время удержания: 0,89 мин (способ ЖХ А).- 354 044967 the mixture was stirred for 6 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, then hydrochloric acid (1.418 ml, 12 M, 17.02 mmol) was added, the pH of the aqueous layer was 1. The layers were separated and the organic layer was washed with water (1X) and brine. (1X) was then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a white foam, which was purified on a 275 g C18 reverse phase column, eluting with a gradient of 50% to 100% acetonitrile in water to give tert-butyl (4S)-4- [3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1 -yl]pyridin-3 -carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylato (1.261 g, 63%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 787.3044, detected 788.2 (M+1)+; retention time: 0.89 min (LC method A).

Стадия 11: 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилnирролидин-3-ил]пропиламино]-2пиридил] сульфонил] -6-[3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3 - [ 1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси] пиразол-1 ил]пиридин-3-карбоксамид (трифторацетатная соль)Step 11: 2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethyln-pyrrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2,2,3 ,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1 yl]pyridine-3-carboxamide (trifluoroacetate salt)

Ооо ОооOoh Ooh

трет-Бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (1,409 г, 1,787 ммоль) растворяли в дихлорметане (6,147 мл) и смесь добавляли трифторуксусную кислоту (5,509 мл, 71,51 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, добавляли 50 мл толуола и удаляли роторным испарением (водяная баня 45°С). Снова добавляли 50 мл толуола и удаляли роторным испарителем (водяная баня 45°С), затем сушили in vacuo до получения 2-χλορ-Ν-[[6-[3[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (трифторацетатная соль) (1,434 г, 100%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 687,25195, обнаружено 688,2 (М+1)+; время удержания: 0,62 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2,2,3,3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy] pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.409 g, 1.787 mmol) was dissolved in dichloromethane (6.147 ml) and trifluoroacetic acid was added to the mixture (5.509 ml, 71.51 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, 50 ml of toluene was added and removed by rotary evaporation (45°C water bath). 50 ml of toluene were added again and removed by rotary evaporation (water bath 45°C), then dried in vacuo to obtain 2-χλορ-Ν-[[6-[3[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl] propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2,2,3,3-tetradeutero-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (1.434 g, 100%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 687.25195, detected 688.2 (M+1) + ; retention time: 0.62 min (LC method A).

Стадия 12: (14S)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]-2,2,3,3-тетрадейтеропропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 287)Step 12: (14S)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]-2,2,3,3-tetradeuteropropoxy}-1H-pyrazol-1-yl) -2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2, 4-trione (compound 287)

К раствору 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2пиридил]сульфонил]-6-[3-[2,2,3,3-тетрадейтеро-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамида (соль трифторацетата) (1,434 г, 1,788 ммоль) в NMP (86,04 мл) добавляли карбонат калия (1,73 г, 12,52 ммоль). Смесь продували азотом в течение 5 мин. Смесь затем нагревали при 155°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к воде (~ 200 мл), получая грязно-белое твердое вещество. Смесь осторожно подкисляли хлористоводородной кислотой (2,235 мл 12 М, 26,82 ммоль), получая пенистую суспензию. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Фильтрат был отброшен. Влажный осадок на фильтре растворяли в этилацетате и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-желтого масла, которое хроматографировали на колонке C18 с обращенной фазой 275 г, элюируя градиентом от 50% до 100% ацетонитрила в воде с получением (148)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]-2,2,3,3-тетрадейтеропропокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 287) (845,2 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.To a solution of 2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2,2,3, 3-tetradeutero-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (1.434 g, 1.788 mmol) in NMP (86.04 ml) was added potassium carbonate (1, 73 g, 12.52 mmol). The mixture was purged with nitrogen for 5 minutes. The mixture was then heated at 155°C for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and added to water (~200 ml) to obtain an off-white solid. The mixture was carefully acidified with hydrochloric acid (2.235 ml 12 M, 26.82 mmol) to obtain a foamy suspension. The solid was collected by filtration and washed with water. The filtrate was discarded. The wet filter cake was dissolved in ethyl acetate and dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a light yellow oil, which was chromatographed on a 275 g reverse phase C 18 column, eluting with a gradient of 50% to 100% acetonitrile in water to give (148)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]-2,2,3,3-tetradeuteropropoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 - thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione ( compound 287) (845.2 mg, 73%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.50 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.99 (с, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.19 (с, 2Н), 3.92 (д, J=12.2 Гц, 1H), 3.15 (с, 1H), 2.95 (д, J=13.5 Гц, 1H), 2.71 (с, 1H), 2.12 (с, 1H), 1.86 (дд, J=11.9, 5.3 Гц, 1H), 1.77 (с, 1H), 1.60 (s, 4Н), 1.57 (д, J=13.9 Гц, 2Н), 1.51 (с, 3Н), 1.37-1.23 (м, 1H), 0.93-0.86 (м, 2Н), 0.75 (с, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 651,27527, обнаружено 652,4 (М+1)+; время удержания: 2,25 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 6.12 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.92 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.5 Hz, 1H) , 2.71 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.86 (dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.60 (s, 4H), 1.57 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.37-1.23 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.75 (s, 2H). MS-ESI m/z calc. 651.27527, detected 652.4 (M+1) + ; retention time: 2.25 min (LC method B).

Пример 97: получение 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол-1ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10триона (атропоизомер 1, энантиомер 1) (соединение 288) и 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2- 355 044967 диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (атропоизомер 1, энантиомер 2) (соединение 289)Example 97: Preparation of 20,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1yl]-10λ 6 -thia-1,3,9 ,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10trione (atropisomer 1, enantiomer 1) (compound 288) and 20 ,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2- 355 044967 dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 -thia-1,3,9, 13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (atropoisomer 1, enantiomer 2) (compound 289)

Стадия 1: 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-10λ6-тиа1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (атропизомер 1, энантиомер 1) (соединение 288) и 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)1Н-пиразол-1-ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12пентаен-8,10,10-трион (атропизомер 1, энантиомер 2) (соединение 289)Step 1: 20,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 -thia1,3,9, 13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (atropisomer 1, enantiomer 1) (compound 288) and 20,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)1H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 -thia-1,3,9,13, 14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (atropisomer 1, enantiomer 2) (compound 289)

Рацемический 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-10λ6тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (45 мг, 0,07381 ммоль) (рацемический атропоизомер 1) разделяли с помощью хиральной СКЖ хроматографии с использованием ChiralPak AS-Н (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 24% ацетонитрила:метанола (90:10, 20 мМ NH3))/76% диоксида углерода при 70 мл/мин, с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (атропоизомер 1, энантиомер 1) (соединение 288) (18,6 мг, 83%). МС-ИЭР m/z расч. 609,2345, обнаружено 610,4 (М+1)+; время удержания: 3,0 мин (способ ЖХ D).Racemic 20,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 thia-1,3,9,13 ,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (45 mg, 0.07381 mmol) (racemic atropisomer 1 ) were separated by chiral SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250x21.2 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 24% acetonitrile:methanol (90:10, 20 mM NH3)/76% carbon dioxide at 70 ml/min, yielding 20,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 - as the first eluted enantiomer thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (atropoisomer 1, enantiomer 1 ) (compound 288) (18.6 mg, 83%). MS-ESI m/z calc. 609.2345, detected 610.4 (M+1)+; retention time: 3.0 min (LC method D).

Вторым элюированным энантиомером был 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (атропоизомер 1, энантиомер 2) (соединение 289) (15,5 мг, 69%).The second enantiomer eluted was 20,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 -thia-1,3,9 ,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (atropisomer 1, enantiomer 2) (compound 289) (15 .5 mg, 69%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 12.16 (bs, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.82 (с, 1H), 7.81 (д, J=7.9 Гц, 1H), 6.92 (д, J=7.9 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.35 (м, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.02 (м, 1H), 2.53 (с, 3Н), 2.02 (m, 3Н), 1.83 (м, 2Н), 1.75 (дд, J=12.1 Гц, 5.6 Гц, 1H), 1.54 (с, 3Н), 1.47 (с, 3Н), 1.36 (к, J=15.6 Гц, 12.4 Гц, 2Н), 1.22 (s, 6H), 1.12 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 609,2345, обнаружено 610,4 (М+1)+; время удержания: 3,0 мин (способ ЖХ D).1H NMR (500 MHz, DMSO-b 6 ) δ 12.16 (bs, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.53 (s, 3H ), 2.02 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.75 (dd, J=12.1 Hz, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (k, J =15.6 Hz, 12.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 609.2345, detected 610.4 (M+1) + ; retention time: 3.0 min (LC method D).

Пример 98: получение (148)-12,12-ди(тридейтеро)метил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 292)Example 98: Preparation of (148)-12,12-di(trideutero)methyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia -3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 292)

- 356 044967- 356 044967

трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]Стадия 1:tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]Step 1:

пиразол-1 -ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2бис(тридейтерометил)пирролидин-1 -карбоксилатpyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору 2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновой кислоты (175 мг, 0,4490 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли карбонилдиимидазол (86 мг, 0,5070 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 мин. К этому раствору добавляли трет-бутил (4S)-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2бис(тридейтерометил)пирролидин-1-карбоксилат (140 мг, 0,3345 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (135 мкл, 0,9027 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и смесь медленно подкисляли хлористоводородной кислотой (1,7 мл 1 М, 1,700 ммоль). Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл) и органическую фазу отделяли.To a solution of 2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylic acid (175 mg, 0.4490 mmol) in tetrahydrofuran (1.5 ml ) carbonyldiimidazole (86 mg, 0.5070 mmol) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 90 minutes. To this solution was added tert-butyl (4S)-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate (140 mg, 0.3345 mmol ) in tetrahydrofuran (1 ml), then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (135 µl, 0.9027 mmol), and the mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (5 ml) and the mixture was slowly acidified with hydrochloric acid (1.7 ml 1 M, 1,700 mmol). The mixture was extracted with ethyl acetate (10 ml) and the organic phase was separated.

Органическую фазу концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт хроматографировали на 30граммовой колонке с обращенной фазой, элюируя 50-100% ацетонитрила в воде, получая трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-бис(тридейтерометил)пирролидин-1-карбоксилат (200 мг, 76%). МС-ИЭР m/z расч. 789,31696, обнаружено 790,4 (М+1)+; время удержания: 3,47 мин (способ ЖХ D).The organic phase was concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on a 30 gram reverse phase column, eluting with 50-100% acetonitrile in water to give tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3- [1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate (200 mg, 76 %). MS-ESI m/z calc. 789.31696, detected 790.4 (M+1)+; retention time: 3.47 min (LC method D).

Стадия 2: N-[[6-[3-[(3S)-5,5-бис(тридейтерометил)nирролuдин-3-ил]nропиламино]-2пиридил] сульфонил] -2-хлор-6-[3-[3-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамид (трифторацетатная соль)Step 2: N-[[6-[3-[(3S)-5,5-bis(trideuteromethyl)nirrolidin-3-yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-[3 -[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carboxamide (trifluoroacetate salt)

Чтобы трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропоксu]nиразол1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2бис(тридейтерометил)пирролидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,2531 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и толуоле (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (200 мкл, 2,596 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Растворитель был удален в вакууме и остаток обрабатывали 10 мл толуола и концентрировали в вакууме, получая N-[[6-[3-[(3S)-5,5-бис(тридейтерометил)пирролидин3 -ил] пропиламино]-2-пиридил] сульфонил] -2-хлор-6-[3 -[3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (соль трифторацетата) (204 мг, 100%). МС-ИЭР m/z расч. 689,2645, обнаружено 690,3 (М+1)+; время удержания: 2,23 мин (способ ЖХ D).To tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]nirazol1 -yl]pyridin-3-carbonyl ]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2bis(trideuteromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate (200 mg, 0.2531 mmol) in dichloromethane (3 ml) and toluene (1 ml) was added trifluoroacetic acid (200 µl, 2.596 mmol). The mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was treated with 10 ml of toluene and concentrated in vacuo to give N-[[6-[3-[(3S)-5,5-bis(trideuteromethyl) pyrrolidin3 -yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt ) (204 mg, 100%). MS-ESI m/z calc. 689.2645, detected 690.3 (M+1) + ; retention time: 2.23 min (LC method D).

Стадия 3: (14S)-12,12-ди(тридейтеро)метил-8-(3-{3-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 292)Step 3: (14S)-12,12-di(trideutero)methyl-8-(3-{3-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 292)

- 357 044967- 357 044967

CD3 CD 3

К раствору N-[[6-[3-[(3S)-5,5-бис(тридейтерометил)nирролидин-3-ил]nропиламино]-2пиридил]сульфонил]-2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида (соль трифторацетата) (200 мг, 0,2487 ммоль) в NMP (6 мл) добавляли карбонат калия (180 мг, 1.302 ммоль). Смесь продували азотом в течение 5 мин, а затем нагревали при 135°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой (10 мл). Смесь осторожно подкисляли хлористоводородной кислотой (500 мкл 6 М, 3,000 ммоль). Суспензию экстрагировали этилацетатом (15 мл) и органическую фазу промывали солевым раствором. Органическую фазу концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт хроматографировали на колонке с обращенной фазой 30 г, элюируя градиентом от 50% до 100% ацетонитрила в воде, с получением пены, которую сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 48 ч, получая (148)-12,12-ди(тридейтеро)метил-8-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17,3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 292) (45,2 мг, 27%).To a solution of N-[[6-[3-[(3S)-5,5-bis(trideuteromethyl)nirrolidin-3-yl]nropylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-2-chloro-6-[3-[3- [1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (200 mg, 0.2487 mmol) to NMP (6 ml) was added potassium carbonate (180 mg, 1.302 mmol). The mixture was purged with nitrogen for 5 minutes and then heated at 135°C for 22 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and diluted with water (10 ml). The mixture was carefully acidified with hydrochloric acid (500 μl 6 M, 3,000 mmol). The suspension was extracted with ethyl acetate (15 ml) and the organic phase was washed with brine. The organic phase was concentrated in vacuo. The crude product was chromatographed on a 30 g reverse phase column, eluting with a gradient of 50% to 100% acetonitrile in water to give a foam, which was dried in a vacuum oven at 45°C for 48 h to give (148)-12,12- di(trideutero)methyl-8-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17 ,3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 292) (45.2 mg, 27% ).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.51 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.63-7.51 (м, 1H), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.99 (с, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.20 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 3.92 (с, 1H), 3.15 (с, 1H), 2.95 (д, J=13.4 Гц, 1H), 2.75-2.65 (м, 1H), 2.10 (д, J=18.4 Гц, 1H), 1.85 (дд, J=11.1, 5.2 Гц, 3Н), 1.79-1.67 (m, 3Н), 1.54 (т, J=12.5 Гц, 3Н), 1.39-1.25 (м, 1H), 0.91 (т, J=3.3 Гц, 2Н), 0.75 (с, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 653.28784, найдено 654.4 (М+1)+; Время удержания: 2.21 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 1H) , 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.10 (d, J=18.4 Hz, 1H), 1.85 (dd, J=11.1, 5.2 Hz, 3H), 1.79-1.67 (m, 3H), 1.54 (t, J=12.5 Hz, 3H), 1.39-1.25 (m, 1H), 0.91 (t, J=3.3 Hz, 2H), 0.75 (s, 2H). MS-ESI m/z calc. 653.28784, found 654.4 (M+1)+; Retention time: 2.21 min (LC method B).

Пример 99: получение (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-2-гидроксиэтокси)-1H-пиразол1 -ил] -12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 1) (соединение 294) и (14S)-8-[3-(2{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-2-гидроксиэтокси)-1H-nиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 293)Example 99: Preparation of (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2-hydroxyethoxy)-1H-pyrazol1 -yl]-12,12-dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 294) and (14S)-8-[3-(2{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2-hydroxyethoxy)-1H-nirazol-1-yl]-12, 12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2 ,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 293)

Стадия 1: (14S)-S-[3-(2- {диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил} -2-гидроксиэтокси)-1 H-пиразол-1 -ил]-12,12диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 294) и (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]геnтан-7-ил}-2гидроксиэтокси)-1H-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 293)Step 1: (14S)-S-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2-hydroxyethoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-12,12dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 294) and (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]gentan-7-yl}-2hydroxyethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12 -dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2, 2,4-trione (diastereomer 2) (compound 293)

- 358 044967- 358 044967

(14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-2-гидроксиэтокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (62 мг, 0,09030 ммоль) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием ChiralCel AS-H (колонка 250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 38% ацетонитрила/метанола (90:10)/62% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 28,0 мин (объем инъекции=70 мкл раствора 23 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10) с получением в качестве первого элюируемого диастереомера (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2,0.2.1]гептан-7-ил}-2-гидроксиэтокси)-1Н-пиразол-1-ил]12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 1) (соединение 294) (16,4 мг, 55%) в виде белого твердого вещества;(14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2-hydroxyethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (62 mg, 0.09030 mmol) was subjected to chiral separation by SLC chromatography using ChiralCel AS-H (250x10 mm column, 5 μm particle size) with a mobile phase of 38% acetonitrile/methanol (90:10)/62% carbon dioxide at 10 ml /min for 28.0 min (injection volume = 70 μl of a 23 mg/ml solution in acetonitrile/methanol (90:10) to obtain (14S)-8-[3-(2-{dispiro[) as the first diastereomer eluted 2,0.2.1]heptan-7-yl}-2-hydroxyethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3 .1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 294) (16.4 mg, 55% ) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 12.51 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.58 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.99 (д, J=9.1 Гц, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.09 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.87 (дд, J=5.2, 1.3 Гц, 1H), 4.09 (д, J=5.5 Гц, 2Н), 3.92 (д, J=12.6 Гц, 1H), 3.57 (дт, J=9.2, 5.3 Гц, 1H), 3.16 (д, J=10.0 Гц, 1H), 2.95 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.69 (д, J=9.6 Гц, 1H), 2.12 (с, 1H), 1.86 (дд, J=11.9, 5.2 Гц, 1H), 1.76 (с, 1H), 1.60 (с, 3Н), 1.59-1.53 (m, 3Н), 1.52 (с, 3Н), 1.31 (к, J=9.4, 7.1 Гц, 1H), 1.08 (ддд, J=8.9, 5.3, 3.6 Гц, 1H), 0.95-0.88 (м, 1H), 0.84 (ддд, J=8.8, 5.2, 3.7 Гц, 1H), 0.73 (ддд, J=8.0, 4.8, 3.3 Гц, 1H), 0.63 (ддд, J=8.7, 5.2, 3.6 Гц, 2Н), 0.60-0.54 (м, 2Н), 0.52 (дт, J=8.4, 3.8 Гц, 1Н); ИЭР-МС m/z рассч. 633.2733, найдено 634.2 (М+1)+; Время удержания: 1,95 мин (способ ЖХ В) и в качестве второго элюируемого диастереомера (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-2гидроксиэтокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 293) (17,3 мг, 60%) в виде белого твердого вещества;1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H ), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=5.2, 1.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.92 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.57 (dt, J=9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.16 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.69 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.86 (dd, J=11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.59-1.53 (m, 3H), 1.52 (s, 3H) , 1.31 (k, J=9.4, 7.1 Hz, 1H), 1.08 (ddd, J=8.9, 5.3, 3.6 Hz, 1H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.84 (ddd, J=8.8, 5.2, 3.7 Hz, 1H), 0.73 (ddd, J=8.0, 4.8, 3.3 Hz, 1H), 0.63 (ddd, J=8.7, 5.2, 3.6 Hz, 2H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.52 (dt , J=8.4, 3.8 Hz, 1H); ESI-MS m/z calc. 633.2733, found 634.2 (M+1)+; Retention time: 1.95 min (LC method B) and as the second diastereomer eluted (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2hydroxyethoxy)-1H- pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19 (23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 293) (17.3 mg, 60%) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12.52 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.58 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.99 (д, J=8.9 Гц, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.09 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.88 (д, J=5.2 Гц, 1H), 4.15-4.05 (м, 2Н), 3.92 (д, J=11.8 Гц, 1H), 3.57 (ддд, J=9.2, 4.8, 1.8 Гц, 1H), 3.16 (д, J=9.6 Гц, 1H), 2.95 (д, J=13.2 Гц, 1H), 2.70 (с, 1H), 2.12 (с, 1H), 1.85 (т, J=6.1 Гц, 1H), 1.76 (с, 1H), 1.61 (с, 3Н), 1.59-1.53 (m, 3Н), 1.51 (д, J=2.2 Гц, 3Н), 1.31 (д, J=12.4 Гц, 1H), 1.08 (ддд, J=8.9, 5.3, 3.6 Гц, 1H), 0.92 (дд, J=8.6, 4.2 Гц, 1H), 0.84 (ddt, J=7.4, 5.2, 3.5 Гц, 2Н), 0.74-0.70 (м, 1H), 0.63 (ддд, J=8.9, 5.3, 3.8 Гц, 1H), 0.59-0.54 (м, 2Н), 0.54-0.48 (м, 1Н); МС-ИЭР m/z расч. 633,2733, обнаружено 634,2 (М+1)+; Время удержания: 1,95 мин (метод ЖХ В).1H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ 12.52 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.92 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.57 ( ddd, J=9.2, 4.8, 1.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.12 (s, 1H ), 1.85 (t, J=6.1 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.59-1.53 (m, 3H), 1.51 (d, J=2.2 Hz, 3H), 1.31 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.08 (ddt, J=8.9, 5.3, 3.6 Hz, 1H), 0.92 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 0.84 (ddt, J=7.4, 5.2 , 3.5 Hz, 2H), 0.74-0.70 (m, 1H), 0.63 (ddd, J=8.9, 5.3, 3.8 Hz, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.54-0.48 (m, 1H); MS-ESI m/z calc. 633.2733, detected 634.2 (M+1)+; Retention time: 1.95 min (LC method B).

Пример 100: получение (14S)-8-(3-{3-гидрокси-3-[1-(трифторметил)цикло пропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 295)Example 100: Preparation of (14S)-8-(3-{3-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 295 )

- 359 044967- 359 044967

Стадия 1: этил-3-оксо-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаноатStep 1: Ethyl 3-oxo-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoate

К суспензии (3-этокси-3-оксопропаноил)оксикалия (23,197 г, 136,29 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) добавляли триэтиламин (21,014 г, 28,945 мл, 207,67 ммоль) и дихлормагний (15,448 г, 162,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли смесь карбонилдиимидазола (12,628 г, 77,878 ммоль) и 1-(трифторметил)циклопропанкарбоновой кислоты (10 г, 64,898 ммоль) в ацетонитриле (40 мл), и объединенную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (250 мл) и промывали водой (500 мл) и солевым раствором (500 мл) перед сушкой над сульфатом натрия, а затем фильтровали. После концентрирования фильтрата в вакууме органический остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 30% гексаны-этилацетат, с получением этил 3-оксо-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаноата (3,875 г, 25%).To a suspension of (3-ethoxy-3-oxopropanoyl)oxypotassium (23.197 g, 136.29 mmol) in acetonitrile (200 ml) was added triethylamine (21.014 g, 28.945 ml, 207.67 mmol) and dichloromagnesium (15.448 g, 162.25 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A mixture of carbonyldiimidazole (12.628 g, 77.878 mmol) and 1-(trifluoromethyl)cyclopropanecarboxylic acid (10 g, 64.898 mmol) in acetonitrile (40 ml) was added to the mixture, and the combined mixture was stirred for nights. The mixture was diluted with ethyl acetate (250 ml) and washed with water (500 ml) and brine (500 ml) before drying over sodium sulfate and then filtered. After concentrating the filtrate in vacuo, the organic residue was purified by silica gel chromatography, eluting with 30% hexanes-ethyl acetate to give ethyl 3-oxo-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoate (3.875 g, 25%).

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 4.17 (qd, J=7.1, 0.6 Гц, 2Н), 3.73 (с, 2Н), 1.41-1.32 (m, 3Н), 1.24 (td, J=7.1, 0.6 Гц, 4Н).1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 4.17 (qd, J=7.1, 0.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.41-1.32 (m, 3H), 1.24 (td, J=7.1, 0.6 Hz, 4H).

Стадия 2: этил-3 -гидрокси-3-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропаноатStep 2: Ethyl 3-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoate

К раствору этил 3-оксо-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаноата (3,513 г, 15,671 ммоль) в EtOH (35,130 мл) добавляли NaBH4 (652,16 мг, 0,6901 мл, 17,238 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при 0°С, а затем гасили 1 М водной хлористоводородной кислотой (35 мл). Органический слой экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), затем промывали солевым раствором (100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая этил-3-гидрокси-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропаноат (3,31 г, 63%).To a solution of ethyl 3-oxo-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoate (3.513 g, 15.671 mmol) in EtOH (35.130 ml) was added NaBH 4 (652.16 mg, 0.6901 ml, 17.238 mmol) at - 78°C. The mixture was stirred at 0°C and then quenched with 1 M aqueous hydrochloric acid (35 ml). The organic layer was extracted with ethyl acetate (3x100 ml), then washed with brine (100 ml) and dried over sodium sulfate. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give ethyl 3-hydroxy-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoate (3.31 g, 63%).

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 4.09 (д, J=7.1 Гц, 2H), 3.89 (с, 1H), 2.70 (д, J=3.1 Гц, 2Н), 1.26-1.21 (m, 3Н), 0.96 (д, J=6.9 Гц, 4Н). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 4.09 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 2.70 (d, J=3.1 Hz, 2H), 1.26-1.21 (m, 3H) , 0.96 (d, J=6.9 Hz, 4H).

Стадия 3: этил-3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаноатStep 3: Ethyl 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoate

К раствору этил 3-гидрокси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаноата (3,19 г, 14,103 ммоль) в дихлорметане (63,800 мл) добавляли 2,6-лутидин (3,1734 г, 3,4300 мл, 29,616 ммоль) и [третбутил(диметил)силил]трифторметансульфонат (5,5918 г, 4,8624 мл, 21,154 ммоль) при 0°С. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор разбавляли диэтиловым эфиром (60 мл) и промывали 1 М хлористоводородной кислотой (60 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (60 мл) и со- 360 044967 левым раствором (60 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая этил 3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропаноат (3,51 г, 72%) в виде прозрачной жидкости.To a solution of ethyl 3-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoate (3.19 g, 14.103 mmol) in dichloromethane (63.800 ml) was added 2,6-lutidine (3.1734 g, 3.4300 ml, 29.616 mmol) and [tert-butyl(dimethyl)silyl]trifluoromethanesulfonate (5.5918 g, 4.8624 ml, 21.154 mmol) at 0°C. The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. The solution was diluted with diethyl ether (60 ml) and washed with 1 M hydrochloric acid (60 ml), saturated sodium bicarbonate (60 ml) and brine (60 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give ethyl 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanoate (3.51 g, 72%) as a clear liquids.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 4.12 (к, J=7.2 Гц, 2Н), 3.95 (ддд, J=8.5, 3.9, 1.1 Гц, 1H), 2.71-2.59 (м, 2Н), 1.33-1.19 (m, 3Н), 0.89-0.87 (m, 3Н), 0.88-0.82 (m, 6H), 0.11-0.05 (m, 4H), 0.04-0.01 (m, 6H).1H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 4.12 (k, J=7.2 Hz, 2H), 3.95 (ddd, J=8.5, 3.9, 1.1 Hz, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 1.33-1.19 (m, 3H), 0.89-0.87 (m, 3H), 0.88-0.82 (m, 6H), 0.11-0.05 (m, 4H), 0.04-0.01 (m, 6H).

Стадия 4: 1-[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-1,3-диолStep 4: 1-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propane-1,3-diol

К раствору этил 3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаноата (3,51 г, 10,310 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) добавляли алюмогидрид лития (469,57 мг, 0,5121 мл, 12,372 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл), а затем гасили водой (0,5 мл), 15% гидроксидом натрия (0,5 мл) и водой (1,5 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли сульфат магния и твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением 1-[1(трифторметил)циклопропил]пропан-1,3-диола (1,493 г, 73%). в виде прозрачной жидкости.Lithium aluminum hydride (469.57 mg, 0.5121 ml, 12.372 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The reaction mixture was diluted with diethyl ether (50 ml) and then quenched with water (0.5 ml), 15% sodium hydroxide (0.5 ml) and water (1.5 ml ) at 0°C and stirred for 30 min. Magnesium sulfate was added and the solid was removed by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give 1-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propane-1,3-diol (1.493 g, 73%). in the form of a clear liquid.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 4,03-3,67 (м, 3Н), 2,83 (д, J=4,2 Гц, 1H), 2,16 (с, 1H), 1,96-1,74 (м, 2Н), 1,13-0,93 (м, 2Н), 0,93-0,69 (м, 2Н). 1 H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 4.03-3.67 (m, 3H), 2.83 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.96-1.74 (m, 2H), 1.13-0.93 (m, 2H), 0.93-0.69 (m, 2H).

Стадия 5: трет-бутил 3-[3-гидрокси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1карбоксилатStep 5: tert-butyl 3-[3-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1carboxylate

К раствору 1-[1-(трифторметил)циклопропил]пропан-1,3-диола (1,493 г, 7,5397 ммоль), трет-бутил3-гидроксипиразол-1-карбоксилата (1,4582 г, 7,9167 ммоль) и трифенилфосфина (3,9550 г, 15,079 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) по каплям добавляли DIAD (3,0491 г, 15,079 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили водой (30 мл) и тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении. Продукт экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 50% этилацетата в гексанах, с получением трет-бутил-3-[3гидрокси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-карбоксилата (1,04 г, 37%) в виде прозрачной жидкости.To a solution of 1-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propane-1,3-diol (1.493 g, 7.5397 mmol), tert-butyl3-hydroxypyrazole-1-carboxylate (1.4582 g, 7.9167 mmol) and triphenylphosphine (3.9550 g, 15.079 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise with DIAD (3.0491 g, 15.079 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with water (30 ml) and tetrahydrofuran was removed under reduced pressure. The product was extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 50% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl 3-[3hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1-carboxylate (1.04 g, 37%) in the form of a clear liquid.

1H ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 7.84 (д, J=2.9 Гц, 1H), 5.85 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.58 (ддд, J=10.9, 9.4, 3.8 Гц, 1H), 4.37 (дт, J=10.6, 4.6 Гц, 1H), 3.79 (д, J=10.6 Гц, 1H), 3.70 (с, 1H), 2.31-2.07 (м, 1H), 1.971.75 (м, 1H), 1.60 (с, 9Н), 1.06-0.68 (m, 4H). МС-ИЭР m/z расч. 350.1453, найдено 351.1 (М+1)+; Время удержания: 4.97 мин (способ ЖХ Q). 1 H NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 7.84 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.58 (ddd, J=10.9, 9.4, 3.8 Hz, 1H ), 4.37 (dt, J=10.6, 4.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.31-2.07 (m, 1H), 1.971.75 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.06-0.68 (m, 4H). MS-ESI m/z calc. 350.1453, found 351.1 (M+1)+; Retention time: 4.97 min (LC method Q).

Стадия 6: трет-бутилдиметил-[3-(1Н-пиразол-3-илокси)-1-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси] силанStep 6: tert-butyldimethyl-[3-(1H-pyrazol-3-yloxy)-1-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]silane

К раствору трет-бутил-3-[3-гидрокси-3 - [ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 карбоксилата (1,04 г, 2,9686 ммоль) и 2,6-лутидина (1,5905 г, 1,7191 мл, 14,843 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) по каплям добавляли[трет-бутил(диметил)силил]трифторметансульфонат (3,1387 г, 2,7269 мл, 11,874 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, затем гасили 1 н. хлористоводородной кислотой (50 мл). Два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 30% ацетона в гексанах, чтобы получить трет-бутилдиметил-[3-(1Нпиразол-3-илокси)-1-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]силан (895,1 мг, 82%) в виде светло желтого масла.To a solution of tert-butyl-3-[3-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole-1 carboxylate (1.04 g, 2.9686 mmol) and 2,6-lutidine (1.5905 g, 1.7191 ml, 14.843 mmol) in anhydrous dichloromethane (50 ml) was added dropwise [tert-butyl(dimethyl)silyl]trifluoromethanesulfonate (3.1387 g, 2.7269 ml, 11.874 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days, then quenched with 1 N. hydrochloric acid (50 ml). The two layers were separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2x50 ml). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 30% acetone in hexanes to give tert-butyldimethyl-[3-(1Hpyrazol-3-yloxy)-1-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]silane (895 .1 mg, 82%) as a light yellow oil.

1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ 11.84 (с, 1H), 7.49 (с, 1H), 5.62 (с, 1H), 4.16-3.98 (м, 2Н), 3.64-3.551H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.84 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.16-3.98 (m, 2H), 3.64-3.55

- 361 044967 (м, 1H), 2.12-1.85 (м, 2Н), 1.07-0.94 (м, 2Н), 0.85 (с, 9Н), 0.79-0.62 (м, 2Н), 0.06 (с, 3Н), -0.02 (с, 3Н). МСИЭР m/z расч. 364,1794, обнаружено 365,1 (М+1)+; Время удержания: 6,52 мин (способ ЖХ Q).- 361 044967 (m, 1H), 2.12-1.85 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.79-0.62 (m, 2H), 0.06 (s, 3H), -0.02 (s, 3H). MSIE m/z calc. 364.1794, detected 365.1 (M+1)+; Retention time: 6.52 min (LC method Q).

Стадия 7: трет-бутил-6-[3-[3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси] пиразол-1 -ил] -2-хлорпиридин-3 -карбоксилатStep 7: tert-butyl-6-[3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]-2-chloropyridin-3 -carboxylate

К раствору трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (378 мг, 1,524 ммоль) и трет-бутил иметил-[3-(1Н-пиразол-3-илокси)-1-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]силана (500 мг, 1,372 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли карбонат калия (234 мг, 1,693 ммоль), а затем 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (37 мг, 0,3298 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили льдом и перемешивали в течение 15 мин. Полученное белое твердое вещество собрали фильтрацией и промывали водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и сушили над сульфатом магния. Смесь фильтровали, и фильтрат упаривали, и полученный коричневый остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя неглубокий градиент от 100% гексана до 100% этилацетата с получением трет-бутил 6-[3-[3-[третбутил(диметил)силил]окси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3карбоксилата (640 мг, 81%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 575,2194, обнаружено 576,36 (М+1)+; время удержания: 0,85 мин (способ ЖХ L).To a solution of tert-butyl 2,6-dichloropyridin-3-carboxylate (378 mg, 1.524 mmol) and tert-butyl and methyl-[3-(1H-pyrazol-3-yloxy)-1-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ]propoxy]silane (500 mg, 1.372 mmol) in dimethyl sulfoxide (10 ml), potassium carbonate (234 mg, 1.693 mmol) was added, followed by 1,4diazabicyclo[2.2.2]octane (37 mg, 0.3298 mmol). The heterogeneous mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was quenched with ice and stirred for 15 minutes. The resulting white solid was collected by filtration and washed with water. The solid was dissolved in dichloromethane and dried over magnesium sulfate. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated, and the resulting brown residue was purified by silica gel column chromatography using a shallow gradient of 100% hexane to 100% ethyl acetate to give tert-butyl 6-[3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy -3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]-2-chloropyridine-3carboxylate (640 mg, 81%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 575.2194, detected 576.36 (M+1) + ; retention time: 0.85 min (LC method L).

Стадия 8: 6-[3-[3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1 -ил] -2-хлорпиридин-3 -карбоновая кислотаStep 8: 6-[3-[3-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1 -yl]-2-chloropyridine-3-carboxylic acid

трет-Бутил 6-[3-[3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3-карбоксилат (640 мг, 1,111 ммоль) растворяли в предварительно смешанной смеси дихлорметана (2 мл) с трифторуксусной кислотой (500 мкл, 6,490 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакционную смесь упаривали и полученное масло распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную часть экстрагировали еще два раза этилацетатом, затем органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 6-[3-[3-[третбутил(диметил)силил]окси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3карбоновой кислоты (540 мг, 93%). МС-ИЭР m/z расч. 519,1568, обнаружено 520,3 (М+1)+; Время удержания: 0,6 мин (способ ЖХ L).tert-Butyl 6-[3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]-2-chloropyridine-3-carboxylate (640 mg, 1.111 mmol) was dissolved in a premixed mixture of dichloromethane (2 mL) and trifluoroacetic acid (500 μL, 6.490 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 60 min. The reaction mixture was evaporated and the resulting oil was partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. The aqueous portion was extracted two more times with ethyl acetate, then the organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 6-[3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-[1-( trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]-2-chloropyridine-3carboxylic acid (540 mg, 93%). MS-ESI m/z calc. 519.1568, detected 520.3 (M+1) + ; Retention time: 0.6 min (LC method L).

Стадия 9: трет-бутил-(4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]-2-хлорпиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилатStep 9: tert-butyl-(4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl] propoxy]pyrazol-1-yl]-2-chloropyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

6-[3-[3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]2-хлорпиридин-3-карбоновую кислоту (540 мг, 1,038 ммоль) и карбонилдиимидазол (204 мг, 1,258 ммоль) (свежеперекристаллизованный из тетрагидрофурана, промытый холодным эфиром и высушенный в вакууме) объединяли в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого добавляли трет-бутил (48)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил) амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (431 мг, 1.045 ммоль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (800 мкл, 5.350 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концен- 362 044967 трировали до светло-коричневого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле с использованием неглубокого градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением трет-бутил (4S)-4-[3[[6-[[6-[3-[3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] 2-хлорпиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 карбоксилата (572 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 913,36066, обнаружено 914,5 (М+1)+; время удержания: 0,79 мин (способ ЖХ L).6-[3-[3-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]2-chloropyridin-3-carboxylic acid (540 mg, 1.038 mmol) and carbonyldiimidazole (204 mg, 1.258 mmol) (freshly recrystallized from tetrahydrofuran, washed with cold ether and dried in vacuo) were combined in tetrahydrofuran (5 ml) and stirred for 2 hours at room temperature. After this, tert-butyl (48)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl) amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (431 mg, 1.045 mmol) was added, followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (800 μl, 5.350 mmol) and the reaction was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to a light brown oil, which was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl (4S) -4-[3[[6-[[6-[3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1 -yl] 2- chloropyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1 carboxylate (572 mg, 60%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 913.36066, detected 914.5 (M+1)+; retention time: 0.79 min (LC method L).

Стадия 10: (14S)-8-(3-{3-гидрокси-3-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)12,12-диметил-2λ6-тuа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 295)Step 10: (14S)-8-(3-{3-hydroxy-3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)12,12-dimethyl-2λ 6 -thua- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 295 )

Раствор трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-3-[1(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] -2-хлорпиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (572 мг, 0,6254 ммоль) в дихлорметане (4,8 мл) и трифторуксусную кислоту (1,2 мл, 15,68 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители выпаривали, остаток растворяли в этилацетате, промывали 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, растворитель удаляли и сушили в вакууме. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (15 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (301 мг, 1,982 ммоль) и карбонат калия (284 мг, 2,055 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, и к фильтрату добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали.Solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[6-[3-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazole -1-yl]-2-chloropyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (572 mg, 0.6254 mmol) in dichloromethane (4.8 ml) and trifluoroacetic acid (1.2 ml, 15.68 mmol) were stirred at room temperature for 4 hours. Solvents were evaporated, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 2 ml saturated sodium bicarbonate solution, the solvent was removed and dried in vacuum. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (15 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (301 mg, 1.982 mmol) and potassium carbonate (284 mg, 2.055 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 150°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through celite, and the filtrate was added saturated ammonium chloride solution. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.

Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением (14S)-8-(3-{3-гидрокси-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 295) (192 мг, 46%) в виде грязно-белого твердого вещества.The resulting brown residue was purified by silica gel column chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give (14S)-8-(3-{3-hydroxy-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 N-pyrazol-1-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9 ,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 295) (192 mg, 46%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.77 (с, 1H), 8.20 (дд, J=2.7, 1.1 Гц, 1H), 8.02 (дд, J=8.4, 0.9 Гц, 1H), 7.54 (д, J=7.5 Гц, 1H), 7.47 (дт, J=7.4, 1.1 Гц, 1H), 7.15 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.54 (д, J=8.2 Гц, 1H), 5.92 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.70 (с, 1H), 4.57 (dddd, J=11.1, 9.1, 4.0, 2.1 Гц, 1H), 4.40 (дт, J=10.5, 5.1 Гц, 1H), 3.90 (с, 1H), 3.80 (дд, J=10.0, 2.5 Гц, 1H), 3.32 (дд, J=10.1, 7.4 Гц, 1H), 3.16 (д, J=13.7 Гц, 1H), 3.08-2.94 (м, 1H), 2.53 (д, J=11.2 Гц, 1H), 2.28-2.16 (м, 1H), 2.11-1.89 (м, 2Н), 1.70-1.49 (m, 10Н), 1.09-0.93 (м, 2Н), 0.92-0.80 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 663,24506, обнаружено 664,17 (М+1)+; время удержания: 1,93 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.77 (s, 1H), 8.20 (dd, J=2.7, 1.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (dt, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.57 (dddd, J=11.1, 9.1, 4.0, 2.1 Hz, 1H), 4.40 (dt, J=10.5, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (s , 1H), 3.80 (dd, J=10.0, 2.5 Hz, 1H), 3.32 (dd, J=10.1, 7.4 Hz, 1H), 3.16 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.53 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.11-1.89 (m, 2H), 1.70-1.49 (m, 10H), 1.09-0.93 (m, 2H) , 0.92-0.80 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 663.24506, detected 664.17 (M+1) + ; retention time: 1.93 min (LC method B).

Пример 101: получение (14S)-8-(3-{3-гидрокси-3-[1-(трифторметил)цикло пропил]пропокси}-1Нπиразол-1-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-πентаазатетрацuкло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 1) (соединение 296) и (14S)-8-(3-{3-гидрокси-3[ 1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1 -ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 297)Example 101: Preparation of (14S)-8-(3-{3-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hπyrazol-1-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1 ) (compound 296) and (14S)-8-(3-{3-hydroxy-3[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1 -yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 - thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione ( diastereomer 2) (compound 297)

Стадия 1: (148)-8-(3-{3-гидрокси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)- 363 044967Step 1: (148)-8-(3-{3-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)- 363 044967

12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 296) и (14S)-8-(3-{3-гидрокси-3[ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene -2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 296) and (14S)-8-(3-{3-hydroxy-3[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl] propoxy} -1 H-pyrazole-1 - yl)-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23), 20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer

2) (соединение 297)2) (connection 297)

(14S)-8-(3-{3-гидрокси-3-[1-(трифторметил)циклопропил]nроnокси}-1Н-пиразол-1-ил)-12,12диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (187 мг) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием колонки Chiral Pak IG (250x21,2 мм) (размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 38% метанола, 62% диоксида углерода при 70 мл/мин в течение 8,0 мин (объем впрыска=500 мкл ~ 31 мг/мл в смеси ацетонитрил:метанол (90:10)) с получением в качестве первого элюируемого диастереомера (14S)8-(3-{3 -гидрокси-3 - [ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси }-1 Н-пиразол-1 -ил)-12,12-диметил-2Х6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 296) (59,2 мг, 32%) в виде белого твердого вещества;(14S)-8-(3-{3-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]nроnoxy}-1Н-pyrazol-1-yl)-12,12dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (187 mg) was subjected to chiral resolution with by SLC chromatography using a Chiral Pak IG column (250x21.2 mm) (particle size 5 µm) with a mobile phase of 38% methanol, 62% carbon dioxide at 70 ml/min for 8.0 min (injection volume = 500 µl ~ 31 mg/ml in a mixture of acetonitrile:methanol (90:10)) to obtain (14S)8-(3-{3-hydroxy-3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 as the first eluted diastereomer N-pyrazol-1 -yl)-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9 ,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 296) (59.2 mg, 32%) as a white solid;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12.50 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.82 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.98 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.92 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.13 (д, J=2.7 Гц, 1H), 5.23 (д, J=5.7 Гц, 1H), 4.31 (дд, J=8.2, 5.6 Гц, 2Н), 3.92 (д, J=12.8 Гц, 1H), 3.69 (т, J=7.0 Гц, 1H), 3.17 (д, J=4.7 Гц, 1H), 2.95 (д, J=13.2 Гц, 1H), 2.76-2.66 (м, 1H), 2.08 (дд, J=12.4, 7.7 Гц, 2Н), 1.82 (dtd, J=16.6, 11.7, 6.2 Гц, 3Н), 1.61 (с, 3Н), 1.60-1.53 (м, 2Н), 1.52 (с, 3Н), 1.30 (дт, J=24.6, 12.0 Гц, 1H), 0.93-0.81 (m, 4H); МС-ИЭР m/z расч. 663,24506, обнаружено 664,11 (М+1)+; Время удержания: 1,94 мин (способ ЖХ В), и в качестве второго элюируемого диастереомера (14S)-8-(3-{3-гидрокси-3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 H-пиразол-1-ил)-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23)20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 297) (57,8 мг, 31%) в виде белого твердого вещества;Ή NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 12.50 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz , 1H), 6.13 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.23 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=8.2, 5.6 Hz, 2H), 3.92 (d, J=12.8 Hz , 1H), 3.69 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.95 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.08 (dd, J=12.4, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (dtd, J=16.6, 11.7, 6.2 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 3H ), 1.30 (dt, J=24.6, 12.0 Hz, 1H), 0.93-0.81 (m, 4H); MS-ESI m/z calc. 663.24506, detected 664.11 (M+1)+; Retention time: 1.94 min (LC method B), and as the second diastereomer eluted (14S)-8-(3-{3-hydroxy-3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol- 1-yl)-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23 )20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 297) (57.8 mg, 31%) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12.51 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.63-7.54 (м, 1H), 7.05 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.98 (с, 1H), 6.92 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.7 Гц, 1H), 5.24 (д, J=5.7 Гц, 1H), 4.31 (дд, J=7.6, 5.0 Гц, 2Н), 3.92 (д, J=13.3 Гц, 1H), 3.69 (т, J=7.4 Гц, 1H), 3.17 (д, J=5.0 Гц, 1H), 2.95 (д, J=13.4 Гц, 1H), 2.69 (д, J=16.0 Гц, 1H), 2.20-2.01 (м, 2Н), 1.83 (ддд, J=25.2, 11.4, 6.3 Гц, 3Н), 1.61 (с, 3Н), 1.57 (д, J=12.7 Гц, 2Н), 1.52 (с, 3Н), 1.31 (к, J=12.5, 12.1 Гц, 1H), 0.87 (д, J=8.1 Гц, 4Н); МС-ИЭР m/z расч. 663.24506, найдено 664.11 (М+1)+; Время удержания: 1.94 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.05 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=7.6, 5.0 Hz, 2H), 3.92 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.69 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.69 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.83 (ddd, J=25.2, 11.4, 6.3 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.31 (k, J =12.5, 12.1 Hz, 1H), 0.87 (d, J=8.1 Hz, 4H); MS-ESI m/z calc. 663.24506, found 664.11 (M+1) + ; Retention time: 1.94 min (LC method B).

Пример 102: получение (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-1,1,2,2-тетрадейтеро-этокси)1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 299)Example 102: Preparation of (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-1,1,2,2-tetradeuteroethoxy)1H-pyrazol-1-yl] -12,12-dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5(10),6,8,19(23) ,20-hexaene-2,2,4-trione (compound 299)

- 364 044967- 364 044967

Стадия 1: 1,1,2,2-тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтанолStep 1: 1,1,2,2-tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethanol

Дейтерид лития-алюминия (2,8120 г, 68,955 ммоль) взвешивали в реакционной колбе, помещенной в баню с ледяной водой под баллоном с азотом. Медленно добавляли тетрагидрофуран (160 мл). Смеси оставляли при перемешивании на бане с ледяной водой в течение 10 мин. Через шприц быстро по каплям добавляли 2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-уксусную кислоту (10,85 г, 63,326 ммоль), отдельно растворенную в тетрагидрофуране (40 мл). Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Затем его повторно охлаждали в бане с ледяной водой. Небольшими порциями добавляли раствор соли Рошеля для гашения непрореагировавшего дейтерида лития-алюминия. После завершения гашения добавляли еще раствор Рошеля (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и слои разделяли. Водный слой экстрагировали эфиром (3x60 мл). Затем объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при 30°С, 100 мбар с получением 1,1,2,2-тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтанола (9,72 г, 97%, чистота 90%) в виде слегка желтой жидкости.Lithium aluminum deuteride (2.8120 g, 68.955 mmol) was weighed into a reaction flask placed in an ice water bath under a nitrogen cylinder. Tetrahydrofuran (160 ml) was added slowly. The mixtures were left stirring in an ice water bath for 10 min. 2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-acetic acid (10.85 g, 63.326 mmol), separately dissolved in tetrahydrofuran (40 ml), was quickly added dropwise through a syringe. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 15 hours at room temperature. It was then re-cooled in an ice water bath. A Rochelle salt solution was added in small portions to quench the unreacted lithium aluminum deuteride. After quenching was completed, more Rochelle solution (200 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ether (3x60 ml). The combined organic layers were then washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated at 30°C, 100 mbar to give 1,1,2,2-tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethanol ( 9.72 g, 97%, 90% purity) as a slightly yellow liquid.

Ή ЯМР (250 МГц, ДМСО-а6) δ 1.34 (с, 1H), 0.76 (к, J=8.6, 7.1 Гц, 4Н), 0.67-0.53 (м, 2Н), 0.53- 0.33 (м, 2Н).Ή NMR (250 MHz, DMSO-a 6 ) δ 1.34 (s, 1H), 0.76 (k, J=8.6, 7.1 Hz, 4H), 0.67-0.53 (m, 2H), 0.53-0.33 (m, 2H) .

Стадия 2: трет-бутил-3 -(1,1,2,2-тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1] гептан-7-илэтокси)пиразол-1 карбоксилатStep 2: tert-butyl-3-(1,1,2,2-tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1] heptan-7-ylethoxy)pyrazole-1 carboxylate

К раствору трет-бутил-5-оксо-1Н-пиразол-2-карбоксилата (6,235 г, 33,85 ммоль) и 1,1,2,2тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил- этанола (5,0 г, 35,15 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли трифенилфосфин (9,37 г, 35,72 ммоль). К смеси медленно по каплям в течение 10 мин добавляли диизопропилазодикарбоксилат (7,0 мл, 35,55 ммоль) (отмечен экзотермический эффект). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Тетрагидрофуран удаляли in vacuo. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 20% этилацетата в гексанах, получая трет-бутил-3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2- 365 044967 диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-карбоксилат (7,4 г, 71%) в виде прозрачного сиропа.To a solution of tert-butyl-5-oxo-1H-pyrazole-2-carboxylate (6.235 g, 33.85 mmol) and 1,1,2,2tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-ethanol (5.0 g, 35.15 mmol) in tetrahydrofuran (80 ml) was added triphenylphosphine (9.37 g, 35.72 mmol). Diisopropyl azodicarboxylate (7.0 mL, 35.55 mmol) was added dropwise slowly over 10 min (exothermic). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Tetrahydrofuran was removed in vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% hexanes to 20% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-3-(1,1,2,2-tetradeutero-2-365 044967 dispiro[2.0.2.1]heptane -7-ylethoxy)pyrazole-1-carboxylate (7.4 g, 71%) as a clear syrup.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.82 (д, J=2.9 Гц, 1H), 5.84 (д, J=2.9 Гц, 1H), 1.61 (с, 9Н), 1.44 (с, 1H), 0.83 (к, J=1.9 Гц, 4Н), 0.68-0.61 (м, 2Н), 0.52-0.45 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 308.2038, найдено 309.2 (М+1)+; Время удержания: 2.08 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.82 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.84 (d, J=2.9 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.44 (s, 1H), 0.83 (k, J=1.9 Hz, 4H), 0.68-0.61 (m, 2H), 0.52-0.45 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 308.2038, found 309.2 (M+1)+; Retention time: 2.08 min (LC method E).

Стадия 3: 3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)-1Н-пиразолStep 3: 3-(1,1,2,2-tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)-1H-pyrazole

К колбе, содержащей трет-бутил-3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтокси)пиразол-1-карбоксилат (7,4 г, 23,99 ммоль) добавляли дихлорметан (125 мл) и трифторуксусную кислоту (45 мл, 584,1 ммоль). Через 30 мин смесь упаривали досуха и нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая бесцветное масло, 3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2диспиро[2.0.2.1]гептан- 7-илэтокси)-1H-nиразол (4,95 г, 99%). МС-ИЭР m/z расч. 208,15137, обнаружено 209,2 (М+1)+; Время удержания: 1,46 мин (способ ЖХ Е).To the flask containing tert-butyl 3-(1,1,2,2-tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy)pyrazole-1-carboxylate (7.4 g, 23.99 mmol) dichloromethane (125 ml) and trifluoroacetic acid (45 ml, 584.1 mmol). After 30 minutes, the mixture was evaporated to dryness and neutralized with saturated sodium bicarbonate. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate and the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a colorless oil, 3-(1,1,2,2-tetradeutero-2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)-1H-nirazole (4.95 g, 99%). MS-ESI m/z calc. 208.15137, detected 209.2 (M+1) + ; Retention time: 1.46 min (LC method E).

Стадия 4: трет-бутил-2 -хлор-6-[3 -(1,1,2,2-тетрадейтеро-2-диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксилатStep 4: tert-butyl-2-chloro-6-[3 -(1,1,2,2-tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy)pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carboxylate

трет-Бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (6,05 г, 24,38 ммоль), 3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)-1Н-пиразол (5,04 г, 24,20 ммоль) и карбонат калия (7,4 г, 53,54 ммоль) объединяли в безводном диметилсульфоксиде (125 мл). Добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (545 мг, 4,859 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (75 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Образовавшееся твердое вещество фильтровали, собирали и сушили в вакууме в течение ночи. Оставшийся фильтрат раз бавляли этилацетатом и промывали водой (3x50 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 60% этилацетата в гексане, с получением светло-желтого масла, которое сушили в вакууме, получая бледно-желтое твердое вещество, которое объединяли с предварительно отфильтрованным твердым веществом, получая трет-бутил 2-хлор-6-[3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (9,95 г, 98%).tert-Butyl 2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (6.05 g, 24.38 mmol), 3-(1,1,2,2-tetradeutero-2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)- 1H-pyrazole (5.04 g, 24.20 mmol) and potassium carbonate (7.4 g, 53.54 mmol) were combined in anhydrous dimethyl sulfoxide (125 ml). 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane (545 mg, 4.859 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 18 hours. The reaction mixture was diluted with water (75 ml) and stirred for 15 minutes. The resulting solid was filtered, collected and dried in vacuo overnight. The remaining filtrate was diluted with ethyl acetate and washed with water (3x50 ml). The organic layers were combined and washed with brine. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 60% ethyl acetate in hexanes to give a light yellow oil, which was dried in vacuo to give a pale yellow solid, which was combined with the pre-filtered solid to give tert-butyl 2-chloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeutero-2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylate (9.95 g, 98 %).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.35 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.19 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.69 (д, J=8.4 Гц, 1H), 5.94 (д, J=2.8 Гц, 1H), 1.62 (с, 9Н), 1.48 (с, 1H), 0.88-0.81 (m, 4Н), 0.70-0.62 (м, 2Н), 0.51 (дт, J=10.7, 1.5 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 419.19138, найдено 420.2 (М+1)+; Время удержания: 2.58 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.35 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.94 ( d, J=2.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.48 (s, 1H), 0.88-0.81 (m, 4H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.51 (dt, J=10.7, 1.5 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 419.19138, found 420.2 (M+1) + ; Retention time: 2.58 min (LC method E).

Стадия 5: 2-хлор-6-[3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-этокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновая кислотаStep 5: 2-chloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-ethoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid

трет-бутил 2-хлор-6-[3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксилат (13,15 г, 31,31 ммоль) растворяли в дихлорметане (250 мл). К смеси медленно добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл, 649,0 ммоль) и смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до твердого вещества, которое затем суспендировали в диэтиловом эфире и фильтровали (2Х), в результате чего получали твердое вещество, которое перекристаллизовывали из дихлорметана и собирали фильтрованием с получением белого твердого вещества (сбор 1). Продукт оставался в фильтрате дихлорметана, который выпаривали, получая грязно-белое твердое вещество, которое растворяли в этилацетате и про мывали 5 н. гидроксидом натрия (2x), затем 1 н. хлористоводородной кислотой (1х), затем сушилиtert-butyl 2-chloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylate (13.15 g, 31.31 mmol) was dissolved in dichloromethane (250 ml). Trifluoroacetic acid (50 mL, 649.0 mmol) was slowly added to the mixture and the mixture continued to stir at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to a solid, which was then suspended in diethyl ether and filtered (2X), to resulting in a solid which was recrystallized from dichloromethane and collected by filtration to give a white solid (collection 1). The product remained in the dichloromethane filtrate, which was evaporated to leave an off-white solid, which was dissolved in ethyl acetate and washed with 5N. sodium hydroxide (2x), then 1 N. hydrochloric acid (1x), then dried

- 366 044967 (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества, которое хроматографировали на колонке C18 с обращенной фазой 150 г, загружая диметилсульфоксид и элюируя градиентом от- 366 044967 (sodium sulfate), filtered and concentrated to a white solid, which was chromatographed on a 150 g reverse phase C 18 column loading dimethyl sulfoxide and eluting with a gradient from

50% до 100% ацетонитрила в воде, с получением (после объединения с фильтрованным твердым веществом 1 фракции) 2-хлор-6-[3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновая кислота (9,05 г, 79%) в виде белого твердого.50% to 100% acetonitrile in water to give (after combining with filtered solid of cut 1) 2-chloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptane -7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (9.05 g, 79%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 13.61 (с, 1H), 8.53-8.28 (м, 2Н), 7.72 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.17 (д, J=2.9 Гц, 1H), 1.46(с, 1H), 0.87-0.79 (m, 4Н), 0.68-0.61 (м, 2Н), 0.53-0.45 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 363,12878, обнаружено 364,3 (М+1)+; время удержания: 1,45 мин (способ ЖХ G).1H NMR (400 MHz, DMSO-4 6 ) δ 13.61 (s, 1H), 8.53-8.28 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J=2.9 Hz, 1H ), 1.46(s, 1H), 0.87-0.79 (m, 4H), 0.68-0.61 (m, 2H), 0.53-0.45 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 363.12878, detected 364.3 (M+1)+; retention time: 1.45 min (LC method G).

Стадия 6: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7ил-этокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 6: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptane -7yl-ethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

К раствору 2-хлор-6-[3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (200 мг, 0,5497 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл), добавляли карбонилдиимидазол (110 мг, 0,6784 ммоль) (перекристаллизованный из тетрагидрофурана) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (240 мг, 0,5818 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (500 мкл) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (250 мкл, 1,672 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, затем добавляли хлористоводородную кислоту (600 мкл 6 М, 3,600 ммоль) (водный слой имел тогда рН 1). Слои разделяли, и органический слой промывали водой (1X) и солевым раствором (1X), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до белой пены, которую очищали на колонке с обращенной фазой С18 элюируя градиентом от 50%-100% ацетонитрил в воде с образованием трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(1,1,2,2тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (190 мг, 46%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 757,33264, обнаружено 758,3 (М+1)+; время удержания: 2,14 мин (способ ЖХ G).To a solution of 2-chloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (200 mg, 0.5497 mmol) in tetrahydrofuran (1.5 ml), carbonyldiimidazole (110 mg, 0.6784 mmol) (recrystallized from tetrahydrofuran) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then tert-butyl (4S)- 2,2-dimethyl-4-[3[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (240 mg, 0.5818 mmol) as a solution in tetrahydrofuran (500 µl) followed by addition 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (250 µl, 1.672 mmol) and the resulting mixture was stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, then hydrochloric acid (600 μl of 6 M, 3,600 mmol) was added (the aqueous layer was then pH 1). The layers were separated and the organic layer was washed with water (1X) and brine (1X), then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a white foam, which was purified on a reverse phase C 18 column eluting with a gradient of 50%-100% acetonitrile in water to form tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(1,1,2,2tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptane-7 -ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (190 mg, 46%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 757.33264, detected 758.3 (M+1) + ; retention time: 2.14 min (LC method G).

Стадия 7: (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-1,1,2,2-тетрадейтеро-этокси)-1Н-пиразол-1ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 299)Step 7: (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-1,1,2,2-tetradeuteroethoxy)-1H-pyrazol-1yl]-12 ,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5(10),6,8,19(23),20 -hexaene-2,2,4-trione (compound 299)

трет-Бутил (48)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (160 мг, 0,2110 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (525 мкл, 6,814 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, добавляли 25 мл толуола и удаляли роторным испарением. Снова добавляли 25 мл толуола и удаляли роторным испарением, затем сушили в вакууме в течение ночи, получая остаток, который объединяли с карбонатом калия (205 мг, 1,483 ммоль), молекулярными ситами 3 А и NMP (9,5 мл) во флаконе, продутом азотом, закрывали, нагревали до 155°С и перемешивали в течение 5 ч. Охлаждали до комнатной температуры и смесь фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали водой (2x20 мл), а затем - со- 367 044967 левым раствором. Органический слой дополнительно промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали на колонке с обращенной фазой C18, элюируя градиентом от 50% до 100% ацетонитрила в воде, давая материал, который затем подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% дихлорметана до 10% метанола в дихлорметане, чтобы получить в виде грязно-белого твердого вещества, (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7ил}-1,1,2,2-тетрадейтероэтокси)-1H-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 299) (79,04 мг, 60%).tert-Butyl (48)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy) pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (160 mg, 0.2110 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 ml), and Trifluoroacetic acid (525 μL, 6.814 mmol) was added to the mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, 25 ml of toluene was added and removed by rotary evaporation. 25 mL of toluene was added again and removed by rotary evaporation, then dried in vacuo overnight to leave a residue which was combined with potassium carbonate (205 mg, 1.483 mmol), 3 A molecular sieves and NMP (9.5 mL) in a purged vial nitrogen, capped, heated to 155°C and stirred for 5 hours. Cooled to room temperature and the mixture was filtered, diluted with ethyl acetate and washed with water (2x20 ml), and then with brine. The organic layer was further washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified on a C 18 reverse phase column, eluting with a gradient of 50% to 100% acetonitrile in water to give material, which was then subjected to silica gel column chromatography using a shallow gradient of 100% dichloromethane to 10% methanol in dichloromethane to give as an off-white solid, (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7yl}-1,1,2,2-tetradeuteroethoxy)-1H-pyrazol-1-yl] -12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5(10),6,8,19(23) ,20-hexaene-2,2,4-trione (compound 299) (79.04 mg, 60%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.51 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.57 (т, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57 (t,

J=7.9 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.99 (с, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.6 Гц, 1H), 6.08 (д,J=7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 6.08 (d,

J=2.8 Гц, 1H), 3.92 (д, J=12.7 Гц, 1H), 3.15 (с, 1H), 2.95 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.78-2.63 (м, 1H), 2.12 (с, 1H),J=2.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.12 ( s, 1H),

1.85 (дд, J=11.8, 5.2 Гц, 1H), 1.77 (с, 1Н), 1.60 (s, 5H), 1.55 (с, 1H), 1.51 (с, 3Н), 1.45 (с, 1H), 1.30 (дт,1.85 (dd, J=11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.60 (s, 5H), 1.55 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 1H), 1.30 (dt,

J=23.8, 11.4 Гц, 1H), 0.87-0.79 (m, 4Н), 0.69-0.60 (м, 2Н), 0.53-0.46 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 621,3035, обнаружено 622,3 (М+1)+; время удержания: 1,87 мин (способ ЖХ G).J=23.8, 11.4 Hz, 1H), 0.87-0.79 (m, 4H), 0.69-0.60 (m, 2H), 0.53-0.46 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 621.3035, detected 622.3 (M+1)+; retention time: 1.87 min (LC method G).

Пример 103: получение (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-2,2-дидейтеро-этокси)-1Нпиразол-1 -ил] -12,12-диметил(20-дейтеро)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 298)Example 103: Preparation of (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2,2-dideuteroethoxy)-1Hpyrazol-1 -yl]-12,12- dimethyl(20-deutero)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2 ,2,4-trione (compound 298)

Стадия 1: трет-бутил (4S)-4-[3-[[3-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-этокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl (4S)-4-[3-[[3-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2dispiro[2.0.2.1]heptane-7 -yl-ethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновая кислота (1,5 г, 4,146 ммоль) и карбонилдиимидазол (831 мг, 5,125 ммоль) (свежеперекристаллизованный из тетрагидрофурана, промытый холодным эфиром и высушенный в высоком вакууме) объединяли в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил (4S)-4-[3-[(3-бензилокси-6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (1,5 г, 2,892 ммоль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,2 мл, 21,40 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя мелкий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением трет-бутил (4S)-4-[3-[[3бензилокси-6-[[2-хлоро-6-[3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (2,2 г, 62%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 861,36194, обнаружено 862,3 (М+1)+; время удержания: 0,76 мин (способ ЖХ L).2-Chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (1.5 g, 4.146 mmol) and carbonyldiimidazole (831 mg, 5.125 mmol) (freshly recrystallized from tetrahydrofuran, washed with cold ether and dried in high vacuum) was combined in tetrahydrofuran (10 ml) and stirred for 2 hours at room temperature. Then tert-butyl (4S)-4-[3-[(3-benzyloxy-6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.5 g, 2.892 mmol) was added. and then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (3.2 ml, 21.40 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution and extracted ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The resulting brown residue was purified by silica gel column chromatography using a fine gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl (4S)-4-[3-[[3benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[ 3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine -1-carboxylate (2.2 g, 62%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 861.36194, detected 862.3 (M+1)+; retention time: 0.76 min (LC method L).

Стадия 2: (14S)-20-(бензилокси)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}(2,2-дидейтеро)этокси)-1Н- 368 044967 пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трионStep 2: (14S)-20-(benzyloxy)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}(2,2-dideutero)ethoxy)-1H- 368 044967 pyrazol- 1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23 ),20-hexaene-2,2,4-trione

Раствор трет-бутил (4S)-4-[3-[[3-бензuлоксu-6-[[2-хлор-6-[3-(2,2-дидейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (2,2 г, 2,551 ммоль) в дихлорметане (16 мл) и трифторуксусную кислоту (4 мл, 52,27 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители реакции удаляли выпариванием. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 мл), органический слой собирали и растворитель удаляли. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (50 мл) и добавляли высушенный в печи 4 A MS, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (1,2 г, 7,900 ммоль) и карбонат калия (1,1 г, 7,959 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, промывали этилацетатом и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя мелкий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением (14S)-20(бензилокси)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}(2,2-дидейтеро)этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12диметил-2λ6-тuа-3,9,11,18,23-пентаαзатетрацикло[17.3.1.111,14,05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (1,26 г, 68%) в виде грязно-белого твердого вещества.Solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[[3-benzuloxy-6-[[2-chloro-6-[3-(2,2-dideutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptane-7 -ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (2.2 g, 2.551 mmol) in dichloromethane (16 ml) and trifluoroacetic acid (4 mL, 52.27 mmol) was stirred at room temperature for 2 hours. Reaction solvents were removed by evaporation. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2 ml), the organic layer was collected and the solvent was removed. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (50 ml) and oven-dried 4 A MS was added and the mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (1.2 g, 7.900 mmol) and potassium carbonate (1.1 g, 7.959 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 150°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through celite. washed with ethyl acetate and added saturated ammonium chloride solution. The mixture was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting brown residue was purified by silica gel column chromatography using a fine gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give (14S)-20(benzyloxy)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptane- 7-yl}(2,2-dideutero)ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12dimethyl-2λ 6 -thua-3,9,11,18,23-pentaαzatetracyclo[17.3.1.111.14, 05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (1.26 g, 68%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.99 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.7 Гц, 1H), 8.05 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.53 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.27-7.23 (м, 1H), 6.98 (д, J=8.1 Гц, 1H), 5.89 (д, J=2.7 Гц, 1H), 5.30 (д, J=8.4 Гц, 1H), 5.10 (с, 2Н), 4.23 (с, 2Н), 3.92 (с, 1H), 3.35 (дд, J=10.1, 7.4 Гц, 1H), 3.19 (д, J=14.1 Гц, 1H), 3.05 (т, J=9.9 Гц, 1H), 2.63 (с, 1H), 2.14-2.05 (м, 1H), 1.62 (т, J=3.2 Гц, 11Н), 1.48 (с, 1H), 0.85 (к, J=2.5 Гц, 4Н), 0.71-0.60 (м, 2Н), 0.55-0.43 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 725.3328, найдено 726.45 (М+1)+; Время удержания: 0.7 мин (способ ЖХ L).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz , 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.35 (dd, J=10.1, 7.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J=9.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.62 (t, J=3.2 Hz, 11H), 1.48 (s, 1H ), 0.85 (k, J=2.5 Hz, 4H), 0.71-0.60 (m, 2H), 0.55-0.43 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 725.3328, found 726.45 (M+1)+; Retention time: 0.7 min (LC method L).

Стадия 3: (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}(2,2-дидейтеро)этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20гидрокси-12,12-дuметuл-2λ6-тuа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трионStep 3: (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}(2,2-dideutero)ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20hydroxy-12 ,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1 (23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2 ,4-trione

К перемешиваемому раствору (14S)-20-(бензuлоксu)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-uл}(2,2дидейтеро)этокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (500 мг,To a stirred solution of (14S)-20-(benzuloxy)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}(2,2dideutero)ethoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl ] -12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20 -hexaene-2,2,4-trione (500 mg,

0,6888 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли 10% палладий на угле (влажный, Degussa, 155 мг, 0,1456 ммоль) в атмосфере азота. Гетерогенную смесь перемешивали в баллоне с водородом в течение 2 ч при температуре окружающей среды и черную гетерогенную реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (14S)-8-[3-(2{диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-ил} (2,2-дидейтеро)этокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -20-гидрокси-12,12-диметил-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (156 мг, 36%) в виде светло-коричневого твердого вещества.0.6888 mmol) in EtOH (10 ml) was added 10% palladium on carbon (wet, Degussa, 155 mg, 0.1456 mmol) under nitrogen atmosphere. The heterogeneous mixture was stirred in a hydrogen cylinder for 2 hours at ambient temperature and the black heterogeneous reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give (14S)-8-[3-(2{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl} (2,2-dideutero)ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl] -20-hydroxy-12,12-dimethyl-2λ 6 thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5,7,9,19, 21-hexaene-2,2,4-trione (156 mg, 36%) as a light brown solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.31 (с, 1H), 10.84 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.76 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.07 (д, J=7.7 Гц, 1H), 6.91 (дд, J=9.6, 7.9 Гц, 2Н), 6.17 (с, 1H), 6.07 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.20 (д, J=1.5 Гц, 2Н), 3.92 (с, 1H), 3.18 (с, 1H), 2.99 (д, J=13.1 Гц, 1H), 2.68 (с, 1H), 2.11 (д, J=6.6 Гц, 1H), 1.97-1.81 (м, 2Н), 1.66-1.48 (m, 9Н), 1.45 (с, 1H), 1.24 (к, J=11.7 Гц, 1H), 0.87-0.79 (m, 4Н), 0.69-0.59 (м, 2Н), 0.56-0.43 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 635,2859, обнаружено 636,39 (М+1)+; Время удержания: 0,54 мин (способ ЖХ L).1H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.31 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=9.6, 7.9 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.07 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J =1.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.99 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.11 (d, J=6.6 Hz, 1H ), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.66-1.48 (m, 9H), 1.45 (s, 1H), 1.24 (k, J=11.7 Hz, 1H), 0.87-0.79 (m, 4H), 0.69- 0.59 (m, 2H), 0.56-0.43 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 635.2859, detected 636.39 (M+1) + ; Retention time: 0.54 min (LC method L).

Стадия 4: (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}(2,2-дидейтеро)этокси)-1Н-пиразол-1-uл]-Step 4: (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}(2,2-dideutero)ethoxy)-1H-pyrazol-1-ul]-

12,12- диметил-2,2,4-триоксо-2λ6-тиа-3,9,11,18,23 -пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-20-ил 4-метилбензол-1 -сульфонат12,12-dimethyl-2,2,4-trioxo-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1 (23),5,7,9, 19,21-hexaen-20-yl 4-methylbenzene-1-sulfonate

- 369 044967- 369 044967

К перемешиваемому раствору (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}(2,2-дидейтеро)этокси)1 Н-пиразол-1 -ил] -20-гидрокси-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23), 5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (50 мг, 0,07864 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (17,8 мг, 0,09337 ммоль), триэтиламин (30 мкл, 0,2152 ммоль) и каталитическое количество N,N-диметилпиридин-4-амин (2,7 мг, 0,02210 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя мелкий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением (14S)-8[3-(2- {диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-ил} (2,2-дидейтеро)этокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2,2,4триоксо-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17,3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен20-ил 4-метилбензол-1-сульфонат (36 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.To a stirred solution of (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}(2,2-dideutero)ethoxy)1 H-pyrazol-1 -yl]-20-hydroxy -12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23), 5,7,9,19,21-hexaene-2 ,2,4-trione (50 mg, 0.07864 mmol) in anhydrous dichloromethane (2 ml) was added 4-methylbenzenesulfonyl chloride (17.8 mg, 0.09337 mmol), triethylamine (30 μl, 0.2152 mmol) and catalytic amount of N,N-dimethylpyridin-4-amine (2.7 mg, 0.02210 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting brown residue was purified by silica gel column chromatography using a fine gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give (14S)-8[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl} (2 ,2-dideutero)ethoxy)-1 H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2,2,4trioxo-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17,3.1 .111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaen20-yl 4-methylbenzene-1-sulfonate (36 mg, 58%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.56 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.92 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 7.80 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.65 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.47 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 7.12 (д, J=8.1 Гц, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.76 (с, 1H), 6.08 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.20 (д, J=1.1 Гц, 2Н), 3.77 (д, J=13.2 Гц, 1H), 3.34 (м, 1H), 3.03 (с, 1H), 2.79 (д, J=13.2 Гц, 1H), 2.50 (р, J=1.8 Гц, 1H), 2.42 (с, 3Н), 2.03 (с, 1H), 1.83 (дд, J=11.8, 5.3 Гц, 2Н), 1.58 (с, 3Н), 1.51 (с, 3Н), 1.48-1.32 (m, 4Н), 0.88-0.76 (m, 4Н), 0.68-0.59 (м, 2Н), 0.54-0.40 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 789,29474, обнаружено 690,18 (М+1)+; Время удержания: 0,67 мин (способ ЖХ L). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.08 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J=1.1 Hz, 2H), 3.77 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.79 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.50 (p, J=1.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.83 ( dd, J=11.8, 5.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.48-1.32 (m, 4H), 0.88-0.76 (m, 4H), 0.68-0.59 (m, 2H), 0.54-0.40 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 789.29474, detected 690.18 (M+1)+; Retention time: 0.67 min (LC method L).

Стадия 5: (14S)-8-[3 -(2- {диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-ил}-2,2-дидейтеро-этокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] 12,12-диметил(20-дейтеро)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 298)Step 5: (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2,2-dideuteroethoxy)-1H-pyrazol-1-yl] 12.12 -dimethyl(20-deutero)-2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene- 2,2,4-trione (compound 298)

Раствор (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}(2,2-дидейтеро)этокCи)-1H-пиразол-1-ил]-12,12диметил-2,2,4-триоксо-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-20-ил-4-метилбензол-1-сульфонат (70 мг, 0,088 ммоль) в сухом N,Nдиметилформамиде (2 мл) продували азотом в течение 5 мин с использованием баллона. Затем добавляли дихлороникель, трифенилфосфан (15 мг, 0,023 ммоль) и трициклогексилфосфан (18 мг, 0,064 ммоль). Полученный зеленый раствор перемешивали в течение 5 мин в атмосфере азота и одной порцией добавляли тетрадейтероборануид (натриевая соль) (50 мг, 1,195 ммоль). Полученную темно-красноватокоричневую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Дополнительно добавляли дихлорникель, трифенилфосфан (15 мг, 0,023 ммоль), трициклогексилфосфан (18 мг, 0,064 ммоль) и тетрадейтероборануид (натриевая соль) (50 мг, 1,195 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде и фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием двойного градиента от 50% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}2,2-дидейтеро-этокси)-1 H-пиразол-1 -ил]-12,12-диметил(20-дейтеро)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (соединение 298) (22,8 мг, 41%) в виде белого твердого вещества.Solution of (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}(2,2-dideutero)ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12dimethyl-2 ,2,4-trioxo-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-20 -yl-4-methylbenzene-1-sulfonate (70 mg, 0.088 mmol) in dry N,Ndimethylformamide (2 ml) was purged with nitrogen for 5 min using a balloon. Dichloronickel, triphenylphosphane (15 mg, 0.023 mmol) and tricyclohexylphosphane (18 mg, 0.064 mmol) were then added. The resulting green solution was stirred for 5 min under a nitrogen atmosphere and tetradeuteroboranuide (sodium salt) (50 mg, 1.195 mmol) was added in one portion. The resulting dark reddish brown mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Additionally, dichloronickel, triphenylphosphane (15 mg, 0.023 mmol), tricyclohexylphosphane (18 mg, 0.064 mmol) and tetradeuteroboranuide (sodium salt) (50 mg, 1.195 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere overnight. The reaction mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide and filtered through a Whatman disk filter (puradisc 25 TF), and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient from 50% to 99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile) to give (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}2,2-dideuteroethoxy )-1 H-pyrazol-1 -yl]-12,12-dimethyl(20-deutero)-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1( 23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 298) (22.8 mg, 41%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.51 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.57(д, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (d,

J=7.3 Гц, 1H), 7.05 (д, J=7.2 Гц, 1H), 7.00 (с, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.08 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.20(д,J=7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.7 Hz, 1H) , 4.20(d,

J=1.4 Гц, 2Н), 3.92 (д, J=12.4 Гц, 1H), 3.16 (с, 1H), 2.95 (д, J=13.2 Гц, 1H), 2.71 (т, J=10.8 Гц, 1H), 2.13(с,J=1.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.95 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.71 (t, J=10.8 Hz, 1H) , 2.13(s,

1H), 1.86 (дд, J=11.8, 5.3 Гц, 1H), 1.77 (с, 1H), 1.60 (s, 5H), 1.51 (с, 3Н), 1.46 (с, 1H), 1.31 (к, J=12.6, 12.2 Гц, 1H), 0.90-0.78 (m, 5Н), 0.68-0.62 (м, 2Н), 0.53-0.46 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 620,29, обнаружено 621,24 (М+1)+; время удержания: 1,3 мин (способ ЖХ J).1H), 1.86 (dd, J=11.8, 5.3 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.60 (s, 5H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.31 (k, J =12.6, 12.2 Hz, 1H), 0.90-0.78 (m, 5H), 0.68-0.62 (m, 2H), 0.53-0.46 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 620.29, detected 621.24 (M+1)+; retention time: 1.3 min (LC method J).

Пример 104: получение (148)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12- 370 044967 диметил(20-дейтеро)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 300)Example 104: Preparation of (148)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-370 044967 dimethyl(20 -deutero)-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2, 4-trione (compound 300)

Стадия 1: (14S)-8-[3-(2-{диспuро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этоксu)-1Н-пuразол-1-ил]-12,12-диметил2,2,4-триоксо-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21гексаен-20-ил 4-метилбензол-1-сульфонатStep 1: (14S)-8-[3-(2-{dispo[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl2,2,4- trioxo-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21hexaen-20-yl 4-methylbenzene -1-sulfonate

К перемешиваемому раствору (14S)-8-[3-(2-{дисnиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этоkCи)-1H-пиразол-1ил]-20-гидрокси-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (150 мг, 0,2367 ммоль) в безводном дихлорметане (3.000 мл) добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (58 мг, 0,3042 ммоль), триэтиламин (80 мкл, 0,5740 ммоль) и каталитическое количество N,N-диметилпиридин-4-амина (10 мг, 0,08185 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный коричневый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя мелкий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением (14S)-8-[3-(2-{дuспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1H-nиразол-1-ил]-12,12диметил-2,2,4-триоксо-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-20-ил-4-метилбензол-1-сульфоната (120 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 787,28217, обнаружено 788,42 (М+1)+; время удержания: 1,39 мин (способ ЖХ J).To a stirred solution of (14S)-8-[3-(2-{disniro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethokCi)-1H-pyrazol-1yl]-20-hydroxy-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (150 mg , 0.2367 mmol) in anhydrous dichloromethane (3.000 ml) was added 4-methylbenzenesulfonyl chloride (58 mg, 0.3042 mmol), triethylamine (80 μl, 0.5740 mmol) and a catalytic amount of N,N-dimethylpyridin-4-amine ( 10 mg, 0.08185 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting brown residue was purified by silica gel column chromatography using a fine gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy) -1H-nirazol-1-yl]-12,12dimethyl-2,2,4-trioxo-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23 ),5,7,9,19,21-hexaen-20-yl-4-methylbenzene-1-sulfonate (120 mg, 51%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 787.28217, detected 788.42 (M+1)+; retention time: 1.39 min (LC method J).

Стадия 2: (148)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил(20дейтеро)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен2,2,4-трион (соединение 300)Step 2: (148)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl(20deutero)-2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene2,2,4-trione (compound 300)

Раствор (148)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2,2,4триоксо-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен20-ил 4-метилбензол-1-сульфонат (120 мг, 0,1523 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (1 мл) продували азотом в течение 5 мин с использованием баллона. Затем добавляли дихлороникель, трифенилфосфан (30 мг, 0,04586 ммоль) и трициклогексилфосфан (34 мг, 0,1212 ммоль). Полученный зеленый раствор перемешивали в течение 5 мин в атмосфере азота и одной порцией добавляли тетрадейтероборануид (натриевая соль) (87 мг, 2,079 ммоль). Полученную темно-красновато-коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Дополнительно добавляли дихлорникель, трифенилфосфан (30 мг, 0,04586 ммоль), трициклогексилфосфан (34 мг, 0,1212 ммоль) и тетрадейтероборануид (натриевая соль) (87 мг, 2,079 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде и фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием двойного градиента от 50% до 99% под- 371 044967 вижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Нпиразол-1 -ил]-12,12-диметил(20-дейтеро)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (соединение 300) (35 мг, 37%) в виде белого твердого вещества.Solution (148)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2,2,4trioxo- 2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5,7,9,19,21-hexaen20-yl 4-methylbenzene-1 β-sulfonate (120 mg, 0.1523 mmol) in dry N,N-dimethylformamide (1 ml) was purged with nitrogen for 5 min using a balloon. Dichloronickel, triphenylphosphane (30 mg, 0.04586 mmol) and tricyclohexylphosphane (34 mg, 0.1212 mmol) were then added. The resulting green solution was stirred for 5 min under a nitrogen atmosphere and tetradeuteroboranuide (sodium salt) (87 mg, 2.079 mmol) was added in one portion. The resulting dark reddish brown mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Additionally, dichloronickel, triphenylphosphane (30 mg, 0.04586 mmol), tricyclohexylphosphane (34 mg, 0.1212 mmol) and tetradeuteroboranuide (sodium salt) (87 mg) were added , 2.079 mmol), and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere overnight. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide and filtered through a Whatman disk filter (puradisc 25 TF), and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient from 50% to 99% of liquid phase B over 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile) to give (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)- 1Hpyrazol-1 -yl]-12,12-dimethyl(20-deutero)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5, 7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 300) (35 mg, 37%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.52 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.56 (д, J=7.1 Гц, 1H), 7.04 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.98 (с, 1H), 6.90 (д, J=8.1 Гц, 1H), 6.08 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.25-4.17 (м, 2Н), 3.92 (д, J=12.5 Гц, 1H), 3.17 (с, 1H), 2.94 (д, J=13.2 Гц, 1H), 2.72 (с, 1H), 2.20-2.06 (м, 1H), 1.81 (к, J=6.6 Гц, 4Н), 1.60 (с, 3Н), 1.56 (д, J=13.5 Гц, 2Н), 1.51 (с, 3Н), 1.46 (д, J=6.5 Гц, 1H), 1.36-1.26 (м, 1H), 1.23 (с, 1H), 0.87-0.76 (m, 4Н), 0.70-0.59 (м, 2Н), 0.50 (дд, J=8.0, 4.3 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 618,2847, обнаружено 619,25 (М+1)+; время удержания: 1,28 мин (способ ЖХ J). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.52 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.25 -4.17 (m, 2H), 3.92 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.94 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.20-2.06 ( m, 1H), 1.81 (k, J=6.6 Hz, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.56 (d, J=13.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.5 Hz, 1H), 1.36-1.26 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.87-0.76 (m, 4H), 0.70-0.59 (m, 2H), 0.50 (dd, J=8.0, 4.3 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 618.2847, detected 619.25 (M+1)+; retention time: 1.28 min (LC method J).

Пример 105: получение (14S)-8-[3-(2-{дuспиро[2.0.2.1]гептан-7-uл}-1,1,2,2-тетрадейтеро-этокси)1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил(20-дейтеро)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (соединение 301)Example 105: Preparation of (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ul}-1,1,2,2-tetradeuteroethoxy)1H-pyrazol-1-yl ] -12,12-dimethyl(20-deutero)-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5,7,9,19 ,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 301)

Стадия 1: трет-бутил (4S)-4-[3-[[3-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-этокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 1: tert-butyl (4S)-4-[3-[[3-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeutero-2dispiro[2.0.2.1 ]heptan-7-yl-ethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору 2-хлор-6-[3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3- карбоновой кислоты (500 мг, 1,374 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляли карбонилдиимидазол (207 мг, 1,277 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил (4S)-4-[3-[(3-бензилокси-6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (410 мг, 0,7905 ммоль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (600 мкл, 4,012 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя мелкий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением трет-бутил (4S)-4-[3[[3-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (436 мг, 37%) в виде грязно-белого пенистого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 863,3745, обнаружено 864,47 (М+1)+; время удержания: 1,74 мин (способ ЖХ L).To a solution of 2-chloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (500 mg, 1.374 mmol) in dry tetrahydrofuran (5 ml), carbonyldiimidazole (207 mg, 1.277 mmol) was added and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. Then tert-butyl (4S)-4-[3-[(3-benzyloxy-6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (410 mg, 0.7905 mmol) was added. and then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (600 µl, 4.012 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. The resulting brown residue was purified by silica gel column chromatography using a fine gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl(4S)-4-[3[[3-benzyloxy-6-[[2-chloro-6- [3-(1,1,2,2-tetradeutero-2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]- 2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (436 mg, 37%) as an off-white foamy solid. MS-ESI m/z calc. 863.3745, detected 864.47 (M+1) + ; retention time: 1.74 min (LC method L).

Стадия 2: (14S)-20-(бензилокси)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-1,1,2,2-тетрадейтеро-этокси)1Н-пиразол-1-ил]-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трионStep 2: (14S)-20-(benzyloxy)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-1,1,2,2-tetradeuteroethoxy)1H-pyrazole -1-yl]-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19( 23),20-hexaene-2,2,4-trione

- 372 044967- 372 044967

Раствор трет-бутил (4S)-4-[3-[[3-бензилокси-6-[[2-хлор-6-[3-(1,1,2,2-тетрадейтеро-2диспиро[2,0.2. 1 ]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (436 мг, 0,5043 ммоль) в трифторуксусной кислоте (400 мкл, 5,192 ммоль) и дихлорметане (1,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали, и полученный остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 мл), органический слой собирали и растворитель удаляли. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл) и добавляли высушенный в печи 4 A MS, и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли карбонат калия (231 мг, 1,671 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя двойной градиент от 50% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением (14S)-20-(бензилокси)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-1,1,2,2-тетрадейтероэтокси)-1Н-пиразол-1ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14,05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (184 мг, 44%) в виде грязно-белого твердого вещества.A solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[[3-benzyloxy-6-[[2-chloro-6-[3-(1,1,2,2-tetradeutero-2dispiro[2,0.2. 1 ]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (436 mg, 0.5043 mmol) in trifluoroacetic acid (400 µl, 5.192 mmol) and dichloromethane (1.6 ml) were stirred at room temperature for 2 hours. The solvents were evaporated and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2 ml), the organic layer was collected and the solvent deleted. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 ml) and oven-dried 4 A MS was added and the resulting mixture was stirred for 10 minutes. Potassium carbonate (231 mg, 1.671 mmol) was then added and the reaction mixture was heated at 140° C. for 16 hours. The reaction mixture was filtered through a Whatman disc filter (puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using double gradient from 50% to 99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile) to give (14S)-20-(benzyloxy)-8- [3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-1,1,2,2-tetradeuteroethoxy)-1H-pyrazol-1yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14,05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (184 mg, 44%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.96 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.06 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.55 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.46-7.36 (m, 5Н), 7.27 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.00 (д, J=8.1 Гц, 1H), 5.90 (д, J=2.8 Гц, 1H), 5.32 (д, J=6.3 Гц, 1H), 5.11 (с, 2Н), 3.91 (с, 1H), 3.42-3.31 (м, 1H), 3.19 (д, J=14.1 Гц, 1H), 3.05 (т, J=9.7 Гц, 1H), 2.67 (с, 1H), 2.10 (дд, J=12.2, 8.2 Гц, 1H), 1.62 (с, 3Н), 1.61 (с, 3Н), 1.58 (ушир. с, 4Н), 1.25 (с, 1H), 0.85 (к, J=2.5 Гц, 4Н), 0.69-0.61 (м, 2Н), 0.54-0.46 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 727,3454, обнаружено 728,47 (М+1)+; время удержания: 1,43 мин (способ ЖХ J).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.96 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz , 1H), 7.46-7.36 (m, 5H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.19 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J=9.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.10 (dd, J=12.2, 8.2 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (broad s, 4H ), 1.25 (s, 1H), 0.85 (k, J=2.5 Hz, 4H), 0.69-0.61 (m, 2H), 0.54-0.46 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 727.3454, detected 728.47 (M+1)+; retention time: 1.43 min (LC method J).

Стадия 3: (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-ил}-1,1,2,2-тетрадейтеро-этокси)-1 Н-пиразол-1 ил]-20-гидрокси-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трионStep 3: (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-1,1,2,2-tetradeuteroethoxy)-1H-pyrazol-1 yl] -20-hydroxy-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1 (23),5,7,9,19,21 -hexaene-2,2,4-trione

К перемешиваемому раствору (14S)-20-(бензилокси)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-1,1,2,2тетрадейтероэтокси)-1 Н-пиразол-1 -ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (184 мг,To a stirred solution of (14S)-20-(benzyloxy)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-1,1,2,2tetradeuteroethoxy)-1 H-pyrazole-1 -yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23) ,20-hexaene-2,2,4-trione (184 mg,

0,2528 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли 10% палладий на угле (влажный, Degussa, 27 мг, 0,02537 ммоль) в атмосфере азота. Г етерогенную смесь перемешивали в атмосфере водорода (из баллона) в течение приблизительно 2 ч при температуре окружающей среды и черную гетерогенную реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (14S)-8[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-1,1,2,2-тетрадейтероэтокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20-гидрокси-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен2,2,4-трион (160 мг, 83%) в виде светло-коричневого твердого вещества.0.2528 mmol) in EtOH (5 ml) was added 10% palladium on carbon (wet, Degussa, 27 mg, 0.02537 mmol) under nitrogen atmosphere. The heterogeneous mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (from a balloon) for approximately 2 hours at ambient temperature and the black heterogeneous reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give (14S)-8[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-1,1,2,2-tetradeuteroethoxy)-1H-pyrazol-1-yl ]-20-hydroxy-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19, 21-hexaene2,2,4-trione (160 mg, 83%) as a light brown solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 12.42 (с, 1H), 11.02 (с, 1H), 8.30 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.86 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.17 (д, J=7.7 Гц, 1H), 7.06 (д, J=7.8 Гц, 1H), 7.00 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.27 (с, 1H), 6.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.01 (с, 1H), 3.28 (с, 1H), 3.09 (д, J=12.9 Гц, 1H), 2.86-2.69 (м, 1H), 2.22 (с, 1H), 2.01 (с, 1H), 1.99-1.90 (м, 1H), 1.65 (д, J=34.6 Гц, 9Н), 1.55 (с, 1H), 1.40-1.28 (м, 1H), 0.97-0.89 (m, 4H), 0.77-0.70 (м, 2Н), 0.62-0.53 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 637,29846, обнаружено 638,33 (М+1)+; время удержания: 0,91 мин (способ ЖХ J).1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 12.42 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.18 (d, J=2.8 Hz , 1H), 4.01 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.09 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.65 (d, J=34.6 Hz, 9H), 1.55 (s, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H), 0.97-0.89 (m, 4H), 0.77 -0.70 (m, 2H), 0.62-0.53 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 637.29846, detected 638.33 (M+1) + ; retention time: 0.91 min (LC method J).

Стадия 4: (14S)-8-[3-(2- {диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-ил}-1,1,2,2-тетрадейтеро-этокси)-1 Н-пиразол-1 ил]-12,12-диметил-2,2,4-триоксо-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-20-ил 4-метилбензол-1 -сульфонатStep 4: (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-1,1,2,2-tetradeuteroethoxy)-1H-pyrazol-1 yl] -12,12-dimethyl-2,2,4-trioxo-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9 ,19,21-hexaen-20-yl 4-methylbenzene-1-sulfonate

- 373 044967- 373 044967

К перемешиваемому раствору (14S)-8-[3-(2-{дисnиро[2.0.2.1]геnтан-7-ил}-1,1,2,2тетрадейтероэтокси)-1H-пиразол-1-ил]-20-гидрокси-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (160 мг, 0,2107 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (45 мг, 0,2360 ммоль), триэтиламин (60 мкл, 0,4305 ммоль) и каталитическое количество N,N-диметилпиридин-4-амина (6 мг, 0,04911 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением (14S)-8-[3-(2{диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-ил }-1,1,2,2-тетрадейтероэтокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2,2,4триоксо-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен20-ил 4-метилбензол-1-сульфонат (147 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.To a stirred solution of (14S)-8-[3-(2-{disniro[2.0.2.1]gentan-7-yl}-1,1,2,2tetradeuteroethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20-hydroxy -12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2 ,2,4-trione (160 mg, 0.2107 mmol) in anhydrous dichloromethane (2 ml) was added 4-methylbenzenesulfonyl chloride (45 mg, 0.2360 mmol), triethylamine (60 μl, 0.4305 mmol) and a catalytic amount of N ,N-dimethylpyridin-4-amine (6 mg, 0.04911 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting brown residue was purified by silica gel column chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give (14S)-8-[3-(2{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-1, 1,2,2-tetradeuteroethoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-12,12-dimethyl-2,2,4trioxo-2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaen20-yl 4-methylbenzene-1-sulfonate (147 mg, 88%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.51 (с, 1H), 8.14 (с, 1H), 7.85 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 7.73 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.59 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.41 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 7.05 (д, J=8.0 Гц, 1H), 6.84 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.70 (с, 1H), 6.02 (д, J=2.7 Гц, 1H), 3.76-3.64 (м, 1H), 3.24 (д, J=7.0 Гц, 1H), 2.96 (tt, J=11.8, 5.3 Гц, 1H), 2.73 (д, J=13.2 Гц, 1H), 2.35 (с, 3Н), 2.02-1.92 (м, 1H), 1.79 (т, J=11.9 Гц, 2Н), 1.52 (s, 4Н), 1.45 (с, 3Н), 1.39 (с, 1H), 1.34 (д, J=12.1 Гц, 2Н), 1.19 (д, J=12.7 Гц, 1H), 0.76 (т, J=3.5 Гц, 4Н), 0.57 (дд, J=8.1, 4.4 Гц, 2Н), 0.43 (д, J=9.2 Гц, 2Н).МС-ИЭР m/z расч. 791,3073, обнаружено 792,17 (М+1)+; Время удержания: 0,65 мин (способ ЖХ L). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.02 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.24 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.96 (tt, J=11.8, 5.3 Hz, 1H), 2.73 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.79 (t, J=11.9 Hz, 2H), 1.52 (s, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 1H), 1.34 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.19 (d, J=12.7 Hz, 1H), 0.76 (t, J=3.5 Hz, 4H), 0.57 (dd, J=8.1, 4.4 Hz, 2H), 0.43 (d, J=9.2 Hz, 2H).MS-ESI m/z calc. 791.3073, detected 792.17 (M+1)+; Retention time: 0.65 min (LC method L).

Стадия 5: (148)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-1,1,2,2-тетрадейтеро-этокси)-1Н-пиразол-1ил] -12,12-диметил(20-дейтеро)-2λ6-тиα-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 301)Step 5: (148)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-1,1,2,2-tetradeuteroethoxy)-1H-pyrazol-1yl]-12 ,12-dimethyl(20-deutero)-2λ 6 -thiα-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21- hexaene-2,2,4-trione (compound 301)

Раствор (148)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-1,1,2,2-тетрадейтероэтокси)-1Н-пиразол-1-ил]12,12-диметил-2,2,4-триоксо-2Х6-тиа-3,9,11,18,23 -пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-20-ил-4-метилбензол-1-сульфонат (145 мг, 0,1831 ммоль) в сухом N,Nдиметилформамиде (2 мл) продували азотом в течение 5 мин с использованием баллона. Затем добавляли дихлороникель, трифенилфосфан (42 мг, 0,06420 ммоль) и трициклогексилфосфан (46 мг, 0,1640 ммоль). Полученный зеленый раствор перемешивали в течение 5 мин в атмосфере азота и одной порцией добавляли тетрадейтероборануид (натриевая соль) (108 мг, 2,580 ммоль). Полученную темно-красноватокоричневую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Дополнительно добавляли дихлороникель; трифенилфосфан (42 мг, 0,06420 ммоль), трициклогексилфосфан (46 мг, 0,1640 ммоль) и тетрадейтероборануид (натриевая соль) (108 мг, 2,580 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде и фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием двойного градиента от 50% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-1,1,2,2тетрадейтероэтокси)-1 H-пиразол-1 -ил]-12,12-диметил(20-дейтеро)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 301) (26,9 мг, 24%) в виде белого твердого вещества.Solution (148)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-1,1,2,2-tetradeuteroethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]12,12- dimethyl-2,2,4-trioxo-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21- hexaen-20-yl-4-methylbenzene-1-sulfonate (145 mg, 0.1831 mmol) in dry N,Ndimethylformamide (2 ml) was purged with nitrogen for 5 min using a balloon. Dichloronickel, triphenylphosphane (42 mg, 0.06420 mmol) and tricyclohexylphosphane (46 mg, 0.1640 mmol) were then added. The resulting green solution was stirred for 5 min under a nitrogen atmosphere and tetradeuteroboranuide (sodium salt) (108 mg, 2.580 mmol) was added in one portion. The resulting dark reddish brown mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Additional dichloronickel was added; triphenylphosphane (42 mg, 0.06420 mmol), tricyclohexylphosphane (46 mg, 0.1640 mmol) and tetradeuteroboranuide (sodium salt) (108 mg, 2.580 mmol), and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere overnight. The reaction mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide and filtered through a Whatman disk filter (puradisc 25 TF), and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient from 50% to 99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile) to give (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-1,1,2, 2tetradeuteroethoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-12,12-dimethyl(20-deutero)-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 301) (26.9 mg, 24%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.60 (с, 1H), 8.30 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.70-7.66 (м, 1H), 7.15 (д, J=7.2 Гц, 1H), 7.08 (д, J=8.9 Гц, 1H), 7.01 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.18 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.02 (д, J=12.1 Гц, 1H), 3.26 (д, J=6.9 Гц, 1H), 3.05 (д, J=13.2 Гц, 1H), 2.83-2.76 (м, 1H), 2.20 (д, J=19.9 Гц, 1H), 1.99-1.93 (м, 1H), 1.87 (с, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.61 (с, 3Н), 1.55 (с, 1H), 1.46-1.37 (м, 1H), 0.97-0.90 (m, 4Н), 0.76-0.72 (м, 2Н), 0.63-0.57 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 622,3098, обнаружено 623,26 (М+1)+; время удержания: 1,3 мин (способ ЖХ J).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H ), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.26 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.20 (d, J =19.9 Hz, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.61 (s, 3H), 1.55 (s, 1H), 1.46-1.37 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 4H), 0.76-0.72 (m, 2H), 0.63-0.57 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 622.3098, detected 623.26 (M+1) + ; retention time: 1.3 min (LC method J).

- 374 044967- 374 044967

Пример 106: получение 11-[3-(2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-7,7-диметил-17λ6-тиа2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен-15,17,17триона (соединение 1)Example 106: Preparation of 11-[3-(2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-7,7-dimethyl-17λ 6 -thia2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15 ,8.09,14]tricose-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaene-15,17,17trione (compound 1)

Стадия 1: 1-бензил-5,5-диметилпирролидин-2-он о оStep 1: 1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one o o

ΗΝ'φ ____ВпЫ'ЭΗΝ'φ ____Впы'Э

Ά зрΆ sp

5,5-Диметилпирролидин-2-он (19,6 г, 0,174 моль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл) и охлаждали до 0°С с последующим медленным добавлением NaH (10,4 г, 0,261 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли бензилхлорид (22 мл, 0,19 моль). Реакционной смеси давали нагреться до 21°С в течение 16 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного NH4Cl с последующим добавлением этилацетата. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали быстрой фильтрацией через слой диоксида кремния (20% этилацетат в гептанах), получая чистый 1-бензил-5,5диметилпирролидин-2-он (30 г, 85%) в виде бесцветного масла.5,5-Dimethylpyrrolidin-2-one (19.6 g, 0.174 mol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (100 ml) and cooled to 0°C, followed by slow addition of NaH (10.4 g, 0.261 mol). The reaction mixture was stirred for 10 minutes, after which benzyl chloride (22 ml, 0.19 mol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to 21°C for 16 hours. The reaction was quenched by adding saturated aqueous NH 4 Cl followed by the addition of ethyl acetate. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash filtration through a pad of silica (20% ethyl acetate in heptanes) to give pure 1-benzyl-5,5dimethylpyrrolidin-2-one (30 g, 85%) as a colorless oil.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 7.3 (m, 5Н); 4.4 (с, 2Н); 2.42 (t, 2H); 1.9 (t, 2Н); 1.1 (s, 6H).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.3 (m, 5H); 4.4 (s, 2H); 2.42 (t, 2H); 1.9 (t, 2H); 1.1 (s, 6H).

Стадия 2: 1-бензил-5,5-диметил-2-оксопирролидин-3-карбоксилат 0 О оStep 2: 1-benzyl-5,5-dimethyl-2-oxopyrrolidine-3-carboxylate 0 O o

ΙΒπΝ·>ΙΒπΝ·>

Диизопропиламин (27,6 мл, 197 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере азота и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли н-BuLi (79 мл, 197 ммоль, 2,5 М раствор в гексане) и перемешивание продолжали еще 90 мин, давая возможность нагреться до -20°С. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и добавляли 1-бензил-5,5-диметилпирролидин-2-он (20 г, 98,4 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (20 мл), поддерживая температуру ниже -78°С. Перемешивание продолжали еще 1 час, после чего температуру откорректировали до -80°С и добавили диметилкарбонат (17,4 мл, 206,6 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до -20°С. Медленно добавляли воду (20 мл) с последующим добавлением 4 н. водной хлористоводородной кислоты (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Чистый метил-1-бензил-5,5-диметил-2оксопирролидин-3-карбоксилат (7,8 г, 30%) получали в виде желтого масла после хроматографической очистки на силикагеле (40% этилацетат в гептанах).Diisopropylamine (27.6 ml, 197 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml) under nitrogen and cooled to -78°C. n-BuLi (79 ml, 197 mmol, 2.5 M solution in hexane) was added dropwise and stirring was continued for another 90 min, allowing the mixture to warm to -20°C. The reaction mixture was again cooled to -78°C and 1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one (20 g, 98.4 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) was added, maintaining the temperature below -78°C. Stirring was continued for another 1 hour, after which the temperature was adjusted to -80°C and dimethyl carbonate (17.4 ml, 206.6 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to -20°C. Water (20 ml) was slowly added followed by 4N. aqueous hydrochloric acid (20 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Pure methyl 1-benzyl-5,5-dimethyl-2oxopyrrolidine-3-carboxylate (7.8 g, 30%) was obtained as a yellow oil after chromatographic purification on silica gel (40% ethyl acetate in heptanes).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): d 7.3 (m, 5Н); 4.4 (dd, 2Н); 3.8 (с, 3Н); 3.6 (t, 1Н); 2.2 (м, 2Н); 1.2 (с, 3Н); 1.1 (с, 3Н).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 7.3 (m, 5H); 4.4 (dd, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.6 (t, 1H); 2.2 (m, 2H); 1.2 (s, 3H); 1.1 (s, 3H).

Стадия 3: 2-(1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3-ил)ацетонитрилStep 3: 2-(1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)acetonitrile

Литийалюминийгидрид (4,2 г, 110,4 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (100 мл) и охлаж- 375 044967 дали до 0°С с последующим добавлением по каплям метил-1-бензил-5,5-диметил-2-оксопирролидин-3карбоксилата (7,8 г, 29,8 ммоль), растворенного в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционной смеси давали нагреться до 20°С в течение 16 ч, гасили водой и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный (1-бензил-5,5диметилпирролидин-3-ил) метанол (6,6 г, колич.) использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.Lithium aluminum hydride (4.2 g, 110.4 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (100 ml) and cooled to 0° C., followed by dropwise addition of methyl 1-benzyl-5,5-dimethyl-2-oxopyrrolidine- 3-carboxylate (7.8 g, 29.8 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (20 ml). The reaction mixture was allowed to warm to 20°C for 16 hours, quenched with water and extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated. Crude (1-benzyl-5,5dimethylpyrrolidin-3-yl) methanol (6.6 g, quant.) was used without further purification in the next step.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): d 7.3 (m, 5H); 3.8 (d, 1H); 3.5 (м, 2Н); 3.2 (d, 1Н); 2.8 (bs, 1H); 2.6 (м, 2H); 2.2 (м, 1Н); 1.9 (м, 1Н); 1.6 (м, 1Н); 1.3 (с, 3Н); 1.03 (с, 3Н).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 7.3 (m, 5H); 3.8 (d, 1H); 3.5 (m, 2H); 3.2 (d, 1H); 2.8 (bs, 1H); 2.6 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.6 (m, 1H); 1.3 (s, 3H); 1.03 (s, 3H).

Стадия 4: 2-(1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3-ил)ацетонитрилStep 4: 2-(1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)acetonitrile

(1-Бензил-5,5-диметилпирролидин-3-ил) метанол (5 г, 22,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл) и охлаждали до -23°С с последующим добавлением Et3N (4,74 мл, 34,2 ммоль) и MsCl (2,1 мл, 27,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин, затем охлаждающую баню удаляли и перемешивание продолжали еще 30 мин. Добавляли воду, а затем этилацетат. Слои разделяли и водный слой промывали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный материал дополнительно растворяли в диметилсульфоксиде (40 мл) и добавляли цианид натрия (1,7 г, 34,2 ммоль). Остаток перемешивали при 60°С в течение 5 ч, после чего добавляли другое количество цианида натрия (770 мг) и перемешивание продолжали еще 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду, а затем этилацетат. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Чистый 2-(1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3-ил) ацетонитрил (3 г, 58%) получали в виде желтого масла после очистки хроматографией на силикагеле (30% этилацетат в гептанах).(1-Benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)methanol (5 g, 22.8 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (60 ml) and cooled to -23°C followed by the addition of Et 3 N (4.74 ml , 34.2 mmol) and MsCl (2.1 ml, 27.4 mmol). The reaction mixture was stirred at this temperature for 15 minutes, then the cooling bath was removed and stirring was continued for another 30 minutes. Water was added followed by ethyl acetate. The layers were separated and the aqueous layer was washed with ethyl acetate (2x30 ml). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated. The crude material was further dissolved in dimethyl sulfoxide (40 mL) and sodium cyanide (1.7 g, 34.2 mmol) was added. The residue was stirred at 60°C for 5 hours, after which another amount of sodium cyanide (770 mg) was added and stirring was continued for another 5 hours. The reaction mixture was cooled, water was added, and then ethyl acetate. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x20 ml). The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated. Pure 2-(1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)acetonitrile (3 g, 58%) was obtained as a yellow oil after purification by silica gel chromatography (30% ethyl acetate in heptanes).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): d 7.3 (m, 5H); 3.7 (d, 1Н); 3.4 (d, 1H); 2.78 (t, 1H); 2.4 (м, 2Н); 2.0 (м, 1Н); 1.6 (м, 2Н); 1.2 (с, 3Н); 1.05 (с, 3Н).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 7.3 (m, 5H); 3.7 (d, 1H); 3.4 (d, 1H); 2.78 (t, 1H); 2.4 (m, 2H); 2.0 (m, 1H); 1.6 (m, 2H); 1.2 (s, 3H); 1.05 (s, 3H).

Стадия 5: гидрохлорид 2-(1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3-ил)этан-1-аминаStep 5: 2-(1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)ethan-1-amine hydrochloride

Литийалюминийгидрид (1,25 г, 32,8 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (30 мл) и охлаждали до 0°С с последующим медленным добавлением 2-(1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3-ил) ацетонитрила (3 г, 13,1 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до 20°С в течение 15 ч. Реакцию гасили водой (20 мл) и 15% водным гидроксидом натрия (10 мл). Полученный осадок фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали этилацетатом и слои разделяли. Органический слой, содержащий неочищенный амин, концентрировали и остаток обрабатывали 4 н. хлористоводородной кислотой в диоксане, затем выпаривали, получая чистый гидрохлорид 2-(1-бензил5,5-диметилпирролидин-3-ил) этан-1-амина (3,8 г, 98%) в виде желтоватого твердого вещества.Lithium aluminum hydride (1.25 g, 32.8 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (30 ml) and cooled to 0°C followed by slow addition of 2-(1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)acetonitrile (3 g , 13.1 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). The reaction mixture was allowed to warm to 20°C for 15 hours. The reaction was quenched with water (20 ml) and 15% aqueous sodium hydroxide (10 ml). The resulting precipitate was filtered through a layer of celite. The filter cake was washed with ethyl acetate and the layers were separated. The organic layer containing the crude amine was concentrated and the residue was treated with 4N. hydrochloric acid in dioxane, then evaporated to give pure 2-(1-benzyl5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)ethan-1-amine hydrochloride (3.8 g, 98%) as a yellowish solid.

1H ЯМР (300 МГц, D2O): d 7.4 (m, 5Н); 4.4 (м, 1Н); 3.9 (м, 1Н); 3.6 (м, 1Н); 3.4 и 3.0 (м, 1Н); 2.8 (м, 2Н); 2.6 (м, 1Н); 2.2 (м, 1Н); 1.6 (м, 1Н); 1.42 (с, 3Н); 1.3 (с, 3Н).1H NMR (300 MHz, D2O): d 7.4 (m, 5H); 4.4 (m, 1H); 3.9 (m, 1H); 3.6 (m, 1H); 3.4 and 3.0 (m, 1H); 2.8 (m, 2H); 2.6 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 1.6 (m, 1H); 1.42 (s, 3H); 1.3 (s, 3H).

Стадия 6: дигидрохлорид 2-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)этан-1-аминаStep 6: 2-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)ethan-1-amine dihydrochloride

К раствору гидрохлорида 2-(1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3-ил) этан-1-амина (1 г, 3,720 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли гидроксид палладия (653,0 мг, 0,9300 ммоль) и хлористоводородной кислоты (155,0 мкл 6 М, 0,9300 ммоль). Из реакционной колбы откачивали воздух и промывали Н2; используя баллон с трехходовым адаптером, и повторяли 3 раза. Перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали слой метанолом. Фильтрат упаривали, получая дигидрохлорид 2-(5,5-диметилпирролидин-3-ил) этанамина (557 мг, 70%). МС-ИЭР m/z расч. 142,147, обнаружено 143,2 (М+1)+; Время удержания: 0,09 мин (способ ЖХ А).Palladium hydroxide (653.0 mg, 0.9300 mmol) and hydrochloric acid (155.0 μl 6 M, 0.9300 mmol). The reaction flask was evacuated and washed with H2 ; using a balloon with a three-way adapter and repeated 3 times. Stir under H 2 atmosphere at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and the layer was washed with methanol. The filtrate was evaporated to give 2-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)ethanamine dihydrochloride (557 mg, 70%). MS-ESI m/z calc. 142.147, detected 143.2 (M+1)+; Retention time: 0.09 min (LC method A).

Стадия 7: трет-бутил 3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-карбоксилатStep 7: tert-butyl 3-(2,2-dimethylpropoxy)pyrazole-1-carboxylate

К трет-бутил-3-гидроксипиразол-1-карбоксилату (40 г, 217,2 ммоль) в тетрагидрофуране (480,0 мл) в атмосфере азота добавляли 2,2-диметилпропан-1-ол (21,06 г, 238,9 ммоль) и трифенилфосфин (62,66 г, 55,35 мл, 238,9 ммоль). К смеси по каплям добавляли DIAD (48,31 г, 47,04 мл, 238,9 ммоль), позволяя смеси постепенно нагреваться до 45°С. После добавления смесь нагревали при 50°С в течение 5 ч. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли 200 мл этилацетата, и органическую фазу промывали 500 мл 1 н. гидроксида натрия, 500 мл солевого раствора, сушили надTo tert-butyl-3-hydroxypyrazole-1-carboxylate (40 g, 217.2 mmol) in tetrahydrofuran (480.0 ml) under nitrogen was added 2,2-dimethylpropan-1-ol (21.06 g, 238. 9 mmol) and triphenylphosphine (62.66 g, 55.35 ml, 238.9 mmol). DIAD (48.31 g, 47.04 mL, 238.9 mmol) was added dropwise to the mixture, allowing the mixture to gradually warm to 45°C. After addition, the mixture was heated at 50°C for 5 hours. The mixture was allowed to cool to ambient temperature. The reaction mixture was diluted with 200 ml of ethyl acetate and the organic phase was washed with 500 ml of 1 N. sodium hydroxide, 500 ml saline solution, dried over

- 376 044967 сульфатом магния, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме до объема приблизительно 300 мл. Началась кристаллизация оксида трифенилфосфина, и светло-красную суспензию оставляли на ночь. Суспензию фильтровали с использованием средней фритты и трижды промывали 100 мл смеси 50% этилацетат/гексаны. Фильтрат концентрировали in vacuo. Неочищенное розовое масло разбавляли дихлорметаном и хроматографировали на колонке с силикагелем 750 г, элюируя градиентом 0-25% этилацетат/гексаны. Собранные нечистые фракции повторно хроматографировали на колонке с силикагелем 330 г, элюируя смесью 0-25% этилацетат/гексаны. Чистые фракции из обеих колонок объединяли и концентрировали, получая трет-бутил-3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-карбоксилат (45,8 г, 83%).- 376 044967 magnesium sulfate, filtered through celite and concentrated in vacuo to a volume of approximately 300 ml. Triphenylphosphine oxide began to crystallize and the light red suspension was left overnight. The suspension was filtered using a medium frit and washed three times with 100 ml of 50% ethyl acetate/hexanes. The filtrate was concentrated in vacuo. The crude rose oil was diluted with dichloromethane and chromatographed on a 750 g silica gel column, eluting with a 0-25% ethyl acetate/hexanes gradient. The collected crude fractions were re-chromatographed on a 330 g silica gel column, eluting with 0-25% ethyl acetate/hexanes. The pure fractions from both columns were combined and concentrated to give tert-butyl 3-(2,2-dimethylpropoxy)pyrazole-1-carboxylate (45.8 g, 83%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.83 (д, J=3.2 Гц, 1H), 5.88 (д, J=3.2 Гц, 1H), 3.95 (с, 2Н), 1.62 (д, J=2.2 Гц, 9Н), 1.01 (д, J=2.7 Гц, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 254.16304, найдено 199.1 (M+UBu)+; Время удержания: 1.89 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 1.62 (d, J=2.2 Hz , 9H), 1.01 (d, J=2.7 Hz, 9H). MS-ESI m/z calc. 254.16304, found 199.1 (M+UBu) + ; Retention time: 1.89 min (LC method B).

Стадия 8: 3-(2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразолStep 8: 3-(2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazole

К трет-бутил-3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-карбоксилату (111 г, 436,4 ммоль) в дихлорметане (450 мл) и метаноле (450 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (330 мл 4 M в диоксане, 1,320 моль) (постепенный экзотермический эффект до ~ 35°С) и смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли in vacuo, а остаток разбавляли МТВЕ (900 мл) и промывали гидроксидом натрия (650 мл 2 М, 1,300 моль). Водную фазу экстрагировали 500 мл МТВЕ, и объединенные органические фазы промывали 800 мл солевого раствора, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo, получая в виде грязно-белого твердого вещества 3-(2,2-диметилпропокси)-1H-пиразол (65 г, 97%).To tert-butyl-3-(2,2-dimethylpropoxy)pyrazole-1-carboxylate (111 g, 436.4 mmol) in dichloromethane (450 ml) and methanol (450 ml) was added hydrochloric acid (330 ml 4 M in dioxane . mole). The aqueous phase was extracted with 500 ml MTBE and the combined organic phases were washed with 800 ml brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 3-(2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazole as an off-white solid ( 65 g, 97%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 11.81 (с, 1H), 7.48 (д, J=2.5 Гц, 1H), 5.65 (т, J=1.9 Гц, 1H), 3.70 (с, 2Н), 0.96 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 154,11061, обнаружено 155,1 (М+1)+; время удержания: 1,48 мин (способ ЖХ D).1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.81 (s, 1H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.65 (t, J=1.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 0.96 (s , 9H). MS-ESI m/z calc. 154.11061, detected 155.1 (M+1) + ; retention time: 1.48 min (LC method D).

Стадия 9: трет-бутил 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилатStep 9: tert-butyl 2-chloro-6-[3-(2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate

К трет-бутил-2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилату (12,75 г, 51,39 ммоль) и 3-(2,2-диметилпропокси)1Н-пиразолу (7,925 г, 51,39 ммоль) в N,N-диметилформамиде (95,10 мл) добавляли в атмосфере азота карбонат калия (9,232 г, 66,80 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (864,6 мг, 7,708 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Тонкодисперсную суспензию разбавляли водой (95,10 мл), что приводило к осаждению смолоподобного вещества, которое начинало затвердевать. Смеси давали отстояться и прозрачный раствор декантировали с твердого смолоподобного вещества. Твердое вещество разбавляли 200 мл воды и 25 мл изопропилового спирта. Смесь нагревали до гомогенного состояния раствора. Смеси давали остыть, а затем помещали на ледяную баню, получая полутвердое вещество кремового цвета. Твердое вещество собирали, используя среднюю фритту, и промывали трижды 10 мл воды. Твердое вещество сушили на воздухе в течение 18 ч, получая трет-бутил-2хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (18 г, 95%).To tert-butyl-2,6-dichloropyridine-3-carboxylate (12.75 g, 51.39 mmol) and 3-(2,2-dimethylpropoxy)1H-pyrazole (7.925 g, 51.39 mmol) in N, To N-dimethylformamide (95.10 mL), potassium carbonate (9.232 g, 66.80 mmol) and 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (864.6 mg, 7.708 mmol) were added under nitrogen and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The fine suspension was diluted with water (95.10 ml), which resulted in the precipitation of a tar-like substance, which began to harden. The mixture was allowed to settle and the clear solution was decanted from the resinous solid. The solid was diluted with 200 ml of water and 25 ml of isopropyl alcohol. The mixture was heated until a homogeneous solution. The mixture was allowed to cool and then placed in an ice bath, resulting in a cream-colored semi-solid. The solid was collected using a medium frit and washed three times with 10 ml water. The solid was air-dried for 18 hours to give tert-butyl-2chloro-6-[3-(2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate (18 g, 95%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.41 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.30 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.73 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.22 (д, J=2.9 Гц, 1H), 3.92 (с, 2Н), 1.57 (с, 9Н), 1.01 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 365,1506, обнаружено 366,2 (М+1)+; время удержания: 3,53 мин (способ ЖХ D).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.22 ( d, J=2.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.01 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 365.1506, detected 366.2 (M+1) + ; retention time: 3.53 min (LC method D).

Стадия 10: 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислотаStep 10: 2-chloro-6-[3-(2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid

К трет-бутил 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилату (18 г, 49,20 ммоль) в изопропиловом спирте (90,00 мл) добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (41,00 мл 6 М, 246,0 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин (температура масляной бани=100°С). Смеси давали остыть до температуры окружающей среды, а затем разбавляли водой (90,00 мл). Суспензию слегка охлаждали на бане с ледяной водой и осадок собирали с помощью фритты среднего размера. Осадок промывали 3 раза 10 мл воды и сушили в вакууме при 45°С в течение 2 дней, получая 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (12,72 г, 83%).To tert-butyl 2-chloro-6-[3-(2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylate (18 g, 49.20 mmol) in isopropyl alcohol (90.00 ml) aqueous hydrochloric acid solution (41.00 ml 6 M, 246.0 mmol), and the mixture was refluxed for 90 minutes (oil bath temperature=100°C). The mixture was allowed to cool to ambient temperature and then diluted with water (90.00 ml). The suspension was cooled slightly in an ice water bath and the precipitate was collected using a medium frit. The precipitate was washed 3 times with 10 ml of water and dried in vacuum at 45°C for 2 days, obtaining 2-chloro-6-[3-(2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid ( 12.72 g, 83%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13.62 (с, 1H), 8.42 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.38 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.74 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.22 (д, J=2.9 Гц, 1H), 3.93 (с, 2Н), 1.01 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 309,088, обнаружено1H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 13.62 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 1.01 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 309,088, discovered

- 377 044967- 377 044967

310,2 (М+1)+; время удержания: 2,61 мин (способ ЖХ D).310.2 (M+1)+; retention time: 2.61 min (LC method D).

Стадия 11: 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)nиразол-1-ил]-N-[(6-фтор-2пиридил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамидStep 11: 2-chloro-6-[3-(2,2-dimethylpropoxy)nirazol-1-yl]-N-[(6-fluoro-2pyridyl)sulfonyl]pyridine-3-carboxamide

В ампулу на 40 мл загружали в атмосфере азота 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (1,0 г, 3,228 ммоль) и карбонилдиимидазол (785,1 мг, 4.842 ммоль). Добавляли N, N-диметилформамид (9,615 мл), и смесь перемешивали при 45°С в атмосфере азота в течение 1 ч. В отдельном флаконе на 40 мл раствор 6-фтор-2-пиридинсульфонамида (682,5 мг, 3,874 ммоль) растворяли в безводном N,N-диметилформамиде (9,615 мл) в атмосфере азота. Порциями добавляли гидрид натрия (154,9 мг, 3,874 ммоль) (60% масляная суспензия) и смесь перемешивали в атмосфере азота до прекращения выделения газа. Сосуд закрывали крышкой и перемешивали при 45°С в течение 45 мин. Две смеси объединяли и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и лед. По каплям добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту до появления белого осадка, затем промывали этилацетатом (2Х), объединяли органические слои, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до желтого остатка. Остаток растворяли в этилацетате и промывали 1: 1 насыщенным водным бикарбонатом натрия/1 н. гидроксидом натрия (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Материал дополнительно очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, чтобы выделить в виде бледно-желтой пены 2хлор-6-[3-(2,2-диметилпропокси)пиразол-1-ил]-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]пиридин-3карбоксамид (1,01 г, 67%).A 40 ml ampoule was loaded under a nitrogen atmosphere with 2-chloro-6-[3-(2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (1.0 g, 3.228 mmol) and carbonyldiimidazole (785.1 mg, 4.842 mmol). N,N-dimethylformamide (9.615 ml) was added and the mixture was stirred at 45°C under nitrogen for 1 hour. In a separate 40 ml vial, a solution of 6-fluoro-2-pyridine sulfonamide (682.5 mg, 3.874 mmol) was dissolved in anhydrous N,N-dimethylformamide (9.615 ml) under nitrogen. Sodium hydride (154.9 mg, 3.874 mmol) (60% oil suspension) was added portionwise and the mixture was stirred under nitrogen until gas evolution ceased. The vessel was closed with a lid and stirred at 45°C for 45 minutes. The two mixtures were combined and stirred at room temperature for 2 hours. Water and ice were added. Concentrated hydrochloric acid was added dropwise until a white precipitate appeared, then washed with ethyl acetate (2X), the organic layers were combined, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a yellow residue. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with 1:1 saturated aqueous sodium bicarbonate/1N. sodium hydroxide (3x), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The material was further purified by silica gel chromatography using a gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to isolate 2chloro-6-[3-(2,2-dimethylpropoxy)pyrazol-1-yl]-N-[ as a pale yellow foam (6-fluoro-2-pyridyl)sulfonyl]pyridine-3carboxamide (1.01 g, 67%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8.36 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.21-8.10 (м, 2Н), 7.89 (д, J=5.7 Гц, 1H), 7.65 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.30 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.15 (д, J=2.8 Гц, 1H), 3.92 (с, 2Н), 1.00 (с, 9Н) МС-ИЭР m/z расч. 467.08304, найдено 468.2 (М+1)+; Время удержания: 1.92 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-th 6 ) δ 8.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.21-8.10 (m, 2H), 7.89 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.15 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.00 (s, 9H) MS-ESM m/ z calc. 467.08304, found 468.2 (M+1) + ; Retention time: 1.92 min (LC method E).

Стадия 12: 11-[3-(2,2-диметилпропокси)-1Н-nиразол-1-ил]-7,7-диметил-17λ6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен-15,17,17-трион (соединение 1)Step 12: 11-[3-(2,2-dimethylpropoxy)-1H-nirazol-1-yl]-7,7-dimethyl-17λ 6 -thia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.15, 8.09,14]tricose-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaene-15,17,17-trione (compound 1)

Во флаконе объемом 5 мл объединяли 2-хлор-6-[3-(2,2-диметилnроnокси)пиразол-1-ил]-N-[(6-фтор2-пиридил)сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (330 мг, 0,6065 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,980 мл), карбонате калия (419,2 мг, 3,033 ммоль) и дигидрохлориде 2-(5,5-диметилпирролидин-3-ил) этанамина (108,4 мг, 0,504 ммоль). Сосуд закрывали крышкой и нагревали до 120°С на горячей плите в течение 20 ч. Добавляли дополнительно дигидрохлорид 2-(5,5-диметилпирролидин-3-ил) этанамина (108,4 мг, 0,504 ммоль) и нагревали до 125°С на горячей плите в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали, а затем очищали непосредственно с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с использованием колонки C18 (10-99 ацетонитрил-вода+5 мМ хлористоводородная кислота) с получением грязнобелого твердого вещества, к которому добавляли избыток карбоната калия (419,2 мг, 3,033 ммоль) и диметилсульфоксид (2,980 мл), и смесь нагревали в течение 18 ч при 155°С. Реакционную смесь фильтровали, а затем очищали непосредственно с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с использованием колонки C18 (10-99 ацетонитрил-вода+5 мМ хлористоводородная кислота) с получением в качестве более полярного региоизомера 11-[3-(2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-7,7-диметил17λ6-тиа-2,8,10,16,22-nентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен15,17,17-трион (соединение 1) (34,5 мг, 10%) в виде бледно-желтого твердого вещества.2-chloro-6-[3-(2,2-dimethylnpronoxy)pyrazol-1-yl]-N-[(6-fluoro2-pyridyl)sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (330 mg, 0.6065 mmol) in dimethyl sulfoxide (2.980 ml), potassium carbonate (419.2 mg, 3.033 mmol) and 2-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)ethanamine dihydrochloride (108.4 mg, 0.504 mmol). The vessel was capped and heated to 120°C on a hot plate for 20 hours. Additional 2-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)ethanamine dihydrochloride (108.4 mg, 0.504 mmol) was added and heated to 125°C for hot plate for 24 hours. The reaction mixture was filtered and then purified directly by preparative reverse phase chromatography using a C 18 column (10-99 acetonitrile-water + 5 mM hydrochloric acid) to obtain an off-white solid, to which excess was added potassium carbonate (419.2 mg, 3.033 mmol) and dimethyl sulfoxide (2.980 ml), and the mixture was heated for 18 hours at 155°C. The reaction mixture was filtered and then purified directly by preparative reverse phase chromatography using a C 18 column (10-99 acetonitrile-water + 5 mM hydrochloric acid) to give 11-[3-(2,2- dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-7,7-dimethyl17λ 6 -thia-2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(21),9( 14),10,12,18(22),19-hexaene15,17,17-trione (compound 1) (34.5 mg, 10%) as a pale yellow solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.45 (с, 1H), 8.27-8.16 (м, 1H), 7.74 (д, J=30.7 Гц, 2Н), 7.17 (д, J=6.1 Гц, 1H), 6.96-6.88 (м, 1H), 6.88-6.74 (м, 1H), 6.17-6.10 (м, 1H), 3.89 (с, 2Н), 3.61 (дд, J=15.1, 8.4 Гц, 1H), 3.35 (с, 1H), 2.48-2.29 (м, 1H), 2.25 (с, 1H), 1.91 (дд, J=10.8, 5.3 Гц, 2Н), 1.56 (s, 6H), 1.50 (с, 1H), 1.43-1.28 (м, 1H), 1.19 (дд, J=30.9, 7.8 Гц, 1H), 1.00 (с, 9Н).МС-ИЭР m/z расч. 553,24713, обнаружено 554,2 (М+1)+; Время удержания: 2,14 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.45 (s, 1H), 8.27-8.16 (m, 1H), 7.74 (d, J=30.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J=6.1 Hz, 1H ), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.88-6.74 (m, 1H), 6.17-6.10 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.61 (dd, J=15.1, 8.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.48-2.29 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.91 (dd, J=10.8, 5.3 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.50 (s, 1H) , 1.43-1.28 (m, 1H), 1.19 (dd, J=30.9, 7.8 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H).MS-ESI m/z calc. 553.24713, detected 554.2 (M+1) + ; Retention time: 2.14 min (LC method E).

Пример 107: получение 11-[3-(2,2-диметилпропокси)-1Н-nиразол-1-ил]-7,7-диметил-17λ6-тиа2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен-15,17,17триона (энантиомер 1) (соединение 2) и 11-[3-(2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-7,7-диметил17λ6-тиа-2,8,10,16,22-nентаазатетрацикло[16.3.1.15.8.09.14]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен15,17,17-триона (энантиомер 2) (соединение 3)Example 107: Preparation of 11-[3-(2,2-dimethylpropoxy)-1H-nirazol-1-yl]-7,7-dimethyl-17λ 6 -thia2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15 ,8.09,14]tricose-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaene-15,17,17trione (enantiomer 1) (compound 2) and 11-[3-( 2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-7,7-dimethyl17λ 6 -thia-2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15.8.09.14]tricose-1(21 ),9(14),10,12,18(22),19-hexaene15,17,17-trione (enantiomer 2) (compound 3)

- 378 044967- 378 044967

Стадия 1: 11-[3-(2,2-диметилпропоксu)-1Н-пиразол-1-ил]-7,7-диметил-17λ6-тuа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 1) (соединение 2) и 11-[3-(2,2-диметuлпроnоксu)-1Н-nиразол-1-uл]-7,7-диметил-17λ6-тuа2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен-15,17,17трион (энантиомер 2) (соединение 3)Step 1: 11-[3-(2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-7,7-dimethyl-17λ 6 -thua-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.15, 8.09,14]tricose-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 1) (compound 2) and 11-[3- (2,2-dimethylpronoxy)-1H-nirazol-1-ul]-7,7-dimethyl-17λ 6 -tua2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1( 21),9(14),10,12,18(22),19-hexaene-15,17,17trione (enantiomer 2) (compound 3)

Рацемический 11-[3-(2,2-диметилпропоксu)-1H-пиразол-1-ил]-7,7-диметил-17λ6-тuа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен-15,17,17-трион (28,4 мг) подвергали хиральной очистке СКЖХ с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 28% метанола/72% диоксида углерода при 10 мл/мин, с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 11-[3-(2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-7,7-диметил17λ6-тиа-2,8,1O,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.O9,14]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен15,17,17-триона (энантиомер 1) (соединение 2) (4,4 мг, 32%), МС-ИЭР m/z расч. 553,24713, обнаружено 554,2 (М+1)+; Время удержания: 2,14 мин (метод ЖХ Е); и в качестве второго элюируемого энантиомера 11 -[3-(2,2-диметилпропокси)-1H-пuразол-1-ил]-7,7-дuметuл- 17λ6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 2) (соединение 3) (5,6 мг, 41%), МС-ИЭР m/z расч. 553,24713, обнаружено 554,2 (М+1)+; Время удержания: 2,15 мин (метод ЖХ Е).Racemic 11-[3-(2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-7,7-dimethyl-17λ 6 -thua-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09, 14]tricose-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaene-15,17,17-trione (28.4 mg) was chirally purified by SCLC using ChiralPak AS-H (250x10 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 28% methanol/72% carbon dioxide at 10 ml/min, yielding 11-[3-(2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazole as the first enantiomer to elute -1-yl]-7,7-dimethyl17λ 6 -thia-2,8,1O,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.O9,14]tricose-1(21),9(14),10 ,12,18(22),19-hexaene15,17,17-trione (enantiomer 1) (compound 2) (4.4 mg, 32%), ESI-MS m/z calc. 553.24713, detected 554.2 (M+1)+; Retention time: 2.14 min (LC method E); and as the second eluting enantiomer 11 -[3-(2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-7,7-dimethyl-17λ 6 -thia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3 .1.15,8.09,14]tricose-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 2) (compound 3) (5, 6 mg, 41%), MS-ESI m/z calc. 553.24713, detected 554.2 (M+1) + ; Retention time: 2.15 min (LC method E).

Пример 108: получение 7,7-диметил-11-(3-{[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси }-1 Н-пиразол1-ил)-17λ6-тиа-2,8,1O,16,22-nентаазатетрацикло[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]трикоза-1(21),9(14),1O,12,18(22),19гексаен-15,17,17-триона (соединение 4)Example 108: Preparation of 7,7-dimethyl-11-(3-{[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy }-1 H-pyrazol1-yl)-17λ 6 -thia-2,8,1O,16,22- npentaazatetracyclo[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]tricose-1(21),9(14),1O,12,18(22),19hexaene-15,17,17-trione (compound 4)

F3cF 3 s

Стадия 1: 2-хлор-N-[(6-фтор-2-пuридил)сульфонил]-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метоксu]пиразол-1 -ил] пиридин-3-карбоксамидStep 1: 2-chloro-N-[(6-fluoro-2-pyridyl)sulfonyl]-6-[3-[[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carboxamide

Раствор 2-хлор-6-[3-[[1-(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (3,5 г, 9,386 ммоль) и карбонилдиимидазола (2,283 г, 14,08 ммоль) в диметилформамиде (32,64 мл) перемешивали при 60°С в течение 60 мин и отдельный раствор 6-фтор-2-пиридинсульфонамида (1,984 г, 11,26 ммоль) и гидрида натрия (450,4 мг, 11,26 ммоль) в диметилформамиде (32,64 мл) перемешивали при 45°С в течение 45 мин. Два раствора объединяли и перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Остужали до комнатной температуры и выливали в воду. По каплям добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту, пока не оставался белый осадок, затем промывали этилацетатом (2Х), объединяли органические слои, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества. Растворяли в этилацетате и промывали 1:1 насыщенным водным бикарбонатом натрия/1 н.A solution of 2-chloro-6-[3-[[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (3.5 g, 9.386 mmol) and carbonyldiimidazole (2.283 g, 14. 08 mmol) in dimethylformamide (32.64 ml) was stirred at 60°C for 60 min and a separate solution of 6-fluoro-2-pyridine sulfonamide (1.984 g, 11.26 mmol) and sodium hydride (450.4 mg, 11. 26 mmol) in dimethylformamide (32.64 ml) was stirred at 45°C for 45 minutes. The two solutions were combined and stirred at 60°C for 1 hour. Cooled to room temperature and poured into water. Add concentrated hydrochloric acid dropwise until a white precipitate remains, then wash with ethyl acetate (2X), combine the organic layers, dry (sodium sulfate), filter and concentrate to a white solid. Dissolve in ethyl acetate and wash with 1:1 saturated aqueous sodium bicarbonate/1N.

гидроксидом натрия (3x), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до грязно-белой пены. Размешивали в эфире и удаляли эфир при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве теплого дихлорметана, оставляли на 5 мин, затем охлаждали до 4°С в течение ночи. Массу белого твердого вещества фильтровали и промывали дихлорметаном. Фильтрат превращали в твердое вещество желтого цвета, растворяли в минимальном количестве теплого дихлорметана и мед- 379 044967 ленно охлаждали до 4°С в течение ночи. Образовавшуюся массу белого твердого вещества отфильтровывали и промывали дихлорметаном, получая 2-хлор-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (3,339 г, 62%). МС-ИЭР m/z расч. 519,86, обнаружено 520,2 (М+1)+; время удержания: 1,75 мин (способ ЖХ В).sodium hydroxide (3x), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to an off-white foam. Stir in ether and remove the ether under reduced pressure. The residue was dissolved in a minimal amount of warm dichloromethane, left for 5 minutes, then cooled to 4°C overnight. A mass of white solid was filtered and washed with dichloromethane. The filtrate was converted to a yellow solid, dissolved in a minimum amount of warm dichloromethane and slowly cooled to 4°C overnight. The resulting mass of white solid was filtered and washed with dichloromethane to give 2-chloro-N-[(6-fluoro-2-pyridyl)sulfonyl]-6-[3-[[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazol-1-yl ]pyridine-3-carboxamide (3.339 g, 62%). MS-ESI m/z calc. 519.86, detected 520.2 (M+1)+; retention time: 1.75 min (LC method B).

Стадия 2: 7,7-диметил-11-(3-{[1-(трифторметил)циклопропил]метокси}-1Н-пиразол-1-ил)-17λ6-тиа2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен15,17,17-трион (соединение 4)Step 2: 7,7-dimethyl-11-(3-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-17λ 6 -thia2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[ 16.3.1.1(5,8).0(9,14)]tricose-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaene15,17,17-trione (compound 4)

Во флаконе объемом 5 мл объединяли 2-хлор-N-[(6-фтор-2-пиридил)сульфонил]-6-[3-[[1(трифторметил)циклопропил]метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (400 мг, 0,7310 ммоль) в диметилсульфоксиде (3,040 мл), затем карбонат калия (505,1 мг, 3,655 ммоль) и дигидрохлорид 2-(5,5диметилпирролидин-3-ил)этанамин (137,2 мг, 0,64 ммоль). Флакон закрывали крышкой и нагревали до 75°С на горячей плите в течение 92 ч, затем в течение 20 часов при 125°С. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали непосредственно с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с использованием колонки C18 (10-99 ацетонитрил-вода+5 мМ хлористоводородная кислота) с получением продукта, выделенного в виде твердого вещества желто-коричневого цвета, 7,7-диметил-11-(3-{[1(трифторметил)циклопропил]метокси}-1Н-пиразол-1 -ил)- 17λ6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен-15,17,17-триона (соединение 4) (35,2 мг, 9%).2-chloro-N-[(6-fluoro-2-pyridyl)sulfonyl]-6-[3-[[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3- was combined in a 5 ml vial. carboxamide (400 mg, 0.7310 mmol) in dimethyl sulfoxide (3.040 ml), followed by potassium carbonate (505.1 mg, 3.655 mmol) and 2-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)ethanamine dihydrochloride (137.2 mg, 0 .64 mmol). The vial was capped and heated to 75°C on a hot plate for 92 hours, then at 125°C for 20 hours. The reaction mixture was filtered and then purified directly by preparative reverse phase chromatography using a C 18 column (10-99 acetonitrile-water + 5 mM hydrochloric acid) to give the product isolated as a tan solid, 7,7- dimethyl-11-(3-{[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1H-pyrazol-1 -yl)- 17λ 6 -thia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.1(5,8) .0(9,14)]tricose-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaene-15,17,17-trione (compound 4) (35.2 mg, 9%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.43 (с, 1H), 8.43-8.41 (м, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.74 (д, J=33.4 Гц, 2Н), 7.17 (д, J=7.0 Гц, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.82 (с, 1H), 6.15 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.37 (к, J=11.9 Гц, 2Н), 3.61 (д, J=9.1 Гц, 1H), 3.41 (д, J=3.9 Гц, 1H), 3.19 (д, J=26.6 Гц, 2Н), 2.26 (д, J=5.9 Гц, 1H), 1.91 (д, J=3.5 Гц, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.48 (д, J=11.0 Гц, 1H), 1.34 (д, J=12.7 Гц, 1H), 1.18 (д, J=11.8 Гц, 1H), 1.11-1.06 (m, 4Н). МС-ИЭР m/z расч. 605,2032, обнаружено 606,2 (М+1)+; время удержания: 2,02 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=33.4 Hz, 2H) , 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.37 (k, J= 11.9 Hz, 2H), 3.61 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J=26.6 Hz, 2H), 2.26 (d, J=5.9 Hz , 1H), 1.91 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.48 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.34 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.18 (d , J=11.8 Hz, 1H), 1.11-1.06 (m, 4H). MS-ESI m/z calc. 605.2032, detected 606.2 (M+1) + ; retention time: 2.02 min (LC method E).

Пример 109: получение 7,7-диметил-11-(3-{[1-(трифторметил)циклопропил]метокси}-1Н-пиразол1-ил)-17λ6-тиа-2,8,1O,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]трикоза-1(21),9(14),1O,12,18(22),19гексаен-15,17,17-триона (энантиомер 1) (соединение 5) и 7,7-диметил-11-(3-{[1(трифторметил)циклопропил]метокси }-1 Н-пиразол-1 -ил)-17 λ6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен-15,17,17-триона (энантиомер 2) (соединение 6)Example 109: Preparation of 7,7-dimethyl-11-(3-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1H-pyrazol1-yl)-17λ 6 -thia-2,8,1O,16,22-pentaazatetracyclo [16.3.1.1(5,8).0(9,14)]tricose-1(21),9(14),1O,12,18(22),19hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 1 ) (compound 5) and 7,7-dimethyl-11-(3-{[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy }-1 H-pyrazol-1-yl)-17 λ 6 -thia-2,8,10, 16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.1(5.8).0(9.14)]tricose-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaene-15,17,17 -trione (enantiomer 2) (compound 6)

enantiomer 1 enantiomer 2enantiomer 1 enantiomer 2

Стадия 1: 7,7-диметил-11-(3-{[1-(трифторметил)циклопропил]метокси}-1Н-пиразол-1-ил)-17λ6-тиа2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен15,17,17-трион (энантиомер 1) (соединение 5) и 7,7-диметил-11-(3-{[1-(трифторметил)циклопропил]метокси}-1 Н-пиразол-1-ил)- 17λ6-тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.1 (5,8).0(9,14)]трикоза1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 2) (соединение 6)Step 1: 7,7-dimethyl-11-(3-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-17λ 6 -thia2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[ 16.3.1.1(5,8).0(9,14)]tricose-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaene15,17,17-trione (enantiomer 1) (compound 5) and 7,7-dimethyl-11-(3-{[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1 H-pyrazol-1-yl)-17λ 6 -thia-2,8,10,16 ,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.1 (5.8).0(9.14)]tricose1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaene-15,17,17- trione (enantiomer 2) (compound 6)

enantiomer 1 enantiomer 2enantiomer 1 enantiomer 2

Рацемический 7,7-диметил-11-(3-{[1 -(трифторметил)циклопропил]метокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)17λ6-тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19гексаен-15,17,17-трион (31 мг, 0,05119 ммоль) подвергали хиральной очистке СКЖХ с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 20% метанола/80% диоксида углерода при 10 мл/мин, получая в качестве первого элюируемого энантиомера 7,7-диметил-11-(3{[ 1 -(трифторметил)циклопропил]метокси}-1H-пиразол-1 -ил)- 17λ6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 1) (соединение 5) (11,5 мг, 74%); МС-ИЭР m/z расч. 605,2032, обнаружено 606,2 (М+1)+; Время удержания: 2,02 мин (метод ЖХ Е), и в качестве второго элюируемого энантиомера 7,7-диметил11-(3-{[1 -(трифторметил)циклопропил] метокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-17 λ6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.1(5,8).0(9,14)]трикоза-1(21),9(14),10,12,18(22),19-гексаен-15,17,17-трионRacemic 7,7-dimethyl-11-(3-{[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)17λ 6 -thia-2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[ 16.3.1.1(5,8).0(9,14)]tricose-1(21),9(14),10,12,18(22),19hexaene-15,17,17-trione (31 mg, 0.05119 mmol) was subjected to chiral LCLC purification using a ChiralPak AS-H (250 x 10 mm column, 5 μm particle size) with a 20% methanol/80% carbon dioxide mobile phase at 10 mL/min, yielding 7 as the first enantiomer eluted. 7-dimethyl-11-(3{[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1H-pyrazol-1-yl)- 17λ 6 -thia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.1(5, 8).0(9,14)]tricose-1(21),9(14),10,12,18(22),19-hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 1) (compound 5) (11.5 mg, 74%); MS-ESI m/z calc. 605.2032, detected 606.2 (M+1) + ; Retention time: 2.02 min (LC method E), and as the second enantiomer eluted 7,7-dimethyl11-(3-{[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]methoxy}-1H-pyrazol-1-yl)- 17 λ 6 -thia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.1(5.8).0(9.14)]tricose-1(21),9(14),10,12,18( 22),19-hexaene-15,17,17-trione

- 380 044967 (энантиомер 2) (соединение 6) (11,4 мг, 72%); МС-ИЭР m/z расч. 605,2032, обнаружено 606,2 (М+1)+;- 380 044967 (enantiomer 2) (compound 6) (11.4 mg, 72%); MS-ESI m/z calc. 605.2032, detected 606.2 (M+1)+;

Время удержания: 2,02 мин (метод ЖХ Е).Retention time: 2.02 min (LC method E).

Пример 110: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-19-окса-2λ6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(24),5(10),6,8,20,22гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 7) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-19-окса-2λ6-тиа-3,9,11триазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(24),5(10),6,8,20,22-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 8)Example 110: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-19-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 -triazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose-1(24),5(10),6,8,20,22hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 7) and 12,12 -dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-19-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11triazatetracyclo[18.3.1.05, 10.011,15]tetracose-1(24),5(10),6,8,20,22-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 8)

enantiomer 1 enantiomer 2enantiomer 1 enantiomer 2

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-5-[3-(3-сульфамоилфенокси)пропил]пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-5-[3-(3-sulfamoylphenoxy)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

В круглодонную колбу на 50 мл добавляли 3-гидроксибензолсульфонамид (510 мг, 2,945 ммоль) и N,N-диметилформамид (10,20 мл). К смеси добавляли карбонат калия (1,425 г, 10,31 ммоль) и третбутил-2,2-диметил-5-(3-метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилат (1,017 г, 3,033 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем нагревали до 50°С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х 100 мл), объединяли органические слои, промывали водой (2x100 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Коричневый остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением в виде светло-оранжевого масла трет-бутил-2,2-диметил-5-[3-(3-сульфамоилфенокси) пропил]пирролидин-1карбоксилата (770 мг, 63%).3-Hydroxybenzenesulfonamide (510 mg, 2.945 mmol) and N,N-dimethylformamide (10.20 mL) were added to a 50 mL round bottom flask. Potassium carbonate (1.425 g, 10.31 mmol) and tert-butyl 2,2-dimethyl-5-(3-methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine-1-carboxylate (1.017 g, 3.033 mmol) were added to the mixture at room temperature and stirred at room temperature. for 3 hours, then heated to 50°C overnight. Cool to room temperature and pour into water (100 ml) and extract with ethyl acetate (2x100 ml), combine organic layers, wash with water (2x100 ml), dry (sodium sulfate), filter and concentrate. The brown residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl 2,2-dimethyl-5-[3-(3-sulfamoylphenoxy)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate as a light orange oil. (770 mg, 63%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.46 (т, J=8.0 Гц, 1H), 7.39-7.33 (м, 2Н), 7.31 (с, 2Н), 7.13 (д, J=7.8 Гц, 1H), 4.02 (т, J=6.0 Гц, 2Н), 3.85-3.67 (м, 1H), 1.88 (дд, J=11.8, 6.6 Гц, 2Н), 1.79-1.61 (m, 4H), 1.51 (дд, J=37.7, 5.8 Гц, 2Н), 1.38 (s, 12H), 1.24 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 412,2032, обнаружено 413,2 (М+1)+; время удержания: 1,81 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.85-3.67 (m, 1H), 1.88 (dd, J=11.8, 6.6 Hz, 2H), 1.79-1.61 (m, 4H), 1.51 (dd , J=37.7, 5.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H), 1.24 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 412.2032, detected 413.2 (M+1) + ; retention time: 1.81 min (LC method E).

Стадия 2: трет-бутил 5-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил]фенокси] пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 5-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] phenoxy]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

В колбу на 100 мл загружали в атмосфере азота 2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (650 мг, 1,730 ммоль) и карбонилдиимидазол (345 мг, 2,128 ммоль). Добавляли N,N-диметилформамид (5,850 мл), и смесь перемешивали при 40°С в атмосфере азота в течение 1 ч. В отдельной колбе на 100 мл растворяли трет- 381 044967 бутил-2,2-диметил-5-[3-(3-сульфамоилфенокси)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (750 мг, 1,818 ммоль) в атмосфере азота в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5,850 мл). Порциями добавляли NaH (77,0 мг, 1,925 ммоль) (60% масляная суспензия) и смесь перемешивали в атмосфере азота до прекращения выделения газа. Сосуд закрывали крышкой и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Две смеси объединяли и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Нагревали до 55°С еще 4 часа. Добавляли воду и лед, а затем по каплям концентрированную хлористоводородную кислоту, пока не оставался белый осадок. Затем смесь промывали этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, затем промывали 1:1 насыщенным водным бикарбонатом натрия/1 н. гидроксидом натрия (3Х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали в вакууме и концентрировали. Затем остаток растворяли в 10 мл дихлорметана и очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 65% этилацетата в гексанах, с получением в виде белого твердого вещества трет-бутил 5-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил]фенокси] пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилата (450 мг, 34%).A 100 ml flask was charged under a nitrogen atmosphere with 2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (650 mg, 1.730 mmol) and carbonyldiimidazole (345 mg, 2.128 mmol). N,N-dimethylformamide (5.850 ml) was added and the mixture was stirred at 40°C under nitrogen atmosphere for 1 hour. In a separate 100 ml flask, tert-381 044967 butyl-2,2-dimethyl-5-[3- (3-sulfamoylphenoxy)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (750 mg, 1.818 mmol) under nitrogen in anhydrous N,N-dimethylformamide (5.850 ml). NaH (77.0 mg, 1.925 mmol) (60% oil suspension) was added portionwise and the mixture was stirred under nitrogen until gas evolution ceased. The vessel was closed with a lid and stirred at room temperature for 45 minutes. The two mixtures were combined and stirred at room temperature for 20 hours. Heated to 55°C for another 4 hours. Water and ice were added, followed by concentrated hydrochloric acid dropwise until a white precipitate remained. The mixture was then washed with ethyl acetate and the combined organic layers were washed with brine, then washed with 1:1 saturated aqueous sodium bicarbonate/1N. sodium hydroxide (3X), dried over sodium sulfate, filtered in vacuo and concentrated. The residue was then dissolved in 10 ml dichloromethane and purified by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% hexanes to 65% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl 5-[3-[3-[[2-chloro as a white solid -6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]phenoxy]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (450 mg, 34%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8.39 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.11 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.68 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.62-7.51 (м, 2Н), 7.46 (д, J=1.9 Гц, 1H), 7.30 (д, J=6.9 Гц, 1H), 6.18 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.48-4.25 (м, 2Н), 4.06 (с, 2Н), 3.74 (с, 1H), 2.08 (дд, J=9.0, 5.1 Гц, 2Н), 1.88 (с, 2Н), 1.71 (дд, J=25.9, 15.0 Гц, 4Н), 1.55 (д, J=5.7 Гц, 2Н), 1.36 (s, 12Н), 1.23 (с, 3Н), 0.96 (дд, J=7.7, 3.8 Гц, 2Н), 0.88 (с, 2Н). МСИЭР m/z расч. 769,2524, обнаружено 770,5 (М+1)+; время удержания: 2,11 мин (способ ЖХ G). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.48-4.25 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.08 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.71 (dd , J=25.9, 15.0 Hz, 4H), 1.55 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.23 (s, 3H), 0.96 (dd, J=7.7, 3.8 Hz, 2H) , 0.88 (s, 2H). MSIE m/z calc. 769.2524, detected 770.5 (M+1)+; retention time: 2.11 min (LC method G).

Стадия 3: 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-19окса-2λ6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[18.3.1.05,1O.011,15]тетракоза-1(24),5(1O),6,8,20,22-гексаен-2,2,4трионStep 3: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-19oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 -triazatetracyclo[18.3.1.05,1O.011,15]tetracose-1(24),5(1O),6,8,20,22-hexaene-2,2,4trione

В круглодонной колбе на 50 мл объединяли трет-бутил 5-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]фенокси]пропил]2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (445 мг, 0,5777 ммоль), растворенный в дихлорметане (2,225 мл), с последующим добавлением хлористоводородной кислоты (4М в диоксане) (1,589 мл 4 М, 6,355 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем материал концентрировали при пониженном давлении досуха с получением материала, который растворяли в диметилсульфоксиде (9 мл) с последующим добавлением избытка карбоната калия (1,0 г, 7,236 ммоль). Сосуд закрывали крышкой и нагревали до 150°С на горячей плите в течение 20 ч. Добавляли фторид цезия (131,6 мг, 31,98 мкл, 0,8666 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 170°С в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой, используя колонку C18 (40-70 ацетонитрилвода+5 мМ трифторуксусная кислота) с получением в виде грязно-белого твердого вещества 12,12диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-19-окса-2λ6-тиа-3,9,11триазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(24),5(10),6,8,20,22-гексаен-2,2,4-триона (15,3 мг, 4%). МС-ИЭР m/z расч. 633,22327, обнаружено 634,2 (М+1)+; Время удержания: 1,83 мин (способ ЖХ Е).tert-Butyl 5-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 was combined in a 50 ml round bottom flask -carbonyl]sulfamoyl]phenoxy]propyl]2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (445 mg, 0.5777 mmol), dissolved in dichloromethane (2.225 ml), followed by the addition of hydrochloric acid (4 M in dioxane) (1.589 ml 4 M, 6.355 mmol) and the mixture was stirred for 2 hours. The material was then concentrated under reduced pressure to dryness to obtain the material, which was dissolved in dimethyl sulfoxide (9 ml) followed by the addition of excess potassium carbonate (1.0 g, 7.236 mmol). The vessel was capped and heated to 150°C on a hot plate for 20 hours. Cesium fluoride (131.6 mg, 31.98 μL, 0.8666 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 170°C for an additional 4 hours The reaction mixture was filtered and then purified by preparative reverse phase chromatography using a C 18 column (40-70 acetonitrile water + 5 mM trifluoroacetic acid) to give 12,12dimethyl-8-(3-{2-[) as an off-white solid 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-19-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11triazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose-1(24), 5(10),6,8,20,22-hexaene-2,2,4-trione (15.3 mg, 4%). MS-ESI m/z calc. 633.22327, detected 634.2 (M+1) + ; Retention time: 1.83 min (LC method E).

Стадия 4: 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-19окса-2λ6-тиа-3,9,11 -триазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1 (24),5(10),6,8,20,22-гексаен-2,2,4трион (энантиомер 1) (соединение 7) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1 Н-пиразол-1 -ил)-19-окса-2Х6-тиа-3,9,11 -триазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза1(24),5(10),6,8,20,22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 8)Step 4: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-19oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 -triazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1 (24),5(10),6,8,20,22-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 7) and 12,12 -dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1 H-pyrazol-1 -yl)-19-oxa-2X 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[18.3. 1.05,10.011,15]tetracose1(24),5(10),6,8,20,22-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 8)

enantiomer 1 enantiomer 2enantiomer 1 enantiomer 2

Рацемический 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-19окса-2λ6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[18.3.1.05,1O.011,15]тетракоза-1 (24),5(10),6,8,20,22-гексаен-2,2,4трион (15,3 мг, 0,02414 ммоль) подвергали хиральной очистке СКЖХ с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 18% метанола/82% диоксида углерода при скорости 10 мл/мин с получением в качестве первого энантиомера, элюируемого в виде грязно-белого твердого вещества, 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-19окса-2λ6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[18.3.1.05,1O.011,15]тетракоза-1(24),5(1O),6,8,20,22-гексаен-2,2,4триона (энантиомер 1) (соединение 7) (3.4 мг, 44%), МС-ИЭР m/z расч. 633,22327, обнаружено 634,2Racemic 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-19oxa-2λ 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo [18.3.1.05,1O.011.15]tetracose-1(24),5(10),6,8,20,22-hexaene-2,2,4trione (15.3 mg, 0.02414 mmol) was subjected to chiral LCLC purification using ChiralPak AS-H (250 x 10 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 18% methanol/82% carbon dioxide at 10 ml/min, yielding the first enantiomer, eluting as an off-white solid substances, 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-19oxa-2λ 6 -thia-3,9,11- triazatetracyclo[18.3.1.05,1O.011.15]tetracose-1(24),5(1O),6,8,20,22-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 7) (3.4 mg , 44%), MS-ESI m/z calc. 633.22327, discovered 634.2

- 382 044967 (М+1)+; Время удержания: 1,84 мин (метод ЖХ Е), и в качестве второго элюируемого энантиомера в виде грязно-белого твердого вещества 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-19-окса-2λ6-тиа-3,9,11-триазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза1(24),5(10),6,8,20,22-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 8) (3,4 мг, 44%), МС-ИЭР m/z расч.- 382 044967 (M+1)+; Retention time: 1.84 min (LC method E), and 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} as the second enantiomer eluting as an off-white solid -1Hpyrazol-1-yl)-19-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11-triazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose1(24),5(10),6,8,20,22 -hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 8) (3.4 mg, 44%), ESI-MS m/z calc.

633,22327, обнаружено 634,2 (М+1)+; Время удержания: 1,84 мин (метод ЖХ Е).633.22327, detected 634.2 (M+1) + ; Retention time: 1.84 min (LC method E).

Пример 111: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5,7,9,20(24),21гексаен-2,2,4-триона (соединение 16)Example 111: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24 -pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1(23),5,7,9,20(24),21hexaene-2,2,4-trione (compound 16)

1: трет-бутил 2,2-диметил-5-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1Стадия карбоксилат1: tert-butyl 2,2-dimethyl-5-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1 Step carboxylate

Во флакон добавляли карбонат калия (495 мг, 3,582 ммоль), трет-бутил 5-(3-аминопропил)-2,2 диметилпирролидин-1-карбоксилат (304 мг, 1,19 ммоль), 6-фторпиридин-2-сульфонамид (208,9 мг, 1,186 ммоль) и диметилсульфоксид (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакцию фильтровали и очищали посредством ВЭЖХ (градиент 1%-99% ацетонитрила/воды, модификатор 0,1% хлористоводородная кислота) дает трет-бутил-2,2-диметил-5-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (224,7 мг, 46%) в виде белой пены. МС-ИЭР m/z расч. 412,21442, обнаружено 413,8 (М+1)+; время удержания: 0,94 мин (способ ЖХ В).Potassium carbonate (495 mg, 3.582 mmol), tert-butyl 5-(3-aminopropyl)-2,2 dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (304 mg, 1.19 mmol), 6-fluoropyridine-2-sulfonamide ( 208.9 mg, 1.186 mmol) and dimethyl sulfoxide (3 ml). The reaction mixture was stirred at 80°C overnight. The reaction was filtered and purified by HPLC (1%-99% acetonitrile/water gradient, modifier 0.1% hydrochloric acid) to give tert-butyl-2,2-dimethyl-5-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino ]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (224.7 mg, 46%) as a white foam. MS-ESI m/z calc. 412.21442, detected 413.8 (M+1) + ; retention time: 0.94 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил 5-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 5-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

В круглодонную колбу добавляли 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (204 мг, 0,5429 ммоль), карбонилдиимидазол (93 мг, 0,5735 ммоль) и тетрагидрофуран (3 мл). Реакционную смесь продували азотом и помещали в предварительно нагретую до 45°С масляную баню на 90 мин. Добавляли трет-бутил-2,2-диметил-5-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (224 мг, 0,5430 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (250 мкл, 1,672 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (градиент 30-99% ацетонитрила/воды с 0,1% модификатором хлористоводородной кислотой), получая трет-бутил 5-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (196,5 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 769,2636, обнаружено 770,5 (М+1)+;Add 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (204 mg, 0.5429 mmol), carbonyldiimidazole (93 mg) to the round bottom flask , 0.5735 mmol) and tetrahydrofuran (3 ml). The reaction mixture was purged with nitrogen and placed in an oil bath preheated to 45°C for 90 minutes. Tert-butyl 2,2-dimethyl-5-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (224 mg, 0.5430 mmol) was added followed by 1,8diazabicyclo[5.4 .0]undec-7-ene (250 µl, 1.672 mmol), and the reaction mixture was left to stir overnight at room temperature. The reaction mixture was filtered and purified by HPLC (30-99% acetonitrile/water gradient with 0.1% hydrochloric acid modifier) to give tert-butyl 5-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3 -[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (196.5 mg , 47%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 769.2636, detected 770.5 (M+1) + ;

- 383 044967 время удержания: 1,98 мин (способ ЖХ В).- 383 044967 retention time: 1.98 min (LC method B).

Стадия 3: 2-хлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-2-ил)пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамидStep 3: 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3[2-[1-(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxamide

В круглодонную колбу добавляли трет-бутил-5-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (195 мг, 0,2532 ммоль) и дихлорметан (5 мл). По каплям добавляли хлористоводородную кислоту (1,3 мл 4M в диоксане, 5.200 ммоль) и реакционной смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию выпаривали до сухости. Реакционную смесь разбавляли 3 М карбонатом калия до рН 10 и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая 2-хлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-2-ил)пропиламино]-2пиридил] сульфонил]-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамид (169 мг, 100%). МС-ИЭР m/z расч. 669,2112, обнаружено 670,5 (М+1)+; время удержания: 0,78 мин (способ ЖХ В).Tert-butyl-5-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3- was added to the round bottom flask. carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (195 mg, 0.2532 mmol) and dichloromethane (5 ml). Hydrochloric acid (1.3 ml 4M in dioxane, 5.200 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 1 hour. The reaction was evaporated to dryness. The reaction mixture was diluted with 3 M potassium carbonate to pH 10 and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3- [2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carboxamide (169 mg, 100%). MS-ESI m/z calc. 669.2112, detected 670.5 (M+1)+; retention time: 0.78 min (LC method B).

Стадия 4: 12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси }-1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1 (23),5,7,9,20(24),21 -гексаен-2,2,4-трион (соединение 16)Step 4: 12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy }-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia3,9,11,19,24 -pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1 (23),5,7,9,20(24),21 -hexaene-2,2,4-trione (compound 16)

ОООOOO

В ампулу добавляли карбонат калия (175 мг, 1,266 ммоль), фторид цезия (58 мг, 0,3818 ммоль) и раствор 2-хлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-2-ил) пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (169 мг, 0,2522 ммоль) в диметилсульфоксид (3,0 мл). Реакционную смесь нагревали в запаянной пробирке в течение ночи при 150°С. Реакционную смесь гасили солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенную реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетата в градиенте дихлорметана), получая 12,12диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1 (23),5,7,9,20(24),21 -гексаен-2,2,4-трион (соединение 16) (93 мг, 58%) в виде белого твердого вещества.Potassium carbonate (175 mg, 1.266 mmol), cesium fluoride (58 mg, 0.3818 mmol) and a solution of 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl) were added to the ampoule. propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (169 mg, 0.2522 mmol) in dimethyl sulfoxide ( 3.0 ml). The reaction mixture was heated in a sealed tube overnight at 150°C. The reaction mixture was quenched with brine and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude reaction mixture was purified by silica gel chromatography (0-50% ethyl acetate in dichloromethane gradient) to give 12,12dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl )-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1 (23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2 ,4-trione (compound 16) (93 mg, 58%) as a white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.75 (с, 1H), 8.23 (д, J=2.7 Гц, 1H), 8.01 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.58 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.29 (с, 1H), 7.03 (д, J=7.2 Гц, 2Н), 6.63 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.13 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.32 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 3.72 (с, 2Н), 3.10 (с, 1H), 2.08 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 1.86 (с, 2Н), 1.73 (с, 2Н), 1.51 (s, 4H), 1.35 (с, 3Н), 1.24 (с, 2Н), 1.02-0.93 (m, 3Н), 0.90-0.85 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 633,2345, обнаружено 634,2 (М+1)+; время удержания: 1,85 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.75 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz , 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.32 (t , J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.86 (s, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.51 (s, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.02-0.93 (m, 3H), 0.90-0.85 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 633.2345, detected 634.2 (M+1) + ; retention time: 1.85 min (LC method B).

Пример 112: получение 20,20,22-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен8,10,10-триона (соединение 18) и 12,20,20-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен8,10,10-триона (соединение 19)Example 112: Preparation of 20,20,22-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13 ,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (compound 18) and 12,20,20-trimethyl-4- (3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose -2,4,6,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (compound 19)

- 384 044967- 384 044967

Стадия 1: 2-хлор-Н-[(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамидStep 1: 2-chloro-H-[(5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 -yl] pyridine-3-carboxamide

Во флакон добавляли 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,2661 ммоль), карбонилдиимидазол (48 мг, 0,30 ммоль) и тетрагидрофуран (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч. Добавляли 5-метил-1H-пиразол-4сульфонамид (43 мг, 0,2668 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (125 мкл, 0,836 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться, в течение ночи при 45°С. Неочищенную реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (градиент 10-99% ацетонитрила/воды с модификатором 0,1% хлористоводородной кислотой, получая 2-хлор-К-[(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (80,0 мг, 58%). МС-ИЭР m/z расч. 518,0751, обнаружено 519,1 (М+1)+; Время удержания: 1,7 мин (способ ЖХ В).2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine3-carboxylic acid (100 mg, 0.2661 mmol), carbonyldiimidazole (48 mg, 0.30 mmol) and tetrahydrofuran (1 ml). The reaction mixture was stirred at 45°C for 1 hour. 5-Methyl-1H-pyrazol-4sulfonamide (43 mg, 0.2668 mmol) and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (125 μl) were added , 0.836 mmol) and left the reaction mixture to stir overnight at 45°C. The crude reaction mixture was filtered and purified by HPLC (10-99% acetonitrile/water gradient modified with 0.1% hydrochloric acid to give 2-chloro-K-[(5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl] -6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (80.0 mg, 58%) ESI-MS m/z calculated 518.0751 , detected 519.1 (M+1)+; Retention time: 1.7 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил 4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-3-метилпиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат и трет-бутил 4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -5 -метилпиразол-1 -ил] пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 карбоксилат (смесь региоизомеров)Step 2: tert-butyl 4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] -3-methylpyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate and tert-butyl 4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl )cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-5-methylpyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1 carboxylate (mixture of regioisomers)

В круглодонную колбу, содержащую 2-хлор-К-[(5-метил-Ш-пиразол-4-ил)сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (80 мг, 0,1542 ммоль) добавляли Н,Н-диметилформамид (2 мл), карбонат калия (65 мг, 0,47 ммоль) и трет-бутил-2,2-диметил-4-(3Into a round bottom flask containing 2-chloro-K-[(5-methyl-N-pyrazol-4-yl)sulfonyl]-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl ]pyridine-3-carboxamide (80 mg, 0.1542 mmol) was added H,H-dimethylformamide (2 ml), potassium carbonate (65 mg, 0.47 mmol) and tert-butyl-2,2-dimethyl-4- (3

- 385 044967 метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилат (68 мг, 0,20 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (градиент 30-99% ацетонитрила/воды с 0,1% модификатором хлористоводородной кислотой), получая трет-бутил 4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил]-3 -метилпиразол-1 ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил 4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил]-5-метилпиразол-1 ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (смесь региоизомеров) (49,9 мг, 43%) в виде белой пены. МС-ИЭР m/z расч. 757,2636, обнаружено 758,4 (М+1)+; время удержания: 1,82 мин (способ ЖХ G).- 385 044967 methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine-1-carboxylate (68 mg, 0.20 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml). The reaction mixture was heated at 60°C and stirred for 4 days. The reaction mixture was filtered and purified by HPLC (30-99% acetonitrile/water gradient with 0.1% hydrochloric acid modifier) to give tert-butyl 4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3- [2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-3-methylpyrazol-1 yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidin-1-carboxylate and tert-butyl 4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-5-methylpyrazol- 1 yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (mixture of regioisomers) (49.9 mg, 43%) as a white foam. MS-ESI m/z calc. 757.2636, detected 758.4 (M+1)+; retention time: 1.82 min (LC method G).

Стадия 3: 2-хлор-Х -[1-[3 -(5,5-диметилпирролидин-3 -ил)пропил] -3 -метилпиразол-4-ил] сульфонил-6[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид и 2-хлор-Х-[1-[3-(5,5диметилпирролидин-3-ил)пропил]-5-метил-пиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (смесь региоизомеров)Step 3: 2-chloro-X -[1-[3 -(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]-3-methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6[3-[2-[1-( trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide and 2-chloro-X-[1-[3-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]-5-methyl-pyrazol-4- yl]sulfonyl-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (mixture of regioisomers)

mixture of regioisomersmixture of regioisomers

В круглодонную колбу добавляли трет-бутил-4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-3-метилпиразол-1ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил-4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-5-метилпиразол-1ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат (смесь региоизомеров) (49,9 мг, 0,0658 ммоль), диоксан (1 мл) и хлористоводородная кислота (165 мкл 4M в диоксане, 0,660 ммоль). Реакцию нагревали при 35°С в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая 2-χλορ-Ν[1-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропил]-3-метилпиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид и 2-χλορ-Ν -[1-[3-(5,5диметилпирролидин-3 -ил)пропил] -5-метилпиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-[2-[ 1 (трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (смесь региоизомеров) (42 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 657,2112, обнаружено 658,4 (М+1)+; время удержания: 0,74 мин (способ ЖХ В).Tert-butyl-4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl was added to the round bottom flask ]sulfamoyl]-3-methylpyrazol-1yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate and tert-butyl-4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[ 1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-5-methylpyrazol-1yl]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (mixture of regioisomers) (49, 9 mg, 0.0658 mmol), dioxane (1 ml) and hydrochloric acid (165 µl 4M in dioxane, 0.660 mmol). The reaction was heated at 35°C overnight. The reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 2-χλορ-Ν[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]-3-methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6-[ 3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide and 2-χλορ-Ν -[1-[3-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl] - 5-methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6-[3-[2-[1 (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (mixture of regioisomers) (42 mg, 97%) in as a white solid. MS-ESI m/z calc. 657.2112, detected 658.4 (M+1) + ; retention time: 0.74 min (LC method B).

Стадия 4: 20,20,22-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 18) и 12,20,20-триметил-4-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 19)Step 4: 20,20,22-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)10λ 6 -thia-1,3,9,13 ,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 18) and 12,20,20-trimethyl- 4-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02 ,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 19)

- 386 044967- 386 044967

В круглодонную колбу, содержащую 2-хлор-N-[1-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропил]-3метилпиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид и 2-хлор-№[ 1-[3-(5,5 -диметилпирролидин-3 -ил)пропил] - 5 -метилпиразол-4-ил] сульфонил6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (смесь региоизомеров) (42 мг, 0,06382 ммоль) добавляли карбонат калия (44 мг, 0,32 ммоль), фторид цезия (50 мг, 0,33 ммоль), диметилсульфоксид (2 мл) и четыре молекулярных сита 3 А. Реакцию нагревали при 150°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (градиент 10-99% ацетонитрила/воды с модификатором 0,1% хлористоводородной кислотой), получая в качестве первого элюируемого изомера 20,20,22-триметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси }-1 Н-пиразол-1 -ил)-10Х6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 18) (2,8 мг, 7%) в виде оранжевого твердого вещества;Into a round bottom flask containing 2-chloro-N-[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]-3methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6-[3-[2-[1- (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide and 2-chloro-N[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]-5-methylpyrazol-4-yl] sulfonyl6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (mixture of regioisomers) (42 mg, 0.06382 mmol) added potassium carbonate (44 mg, 0 .32 mmol), cesium fluoride (50 mg, 0.33 mmol), dimethyl sulfoxide (2 ml) and four 3 A molecular sieves. The reaction was heated at 150°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and purified by HPLC (10-99% acetonitrile/water gradient modified with 0.1% hydrochloric acid), yielding 20,20,22-trimethyl-4-(3) as the first eluting isomer -{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-10Х 6 -thia-1,3,9,13,14pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2 ,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 18) (2.8 mg, 7%) as an orange solid;

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.39 (с, 1H), 8.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.86 (с, 1H), 7.77 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.90 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.09 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.43-4.34 (м, 1H), 4.30 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.08-3.96 (м, 1H), 2.06 (к, J=7.4 Гц, 6Н), 1.95-1.69 (m, 4H), 1.55 (с, 3Н), 1.47 (с, 3Н), 1.40-1.08 (m, 4H), 0.96 (td, J=4.9, 4.4, 3.1 Гц, 2Н), 0.90-0.85 (м, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 621.2345, найдено 622.6 (М+1)+; Время удерживания: 1,48 мин (способ ЖХ В), качестве второго элюируемого изомера,1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.39 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.08-3.96 (m , 1H), 2.06 (k, J=7.4 Hz, 6H), 1.95-1.69 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.40-1.08 (m, 4H), 0.96 ( td, J=4.9, 4.4, 3.1 Hz, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H), MS-ESI m/z calc. 621.2345, found 622.6 (M+1) + ; Retention time: 1.48 min (LC method B), as the second eluting isomer,

12,20,20-триметил-4-(3-{2-[1 (трифторфенил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 19) (3,7 мг, 9%) в виде оранжевого твердого вещества;12,20,20-trimethyl-4-(3-{2-[1 (trifluorophenyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14pentaazatetracyclo [16.2.1.111,14.02.7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 19) (3.7 mg, 9%) as an orange solid substances;

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.18 (с, 1H), 8.41 (с, 1H), 8.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.75 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.89 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.22 (дт, J=13.6, 3.8 Гц, 1H), 3.97 (т, J=12.4 Гц, 1H), 2.40 (с, 3Н), 2.20 (с, 1H), 2.07 (т, J=7.1 Гц, 4Н), 2.02-1.68 (m, 4Н), 1.51 (д, J=13.0 Гц, 6Н), 1.38 (т, J=12.3 Гц, 1H), 1.03 (с, 1H), 0.96 (td, J=5.0, 4.5, 3.2 Гц, 2Н), 0.93-0.84 (м, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 621.2345, найдено 622.4 (М+1)+; Время удерживания: 1,54 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.22 (dt, J=13.6, 3.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 4H), 2.02-1.68 (m, 4H), 1.51 (d , J=13.0 Hz, 6H), 1.38 (t, J=12.3 Hz, 1H), 1.03 (s, 1H), 0.96 (td, J=5.0, 4.5, 3.2 Hz, 2H), 0.93-0.84 (m, 2H), MS-ESI m/z calc. 621.2345, found 622.4 (M+1)+; Retention time: 1.54 min (LC method B).

Пример 113: получение 7,7-диметил-11-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-17λ6-тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9,11,13,18(22),19-гексаен15,17,17-триона (соединение 20)Example 113: Preparation of 7,7-dimethyl-11-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-17λ 6 -thia-2,8,10,16,22 -pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(21),9,11,13,18(22),19-hexaene15,17,17-trione (compound 20)

Стадия 1: трет-бутил 4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]этил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 1: tert-butyl 4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

- 387 044967- 387 044967

Во флакон добавляли 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоновую кислоту (615 мг, 1,64 ммоль), карбонилдиимидазол (279 мг, 1,72 ммоль) и тетрагидрофуран (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч. Добавляли трет-бутил-2,2диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1-карбоксилат (654 мг, 1,641 ммоль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (750 мкл, 5,02 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 45°С в течение ночи. Реакцию гасили 1 н. лимонной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Сырую реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10%-100% этилацетат в гексане градиент) дает трет-бутил-4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (830 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 755,248, обнаружено 756,5 (М+1)+; время удержания: 1,8 мин (способ ЖХ G).2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine3-carboxylic acid (615 mg, 1.64 mmol), carbonyldiimidazole (279 mg, 1.72 mmol) and tetrahydrofuran (3 ml). The reaction mixture was stirred at 45°C for 2 hours. Tert-butyl-2,2dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate (654 mg, 1.641 mmol) followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (750 μL, 5.02 mmol) and the reaction mixture was left stirring at 45°C overnight. The reaction was quenched with 1 N. citric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude reaction mixture was purified by silica gel chromatography (10%-100% ethyl acetate in hexane gradient) to give tert-butyl-4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (830 mg, 67%) as a white solid substances. MS-ESI m/z calc. 755.248, detected 756.5 (M+1)+; retention time: 1.8 min (LC method G).

Стадия 2: 2-хлор-N-[[6-[2-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил]пиридин-3-карбоксамидStep 2: 2-chloro-N-[[6-[2-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)ethylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2[ 1 -(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide

В круглодонную колбу, содержащую трет-бутил-4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]этил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (830 мг, 1,098 ммоль) добавляли дихлорметан (2 мл) и хлористоводородную кислоту (2,75 мл 4M в диоксане, 11,00 ммоль). Через 40 мин реакцию гасили насыщенным бикарбонатом натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая 2-хлор-Ы-[[6-[2-(5,5диметилпирролидин-3-ил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (715 мг, 99%) в виде белого твердого вещества.Into a round bottom flask containing tert-butyl-4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 -carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (830 mg, 1.098 mmol) added dichloromethane (2 ml) and hydrochloric acid (2.75 ml 4M in dioxane, 11.00 mmol). After 40 min, the reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 2-chloro-N-[[6-[2-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)ethylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3- [2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (715 mg, 99%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСС-Й6) δ 8.35 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.11 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.62 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.44 (дд, J=8.3, 7.3 Гц, 1H), 6.98 (дд, J=7.2, 0.8 Гц, 1H), 6.84 (т, J=5.8 Гц, 1H), 6.47 (дд, J=8.3, 0.8 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.33 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.81-3.69 (м, 1H), 3.17 (дк, J=12.3, 5.8 Гц, 1H), 3.09-2.97 (м, 1H), 2.39 (р, J=8.0 Гц, 1H), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.95 (дд, J=12.8, 7.7 Гц, 1H), 1.62 (dp, J=19.9, 6.4 Гц, 2Н), 1.35 (дд, J=12.8, 10.2 Гц, 1H), 1.26 (д, J=32.0 Гц, 6Н), 1.01-0.84 (m, 4H). МС-ИЭР m/z расч. 655,19556, обнаружено 656,6 (М+1)+; время удержания: 0,78 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSS-Y6) δ 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.44 ( dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H ), 6.12 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.17 (dk, J=12.3, 5.8 Hz, 1H), 3.09 -2.97 (m, 1H), 2.39 (p, J=8.0 Hz, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.95 (dd, J=12.8, 7.7 Hz, 1H), 1.62 (dp, J=19.9, 6.4 Hz, 2H), 1.35 (dd, J=12.8, 10.2 Hz, 1H), 1.26 (d, J=32.0 Hz, 6H), 1.01-0.84 (m, 4H). MS-ESI m/z calc. 655.19556, detected 656.6 (M+1) + ; retention time: 0.78 min (LC method B).

Стадия 3: 7,7-диметил-11-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-17λ6-тиα2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9,11,13,18(22),19-гексаен-15,17,17-трион (соединение 20)Step 3: 7,7-dimethyl-11-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-17λ 6 -tiα2,8,10,16,22- pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(21),9,11,13,18(22),19-hexaene-15,17,17-trione (compound 20)

Во флакон был добавлен карбонат калия (263 мг, 1,90 ммоль), фторид цезия (133 мг, 0,876 ммоль), четыре молекулярных сита 3 А, 2-хлор-N-[[6-[2-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)этиламино]-2пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (250 мг, 0,381 ммоль) и диметилсульфоксид (7 мл). Реакционную смесь закрывали и помещали в предварительно нагретую до 155°С масляную баню на ночь. Реакцию разбавляли этилацетатом и гасили 1 н. лимонной кислотой, а после - солевым раствором. Реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Сырую реакционную смесьPotassium carbonate (263 mg, 1.90 mmol), cesium fluoride (133 mg, 0.876 mmol), four 3 A molecular sieves, 2-chloro-N-[[6-[2-(5.5- dimethylpyrrolidin-3-yl)ethylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide (250 mg, 0.381 mmol) and dimethyl sulfoxide (7 ml). The reaction mixture was capped and placed in a preheated 155°C oil bath overnight. The reaction was diluted with ethyl acetate and quenched with 1 N. citric acid, and then with saline solution. The reaction mixture was extracted twice with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. Crude reaction mixture

- 388 044967 очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0%-100% этилацетат в гексане градиент), чтобы обеспечить 7,7-диметил-11-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)- 17λ6-тиα2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9,11,13,18(22),19-гексаен-15,17,17-трион (соединение 20) (101 мг, 43%). МС-ИЭР m/z расч. 619,2189, обнаружено 620,2 (М+1)+; Время удержания:- 388 044967 purify by silica gel chromatography (0%-100% ethyl acetate in hexane gradient) to provide 7,7-dimethyl-11-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H -pyrazol-1 -yl)- 17λ 6 -tiα2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(21),9,11,13,18(22),19 -hexaene-15,17,17-trione (compound 20) (101 mg, 43%). MS-ESI m/z calc. 619.2189, detected 620.2 (M+1)+; Hold Time:

2,07 мин (способ ЖХ В).2.07 min (LC method B).

Пример 114: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,22-nентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21гексаен-2,2,4-триона (гидрохлоридная соль) (соединение 23) о оExample 114: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,22 -nentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21hexaene-2,2,4-trione (hydrochloride salt) (compound 23) o o

У АU A

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-[(2-сульфамоил-4-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(2-sulfamoyl-4-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-2,2-диметил-4-(3-метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1 -карбоксилата (300 мг, 0,894 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 4-аминопиридин-2- сульфонамид (310 мг, 1,79 ммоль) и карбонат цезия (900 мг, 2,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х 100 мл), органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали, получая трет-бутил 2,2-диметил-4-[3[(2-сульфамоил-4-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат, который использовали непосредственно на следующей стадии (369 мг, колич.).4-Aminopyridine-2-sulfonamide ( 310 mg, 1.79 mmol) and cesium carbonate (900 mg, 2.76 mmol). The reaction mixture was stirred at 70°C for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (2x 100 ml), the organic layers were combined, washed with brine, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to give tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3[(2-sulfamoyl-4-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate, which was used directly in the next step (369 mg, quant.) .

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.32 (brs, 2Н), 8.12 (дд, J=6.6, 1.6 Гц, 1H), 7.24 (дд, J=6.3, 2.4 Гц, 1H), 6.87 (дт, J=6.7, 2.0 Гц, 1H), 3.50 (к, J=9.0 Гц, 2Н), 3.40-3.28 (м, 1H), 2.96 (р, J=7.0, 6.4 Гц, 2Н), 2.83-2.68 (м, 1H), 2.07-1.96 (м, 1H), 1.89-1.74 (м, 2Н), 1.45-1.26 (m, 14H), 1.23 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 412,21442, обнаружено 413,5 (М+1)+; время удержания: 0,52 мин (способ ЖХ А). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 (brs, 2H), 8.12 (dd, J=6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=6.3, 2.4 Hz, 1H), 6.87 ( dt, J=6.7, 2.0 Hz, 1H), 3.50 (k, J=9.0 Hz, 2H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.96 (p, J=7.0, 6.4 Hz, 2H), 2.83-2.68 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.45-1.26 (m, 14H), 1.23 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 412.21442, detected 413.5 (M+1) + ; retention time: 0.52 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 4-[3-[[2-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил]сульфамоил] -4-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[3-[[2-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-4-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Раствор 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (300 мг, 0,798 ммоль) и карбонилдиимидазола (130 мг 0,802 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали в течение 45 мин. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(2-сульфамоил-4пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (330 мг, 0,800 ммоль) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (150 мкл, 1,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая маслянистый материал, который очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС с использованием колонки Luna C18 (2) (75х30 мм, размер частиц 5 мкм). продается Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), и двойного градиента от 1% до 99% подвижной фазы В вA solution of 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (300 mg, 0.798 mmol) and carbonyldiimidazole (130 mg, 0.802 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was stirred for 45 minutes. Then tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(2-sulfamoyl-4pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (330 mg, 0.800 mmol) and 1,8diazabicyclo[5.4.0] were added undec-7-ene (150 μl, 1.00 mmol) and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give an oily material, which was purified by reverse phase HPLC-MS using a Luna C 18 (2) column (75 x 30 mm, 5 µm particle size). sold by Phenomenex (art. no.: 00C-4252-U0-AX), and dual gradient from 1% to 99% mobile phase B in

- 389 044967 течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза- 389 044967 for 15.0 min (mobile phase A = water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase

В=ацетонитрил, Скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С) с получением желаемого продукта трет-бутил 4-[3-[[2-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -4пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (23 мг, 4%) в виде грязно-белого липкого материала.B=acetonitrile, Flow rate=50 ml/min, injection volume=950 µl and column temperature=25°C) to give the desired product tert-butyl 4-[3-[[2-[[2-chloro-6-[ 3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-4pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (23 mg, 4 %) in the form of an off-white sticky material.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8.40 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.15 (д, J=5.6 Гц, 1H), 7.96 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.66 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.00 (д, J=2.2 Гц, 1H), 6.80 (с, 2Н), 6.69 (дд, J=5.7, 2.2 Гц, 1H), 6.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.34 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 3.81-3.71 (м, 1H), 3.54 (к, J=8.3 Гц, 1H), 2.77 (к, J=10.0 Гц, 1H), 2.18-2.02 (m, 4H), 1.90-1.77 (м, 1H), 1.74-1.65 (м, 1H), 1.43-1.32 (m, 14Н), 1.22 (с, 3Н), 1.01-0.94 (м, 2Н), 0.91-0.87 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 769,2636, обнаружено 770,7 (М+1)+; Время удержания: 0,87 мин (метод ЖХ А).1H NMR (400 MHz, DMSOC) δ 8.40 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.69 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.8 Hz, 1H ), 4.34 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.54 (k, J=8.3 Hz, 1H), 2.77 (k, J=10.0 Hz, 1H), 2.18-2.02 (m, 4H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 14H), 1.22 (s, 3H), 1.01-0.94 (m, 2H), 0.91 -0.87 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 769.2636, detected 770.7 (M+1)+; Retention time: 0.87 min (LC method A).

Стадия 3: 12,12-диметил-8-(3 - {2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа3,9,11,18,22-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (хлористоводородная соль) (соединение 23)Step 3: 12,12-dimethyl-8-(3 - {2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia3,9,11,18,22 -pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21 -hexaene-2,2,4-trione (hydrochloride salt) (compound 23)

трет-Бутил 4-[3-[[2-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбонил]сульфамоил]-4-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (20 мг, 0,026 ммоль) растворяли в диоксане (1,0 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (4М в диоксане) (250 мкл 4 М, 1,0 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, повторно растворяли в этилацетате, затем добавляли водный 2 М карбонат натрия (5 мл), рН ~ 10. Органический слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), промывали солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении, получая материал, который объединяли с карбонатом калия (20 мг, 0,14 ммоль), фторидом цезия (10 мг, 0,066 ммоль) и диметилсульфоксидом (2,0 мл) во флаконе. Флакон продували азотом, закрывали, нагревали до 150°С и перемешивали в течение 16 ч. Охлаждали до комнатной температуры, и реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием колонки Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемый Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), и двойной градиент от 50% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил. Скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С) с получением 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,22пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (гидрохлоридная соль) (соединение 23) (1,6 мг, 9%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 633,2345, обнаружено 634,6 (М+1)+; Время удержания: 2,15 мин (способ ЖХ В).tert-Butyl 4-[3-[[2-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]-4 -pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (20 mg, 0.026 mmol) was dissolved in dioxane (1.0 ml) and hydrochloric acid (4 M in dioxane) (250 μl 4 M, 1.0 mmol), and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, redissolved in ethyl acetate, then aqueous 2 M sodium carbonate (5 ml), pH ~ 10 was added. The organic layer was extracted with ethyl acetate (2 x 10 ml), washed with brine, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure, yielding material which was combined with potassium carbonate (20 mg, 0.14 mmol), cesium fluoride (10 mg, 0.066 mmol) and dimethyl sulfoxide (2.0 ml) in a vial. The vial was purged with nitrogen, capped, heated to 150°C and stirred for 16 hours. Cooled to room temperature and the reaction mixture was filtered through a Whatman disk filter (puradysc 25 TF), and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a column Luna C 18 (2) (75x30 mm, 5 µm particle size), sold by Phenomenex (art. no.: 00C-4252-U0-AX), and a dual gradient from 50% to 99% mobile phase B over 15.0 min ( mobile phase A = water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile, flow rate = 50 ml/min, injection volume = 950 μl and column temperature = 25 ° C) to obtain 12,12-dimethyl-8-( 3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,22pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose- 1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (hydrochloride salt) (compound 23) (1.6 mg, 9%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 633.2345, detected 634.6 (M+1) + ; Retention time: 2.15 min (LC method B).

Пример 115: получение 6,6-диметил-10-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-16Х6-тиа-2,7,9,15,21-пентаазатетрацикло[15.3.1.14,7.08,13]докоза-1(20),8,10,12,17(21),18-гексаен14,16,16-триона (соединение 17)Example 115: Preparation of 6,6-dimethyl-10-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-16X 6 -thia-2,7,9,15,21 -pentaazatetracyclo[15.3.1.14,7.08,13]docose-1(20),8,10,12,17(21),18-hexaene14,16,16-trione (compound 17)

Стадия 1: трет-бутил-4-(гидроксиметил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

- 390 044967- 390 044967

(1-Бензил-5,5-диметилпирролидин-3-ил)метанол (1 г, 4,56 ммоль) растворяли в EtOH (40 мл), добавляли 20% Pd(OH)2 на угле (400 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 20°С в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывали через целит. Осадок на фильтре промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали. Неочищенный промежуточный продукт растворяли в смеси тетрагидрофуран/вода (50 мл/50 мл) и добавляли карбонат калия (3,1 г, 22,8 ммоль), а затем Вос2О (1,22 г, 4,56 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до 20°С в течение 16 ч, затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали досуха. Чистый трет-бутил-4-(гидроксиметил)-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (1,04 г, колич.) получали в виде бесцветного масла после очистки на силикагеле (элюировали 30% этилацетата в гептанах).(1-Benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)methanol (1 g, 4.56 mmol) was dissolved in EtOH (40 ml), 20% Pd(OH) 2 on carbon (400 mg) was added and the reaction mixture stirred in a hydrogen atmosphere at 20°C for 24 hours. The catalyst was filtered through celite. The filter cake was washed with ethyl acetate and the filtrate was concentrated. The crude intermediate was dissolved in tetrahydrofuran/water (50 ml/50 ml) and potassium carbonate (3.1 g, 22.8 mmol) was added followed by Boc 2 O (1.22 g, 4.56 mmol) at 0 °C. The reaction mixture was allowed to warm to 20°C for 16 hours, then poured into water and extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. Pure tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.04 g, quant) was obtained as a colorless oil after purification on silica gel (eluted with 30% ethyl acetate in heptanes).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): d 3.6 (m, 4Н); 3.1 (м, 1Н); 2.4 (м, 1Н); 1.9 (м, 1Н); 1.4 (m, 15H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 3.6 (m, 4H); 3.1 (m, 1H); 2.4 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.4 (m, 15H).

Стадия 2: трет-бутил-4-(аминометил)-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат Вос N _ Вос N р^ он р^ nh2 Step 2: tert-butyl-4-(aminomethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate Boc N _ Boc N p^ he p^ nh 2

MsCl (0,57 мл, 7,3 ммоль) медленно добавляли к раствору трет-бутил-4-(гидроксиметил)-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (1,4 г, 6,1 ммоль) и DIPEA (1,6 мл, 9,15 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли воду, слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный мезилат растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), добавляли NaN3 (600 мг, 9,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в закрытом сосуде при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный азид растворяли в смеси тетрагидрофуран/вода (18/2 мл), добавляли PPh3 (2,4 г, 9,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, осторожно подкисляли до рН 3 с помощью 4 н. водной хлористоводородной кислоты и быстро промывали этилацетатом (2x20 мл). Водный слой подщелачивали до рН 10 и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-4-(аминометил)-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (600 мг, 43%) в виде желтого масла после очистки на силикагеле (элюировали 5% метанола в дихлорметане).MsCl (0.57 mL, 7.3 mmol) was slowly added to a solution of tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.4 g, 6.1 mmol) and DIPEA (1.6 ml, 9.15 mmol) in dichloromethane (30 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred for 1 hour, water was added, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2x10 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The crude mesylate was dissolved in N,N-dimethylformamide (20 ml), NaN 3 (600 mg, 9.15 mmol) was added and the reaction mixture was stirred in a closed vessel at 100°C for 16 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude azide was dissolved in tetrahydrofuran/water (18/2 ml), PPh 3 (2.4 g, 9.15 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 50°C for 3 hours. The reaction mixture was cooled, carefully acidified to pH 3 using 4 n. aqueous hydrochloric acid and washed quickly with ethyl acetate (2x20 ml). The aqueous layer was made alkaline to pH 10 and extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give tert-butyl-4-(aminomethyl)-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (600 mg, 43%) as a yellow oil after purification on silica gel (eluted with 5% methanol in dichloromethane).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): d 3.7 (м, 1Н); 3.0 (м, 1Н); 2.7 (м, 2Н); 2.2 (м, 1Н); 1.9 (м, 1Н); 1.4 (m, 15H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 3.7 (m, 1H); 3.0 (m, 1H); 2.7 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.4 (m, 15H).

Стадия 3: трет-бутил 2,2-диметил-4-[[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]метил]пирролидин-1карбоксилатStep 3: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]methyl]pyrrolidine-1carboxylate

Во флаконе объемом 20 мл объединяли 6-фторпиридин-2-сульфонамид (340 мг, 1,9 ммоль) в диметилсульфоксиде (4,0 мл), затем карбонат калия (1,3 г, 9,4 ммоль) и трет-бутил-4-(аминометил)-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (460 мг, 2,0 ммоль). Сосуд закрывали крышкой и нагревали до 100°С на горячей плите в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 80% этилацетата в гексанах, с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-[[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]метил]пирролидин1-карбоксилата (222 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.In a 20 ml vial, combine 6-fluoropyridine-2-sulfonamide (340 mg, 1.9 mmol) in dimethyl sulfoxide (4.0 ml), followed by potassium carbonate (1.3 g, 9.4 mmol) and tert-butyl- 4-(aminomethyl)-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (460 mg, 2.0 mmol). The vessel was capped and heated to 100°C on a hot plate for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, then filtered, diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution and then with saline. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 80% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[[( 6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]methyl]pyrrolidine 1-carboxylate (222 mg, 30%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.53 (дд, J=8.4, 7.3 Гц, 1H), 7.10 (с, 2Н), 7.06 (д, J=5.5 Гц, 1H), 6.97 (д, J=6.9 Гц, 1H), 6.64 (д, J=8.1 Гц, 1H), 3.65-3.54 (м, 1H), 3.17 (д, J=5.2 Гц, 2Н), 2.95 (т, J=10.1 Гц, 1H), 2.47-2.35 (м, 1H), 2.00-1.86 (м, 1H), 1.55 (дт, J=32.7, 12.1 Гц, 1H), 1.42-1.36(m, 12H), 1.25 (c, 3H). MC-ИЭР m/z расч.384,18314, обнаружено 385,2 (М+1)+; время удержания: 1,46 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.53 (dd, J=8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.06 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J=10.1 Hz, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.55 (dt, J=32.7, 12.1 Hz, 1H), 1.42-1.36(m, 12H), 1.25 (s, 3H) . MC-ESI m/z calculated 384.18314, found 385.2 (M+1)+; retention time: 1.46 min (LC method E).

Стадия 4: трет-бутил 4-[[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2 -пиридил] амино] метил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 4: tert-butyl 4-[[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] - 2-pyridyl]amino]methyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

- 391 044967- 391 044967

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (202 мг, 0,538 ммоль) и карбонил диимидазол (87,5 мг, 0,540 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (3,0 мл) и перемешивали в течение 2 ч при 45°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[[(6сульфамоил-2-пиридил)амино]метил]пирролидин-1-карбоксилат (207 мг, 0,538 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (175 мкл, 1,17 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а после солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 70% этилацетата в гексанах с получением трет-бутил-4-[[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2 пиридил]амино]метил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (234 мг, 59%) в виде светло-желтого твердого вещества.2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (202 mg, 0.538 mmol) and carbonyl diimidazole (87.5 mg, 0.540 mmol) were combined in tetrahydrofuran (3.0 ml) and stirred for 2 hours at 45°C. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[[(6sulfamoyl-2-pyridyl)amino]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate (207 mg, 0.538 mmol) was then added followed by 1,8diazabicyclo[5.4.0] undec-7-ene (175 μl, 1.17 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 16 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, followed by saline. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 70% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-4-[[[6-[[2-chloro- 6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2 pyridyl]amino]methyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate ( 234 mg, 59%) as a light yellow solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ 12.79 (с, 1H), 8.40 (м, 1H), 8.09 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.70 (т, J=7.0 Гц, 1H), 7.63 (м, 1H), 7.28 (с, 1H), 7.19 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.77 (д, J=8.6 Гц, 1H), 6.19 (дд, J=4.4, 2.9 Гц, 1H), 4.34 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 3.55 (м, 1H), 3.26 (м, 2Н), 2.91 (т, J=10.4 Гц, 1H), 2.41 (м, 1H), 2.09 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 1.86 (м, 1H), 1.50 (м, 1H), 1.35 (т, J=13.2 Гц, 12Н), 1.18 (с, 3Н), 0.95 (м, 2Н), 0.89 (с, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 741,2323, обнаружено 742,2 (М+1)+; время удержания: 2,25 мин (способ ЖХ Е).Ή NMR (400 MHz, DMSOA) δ 12.79 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.63 (m , 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=4.4, 2.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.91 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (t, J=13.2 Hz, 12H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (m, 2H), 0.89 (s, 2H). MS-ESI m/z calc. 741.2323, detected 742.2 (M+1)+; retention time: 2.25 min (LC method E).

Стадия 5: 6,6-диметил-10-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси }-1 Н-пиразол-1 -ил)-16λ6-тиа2,7,9,15,21-пентаазатетрацикло[15.3.1.14,7.08,13]докоза-1(20),8,10,12,17 (21),18-гексаен-14,16,16-трион (соединение 17)Step 5: 6,6-dimethyl-10-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1-yl)-16λ 6 -thia2,7,9,15,21 -pentaazatetracyclo[15.3.1.14,7.08,13]docose-1(20),8,10,12,17 (21),18-hexaene-14,16,16-trione (compound 17)

трет-Бутил 4-[[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]метил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (234 мг, 0,315 ммоль) растворяли в дихлорметане (5,0 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (3,0 мл 4 М в диоксане, 12,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, повторно растворяли в этилацетате, затем добавляли водный 2М карбонат натрия (2 мл), рН ~ 10. Экстрагировали органический слой этилацетатом (2x5 мл), промывали солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Объединяли этот материал и карбонат калия (220 мг, 1,59 ммоль), фторид цезия (72,0 мг, 0,474 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (7,0 мл) во флаконе, продутом азотом, закрытом крышкой, нагретым до 155°С. и перемешивали в течение 16 ч. Охлаждали до комнатной температуры, и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 80% этилацетата в гексанах с получением 6,6-диметил-10-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1 -ил)-16λ6-тиа-2,7,9,15,21пентаазатетрацикло[15.3.1.14,7.08,13]докоза-1(20),8,10,12,17(21),18-гексаен-14,16,16-трион (соединение 17) (111 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.tert-Butyl 4-[[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl ]amino]methyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (234 mg, 0.315 mmol) was dissolved in dichloromethane (5.0 ml) and hydrochloric acid (3.0 ml 4 M in dioxane, 12.0 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, redissolved in ethyl acetate, then aqueous 2M sodium carbonate (2 ml), pH ~ 10 was added. The organic layer was extracted with ethyl acetate (2x5 ml), washed with saline solution, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. Combine this material and potassium carbonate (220 mg, 1.59 mmol), cesium fluoride (72.0 mg, 0.474 mmol), 3 A molecular sieves, and dimethyl sulfoxide (7.0 mL) in a vial, purged with nitrogen, capped, heated up to 155°C. and stirred for 16 hours. Cooled to room temperature, and the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution and then with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 80% ethyl acetate in hexanes to give 6,6-dimethyl-10-(3-{2-[1( trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-16λ 6 -thia-2,7,9,15,21pentaazatetracyclo[15.3.1.14,7.08,13]docose-1(20),8,10, 12,17(21),18-hexaene-14,16,16-trione (compound 17) (111 mg, 57%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.52 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.67-7.50 (м, 2Н), 7.47 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.16 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.82 (д, J=8.1 Гц, 1H), 6.73 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.09 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.52 (т, J=9.8 Гц, 1H), 4.30 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.54-3.42 (м, 1H), 3.27-3.16 (м, 1H), 3.02 (т, J=8.7 Гц, 1H), 2.32 (дт, J=12.3, 5.7 Гц, 1H), 2.07 (дд, J=8.7, 5.4 Гц, 2Н), 1.97 (дд, J=11.4, 5.8 Гц, 1H), 1.68 (с, 3Н), 1.64 (д, J=12.2 Гц, 1H), 1.45 (с, 3Н), 0.95 (т, J=5.8 Гц, 2Н), 0.87 (с, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 605,2032, обнаружено 606,4 (М+1)+; время удержания: 2,02 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.52 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.67-7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.52 (t, J=9.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.02 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.32 (dt, J=12.3, 5.7 Hz, 1H), 2.07 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 1.97 (dd, J=11.4, 5.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H ), 1.64 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.95 (t, J=5.8 Hz, 2H), 0.87 (s, 2H). MS-ESI m/z calc. 605.2032, detected 606.4 (M+1) + ; retention time: 2.02 min (LC method E).

Пример 116: получение 6,6-диметил-10-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-16λ6-тиа-2,7,9,15,21-пентаазатетрацикло[15.3.1.14,7.08,13]докоза-1(20),8,10,12,17(21),18-гексаен14,16,16-триона (энантиомер 1) (соединение 24) и 6,6-диметил-10-(3-{2-[1- 392 044967 (трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-16λ6-тиа-2,7,9,15,21 пентаазатетрацикло[15.3.1.14,7.08,13]докоза-1(20),8,10,12,17(21),18-гексаен-14,16,16-триона (энантиомерExample 116: Preparation of 6,6-dimethyl-10-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-16λ 6 -thia-2,7,9,15,21 -pentaazatetracyclo[15.3.1.14,7.08,13]docose-1(20),8,10,12,17(21),18-hexaene14,16,16-trione (enantiomer 1) (compound 24) and 6,6 -dimethyl-10-(3-{2-[1- 392 044967 (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-16λ 6 -thia-2,7,9,15,21 pentaazatetracyclo[ 15.3.1.14,7.08,13]docose-1(20),8,10,12,17(21),18-hexaene-14,16,16-trione (enantiomer

2) (соединение 25)2) (connection 25)

Стадия 1: 6,6-диметил-10-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1 -ил)-16Х6-тиа2,7,9,15,21-пентаазатетрацикло[15.3.1.14,7.08,13]докоза-1(20),8,10,12,17(21),18-гексаен-14,16,16-трион (энантиомер 1) (соединение 24) и 6,6-диметил-10-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-16λ6-тиа-2,7,9,15,21-пентаазатетрацикло[15.3.1.14,7.08,13]докоза-1(20),8,10,12,17(21),18гексаен-14,16,16-трион (энантиомер 2) (соединение 25)Step 1: 6,6-dimethyl-10-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-16X 6 -thia2,7,9,15,21- pentaazatetracyclo[15.3.1.14,7.08,13]docose-1(20),8,10,12,17(21),18-hexaene-14,16,16-trione (enantiomer 1) (compound 24) and 6, 6-dimethyl-10-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-16λ 6 -thia-2,7,9,15,21-pentaazatetracyclo[15.3.1.14 ,7.08,13]docose-1(20),8,10,12,17(21),18hexaene-14,16,16-trione (enantiomer 2) (compound 25)

Рацемический 6,6-диметил-10-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)16λ6-тиа-2,7,9,15,21-пентаазатетрацикло[15.3.1.14,7.08,13]докоза-1(20),8,10,12,17(21),18-гексаен14,16,16-трион (131 мг) подвергали хиральной СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 15% ацетонитрила:метанол (90:10) / 85% диоксида углерода при 10 мл/мин, что дает в качестве первого элюируемого энантиомера 6,6-диметил10-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-16λ6-тиа-2,7,9,15,21пентаазатетрацикло[15.3.1.14,7.08,13]докоза-1(20),8,10,12,17(21),18-гексаен-14,16,16-трион (энантиомер 1) (соединение 24) (29,04 мг, 69%) в виде не совсем белого твердого вещества;Racemic 6,6-dimethyl-10-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)16λ 6 -thia-2,7,9,15,21-pentaazatetracyclo [15.3.1.14,7.08,13]docose-1(20),8,10,12,17(21),18-hexaene14,16,16-trione (131 mg) was subjected to chiral SLC chromatography using ChiralPak AS- H (250 x 21.2 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 15% acetonitrile:methanol (90:10)/85% carbon dioxide at 10 ml/min, giving 6,6-dimethyl10- as the first enantiomer eluted (3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-16λ 6 -thia-2,7,9,15,21pentaazatetracyclo[15.3.1.14,7.08,13] docose-1(20),8,10,12,17(21),18-hexaene-14,16,16-trione (enantiomer 1) (compound 24) (29.04 mg, 69%) as not quite white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.52 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.61 (дд, J=10.5, 5.2 Гц, 2Н), 7.47 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.16 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.82 (д, J=8.1 Гц, 1H), 6.73 (д, J=8.5 Гц, 1H), 6.09 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.51 (т, J=10.0 Гц, 1H), 4.30 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.58-3.38 (м, 1H), 3.22 (д, J=5.6 Гц, 1H), 3.09-2.95 (м, 1H), 2.40-2.20 (м, 1H), 2.07 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 1.97 (дд, J=12.2, 6.2 Гц, 1H), 1.74-1.60 (m, 4Н), 1.45 (с, 3Н), 0.95 (т, J=5.7 Гц, 2Н), 0.89 (д, J=11.5 Гц, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 605.2032, найдено 606.2 (М+1)+; Время удерживания: 2,03 мин (метод Е), и в качестве второго элюируемого энантиомера 6,6-диметил-10-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-16Х6-тиа-2,7,9,15,21пентаазатетрацикло[15.3.1.14,7.08,13]докоза-1(20),8,10,12,17(21),18-гексаен-14,16,16-трион (энантиомер 2) (соединение 25) (28,84 мг, 68%) в виде грязно-белого твердого вещества;1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.52 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=10.5, 5.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz , 1H), 4.51 (t, J=10.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.58-3.38 (m, 1H), 3.22 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.09 -2.95 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.07 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.97 (dd, J=12.2, 6.2 Hz, 1H), 1.74-1.60 (m, 4H ), 1.45 (s, 3H), 0.95 (t, J=5.7 Hz, 2H), 0.89 (d, J=11.5 Hz, 2H), MS-ESM m/z calc. 605.2032, found 606.2 (M+1)+; Retention time: 2.03 min (method E), and the second enantiomer eluted was 6,6-dimethyl-10-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl )-16Х 6 -thia-2,7,9,15,21pentaazatetracyclo[15.3.1.14,7.08,13]docose-1(20),8,10,12,17(21),18-hexaene-14,16 ,16-trione (enantiomer 2) (compound 25) (28.84 mg, 68%) as an off-white solid;

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12.52 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.61 (дд, J=10.3, 5.4 Гц, 2Н), 7.47 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.16 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.82 (д, J=8.1 Гц, 1H), 6.73 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.09 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.51 (т, J=9.9 Гц, 1H), 4.30 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.58-3.41 (м, 1H), 3.22 (дд, J=12.0, 5.7 Гц, 1H), 3.02 (т, J=8.6 Гц, 1H), 2.31 (дд, J=15.2, 6.3 Гц, 1H), 2.07 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 1.97 (дд, J=12.1, 6.3 Гц, 1H), 1.71-1.59 (m, 4H), 1.45 (с, 3Н), 0.95 (т, J=5.7 Гц, 2Н), 0.89 (д, J=11.5 Гц, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 605.2032, найдено 606.2 (М+1)+; Время удержания: 2.03 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d6) δ 12.52 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=10.3, 5.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz , 1H), 4.51 (t, J=9.9 Hz, 1H), 4.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.58-3.41 (m, 1H), 3.22 (dd, J=12.0, 5.7 Hz, 1H) , 3.02 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.31 (dd, J=15.2, 6.3 Hz, 1H), 2.07 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.97 (dd, J=12.1, 6.3 Hz, 1H), 1.71-1.59 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 0.95 (t, J=5.7 Hz, 2H), 0.89 (d, J=11.5 Hz, 2H), MS-ESI m/z calculated . 605.2032, found 606.2 (M+1) + ; Retention time: 2.03 min (LC method E).

Пример 117: получение 7,7-диметил-11-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-17λ6-тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9,11,13,18(22),19-гексаен15,17,17-триона (энантиомер 1) (соединение 26) и 7,7-диметил-11-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1Н-пиразол-1 -ил)- 17Х6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9,11,13,18(22),19-гексаен-15,17,17-триона (энантиомер 2) (соединение 27)Example 117: Preparation of 7,7-dimethyl-11-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-17λ 6 -thia-2,8,10,16,22 -pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(21),9,11,13,18(22),19-hexaene15,17,17-trione (enantiomer 1) (compound 26) and 7,7 -dimethyl-11-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1H-pyrazol-1 -yl)- 17Х 6 -thia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09 ,14]tricose-1(21),9,11,13,18(22),19-hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 2) (compound 27)

Стадия 1: 7,7-диметил-11 -(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1 -ил)-17Х6-тиа2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9,11,13,18(22),19-гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 1) (соединение 26) и 7,7-диметил-11-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-17λ6-тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9,11,13,18(22),19гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 2) (соединение 27)Step 1: 7,7-dimethyl-11 -(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1 -yl)-17X 6 -thia2,8,10,16,22- pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(21),9,11,13,18(22),19-hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 1) (compound 26) and 7, 7-dimethyl-11-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-17λ 6 -thia-2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15 ,8.09,14]tricose-1(21),9,11,13,18(22),19hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 2) (compound 27)

- 393 044967- 393 044967

Рацемический 7,7-диметил-11-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 H-пиразол-1 -ил)17λ6-тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21 ),9,11,13,18(22),19-гексаен15,17,17-трион (85 мг, 0,1372 ммоль) подвергали воздействию хиральной СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 20% метанола (без модификатора))/80% диоксида углерода при 10 мл/мин с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 7,7-диметил-11-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 H-пиразол-1 -ил)-17λ6тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9,11,13,18(22),19-гексаен-15,17,17трион (энантиомер 1) (соединение 26) (24,1 мг, 28%); МС-ИЭР m/z расч. 619,2189, обнаружено 620,2 (М+1)+; Время удерживания: 2,07 мин (метод ЖХ В) и в качестве второго элюируемого энантиомера 7,7диметил-11-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-17λ6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(21),9,11,13,18(22),19-гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 2) (соединение 27) (26 мг, 31%); МС-ИЭР m/z расч. 619,2189, обнаружено 620,2 (М+1)+; Время удерживания: 2,06 мин (метод ЖХ В).Racemic 7,7-dimethyl-11-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)17λ 6 -thia-2,8,10,16,22- pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(21),9,11,13,18(22),19-hexaene15,17,17-trione (85 mg, 0.1372 mmol) was exposed to chiral SLC - chromatography using ChiralPak AS-H (column 250x21.2 mm, particle size 5 μm) with a mobile phase of 20% methanol (without modifier) / 80% carbon dioxide at 10 ml/min, obtaining enantiomer 7 as the first eluted one, 7-dimethyl-11-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1-yl)-17λ 6 thia-2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3 .1.15,8.09,14]tricose-1(21),9,11,13,18(22),19-hexaene-15,17,17trione (enantiomer 1) (compound 26) (24.1 mg, 28% ); MS-ESI m/z calc. 619.2189, detected 620.2 (M+1) + ; Retention time: 2.07 min (LC method B) and as the second eluted enantiomer 7,7dimethyl-11-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)- 17λ 6 -thia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(21),9,11,13,18(22),19-hexaene-15,17,17 -trione (enantiomer 2) (compound 27) (26 mg, 31%); MS-ESI m/z calc. 619.2189, detected 620.2 (M+1) + ; Retention time: 2.06 min (LC method B).

Пример 118: получение 4-хлор-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение А) и 4-хлор-21,21-диметил10λ6-тиа-1,3,9,14,15-пентаазатетрацикло[17.2.1.02,7.011,15]докоза-2,4,6,11,13-пентаен-8,10,10-триона (соединение В)Example 118: Preparation of 4-chloro-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22 ), 12-pentaene-8,10,10-trione (compound A) and 4-chloro-21,21-dimethyl10λ 6 -thia-1,3,9,14,15-pentaazatetracyclo[17.2.1.02,7.011.15 ]docose-2,4,6,11,13-pentaene-8,10,10-trione (compound B)

Стадия 1: 2,6-дихлор-N-(1Н-пиразол-3-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамидStep 1: 2,6-dichloro-N-(1H-pyrazol-3-ylsulfonyl)pyridin-3-carboxamide

2,6-Дихлорпиридин-3-карбоновую кислоту (1 г, 5,208 ммоль) и карбонилдиимидазол (1,690 г, 10,42 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10,00 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Суспензию гидрида натрия (312,5 мг, 7,812 ммоль) в N,N-диметилформамиде добавляли к раствору 1H-пиразол-5сульфонилхлорида (194,5 мг, 1,16 ммоль, 1,5 экв.) в N,N-диметилформамиде и перемешивали 30 мин при комнатной температуре в отдельной колбе. Две смеси объединяли и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали на лед и подкисляли до рН 2 путем добавления водной 4 М хлористоводородной кислоты. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и летучие вещества удаляли роторным испарением. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10% метанолом в дихлорметане, с получением 2,6-дихлор-N-(1H-пиразол-3-илсульфонил)пиридин-3-карбоксамида (1,341 г, 68%). МС-ИЭР m/z расч. 319,95377, обнаружено 321,0 (М+1)+; время удержания: 0,34 мин (способ ЖХ А).2,6-Dichloropyridine-3-carboxylic acid (1 g, 5.208 mmol) and carbonyldiimidazole (1.690 g, 10.42 mmol) in N,N-dimethylformamide (10.00 ml) were stirred at 50°C for 1 hour. A suspension of sodium hydride (312.5 mg, 7.812 mmol) in N,N-dimethylformamide was added to a solution of 1H-pyrazole-5sulfonyl chloride (194.5 mg, 1.16 mmol, 1.5 eq.) in N,N-dimethylformamide and stirred for 30 min at room temperature in a separate flask. The two mixtures were combined and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured onto ice and acidified to pH 2 by adding aqueous 4 M hydrochloric acid. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and volatiles were removed by rotary evaporation. The crude material was purified by silica gel chromatography eluting with 10% methanol in dichloromethane to give 2,6-dichloro-N-(1H-pyrazol-3-ylsulfonyl)pyridin-3-carboxamide (1.341 g, 68%). MS-ESI m/z calc. 319.95377, detected 321.0 (M+1)+; retention time: 0.34 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 4-[3-[3-[(2,6-дихлорпиридин-3-карбонил)сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[3-[3-[(2,6-dichloropyridine-3-carbonyl)sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-2,2-диметил-4-(3-метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилата (300 мг, 0,894 ммоль) в N, N-диметилформамиде (6,00 мл) добавляли 2,6-дихлор-N-(1H-пиразол-3- 394 044967 илсульфонил)пиридин-3-карбоксамид (300 мг, 0,934 ммоль), затем карбонат цезия (875 мг, 2,69 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединяли органические слои, промывали водой (2x100 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением в качестве первого элюируемого региоизомера трет-бутил-4-[3-[3-[(2,6-дихлорпиридин-3-карбонил)сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (327 мг, 65%) в виде белого твердого вещества;2,6-Dichloro- N-(1H-pyrazol-3-394 044967 ylsulfonyl)pyridine-3-carboxamide (300 mg, 0.934 mmol), then cesium carbonate (875 mg, 2.69 mmol), and the reaction mixture was stirred at 60°C for 16 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (2x100 ml). Combine the organic layers, wash with water (2x100 ml), dry (sodium sulfate), filter and concentrate. The resulting brown residue was purified by silica gel column chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-4-[3-[3-[(2,6-dichloropyridine-3-[(2,6-dichloropyridine-3-) as the first regioisomer eluted carbonyl)sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (327 mg, 65%) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7.92 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.70 (д, J=2.2 Гц, 1H), 7.51-7.46 (м, 1H), 6.48 (д, J=2.3 Гц, 1H), 4.14-4.05 (м, 2Н), 3.53 (дт, J=14.7, 10.3 Гц, 1H), 2.78-2.67 (м, 1H), 2.08 (дк, J=11.7, 5.9, 5.3 Гц, 1H), 1.39 (с, 4Н), 1.34 (к, J=11.5, 8.4 Гц, 12Н), 1.22 (с, 3Н), МС-ИЭР m/z расч. 559.1423, найдено 560.5 (М+1)+; Время удержания: 0.71 мин (способ ЖХ А), и в качестве второго элюируемого региоизомера трет-бутил 4-[3-[5-[(2,6-дихлорпиридин-3карбонил)сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (126 мг, 25%) в виде вязкого бесцветного масла; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 6.48 (d, J =2.3 Hz, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.53 (dt, J=14.7, 10.3 Hz, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.08 (dk, J=11.7, 5.9, 5.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 4H), 1.34 (k, J=11.5, 8.4 Hz, 12H), 1.22 (s, 3H), MS-ESM m/z calc. 559.1423, found 560.5 (M+1)+; Retention time: 0.71 min (LC method A), and as the second regioisomer eluted, tert-butyl 4-[3-[5-[(2,6-dichloropyridin-3carbonyl)sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2 ,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (126 mg, 25%) as a viscous, colorless oil;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.01 (дд, J=8.0, 5.0 Гц, 1H), 7.95 (с, 1H), 7.50 (дд, J=7.9, 1.5 Гц, 1H), 7.37 (д, J=1.9 Гц, 1H), 6.50 (д, J=1.9 Гц, 1H), 4.34 (т, J=7.3 Гц, 2H), 3.46 (дт, J=14.4, 9.9 Гц, 1H), 2.66 (тд, J=10.4, 4.7 Гц, 1H), 1.99 (с, 0Н), 1.76 (дт, J=17.9, 8.3 Гц, 3Н), 1.38 (д, J=12.7 Гц, 9Н), 1.30 (д, J=10.5 Гц, 3Н), 1.17 (д, J=2.3 Гц, 3Н), МС-ИЭР m/z расч. 559.1423, найдено 560.5 (М+1)+; Время удержания: 0.74 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8.01 (dd, J=8.0, 5.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.34 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.46 (dt, J=14.4, 9.9 Hz, 1H), 2.66 (td, J=10.4, 4.7 Hz, 1H), 1.99 (s, 0H), 1.76 (dt, J=17.9, 8.3 Hz, 3H), 1.38 (d, J=12.7 Hz, 9H), 1.30 (d, J=10.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J=2.3 Hz, 3H), MS-ESI m/z calc. 559.1423, found 560.5 (M+1) + ; Retention time: 0.74 min (LC method A).

Стадия 3: 4-хлор-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение А)Step 3: 4-chloro-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2,4,6,11(22),12 -pentaene-8,10,10-trione (compound A)

Раствор трет-бутил-4-[3-[5-[(2,6-дихлорпиридин-3-карбонил)сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,1784 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и трифторуксусной кислоте (150 мкл, 1,960 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители удаляли выпариванием и добавляли 2 М NH3 в метаноле (10 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем концентрировали и сушили в вакууме. Вышеуказанный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл) и добавляли молекулярные сита 3 А, и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (85 мг, 0,5596 ммоль) и карбонат калия (78 мг, 0,5644 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали обращенно-фазовой HPLC-MS (колонка Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) и двойной градиент от 50% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин, подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил. Скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С) с получением 4-хлор-2O,20-диметил-1Oλ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22),12-пентаен-8,10,10-трион (28 мг, 12%) в виде белого твердого вещества.Solution of tert-butyl 4-[3-[5-[(2,6-dichloropyridine-3-carbonyl)sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (100 mg, 0.1784 mmol) in dichloromethane (2 ml) and trifluoroacetic acid (150 µl, 1.960 mmol) were stirred at room temperature for 4 hours. Solvents were removed by evaporation and 2 M NH3 in methanol (10 ml) was added, the reaction mixture was stirred for 30 minutes, then concentrated and dried in vacuum. The above residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (85 mg, 0.5596 mmol) and potassium carbonate (78 mg, 0.5644 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 140°C overnight. The reaction mixture was filtered through a Whatman disk filter (puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS (Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (pn: 00C-4252-U0 -AX) and a double gradient from 50% to 99% mobile phase B over 15.0 min, mobile phase A = water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile, flow rate = 50 ml/min, injection volume =950 μl and column temperature =25°C) to obtain 4-chloro-2O,20-dimethyl-1Oλ 6 -thia1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2, 4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (28 mg, 12%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.77 (с, 1H), 7.54-7.44 (м, 2Н), 7.07 (д, J=2.3 Гц, 1H), 6.48 (д, J=7.9 Гц, 1H), 4.36-4.24 (м, 1H), 4.06-3.85 (м, 1H), 2.67 (т, J=8.3 Гц, 1H), 2.14 (ddt, J=17.7, 12.1, 6.2 Гц, 2Н), 2.07-2.01 (м, 1H), 1.98-1.84 (м, 2Н), 1.73 (ддд, J=12.1, 5.5, 1.5 Гц, 1H), 1.55 (с, 3Н), 1.50 (с, 3Н), 1.44 (т, J=12.3 Гц, 1H), 0.86-0.69 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 423.1132, найдено 424.4 (М+1)+; Время удержания: 1.76 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.77 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 4.36-4.24 (m, 1H), 4.06-3.85 (m, 1H), 2.67 (t, J=8.3 Hz, 1H), 2.14 (ddt, J=17.7, 12.1, 6.2 Hz, 2H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.73 (ddd, J=12.1, 5.5, 1.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.44 (t, J =12.3 Hz, 1H), 0.86-0.69 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 423.1132, found 424.4 (M+1) + ; Retention time: 1.76 min (LC method B).

Стадия 4: 4-хлор-21,21 -диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,15-пентаазатетрацикло[17.2.1.02,7.011,15]докоза2,4,6,11,13-пентаен-8,10,10-трион (соединение В)Step 4: 4-chloro-21,21-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,15-pentaazatetracyclo[17.2.1.02,7.011,15]docose2,4,6,11,13-pentaene- 8,10,10-trione (compound B)

Раствор трет-бутил-4-[3-[3-[(2,6-дихлорпиридин-3-карбонил)сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,1784 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и трифторуксуснойSolution of tert-butyl 4-[3-[3-[(2,6-dichloropyridine-3-carbonyl)sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (100 mg, 0.1784 mmol) in dichloromethane (2 ml) and trifluoroacetic acid

- 395 044967 кислоте (150 мкл, 1,960 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции растворители удаляли выпариванием и добавляли 2 М NH3 в метаноле (10 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, концентрировали, затем сушили под вакуумом. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (85 мг, 0,5596 ммоль) и карбонат калия (78 мг, 0,5644 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали обращенно-фазовой HPLCMS (колонка Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (pn: 00C-4252-U0AX) и двойной градиент от 50% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин, подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил. Скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С) с получением 4-хлор-21,21-диметил-10λ6-тиа1,3,9,14,15-пентаазатетрацикло[17.2.1.02,7.011,15]докоза-2,4,6,11,13-пентаен-8,10,10-трион (10,2 мг, 4%) в виде грязно-белого твердого вещества.- 395 044967 acid (150 µl, 1.960 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the solvents were removed by evaporation and 2 M NH 3 in methanol (10 ml) was added and the reaction mixture was stirred for 30 minutes, concentrated, then dried under vacuum. The residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (85 mg, 0.5596 mmol) and potassium carbonate (78 mg, 0.5644 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 140°C overnight. The reaction mixture was filtered through a Whatman disc filter (puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLCMS (Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (pn: 00C-4252-U0AX) and double gradient from 50% to 99% mobile phase B over 15.0 min, mobile phase A = water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile, flow rate = 50 ml/min, injection volume = 950 µl and column temperature=25°C) to obtain 4-chloro-21,21-dimethyl-10λ 6 -thia1,3,9,14,15-pentaazatetracyclo[17.2.1.02,7.011,15]docose-2,4,6, 11,13-pentaene-8,10,10-trione (10.2 mg, 4%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.16 (с, 1H), 7.76 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.57 (д, J=2.1 Гц, 1H), 7.35 (д, J=2.1 Гц, 1H), 6.82 (д, J=8.0 Гц, 1H), 4.78 (дт, J=13.8, 4.0 Гц, 1H), 4.41-4.29 (м, 1H), 3.20 (т, J=9.7 Гц, 1H), 2.62-2.56 (м, 1H), 2.52 (с, 1H), 2.21-2.06 (м, 1H), 1.91 (с, 1H), 1.81-1.69 (m, 3H), 1.63 (s, 4H), 1.45 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 423.1132, найдено 424.4 (М+1)+; Время удержания: 1.9 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.16 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.1 Hz , 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.78 (dt, J=13.8, 4.0 Hz, 1H), 4.41-4.29 (m, 1H), 3.20 (t, J=9.7 Hz, 1H) , 2.62-2.56 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.81-1.69 (m, 3H), 1.63 (s, 4H), 1.45 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 423.1132, found 424.4 (M+1)+; Retention time: 1.9 min (LC method B).

Пример 119: получение 20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен8,10,10-триона (соединение 32)Example 119: Preparation of 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22 -pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (compound 32)

Стадия 1: 20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-10λ6тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 32)Step 1: 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 thia-1,3,9,14,22 -pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 32)

Раствор 4-хлор-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (20 мг, 0,04718 ммоль), трифлат скандия, 3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]-1Н-пиразол (31,16 мг, 0,1415 ммоль) и NaH (9,435 мг 60% масс, 0,2359 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 140°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили несколькими каплями воды и фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали с использованием метода ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя колонку Luna C18 (2) (75x30 мм, 5 мкм размер частиц), продаваемый Phenomenex (арт.: 00C-4252-U0-AX), двойной градиентный прогон от 1-99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил. Скорость потока=50 мл/мин, температура колонки=25°С) с получением 20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12пентаен-8,10,10-трион (соединение 32) (2,4 мг, 8%) в виде белого твердого вещества.Solution of 4-chloro-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene -8,10,10-trione (20 mg, 0.04718 mmol), scandium triflate, 3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]-1H-pyrazole (31.16 mg, 0.1415 mmol) and NaH (9.435 mg 60% wt, 0.2359 mmol) in dimethyl sulfoxide (2.0 ml) were stirred at 140°C for 16 hours. The reaction mixture was quenched with a few drops of water and filtered through a Whatman disk filter (puradysc 25 TF), and the filtrate was purified using a reverse phase HPLC-MS method using a Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 μm particle size) sold by Phenomenex (Item No.: 00C-4252-U0-AX), double gradient run from 1-99% mobile phase B for 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile. Flow rate=50 ml/min, column temperature=25°C) to obtain 20 ,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2. 1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (compound 32) (2.4 mg, 8%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.49 (с, 1H), 8.17 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.69 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.49 (с, 1H), 7.08 (д, J=2.1 Гц, 1H), 7.01 (д, J=8.2 Гц, 1H), 5.87 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.39 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 4.35 (с, 1H), 3.94 (т, J=12.9 Гц, 1H), 2.78-2.72 (м, 1H), 2.20-2.13 (м, 2Н), 2.10 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 1.99 (т, J=10.3 Гц, 3Н), 1.79-1.74 (м, 1H), 1.59 (с, 3Н), 1.55 (s, 3н), 1.47 (т, J=12.0 Гц, 2Н), 1.04-1.00 (м, 2Н), 0.77-0.73 (м, 2Н). МСИЭР m/z расч. 607.2189, найдено 608.6 (М+1)+; Время удержания: 2.18 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.49 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.35 (s , 1H), 3.94 (t, J=12.9 Hz, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.10 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.99 (t, J=10.3 Hz, 3H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (t, J=12.0 Hz, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H ), 0.77-0.73 (m, 2H). MSIE m/z calc. 607.2189, found 608.6 (M+1) + ; Retention time: 2.18 min (LC method E).

Пример 120: получение (15S)-12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 33) и (15R)-12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5,7,9,20(24),21 -гексаен-2,2,4-триона (соединение 34)Example 120: Preparation of (15S)-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11 ,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 33) and (15R) -12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24pentaazatetracyclo[ 18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 34)

- 396 044967- 396 044967

Стадия 1: (15S)-12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4трион (соединение 33) и (15R)-12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 34)Step 1: (15S)-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)2λ 6 -thia-3,9, 11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4trione (compound 33) and (15R )-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo [18.3.1.05,10.011,15]tetracose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 34)

Рацемический 12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4трион (90 мг, 0,1420 ммоль) подвергали хиральной СКЖ хроматография с использованием ChiralPak ASH (колонка 250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с 18% ацетонитрил: метанол (90:10; без модификатора))/82% подвижная фаза диоксида углерода при 10 мл/мин с получением в качестве первого энантиомера для элюирования, (15S)-12,12-диметил-8-(3- {2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси }-1 Н-пиразол-1 ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен2,2,4-трион (соединение 33) (28,6 мг, 64%);Racemic 12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)2λ 6 -thia-3,9,11,19,24- pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4trione (90 mg, 0.1420 mmol) was subjected to chiral SLC chromatography using ChiralPak ASH (250x10 mm column, 5 µm particle size) with 18% acetonitrile:methanol (90:10; no modifier)/82% carbon dioxide mobile phase at 10 ml/min to produce the first enantiomer for elution, (15S)-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19 ,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene2,2,4-trione (compound 33) (28.6 mg, 64%);

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.73 (с, 1H), 8.23 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.01 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.58 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.29 (т, J=6.2 Гц, 1H), 7.03 (д, J=7.2 Гц, 2Н), 6.63 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.13 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.32 (т, J=6.9 Гц, 2Н), 3.72 (с, 2Н), 3.10 (с, 1H), 2.11-2.05 (м, 2Н), 1.85 (с, 2Н), 1.74 (д, J=8.9 Гц, 2Н), 1.43 (д, J=65.6 Гц, 9Н), 1.01-0.85 (m, 5H), ИЭР-МС m/z рассч. 633.2345, найдено 634.2 (М+1)+; Время удерживания: 1.85 мин (способ ЖХ В), и в качестве первого энантиомера для элюирования, (15R)-12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 H-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,24пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5,7,9,20(24),21 -гексаен-2,2,4-трион (соединение 34) (29,1 мг, 65%); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.73 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.8 Hz , 1H), 4.32 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.74 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.43 (d, J=65.6 Hz, 9H), 1.01-0.85 (m, 5H), ESI-MS m/z calc. 633.2345, found 634.2 (M+1)+; Retention time: 1.85 min (LC method B), and as the first enantiomer to elute, (15R)-12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H- pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1(23),5,7,9,20(24),21 - hexaene-2,2,4-trione (compound 34) (29.1 mg, 65%);

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12.73 (с, 1H), 8.23 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.01 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.58 (дд, J=8.4, 7.2 Гц, 1H), 7.29 (д, J=6.9 Гц, 1H), 7.03 (д, J=7.2 Гц, 2Н), 6.63 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.13 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.38-4.28 (м, 2Н), 3.72 (с, 2Н), 3.10 (с, 1H), 2.08 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 1.96-1.68 (m, 4H), 1.51 (s, 5H), 1.35 (s, 4H), 0.99-0.85 (m, 5H), ИЭР-МС m/z рассч. 633.2345, найдено 634.2 (М+1)+; Время удерживания: 1,85 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 12.73 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.4 , 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.96-1.68 (m, 4H), 1.51 (s, 5H), 1.35 (s, 4H), 0.99-0.85 (m, 5H), ESI-MS m/z calc. 633.2345, found 634.2 (M+1) + ; Retention time: 1.85 min (LC method B).

Пример 121: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,20,25-пентаазатетрацикло[19.3.1.05,10.011,15]пентакоза-1(24),5,7,9,21(25),22гексаен-2,2,4-триона (соединение 37)Example 121: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,20,25 -pentaazatetracyclo[19.3.1.05,10.011,15]pentacose-1(24),5,7,9,21(25),22hexaene-2,2,4-trione (compound 37)

Стадия 1: трет-бутил 5-(3-цианопропил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 5-(3-cyanopropyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

В круглодонную колбу добавляли трет-бутил-2,2-диметил-5-(3-метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилат (650 мг, 1,938 ммоль), диметилсульфоксид (2 мл) и цианид натрия (100 мг,Add tert-butyl 2,2-dimethyl-5-(3-methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine-1-carboxylate (650 mg, 1.938 mmol), dimethyl sulfoxide (2 mL), and sodium cyanide (100 mg,

- 397 044967- 397 044967

2,041 ммоль). Реакцию нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (1-99% ацетонитрил в воде с модификатором 0,1% хлористоводородной кислоты), получая трет-бутил 5-(3-цианопропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (272 мг, 53%). МС-ИЭР m/z расч. 266,19943, обнаружено 211,2 (М+1)+; время удержания: 1,67 мин (способ ЖХ В).2.041 mmol). The reaction was heated at 80°C overnight. The reaction mixture was filtered and purified by HPLC (1-99% acetonitrile in water with 0.1% hydrochloric acid modifier) to give tert-butyl 5-(3-cyanopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (272 mg , 53%). MS-ESI m/z calc. 266.19943, detected 211.2 (M+1)+; retention time: 1.67 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил 5-(4-аминобутил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 5-(4-aminobutyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

В круглодонную колбу добавляли трет-бутил-5-(3-цианопропил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат (271 мг, 1,017 ммоль), метанол (1,50 мл), никель Ренея (100 мг 50% мас./об.) и аммиак (2,80 мл 7 М, 19,60 ммоль). Реакционную смесь продували азотом, присоединяли баллон с водородом (2,050 мг, 1,017 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Дополнительно добавляли никель Ренея (100 мг, 50% мас./об.) И аммиак (2,80 мл 7 М, 19,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали дополнительным количеством метанола и дихлорметана. Раствор фильтрата упаривали досуха, получая третбутил-5-(4-аминобутил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (270 мг, 98%) в виде прозрачного бесцветного масла. МС-ИЭР m/z расч. 270,23074, обнаружено 271,3 (М+1)+; Время удержания: 1,1 мин (способ ЖХ В).Add tert-butyl 5-(3-cyanopropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (271 mg, 1.017 mmol), methanol (1.50 mL), Raney nickel (100 mg 50% w/v) to a round bottom flask .) and ammonia (2.80 ml 7 M, 19.60 mmol). The reaction mixture was purged with nitrogen, a balloon of hydrogen (2.050 mg, 1.017 mmol) was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. Additional Raney nickel (100 mg, 50% w/v) and ammonia (2.80 mL 7 M, 19.60 mmol) were added and the reaction mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with additional methanol and dichloromethane. The filtrate solution was evaporated to dryness to obtain tert-butyl 5-(4-aminobutyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (270 mg, 98%) as a clear, colorless oil. MS-ESI m/z calc. 270.23074, detected 271.3 (M+1) + ; Retention time: 1.1 min (LC method B).

Стадия 3: трет-бутил 2,2-диметил-5-[4-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1карбоксилатStep 3: tert-butyl 2,2-dimethyl-5-[4-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1carboxylate

Во флакон был добавлен карбонат калия (415 мг, 3,003 ммоль), 6-фторпиридин-2-сульфонамид (170 мг, 0,9650 ммоль) и раствор трет-бутил-5-(4-аминобутил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат (270 мг, 0,9985 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл). Реакционную смесь помещали на предварительно нагретую до 80°С масляную баню и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (1-99% ацетонитрила в воде с 0,1% модификатором хлористоводородной кислоты) с получением трет-бутил-2,2-диметил-5-[4-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1-карбоксилат (155,2 мг, 38%). МС-ИЭР m/z расч. 426,23007, обнаружено 427,3 (М+1)+; время удержания: 1,71 мин (способ ЖХ В).Potassium carbonate (415 mg, 3.003 mmol), 6-fluoropyridine-2-sulfonamide (170 mg, 0.9650 mmol) and a solution of tert-butyl-5-(4-aminobutyl)-2,2-dimethyl- pyrrolidine-1-carboxylate (270 mg, 0.9985 mmol) in dimethyl sulfoxide (3 ml). The reaction mixture was placed in an oil bath preheated to 80°C and left to stir overnight. The reaction mixture was filtered and purified by HPLC (1-99% acetonitrile in water with 0.1% hydrochloric acid modifier) to give tert-butyl-2,2-dimethyl-5-[4-[(6-sulfamoyl-2- pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (155.2 mg, 38%). MS-ESI m/z calc. 426.23007, detected 427.3 (M+1) + ; retention time: 1.71 min (LC method B).

Стадия 4: трет-бутил 5-[4-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил] -2-пиридил]амино] бутил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 4: tert-butyl 5-[4-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

В круглодонную колбу добавляли 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (166,0 мг, 0,4418 ммоль), карбонилдиимидазол (71 мг, 0,4379 ммоль) и тетрагидрофуран (2,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 2 ч, затем добавляли раствор трет-бутил-2,2-диметил-5-[4-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1-карбоксилата (155,2 мг, 0,3638 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл), затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (165 мкл, 1,103 ммоль) и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (30-99% ацетонитрила в воде с 0,1% модификатором хлористоводородной кислоты), получая трет-бутил-5-[4-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (126 мг, 44%) выделен в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 783,27924, обнаружено 784,5 (М+1)+; время удержания: 1,9 мин (способ ЖХ G).2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylic acid (166.0 mg, 0.4418 mmol), carbonyldiimidazole ( 71 mg, 0.4379 mmol) and tetrahydrofuran (2.0 ml). The reaction mixture was heated to 45°C for 2 hours, then a solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-5-[4-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1-carboxylate was added ( 155.2 mg, 0.3638 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 mL), then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (165 μL, 1.103 mmol) and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature during the night. The reaction mixture was filtered and purified by HPLC (30-99% acetonitrile in water with 0.1% hydrochloric acid modifier) to give tert-butyl-5-[4-[[6-[[2-chloro-6-[3 -[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (126 mg, 44% ) is isolated as a white solid. MS-ESI m/z calc. 783.27924, detected 784.5 (M+1) + ; retention time: 1.9 min (LC method G).

Стадия 5: 2-хлор-N-[[6-[4-(5,5-диметuлпuрролидин-2-uл)бутиламино]-2-пиридил]сульфонuл]-6-[3[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамидStep 5: 2-chloro-N-[[6-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)butylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3[2-[1-(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxamide

- 398 044967- 398 044967

В круглодонную колбу добавляли трет-бутил 5-[4-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (126 мг, 0,1607 ммоль), дихлорметан (2 мл) и хлористоводородная кислота (400 мкл 4M в диоксане, 1.600 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая 2-хлор-N-[[6-[4-(5,5-диметилпирролидин-2-ил)бутилαмино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (105 мг, 96%). МС-ИЭР m/z расч. 683,2268, обнаружено 684,5 (М+1)+; время удержания: 0,79 мин (способ ЖХ В).Tert-butyl 5-[4-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl was added to the round bottom flask ]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (126 mg, 0.1607 mmol), dichloromethane (2 ml) and hydrochloric acid (400 μl 4M in dioxane, 1.600 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 2-chloro-N-[[6-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)butylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3 -[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (105 mg, 96%). MS-ESI m/z calc. 683.2268, detected 684.5 (M+1)+; retention time: 0.79 min (LC method B).

Стадия 6: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиa3,9,11,20,25-пентаазатетрацикло[19.3.1.05,10.011,15]пентакоза-1 (24),5,7,9,21 (25),22-гексаен-2,2,4-трион (соединение 37)Step 6: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11,20,25 -pentaazatetracyclo[19.3.1.05,10.011.15]pentacose-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaene-2,2,4-trione (compound 37)

В ампулу добавляли карбонат калия (107 мг, 0,7742 ммоль), фторид цезия (35 мг, 0,2304 ммоль) и раствор 2-хлор-N-[[6-[4-(5,5-диметилпирролидин-2- ил)бутиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (105 мг, 0,1535 ммоль) в диметил сульфоксид (1,8 мл). Реакционную смесь нагревали в запаянной пробирке в течение ночи при 150°С. Реакционную смесь гасили солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью ВЭЖХ (30-99% ацетонитрила в воде с 0,1% модификатором хлористоводородной кислоты), получая 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пирaзол-1-ил)-2λ6-тиа3,9,11,20,25-пентаазатетрацикло[19.3.1.05,10.011,15]пентакоза-1(24),5,7,9,21(25),22-гексаен-2,2,4-трион (соединение 37) (27 мг, 25%). МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,2 (М+1)+; время удержания: 1,97 мин (способ ЖХ В).Potassium carbonate (107 mg, 0.7742 mmol), cesium fluoride (35 mg, 0.2304 mmol) and a solution of 2-chloro-N-[[6-[4-(5,5-dimethylpyrrolidine-2- yl)butylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (105 mg, 0.1535 mmol) in dimethyl sulfoxide (1.8 ml). The reaction mixture was heated in a sealed tube overnight at 150°C. The reaction mixture was quenched with brine and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The crude product was purified by HPLC (30-99% acetonitrile in water with 0.1% hydrochloric acid modifier) to give 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}- 1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11,20,25-pentaazatetracyclo[19.3.1.05,10.011,15]pentacose-1(24),5,7,9,21(25), 22-hexaene-2,2,4-trione (compound 37) (27 mg, 25%). MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.2 (M+1) + ; retention time: 1.97 min (LC method B).

Пример 122: получение 8-(3-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (хлористоводородная соль) (соединение 38)Example 122: Preparation of 8-(3-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose -1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (hydrochloride salt) (compound 38)

Стадия 1: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 1: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl] sulfamoyl]-2-pyridyl] amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

- 399 044967- 399 044967

2-Хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота (200 мг, 0,5431 ммоль) и карбонилдиимидазол (88,06 мг, 0,5431 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали в течение 90 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(6сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (179,3 мг, 0,4345 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (124,0 мг, 121,8 мкл, 0,8147 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония, с последующим промыванием солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 70% этилацетата в гексане, с получением в виде белого твердого вещества трет-бутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (206 мг, 51%). МС-ИЭР m/z расч. 743,3232, обнаружено 744,7 (М+1)+; время удержания: 0,95 мин (способ ЖХ А).2-Chloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (200 mg, 0.5431 mmol) and carbonyldiimidazole (88.06 mg, 0.5431 mmol) were combined in tetrahydrofuran (2 ml) and stirred for 90 min at 50°C. Then tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(6sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (179.3 mg, 0.4345 mmol) was added, followed by 1. 8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (124.0 mg, 121.8 μL, 0.8147 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 18 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride solution , followed by rinsing with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 70% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-4-[3-[[ as a white solid. 6-[[2-chloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2 ,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (206 mg, 51%). MS-ESI m/z calc. 743.3232, detected 744.7 (M+1)+; retention time: 0.95 min (LC method A).

Стадия 2: 2-хлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-(3гидроксипиразол-1 -ил)пиридин-3 -карбоксамидStep 2: 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-(3hydroxypyrazol-1 -yl)pyridin-3 - carboxamide

К раствору трет-бутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (25 мг, 0,03359 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (19,16 мг, 12,95 мкл, 0,1680 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение 30 мин (реакционная смесь 1). Отдельно к раствору трет-бутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1ил] пиридина-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (25 мг, 0,03359 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (42,00 мкл 4 М, 0,1680 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивали в течение 30 мин (реакционная смесь 2). Отдельно раствор третбутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (25 мг, 0,03359 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (1,680 г, 1,224 мл, 16,79 ммоль), содержащего 1% трифторуксусную кислоту, перемешивали 30 мин (реакционная смесь 3). Отдельно к раствору трет-бутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6[3-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)метокси] пиразол-1 -ил] пиридина-3-карбонил] сульфамоил] -2пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (25 мг, 0,03359 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли силикагель (100 мг) и смесь нагревали при 90°С в течение 24 ч (реакционная смесь 4). Объединяли все четыре реакционные смеси и очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС с использованием колонки Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (pn: 00C-4252U0-AX) и двойной градиент от 20% до 80% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С) с получением 2-хлор-Х[[6-[3-(5,5диметилпирролидин-3 -ил) пропиламино]-2-пиридил] сульфонил] -6-(3-гидроксипиразол-1 -ил)пиридин-3 карбоксамид (42 мг, 47%).To a solution of tert-butyl-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl] sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (25 mg, 0.03359 mmol) in dichloromethane (1 ml) and trifluoroacetic acid (19.16 mg, 12.95 μl) was added , 0.1680 mmol) at 0°C and the mixture was stirred for 30 min (reaction mixture 1). Separately to a solution of tert-butyl-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carbonyl ]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (25 mg, 0.03359 mmol) in dioxane (1 ml) was added hydrochloric acid (42.00 μl 4 M, 0. 1680 mmol) at 0°C, and the mixture was stirred for 30 min (reaction mixture 2). Separately, a solution of tert-butyl-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl] -2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (25 mg, 0.03359 mmol) in 2,2,2-trifluoroethanol (1.680 g, 1.224 ml, 16.79 mmol) containing 1% trifluoroacetic acid, stirred for 30 min (reaction mixture 3). Separately to a solution of tert-butyl-4-[3-[[6-[[2-chloro-6[3-[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)methoxy]pyrazol-1 -yl]pyridine-3- carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (25 mg, 0.03359 mmol) in toluene (1 ml) was added silica gel (100 mg) and the mixture was heated at 90°C in for 24 hours (reaction mixture 4). All four reaction mixtures were combined and purified by reverse phase HPLC-MS using a Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (pn: 00C-4252U0-AX) and a double gradient from 20% to 80% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile, flow rate=50 ml/min, injection volume=950 µl and column temperature=25° C) to obtain 2-chloro-X[[6-[3-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-(3-hydroxypyrazol-1 -yl)pyridin-3 carboxamide (42 mg, 47%).

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 8.31 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.00 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.72-7.63 (м, 2Н), 7.30 (дд, J=7.2, 0.8 Гц, 1H), 6.84 (дд, J=8.6, 0.8 Гц, 1H), 5.97 (д, J=2.8 Гц, 1H), 3.50 (дд, J=l 1.8, 8.4 Гц, 21H), 3.41 (dp, J=20.3, 6.7 Гц, 2Н), 2.93 (дд, J=11.8, 9.1 Гц, 1H), 2.54 (дт, J=16.6, 8.3 Гц, 1H), 2.09 (дд, J=13.1, 7.5 Гц, 1H), 1.70-1.59 (м, 2Н), 1.59-1.48 (м, 2Н), 1.45 (с, 3Н), 1.37 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 533,1612, обнаружено 534,5 (М+1)+; время удержания: 0,45 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.31 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.30 (dd, J= 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=l 1.8, 8.4 Hz, 21H), 3.41 (dp, J=20.3, 6.7 Hz, 2H), 2.93 (dd, J=11.8, 9.1 Hz, 1H), 2.54 (dt, J=16.6, 8.3 Hz, 1H), 2.09 (dd, J=13.1, 7.5 Hz, 1H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 533.1612, detected 534.5 (M+1)+; retention time: 0.45 min (LC method A).

Стадия 3. 8-(3-гидрокси-1Н-пиразол-1-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион(гидрохлоридная соль) (соединение 38)Step 3. 8-(3-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose- 1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (hydrochloride salt) (compound 38)

К раствору 2-хлор-К-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3 -ил)пропиламино]-2-пиридил]сульфонил] -6(3-гидроксипиразол-1-ил)пиридина -3-карбоксамид (42 мг, 0,07865 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0To a solution of 2-chloro-K-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6(3-hydroxypyrazol-1-yl)pyridine -3- carboxamide (42 mg, 0.07865 mmol) in dimethyl sulfoxide (2.0

- 400 044967 мл) добавляли через молекулярные сита 3 А и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли фторид цезия (11,95 мг, 0,07865 ммоль) и карбонат калия (10,87 мг, 0,07865 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя колонку Luna C18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемую компанией Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) и двойной градиент от 30% до 80% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С) с получением 8-(3гидрокси-1 H-пиразол-1 -ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (гидрохлоридная соль) (соединение 38) (2,5 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.- 400 044967 ml) was added through 3 A molecular sieves and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Cesium fluoride (11.95 mg, 0.07865 mmol) and potassium carbonate (10.87 mg, 0.07865 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 140°C overnight. The reaction mixture was filtered through a Whatman disc filter (puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (pn: 00C- 4252-U0-AX) and a dual gradient from 30% to 80% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile, flow rate = 50 ml/min , injection volume=950 μl and column temperature=25°C) to obtain 8-(3hydroxy-1H-pyrazol-1-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18, 23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (hydrochloride salt) (compound 38) (2, 5 mg, 17%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 8.21 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.84 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.57-7.51 (м, 1H), 7.16 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.92 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.67 (д, J=8.5 Гц, 1H), 5.87 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.10-4.00 (м, 1H), 3.66-3.49 (м, 1H), 3.09-3.00 (м, 1H), 2.90-2.82 (м, 1H), 2.66 (д, J=11.1 Гц, 1H), 2.24-2.12 (м, 1H), 1.92-1.82 (м, 1H), 1.66 (с, 3Н), 1.59 (с, 3Н), 1.49-1.39 (м, 2Н), 0.95-0.83 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 497,1845, обнаружено 498,5 (М+1)+; время удержания: 1,48 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.16 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H ), 3.66-3.49 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.66 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.49-1.39 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 497.1845, detected 498.5 (M+1)+; retention time: 1.48 min (LC method E).

Пример 123: получение 21,21-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10триона (соединение 39)Example 123: Preparation of 21,21-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,23 -pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10trione (compound 39)

ОппOpp

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[4-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)бутил]пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate

трет-Бутил-2,2-диметил-4-(4-метилсульфонилоксибутил)пирролидин-1-карбоксилат (848 мг, 2,426 ммоль) и 1Н-пиразол-3-сульфонамид (361,5 мг, 2,457 ммоль), а затем карбонат калия (1,2 г, 8,683 ммоль) растворяли в N, N-диметилформамиде (9,0 мл) и перемешивали при 60°С в запечатанном 20миллилитровом флаконе в течение 20 часов (UPLC указывает на превращение в предполагаемый продукт плюс второстепенный менее полярный второй пик с той же массой, что и побочный продукт второстепенного региоизомера). Охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединяли органические слои, промывали водой (2x100 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Коричневый остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением в виде бесцветного масла, которое превращалось в белое твердое вещество под вакуумом, трет-бутил-2,2-диметил4-[4-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)бутил]пирролидин-1-карбоксилат (427 мг, 44%).tert-Butyl 2,2-dimethyl-4-(4-methylsulfonyloxybutyl)pyrrolidine-1-carboxylate (848 mg, 2.426 mmol) and 1H-pyrazole-3-sulfonamide (361.5 mg, 2.457 mmol) followed by carbonate potassium (1.2 g, 8.683 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (9.0 ml) and stirred at 60°C in a sealed 20 ml vial for 20 hours (UPLC indicates conversion to the intended product plus a minor less polar second peak with the same mass as the by-product of the minor regioisomer). Cool to room temperature, pour into water (100 ml) and extract with ethyl acetate (2x100 ml), combine organic layers, wash with water (2x100 ml), dry (sodium sulfate), filter and concentrate. The brown residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-2,2-dimethyl4-[4-(3-sulfamoylpyrazole) as a colorless oil which converted to a white solid in vacuo -1-yl)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (427 mg, 44%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОчД) δ 7.87 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.37 (с, 2Н), 6.56 (д, J=2.3 Гц, 1H), 4.15 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 3.53 (дд, J=11.2, 5.4 Гц, 1H), 2.76 (дд, J=22.3, 10.8 Гц, 1H), 2.05 (с, 1H), 1.94-1.83 (м, 1H), 1.82-1.73 (м, 2Н), 1.40-1.35 (m, 12H), 1.33 (с, 3Н), 1.30 (д, J=2.5 Гц, 1H), 1.23 (s, 4H). МС-ИЭР m/z расч. 400,21442, обнаружено 401,2 (М+1)+; Время удержания: 1,64 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSOChD) δ 7.87 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 2H), 6.56 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.15 (t, J=7.1 Hz, 2H ), 3.53 (dd, J=11.2, 5.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J=22.3, 10.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.82-1.73 ( m, 2H), 1.40-1.35 (m, 12H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 1.23 (s, 4H). MS-ESI m/z calc. 400.21442, detected 401.2 (M+1) + ; Retention time: 1.64 min (LC method E).

Стадия 2: трет-бутил 4-[4-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил]пиразол-1 -ил] бутил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[4-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] pyrazol-1-yl]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidin-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid

- 401 044967 (500 мг, 1,331 ммоль) и карбонилдиимидазол (215 мг, 1,326 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (8,0 мл) и перемешивали в течение 120 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(3сульфамоилпиразол-1-ил)бутил]пирролидин-1-карбоксилат (423 мг, 1,056 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (350 мкл, 2,340 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 90% этилацетата в гексане, с получением в виде белого твердого вещества трет-бутил-4-[4-[3-[[2-хлор-6[3-[2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] пиразол-1 ил]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (587 мг, 73%). МС-ИЭР m/z расч. 757,2636, обнаружено 758,2 (М+1)+; Время удержания: 2,37 мин (способ ЖХ Е).- 401 044967 (500 mg, 1.331 mmol) and carbonyldiimidazole (215 mg, 1.326 mmol) were combined in tetrahydrofuran (8.0 ml) and stirred for 120 min at 50°C. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(3sulfamoylpyrazol-1-yl)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (423 mg, 1.056 mmol) was then added followed by 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec -7-ene (350 μl, 2.340 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 20 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, followed by saline. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 90% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-4-[4-[ as a white solid. 3-[[2-chloro-6[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1 yl]butyl]-2,2 -dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (587 mg, 73%). MS-ESI m/z calc. 757.2636, detected 758.2 (M+1)+; Retention time: 2.37 min (LC method E).

Стадия 3. 21,21 -диметил-4-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6тиа-1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 39)Step 3. 21,21-dimethyl-4-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 thia-1,3,9,14, 23-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 39)

трет-Бутил 4-[4-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (580 мг, 0,7649 ммоль) растворяли в дихлорметане (12 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (6,0 мл 4М в диоксане, 24,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, повторно растворяли в этилацетате и затем добавляли водный 2М карбонат натрия (5 мл), получая рН ~ 10. Удаляли органический слой и дополнительно промывали водный слой этилацетатом (2x10 мл), объединяли органические слои, промывали солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Объединили этот материал и карбонат калия (550 мг, 3,980 ммоль), фторид цезия (185 мг, 1,218 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (12 мл) во флаконе, продутом азотом, закрытом крышкой, нагретым до 150°С. и перемешивали 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры, и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1М раствором лимонной кислоты, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 80% этилацетата в гексане, с получением в виде белого твердого вещества 21,21-диметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10Х6-тиа-1,3,9,14,23пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23), 12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 39) (176,9 мг, 37%).tert-Butyl 4-[4-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1 -yl]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (580 mg, 0.7649 mmol) was dissolved in dichloromethane (12 ml) and hydrochloric acid (6.0 ml 4M in dioxane, 24.00 mmol) was added to the mixture ) and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, redissolved in ethyl acetate and then aqueous 2M sodium carbonate (5 ml) was added to give a pH of ~10. The organic layer was removed and the aqueous layer was further washed with ethyl acetate (2x10 ml), the organic layers were combined, washed with brine, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. Combine this material and potassium carbonate (550 mg, 3.980 mmol), cesium fluoride (185 mg, 1.218 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (12 ml) in a nitrogen purged, capped vial heated to 150°C. and stirred for 18 hours. Cooled to room temperature, and the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 1M citric acid solution and then with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 80% ethyl acetate in hexanes to give 21,21-dimethyl-4-(3-) as a white solid. {2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10Х 6 -thia-1,3,9,14,23pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2, 4,6,11 (23), 12-pentaene-8,10,10-trione (compound 39) (176.9 mg, 37%).

1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.59 (с, 1Н), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 7.99 (д, J=2.1 Гц, 1Н), 7.77 (д, J=8.3 Гц, 1Н), 6.97-6.81 (м, 2Н), 6.12 (д, J=2.7 Гц, 1Н), 4.30 (дд, J=15.9, 9.0 Гц, 4Н), 2.73 (дт, J=22.6, 11.0 Гц, 2Н), 2.31-2.18 (м, 1Н), 2.18-2.03 (m, 3Н), 2.02-1.92 (м, 1Н), 1.89 (дд, J=11.9, 5.5 Гц, 1Н), 1.67 (с, 1Н), 1.61 (с, 3Н), 1.60-1.54 (м, 1Н), 1.52 (с, 3Н), 1.48 (д, J=12.4 Гц, 1Н), 1.16-1.03 (м, 1Н), 0.99-0.93 (м, 2Н), 0.90 (д, J=10.9 Гц, 2Н), 0.77 (с, 1Н). МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,4 (М+1)+; время удержания: 2,2 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.59 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz , 1H), 6.97-6.81 (m, 2H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=15.9, 9.0 Hz, 4H), 2.73 (dt, J=22.6, 11.0 Hz, 2H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 3H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.89 (dd, J=11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H) , 1.61 (s, 3H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.16-1.03 (m, 1H), 0.99-0.93 (m , 2H), 0.90 (d, J=10.9 Hz, 2H), 0.77 (s, 1H). MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.4 (M+1) + ; retention time: 2.2 min (LC method E).

Пример 124: получение 7,7-диметил-11-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-17λ6-тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.04,8.09,14]докоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен15,17,17-триона (соединение 41)Example 124: Preparation of 7,7-dimethyl-11-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-17λ 6 -thia-2,8,10,16,22 -pentaazatetracyclo[16.3.1.04,8.09,14]docose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene15,17,17-trione (compound 41)

- 402 044967- 402 044967

Стадия 1: 5,5-диметил-1-триметилсилилоксипирролидин-2-карбонитрилStep 1: 5,5-dimethyl-1-trimethylsilyloxypyrrolidine-2-carbonitrile

Триметилсилилформонитрил (30,93 г, 39 мл, 311,8 ммоль) добавляли к 2,2-диметил-1-оксидо-3,4дигидропиррол-1-ию (23,31 г, 206,0 ммоль) в дихлорметане (920 мл) и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении в безопасных условиях с получением желаемого продукта 5,5-диметил-1триметилсилилоксипирролидин-2-карбонитрила (44,04 г, 101%) в виде сырого янтарного масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии. МС-ИЭР m/z расч. 212,13, обнаружено 213,2 (М+1)+; время удержания: 2,325 мин (способ ЖХ I).Trimethylsilylformonitrile (30.93 g, 39 mL, 311.8 mmol) was added to 2,2-dimethyl-1-oxido-3,4dihydropyrrol-1-ium (23.31 g, 206.0 mmol) in dichloromethane (920 mL ) and the mixture was left to stir at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure under safe conditions to obtain the desired product 5,5-dimethyl-1trimethylsilyloxypyrrolidine-2-carbonitrile (44.04 g, 101%) as a crude amber oil, which was used directly in the next step. MS-ESI m/z calc. 212.13, detected 213.2 (M+1) + ; retention time: 2.325 min (LC method I).

Стадия 2: 1-гидрокси-5,5-диметилпирролидин-2-карбоксамидStep 2: 1-hydroxy-5,5-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide

5,5-Диметил-1-триметилсилилоксипирролидин-2-карбонитрил (13 г, 61,22 ммоль) медленно добавляли к серной кислоте (160,1 г, 87 мл, 1,632 моль), охлаждали на ледяной бане и оставляли перемешиваться при комнатной температуре 3 ч. Реакционную смесь разбавляли льдом (400 мл), и полученную смесь медленно нейтрализовали твердым гидроксидом натрия (125 г, 3,125 моль), разделенным на 3 порции (последние две порции растворяли в воде (75 мл)), и рН согласно проверке составлял от слабого основного до нейтрального. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении, затем сушили в вакууме с получением желаемого продукта, 1-гидрокси-5,5диметилпирролидин-2-карбоксамида (8,51 г, 88%.) в виде бледно-желтого порошка.5,5-Dimethyl-1-trimethylsilyloxypyrrolidine-2-carbonitrile (13 g, 61.22 mmol) was added slowly to sulfuric acid (160.1 g, 87 mL, 1.632 mol), cooled in an ice bath and left to stir at room temperature 3 hours. The reaction mixture was diluted with ice (400 ml) and the resulting mixture was slowly neutralized with solid sodium hydroxide (125 g, 3.125 mol) divided into 3 portions (the last two portions were dissolved in water (75 ml)), and the pH was tested to be weak basic to neutral. The mixture was extracted with ethyl acetate (3x500 ml). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure, then dried in vacuo to give the desired product, 1-hydroxy-5,5dimethylpyrrolidine-2-carboxamide (8.51 g, 88%). pale yellow powder.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) ppm 0.92 (с, 3Н), 1.07 (с, 3Н), 1.38-1.59 (m, 3Н), 1.91-2.09 (м, 1H), 3.133.22 (м, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 7.08 (br. s., 1H), 7.62 (с, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 158,198, обнаружено 159,2 (М+1)+; время удержания: 1,561 мин (способ ЖХ I). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-a 6 ) ppm 0.92 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.38-1.59 (m, 3H), 1.91-2.09 (m, 1H), 3.133.22 (m , 1H), 6.92 (br. s., 1H), 7.08 (br. s., 1H), 7.62 (s, 1H). MS-ESI m/z calc. 158.198, detected 159.2 (M+1)+; retention time: 1.561 min (LC method I).

Стадия 3: 5,5-диметилпирролидин-2-карбоксамидStep 3: 5,5-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide

1-Гидрокси-5,5-диметилпирролидин-2-карбоксамид (8,51 г, 53,79 ммоль), растворенный в метаноле (200 мл), перемешивали в течение ночи с никелем Ренея (8,7 г, 148,2 ммоль) и газообразным водородом из надутого баллона, имеющего емкость 8 л газа. Через 5 ч добавляли еще никель Ренея (8 г, 136,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. В смесь добавляли дополнительный никель Ренея (9,69 г, 165,1 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли еще никель Ренея (9,5 г, 161,9 ммоль) и смесь перемешивали 4 часа. Реакционную смесь декантировали, твердый никель промывали метанолом (3x250 мл), к объединенной фракции метанола добавляли некоторое количество целита, затем фильтровали через целит и осадок промывали метанолом. Объединенный1-Hydroxy-5,5-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide (8.51 g, 53.79 mmol), dissolved in methanol (200 ml), stirred overnight with Raney nickel (8.7 g, 148.2 mmol ) and hydrogen gas from an inflated cylinder having a capacity of 8 liters of gas. After 5 hours, more Raney nickel (8 g, 136.3 mmol) was added and the mixture was stirred overnight. Additional Raney nickel (9.69 g, 165.1 mmol) was added to the mixture and the mixture was stirred for an additional 3 days. More Raney nickel (9.5 g, 161.9 mmol) was added to the reaction mixture and the mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was decanted, the solid nickel was washed with methanol (3x250 ml), some celite was added to the combined methanol fraction, then filtered through celite and the precipitate was washed with methanol. Combined

- 403 044967 фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта, 5,5диметилпирролидин-2-карбоксамида (7,29 г, 95%) в виде твердого вещества бежевого цвета.- 403 044967 the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product, 5,5dimethylpyrrolidine-2-carboxamide (7.29 g, 95%) as a beige solid.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) ppm 1.16 (с, 3Н), 1.19 (с, 3Н), 1.45-1.72 (м, 2Н), 1.81 (br. s., 1H), 1.92-2.09 (м, 1H), 2.18-2.40 (м, 1H), 3.78 (дд, J=9.4, 6.2 Гц, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 7.45 (br. s., 1H). МС-ИЭР m/z расч.1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.16 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.45-1.72 (m, 2H), 1.81 (br. s., 1H), 1.92-2.09 (m, 1H) , 2.18-2.40 (m, 1H), 3.78 (dd, J=9.4, 6.2 Hz, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 7.45 (br. s., 1H). MS-ESI m/z calc.

142,1106, обнаружено 143,2 (М+1)+; время удержания: 0,31 мин (способ ЖХ I).142.1106, detected 143.2 (M+1) + ; retention time: 0.31 min (LC method I).

Стадия 4: трет-бутил 5-карбамоил-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 4: tert-butyl 5-carbamoyl-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Ди-трет-бутилдикарбонат (21 г, 96,22 ммоль) добавляли к 5,5-диметилпирролидин-2-карбоксамиду (7,25 г, 50,98 ммоль), растворенному в диоксане (140 мл), и к смеси добавляли воду (50 мл), затем смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли гидроксид натрия (1,84 г, 46,00 ммоль), растворенный в воде (100 мл), и смесь оставляли перемешиваться на 2 мин, затем добавляли этилацетат (200 мл) и водную фазу отбрасывали. Органическую фракцию сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло частично затвердевает при выдерживании в вакууме. Твердое вещество растирали в гептане (50 мл), фильтровали и промывали дополнительным количеством гептана (3x100 мл), затем сушили в вакууме, получая трет-бутил-5-карбамоил-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат (10,95 г, 89%) в виде белого порошка.Di-tert-butyl dicarbonate (21 g, 96.22 mmol) was added to 5,5-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide (7.25 g, 50.98 mmol) dissolved in dioxane (140 ml) and water was added to the mixture (50 ml), the mixture was then left to stir at room temperature overnight. Sodium hydroxide (1.84 g, 46.00 mmol) dissolved in water (100 ml) was added to the mixture and the mixture was left stirring for 2 minutes, then ethyl acetate (200 ml) was added and the aqueous phase was discarded. The organic fraction was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, then concentrated under reduced pressure. The resulting oil partially hardens when kept in a vacuum. The solid was triturated in heptane (50 ml), filtered and washed with more heptane (3 x 100 ml), then dried in vacuo to give tert-butyl 5-carbamoyl-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (10.95 g, 89%) in the form of a white powder.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) ppm 1.33 (br. s., 3Н), 1.48 (br. s., 12H), 1.70-2.34 (m, 4H), 4.16-4.48 (м, 1H), 5.30-5.58 (м, 1H), 5.71-7.03 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 242,163, обнаружено 143,2 (М+1)+; время удержания: 1,67 мин (способ ЖХ I).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ppm 1.33 (br. s., 3H), 1.48 (br. s., 12H), 1.70-2.34 (m, 4H), 4.16-4.48 (m, 1H), 5.30- 5.58 (m, 1H), 5.71-7.03 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 242.163, detected 143.2 (M+1) + ; retention time: 1.67 min (LC method I).

Стадия 5: трет-бутил 5-(аминометил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 5: tert-butyl 5-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

трет-Бутил-5-карбамоил-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат (5,3 г, 21,87 ммоль) добавляли к боран-тетрагидрофурану (102 мл 1 М в тетрагидрофуране, 102,0 ммоль) и после прекращения выделения водорода реакционную смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Реакционную смесь медленно гасили концентрированным хлоридом аммония (1 мл). Затем эту смесь переносили в круглодонную колбу на 1 л, содержащую деионизированную воду (110 мл). При сильном перемешивании добавляли йод (100 мг, 0,020 мл, 0,394 ммоль) и оставляли смесь перемешиваться на воздухе в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали на силикагеле, используя градиент от 10% до 100% метанола в дихлорметане. Дополнительный материал извлекали путем нанесения гидроксида аммония (2 мл) на верх колонки с последующим элюированием чистым метанолом (проведено 3 раза). Это давало трет-бутил-5-(аминометил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (1,19 г, 24%) в виде янтарного масла.tert-Butyl-5-carbamoyl-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (5.3 g, 21.87 mmol) was added to borane-tetrahydrofuran (102 ml of 1 M in tetrahydrofuran, 102.0 mmol) and then To stop the evolution of hydrogen, the reaction mixture was heated to 70°C overnight. The reaction mixture was slowly quenched with concentrated ammonium chloride (1 ml). This mixture was then transferred to a 1 L round bottom flask containing deionized water (110 mL). Iodine (100 mg, 0.020 mL, 0.394 mmol) was added with vigorous stirring and the mixture was allowed to stir in air for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified on silica gel using a gradient from 10% to 100% methanol in dichloromethane. Additional material was recovered by applying ammonium hydroxide (2 mL) to the top of the column, followed by elution with pure methanol (done 3 times). This gave tert-butyl 5-(aminomethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.19 g, 24%) as an amber oil.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) ppm 1.27 (br. s., 3H), 1.33-1.51 (m, 14H), 1.62-1.76 (м, 2Н), 1.78-2.03 (м, 2Н), 2.53 (дд, J=12.6, 8.2 Гц, 1H), 2.73-3.00 (м, 1H), 3.61-3.99 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 228,331, обнаружено 229,3 (М+1)+; время удержания: 1,33 мин (способ ЖХ I).1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ppm 1.27 (br. s., 3H), 1.33-1.51 (m, 14H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.78-2.03 (m, 2H), 2.53 (dd , J=12.6, 8.2 Hz, 1H), 2.73-3.00 (m, 1H), 3.61-3.99 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 228.331, detected 229.3 (M+1) + ; retention time: 1.33 min (LC method I).

Стадия 6: трет-бутил 2,2-диметил-5-[[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]метил]пирролидин-1карбоксилатStep 6: tert-butyl 2,2-dimethyl-5-[[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]methyl]pyrrolidine-1carboxylate

К трет-бутил-5-(аминометил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилату (140 мг, 0,6131 ммоль) и 6фторпиридин-2-сульфонамиду (108,0 мг, 0,6131 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,179 мл) добавляли карбонат калия (86,43 мг, 0,6254 ммоль), и смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч, затем позволяли остыть до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом и выливали в 1 М лимонную кислоту. Слои разделяли, затем промывали органический слой насыщенным водным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали до желтой пены, которую очищали хроматографией на силикагеле, используя мелкий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая трет-бутил 2,2-диметил-5-[[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]метил]пирролидин-1-карбоксилат (115,6 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 384,18314, обнаружено 385,4 (М+1)+; время удержания: 0,62 мин (способ ЖХ А).To tert-butyl-5-(aminomethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (140 mg, 0.6131 mmol) and 6fluoropyridine-2-sulfonamide (108.0 mg, 0.6131 mmol) in dimethyl sulfoxide (1.179 ml) potassium carbonate (86.43 mg, 0.6254 mmol) was added and the mixture was stirred at 100°C for 20 hours, then allowed to cool to room temperature. Dilute with ethyl acetate and pour into 1 M citric acid. The layers were separated, then the organic layer was washed with saturated aqueous brine, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a yellow foam, which was purified by silica gel chromatography using a fine gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl 2,2 -dimethyl-5-[[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate (115.6 mg, 49%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 384.18314, detected 385.4 (M+1)+; retention time: 0.62 min (LC method A).

- 404 044967- 404 044967

Стадия 7: трет-бутил 5-[[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]метил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 7: tert-butyl 5-[[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] - 2-pyridyl]amino]methyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Во флаконе на 20 мл 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоновая кислота (113,0 мг, 0,3007 ммоль) и карбонилдиимидазол. (53,44 мг, 0,3296 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (1,659 мл) и перемешивали в течение 120 мин при 50°С без крышки. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-5-[[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]метил]пирролидин-1-карбоксилат (115,6 мг, 0,3007 ммоль) в тетрагидрофуране (2,213 мл) с последующим добавлением 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (94,25 мг, 92,58 мкл, 0,6191 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным хлоридом аммония, а после - солевым раствором. Органические вещества отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали, используя метод ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя колонку Luna С18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемую Phenomenex (pn: 00C -4252-U0-AX) и двойной градиент от 30% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С) с получением трет-бутил 5-[[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]метил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (119,2 мг, 53%). МС-ИЭР m/z расч. 741,2323, обнаружено 742,2 (М+1)+; время удержания: 0,88 мин (способ ЖХ А).In a 20 ml vial, 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine3-carboxylic acid (113.0 mg, 0.3007 mmol) and carbonyldiimidazole . (53.44 mg, 0.3296 mmol) were combined in tetrahydrofuran (1.659 ml) and stirred for 120 min at 50 °C without lid. Then tert-butyl 2,2-dimethyl-5-[[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate (115.6 mg, 0.3007 mmol) in tetrahydrofuran (2.213 ml) was added ) followed by the addition of 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (94.25 mg, 92.58 μL, 0.6191 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 16 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride, and then with saline. Organics were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified using reverse phase HPLC-MS using a Luna C 18 (2) column (75x30mm, 5µm particle size) sold by Phenomenex (pn: 00C - 4252-U0-AX) and a dual gradient from 30% to 99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile, flow rate = 50 ml/min , injection volume=950 μl and column temperature=25°C) to obtain tert-butyl 5-[[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazole -1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]methyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (119.2 mg, 53%). MS-ESI m/z calc. 741.2323, detected 742.2 (M+1)+; retention time: 0.88 min (LC method A).

Стадия 8: 2-χλορ-Ν-[[6-[(5,5 -диметилпирролидин-2-ил)метиламино]-2 -пиридил] сульфонил] -6-[3-[2[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамидStep 8: 2-χλορ-Ν-[[6-[(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)methylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide

трет-Бутил 5-[[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]метил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (119,2 мг, 0,1606 ммоль) растворяли в дихлорметане (520,2 мкл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (840,1 мг, 567,6 мкл, 7,368 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, повторно растворяли в дихлорметане и гексане (1:1), а затем материал упаривали досуха при пониженном давлении и помещали под вакуум на ночь, чтобы получить 2-хлор-N-[[6-[(5,5-диметилпирролидин-2-ил)метиламино]-2пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (92,9 мг, 90%). МС-ИЭР m/z расч. 641,1799, обнаружено 642,2 (М+1)+; Время удержания: 0,63 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl 5-[[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl ]amino]methyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (119.2 mg, 0.1606 mmol) was dissolved in dichloromethane (520.2 μl) and trifluoroacetic acid (840.1 mg, 567.6 µl, 7.368 mmol) and stirred the resulting mixture at room temperature for 60 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, redissolved in dichloromethane and hexane (1:1), and then the material was evaporated to dryness under reduced pressure and placed under vacuum overnight to give 2-chloro-N-[[6-[(5, 5-dimethylpyrrolidin-2-yl)methylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide (92.9 mg, 90 %). MS-ESI m/z calc. 641.1799, detected 642.2 (M+1) + ; Retention time: 0.63 min (LC method A).

Стадия 9: 7,7-диметил-11 -(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)- 17λ6-тиα2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.04,8.09,14]докоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17-трион (соединение 41)Step 9: 7,7-dimethyl-11 -(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)- 17λ 6 -thiα2,8,10,16,22 -pentaazatetracyclo[16.3.1.04,8.09,14]docose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17-trione (compound 41)

К раствору 2-хлор-N-[[6-[(5,5-диметилпирролидин-2-ил)метиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (92,9 мг, 0,1447 ммоль) в диметилсульфоксиде (3,716 мл), добавляли карбонат калия (99,99 мг, 0,7235 ммоль), CsF (26,37 мг, 0,1736 ммоль) и небольшое количество молекулярных сит 3 А. Полученную смесь закрывали, нагревали до 150°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали с использованием метода ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием колонки Luna С18 (2)To a solution of 2-chloro-N-[[6-[(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)methylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy ]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (92.9 mg, 0.1447 mmol) in dimethyl sulfoxide (3.716 ml), potassium carbonate (99.99 mg, 0.7235 mmol), CsF (26.37) was added mg, 0.1736 mmol) and a small amount of 3 A molecular sieves. The resulting mixture was capped, heated to 150°C and stirred overnight. Cool to room temperature, filter and purify using reverse phase HPLC-MS using a Luna C 18 column (2)

- 405 044967 (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) и двойной градиент от 30% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С). Объединенные фракции, содержащие продукт, удаляли ацетонитрил на роторном испарителе, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1X), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до получения 7,7-диметил-11-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1-ил)- 17λ6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.04,8.09,14]докоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17-трион (соединение 41) (27,6 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 605,2032, обнаружено 606,0 (М+1)+; время удержания: 1,89 мин (способ ЖХ В).- 405 044967 (75x30 mm, particle size 5 µm), sold by Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX) and a double gradient from 30% to 99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile, flow rate=50 ml/min, injection volume=950 µl and column temperature=25°C). The combined fractions containing product were removed by rotary evaporation of acetonitrile, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (1X), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to give 7,7-dimethyl-11-(3-{2- [1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1-yl)- 17λ 6 -thia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.04,8.09,14]docose-1(22), 9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17-trione (compound 41) (27.6 mg, 31%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 605.2032, detected 606.0 (M+1)+; retention time: 1.89 min (LC method B).

Пример 125: получение 21,21-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикозα-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10триона (энантиомер 1) (соединение 44) и 21,21-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23), 12пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 45)Example 125: Preparation of 21,21-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,23 -pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricoseα-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10trione (enantiomer 1) (compound 44) and 21,21-dimethyl-4- (3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1 H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,23-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02.7 ]tricose-2,4,6,11 (23), 12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 45)

Стадия 1: 21,21 -диметил-4-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6тиа-1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 44) и 21,21-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпирαзол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 45)Step 1: 21,21 -dimethyl-4-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 thia-1,3,9,14, 23-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 44) and 21,21-dimethyl -4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,23-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02, 7]tricose-2,4,6,11(23),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 45)

Рацемический 21,21 -диметил-4-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1 -ил)10λ6-тиа-1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23), 12-пентаен-8,10,10-трион (160 мг, 0,2548 ммоль) подвергали хиральной СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS -H (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 25% ацетонитрила:метанола (90:10)/75% диоксида углерода при 70 мл/мин, с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 21,21диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,23пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 44) (65,8 мг, 82%) в виде белого твердого вещества; МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,4 (М+1)+; Время удержания: 2,2 мин (метод ЖХ Е) и в качестве второго элюируемого энантиомера 21,21 -диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,23пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 45) (70,8 мг, 89%) в виде белого твердого вещества;Racemic 21,21 -dimethyl-4-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1 -yl)10λ 6 -thia-1,3,9,14,23-pentaazatetracyclo [17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11 (23), 12-pentaene-8,10,10-trione (160 mg, 0.2548 mmol) was subjected to chiral SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250x21.2 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 25% acetonitrile:methanol (90:10)/75% carbon dioxide at 70 ml/min, producing 21,21dimethyl- as the first enantiomer eluted 4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,23pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02.7 ]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 44) (65.8 mg, 82%) as a white solid; MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.4 (M+1) + ; Retention time: 2.2 min (LC method E) and as the second enantiomer eluted 21,21-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl )-10λ 6 -thia-1,3,9,14,23pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione ( enantiomer 2) (compound 45) (70.8 mg, 89%) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 12.59 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.99 (с, 1H), 7.77 (д, J=7.2 Гц, 1H), 7.02-6.80 (м, 2Н), 6.12 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.44-4.19 (m, 4Н), 2.70 (д, J=21.3 Гц, 2Н), 2.20 (с, 1H), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 2.00 (д, J=6.6 Гц, 1H), 1.89 (дд, J=11.9, 5.6 Гц, 1H), 1.67 (д, J=5.7 Гц, 1H), 1.61 (с, 3Н), 1.611.53 (м, 2Н), 1.52 (с, 3Н), 1.48 (д, J=12.2 Гц, 1H), 1.18-1.04 (м, 1H), 1.00-0.93 (м, 2Н), 0.89 (с, 2Н), 0.77 (с, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,4 (М+1)+; Время удержания: 2,2 мин (метод ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 12.59 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.02-6.80 (m, 2H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.44-4.19 (m, 4H), 2.70 (d, J=21.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J=5.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.611.53 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.18-1.04 (m, 1H), 1.00-0.93 (m, 2H ), 0.89 (s, 2H), 0.77 (s, 1H). MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.4 (M+1) + ; Retention time: 2.2 min (LC method E).

Пример 126: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,20,25-пентаазатетрацикло[19.3.1.05,10.011,15]пентакоза-1(24),5,7,9,21(25),22гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 46) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,20,25пентаазатетрацикло[19.3.1.05,10.011,15]пентакоза-1(24),5,7,9,21(25),22-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 47)Example 126: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,20,25 -pentaazatetracyclo[19.3.1.05,10.011.15]pentacose-1(24),5,7,9,21(25),22hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 46) and 12,12 -dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,20,25pentaazatetracyclo[19.3.1.05,10.011 ,15]pentacose-1(24),5,7,9,21(25),22-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 47)

Стадия 1: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа3,9,11,20,25-пентаазатетрацикло[19.3.1.05,10.011,15]пентакоза-1(24),5,7,9,21(25),22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 46) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,20,25-пентаазатетрацикло[19.3.1.05,10.011,15]пентакоза- 406 044967Step 1: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11,20,25 -pentaazatetracyclo[19.3.1.05,10.011.15]pentacose-1(24),5,7,9,21(25),22-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 46) and 12 ,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,20,25-pentaazatetracyclo[19.3. 1.05,10.011,15]pentacose- 406 044967

1(24),5,7,9,21(25),22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 47)1(24),5,7,9,21(25),22-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 47)

12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1 -ил)-2 //'-ша3,9,11,20,25-пентаазатетрацикло[19.3.1.05,10.011,15]пентакоза-1 (24),5,7,9,21 (25),22-гексаен-2,2,4-трион (23 мг, 0,03320 ммоль) подвергали хиральной СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 18% ацетонитрила:метанола (90:10; без модификатора))/82% диоксида углерода при 10 мл/мин, что дает в качестве первого элюируемого энантиомера, 12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-τиа3,9,11,20,25-пентаазатетрацикло[19.3.1.05,10.011,15]пентакоза-1 (24),5,7,9,21 (25),22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 46) (6,9 мг, 64%); МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,3 (М+1)+; Время удержания: 1,97 мин (метод ЖХ В) и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12димеτил-8-(3-{2-[1-(τрифτормеτил)циклопропил]эτокси}-1Н-пирaзол-1-ил)-2λ6-τиa-3,9,11,20,25пентаазатетрацикло[19.3.1.05,10.011,15]пентакоза-1(24),5,7,9,21(25),22-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 47) (6,8 мг, 63%); МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,3 (М+1)+; Время удержания: 1,97 мин (метод ЖХ В).12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1 -yl)-2 //'-sha3,9,11,20,25-pentaazatetracyclo [19.3.1.05,10.011,15]pentacose-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaene-2,2,4-trione (23 mg, 0.03320 mmol) was subjected to chiral SLC - chromatography using ChiralPak AS-H (column 250x10 mm, particle size 5 μm) with a mobile phase of 18% acetonitrile:methanol (90:10; no modifier) / 82% carbon dioxide at 10 ml/min, which gives as the first eluted enantiomer, 12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -τthia3,9,11,20, 25-pentaazatetracyclo[19.3.1.05,10.011.15]pentacose-1 (24),5,7,9,21 (25),22-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 46) ( 6.9 mg, 64%); MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.3 (M+1)+; Retention time: 1.97 min (LC method B) and as the second eluted enantiomer 12,12dimethyl-8-(3-{2-[1-(τtrifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)- 2λ 6 -τia-3,9,11,20,25pentaazatetracyclo[19.3.1.05,10.011,15]pentacose-1(24),5,7,9,21(25),22-hexaene-2,2,4 -trione (enantiomer 2) (compound 47) (6.8 mg, 63%); MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.3 (M+1) + ; Retention time: 1.97 min (LC method B).

Пример 127: получение 7,7-диметил-11-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-17λ6-τиа-2,8,10,16,22-пенτаазаτеτрαцикло[16.3.1.04,8.09,14]докоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен15,17,17-триона (энантиомер 1) (соединение 50) и 7,7-диметил-11-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-17 λ6-τиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.04,8.09,14]докоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17-триона (энантиомер 2) (соединение 51) о о ,р О о ,р о qwoExample 127: Preparation of 7,7-dimethyl-11-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-17λ 6 -τia-2,8,10,16,22 -pentaazatetracyclo[16.3.1.04,8.09,14]docose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene15,17,17-trione (enantiomer 1) (compound 50) and 7,7-dimethyl- 11-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-17 λ 6 -τthia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.04,8.09, 14]docose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 2) (compound 51) o o ,p O o ,p o q w o

N ITЦ! Step1 Ν ΙΤΤΟ + Ν ΐττΟ oX'N Ν N-yxy ---► ο 2% Ν NC\f o^f'N /—7 —I—/ NH /—' —I—/ NH /—' —I—/ NHN ITC! Step1 Ν ΙΤΤΟ + Ν ΐττΟ oX'N Ν N-yxy ---► ο 2% Ν NC\fo^f'N /— 7 —I—/ NH /—' —I—/ NH /—' —I— /NH

F3C-Z I । F 3C % ।F 3 CZ I । F 3 C % ।

У' enantiomer 1 enantiomer 2Y' enantiomer 1 enantiomer 2

Стадия 1: 7,7-диметил-11-(3-{2-[1-(τрифτормеτил)циклопропил]эτокси}-1Н-пиразол-1-ил)-17λ6-τиа2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.04,8.09,14]докоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 1) (соединение 50) и 7,7-диметил-11-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-17λ6-τиа-2,8,1O,16,22-пенτаазаτеτрацикло[16.3.1.O4,8.09,14]докоза-1(22),9,11,13,18,2Oгексаен-15,17,17-трион (энантиомер 2) (соединение 51)Step 1: 7,7-dimethyl-11-(3-{2-[1-(τtrifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-17λ 6 -thia2,8,10,16,22- pentaazatetracyclo[16.3.1.04,8.09,14]docose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 1) (compound 50) and 7,7-dimethyl -11-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-17λ 6 -thia-2,8,1O,16,22-pentaazatetetracyclo[16.3.1.O4, 8.09,14]docose-1(22),9,11,13,18,2Ohexaene-15,17,17-trione (enantiomer 2) (compound 51)

Рацемический 7,7-диметил-11-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)17λ6-τиа-2,8,10,16,22-пенτаазаτеτрацикло[16.3.1.04,8.09,14]докоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17трион (26 мг, 0,04246 ммоль) поддавали хиральному разделения с помощью СКЖ хроматография с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250 х 10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 32% ацетонитрила/метанола (90:10; без модификатора)/68% диоксида углерода при 10 мл/мин (объем впрыска=70 мкл 24 мг/мл раствора в ацетонитриле/метаноле (90:10)) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 7,7-диметил-11-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)17λ6-τиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.04,8.09,14]докоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17трион (энантиомер 1) (соединение 50) (11,8 мг, 92%) в виде белого твердого вещества; МС-ИЭР m/z расч. 605,2032, обнаружено 606,3 (М+1)+; Время удерживания: 1,93 мин (метод ЖХ В) и в качестве второго элюируемого энантиомера 7,7-диметил- 11-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1ил)-17λ6-τиа-2,8,10,16,22-пенτаазаτеτрацикло[16.3.1.04,8.09,14]докоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен15,17,17-трион (энантиомер 2) (соединение 51) (12,8 мг, 100%) в виде белого твердого вещества; МСИЭР m/z расч. 605,2032, обнаружено 606,3 (М+1)+; Время удерживания: 1,93 мин (метод ЖХ В).Racemic 7,7-dimethyl-11-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)17λ 6 -thia-2,8,10,16,22-pentaazatetetracyclo [16.3.1.04,8.09,14]docose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17trione (26 mg, 0.04246 mmol) was chirally separated by SLC chromatography with using ChiralPak AS-H (250 x 10 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 32% acetonitrile/methanol (90:10; no modifier)/68% carbon dioxide at 10 ml/min (injection volume = 70 µl 24 mg/ml solution in acetonitrile/methanol (90:10)) to obtain 7,7-dimethyl-11-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol- 1-yl)17λ 6 -τthia-2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.04,8.09,14]docose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15, 17,17trione (enantiomer 1) (compound 50) (11.8 mg, 92%) as a white solid; MS-ESI m/z calc. 605.2032, detected 606.3 (M+1) + ; Retention time: 1.93 min (LC method B) and as the second eluted enantiomer 7,7-dimethyl-11-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1yl)- 17λ 6 -thia-2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3.1.04,8.09,14]docose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene15,17,17-trione ( enantiomer 2) (compound 51) (12.8 mg, 100%) as a white solid; MSIE m/z calc. 605.2032, detected 606.3 (M+1) + ; Retention time: 1.93 min (LC method B).

Пример 128: получение (14R)-8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12-димеτил2λ6-τиа-3,9,11,18,23-пенτаазаτеτрацикло[17.3.1.111,14.O5,1O]τеτракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (соединение 65)Example 128: Preparation of (14R)-8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetetracyclo [17.3.1.111,14.O5,1O]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 65)

- 407 044967- 407 044967

Стадия 1: (14R)-8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-nиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 65)Step 1: (14R)-8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-nirazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 65)

Подвергали рацемический 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион хирального разделения с помощью СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (250x21,2 мм колонка, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 38% ацетонитрила: метанола (90:10))/62% диоксида углерода при 70 мл/мин, с получением в качестве первого элюируемого энантиомера (14R)-8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-nиразол-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 65) (51,2 мг, 36%) в виде белого твердого вещества.Racemic 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111 ,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione chiral separation by SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250x21.2 mm column, particle size 5 μm) with a mobile phase of 38% acetonitrile:methanol (90:10))/62% carbon dioxide at 70 ml/min, yielding (14R)-8-[3-(3) as the first enantiomer eluted ,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-nirazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22) ,5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 65) (51.2 mg, 36%) as a white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10.10 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.06 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.55 (с, 1H), 7.50 (д, J=6.8 Гц, 1H), 7.28 (с, 1H), 6.57 (с, 1H), 5.91 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.69 (с, 1H), 4.43 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 3.92 (с, 1H), 3.34 (т, J=8.4 Гц, 1H), 3.17 (с, 1H), 3.06 (с, 1H), 2.07 (дд, J=12.1, 7.5 Гц, 1H), 1.97 (к, J=6.8 Гц, 2Н), 1.62 (д, J=4.7 Гц, 10Н), 0.67 (ddt, J=13.3, 8.5, 4.2 Гц, 2Н), 0.44 (tdd, J=8.1, 5.0, 3.7 Гц, 4Н), 0.370.29 (м, 1H), 0.20 (дк, J=6.5, 4.2, 3.6 Гц, 2Н), 0.11 (dp, J=9.7, 4.7 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 619,29407, обнаружено 620,23 (М+1)+; время удержания: 1,94 мин (способ ЖХ G).Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.10 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.91 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.43 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.34 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.07 (dd, J=12.1, 7.5 Hz, 1H), 1.97 (k, J=6.8 Hz, 2H), 1.62 (d, J=4.7 Hz, 10H), 0.67 (ddt, J=13.3, 8.5, 4.2 Hz, 2H), 0.44 (tdd, J=8.1 , 5.0, 3.7 Hz, 4H), 0.370.29 (m, 1H), 0.20 (dk, J=6.5, 4.2, 3.6 Hz, 2H), 0.11 (dp, J=9.7, 4.7 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 619.29407, detected 620.23 (M+1)+; retention time: 1.94 min (LC method G).

Пример 129: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,21-пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 67) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,21пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 68)Example 129: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,21 -pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 67) and 12,12 -dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,21pentaazatetracyclo[18.2.2.111, 14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 68)

Стадия 1: трет-бутил 4-[4-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино] бутил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 1: tert-butyl 4-[4-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ] -2-pyridyl] amino] butyl] -2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Во флаконе на 20 мл 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоновую кислоту (353,0 мг, 0,9396 ммоль) и карбонилдиимидазол (152,4 мг, 0,9396 ммоль) объеди- 408 044967 няли в тетрагидрофуране (3,834 мл) и перемешивали в течение 120 мин при 50°С без крышки. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-[(5-сульфамоил-2-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1карбоксилат (267,2 мг, 0,6264 ммоль) в тетрагидрофуране (5,114 мл) с последующим добавлением 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (187,4 мкл, 1,253 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным хлоридом аммония, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая трет-бутил 4-[4-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]2пиридил]амино]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (422,4 мг, 86%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 783,27924, обнаружено 784,2 (М+1)+; время удержания: 0,86 мин (способ ЖХ А).In a 20 ml vial, 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine3-carboxylic acid (353.0 mg, 0.9396 mmol) and carbonyldiimidazole (152.4 mg, 0.9396 mmol) were combined in tetrahydrofuran (3.834 ml) and stirred for 120 minutes at 50°C without a lid. Then tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-[(5-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1carboxylate (267.2 mg, 0.6264 mmol) in tetrahydrofuran (5.114 ml) was added ) followed by the addition of 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (187.4 µl, 1.253 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 16 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous ammonium chloride, and then with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl 4-[4-[[5-[[2-chloro- 6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]2pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (422, 4 mg, 86%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 783.27924, detected 784.2 (M+1)+; retention time: 0.86 min (LC method A).

Стадия 2: 2-хлор-N-[[6-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутиламино]-3-пиридил]сульфонил]-6-[3[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамидStep 2: 2-chloro-N-[[6-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butylamino]-3-pyridyl]sulfonyl]-6-[3[2-[1-(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxamide

трет-Бутил-4-[4-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбонил]сульфамоил]2-пиридил]амино]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (422,4 мг, 0,5386 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,843 мл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (1,904 мл, 24,71 ммоль). и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, обрабатывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом и разделяли слои. (внимание, растворимость продукта в этилацетате в этих условиях низкая, помогает добавление некоторого количества метанола, необходимого для испарения органического слоя без использования твердого осушающего агента). Органический слой концентрировали на роторном испарителе с последующей сушкой в вакууме, получая 2-хлор-N-[[6-[4-(5,5диметилпирролидин-3-ил)бутиламино]-3-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (323,6 мг, 88%) в виде грязнобелого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 683,2268, обнаружено 684,2 (М+1)+; время удержания: 0,58 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl-4-[4-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]2 -pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (422.4 mg, 0.5386 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.843 ml) and trifluoroacetic acid (1.904 ml, 24.71 mmol) was added to the mixture. . and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, treated with saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate, and the layers were separated. (Attention, the solubility of the product in ethyl acetate under these conditions is low; the addition of some methanol necessary to evaporate the organic layer without the use of a solid drying agent helps). The organic layer was concentrated on a rotary evaporator followed by drying in vacuo to give 2-chloro-N-[[6-[4-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)butylamino]-3-pyridyl]sulfonyl]-6-[3- [2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (323.6 mg, 88%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 683.2268, detected 684.2 (M+1) + ; retention time: 0.58 min (LC method A).

Стадия 3: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1Н-πиразол-1-ил)-2λ6-тиа3,9,11,19,21-пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 67) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нπиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,21 -пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 68)Step 3: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1H-πyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11,19,21- pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 67) and 12, 12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hπyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,21-pentaazatetracyclo[18.2.2.111 ,14.05,10]pentacose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 68)

К раствору 2-хлор-Х - [[6-[4-(5,5-диметилпирролидин-3 -ил)пропокси] -3 -пиридил] сульфонил] -6-[3-[2[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (323,6 мг, 0,4730 ммоль) в диметилсульфоксиде (12,94 мл) добавляли карбонат калия (392,2 мг, 2,838 ммоль), фторид цезия (86,22 мг, 0,5676 ммоль) и небольшое количество молекулярных сит 3 А. Полученную смесь закрывали и нагревали до 165°С в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным NH4C1 и солевым раствором. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до 422 мг желто-коричневого аморфного твердого вещества, которое подвергали хиральной СКЖ-хроматографии с использованием колонки ChiralPak OD3, элюируя изократическим 30% метанолом (20 мМ модификатор NH3)/70% подвижной фазы диоксида углерода в течение 2 мин с получением единственного энантиомера ожидаемого продукта (первое элюирование, пик 1), который все еще содержал некоторые примеси, и другого единственного энантиомера ожидаемого продукта (второе элюирование, пик 2), который все еще содержал некоторое количество примесей, примеси в виде белых твердых частиц.To a solution of 2-chloro-X - [[6-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propoxy]-3-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (323.6 mg, 0.4730 mmol) in dimethyl sulfoxide (12.94 ml), potassium carbonate (392.2 mg, 2.838 mmol), cesium fluoride (86 .22 mg, 0.5676 mmol) and a small amount of 3 A molecular sieves. The resulting mixture was capped and heated to 165°C for 16 hours. The mixture was then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous NH4C1 and brine. The organic phase was dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to 422 mg of a tan amorphous solid, which was subjected to chiral SLC chromatography using a ChiralPak OD3 column, eluting with isocratic 30% methanol (20 mM NH 3 modifier)/70% mobile phase carbon dioxide for 2 minutes to produce a single enantiomer of the expected product (first elution, peak 1), which still contained some impurities, and another single enantiomer of the expected product (second elution, peak 2), which still contained some impurities, impurities as white solid particles.

Первый пик элюирования 1 от хирального разделения СКЖХ (50,2 мг) был отфильтрован и очищен с использованием метода ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием колонки Luna Ci8 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (pn : 00C-4252-U0-AX) и двойной градиент от 1% доThe first elution peak of 1 from the chiral SLC separation (50.2 mg) was filtered and purified using a reverse phase HPLC-MS method using a Luna C i8 column (2) (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (pn : 00C-4252-U0-AX) and double gradient from 1% to

- 409 044967- 409 044967

99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С), что дает 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1H-пиразол-1ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,21 -пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1 (23),5,7,9,20(24),21 -гексаен2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 67) (27,7 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.99% mobile phase B for 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile, flow rate=50 ml/min, injection volume=950 µl and column temperature=25°C ), giving 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,21 -pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1 (23),5,7,9,20(24),21-hexaene2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 67) (27.7 mg, 18%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12.15 (с, 1H), 8.47 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.81 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.30 (с, 1H), 6.89 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.56 (д, J=8.9 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 2.45 (с, 1H), 2.07 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 1.99 (с, 1H), 1.72 (с, 1H), 1.54 (s, 10Н), 1.25 (д, J=9.7 Гц, 2Н), 1.05 (с, 2Н), 0.99-0.92 (м, 2Н), 0.92-0.84 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,2 (М+1)+; время удержания: 2,12 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 12.15 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.54 (s, 10H), 1.25 (d, J=9.7 Hz, 2H), 1.05 (s, 2H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.92-0.84 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.2 (M+1)+; retention time: 2.12 min (LC method B).

Второй пик элюирования 2 от хирального разделения СКЖХ (46,5 мг) фильтровали и очищали с использованием метода ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя колонку Luna C18 (2) (75x0 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемую Phenomenex (pn: OOC-4252-UO-AX) и двойной градиент от 1% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл. / мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С), что дает 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1H-пиразол-1 ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,21-nентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 68) (29,4 мг, 19%) в виде белого твердого вещества.The second elution peak 2 from the RSLC chiral separation (46.5 mg) was filtered and purified using a reverse phase HPLC-MS method using a Luna C 18 (2) column (75x0 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (pn: OOC-4252-UO-AX) and a dual gradient from 1% to 99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile, flow rate = 50 ml ./min, injection volume=950 µl and column temperature=25°C), which gives 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazole-1 yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,21-nentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene2, 2,4-trione (enantiomer 2) (compound 68) (29.4 mg, 19%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.15 (с, 1H), 8.46 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.80 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.28 (с, 1H), 6.88 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.55 (д, J=8.9 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 2.07 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 1.99 (с, 1H), 1.72 (д, J=10.9 Гц, 1H), 1.54 (д, J=1.3 Гц, 10Н), 1.29-1.14 (м, 2Н), 1.04 (с, 2Н), 0.97-0.94 (м, 2Н), 0.91-0.86 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,2 (М+1)+; время удержания: 2,11 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.15 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.72 (d, J=10.9 Hz, 1H), 1.54 (d, J=1.3 Hz, 10H), 1.29 -1.14 (m, 2H), 1.04 (s, 2H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.91-0.86 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.2 (M+1) + ; retention time: 2.11 min (LC method B).

Пример 130: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1 -ил)-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 69)Example 130: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1 -yl)-15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 69)

Стадия 1: трет-бутил 4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил]сульфамоил] -2-пиридил] амино]этокси] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 1: tert-butyl 4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]ethoxy]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси]пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновая кислота (154 мг, 0,4099 ммоль) и карбонилдиимидазол (66 мг, 0,4070 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (2,0 мл) и перемешивали в течение 90 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-[(6сульфамоил-2-пиридил)амино]этокси]пирролидин-1-карбоксилат (94 мг, 0,2268 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (85,0 мкл, 0,5684 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 36 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а после солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой с использованием колонки С18 (30-99% ацетонитрил в воде (5 мМ хлористоводородная кислота) с получением в виде белого твердого вещества трет-бутил 4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]2-пиридил]амино]этокси]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (77 мг, 44%). МС-ИЭР m/z расч. 771,24286, обнаружено 772,2 (М+1)+; Время удержания: 2,28 мин (способ ЖХ Е).2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (154 mg, 0.4099 mmol) and carbonyldiimidazole (66 mg, 0 .4070 mmol) were combined in tetrahydrofuran (2.0 ml) and stirred for 90 min at 50°C. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-[(6sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (94 mg, 0.2268 mmol) was then added followed by 1,8diazabicyclo[ 5.4.0]undec-7-ene (85.0 μl, 0.5684 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 36 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, followed by saline. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by preparative reverse phase chromatography using a C 18 column (30-99% acetonitrile in water (5 mM hydrochloric acid) to give tert-butyl as a white solid 4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]2-pyridyl]amino ]ethoxy]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (77 mg, 44%) ESI-MS m/z calculated 771.24286, found 772.2 (M+1) + ;Retention time: 2.28 min (LC method E).

- 410 044967- 410 044967

Стадия 2: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-15окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5(10),6,8,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (соединение 69)Step 2: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-15oxa-2λ 6 -thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5(10),6,8,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (compound 69)

трет-Бутил 4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этокси]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (77 мг, 0,09971 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,6 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (800 мкл 4M в диоксане, 3.200 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, повторно растворяли в этилацетате и затем добавляли водный 2 М карбонат натрия (5 мл), получая рН ~ 10. Органический слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), промывали солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Объединяли полученный материал из карбоната калия (72 мг, 0,5210 ммоль), фторида цезия (25,0 мг, 0,1646 ммоль), молекулярных сит 3 А и диметилсульфоксида (1,6 мл) во флаконе, продутом азотом, закрытом крышкой, нагретым до 150°С и перемешивали в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и затем очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой с использованием колонки C18 (30-99% ацетонитрил в воде (5 мМ хлористоводородная кислота) с получением в виде белого твердого вещества 12,12-диметил-8-(3-{2[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 69) (38,8 мг, 61%).tert-Butyl 4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]-2 -pyridyl]amino]ethoxy]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (77 mg, 0.09971 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.6 ml) and hydrochloric acid (800 μl 4M in dioxane, 3.200 mmol) was added to the mixture ), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, redissolved in ethyl acetate and then aqueous 2M sodium carbonate (5 ml) was added to give a pH of ~10. The organic layer was extracted with ethyl acetate (2x10 ml), washed with brine, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. Combine the resulting material of potassium carbonate (72 mg, 0.5210 mmol), cesium fluoride (25.0 mg, 0.1646 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (1.6 ml) in a nitrogen purged vial, capped , heated to 150°C and stirred for 20 hours. Cool to room temperature, filter and then purify by preparative reverse phase chromatography using a C 18 column (30-99% acetonitrile in water (5 mM hydrochloric acid) to obtain as white solid 12,12-dimethyl-8-(3-{2[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 69) ( 38.8 mg, 61%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12.59 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.80 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.59 (дд, J=8.5, 7.3 Гц, 1H), 7.13 (д, J=7.7 Гц, 1H), 7.10 (д, J=7.0 Гц, 1H), 6.94 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.11 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.11 (td, J=12.8, 5.9 Гц, 2Н), 3.88 (т, J=11.6 Гц, 1H), 3.61 (дд, J=8.7, 4.2 Гц, 1H), 3.32-3.20 (м, 1H), 3.06 (дд, J=10.6, 5.0 Гц, 1H), 2.92-2.77 (м, 1H), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 1.79 (т, J=10.9 Гц, 1H), 1.57 (д, J=9.8 Гц, 6Н), 1.00-0.93 (м, 2Н), 0.88 (с, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 635,21375, обнаружено 636,2 (М+1)+; Время удержания: 2,0 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 12.59 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz , 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.11 (td, J=12.8, 5.9 Hz, 2H), 3.88 (t, J=11.6 Hz , 1H), 3.61 (dd, J=8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.06 (dd, J=10.6, 5.0 Hz, 1H), 2.92-2.77 (m, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.79 (t, J=10.9 Hz, 1H), 1.57 (d, J=9.8 Hz, 6H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.88 (s, 2H ). MS-ESI m/z calc. 635.21375, detected 636.2 (M+1)+; Retention time: 2.0 min (LC method E).

Пример 131: получение 21,21,23-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-106-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен8,10,10-триона (соединение 76) и 12,21,21-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло [17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23), 12пентаен-8,10,10-триона (соединение 71)Example 131: Preparation of 21,21,23-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10 6 -thia-1,3,9,13 ,14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene8,10,10-trione (compound 76) and 12,21,21-trimethyl-4- (3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose -2,4,6,11 (23), 12pentaene-8,10,10-trione (compound 71)

Стадия 1: трет-бутил 4-[4-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -3 -метилпиразол-1 -ил] бутил] -2,2-диметилпирролидин-1 - 411 044967 карбоксилат и трет-бутил 4-[4-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-5-метилпиразол-1-ил]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат (смесь региоизомеров)Step 1: tert-butyl 4-[4-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] -3-methylpyrazol-1 -yl]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1 - 411 044967 carboxylate and tert-butyl 4-[4-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-5-methylpyrazol-1-yl]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (mixture of regioisomers)

2-хлор-N-[(5-метил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]-6-[3-[2-[1добавляли ампулу (трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (454 мг, 0,8749 ммоль), N,Nдиметилформамид (4 мл) и карбонат калия (424 мг, 3,068 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, а затем трет-бутил-2,2-диметил-4-(4метилсульфонилоксибутил)пирролидин-1-карбоксилат (410 мг, 1,173 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл), добавляли по каплям. Реакционную смесь помещали на масляную баню при 80°С на ночь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (градиент 10-99% ацетонитрила/воды с модификатором 0,1% хлористоводородной кислотой, получая третбутил-4-[4-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-3-метилпиразол-1-ил]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат и третбутил2-chloro-N-[(5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]-6-[3-[2-[1 added ampoule of (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 -carboxamide (454 mg, 0.8749 mmol), N,Ndimethylformamide (4 ml) and potassium carbonate (424 mg, 3.068 mmol). The reaction mixture was stirred for 5 min at room temperature, and then tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(4methylsulfonyloxybutyl)pyrrolidine-1-carboxylate (410 mg, 1.173 mmol) in N,N-dimethylformamide (2 ml) , added drop by drop. The reaction mixture was placed in an oil bath at 80°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and purified by HPLC (10-99% acetonitrile/water gradient modified with 0.1% hydrochloric acid to give tert-butyl-4-[4-[4-[[2-chloro-6- [3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-3-methylpyrazol-1-yl]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1- carboxylate and tert-butyl

4-[4-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3 карбонил] сульфамоил]-5-метилпиразол-1 -ил] бутил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (смесь региоизомеров) (184,3 мг, 27%). МС-ИЭР m/z расч. 771,27924, обнаружено 772,7 (М+1)+; время удержания: 1,85 мин (способ ЖХ G).4-[4-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carbonyl]sulfamoyl]-5-methylpyrazol- 1-yl]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (mixture of regioisomers) (184.3 mg, 27%). MS-ESI m/z calc. 771.27924, detected 772.7 (M+1)+; retention time: 1.85 min (LC method G).

Стадия 2: 2-хлор-N-[1-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутил]-3-метилпирαзол-4-ил]сульфонил-6[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид и 2-хлор-И-[1-[4-(5,5диметилпирролидин-3-ил)бутил]-5-метил-пиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (смесь региоизомеров)Step 2: 2-chloro-N-[1-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butyl]-3-methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6[3-[2-[1-( trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide and 2-chloro-I-[1-[4-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)butyl]-5-methyl-pyrazol-4- yl]sulfonyl-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (mixture of regioisomers)

В колбу добавляли трет-бутил-4-[4-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил]сульфамоил] -3-метилпиразол-1 -ил] бутил]-2,2-диметилпирролидин-1 карбоксилат и трет-бутил 4-[4-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 ил] пиридин-3 -карбонил]сульфамоил]-5 -метилпиразол-1 -ил] бутил] -2,2-диметилпирролидин-1 карбоксилат (смесь региоизомеров) (81 мг, 0,1049 ммоль), дихлорметан (3 мл) и трифторуксусная кислота (450 мкл, 5,841 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь упаривали. Остаток промывали 2 М карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, чтобы получить 2-хлор-Х-[1-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутил]-3-метилпиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид и 2-χλορ-Ν-[1-[4-(5,5- 412 044967 диметилпирролидин-3-ил)бутил]-5-метилпиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид(смесь региоизомеров) (70 мг,Tert-butyl-4-[4-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carbonyl was added to the flask ]sulfamoyl]-3-methylpyrazol-1-yl]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1 carboxylate and tert-butyl 4-[4-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-5-methylpyrazol-1-yl]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1 carboxylate (mixture of regioisomers) (81 mg, 0.1049 mmol), dichloromethane (3 ml) and trifluoroacetic acid (450 μl, 5.841 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. The reaction mixture was evaporated. The residue was washed with 2 M potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 2-chloro-X-[1-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butyl]-3-methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6 -[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide and 2-χλορ-Ν-[1-[4-(5,5- 412 044967 dimethylpyrrolidine-3 -yl)butyl]-5-methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (mixture of regioisomers) (70 mg,

99%). МС-ИЭР m/z расч. 671,2268, обнаружено 672,2 (М+1)+; время удержания: 1,64 мин (способ ЖХ В).99%). MS-ESI m/z calc. 671.2268, detected 672.2 (M+1)+; retention time: 1.64 min (LC method B).

Стадия 3: 21,21,23-триметил-4-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пенmаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 76) и 12,21,21 -триметил-4-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23), 12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 71)Step 3: 21,21,23-trimethyl-4-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)10λ 6 -thia-1,3,9, 13,14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 76) and 12,21,21-trimethyl -4-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111, 14.02,7]tricose-2,4,6,11 (23), 12-pentaene-8,10,10-trione (compound 71)

mixture of regioisomersmixture of regioisomers

К 2-хлор-N-[1-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутил]-3-метилпиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид и 2-χλορ-Ν-[1-[4-(5,5диметилпирролидин-3-ил)бутил]-5-метилпиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамиду (смесь региоизомеров) (70 мг, 0,1041 ммоль) добавляли карбонат калия (72 мг, 0,5210 ммоль), фторид цезия (36 мг, 0,2370 ммоль) и диметилсульфоксид (800 мкл). Реакцию нагревали при 150°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (20-80% ацетонитрила в воде с модификатором 0,1% хлористоводородной кислотой), получая в качестве первого элюируемого пика 12,21,21триметил-4-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси }-1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 71) (16,6 мг, 50%);K 2-chloro-N-[1-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butyl]-3-methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl) cyclopropyl] ethoxy] pyrazol-1 -yl] pyridin-3-carboxamide and 2-χλορ-Ν-[1-[4-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)butyl]-5-methylpyrazol-4-yl]sulfonyl- Potassium carbonate (72 mg, 0 .5210 mmol), cesium fluoride (36 mg, 0.2370 mmol) and dimethyl sulfoxide (800 µl). The reaction was heated at 150°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and purified by HPLC (20-80% acetonitrile in water modified with 0.1% hydrochloric acid), yielding 12,21,21trimethyl-4-(3-{2) as the first eluting peak -[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy }-1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4 ,6,11 (23),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 71) (16.6 mg, 50%);

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ 12.25 (с, 1H), 8.63 (с, 1H), 8.21 (дд, J=4.5, 2.8 Гц, 1H), 7.85-7.74 (м, 1H), 6.92 (дд, J=8.3, 4.4 Гц, 1H), 6.11 (дд, J=2.7, 1.5 Гц, 1H), 4.31 (к, J=6.4, 5.9 Гц, 3Н), 4.10 (дд, J=11.9, 6.8 Гц, 1H), 2.85 (т, J=10.1 Гц, 1H), 2.67 (bs, 1H), 2.39 (с, 3Н), 2.15-2.02 (m, 4Н), 1.83 (дд, J=11.8, 5.6 Гц, 1H), 1.58 (д, J=6.7 Гц, 4Н), 1.51 (д, J=5.9 Гц, 5Н), 1.19 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 1.02-0.93 (м, 2Н), 0.93-0.85 (м, 2Н), 0.13 (с, 1H), ИЭР-МС m/z рассч. 635.2502, найдено 636.4 (М+1)+; Время удерживания: 2,14 мин (способ ЖХ В), и в качестве второго элюируемого пика, 21,21,23-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентазатерацикло [17.2.1.111,14.02,7]трикоза2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 76) (4,2 мг, 13%);МС-ИЭР m/z расч. 635,2502, обнаружено 636,3 (М+1)+; Время удержания: 2,08 мин (метод ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-f,) δ 12.25 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 (dd, J=4.5, 2.8 Hz, 1H), 7.85-7.74 (m, 1H), 6.92 (dd, J=8.3, 4.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 4.31 (k, J=6.4, 5.9 Hz, 3H), 4.10 (dd, J=11.9, 6.8 Hz, 1H), 2.85 (t, J=10.1 Hz, 1H), 2.67 (bs, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 4H), 1.83 (dd, J=11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J=6.7 Hz, 4H), 1.51 (d, J=5.9 Hz, 5H), 1.19 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.02-0.93 (m, 2H), 0.93-0.85 (m, 2H), 0.13 (s, 1H), ESI-MS m/z calc. 635.2502, found 636.4 (M+1) + ; Retention time: 2.14 min (LC method B), and as the second eluting peak, 21,21,23-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H- pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentasateracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10 ,10-trione (compound 76) (4.2 mg, 13%);MS-ESI m/z calc. 635.2502, detected 636.3 (M+1) + ; Retention time: 2.08 min (LC method B).

Пример 132: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1 -ил)- 15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 74) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 75)Example 132: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1 -yl)-15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) ( compound 74) and 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-15-oxa-2λ 6 -thia-3,9 ,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2 ) (connection 75)

Стадия 1: 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-15окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.O5,1O]тетракоза-1(22),5(1O),6,8,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 74) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 75)Step 1: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-15oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.O5,1O]tetracose-1(22),5(1O),6,8,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1 ) (compound 74) and 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-15-oxa-2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione ( enantiomer 2) (compound 75)

- 413 044967- 413 044967

Подвергали рацемический 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1Hпиразол-1-ил)- 15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (36 мг 0,05607 ммоль) хиральному разделению с помощьюRacemic 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,18 was subjected to ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (36 mg 0.05607 mmol ) chiral separation using

СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с градиентом подвижной фазы от 5% до 60% метанола (20 мМ NH3) в диоксиде углерода при 50 мл/мин с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)- 15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 74) (9,76 мг, 54%) в виде грязно-белого твердого вещества; МС-ИЭР m/z расч. 635,21375, обнаружено 636,2 (М+1); Время удерживания: 2,0 мин (способ ЖХ Е) и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1ил)-15-окса-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5(10),6,8,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 75) (11,29 мг, 63%) в виде грязно-белого твердого вещества; МС-ИЭР m/z расч. 635,21375, обнаружено 636,2 (М+1)+; Время удерживания: 2,0 мин (метод ЖХ Е).SLC chromatography using ChiralPak AS-H (column 250x21.2 mm, particle size 5 μm) with a mobile phase gradient from 5% to 60% methanol (20 mM NH3) in carbon dioxide at 50 ml/min with obtaining as the first eluted enantiomer 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5(10),6,8,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) ( compound 74) (9.76 mg, 54%) as an off-white solid; MS-ESI m/z calc. 635.21375, detected 636.2 (M+1); Retention time: 2.0 min (LC method E) and as the second enantiomer eluted 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1yl)- 15-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5(10),6,8,19(23),20- hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 75) (11.29 mg, 63%) as an off-white solid; MS-ESI m/z calc. 635.21375, detected 636.2 (M+1) + ; Retention time: 2.0 min (LC method E).

Пример 133: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4триона (соединение 78)Example 133: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,23-tetraazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4trione (compound 78)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[4-(6-сульфамоил-2-пиридил)бут-3-инил]пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(6-sulfamoyl-2-pyridyl)but-3-ynyl]pyrrolidine-1-carboxylate

В круглодонную колбу последовательно добавляли 6-бромпиридин-2-сульфонамид (840 мг, 3,543 ммоль), транс-дихлорбис (трифенилфосфин) палладий (II) (125 мг, 0,1781 ммоль) и иодид меди(34 мг, 0,1785 ммоль). Затем в сосуд добавляли безводный N,N-диметилформамид (11 мл), герметично закрывали резиновой перегородкой в атмосфере азота с последующим добавлением диизопропиламина (1000 мкл, 7,135 ммоль). Затем добавляли трет-бутил-4-бут-3-инил-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (1,15 г, 4,575 ммоль) в 3 мл N,N-диметилформамида и реакционную смесь нагревали до 100°С на масля ной бане в атмосфере азота в течение 2 ч. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой (2x50 мл), затем солевым раствором (50 мл). Органические слои объединяли, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до оранжевого остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 90% этилацетата в гексанах, с получением в виде светло-желтой пены трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(6-сульфамоил-2-пиридил)бут-3-инил]пирролидин-1-карбоксилата (1,4 г, 97%).6-bromopyridine-2-sulfonamide (840 mg, 3.543 mmol), trans-dichlorobis(triphenylphosphine) palladium (II) (125 mg, 0.1781 mmol) and copper iodide (34 mg, 0.1785 mmol) were added sequentially to a round bottom flask ). Anhydrous N,N-dimethylformamide (11 mL) was then added to the vessel, sealed with a rubber septum under a nitrogen atmosphere, followed by the addition of diisopropylamine (1000 μL, 7.135 mmol). Then tert-butyl-4-but-3-ynyl-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.15 g, 4.575 mmol) in 3 ml N,N-dimethylformamide was added and the reaction mixture was heated to 100°C in oil bath under nitrogen atmosphere for 2 hours. The residue was diluted with ethyl acetate and washed with water (2x50 ml), then with saline (50 ml). The organic layers were combined, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to an orange residue, which was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 90% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-2 as a light yellow foam. 2-dimethyl-4-[4-(6-sulfamoyl-2-pyridyl)but-3-ynyl]pyrrolidine-1-carboxylate (1.4 g, 97%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.04 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.85 (дд, J=7.9, 0.8 Гц, 1H), 7.67 (дд, J=7.7, 3.5 Гц, 1H), 7.53 (с, 2Н), 3.63 (дд, J=18.0, 9.0 Гц, 1H), 2.88 (к, J=10.5 Гц, 1H), 2.58-2.52 (м, 1H), 2.24 (с, 1H), 1.94 (дд, J=20.1, 6.4 Гц, 1H), 1.64 (дд, J=14.1, 7.0 Гц, 2Н), 1.50 (дд, J=22.0, 9.7 Гц, 1H), 1.39 (дд, J=18.3, 9.6 Гц, 13Н), 1.26 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 407,18787, обнаружено 408,2 (М+1)+; время удержания: 1,77 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.7, 3.5 Hz, 1H ), 7.53 (s, 2H), 3.63 (dd, J=18.0, 9.0 Hz, 1H), 2.88 (k, J=10.5 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.24 (s, 1H) , 1.94 (dd, J=20.1, 6.4 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=14.1, 7.0 Hz, 2H), 1.50 (dd, J=22.0, 9.7 Hz, 1H), 1.39 (dd, J=18.3 , 9.6 Hz, 13H), 1.26 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 407.18787, detected 408.2 (M+1) + ; retention time: 1.77 min (LC method E).

Стадия 2: трет-бутил 2,2-диметил-4-[4-(6-сульфамоил-2-пиридил)бутил]пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(6-sulfamoyl-2-pyridyl)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate

- 414 044967- 414 044967

К трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(6-сульфамоил-2-пиридил)бут-3-инил]пирролидин-1-карбоксилату (1,1 г, 2,699 ммоль) добавляли оксид платины (61,29 мг, 0,2699 ммоль) затем метанол (11,00 мл) и смесь продували азотом, затем водородом, затем закрывали водородным баллоном и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли дополнительно оксид платины (61,29 мг, 0,2699 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали избытком метанола, а затем фильтрат концентрировали. Затем остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением в виде желтой пены трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(6-сульфамоил-2пиридил)бутил]пирролидин-1-карбоксилата (1,10 г, 99%), который был загрязнен небольшим количеством промежуточного олефина и использовался непосредственно на следующей стадии. МС-ИЭР m/z расч. 411,21918, обнаружено 412,2 (М+1)+; Время удержания: 1,85 мин (способ ЖХ Е).Platinum oxide (61 .29 mg, 0.2699 mmol) then methanol (11.00 ml) and the mixture was purged with nitrogen, then hydrogen, then capped with a hydrogen balloon and stirred for 4 hours. Additional platinum oxide (61.29 mg, 0.2699 mmol) was added ) and stirred for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite and washed with excess methanol, and then the filtrate was concentrated. The residue was then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[4-(6-sulfamoyl-2pyridyl)butyl]pyrrolidine- 1-carboxylate (1.10 g, 99%), which was contaminated with a small amount of intermediate olefin and was used directly in the next step. MS-ESI m/z calc. 411.21918, detected 412.2 (M+1)+; Retention time: 1.85 min (LC method E).

Стадия 3: трет-бутил 4-[4-[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 3: tert-butyl 4-[4-[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] -2-pyridyl]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновую кислоту (685 мг, 1,823 ммоль) и карбонилдиимидазол (296 мг, 1,825 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (11 мл) и перемешивали в течение 90 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(6сульфамоил-2-пиридил)бутил]пирролидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,215 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (455 мкл, 3,043 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а после солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 75% этилацетата в гексанах с получением в виде грязно-белого твердого вещества, трет-бутил 4-[4-[6-[[2хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата(165 мг, 35%). МС-ИЭР m/z расч. 768,2684, обнаружено 769,2 (М+1)+; время удержания: 2,13 мин (способ ЖХ G).2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (685 mg, 1.823 mmol) and carbonyldiimidazole (296 mg, 1.825 mmol) combined in tetrahydrofuran (11 ml) and stirred for 90 min at 50°C. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(6sulfamoyl-2-pyridyl)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (500 mg, 1.215 mmol) was then added followed by 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec -7-ene (455 μl, 3.043 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 18 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, followed by saline. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 75% ethyl acetate in hexanes to give, as an off-white solid, tert-butyl 4-[4- [6-[[2chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine -1-carboxylate (165 mg, 35%). MS-ESI m/z calc. 768.2684, detected 769.2 (M+1) + ; retention time: 2.13 min (LC method G).

Стадия 4: 12,12-диметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси }-1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 78)Step 4: 12,12-dimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy }-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia3,9,11,23-tetraazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 78)

трет-Бутил 4-[4-[6-[[2-хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил]пиридин-3 карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (125 мг, 0,1625 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,5 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1,5 мл 4 М в диоксане, 6,000 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и объединяли с карбонатом калия (135 мг, 0,9768 ммоль), фторидом цезия (40 мг, 0,2633 ммоль), молекулярными ситами 3 А и диметилсульфоксидом (2,5 мл) во флаконе, продутом азотом, флакон закрывали, нагревали до 150°С и перемешивали в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры, и смесь фильтровали, а затем очищали обращенно-фазовой препаративной хроматографией с использованием колонки Ci8 (30-99% ацетонитрила в воде (5 мМ хлористоводородной кислоты) с получением в виде белого твердого вещества 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,23тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 78)tert-Butyl 4-[4-[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 -yl]pyridin-3 carbonyl]sulfamoyl]-2 -pyridyl]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (125 mg, 0.1625 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.5 ml) and hydrochloric acid (1.5 ml 4 M in dioxane, 6.000 mmol) and stirred at room temperature for 30 min. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and combined with potassium carbonate (135 mg, 0.9768 mmol), cesium fluoride (40 mg, 0.2633 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (2.5 ml) in a vial purged with nitrogen , the vial was sealed, heated to 150°C and stirred for 20 hours. Cooled to room temperature and the mixture was filtered and then purified by reverse phase preparative chromatography using a C i8 column (30-99% acetonitrile in water (5 mM hydrochloride acid) to obtain 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3 as a white solid. 9,11,23tetraazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 78)

- 415 044967 (37,67 мг, 37%). МС-ИЭР m/z расч. 632,23926, обнаружено 633,2 (М+1)+; время удержания: 1,92 мин (способ ЖХ G).- 415 044967 (37.67 mg, 37%). MS-ESI m/z calc. 632.23926, detected 633.2 (M+1)+; retention time: 1.92 min (LC method G).

Пример 134: получение 21,21,23-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 80) и 21,21,23-триметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10Х6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 81)Example 134: Preparation of 21,21,23-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13 ,14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 80) and 21,21,23- trimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10Х 6 -thia-1,3,9,13,14pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02 ,7]tricose-2,4,6,11 (23),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 81)

Стадия 1: 21,21,23-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1H-пиразол-1-ил)10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23), 12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 80) и 21,21,23-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 81)Step 1: 21,21,23-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)10λ 6 -thia-1,3,9,13 ,14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11 (23), 12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 80) and 21,21, 23-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111 ,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 81)

21,21,23-триметил-4-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1Н-пиразол-1-ил)-10Х6-тиа1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (12 мг, 0,01888 ммоль) поддавали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием21,21,23-trimethyl-4-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1H-pyrazol-1-yl)-10Х 6 -thia1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo [17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (12 mg, 0.01888 mmol) was chirally resolved by SLC chromatography using

ChiralPak AS-H (колонка 250x21 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 20-25% метанола (20 мМ NH3) в диоксиде углерода при 50 мл/мин (объем впрыска=950 мкл 4 мг/мл раствор в 50% метаноле в диметилсульфоксиде) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 21,21,23-триметил-4-(3{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 80) (3,3 мг, 55%); МС-ИЭР m/z расч. 635,2502, обнаружено 636,3 (М+1)+; Время удерживания: 2,95 мин (способ ЖХ D) и в качестве второго элюируемого энантиомера 21,21,23-триметил-4-(3-{2[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-10Х6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 81) (3,8 мг, 63%); МС-ИЭР m/z расч. 635,2502, обнаружено 636,3 (М+1)+; Время удерживания: 2,95 мин (способ ЖХ D).ChiralPak AS-H (250x21 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 20-25% methanol (20 mM NH3) in carbon dioxide at 50 ml/min (injection volume = 950 µl 4 mg/ml solution in 50% methanol in dimethyl sulfoxide) to obtain 21,21,23-trimethyl-4-(3{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia as the first eluted enantiomer -1,3,9,13,14pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11 (23),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 80 ) (3.3 mg, 55%); MS-ESI m/z calc. 635.2502, detected 636.3 (M+1) + ; Retention time: 2.95 min (LC method D) and as the second enantiomer eluted 21,21,23-trimethyl-4-(3-{2[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazole-1 -yl)-10Х 6 -thia-1,3,9,13,14pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11 (23),12-pentaene-8,10,10- trione (enantiomer 2) (compound 81) (3.8 mg, 63%); MS-ESI m/z calc. 635.2502, detected 636.3 (M+1) + ; Retention time: 2.95 min (LC method D).

Пример 135: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4триона (энантиомер 1) (соединение 86) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,1O]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 87)Example 135: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,23-tetraazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 86) and 12,12-dimethyl-8- (3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,23-tetraazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,1O]tetracose- 1(23),5,7,9,19,21hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 87)

Стадия 1: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 86) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4трион (энантиомер 2) (соединение 87)Step 1: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11,23-tetraazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 86) and 12,12-dimethyl-8 -(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,23-tetraazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose- 1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 2) (compound 87)

Подвергали рацемический 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1Нпиразол-1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21гексаен-2,2,4-трион (34,9 мг, 0,05516 ммоль) хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием Chiral Pak AS-H (250x10 мм колонка, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 25% ацетонитрила:метанола (90:10; без модификатора), 75% диоксида углерода при 10 мл/мин (объем впры- 416 044967 ска=70 мкл ~ 24 мг/мл в смеси ацетонитрил: метанол (90:10)) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6тиа-3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 86) (13,11 мг, 74%) в виде белого твердого вещества;Racemic 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-2X6-thia-3,9,11,23-tetraazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21hexaene-2,2,4-trione (34.9 mg, 0.05516 mmol) to chiral resolution by SLC chromatography using Chiral Pak AS-H (250x10 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 25% acetonitrile:methanol (90:10; no modifier), 75% carbon dioxide at 10 ml/min (injection volume - 416 044967 ska=70 µl ~ 24 mg/ml in a mixture of acetonitrile: methanol (90:10)) to obtain 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 as the first eluted enantiomer N-pyrazol-1-yl)-2λ 6 thia-3,9,11,23-tetraazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5,7,9,19,21-hexaene- 2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 86) (13.11 mg, 74%) as a white solid;

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12.74 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.7 Гц, 1H), 8.08 (т, J=7.7 Гц, 1H), 8.01 (д, J=7.6 Гц, 1H), 7.78 (д, J=7.6 Гц, 1H), 7.64 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.92 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.32 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 2.87 (с, 2Н), 2.84-2.77 (м, 1H), 2.67 (т, J=12.6 Гц, 1H), 2.16 (дд, J=11.5, 5.3 Гц, 1H), 2.08 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 1.98-1.85 (м, 2Н), 1.61 (с, 1H), 1.53 (т, J=24.3 Гц, 8Н), 1.45 (с, 1H), 1.03 (дд, J=12.9, 7.3 Гц, 1H), 0.96 (т, J=5.7 Гц, 2Н), 0.92 (д, J=8.6 Гц, 1H), 0.89 (с, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 632.23926, найдено 633.2 (М+1)+; Время удержания: 1.88 мин (способ ЖХ G), и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11,23тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соедиение 87) (12.96 мг, 74%) в виде белого твердого вещества; МС-ИЭР m/z расч. 632.23926, найдено 633.2 (М+1)+; Время удержания: 1.92 мин (способ ЖХ G). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 12.74 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.08 (t, J=7.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.67 (t, J=12.6 Hz, 1H), 2.16 (dd, J=11.5 , 5.3 Hz, 1H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.53 (t, J=24.3 Hz, 8H), 1.45 (s , 1H), 1.03 (dd, J=12.9, 7.3 Hz, 1H), 0.96 (t, J=5.7 Hz, 2H), 0.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 0.89 (s, 2H), MS -IER m/z calc. 632.23926, found 633.2 (M+1)+; Retention time: 1.88 min (LC method G), and the second enantiomer eluted was 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)- 2Х 6 -thia-3,9,11,23tetraazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5,7,9,19,21 -hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2 ) (compound 87) (12.96 mg, 74%) as a white solid; MS-ESI m/z calc. 632.23926, found 633.2 (M+1) + ; Retention time: 1.92 min (LC method G).

Пример 136: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-18-окса-2Х6-тиа-3,9,11,20-тетраазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21),5(10),6,8,19,22гексаен-2,2,4-триона (соединение 90)Example 136: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-18-oxa-2X 6 -thia-3,9,11 ,20-tetraazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1(21),5(10),6,8,19,22hexaene-2,2,4-trione (compound 90)

1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-[(5-сульфамоил-2-пиридил)окси]пропил]пирролидин-1Стадия карбоксилат1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(5-sulfamoyl-2-pyridyl)oxy]propyl]pyrrolidine-1 Step carboxylate

К трет-бутил-4-(3-гидроксипропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилату (400 мг, 1,554 ммоль) при перемешивании в атмосфере азота в N,N-диметилформамиде (4,0 мл) порциями добавляли NaH (125 мг, 3,125 ммоль) (внимание: выделение газа) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли 6-хлорпиридин-3-сульфонамид (296 мг, 1,537 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 140 мин, затем добавляли NaH (62 мг, 1,550 ммоль) (внимание: выделение газа) и полученную смесь нагревали до 100°С после установки обратного холодильника в течение 20 ч. Добавляли еще 6-хлорпиридин-3-сульфонамида (145 мг, 0,750 ммоль, NaH (62 мг, 1,55 ммоль) и нагревали до 105°С в течение 20 ч. Затем смесь выливали в 1 н. лимонную кислоту и экстрагировали этилацетатом (2Х). Объединенные органические фракции сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до желтого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 65% этилацетата в гексанах, чтобы получить трет-бутил-2,2диметил-4-[3-[(5-сульфамоил-2-пиридил)окси]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (50,36 мг, 8%). МСИЭР m/z расч. 413,19846, обнаружено 414,2 (М+1)+; Время удержания: 1,81 мин (способ ЖХ Е).To tert-butyl-4-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (400 mg, 1.554 mmol), NaH ( 125 mg, 3.125 mmol) (caution: evolution of gas) and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. 6-chloropyridine-3-sulfonamide (296 mg, 1.537 mmol) was then added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 140 min, then NaH (62 mg, 1.550 mmol) was added (caution: gas evolution) and the resulting mixture was heated to 100 °C after refluxing for 20 hours. Add more 6-chloropyridine-3-sulfonamide (145 mg, 0.750 mmol, NaH (62 mg, 1.55 mmol) and heat to 105 °C for 20 hours. Then the mixture poured into 1N citric acid and extracted with ethyl acetate (2X).The combined organic fractions were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a yellow oil, which was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 65% ethyl acetate in hexanes to obtain tert-butyl-2,2dimethyl-4-[3-[(5-sulfamoyl-2-pyridyl)oxy]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (50.36 mg, 8%). ISEER m/z calc 413 ,19846, detected 414.2 (M+1) + ; Retention time: 1.81 min (LC method E).

Стадия 2: трет-бутил 4-[3-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил] -2-пиридил]окси] пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[3-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]oxy]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота (69 мг, 0,1836 ммоль) и карбонилдиимидазол (30 мг, 0,1850 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (1,108 мл) и перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил- 417 0449672-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (69 mg, 0.1836 mmol) and carbonyldiimidazole (30 mg, 0 .1850 mmol) were combined in tetrahydrofuran (1.108 ml) and stirred for 90 min at room temperature. Then tert-butyl-417 044967

2,2-диметил-4-[3-[(5-сульфамоил-2-пиридил)окси]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (50,36 мг, 0,1218 ммоль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (50 мкл, 0,3343 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 75% этилацетата в гексане, с получением в виде грязно-белого твердого вещества третбутил-4-[3-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]окси]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (71 мг, 76%). МС-ИЭР m/z расч. 770,2476, обнаружено 771,2 (М+1)+; Время удержания: 2,11 мин (способ ЖХ Е).2,2-dimethyl-4-[3-[(5-sulfamoyl-2-pyridyl)oxy]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (50.36 mg, 0.1218 mmol) followed by 1,8-diazabicyclo[ 5.4.0]undec-7-ene (50 μl, 0.3343 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 18 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, followed by saline. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 75% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl-4-[3-[[ as an off-white solid. 5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]oxy]propyl]-2, 2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (71 mg, 76%). MS-ESI m/z calc. 770.2476, detected 771.2 (M+1)+; Retention time: 2.11 min (LC method E).

Стадия 3: 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-18окса-2λ6-тиа-3,9,11,20-тетраазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1(21),5(10),6,8,19,22-гексаен2,2,4-трион (соединение 90)Step 3: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-18oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,20-tetraazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1(21),5(10),6,8,19,22-hexaene2,2,4-trione (compound 90)

трет-Бутил 4-[3-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]окси]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (71 мг, 0,09206 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (4М в диоксане) (800 мкл 4 М, 3.200 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, повторно растворяли в этилацетате и затем добавляли водный 2 М карбонат натрия (5 мл), получая рН ~ 10. Органический слой экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), промывали солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Объединяли полученный материал и карбонат калия (69 мг, 0,4993 ммоль), фторид цезия (23 мг, 0,1514 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (1,5 мл) во флаконе, продували азотом, закрывали крышкой, нагревали до 155°С и перемешивали в течение 24 ч. Охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и затем очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой с использованием колонки С18 (30-99% ацетонитрила в воде (5 мМ хлористоводородная кислота) с получением в виде грязно-белого твердого вещества 12,12-диметил-8-(3{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-18-окса-2Х6-тиа-3,9,11,20тетраазатетрацикло[17.2.2,111,14,05,10]тетракоза-1(21),5(10),6,8,19,22-гексаен-2,2,4-трион (соединение 90) (3,95 мг, 7%). МС-ИЭР m/z расч. 634,2185, обнаружено 635,2 (М+1)+; Время удержания: 2,27 мин (способ ЖХ Е).tert-Butyl 4-[3-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]-2 -pyridyl]oxy]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (71 mg, 0.09206 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.5 ml) and hydrochloric acid (4 M in dioxane) (800 μl 4 M, 3,200 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, redissolved in ethyl acetate and then aqueous 2M sodium carbonate (5 ml) was added to give a pH of ~10. The organic layer was extracted with ethyl acetate (2x10 ml), washed with brine, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. Combine the resulting material and potassium carbonate (69 mg, 0.4993 mmol), cesium fluoride (23 mg, 0.1514 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (1.5 ml) in a vial, purged with nitrogen, capped, heated to 155°C and stirred for 24 hours. Cool to room temperature, filter and then purify by preparative reverse phase chromatography using a C 18 column (30-99% acetonitrile in water (5 mM hydrochloric acid) to obtain dirty white solid 12,12-dimethyl-8-(3{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-18-oxa-2X 6 -thia-3,9, 11,20tetraazatetracyclo[17.2.2,111,14,05,10]tetracose-1(21),5(10),6,8,19,22-hexaene-2,2,4-trione (compound 90) (3, 95 mg, 7%). ESI-MS m/z calculated 634.2185, found 635.2 (M+1) + ; Retention time: 2.27 min (LC method E).

Пример 137: получение 12,21,21-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нπиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-πентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 91) и 12,21,21-триметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10Х6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 92)Example 137: Preparation of 12,21,21-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hπyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13 ,14-πpentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 91) and 12,21,21- trimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10Х 6 -thia-1,3,9,13,14pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02 ,7]tricose-2,4,6,11 (23),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 92)

Стадия 1: 12,21,21-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23), 12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 91) и 12,21,21-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпирαзол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 92)Step 1: 12,21,21-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)10λ 6 -thia-1,3,9,13 ,14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11 (23), 12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 91) and 12,21, 21-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111 ,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 92)

Рацемический 12,21,21 -триметил-4-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10трион (35 мг, 0,05506 ммоль) подвергали хиральному разделению СКЖ-хроматографией с использованием колонки Chiral Pak AS-H (250x10 мм), размер частиц 5 мкм) с 20-30% метанолом (20 мМ NH3) в подвижной фазе диоксида углерода, давая в качестве первого элюируемого энантиомера, 12,21,21-триметил4-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-10Х6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 91) (12,1 мг, 69%); МС-ИЭР m/z расч. 635,2502, обнаружено 636,3 (М+1)+; Время удержания: 3,04 мин (способ ЖХ G) и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,21,21-триметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10Х6-тиа-1,3,9,13,14- 418 044967 пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23), 12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 92) (8,9 мг, 51%); МС-ИЭР m/z расч. 635,2502, обнаружено 636,3 (М+1)+; Время удержания:Racemic 12,21,21 -trimethyl-4-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13, 14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10trione (35 mg, 0.05506 mmol) was subjected to chiral separation by SLC chromatography with using a Chiral Pak AS-H column (250x10 mm, 5 µm particle size) with 20-30% methanol (20 mM NH3) in a carbon dioxide mobile phase, giving as the first enantiomer eluted, 12,21,21-trimethyl4-( 3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-10Х 6 -thia-1,3,9,13,14pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose -2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 91) (12.1 mg, 69%); MS-ESI m/z calc. 635.2502, detected 636.3 (M+1) + ; Retention time: 3.04 min (LC method G) and as the second enantiomer eluted 12,21,21-trimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazole-1 -yl)-10Х 6 -thia-1,3,9,13,14- 418 044967 pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11 (23), 12-pentaene-8, 10,10-trione (enantiomer 2) (compound 92) (8.9 mg, 51%); MS-ESI m/z calc. 635.2502, detected 636.3 (M+1)+; Hold Time:

3,03 мин (метод ЖХ G).3.03 min (LC method G).

Пример 138: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (соединение 93)Example 138: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,20 -pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (compound 93)

1: трет-бутил1: tert-butyl

2,2-диметил-4-[3-[(4-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил] пирролидин-1 Стадия карбоксилат2,2-dimethyl-4-[3-[(4-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1 Carboxylate step

Раствор 2-хлорпиридин-4-сульфонамида (300 мг, 1,557 ммоль), трет-бутил-4-(3-аминопропил)-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (399,2 мг, 1,557 ммоль), трет-бутоксида натрия (224,4 мг, 2,335 ммоль) и хлор(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия (II) (202,8 мг, 0,3114 ммоль) в диоксане (5,000 мл) дегазировали продувкой азотом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола в дихлорметане, с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(4-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (175 мг, 27%, смесь 1:1 с трет-бутил-4-[3-[бис(4-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилатом) в виде светло-коричневого липкого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. МС-ИЭР m/z расч. 412,21442, обнаружено 413,6 (М+1)+; время удержания: 0,5 мин (способ ЖХ А).A solution of 2-chloropyridine-4-sulfonamide (300 mg, 1.557 mmol), tert-butyl 4-(3-aminopropyl)-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (399.2 mg, 1.557 mmol), sodium tert-butoxide ( 224.4 mg, 2.335 mmol) and chloro(2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-tri-isopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2-aminoethyl)phenyl]palladium (II) (202.8 mg, 0.3114 mmol) in dioxane (5.000 ml) was degassed with a nitrogen purge and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting brown residue was purified by silica gel column chromatography using a gradient of 100% dichloromethane to 20% methanol in dichloromethane to give tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-[(4-sulfamoyl-2-pyridyl) amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (175 mg, 27%, 1:1 mixture with tert-butyl-4-[3-[bis(4-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine- 1-carboxylate) as a light brown sticky solid, which was used directly in the next step. MS-ESI m/z calc. 412.21442, detected 413.6 (M+1) + ; retention time: 0.5 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 4-[3-[[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил]сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[3-[[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновую кислоту (154,8 мг, 0,4120 ммоль) и карбонилдиимидазол (66,81 мг, 0,4120 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (2,0 мл) и перемешивали в течение 90 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3[(4-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (85 мг, 0,2060 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (47,04 мг, 46,21 мкл, 0,3090 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония, с последующим промыванием солевым раствором. Органические фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный коричневый остаток очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя двойной градиент от 20% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С) с2-Chloro-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (154.8 mg, 0.4120 mmol) and carbonyldiimidazole (66, 81 mg, 0.4120 mmol) were combined in tetrahydrofuran (2.0 ml) and stirred for 90 min at 50°C. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3[(4-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (85 mg, 0.2060 mmol) was then added followed by 1,8diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene (47.04 mg, 46.21 µl, 0.3090 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 18 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride solution, followed by rinsing with saline solution. The organic phases were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting brown residue was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient from 20% to 99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile, speed flow=50 ml/min, injection volume=950 µl and column temperature=25°C) with

- 419 044967 получением трет-бутил-4-[3-[[4-[[2-хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилата (45,6 мг, 29%) в виде грязно-белого твердого вещества.- 419 044967 by obtaining tert-butyl-4-[3-[[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 yl]pyridin-3 - carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (45.6 mg, 29%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.33-8.28 (м, 1H), 8.28-8.12 (м, 2Н), 7.70 (дд, J=8.2, 4.3 Гц, 1H), 7.28 (д, J=6.1 Гц, 1H), 7.21 (д, J=16.4 Гц, 1H), 5.95 (т, J=2.7 Гц, 1H), 4.39 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 3.77-3.68 (м, 1H), 3.68-3.52 (м, 1H), 3.38 (с, 2Н), 2.85 (т, J=11.7 Гц, 1H), 2.23-2.11 (м, 1H), 2.09 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 1.941.79 (м, 1H), 1.75-1.56 (м, 2Н), 1.43 (s, 12Н), 1.35 (с, 2Н), 1.26 (с, 3Н), 1.07-0.97 (м, 2Н), 0.73 (с, 2Н). МСИЭР m/z расч. 769.2636, найдено 770.4 (М+1)+; Время удержания: 0.77 мин (способ ЖХ А). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.33-8.28 (m, 1H), 8.28-8.12 (m, 2H), 7.70 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.95 (t, J=2.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 1H) , 3.68-3.52 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.85 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.09 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.941.79 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 2H), 1.43 (s, 12H), 1.35 (s, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.73 ( s, 2H). MSIE m/z calc. 769.2636, found 770.4 (M+1)+; Retention time: 0.77 min (LC method A).

Стадия 3: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 93)Step 3: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11,18,20 -pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 93)

Раствор трет-бутил-4-[3-[[4-[[2-хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилата (50 мг, 0,06491 ммоль) в дихлорметане (416,7 мкл) и трифторуксусную кислоту (74,01 мг, 49,67 мкл, 0,6491 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители удаляли и остаток растворяли в этилацетате. Промывали 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, органический слой собирали, удаляли растворитель, затем сушили в вакууме. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (2,500 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (29,58 мг, 0,1947 ммоль) и карбонат калия (26,91 мг, 0,1947 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием двойного градиента от 20% до 80% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацето нитрил) с получением 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 93) (12,3 мг, 30%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.A solution of tert-butyl-4-[3-[[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (50 mg, 0.06491 mmol) in dichloromethane (416.7 μl) and trifluoroacetic acid (74.01 mg, 49.67 μl , 0.6491 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. The solvents were removed and the residue was dissolved in ethyl acetate. Washed with 2 ml saturated sodium bicarbonate solution, the organic layer was collected, the solvent was removed, then dried in vacuo. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (2,500 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (29.58 mg, 0.1947 mmol) and potassium carbonate (26.91 mg, 0.1947 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 130°C overnight. The reaction mixture was filtered through a Whatman disk filter (puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient from 20% to 80% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (0 .05% hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile) to obtain 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)- 2λ 6 -thia3,9,11,18,20-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4 -trione (compound 93) (12.3 mg, 30%) as a light yellow solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.39-8.22 (м, 1H), 8.16 (с, 1H), 7.94 (с, 2Н), 7.61 (с, 1H), 7.20 (с, 1H), 6.98 (с, 1H), 5.91 (с, 1H), 4.37 (с, 2Н), 3.47 (д, J=13.7 Гц, 2Н), 3.01 (д, J=43.7 Гц, 2Н), 2.20 (с, 1H), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 1.86 (с, 2Н), 1.71 (с, 2Н), 1.65 (с, 3Н), 1.61 (с, 3Н), 1.30 (д, J=39.7 Гц, 2Н), 1.05-0.98 (м, 2Н), 0.74 (с, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 633.2345, найдено 634.4 (М+1)+; Время удержания: 1.75 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.39-8.22 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 ( s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.47 (d, J=13.7 Hz, 2H), 3.01 (d, J=43.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.30 (d, J=39.7 Hz, 2H ), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.74 (s, 2H). MS-ESI m/z calc. 633.2345, found 634.4 (M+1) + ; Retention time: 1.75 min (LC method B).

Пример 139: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-19-окса-2λ6-тиа-3,9,11,21-тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21гексаен-2,2,4-триона (соединение 94)Example 139: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-19-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,21-tetraazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21hexaene-2,2,4-trione (compound 94)

1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[4-[(5-сульфамоил-2-пиридил)окси]бутил]пирролидин-1Стадия карбоксилат1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-[(5-sulfamoyl-2-pyridyl)oxy]butyl]pyrrolidine-1 Step carboxylate

К трет-бутил-4-(4-гидроксибутил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилату (800 мг, 2,948 ммоль)To tert-butyl 4-(4-hydroxybutyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (800 mg, 2.948 mmol)

- 420 044967 при перемешивании в атмосфере азота в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл) порциями добавляли NaH (240 мг, 6,001 ммоль) (внимание: выделение газа) во флаконе объемом 20 мл, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли 6-хлорпиридин-3-сульфонамид (570 мг, 2,959 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли NaH (120 мг, 3,000 ммоль) (внимание: выделение газа), флакон закрывали и полученную смесь нагревали до 100°С в течение 20 ч. Добавляли дополнительно 6-хлорпиридин-3-сульфонамид (145 мг, 0,750 ммоль и NaH (62 мг, 1,55 ммоль) и нагревали до 105°С в течение 48 ч. Затем смесь выливали в 1 н. лимонную кислоту и экстрагировали этилацетатом (2Х). Объединенные органические фракции сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до желтого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 65% этилацетата в гексанах с последующей второй очисткой на силикагеле с использованием градиента от 100% дихлорметана до 15% метанола в дихлорметане с получением в виде прозрачного вязкого масла трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-[(5сульфамоил-2-пиридил)окси]бутил]пирролидин-1-карбоксилата (335 мг, 27%).- 420 044967 While stirring under nitrogen, NaH (240 mg, 6.001 mmol) was added portionwise to N,N-dimethylformamide (8 mL) (caution: gas evolution) in a 20 mL vial and the mixture was stirred at room temperature for 20 min. . 6-chloropyridine-3-sulfonamide (570 mg, 2.959 mmol) was then added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then NaH (120 mg, 3,000 mmol) was added (caution: gas evolution), the vial was capped and the resulting mixture heated to 100°C for 20 hours. Added additional 6-chloropyridine-3-sulfonamide (145 mg, 0.750 mmol and NaH (62 mg, 1.55 mmol) and heated to 105°C for 48 hours. The mixture was then poured in 1 N citric acid and extracted with ethyl acetate (2X).The combined organic fractions were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a yellow oil, which was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 65% ethyl acetate in hexanes followed by a second purification on silica gel using a gradient from 100% dichloromethane to 15% methanol in dichloromethane to obtain tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[4-[(5sulfamoyl-2-pyridyl)oxy]butyl] as a clear viscous oil pyrrolidine-1-carboxylate (335 mg, 27%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8.54 (д, J=2.1 Гц, 1H), 8.10-7.95 (м, 1H), 7.44 (д, J=6.2 Гц, 2Н), 6.98 (д, J=8.8 Гц, 1H), 4.32 (т, J=6.6 Гц, 2Н), 3.55 (дд, J=17.1, 6.9 Гц, 1H), 2.78 (к, J=10.5 Гц, 1H), 2.19-2.01 (м, 1H), 1.95-1.80 (м, 1H), 1.76-1.68 (м, 2Н), 1.44 (д, J=12.1 Гц, 2Н), 1.40-1.36 (m, 12H), 1.32 (д, J=17.3 Гц, 3Н), 1.24 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 427,21408, обнаружено 428,2 (М+1)+; время удержания: 1,87 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 8.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.10-7.95 (m, 1H), 7.44 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.55 (dd, J=17.1, 6.9 Hz, 1H), 2.78 (k, J=10.5 Hz, 1H), 2.19-2.01 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.44 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.40-1.36 (m, 12H), 1.32 (d, J=17.3 Hz , 3H), 1.24 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 427.21408, detected 428.2 (M+1)+; retention time: 1.87 min (LC method E).

Стадия 2: трет-бутил 4-[4-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] окси] бутил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[4-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]oxy]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси]пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновую кислоту (437,0 мг, 1,163 ммоль) и карбонилдиимидазол (190,0 мг, 1,172 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (7,260 мл) и перемешивали в течение 90 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[4[(5-сульфамоил-2-пиридил)окси]бутил]пирролидин-1-карбоксилат (330 мг, 0,7718 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (322,6 мг, 316,9 мкл, 2,119 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 55% этилацетата в гексанах с последующей второй очисткой на силикагеле с использованием градиента от 100% дихлорметана до 15% метанола в дихлорметане с получением светло-желтого твердого вещества, трет-бутил 4-[4-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]окси]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (350 мг, 58%). МС-ИЭР m/z расч. 784,2633, обнаружено 785,2 (М+1)+; время удержания: 2,19 мин (способ ЖХ G).2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (437.0 mg, 1.163 mmol) and carbonyldiimidazole (190.0 mg , 1.172 mmol) were combined in tetrahydrofuran (7.260 ml) and stirred for 90 min at 50°C. Then tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4[(5-sulfamoyl-2-pyridyl)oxy]butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (330 mg, 0.7718 mmol) was added followed by 1,8diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene (322.6 mg, 316.9 μL, 2.119 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 20 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, and then saline solution. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 55% ethyl acetate in hexanes, followed by a second purification on silica gel using a gradient of 100% dichloromethane to 15% methanol. dichloromethane to give a light yellow solid, tert-butyl 4-[4-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl] pyridine 3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]oxy]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (350 mg, 58%). MS-ESI m/z calc. 784.2633, detected 785.2 (M+1) + ; retention time: 2.19 min (LC method G).

Стадия 3: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-19окса-2λ6-тuа-3,9,11,21-тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.O5,1O]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен2,2,4-трион (соединение 94)Step 3: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-19oxa-2λ 6 -thua-3,9,11 ,21-tetraazatetracyclo[18.2.2.111,14.O5,1O]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene2,2,4-trione (compound 94)

трет-Бутил 4-[4-[[5-[[2-хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил]пиридин3-карбонил]сульфамоил]2-пиридил]окси]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (350 мг, 0,4457 ммоль) растворяли в дихлорметане (7,5 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (4,0 мл 4 М в диоксан, 16,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, повторно растворяли в этилацетате и затем добавляли водный 2 М карбонат натрия (5 мл), получая рН ~ 10. Экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), объединяли органические слои, промывали солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Объединяли полученный материал и карбонат калия (310 мг, 2,243 ммоль), фторид цезия (105 мг, 0,6912 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (7,5 мл) во флаконе, продутом азотом, закрывали крышкой, нагревали до 150°С и перемешивали в течение 20tert-Butyl 4-[4-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 -yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]2- pyridyl]oxy]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (350 mg, 0.4457 mmol) was dissolved in dichloromethane (7.5 ml) and hydrochloric acid (4.0 ml 4 M in dioxane, 16.00 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, redissolved in ethyl acetate and then aqueous 2M sodium carbonate (5 ml) was added to give a pH of ~10. Extracted with ethyl acetate (2x10 ml), combined organic layers, washed with brine, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. Combine the resulting material and potassium carbonate (310 mg, 2.243 mmol), cesium fluoride (105 mg, 0.6912 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (7.5 ml) in a vial purged with nitrogen, capped, heated to 150 °C and stirred for 20

- 421 044967- 421 044967

ч. Охлаждали до комнатной температуры и смесь фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 55% этилацетата в гексанах с получением в виде грязно-белого твердого вещества 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1Н-nиразол-1-ил)-19-оксα-2λ6-тиα-3,9,11,21-тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]nентакоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 94) (76,3 мг, 26%). МС-ИЭР m/z расч. 648,2342, обнаружено 649,2 (М+1)+; Время удержания: 2,41 мин (способ ЖХ Е).h. Cooled to room temperature and the mixture was filtered, diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with saline. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 55% ethyl acetate in hexanes to give 12,12-dimethyl-8-( as an off-white solid 3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1H-nirazol-1-yl)-19-oxα-2λ 6 -thiα-3,9,11,21-tetraazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10 ]ntacose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 94) (76.3 mg, 26%). MS-ESI m/z calc. 648.2342, detected 649.2 (M+1)+; Retention time: 2.41 min (LC method E).

Пример 140: получение (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-4-метил-2-оксоnирролидин-1-ил]-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (хлористоводородная соль)(соединение 97)Example 140: Preparation of (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-4-methyl-2-oxonirrolidin-1-yl]-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (hydrochloride salt)(compound 97)

Стадия 1: 1-бензил-4-метилпирролидин-2-онStep 1: 1-benzyl-4-methylpyrrolidin-2-one

В колбу на 100 мл загружали в атмосфере азота 4-метилпирролидин-2-он (1,52 г, 15,33 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (30 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и небольшими порциями добавляли NaH (811,9 мг 60% масс, 20,30 ммоль). Было замечено значительное пенообразование и реакция превратилась в трудно перемешиваемую суспензию. Перемешивание облегчали добавлением дополнительного количества тетрагидрофурана (10 мл). Смесь перемешивали на охлаждающей бане 1,5 часа. Бензилбромид (2,2 мл, 18,50 ммоль) добавляли по каплям через шприц. Смесь перемешивали на охлаждающей бане, которой давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Через 29 ч реакционную смесь выливали в лед/воду. Продукт экстрагировали этилацетатом (2x75 мл), органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворители выпаривали. Остаток растворяли в дихлорметане и очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента этилацетата (от 0% до 100%) в гексане, получая 1-бензил-4-метилпирролидин-2-он (2,52 г, 87%) в виде слегка коричне вого масла.A 100 mL flask was charged with 4-methylpyrrolidin-2-one (1.52 g, 15.33 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled in an ice bath and NaH (811.9 mg 60 wt%, 20.30 mmol) was added in small portions. Significant foaming was observed and the reaction became a difficult to stir suspension. Mixing was facilitated by adding additional tetrahydrofuran (10 ml). The mixture was stirred in a cooling bath for 1.5 hours. Benzyl bromide (2.2 mL, 18.50 mmol) was added dropwise through a syringe. The mixture was stirred in a cooling bath, which was allowed to warm slowly to room temperature overnight. After 29 h, the reaction mixture was poured into ice/water. The product was extracted with ethyl acetate (2x75 ml), the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvents were evaporated. The residue was dissolved in dichloromethane and purified by silica gel chromatography using a gradient of ethyl acetate (0% to 100%) in hexane to give 1-benzyl-4-methylpyrrolidin-2-one (2.52 g, 87%) as a slightly brown oils

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.37-7.17 (m, 5Н), 4.44 (с, 2Н), 3.36 (дд, J=9.6, 7.7 Гц, 1H), 2.82 (дд, J=9.6, 6.0 Гц, 1H), 2.61 (дд, J=16.6, 8.6 Гц, 1H), 2.40 (ddtd, J=8.6, 7.8, 6.9, 6.0 Гц, 1H), 2.08 (дд, J=16.6, 6.9 Гц, 1H), 1.07 (д, J=6.8 Гц, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 189.11537, найдено 190.1 (М+1)+; Время удержания: 1.16 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.37-7.17 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.36 (dd, J=9.6, 7.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=9.6, 6.0 Hz, 1H), 2.61 (dd, J=16.6, 8.6 Hz, 1H), 2.40 (ddtd, J=8.6, 7.8, 6.9, 6.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J=16.6, 6.9 Hz, 1H ), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS-ESI m/z calc. 189.11537, found 190.1 (M+1) + ; Retention time: 1.16 min (LC method B).

Стадия 2: 1-бензил-3-(3,3-диметилбутил)-4-метил-пирролидин-2-онStep 2: 1-benzyl-3-(3,3-dimethylbutyl)-4-methyl-pyrrolidin-2-one

Круглодонную колбу на 100 мл сушили с помощью теплового пистолета в вакууме и заполняли азотом. В колбу загружали 1-бензил-4-метилпирролидин-2-он (542 мг, 2,864 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (8 мл). После охлаждения до -78°С по каплям добавляли раствор н- бутиллития (1,3 мл, 2,5 М в гексане, 3,250 ммоль), вызывая образование красного раствора. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин по каплям добавляли 1-бром-3,3-диметилбутан (450 мкл, 3,195 ммоль). Смесь перемешивали на охлаждающей бане, которой затем давали медленно нагреться до комнатной температуры. Через 22 ч смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (50 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo . Колоночная хроматография на силикагеле с использованием градиента от 0% до 40% этилацетата в гексанах дала 1-бензил-3-(3,3-диметилбутил)-4-метилпирролидин-2-он (342 мг, 44%) в виде бесцветного масла. МС-ИЭР m/z расч. 273,20926, обнаружено 274,2 (М+1)+; время удержания: 2,03 мин (способ ЖХ В).A 100 mL round bottom flask was dried using a heat gun under vacuum and filled with nitrogen. The flask was charged with 1-benzyl-4-methylpyrrolidin-2-one (542 mg, 2.864 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (8 ml). After cooling to -78°C, a solution of n-butyllithium (1.3 mL, 2.5 M in hexane, 3.250 mmol) was added dropwise, causing the formation of a red solution. After stirring at -78°C for 30 minutes, 1-bromo-3,3-dimethylbutane (450 μL, 3.195 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred in a cooling bath, which was then allowed to slowly warm to room temperature. After 22 hours, the mixture was quenched by adding saturated aqueous ammonium chloride (50 ml). The product was extracted with ethyl acetate (3x20 ml) and the combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Column chromatography on silica gel using a gradient of 0% to 40% ethyl acetate in hexanes gave 1-benzyl-3-(3,3-dimethylbutyl)-4-methylpyrrolidin-2-one (342 mg, 44%) as a colorless oil. MS-ESI m/z calc. 273.20926, detected 274.2 (M+1) + ; retention time: 2.03 min (LC method B).

Стадия 3: 3-(3,3-диметилбутил)-4-метил-пирролидин-2-онStep 3: 3-(3,3-dimethylbutyl)-4-methyl-pyrrolidin-2-one

- 422 044967- 422 044967

В продуваемую азотом колбу на 50 мл, загруженную 1-бензил-3-(3,3-диметилбутил)-4метилпирролидин-2-оном (342 мг, 1,251 ммоль), добавляли пропан-1-амин (6 мл) и этан-1,2-диамин (500 мкл, 7,479 ммоль). Раствор охлаждали до -30°С и добавляли полоску литиевой проволоки (6 см, разрезанную на 6 более мелких кусочков и промытую гексаном для удаления излишка масла). Колбу снова снабжали перегородкой, и реакционную смесь энергично перемешивали при небольшом нагревании до 20°С. В конечном итоге вокруг литиевой проволоки образовалась синяя окраска, которая на короткое время перешла в раствор, и реакционной смеси давали возможность перемешиваться до тех пор, пока раствор не окрасился окончательно в темно-синий цвет (~ 20 мин). Добавляли воду (~ 15 мл), крупные куски лития удаляли, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 10 мин. Не очищенную смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного 3-(3,3-диметилбутил)-4-метилпирролидин-2-она (388 мг, 169%) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 183,16231, обнаружено 184,1 (М+1)+; время удержания: 1,43 мин (способ ЖХ В).To a 50 mL nitrogen-flushed flask charged with 1-benzyl-3-(3,3-dimethylbutyl)-4methylpyrrolidin-2-one (342 mg, 1.251 mmol), propan-1-amine (6 mL) and ethane-1 ,2-diamine (500 µl, 7.479 mmol). The solution was cooled to -30°C and a strip of lithium wire (6 cm, cut into 6 smaller pieces and washed with hexane to remove excess oil) was added. The flask was again fitted with a septum and the reaction mixture was vigorously stirred while warming slightly to 20°C. Ultimately, a blue color formed around the lithium wire, which briefly went into solution, and the reaction mixture was allowed to stir until the solution turned completely dark blue (~20 min). Water (~15 ml) was added, large pieces of lithium were removed, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 10 min. The crude mixture was extracted with ethyl acetate (3x25 ml). The combined organic extracts were washed with water (15 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give crude 3-(3,3-dimethylbutyl)-4-methylpyrrolidin-2-one (388 mg, 169%) as yellow oil that was used without further purification. MS-ESI m/z calc. 183.16231, detected 184.1 (M+1) + ; retention time: 1.43 min (LC method B).

Стадия 4: (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-4-метил-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиα3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (гидрохлоридная соль) (соединение 97)Step 4: (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-4-methyl-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -tiα3,9,11,18, 23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (hydrochloride salt) (compound 97)

Во флакон, заполненный неочищенным 3-(3,3-диметилбутил)-4-метилпирролидин-2-оном (22 мг, ммоль), добавлялиTo a vial filled with crude 3-(3,3-dimethylbutyl)-4-methylpyrrolidin-2-one (22 mg, mmol) was added

0,1200 (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23 пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (25 мг, 0,05373 ммоль), (5-дифенилфосфанил-9,9-диметил-ксантен-4-ил)дифенилфосфан (8 мг, 0,01383 ммоль), (1Е,4Е)1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-он; палладий (13 мг, 0,01420 ммоль), Cs2CO3 (23 мг, 0,07059 ммоль) и диоксан (1 мл). Свободное пространство над продуктом продували азотом, пробирку закрывали и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры неочищенную смесь разбавляли этилацетатом (~ 30 мл) и промывали 1,0 М водной лимонной кислотой (5 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток растворяли в минимальном количестве диметилсульфоксида (0,4-1 мл) и подвергали очистке с помощью ВЭЖХ (C18 обращенно-фазовая, от 1% до 99% ацетонитрила в воде с модификатором хлористоводородной кислотой). Затем чистые фракции концентрировали n vacuo и остаток дополнительно очищали хроматографией на силикагеле (от 0% до 70% этилацетата в гексанах), получая (14S)-8[3-(3,3-диметuлбутил)-4-метuл-2-оксоnирролuдин-1-ил]-12,12-диметuл-2λ6-тuа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4 трион (гидрохлоридная соль) (соединение 97) (2 мг, 6%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 596,31445, обнаружено 597,2 (М+1)+; время удержания: 2,32 мин (способ ЖХ В).0.1200 (14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23 pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5, 7,9,19,21-hexaen-2,2,4-trione (25 mg, 0.05373 mmol), (5-diphenylphosphanyl-9,9-dimethylxanthen-4-yl)diphenylphosphane (8 mg, 0 ,01383 mmol), (1E,4E)1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one; palladium (13 mg, 0.01420 mmol), Cs 2 CO 3 (23 mg, 0.07059 mmol) and dioxane (1 ml). The headspace was purged with nitrogen, the tube was capped, and the reaction mixture was stirred at 120°C for 18 hours. After cooling to room temperature, the crude mixture was diluted with ethyl acetate (~30 mL) and washed with 1.0 M aqueous citric acid (5 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was dissolved in a minimal amount of dimethyl sulfoxide (0.4-1 ml) and purified by HPLC (C 18 reverse phase, 1% to 99% acetonitrile in water with hydrochloric acid modifier). The pure fractions were then concentrated in vacuo and the residue was further purified by silica gel chromatography (0% to 70% ethyl acetate in hexanes) to give (14S)-8[3-(3,3-dimethylbutyl)-4-methyl-2-oxonirrolidine- 1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thua-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23 ),20-hexaene-2,2,4 trione (hydrochloride salt) (compound 97) (2 mg, 6%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 596.31445, detected 597.2 (M+1)+; retention time: 2.32 min (LC method B).

Пример 141: получение (14S)-12,12-диметил-8-{3-[(1-метилциклогексил)метил]-2-оксопирролидин1-ил}-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаαзатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (соединение 101)Example 141: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-{3-[(1-methylcyclohexyl)methyl]-2-oxopyrrolidin1-yl}-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23- pentaαzatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (compound 101)

Стадия 1: 1-бензил-3-диэтоксифосфорилпирролидин-2-онStep 1: 1-benzyl-3-diethoxyphosphorylpyrrolidin-2-one

В колбе на 250 мл к перемешиваемому раствору LDA (30 мл 2,0 М, 60,00 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (140 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли раствор 1-бензилпирролидин-2-она (5,000 г, 28,53 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) по каплям в течение 5 мин. Оранжевый раствор перемеIn a 250 mL flask, a solution of 1-benzylpyrrolidin-2-one (5.000 g, 28.53 mmol) in dry tetrahydrofuran (5 ml) dropwise over 5 minutes. Orange solution changes

- 423 044967 шивали в течение 1 ч и по каплям в течение 5 мин добавляли раствор 1[хлор(этокси)фосфорил]оксиэтана (5,170 г, 29,96 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Реакцию гасили холодной водой со льдом (50 мл) и подкисляли примерно до рН 2,0 добавлением водной 1,0 М хлористоводородной кислоты. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта (8,74 г). Очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (сначала была предпринята попытка с использованием от 10% до 100% этилацетата в гексане в течение 40 мин, но материал не вышел, а затем для элюирования продукта использовали метанол от 0 до 10% в CH2Cl2) дала желаемый 1-бензил-3-диэтоксифосфорилпирролидин-2-он (3,31 г, 37%) в виде оранжевого вязкого масла.- 423 044967 was stirred for 1 hour and a solution of 1[chloro(ethoxy)phosphoryl]oxyethane (5.170 g, 29.96 mmol) in dry tetrahydrofuran (5 ml) was added dropwise over 5 minutes. The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 18 hours. The reaction was quenched with cold ice water (50 ml) and acidified to approximately pH 2.0 by the addition of aqueous 1.0 M hydrochloric acid. The aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic extracts were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure to give crude product (8.74 g). Purification by silica gel flash column chromatography (first attempted with 10% to 100% ethyl acetate in hexane for 40 min but no material recovered, then 0 to 10% methanol in CH 2 Cl 2 used to elute product ) gave the desired 1-benzyl-3-diethoxyphosphorylpyrrolidin-2-one (3.31 g, 37%) as an orange viscous oil.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.38-7.31 (м, 2Н), 7.31-7.25 (м, 1H), 7.25-7.21 (м, 2Н), 4.49 (дд, J=15.1, 1.4 Гц, 1H), 4.30 (д, J=15.1 Гц, 1H), 4.15-3.98 (m, 4Н), 3.31-3.14 (m, 3Н), 2.34-2.19 (м, 1H), 2.19-2.04 (м, 1H), 1.22 (two sets of t, J=7.2 Гц, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 311,12863, обнаружено 312,2 (М+1)+; время удержания: 0,93 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.31 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 4.49 (dd, J=15.1, 1.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.15-3.98 (m, 4H), 3.31-3.14 (m, 3H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H) , 1.22 (two sets of t, J=7.2 Hz, 6H). MS-ESI m/z calc. 311.12863, detected 312.2 (M+1)+; retention time: 0.93 min (LC method B).

Стадия 2: 1 -бензил-3-[( 1 -метилциклогексил)метилен]пирролидин-2-онStep 2: 1-benzyl-3-[(1-methylcyclohexyl)methylene]pyrrolidin-2-one

В колбе на 50 мл к перемешиваемому раствору 1-бензил-3-диэтоксифосфорилпирролидин-2-она (300 мг, 0,9637 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (42,40 мг, 47,11 мкл, 1,060 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) тремя порциями (для уменьшения выделения газа) при 5°С (баня с ледяной водой) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин, по каплям в течение 3 мин добавляли раствор 1-метилциклогексанкарбальдегида (182,5 мг, 1,446 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл). Затем перемешивали при этой температуре в течение 3 ч и гасили насыщенным раствором NH4Cl (15 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного олефинового продукта. Неочищенное вещество очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 5-60% этилацетатом в гексане.In a 50 mL flask, sodium hydride (42.40 mg, 47.11 μL, 1.060 mmol, 60% dispersion in mineral oil) in three portions (to reduce gas evolution) at 5°C (ice water bath) under nitrogen atmosphere. After stirring for 10 min, a solution of 1-methylcyclohexanecarbaldehyde (182.5 mg, 1.446 mmol) in dry tetrahydrofuran (2 ml) was added dropwise over 3 min. Then stirred at this temperature for 3 hours and quenched with a saturated solution of NH 4 Cl (15 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic layers were washed successively with water (15 ml) and brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude olefin product. The crude material was purified by silica gel column chromatography, eluting with 5-60% ethyl acetate in hexane.

Изомеры Е и Z элюировались вместе. Удаление летучих компонентов дает 1-бензил-3-[(1метилциклогексил)метилен]пирролидин-2-он (265 мг, 97%) в виде желтого вязкого масла и смеси изомеров Е и Z. МС-ИЭР m/z расч. 283,1936, обнаружено 284,2 (М+1)+; время удержания: 1,98 мин (способ ЖХ В).Isomers E and Z eluted together. Removal of volatiles gives 1-benzyl-3-[(1methylcyclohexyl)methylene]pyrrolidin-2-one (265 mg, 97%) as a yellow viscous oil and a mixture of E and Z isomers. ES-MS m/z calc. 283.1936, detected 284.2 (M+1) + ; retention time: 1.98 min (LC method B).

Стадия 3: 1-бензил-3-[(1-метилциклогексил)метил]пирролидин-2-онStep 3: 1-benzyl-3-[(1-methylcyclohexyl)methyl]pyrrolidin-2-one

В трехгорлую колбу на 50 мл в атмосфере азота загружали 1-бензил-3-[(1метилциклогексил)метилен]пирролидин-2-он (260 мг, 0,9174 ммоль) в виде смеси изомеров Е и Z и безводного метанола (15 мл). Колбу продували азотом, затем добавляли палладий (100 мг, 0,09397 ммоль, 10% на активированном угле) в атмосфере азота и перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при 50°С в течение 2 дней. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды, и колбу продували водородом, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного 1-бензил-3-[(1-метилциклогексил) метил]пирролидин-2-она (138 мг, 53%) в виде коричневой смолы, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.1-Benzyl-3-[(1methylcyclohexyl)methylene]pyrrolidin-2-one (260 mg, 0.9174 mmol) as a mixture of isomers E and Z and anhydrous methanol (15 ml) was charged into a 50 ml three-neck flask under a nitrogen atmosphere. . The flask was purged with nitrogen, then palladium (100 mg, 0.09397 mmol, 10% on activated carbon) was added under nitrogen and stirred under hydrogen (balloon) at 50°C for 2 days. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature and the flask was purged with hydrogen, then filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated to give crude 1-benzyl-3-[(1-methylcyclohexyl)methyl]pyrrolidin-2-one (138 mg, 53%) as a brown gum, which was used in the next step without further purification.

МС-ИЭР m/z расч. 285,20926, обнаружено 286,3 (М+1)+; время удержания: 1,98 мин (способ ЖХ В).MS-ESI m/z calc. 285.20926, detected 286.3 (M+1) + ; retention time: 1.98 min (LC method B).

Стадия 4: 3-[(1-метилциклогексил)метил]пирролидин-2-онStep 4: 3-[(1-methylcyclohexyl)methyl]pyrrolidin-2-one

В колбу на 50 мл загружали в атмосфере азота 1-бензил-3-[(1-метилциклогексил) метил]пирролидин-2-он (164 мг, 0,5746 ммоль), пропан-1-амин (5 мл) и этан-1,2-диамин (250 мкл, 3,740 ммоль) в указанном порядке при температуре окружающей среды. Раствор охлаждали до -35°С (баня сухой лед-ацетон, куда периодически добавляли 1 или 2 поддона с сухим льдом для поддержания постоянной температуры) и сразу добавляли литий (40 мг, 5,763 ммоль, проволока, кратковременно промытая гексаном, затем свежесрезанная на мелкие кусочки). Синий цвет начал развиваться вокруг маленьких кусочков лития, а окончательное окрашивание в темно-синий цвет произошло через 1 час. Реакцию гаси- 424 044967 ли насыщенным хлоридом аммония (5 мл) при -35°С, и реакционной смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и водный остаток экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. После сушки в вакууме неочищенный 3-[(1-метилциклогексил)метил]пирролидин-2-он (78 мг, 70%) получали в виде белого полутвердого вещества и использовали без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 195,16231, обнаружено 196,1 (М+1)+; время удержания: 1,47 мин (способ ЖХ В).A 50 ml flask was charged under a nitrogen atmosphere with 1-benzyl-3-[(1-methylcyclohexyl) methyl]pyrrolidin-2-one (164 mg, 0.5746 mmol), propan-1-amine (5 ml) and ethanol. 1,2-diamine (250 µl, 3.740 mmol) in the order listed at ambient temperature. The solution was cooled to -35°C (dry ice-acetone bath, to which 1 or 2 trays of dry ice were periodically added to maintain a constant temperature) and lithium (40 mg, 5.763 mmol, wire briefly rinsed with hexane, then freshly cut into small pieces) was added immediately pieces). A blue color began to develop around the small pieces of lithium, and the final dark blue color occurred after 1 hour. The reaction was quenched with saturated ammonium chloride (5 ml) at -35°C and the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature. Volatiles were removed under reduced pressure and the aqueous residue was extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and volatiles were removed under reduced pressure. After vacuum drying, crude 3-[(1-methylcyclohexyl)methyl]pyrrolidin-2-one (78 mg, 70%) was obtained as a white semi-solid and used without further purification. MS-ESI m/z calc. 195.16231, detected 196.1 (M+1)+; retention time: 1.47 min (LC method B).

Стадия 5: (14S)-12,12-диметил-8-{3-[( 1 -метилциклогексил)метил] -2-оксопирролидин-1 -ил}-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 101)Step 5: (14S)-12,12-dimethyl-8-{3-[(1-methylcyclohexyl)methyl]-2-oxopyrrolidin-1-yl} -2λ6- thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 101)

В ампулу объемом 4 мл загружали (148)-8-хлор-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (25 мг, 0,05373 ммоль), 3-[(1-метилциклогексил) метил]пирролидин-2-он (10 мг, 0,05120 ммоль), Pd2(dba)3 (8 мг, 0,008736 ммоль), ксантфос (5 мг, 0,008641 ммоль), карбонат цезия (87,52 мг, 0,2686 ммоль) и безводный диоксан (0,4 мл). Смесь продували азотом в течение 1-2 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 120°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли диметилсульфоксидом (1000 мкл), микрофильтровали и подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (C18) с использованием градиента ацетонитрила в воде (от 1% до 99% за 15 мин) и хлористоводородной кислоты в качестве модификатора. Чистые фракции собирали и объединяли, добавляли немного солевого раствора и упаривали органические растворители. Продукт экстрагировали дихлорметаном, и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали. Выпаривание фильтрата давало 10 мг твердого вещества. Продукт дополнительно очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент метанола (от 0% до 5% за 30 мин) в дихлорметане, получая (14S)-12,12-диметил-8-{3-[(1-метилциклогексил)метил]-2оксопирролидин-1 -ил} -2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 101) (6,4 мг, 19%) в виде грязно-белого твердого вещества.(148)-8-chloro-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was loaded into a 4 ml ampoule. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (25 mg, 0.05373 mmol), 3-[(1-methylcyclohexyl)methyl]pyrrolidin-2-one (10 mg, 0. 05120 mmol), Pd 2 (dba) 3 (8 mg, 0.008736 mmol), xanthos (5 mg, 0.008641 mmol), cesium carbonate (87.52 mg, 0.2686 mmol) and anhydrous dioxane (0. 4 ml). The mixture was purged with nitrogen for 1-2 min, capped and stirred at 120°C for 15 h. The reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide (1000 μl), microfiltered and subjected to reverse-phase preparative HPLC (C 18 ) using a gradient of acetonitrile in water (from 1% to 99% in 15 minutes) and hydrochloric acid as a modifier. The pure fractions were collected and combined, a little brine was added, and the organic solvents were evaporated. The product was extracted with dichloromethane and the organic phase was dried over sodium sulfate then filtered. Evaporation of the filtrate gave 10 mg of solid. The product was further purified by flash silica gel chromatography using a gradient of methanol (0% to 5% over 30 min) in dichloromethane to give (14S)-12,12-dimethyl-8-{3-[(1-methylcyclohexyl)methyl] -2oxopyrrolidin-1-yl} -2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20 -hexaene-2,2,4-trione (compound 101) (6.4 mg, 19%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.41 (с, 1H), 7.68 (дд, J=8.5, 1.4 Гц, 1H), 7.61-7.47 (м, 2Н), 7.04 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.97 (уширенный д, J=9.0 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.11-3.65 (m, 3Н), 3.10 (ушир. с, 1H), 2.94 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.75-2.57 (м, 2Н), 2.43-2.28 (м, 1H), 2.10 (ушир. с, 1H), 2.02-1.93 (м, 1H), 1.891.64 (m, 3Н), 1.64-1.37 (m, 13H), 1.35-1.10 (m, 8H), 0.89 (д, J=1.7 Гц, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 608,31445, обнаружено 609,3 (М+1)+; время удержания: 2,34 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.61-7.47 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.1 Hz , 1H), 6.97 (broadened d, J=9.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.11-3.65 (m, 3H), 3.10 (broadened s, 1H), 2.94 (d , J=13.3 Hz, 1H), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.10 (broad s, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.891.64 (m , 3H), 1.64-1.37 (m, 13H), 1.35-1.10 (m, 8H), 0.89 (d, J=1.7 Hz, 3H). MS-ESI m/z calc. 608.31445, detected 609.3 (M+1) + ; retention time: 2.34 min (LC method B).

Пример 142: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-19-окса-2Х6-тиа-3,9,11,21-тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21 гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 103) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-19-окса-2Х6-тиа-3,9,11,21тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомерExample 142: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-19-oxa-2X 6 -thia-3,9,11 ,21-tetraazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21 hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 103) and 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-19-oxa-2Х 6 -thia-3,9,11,21tetraazatetracyclo [18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer

2) (соединение 104)2) (connection 104)

Стадия 1: 12,12-диметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-19окса-2λ6-тиа-3,9,11,21-тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 103) и 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-19-окса-2λ6-тиа-3,9,11,21тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 104)Step 1: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-19oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,21-tetraazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 103) and 12 ,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-19-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,21tetraazatetracyclo[ 18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 104)

Рацемический 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-19окса-2λ6-тиа-3,9,11,21-тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен2,2,4-трион (71 мг, 0,1095 ммоль) подвергали воздействию хирального разделения с помощью СКЖ- 425 044967 хроматографии с использованием ChiralCel OD-H (колонка 250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 42% ацетонитрила/метанола (90:10)/58% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 8,0 мин (объем ввода=70 мкл раствора 24 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 12,12-диметuл-8-(3-{2-[1-(трuфторметuл)цuклопропил]этоксu}-1Hпиразол-1-ил)-19-окса-2λ6-тиа-3,9,11,21-тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.O5,10]пентакоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 103) (19,77 мг, 56%) в виде белого твердого вещества; МС-ИЭР m/z расч. 648,2342, обнаружено 649,2 (М+1)+; Время удерживания: 2,38 мин (способ ЖХ Е) и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил) циклопропил]токси}-1 H-пиразол-1 -ил)-19-окса-2λ6-тиа-3,9,11,21тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 104) (20,25 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.Racemic 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-19oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,21- tetraazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene2,2,4-trione (71 mg, 0.1095 mmol) was subjected to chiral resolution using SKZH-425 044967 chromatography using ChiralCel OD-H (column 250x10 mm, particle size 5 μm) with a mobile phase of 42% acetonitrile/methanol (90:10)/58% carbon dioxide at 10 ml/min for 8, 0 min (injection volume = 70 μl of a 24 mg/ml solution in acetonitrile/methanol (90:10) to obtain 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl) as the first eluted enantiomer ]ethoxu}-1Hpyrazol-1-yl)-19-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,21-tetraazatetracyclo[18.2.2.111,14.O5,10]pentacose1(23),5,7,9 ,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 103) (19.77 mg, 56%) as a white solid, ESI-MS m/z calc 648, 2342, found 649.2 (M+1)+; Retention time: 2.38 min (LC method E) and as the second eluted enantiomer 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl ) cyclopropyl]toxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-19-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11,21tetraazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5, 7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 104) (20.25 mg, 57%) as a white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12.46 (с, 1H), 8.77 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 2Н), 7.88 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.03 (д, J=8.7 Гц, 1H), 6.92 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.11 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 2.41 (дд, J=8.3, 5.3 Гц, 1H), 2.07 (т, J=7.0 Гц, 3Н), 2.04-1.98 (м, 1H), 1.73 (д, J=6.4 Гц, 2Н), 1.67 (дд, J=7.9, 4.9 Гц, 1H), 1.64-1.55 (м, 1H), 1.51 (д, J=11.5 Гц, 9Н), 1.16 (дд, J=9.6, 1.7 Гц, 1H), 1.06-0.97 (м, 1H), 0.95 (д, J=4.3 Гц, 2Н), 0.88 (с, 2Н), 0.86-0.77 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 648,2342, обнаружено 649,2 (М+1)+; время удержания: 2,38 мин (способ ЖХ Е).Ή NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 12.46 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.41 (dd , J=8.3, 5.3 Hz, 1H), 2.07 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.73 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.67 (dd, J= 7.9, 4.9 Hz, 1H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.51 (d, J=11.5 Hz, 9H), 1.16 (dd, J=9.6, 1.7 Hz, 1H), 1.06-0.97 (m, 1H ), 0.95 (d, J=4.3 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H), 0.86-0.77 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 648.2342, detected 649.2 (M+1) + ; retention time: 2.38 min (LC method E).

Пример 143: получение 8,8-диметил-12-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-18λ6-тиа-2,9,11,17,23-nентаазатетрацuкло[17.3.1.O5,9.O1O,15]трикоза-1(23),10(15),11,13,19,21гексаен-16,18,18-триона (соединение 108), 8,8-диметил-12-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}1Н-nuразол-1-uл)-18λ6-тиа-2,9,11,17,23-nентаазатетрацuкло[17,3.1.05,9.O1O,15]трuкоза1(23),10(15),11,13,19,21-гексаен-16,18,18-триона (энантиомер 1) (соединение 116) и 8,8-диметил-12-(3-{2[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-18λ6-тиа-2,9,11,17,23пентаазатетрацикло[17.3.1.05,9.010,15]трикоза-1(23),10(15),11,13,19,21-гексаен-16,18,18-триона (энантиомер 2) (соединение 117)Example 143: Preparation of 8,8-dimethyl-12-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-18λ 6 -thia-2,9,11,17,23 -pentaazatetracyclo[17.3.1.O5,9.O1O,15]tricose-1(23),10(15),11,13,19,21hexaene-16,18,18-trione (compound 108), 8,8 -dimethyl-12-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1H-nurazol-1-ul)-18λ 6 -thia-2,9,11,17,23-pentaazatetracyclo[17,3.1 .05,9.O1O,15]tricose1(23),10(15),11,13,19,21-hexaene-16,18,18-trione (enantiomer 1) (compound 116) and 8,8-dimethyl -12-(3-{2[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-18λ 6 -thia-2,9,11,17,23pentaazatetracyclo[17.3.1.05,9.010, 15]tricose-1(23),10(15),11,13,19,21-hexaene-16,18,18-trione (enantiomer 2) (compound 117)

Стадия 1: 2-(1-гидрокси-5,5-диметил-пирролидин-2-ил)ацетонитрилStep 1: 2-(1-hydroxy-5,5-dimethyl-pyrrolidin-2-yl)acetonitrile

Н-бутиллитий (127 мл 2,5 М, 317,5 ммоль) добавляли по каплям к сухому тетрагидрофурану (270 мл), охлажденному до -78°С. Во время добавления внутренняя температура поддерживалась ниже -65°С. Затем медленно добавляли ацетонитрил (13,13 г, 16,7 мл, 319,8 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°С. Белый осадок литированного ацетонитрила наблюдался после добавления половины ацетонитрила. Через 30 мин при -78°С добавляли раствор 2,2-диметил-1-оксидо-3,4-дигидропиррол-1ия (11,20 г, 99 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) с такой скоростью, что внутренняя температура не поднималась выше -70°С. Желтую суспензию перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония (150 мл). После нагревания до комнатной температуры дваN-butyllithium (127 ml 2.5 M, 317.5 mmol) was added dropwise to dry tetrahydrofuran (270 ml) cooled to -78°C. During addition, the internal temperature was maintained below -65°C. Acetonitrile (13.13 g, 16.7 mL, 319.8 mmol) was then added slowly while maintaining the internal temperature below -70°C. A white precipitate of lithiated acetonitrile was observed after adding half of the acetonitrile. After 30 min at -78°C, a solution of 2,2-dimethyl-1-oxido-3,4-dihydropyrrol-1ium (11.20 g, 99 mmol) in dry tetrahydrofuran (15 ml) was added at a rate such that the internal temperature did not rise above -70°C. The yellow suspension was stirred at -78°C for 1 hour, then quenched with saturated ammonium chloride solution (150 ml). After warming to room temperature for two

- 426 044967 слоя разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого 2-(1-гидрокси-5,5-диметилпирролидин-2ил)ацетонитрила (17 г, ~ 80%). % чистоты по 1Н ЯМР, выход 89%) в качестве коричневого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.- 426 044967 layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x150 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give crude 2-(1-hydroxy-5,5-dimethylpyrrolidin-2yl)acetonitrile (17 g, ~80%). % purity by 1H NMR, 89% yield) as a brown oil, which was directly used in the next step without further purification.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1.04 (с, 3Н), 1.18 (с, 3Н), 1.48-1.67 (m, 3H), 1.99-2.06 (м, 1H), 2.59 (д, J=5.2 Гц, 2H), 3.17-3.26 (м, 1H), 4.59 (br. s., 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.04 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.48-1.67 (m, 3H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.59 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.17-3.26 (m, 1H), 4.59 (br. s., 1H).

Стадия 2: 2-(5,5-диметилпирролидин-2-ил)ацетонитрилStep 2: 2-(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)acetonitrile

Цинк (4,9 г, 0,6869 мл, 74,935 ммоль) добавляли несколькими порциями к раствору 2-(1-гидрокси5,5-диметилпирролидин-2-ил)ацетонитрила (1,8 г, 8,1707 ммоль) в уксусной кислоте (21 мл) на бане со льдом и водой и оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры, энергично перемешивали и нагревали до 30°С в течение 6 ч. Неочищенную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт, который нейтрализовали 5% бикарбонатом натрия (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 2-(5,5-диметилпирролидин-2-ил)ацетонитрила (0,9 г, 70%) в виде бледножелтого полутвердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 138,1157, обнаружено 139,2 (М+1)+; время удержания: 0,312 мин (способ ЖХ I).Zinc (4.9 g, 0.6869 mL, 74.935 mmol) was added in several portions to a solution of 2-(1-hydroxy5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)acetonitrile (1.8 g, 8.1707 mmol) in acetic acid (21 ml) in an ice-water bath and allowed the mixture to warm to room temperature, stirred vigorously and heated to 30°C for 6 hours. The crude mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was neutralized with 5% bicarbonate sodium (100 ml) and extracted with dichloromethane (2x100 ml). The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product 2-(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)acetonitrile (0.9 g, 70%) as a pale yellow semi-solid. MS-ESI m/z calc. 138.1157, detected 139.2 (M+1)+; retention time: 0.312 min (LC method I).

Стадия 3: трет-бутил 5-(цианометил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 3: tert-butyl 5-(cyanomethyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Ди-трет-бутилдикарбонат (17,4 г, 18,32 мл, 79,73 ммоль) добавляли к раствору 2-(5,5диметилпирролидин-2-ил)ацетонитрила (12 г, чистота 51%, 44,28 ммоль) и триэтиламина (8,712 г, 12 мл, 86,10 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 20% этилацетата в гептанах, с получением трет-бутил-5-(цианометил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилата (9,5 г, 63%) в виде светло-желтого масла. МС-ИЭР m/z расч. 238,326, обнаружено 261,2 (M+Na)+; время удержания: 2,12 мин (способ ЖХ I).Di-tert-butyl dicarbonate (17.4 g, 18.32 mL, 79.73 mmol) was added to a solution of 2-(5,5dimethylpyrrolidin-2-yl)acetonitrile (12 g, 51% purity, 44.28 mmol) and triethylamine (8.712 g, 12 ml, 86.10 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature over the weekend. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove tetrahydrofuran. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 20% ethyl acetate in heptanes to give tert-butyl 5-(cyanomethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (9.5 g, 63%) as light yellow oil. MS-ESI m/z calc. 238.326, detected 261.2 (M+Na)+; retention time: 2.12 min (LC method I).

Стадия 4: трет-бутил 5-(2-аминоэтил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 4: tert-butyl 5-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

BocN7 ВосМ'7BocN7 VoSM'7

Ύ ΎΎ Ύ

В круглодонную колбу на 250 мл загружали трет-бутил-5-(цианометил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат (9,1 г, 38,2 ммоль), аммиак (10 мл 7 М раствора в метаноле, 70 ммоль), метанол (70 мл) и никель Ренея (суспензия в воде, примерно 4 г, взято шпателем без точного взвешивания). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре до 1 атмосферы Н2 (баллон) в течение трех дней. Дополнительно добавляли никель Ренея (суспензия в воде, примерно 6 г, взятая шпателем без точного взвешивания) и аммиак (10 мл 7 М раствора в метаноле, 70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали через слой целита, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое представляло собой трет-бутил-5-(2аминоэтил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (8,16 г, выход 83%).A 250 ml round bottom flask was charged with tert-butyl 5-(cyanomethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (9.1 g, 38.2 mmol), ammonia (10 ml of a 7 M solution in methanol, 70 mmol), methanol (70 ml) and Raney nickel (suspension in water, approximately 4 g, taken with a spatula without precise weighing). The mixture was vigorously stirred at room temperature to 1 atmosphere of H 2 (balloon) for three days. Additionally, Raney nickel (suspension in water, approximately 6 g, taken with a spatula without precise weighing) and ammonia (10 ml of a 7 M solution in methanol, 70 mmol) were added. The reaction mixture was stirred overnight. The mixture was filtered through a pad of celite, washing with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a yellow oil, which was tert-butyl 5-(2aminoethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (8.16 g, 83% yield).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) ppm 1.16-1.34 (m, 3Н), 1.34-1.59 (m, 16H), 1.63-2.00 (m, 4Н), 2.60-2.75 (м, 2Н), 3.73-3.90 (m, 0.3H), 3.90-4.05 (m, 0.6H). Наблюдались два ротамера. МС-ИЭР m/z расч. 242,358, обнаружено 243,2 (М+1)+; время удержания: 1,74 мин (способ ЖХ Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.16-1.34 (m, 3H), 1.34-1.59 (m, 16H), 1.63-2.00 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.73-3.90 ( m, 0.3H), 3.90-4.05 (m, 0.6H). Two rotamers were observed. MS-ESI m/z calc. 242.358, detected 243.2 (M+1) + ; retention time: 1.74 min (LC method H).

Стадия 5: трет-бутил 2,2-диметил-5-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1карбоксилатStep 5: tert-butyl 2,2-dimethyl-5-[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate

- 427 044967- 427 044967

К раствору трет-бутил-5-(2-аминоэтил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (500,0 мг, 2,063 ммоль) в N, N-диметилформамиде (5 мл) добавляли 6-фторпиридин-2. -сульфонамид (302,8 мг, 1,719 ммоль), а затем карбонат калия (712,9 мг, 5,158 ммоль). Колбу закрывали перегородками и нагревали при 90°С в атмосфере азота на масляной бане в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением трет-бутил2,2-диметил-5-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1-карбоксилата (428 мг, 62%) в виде белого твердого вещества.6-fluoropyridine-2 was added to a solution of tert-butyl 5-(2-aminoethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (500.0 mg, 2.063 mmol) in N,N-dimethylformamide (5 mL). -sulfonamide (302.8 mg, 1.719 mmol), followed by potassium carbonate (712.9 mg, 5.158 mmol). The flask was sealed and heated at 90°C under nitrogen in an oil bath for 14 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, then diluted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl2,2-dimethyl-5-[2-[(6-sulfamoyl -2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate (428 mg, 62%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.48 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.18 (дд, J=7.2, 3.3 Гц, 1H), 6.53 (д, J=8.4 Гц, 1H), 5.68 (д, J=5.8 Гц, 1H), 5.50 (с, 2Н), 4.00 (к, J=6.6 Гц, 1H), 3.48 (дк, J=13.0, 6.9 Гц, 1H), 3.20-3.06 (м, 1H), 2.03-1.86 (м, 1H), 1.77 (т, J=5.3 Гц, 1H), 1.59 (дк, J=14.4, 7.1 Гц, 1H), 1.46 (с, 9Н), 1.39 (с, 3Н), 1.28 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 398.19876, найдено 399.24 (М+1)+; Время удержания: 0.63 мин (способ ЖХ А). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.48 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.2, 3.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.00 (k, J=6.6 Hz, 1H), 3.48 (dk, J=13.0, 6.9 Hz, 1H), 3.20-3.06 (m , 1H), 2.03-1.86 (m, 1H), 1.77 (t, J=5.3 Hz, 1H), 1.59 (dk, J=14.4, 7.1 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 398.19876, found 399.24 (M+1)+; Retention time: 0.63 min (LC method A).

Стадия 6: трет-бутил 5-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]этил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 6: tert-butyl 5-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси]пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновую кислоту (237,6 мг, 0,6323 ммоль) и карбонилдиимидазол (102,5 мг, 0,6323 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (3,0 мл) и перемешивали в течение 90 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-5-[2[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1-карбоксилат (210 мг, 0,5269 ммоль), а затем 1,8диазабициклоид [5.4.0]ундец-7-ен (120,3 мг, 118,2 мкл, 0,7904 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% дихлорметана до 20% метанола в дихлорметане с получением трет-бутил 5-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (321 мг, 81%) в виде белого твердого вещества.2-Chloro-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (237.6 mg, 0.6323 mmol) and carbonyldiimidazole (102, 5 mg, 0.6323 mmol) were combined in tetrahydrofuran (3.0 ml) and stirred for 90 min at 50°C. Tert-butyl 2,2-dimethyl-5-[2[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate (210 mg, 0.5269 mmol) was then added followed by 1,8diazabicycloid [5.4.0]undec-7-ene (120.3 mg, 118.2 μL, 0.7904 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride solution, and then saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% dichloromethane to 20% methanol in dichloromethane to give tert-butyl 5-[2-[[6-[[2-chloro -6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1 -carboxylate (321 mg, 81%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.22 (с, 1H), 8.14 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.54 (д, J=14.9 Гц, 2Н), 7.39 (д, J=19.1 Гц, 1H), 6.54 (с, 1H), 6.06 (с, 1H), 5.89 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.36 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 3.90 (с, 1H), 3.29 (с, 1H), 3.09 (с, 1H), 2.08 (т, J=7.3 Гц, 2Н), 1.86 (s, 4H), 1.69 (с, 1H), 1.52 (с, 1H), 1.37 (д, J=37.2 Гц, 12Н), 1.22 (с, 3Н), 1.06-0.99 (м, 2Н), 0.78-0.70 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 755,248, обнаружено 756,2 (М+1)+; Время удержания: 0,87 мин (метод ЖХ А). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J=14.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J=19.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.08 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.86 (s, 4H), 1.69 (s, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.37 (d , J=37.2 Hz, 12H), 1.22 (s, 3H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 755.248, detected 756.2 (M+1) + ; Retention time: 0.87 min (LC method A).

Стадия 7: 8,8-диметил-12-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-18λ6-тиα2,9,11,17,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.05,9.010,15]трикоза-1(23),10(15),11,13,19,21-гексаен-16,18,18трион (соединение 108)Step 7: 8,8-dimethyl-12-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-18λ 6 -tiα2,9,11,17,23 -pentaazatetracyclo[17.3.1.05,9.010,15]tricose-1(23),10(15),11,13,19,21-hexaene-16,18,18trione (compound 108)

Раствор трет-бутил-5-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]этил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилата (320 мг, 0,4231 ммоль) в дихлорметане (2,667 мл) и трифторуксусной кислоте (482,4 мг, 323,8 мкл, 4,231A solution of tert-butyl-5-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] -2-pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (320 mg, 0.4231 mmol) in dichloromethane (2.667 ml) and trifluoroacetic acid (482.4 mg, 323.8 μl, 4.231

- 428 044967 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители удаляли и остаток растворяли в этилацетате. Промывали 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, органический слой собирали, растворитель удаляли, а остаток сушили в вакууме. Вышеуказанный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (192,8 мг, 1,269 ммоль) и карбонат калия (175,4 мг, 1,269 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, и слой целита промывали этилацетатом. Фильтрат снова промывали солевым раствором и растворитель удаляли. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением 8,8-диметил12-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-18λ6-тиа-2,9,11,17,23пентаазатетрацикло[17.3.1.05,9.010,15]трикоза-1(23),10(15),11,13,19,21-гексаен-16,18,18-триона (соединение 108) (145 мг, 55%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.- 428 044967 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. The solvents were removed and the residue was dissolved in ethyl acetate. Wash with 2 ml saturated sodium bicarbonate solution, the organic layer is collected, the solvent is removed and the residue is dried in vacuo. The above residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (192.8 mg, 1.269 mmol) and potassium carbonate (175.4 mg, 1.269 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 130°C for 24 hours. The reaction mixture was filtered through celite and the celite layer was washed with ethyl acetate . The filtrate was washed again with brine and the solvent was removed. The resulting brown residue was purified by silica gel column chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give 8,8-dimethyl12-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazole -1-yl)-18λ 6 -thia-2,9,11,17,23pentaazatetracyclo[17.3.1.05,9.010,15]tricose-1(23),10(15),11,13,19,21-hexaene -16,18,18-trione (compound 108) (145 mg, 55%) as a light yellow solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 13.95 (с, 1H), 8.50 (с, 1H), 8.24 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.63 (с, 1H), 7.52 (дд, J=8.3, 7.3 Гц, 1H), 7.28 (д, J=7.3 Гц, 1H), 6.49 (д, J=8.3 Гц, 1H), 5.96 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.85 (с, 1H), 4.42 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 4.24 (с, 1H), 3.01 (с, 2Н), 2.59 (д, J=19.1 Гц, 1H), 2.32 (с, 1H), 2.10 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.91 (с, 2Н), 1.60 (с, 3Н), 1.13 (с, 3Н), 1.06-1.00 (м, 2Н), 0.77-0.70 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 619.2189, найдено 620.06 (М+1)+; Время удержания: 1.87 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 13.95 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H) , 4.42 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.59 (d, J=19.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.10 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.77-0.70 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 619.2189, found 620.06 (M+1)+; Retention time: 1.87 min (LC method B).

Стадия 8: 8,8-диметил-12-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-18Х6-тиа2,9,11,17,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.05,9.010,15]трикоза-1(23),10(15),11,13,19,21-гексаен-16,18,18трион (энантиомер 1) (соединение 116) и 8,8-диметил-12-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1Н-пиразол-1-ил)-18Х6-тиа-2,9,11,17,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.05,9.010,15]трикоза1(23),10(15),11,13,19,21-гексаен-16,18,18-трион (энантиомер 2) (соединение 117)Step 8: 8,8-dimethyl-12-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-18X 6 -thia2,9,11,17,23- pentaazatetracyclo[17.3.1.05,9.010.15]tricose-1(23),10(15),11,13,19,21-hexaene-16,18,18trione (enantiomer 1) (compound 116) and 8,8- dimethyl-12-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1H-pyrazol-1-yl)-18Х 6 -thia-2,9,11,17,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.05, 9.010,15]tricose1(23),10(15),11,13,19,21-hexaene-16,18,18-trione (enantiomer 2) (compound 117)

Рацемический 8,8-диметил-12-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)18λ6-тиа-2,9,11,17,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.05,9.010,15]трикоза-1(23),10(15),11,13,19,21-гексаен16,18,18-трион (соединение 108) (145 мг) подвергали хиральному разделению методом СКЖхроматографии с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 25% ацетонитрила/метанола (90:10)/75% диоксида углерода при 70 мл/мин (объем впрыска=500 мкл раствора 32 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10)) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 8,8-диметил-12-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)18Х6-тиа-2,9,11,17,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.05,9.010,15]трикоза-1(23),10(15),11,13,19,21-гексаен16,18,18-трион (энантиомер 1) (соединение 116) (46,5 мг, 34%);Racemic 8,8-dimethyl-12-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)18λ 6 -thia-2,9,11,17,23- pentaazatetracyclo[17.3.1.05,9.010.15]tricose-1(23),10(15),11,13,19,21-hexaene16,18,18-trione (compound 108) (145 mg) was subjected to chiral separation by SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250x21.2 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 25% acetonitrile/methanol (90:10)/75% carbon dioxide at 70 ml/min (injection volume = 500 µl of 32 mg solution /ml in acetonitrile/methanol (90:10)) to obtain 8,8-dimethyl-12-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazole-1 as the first eluted enantiomer -yl)18Х 6 -thia-2,9,11,17,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.05,9.010,15]tricose-1(23),10(15),11,13,19,21-hexaene16, 18,18-trione (enantiomer 1) (compound 116) (46.5 mg, 34%);

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 13.88 (с, 1Н), 8.50 (с, 1Н), 8.24 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 7.52 (дд, J=8.4, 7.3 Гц, 1Н), 7.28 (с, 1Н), 6.50 (д, J=8.3 Гц, 1Н), 5.96 (д, J=2.8 Гц, 1Н), 4.89 (с, 1Н), 4.48-4.38 (м, 2Н), 4.24 (с, 1Н), 3.01 (с, 2Н), 2.59 (д, J=23.4 Гц, 1Н), 2.32 (с, 1Н), 2.11 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.92 (brs, 2Н), 1.61 (д, J=6.7 Гц, 6Н), 1.14 (brs, 2Н), 1.07-1.00 (м, 2Н), 0.79-0.71 (м, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 619.2189, найдено 620.1 (М+1)+; Время удерживания: 1,86 мин (метод ЖХ В), и в качестве второго элюируемого энантиомера 8,8-диметил-12-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1 -ил) -18Х6-тиа-2,9,11,17,23пентаазатетрацикло[17.3.1.05,9.010,15]трикоза-1(23),10(15),11,13,19,21 гексаен-16,18,18-трион (энантиомер 2) (соединение 117) (66,1 мг, 50%);1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 13.88 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.48-4.38 ( m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.59 (d, J=23.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.11 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.92 (brs, 2H), 1.61 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.14 (brs, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H), 0.79-0.71 (m, 2H), MS-ESI m/z calc. 619.2189, found 620.1 (M+1) + ; Retention time: 1.86 min (LC method B), and the second enantiomer eluted was 8,8-dimethyl-12-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl ) -18Х 6 -thia-2,9,11,17,23pentaazatetracyclo[17.3.1.05,9.010,15]tricose-1(23),10(15),11,13,19,21 hexaene-16,18, 18-trione (enantiomer 2) (compound 117) (66.1 mg, 50%);

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 13.87 (с, 1Н), 8.50 (с, 1Н), 8.25 (с, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 7.54 (с, 1Н), 7.28 (с, 1Н), 6.52 (с, 1Н), 5.96 (с, 1Н), 4.81 (с, 1Н), 4.42 (с, 2Н), 4.25 (с, 1Н), 3.04 (с, 2Н), 2.58 (с, 1Н), 2.33 (с, 1Н), 2.11 (т, J=5.0 Гц, 2Н), 1.92 (с, 2Н), 1.60 (s, 6Н), 1.14 (с, 2Н), 1.03 (д, J=5.6 Гц, 2Н), 0.75 (с, 2Н). МСИЭР m/z расч. 619.2189, найдено 620.1 (М+1)+; Время удержания: 1.86 мин (способ ЖХ В). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 13.87 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s , 1H), 6.52 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 1H), 2.33 (s, 1H), 2.11 (t, J=5.0 Hz, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.14 (s, 2H), 1.03 (d, J=5.6 Hz, 2H), 0.75 (s, 2H). MSIE m/z calc. 619.2189, found 620.1 (M+1) + ; Retention time: 1.86 min (LC method B).

Пример 144: получение (14S)-12,12,20-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1 Н-пиразол-1 -ил)-18-окса-2Х6-тиа-3,9,11,23-тетраазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 109)Example 144: Preparation of (14S)-12,12,20-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1 H-pyrazol-1 -yl)-18-oxa-2X 6 -thia-3,9,11,23-tetraazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 109)

- 429 044967- 429 044967

Стадия 1: трет-бутил (48)-2,2-диметил-4-[3-[(3-метил-6-сульфамоил-2пиридил)окси]пропил]пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl (48)-2,2-dimethyl-4-[3-[(3-methyl-6-sulfamoyl-2pyridyl)oxy]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

К трет-бутил (48)-4-(3-гидроксипропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилату (496 мг, 1,927 ммоль) при перемешивании в атмосфере азота в Ν,Ν-диметилформамиде (6 мл) порциями добавляли NaH (154,1 мг, 171,2 мкл, 3,854 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли 6-хлор-5-метилпиридин-2-сульфонамид (398,2 мг, 1,927 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин. К перемешиваемому раствору при комнатной температуре добавляли дополнительное количество NaH (77,07 мг, 85,63 мкл, 1,927 ммоль) и реакционную пробирку закрывали. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 14 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в 1 н. лимонную кислоту и экстрагировали этилацетатом (2Х). Объединяли органические фракции, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали в вакууме до прозрачного масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент подвижной фазы от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая трет-бутил (48)-2,2-диметил-4-[3-[(3-метил-6сульфамоил-2-пиридил)окси]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (336 мг, 41%).NaH was added portionwise to tert-butyl (48)-4-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (496 mg, 1.927 mmol) with stirring under nitrogen in N,N-dimethylformamide (6 mL). (154.1 mg, 171.2 µl, 3.854 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. 6-chloro-5-methylpyridin-2-sulfonamide (398.2 mg, 1.927 mmol) was then added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 80 minutes. Additional NaH (77.07 mg, 85.63 μL, 1.927 mmol) was added to the stirred solution at room temperature and the reaction tube was capped. The resulting mixture was stirred at 100°C for 14 hours. The cooled reaction mixture was poured into 1 N. citric acid and extracted with ethyl acetate (2X). The organic fractions were combined, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated in vacuo to a clear oil, which was purified by silica gel chromatography using a mobile phase gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl (48)-2,2- dimethyl 4-[3-[(3-methyl-6sulfamoyl-2-pyridyl)oxy]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (336 mg, 41%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.74 (дд, J=7.4, 1.0 Гц, 1H), 7.39 (д, J=7.4 Гц, 1H), 7.29 (с, 2Н), 4.36 (с, 2Н), 3.58 (к, J=8.4, 7.9 Гц, 1H), 2.81 (к, J=10.1 Гц, 1H), 2.20 (т, J=1.8 Гц, 4Н), 1.96 (д, J=26.1 Гц, 1H), 1.75 (дт, J=14.2, 6.9 Гц, 2Н), 1.46 (к, J=7.6, 7.1 Гц, 2Н), 1.37 (т, J=10.7 Гц, 13Н), 1.25 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 427,21408, обнаружено 428,21 (М+1)+; время удержания: 0,72 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.74 (dd, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 4.36 (s, 2H ), 3.58 (k, J=8.4, 7.9 Hz, 1H), 2.81 (k, J=10.1 Hz, 1H), 2.20 (t, J=1.8 Hz, 4H), 1.96 (d, J=26.1 Hz, 1H ), 1.75 (dt, J=14.2, 6.9 Hz, 2H), 1.46 (k, J=7.6, 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J=10.7 Hz, 13H), 1.25 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 427.21408, detected 428.21 (M+1)+; retention time: 0.72 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил (48)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-3-метил-2-пиридил]окси]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилатStep 2: tert-butyl (48)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol1-yl]pyridin-3 -carbonyl]sulfamoyl]-3-methyl-2-pyridyl]oxy]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate

2-Хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси]пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновую кислоту (175,8 мг, 0,4678 ммоль) и карбонил диимидазол (75,85 мг, 0,4678 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (4,678 мл) и перемешивали в течение 60 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил (48)-2,2диметил-4-[3-[(3-метил-6-сульфамоил-2-пиридил)окси]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,4678 ммоль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (71,22 мг, 69,96 мкл, 0,4678 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 15 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 75% этилацетата в гексанах с получением в виде грязно-белого твердого вещества, трет-бутил (48)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил]сульфамоил] -3-метил-2-пиридил] окси] пропил] -2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (296 мг, 81%). МС-ИЭР m/z расч. 784,2633, обнаружено 785,1 (М+1)+; Время удержания: 0,84 мин (способ ЖХ А).2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (175.8 mg, 0.4678 mmol) and carbonyl diimidazole (75 .85 mg, 0.4678 mmol) were combined in tetrahydrofuran (4.678 ml) and stirred for 60 min at 50°C. Then tert-butyl (48)-2,2dimethyl-4-[3-[(3-methyl-6-sulfamoyl-2-pyridyl)oxy]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (200 mg, 0.4678 mmol) was added , followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (71.22 mg, 69.96 μL, 0.4678 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 15 hours. The reaction was diluted ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, and then with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 75% ethyl acetate in hexanes to give, as an off-white solid, tert-butyl (48)-4 -[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-3-methyl -2-pyridyl]hydroxy]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (296 mg, 81%). MS-ESI m/z calc. 784.2633, detected 785.1 (M+1) + ; Retention time: 0.84 min (LC method A).

- 430 044967- 430 044967

Стадия 3: (14S)-12,12,20-триметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 ил)-18-окса-2λ6-тиа-3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21гексаен-2,2,4-трион (соединение 109)Step 3: (14S)-12,12,20-trimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 yl)-18-oxa-2λ 6 - thia-3,9,11,23-tetraazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21hexaene-2,2,4-trione (compound 109 )

трет-Бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -3 -метил-2-пиридил]окси] пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 карбоксилат (296 мг, 0,3769 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (3,5 мл 4M в диоксане, 14,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор концентрировали в вакууме досуха. Объединяли полученный материал с карбонатом калия (313 мг, 2,265 ммоль), фторидом цезия (93 мг, 0,6122 ммоль), молекулярными ситами 3 А и диметилсульфоксидом (6 мл) во флаконе, продували азотом, закрывали крышкой, нагревали до 140°С и перемешивали в течение 16 ч. Охлаждали до комнатной температуры, и реакционную смесь фильтровали, а затем очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой с использованием колонки С18 (20-99% ацетонитрил-вода+5 мМ хлористоводородной кислоты) с получением в виде белого твердого вещества (14S)-12,12,20-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-18-окса-2λ6-тиа-3,9,11,23-тетраазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 109) (78 мг, 32%).tert-Butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl] sulfamoyl]-3-methyl-2-pyridyl]oxy]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1 carboxylate (296 mg, 0.3769 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 ml) and hydrochloric acid (3.5 ml 4M in dioxane, 14.00 mmol) and stirred at room temperature for 30 min. The reaction solution was concentrated to dryness in vacuo. Combine the resulting material with potassium carbonate (313 mg, 2.265 mmol), cesium fluoride (93 mg, 0.6122 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (6 ml) in a vial, purged with nitrogen, capped, heated to 140 ° C and stirred for 16 hours. Cool to room temperature and the reaction mixture was filtered and then purified by preparative reverse phase chromatography using a C18 column (20-99% acetonitrile-water + 5 mM hydrochloric acid) to obtain as a white solid (14S)-12,12,20-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-18-oxa-2λ 6 -thia-3,9 ,11,23-tetraazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 109) (78 mg, 32%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.73 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.86 (дд, J=8.3, 7.0 Гц, 2Н), 7.58 (д, J=7.4 Гц, 1H), 6.94 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.7 Гц, 1H), 5.18 (т, J=12.2 Гц, 1H), 4.32 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.96 (д, J=ll.l Гц, 1H), 3.14 (т, J=8.4 Гц, 1H), 2.56 (д, J=10.8 Гц, 1H), 2.18 (с, 3Н), 2.11-2.01 (m, 3Н), 1.85 (дд, J=11.9, 5.3 Гц, 1H), 1.70 (т, J=12.9 Гц, 2Н), 1.55 (д, J=39.3 Гц, 8Н), 1.22 (к, J=12.6, 12.2 Гц, 1H), 1.03-0.92 (м, 2Н), 0.92-0.84 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 648,2342, обнаружено 649,41 (М+1)+; время удержания: 2,38 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.73 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.3, 7.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J =7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.18 (t, J=12.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J=ll.l Hz, 1H), 3.14 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.56 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 3H), 1.85 (dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.70 (t, J=12.9 Hz, 2H), 1.55 (d, J=39.3 Hz, 8H), 1.22 (k , J=12.6, 12.2 Hz, 1H), 1.03-0.92 (m, 2H), 0.92-0.84 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 648.2342, detected 649.41 (M+1) + ; retention time: 2.38 min (LC method B).

Пример 145: получение 20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10триона (соединение 110)Example 145: Preparation of 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14 -pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10trione (compound 110)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-(4-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-(4-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

трет-Бутил-2,2-диметил-4-(3-метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилат (490 мг, 1,461 ммоль) и 1Н-пиразол-4-сульфонамид (215 мг, 1,461 ммоль), а затем карбонат калия (710 мг, 5,137 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) и перемешивали при 50°С в герметичном сосуде объемом 150 мл в течение 48 ч.tert-Butyl-2,2-dimethyl-4-(3-methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine-1-carboxylate (490 mg, 1.461 mmol) and 1H-pyrazole-4-sulfonamide (215 mg, 1.461 mmol) followed by potassium carbonate ( 710 mg, 5.137 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (15 ml) and stirred at 50°C in a 150 ml sealed vessel for 48 hours.

Охлаждали до комнатной температуры, затем выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединяли органические слои, промывали водой (2x100 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Оранжевый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением в виде бесцветного масла, ко- 431 044967 торое превращалось в белое твердое вещество после вакуумной сушки, трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-(4сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилата (400 мг, 71%).Cool to room temperature, then pour into water (100 ml) and extract with ethyl acetate (2x100 ml), combine organic layers, wash with water (2x100 ml), dry (sodium sulfate), filter and concentrate. The orange residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-2,2-dimethyl-4 as a colorless oil which became a white solid after vacuum drying. -[3-(4sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (400 mg, 71%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.20 (с, 1H), 7.71 (с, 1H), 7.23 (с, 2Н), 4.14 (т, J=6.7 Гц, 2Н), 3.54 (дд, J=18.0, 10.3 Гц, 1H), 2.74 (к, J=10.2 Гц, 1H), 2.10 (дт, J=10.1, 6.4 Гц, 1H), 1.87 (td, J=13.0, 6.1 Гц, 1H), 1.811.69 (м, 2Н), 1.38 (д, J=10.5 Гц, 10Н), 1.34 (д, J=10.7 Гц, 3Н), 1.24 (s, 5H). МС-ИЭР m/z расч. 386,19876, обнаружено 387,2 (М+1)+; время удержания: 1,49 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8.20 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.14 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.54 (dd, J= 18.0, 10.3 Hz, 1H), 2.74 (k, J=10.2 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=10.1, 6.4 Hz, 1H), 1.87 (td, J=13.0, 6.1 Hz, 1H), 1.811. 69 (m, 2H), 1.38 (d, J=10.5 Hz, 10H), 1.34 (d, J=10.7 Hz, 3H), 1.24 (s, 5H). MS-ESI m/z calc. 386.19876, detected 387.2 (M+1)+; retention time: 1.49 min (LC method E).

Стадия 2: трет-бутил 4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил]пиразол-1 -ил] пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidin-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(тетраметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (335 мг, 0,8916 ммоль) и карбонил диимидазол (143 мг, 0,8819 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (4,5 мл) и перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил-2,2диметил-4-[3-(4-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,5175 ммоль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (225 мкл, 1,505 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением в виде грязно-белого твердого вещества, трет-бутил 4-[3-[4- [[2-хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил]пиразол-1 -ил] пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилата (201 мг, 52%). МС-ИЭР m/z расч. 743,248, обнаружено 744,2 (М+1)+; Время удержания: 1,84 мин (способ ЖХ Е).2-Chloro-6-[3-[2-[1-(tetramethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (335 mg, 0.8916 mmol) and carbonyl diimidazole (143 mg, 0.8819 mmol) were combined in tetrahydrofuran (4.5 ml) and stirred for 60 min at room temperature. Then tert-butyl 2,2dimethyl-4-[3-(4-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (200 mg, 0.5175 mmol) was added followed by 1,8-diazabicyclo[5.4 .0]undec-7-ene (225 μl, 1.505 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give, as an off-white solid, tert-butyl 4-[3-[4 - [[2-chloro-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl] ethoxy] pyrazol-1 yl] pyridin-3-carbonyl] sulfamoyl] pyrazol-1 -yl] propyl] -2.2 -dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (201 mg, 52%). MS-ESI m/z calc. 743.248, detected 744.2 (M+1) + ; Retention time: 1.84 min (LC method E).

Стадия 3: 20,2O-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-1Oλ6тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 110)Step 3: 20,2O-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-1Oλ 6 thia-1,3,9,13,14 -pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 110)

трет-Бутил 4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (200 мг, 0,2687 ммоль) растворяли в дихлорметане (5,0 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (2,5 мл 4M в диоксане, 10.00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, повторно растворяли в этилацетате и затем добавляли водный 2 М карбонат натрия (5 мл), получая рН ~ 10. Раствор экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), промывали солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Объединяли полученный материал и карбонат калия (190 мг, 1,375 ммоль), фторид цезия (65 мг, 0,4279 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (6 мл) во флаконе, продутом азотом, закрытом крышкой, нагретым до 155°С и перемешивали в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 80% этилацетата в гексанах с последующей второй колонкой с градиентом от 100% дихлорметана до 10% метанола в дихлорметане с получением в виде белого твердого веществаtert-Butyl 4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1 -yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (200 mg, 0.2687 mmol) was dissolved in dichloromethane (5.0 ml) and hydrochloric acid (2.5 ml 4M in dioxane, 10.00 mmol) was added to the mixture ) and stirred at room temperature for 30 min. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, redissolved in ethyl acetate and then aqueous 2M sodium carbonate (5 ml) was added to give a pH of ~10. The solution was extracted with ethyl acetate (2x10 ml), washed with brine, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated dry under reduced pressure. Combine the resulting material and potassium carbonate (190 mg, 1.375 mmol), cesium fluoride (65 mg, 0.4279 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (6 ml) in a nitrogen purged, capped vial heated to 155°C and stirred for 20 hours. Cooled to room temperature and filtered, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 80% ethyl acetate in hexanes followed by a second column gradient of 100% dichloromethane to 10% methanol in dichloromethane to give as a white solid

20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-Ш-пиразол-1-ил)-10λ6-тиа20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-III-pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia

1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 110) (59,6 мг, 36%).1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 110) (59 .6 mg, 36%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.24 (с, 1H), 8.55 (с, 1H), 8.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.88 (с, 1H), 7.74 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.89 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 3Н), 4.07 (т, J=11.5 Гц, 1H), 2.17 (дд, J=7.3, 5.2 Гц, 1H), 2.07 (т, J=7.1 Гц, 4Н), 1.93 (т, J=9.3 Гц, 1H), 1.87-1.69 (м, 2Н), 1.60 (д, J=12.4 Гц, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.37 (т, J=12.1 Гц, 1H), 1.09-0.99 (м, 1H), 0.98-0.93 (м, 2Н), 0.89 (д, J=11.2 Гц, 2Н).МС-ИЭР m/z расч. 607,2189, обнаружено 608,2 (М+1)+; Время удержания: 2,07 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.24 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 3H), 4.07 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.17 (dd, J=7.3, 5.2 Hz, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 4H), 1.93 (t, J=9.3 Hz, 1H), 1.87-1.69 (m, 2H ), 1.60 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.37 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.09-0.99 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 2H) , 0.89 (d, J=11.2 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 607.2189, detected 608.2 (M+1) + ; Retention time: 2.07 min (LC method E).

- 432 044967- 432 044967

Пример 146. Получение (18S)-20,20,22-тримeтил-4-(3-{2-[1-(трифтормeтил)циклопропил]этокси}1Н-пиразол-1-ил)-10λ6-тиа.-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12пентаен-8,10,10-триона (атропоизомер 1) (соединение 111), (18S)-12,20,20-тримeтил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 112) и (18S)-20,20,22-тримeтил-4-(3-{2-[1-(трифтормeтил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-10λ6-тиа1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (атропоизомер 2) (соединение 113)Example 146. Preparation of (18S)-20,20,22-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia.-1 ,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (atropoisomer 1) (compound 111), (18S)-12,20,20-trimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9 ,13,14pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 112) and (18S)-20,20, 22-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111 ,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (atropoisomer 2) (compound 113)

Стадия 1: трeт-бутил-(4S)-4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифтормeтил)циклопропил]этокси]пиразол1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -3 -метилпиразол-1 -ил] пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 карбоксилат и трeт-бутил(4S)-4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифтормeтил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил] -5 -метилпиразол-1 -ил] пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 карбоксилат (смесь региоизомеров)Step 1: tert-butyl-(4S)-4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol1 -yl]pyridin-3 -carbonyl]sulfamoyl]-3-methylpyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1 carboxylate and tert-butyl(4S)-4-[3-[4-[[2-chloro-6-[ 3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-5-methylpyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1 carboxylate (mixture of regioisomers )

mixture of reglolsomersmixture of reglolsomers

В колбу, содержащую 2-хлор-N-[(5-мeтил-1H-пиразол-4-ил)сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (900 мг, 1,734 ммоль), карбонат калия (720 мг, 5,210 ммоль) и диметилсульфоксид (14 мл) добавляли раствор трет-бутил (4S)-2,2диметил-4-(3-метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилата (699 мг, 2,084 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл), и реакционной смеси давали перемешиваться при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали, посредством ВЭЖХ (30-99% ацетонитрил/вода с 0,1% модификатором хлористоводородной кислотой для получения трет-бутил (4S)4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-3-метилпиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата и третбутил (48)-4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-5-метилпиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (смесьInto a flask containing 2-chloro-N-[(5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)sulfonyl]-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl] pyridine-3-carboxamide (900 mg, 1.734 mmol), potassium carbonate (720 mg, 5.210 mmol) and dimethyl sulfoxide (14 ml) was added to a solution of tert-butyl (4S)-2,2dimethyl-4-(3-methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine- 1-carboxylate (699 mg, 2.084 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 ml), and the reaction mixture was allowed to stir at 95°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and purified by HPLC (30-99% acetonitrile/water with 0.1% hydrochloric acid modifier to give tert-butyl (4S)4-[3-[4-[[2-chloro -6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-3-methylpyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1 -carboxylate and tert-butyl (48)-4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl] sulfamoyl]-5-methylpyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (mixture

- 433 044967 региоизомеров) (524,1 мг, 40%). МС-ИЭР m/z расч. 757,2636, обнаружено 758,5 (М+1)+; время удержания: 1,93 мин (способ ЖХ G).- 433 044967 regioisomers) (524.1 mg, 40%). MS-ESI m/z calc. 757.2636, detected 758.5 (M+1)+; retention time: 1.93 min (LC method G).

Стадия 2: 2-хлор-И-[ 1-[3-[(3S)-5,5 -диметилпирролидин-3 -ил] пропил] -3 -метилпиразол-4ил]сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид и 2хлор-N-[1-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропил]-5-метилпиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (смесь региоизомеров)Step 2: 2-chloro-I-[1-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propyl]-3-methylpyrazol-4yl]sulfonyl-6-[3-[2-[ 1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide and 2chloro-N-[1-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propyl]-5 -methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (mixture of regioisomers)

mixture of regloisomersmixture of regloisomers

mixture of regloisomersmixture of regloisomers

В колбу вносили трет-бутил (4S)-4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси] пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -3 -метилпиразол-1 -ил] пропил] -2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат и трет-бутил (4S)-4-[3-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-5-метилпиразол-1-ил]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (смесь региоизомеров) (524 мг, 0,6911 ммоль) добавляли дихлорметан (10 мл) и трифторуксусную кислоту (2,7 мл, 35,05 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривали досуха и гасили насыщенным бикарбонатом натрия. Реакционную смесь экстрагировали 3 раза раствором дихлорметан: метанол (9:1), сушили над сульфатом натрия и упаривали, получая 2-хлор-метиленхлорид. N-[1-[3-[(3S)-5,5диметилпирролидин-3-ил]пропил]-3-метилпиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид и 2-хлор-N-[1-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3ил] пропил]-5 -метилпиразол-4-ил] сульфонил-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 ил]пиридин-3-карбоксамид (смесь региоизомеров) (435 мг, 96%). МС-ИЭР m/z расч. 657,2112, обнаружено 658,3 (М+1)+; Время удержания: 1,61 мин (способ ЖХ Е).Tert-butyl (4S)-4-[3-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin- 3-carbonyl]sulfamoyl]-3-methylpyrazol-1-yl]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate and tert-butyl (4S)-4-[3-[4-[[2-chloro-6-[ 3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-5-methylpyrazol-1-yl]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (mixture regioisomers) (524 mg, 0.6911 mmol), dichloromethane (10 ml) and trifluoroacetic acid (2.7 ml, 35.05 mmol) were added. The reaction was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was then evaporated to dryness and quenched with saturated sodium bicarbonate. The reaction mixture was extracted 3 times with dichloromethane:methanol (9:1), dried over sodium sulfate and evaporated to give 2-chloromethylene chloride. N-[1-[3-[(3S)-5,5dimethylpyrrolidin-3-yl]propyl]-3-methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide and 2-chloro-N-[1-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3yl]propyl]-5-methylpyrazol-4-yl] sulfonyl-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 yl]pyridine-3-carboxamide (mixture of regioisomers) (435 mg, 96%). MS-ESI m/z calc. 657.2112, detected 658.3 (M+1) + ; Retention time: 1.61 min (LC method E).

Стадия 3: (188)-20,20,22-триметил-4-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрациkло[16.2.1.111,14.02,7]доkоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10трион (атропоизомер 1) (соединение 111), (18S)-12,20,20-триметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10Х6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 112) и (188)-20,20,22-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-10Х6-тиа1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (атропоизомер 2) (соединение 113)Step 3: (188)-20,20,22-trimethyl-4-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 yl)-10λ 6 -thia-1, 3,9,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]dokose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10trione (atropoisomer 1) (compound 111), ( 18S)-12,20,20-trimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10Х 6 -thia-1,3,9, 13,14pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11 (22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 112) and (188)-20,20,22 -trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-10Х 6 -thia1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111, 14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (atropoisomer 2) (compound 113)

mixture of regloisomersmixture of regloisomers

atropisomer 1 atropisomer 2atropisomer 1 atropisomer 2

В мензурку объемом 20 мл добавляли карбонат калия (458 мг, 3,314 ммоль), фторид цезия (302 мг, 1,988 ммоль) и раствор 2-хлор-N-[1-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропил]-3-метилnиразол-4ил]сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида и 2хлор-N-[1-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропил]-5-метилпиразол-4-ил]сульфонил-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамида (смесь региоизомеров) (435Potassium carbonate (458 mg, 3.314 mmol), cesium fluoride (302 mg, 1.988 mmol) and a solution of 2-chloro-N-[1-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidine- 3-yl]propyl]-3-methylnirazol-4yl]sulfonyl-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide and 2chloro-N-[ 1-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propyl]-5-methylpyrazol-4-yl]sulfonyl-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy] pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (mixture of regioisomers) (435

- 434 044967 мг, 0,6610 ммоль) в диметилсульфоксиде (17,50 мл). Реакцию нагревали при 160°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (3080% ацетонитрила в воде с модификатором хлористоводородной кислотой) с получением в качестве первого элюируемого продукта (18S)-20,20,22-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1Н-пиразол-1-ил)-1Oλ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12пентаен-8,10,10-триона (атропоизомер 1) (соединение 111) (32,5 мг, 16%).- 434 044967 mg, 0.6610 mmol) in dimethyl sulfoxide (17.50 ml). The reaction was heated at 160°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and purified by HPLC (3080% acetonitrile in water with hydrochloric acid modifier) to give (18S)-20,20,22-trimethyl-4-(3-{2) as the first elute -[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1H-pyrazol-1-yl)-1Oλ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4 ,6,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (atropisomer 1) (compound 111) (32.5 mg, 16%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.39 (с, 1H), 8.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.86 (с, 1H), 7.77 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.90 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.38 (дт, J=14.1, 3.1 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.01 (td, J=14.0, 2.8 Гц, 1H), 2.06 (к, J=8.0, 7.6 Гц, 5Н), 1.90-1.71 (m, 3Н), 1.55 (с, 3Н), 1.47 (с, 3Н), 1.45-1.30 (м, 2Н), 1.10 (с, 1H), 0.99-0.93 (м, 2Н), 0.93-0.85 (м, 2Н). Остаточный растворитель закрывает три протона. МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,3 (М+1)+; время удержания: 2,96 мин (способ ЖХ D).Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.39 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.38 (dt, J=14.1, 3.1 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.01 (td, J=14.0, 2.8 Hz, 1H), 2.06 (k, J=8.0, 7.6 Hz, 5H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.10 (s, 1H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.93-0.85 (m, 2H). The residual solvent covers three protons. MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.3 (M+1)+; retention time: 2.96 min (LC method D).

Вторым элюируемым продуктом был (18S)-12,20,20-триметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 112) (53,9 мг, 26%).The second product eluted was (18S)-12,20,20-trimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia-1 ,3,9,13,14pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 112) (53.9 mg , 26%).

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12.18 (с, 1H), 8.41 (с, 1H), 8.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.75 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.89 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.22 (дт, J=13.6, 3.8 Гц, 1H), 4.03-3.92 (м, 1H), 2.40 (с, 3Н), 2.22 (д, J=11.8 Гц, 1H), 2.11-1.91 (m, 5H), 1.83 (дт, J=15.7, 7.4 Гц, 1H), 1.75 (дд, J=11.9, 5.0 Гц, 1H), 1.51 (д, J=13.0 Гц, 7Н), 1.38 (т, J=12.2 Гц, 1H), 1.03 (с, 1H), 0.99-0.84 (m, 4H). МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,3 (М+1)+; Время удержания: 3,01 мин (метод ЖХ D). 1 H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ 12.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.22 (dt, J=13.6, 3.8 Hz, 1H) , 4.03-3.92 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.11-1.91 (m, 5H), 1.83 (dt, J=15.7, 7.4 Hz, 1H ), 1.75 (dd, J=11.9, 5.0 Hz, 1H), 1.51 (d, J=13.0 Hz, 7H), 1.38 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 1H), 0.99-0.84 (m, 4H). MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.3 (M+1) + ; Retention time: 3.01 min (LC method D).

Третьим элюируемым продуктом был (18S)-20,2O,22-триметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (атропоизомер 2) (соединение 113) (12,4 мг, 6%).The third product eluted was (18S)-20,2O,22-trimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl) -10λ6 -thia-1 ,3,9,13,14pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (atropoisomer 2) (compound 113) ( 12.4 mg, 6%).

1H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ 12.10 (с, 1H), 8.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81-7.70 (м, 2Н), 6.88 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.40-4.26 (m, 3Н), 4.00 (ддд, J=13.5, 10.2, 2.7 Гц, 1H), 2.68 (с, 3Н), 2.43-2.32 (м, 1H), 2.07 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 1.96-1.57 (m, 5H), 1.57 -1.41 (m, 8H), 1.00-0.84 (m, 4H). (2 перекрыты остаточным растворителем). МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,4 (М+1)+; время удержания: 3,08 мин (способ ЖХ D).1H NMR (400 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ 12.10 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H ), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 3H), 4.00 (ddd, J=13.5, 10.2, 2.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.43-2.32 ( m, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.96-1.57 (m, 5H), 1.57 -1.41 (m, 8H), 1.00-0.84 (m, 4H). (2 are covered with residual solvent). MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.4 (M+1) + ; retention time: 3.08 min (LC method D).

Пример 147: получение 20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)цикло пропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-1Oλ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрарцикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 118) и 20,20-диметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 119)Example 147: Preparation of 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-1Oλ 6 -thia-1,3,9,13, 14-pentaazatetraarcyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 118) and 20,20-dimethyl-4 -(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02.7] docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 119)

Стадия 1: 20,2O-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-1Oλ6тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 118) и 20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 119)Step 1: 20,2O-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-1Oλ 6 thia-1,3,9,13,14 -pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 118) and 20,20-dimethyl- 4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02.7 ]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 119)

Рацемический 20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (57 мг, 0,09287 ммоль) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 26% ацетонитрила:метанола (90:10; без модификатора)/74% диоксида углерода со скоростью 10 мл/мин в течение 8,0 мин (объем впрыска=70 мкл 24 мг/мл раствора в метаноле/диметилсульфоксиде (90:10)) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 20,20-диметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 118) (20,76 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.Racemic 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo [16.2.1.111,14.02.7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (57 mg, 0.09287 mmol) was subjected to chiral resolution using SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250x10 mm, 5 µm particle size) with a mobile phase of 26% acetonitrile:methanol (90:10; no modifier)/74% carbon dioxide at 10 mL/min for 8.0 min (vol. injection = 70 μl of 24 mg/ml solution in methanol/dimethyl sulfoxide (90:10)) to obtain 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} - as the first eluted enantiomer 1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene- 8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 118) (20.76 mg, 74%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.24 (с, 1H), 8.53 (с, 1H), 8.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.87 (с, 1H), 7.73 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.88 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.09 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.30 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 4.06 (т, J=11.7 Гц, 1H),1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.24 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.06 (t, J=11.7 Hz , 1H),

- 435 044967- 435 044967

2.25-2.10 (м, 1H), 2.05 (дт, J=9.6, 5.0 Гц, 4Н), 1.93 (дд, J=16.2, 7.1 Гц, 1H), 1.82 (д, J=12.4 Гц, 1H), 1.76-1.68 (м, 1H), 1.54 (с, 1H), 1.51 (д, J=15.5 Гц, 6Н), 1.37 (т, J=12.0 Гц, 1H), 1.08-0.99 (м, 1H), 0.98-0.92 (м, 2Н),2.25-2.10 (m, 1H), 2.05 (dt, J=9.6, 5.0 Hz, 4H), 1.93 (dd, J=16.2, 7.1 Hz, 1H), 1.82 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.76 -1.68 (m, 1H), 1.54 (s, 1H), 1.51 (d, J=15.5 Hz, 6H), 1.37 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.08-0.99 (m, 1H), 0.98- 0.92 (m, 2H),

0.91-0.84 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 607,2189, обнаружено 608,2 (М+1)+; время удержания: 2,07 мин (способ ЖХ Е).0.91-0.84 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 607.2189, detected 608.2 (M+1)+; retention time: 2.07 min (LC method E).

Вторым элюируемым энантиомером был 20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-Ш-пиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 119) (17,84 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 607,2189, обнаружено 608,3 (М+1)+; Время удержания: 2,07 мин (способ ЖХ Е).The second enantiomer eluted was 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-III-pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13 ,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 119) (17.84 mg, 63 %) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 607.2189, detected 608.3 (M+1) + ; Retention time: 2.07 min (LC method E).

Пример 148: получение 21,21-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10триона (соединение 122)Example 148: Preparation of 21,21-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14 -pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10trione (compound 122)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[4-(4-сульфамоилпиразол-1-ил)бутил]пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(4-sulfamoylpyrazol-1-yl)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate

трет-Бутил-2,2-диметил-4-(4-метилсульфонилоксибутил)пирролидин-1-карбоксилат (600 мг, 1,717 ммоль), Ш-пиразол-4-сульфонамид (256 мг, 1,740 ммоль) и карбонат калия (850 мг, 6,150 ммоль) объединяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) и перемешивали при 50°С в герметичном сосуде объемом 150 мл в течение 22 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединяли органические слои, промывали водой (2x100 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Оранжевый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% дихлорметана до 15% метанола в дихлорметане, с получением в виде бесцветного масла трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(4-сульфамоилпиразол-1 -ил)бутил]пирролидин-1 карбоксилата (499 мг, 73%).tert-Butyl-2,2-dimethyl-4-(4-methylsulfonyloxybutyl)pyrrolidine-1-carboxylate (600 mg, 1.717 mmol), N-pyrazole-4-sulfonamide (256 mg, 1.740 mmol) and potassium carbonate (850 mg , 6.150 mmol) were combined in N,N-dimethylformamide (15 ml) and stirred at 50°C in a 150 ml sealed vessel for 22 hours. The mixture was cooled to room temperature, poured into water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (2x100 ml), combine the organic layers, wash with water (2x100 ml), dry (sodium sulfate), filter and concentrate. The orange residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% dichloromethane to 15% methanol in dichloromethane to give tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[4-(4-sulfamoylpyrazol-1 -yl) as a colorless oil. butyl]pyrrolidine-1 carboxylate (499 mg, 73%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.19 (с, 1H), 7.71 (с, 1H), 7.23 (с, 2Н), 4.13 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.52 (дд, J=13.9, 8.6 Гц, 1H), 2.06 (д, J=12.0 Гц, 1H), 1.85 (дд, J=16.8, 10.1 Гц, 1H), 1.80-1.71 (м, 2Н), 1.42-1.34 (m, 13H), 1.32 (д, J=7.2 Гц, 3Н), 1.29 (д, J=5.6 Гц, 1H), 1.23 (s, 4H). МС-ИЭР m/z расч. 400,21442, обнаружено 401,2 (М+1)+; время удержания: 1,61 мин (способ ЖХ Е).Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8.19 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.13 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.52 (dd, J= 13.9, 8.6 Hz, 1H), 2.06 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.85 (dd, J=16.8, 10.1 Hz, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 13H ), 1.32 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J=5.6 Hz, 1H), 1.23 (s, 4H). MS-ESI m/z calc. 400.21442, detected 401.2 (M+1) + ; retention time: 1.61 min (LC method E).

Стадия 2: трет-бутил 4-[4-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[4-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] pyrazol-1-yl]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (410 мг, 1,091 ммоль) и карбонилдиимидазол (177 мг, 1,092 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (6,0 мл) и перемешивали в течение 90 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(4сульфамоилпиразол-1-ил)бутил]пирролидин-1-карбоксилат (257 мг, 0,6416 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (240 мкл, 1,605 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% дихлорметана до 10% метанола в дихлорметане, с получением в виде грязно-белого твердого вещества трет-бутил 4-[4- [4-[[2-хлор-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 - 436 044967 ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (345 мг, 71%). МС-ИЭР m/z расч. 757,2636, обнаружено 758,2 (М+1)+; Время удержания: 1,93 мин (способ ЖХ2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (410 mg, 1.091 mmol) and carbonyldiimidazole (177 mg, 1.092 mmol) combined in tetrahydrofuran (6.0 ml) and stirred for 90 min at 50°C. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(4sulfamoylpyrazol-1-yl)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (257 mg, 0.6416 mmol) was then added followed by 1,8diazabicyclo[5.4.0 ]undec-7-ene (240 μl, 1.605 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% dichloromethane to 10% methanol in dichloromethane to give tert-butyl 4-[4- as an off-white solid. [4-[[2-chloro-6-[3-[2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 - 436 044967 yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]butyl ]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (345 mg, 71%). MS-ESI m/z calc. 757.2636, detected 758.2 (M+1)+; Retention time: 1.93 min (LC method

Е).E).

Стадия 3: 21,21 -диметил-4-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 122)Step 3: 21,21 -dimethyl-4-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 thia-1,3,9,13, 14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 122)

трет-Бутил 4-[4-[4-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (315 мг, 0,4154 ммоль) растворяли в дихлорметане (8,5 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (3,25 мл 4 М в диоксане, 13.00 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Кон центрировали смесь досуха при пониженном давлении, повторно растворяли в этилацетате и затем добавляли водный 2 М карбонат натрия (5 мл), получая рН ~ 10. Раствор экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), промывали солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Объединяли полученный материал с карбонатом калия (290 мг, 2,098 ммоль), фторидом цезия (95 мг, 0,6254 ммоль), молекулярными ситами 3 А и диметилсульфоксидом (10,0 мл) во флаконе, продували азотом, закрывали, нагревали до 155°С и перемешивали в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% дихлорметана до 10% метанола в дихлорметане, а затем на второй колонке с градиентом от 100% гексанов до 80% этилацетата в гексанах с получением в виде белого твердого вещества 21,21 -диметил-4-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси }-1 Н-пиразол-1 ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10триона (соединение 122) (131 мг, 50%).tert-Butyl 4-[4-[4-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1 -yl]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (315 mg, 0.4154 mmol) was dissolved in dichloromethane (8.5 ml) and hydrochloric acid (3.25 ml 4 M in dioxane, 13.00) was added to the mixture mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Concentrate the mixture to dryness under reduced pressure, redissolve in ethyl acetate and then add aqueous 2 M sodium carbonate (5 ml), giving a pH of ~ 10. The solution was extracted with ethyl acetate (2x10 ml), washed with brine, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. Combine the resulting material with potassium carbonate (290 mg, 2.098 mmol), cesium fluoride (95 mg, 0.6254 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (10.0 ml) in a vial, purged with nitrogen, capped, heated to 155° C and stirred for 20 hours. Cooled to room temperature and filtered, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% dichloromethane to 10% methanol in dichloromethane, followed by a second column gradient of 100% hexanes to 80% ethyl acetate in hexanes to obtain 21,21-dimethyl-4-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 yl)-10λ 6 -thia-1,3 as a white solid 9,13,14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10trione (compound 122) (131 mg, 50%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12.34 (с, 1H), 8.83 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.7 Гц, 1H), 7.94 (с, 1H), 7.81 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.91 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.6 Гц, 1H), 4.44 (td, J=11.3, 3.3 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.19 (дд, J=19.3, 5.9 Гц, 1H), 2.97 (т, J=9.5 Гц, 1H), 2.33 (дд, J=12.1, 8.3 Гц, 1H), 2.08 (т, J=6.9 Гц, 4Н), 1.85 (дд, J=11.6, 5.2 Гц, 1H), 1.59 (s, 4Н), 1.54 (д, J=9.8 Гц, 4Н), 1.48 (д, J=9.2 Гц, 1H), 1.27 (дд, J=21.2, 8.7 Гц, 2Н), 0.95 (к, J=7.1 Гц, 2Н), 0.90 (д, J=10.6 Гц, 2Н), 0.02 - -0.08 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,3 (М+1)+; время удержания: 2,16 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-th 6 ) δ 12.34 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.44 (td, J=11.3, 3.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J =7.0 Hz, 2H), 4.19 (dd, J=19.3, 5.9 Hz, 1H), 2.97 (t, J=9.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J=12.1, 8.3 Hz, 1H), 2.08 (t , J=6.9 Hz, 4H), 1.85 (dd, J=11.6, 5.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 4H), 1.54 (d, J=9.8 Hz, 4H), 1.48 (d, J=9.2 Hz , 1H), 1.27 (dd, J=21.2, 8.7 Hz, 2H), 0.95 (k, J=7.1 Hz, 2H), 0.90 (d, J=10.6 Hz, 2H), 0.02 - -0.08 (m, 1H ). MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.3 (M+1) + ; retention time: 2.16 min (LC method E).

Пример 149: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,22-пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(22),5(10),6,8,20,23гексаен-2,2,4-триона (соединение 123)Example 149: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,22 -pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(22),5(10),6,8,20,23hexaene-2,2,4-trione (compound 123)

Стадия 1: трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-[(6-сульфамоил-3-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-[(6-sulfamoyl-3-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1carboxylate

В запечатанном флаконе объемом 5 мл раствор трет-бутил-4-(4-аминобутил)-2,2 диметилпирролидин-1-карбоксилат (507 мг, 1,875 ммоль), 5-фторпиридин-2-сульфонамида (300 мг, 1,703 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,5 мл, 8,612 ммоль) в n-BuOH (З мл) перемешивали при 160°С в течеIn a sealed 5 ml vial, a solution of tert-butyl 4-(4-aminobutyl)-2,2 dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (507 mg, 1.875 mmol), 5-fluoropyridine-2-sulfonamide (300 mg, 1.703 mmol) and diisopropylethylamine (1.5 ml, 8.612 mmol) in n-BuOH (3 ml) was stirred at 160°C for

- 437 044967 ние 16 ч. Растворитель удаляли in vacuo, остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (от 0% до 40% этилацетата в гексанах) с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-[(6сульфамоил-3-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1-карбоксилата (210 мг, 29%). МС-ИЭР m/z расч. 426,23007, обнаружено 427,26 (М+1)+; Время удержания: 1,73 мин (способ ЖХ в).- 437 044967 16 h. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in dichloromethane and washed with water. The organic extract was dried over sodium sulfate, filtered, evaporated and purified by silica gel chromatography (0% to 40% ethyl acetate in hexanes) to give tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[4-[(6sulfamoyl-3-pyridyl )amino]butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (210 mg, 29%). MS-ESI m/z calc. 426.23007, detected 427.26 (M+1)+; Retention time: 1.73 min (LC method c).

Стадия 2: трет-бутил 4-[4-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил]сульфамоил] -3 -пиридил] амино] бутил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[4-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-3-pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси]пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновую кислоту (278 мг, 0,7399 ммоль) и карбонилдиимидазол (120 мг, 0,7401 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (6 мл) и перемешивали в течение 90 мин при 50°С. Затем добавляли раствор трет-бутил-2,2-диметил-4[4-[(6-сульфамоил-3-пиридил)амино]бутил]пирролидин-1-карбоксилата (210 мг, 0,4923 ммоль) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (190 мг, 1,248 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Реакцию нагревали при 50°С в течение ночи. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, от 1% до 99% ацетонитрила в воде с модификатором хлористоводородной кислотой для получения трет-бутил 4-[4-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-3-пиридил]амино]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (264,4 мг, 68%). МС-ИЭР m/z расч. 783,27924, обнаружено 784,39 (М+1)+; время удержания: 0,91 мин (способ ЖХ А).2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (278 mg, 0.7399 mmol) and carbonyldiimidazole (120 mg, 0 .7401 mmol) were combined in tetrahydrofuran (6 ml) and stirred for 90 min at 50°C. Then a solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-4[4-[(6-sulfamoyl-3-pyridyl)amino]butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (210 mg, 0.4923 mmol) and 1,8diazabicyclo[ 5.4.0]undec-7-ene (190 mg, 1.248 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml). The reaction was heated at 50°C overnight. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by preparative reverse phase HPLC ( C18 , 1% to 99% acetonitrile in water modified with hydrochloric acid to give tert-butyl 4-[4-[[6-[ [2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-3-pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine -1-carboxylate (264.4 mg, 68%) ESI-MS m/z calculated 783.27924, found 784.39 (M+1)+, retention time: 0.91 min (LC method A).

Стадия 3: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-nиразол-1-ил)-2λ6-тиа3,9,11,19,22-пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(22),5(10),6,8,20,23-гексаен-2,2,4-трион (соединение 123)Step 3: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-nirazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11,19,22 -pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(22),5(10),6,8,20,23-hexaene-2,2,4-trione (compound 123)

трет-Бутил 4-[4-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбонил]сульфамоил]3-пиридил]амино]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (260 мг, 0,3315 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), и к раствору добавляли хлористоводородную кислоту (2,5 мл 4 М в диоксане, 10,00 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и полученный промежуточный продукт объединяли с карбонатом калия (230 мг, 1,664 ммоль), фторидом цезия (80 мг, 0,5266 ммоль), молекулярными ситами 3 А (300 мг) и диметилсульфоксидом (3 мл) во флаконе объемом 5 мл, который продували азотом и перемешивали при 150°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, от 1% до 99% ацетонитрила в воде с модификатором хлористоводородной кислотой с получением 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,19,22пентаазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(22),5 (10), 6,8,20,23-гексаен-2,2,4-триона (соединение 123) (8,7 мг, 4%). МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,34 (М+1)+; время удержания: 2,2 мин (способ ЖХ В).tert-Butyl 4-[4-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]3- pyridyl]amino]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (260 mg, 0.3315 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 ml), and hydrochloric acid (2.5 ml 4 M in dioxane, 10 .00 mmol), and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the resulting intermediate was combined with potassium carbonate (230 mg, 1.664 mmol), cesium fluoride (80 mg, 0.5266 mmol), 3 A molecular sieves (300 mg) and dimethyl sulfoxide (3 ml) in a vial volume of 5 ml, which was purged with nitrogen and stirred at 150°C overnight. The mixture was cooled to room temperature, filtered and purified by preparative reverse phase HPLC ( C18 , 1% to 99% acetonitrile in water modified with hydrochloric acid to give 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1( trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,19,22pentaazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(22),5 (10 ), 6,8,20,23-hexaene-2,2,4-trione (compound 123) (8.7 mg, 4%). ESI-MS m/z calculated 647.2502, found 648.34 ( M+1) + ; retention time: 2.2 min (LC method B).

Пример 150: получение 21,21-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10триона (энантиомер 1) (соединение 134) и 21,21-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 135)Example 150: Preparation of 21,21-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14 -pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10trione (enantiomer 1) (compound 134) and 21,21-dimethyl-4- (3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02, 7]tricose2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 135)

Стадия 1: 21,21 -диметил-4-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6- 438 044967 тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 134) и 21,21-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 135)Step 1: 21,21 -dimethyl-4-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 - 438 044967 thia-1,3,9 ,13,14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 134) and 21, 21-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111 ,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 135)

Рацемический 21,21 -диметил-4-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)10Х6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (100 мг, 0,1592 ммоль) подвергали хиральной СКЖ-хроматографии (ChiralPak AS-H (250x10 мм), колонка 5 мкМ; подвижная фаза=34% ацетонитрила/метанола (90:10, без модификатора), 66% диоксида углерода, 10 мл/мин; концентрация 24 мг/мл в ацетонитриле/метаноле/диметилсульфоксиде (80:10:10; без модификатора); объем инъекции 70 мкл, 100 бар). Первым элюированным энантиомером был 21,21диметил-4-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-10Х6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 134) (24,1 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,3 (М+1)+; Время удержания: 2,16 мин (способ ЖХ Е).Racemic 21,21 -dimethyl-4-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)10Х 6 -thia-1,3,9,13,14- pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (100 mg, 0.1592 mmol) was subjected to chiral SLC chromatography (ChiralPak AS-H (250x10 mm), 5 µM column; mobile phase=34% acetonitrile/methanol (90:10, unmodified), 66% carbon dioxide, 10 ml/min; concentration 24 mg/ml in acetonitrile/methanol/dimethyl sulfoxide (80:10:10; no modifier); injection volume 70 µl, 100 bar). The first enantiomer eluted was 21,21dimethyl-4-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-10X 6 -thia-1,3,9,13, 14pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 134) (24.1 mg, 49% ) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.3 (M+1)+; Retention time: 2.16 min (LC method E).

Вторым элюируемым энантиомером был 21,21-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 135) (25,4 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,3 (М+1)+; Время удержания: 2,16 мин (способ ЖХ Е).The second enantiomer eluted was 21,21-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,13 ,14-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 135) (25.4 mg, 51 %) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.3 (M+1) + ; Retention time: 2.16 min (LC method E).

Пример 151: получение 12,12,18-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)цикло пропил]этокси}-1Нπирαзол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 138) и 12,12,18-триметил-8-(3-{2[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 139)Example 151: preparation of 12,12,18-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hπpyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 138) and 12,12,18-trimethyl-8-(3-{2[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 139)

Стадия 1: 12,12,18-триметил-8-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2Х6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4трион (энантиомер 1) (соединение 138) и 12,12,18-триметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 139)Step 1: 12,12,18-trimethyl-8-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2X 6 thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 138) and 12,12,18-trimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1 -yl)-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 139)

Рацемический 12,12,18-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-7H-пиразол-1ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен2,2,4-трион (29 мг) подвергали воздействию хирального разделения с помощью СКЖ-хроматографии с использованием колонки Phenomenex LUX-4 (250x10 мм), размер частиц 5 мкм с подвижной фазой 22% метанола (0,1% трифторуксусной кислоты), 78% диоксида углерода при 10 мл/мин в течение 6,0 мин (объем впрыска=70 мкл ~ 24 мг/мл в смеси метанол:диметилсульфоксид (85:15)) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 12,12,18-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1Н-nиразол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-nентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 138) (7,1 мг, 49%); МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,34 (М+1)+; Время удерживания: 2,38 мин (метод ЖХ В) и в качестве второго элюируемого энантиомера 12,12,18-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 139) (9,4 мг, 55%); МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,42 (М+1)+; Время удерживания: 2,38 мин (метод ЖХ В).Racemic 12,12,18-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-7H-pyrazol-1yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23- pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene2,2,4-trione (29 mg) was subjected to chiral resolution using SLC chromatography using a Phenomenex LUX-4 column (250x10 mm), 5 µm particle size with a mobile phase of 22% methanol (0.1% trifluoroacetic acid), 78% carbon dioxide at 10 ml/min for 6.0 min (injection volume= 70 µl ~ 24 mg/ml in a mixture of methanol:dimethyl sulfoxide (85:15)) obtaining 12,12,18-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy as the first eluted enantiomer }1H-nirazol-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-nentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19 ,21-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 138) (7.1 mg, 49%); MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.34 (M+1) + ; Retention time: 2.38 min (LC method B) and as the second enantiomer eluted 12,12,18-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl )-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2 ,4-trione (enantiomer 2) (compound 139) (9.4 mg, 55%); MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.42 (M+1) + ; Retention time: 2.38 min (LC method B).

Пример 152: получение 12,12,18-триметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)цикло пропил]этокси}-1Н- 439 044967 пирαзол-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 140)Example 152: preparation of 12,12,18-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H- 439 044967 pyrαzol-1-yl)-2λ 6 -thia-3, 9,11,18,20-pentaazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 140)

2,2-диметил-4-[3-[метил-(5-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]Стадия 1: трет-бутил пирролидин-1 -карбоксилат2,2-dimethyl-4-[3-[methyl-(5-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl] Step 1: tert-butyl pyrrolidine-1-carboxylate

Во флакон 20 мл, заполненный трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-(метиламино) пропил]пирролидин-1карбоксилатом (350 мг, 1,294 ммоль) добавляли 6-хлорпиридин-3-сульфонамид (261 мг, 1,355 ммоль), карбонат калия (256 мг, 1,852 ммоль) и диметилсульфоксид (4 мл). Свободное пространство над продуктом продували азотом, пробирку закрывали и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (~ 40 мл) и сырую смесь промывали водой (10 мл), солевым раствором (5 мл) и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Колоночная хроматография (диоксид кремния, неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата) дала трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[метил-(5-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (109 мг, 20%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 426,23007, обнаружено 427,2 (М+1)+; время удержания: 1,49 мин (способ ЖХ В).6-chloropyridine-3-sulfonamide (261 mg, 1.355 mmol) was added to a 20 mL vial filled with tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-(methylamino)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (350 mg, 1.294 mmol). ), potassium carbonate (256 mg, 1.852 mmol) and dimethyl sulfoxide (4 ml). The headspace was purged with nitrogen, the tube was capped and the reaction mixture was stirred at 120°C for 18 hours. Cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (~40 ml) and the crude mixture was washed with water (10 ml), saline (5 ml) and the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Column chromatography (silica, shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate) gave tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-[methyl-(5-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1 -carboxylate (109 mg, 20%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 426.23007, detected 427.2 (M+1)+; retention time: 1.49 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил 4-[3-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]-метил-амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[3-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]-methyl-amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate

Во флакон объемом 20 мл, заполненный 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислотой (106 мг, 0,2821 ммоль) добавляли карбонилдиимидазол (47 мг, 0,2899 ммоль) и тетрагидрофуран (2 мл). Сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В этот момент добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3[метил-(5-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (109 мг, 0,2555 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (60 мкл, 0,4012 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и гасили водой (~ 4 мл). Добавляли водную лимонную кислоту (~ 4 мл, 1 М) и неочищенную смесь экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали in vacuo. Колоночная хроматография (диоксид кремния, градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата) дала трет-бутил 4-[3-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]метиламино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (87 мг, 43%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 783,27924, обнаружено 784,4 (М+1)+; время удержания: 2,42 мин (способ ЖХ В).Into a 20 ml vial filled with 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (106 mg, 0.2821 mmol) carbonyldiimidazole (47 mg, 0.2899 mmol) and tetrahydrofuran (2 ml) were added. The vessel was sealed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. At this point, tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3[methyl-(5-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine- 1-carboxylate (109 mg, 0.2555 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml), followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (60 µl, 0.4012 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h and quenched with water (~4 ml). Aqueous citric acid (~4 ml, 1 M) was added and the crude mixture was extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Column chromatography (silica, gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate) gave tert-butyl 4-[3-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]methylamino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (87 mg, 43%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 783.27924, detected 784.4 (M+1) + ; retention time: 2.42 min (LC method B).

- 440 044967- 440 044967

Стадия 3: 2-хлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилnирролидин-3-ил)пропил-метил-амино]-3пиридил] сульфонил]-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамидStep 3: 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethyln-pyrrolidin-3-yl)propyl-methyl-amino]-3pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[ 1 - (trifluoromethyl)cyclopropyl] ethoxy] pyrazol-1 -yl] pyridin-3 carboxamide

Во флакон с трет-бутил 4-[3-[[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]-метиламино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилатом (87 мг, 0,1109 ммоль) добавляли дихлорметан (5 мл), а затем хлористоводородную кислоту (1 мл 4 М, 4,000 ммоль) в диоксане. Сосуд герметично закрывали, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель был удален в вакууме с получением неочищенного 2-хлоро-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3 -ил)пропилметиламино] -3 -пиридил] сульфонил] -6[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (75 мг, 99%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 683,2268, обнаружено 684,1 (М+1)+; время удержания: 1,61 мин (способ ЖХ В).Into a bottle with tert-butyl 4-[3-[[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]-methylamino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate (87 mg, 0.1109 mmol) was added dichloromethane (5 ml) followed by hydrochloric acid (1 ml 4 M, 4.000 mmol) in dioxane. The vessel was sealed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed in vacuo to give crude 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylmethylamino] -3-pyridyl]sulfonyl]-6[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (75 mg, 99%) as a pale yellow solid , which was used without further purification. MS-ESI m/z calc. 683.2268, detected 684.1 (M+1)+; retention time: 1.61 min (LC method B).

Стадия 4: 12,12,18-триметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6тиа-3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (соединение 140)Step 4: 12,12,18-trimethyl-8-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 thia-3,9,11, 18,20-pentaazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 140)

Во флакон с мешалкой загружали карбонат калия (140 мг, 1,013 ммоль) и CsF (131 мг, 0,8624 ммоль). Добавляли раствор 2-хлоро-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)проπилметиламино]-3пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида (70 мг, 0,1023 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл), сосуд герметично закрывали и реакционную смесь перемешивали при 200°С в течение 1,5 ч в микроволновом реакторе. После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества отфильтровывали этилацетатным элюентом. Фильтрат разбавляли этилацетатом (~ 60 мл), промывали 1,0 М водной лимонной кислотой (10 мл) и солевым раствором (5 мл), и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Колоночная хроматография (диоксид кремния, от 0% до 5% метанола в градиенте дихлорметана) дала 12,12,18-триметил-8-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа3,9,11,18,20-пентаазатетрацикло[17.2.2.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4 трион (соединение 140) (9 мг, 12%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,2 (М+1)+; время удержания: 2,21 мин (способ ЖХ В).Potassium carbonate (140 mg, 1.013 mmol) and CsF (131 mg, 0.8624 mmol) were loaded into a vial with a stirrer. A solution of 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylmethylamino]-3pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] was added ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (70 mg, 0.1023 mmol) in dimethyl sulfoxide (10 ml), the vessel was sealed and the reaction mixture was stirred at 200°C for 1.5 hours in a microwave reactor. After cooling to room temperature, the solids were filtered off using ethyl acetate as eluent. The filtrate was diluted with ethyl acetate (~60 ml), washed with 1.0 M aqueous citric acid (10 ml) and brine (5 ml), and the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Column chromatography (silica, 0% to 5% methanol in dichloromethane gradient) gave 12,12,18-trimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol- 1 -yl)-2λ 6 -thia3,9,11,18,20-pentaazatetracyclo[17.2.2.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene- 2,2,4 trione (compound 140) (9 mg, 12%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.2 (M+1) + ; retention time: 2.21 min (LC method B).

Пример 153: получение 4-[3-(3,3-дициклоπроπилπроπокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20,20-диметил-10λ6тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 141)Example 153: preparation of 4-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2. 1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 141)

Стадия 1: трет-бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl] propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

- 441 044967- 441 044967

2-Хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (107,6 мг, 0,2975 ммоль) и карбонилдиимидазол (57,89 мг, 0,3570 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали 90 мин при 50°С. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-(3-сульфамоилпиразол-1ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (115 мг, 0,2975 ммоль), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (67,94 мг, 66,74 мкл, 0,4463 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором хлорида аммония, с последующим промыванием солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением трет-бутил-4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-(3,3дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (145 мг, 67%) в виде белого твердого вещества.2-Chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (107.6 mg, 0.2975 mmol) and carbonyldiimidazole (57.89 mg, 0.3570 mmol) were combined in tetrahydrofuran (2 ml) and stirred for 90 min at 50°C. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-(3-sulfamoylpyrazol-1yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (115 mg, 0.2975 mmol) was then added followed by 1,8-diazabicyclo[5.4 .0]undec-7-ene (67.94 mg, 66.74 μL, 0.4463 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with saturated ammonium chloride solution, followed by washing saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-4-[3-[3-[[2-chloro- 6-[3-(3,3dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (145 mg, 67%) as white solid matter.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9.75 (с, 1H), 8.30 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.27-8.20 (м, 1H), 7.75 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.48 (т, J=3.1 Гц, 1H), 7.05 (д, J=2.5 Гц, 1H), 5.97 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.43 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 4.20 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.64 (дт, J=42.1, 9.1 Гц, 1H), 2.91-2.75 (м, 1H), 2.07 (с, 1H), 1.97 (к, J=6.8 Гц, 2Н), 1.91 (т, J=7.7 Гц, 1H), 1.84 (дд, J=12.1, 5.9 Гц, 1H), 1.69-1.54 (m, 4Н), 1.43 (д, J=4.6 Гц, 11Н), 1.37-1.22 (m, 6Н), 0.67 (qt, J=8.4, 5.1 Гц, 2Н), 0.50-0.38 (m, 4Н), 0.32 (tt, J=9.0, 6.8 Гц, 1H), 0.20 (dtd, J=9.5, 4.9, 3.6 Гц, 2Н), 0.14-0.06 (м, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 9.75 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.27-8.20 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H ), 7.48 (t, J=3.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.64 (dt, J=42.1, 9.1 Hz, 1H), 2.91-2.75 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.97 (k, J=6.8 Hz , 2H), 1.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 1.84 (dd, J=12.1, 5.9 Hz, 1H), 1.69-1.54 (m, 4H), 1.43 (d, J=4.6 Hz, 11H) , 1.37-1.22 (m, 6H), 0.67 (qt, J=8.4, 5.1 Hz, 2H), 0.50-0.38 (m, 4H), 0.32 (tt, J=9.0, 6.8 Hz, 1H), 0.20 (dtd , J=9.5, 4.9, 3.6 Hz, 2H), 0.14-0.06 (m, 2H).

МС-ИЭР m/z расч. 729,30756, обнаружено 730,37 (М+1)+; Время удержания: 0,91 мин (способ ЖХ А).MS-ESI m/z calc. 729.30756, detected 730.37 (M+1)+; Retention time: 0.91 min (LC method A).

Стадия 2: 4-[3-(3,3-дицuклопропилпропокси)-1Н-пuразол-1-ил]-20,20-диметил-10λ6-тuа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 141)Step 2: 4-[3-(3,3-diciclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thua-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111, 14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 141)

Раствор трет-бутил-4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (145 мг, 0,1985 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и трифторуксусной кислоте (150 мкл, 1,960 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители удаляли и остаток растворяли в этилацетате. Промывали 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, органический слой собирали и удаляли растворитель с последующей сушкой остатка в вакууме. Вышеуказанный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (3 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (94 мг, 0,6188 ммоль) и карбонат калия (86 мг, 0,6223 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием двойного градиента от 50% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением 4-[3-(3,3дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил]-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 141) (26 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.Tert-butyl-4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl solution ]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (145 mg, 0.1985 mmol) in dichloromethane (1 ml) and trifluoroacetic acid (150 μl, 1.960 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. Solvents were removed and the residue was dissolved in ethyl acetate. Washed with 2 ml saturated sodium bicarbonate solution, the organic layer was collected and the solvent was removed, followed by drying the residue in vacuo. The above residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (3 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (94 mg, 0.6188 mmol) and potassium carbonate (86 mg, 0.6223 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 150°C overnight. The reaction mixture was filtered through a Whatman disc filter (puradisc 25 TF) and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient from 50% to 99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (0 .05% hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile) to obtain 4-[3-(3,3dicyclopropylpropoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3 ,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11 (22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 141) (26 mg, 22%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.62 (с, 1H), 8.17 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.67 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.48 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.07 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.02 (д, J=8.3 Гц, 1H), 5.87 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.41 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 4.35 (дт, J=13.3, 3.4 Гц, 1H), 4.00-3.87 (м, 1H), 2.75 (т, J=8.2 Гц, 1H), 2.25-1.87 (m, 3H), 1.80-1.71 (м, 1H), 1.62 (s, 4Н), 1.59 (с, 3Н), 1.55 (с, 3Н), 1.47 (т, J=12.3 Гц, 1H), 0.80 (дд, J=12.5, 6.7 Гц, 1H), 0.73-0.60 (м, 2Н), 0.52-0.38 (m, 4Н), 0.38-0.28 (м, 1H), 0.24-0.15 (м, 2Н), 0.11 (dddd, J=8.6, 7.2, 3.9, 2.6 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 593,27844, обнаружено 594,2 (М+1)+; время удержания: 1,82 мин (способ ЖХ G).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz , 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J=6.8 Hz, 2H ), 4.35 (dt, J=13.3, 3.4 Hz, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 2.75 (t, J=8.2 Hz, 1H), 2.25-1.87 (m, 3H), 1.80-1.71 ( m, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (t, J=12.3 Hz, 1H), 0.80 (dd, J=12.5, 6.7 Hz, 1H ), 0.73-0.60 (m, 2H), 0.52-0.38 (m, 4H), 0.38-0.28 (m, 1H), 0.24-0.15 (m, 2H), 0.11 (dddd, J=8.6, 7.2, 3.9, 2.6 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 593.27844, detected 594.2 (M+1) + ; retention time: 1.82 min (LC method G).

Пример 154: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,21-тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен2,2,4-триона (соединение 142)Example 154: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,21-tetraazatetracyclo [18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene2,2,4-trione (compound 142)

- 442 044967- 442 044967

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-(4-оксобутил)пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(4-oxobutyl)pyrrolidine-1-carboxylate

Периодинан Десс-Мартина (9,59 г, 22,61 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору третбутил-4-(4-гидроксибутил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (5,2 г, 19,16 ммоль) в безводном CH2Cl2 (35 мл) при 0°С (баня со льдом) в атмосфере азота. Через 15 мин реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали еще 3 часа. Реакционную смесь разбавляли эфиром (200 мл) и медленно добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (100 мл) (для уменьшения выделения газообразного диоксида углерода). Затем добавляли 10% тиосульфат натрия (50 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Слои не были четко разделены, поэтому смесь фильтровали через фильтровальную воронку с фриттой. Слои отделяли от фильтрата, и водный слой экстрагировали эфиром (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент 5-40% этилацетата в гексанах) с получением желаемого трет-бутил-2,2-диметил-4-(4-оксобутил)пирролидин-1-карбоксилата (4,39 г, 85%) в виде про зрачного вязкого материала.Dess-Martin periodinane (9.59 g, 22.61 mmol) was added to a stirred solution of tert-butyl 4-(4-hydroxybutyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (5.2 g, 19.16 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 (35 ml) at 0°C (ice bath) under a nitrogen atmosphere. After 15 minutes, the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirring was continued for another 3 hours. The reaction mixture was diluted with ether (200 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (100 ml) was added slowly (to reduce the evolution of carbon dioxide gas). 10% sodium thiosulfate (50 ml) was then added and the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The layers were not clearly separated, so the mixture was filtered through a fritted filter funnel. The layers were separated from the filtrate and the aqueous layer was extracted with ether (2x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain crude material. The crude product was purified by silica gel chromatography (5-40% ethyl acetate in hexanes gradient) to give the desired tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(4-oxobutyl)pyrrolidine-1-carboxylate (4.39 g, 85%) in the form of a transparent viscous material.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 4.48 (т, J=5.5 Гц, 1H), 3.64 (h, J=4.8 Гц, 1H), 2.86 (td, J=10.6, 5.2 Гц, 1H), 2.30 (т, J=7.3 Гц, 1H), 2.22-2.06 (м, 1H), 1.95 (ddt, J=17.2, 11.6, 5.8 Гц, 1H), 1.67-1.53 (м, 2Н), 1.531.48 (м, 2Н), 1.47 (s, 4H), 1.43 (s, 5Н), 1.40 (с, 3Н), 1.39-1.34 (м, 2Н), 1.31 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 269.1991, обнаружено 270,2 (М+1)+; Время удержания: 1,7 мин (метод ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 4.48 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.64 (h, J=4.8 Hz, 1H), 2.86 (td, J=10.6, 5.2 Hz, 1H), 2.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.22-2.06 (m, 1H), 1.95 (ddt, J=17.2, 11.6, 5.8 Hz, 1H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.531.48 ( m, 2H), 1.47 (s, 4H), 1.43 (s, 5H), 1.40 (s, 3H), 1.39-1.34 (m, 2H), 1.31 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 269.1991, detected 270.2 (M+1)+; Retention time: 1.7 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил 2,2-диметил-4-пент-4-инил-пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-pent-4-ynyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К перемешиваемому раствору трет-бутил-2,2-диметил-4-(4-оксобутил)пирролидин-1-карбоксилата (3,0 г, 11,14 ммоль) в безводном метаноле (40 мл) при 0°С (баня со льдом) добавляли карбонат калия (3,39 г, 24,53 ммоль) с последующим добавлением по каплям 1-диазо-1-диметоксифосфорилпропан-2-она (2,1 мл, 13,99 ммоль). По завершении добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч (реакция завершалась в течение 4 ч). Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Водный слой снова экстрагировали (2x20 мл) этилацетатом, и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (20 мл), сушили (над безводным сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали до прозрачного масла, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент 0-20% этилацетата в гексанах) дает желаемый трет-бутил-2,2-диметил-4-пент-4-инилпирролидин-1-карбоксилат (2,29 г, 77%) в виде прозрачного масла.To a stirred solution of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(4-oxobutyl)pyrrolidine-1-carboxylate (3.0 g, 11.14 mmol) in anhydrous methanol (40 ml) at 0°C (bath ice) potassium carbonate (3.39 g, 24.53 mmol) was added followed by dropwise addition of 1-diazo-1-dimethoxyphosphorylpropan-2-one (2.1 mL, 13.99 mmol). Once addition was complete, the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 16 hours (the reaction was complete within 4 hours). The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml) and washed with brine (20 ml). The aqueous layer was again extracted (2x20 ml) with ethyl acetate and the organic layers were combined, washed with brine (20 ml), dried (over anhydrous sodium sulfate), filtered and concentrated to a clear oil, which was purified by silica gel chromatography (0-20 gradient). % ethyl acetate in hexanes) gave the desired tert-butyl-2,2-dimethyl-4-pent-4-ynylpyrrolidine-1-carboxylate (2.29 g, 77%) as a clear oil.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 3.72-3.57 (м, 1H), 2.86 (т, J=10.7 Гц, 1H), 2.27-2.07 (m, 4H), 1.95 (ддд, J=16.7, 12.2, 6.1 Гц, 1H), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.47 (s, 5H), 1.43 (s, 5Н), 1.41 (с, 2Н), 1.31 (с, 3Н). МСИЭР m/z расч. 265,2042, обнаружено 266,2 (М+1)+; время удержания: 1,77 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.72-3.57 (m, 1H), 2.86 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.27-2.07 (m, 4H), 1.95 (ddd, J=16.7, 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.47 (s, 5H), 1.43 (s, 5H), 1.41 (s, 2H), 1.31 (s, 3H). MSIE m/z calc. 265.2042, detected 266.2 (M+1) + ; retention time: 1.77 min (LC method B).

Стадия 3: трет-бутил 2,2-диметил-4-[5-(5-сульфамоил-2-пиридил)пент-4-инил]пирролидин-1карбоксилатStep 3: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[5-(5-sulfamoyl-2-pyridyl)pent-4-ynyl]pyrrolidine-1-carboxylate

- 443 044967- 443 044967

В сухой 20 мл флакон загружали трет-бутил-2,2-диметил-4-пент-4-инилпирролидин-1-карбоксилат (700 мг, 2,638 ммоль), 6-хлорпиридин-3-сульфонамид (900 мг, 4,672 ммоль), иодид меди (51 мг, 0,2678 ммоль), бис(трифенилфосфин)хлорид палладия (112 мг, 0,1596 ммоль) и безводный N,Nдиметилформамид (6 мл) в указанном порядке. Затем через перемешиваемую темную смесь барботировали азот в течение 3 минут, добавляли диизопропиламин (700 мкл, 4,995 ммоль), и сосуд закрывали под азотом. Реакционную смесь перемешивали при 52°С в течение 11 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (2x50 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (над безводным сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до оранжевого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 15-50% этилацетата в гексанах для получения желаемого трет-бутил-2,2-диметил-4-[5-(5-сульфамоил-2пиридил)пент-4-инил]пирролидин-1-карбоксилата (699 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.A dry 20 ml bottle was loaded with tert-butyl-2,2-dimethyl-4-pent-4-inylpyrrolidine-1-carboxylate (700 mg, 2.638 mmol), 6-chloropyridine-3-sulfonamide (900 mg, 4.672 mmol), copper iodide (51 mg, 0.2678 mmol), bis(triphenylphosphine) palladium chloride (112 mg, 0.1596 mmol) and anhydrous N,Ndimethylformamide (6 ml) in that order. Nitrogen was then bubbled through the stirred dark mixture for 3 minutes, diisopropylamine (700 μL, 4.995 mmol) was added and the vessel was sealed under nitrogen. The reaction mixture was stirred at 52°C for 11 hours, then cooled to ambient temperature, poured into water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic layers were washed successively with water (2x50 ml) and brine (30 ml), dried (over anhydrous sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure to an orange oil, which was purified by silica gel chromatography using a gradient of 15-50% ethyl acetate in hexanes to obtain the desired tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[5-(5-sulfamoyl-2pyridyl)pent-4-ynyl]pyrrolidine-1-carboxylate (699 mg, 63%) as a white solid .

Ή ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 8.91 (дд, J=2.4, 0.9 Гц, 1H), 8.20 (дд, J=8.3, 2.4 Гц, 1H), 7.60 (дд, J=8.2, 0.9 Гц, 1H), 3.71-3.63 (м, 1H), 2.90 (т, J=10.7 Гц, 1H), 2.53 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 2.28-2.14 (м, 1H), 2.031.92 (м, 1H), 1.74-1.62 (м, 2Н), 1.62-1.50 (m, 3H), 1.47 (s, 5H), 1.43 (s, 5H), 1.42 (с, 2Н), 1.32 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 421,20352, обнаружено 422,3 (М+1)+; время удержания: 1,74 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.91 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 2.90 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.53 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.031.92 (m , 1H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 3H), 1.47 (s, 5H), 1.43 (s, 5H), 1.42 (s, 2H), 1.32 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 421.20352, detected 422.3 (M+1)+; retention time: 1.74 min (LC method B).

Стадия 4: трет-бутил 2,2-диметил-4-[5-(5-сульфамоил-2-пиридил)пентил]пирролидин-1карбоксилат nh2 ЧР 1S Λ = O Η2Ν Ίι ΊStep 4: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[5-(5-sulfamoyl-2-pyridyl)pentyl]pyrrolidine-1carboxylate nh 2 PR 1 S Λ = O Η 2 Ν Ίι Ί

ΓΥ ό I JΓΥ ό I J

Вос. ВосΝ ]Vos. VosΝ]

Азот барботировали через перемешиваемый раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[5-(5-сульфамоил-2пиридил)пент-4-инил]пирролидин-1-карбоксилата (698 мг, 1,656 ммоль) в этаноле (20 мл). Затем оксид платины (76 мг, 0,3347 ммоль) добавляли в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при температуре окружающей среды. Через 2 часа добавляли еще оксид платины (110 мг, 0,4844 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще 3 часа. Затем реакционную смесь продували азотом, добавляли 5 г целита и перемешивали в течение 20 мин. Гетерогенную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали хроматографией на силикагеле (градиент 5-50% этилацетата в гексанах) с получением трет-бутил-2,2-диметил-4-[5-(5-сульфамоил-2-пиридил)пентил]пирролидин-1карбоксилата (655 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.Nitrogen was bubbled through a stirred solution of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[5-(5-sulfamoyl-2pyridyl)pent-4-ynyl]pyrrolidine-1-carboxylate (698 mg, 1.656 mmol) in ethanol (20 ml ). Platinum oxide (76 mg, 0.3347 mmol) was then added under a nitrogen atmosphere and the reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (balloon) at ambient temperature. After 2 hours, more platinum oxide (110 mg, 0.4844 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for another 3 hours. The reaction mixture was then purged with nitrogen, 5 g of celite was added and stirred for 20 minutes. The heterogeneous mixture was filtered through a layer of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude material, which was purified by silica gel chromatography (5-50% ethyl acetate in hexanes gradient) to give tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[5-(5-sulfamoyl-2-pyridyl )pentyl]pyrrolidine-1-carboxylate (655 mg, 93%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 8.90 (дд, J=2.4, 0.8 Гц, 1H), 8.17 (дд, J=8.2, 2.4 Гц, 1H), 7.47 (дд, J=8.2, 0.8 Гц, 1H), 3.66-3.58 (м, 1H), 2.91-2.80 (m, 3Н), 2.19-2.05 (м, 1H), 1.98-1.86 (м, 1H), 1.75 (р, J=7.4 Гц, 2Н), 1.47 (s, 5Н), 1.43 (s, 4Н), 1.42 (с, 2Н), 1.40 (с, 2Н), 1.36 (s, 6H), 1.30 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 425,23483, обнаружено 426,3 (М+1)+; время удержания: 1,73 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.90 (dd, J=2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.2, 0.8 Hz , 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 3H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.75 (p, J=7.4 Hz, 2H ), 1.47 (s, 5H), 1.43 (s, 4H), 1.42 (s, 2H), 1.40 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.30 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 425.23483, detected 426.3 (M+1) + ; retention time: 1.73 min (LC method B).

Стадия 5: трет-бутил 4-[5-[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]пентил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 5: tert-butyl 4-[5-[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] -2-pyridyl]pentyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору 2-хлор-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] иразол-1 -ил] пиридин-3 карбоновой кислоты (440 мг, 1,171 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (6 мл) добавляли карбонилдиимидазол (195 мг, 1,203 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 ч с образованием активированной кислоты. К раствору активированной кислоты добавляли раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[5-(5-сульфамоил-2-пиридил) пентил]пирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,175 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (4 мл), затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (400 мкл, 2,675 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и густой остаток распределяли между водой (15 мл) и этилацетатом (30 мл). Смесь подкисляли водной 4 М хлористоводоTo a solution of 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]irazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (440 mg, 1.171 mmol) in dry tetrahydrofuran (6 ml) was added carbonyldiimidazole (195 mg, 1.203 mmol) at ambient temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at this temperature for 3 hours to form an activated acid. A solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[5-(5-sulfamoyl-2-pyridyl) pentyl]pyrrolidine-1-carboxylate (500 mg, 1.175 mmol) in dry tetrahydrofuran (4 ml) was added to the activated acid solution ), then 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (400 μL, 2.675 mmol), and the mixture was stirred at ambient temperature for 15 h. Volatiles were removed under reduced pressure and the thick residue was partitioned between water (15 ml) and ethyl acetate (30 ml). The mixture was acidified with aqueous 4 M hydrochloride

- 444 044967 родной кислотой до рН ~ 3-4 и слои разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл) и объединенные водные слои повторно экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала. Неочищенный продукт хроматографировали (колонка с силикагелем, элюирование градиентом 0-80% этилацетата в гексанах) с получением трет-бутил-4-[5-[5[[2-хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил] 2-пиридил]пентил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (750 мг, 82%) как белая пена.- 444 044967 native acid to pH ~ 3-4 and the layers were separated. The organic phase was washed with brine (20 ml) and the combined aqueous layers were re-extracted with ethyl acetate (30 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude material. The crude product was chromatographed (silica gel column, eluting with a gradient of 0-80% ethyl acetate in hexanes) to give tert-butyl-4-[5-[5[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl )cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]2-pyridyl]pentyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (750 mg, 82%) as a white foam.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 9.02 (дд, J=2.3, 0.8 Гц, 1H), 8.69 (с, 1H), 8.32 (д, J=1.0 Гц, 1H), 8.32-8.29 (м, 1H), 7.98 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.65 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.49 (д, J=1.3 Гц, 1H), 7.45 (дд, J=8.2, 0.8 Гц, 1H), 5.97 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.43-4.33 (м, 2Н), 3.67-3.56 (м, 1H), 2.86 (т, J=7.7 Гц, 2Н), 2.83 (д, J=11.1 Гц, 1H), 2.10 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 1.92 (td, J=13.9, 13.4, 6.0 Гц, 1H), 1.80-1.69 (м, 2Н), 1.46 (s, 5Н), 1.42 (s, 4Н), 1.41 (с, 2Н), 1.39 (с, 3Н), 1.36 (s, 6H), 1.29 (с, 3Н), 1.03-0.96 (м, 2Н), 0.82 (tt, J=5.4, 2.9 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 782,284, обнаружено 783,4 (М+1)+; время удержания: 2,42 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.02 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m , 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.2, 0.8 Hz , 1H), 5.97 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 1H), 2.86 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.83 (d, J=11.1 Hz, 1H), 2.10 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.92 (td, J=13.9, 13.4, 6.0 Hz, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.46 (s, 5H ), 1.42 (s, 4H), 1.41 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.29 (s, 3H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.82 (tt, J=5.4, 2.9 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 782.284, detected 783.4 (M+1)+; retention time: 2.42 min (LC method B).

Стадия 6: 2-хлор-N-[[6-[5-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пентил]-3-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль)Step 6: 2-chloro-N-[[6-[5-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pentyl]-3-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxamide (dihydrochloride salt)

К раствору трет-бутил 4-[5-[5-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]пентил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (750 мг, 0,9575 ммоль) в безводном CH2Cl2 (15 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (6,0 мл, 4,0 М в диоксане, 24,00 ммоль) при 0°С (баня со льдом) в атмосфере азота. Через 5 мин баню убирали и перемешивание продолжали при комнатной температуре еще 20 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток помещали в этилацетат (30 мл) и доводили рН до ~ 5, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Слои разделяли, и водную часть повторно экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении досуха, получая 2-хлор-N-[[6-[5-(5,5-диметилпирролиgин-3-ил)пентил]-3-пириgил]сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (720 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 682,23157, обнаружено 683,4 (М+1)+; время удержания: 1,65 мин (способ ЖХ В).To a solution of tert-butyl 4-[5-[5-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]- 2-pyridyl]pentyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (750 mg, 0.9575 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 (15 ml) was added hydrochloric acid (6.0 ml, 4.0 M in dioxane , 24.00 mmol) at 0°C (ice bath) under nitrogen atmosphere. After 5 minutes, the bath was removed and stirring was continued at room temperature for another 20 minutes. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was taken into ethyl acetate (30 ml) and the pH was adjusted to ~5 by adding saturated aqueous sodium bicarbonate. The layers were separated and the aqueous portion was re-extracted with ethyl acetate (2x20 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness to give 2-chloro-N-[[6-[5-(5,5-dimethylpyrroligin-3-yl)pentyl]-3 -pyrigyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (720 mg, 99%) as a white solid . MS-ESI m/z calc. 682.23157, detected 683.4 (M+1) + ; retention time: 1.65 min (LC method B).

Стадия 7: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1-ил)-2λ6-тиа3,9,11,21-тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 142)Step 7: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1-yl)-2λ 6 -thia3,9,11,21-tetraazatetracyclo [18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 142)

ОООOOO

В 20 мл флакон загружали 2-хлор-N-[[6-[5-(5,5-диметилпирролиgин-3-ил)пентил]-3пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (715 мг, 0,9456 ммоль), карбонат калия (650 мг, 4,703 ммоль), фторид цезия (215 мг, 1,415 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (15 мл). Сосуд продували азотом в течение 2 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 165°С в течение 24 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и затем разбавляли этилацетатом (50 мл) и ледяной водой (50 мл). Слои разделяли и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Водные слои экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент 0%-55% этилацетата в гексанах) с последующей второй колонкой с силикагелем (0%-10% метанола в дихлорметане), получая 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 H-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,21тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 142) (221 мг, 36%) в виде белого твердого вещества.A 20 ml bottle was loaded with 2-chloro-N-[[6-[5-(5,5-dimethylpyrroligin-3-yl)pentyl]-3pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl )cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (715 mg, 0.9456 mmol), potassium carbonate (650 mg, 4.703 mmol), cesium fluoride (215 mg, 1.415 mmol) and anhydrous dimethyl sulfoxide (15 ml). The vessel was purged with nitrogen for 2 minutes, capped and stirred at 165°C for 24 hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature and then diluted with ethyl acetate (50 ml) and ice water (50 ml). The layers were separated and the organic phase was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml). The aqueous layers were extracted with ethyl acetate (50 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to dryness. The crude product was purified by silica gel chromatography (0%-55% ethyl acetate in hexanes gradient) followed by a second silica gel column (0%-10% methanol in dichloromethane) to give 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[ 1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,21tetraazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7 ,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 142) (221 mg, 36%) as a white solid.

- 445 044967- 445 044967

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^б) δ 12.56 (с, 1H), 9.02 (с, 1H), 8.31 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.93 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.63 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.95 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.12 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.32 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.08-2.93 (м, 1H), 2.91-2.78 (м, 1H), 2.49-2.41 (м, 1H), 2.08 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 2.02-1.87 (m, 3Н), 1.85-1.66 (м, 2Н), 1.55 (s, 4H), 1.49 (с, 3Н), 1.43 (т, J=11.9 Гц, 1H), 1.33-1.22 (м, 2Н), 0.96 (к, J=4.8, 4.2 Гц, 2Н), 0.92-0.87 (м, 2Н), 0.85 (с, 1H), 0.62 (с, 1H), -0.31 (с, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 646,2549, обнаружено 647,5 (М+1)+; время удержания: 1,94 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO^b) δ 12.56 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz , 2H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.02-1.87 (m, 3H ), 1.85-1.66 (m, 2H), 1.55 (s, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (t, J=11.9 Hz, 1H), 1.33-1.22 (m, 2H), 0.96 (k, J=4.8, 4.2 Hz, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.85 (s, 1H), 0.62 (s, 1H), -0.31 (s, 1H). MS-ESI m/z calc. 646.2549, detected 647.5 (M+1)+; retention time: 1.94 min (LC method B).

Пример 155: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,22-тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен2,2,4-триона (соединение 143)Example 155: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,22-tetraazatetracyclo [18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene2,2,4-trione (compound 143)

1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[5-(6-сульфамоил-3-пиридил)пент-4-инил]пирролидин-1Стадия карбоксилат1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[5-(6-sulfamoyl-3-pyridyl)pent-4-ynyl]pyrrolidine-1 Carboxylate step

В сухой 20 мл флакон загружали трет-бутил-2,2-диметил-4-пент-4-инилпирролидин-1-карбоксилат (600 мг, 2,261 ммоль), 5-бромпиридин-2-сульфонамид (640 мг, 2,700 ммоль), йодид меди (I) (44 мг, 0,2310 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладия (II) дихлорид (96 мг, 0,1368 ммоль) и безводный N,Nдиметилформамид (6 мл) в указанном порядке. Затем через перемешиваемую темную смесь барботировали азот в течение 3 мин, добавляли диизопропиламин (450 мкл, 3,211 ммоль) и закрывали сосуд под азотом. Реакционную смесь перемешивали при 52°С в течение 12 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в воду (80 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали водой (2x50 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (над безводным сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до оранжевого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 15%-50% этилацетата в гексанах для получения желаемого трет-бутил-2,2-диметил-4-[5-(6-сульфамоил-3пиридил)пент-4-инил]пирролидин-1-карбоксилата (889 мг, 93%) в виде белого твердого вещества. МСИЭР m/z расч. 421,20352, обнаружено 422,3 (М+1)+; Время удержания: 0,72 мин (способ ЖХ А).A dry 20 ml bottle was loaded with tert-butyl-2,2-dimethyl-4-pent-4-inylpyrrolidine-1-carboxylate (600 mg, 2.261 mmol), 5-bromopyridine-2-sulfonamide (640 mg, 2.700 mmol), copper(I) iodide (44 mg, 0.2310 mmol), bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (96 mg, 0.1368 mmol) and anhydrous N,Ndimethylformamide (6 ml) in that order. Nitrogen was then bubbled through the stirred dark mixture for 3 min, diisopropylamine (450 μL, 3.211 mmol) was added and the vessel was sealed under nitrogen. The reaction mixture was stirred at 52°C for 12 hours, then cooled to ambient temperature, poured into water (80 ml) and extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic layers were washed successively with water (2x50 ml) and brine (30 ml), dried (over anhydrous sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure to an orange oil, which was purified by silica gel chromatography using a gradient of 15%-50% ethyl acetate in hexanes to obtain the desired tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[5-(6-sulfamoyl-3pyridyl)pent-4-ynyl]pyrrolidine-1-carboxylate (889 mg, 93%) as a white solid substances. MSIE m/z calc. 421.20352, detected 422.3 (M+1) + ; Retention time: 0.72 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 2,2-диметил-4-[5-(6-сульфамоил-3-пиридил)пентил]пирролидин-1карбоксилатStep 2: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[5-(6-sulfamoyl-3-pyridyl)pentyl]pyrrolidine-1-carboxylate

Газообразный азот барботировали через перемешиваемый раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[5-(6сульфамоил-3-пиридил)пент-4-инил]пирролидин-1-карбоксилата (883 мг, 2,095 ммоль) в этаноле (20 мл). Затем оксид платины (IV) (240 мг, 1,057 ммоль) добавляли в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 2,5 ч реакционную смесь продували азотом, добавляли 5 г целита и перемешивали в течение 20 мин. Гетерогенную смесь фильтровали через слой целита. Темный фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в хлористом метилене и снова фильтровали через слой силикагеляNitrogen gas was bubbled through a stirred solution of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[5-(6sulfamoyl-3-pyridyl)pent-4-ynyl]pyrrolidine-1-carboxylate (883 mg, 2.095 mmol) in ethanol (20 ml). Platinum(IV) oxide (240 mg, 1.057 mmol) was then added under a nitrogen atmosphere and the reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (balloon) at ambient temperature. After stirring for 2.5 hours, the reaction mixture was purged with nitrogen, 5 g of celite was added and stirred for 20 minutes. The heterogeneous mixture was filtered through a layer of celite. The dark filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride and filtered again through a pad of silica gel

- 446 044967 для удаления остаточного материала платиновой черни. После концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (5-50% этилацетата в гексанах) для получения желаемого трет-бутил-2,2-диметил-4-[5-(6-сульфамоил-3 -пиридил)пентил] пирролидин-1 карбоксилата (882 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 425,23483, обнаружено- 446 044967 for removing residual platinum black material. After concentration under reduced pressure, the crude product was purified by silica gel chromatography (5-50% ethyl acetate in hexanes) to obtain the desired tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[5-(6-sulfamoyl-3-pyridyl)pentyl]pyrrolidine -1 carboxylate (882 mg, 99%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 425.23483, detected

426,3 (М+1)+; время удержания: 1,67 мин (способ ЖХ В).426.3 (M+1)+; retention time: 1.67 min (LC method B).

Стадия 3: трет-бутил 4-[5-[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3-карбонил] сульфамоил] -3 -пиридил]пентил]-2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 3: tert-butyl 4-[5-[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] -3-pyridyl]pentyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору 2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновой кислоты (773 мг, 2,057 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (8 мл) добавляли карбонилдиимидазол (340 мг, 2,097 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 45°С в течение 3 ч с образованием активированной кислоты. К раствору активированной кислоты добавляли раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[5-(6-сульфамоил-3-пиридил) пентил]пирролидин1-карбоксилата (875 мг, 2,056 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл), затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (650 мкл, 4,347 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и густой остаток распределяли между водой (15 мл) и этилацетатом (30 мл). Смесь подкисляли водной 4 М хлористоводородной кислотой до рН ~ 3-4 и слои разделяли. Фазу органического слоя промывали солевым раствором (20 мл) и объединенные водные слои повторно экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного материала. Неочищенный продукт хроматографировали (колонка с силикагелем, элюируя градиентом 0-80% этилацетата в гексанах) для получения трет-бутил 4[5-[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-3-пиридил]пентил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (854 мг, 53%) в виде белой пены. МС-ИЭР m/z расч. 782,284, обнаружено 783,5 (М+1)+; время удержания: 2,2 мин (способ ЖХ В).Carbonyldiimidazole was added to a solution of 2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylic acid (773 mg, 2.057 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (8 ml) (340 mg, 2.097 mmol) at ambient temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 45°C for 3 hours to form activated acid. A solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[5-(6-sulfamoyl-3-pyridyl) pentyl]pyrrolidine 1-carboxylate (875 mg, 2.056 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (3 ml) was added to the activated acid solution. then 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (650 µl, 4.347 mmol), and the mixture was stirred at ambient temperature for 48 hours. Volatiles were removed under reduced pressure and the thick residue was partitioned between water (15 ml) and ethyl acetate (30 ml). The mixture was acidified with aqueous 4 M hydrochloric acid to pH ~ 3-4 and the layers were separated. The organic layer phase was washed with brine (20 ml) and the combined aqueous layers were re-extracted with ethyl acetate (30 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude material. The crude product was chromatographed (silica gel column, eluting with a gradient of 0-80% ethyl acetate in hexanes) to give tert-butyl 4[5-[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-3-pyridyl]pentyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (854 mg, 53%) as a white foam. MS-ESI m/z calc. 782.284, detected 783.5 (M+1) + ; retention time: 2.2 min (LC method B).

Стадия 4: 2-хлор-Х-[[5-[5-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пентил]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (хлористоводородная соль)Step 4: 2-chloro-X-[[5-[5-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pentyl]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (hydrochloride salt)

К перемешанному раствору трет-бутил 4-[5-[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-3пиридил]пентил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (850 мг, 1,085 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) добавляли хлористоводородную кислоту в диоксане (6,8 мл, 4,0 М, 27,20 ммоль) при 0°С (баня со льдом) в атмосфере азота. Через 10 мин баню убирали и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением неочищенного 2-хлороформа-Х-[[5-[5-(5,5диметилпирролидин-3-ил)пентил]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамида (гидрохлоридная соль) (781 мг, 100%) в виде бледно-желтой пены. МС-ИЭР m/z расч. 682,23157, обнаружено 683,4 (М+1)+; время удержания: 1,71 мин (способ ЖХ В).To a stirred solution of tert-butyl 4-[5-[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-3pyridyl]pentyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (850 mg, 1.085 mmol) in anhydrous methylene chloride (10 ml) was added hydrochloric acid in dioxane (6.8 ml, 4.0 M, 27. 20 mmol) at 0°C (ice bath) in a nitrogen atmosphere. After 10 minutes, the bath was removed and stirring continued at room temperature for 30 minutes. The volatiles were then removed under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml). The aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate (25 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give crude 2-chloroform-X-[[5-[5-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)pentyl]-2- pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (hydrochloride salt) (781 mg, 100%) as a pale yellow foam . MS-ESI m/z calc. 682.23157, detected 683.4 (M+1) + ; retention time: 1.71 min (LC method B).

Стадия 5: 12,12-диметил-8-(3- {2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа3,9,11,22-тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 143)Step 5: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl) -2λ6- thia3,9,11,22-tetraazatetracyclo [18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 143)

- 447 044967- 447 044967

2-хлор-N-[[5-[5-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пентил]-2В 20 мл флакон загружали пиридил] сульфонил]-6-[3-[2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамид (гидрохлоридная соль) (0,812 г, 1,128 ммоль), карбонат калия (1,11 г, 8,032 ммоль), фторид цезия (0,258 г, 1,698 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (25 мл). Сосуд продували потоком азота в течение 2 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 165°С в течение 17 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды, смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Затем хроматография на силикагеле (градиент 0-55% этилацетата в гексанах) с последующей другой колонкой с силикагелем (0%-10% метанол в дихлорметане) дала 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 H-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,22тетраазатетрацикло[18.2.2.111,14.05,10]пентакоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 143) (80 мг, 11%) в виде белого твердого вещества.2-chloro-N-[[5-[5-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pentyl]-2 A 20 ml bottle was loaded with pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[ 1 -(trifluoromethyl )cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carboxamide (hydrochloride salt) (0.812 g, 1.128 mmol), potassium carbonate (1.11 g, 8.032 mmol), cesium fluoride (0.258 g, 1.698 mmol) and anhydrous dimethyl sulfoxide (25 ml). The vessel was purged with a stream of nitrogen for 2 minutes, capped and stirred at 165°C for 17 hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate (30 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then with brine . The organic layers were separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. Then silica gel chromatography (0-55% ethyl acetate in hexanes gradient) followed by another silica gel column (0%-10% methanol in dichloromethane) gave 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,22tetraazatetracyclo[18.2.2.111,14.05,10]pentacose-1(23),5,7,9,20 (24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 143) (80 mg, 11%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 12.59 (с, 1H), 8.69 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.14 (д, J=7.9 Гц, 1H), 7.98 (д, J=8.1 Гц, 1H), 7.91 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.91 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.32 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.01-2.87 (м, 1H), 2.74-2.62 (м, 1H), 2.47-2.36 (м, 1H), 2.08 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 2.03-1.82 (m, 3Н), 1.80-1.64 (м, 2Н), 1.53 (с, 3Н), 1.50 (с, 3Н), 1.40 (т, J=12.2 Гц, 1H), 1.33-1.27 (м, 1H), 1.23 (с, 2Н), 0.980.92 (м, 2Н), 0.92-0.86 (м, 2Н), 0.82 (д, J=12.6 Гц, 1H), 0.73-0.59 (м, 1H), 0.08 - -0.03 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 646,2549, обнаружено 647,5 (М+1)+; время удержания: 1,96 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-ph) δ 12.59 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.32 ( t, J=7.0 Hz, 2H), 3.01-2.87 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.03 -1.82 (m, 3H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.33-1.27 (m, 1H ), 1.23 (s, 2H), 0.980.92 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 2H), 0.82 (d, J=12.6 Hz, 1H), 0.73-0.59 (m, 1H), 0.08 - -0.03 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 646.2549, detected 647.5 (M+1)+; retention time: 1.96 min (LC method B).

Пример 156. Получение 13,20,20-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен8,10,10-триона (соединение 144)Example 156. Preparation of 13,20,20-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14 ,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (compound 144)

Стадия 1: 1-[(4-метоксифенил)метил]-5-метил-3-нитропиразолStep 1: 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-nitropyrazole

В круглодонную колбу на 100 мл, присоединенную к обратному холодильнику, загружали 1(бромметил)-4-метоксибензол (2,7 г, 13,43 ммоль), ацетонитрил (20 мл), 5-метил-3-нитро-1Н-пиразол (1,55 г, 12,20 ммоль) и карбонат калия (2,53 г, 18,31 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч, затем при комнатной температуре в течение 3 дней перед концентрированием при пониженном давлении. Остаток суспендировали в дихлорметане (80 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь фильтровали и фильтрат смешивали с силикагелем перед концентрированием. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 30% этилацетата в гептанах, с получением 1-[(4метоксифенил)метил]-5-метил-3-нитропиразола (2,4 г, 80%). в виде желтого твердого вещества.A 100 mL round bottom flask attached to a reflux condenser was charged with 1(bromomethyl)-4-methoxybenzene (2.7 g, 13.43 mmol), acetonitrile (20 mL), 5-methyl-3-nitro-1H-pyrazole (1.55 g, 12.20 mmol) and potassium carbonate (2.53 g, 18.31 mmol). The mixture was stirred at 80°C for 6 hours, then at room temperature for 3 days before concentration under reduced pressure. The residue was suspended in dichloromethane (80 ml). After stirring for 10 minutes, the mixture was filtered and the filtrate was mixed with silica gel before concentration. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 30% ethyl acetate in heptanes to give 1-[(4methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-3-nitropyrazole (2.4 g, 80%). as a yellow solid.

- 448 044967- 448 044967

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2.25 (с, 3Н), 3.79 (с, 3Н), 5.28 (с, 2Н), 6.67 (с, 1H), 6.87 (д, J=8.7 Гц, 2Н),1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.25 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H),

7.14 (д, J=8.7 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z 270,1 (M+Na)+; Время удерживания: 1,88 мин (метод ЖХ I).7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H). ESI-MS m/z 270.1 (M+Na) + ; Retention time: 1.88 min (LC method I).

Стадия 2: 1-[(4-метоксифенил)метил]-5-метилпиразол-3-аминStep 2: 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrazol-3-amine

Смесь 1-[(4-метоксифенил) метил]-5-метил-3-нитропиразола (2,4 г, 9,707 ммоль), NH4Cl (5 г, 3,268 мл, 93,47 ммоль), железа (5 г, 89,53 ммоль), EtOH (20 мл) и воду (4 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая метанолом. Фильтрат концентрировали, остаток суспендировали в воде (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[(4метоксифенил) метил]-5-метилпиразол-3-амина в виде красного масла (2 г, чистота 91% по данным ЖХМС, выход 86%).A mixture of 1-[(4-methoxyphenyl) methyl]-5-methyl-3-nitropyrazole (2.4 g, 9.707 mmol), NH 4 Cl (5 g, 3.268 ml, 93.47 mmol), iron (5 g, 89.53 mmol), EtOH (20 ml) and water (4 ml) were stirred at 80°C overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through a pad of celite, washing with methanol. The filtrate was concentrated, the residue was suspended in water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (80 ml). The organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 1-[(4methoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrazol-3-amine as a red oil (2 g, 91% purity by LCMS , yield 86%).

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2.13 (с, 3Н), 3.78 (с, 3Н), 5.01 (с, 2Н), 5.44 (с, 1H), 6.83 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.04 (д, J=8.7 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 217,1215, обнаружено 218,2 (М+1)+; Время удержания: 1,21 мин (способ ЖХ I). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.13 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 5.44 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 217.1215, detected 218.2 (M+1) + ; Retention time: 1.21 min (LC method I).

Стадия 3: 1 -[(4-метоксифенил)метил] -5 -метилпиразол-3 -сульфонилхлоридStep 3: 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrazole-3-sulfonyl chloride

1-[(4-Метоксифенил)метил]-5-метилпиразол-3-амин (20 г, 92 ммоль) растворяли в АсОН (60 мл) и муравьиной кислоте (20 мл). Смесь охлаждали на бане лед-метанол. Затем добавляли хлористоводородную кислоту (15,2 мл 12 М, 182 ммоль). После того как внутренняя температура достигла около -8°С, медленно добавляли раствор нитрита натрия (6,6 г, 96 ммоль) в воде (10 мл), поддерживая внутреннюю температуру от -5°С до -10°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 мин, затем добавляли эту смесь пипеткой по частям к смеси CuCl (2,74 г, 28 ммоль), SO2 (44 г, 343 ммоль) и АсОН (60 мл) при комнатной температуре (SO2 раствор в АсОН получали пропусканием газа через АсОН при 0°С). Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток смешивали с диэтиловым эфиром (200 мл) и ледяной водой (50 мл). Было много черного масла, которое не растворялось ни в одной из фаз. После того как смесь интенсивно перемешивали в течение 20 мин, два слоя разделяли. Органический слой промывали водой (2x50 мл), солевым раствором (30 мл) и концентрировали при пониженном давлении и, наконец, упаривали совместно с толуолом (60 мл), получая 1-[(4-метоксифенил) метил]-5-метилпиразол-3-сульфонилхлорид (9 г, 33%) в виде коричневого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии. МС-ИЭР m/z расч. 300,0335, обнаружено 323,0 (M+Na)+; время удержания: 2,05 мин (способ ЖХ I).1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrazol-3-amine (20 g, 92 mmol) was dissolved in AcOH (60 ml) and formic acid (20 ml). The mixture was cooled in an ice-methanol bath. Hydrochloric acid (15.2 ml 12 M, 182 mmol) was then added. After the internal temperature reached about -8°C, a solution of sodium nitrite (6.6 g, 96 mmol) in water (10 ml) was slowly added, maintaining the internal temperature between -5°C and -10°C. The mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes, then this mixture was added by pipette in parts to a mixture of CuCl (2.74 g, 28 mmol), SO 2 (44 g, 343 mmol) and AcOH (60 ml) at room temperature ( SO 2 solution in AcOH was prepared by passing the gas through AcOH at 0°C). The resulting mixture was allowed to warm to room temperature over 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was mixed with diethyl ether (200 ml) and ice water (50 ml). There was a lot of black oil that did not dissolve in any of the phases. After the mixture was vigorously stirred for 20 minutes, the two layers were separated. The organic layer was washed with water (2x50 ml), brine (30 ml) and concentrated under reduced pressure and finally co-evaporated with toluene (60 ml) to give 1-[(4-methoxyphenyl) methyl]-5-methylpyrazole-3 α-sulfonyl chloride (9 g, 33%) as a brown oil, which was used directly in the next step. MS-ESI m/z calc. 300.0335, detected 323.0 (M+Na)+; retention time: 2.05 min (LC method I).

Стадия 4: 1 -[(4-метоксифенил)метил] -5 -метилпиразол-3 -сульфонамидStep 4: 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrazole-3-sulfonamide

Раствор 1-[(4-метоксифенил) метил]-5-метилпиразол-3-сульфонилхлорида (586 мг, 1,9484 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли к раствору аммиака (15 мл 0,5 М в 1,4-диоксане, 7,5000 ммоль), охлажденному ледяной водой (частично замороженному). Через 30 мин охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч перед концентрированием при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 0%-70% этилацетата в гептанах, с получением 1-[(4-метоксифенил)метил]-5-метилпиразол-3-сульфонамида (200 мг, выход 36%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 281,0834, обнаружено 282,1 (М+1)+; время удержания: 1,49 мин (способ ЖХ I).A solution of 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrazole-3-sulfonyl chloride (586 mg, 1.9484 mmol) in dichloromethane (4 ml) was added to a solution of ammonia (15 ml of 0.5 M in 1,4- dioxane, 7.5000 mmol), cooled with ice water (partially frozen). After 30 minutes, the cooling bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours before concentration under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using 0%-70% ethyl acetate in heptanes to give 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrazole-3-sulfonamide (200 mg, 36% yield) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 281.0834, detected 282.1 (M+1) + ; retention time: 1.49 min (LC method I).

Стадия 5: 5-метил-1Н-пиразол-3-сульфонамидStep 5: 5-methyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide

Раствор 1-[(4-метоксифенил)метил]-5-метилпиразол-3-сульфонамида (16,3 г, 57,9 ммоль) в трифторуксусной кислоте (80 мл) перемешивали при 80°С (масляная баня) в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 0-100% этилацетата в гептанах. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и концентрировали. Остаток растирали с дихлормета- 449 044967 ном (30 мл), получая 5-метил-1Н-пиразол-3-сульфонамид в виде светло-желтого твердого вещества (6741 мг, выход 69%).A solution of 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-methylpyrazole-3-sulfonamide (16.3 g, 57.9 mmol) in trifluoroacetic acid (80 ml) was stirred at 80° C. (oil bath) overnight. The mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography using 0-100% ethyl acetate in heptanes. Fractions containing the desired product were combined and concentrated. The residue was triturated with dichloromethane (30 ml) to give 5-methyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide as a light yellow solid (6741 mg, 69% yield).

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) ppm 2.25 (с, 3Н), 6.32 (с, 1H), 7.28 (с, 2Н), 13.11 (br. s., 1H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) ppm 2.25 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 13.11 (br. s., 1H).

Стадия 6: трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-(5-метил-3-сульфамоил-пиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1карбоксилатStep 6: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-(5-methyl-3-sulfamoyl-pyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

трет-Бутил-2,2-диметил-4-(3-метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилат (1,35 г, 4,024 ммоль) и 5-метил-1H-пиразол-3-сульфонамид (638 мг, 3,958 ммоль), а затем карбонат калия (1,95 г, 14,11 ммоль) растворяли в N, N-диметилформамиде (41,32 мл) и перемешивали при 80°С в герметичном сосуде объемом 150 мл в течение 20 ч. Охлаждали, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединяли органические слои, промывали водой (2x100 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Оранжевый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением в виде бесцветного масла, которое превращалось в белое твердое вещество при сушке в вакууме, трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-(5-метил-3сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (419 мг, 52%).tert-Butyl-2,2-dimethyl-4-(3-methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine-1-carboxylate (1.35 g, 4.024 mmol) and 5-methyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide (638 mg, 3.958 mmol) , and then potassium carbonate (1.95 g, 14.11 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (41.32 ml) and stirred at 80 ° C in a sealed vessel with a volume of 150 ml for 20 hours. Cooled, poured into water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (2x100 ml), combined the organic layers, washed with water (2x100 ml), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated. The orange residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3- (5-methyl-3sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (419 mg, 52%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 7.31 (с, 2Н), 6.36 (с, 1H), 4.05 (т, J=6.4 Гц, 2Н), 3.54 (дд, J=18.2, 8.1 Гц, 1H), 2.77 (к, J=10.2 Гц, 1H), 2.31 (д, J=15.4 Гц, 3Н), 2.12 (д, J=19.6 Гц, 1H), 1.87 (td, J=14.0, 6.4 Гц, 1H), 1.78-1.65 (м, 2Н), 1.41-1.28 (m, 15H), 1.24 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 400,21442, обнаружено 401,2 (М+1)+; время удержания: 1,54 мин (способ ЖХ Е).Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7.31 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.54 (dd, J=18.2, 8.1 Hz, 1H) , 2.77 (k, J=10.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J=15.4 Hz, 3H), 2.12 (d, J=19.6 Hz, 1H), 1.87 (td, J=14.0, 6.4 Hz, 1H) , 1.78-1.65 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 15H), 1.24 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 400.21442, detected 401.2 (M+1)+; retention time: 1.54 min (LC method E).

Стадия 7: трет-бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-5-метил-пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилатStep 7: tert-butyl 4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] -5-methyl-pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (485 мг, 1,291 ммоль) и карбонилдиимидазол (210 мг, 1,295 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (8,0 мл) и перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил-2,2диметил-4-[3-(5-метил-3-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (342 мг, 0,8539 ммоль) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (325 мкл, 2,173 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением в виде грязно-белого твердого вещества, трет-бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил]-5-метилпиразол-1 ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (451 мг, 70%). МС-ИЭР m/z расч. 757,2636, обнаружено 758,2 (М+1)+; Время удержания: 2,32 мин (способ ЖХЕ).2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (485 mg, 1.291 mmol) and carbonyldiimidazole (210 mg, 1.295 mmol) combined in tetrahydrofuran (8.0 ml) and stirred for 90 min at room temperature. Tert-butyl 2,2dimethyl-4-[3-(5-methyl-3-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (342 mg, 0.8539 mmol) was then added followed by 1.8 -diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (325 μl, 2.173 mmol), and the reaction mixture was heated at 50°C for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give, as an off-white solid, tert-butyl 4-[3-[3 -[[2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-5-methylpyrazol-1 yl]propyl]-2 ,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (451 mg, 70%). MS-ESI m/z calc. 757.2636, detected 758.2 (M+1) + ; Retention time: 2.32 min (LCC method).

Стадия 8: 13,20,20-триметил-4-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазαтетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 144)Step 8: 13,20,20-trimethyl-4-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)10λ 6 -thia-1,3,9, 14,22-pentaazαtetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 144)

трет-Бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-5-метилпиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (451 мг, 0,5948 ммоль) растворяли в дихлорметане (11 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (4,5tert-Butyl 4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-5- Methylpyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (451 mg, 0.5948 mmol) was dissolved in dichloromethane (11 ml) and hydrochloric acid (4.5

- 450 044967 мл 4 М в диоксане, 18,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Концентрировали смесь досуха при пониженном давлении повторно растворяли в этилацетате и затем добавляли водный 2 М карбонат натрия (5 мл), получая рН ~ 10. Раствор экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), промывали солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха при пониженном давлении. Объединяли полученный материал и карбонат калия (411 мг, 2,974 ммоль), фторид цезия (136 мг, 0,8953 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (13,5 мл) во флаконе, продували азотом, закрывали крышкой, нагревали до 155°С и перемешивали в течение 20 ч. Охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 80% этилацетата в гексанах с получением в виде белого твердого вещества 13,20,20-триметил-4-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (со единение 144) (141 мг, 38%).- 450 044967 ml 4 M in dioxane, 18.00 mmol) and stirred at room temperature for 45 minutes. Concentrate the mixture to dryness under reduced pressure, redissolve in ethyl acetate and then add aqueous 2 M sodium carbonate (5 ml), giving a pH of ~ 10. The solution was extracted with ethyl acetate (2x10 ml), washed with brine, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness at reduced pressure. Combine the resulting material and potassium carbonate (411 mg, 2.974 mmol), cesium fluoride (136 mg, 0.8953 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (13.5 ml) in a vial, purged with nitrogen, capped, heated to 155 °C and stirred for 20 hours. Cooled to room temperature and filtered, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 80% ethyl acetate in hexanes to give 13,20,20-trimethyl-4-( as a white solid 3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02.7] docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 144) (141 mg, 38%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.68 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.70 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.88 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.69 (с, 1H), 6.09 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.30 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.10-3.94 (м, 2Н), 2.82-2.71 (м, 1H), 2.34 (д, J=8.9 Гц, 3Н), 2.13 (дд, J=8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.96-1.80 (m, 3H), 1.77 (дд, J=11.9, 5.2 Гц, 1H), 1.54 (с, 3Н), 1.48 (с, 3Н), 1.35 (т, J=12.3 Гц, 1H), 0.99-0.92 (м, 2Н), 0.89 (д, J=11.6 Гц, 2Н), 0.590.39 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,2 (М+1)+; время удержания: 2,14 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.68 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.10-3.94 (m, 2H), 2.82-2.71 (m , 1H), 2.34 (d, J=8.9 Hz, 3H), 2.13 (dd, J=8.7, 4.0 Hz, 1H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.96-1.80 (m, 3H), 1.77 ( dd, J=11.9, 5.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.35 (t, J=12.3 Hz, 1H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.89 (d , J=11.6 Hz, 2H), 0.590.39 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.2 (M+1)+; retention time: 2.14 min (LC method E).

Пример 157: получение 12,12-диметил-8-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-ил)-19-окса-2λ6-тиа-3,9,11,24-тетраαзатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(24),5(10),6,8,20,22гексаен-2,2,4-триона (соединение 147)Example 157: Preparation of 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-yl)-19-oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,24-tetraαzatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1(24),5(10),6,8,20,22hexaene-2,2,4-trione (compound 147)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-5-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)окси]пропил]пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-5-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)oxy]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

В 20 мл флакон был добавлен трет-бутил-5-(3-гидроксипропил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат (631 мг, 2,452 ммоль) и безводный Ν,Ν-диметилформамид (8 мл). К раствору по частям добавляли 60% NaH (196 мг, 4,900 ммоль) (внимание: выделение газа) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли 6-фторпиридин-2-сульфонамид (432 мг, 2,452 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К перемешиваемому раствору при комнатной температуре добавляли дополнительное количество NaH (98 мг, 2,450 ммоль) и реакционный сосуд закрывали. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 14 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом, затем выливали в водную 1 н. лимонную кислоту и экстрагировали этилацетатом (2Х). Объединенные органические фракции сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до прозрачного масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент подвижной фазы от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая трет-бутил-2,2диметил-5-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)окси]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (350 мг, 35%). МСИЭР m/z расч. 413,19846, обнаружено 414,31 (М+1)+; Время удержания: 0,69 мин (способ ЖХ А).Tert-butyl 5-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (631 mg, 2.452 mmol) and anhydrous N,N-dimethylformamide (8 mL) were added to a 20 mL vial. 60% NaH (196 mg, 4,900 mmol) was added portionwise to the solution (caution: gas evolution) and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. 6-fluoropyridine-2-sulfonamide (432 mg, 2.452 mmol) was then added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Additional NaH (98 mg, 2.450 mmol) was added to the stirred solution at room temperature and the reaction vessel was sealed. The resulting mixture was stirred at 100°C for 14 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, then poured into aqueous 1 N. citric acid and extracted with ethyl acetate (2X). The combined organic fractions were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a clear oil, which was purified by silica gel chromatography using a mobile phase gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl-2,2dimethyl-5-[3-[ (6-sulfamoyl-2-pyridyl)oxy]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (350 mg, 35%). MSIE m/z calc. 413.19846, found 414.31 (M+1) + ; Retention time: 0.69 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 5-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил]окси] пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 5-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]oxy]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

- 451 044967- 451 044967

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (387 мг, 1,030 ммоль) и карбонилдиимидазол (193 мг, 1,190 ммоль) объединяли в безводном тетрагидрофуране (8 мл) и перемешивали в течение 75 мин при 50°С. Затем добавляли тетрагидрофурановый раствор (7 мл) трет-бутил-2,2-диметил-5-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)окси]пропил]пирролидин-1карбоксилата (328 мг, 0,7932 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (300 мкл, 2,006 ммоль). Реакцию нагревали при 50°С в течение 4 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 75% этилацетата в гексанах, с получением в виде грязно-белого твердого вещества трет-бутил 5-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]окси]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (409 мг, 67%). МС-ИЭР m/z расч. 770,2476, обнаружено 771,37 (М+1)+; Время удержания: 0,92 мин (способ ЖХ А).2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (387 mg, 1.030 mmol) and carbonyldiimidazole (193 mg, 1.190 mmol) combined in anhydrous tetrahydrofuran (8 ml) and stirred for 75 minutes at 50°C. A tetrahydrofuran solution (7 ml) of tert-butyl 2,2-dimethyl-5-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)oxy]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (328 mg, 0.7932 mmol) was then added and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (300 µl, 2.006 mmol). The reaction was heated at 50°C for 4 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, and then with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 75% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl 5-[3- [[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]oxy]propyl]- 2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (409 mg, 67%). MS-ESI m/z calc. 770.2476, detected 771.37 (M+1)+; Retention time: 0.92 min (LC method A).

Стадия 3: 12,12-диметил-8-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-19окса-2λ6-тиа-3,9,11,24-тетраазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(24),5(10),6,8,20,22-гексаен2,2,4-трион (соединение 147)Step 3: 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-19oxa-2λ 6 -thia-3,9,11 ,24-tetraazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1(24),5(10),6,8,20,22-hexaene2,2,4-trione (compound 147)

трет-Бутил-5-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]окси]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (408 мг, 0,5290 ммоль) растворяли в дихлорметане (7 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (4 мл 4 М раствора в диоксане, 16,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и объединяли полученный материал и карбонат калия (440 мг, 3,184 ммоль), фторид цезия (130 мг, 0,8558 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (8 мл) во флаконе, продутом азотом, закрывали, нагревали до 140°С и перемешивали в течение 16 ч. Охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и затем очищали обращенно-фазовой препаративной хроматографией с использованием колонки C18 (30-99% ацетонитрила в воде+5 мМ хлористоводородной кислоты) с получением в виде белого твердого вещества 12,12-диметил-8-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-19-окса-2λ6-тиа-3,9,11,24тетраазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(24),5(10),6,8,20,22-гексаен-2,2,4-трион (соединение 147) (17 мг, 5%). МС-ИЭР m/z расч. 634,2185, обнаружено 635,29 (М+1)+; время удержания: 2,0 мин (способ ЖХ В).tert-Butyl-5-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]- 2-pyridyl]oxy]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (408 mg, 0.5290 mmol) was dissolved in dichloromethane (7 ml) and hydrochloric acid (4 ml of 4 M solution in dioxane, 16 .00 mmol) and stirred at room temperature for 30 min. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the resulting material was combined with potassium carbonate (440 mg, 3.184 mmol), cesium fluoride (130 mg, 0.8558 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (8 ml) in a nitrogen purged vial, capped , heated to 140°C and stirred for 16 hours. Cooled to room temperature, filtered and then purified by reverse phase preparative chromatography using a C 18 column (30-99% acetonitrile in water + 5 mM hydrochloric acid) to obtain as white solid 12,12-dimethyl-8-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-19-oxa-2λ 6 -thia-3,9, 11,24tetraazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose-1(24),5(10),6,8,20,22-hexaene-2,2,4-trione (compound 147) (17 mg, 5 %). MS-ESI m/z calc. 634.2185, detected 635.29 (M+1) + ; retention time: 2.0 min (LC method B).

Пример 158: получение 13,20,20-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)цикло пропил]этокси}-1Нπиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-πентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-πентаен8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 150) и 13,20,20-триметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 151)Example 158: Preparation of 13,20,20-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hπyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9, 14,22-πpentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-πpentaene8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 150) and 13,20,20 -trimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111, 14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 151)

Стадия 1: 13,20,20-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22), 12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 150) и 13,20,20-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1Н-пиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 151)Step 1: 13,20,20-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)10λ 6 -thia-1,3,9,14 ,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11 (22), 12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 150) and 13,20, 20-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}1H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2. 1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 151)

- 452 044967- 452 044967

Рацемический 13,20,20-триметил-4-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси }-1 Н-пиразол-1 ил)-1Oλ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,1O,1Oтрион (114 мг, 0,1815 ммоль) подвергали хиральной СКЖ-хроматографии. Использовался следующий протокол СКЖ: ChiralPak AS-H (150x21,2 мм), 5 мкм; Подвижная фаза 35°С: 25% ацетонитрила:метанола (90:10; без модификатора), 75% диоксида углерода при 70 мл/мин в течение 8,0 мин (объем впрыска=70 мкл ~ 32 мг/мл в смеси ацетонитрил: метанол (90:10) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 13,20,20-триметил-4-(3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 150) (51,27 мг, 91%) в виде белого твердого вещества.Racemic 13,20,20-trimethyl-4-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy }-1 H-pyrazol-1 yl)-1Oλ 6 -thia-1,3,9,14, 22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,1O,1Otrione (114 mg, 0.1815 mmol) was subjected to chiral SLC chromatography. The following SGC protocol was used: ChiralPak AS-H (150x21.2 mm), 5 µm; Mobile phase 35°C: 25% acetonitrile:methanol (90:10; no modifier), 75% carbon dioxide at 70 ml/min for 8.0 min (injection volume = 70 µl ~ 32 mg/ml in a mixture of acetonitrile: methanol (90:10) to obtain 13,20,20-trimethyl-4-(3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)- as the first eluted enantiomer 10λ 6 thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11 (22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 150) (51.27 mg, 91%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12.66 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.70 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.88 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.69 (с, 1H), 6.09 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.31 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.10-3.93 (м, 2Н), 2.85-2.70 (м, 1H), 2.35 (с, 3Н), 2.12 (д, J=5.6 Гц, 1H), 2.07 (т, J=7.1 Гц, 3Н), 1.97-1.81 (m, 3Н), 1.77 (дд, J=11.8, 5.4 Гц, 1H), 1.54 (с, 3Н), 1.48 (с, 3Н), 1.35 (т, J=12.3 Гц, 1H), 0.99-0.92 (м, 2Н), 0.89 (д, J=11.9 Гц, 2Н), 0.52 (дд, J=15.5, 8.4 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,5 (М+1)+; время удержания: 2,19 мин (способ ЖХ Е). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 12.66 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.10-3.93 (m, 2H), 2.85-2.70 (m , 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.07 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.97-1.81 (m, 3H), 1.77 (dd, J= 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.35 (t, J=12.3 Hz, 1H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.89 (d, J=11.9 Hz, 2H), 0.52 (dd, J=15.5, 8.4 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.5 (M+1)+; retention time: 2.19 min (LC method E).

Вторым элюируемым энантиомером был 13,20,20-триметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 151) (31,08 мг, 55%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,5 (М+1)+; Время удержания: 2,19 мин (способ ЖХ Е).The second enantiomer eluted was 13,20,20-trimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9 ,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 151) (31.08 mg , 55%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.5 (M+1) + ; Retention time: 2.19 min (LC method E).

Пример 159: получение 21,21-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол1-uл)-18-окса-10λ6-тиа-1,3,9,14,15-пентаазатетрацикло[17.2.1.02,7.011,15]докоза-2(7),3,5,11,13-пентаен8,10,10-триона (соединение 152)Example 159: Preparation of 21,21-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol1-ul)-18-oxa-10λ 6 -thia-1,3,9 ,14,15-pentaazatetracyclo[17.2.1.02,7.011,15]docose-2(7),3,5,11,13-pentaene8,10,10-trione (compound 152)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[2-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)этокси]пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate

В круглодонную колбу под барботированием азота, содержащую трет-бутил-4-(2-гидроксиэтокси)2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (1,94 г, 7,480 ммоль), добавляли дихлорметан (70 мл). Раствор охлаждали до 0°С перед добавлением Et3N (6 мл, 43,05 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,7 мл, 21,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч, давая возможность нагреться до комнатной температуры через 1 час (прозрачный раствор стал мутно-оранжевым через 10 мин). Реакционную смесь гасили добавлением воды. Добавляли дихлорметан, затем солевой раствор и органический слой отделяли. Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный материал сушили в вакууме в течение 1 ч с получением желтого масла, которое объединяли с 1Н-пиразол-3-сульфонамидом (1,1 г, 7,475 ммоль) в круглодонной колбе с последующим добавлениемDichloromethane (70 mL) was added to a round bottom flask under nitrogen bubbling containing tert-butyl 4-(2-hydroxyethoxy)2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.94 g, 7.480 mmol). The solution was cooled to 0°C before adding Et 3 N (6 ml, 43.05 mmol) and methanesulfonyl chloride (1.7 ml, 21.96 mmol). The reaction mixture was stirred for 20 hours, allowing it to warm to room temperature after 1 hour (the clear solution turned cloudy orange after 10 minutes). The reaction mixture was quenched by adding water. Dichloromethane was added, then the brine and the organic layer was separated. The aqueous layer was further extracted with dichloromethane (2x20 ml) and the combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting material was dried in vacuo for 1 hour to give a yellow oil, which was combined with 1H-pyrazole-3-sulfonamide (1.1 g, 7.475 mmol) in a round bottom flask followed by the addition of

- 453 044967 карбоната калия (2,23 г, 16,14 ммоль) и смесь растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (13 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в герметичном сосуде объемом 150 мл в течение 48 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединяли органические слои, промывали водой (2x100 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Оранжевый остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением в качестве первого элюируемого менее полярного региоизомера трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-(5-сульфамоилпиразол-1-ил)этокси]пирролидин-1карбоксилата (550 мг, 38%). МС-ИЭР m/z расч. 388,17804, обнаружено 389,1 (М+1)+; Время удержания: 0,56 мин (способ ЖХ А).- 453 044967 potassium carbonate (2.23 g, 16.14 mmol) and the mixture was dissolved in N,N-dimethylformamide (13 ml). The reaction mixture was stirred at 50°C in a sealed 150 ml vessel for 48 hours. The mixture was cooled to room temperature, poured into water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (2x100 ml), the organic layers were combined, washed with water (2x100 ml), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated. The orange residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give the less polar regioisomer tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[2-(5-sulfamoylpyrazol-1-yl) as the first elute. ethoxy]pyrrolidine-1carboxylate (550 mg, 38%). MS-ESI m/z calc. 388.17804, detected 389.1 (M+1)+; Retention time: 0.56 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 4-[2-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил]сульфамоил]пиразол-1 -ил]этокси] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[2-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] pyrazol-1-yl]ethoxy]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоновую кислоту (183,5 мг, 0,4884 ммоль) и карбонилдиимидазол (91,40 мг, 0,5637 ммоль) объединяли в безводном тетрагидрофуране (4 мл) и перемешивали в течение 90 мин при 50°С. Затем добавляли тетрагидрофурановый раствор (7 мл) трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-(3-сульфамоилпиразол-1-ил) этокси]пирролидин-1карбоксилата (146 мг, 0,3758 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (142,1 мкл, 0,9502 ммоль). Реакцию нагревали при 50°С в течение 4 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 75% этилацетата в гексанах с получением трет-бутил 4-[2-[3-[[2-хлор-6[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1ил]этокси]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (162 мг, 58%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 745,22723, обнаружено 746,22 (М+1)+; время удержания: 0,87 мин (способ ЖХ А).2-Chloro-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (183.5 mg, 0.4884 mmol) and carbonyldiimidazole (91, 40 mg, 0.5637 mmol) were combined in anhydrous tetrahydrofuran (4 ml) and stirred for 90 min at 50°C. A tetrahydrofuran solution (7 ml) of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate (146 mg, 0.3758 mmol) and 1.8 -diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (142.1 µl, 0.9502 mmol). The reaction was heated at 50°C for 4 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, and then with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 75% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl 4-[2-[3-[[2-chloro -6[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1yl]ethoxy]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (162 mg, 58%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 745.22723, detected 746.22 (M+1) + ; retention time: 0.87 min (LC method A).

Стадия 3: 21,21 -диметил-4-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-18окса-10λ6-тиа-1,3,9,14,15-пентаазатетрацикло[17.2.1.02,7.011,15]докоза-2(7),3,5,11,13-пентаен-8,10,10трион (соединение 152)Step 3: 21,21 -dimethyl-4-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-18oxa-10λ 6 -thia-1,3,9 ,14,15-pentaazatetracyclo[17.2.1.02,7.011,15]docose-2(7),3,5,11,13-pentaene-8,10,10trione (compound 152)

трет-Бутил 4-[2-[3-[[2-хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил]пиридин-3 карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]этокси]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (162 мг, 0,2171 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1,6 мл 4 М в диоксане, 6,400 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и объединяли с карбонатом калия (180 мг, 1,302 ммоль), фторидом цезия (55 мг, 0,3621 ммоль), молекулярными ситами 3 А и диметилсульфоксидом (3,5 мл) во флаконе, продували азотом, закрывали, нагревали до 140°С и перемешивали в течение 10 ч. Охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и затем очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой с использованием колонки C18 (30-99% ацетонитрила/воды+5 мМ хлористоводородная кислота) с получением в виде белого твердого вещества 21,21-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-18-окса-10λ6-тиа-1,3,9,14,15-пентаазатетрацикло[17.2.1.02,7.011,15]докоза2(7),3,5,11,13-пентаен-8,10,10-триона (соединение 152) (45 мг, 34%).tert-Butyl 4-[2-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carbonyl]sulfamoyl]pyrazol- 1-yl]ethoxy]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (162 mg, 0.2171 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml) and hydrochloric acid (1.6 ml 4 M in dioxane, 6.400 mmol) was added to the mixture ) and stirred at room temperature for 30 min. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and combined with potassium carbonate (180 mg, 1.302 mmol), cesium fluoride (55 mg, 0.3621 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (3.5 ml) in a vial, purged with nitrogen, capped , heated to 140°C and stirred for 10 hours. Cooled to room temperature, filtered and then purified by preparative reverse phase chromatography using a C 18 column (30-99% acetonitrile/water + 5 mM hydrochloric acid) to obtain as white solid 21,21-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-18-oxa-10λ 6 -thia-1,3, 9,14,15-pentaazatetracyclo[17.2.1.02,7.011,15]docose2(7),3,5,11,13-pentaene-8,10,10-trione (compound 152) (45 mg, 34%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13.14 (с, 1H), 8.28 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.96 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.71 (д, J=2.0 Гц, 1H), 7.25 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.05 (д, J=2.0 Гц, 1H), 6.14 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.79-4.63 (м, 1H), 4.614.46 (м, 1H), 4.32 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 4.17-3.98 (м, 2Н), 3.89 (ддд, J=11.1, 6.4, 2.7 Гц, 1H), 3.39 (дд, J=11.0, 4.4 Гц, 1H), 3.00 (д, J=10.9 Гц, 1H), 2.06 (дт, J=13.1, 6.6 Гц, 3Н), 1.91 (дд, J=13.4, 2.7 Гц, 1H), 1.48 (с, 3Н), 1.38 (с, 3Н), 1.02-0.92 (м, 2Н), 0.92-0.82 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 609,1981, обнаружено 610,25 (М+1)+; время удержания: 2,04 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 13.14 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.0 Hz , 1H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.79-4.63 (m, 1H), 4.614 .46 (m, 1H), 4.32 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.17-3.98 (m, 2H), 3.89 (ddd, J=11.1, 6.4, 2.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J =11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.06 (dt, J=13.1, 6.6 Hz, 3H), 1.91 (dd, J=13.4, 2.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.92-0.82 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 609.1981, detected 610.25 (M+1) + ; retention time: 2.04 min (LC method B).

Пример 160: получение (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси} пирролидин-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза- 454 044967Example 160: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin-1-yl)-2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose- 454 044967

1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 158)1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 158)

Стадия 1: 3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пирролидин-2-онStep 1: 3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrrolidin-2-one

К перемешиваемому раствору 3-бромпирролидин-2-она (600 мг, 3,659 ммоль) и 2-[1(трифторметил)циклопропил]этанола (665 мг, 4,315 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) добавляли гексаметилдисилазид калия (16,0 мл 0,5 М в толуоле, 8,000 ммоль) при 0°С (баня со льдом) в течение 2 мин в атмосфере азота. Реакционной смеси давали постепенно нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи (14 ч). Реакционную смесь подкисляли ледяной уксусной кислотой (300 мкл, 5,275 ммоль) и летучие вещества удаляли при 20°С при пониженном давлении. Водный остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневатого сырого материала. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (0%-10% метанола в градиенте хлористого метилена) с получением 3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пирролидин-2-она (285 мг, 33%) в виде белого твердого вещества.To a stirred solution of 3-bromopyrrolidin-2-one (600 mg, 3.659 mmol) and 2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol (665 mg, 4.315 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (15 ml) was added potassium hexamethyldisilazide (16.0 ml 0.5 M in toluene, 8,000 mmol) at 0°C (ice bath) for 2 min under nitrogen. The reaction mixture was allowed to gradually warm to ambient temperature overnight (14 h). The reaction mixture was acidified with glacial acetic acid (300 μl, 5.275 mmol) and volatiles were removed at 20°C under reduced pressure. The aqueous residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml) and washed with brine (20 ml). The organic layer was dried (anhydrous sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a brownish crude material. The crude product was purified by silica gel chromatography (0%-10% methanol/methylene chloride gradient) to give 3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrrolidin-2-one (285 mg, 33%) as a white solid substances.

1H ЯМР (400 МГц, Benzene-d6) δ 6.76 (с, 1H), 4.21 (дт, J=9.4, 6.7 Гц, 1H), 3.73-3.64 (м, 1H), 3.55 (т, J=7.3 Гц, 1H), 2.67 (dddd, J=9.3, 7.6, 4.6, 1.2 Гц, 1H), 2.46 (дт, J=9.6, 7.1 Гц, 1H), 1.95 (дт, J=14.3, 7.1 Гц, 1H), 1.90-1.81 (м, 1H), 1.74-1.58 (м, 2Н), 0.86-0.77 (м, 2Н), 0.54-0.43 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 237,09766, обнаружено 238,1 (М+1)+; время удержания: 0,9 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, Benzene-d 6 ) δ 6.76 (s, 1H), 4.21 (dt, J=9.4, 6.7 Hz, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.55 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.67 (dddd, J=9.3, 7.6, 4.6, 1.2 Hz, 1H), 2.46 (dt, J=9.6, 7.1 Hz, 1H), 1.95 (dt, J=14.3, 7.1 Hz, 1H) , 1.90-1.81 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 2H), 0.54-0.43 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 237.09766, detected 238.1 (M+1)+; retention time: 0.9 min (LC method B).

Стадия 2: (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}пирролидин1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (соединение 158)Step 2: (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (compound 158)

Во флакон на 5 мл вносили (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (100 мг, 0,2222 ммоль), 3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пирролидин-2-он (63 мг, 0,2656 ммоль), карбонат цезия (275 мг, 0,8440 ммоль), 4,5-бис (дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (20 мг, 0,03457 ммоль) (ксантфос) и сухой диоксан (2 мл) в этой последовательности. Через гетерогенную смесь барботировали азот в течение 3 мин. Затем в атмосфере азота добавляли Pd2(dba)3 (20 мг, 0,02184 ммоль) и барботировали азот в течение еще 2 мин и закрывали в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 115°С в течение 15 ч. Смесь оставляли остывать до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой (150 мкл, 2,638 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (3.0 мл) и фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman из ПТФЭ 0,45 мкм. Образец очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС (30-99% ацетонитрила в воде в течение 15 мин (хлористоводородная кислота в качестве модификатора)). Фракции желаемого продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} пирролидин-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 158) (31 мг, 19%) в виде грязно-белого твердого вещества.(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was added to a 5 ml bottle. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (100 mg, 0.2222 mmol), 3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrrolidin-2-one ( 63 mg, 0.2656 mmol), cesium carbonate (275 mg, 0.8440 mmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (20 mg, 0.03457 mmol) (xanthos) and dry dioxane (2 ml) in this sequence. Nitrogen was bubbled through the heterogeneous mixture for 3 min. Pd 2 (dba) 3 (20 mg, 0.02184 mmol) was then added under nitrogen and nitrogen was bubbled for a further 2 min and capped under nitrogen. The mixture was stirred at 115°C for 15 hours. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and neutralized with glacial acetic acid (150 μl, 2.638 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (3.0 mL) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disk filter. The sample was purified by preparative reverse phase HPLC-MS (30-99% acetonitrile in water for 15 min (hydrochloric acid as modifier)). The desired product fractions were combined and concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (25 ml) and washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x10 ml) and brine (10 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidine-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2 ,2,4-trione (compound 158) (31 mg, 19%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 7.78 (дд, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.59 (дд, J=8.4, 4.4 Гц, 1H), 7.53 (дд, J=8.5, 7.1 Гц, 1H), 7.16 (д, J=7.3 Гц, 1H), 6.65 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.26 (дт, J=12.5, 8.0 Гц, 1H), 4.22-4.00 (м, 2Н), 3.97 (дт, J=9.1, 6.8 Гц, 1H), 3.92-3.71 (м, 2Н), 3.29-3.21 (м, 1H), 3.03 (д, J=13.9 Гц, 1H), 2.86 (т, J=10.2 Гц, 1H), 2.49 (dqd, J=12.8, 7.7, 3.0 Гц, 1H), 2.24-2.07 (м, 1H), 2.04-1.90 (m, 3Н), 1.84 (дд, J=11.5, 5.4 Гц,1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.26 (dt, J=12.5, 8.0 Hz, 1H), 4.22-4.00 (m, 2H), 3.97 (dt, J=9.1, 6.8 Hz, 1H), 3.92-3.71 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.03 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.86 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.49 (dqd, J=12.8, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 2.24-2.07 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 3H), 1.84 (dd, J=11.5, 5.4 Hz ,

- 455 044967- 455 044967

2Н), 1.71-1.63 (м, 2Н), 1.62 (с, 3Н), 1.60 (д, J=12.0 Гц, 1H), 1.54 (с, 3Н), 1.47-1.36 (м, 1H), 0.96-0.91 (м, 2Н),2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.47-1.36 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H),

0.84-0.77 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 650,2498, обнаружено 651,4 (М+1)+; время удержания: 2,04 мин (способ ЖХ В).0.84-0.77 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 650.2498, detected 651.4 (M+1)+; retention time: 2.04 min (LC method B).

Пример 161. Получение 20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-17-окса-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 164), 20,20-диметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)- 17-окса-10λ6тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11 (22), 12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 302) и 20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-17окса-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 167)Example 161. Preparation of 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-17-oxa-10λ 6 -thia-1,3,9 ,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 164), 20,20-dimethyl -4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)- 17-oxa-10λ 6 thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111 ,14.02,7]docose-2(7),3,5,11 (22), 12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 302) and 20,20-dimethyl-4-( 3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-17oxa-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02, 7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 167)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[2-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)этокси]пирролидин-1карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)ethoxy]pyrrolidine-1-carboxylate

В круглодонную колбу под барботированием азота, содержащую трет-бутил-4-(2-гидроксиэтокси)2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (1,94 г, 7,480 ммоль), добавляли дихлорметан (70 мл). Раствор охлаждали до 0°С перед добавлением Et3N (6 мл, 43,05 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,7 мл, 21,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч, давая возможность нагреться до комнатной температуры через 1 час (прозрачный раствор стал мутно-оранжевым через 10 мин). Реакционную смесь гасили добавлением воды. Добавляли дихлорметан, затем солевой раствор и органический слой отделя ли. Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный материал сушили в вакууме в течение 1 ч с получением желтого масла, которое объединяли с 1Н-пиразол-3-сульфонамидом (1,1 г, 7,475 ммоль) в круглодонной колбе с последующим добавлением карбоната калия (2,23 г, 16,14 ммоль) и смесь растворяли в N,N-диметилформамиде (13 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в герметичном сосуде объемом 150 мл в течение 48 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединяли органические слои, промывали водой (2x100 мл), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали. Оранжевый остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением в качестве второго элюируемого более полярного региоизомера, трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)этокси]пирролидин-1карбоксилата (475 мг, 33%). МС-ИЭР m/z расч. 388,17804, обнаружено 389,1 (М+1)+; Время удержания: 0,52 мин (способ ЖХ А).Dichloromethane (70 mL) was added to a round bottom flask under nitrogen bubbling containing tert-butyl 4-(2-hydroxyethoxy)2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.94 g, 7.480 mmol). The solution was cooled to 0°C before adding Et 3 N (6 ml, 43.05 mmol) and methanesulfonyl chloride (1.7 ml, 21.96 mmol). The reaction mixture was stirred for 20 hours, allowing it to warm to room temperature after 1 hour (the clear solution turned cloudy orange after 10 minutes). The reaction mixture was quenched by adding water. Dichloromethane was added, then the brine and the organic layer was separated. The aqueous layer was further extracted with dichloromethane (2x20 ml) and the combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting material was dried in vacuo for 1 hour to give a yellow oil, which was combined with 1H-pyrazole-3-sulfonamide (1.1 g, 7.475 mmol) in a round bottom flask followed by the addition of potassium carbonate (2.23 g, 16.14 mmol) and the mixture was dissolved in N,N-dimethylformamide (13 ml). The reaction mixture was stirred at 50°C in a sealed 150 ml vessel for 48 hours. The mixture was cooled to room temperature, poured into water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (2x100 ml), the organic layers were combined, washed with water (2x100 ml), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated. The orange residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to yield the more polar regioisomer, tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[2-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl) as the second elute )ethoxy]pyrrolidine-1carboxylate (475 mg, 33%). MS-ESI m/z calc. 388.17804, detected 389.1 (M+1) + ; Retention time: 0.52 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 4-[2-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]этокси]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-[2-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] pyrazol-1-yl]ethoxy]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (691,7 мг, 1,841 ммоль) и карбонилдиимидазол (310,0 мг, 1,912 ммоль) объединяли в безводном тетрагидрофуране (15 мл) и перемешивали в течение 60 мин при 40°С. Затем добавляли тетрагидрофурановый раствор (7 мл) трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-(3-сульфамоилпиразол-1-ил) этокси]пирролидин-1- 456 044967 карбоксилата (550 мг, 1,416 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (538,9 мг, 529,4 мкл, 3,540 ммоль). Реакцию нагревали при 40°С в течение 14 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали 1 М раствором лимонной кислоты, а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 75% этилацетата в гексанах, с получением в виде грязно-белого твердого вещества трет-бутил 4-[2-[3-[[2-хлор-6-[3-[2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1 ил] пиридин-3 -карбонил]сульфамоил] пиразол-1 -ил]этокси] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилата (493 мг, 47%). МС-ИЭР m/z расч. 745,22723, обнаружено 746,29 (М+1)+; Время удержания: 0,83 мин (способ ЖХ А).2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (691.7 mg, 1.841 mmol) and carbonyldiimidazole (310.0 mg , 1.912 mmol) were combined in anhydrous tetrahydrofuran (15 ml) and stirred for 60 min at 40°C. Then a tetrahydrofuran solution (7 ml) of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)ethoxy]pyrrolidin-1-456 044967 carboxylate (550 mg, 1.416 mmol) and 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (538.9 mg, 529.4 µl, 3.540 mmol). The reaction was heated at 40°C for 14 hours. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with 1 M citric acid solution, and then with saline solution. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 75% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl 4-[2- as an off-white solid. [3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1 yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]ethoxy]-2 ,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (493 mg, 47%). MS-ESI m/z calc. 745.22723, detected 746.29 (M+1)+; Retention time: 0.83 min (LC method A).

Стадия 3: 20,20-диметил-4-(3- {2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-17окса-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен8,10,10-трион (соединение 164)Step 3: 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-17oxa-10λ 6- thia-1,3,9 ,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (compound 164)

трет-Бутил 4-[2-[3-[[2-хлор-6-[3- [2-[1 -(трифторметил)циклопропил] этокси] пиразол-1 -ил]пиридин-3 карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]этокси]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилат (467 мг, 0,6258 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и к смеси добавляли хлористоводородную кислоту (4,5 мл 4M в диоксане, 18.00 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и объединяли с карбонатом калия (520 мг, 3,763 ммоль), фторидом цезия (154 мг, 1,014 ммоль), молекулярными ситами 3 А и диметилсульфоксидом (10 мл) во флаконе, продували азотом, закрывали, нагревали до 140°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, фильтровали и затем очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой с использованием колонки С18 (30%-99% ацетонитрила-воды+5 мМ хлористоводородная кислота) с получением в виде белого твердого вещества 20,20-диметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-17-окса-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 164) (115 мг, 30%).tert-Butyl 4-[2-[3-[[2-chloro-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3 carbonyl]sulfamoyl]pyrazol- 1-yl]ethoxy]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (467 mg, 0.6258 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml) and hydrochloric acid (4.5 ml 4M in dioxane, 18.00) was added to the mixture mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and combined with potassium carbonate (520 mg, 3.763 mmol), cesium fluoride (154 mg, 1.014 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (10 ml) in a vial, purged with nitrogen, capped, heated to 140 °C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered and then purified by preparative reverse phase chromatography using a C 18 column (30%-99% acetonitrile-water + 5 mM hydrochloric acid) to obtain as white solid 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-17-oxa-10λ 6 -thia-1,3, 9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 164) (115 mg, 30 %).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.74 (с, 1H), 8.17 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.96 (с, 1H), 7.69 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.89 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 6.08 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.42 (т, J=13.0 Гц, 1H), 4.38-4.07 (m, 5Н), 3.88 (т, J=11.4 Гц, 1H), 2.88 (с, 1H), 2.18-2.03 (м, 2Н), 2.01 (дд, J=11.5, 6.0 Гц, 1H), 1.78 (т, J=9.1 Гц, 1H), 1.61 (т, J=11.5 Гц, 1H), 1.54 (с, 3Н), 1.50 (с, 3Н), 1.01-0.92 (м, 2Н), 0.92-0.84 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 609,1981, обнаружено 610,36 (М+1)+; Время удержания: 2,03 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.08 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J=13.0 Hz, 1H), 4.38-4.07 (m, 5H), 3.88 (t, J =11.4 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.18-2.03 (m, 2H), 2.01 (dd, J=11.5, 6.0 Hz, 1H), 1.78 (t, J=9.1 Hz, 1H), 1.61 (t, J=11.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.01-0.92 (m, 2H), 0.92-0.84 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 609.1981, found 610.36 (M+1) + ; Retention time: 2.03 min (LC method B).

Стадия 4: 20,20-диметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1-ил)-17окса-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 302) и 20,20-диметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)- 17-окса-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло [16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11 (22), 12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 167)Step 4: 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-17oxa-10λ 6 -thia-1,3,9, 14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 302) and 20, 20-dimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)- 17-oxa-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo [16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11 (22), 12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 167)

Рацемическое соединение, 20,20-диметил-4-(3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси} -1Нпиразол-1 -ил)-17-окса-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло [16.2.1.111,14.02,7]докоза2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 164) (98 мг, 0,1591 ммоль), подвергали хиральной препаративной СКЖХ для разделения энантиомеров. Использовался следующий протокол СКЖХ: ChiralPak AS-3 (150 х2,1 мм), 3 мкм; Подвижная фаза 35°С: 30% ацетонитрила:метанола (90:10), 70% диоксида углерода. Первым элюированным энантиомером был 20,20-диметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-17-окса-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 302) (31 мг, 63%); МС-ИЭР m/z расч. 609,1981, обнаружено 610,32 (М+1)+; Время удержания: 2,01 мин (метод ЖХ В).Racemic compound, 20,20-dimethyl-4-(3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1Hpyrazol-1 -yl)-17-oxa-10λ 6 -thia-1,3,9, 14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 164) (98 mg, 0.1591 mmol) were subjected to chiral preparative LCLC to separate the enantiomers. The following LCLC protocol was used: ChiralPak AS-3 (150 x 2.1 mm), 3 µm; Mobile phase 35°C: 30% acetonitrile:methanol (90:10), 70% carbon dioxide. The first enantiomer eluted was 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-17-oxa-10λ 6 -thia-1,3 ,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 302) (31 mg, 63%); MS-ESI m/z calc. 609.1981, found 610.32 (M+1) + ; Retention time: 2.01 min (LC method B).

Вторым элюированным энантиомером был 20,20-диметил-4-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)- 17-окса-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло [16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11 (22), 12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 167) (31 мг, 63%); МС-ИЭР m/z расч. 609,1981, обнаружено 610,28 (М+1)+; Время удержаThe second enantiomer eluted was 20,20-dimethyl-4-(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-17-oxa- 10λ6 -thia-1,3 ,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11 (22), 12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 167) (31 mg, 63%); MS-ESI m/z calc. 609.1981, detected 610.28 (M+1)+; Hold time

- 457 044967 ния: 2,0 мин (метод ЖХ В).- 457 044967 nia: 2.0 min (LC method B).

Пример 162: получение 4-хлор-2O,2O-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) и 4хлор-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22), 12пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 2)Example 162: preparation of 4-chloro-2O,2O-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22), 12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) and 4chloro-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose -2,4,6,11 (22), 12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2)

Стадия 1: 4-хлор-20,2O-диметил-1Oλ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.O2,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение Е) и 4-хлор-2O,20-диметил-1Oλ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение F)Step 1: 4-chloro-20,2O-dimethyl-1Oλ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.O2,7]docose2,4,6,11(22) ,12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound E) and 4-chloro-2O,20-dimethyl-1Oλ 6 -thia1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111, 14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound F)

Рацемический 4-хлор-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (498 мг) подвергали хиральной СКЖхроматографии. Был использован следующий протокол СКЖХ: ChiralPak AS-H (250x21,2 мм), 5 мкм; 35°С, подвижная фаза: 18% ацетонитрила:метанола (90:10), 82% диоксида углерода со скоростью потока 70 мл/мин. Первым элюированным энантиомером был 4-хлор-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (162 мг, 13%).Racemic 4-chloro-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12 -pentaene-8,10,10-trione (498 mg) was subjected to chiral SCLC chromatography. The following LCLC protocol was used: ChiralPak AS-H (250x21.2 mm), 5 µm; 35°C, mobile phase: 18% acetonitrile:methanol (90:10), 82% carbon dioxide at a flow rate of 70 ml/min. The first enantiomer eluted was 4-chloro-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22), 12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (162 mg, 13%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.73 (с, 1H), 7.57-7.45 (м, 2Н), 7.06 (д, J=2.3 Гц, 1H), 6.49 (д, J=7.8 Гц, 1H), 4.28 (дт, J=13.4, 3.3 Гц, 1H), 4.02-3.85 (м, 1H), 2.67 (с, 1H), 2.13 (дт, J=11.4, 5.3 Гц, 2Н), 2.08-1.98 (м, 1H), 1.92 (дт, J=15.4, 10.2 Гц, 2Н), 1.77-1.70 (м, 1H), 1.54 (с, 3Н), 1.49 (с, 3Н), 1.44 (т, J=12.3 Гц, 1H), 0.83-0.71 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 423.1132, найдено 424.04 (М+1)+; Время удержания: 1.66 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.73 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 4.28 (dt, J=13.4, 3.3 Hz, 1H), 4.02-3.85 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.13 (dt, J=11.4, 5.3 Hz, 2H), 2.08-1.98 (m , 1H), 1.92 (dt, J=15.4, 10.2 Hz, 2H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (t, J=12.3 Hz, 1H), 0.83-0.71 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 423.1132, found 424.04 (M+1)+; Retention time: 1.66 min (LC method B).

Второй элюированный энантиомер 4-хлор-20,2O-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (163 мг, 13%).The second enantiomer eluted 4-chloro-20,2O-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12 -pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (163 mg, 13%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.82 (с, 1H), 7.57-7.45 (м, 2Н), 7.06 (д, J=2.3 Гц, 1H), 6.49 (д, J=7.8 Гц, 1H), 4.27 (дт, J=13.3, 3.4 Гц, 1H), 4.01-3.87 (м, 1H), 2.67 (с, 1H), 2.24-2.07 (м, 2Н), 2.08-1.98 (м, 1H), 2.00-1.84 (м, 2Н), 1.82-1.68 (м, 1H), 1.54 (с, 3Н), 1.49 (с, 3Н), 1.44 (т, J=12.3 Гц, 1H), 0.77 (дт, J=18.8, 9.0 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 423,1132, обнаружено 424,04 (М+1)+; Время удержания: 1,67 мин (метод ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.82 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 4.27 (dt, J=13.3, 3.4 Hz, 1H), 4.01-3.87 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.24-2.07 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 2.00 -1.84 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (t, J=12.3 Hz, 1H), 0.77 (dt, J=18.8 , 9.0 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 423.1132, found 424.04 (M+1) + ; Retention time: 1.67 min (LC method B).

Пример 163: получение 4-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-2O,2O-диметил-10λ6тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 168)Example 163: Preparation of 4-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-2O,2O-dimethyl-10λ 6 thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2. 1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 168)

Стадия 1: 4-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 168)Step 1: 4-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111, 14.02,7]docose-2,4,6,11 (22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 168)

Раствор 4-хлор-20,2O-диметил-1Oλ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (75 мг, 0,1769 ммоль), 1-(3,3-диметилбутил) имидазолидин-2-она (38 мг, 0,2232 ммоль), трет-бутоксида натрия (27 мг, 0,2809 ммоль) и хлор(2-ди-трет-бутилфосфино2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия (II) (31 мг, 0,04760 ммоль) в диоксане (2 мл) во флаконе дегазировали продувкой азотом в течение 2 мин. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 0,5 мл уксусной кислоты и фильтрова- 458 044967 ли через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), используя небольшое количество диметилсульфоксида, и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой, используя двойной градиент от 50% до 99% подвижной фазы В за 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С) для получения 4-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-uл]-20,20-диметил-10λ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22), 12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 168) (24 мг, 24%) в виде белого твердого вещества.Solution of 4-chloro-20,2O-dimethyl-1Oλ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene -8,10,10-trione (75 mg, 0.1769 mmol), 1-(3,3-dimethylbutyl)imidazolidin-2-one (38 mg, 0.2232 mmol), sodium tert-butoxide (27 mg, 0.2809 mmol) and chloro(2-di-tert-butylphosphino2',4',6'-tri-isopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2-aminoethyl)phenyl]palladium (II) (31 mg, 0.04760 mmol) in dioxane (2 ml) in the vial was degassed by purging with nitrogen for 2 min. The mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with 0.5 ml acetic acid and filtered through a Whatman disk filter (Puradisc 25 TF) using a small amount of dimethyl sulfoxide, and the filtrate was purified by reverse HPLC-MS. phase using a double gradient from 50% to 99% mobile phase B in 15.0 min (mobile phase A = water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile, flow rate = 50 ml/min, injection volume = 950 µl and column temperature = 25°C) to obtain 4-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-ul]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia1,3,9,14, 22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02.7]docose-2,4,6,11 (22), 12-pentaene-8,10,10-trione (compound 168) (24 mg, 24%) as white solid matter.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.38 (с, 1H), 7.55 (с, 2Н), 7.46 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.05 (д, J=2.3 Гц, 1H), 4.35 (д, J=11.7 Гц, 1H), 3.96 (дт, J=36.5, 11.0 Гц, 3Н), 3.46 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 3.39-3.27 (м, 2Н), 2.71 (с, 1H), 2.12 (с, 2Н), 2.02 (с, 2Н), 1.92 (с, 1H), 1.72 (д, J=8.8 Гц, 1H), 1.55 (с, 3Н), 1.49 (с, 3Н), 1.45 (дд, J=10.1, 6.6 Гц, 3Н), 0.96 (с, 9Н), 0.79 (д, J=9.7 Гц, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 557.27844, найдено 558.17 (М+1)+; Время удержания: 1.84 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.38 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.46 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.96 (dt, J=36.5, 11.0 Hz, 3H), 3.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.71 (s , 1H), 2.12 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.49 (s, 3H) , 1.45 (dd, J=10.1, 6.6 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.79 (d, J=9.7 Hz, 1H). MS-ESI m/z calc. 557.27844, found 558.17 (M+1)+; Retention time: 1.84 min (LC method B).

Пример 164: получение 4-[3-(4,4-диметилпентил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-20,20-диметил-10λ6тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 169)Example 164: Preparation of 4-[3-(4,4-dimethylpentyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2. 1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 169)

Стадия 1: 4,4-диметилпентаннитрилStep 1: 4,4-dimethylpentanenitrile

1-Бром-3,3-диметилбутан (25 г, 151,45 ммоль) медленно добавляли к суспензии цианида натрия (8,17 г, 166,71 ммоль) в диметилсульфоксиде (80 мл) при 60°С, поддерживая внутреннюю температуру между 55°С и 65°С. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 90 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x150 мл). Органические слои объединяли, промывали 5 н. хлористоводородной кислотой (75 мл) и водой (75 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4,4-диметилпентаннитрила (17,82 г, 89%) в виде чистого масла. Неочищенный материал использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.1-Bromo-3,3-dimethylbutane (25 g, 151.45 mmol) was slowly added to a suspension of sodium cyanide (8.17 g, 166.71 mmol) in dimethyl sulfoxide (80 ml) at 60°C, maintaining the internal temperature between 55°C and 65°C. The reaction mixture was heated at 70°C for 90 min, then cooled to room temperature. The reaction mixture was diluted with water (300 ml) and extracted with diethyl ether (3x150 ml). The organic layers were combined, washed with 5 N. hydrochloric acid (75 ml) and water (75 ml), dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 4,4-dimethylpentanenitrile (17.82 g, 89%) as a pure oil. The crude material was used directly in the next step without further purification.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) ppm 0.93 (с, 9Н), 1.56-1.67 (м, 2Н), 2.28 (дд, J=8.8, 7.3 Гц, 2Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ppm 0.93 (s, 9H), 1.56-1.67 (m, 2H), 2.28 (dd, J=8.8, 7.3 Hz, 2H).

Стадия 2: 4,4-диметилпентанальStep 2: 4,4-dimethylpentanal

Гидрид диизобутилалюминия (226 мл 1M в дихлорметане, 226,00 ммоль) добавляли к раствору 4,4диметилпентаннитрила (16,75 г, 150,65 ммоль) в дихлорметане (560 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 90 мин, затем гасили 3 М хлористоводородной кислотой. Водный слой отделяли и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали 10% хлористоводородной кислотой, водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4,4-диметилпентаналя (16,23 г, 94%) в виде желтого масла. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.Diisobutylaluminum hydride (226 ml 1M in dichloromethane, 226.00 mmol) was added to a solution of 4,4dimethylpentanenitrile (16.75 g, 150.65 mmol) in dichloromethane (560 ml) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 90 min, then quenched with 3 M hydrochloric acid. The aqueous layer was separated and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with 10% hydrochloric acid, water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 4,4-dimethylpentanal (16.23 g, 94%) as a yellow oil. The crude material was used in the next step without any further purification.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) ppm 0.90 (с, 9Н), 1.46-1.61 (м, 2Н), 2.40 (td, J=8.1, 1.9 Гц, 2Н), 9.78 (т, J=1.9 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.90 (s, 9H), 1.46-1.61 (m, 2H), 2.40 (td, J=8.1, 1.9 Hz, 2H), 9.78 (t, J=1.9 Hz, 1H ).

Стадия 3: трет-бутил-№[2-(4,4-диметилпентиламино)этил]карбаматStep 3: tert-butyl-N[2-(4,4-dimethylpentylamino)ethyl]carbamate

4,4-Диметилпентаналь (15,2 г, 133,12 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил N-(2аминоэтил)карбамата (20,948 г, 20,7 мл, 130,75 ммоль) в метаноле (300 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до 0°С медленно добавляли боргидрид натрия (5,2 г, 137,45 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.Реакционную смесь концентрировали при сниженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x300 мл) и солевым раствором (300 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[2-(4,4-диметилпентиламино)этил]карбамата (21,83 г, 65%) в виде желтого масла. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без какой-либо до- 459 044967 полнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 258,2307, обнаружено 259,3 (М+1)+; время удержания: 1,39 мин (способ ЖХ I).4,4-Dimethylpentanal (15.2 g, 133.12 mmol) was added to a solution of tert-butyl N-(2aminoethyl)carbamate (20.948 g, 20.7 mL, 130.75 mmol) in methanol (300 mL), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After cooling the reaction mixture to 0°C, sodium borohydride (5.2 g, 137.45 mmol) was slowly added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure . The residue was dissolved in ethyl acetate (300 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x300 ml) and brine (300 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl N-[2-(4 ,4-dimethylpentylamino)ethyl]carbamate (21.83 g, 65%) as a yellow oil. The crude material was used in the next step without any additional purification. MS-ESI m/z calc. 258.2307, detected 259.3 (M+1)+; retention time: 1.39 min (LC method I).

Стадия 4: 1-(4,4-диметилпентил)имидазолидин-2-онStep 4: 1-(4,4-dimethylpentyl)imidazolidin-2-one

Твердый трет-бутоксид калия (28,6 г, 254,87 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил N-[2-(4,4диметилпентиламино)этил]карбамата (21,83 г, 84,481 ммоль) в тетрагидрофуране (260 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкисляли до рН 1-2 с помощью водной хлористоводородной кислоты (1 М) и концентрировали при пониженном давлении. Водный остаток экстрагировали этилацетатом (3x250 мл), органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2x200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 10% метанола в этилацетате, с получением 1-(4,4-диметилпентил)имидазолидин-2она (7,36 г, 45%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.Solid potassium tert-butoxide (28.6 g, 254.87 mmol) was added to a solution of tert-butyl N-[2-(4,4dimethylpentylamino)ethyl]carbamate (21.83 g, 84.481 mmol) in tetrahydrofuran (260 ml) and the reaction mixture was heated at 60°C for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was acidified to pH 1-2 with aqueous hydrochloric acid (1 M) and concentrated under reduced pressure. The aqueous residue was extracted with ethyl acetate (3x250 ml), the organic layers were combined, washed with brine (2x200 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 10% methanol in ethyl acetate to give 1-(4,4-dimethylpentyl)imidazolidin-2one (7.36 g, 45%) as an off-white solid.

Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) ppm 0.84 (с, 9Н), 1.02-1.15 (м, 2Н), 1.28-1.43 (м, 2Н), 2.96 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 3.14-3.22 (м, 2Н), 3.23-3.31 (м, 2Н), 6.20 (br. s., 1H). МС-ИЭР m/z расч. 184,1576, обнаружено 185,3 (М+1)+; время удержания: 2,34 мин (способ ЖХ Н).Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) ppm 0.84 (s, 9H), 1.02-1.15 (m, 2H), 1.28-1.43 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.14- 3.22 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 6.20 (br. s., 1H). MS-ESI m/z calc. 184.1576, detected 185.3 (M+1) + ; retention time: 2.34 min (LC method H).

Стадия 5: 4-[3-(4,4-диметилпентил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22), 12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 169)Step 5: 4-[3-(4,4-dimethylpentyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111, 14.02,7]docose-2,4,6,11 (22), 12-pentaene-8,10,10-trione (compound 169)

Раствор 4-хлор-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (30 мг, 0,07077 ммоль), 1-(4,4-диметилпентил)имидазолидин-2она (16 мг, 0,08683 ммоль), трет-бутоксида натрия (12 мг, 0,1249 ммоль) и хлор(2-ди-третбутилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия (II) (14 мг, 0,02150 ммоль) в диоксане (2 мл) во флаконе дегазировали путем продувки азотом в течение 2 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре около 1 часа. Реакционную смесь гасили 0,5 мл уксусной кислоты и фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), используя небольшое количество диметилсульфоксида, и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием двойного градиента от 50% до 99% подвижной фазы В за 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С), чтобы получить 4-[3-(4,4-диметилпентил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло [16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22), 12-пентаен8,10,10-трион (соединение 169) (6,8 мг, 16%) в виде грязно-белого твердого вещества.Solution of 4-chloro-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene -8,10,10-trione (30 mg, 0.07077 mmol), 1-(4,4-dimethylpentyl)imidazolidin-2one (16 mg, 0.08683 mmol), sodium tert-butoxide (12 mg, 0. 1249 mmol) and chloro(2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-tri-isopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2-aminoethyl)phenyl]palladium (II) (14 mg, 0.02150 mmol) in dioxane (2 ml) in the vial was degassed by purging with nitrogen for 2 min. The mixture was stirred at room temperature for about 1 hour. The reaction mixture was quenched with 0.5 ml acetic acid and filtered through a Whatman disc filter (puradisc 25 TF) using a small amount of dimethyl sulfoxide, and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient from 50% to 99% mobile phase B for 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile, flow rate=50 ml/min, injection volume=950 µl and column temperature=25°C) to obtain 4-[ 3-(4,4-dimethylpentyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose -2,4,6,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (compound 169) (6.8 mg, 16%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.54 (с, 1H), 7.54 (с, 2Н), 7.46 (д, J=2.2 Гц, 1H), 7.05 (д, J=2.1 Гц, 1H), 4.35 (д, J=13.2 Гц, 1H), 4.09-3.85 (m, 3Н), 3.46 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 3.27 (т, J=7.3 Гц, 2Н), 2.71 (с, 1H), 2.11 (с, 3Н), 1.99-1.85 (м, 1H), 1.71 (дд, J=11.7, 5.3 Гц, 1H), 1.60 (с, 3Н), 1.55 (с, 3Н), 1.49 (с, 3Н), 1.48-1.35 (м, 1H), 1.30-1.17 (м, 2Н), 0.88 (s, 8Н), 0.75 (д, J=19.6 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 571.29407, найдено 572.3 (М+1)+; Время удержания: 2.02 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.54 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.09-3.85 (m, 3H), 3.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.27 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H) , 2.11 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.71 (dd, J=11.7, 5.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.49 (s, 3H ), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.30-1.17 (m, 2H), 0.88 (s, 8H), 0.75 (d, J=19.6 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 571.29407, found 572.3 (M+1) + ; Retention time: 2.02 min (LC method B).

Пример 165: получение (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (диастереомер 1) (соединение 170) и (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутокси)-2-оксопирролидин-1-ил]12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 171)Example 165: Preparation of (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (diastereomer 1) (compound 170) and (14S)-8 -[3-(3,3-dimethylbutoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10 ]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 171)

diastereomer 1 diastereomer 2diastereomer 1 diastereomer 2

Стадия 1: 3-(3,3-диметилбутокси)пирролидин-2-онStep 1: 3-(3,3-dimethylbutoxy)pyrrolidin-2-one

- 460 044967- 460 044967

К перемешиваемому раствору 3,3-диметилбутан-1-ола (540 мг, 5,285 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавляли[бис(триметилсилил)амино]калий (10,6 мл 0,5 М в толуоле, 5,300 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Молочную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем по каплям добавляли раствор 3-бромпирролидин-2-она (830 мг, 4,808 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) при 0°С (баня со льдом). Реакционной смеси давали постепенно нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи (18 ч). Реакционную смесь подкисляли 1 М водной хлористоводородной кислотой (1,5 мл) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и промывали солевым раствором (15 мл). Органическую часть сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневатого неочищенного материала. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (0%-10% метанол в градиенте дихлорметана) с получением 3-(3,3диметилбутокси)пирролидин-2-она (143 мг, 16%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 185,14159, обнаружено 186,2 (М+1)+; время удержания: 0,95 мин (способ ЖХ В).To a stirred solution of 3,3-dimethylbutan-1-ol (540 mg, 5.285 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (20 mL) was added [bis(trimethylsilyl)amino]potassium (10.6 mL of 0.5 M in toluene, 5.300 mmol) at ambient temperature in a nitrogen atmosphere. The milky reaction mixture was stirred for 30 min, then a solution of 3-bromopyrrolidin-2-one (830 mg, 4.808 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (3 ml) was added dropwise at 0° C. (ice bath). The reaction mixture was allowed to gradually warm to ambient temperature overnight (18 hours). The reaction mixture was acidified with 1 M aqueous hydrochloric acid (1.5 ml) and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and washed with brine (15 ml). The organic portion was dried (anhydrous sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a brownish crude material. The crude product was purified by silica gel chromatography (0%-10% methanol in dichloromethane gradient) to give 3-(3,3dimethylbutoxy)pyrrolidin-2-one (143 mg, 16%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 185.14159, detected 186.2 (M+1)+; retention time: 0.95 min (LC method B).

Стадия 2: (14S)-8-[3-(3,3-диметuлбутокси)-2-оксопирролuдин-1-ил]-12,12-диметuл-2λ6-тuа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трионStep 2: (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione

Во флакон вносили (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (100 мг, 0,2222 ммоль), 3-(3,3диметилбутокси) пирролидин-2-он (50 мг, 0,2699 ммоль), карбонат цезия (290 мг, 0,8901 ммоль), 4,5бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (20 мг, 0,03457 ммоль) (ксантфос) и сухой диоксан (2 мл) в указанном порядке. Через гетерогенную смесь продували азот в течение 3 мин. Затем в атмосфере азота добавляли Pd2(dba)3 (20 мг, 0,02184 ммоль) и продували флакон азотом в течение еще 2 мин, затем закрывали в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 115°С в течение 15 ч. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой (130 мкл, 2,286 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (3.0 мл) и фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman из ПТФЭ 0,45 мкм. Образец очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС (30-99% градиент ацетонитрила в воде в течение 15 мин (хлористоводородная кислота в качестве модификатора). Фракции желаемого продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (148)-8-[3-(3,3-диметилбутокси)-2оксопирролидин-1 -ил] -12,12-дuметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (27 мг, 20%) в виде грязно-белой твердой смеси диастереомеров.(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5 was added to the bottle ,7,9,19,21-hexaen-2,2,4-trione (100 mg, 0.2222 mmol), 3-(3,3dimethylbutoxy)pyrrolidin-2-one (50 mg, 0.2699 mmol), cesium carbonate (290 mg, 0.8901 mmol), 4,5bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (20 mg, 0.03457 mmol) (xanthos) and dry dioxane (2 ml) in that order. Nitrogen was purged through the heterogeneous mixture for 3 min. Pd 2 (dba) 3 (20 mg, 0.02184 mmol) was then added under nitrogen and the vial was purged with nitrogen for a further 2 min, then sealed under nitrogen. The mixture was stirred at 115°C for 15 hours. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and neutralized with glacial acetic acid (130 μl, 2.286 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (3.0 mL) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disk filter. The sample was purified by preparative reverse phase HPLC-MS (30-99% gradient of acetonitrile in water over 15 min (hydrochloric acid as modifier). The desired product fractions were combined and concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (25 ml) and washed with brine (10 ml).The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give (148)-8-[3-(3,3-dimethylbutoxy)-2oxopyrrolidin-1-yl]-12, 12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2 ,2,4-trione (27 mg, 20%) as an off-white solid mixture of diastereomers.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 7.78 (дд, J=8.4, 2.1 Гц, 1H), 7.60 (дд, J=8.4, 4.3 Гц, 1H), 7.53 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.16 (дт, J=7.2, 1.0 Гц, 1H), 6.65 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.25 (дт, J=12.8, 8.0 Гц, 1H), 4.20-3.99 (м, 2Н), 3.97-3.76 (м, 2Н), 3.74-3.65 (м, 1H), 3.03 (д, J=13.8 Гц, 1H), 2.86 (т, J=9.9 Гц, 1H), 2.56-2.44 (м, 1H), 2.17 (с, 1H), 2.04-1.93 (м, 1H), 1.84 (дд, J=11.7, 5.7 Гц, 2Н), 1.63 (br, 6Н), 1.61-1.55 (m, 4Н), 1.54 (с, 2н), 1.44 (т, J=11.6 Гц, 1h), 0.95 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 598.29376, найдено 651.4 (М+1)+; Время удержания: 2.04 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.78 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.16 (dt, J=7.2, 1.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.25 (dt, J=12.8, 8.0 Hz, 1H), 4.20-3.99 (m , 2H), 3.97-3.76 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.03 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J=9.9 Hz, 1H), 2.56-2.44 ( m, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.84 (dd, J=11.7, 5.7 Hz, 2H), 1.63 (br, 6H), 1.61-1.55 (m, 4H) , 1.54 (s, 2n), 1.44 (t, J=11.6 Hz, 1h), 0.95 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 598.29376, found 651.4 (M+1) + ; Retention time: 2.04 min (LC method B).

Стадия 3: (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 170) и (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 171)Step 3: (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 170) and (14S)- 8-[3-(3,3-dimethylbutoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10 ]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 171)

Ооо Ооо ОооOoo Ooo Ooo

diastereomer 1 diastereomer 2diastereomer 1 diastereomer 2

Рацемический диастереомерный (14S)-8-[3 -(3,3-диметилбутокси)-2-оксопирролидин-1 -ил]-12,12диметил-2λ6-тuа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20Racemic diastereomeric (14S)-8-[3 -(3,3-dimethylbutoxy)-2-oxopyrrolidin-1 -yl]-12,12dimethyl-2λ 6 -tua-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3 .1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20

- 461 044967 гексаен-2,2,4-трион подвергали хиральной СКЖ-хроматографии. Использовался следующий протокол СКЖХ: ChiralCel OJ-H (250x10 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 20% ацетонитрила:метанола (90:10; без модификатора), 80% диоксида углерода со скоростью потока 10 мл/мин, чтобы обеспечить в качестве первого элюируемого диастереомера (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутокси)-2-оксопирролидин-1-ил]-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 170) (11 мг, 8%);- 461 044967 hexaene-2,2,4-trione was subjected to chiral SLC chromatography. The following LCLC protocol was used: ChiralCel OJ-H (250x10 mm), 5 µm; mobile phase: 20% acetonitrile:methanol (90:10; no modifier), 80% carbon dioxide at a flow rate of 10 ml/min to provide (14S)-8-[3-(3,3-) as the first diastereomer eluted dimethylbutoxy)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-12,12dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5, 7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 170) (11 mg, 8%);

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.43 (с, 1H), 7.70 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.57 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.51 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.04 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.96 (с, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.23 (т, J=8.0 Гц, 1H), 4.07-3.98 (м, 1H), 3.88 (дт, J=8.8, 7.2 Гц, 2Н), 3.70 (дт, J=10.5, 7.6 Гц, 1H), 3.60 (дт, J=9.2, 7.2 Гц, 1H), 3.20-3.03 (м, 1H), 2.94 (д, J=13.4 Гц, 1H), 2.77-2.63 (м, 1H), 2.46-2.37 (м, 1H), 2.18-2.04 (м, 1H), 1.91 (дк, J=12.6, 8.4 Гц, 1H), 1.82 (дд, J=11.8, 5.2 Гц, 1H), 1.80-1.68 (м, 1H), 1.64-1.57 (м, 2Н), 1.57 (с, 3Н), 1.52-1.48 (м, 2Н), 1.46 (с, 3Н), 1.34-1.26 (м, 1H), 1.24 (с, 1H), 0.91 (д, J=0.9 Гц, 9Н), МС-ИЭР m/z расч. 598.29376, найдено 599.4 (М+1)+; Время удержания: 2.21 мин (способ ЖХ В), и в качестве второго элюируемого диастереомера, (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутокси)-2оксопирролидин-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 171) (10 мг, 7%); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.43 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.07 -3.98 (m, 1H), 3.88 (dt, J=8.8, 7.2 Hz, 2H), 3.70 (dt, J=10.5, 7.6 Hz, 1H), 3.60 (dt, J=9.2, 7.2 Hz, 1H), 3.20-3.03 (m, 1H), 2.94 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.91 ( dk, J=12.6, 8.4 Hz, 1H), 1.82 (dd, J=11.8, 5.2 Hz, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.57 (s, 3H) , 1.52-1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.34-1.26 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.91 (d, J=0.9 Hz, 9H), MS-ESI m/ z calc. 598.29376, found 599.4 (M+1)+; Retention time: 2.21 min (LC method B), and as the second diastereomer eluted, (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutoxy)-2oxopyrrolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4 -trione (diastereomer 2) (compound 171) (10 mg, 7%);

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12.41 (с, 1H), 7.70 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.57 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.53 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.04 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.96 (с, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.28 (т, J=8.3 Гц, 1H), 3.97-3.92 (м, 1H), 3.92-3.89 (м, 1H), 3.89-3.84 (м, 1H), 3.77 (дт, J=10.2, 7.5 Гц, 1H), 3.59 (ддд, J=9.3, 7.7, 6.7 Гц, 1H), 3.16-3.03 (м, 1H), 2.94 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.74-2.64 (м, 1H), 2.48-2.39 (м, 1H), 2.20-2.02 (м, 1H), 1.93-1.85 (м, 1H), 1.84-1.79 (м, 1H), 1.79-1.69 (м, 1H), 1.63-1.57 (м, 2Н), 1.57 (с, 3Н), 1.52-1.47 (м, 2Н), 1.46 (с, 3Н), 1.29 (д, J=12.4 Гц, 1H), 1.24 (с, 1H), 0.91 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 598,29376, обнаружено 599,4 (М+1)+; Время удержания: 2,18 мин (метод ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-b6) δ 12.41 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz , 1H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J=8.3 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.77 (dt, J=10.2, 7.5 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J=9.3, 7.7, 6.7 Hz , 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.94 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 1H ), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.52-1.47 (m , 2H), 1.46 (s, 3H), 1.29 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.91 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 598.29376, detected 599.4 (M+1) + ; Retention time: 2.18 min (LC method B).

Пример 166: получение (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}пирролидин-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 1) (соединение 172) и (14S)-12,12-диметил-8-(2оксо-3-{2-[1-(трифторметил)циклоnроnил]этокси}пирролидин-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (диастереомер 2) (соединение 173)Example 166: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin-1-yl)-2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) ( compound 172) and (14S)-12,12-dimethyl-8-(2oxo-3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclononyl]ethoxy}pyrrolidin-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9, 11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 173 )

Стадия 1: (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}пирролидин1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.O5,1O]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 172) и (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} пирролидин-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 173)Step 1: (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.O5,1O]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 172) and (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} pyrrolidin-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9, 11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 173 )

Смесь диастереомеров (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} пирролидин-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4 триона (дигидрохлоридная соль) (31 мг) подвергали хиральной очистке СКЖХ. Используемый метод очистки СКЖХ использовал колонку ChiralCel OJ-H (250x10 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 20% ацетонитрила:метанола (90:10; без модификатора), 80% диоксида углерода; Расход: 10 мл/мин; Концентрация образца: ~ 24 мг/мл в смеси ацетонитрил:метанол:диметилсульфоксид (85:9:6); объем инъекции: 70 мкл; давление: 100 бар. Первым элюируемым диастереомером был (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} πирролидин-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 1) (соединение 172) (7 мг, 5%). МС-ИЭР m/z расч. 650,2498, обнаружено 651,4 (М+1)+; время удержания: 2,09 мин (способ ЖХ В).A mixture of diastereomers (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} pyrrolidin-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4 trione (dihydrochloride salt) (31 mg) was subjected to chiral purification of SLC. The LCLC purification method used used a ChiralCel OJ-H column (250x10 mm), 5 µm; mobile phase: 20% acetonitrile:methanol (90:10; no modifier), 80% carbon dioxide; Flow rate: 10 ml/min; Sample concentration: ~ 24 mg/ml in acetonitrile:methanol:dimethyl sulfoxide (85:9:6); injection volume: 70 µl; pressure: 100 bar. The first diastereomer to elute was (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}πpyrrolidin-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9 ,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 1) (compound 172) (7 mg, 5%). MS-ESI m/z calc. 650.2498, detected 651.4 (M+1) + ; retention time: 2.09 min (LC method B).

Вторым элюируемым диастереомером был (145)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси} пирролидин-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (диастереомер 2) (соединение 173) (7 мг, 5%). МС-ИЭР m/z расч. 650,2498, обнаружено 651,4 (М+1)+; время удержания:The second diastereomer eluted was (145)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9 ,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (diastereomer 2) (compound 173) (7 mg, 5%). MS-ESI m/z calc. 650.2498, detected 651.4 (M+1) + ; Hold Time:

- 462 044967- 462 044967

2,09 мин (способ ЖХ В).2.09 min (LC method B).

Пример 167:Example 167:

получениеreceiving

20,20-диметил-4-(2-оксо-3-{3-[ 1 (трифторметил)циклопропил]пропил}пирролидин-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (диастереомер 1) (соединение 181) и 20,20-диметил-4-(2-оксо-3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил}пирролидин-1ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10триона (диастереомер 2) (соединение 182)20,20-dimethyl-4-(2-oxo-3-{3-[ 1 (trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl}pyrrolidin-1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2 .1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (diastereomer 1) (compound 181) and 20,20-dimethyl-4-(2 -oxo-3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl}pyrrolidin-1yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose- 2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10trione (diastereomer 2) (compound 182)

Стадия 1: 20,20-диметил-4-(2-оксо-3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил}пирролидин-1-ил)10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22), 12-пентаен-8,10,10-трион (диастереомер 1) (соединение 181) и 20,20-диметил-4-(2-оксо-3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил} пирролидин-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (диастереомер 2) (соединение 182)Step 1: 20,20-dimethyl-4-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl}pyrrolidin-1-yl)10λ 6 -thia-1,3,9,14, 22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11 (22), 12-pentaene-8,10,10-trione (diastereomer 1) (compound 181) and 20,20-dimethyl -4-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl} pyrrolidin-1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111 ,14.02,7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (diastereomer 2) (compound 182)

вносили 4-хлор-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрациклофлакон4-chloro-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclofalcon was added

ВоIn

[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (40 мг, 0,09436 ммоль), 3[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил]пирролидин-2-он (27 мг, 0,1148 ммоль), карбонат цезия (110 мг, 0,3376 ммоль), 4,5-бис (дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (9 мг, 0,01555 ммоль) (ксантфос) и сухой диоксан (2 мл) в указанном порядке. Через гетерогенную смесь барботировали азот в течение 2 мин. Тогда в атмосфере азота добавляли Pd2(dba)3 (9 мг, 0,009960 ммоль) и через реакционную смесь барботировали азот в течение еще 2 мин, а затем блокировали смесь в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 115°С в течение 15 ч. Смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой (50 мкл, 0,8792 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1.5 мл) и фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman из ПТФЭ 0.45 мкм. Образец очищали посредством препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ-МС (30-99% ацетонитрила в воде в течение 15 мин (хлористоводородная кислота в качестве модификатора)). Фракции желаемого продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и последовательно промывали насыщенным вод ным бикарбонатом натрия (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 20,20-диметил-4-(2-оксо-3-{ 3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропил} пирролидин-1 -ил)-10λ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (41 мг 70%) в виде грязно-белой твердой смеси диастереомеров, которую подвергали хиральной очистке СКЖХ с использованием колонки ChiralCel OJ-3H (250x10 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 20% ацетонитрил: метанол (90:10; без модификатора), 80% диоксида углерода; поток: 10 мл/мин; концентрация: ~ 24 мг/мл в ацетонитриле:метаноле:диметилсульфоксиде (81:9:10); объем инъекции: 70 мкл; давление: 100 бар; длина волны: 242 нм. Первым элюируемым диастереомером был 20,20-диметил-4-(2-оксо-3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропил}пирролидин-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (диастереомер 1) (соединение 181) (11 мг, 18%). МС-ИЭР m/z расч. 622,2549, обнаружено 623,4 (М+1)+; время удержания: 2,18 мин (способ ЖХ В).[16.2.1.111,14.02.7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (40 mg, 0.09436 mmol), 3[3 -[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl]pyrrolidin-2-one (27 mg, 0.1148 mmol), cesium carbonate (110 mg, 0.3376 mmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9.9 -dimethylxanthene (9 mg, 0.01555 mmol) (xanthos) and dry dioxane (2 ml) in that order. Nitrogen was bubbled through the heterogeneous mixture for 2 min. Pd 2 (dba) 3 (9 mg, 0.009960 mmol) was then added under nitrogen and nitrogen was bubbled through the reaction mixture for an additional 2 minutes and then the mixture was blocked under nitrogen. The mixture was stirred at 115°C for 15 hours. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and neutralized with glacial acetic acid (50 μl, 0.8792 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 ml) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disk filter. The sample was purified by preparative reverse phase HPLC-MS (30-99% acetonitrile in water for 15 min (hydrochloric acid as modifier)). The desired product fractions were combined and concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (25 ml) and washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate (2 x 10 ml) and brine (10 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 20,20-dimethyl-4-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl}pyrrolidin-1-yl) -10λ 6 -thia1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (41 mg 70%) as an off-white solid mixture of diastereomers, which was subjected to chiral LCLC purification using a ChiralCel OJ-3H column (250x10 mm), 5 μm; mobile phase: 20% acetonitrile: methanol (90:10; no modifier), 80% carbon dioxide; flow: 10 ml/min; concentration: ~24 mg/ml in acetonitrile:methanol:dimethyl sulfoxide (81:9:10); injection volume: 70 µl; pressure: 100 bar; wavelength: 242 nm. The first diastereomer to elute was 20,20-dimethyl-4-(2-oxo-3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl}pyrrolidin-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14 ,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02.7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (diastereomer 1) (compound 181) (11 mg, 18%) . MS-ESI m/z calc. 622.2549, detected 623.4 (M+1)+; retention time: 2.18 min (LC method B).

- 463 044967- 463 044967

Вторым элюируемым диастереомером был 20,20-диметил-4-(2-оксо-3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропил}пирролидин-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22),12-пентаен-8,10,10-трион (диастереомер 2) (соединение 182) (10 мг, 17%). МС-ИЭР m/z расч. 622,2549, обнаружено 623,4 (М+1)+; время удержания:The second diastereomer eluted was 20,20-dimethyl-4-(2-oxo-3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl}pyrrolidin-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14 ,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02.7]docose-2,4,6,11 (22),12-pentaene-8,10,10-trione (diastereomer 2) (compound 182) (10 mg, 17%) . MS-ESI m/z calc. 622.2549, detected 623.4 (M+1)+; Hold Time:

2,19 мин (способ ЖХ В).2.19 min (LC method B).

Пример 168: получение 20,20-диметил-4-(2-оксо-3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}пирролидин-1-ил)-10Х6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12пентаен-8,10,10-триона (соединение 183), 20,20-диметил-4-(2-оксо-3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}пирролидин-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (диастереомер 1) (соединение 191) и 20,20-диметил-4-(2-оксо-3{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}пирролидин-1 -ил)-10Х6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22),12-пентаен-8,10,10-триона (диастереомер 2) (соединение 192)Example 168: preparation of 20,20-dimethyl-4-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin-1-yl)-10X 6 -thia-1,3,9, 14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (compound 183), 20,20-dimethyl-4-( 2-oxo-3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02.7 ]docose2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (diastereomer 1) (compound 191) and 20,20-dimethyl-4-(2-oxo-3{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin-1 -yl)-10Х 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11 (22 ),12-pentaene-8,10,10-trione (diastereomer 2) (compound 192)

enantiomer 2enantiomer 2

dla stere omer 1 dla stere omer 2dla stereo omer 1 dla stereo omer 2

Стадия 1: 20,20-диметил-4-(2-оксо-3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}пирролидин-1-ил)10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22), 12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 183)Step 1: 20,20-dimethyl-4-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin-1-yl)10λ 6 -thia-1,3,9,14, 22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11 (22), 12-pentaene-8,10,10-trione (compound 183)

enantiomer 2enantiomer 2

Во флакон вносили 4-хлор-20,20-диметил-10Х6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (40 мг, 0,09436 ммоль), 3[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пирролидин-2-он (23 мг, 0,09696 ммоль), карбонат цезия (102 мг, 0,3131 ммоль), 4,5-бис (дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (8 мг, 0,01383 ммоль) (ксантфос) и сухой диоксан (1,5 мл) в указанном порядке. Через гетерогенную смесь барботировали азот в течение 2 мин. Затем в атмосфере азота добавляли Pd2(dba)3 (8 мг, 0,008853 ммоль) и барботировали азот в течение еще 2 мин через реакционную смесь, затем закрывали в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 115°С в течение 15 ч. Смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой (50 мкл, 0,8792 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1.5 мл) и фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman из ПТФЭ 0.45 мкм. Образец очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХМС (30-99% ацетонитрила в воде в течение 15 мин., хлористоводородная кислота в качестве модификатора). Фракции желаемого продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 20,20-диметил-4-(2оксо-3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}пирролидин-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 183) (41 мг, 74%) в виде грязно-белого твердого вещества.4-chloro-20,20-dimethyl-10X 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22) was added to the bottle ,12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (40 mg, 0.09436 mmol), 3[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrrolidin-2-one (23 mg, 0 .09696 mmol), cesium carbonate (102 mg, 0.3131 mmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (8 mg, 0.01383 mmol) (xanthos) and dry dioxane (1.5 ml) in the order indicated. Nitrogen was bubbled through the heterogeneous mixture for 2 min. Pd 2 (dba) 3 (8 mg, 0.008853 mmol) was then added under nitrogen and nitrogen was bubbled through the reaction mixture for a further 2 min, then capped under nitrogen. The mixture was stirred at 115°C for 15 hours. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and neutralized with glacial acetic acid (50 μl, 0.8792 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 ml) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disk filter. The sample was purified by preparative reverse phase HPLC-MS (30-99% acetonitrile in water for 15 min, hydrochloric acid as modifier). The desired product fractions were combined and concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (25 ml) and washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x10 ml) and brine (10 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 20,20-dimethyl-4-(2oxo-3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 183) (41 mg, 74%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 7.79 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.64 (дд, J=8.4, 2.1 Гц, 1H), 7.61-7.54 (м, 1H), 6.91 (дд, J=2.4, 1.1 Гц, 1H), 4.31-4.21 (м, 2Н), 4.16 (ддд, J=11.8, 8.8, 3.2 Гц, 1H), 4.12-4.00 (м, 1H), 3.96 (к, J=7.5 Гц, 1H), 3.90-3.72 (м, 2Н), 2.83-2.73 (м, 1H), 2.55-2.43 (м, 1H), 2.23-2.08 (м, 2Н), 2.02-1.87 (m, 6H), 1.77 (дд, J=11.9, 5.4 Гц, 1H), 1.57 (с, 3Н), 1.50 (с, 3Н), 1.39 (т, J=12.2 Гц, 1H), 0.96-0.90 (м, 2Н), 0.840.76 (м, 2Н), 0.76-0.68 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 624.2342, найдено 625.4 (М+1)+; Время удержания: 2.05 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.79 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 6.91 (dd , J=2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 2H), 4.16 (ddd, J=11.8, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.96 (k, J =7.5 Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 6H ), 1.77 (dd, J=11.9, 5.4 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.39 (t, J=12.2 Hz, 1H), 0.96-0.90 (m, 2H) , 0.840.76 (m, 2H), 0.76-0.68 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 624.2342, found 625.4 (M+1) + ; Retention time: 2.05 min (LC method B).

Стадия 2: 20,20-диметил-4-(2-оксо-3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}пирролидин-1-ил)10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22), 12-пентаен-8,10,10-трионStep 2: 20,20-dimethyl-4-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin-1-yl)10λ 6 -thia-1,3,9,14, 22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11 (22), 12-pentaene-8,10,10-trione

- 464 044967 (диастереомер 1) (соединение 191) и 20,20-диметил-4-(2-оксо-3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}пирролидин-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11 (22), 12-пентаен-8,10,10-трион (диастереомер 2) (соединение 192)- 464 044967 (diastereomer 1) (compound 191) and 20,20-dimethyl-4-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin-1-yl)-10λ 6 - thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2,4,6,11 (22), 12-pentaene-8,10,10-trione (diastereomer 2) (compound 192)

diastereomer 1 diastereomer 2diastereomer 1 diastereomer 2

20,20-диметил-4-(2-оксо-3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}пирролидин-1 -ил)-10Х6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 183) подвергали хиральной СКЖХ с использованием колонки ChiralPak IG (250x10 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 42% ацетонитрила:метанола (90:10; без модификатора), 58% диоксида углерода; поток: 70 мл/мин; концентрация: ~ 24 мг/мл в смеси ацетонитрил: метанол (90:10, без модификатора); объем инъекции: 70 мкл; давление: 100 бар. Первым элюируемым диастереомером был 20,20-диметил-4-(2-оксо-3{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}пирролидин-1 -ил)-10Х6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22),12-пентаен-8,10,10-трион (диастереомер 1) (соединение 191) (13,6 мг, 24%). МС-ИЭР m/z расч. 624,2342, обнаружено 625,4 (М+1)+; время удержания: 1,87 мин (способ ЖХ В).20,20-dimethyl-4-(2-oxo-3-{2-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin-1 -yl)-10Х 6 -thia1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[ 16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 183) was subjected to chiral SCLC using a ChiralPak IG column (250x10 mm), 5 µm; mobile phase: 42% acetonitrile:methanol (90:10; no modifier), 58% carbon dioxide; flow: 70 ml/min; concentration: ~ 24 mg/ml in a mixture of acetonitrile: methanol (90:10, without modifier); injection volume: 70 µl; pressure: 100 bar. The first diastereomer to elute was 20,20-dimethyl-4-(2-oxo-3{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin-1-yl)-10X 6 -thia-1,3,9,14 ,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02.7]docose-2,4,6,11 (22),12-pentaene-8,10,10-trione (diastereomer 1) (compound 191) (13.6 mg, 24 %). MS-ESI m/z calc. 624.2342, detected 625.4 (M+1)+; retention time: 1.87 min (LC method B).

Вторым элюируемым диастереомером был 20,20-диметил-4-(2-оксо-3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}пирролидин-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (диастереомер 2) (соединение 192) (13,5 мг, 24%). МС-ИЭР m/z расч. 624,2342, обнаружено 625,4 (М+1)+; время удержания: 1,88 мин (способ ЖХ В).The second diastereomer eluted was 20,20-dimethyl-4-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}pyrrolidin-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9, 14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose 2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (diastereomer 2) (compound 192) (13.5 mg, 24%). MS-ESI m/z calc. 624.2342, detected 625.4 (M+1) + ; retention time: 1.88 min (LC method B).

Пример 169: получение 4-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксопирролидин-1-ил]-20,20-диметил-10Х6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 184)Example 169: Preparation of 4-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-20,20-dimethyl-10X 6 -thia1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111 ,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 184)

enantiomer 1enantiomer 1

Стадия 1: 4-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксопирролидин-1-ил]-20,20-диметил-10Х6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 184)Step 1: 4-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-20,20-dimethyl-10X 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111, 14.02,7]docose-2,4,6,11 (22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 184)

enantiomer 1enantiomer 1

Во флакон вносили 4-хлор-20,20-диметил-10Х6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (11 мг, 0,02595 ммоль), 3(3,3-диметилбутил)пирролидин-2-он (8 мг, 0,04726 ммоль), карбонат цезия (32 мг, 0,09821 ммоль), 4,5бис (дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (3 мг, 0,005185 ммоль) (ксантфос) и сухой диоксан (0,8 мл) в указанном порядке. Через гетерогенную смесь барботировали азот в течение 2 мин. Затем в атмосфере азота добавляли Pd2(dba)3 (3 мг, 0,003320 ммоль) и через смесь барботировали азот в течение еще 2 мин и закрывали смесь в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 115°С в течение 13 ч. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой (20 мкл, 0,3517 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1.0 мл) и фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman из ПТФЭ 0.45 мкм. Образец очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС (30-99% ацетонитрила в воде в течение 15 мин (хлористоводородная кислота в качестве модификатора)). Фракции желаемого продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-[3-(3,3-диметилбутил)-2оксопирролидин-1-ил]-20,20-диметил-10Х6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (соединение 184) (7,5 мг, 51%) в виде бледно-желтого твердого4-chloro-20,20-dimethyl-10X 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22) was added to the bottle ,12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (11 mg, 0.02595 mmol), 3(3,3-dimethylbutyl)pyrrolidin-2-one (8 mg, 0.04726 mmol), carbonate cesium (32 mg, 0.09821 mmol), 4,5bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (3 mg, 0.005185 mmol) (xanthos) and dry dioxane (0.8 ml) in that order. Nitrogen was bubbled through the heterogeneous mixture for 2 min. Pd 2 (dba) 3 (3 mg, 0.003320 mmol) was then added under nitrogen and nitrogen was bubbled through the mixture for a further 2 minutes and the mixture was capped under nitrogen. The mixture was stirred at 115°C for 13 hours. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and neutralized with glacial acetic acid (20 μl, 0.3517 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.0 mL) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disk filter. The sample was purified by preparative reverse phase HPLC-MS (30-99% acetonitrile in water for 15 min (hydrochloric acid as modifier)). The desired product fractions were combined and concentrated under reduced pressure to give 4-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2oxopyrrolidin-1-yl]-20,20-dimethyl- 10X6 -thia-1,3,9,14. 22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02.7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 184) (7.5 mg, 51%) as pale -yellow solid

- 465 044967 вещества.- 465 044967 substances.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 7.78 (д, J=2.5 Гц, 1H), 7.67-7.60 (м, 1H), 7.56 (дд, J=8.5, 7.0 Гц, 1H), 6.91 (д, J=2.4 Гц, 1H), 4.33-4.22 (м, 1H), 4.20-4.11 (м, 1H), 4.10-3.97 (м, 1H), 3.96-3.78 (м, 1H), 2.832.73 (м, 1H), 2.62 (ддд, J=13.7, 9.4, 5.0 Гц, 1H), 2.31 (к, J=9.0 Гц, 1H), 2.21-2.08 (м, 2Н), 2.04-1.84 (m, 4Н), 1.81-1.69 (м, 2Н), 1.57 (с, 3Н), 1.51 (с, 3Н), 1.39 (т, J=12.4 Гц, 2Н), 1.33-1.27 (м, 2Н), 0.92 (с, 9Н), 0.79-0.66 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 556,2832, обнаружено 557,5 (М+1)+; время удержания: 2,23 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.78 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.56 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 1H), 2.832.73 (m, 1H), 2.62 (ddd, J=13.7, 9.4, 5.0 Hz, 1H), 2.31 (k, J=9.0 Hz, 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 4H), 1.81 -1.69 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (t, J=12.4 Hz, 2H), 1.33-1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.79-0.66 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 556.2832, detected 557.5 (M+1)+; retention time: 2.23 min (LC method B).

Пример 170: получение (18R)-4-[3-(2-{дисnиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-nиразол-1-ил]-20,20диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен8,10,10-триона (соединение 186)Example 170: Preparation of (18R)-4-[3-(2-{disniro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-nirazol-1-yl]-20,20dimethyl-10λ 6 -thia- 1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (compound 186)

О о оOoo

Стадия 1: трет-бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил]пиразол-1 -ил] пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 1: tert-butyl 4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl] sulfamoyl]pyrazol-1-yl]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота (400 мг, 1,112 ммоль) и карбонилдиимидазол (273,5 мг, 1,687 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4[3-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (429,5 мг, 1,111 ммоль), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (430,8 мг, 2,830 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением в виде грязно-белого твердого вещества трет-бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6[3-(2-диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-илетокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] пиразол-1 ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (350 мг, 43%).2-Chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (400 mg, 1.112 mmol) and carbonyldiimidazole (273.5 mg , 1.687 mmol) were combined in tetrahydrofuran (2 ml) and stirred for 90 min at room temperature. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4[3-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (429.5 mg, 1.111 mmol) was then added followed by 1,8diazabicyclo[5.4. 0]undec-7-ene (430.8 mg, 2.830 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then heated to 50°C and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and then with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl 4-[3-[3 as an off-white solid -[[2-chloro-6[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1 yl]propyl]-2, 2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (350 mg, 43%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.34 (с, 1H), 8.08 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.77 (с, 1H), 7.62 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.71-6.49 (м, 1H), 6.10 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.23 (с, 2Н), 4.13 (с, 2Н), 3.52 (с, 1H), 2.73 (д, J=6.0 Гц, 1H), 2.08 (д, J=6.7 Гц, 1H), 1.81 (к, J=6.6 Гц, 5Н), 1.47 (т, J=6.5 Гц, 1H), 1.40-1.21 (m, 18Н), 0.83 (д, J=2.0 Гц, 4Н), 0.66-0.60 (м, 2Н), 0.52-0.46 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 727,2919, обнаружено 728,1 (М+1)+; время удержания: 0,92 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 -6.49 (m, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.73 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J=6.7 Hz, 1H), 1.81 (k, J=6.6 Hz, 5H), 1.47 (t, J=6.5 Hz, 1H), 1.40-1.21 (m, 18H), 0.83 ( d, J=2.0 Hz, 4H), 0.66-0.60 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 727.2919, detected 728.1 (M+1) + ; retention time: 0.92 min (LC method A).

Стадия 2: 2-хлор-N-[1-[3-(5,5-диметилnирролидин-3-ил)пропил]пиразол-3-ил]сульфонил-6-[3-(2диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамидStep 2: 2-chloro-N-[1-[3-(5,5-dimethyln-pyrrolidin-3-yl)propyl]pyrazol-3-yl]sulfonyl-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan- 7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide

трет-Бутил 4-[3-[3-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (350 мг, 0,4806tert-Butyl 4-[3-[3-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]pyrazole -1-yl]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (350 mg, 0.4806

- 466 044967 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,527 мл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (2,192 г, 1,481 мл, 19,22 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и растворяли в насыщенном водном бикарбонате натрия и этилацетате, и слои разделяли. (внимание, растворимость продукта в этилацетате в этих условиях низкая, помогает добавление некоторого количества метанола, необходимого для испарения органического слоя без использования твердого осушающего агента). Органический слой концентрировали на роторном испарителе с последующей сушкой в вакууме, получая 2-хлор-И-[1-[3-(5,5диметилпирролидин-3 -ил)пропил] пиразол-3 -ил] сульфонил-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (301,9 мг, 100%) в виде грязно-белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии.- 466044967 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.527 ml) and trifluoroacetic acid (2.192 g, 1.481 ml, 19.22 mmol) was added to the mixture and the resulting mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and dissolved in saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate, and the layers were separated. (Attention, the solubility of the product in ethyl acetate under these conditions is low; the addition of some methanol necessary to evaporate the organic layer without the use of a solid drying agent helps). The organic layer was concentrated on a rotary evaporator followed by drying in vacuo to give 2-chloro-I-[1-[3-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]pyrazol-3-yl]sulfonyl-6-[3-( 2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (301.9 mg, 100%) as an off-white solid, which was used directly in the next step.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.28 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.21 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.61 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.44 (с, 1H), 6.67 (с, 1H), 5.88 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.22 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 4.17 (с, 2Н), 3.55 (с, 1H), 3.03 (с, 1H), 2.23 (с, 1H), 1.88 (д, J=6.7 Гц, 2Н), 1.83 (с, 3Н), 1.48 (с, 1H), 1.46-1.35 (m, 5H), 1.35-1.24 (m, 4H), 0.84 (т, J=1.9 Гц, 4Н), 0.63 (д, J=1.6 Гц, 2Н), 0.51 (д, J=1.1 Гц, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.28 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 ( s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.88 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.88 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.46-1.35 (m, 5H), 1.35 -1.24 (m, 4H), 0.84 (t, J=1.9 Hz, 4H), 0.63 (d, J=1.6 Hz, 2H), 0.51 (d, J=1.1 Hz, 2H).

Стадия 3: 4-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пирαзол-1-ил]-20,20-диметил-10λ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трионStep 3: 4-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia1,3,9 ,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione

Объединяли 2-хлор-И-[1-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропил]пиразол-3-ил]сульфонил-6-[3-(2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (310 мг, 0,4935 ммоль), карбонат калия (341,1 мг, 2,468 ммоль), фторид цезия (112,8 мг, 0,7426 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (9,3 мл) во флаконе, который продували азотом, закрывали крышкой, нагревали до 155°С и перемешивали в течение 20 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, а затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата (продукт элюируется после достижения 100% этилацетата) с получением в виде белого твердого вещества 4-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20,20-диметил-10λ6тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (117 мг, 40%).2-chloro-I-[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]pyrazol-3-yl]sulfonyl-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptane-7- ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (310 mg, 0.4935 mmol), potassium carbonate (341.1 mg, 2.468 mmol), cesium fluoride (112.8 mg, 0.7426 mmol), molecular 3 A sieve and dimethyl sulfoxide (9.3 ml) in a vial, which was purged with nitrogen, capped, heated to 155°C and stirred for 20 hours. The mixture was then cooled to room temperature and filtered, then diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous solution sodium bicarbonate and then saline. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate (product eluted when 100% ethyl acetate was reached) to give 4-[3 as a white solid -(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo [16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (117 mg, 40%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.37 (с, 1H), 8.16 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.68 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.48 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.26 (с, 1H), 7.07 (д, J=2.3 Гц, 1H), 7.02 (д, J=8.3 Гц, 1H), 5.86 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.36 (д, J=13.5 Гц, 1H), 4.24 (с, 2Н), 3.95 (д, J=12.4 Гц, 1H), 2.74 (т, J=8.1 Гц, 1H), 2.15 (д, J=4.2 Гц, 2Н), 2.08-1.93 (m, 3Н), 1.89 (д, J=6.7 Гц, 2Н), 1.76 (дд, J=11.9, 5.3 Гц, 1H), 1.59 (с, 3Н), 1.55 (s, 5Н), 0.85 (к, J=2.0 Гц, 4Н), 0.64 (д, J=1.7 Гц, 2Н), 0.51 (д, J=1.2 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 591,26276, обнаружено 592,4 (М+1)+; Время удержания: 2,37 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz , 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.36 (d , J=13.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.95 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.74 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J=4.2 Hz, 2H ), 2.08-1.93 (m, 3H), 1.89 (d, J=6.7 Hz, 2H), 1.76 (dd, J=11.9, 5.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 5H) , 0.85 (k, J=2.0 Hz, 4H), 0.64 (d, J=1.7 Hz, 2H), 0.51 (d, J=1.2 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 591.26276, detected 592.4 (M+1)+; Retention time: 2.37 min (LC method B).

Стадия 4: (18R)-4-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20,20-диметил10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазαтетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 186)Step 4: (18R)-4-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl10λ 6 -thia-1 ,3,9,14,22-pentaazαtetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 186)

4-[3-(2-{Диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (103 мг 0,1741 ммоль) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 34% ацетонитрила/метанола (90:10)/66% диоксида углерода при 10 мл/мин за 8,0 мин (объем впрыска=70 мкл раствора 24 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10)), что дает в качестве первого элюируемого энантиомера (18R)-4-[3-(2{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-20,20-диметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 186) (40,8 мг, 79%). МС-ИЭР m/z расч. 591,26276, обнаружено 593,1 (М+1)+; время удержания: 2,3 мин (способ ЖХ В).4-[3-(2-{Dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9, 14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (103 mg 0.1741 mmol) was subjected to chiral resolution using SLC - chromatography using ChiralPak AS-H (250x10 mm, particle size 5 μm) with a mobile phase of 34% acetonitrile/methanol (90:10)/66% carbon dioxide at 10 ml/min for 8.0 min (injection volume = 70 µl of a 24 mg/ml solution in acetonitrile/methanol (90:10)), which gives (18R)-4-[3-(2{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy) as the first eluted enantiomer -1H-pyrazol-1-yl]-20,20-dimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11 (22 ),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 186) (40.8 mg, 79%). MS-ESI m/z calc. 591.26276, detected 593.1 (M+1) + ; retention time: 2.3 min (LC method B).

- 467 044967- 467 044967

Пример 171: получение (14R)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1-(трифторметил)цикло пропил]пропокси}1 Н-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 190)Example 171: Preparation of (14R)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 190)

Стадия 1: 2-хлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилпuрролидин-3-ил)пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3[3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамидStep 1: 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3[3-[1 -(trifluoromethyl) cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide

Из колбы на 50 мл, загруженной карбонилдиимидазолом (216 мг, 1,332 ммоль) и 2-хлор-6-[3-[3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислотой (520 мг, 1,334 ммоль) откачивали азот, затем снова заполняли азотом. Добавляли тетрагидрофуран (8 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Затем добавляли раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,212 ммоль) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (555 мг, 3,646 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, упаривали in vacuo и очищали хроматографией на силикагеле (от 0% до 50% этилацетата в гексанах) с получением некоторых чистых фракций. Смешанные фракции дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C18): l%-99% ацетонитрил в воде с модификатором хлористоводородной кислотой. Чистые фракции из колонки с силикагелем и подготовительной колонки для ВЭЖХ объединяли с получением промежуточного ацилсульфонамида, который растворяли в диоксане (5 мл), а затем обрабатывали диоксановым раствором хлористоводородной кислоты (2 мл 6 М, 12,00 ммоль) и затем перемешивали, при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь упаривали in vacuo и остаток гасили водным бикарбонатом натрия. Белый осадок продукта отфильтровывали и промывали этилацетатом. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая после сушки in vacuo 2-хлор-N[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-3 -ил)пропиламино] -2-пиридил] сульфонил] -6-[3-[3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (343 мг, 41%). МС-ИЭР m/z расч. 683,2268, обнаружено 684,32 (М+1)+; время удержания: 0,65 мин (способ ЖХ А).From a 50 mL flask loaded with carbonyldiimidazole (216 mg, 1.332 mmol) and 2-chloro-6-[3-[3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid ( 520 mg, 1.334 mmol) was pumped out with nitrogen, then filled with nitrogen again. Tetrahydrofuran (8 ml) was added and the mixture was stirred at 50°C for 1 hour. Then a solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine- 1-carboxylate (500 mg, 1.212 mmol) and 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (555 mg, 3.646 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml) and the mixture was stirred overnight at 50°C. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and purified by chromatography on silica gel (0% to 50% ethyl acetate in hexanes) to obtain some pure fractions. The mixed fractions were further purified by preparative reverse phase HPLC (C 18 ): l%-99% acetonitrile in water modified with hydrochloric acid. The neat fractions from the silica gel column and the HPLC preparatory column were combined to give the acyl sulfonamide intermediate, which was dissolved in dioxane (5 mL) and then treated with dioxane hydrochloric acid solution (2 mL 6 M, 12.00 mmol) and then stirred, at room temperature. temperature for 2 hours. The mixture was evaporated in vacuo and the residue was quenched with aqueous sodium bicarbonate. The white precipitate of the product was filtered off and washed with ethyl acetate. The aqueous phase was further extracted with ethyl acetate. The organic extract was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, obtaining after drying in vacuo 2-chloro-N[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6 -[3-[3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (343 mg, 41%). MS-ESI m/z calc. 683.2268, detected 684.32 (M+1)+; retention time: 0.65 min (LC method A).

Стадия 2: (14R)-12,12-дuметuл-8-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4трион (соединение 190)Step 2: (14R)-12,12-dimethyl-8-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1yl)-2Х 6 -thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4trione (compound 190)

Во флаконе объемом 5 мл объединяли фторид цезия (160 мг, 1,053 ммоль), карбонат калия (360 мг, 2,605 ммоль) и молекулярные сита 4А (600 мг), и из флакона откачивали и затем снова закачивали азот. Далее добавляли раствор 2-хлоро-N-[[6-[3-(5,5-диметилпирролuдин-3-ил)пропuламuно]-2пиридил]сульфонил]-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида (350 мг, 0,5116 ммоль) в диметилсульфоксиде (5 мл), и смесь перемешивали при 150°С в течение ночи. Смесь фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C18): 1%-99% ацетонитрил в модификаторе вода/хлористоводородная кислота с получением рацемического продукта. Рацемат подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 28% ацетонитрила/метанола (90:10)/72%Cesium fluoride (160 mg, 1.053 mmol), potassium carbonate (360 mg, 2.605 mmol), and 4A molecular sieves (600 mg) were combined in a 5 mL vial and the vial was evacuated and then re-pumped with nitrogen. Next, a solution of 2-chloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propulamino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] was added ]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide (350 mg, 0.5116 mmol) in dimethyl sulfoxide (5 ml) and the mixture was stirred at 150°C overnight. The mixture was filtered and purified by preparative reverse phase (C 18 ) HPLC: 1%-99% acetonitrile in water/hydrochloric acid modifier to give the racemic product. The racemate was subjected to chiral resolution by SLC chromatography using ChiralPak AS-H (250x10 mm, 5 μm particle size) with a mobile phase of 28% acetonitrile/methanol (90:10)/72%

- 468 044967 диоксида углерода (вводимый объем=500 мкл раствора 32 мг/мл в ацетонитриле/метаноле (90:10)) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера (14R)-12,12-диметил-8-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 H-пиразол-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-триона (соединение 190) (82,3 мг, 49%). МС-ИЭР m/z расч. 647,2502, обнаружено 648,1 (М+1)+; время удержания: 2,21 мин (способ ЖХ В).- 468 044967 carbon dioxide (injection volume = 500 µl of a 32 mg/ml solution in acetonitrile/methanol (90:10)) to obtain (14R)-12,12-dimethyl-8-(3-{3) as the first enantiomer eluted -[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) ,5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 190) (82.3 mg, 49%). MS-ESI m/z calc. 647.2502, detected 648.1 (M+1)+; retention time: 2.21 min (LC method B).

Пример 172: получение (14S)-8-[3-(4,4-диметилпентил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-12,12-диметил2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (соединение 193)Example 172: Preparation of (14S)-8-[3-(4,4-dimethylpentyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12-dimethyl2X 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 193)

Стадия 1: (14S)-8-[3-(4,4-диметилnентил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 193)Step 1: (14S)-8-[3-(4,4-dimethylnentyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 193)

Во флакон вносили (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (60 мг, 0,1333 ммоль), 1-(4,4диметилпентил) имидазолидин-2-он (50 мг, 0,2713 ммоль), карбонат цезия (155 мг, 0,4757 ммоль), 4,5бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (12 мг, 0,02074 ммоль) (ксантфос) и безводный диоксан (2,0 мл) в указанном порядке. Через гетерогенную смесь барботировали азот в течение 2 мин. Затем в атмосфере азота добавляли Pd2(dba)3 (12 мг, 0,01328 ммоль) и через смесь барботировали азот в течение еще 2 мин, а затем сосуд закрывали крышкой в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 115°С в течение 13 ч. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды, а затем нейтрализовали ледяной уксусной кислотой (70 мкл, 1,231 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1.5 мл) и фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman из ПТФЭ 0.45 мкм. Образец очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС [30-99% ацетонитрила в воде (хлористоводородная кислота в качестве модификатора)]. Фракции желаемого продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении, а затем сушили в высоком вакууме, получая (148)-8-[3-(4,4-диметилпентил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 193) (29 мг, 36%) в виде бледно-желтого твердого вещества.(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5 was added to the bottle ,7,9,19,21-hexaen-2,2,4-trione (60 mg, 0.1333 mmol), 1-(4,4dimethylpentyl)imidazolidin-2-one (50 mg, 0.2713 mmol), cesium carbonate (155 mg, 0.4757 mmol), 4,5bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (12 mg, 0.02074 mmol) (xanthos) and anhydrous dioxane (2.0 ml) in that order. Nitrogen was bubbled through the heterogeneous mixture for 2 min. Pd 2 (dba) 3 (12 mg, 0.01328 mmol) was then added under nitrogen and nitrogen was bubbled through the mixture for a further 2 minutes before the vessel was capped under nitrogen. The mixture was stirred at 115°C for 13 hours. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and then neutralized with glacial acetic acid (70 μl, 1.231 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 ml) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disk filter. The sample was purified by preparative reverse phase HPLC-MS [30-99% acetonitrile in water (hydrochloric acid as modifier)]. The desired product fractions were combined and concentrated under reduced pressure and then dried under high vacuum to give (148)-8-[3-(4,4-dimethylpentyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12-dimethyl- 2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4 -trione (compound 193) (29 mg, 36%) as a pale yellow solid.

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 7.70 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.52 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.44 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.15 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.65 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.14-3.94 (m, 3H), 3.52 (ддд, J=9.8, 7.0, 3.2 Гц, 2Н), 3.24 (к, J=7.2 Гц, 3Н), 3.09-2.97 (м, 1H), 2.86 (т, J=10.4 Гц, 1H), 2.23-2.08 (м, 1H), 1.83 (дд, J=11.3, 5.1 Гц, 2Н), 1.65-1.63 (m, 3Н), 1.63-1.55 (m, 4H), 1.55 (с, 3Н), 1.42 (к, J=11.5 Гц, 1H), 1.29 (с, 1H), 1.26-1.19 (м, 2Н), 0.92 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 597,30975, обнаружено 598,5 (М+1)+; Время удержания: 2,08 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.14-3.94 (m, 3H), 3.52 (ddd, J=9.8, 7.0, 3.2 Hz, 2H), 3.24 (k, J=7.2 Hz, 3H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.86 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H), 1.83 (dd, J=11.3, 5.1 Hz, 2H), 1.65-1.63 (m, 3H), 1.63-1.55 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.42 (k, J=11.5 Hz, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.26 -1.19 (m, 2H), 0.92 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 597.30975, detected 598.5 (M+1) + ; Retention time: 2.08 min (LC method B).

Пример 173: получение 12,20,20-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрациκло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12пентаен-8,10,10-триона (соединение 199)Example 173: Preparation of 12,20,20-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14 ,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (compound 199)

- 469 044967- 469 044967

Стадия 1: 3-йод-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-метилпиразол и 5-йод-1-[(4-метоксифенил)метил]-4метилпиразол (смесь региоизомеров).Step 1: 3-iodo-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazole and 5-iodo-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4methylpyrazole (mixture of regioisomers).

N-йодосукцинимид (27,4 г, 121,79 ммоль) добавляли к раствору 4-метил-Ш-пиразола (10 г, 121,80 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи, затем выливали в воду (700 мл) и экстрагировали этилацетатом (4x150 мл). Органические фазы объеди няли и промывали водой (3x150 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного йодированного промежуточного соединения. К раствору неочищенного иодированного материала (2 г, 9,6154 ммоль) и карбоната калия (2 г, 14,471 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (1,5015 г, 1,3 мл, 9,5876 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи перед концентрированием при пониженном давлении. Остаток суспендировали в дихлорметане (80 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь смешивали с силикагелем перед концентрированием. Сухой остаток вносили в колонку с силикагелем и элюировали 0-30% этилацетатом в гептанах с получением 3-иод-1-[(4метоксифенил)метил]-4-метилпиразола и 5-иод-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-метилпиразола (смесь региоизомеров) (1,36 г, 43%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 328,0073, обнаружено 329,0 (М+1)+; время удержания: 2,02 мин (способ ЖХ I).N-iodosuccinimide (27.4 g, 121.79 mmol) was added to a solution of 4-methyl-N-pyrazole (10 g, 121.80 mmol) in dimethylformamide (100 ml) at room temperature. The mixture was stirred overnight, then poured into water (700 ml) and extracted with ethyl acetate (4x150 ml). The organic phases were combined and washed with water (3x150 ml) and brine (150 ml), dried with sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude iodinated intermediate. To a solution of crude iodinated material (2 g, 9.6154 mmol) and potassium carbonate (2 g, 14.471 mmol) in acetonitrile (15 ml) was added 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene (1.5015 g, 1.3 ml , 9.5876 mmol). The mixture was stirred at 80°C overnight before concentration under reduced pressure. The residue was suspended in dichloromethane (80 ml). After stirring for 10 min, the mixture was mixed with silica gel before concentration. The dry residue was added to a silica gel column and eluted with 0-30% ethyl acetate in heptanes to obtain 3-iodo-1-[(4methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazole and 5-iodo-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]- 4-methylpyrazole (mixture of regioisomers) (1.36 g, 43%) as a pale yellow solid. MS-ESI m/z calc. 328.0073, detected 329.0 (M+1)+; retention time: 2.02 min (LC method I).

Стадия 2: 2-этилгексил-3-[1-[(4-метоксифенил)метил]-4-метилпиразол-3-ил]сульфанилпропаноат и 2-этилгексил 3-[2-[(4-метоксифенил)метил]-4-метил-пиразол-3-ил]сульфанилпропаноат (смесь региоизомеров)Step 2: 2-ethylhexyl-3-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazol-3-yl]sulfanylpropanoate and 2-ethylhexyl 3-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4- Methyl-pyrazol-3-yl]sulfanylpropanoate (mixture of regioisomers)

mixture of regioisomersmixture of regioisomers

В герметично закрытой пробирке раствор 3-иод-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-метилпиразола и 5иод-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-метилпиразола (смесь региоизомеров) (1,34 г, 4,0835 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,0685 г, 1,44 мл, 8,2674 ммоль) в толуоле (25 мл) дегазировали барботированием азота в течение 5 мин. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (111 мг, 0,1212 ммоль), ксантфос (142 мг, 0,2454 ммоль) и 2-этилгексил-3-сульфанилпропаноат (986 мг, 4,5156 ммоль), флакон герметично закрывали и смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0% до 20% этилацетата в гептанах, с получением 2-этилгексил-3-[1-[(4-метоксифенил)метил]-4-метилпиразол3-ил]сульфанилпропаноата и 2-этилгексил-3-[2-[(4-метоксифенил)метил]-4-метилпиразол-3ил]сульфанилпропаноата (смесь региоизомеров) (1,54 г, 90%) в виде оранжевого масла. МС-ИЭР m/z расч. 418,229, обнаружено 419,3 (М+1)+; время удержания: 2,58 мин (способ ЖХ I).In a hermetically sealed test tube, a solution of 3-iodo-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazole and 5iodo-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazole (mixture of regioisomers) (1.34 g, 4.0835 mmol) and diisopropylethylamine (1.0685 g, 1.44 mL, 8.2674 mmol) in toluene (25 mL) were degassed by bubbling nitrogen for 5 min. Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) (111 mg, 0.1212 mmol), xanthos (142 mg, 0.2454 mmol) and 2-ethylhexyl-3-sulfanylpropanoate (986 mg, 4.5156 mmol) were added and the vial was sealed. and the mixture was heated at 110°C overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0% to 20% ethyl acetate in heptanes to give 2-ethylhexyl-3-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazol3-yl]sulfanylpropanoate and 2-ethylhexyl- 3-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazol-3yl]sulfanylpropanoate (mixture of regioisomers) (1.54 g, 90%) as an orange oil. MS-ESI m/z calc. 418.229, detected 419.3 (M+1) + ; retention time: 2.58 min (LC method I).

Стадия 3: [1-[(4-метоксифенил)метил]-4-метилпиразол-3-ил]сульфинилоксинатрий и [2-[(4метоксифенил)метил]-4-метилпиразол-3-ил]сульфинилоксинатрий (смесь региоизомеров)Step 3: [1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazol-3-yl]sulfinyloxysodium and [2-[(4methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazol-3-yl]sulfinyloxysodium (mixture of regioisomers)

- 470 044967- 470 044967

Метоксид натрия (750,17 мг, 13,886 ммоль) добавляли к раствору 2-этилгексил-3-[1-[(4метоксифенил)метил]-4-метилпиразол-3-ил]сульфонилпропаноата и 2-этилгексил-3-[2-[(4метоксифенил)метил]-4-метилпиразол-3-ил]сульфонилпропаноата (смесь региоизомеров) (1,56 г, 3,4621 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и метаноле (1,4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением[1[(4-метоксифенил)метил]-4-метилпиразол-3-ил]сульфинилоксинатрия и [2-[(4-метоксифенил)метил]-4метилпиразол-3-ил]сульфинилоксинатрия (смесь региоизомеров) (1,04 г, 104%) в виде твердого вещества бежевого цвета. МС-ИЭР m/z расч. 288,0545, обнаружено 289,1 (М+1)+; время удержания: 1,5 мин (способ ЖХ I).Sodium methoxide (750.17 mg, 13.886 mmol) was added to a solution of 2-ethylhexyl-3-[1-[(4methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazol-3-yl]sulfonylpropanoate and 2-ethylhexyl-3-[2-[ (4methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazol-3-yl]sulfonylpropanoate (mixture of regioisomers) (1.56 g, 3.4621 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (1.4 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours, then the mixture was concentrated under reduced pressure to give [1[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazol-3-yl]sulfinyloxysodium and [2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4methylpyrazole -3-yl]sulfinyloxysodium (mixture of regioisomers) (1.04 g, 104%) as a beige solid. MS-ESI m/z calc. 288.0545, detected 289.1 (M+1)+; retention time: 1.5 min (LC method I).

Стадия 4: 1-[(4-метоксифенил)метил]-4-метилпиразол-3-сульфонамид и 2-[(4-метоксифенил)метил]4-метилпиразол-3-сульфонамид (смесь региоизомеров).Step 4: 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazole-3-sulfonamide and 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]4-methylpyrazole-3-sulfonamide (mixture of regioisomers).

Гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту (9,7 г, 85,770 ммоль) добавляли к раствору[1-[(4метоксифенил)метил]-4-метилпиразол-3-ил]сульфинилоксинатрия и[2-[(4-метоксифенил)метил]-4метилпиразол-3-ил]сульфинилоксинатрия (смесь региоизомеров) (12,4 г, 43,011 ммоль) и ацетата натрия (10,5 г, 128,00 ммоль) в воде (400 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в тече ние ночи и затем экстрагировали этилацетатом (2x300 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при сниженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 20% до 60% этилацетата в гептанах, с получением 1-[(4метоксифенил)метил]-4-метилпиразол-3-сульфонамида и 2-[(4-метоксифенил)метил]-4-метилпиразол-3сульфонамид (смесь региоизомеров) (9,72 г, 80%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 281,0834, обнаружено 282,1 (М+1)+; время удержания: 1,51 мин (способ ЖХ I).Hydroxylamine-O-sulfonic acid (9.7 g, 85.770 mmol) was added to a solution of [1-[(4methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazol-3-yl]sulfinyloxysodium and [2-[(4-methoxyphenyl)methyl]- 4methylpyrazol-3-yl]sulfinyloxysodium (mixture of regioisomers) (12.4 g, 43.011 mmol) and sodium acetate (10.5 g, 128.00 mmol) in water (400 ml) at 0°C. The mixture was stirred at room temperature overnight and then extracted with ethyl acetate (2x300 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with 20% to 60% ethyl acetate in heptanes to give 1-[(4methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazole-3-sulfonamide and 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4- Methylpyrazole-3sulfonamide (mixture of regioisomers) (9.72 g, 80%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 281.0834, detected 282.1 (M+1) + ; retention time: 1.51 min (LC method I).

Стадия 5: 4-метил-1Н-пиразол-3-сульфонамидStep 5: 4-methyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide

Раствор 1-[(4-метоксифенил)метил]-4-метилпиразол-3-сульфонамида и 2-[(4-метоксифенил)метил]4-метилпиразол-3-сульфонамида (смесь региоизомеров) (270 мг, 0,9597 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 20% до 100% этилацетата в гептанах, затем изократический 10% метанол в этилацетате с получением 4-метил-1Н-пиразол-3-сульфонамида (120 мг, 78%) в виде белого твердого вещества.Solution of 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-methylpyrazole-3-sulfonamide and 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]4-methylpyrazole-3-sulfonamide (mixture of regioisomers) (270 mg, 0.9597 mmol) in trifluoroacetic acid (2 ml) was stirred at 80°C overnight. The mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography using a gradient of 20% to 100% ethyl acetate in heptanes followed by isocratic 10% methanol in ethyl acetate to give 4-methyl-1H-pyrazole-3-sulfonamide (120 mg, 78%) as white solid.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-66) ppm 2.12 (с, 3Н), 7.29 (с, 2Н), 7.64 (с, 1H), 13.11 (br. s., 1H). МС-ИЭР m/z расч. 161,0259, обнаружено 162,1 (М+1)+; Время удержания: 0,46 мин (способ ЖХ I). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-66) ppm 2.12 (s, 3H), 7.29 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 13.11 (br. s., 1H). MS-ESI m/z calc. 161.0259, detected 162.1 (M+1) + ; Retention time: 0.46 min (LC method I).

Стадия 6: трет-бутил 2,2-диметил-4-[3-(4-метил-3-сульфамоил-пиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1карбоксилатStep 6: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[3-(4-methyl-3-sulfamoyl-pyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate

Раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-(3-метилсульфонилоксипропил)пирролидин-1-карбоксилата (750 мг, 2,236 ммоль), карбоната калия (772 мг, 5,586 ммоль) и 4-метил-1Н-пиразол-3-сульфонамида (300 мг, 1,861 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь фильтровали и растворяли в диэтиловом эфире. Смесь промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (от 0% до 30% этилацетата в гексане), что приводило к плохому разделению. Смешанные фракции объединяли, упаривали и разделяли препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, 1-99% ацетонитрила в воде/модификатора хлористо- 471 044967 водородной кислоты) с получением в качестве первого элюируемого основного региоизомера третбутил-2,2-диметил-4-[3-(4-метил-3-сульфамоил-пиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилат (200 мг,A solution of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(3-methylsulfonyloxypropyl)pyrrolidine-1-carboxylate (750 mg, 2.236 mmol), potassium carbonate (772 mg, 5.586 mmol) and 4-methyl-1H-pyrazole-3 α-sulfonamide (300 mg, 1.861 mmol) in N,N-dimethylformamide (3 ml) was stirred at 80°C for 4 hours. The mixture was filtered and dissolved in diethyl ether. The mixture was washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (0% to 30% ethyl acetate in hexane), which resulted in poor separation. The mixed fractions were combined, evaporated and separated by preparative reverse phase HPLC ( C18 , 1-99% acetonitrile in water/hydrochloric acid modifier) to yield tert-butyl-2,2-dimethyl-4- as the first major regioisomer eluted. [3-(4-methyl-3-sulfamoyl-pyrazol-1-yl)propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (200 mg,

27%).27%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.23-7.19 (м, 1H), 5.06 (с, 2Н), 4.08 (т, J=7.0 Гц, 2Н), 3.65 (дд, J=10.2, 7.6 Гц, 1H), 2.82 (т, J=10.6 Гц, 1H), 2.26 (д, J=0.7 Гц, 3Н), 2.11-1.97 (м, 1H), 1.92-1.82 (m, 3Н), 1.661.58 (м, 1H), 1.46 (с, 9Н), 1.39 (с, 3Н), 1.37-1.30 (м, 2Н), 1.27 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 400.21442, найдено 401.26 (М+1)+; Время удержания: 0.65 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.23-7.19 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.65 (dd, J=10.2, 7.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.26 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 3H), 1.661.58 (m , 1H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.27 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 400.21442, found 401.26 (M+1)+; Retention time: 0.65 min (LC method A).

Стадия 7: 2-хлор-К-[1-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропил]-4-метил-пиразол-3-ил]сульфонил6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (хлористоводородная соль)Step 7: 2-chloro-K-[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]-4-methyl-pyrazol-3-yl]sulfonyl6-[3-[2-[1- (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxamide (hydrochloride salt)

Из колбы на 50 мл, загруженной карбонилдиимидазолом (73 мг, 0,4502 ммоль) и 2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислотой (170 мг, 0,4525 ммоль) откачивали азот, затем снова заполняли азотом. Добавляли тетрагидрофуран (5 мл), и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Затем добавляли раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-(4-метил-3сульфамоилпиразол-1-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилата (150 мг, 0,3745 ммоль) и 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (143 мг, 0,9393 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, упаривали in vacuo и очищен препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, l%-99% ацетонитрила в воде/модификатора хлористоводородной кислоты) с получением промежуточного ацилсульфонамида, который растворяли в диоксане (5 мл), обрабатывали хлористоводородной кислотой (1,3 мл 6 М в диоксане, 7,800 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре 3 ч. Смесь упаривали in vacuo для получения 2-хлор-И-[1-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропил]-4метилпиразол-3-ил]сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамида (гидрохлоридная соль) (57 мг, 22%). МС-ИЭР m/z расч. 657,2112, обнаружено 658,32 (М+1)+; время удержания: 0,6 мин (способ ЖХ А).From a 50 mL flask loaded with carbonyldiimidazole (73 mg, 0.4502 mmol) and 2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid acid (170 mg, 0.4525 mmol), nitrogen was pumped out, then filled with nitrogen again. Tetrahydrofuran (5 ml) was added and the mixture was stirred at 50°C for 1 hour. Then a solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-(4-methyl-3sulfamoylpyrazol-1-yl)propyl] was added pyrrolidine-1-carboxylate (150 mg, 0.3745 mmol) and 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (143 mg, 0.9393 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml) and the mixture was stirred overnight at 50°C. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and purified by preparative reverse phase HPLC ( C18 , l%-99% acetonitrile in water/hydrochloric acid modifier) to obtain the acyl sulfonamide intermediate, which was dissolved in dioxane (5 ml), treated with hydrochloric acid acid (1.3 ml of 6 M in dioxane, 7,800 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was evaporated in vacuo to give 2-chloro-I-[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl )propyl]-4methylpyrazol-3-yl]sulfonyl-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide (hydrochloride salt) (57 mg, 22%) . MS-ESI m/z calc. 657.2112, detected 658.32 (M+1) + ; retention time: 0.6 min (LC method A).

Стадия 8: 12,20,20-триметил-4-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)1Oλ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазaтетрацикло[16.2.1.111,14.O2,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,1Oтрион (соединение 199)Step 8: 12,20,20-trimethyl-4-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)1Oλ 6 -thia-1,3,9, 14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.O2,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,1Otrione (compound 199)

Во флаконе герметично закрывали 5 мл 2-хлор-И-[1-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропил]-4метилпиразол-3-ил]сульфонил-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксамид (гидрохлоридная соль) (57 мг, 0,08206 ммоль), карбонат калия (58 мг, 0,4197 ммоль), фторид цезия (25 мг, 0,1646 ммоль) и молекулярные сита 3 А (300 мг), и продували азотом. Добавляли диметилсульфоксид (3 мл) и смесь перемешивали при 150°С в течение ночи. Смесь фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, l%-99% ацетонитрила в воде/модификатора хлористоводородной кислоты) с получением 12,20,20-триметил-4-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}1Н-пиразол-1-ил)-1Oλ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12пентаен-8,10,10-триона (соединение 199) (6,2 мг, 12%). МС-ИЭР m/z расч. 621,2345, обнаружено 622,35 (М+1)+; время удержания: 2,16 мин (способ ЖХ В).The vial was hermetically sealed with 5 ml of 2-chloro-I-[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]-4methylpyrazol-3-yl]sulfonyl-6-[3-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3carboxamide (hydrochloride salt) (57 mg, 0.08206 mmol), potassium carbonate (58 mg, 0.4197 mmol), cesium fluoride (25 mg, 0 ,1646 mmol) and 3 A molecular sieves (300 mg), and purged with nitrogen. Dimethyl sulfoxide (3 ml) was added and the mixture was stirred at 150°C overnight. The mixture was filtered and purified by preparative reverse phase HPLC ( C18 , l%-99% acetonitrile in water/hydrochloric acid modifier) to give 12,20,20-trimethyl-4-(3-{2-[1-(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy}1H-pyrazol-1-yl)-1Oλ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11 (22),12pentaene-8,10,10-trione (compound 199) (6.2 mg, 12%). MS-ESI m/z calc. 621.2345, detected 622.35 (M+1) + ; retention time: 2.16 min (LC method B).

Пример 174: получение (14S)-8-(3-циклогексил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 200)Example 174: Preparation of (14S)-8-(3-cyclohexyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05 ,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 200)

- 472 044967- 472 044967

Стадия 1: (14S)-8-(3-циклогексил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединениеStep 1: (14S)-8-(3-cyclohexyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05, 10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound

200)200)

В ампулу объемом 5 мл загружали (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (50 мг, 0,1075 ммоль), 1-циклогексилимидазолидин-2-он (26 мг, 0,1545 ммоль), Pd2(dba)3 (26 мг, 0,02839 ммоль), ксантфос (16 мг, 0,02765 ммоль), карбонат цезия (180 мг, 0,5525 ммоль) и безводный диоксан (800 мкл). Смесь продували азотом в течение 1-2 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 120°С в течение 20 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали, реакционную смесь разбавляли диметилсульфоксидом (900 мкл), микрофильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной хроматографией с использованием колонки C18 (10%-99% ацетонитрил в воде+5 мМ хлористоводородная кислота). Фракции продукта объединяли, добавляли солевой раствор и упаривали органические растворители. Продукт экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривание растворителей давало твердое вещество. Продукт дополнительно очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% дихлорметана до 5% метанола в дихлорметане, получая в виде грязно-белого твердого вещества (14S)-8-(3-циклогексил-2оксоимидазолидин-1 -ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 200) (22,5 мг, 36%).(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was loaded into a 5 ml ampoule. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (50 mg, 0.1075 mmol), 1-cyclohexylimidazolidin-2-one (26 mg, 0.1545 mmol), Pd 2 (dba ) 3 (26 mg, 0.02839 mmol), xanthos (16 mg, 0.02765 mmol), cesium carbonate (180 mg, 0.5525 mmol) and anhydrous dioxane (800 µl). The mixture was purged with nitrogen for 1-2 minutes, capped and stirred at 120°C for 20 hours, and then cooled to room temperature. The solvent was evaporated, the reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide (900 μl), microfiltered and purified by reverse phase preparative chromatography using a C 18 column (10%-99% acetonitrile in water + 5 mM hydrochloric acid). The product fractions were combined, brine was added, and the organic solvents were evaporated. The product was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and evaporation of the solvents gave a solid. The product was further purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% dichloromethane to 5% methanol in dichloromethane to provide an off-white solid (14S)-8-(3-cyclohexyl-2oxoimidazolidin-1-yl)-12,12- dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2 ,4-trione (compound 200) (22.5 mg, 36%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10.79 (с, 1H), 8.01 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.90 (д, J=8.8 Гц, 1H), 7.55 (к, J=2.9, 2.1 Гц, 2Н), 6.54 (дд, J=5.4, 3.7 Гц, 1H), 4.80 (с, 1H), 3.99 (дд, J=9.1, 7.1 Гц, 2Н), 3.83 (с, 2Н), 3.45 (т, J=8.1 Гц, 2Н), 3.32 (т, J=8.9 Гц, 1H), 3.23-3.10 (м, 1H), 3.04 (т, J=9.4 Гц, 1H), 2.71 (с, 1H), 2.12 (дд, J=12.4, 8.6 Гц, 1H), 1.84-1.76 (m, 4Н), 1.69 (д, J=13.2 Гц, 2Н), 1.56 (д, J=5.2 Гц, 8Н), 1.43-1.36 (m, 4H), 1.15-1.06 (м, 1H), 0.91-0.85 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 581,27844, обнаружено 582,2 (М+1)+; время удержания: 1,86 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.79 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (k, J=2.9, 2.1 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.99 (dd, J=9.1, 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.45 ( t, J=8.1 Hz, 2H), 3.32 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.23-3.10 (m, 1H), 3.04 (t, J=9.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.12 (dd, J=12.4, 8.6 Hz, 1H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.69 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.56 (d, J=5.2 Hz, 8H), 1.43-1.36 (m, 4H), 1.15-1.06 (m, 1H), 0.91-0.85 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 581.27844, detected 582.2 (M+1)+; retention time: 1.86 min (LC method E).

Пример 175: получение 4-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,20,20-триметил10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10триона (энантиомер 1) (соединение 201) и 4-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,20,20триметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 202)Example 175: Preparation of 4-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,20,20-trimethyl10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2 .1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10trione (enantiomer 1) (compound 201) and 4-[3-(3,3 -dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,20,20trimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02.7]docose-2(7) ,3,5,11(22),12-pentaene8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 202)

Стадия 1: 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)nиразол-1-ил]-N-[1-[3-(5,5диметилпирролидин-3 -ил)пропил] -4-метил-пиразол-3-ил] сульфонилпиридин-3 -карбоксамид (гидрохлоридная соль)Step 1: 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)nirazol-1-yl]-N-[1-[3-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]-4-methyl- pyrazol-3-yl]sulfonylpyridin-3-carboxamide (hydrochloride salt)

Из колбы на 50 мл, загруженной карбонилдиимидазолом (78 мг, 0,4810 ммоль) и 2-хлор-6-[3-(3,3дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислотой (174 мг, 0,4809 ммоль) откачивали азот и вновь заполняли им. Добавляли тетрагидрофуран (8 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Затем добавляли раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[3-(4-метил-3-сульфамоилпиразол-1ил)пропил]пирролидин-1-карбоксилата (160 мг, 0,3995 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (160From a 50 mL flask loaded with carbonyldiimidazole (78 mg, 0.4810 mmol) and 2-chloro-6-[3-(3,3dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (174 mg, 0. 4809 mmol) the nitrogen was pumped out and refilled with it. Tetrahydrofuran (8 ml) was added and the mixture was stirred at 50°C for 1 hour. Then a solution of tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[3-(4-methyl-3-sulfamoylpyrazol-1yl)propyl]pyrrolidine was added -1-carboxylate (160 mg, 0.3995 mmol) and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (160

- 473 044967 мг, 1,051 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, упаривали in vacuo и очищали хроматографией на силикагеле (от 0% до 50% этилацетата в гексанах) с получением некоторых чистых фракций. Смешанные фракции повторно очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, l%-99% ацетонитрила в воде/модификатор хлористоводородная кислота), и полученный чистый материал объединяли с чистыми фракциями из исходной колонки с силикагелем с получением промежуточного ацилсульфонамида. Раствор промежуточного ацилсульфонамида в диоксане (5 мл) обрабатывали хлористоводородной кислотой (1,3 мл, 6 М в диоксане, 7,800 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь упаривали in vacuo с получением 2-хлор-6-[3-(3,3дициклопропилnроnокси)пиразол-1-ил]-N-[1-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропил]-4-метилnиразол3-ил]сульфонилпиридин-3-карбоксамида (гидрохлоридная соль) (160 мг, 59%). МС-ИЭР m/z расч. 643,27075, обнаружено 644,38 (М+1)+; время удержания: 0,65 мин (способ ЖХ А).- 473 044967 mg, 1.051 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml) and the mixture was stirred overnight at 50°C. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and purified by chromatography on silica gel (0% to 50% ethyl acetate in hexanes) to obtain some pure fractions. The mixed fractions were repurified by preparative reverse phase HPLC (C 18 , l%-99% acetonitrile in water/hydrochloric acid modifier) and the resulting pure material was combined with the pure fractions from the original silica gel column to yield the acyl sulfonamide intermediate. A solution of the acyl sulfonamide intermediate in dioxane (5 ml) was treated with hydrochloric acid (1.3 ml, 6 M in dioxane, 7.800 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was evaporated in vacuo to give 2-chloro-6-[3 -(3,3dicyclopropylpronoxy)pyrazol-1-yl]-N-[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]-4-methylnirazol3-yl]sulfonylpyridin-3-carboxamide (hydrochloride salt) (160 mg, 59%). MS-ESI m/z calc. 643.27075, detected 644.38 (M+1)+; retention time: 0.65 min (LC method A).

Стадия 2: 4-[3 -(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,20,20-триметил-10λ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-трионStep 2: 4-[3 -(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-12,20,20-trimethyl-10λ 6 -thia1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2 .1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione

Во флаконе герметично закрывали 5 мл 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]-N[1-[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)пропил]-4-метилпиразол-3-ил]сульфонилпиридин-3-карбоксамид (гидрохлоридная соль) (160 мг, 0,2351 ммоль), карбонат калия (165 мг, 1,194 ммоль), фторид цезия (73 мг, 0,4806 ммоль) и молекулярные сита 3 А (300 мг) и продували азотом. Добавляли диметилсульфоксид (4 мл) и смесь перемешивали при 150°С в течение ночи. Смесь фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C18, l%-99% ацетонитрила в воде/модификатор хлористоводородная кислота) с получением 4-[3-(3,3-дициклопропилnроnокси)-1H-пиразол-1-ил]-12,20,20-триметил-10λ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (53,7 мг, 38%). МС-ИЭР m/z расч. 607,29407, обнаружено 608,41 (М+1)+; время удержания: 2,36 мин (способ ЖХ В).The vial was hermetically sealed with 5 ml of 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]-N[1-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)propyl]- 4-methylpyrazol-3-yl]sulfonylpyridin-3-carboxamide (hydrochloride salt) (160 mg, 0.2351 mmol), potassium carbonate (165 mg, 1.194 mmol), cesium fluoride (73 mg, 0.4806 mmol) and molecular 3 A sieve (300 mg) and purged with nitrogen. Dimethyl sulfoxide (4 ml) was added and the mixture was stirred at 150°C overnight. The mixture was filtered and purified by preparative reverse phase HPLC ( C18 , l%-99% acetonitrile in water/hydrochloric acid modifier) to give 4-[3-(3,3-dicyclopropylpnoxy)-1H-pyrazol-1-yl]- 12,20,20-trimethyl-10λ 6 -thia1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene -8,10,10-trione (53.7 mg, 38%). MS-ESI m/z calc. 607.29407, detected 608.41 (M+1) + ; retention time: 2.36 min (LC method B).

Стадия 3: 4-[3 -(3,3-дициклопропилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,20,20-триметил-10λ6-тиа1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энан тиомер 1) (соединение 201) и 4-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,20,20-триметил10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11 (22), 12-пентаен-8,10,10трион (энантиомер 2) (соединение 202)Step 3: 4-[3 -(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-12,20,20-trimethyl-10λ 6 -thia1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2 .1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enan thiomer 1) (compound 201) and 4-[3-( 3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,20,20-trimethyl10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2 (7),3,5,11 (22), 12-pentaene-8,10,10trione (enantiomer 2) (compound 202)

4-[3-(3,3-Дициклопропилпроnокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,20,20-триметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (53,7 мг) подвергали хиральному разделению с помощью СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-3 (150x2,1 мм, размер частиц 3 мкм) с подвижной фазой 32% ацетонитрила/метанола (90:10)/68% диоксида углерода при 0,5 мл/мин за 6,0 мин (1,6 мг/мл раствор в ацетонитриле/метаноле (90:10)) с получением в качестве первого элюируемого энантиомера 4-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]12,20,20-триметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 201) (3,5 мг, 5%). МС-ИЭР m/z расч. 607,29407, обнаружено 608,38 (М+1)+; время удержания: 2,36 мин (способ ЖХ В).4-[3-(3,3-Dicyclopropylpronoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,20,20-trimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02 ,7]docose-2(7),3,5,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (53.7 mg) was subjected to chiral separation by SLC chromatography using ChiralPak AS-3 (150x2.1 mm, particle size 3 μm) with a mobile phase of 32% acetonitrile/methanol (90:10)/68% carbon dioxide at 0.5 ml/min for 6.0 min (1.6 mg/ml solution in acetonitrile/methanol (90:10)) to obtain 4-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]12,20,20-trimethyl-10λ 6 -thia- as the first eluted enantiomer 1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) ( compound 201) (3.5 mg, 5%). MS-ESI m/z calc. 607.29407, detected 608.38 (M+1) + ; retention time: 2.36 min (LC method B).

Вторым элюируемым энантиомером был 4-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]12,20,20-триметил-10λ6-тиа-1,3,9,14,22-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2(7),3,5,11(22),12пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 202) (5,0 мг, 7%). МС-ИЭР m/z расч. 607,29407, обнаружено 608,3 (М+1)+; Время удержания: 2,49 мин (способ ЖХ В).The second enantiomer eluted was 4-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]12,20,20-trimethyl-10λ 6 -thia-1,3,9,14,22-pentaazatetracyclo[ 16.2.1.111,14.02,7]docose-2(7),3,5,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 202) (5.0 mg, 7%) . MS-ESI m/z calc. 607.29407, detected 608.3 (M+1) + ; Retention time: 2.49 min (LC method B).

Пример 176: получение 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12,18-триметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (энантиомер 1) (соединение 203) и 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12,18триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 204)Example 176: Preparation of 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12,18-trimethyl2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3 .1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 203) and 8-[3-(3 ,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12,18trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 ( 22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 204)

- 474 044967- 474 044967

Стадия 1: 8-[3-(3,3-дициклоnроnилпроnокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12,18-триметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 203) и 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12,18триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 204)Step 1: 8-[3-(3,3-dicyclononylpronoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12,18-trimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 203) and 8-[3-( 3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12,18trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 204)

Подвергали рацемический 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1 H-пиразол-1 -ил] -12,12,18-триметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (76 мг) хиральной СКЖ-хроматографии. Использовался следующий протокол СКЖХ: ChiralPakRacemic 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12,18-trimethyl2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (76 mg) by chiral SLC chromatography. The following LCLC protocol was used: ChiralPak

AS-H (250x10 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 38% ацетонитрила:метанола (90:10), 62% диоксида углерода, впрыск 70 мкл раствора 16 мг/мл в смеси ацетонитрил:метанол:диметилсульфоксид (74:8:18) со скоростью 10 мл/мин. Первым элюированным энантиомером был 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Нпиразол-1-ил]-12,12,18-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4 трион (энантиомер 1) (соединение 203) (3,5 мг, 6%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 633,30975, обнаружено 634,4 (М+1)+; время удержания: 1,54 мин (способ ЖХ J).AS-H (250x10 mm), 5 µm; mobile phase: 38% acetonitrile:methanol (90:10), 62% carbon dioxide, injection of 70 µl of a 16 mg/ml solution in acetonitrile:methanol:dimethyl sulfoxide (74:8:18) at a rate of 10 ml/min. The first enantiomer eluted was 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1Hpyrazol-1-yl]-12,12,18-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3 .1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4 trione (enantiomer 1) (compound 203) (3.5 mg, 6%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 633.30975, detected 634.4 (M+1)+; retention time: 1.54 min (LC method J).

Вторым элюируемым энантиомером был 8-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]12,12,18-триметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4 трион (энантиомер 2) (соединение 204) (3,5 мг, 6%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 633,30975, обнаружено 634,4 (М+1)+; время удержания: 1,54 мин (способ ЖХ J).The second enantiomer eluted was 8-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]12,12,18-trimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4 trione (enantiomer 2) (compound 204) (3.5 mg, 6% ) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 633.30975, detected 634.4 (M+1) + ; retention time: 1.54 min (LC method J).

Пример 177: получение (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{3-[1-(трифторметил)циклоnроnил]πроπил}имидазолидин-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 205)Example 177: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclononyl]πpropyl}imidazolidin-1-yl)-2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 205)

Стадия 1: 3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаналь оStep 1: 3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanal o

Периодинан Десс-Мартина (880 мг, 2,075 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-[1(трифторметил)циклопропил]пропан-1-ола (350 мг, 1,665 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) при 0°С (баня со льдом) в атмосфере азота. Через 15 мин баню убирали, реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали еще 3 часа. Реакционную смесь разбавляли эфиром (60 мл) и медленно добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (20 мл) (для уменьшения выделения газообразного диоксида углерода). Затем добавляли тиосульфат натрия (10 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали эфиром (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении (роторный испаритель, давление 300 мбар, чтобы не испарялись некоторые летучие продукты) с получением 3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаналь (250 мг, 90%) в виде желтого масла. Этот материал использовали в последующей реакции без сушки до чистого материала и без дополнительной очистки.Dess-Martin periodinan (880 mg, 2.075 mmol) was added to a stirred solution of 3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propan-1-ol (350 mg, 1.665 mmol) in anhydrous methylene chloride (10 ml) at 0°C (bath ice) in a nitrogen atmosphere. After 15 minutes, the bath was removed, the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature, and stirring was continued for another 3 hours. The reaction mixture was diluted with ether (60 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml) was added slowly (to reduce the evolution of carbon dioxide gas). Sodium thiosulfate (10 ml) was then added and the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ether (2x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (rotary evaporator, 300 mbar pressure to avoid evaporation of some volatile products) to give 3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] propanal (250 mg, 90%) as a yellow oil. This material was used in the subsequent reaction without drying to pure material and without further purification.

1H ЯМР (400 МГц, Benzene-d6) δ 9.15 (с, 1H), 1.99-1.90 (м, 2Н), 1.52-1.44 (м, 2Н), 0.68-0.59 (м, 2Н), 0.00 (дд, J=2.5, 1.6 Гц, 2Н).1H NMR (400 MHz, Benzene-d6) δ 9.15 (s, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 2H), 0.68-0.59 (m, 2H), 0.00 (dd, J =2.5, 1.6 Hz, 2H).

Стадия 2: трет-бутил N-[2-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропиламино]этил]карбаматStep 2: tert-butyl N-[2-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propylamino]ethyl]carbamate

- 475 044967 о- 475 044967 o

К перемешанному раствору трет-бутил N-(2-аминоэтил)карбамата (242 мг, 1,510 ммоль) в безводном метаноле (7 мл) добавляли раствор 3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропаналя (250 мг, 1,505 ммоль) в безводном метаноле (1 мл) в атмосфере азота. После того как желтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, его охлаждали до 0°С (ледяная баня). Затем двумя порциями медленно добавляли боргидрид натрия (125 мг, 3,304 ммоль), смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 13 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x 15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта третбутил N-[2-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропиламино]этил]карбамата (467 мг, 100%) в виде желтого масла, загрязненного некоторым количеством бис-аддукта. Данный материал переносили непосредственно на следующую стадию. МС-ИЭР m/z расч. 310,1868, обнаружено 311,3 (М+1)+; время удержания: 1,17 мин (способ ЖХ В).To a stirred solution of tert-butyl N-(2-aminoethyl)carbamate (242 mg, 1.510 mmol) in anhydrous methanol (7 ml) was added a solution of 3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propanal (250 mg, 1.505 mmol) in anhydrous methanol (1 ml) under nitrogen atmosphere. After the yellow solution was stirred at ambient temperature for 1 hour, it was cooled to 0°C (ice bath). Sodium borohydride (125 mg, 3.304 mmol) was then added slowly in two portions and the mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirring was continued for 13 hours. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x 15 ml) and brine (15 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product tert-butyl N-[2-[ 3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propylamino]ethyl]carbamate (467 mg, 100%) as a yellow oil contaminated with some bis-adduct. This material was carried directly to the next stage. MS-ESI m/z calc. 310.1868, detected 311.3 (M+1)+; retention time: 1.17 min (LC method B).

Стадия 3: 1-[3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропил] имидазолидин-2-он оStep 3: 1-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl]imidazolidin-2-one o

Твердый трет-бутоксид калия (275 мг, 2,451 ммоль) добавляли к раствору неочищенного третбутил-N-[2-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропиламино]этил]кαрбамата (250 мг, 0,8055 ммоль, загрязненный некоторыми бис-аддуктами с предыдущей стадии) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 13 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и реакционную смесь подкисляли до рН 4-5 водной хлористоводородной кислотой (2,5 мл 1 М, 2,500 ммоль). После удаления летучих веществ при пониженном давлении водный остаток экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%-10% метанола в градиенте метиленхлорида) с получением 1-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил]имидазолидин-2-она (72 мг, 38%) в виде не совсем белого твердого вещества.Solid potassium tert-butoxide (275 mg, 2.451 mmol) was added to a solution of crude tert-butyl-N-[2-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propylamino]ethyl]carbamate (250 mg, 0.8055 mmol, contaminated with some bis-adducts from the previous step) in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) under a nitrogen atmosphere and the reaction mixture was heated to 70°C for 13 hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature and the reaction mixture was acidified to pH 4-5 with aqueous hydrochloric acid (2.5 ml 1 M, 2,500 mmol). After removal of volatiles under reduced pressure, the aqueous residue was extracted with ethyl acetate (3x25 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0%-10% methanol methylene chloride gradient) to give 1-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl]imidazolidin-2-one (72 mg, 38%) as off-white solid matter.

1H ЯМР (400 МГц, Benzene-d6) δ 5.35 (с, 1H), 2.84 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 2.54-2.41 (m, 4Н), 1.33-1.25 (м, 2Н), 1.23-1.17 (м, 2Н), 0.63-0.54 (м, 2Н), 0.05- -0.06 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 236,11365, обнаружено 237,1 (М+1)+; время удержания: 0,93 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, Benzene-d 6 ) δ 5.35 (s, 1H), 2.84 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.54-2.41 (m, 4H), 1.33-1.25 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H), 0.63-0.54 (m, 2H), 0.05- -0.06 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 236.11365, detected 237.1 (M+1) + ; retention time: 0.93 min (LC method B).

Стадия 4: (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил}имидαзолидин-1-ил)-2λ6-тиα-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 205)Step 4: (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl}imidαzolidin-1-yl)-2λ 6 -thiα-3,9 ,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 205)

Во флакон объемом 4 мл вносили (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (50 мг, 0,1111 ммоль), 1-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил]имидазолидин-2-он (32 мг, 0,1355 ммоль), карбонат цезия (130 мг, 0,3990 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (10 мг, 0,01728 ммоль) (ксанфос) и безводный диоксан (1,1 мл) в этой последовательности. Через гетерогенную смесь барботировали азот в течение 2 мин. Затем в атмосфере азота добавляли Pd2(dba)3 (10 мг, 0,01107 ммоль) и через реакционную смесь барботировали азот в течение еще 2 мин и закрывали реакционную смесь в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 115°С в течение 14 ч. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой (50 мкл, 0,8792 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1.5 мл) и фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman из ПТФЭ 0.45 мкм. Образец очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС (30-99% ацетонитрила в воде (хлористоводородная кислота в качестве модификатора)). Фракции желаемого продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении, а остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2x10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропил}имидазолидин-1-ил)-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4- 476 044967 триона (соединение 205) (19,0 мг, 26%) в виде грязно-белого твердого вещества.(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was added to a 4 ml bottle. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (50 mg, 0.1111 mmol), 1-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl]imidazolidin-2-one ( 32 mg, 0.1355 mmol), cesium carbonate (130 mg, 0.3990 mmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (10 mg, 0.01728 mmol) (xanphos) and dioxane anhydrous (1.1 ml) in this sequence. Nitrogen was bubbled through the heterogeneous mixture for 2 min. Pd 2 (dba) 3 (10 mg, 0.01107 mmol) was then added under nitrogen and nitrogen was bubbled through the reaction mixture for an additional 2 minutes and the reaction mixture was capped under nitrogen. The mixture was stirred at 115°C for 14 hours. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and neutralized with glacial acetic acid (50 μl, 0.8792 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 ml) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disk filter. The sample was purified by preparative reverse phase HPLC-MS (30-99% acetonitrile in water (hydrochloric acid as modifier)). The desired product fractions were combined and concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate (25 ml) and washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x10 ml) and brine (10 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propyl}imidazolidine- 1-yl)-2λ 6 thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene -2,2,4- 476 044967 trione (compound 205) (19.0 mg, 26%) as an off-white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 7.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 7.53 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.43 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.15 (дд, J=7.2, 0.8 Гц, 1H), 6.65 (дд, J=8.5, 0.8 Гц, 1H), 4.14-4.07 (м, 1H), 4.07-4.02 (м, 1H), 4.02-3.95 (м, 1H), 3.56-3.45 (м, 2Н), 3.29-3.19 (m, 3Н), 3.03 (д, J=13.8 Гц, 1H), 2.86 (т, J=10.4 Гц, 1H), 2.21-2.09 (м, 1H), 1.83 (дд, J=11.7, 5.4 Гц, 2Н), 1.78-1.69 (м, 2Н), 1.69-1.63 (m, 4Н, partially obscured by residual water peak), 1.61 (д, J=5.6 Гц, 2Н), 1.60-1.57 (м, 1H), 1.55 (с, 3Н), 1.42 (к, J=11.5 Гц, 1H), 1.32-1.26 (м, 1H), 0.960.90 (м, 2Н), 0.72-0.66 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 649,2658, обнаружено 650,4 (М+1)+; время удержания: 1,92 мин (способ ЖХ В). Пример 178: получение (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этил}имидазолидин-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 211)Ή NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 4.02-3.95 ( m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 3H), 3.03 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.83 (dd, J=11.7, 5.4 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 4H, partially obscured by residual water peak), 1.61 (d, J =5.6 Hz, 2H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.42 (k, J=11.5 Hz, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H), 0.960.90 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 649.2658, detected 650.4 (M+1)+; retention time: 1.92 min (LC method B). Example 178: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl}imidazolidin-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9 ,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 211)

Стадия 1: 2-[1-(трифторметил)циклопропил]ацетальдегидStep 1: 2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetaldehyde

Периодинан Десс-Мартина (2,43 г, 5,729 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-[1(трифторметил)циклопропил]этанола (700 мг, 4,542 ммоль) в безводном метиленхлориде (15 мл) при 0°С (водяная баня со льдом) в атмосфере азота. Через 15 мин баню убирали, реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали еще 3 часа. Реакционную смесь разбавляли эфиром (60 мл) и медленно добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (20 мл) (для уменьшения выделения газообразного диоксида углерода). Затем добавляли тиосульфат натрия (10 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали эфиром (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении (при 300 мбар, чтобы избежать испарения некоторых летучих продуктов) с получением 2-[1-(трифторметил)циклопропил]ацетальдегида (500 мг, 72%) в виде неочищенного материала. Из-за летучести его не сушили и не очищали.Dess-Martin periodinane (2.43 g, 5.729 mmol) was added to a stirred solution of 2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethanol (700 mg, 4.542 mmol) in anhydrous methylene chloride (15 ml) at 0°C (ice water bath ) in a nitrogen atmosphere. After 15 minutes, the bath was removed, the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature, and stirring was continued for another 3 hours. The reaction mixture was diluted with ether (60 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml) was added slowly (to reduce the evolution of carbon dioxide gas). Sodium thiosulfate (10 ml) was then added and the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ether (2x20 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (at 300 mbar to avoid evaporation of some volatile products) to give 2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetaldehyde (500 mg, 72%) as crude material. Due to its volatility, it was not dried or purified.

1H ЯМР (400 МГц, Benzene-d6) δ 9.24 (tt, J=2.3, 1.2 Гц, 1H), 1.77 (д, J=2.4 Гц, 2Н), 0.66-0.59 (м, 2Н), 0.00 (qd, J=4.4, 2.3 Гц, 2Н). 19F ЯМР (376 МГц, бензол-de) δ -70,56.1H NMR (400 MHz, Benzene-d 6 ) δ 9.24 (tt, J=2.3, 1.2 Hz, 1H), 1.77 (d, J=2.4 Hz, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.00 (qd , J=4.4, 2.3 Hz, 2H). 19 F NMR (376 MHz, benzene-de) δ -70.56.

Стадия 2: трет-бутил N-[2-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этиламино]этил]карбаматStep 2: tert-butyl N-[2-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethylamino]ethyl]carbamate

IC 4- H2N NHBoc М NHBoc нзс-д< 7 \__I ------► FiC \__/ /Λ hIC 4- H 2 N NHBoc М NHBoc n s -d< 7 \__I ------► FiC \__/ /Λ h

К перемешанному раствору трет-бутил №(2-аминоэтил) карбамата (527 мг, 3,289 ммоль) в безводном метаноле (15 мл) добавляли раствор 2-[1-(трифторметил)циклопропил]ацетальдегида (500 мг, 3,287 ммоль) в безводном метаноле (1 мл) в атмосфере азота. После того как желтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, его охлаждали до 0°С (ледяная баня). Затем медленно добавляли боргидрид натрия (260 мг, 6,872 ммоль) двумя порциями, смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x 15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[2-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этиламино]этил]карбамата (970 мг, 100%) в виде желтого масла. Неочищенный материал использовали на дальнейшей стадии без какой-либо дополнительной очистки. МСИЭР m/z расч. 296,17117, обнаружено 297,3 (М+1)+; время удержания: 0,79 мин (способ ЖХ В).To a stirred solution of tert-butyl Na(2-aminoethyl) carbamate (527 mg, 3.289 mmol) in anhydrous methanol (15 ml) was added a solution of 2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]acetaldehyde (500 mg, 3.287 mmol) in anhydrous methanol (1 ml) under nitrogen atmosphere. After the yellow solution was stirred at ambient temperature for 1 hour, it was cooled to 0°C (ice bath). Sodium borohydride (260 mg, 6.872 mmol) was then added slowly in two portions, the mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirring was continued for 15 hours. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x 15 ml) and brine (15 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl N-[2-[ 2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethylamino]ethyl]carbamate (970 mg, 100%) as a yellow oil. The crude material was used in a further step without any further purification. MSIE m/z calc. 296.17117, detected 297.3 (M+1) + ; retention time: 0.79 min (LC method B).

Стадия 3: 1-[2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этил]имидазолидин-2-он <7° pA/^NH NHBoc<7 АStep 3: 1-[2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl]imidazolidin-2-one <7° pA/^NH NHBoc<7 A

F3CNH F3CNH

F3CVAF 3 CVA

Твердый трет-бутоксид калия (460 мг, 4,099 ммоль) добавляли к раствору трет-бутuл-N-[2-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этиламино]этил]карбамата (400 мг, 1,350 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и гетерогенную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 13 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и подкисляли ледяной уксусной кислотой (250 мкл, 4,396 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%-10% метанол в градиенте метиленхлорида) с получением 1-[2-[1- 477 044967 (трифторметил)циклопропил]этил]имидазолидин-2-она (127 мг, 42%) в виде грязно-белого твердого вещества.Solid potassium tert-butoxide (460 mg, 4.099 mmol) was added to a solution of tert-butyl-N-[2-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethylamino]ethyl]carbamate (400 mg, 1.350 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran ( 20 ml) and the heterogeneous reaction mixture was heated at 70°C for 13 hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature and acidified with glacial acetic acid (250 μl, 4.396 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography (0%-10% methanol methylene chloride gradient) to give 1-[2-[1-477 044967 (trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl]imidazolidin-2-one (127 mg , 42%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, Benzene-d6) δ 4.99 (с, 1H), 3.35-3.20 (м, 2Н), 2.71-2.56 (m, 4Н), 1.70-1.59 (м, 2Н), 0.86-0.73 (м, 2Н), 0.46-0.33 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 222,09799, обнаружено 223,1 (М+1)+; время удержания: 0,78 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, Benzene-d 6 ) δ 4.99 (s, 1H), 3.35-3.20 (m, 2H), 2.71-2.56 (m, 4H), 1.70-1.59 (m, 2H), 0.86-0.73 (m, 2H), 0.46-0.33 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 222.09799, detected 223.1 (M+1)+; retention time: 0.78 min (LC method B).

Стадия 4: (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3 -{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этил} имидазолидин1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (соединение 211)Step 4: (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3 -{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl} imidazolidin1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11 ,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (compound 211)

Во флакон объемом мл вносили (148)-8-хлор-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (50 мг, 0,1111 ммоль), 1-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этил]имидазолидин-2-он (30 мг, 0,1350 ммоль), карбонат цезия (130 мг, 0,3990 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (10 мг, 0,01728 ммоль) (ксанфос) и безводный диоксан (1 мл) в этой последовательности. Через гетерогенную смесь продували азот в течение 2 мин. Затем в атмосфере азота добавляли Pd2(dba)3 (10 мг, 0,01107 ммоль) и продували смесь азотом в течение еще 2 мин, затем закрывали крышкой в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 115°С в течение 14 ч. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой (50 мкл, 0,8792 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1.5 мл) и фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman из ПТФЭ 0.45 мкм. Образец очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХМС (30-99% ацетонитрила в воде (хлористоводородная кислота в качестве модификатора). Фракции желаемого продукта объединяли и концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и промывали солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением желтоватого твердого вещества. Твердое вещество дополнительно очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0%-10% метанола в дихлорметане) с получением (148)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{2-[1(трифторметил)циклопропил]этил}имидазолидин-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 211) (18 мг, 25%) в виде грязно-белого твердого вещества.(148)-8-chloro-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5 was added to a ml bottle ,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (50 mg, 0.1111 mmol), 1-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl]imidazolidin-2-one (30 mg, 0.1350 mmol), cesium carbonate (130 mg, 0.3990 mmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (10 mg, 0.01728 mmol) (xanphos) and dioxane anhydrous ( 1 ml) in this sequence. Nitrogen was purged through the heterogeneous mixture for 2 min. Pd 2 (dba) 3 (10 mg, 0.01107 mmol) was then added under nitrogen and the mixture was purged with nitrogen for a further 2 minutes, then capped under nitrogen. The mixture was stirred at 115°C for 14 hours. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and neutralized with glacial acetic acid (50 μl, 0.8792 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 ml) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disk filter. The sample was purified by preparative reverse phase HPLC-MS (30-99% acetonitrile in water (hydrochloric acid as modifier). Desired product fractions were combined and concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (25 ml) and washed with brine (10 ml) The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a yellowish solid.The solid was further purified by silica gel column chromatography (0%-10% methanol in dichloromethane) to give (148)-12,12- dimethyl-8-(2-oxo-3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethyl}imidazolidin-1 -yl)-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05 ,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 211) (18 mg, 25%) as an off-white solid .

1H ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 7.71 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.52 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.42 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.15 (дд, J=7.3, 0.8 Гц, 1H), 6.65 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.17-4.03 (м, 2Н), 3.99 (td, J=10.2, 9.7, 6.7 Гц, 1H), 3.53 (ддд, J=9.5, 6.9, 2.5 Гц, 2Н), 3.45-3.37 (м, 2Н), 3.24 (т, J=8.7 Гц, 1H), 3.03 (д, J=13.7 Гц, 1H), 2.87 (т, J=10.5 Гц, 1H), 2.20-2.09 (м, 1H), 1.89-1.80 (m, 4H), 1.63 (с, 3Н), 1.59 (т, J=12.2 Гц, 1H), 1.54 (с, 3Н), 1.48-1.38 (м, 1H), 1.29 (с, 2Н), 1.02-0.96 (м, 2Н), 0.81-0.75 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 635,2502, обнаружено 636,4 (М+1)+; время удержания: 1,85 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.17-4.03 (m, 2H), 3.99 (td, J=10.2, 9.7, 6.7 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J=9.5, 6.9, 2.5 Hz, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.24 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.03 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.87 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.59 (t, J=12.2 Hz, 1H), 1.54 ( s, 3H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.02-0.96 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 635.2502, detected 636.4 (M+1) + ; retention time: 1.85 min (LC method B).

Пример 179: получение (14S)-8-{3-[(4,4-дифтороциkлогексил)метил]-2-оkCOимидазолидин-1-ил}12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 214)Example 179: Preparation of (14S)-8-{3-[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]-2-okCOimidazolidin-1-yl}12,12-dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18 ,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 214)

Стадия 1: трет-бутил К-[2-[(4,4-дифторциклогексил)метиламино]этил]карбаматStep 1: tert-butyl K-[2-[(4,4-difluorocyclohexyl)methylamino]ethyl]carbamate

К перемешиваемому раствору трет-бутил N-(2-аминоэтил)карбамата (325 мг, 2,029 ммоль) в безводном метаноле (15 мл) добавляли раствор 4,4-дифторциклогексанкарбальдегида (300 мг, 2,025 ммоль) в безводном метаноле (1 мл) в атмосфере азота. После того как желтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, его охлаждали до 0°С (ледяная баня). Затем медленно добавTo a stirred solution of tert-butyl N-(2-aminoethyl)carbamate (325 mg, 2.029 mmol) in anhydrous methanol (15 ml) was added a solution of 4,4-difluorocyclohexanecarbaldehyde (300 mg, 2.025 mmol) in anhydrous methanol (1 ml) in nitrogen atmosphere. After the yellow solution was stirred at ambient temperature for 1 hour, it was cooled to 0°C (ice bath). Then slowly add

- 478 044967 ляли боргидрид натрия (165 мг, 4,361 ммоль) двумя порциями, смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х 15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-N-[2-[(4,4дифторциклогексил)метиламино]этил]карбамата (590 мг, 100%) в виде желтого масла. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.- 478 044967 sodium borohydride (165 mg, 4.361 mmol) was added in two portions, the mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirring was continued for 15 hours. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x15 ml) and brine (15 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl-N-[2- [(4,4difluorocyclohexyl)methylamino]ethyl]carbamate (590 mg, 100%) as a yellow oil. The crude material was used in the next step without any further purification.

Ή ЯМР (400 МГц, Benzene-d6) δ 4.76 (с, 1H), 3.16 (к, J=5.8 Гц, 2Н), 2.35 (т, J=5.9 Гц, 2Н), 2.05 (д, J=6.5 Гц, 2Н), 2.03-1.97 (м, 1H), 1.59 (с, 9Н), 1.54-1.42 (m, 4Н), 1.16-1.03 (м, 2Н), 1.02-0.84 (м, 1H), 0.48 (с, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 292,19623, обнаружено 293,3 (М+1)+; время удержания: 0,73 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, Benzene-d 6 ) δ 4.76 (s, 1H), 3.16 (k, J=5.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.05 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.16-1.03 (m, 2H), 1.02-0.84 (m, 1H), 0.48 ( s, 2H). MS-ESI m/z calc. 292.19623, detected 293.3 (M+1)+; retention time: 0.73 min (LC method B).

Стадия 2: 1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]имидазолидин-2-онStep 2: 1-[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]imidazolidin-2-one

NH NHBoc оNH NHBoc o

N NHN NH

Твердый трет-бутоксид калия (866 мг, 7,718 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору третбутил N-[2-[(4,4-дифторциклогексил)метиламино]этил]карбамата (750 мг, 2,565 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл), и гетерогенную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 13 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подкисляли ледяной уксусной кислотой (500 мкл, 8,792 ммоль) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водным бикарбонатом натрия (15 мл) и этилацетатом (25 мл), и слои разделяли. Водную часть дополнительно экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]имидазолидин-2-она (379 мг, 68%). в виде грязно-белого твердого вещества.Solid potassium tert-butoxide (866 mg, 7.718 mmol) was added to a stirred solution of tert-butyl N-[2-[(4,4-difluorocyclohexyl)methylamino]ethyl]carbamate (750 mg, 2.565 mmol) in tetrahydrofuran (12 ml), and the heterogeneous reaction mixture was heated at 70°C for 13 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was acidified with glacial acetic acid (500 μl, 8.792 mmol) and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between aqueous sodium bicarbonate (15 ml) and ethyl acetate (25 ml) and the layers were separated. The aqueous portion was further extracted with ethyl acetate (25 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 1-[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]imidazolidin-2-one (379 mg, 68%). as an off-white solid.

Ή ЯМР (400 МГц, Methanol-d4) δ 3.51-3.44 (м, 2Н), 3.42-3.35 (м, 2Н), 3.04 (д, J=7.1 Гц, 2Н), 2.09-1.98 (м, 2Н), 1.83-1.65 (m, 5Н), 1.33-1.20 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 218,12306, обнаружено 219,1 (М+1)+; время удержания: 0,7 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3.51-3.44 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.04 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 5H), 1.33-1.20 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 218.12306, detected 219.1 (M+1) + ; retention time: 0.7 min (LC method B).

Стадия 3: (14S)-8-{3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-2-оксоимидазолидин-1 -ил} -12,12-диметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (соединение 214)Step 3: (14S)-8-{3-[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-12,12-dimethyl2λ 6 -thia-3,9,11,18,23 -pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 214)

В ампулу объемом 4 мл загружали (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (50 мг, 0,1111 ммоль), 1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]имидазолидин-2-он (34 мг, 0,1558 ммоль), Pd2(dba)3 (15 мг, 0,01638 ммоль), ксантфос (16 мг, 0,02765 ммоль), карбонат цезия (213 мг, 0,6537 ммоль) и безводный диоксан (0,75 мл). Смесь продували азотом в течение примерно 5 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 120°С в течение 22 ч. Реакционную смесь концентрировали продувкой азота во флакон. Реакционную смесь разбавляли диметилсульфоксидом (1,5 мл), микрофильтровали и подвергали обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ (С18) с использованием градиента ацетонитрила в воде (от 1% до 99%) и хлористоводородной кислоты в качестве модификатора. Собирали чистые фракции и упаривали органические растворители. Раствор экстрагировали дихлорметаном и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали. Выпаривание фильтрата давало твердое вещество, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиент метанола (от 0% до 5%) в дихлорметане. Чистые фракции собирали и растворители выпаривали. Остаток растирали с дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали с получением (14S)-8-{3-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-2оксоимидазолидин-1 -ил }-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 214) (20 мг, 27%) в виде грязно-белого твердого вещества.(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was loaded into a 4 ml ampoule. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (50 mg, 0.1111 mmol), 1-[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]imidazolidin-2-one (34 mg, 0.1558 mmol), Pd 2 (dba) 3 (15 mg, 0.01638 mmol), xanthos (16 mg, 0.02765 mmol), cesium carbonate (213 mg, 0.6537 mmol) and anhydrous dioxane (0. 75 ml). The mixture was purged with nitrogen for approximately 5 minutes, capped and stirred at 120°C for 22 hours. The reaction mixture was concentrated by purging nitrogen into the vial. The reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide (1.5 ml), microfiltered and subjected to reverse phase preparative HPLC (C 18 ) using a gradient of acetonitrile in water (1% to 99%) and hydrochloric acid as a modifier. Pure fractions were collected and organic solvents were evaporated. The solution was extracted with dichloromethane and the organic phase was dried over sodium sulfate and then filtered. Evaporation of the filtrate gave a solid, which was purified by flash silica gel chromatography using a gradient of methanol (0% to 5%) in dichloromethane. Pure fractions were collected and the solvents were evaporated. The residue was triturated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated to give (14S)-8-{3-[(4,4-difluorocyclohexyl)methyl]-2oxoimidazolidin-1-yl}-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 214) (20 mg, 27%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.26 (с, 1H), 7.65-7.51 (м, 2Н), 7.40 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.03 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.94 (уширенный д, J=9.1 Гц, 1H), 6.69 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.03-3.85 (m, 3H), 3.56-3.40 (м, 2Н), 3.183.03 (m, 3Н), 2.94 (д, J=13.3 Гц, 1H), 2.71 (д, J=10.9 Гц, 1H), 2.12-1.96 (m, 3Н), 1.86-1.69 (m, 7Н), 1.63-1.43 (m, 9Н), 1.36-1.27 (м, 1H), 1.23-1.10 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 631,2752, обнаружено 632,3 (М+1)+; время удержания: 1,79 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.26 (s, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.1 Hz, 1H ), 6.94 (broadened d, J=9.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.03-3.85 (m, 3H), 3.56-3.40 (m, 2H), 3.183.03 (m , 3H), 2.94 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.71 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.12-1.96 (m, 3H), 1.86-1.69 (m, 7H), 1.63-1.43 ( m, 9H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.23-1.10 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 631.2752, detected 632.3 (M+1) + ; retention time: 1.79 min (LC method B).

Пример 180: получение (14S)-12,12-диметил-8-[2-оксо-3-(3,3,3-трифторо-2,2- 479 044967 диметилпропил)имидазолидин-1 -ил]-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединениеExample 180: preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-[2-oxo-3-(3,3,3-trifluoro-2,2- 479 044967 dimethylpropyl)imidazolidin-1 -yl]-2λ 6 - thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione ( compound

225)225)

Периодинан Десс-Мартина (в дихлорметане) (5,4 г, 12,73 ммоль) добавляли кDess-Martin periodinane (in dichloromethane) (5.4 g, 12.73 mmol) was added to

Стадия 1: 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаналь перемешиваемому раствору 3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропан-1-ола (2,0 г 75% мас., 10,55 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) при 0°С (баня со льдом) в атмосфере азота. Через 15 мин баню убирали, реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали еще 2 часа. Реакционную смесь разбавляли эфиром (80 мл) и медленно добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (30 мл) (для уменьшения выделения газообразного диоксида углерода). Затем добавляли раствор 10% тиосульфата натрия (10 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, за это время все твердые вещества растворялись. Слои разделяли и водный слой экстрагировали эфиром (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и частично концентрировали при пониженном давлении примерно до 3-5 мл с получением 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаналя (1,37 г, 93%) в виде неочищенного раствора в эфире, который использовали непосредственно на следующей стадии. МС-ИЭР m/z расч. 140,0449, обнаружено 141,2 (М+1)+; Время удержания: 0,42 мин (способ ЖХ Е).Step 1: 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropanal to stirred solution of 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethyl-propan-1-ol (2.0 g 75% wt., 10.55 mmol) in anhydrous dichloromethane (30 ml) at 0°C (ice bath) under nitrogen atmosphere. After 15 minutes, the bath was removed, the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature, and stirring was continued for another 2 hours. The reaction mixture was diluted with ether (80 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (30 ml) was added slowly (to reduce the evolution of carbon dioxide gas). A solution of 10% sodium thiosulfate (10 ml) was then added and the mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes, during which time all solids had dissolved. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ether (2x30 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and partially concentrated under reduced pressure to about 3-5 ml to give 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropanal (1.37 g , 93%) as a crude solution in ether, which was used directly in the next step. MS-ESI m/z calc. 140.0449, detected 141.2 (M+1)+; Retention time: 0.42 min (LC method E).

Стадия 2: трет-бутил Х-[2-[(3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропил)амино]этил]карбаматStep 2: tert-butyl X-[2-[(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropyl)amino]ethyl]carbamate

К перемешиваемому раствору трет-бутил-Ы-(2-аминоэтил)карбамата (1,2 г, 7,490 ммоль) в безводном метаноле (45 мл) добавляли неочищенный эфирный раствор 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаналя (1,37 г, 9,778 ммоль), описанный на предыдущей стадии, в безводном метаноле (8 мл) в атмосфере азота. После перемешивания бледно-желтого раствора при температуре окружающей среды в течение 1 ч его охлаждали до 0°С (баня с ледяной водой). Боргидрид натрия (875 мг, 23,13 ммоль) медленно добавляли двумя партиями и смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 24 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил К-[2-[(3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропил) амино]этил]карбамата (777 мг, 36%) в виде прозрачного вязкого масла. МС-ИЭР m/z расч. 284,17117, обнаружено 285,2 (М+1)+; Время удержания: 0,97 мин (способ ЖХ Е).To a stirred solution of tert-butyl-N-(2-aminoethyl)carbamate (1.2 g, 7.490 mmol) in anhydrous methanol (45 ml) was added a crude ethereal solution of 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropanal (1 .37 g, 9.778 mmol) described in the previous step, in anhydrous methanol (8 ml) under nitrogen. After stirring the pale yellow solution at ambient temperature for 1 hour, it was cooled to 0°C (ice water bath). Sodium borohydride (875 mg, 23.13 mmol) was added slowly in two batches and the mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirring was continued for 24 hours. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x50 ml) and brine (50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl K-[2-[( 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropyl) amino]ethyl]carbamate (777 mg, 36%) as a clear viscous oil. MS-ESI m/z calc. 284.17117, detected 285.2 (M+1) + ; Retention time: 0.97 min (LC method E).

Стадия 3: 1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметил-пропил)имидазолидин-2-онStep 3: 1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropyl)imidazolidin-2-one

Твердый трет-бутоксид калия (860 мг, 7,664 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-Ы-[2-[(3,3,3трифтор-2,2-диметил-пропил)амино]этил]карбамата (777 мг, 2,733 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл), и гетерогенную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды и подкисляли до рН ~ 5 водной хлористоводородной кислотой (1 М). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и водный остаток экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%-10% метанол в хлористом метилене) с получением 1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)имидазолидин-2-она (19,38 мг, 3%) в виде грязно-белого твердого вещества.Solid potassium tert-butoxide (860 mg, 7.664 mmol) was added to a solution of tert-butyl-N-[2-[(3,3,3trifluoro-2,2-dimethyl-propyl)amino]ethyl]carbamate (777 mg, 2.733 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (40 ml), and the heterogeneous reaction mixture was heated at 70°C for 18 hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature and acidified to pH ~ 5 with aqueous hydrochloric acid (1 M). Volatiles were removed under reduced pressure and the aqueous residue was extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic layers were washed with brine (2x40 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0%-10% methanol in methylene chloride) to give 1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropyl)imidazolidin-2-one (19.38 mg, 3%) in as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 3.57-3.48 (м, 2Н), 3.44-3.39 (м, 2Н), 3.25 (д, J=2.5 Гц, 2Н), 1.16 (д, J=5.9 Гц, 6Н). МС-ИЭР m/z расч. 210.09799, найдено 211.1 (М+1)+; Время удержания: 0.94 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 3.57-3.48 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.25 (d, J=2.5 Hz, 2H), 1.16 (d, J=5.9 Hz, 6H). MS-ESI m/z calc. 210.09799, found 211.1 (M+1) + ; Retention time: 0.94 min (LC method E).

Стадия 4: (14S)-12,12-диметил-8-[2-оксо-3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилπроπил)имидазолидин-1-ил]2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4- 480 044967 трион (соединение 225)Step 4: (14S)-12,12-dimethyl-8-[2-oxo-3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropyl)imidazolidin-1-yl]2λ 6 -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4- 480 044967 trione ( connection 225)

мл загружали (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23В ампулу на 5 пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (40 мг, 0,08890 ммоль), 1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)имидазолидин-2-он (20,56 мг, 0,09781 ммоль), Pd2(dba)3 (21,5 мг, 0,02348 ммоль), ксантфос (13,5 мг, 0,02333 ммоль), карбонат цезия (150 мг, 0,4604 ммоль) и безводный диоксан (800 мкл). Смесь продували азотом в течение 1-2 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 120°С в течение 20 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали, реакционную смесь разбавляли диметилсульфоксидом (900 мкл), микрофильтровали и очищали обращенно-фазовой препаративной хроматографией с использованием колонки C18 (10-99% ацетонитрил в воде+5 мМ хлористоводородная кислота в течение прогона 15 мин). Фракции продукта объединяли, добавляли солевой раствор и упаривали органические растворители. Продукт экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу сушили над сульфатом натрия и выпаривание растворителей давало твердое вещество. Твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% дихлорметана до 5% метанола в дихлорметане. Собирали чистые фракции, растворители выпаривали, но примеси оставались. Материал разбавляли диметилсульфоксидом (900 мкл) и очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой с использованием колонки С18 (20%-80% ацетонитрила в воде+5 мМ хлористоводородной кислоты в течение 30 мин) с получением грязно-белого твердого вещества (14S)-12,12-диметил-8-[2-оксо-3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)имидазолидин-1-ил]-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4 триона (соединение 225) (1,9 мг, 3%). МС-ИЭР m/z расч. 623,2502, обнаружено 624,2 (М+1)+; Время удержания: 1,88 мин (способ ЖХ Е).ml was loaded with (14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23 into a 5 ampoule of pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23), 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (40 mg, 0.08890 mmol), 1-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropyl)imidazolidine-2- he (20.56 mg, 0.09781 mmol), Pd 2 (dba) 3 (21.5 mg, 0.02348 mmol), xanthos (13.5 mg, 0.02333 mmol), cesium carbonate (150 mg, 0.4604 mmol) and anhydrous dioxane (800 µl). The mixture was purged with nitrogen for 1-2 minutes, capped and stirred at 120°C for 20 hours, and then cooled to room temperature. The solvent was evaporated, the reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide (900 μl), microfiltered and purified by reverse phase preparative chromatography using a C 18 column (10-99% acetonitrile in water + 5 mM hydrochloric acid for a 15 min run). The product fractions were combined, brine was added, and the organic solvents were evaporated. The product was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over sodium sulfate and evaporation of the solvents gave a solid. The solid was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% dichloromethane to 5% methanol in dichloromethane. Pure fractions were collected, the solvents were evaporated, but impurities remained. The material was diluted with dimethyl sulfoxide (900 µl) and purified by preparative reverse phase chromatography using a C 18 column (20%-80% acetonitrile in water + 5 mM hydrochloric acid for 30 min) to give an off-white solid (14S)-12 ,12-dimethyl-8-[2-oxo-3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropyl)imidazolidin-1-yl]-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4 trione (compound 225) (1.9 mg, 3%) . MS-ESI m/z calc. 623.2502, detected 624.2 (M+1) + ; Retention time: 1.88 min (LC method E).

Пример 181: получение (148)-8-{3-[(адамантан-1-ил)метил]-2-оксоимидазолидин-1-ил}-12,12диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-триона (соединение 229)Example 181: Preparation of (148)-8-{3-[(adamantan-1-yl)methyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-12,12dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18, 23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione (compound 229)

Стадия 1: трет-бутил N-[2-(1-адамантилметиламино)этил]карбаматStep 1: tert-butyl N-[2-(1-adamantylmethylamino)ethyl]carbamate

К перемешанному раствору трет-бутил N-(2-оксоэтил)карбамата (494 мг, 3,103 ммоль) в безводном метиленхлориде (20 мл) добавляли раствор 1-адамантилметанамина (509 мг, 3,080 ммоль) в безводном метиленхлориде (1 мл) с последующим добавлением ледяной уксусной кислоты (200 мкл, 3,517 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Прозрачную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,0 г, 4,718 ммоль) одной порцией при температуре окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 13 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток помещали в этилацетат (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутилN-[2-(l-адамантиламино)этил]карбамат (901 мг, 95%) в виде желтого смолистого вещества. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 308,24637, обнаружено 309,4 (М+1)+; время удержания: 1,09 мин (способ ЖХ В).To a stirred solution of tert-butyl N-(2-oxoethyl)carbamate (494 mg, 3.103 mmol) in anhydrous methylene chloride (20 ml) was added a solution of 1-adamantylmethanamine (509 mg, 3.080 mmol) in anhydrous methylene chloride (1 ml), followed by glacial acetic acid (200 µl, 3.517 mmol) at ambient temperature under nitrogen atmosphere. The clear reaction mixture was stirred for 30 minutes, then sodium triacetoxyborohydride (1.0 g, 4.718 mmol) was added in one portion at ambient temperature and stirring was continued for 13 hours. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate (30 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x15 ml) and brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butylN-[2-(l -adamantylamino)ethyl]carbamate (901 mg, 95%) as a yellow resinous substance. The crude material was used in the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 308.24637, detected 309.4 (M+1)+; retention time: 1.09 min (LC method B).

Стадия 2: 1-(1-адамантилметил)имидазолидин-2-онStep 2: 1-(1-adamantylmethyl)imidazolidin-2-one

Твердый трет-бутоксид калия (520 мг, 4,634 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору третбутил N-[2-(1-адамантилметиламино)этил]карбамата (470 мг, 1,524 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (13 мл) в атмосфере азота, и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 13 ч. ГетерогеннойSolid potassium tert-butoxide (520 mg, 4.634 mmol) was added to a stirred solution of tert-butyl N-[2-(1-adamantylmethylamino)ethyl]carbamate (470 mg, 1.524 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (13 ml) under a nitrogen atmosphere, and the reaction the mixture was heated at 70°C for 13 hours. Heterogeneous

- 481 044967 смеси давали остыть до температуры окружающей среды, ее подкисляли хлористоводородной кислотой (6,0 мл, 1,0 М, 6,000 ммоль), и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Водный остаток экстрагировали этилацетатом (3x10 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%-10% метанола в CH2Cl2) с получением 1-(1-адамантилметил)имидазолидин-2-она (49 мг, 14%) в виде грязно-белого твердого вещества.- 481 044967 the mixture was allowed to cool to ambient temperature, it was acidified with hydrochloric acid (6.0 ml, 1.0 M, 6,000 mmol), and the volatiles were removed under reduced pressure. The aqueous residue was extracted with ethyl acetate (3x10 ml), and the combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (0%-10% methanol in CH2Cl2) with yielding 1-(1-adamantylmethyl)imidazolidin-2-one (49 mg, 14%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, бензен-d6) δ 5.31 (с, 1H), 2.90 (дд, J=8.9, 6.6 Гц, 2Н), 2.83 (с, 2Н), 2.73 (дд, J=8.7, 6.7 Гц, 2Н), 2.06-1.98 (m, 3Н), 1.80-1.73 (m, 3Н), 1.69 (дк, J=12.4, 2.3 Гц, 3Н), 1.61 (д, J=2.8 Гц, 6Н). МСИЭР m/z расч. 234,17322, обнаружено 235,2 (М+1)+; время удержания: 1,51 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, benzene-d6) δ 5.31 (s, 1H), 2.90 (dd, J=8.9, 6.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.73 (dd, J=8.7, 6.7 Hz, 2H), 2.06-1.98 (m, 3H), 1.80-1.73 (m, 3H), 1.69 (dk, J=12.4, 2.3 Hz, 3H), 1.61 (d, J=2.8 Hz, 6H). MSIE m/z calc. 234.17322, detected 235.2 (M+1)+; retention time: 1.51 min (LC method B).

Стадия 3: (14S)-8-{3-[(адамантан-1 -ил)метил]-2-оксоимидазолидин-1 -ил} -12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 229)Step 3: (14S)-8-{3-[(adamantan-1 -yl)methyl]-2-oxoimidazolidin-1 -yl}-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23 -pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 229)

Во флакон на 4 мл, (148)-8-хлор-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (20 мг, 0,04298 ммоль), 1-(1-адамантилметил) имидазолидин-2-он (13 мг, 0,05548 ммоль) карбонат цезия (52 мг, 0,1596 ммоль), ксантфос (4 мг, 0,006913 ммоль) и безводный диоксан (1,0 мл) добавляли в указанном порядке. Через гетерогенную смесь барботировали азот в течение 2 мин. После этого в атмосфере азота добавляли Pd2(dba)3 (4 мг, 0,004368 ммоль) и азот барботировали через реакционную смесь в течение еще 2 мин и закрывали смесь в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 115°С в течение 15 ч. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой (20 мкл, 0,3517 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1.0 мл) и фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman из ПТФЭ 0.45 мкм. Образец очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС (30-99% ацетонитрила в воде (хлористоводородная кислота в качестве модификатора)) с получением (14S)-8-{3-[(адамантан-1-ил)метил]-2оксоимидазолидин-1 -ил }-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 229) (12 мг, 43%) в виде желтоватого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 647,3254, обнаружено 648,5 (М+1)+; время удержания: 1,82 мин (способ ЖХ G).In a 4 ml bottle, (148)-8-chloro-12,12-dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23), 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (20 mg, 0.04298 mmol), 1-(1-adamantylmethyl)imidazolidin-2-one (13 mg, 0.05548 mmol) Cesium carbonate (52 mg, 0.1596 mmol), xanthos (4 mg, 0.006913 mmol) and anhydrous dioxane (1.0 ml) were added in that order. Nitrogen was bubbled through the heterogeneous mixture for 2 min. Pd 2 (dba) 3 (4 mg, 0.004368 mmol) was then added under nitrogen and nitrogen was bubbled through the reaction mixture for a further 2 minutes and the mixture was capped under nitrogen. The mixture was stirred at 115°C for 15 hours. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and neutralized with glacial acetic acid (20 μl, 0.3517 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.0 mL) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disk filter. The sample was purified by preparative reverse phase HPLC-MS (30-99% acetonitrile in water (hydrochloric acid as modifier)) to give (14S)-8-{3-[(adamantan-1-yl)methyl]-2oxoimidazolidine- 1 -yl }-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19 (23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 229) (12 mg, 43%) as a yellowish solid. MS-ESI m/z calc. 647.3254, detected 648.5 (M+1) + ; retention time: 1.82 min (LC method G).

Пример 182: получение 23,23-диметил-11-(3-{2-[1-(трифторметил)цикло пропил]этокси}-1Нпиразол-1-ил)-17λ6-тиа-2,8,10,16,22-nентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20гексаен-15,17,17-триона (соединение 236)Example 182: Preparation of 23,23-dimethyl-11-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-17λ 6 -thia-2,8,10,16, 22-pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(22),9,11,13,18,20hexaene-15,17,17-trione (compound 236)

о о 0 A Step 1 A. step 2 JJ Step3 HNX < он он ЧР Λ , Λ ЧР Η2Ν'8χ ВосмУ step 6 BocN 'y ш step 7 ' X X · ™ OMs NH2 BocN'j' 0 qo stepS О .TnA/ NX ' О-/ rr-NH BocN4— ο ολο O—Y NN Ν \ γ /—/ JX NH / W Стадия 1: 4-(1-метил-1-нитроэтил)тетрагидропиран-2-онo o 0 A Step 1 A. step 2 JJ Step3 HNX < he he CR Λ , Λ CR Η 2 Ν' 8 χ Vosmu step 6 BocN 'y w step 7 ' XX · ™ OMs NH 2 BocN'j' 0 qo stepS О .TnA/ N X ' О-/ rr- NH BocN4— ο ο λ ο O—Y NN Ν \ γ /— / JX NH / W Step 1: 4-(1-methyl-1-nitroethyl)tetrahydropyran-2 -He Step 4 ВссгАХ Stepy OH 0 J + steps χΤΝ n Cl 0 O'O |f%H step 10 TnAi V - /γ^ΝΗ HN-yStep 4 ВССГАХ Stepy OH 0 J + steps χΤ Ν n Cl 0 O'O |f%H step 10 TnAi V - /γ^ΝΗ HN-y

- 482 044967 о о δ — γδ- 482 044967 o o δ — γ δ

5,6-Дигидропиран-2-он (50 г, 510 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (7,6 мл, 51 ммоль) растворяли в 2-нитропропане (138 мл, 1530 ммоль), и полученную смесь нагревали до 100°С в течение 2,5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo для удаления избыточных летучих веществ. Оставшееся масло растворяли в этилацетате (1 л) и экстрагировали 1 М хлористоводородной кислотой (100 мл) и водой (100 мл). Водные фазы отбрасывали, а органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 4-(1-метил-1-нитроэтил)тетрагидропиран-2-она (85 г, 79%) в виде оранжевого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 187,00, обнаружено 188,00 (М+1)+; время удержания: 2,62 мин (способ ЖХ Р).5,6-Dihydropyran-2-one (50 g, 510 mmol) and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (7.6 ml, 51 mmol) were dissolved in 2-nitropropane (138 ml, 1530 mmol), and the resulting mixture was heated to 100°C for 2.5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo to remove excess volatiles. The remaining oil was dissolved in ethyl acetate (1 L) and extracted with 1 M hydrochloric acid (100 ml) and water (100 ml). The aqueous phases were discarded and the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 4-(1-methyl-1-nitroethyl)tetrahydropyran-2-one (85 g, 79%) as an orange solid. MS-ESI m/z calc. 187.00, found 188.00 (M+1)+; retention time: 2.62 min (LC method P).

Стадия 2: 4-(2-гидроксиэтил)-5,5-диметилпирролидин-2-онStep 2: 4-(2-hydroxyethyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one

-ή он-ή he

4-(1-Метил-1-нитроэтил)тетрагидропиран-2-он (85 г, 454 ммоль) растворяли в этаноле (1,2 л), затем добавляли никель Ренея (10 г, 170 ммоль) и образовавшуюся суспензию гидрировали при 2 бар Н2/80°С в течение 25 ч. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре отбрасывали, а фильтрат возвращали в реактор и нагревали до 120°С в течение 23 ч. Смесь концентрировали до масла в вакууме с получением 4-(2-гидроксиэтил)-5,5-диметилпирролидин-2-она (63,5 г, 89%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 157,00, обнаружено 158,20 (М+1)+; время удержания: 1,30 мин (способ ЖХР).4-(1-Methyl-1-nitroethyl)tetrahydropyran-2-one (85 g, 454 mmol) was dissolved in ethanol (1.2 L), then Raney nickel (10 g, 170 mmol) was added and the resulting suspension was hydrogenated at 2 bar H 2 /80°C for 25 hours. The reaction mixture was filtered, the filter cake was discarded, and the filtrate was returned to the reactor and heated to 120°C for 23 hours. The mixture was concentrated to an oil in vacuo to give 4-(2- hydroxyethyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one (63.5 g, 89%) as a pale yellow solid. MS-ESI m/z calc. 157.00, found 158.20 (M+1) + ; retention time: 1.30 min (LCR method).

Стадия 3: 2-(2,2-диметилпирролидин-3-ил)-этанолStep 3: 2-(2,2-dimethylpyrrolidin-3-yl)-ethanol

4-(2-Гидроксиэтил)-5,5-диметилпирролидин-2-он (63,5 г, 404 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 л). Литийалюминийгидрид (61,3 г, 1616 ммоль) добавляли небольшими порциями и полученную суспензию нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 45 ч, охлаждали до комнатной температуры и осторожно гасили насыщенным раствором сульфата натрия (300 мл). Смесь разбавляли МТВЕ (1 л) и фильтровали. Осадок на фильтре отбрасывали, а фильтрат сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2-(2,2-диметилпирролидин-3-ил) этанола (50,8 г, 87%) в виде бледно-желтого масла.МС-ИЭР m/z расч. 143,00, обнаружено 144,20 (М+1)+; время удержания: 0,68 мин (способ ЖХ Р). Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки.4-(2-Hydroxyethyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one (63.5 g, 404 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2 L). Lithium aluminum hydride (61.3 g, 1616 mmol) was added in small portions and the resulting suspension was refluxed under nitrogen for 45 hours, cooled to room temperature and carefully quenched with saturated sodium sulfate solution (300 ml). The mixture was diluted with MTBE (1 L) and filtered. The filter cake was discarded and the filtrate was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 2-(2,2-dimethylpyrrolidin-3-yl) ethanol (50.8 g, 87%) as a pale yellow oil. MS -IER m/z calc. 143.00, found 144.20 (M+1) + ; retention time: 0.68 min (LC method P). The crude product was used without further purification.

Стадия 4: трет-бутиловый сложный эфир 3-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты.Step 4: 3-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester.

2-(2,2-Диметилпирролидин-3-ил) этанол (50,8 г, 355 ммоль) растворяли в смеси дихлорметана (350 мл) и воды (350 мл). Добавляли бикарбонат натрия (59,6 г, 710 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (73,6 г, 337 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Затем добавляли гидроксид натрия (14 г, 350 ммоль) и воду (50 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляли диэтиловым эфиром (1 л). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2x350 мл). Водную фазу отбрасывали, а объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали in vacuo, затем растирали с гексаном. Полученное бледно-желтое твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией с получением трет-бутилового эфира 3-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (60,0 г, 69%) в виде бледно-желтого твердого вещества.МС-ИЭР m/z расч. 243,00, обнаружено 244,00 (М+1)+; время удержания: 4,24 мин (способ ЖХ Р).2-(2,2-Dimethylpyrrolidin-3-yl) ethanol (50.8 g, 355 mmol) was dissolved in a mixture of dichloromethane (350 ml) and water (350 ml). Sodium bicarbonate (59.6 g, 710 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (73.6 g, 337 mmol) were added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 19 hours. Sodium hydroxide (14 g, 350 mmol) was then added ) and water (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then diluted with diethyl ether (1 L). The phases were separated and the aqueous phase was extracted with diethyl ether (2x350 ml). The aqueous phase was discarded and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, then triturated with hexane. The resulting pale yellow solid was collected by vacuum filtration to provide 3-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (60.0 g, 69%) as a pale yellow solid. MS-ESI m/z calc. 243.00, found 244.00 (M+1) + ; retention time: 4.24 min (LC method P).

Стадия 5: трет-бутиловый сложный эфир 3-(2-метансульфонилоксиэтил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоновой кислотыStep 5: 3-(2-methanesulfonyloxyethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylic acid tert-butyl ester

- 483 044967- 483 044967

трет-Бутиловый эфир 3-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (54,5 г, 224 ммоль) растворяли в дихлорметане (545 мл). Добавляли триэтиламин (62,5 мл, 448 ммоль) и полученный раствор охлаждали на бане с ледяной водой, затем по каплям в течение 1 ч добавляли метансульфонилхлорид (19,2 мл, 247 ммоль). Затем удаляли ледяную баню и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (200 мл). Фазы разделяли, и органическую фазу экстрагировали водой (2x200 мл). Водные фазы отбрасывали, а органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением трет-бутилового эфира 3-(2-метансульфонилоксиэтил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоновой кислоты (72,2 г, количе.) как апельсиновое масло. МС-ИЭР m/z расч. 321,00, обнаружено 322,20 (М+1)+; время удержания: 5,24 мин (способ ЖХ Р).3-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (54.5 g, 224 mmol) was dissolved in dichloromethane (545 ml). Triethylamine (62.5 mL, 448 mmol) was added and the resulting solution was cooled in an ice water bath before methanesulfonyl chloride (19.2 mL, 247 mmol) was added dropwise over 1 h. The ice bath was then removed and the reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature and then quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate (200 ml). The phases were separated and the organic phase was extracted with water (2x200 ml). The aqueous phases were discarded and the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 3-(2-methanesulfonyloxyethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylic acid tert-butyl ester (72.2 g, quant.) as orange oil. MS-ESI m/z calc. 321.00, found 322.20 (M+1) + ; retention time: 5.24 min (LC method P).

Стадия 6: трет-бутиловый сложный эфир 3-(2-аминоэтил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоновой кислотыStep 6: 3-(2-aminoethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

трет-Бутиловый эфир 3-(2-метансульфонилоксиэтил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (10,0 г, 31,1 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (100 мл). Добавляли 28% гидроксид аммония (100 мл) и реакционную смесь нагревали до 40°С в реакторе Парра в течение 26 ч. 1,4-диоксан удаляли в вакууме, а оставшийся материал экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Фазы разделяли, водную фазу отбрасывали, а объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали in vacuo. Оставшееся желтое масло очищали хроматографией на силикагеле (0%-15% метанола в градиенте дихлорметана) с получением трет-бутилового эфира 3-(2-аминоэтил)-2,2-диметилпирролидин1-карбоновой кислоты. (5,1 г, 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 242,00, обнаружено 243,20 (М+1)+; время удержания: 3,09 мин (способ ЖХ Р).3-(2-methanesulfonyloxyethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (10.0 g, 31.1 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (100 ml). 28% ammonium hydroxide (100 ml) was added and the reaction mixture was heated to 40°C in a Parr reactor for 26 hours. The 1,4-dioxane was removed in vacuo and the remaining material was extracted with dichloromethane (2x100 ml). The phases were separated, the aqueous phase was discarded, and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The remaining yellow oil was purified by silica gel chromatography (0%-15% methanol dichloromethane gradient) to give 3-(2-aminoethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine 1-carboxylic acid tert-butyl ester. (5.1 g, 68%) as a pale yellow solid. MS-ESI m/z calc. 242.00, found 243.20 (M+1) + ; retention time: 3.09 min (LC method R).

Стадия 7: трет-бутил 2,2-диметил-3-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1карбоксилатStep 7: tert-butyl 2,2-dimethyl-3-[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate

К трет-бутиловому сложному эфиру 3-(2-аминоэтил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 2,063 ммоль) и 6-фторпиридин-2-сульфонамиду (363,4 мг, 2,063 ммоль) в диметилсульфоксиде (4,21 мл) добавляли карбонат калия (290,8 мг, 2,104 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч, затем давали остыть до комнатной температуры. Разбавляли этилацетатом и выливали в насыщенный водный NH4Cl. Слои разделяли, затем промывали органический слой насыщенным водным солевым раствором, сушили (сульфатом натрия), фильтровали и концентрировали до желтой пены, которую очищали хроматографией на силикагеле, используя мелкий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, получая трет-бутил 2,2-диметил-3-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1 карбоксилат (497,5 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 398,19876, обнаружено 399,1 (М+1)+; время удержания: 0,58 мин (способ ЖХ А).To 3-(2-aminoethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (500 mg, 2.063 mmol) and 6-fluoropyridine-2-sulfonamide (363.4 mg, 2.063 mmol) in dimethyl sulfoxide (4.21 ml), potassium carbonate (290.8 mg, 2.104 mmol) was added and the mixture was stirred at 100°C for 20 hours, then allowed to cool to room temperature. Dilute with ethyl acetate and pour into saturated aqueous NH 4 Cl. The layers were separated, then the organic layer was washed with saturated aqueous brine, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a yellow foam, which was purified by silica gel chromatography using a fine gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl 2,2 -dimethyl-3-[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1 carboxylate (497.5 mg, 61%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 398.19876, detected 399.1 (M+1)+; retention time: 0.58 min (LC method A).

Стадия 8: трет-бутил 3-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]этил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 8: tert-butyl 3-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl ]-2-pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (499,7 мг, 1,330 ммоль) и карбонилдиимидазол (269,8 мг, 1,664 ммоль) (перекристаллизованный из тетрагидрофурана) объединяли в тетрагидрофуране (6,89 мл) и перемешивали в течение 60 мин при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-3-[2-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]этил]пирролидин-1-карбоксилат (530 мг, 1,330 ммоль) в тетрагидрофуране (2,65 мл), за2-Chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (499.7 mg, 1.330 mmol) and carbonyldiimidazole (269.8 mg , 1.664 mmol) (recrystallized from tetrahydrofuran) were combined in tetrahydrofuran (6.89 ml) and stirred for 60 min at room temperature. Then tert-butyl-2,2-dimethyl-3-[2-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate (530 mg, 1.330 mmol) in tetrahydrofuran (2.65 ml) was added. behind

- 484 044967 тем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,013 г, 6,654 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Тетрагидрофуран удаляли с помощью роторного испарителя, растворяли остаток в этилацетате и промывали 6 н. хлористоводородной кислотой (1X), затем солевым раствором (1X), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до белого твердого вещества, которое хроматографировали на колонке обращенной фазы 275g C18, элюирующей градиентом от 50% до 100% ацетонитрила в воде с получением трет-бутил-3-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]этил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (497,5 мг, 49%) в виде белого твердого ве щества.- 484 044967 then 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (1.013 g, 6.654 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Tetrahydrofuran was removed using a rotary evaporator, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with 6 N. hydrochloric acid (1X), then brine (1X), dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a white solid, which was chromatographed on a 275g C 18 reverse phase column eluting with a gradient of 50% to 100% acetonitrile in water to give tert-butyl-3-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] -2pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (497.5 mg, 49%) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.75 (с, 1H), 8.40 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.12 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.70 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.62 (дд, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.21 (с, 1H), 7.18 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.74 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.18 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.35 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 3.25 (с, 2Н), 3.02 (д, J=9.1 Гц, 1H), 2.09 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.90-1.57 (m, 4H), 1.41-1.31 (m, 11Н), 1.29 (с, 2Н), 1.19 (д, J=1.7 Гц, 1H), 0.98 (д, J=5.1 Гц, 2Н), 0.96 (т, J=4.2 Гц, 3Н), 0.89 (д, J=5.1 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 755,248, обнаружено 756,1 (М+1)+; время удержания: 0,84 мин (способ ЖХ А). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.35 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.09 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.90-1.57 (m, 4H), 1.41-1.31 (m, 11H), 1.29 (s, 2H), 1.19 (d, J=1.7 Hz, 1H), 0.98 (d, J=5.1 Hz , 2H), 0.96 (t, J=4.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J=5.1 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 755.248, detected 756.1 (M+1)+; retention time: 0.84 min (LC method A).

Стадия 9: 2-хлор-И-[ [6-[2-(2,2-диметилпирролидин-3 -ил)этиламино]-2 -пиридил] сульфонил] -6-[3-[2[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамидStep 9: 2-chloro-I-[[6-[2-(2,2-dimethylpyrrolidin-3-yl)ethylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2[1-(trifluoromethyl) cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide

трет-Бутил 3-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (498,6 мг, 0,6593 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,176 мл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (2,032 мл, 26,37 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, обрабатывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом и разделяли слои. (Растворимость продукта в этилацетате в этих условиях очень низкая, помогает добавление метанола). Слой этилацетата промывали 6 н. хлористоводородной кислотой, затем сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали органический слой путем роторного испарения с последующей сушкой in vacuo, получая 2-хлор-N-[[6-[2-(2,2-диметилпирролидин-3ил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбоксамид (351,2 мг, 81%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 655,19556, обнаружено 656,1 (М+1)+; время удержания: 0,58 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl 3-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]-2 -pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (498.6 mg, 0.6593 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.176 ml) and trifluoroacetic acid (2.032 ml, 26.37 mmol) was added to the mixture. , and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, treated with saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate, and the layers were separated. (The solubility of the product in ethyl acetate under these conditions is very low, the addition of methanol helps). The ethyl acetate layer was washed with 6 N. hydrochloric acid, then dried (sodium sulfate), filtered and concentrated the organic layer by rotary evaporation followed by drying in vacuo to give 2-chloro-N-[[6-[2-(2,2-dimethylpyrrolidin-3yl)ethylamino]- 2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxamide (351.2 mg, 81%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 655.19556, detected 656.1 (M+1) + ; retention time: 0.58 min (LC method A).

Стадия 10: 23,23-диметил-11-(3-{2-[1-(трифторметил)циκлопропил]этоκси}-1Н-пиразол-1-ил)-17λ6тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17-трион (соединение 236)Step 10: 23,23-dimethyl-11-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-17λ 6 thia-2,8,10,16,22 -pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17-trione (compound 236)

Комбинированный 2-хлор-N-[[6-[2-(2,2-диметилпирролидин-3-ил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (351,2 мг, 0,5353 ммоль), карбонат калия (369,8 мг, 2,676 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (21,3 мл) во флаконе, продутом азотом, закрывают, нагревают до 180°С и перемешивают 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры и смесь фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия а после - солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали, затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата (продукт элюируется после достижения 100% этилацетата) с получением в виде белого твердого вещества 23,23-диметил-11-(3-{2-[1(трифторметил)циклопропил] этокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-17 Х6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17-трион (соединение 236) (5,7 мг, 2%). МС-ИЭР m/z расч. 619,2189, обнаружено 620,1 (М+1)+; время удержания: 2,08 мин (способ ЖХ В).Combined 2-chloro-N-[[6-[2-(2,2-dimethylpyrrolidin-3-yl)ethylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl ]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (351.2 mg, 0.5353 mmol), potassium carbonate (369.8 mg, 2.676 mmol), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (21.3 ml) in a vial purged with nitrogen, close, heat to 180°C and stir for 18 hours. Cool to room temperature and the mixture is filtered, diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with saline. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate and evaporated, then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate (product eluted when 100% ethyl acetate was reached) to give 23,23-dimethyl-11 as a white solid -(3-{2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy} -1 H-pyrazol-1-yl)-17 X 6 -thia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14 ]tricose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17-trione (compound 236) (5.7 mg, 2%). MS-ESI m/z calc. 619.2189, detected 620.1 (M+1) + ; retention time: 2.08 min (LC method B).

Пример 183: получение (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{[4-(трифторметил)циклогексил]метил}имидазолидин-1 -ил)-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 239)Example 183: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]methyl}imidazolidin-1-yl)-2X 6 -thia-3,9, 11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 239)

- 485 044967- 485 044967

Стадия 1: трет-бутил N-[2-[[4-(трифторметил)циклогексил]метиламино]этил]карбаматStep 1: tert-butyl N-[2-[[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]methylamino]ethyl]carbamate

К перемешиваемому раствору 4-(трифторметил) циклогексанкарбальдегида (250 мг, 1,388 ммоль) в безводном метаноле (10 мл) добавляли раствор трет-бутил-N-(2-аминоэтил) карбамата (223 мг, 1,392 ммоль) в безводном метаноле (1 мл) в атмосфере азота. После того как желтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, его охлаждали до 0°С (ледяная баня). Затем медленно добавляли боргидрид натрия (112 мг, 2,960 ммоль) двумя порциями, смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжали в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[2-[[4(трифторметил)циклогексил]метиламино]этил]карбамата (400 мг, 89%) в виде желтой камеди. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 324,20245, обнаружено 325,3 (М+1)+; время удержания: 0,9 мин (способ ЖХ В).To a stirred solution of 4-(trifluoromethyl)cyclohexanecarbaldehyde (250 mg, 1.388 mmol) in anhydrous methanol (10 ml) was added a solution of tert-butyl-N-(2-aminoethyl) carbamate (223 mg, 1.392 mmol) in anhydrous methanol (1 ml ) in a nitrogen atmosphere. After the yellow solution was stirred at ambient temperature for 1 hour, it was cooled to 0°C (ice bath). Sodium borohydride (112 mg, 2.960 mmol) was then added slowly in two portions, the mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirring was continued for 15 hours. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (2x15 ml) and brine (15 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give tert-butyl N-[2-[[ 4(trifluoromethyl)cyclohexyl]methylamino]ethyl]carbamate (400 mg, 89%) as yellow gum. The crude material was used in the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 324.20245, detected 325.3 (M+1)+; retention time: 0.9 min (LC method B).

Стадия 2: 1-[[4-(трифторметил)циклогексил]метил]имидазолидин-2-он (цис/транс-изомер 2)Step 2: 1-[[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]methyl]imidazolidin-2-one (cis/trans isomer 2)

Твердый трет-бутоксид калия (270 мг, 2,406 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору третбутил-N-[2-[[4-(трифторметил) циклогексил]метиламино]этил]карбамат (260 мг, 0,8015 ммоль) в безводном тетрагидрофуран (10 мл) в атмосфере азота, и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 13 ч. Гетерогенной смеси давали остыть до температуры окружающей среды, а затем подкисляли водной хлористоводородной кислотой (3,0 мл, 1,0 М, 3,000 ммоль) и удаляли летучие вещества при пониженном давлении. Водный остаток экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ-МС с обращенной фазой (0-70% ацетонитрил в воде (хлористоводородная кислота в качестве модификатора) с получением в качестве второго цис/транс-изомера для элюирования, 1-[[4(трифторметил)циклогексил]метил]имидазолидин-2-он (цис/транс-изомер 2) (52 мг, 26%) в виде грязнобелого твердого вещества.Solid potassium tert-butoxide (270 mg, 2.406 mmol) was added to a stirred solution of tert-butyl-N-[2-[[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]methylamino]ethyl]carbamate (260 mg, 0.8015 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran ( 10 ml) under a nitrogen atmosphere, and the reaction mixture was heated at 70°C for 13 hours. The heterogeneous mixture was allowed to cool to ambient temperature and then acidified with aqueous hydrochloric acid (3.0 ml, 1.0 M, 3,000 mmol) and volatiles were removed under reduced pressure. The aqueous residue was extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic phases were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative reverse phase HPLC-MS (0-70% acetonitrile in water (hydrochloric acid as modifier) to give the second cis/trans isomer to elute, 1-[[4(trifluoromethyl)cyclohexyl]methyl ]imidazolidin-2-one (cis/trans isomer 2) (52 mg, 26%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, Benzene-d6) δ 4.93 (с, 1H), 2.89 (д, J=7.2 Гц, 2Н), 2.77-2.63 (m, 4Н), 1.80 (дд, J=13.4, 3.6 Гц, 2Н), 1.72-1.57 (м, 1H), 1.52 (дд, J=13.4, 3.5 Гц, 2Н), 1.22-1.06 (m, 3Н), 0.66 (qd, J=13.3, 3.6 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 250,1293, обнаружено 251,2 (М+1)+; время удержания: 1,3 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, Benzene-d 6 ) δ 4.93 (s, 1H), 2.89 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.77-2.63 (m, 4H), 1.80 (dd, J=13.4, 3.6 Hz , 2H), 1.72-1.57 (m, 1H), 1.52 (dd, J=13.4, 3.5 Hz, 2H), 1.22-1.06 (m, 3H), 0.66 (qd, J=13.3, 3.6 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 250.1293, detected 251.2 (M+1) + ; retention time: 1.3 min (LC method B).

Стадия 3: (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3 - {[4-(трифторметил)циклогексил]метил}имидазолидин-1 ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен2,2,4-трион (соединение 239)Step 3: (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3 - {[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]methyl}imidazolidin-1 yl)-2λ 6 -thia-3,9,11, 18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene2,2,4-trione (compound 239)

флакон, (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (20 мг, 0,04445 ммоль), 1-[[4Воvial, (14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo(23),5,7,9,19,21-hexaene-2, 2,4-trione (20 mg, 0.04445 mmol), 1-[[4Bo

[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1

- 486 044967 (трифторметил) циклогексил]метил]имидазолидин-2-он (13 мг, 0,05195 ммоль), карбонат цезия (52 мг, 0,1596 ммоль), ксантфос (4 мг, 0,006913 ммоль) и безводный диоксан (0,7 мл) добавляли в указанном порядке. Через гетерогенную смесь продували азот в течение 3 мин. Затем в атмосфере азота добавляли Pd2(dba)3 (4 мг, 0,004368 ммоль) и продували смесь азотом в течение еще 2 мин, затем блокировали в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 108°С в течение 15 ч. Смеси давали остыть до температуры окружающей среды и нейтрализовали ледяной уксусной кислотой (20 мкл, 0,3517 ммоль). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1.5 мл) и фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman из ПТФЭ 0.45 мкм. Образец очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ-МС (30%-99% ацетонитрила в воде (хлористоводородная кислота в качестве модификатора) с получением (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{[4-(трифторметил)циклогексил]метил} имидазолидин-1 -ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 239) (9 мг, 31%) в виде желтоватого твердого вещества. Это соединение представляет собой единственный изомер неизвестной цис- или трансориентации на циклогексановом кольце.- 486 044967 (trifluoromethyl) cyclohexyl]methyl]imidazolidin-2-one (13 mg, 0.05195 mmol), cesium carbonate (52 mg, 0.1596 mmol), xanthos (4 mg, 0.006913 mmol) and anhydrous dioxane (0.7 ml) were added in the order indicated. Nitrogen was purged through the heterogeneous mixture for 3 min. Pd 2 (dba) 3 (4 mg, 0.004368 mmol) was then added under nitrogen and the mixture was purged with nitrogen for a further 2 min, then blocked under nitrogen. The mixture was stirred at 108°C for 15 hours. The mixture was allowed to cool to ambient temperature and neutralized with glacial acetic acid (20 μl, 0.3517 mmol). Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 ml) and filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disk filter. The sample was purified by preparative reverse phase HPLC-MS (30%-99% acetonitrile in water (hydrochloric acid as modifier) to give (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{[4 -(trifluoromethyl)cyclohexyl]methyl} imidazolidin-1 -yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9 ,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 239) (9 mg, 31%) as a yellowish solid.This compound is a single isomer of unknown cis or trans orientation on the cyclohexane ring.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12.26 (с, 1H), 7.59 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.58-7.53 (м, 1H), 7.40 (дд, J=8.6, 2.7 Гц, 1H), 7.06-7.01 (м, 1H), 6.94 (д, J=8.7 Гц, 1H), 6.70 (дд, J=8.5, 0.8 Гц, 1H), 4.01-3.83 (m, 3Н), 3.513.41 (m, 3Н), 3.31-3.28 (м, 1H), 3.11-3.04 (м, 2Н), 2.94 (д, J=13.4 Гц, 1H), 2.70 (т, J=0.8 Гц, 1H), 2.18 (т, J=8.1 Гц, 1H), 2.13-2.01 (м, 1н), 1.95-1.80 (m, 4Н), 1.79-1.74 (м, 2Н), 1.58 (с, 3Н), 1.57-1.48 (m, 3Н), 1.47 (с, 3Н), 1.34-1.14 (m, 3Н), 1.00 (к, J=12.6 Гц, 2Н). 19F ЯМР (376 МГц, диметилсульфоксид-d6) δ -72,24 (д, J=8,9 Гц). МС-ИЭР m/z расч. 663,28143, обнаружено 664,4 (М+1)+; время удержания: 2,0 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.26 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.40 (dd, J=8.6, 2.7 Hz , 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.01-3.83 (m, 3H), 3.513. 41 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.94 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.70 (t, J=0.8 Hz, 1H), 2.18 (t, J=8.1 Hz, 1H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.57-1.48 (m , 3H), 1.47 (s, 3H), 1.34-1.14 (m, 3H), 1.00 (k, J=12.6 Hz, 2H). 19 F NMR (376 MHz, dimethyl sulfoxide-d 6 ) δ -72.24 (d, J=8.9 Hz). MS-ESI m/z calc. 663.28143, detected 664.4 (M+1) + ; retention time: 2.0 min (LC method B).

Пример 184: получение 11-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-7,7-диметил-17λ6тиа-2,8,10,16,22-пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17триона (энантиомер 2) (соединение 250)Example 184: Preparation of 11-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-7,7-dimethyl-17λ 6 thia-2,8,10,16,22-pentaazatetracyclo[16.3. 1.15,8.09,14]tricose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17trione (enantiomer 2) (compound 250)

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1карбоксилат (энантиомер 2)Step 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1carboxylate (enantiomer 2)

Рацемический трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1карбоксилат (1,475 г, 3,701 ммоль) разделяли с помощью хиральной СКЖХ с использованием ChiralPak IG. (Колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с 32% метанолом (без модификатора)/68% диоксида углерода подвижной фазы при 70 мл/мин, давая в качестве второго энантиомера для элюирования третбутил 2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (617 мг, 84%) в виде белой пены. МС-ИЭР m/z расч. 398,19876, обнаружено 399,3 (М+1)+; время удержания: 1,59 мин (способ ЖХ В).Racemic tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1carboxylate (1.475 g, 3.701 mmol) was separated by chiral RPLC using ChiralPak IG. (250 x 21.2 mm column, 5 µm particle size) with 32% methanol (no modifier)/68% carbon dioxide mobile phase at 70 ml/min, giving tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[ as the second enantiomer for elution 2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate (enantiomer 2) (617 mg, 84%) as a white foam. MS-ESI m/z calc. 398.19876, detected 399.3 (M+1)+; retention time: 1.59 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил 4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3- 487 044967 карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]этил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилат (энантиомер 2)Step 2: tert-butyl 4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-487 044967 carbonyl]sulfamoyl] - 2-pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (enantiomer 2)

В колбу добавляли 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (147,7 мг, 0,4082 ммоль), перекристаллизованный карбонилдиимидазол (66,2 мг, 0,4083 ммоль) и тетрагидрофуран (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 90 мин. Затем добавляли трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]этил]пирролидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (130 мг, 0,3262 ммоль) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (150 мкл, 1,003 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (30-99% ацетонитрила в воде с 0,1% модификатором хлористоводородной кислоты) с получением трет-бутил-4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (64 мг, 26%) в виде белой пены. МС-ИЭР m/z расч. 741,30756, обнаружено 742,4 (М+1)+; время удержания: 2,19 мин (способ ЖХ G).2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (147.7 mg, 0.4082 mmol), recrystallized carbonyldiimidazole (66.2 mg) was added to the flask , 0.4083 mmol) and tetrahydrofuran (4 ml). The reaction mixture was stirred at 40°C for 90 minutes. Tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate (enantiomer 2) (130 mg, 0.3262 mmol) was then added with followed by the addition of 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (150 µl, 1.003 mmol). The reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was filtered and purified by HPLC (30-99% acetonitrile in water with 0.1% hydrochloric acid modifier) to give tert-butyl-4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3 -(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]ethyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (enantiomer 2) (64 mg, 26%) in the form of white foam. MS-ESI m/z calc. 741.30756, detected 742.4 (M+1)+; retention time: 2.19 min (LC method G).

Стадия 3: 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилnропокси)nиразол-1-ил]-N-[[6-[2-(5,5диметилпирролидин-3 -ил)этиламино]-2-пиридил] сульфонил] пиридин-3 -карбоксамид (энантиомер 2)Step 3: 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)nazol-1-yl]-N-[[6-[2-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)ethylamino]-2-pyridyl ]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (enantiomer 2)

enantiomer 2 enantiomer 2enantiomer 2 enantiomer 2

В колбу добавляли трет-бутил-4-[2-[[6-[[2-хлор-6-[3-(3,3-дициклопропилпропокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]этил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (энантиомер 2) (64 мг, 0,08622 ммоль), дихлорметан (5 мл) и трифторуксусная кислота (250 мкл, 3,245 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 мин. Реакционную смесь упаривали досуха и нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 2-хлор-6-[3-(3,3дициклоnропилnроnокси)nиразол-1-ил]-N-[[6-[2-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)этиламино]-2пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (энантиомер 2) (51 мг, 92%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 641,2551, обнаружено 642,3 (М+1)+; время удержания: 1,11 мин (способ ЖХ G).Tert-butyl-4-[2-[[6-[[2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl was added to the flask ]amino]ethyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (enantiomer 2) (64 mg, 0.08622 mmol), dichloromethane (5 ml) and trifluoroacetic acid (250 μl, 3.245 mmol). The reaction mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated to dryness and neutralized with saturated sodium bicarbonate. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 2-chloro-6-[3-(3,3dicyclonopylnponoxy)nyrazol-1-yl]-N-[[6-[2-(5,5- dimethylpyrrolidin-3-yl)ethylamino]-2pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (enantiomer 2) (51 mg, 92%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 641.2551, detected 642.3 (M+1) + ; retention time: 1.11 min (LC method G).

Стадия 4: 11 -[3-(3,3-дициклопропилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-7,7-диметил- 17λ6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 2) (соединение 250)Step 4: 11 -[3-(3,3-dicyclopropylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-7,7-dimethyl-17λ 6 -thia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.15, 8.09,14]tricose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene-15,17,17-trione (enantiomer 2) (compound 250)

enantiomer 2enantiomer 2

Во флакон был добавлен карбонат калия (59 мг, 0,4269 ммоль), фторид цезия (25 мг, 0,1646 ммоль), молекулярные сита 3 А и раствор 2-хлор-6-[3-(3,3-дициклоnропилпропокси)пирαзола-1-ил]-N-[[6-[2-(5,5диметилпирролидин-3-ил)этиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (энантиомер 2) (51 мг, 0,07941 ммоль) в диметилсульфоксиде (3,5 мл). Реакционную смесь помещали на предварительно нагретую до 150°С масляную баню и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ (10-99% ацетонитрила в воде с модификатором 0,1% хлористоводородной кислотой), получая 11-[3-(3,3дициклопропилnроnокси)-1H-nиразол-1-ил]-7,7-диметил-17λ6-тиа-2,8,10,16,22пентаазатетрацикло[16.3.1.15,8.09,14]трикоза-1(22),9,11,13,18,20-гексаен-15,17,17-трион (энантиомер 2) (соединение 250) (14,1 мг, 29%). МС-ИЭР m/z расч. 605,27844, обнаружено 606,4 (М+1)+; время удержания: 1,9 мин (способ ЖХ G).Potassium carbonate (59 mg, 0.4269 mmol), cesium fluoride (25 mg, 0.1646 mmol), 3 A molecular sieves, and a solution of 2-chloro-6-[3-(3,3-dicyclonopylpropoxy) were added to the vial. pyrαzola-1-yl]-N-[[6-[2-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)ethylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (enantiomer 2) (51 mg, 0.07941 mmol) in dimethyl sulfoxide (3.5 ml). The reaction mixture was placed in an oil bath preheated to 150°C and left to stir overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered and purified by HPLC (10-99% acetonitrile in water modified with 0.1% hydrochloric acid) to give 11-[3-(3,3dicyclopropylnpoxy)-1H-nirazol-1-yl ]-7,7-dimethyl-17λ 6 -thia-2,8,10,16,22pentaazatetracyclo[16.3.1.15,8.09,14]tricose-1(22),9,11,13,18,20-hexaene- 15,17,17-trione (enantiomer 2) (compound 250) (14.1 mg, 29%). MS-ESI m/z calc. 605.27844, detected 606.4 (M+1) + ; retention time: 1.9 min (LC method G).

Пример 185: получение (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}-2-оксоэтокси)-1Н-пиразол-1- 488 044967 ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 258)Example 185: Preparation of (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2-oxoethoxy)-1H-pyrazol-1-488 044967 yl]-12,12- dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2 ,4-trione (compound 258)

Стадия 1: 1-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-(Ш-пиразол-3-илокси)этанон.Step 1: 1-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-(III-pyrazol-3-yloxy)ethanone.

трет-Бутил-3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-оксоэтокси)пиразол-1-карбоксилат (350 мг, 0,7256 ммоль) растворяли в дихлорметане (2,31 мл) с трифторуксусной кислотой (1,241 г, 10,88 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакционную смесь упаривали и полученное масло распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную часть экстрагировали еще два раза этилацетатом, затем органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением масла, 1-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-(1H-пиразол-3-илокси) этанон (223,7 мг, 93%). МС-ИЭР m/z расч. 218,10553, обнаружено 219,0 (М+1)+; время удержания: 0,43 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl-3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-oxoethoxy)pyrazole-1-carboxylate (350 mg, 0.7256 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.31 ml) with trifluoroacetic acid acid (1.241 g, 10.88 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. The reaction mixture was evaporated and the resulting oil was partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. The aqueous portion was extracted two more times with ethyl acetate, then the organic layers were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give an oil, 1-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-(1H-pyrazol- 3-yloxy) ethanone (223.7 mg, 93%). MS-ESI m/z calc. 218.10553, detected 219.0 (M+1)+; retention time: 0.43 min (LC method A).

Стадия 2: трет-бутил 2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-оксо-этокси)пиразол-1ил] пиридин-3 -карбоксилатStep 2: tert-butyl 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-oxo-ethoxy)pyrazol-1yl]pyridine-3-carboxylate

трет-Бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (134,3 мг, 0,5413 ммоль), 1-диспиро[2.0.2.1]гептан-7ил-2-(1H-пиразол-3-илокси) этанон (179,1 мг, 0,5416 ммоль) и карбонат калия (89,88 мг, 0,6503 ммоль) объединяли в безводном диметилсульфоксиде (2,362 мл). Добавляли 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (12,16 мг, 0,1084 ммоль) и гетерогенную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (4,542 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Полученное белое твердое вещество собирали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и сушили над сульфатом магния. Смесь фильтровали и упаривали, получая трет-бутил-2-хлор-6-[3(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-оксоэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат (148,7 мг, 64%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 429,14554, обнаружено 430,0 (М+1)+; Время удержания: 0,83 мин (способ ЖХ А).tert-Butyl 2,6-dichloropyridin-3-carboxylate (134.3 mg, 0.5413 mmol), 1-dispiro[2.0.2.1]heptan-7yl-2-(1H-pyrazol-3-yloxy) ethanone (179 .1 mg, 0.5416 mmol) and potassium carbonate (89.88 mg, 0.6503 mmol) were combined in anhydrous dimethyl sulfoxide (2.362 ml). 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane (12.16 mg, 0.1084 mmol) was added and the heterogeneous mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (4.542 ml) and stirred for 15 minutes. The resulting white solid was collected and washed with water. The solid was dissolved in dichloromethane and dried over magnesium sulfate. The mixture was filtered and evaporated to give tert-butyl-2-chloro-6-[3(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-oxoethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylate (148 .7 mg, 64%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 429.14554, detected 430.0 (M+1) + ; Retention time: 0.83 min (LC method A).

Стадия 3: 2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-оксо-этокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоновая кислотаStep 3: 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-oxo-ethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylic acid

трет-Бутил 2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-оксоэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилат (145,7 мг, 0,3389 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,457 мл) с трифторуксусной кислотой (391,7 мкл, 5,084 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Летучие вещества удаляли роторным испарением (без нагрева) с последующей 30-минутной сушкой под вакуумом. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокийtert-Butyl 2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-oxoethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3carboxylate (145.7 mg, 0.3389 mmol ) was dissolved in dichloromethane (1.457 ml) with trifluoroacetic acid (391.7 µl, 5.084 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Volatiles were removed by rotary evaporation (without heating) followed by 30 minutes of drying under vacuum. The crude material was purified by silica gel chromatography using a shallow

- 489 044967 градиент от 100% дихлорметана до 20% метанола в дихлорметане, что давало 2-хлор-6-[3-(2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2- оксоэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота (89,6 мг, 71%) в виде коричневого твердого вещества, загрязненного небольшим количеством исходного вещества, которое сразу отправляли на следующую стадию. МС-ИЭР m/z расч. 373,08295, обнаружено 374,0 (М+1)+;- 489 044967 gradient from 100% dichloromethane to 20% methanol in dichloromethane, which gave 2-chloro-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-oxoethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine -3-carboxylic acid (89.6 mg, 71%) as a brown solid contaminated with a small amount of starting material, which was immediately sent to the next step. MS-ESI m/z calc. 373.08295, detected 374.0 (M+1)+;

Время удержания: 0,61 мин (способ ЖХ А).Retention time: 0.61 min (LC method A).

Стадия 4: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-оксоэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 4: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-oxoethoxy)pyrazole -1-yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

2-Хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-ил-2-оксоэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота (89,6 мг, 0,2397 ммоль) и карбонилдиимидазол (48,63 мг, 0,2999 ммоль) (свежеперекристаллизованный из тетрагидрофурана) объединяли в тетрагидрофуране (1,165 мл) и перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Затем добавляли трет-бутил (48)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (98,89 мг, 0,2397 ммоль) в тетрагидрофуране (448 мкл), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (179,3 мкл, 1,199 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Тетрагидрофуран удаляли с помощью роторного испарителя, затем растворяли в этилацетате и промывали 1 н. хлористоводородной кислотой (1X) и солевым раствором (1X), сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали до светло-коричневого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле с использованием мелкого градиента от 100% дихлорметана до 20% метанола в дихлорметане, что приводит к плохому отделению продукта от двух исходных материалов. Затем материал фильтровали и очищали с использованием метода ВЭЖХ-МС с обращенной фазой (колонка Luna С18 (2) (75x30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемая Phenomenex (арт.: 00°C-4252-U0-AX). и двойной градиент от 1% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, объем впрыска=950 мкл и температура колонки=25°С)) с получением трет-бутил (4S)-4[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-оксоэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (49,5 мг, 27%). МС-ИЭР m/z расч. 767,2868, обнаружено 768,1 (М+1)+; Время удержания: 0,83 мин (способ ЖХ А).2-Chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-oxoethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (89.6 mg, 0.2397 mmol ) and carbonyldiimidazole (48.63 mg, 0.2999 mmol) (freshly recrystallized from tetrahydrofuran) were combined in tetrahydrofuran (1.165 ml) and stirred for 45 min at room temperature. Then tert-butyl (48)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (98.89 mg, 0.2397 mmol) in tetrahydrofuran was added (448 µl), followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (179.3 µl, 1.199 mmol), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Tetrahydrofuran was removed using a rotary evaporator , then dissolved in ethyl acetate and washed with 1 N. hydrochloric acid (1X) and brine (1X), dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated to a light brown oil, which was purified by silica gel chromatography using a fine gradient from 100% dichloromethane to 20% methanol in dichloromethane, resulting in poor separation of the product from the two starting materials. The material was then filtered and purified using a reverse phase HPLC-MS method (Luna C 18 (2) column (75x30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (art. no.: 00°C-4252-U0-AX). and double gradient from 1% to 99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A=water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B=acetonitrile, flow rate=50 ml/min, injection volume=950 µl and column temperature=25°C)) to obtain tert-butyl (4S)-4[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl -2-oxoethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (49.5 mg, 27%). MS-ESI m/z calc. 767.2868, detected 768.1 (M+1) + ; Retention time: 0.83 min (LC method A).

Стадия 5: 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]6-[3-(2-диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-ил-2-оксо-этокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (трифторацетатная соль) трет-Бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил-2-оkсоэтоkси)пиразол-1 ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилат (49,5 мг, 0,06443 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и охлаждали до 0°С и к смеси по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (49,64 мкл, 0,6443 ммоль), и смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин. Добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (49,64 мкл, 0,6443 ммоль) при 0°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали 30 мин, повторно охлаждали до 0°С, добавляли трифторуксусную кислоту (49,64 мкл, 0,6443 ммоль), нагревали до комнатной температуры и перемешивали 20 мин, затем по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (49,64 мкл, 0,6443 ммоль) при комнатной температуре и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха на роторном испарителе без нагрева. Выпаривают совместно с эфиром (5Х), затем помещают в вакуум на 1 час, получая 2-хлор-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3-ил]пропиламино]2-пиридил] сульфонил]-6-[3 -(2-диспиро[2.0.2.1] гептан-7-ил-2-оксоэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамид(соль трифторацетата) (50,4 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 667,2344, обнаружено 668,1 (М+1)+; время удержания: 0,55 мин (способ ЖХ А).Step 5: 2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]6-[3-(2-dispiro[ 2.0.2.1 ]heptan-7-yl-2-oxo-ethoxy)pyrazol-1 -yl] pyridin-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) tert-Butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2 -chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl-2-oxoethoxy)pyrazol-1 yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl] - 2,2-Dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (49.5 mg, 0.06443 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.5 ml) and cooled to 0°C and trifluoroacetic acid (49.64 µl, 0 ,6443 mmol), and the mixture was stirred at 0°C for 60 minutes. Add trifluoroacetic acid (49.64 µl, 0.6443 mmol) dropwise at 0°C, then warm to room temperature and stir for 30 min, cool again to 0°C, add trifluoroacetic acid (49.64 µl, 0.6443 mmol), warmed to room temperature and stirred for 20 min, then trifluoroacetic acid (49.64 μl, 0.6443 mmol) was added dropwise at room temperature and stirring continued at room temperature for 1 h. The mixture was concentrated to dryness on a rotary evaporator without heating Evaporate with ether (5X), then place under vacuum for 1 hour to give 2-chloro-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl]propylamino]2-pyridyl ] sulfonyl]-6-[3 -(2-dispiro[2.0.2.1] heptan-7-yl-2-oxoethoxy)pyrazol-1 -yl] pyridin-3 carboxamide (trifluoroacetate salt) (50.4 mg, 100% ) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 667.2344, detected 668.1 (M+1) + ; retention time: 0.55 min (LC method A).

Стадия 6: (14S)-8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]геnтан-7-ил}-2-оксоэтокси)-1Н-пиразол-1-ил]-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (соединение 258)Step 6: (14S)-8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]gentan-7-yl}-2-oxoethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-12,12dimethyl-2λ 6 - thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione ( connection 258)

- 490 044967- 490 044967

Комбинированный 2-χΛορ-Ν-[[6-[3-[(3 S)-5,5-диметилпирролидин-3 -ил] пропиламино]-2пиридил]сульфонил] -6-[3 -(2-диспиро[2.0.2.1] гептан-7-ил-2-оксоэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбоксамид (соль трифторацетата) (50,4 мг, 0,06443 ммоль), карбонат калия (53,43 мг, 0,3866 ммоль), молекулярные сита 3 А и диметилсульфоксид (3,057 мл) во флаконе, продутом азотом, закрытом крышкой, нагретым до 155°С и перемешанным в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры, и смесь фильтровали, разбавляли этилацетатом и 1 н. хлористоводородной кислотой и слои разделяли. Водный слой еще раз промывали этилацетатом, и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1х), сушили (сульфатом магния), фильтровали и концентрировали до коричневого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле с использованием неглубокого градиента от 100% гексанов до 100% этилацетата с получением (14S)-8-[3-(2-{диспирο[2.0.2.1]гептан-7-ил}-2-οксοэтοкси)-1Нпиразοл-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (11 мг), который все еще был загрязнен примесями. Для последующей реакции этот материал растворяли в метаноле (110 мкл) при комнатной температуре и добавляли NaBH4 (1,646 мг, 0,04351 ммоль) (отмечалось сильное выделение пузырьков), и полученный раствор перемешивали в течение 10 мин, затем концентрировали на роторном испарителе. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде, фильтровали и очищали с использованием метода ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием колонки Luna Q8 (2) (75х30 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемой Phenomenex (pn: 00°С-4252- U0-AX) и двойной градиент от 30% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (5 мМ хлористоводородная кислота), подвижная фаза В=ацетонитрил, скорость потока=50 мл/мин, инъекция объем=950 мкл и температура колонки=25°С)) с получением в качестве восстановленного исходного материала при восстановлении (14S)-8-[3-(2-{диспирο[2.0.2.1]гептан-7-ил}-2оксоэтокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 258) (2,20 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 631,2577, обнаружено 632,2 (М+1)+; время удержания: 1,99 мин (способ ЖХ В).Combined 2-χΛορ-Ν-[[6-[3-[(3 S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3 -yl]propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3 -(2-dispiro[2.0. 2.1] heptan-7-yl-2-oxoethoxy)pyrazol-1 -yl] pyridin-3 carboxamide (trifluoroacetate salt) (50.4 mg, 0.06443 mmol), potassium carbonate (53.43 mg, 0.3866 mmol ), 3 A molecular sieves and dimethyl sulfoxide (3.057 ml) in a vial purged with nitrogen, capped, heated to 155°C and stirred for 18 hours. Cool to room temperature and the mixture was filtered, diluted with ethyl acetate and 1 N. hydrochloric acid and the layers were separated. The aqueous layer was washed again with ethyl acetate and the organic layers were combined, washed with brine (1x), dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated to a brown solid, which was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give (14S)-8-[3-(2-{dispyro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2-oxoethoxy)-1Hpyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia -3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (11 mg), which was still contaminated with impurities. For subsequent reaction, this material was dissolved in methanol (110 µl) at room temperature and NaBH 4 (1.646 mg, 0.04351 mmol) was added (strong bubbling was observed) and the resulting solution was stirred for 10 min, then concentrated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in dimethyl sulfoxide, filtered and purified using reverse phase HPLC-MS using a Luna Q8 column (2) (75 x 30 mm, 5 µm particle size) sold by Phenomenex (pn: 00°C-4252-U0-AX) and a double gradient from 30% to 99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (5 mM hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile, flow rate = 50 ml/min, injection volume = 950 μl and column temperature = 25°C)) to obtain (14S)-8-[3-(2-{dispyro[2.0.2.1]heptan-7-yl}-2oxoethoxy)-1 H- as the recovered starting material upon reduction pyrazol-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19 (23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 258) (2.20 mg, 20%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 631.2577, detected 632.2 (M+1)+; retention time: 1.99 min (LC method B).

Пример 186: получение (14S)-12,12-диметил-8-(2-οксο-3-{2-[1-(трифтοрметил)циклοпрοпил]этοкси}-1,2-дигидрοпиридин-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 268)Example 186: preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-οoxo-3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1,2-dihydropyridin-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (connection 268)

Стадия 1: 3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-1Н-пиридин-2-онStep 1: 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1H-pyridin-2-one

- 491 044967- 491 044967

3-Гидрокси-1Н-пиридин-2-он (1 г, 9,001 ммоль) и имидазол (1,6 г, 23,50 ммоль) суспендировали в3-Hydroxy-1H-pyridin-2-one (1 g, 9.001 mmol) and imidazole (1.6 g, 23.50 mmol) were suspended in

Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) в инертной атмосфере. По каплям добавляли раствор третбутилхлордиметилсилана (1,5 г, 9,952 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение ночи.N,N-dimethylformamide (10 ml) in an inert atmosphere. A solution of tert-butylchlorodimethylsilane (1.5 g, 9.952 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) was added dropwise at room temperature over 30 min. The reaction mixture was then allowed to stir overnight.

Затем полученный раствор выливали в воду и смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 3-[трет-бутил (диметил) силил]окси-1Н-пиридин-2-он (1,8 г, 89%) в виде светло-коричневого твердого вещества, кото рое используют непосредственно в следующей реакции.The resulting solution was then poured into water and the mixture was extracted with tert-butyl methyl ether (3x50 ml). The combined organic layers were washed with water, brine, then dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was removed under reduced pressure to give 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1H-pyridin-2-one (1.8 g, 89%) as a light brown solid, which was used directly in the next reaction.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.97 (ддд, J=6.4, 1.8, 0.8 Гц, 1H), 6.89 (дд, J=7.2, 1.8 Гц, 1H), 6.14 (дд, J=7.2, 6.5 Гц, 1H), 1.00 (д, J=1.3 Гц, 9Н), 0.26 (s, 6H). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 6.97 (dd, J=6.4, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 6.14 (dd, J=7.2, 6.5 Hz, 1H), 1.00 (d, J=1.3 Hz, 9H), 0.26 (s, 6H).

Стадия 2: трет-бутил 2-хлор-6-(3-гидрокси-2-оксо-1-пиридил)пиридин-3-карбоксилатStep 2: tert-butyl 2-chloro-6-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyridyl)pyridine-3-carboxylate

Смесь трет-бутил 2,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (1 г, 4,031 ммоль), 3-[трет-бутил (диметил)силил]окси-1H-пиридин-2-она (910 мг, 4,038 ммоль) карбоната калия (1,32 г, 9,551 ммоль) и 1,4диазабицикло[2.2.2]октана (112 мг, 0,9985 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Выливали реакционную смесь на измельченный лед, полученный осадок собирали фильтрованием и сушили с получением трет-бутил-2-хлор-6-(3-гидрокси-2-оксо-1пиридил)пиридин-3-карбоксилата (0,82 г, 63%) в виде светло-коричневого твердого вещества.Mixture of tert-butyl 2,6-dichloropyridin-3-carboxylate (1 g, 4.031 mmol), 3-[tert-butyl (dimethyl)silyl]oxy-1H-pyridin-2-one (910 mg, 4.038 mmol) potassium carbonate (1.32 g, 9.551 mmol) and 1,4diazabicyclo[2.2.2]octane (112 mg, 0.9985 mmol) in dimethyl sulfoxide (10 ml) were stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was poured onto crushed ice, the resulting precipitate was collected by filtration and dried to give tert-butyl-2-chloro-6-(3-hydroxy-2-oxo-1pyridyl)pyridine-3-carboxylate (0.82 g, 63%) as a light brown solid .

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 12.57 (с, 1H), 8.15 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.36 (дд, J=7.2, 1.8 Гц, 1H), 7.23 (дд, J=6.6, 1.8 Гц, 1H), 6.95 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.29 (т, J=6.9 Гц, 1H), 1.59 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 322,07202, обнаружено 323,14 (М+1)+; время удержания: 0,55 мин (способ ЖХ G).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 12.57 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 6.6, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.29 (t, J=6.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 322.07202, detected 323.14 (M+1)+; retention time: 0.55 min (LC method G).

Стадия 3: 2-хлор-6-[2-оксо-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1-пиридил]пиридин-3карбоновая кислотаStep 3: 2-chloro-6-[2-oxo-3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]-1-pyridyl]pyridine-3carboxylic acid

Смесь 2-[1-(трифторметил)циклопропил]этилметансульфоната (362 мг, 1,559 ммоль), трет-бутил 2хлор-6-(3-гидрокси-2-оксо-1-пиридил)пиридин-3-карбоксилат (500 мг, 1,549 ммоль), карбонат цезия (1,1 г, 3,376 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (0%-80% этилацетата в гексане) и выделяли второй региоизомер для элюирования, и к этому материалу добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл, 19,47 ммоль) и дихлорметан (5 мл) при комнатной температуре при перемешивании в течение 2 ч с последующим выпариванием летучих веществ с получением 2-хлор-6-[2-оксо-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]1-пиридил]пиридин-3-карбоновой кислоты (120 мг, 19%).Mixture of 2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethylmethanesulfonate (362 mg, 1.559 mmol), tert-butyl 2chloro-6-(3-hydroxy-2-oxo-1-pyridyl)pyridine-3-carboxylate (500 mg, 1.549 mmol), cesium carbonate (1.1 g, 3.376 mmol) in dimethyl sulfoxide (10 ml) was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine and water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (0%-80% ethyl acetate in hexanes) and the second regioisomer was isolated for elution, and trifluoroacetic acid (1.5 mL, 19.47 mmol) and dichloromethane (5 mL) were added to this material at room temperature. temperature with stirring for 2 hours, followed by evaporation of volatile substances to obtain 2-chloro-6-[2-oxo-3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]1-pyridyl]pyridine-3-carboxylic acid (120 mg, 19%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.14 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.28 (td, J=7.2, 1.9 Гц, 2Н), 6.95 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.22 (т, J=7.1 Гц, 1H), 4.13 (т, J=7.3 Гц, 2Н), 2.01 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 1.58 (с, 9Н), 1.01-0.87 (м, 2Н), 0.69-0.57 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 402,05942, обнаружено 403,13 (М+1)+; время удержания: 0,56 мин (способ ЖХ А).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J=7.2, 1.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.22 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.01 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.01-0.87 (m, 2H) , 0.69-0.57 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 402.05942, detected 403.13 (M+1) + ; retention time: 0.56 min (LC method A).

Стадия 4: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[2-оксо-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]1 -пиридил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 карбоксилатStep 4: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[2-oxo-3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]1-pyridyl ]pyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1 carboxylate

Во флаконе объемом 20 мл трет-бутил-2-хлор-6-[2-оксо-3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]-1-пиридил]пиридин-3-карбоксилат (100 мг, 0,2483 ммоль) и карбо- 492 044967 нилдиимидазол (47 мг, 0,2899 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли трет-бутил (48)-2,2-диметил-4-[3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (114 мг, 0,2763 ммоль) с последующим добавлением 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (50 мкл, 0,3343 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали небольшим количеством 1:1 насыщенного водного раствора хлорида аммония/солевого раствора. Органические фазы разделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный коричневый остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя неглубокий градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата, с получением трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[2-оксо-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1пиридил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилату (48 мг, 24%). МС-ИЭР m/z расч. 796,2633, обнаружено 797,4 (М+1)+; Время удержания: 0,81 мин (способ ЖХ А).In a 20 ml bottle tert-butyl-2-chloro-6-[2-oxo-3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]-1-pyridyl]pyridine-3-carboxylate (100 mg, 0. 2483 mmol) and carbo-492 044967 nyldiimidazole (47 mg, 0.2899 mmol) were combined in tetrahydrofuran (2 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. Then tert-butyl (48)-2,2-dimethyl- 4-[3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1-carboxylate (114 mg, 0.2763 mmol) followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene ( 50 μl, 0.3343 mmol) and the reaction mixture was stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with a small amount of 1:1 saturated aqueous ammonium chloride/saline solution. The organic phases were separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting brown residue was purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% hexanes to 100% ethyl acetate to give tert-butyl(4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[2-oxo -3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]-1pyridyl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (48 mg, 24% ). MS-ESI m/z calc. 796.2633, detected 797.4 (M+1) + ; Retention time: 0.81 min (LC method A).

Стадия 5: (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{2-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1,2дигидропиридин-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 268)Step 5: (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1,2dihydropyridin-1-yl)-2λ 6 -thia- 3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 268 )

Раствор трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[2-оксо-3-[2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]-1пиридил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилата (48 мг, 0.06020 ммоль) в дихлорметане (400 мкл) и трифторуксусной кислоте (100 мкл, 1.307 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворители удаляли упариванием и растворяли в этилацетате. Этот раствор промывали 2 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и органический слой собирали, растворитель удаляли выпариванием, затем сушили в вакууме. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), добавляли молекулярные сита 3 А и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли фторид цезия (36 мг, 0,2370 ммоль) и карбонат калия (31 мг, 0,2243 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через дисковый фильтр Whatman (puradisc 25 TF), и фильтрат очищали методом ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием двойного градиента от 30% до 99% подвижной фазы В в течение 15,0 мин (подвижная фаза А=вода (0,05% хлористоводородной кислоты), подвижная фаза В=ацетонитрил) с получением (14S)-12,12-диметил-8-(2-оксо-3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1,2-дигидропиридин-1-ил)-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 268) (19,5 мг, 49%) в виде грязно-белого твердого вещества.A solution of tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[2-oxo-3-[2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]-1pyridyl]pyridin- 3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate (48 mg, 0.06020 mmol) in dichloromethane (400 μl) and trifluoroacetic acid (100 μl, 1.307 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. Solvents were removed by evaporation and dissolved in ethyl acetate. This solution was washed with 2 ml of saturated sodium bicarbonate solution and the organic layer was collected, the solvent was removed by evaporation, then dried in vacuo. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 ml), 3 A molecular sieves were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes. Cesium fluoride (36 mg, 0.2370 mmol) and potassium carbonate (31 mg, 0.2243 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 150°C for 16 hours. The reaction mixture was filtered through a Whatman disk filter (puradisc 25 TF ), and the filtrate was purified by reverse phase HPLC-MS using a dual gradient from 30% to 99% mobile phase B over 15.0 min (mobile phase A = water (0.05% hydrochloric acid), mobile phase B = acetonitrile) to give (14S)-12,12-dimethyl-8-(2-oxo-3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1,2-dihydropyridin-1-yl)-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 268) (19.5 mg, 49%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.96 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.59 (с, 1H), 7.46 (д, J=6.7 Гц, 1H), 7.21 (т, J=8.4 Гц, 2Н), 6.72 (с, 1H), 6.43 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.21 (т, J=7.0 Гц, 1H), 4.06 (с, 2Н), 3.86 (brs, 1H), 3.293.13 (м, 2Н), 2.89 (brs, 1H), 2.36 (brs, 1H), 1.95 (т, J=7.8 Гц, 2Н), 1.85 (brs, 1H), 1.67-1.54 (m, 3Н), 1.46 (т, J=11.4 Гц, 2Н), 1.18 (с, 3Н), 1.14 (с, 3Н), 0.99 (с, 2Н), 0.67 (с, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 660,2342, обнаружено 661,4 (М+1)+; время удержания: 1,83 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.4 Hz , 2H), 6.72 (s, 1H), 6.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.21 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (brs, 1H), 3.293 .13 (m, 2H), 2.89 (brs, 1H), 2.36 (brs, 1H), 1.95 (t, J=7.8 Hz, 2H), 1.85 (brs, 1H), 1.67-1.54 (m, 3H), 1.46 (t, J=11.4 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.99 (s, 2H), 0.67 (s, 2H). MS-ESI m/z calc. 660.2342, detected 661.4 (M+1)+; retention time: 1.83 min (LC method B).

Пример 187: получение 19,19-диметил-4-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,21-пентаазатетрацикло[15.2.1.111,14.02,7]геникоза-2,4,6,11(21),12пентаен-8,10,10-триона (соединение 273)Example 187: Preparation of 19,19-dimethyl-4-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,21 -pentaazatetracyclo[15.2.1.111,14.02,7]genicose-2,4,6,11(21),12pentaene-8,10,10-trione (compound 273)

- 493 044967- 493 044967

Стадия 1: трет-бутил 2,2-диметил-4-(2-метилсульфонилоксиэтил)пирролидин-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(2-methylsulfonyloxyethyl)pyrrolidine-1-carboxylate

В колбу добавляли трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (751 мг, 3,086 ммоль), дихлорметан (10 мл) и триэтиламин (1,75 мл, 12,56 ммоль). Реакционную колбу охлаждали до 0°С, а затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (290 мкл, 3,747 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. Реакцию гасили ледяной водой. Реакционную смесь дважды экстрагировали дихлорметаном, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая трет-бутил-2,2-диметил-4-(2-метилсульфонилоксиэтил)пирролидин1-карбоксилат (980 мг, 99%) в виде густого желтого масла. МС-ИЭР m/z расч. 321,16098, обнаружено 322,1 (М+1)+; время удержания: 1,22 мин (способ ЖХ В).Tert-butyl 4-(2-hydroxyethyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (751 mg, 3.086 mmol), dichloromethane (10 mL), and triethylamine (1.75 mL, 12.56 mmol) were added to the flask. . The reaction flask was cooled to 0°C and then methanesulfonyl chloride (290 µl, 3.747 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 45 minutes. The reaction was quenched with ice water. The reaction mixture was extracted twice with dichloromethane, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give tert-butyl 2,2-dimethyl-4-(2-methylsulfonyloxyethyl)pyrrolidine 1-carboxylate (980 mg, 99%) as a thick yellow oil. MS-ESI m/z calc. 321.16098, detected 322.1 (M+1)+; retention time: 1.22 min (LC method B).

Стадия 2: трет-бутил 2,2-диметил-4-[2-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2-(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate

Во флакон на 20 мл добавляли карбонат калия (1,264 г, 9,146 ммоль), 1H-пиразол-3-сульфонамид (449 мг, 3,051 ммоль) и раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-(2-метилсульфонилоксиэтил)пирролидин-1карбоксилат (980 мг, 3,049 ммоль) в N,N-диметилформамиде (12 мл). Реакционную смесь закрывали и помещали на масляную баню при 75°С и оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили солевым раствором и экстрагировали этилацетатом 3 раза. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (0-30% метанола в градиенте дихлорметана), получая трет-бутил-2,2-диметил-4-[2(3-сульфамоилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-1-карбоксилат (259,0 мг, 23%) в виде белого твердого вещества вместе с меньшим количеством региоизомерного побочного продукта. МС-ИЭР m/z расч. 372,18314, обнаружено 373,2 (М+1)+; время удержания: 1,39 мин (способ ЖХ В).Potassium carbonate (1.264 g, 9.146 mmol), 1H-pyrazole-3-sulfonamide (449 mg, 3.051 mmol) and tert-butyl-2,2-dimethyl-4-(2-methylsulfonyloxyethyl)pyrrolidine solution were added to a 20 mL vial -1carboxylate (980 mg, 3.049 mmol) in N,N-dimethylformamide (12 ml). The reaction mixture was capped and placed in an oil bath at 75°C and left stirring for 18 hours. The reaction mixture was quenched with brine and extracted with ethyl acetate 3 times. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The reaction mixture was purified by column chromatography (0-30% methanol in dichloromethane gradient) to give tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[2(3-sulfamoylpyrazol-1-yl)ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate ( 259.0 mg, 23%) as a white solid along with a smaller amount of regioisomeric byproduct. MS-ESI m/z calc. 372.18314, detected 373.2 (M+1) + ; retention time: 1.39 min (LC method B).

Стадия 3: трет-бутил 4-[2-[3-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]этил]-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 3: tert-butyl 4-[2-[3-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] pyrazol-1-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

В колбу добавляли 2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоновую кислоту (271 мг, 0,6953 ммоль), карбонилдиимидазол (136 мг, 0,8387 ммоль) и тетрагидрофуран (3 мл). Реакционную смесь помещали в предварительно нагретую до 35°С масляную баню и оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Затем реакционную смесь удаляли с масляной бани и добавляли твердый трет-бутил-2,2-диметил-4-[2-(3-сульфамоилпиразол-1-ил)этил]пирролидин-1-карбоксилат (259 мг, 0,6953 ммоль) из колбы, которую промывали тетрагидрофураном (2 мл), в реакционную смесь. Добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (350 мкл, 2,340 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая пену. Пенный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0% -20% метанола в градиенте дихлорметана), получая трет-бутил 4-[2-[3-[[2-хлор-6-[3-[3-[1- 494 044967 (трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] пиразол-1 ил]этил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (336 мг, 65%) в виде белой пены.2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine3-carboxylic acid (271 mg, 0.6953 mmol), carbonyldiimidazole (136 mg, 0.8387 mmol) and tetrahydrofuran (3 ml). The reaction mixture was placed in an oil bath preheated to 35°C and left to stir for 2 hours. The reaction mixture was then removed from the oil bath and solid tert-butyl-2,2-dimethyl-4-[2-(3-sulfamoylpyrazol- 1-yl)ethyl]pyrrolidine-1-carboxylate (259 mg, 0.6953 mmol) from the flask, which was washed with tetrahydrofuran (2 ml), into the reaction mixture. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (350 μL, 2.340 mmol) was added and the reaction mixture was left to stir at room temperature overnight. The reaction mixture was quenched with brine and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to obtain a foam. The foamy residue was purified by chromatography on silica gel (0%-20% methanol in a dichloromethane gradient) to give tert-butyl 4-[2-[3-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-494 044967 ( trifluoromethyl)cyclopropyl] propoxy] pyrazol-1 -yl] pyridin-3 -carbonyl] sulfamoyl] pyrazol-1 yl] ethyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (336 mg, 65%) as a white foam.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8.35 (д, J=2.8 Гц, 1H), 8.08 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.79 (с, 1H), 7.62 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.59 (с, 1H), 6.13 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.22 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 4.13 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 3.54 (дт, J=23.2, 9.6 Гц, 1H), 2.82 (т, J=10.5 Гц, 1H), 2.00 (д, J=8.2 Гц, 1H), 1.91-1.78 (m, 5Н), 1.77-1.68 (м, 2Н), 1.35 (дд, J=18.7, 10.1 Гц, 13Н), 1.18 (д, J=1.7 Гц, 3Н), 0.95-0.88 (м, 2Н), 0.79-0.72 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 743,248, обнаружено 744,4 (М+1)+; время удержания: 1,81 мин (способ ЖХ G). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.13 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.54 ( dt, J=23.2, 9.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.91-1.78 (m, 5H), 1.77-1.68 (m , 2H), 1.35 (dd, J=18.7, 10.1 Hz, 13H), 1.18 (d, J=1.7 Hz, 3H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.79-0.72 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 743.248, detected 744.4 (M+1)+; retention time: 1.81 min (LC method G).

Стадия 4: 2-хлор-К-({1-[2-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)этил]-1 Н-пиразол-3-ил} сульфонил)-6-(3{3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -карбоксамидStep 4: 2-chloro-K-({1-[2-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)ethyl]-1 H-pyrazol-3-yl}sulfonyl)-6-(3{3-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)pyridin-3-carboxamide

В колбу добавляли трет-бутил 4-[2-[3-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]этил]-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат (330 мг, 0,4434 ммоль) и дихлорметан (6 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (1,5 мл, 19,47 ммоль) и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (плохая растворимость в этилацетате). Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Большая часть желаемого материала все еще находилась на осадке на фильтре, поэтому осадок на фильтре (в основном сульфат натрия) растворяли в воде и промывали дополнительным количеством этилацетата. Органическую фазу отделяли и упаривали без сушки над сульфатом натрия. Продукт сушили в вакууме для удаления остаточной воды перед получением 2-хлор-Х-({1-[2-(5,5диметилпирролидин-3 -ил)этил] -1 Н-пиразол-3 -ил} сульфонил)-6-(3 -{3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксамид (246 мг, 86%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 643,19556, обнаружено 644,3 (М+1)+; время удержания: 1,52 мин (способ ЖХ В).Tert-butyl 4-[2-[3-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carbonyl] was added to the flask. sulfamoyl]pyrazol-1-yl]ethyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (330 mg, 0.4434 mmol) and dichloromethane (6 ml). Trifluoroacetic acid (1.5 mL, 19.47 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was evaporated to dryness, neutralized with saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate (poor solubility in ethyl acetate). The organic layer was dried over sodium sulfate and filtered. Most of the desired material was still on the filter cake, so the filter cake (mostly sodium sulfate) was dissolved in water and washed with more ethyl acetate. The organic phase was separated and evaporated without drying over sodium sulfate. The product was dried in vacuo to remove residual water before obtaining 2-chloro-X-({1-[2-(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl}sulfonyl)-6-( 3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-carboxamide (246 mg, 86%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 643.19556, detected 644.3 (M+1) + ; retention time: 1.52 min (LC method B).

Стадия 5: 19,19-диметил-4-(3 -{3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси }-1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6тиа-1,3,9,14,21 -пентаазатетрацикло [15.2.1.111,14.02,7]геникоза-2,4,6,11(21),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 273)Step 5: 19,19-dimethyl-4-(3 -{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 thia-1,3,9,14, 21-pentaazatetracyclo[15.2.1.111,14.02,7]genicose-2,4,6,11(21),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 273)

Во флакон на 20 мл добавляли молекулярные сита 3 А, карбонат калия (264 мг, 1,910 ммоль), фторид цезия (116 мг, 0,7636 ммоль) и раствор 2-хлор-Ы-({1-[2-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)этил]-1Нпиразол-3 -ил} сульфонил)-6-(3- {3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси }-1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин3-карбоксамид (246 мг, 0,3819 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл). Реакционную смесь закрывали и помещали на предварительно нагретую до 150°С масляную баню и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, фильтровали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-99% ацетонитрил в воде с модификатором 0,1% хлористоводородной кислоты), получая 19,19-диметил-4-(3 -{3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа1,3,9,14,21 -пентаазатетрацикло[15.2.1.111,14.02,7]геникоза-2,4,6,11(21 ),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 273) (25,5 мг, 11%). МС-ИЭР m/z расч. 607,2189, обнаружено 608,3 (М+1)+; время удержания: 2,08 мин (способ ЖХ В).Added 3 A molecular sieves, potassium carbonate (264 mg, 1.910 mmol), cesium fluoride (116 mg, 0.7636 mmol) and 2-chloro-N-({1-[2-(5, 5-dimethylpyrrolidin-3-yl)ethyl]-1Hpyrazol-3-yl}sulfonyl)-6-(3-{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)pyridin3- carboxamide (246 mg, 0.3819 mmol) in dimethyl sulfoxide (15 ml). The reaction mixture was capped and placed in a preheated 150°C oil bath and left to stir overnight. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, filtered, and purified by reverse phase HPLC (10-99% acetonitrile in water modified with 0.1% hydrochloric acid) to give 19,19-dimethyl-4-(3-{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl] propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia1,3,9,14,21 -pentaazatetracyclo[15.2.1.111,14.02,7]genicose-2,4,6, 11(21),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 273) (25.5 mg, 11%). MS-ESI m/z calc. 607.2189, detected 608.3 (M+1) + ; retention time: 2.08 min (LC method B).

Пример 188: получение 21,21-диметил-4-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикозα-2,4,6,11(23),12пентаен-8,10,10-триона (соединение 275)Example 188: Preparation of 21,21-dimethyl-4-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,23 -pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricoseα-2,4,6,11(23),12pentaene-8,10,10-trione (compound 275)

О оOh oh

Стадия 1: трет-бутил 4-[4-[3-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]бутил]-2,2-диметил-пирролидин-1Step 1: tert-butyl 4-[4-[3-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl] pyrazol-1-yl]butyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidin-1

- 495 044967 о о- 495 044967 o o

В колбу добавляли 2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин3-карбоновую кислоту (280 мг, 0,7184 ммоль), карбонилдиимидазол (140 мг, 0,8634 ммоль) и тетрагидрофуран (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 35°С в течение 90 мин. Реакционную смесь вынимали из масляной бани и добавляли раствор трет-бутил-2,2-диметил-4-[4-(3-сульфамоилпиразол-1ил)бутил]пирролидин-1-карбоксилата (288 мг, 0,7190 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл), а затем 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (350 мкл, 2,340 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 18 ч, а затем гасили солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая пену. Остаточную пену очищали хроматографией на силикагеле (0%-20% метанола в дихлорметане), получая трет-бутил 4-[4-[3[[2-хлор-6-[3-[3-[ 1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (159,1 мг, 29%) в виде белой пены.2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridine3-carboxylic acid (280 mg, 0.7184 mmol), carbonyldiimidazole (140 mg, 0.8634 mmol) and tetrahydrofuran (3 ml). The reaction mixture was heated at 35°C for 90 minutes. The reaction mixture was removed from the oil bath and a solution of tert-butyl 2,2-dimethyl-4-[4-(3-sulfamoylpyrazol-1yl)butyl]pyrrolidine-1-carboxylate (288 mg, 0.7190 mmol) in tetrahydrofuran was added ( 3 ml), followed by 1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (350 µl, 2.340 mmol). The reaction mixture was allowed to stir for 18 hours and then quenched with brine and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to obtain a foam. The residual foam was purified by silica gel chromatography (0%-20% methanol in dichloromethane) to give tert-butyl 4-[4-[3[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl] propoxy] pyrazol-1 -yl] pyridin-3 carbonyl] sulfamoyl] pyrazol-1-yl] butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (159.1 mg, 29%) as a white foam.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.88 (с, 1H), 8.39 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.08 (д, J=8.4 Гц, 1H), 8.00 (д, J=2.4 Гц, 1H), 7.69 (д, J=8.3 Гц, 1H), 6.86 (д, J=2.3 Гц, 1H), 6.19 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.23 (т, J=6.3 Гц, 4Н), 3.49 (к, J=10.1 Гц, 1H), 2.73 (к, J=10.0 Гц, 1H), 2.07-1.94 (м, 1H), 1.82 (ddt, J=27.6, 14.2, 7.0 Гц, 5Н), 1.741.69 (м, 2Н), 1.36 (д, J=10.9 Гц, 10Н), 1.30 (д, J=11.7 Гц, 5Н), 1.18 (s, 4Н), 0.95-0.87 (м, 2Н), 0.80-0.70 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 771,27924, обнаружено 772,4 (М+1)+; время удержания: 1,99 мин (способ ЖХ G). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.88 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.19 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.3 Hz , 4H), 3.49 (k, J=10.1 Hz, 1H), 2.73 (k, J=10.0 Hz, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.82 (ddt, J=27.6, 14.2, 7.0 Hz, 5H), 1.741.69 (m, 2H), 1.36 (d, J=10.9 Hz, 10H), 1.30 (d, J=11.7 Hz, 5H), 1.18 (s, 4H), 0.95-0.87 (m, 2H ), 0.80-0.70 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 771.27924, detected 772.4 (M+1)+; retention time: 1.99 min (LC method G).

Стадия 2: 2-хлор N-({1-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутил]-1Н-пиразол-3-ил}сульфонил)-6-(3{3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)пиридин-3 -карбоксамидStep 2: 2-chloro N-({1-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butyl]-1H-pyrazol-3-yl}sulfonyl)-6-(3{3-[1 - (trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-carboxamide

В колбу, содержащую трет-бутил-4-[4-[3-[[2-хлор-6-[3-[3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]пиразол-1-ил]бутил]-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат (156 мг, 0,2020 ммоль) добавляли дихлорметан (6 мл) и трифторуксусную кислоту (600 мкл, 7,788 ммоль). Реакцию оставляли при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока рН реакционной смеси не достигал 7. Добавляли этилацетат и смесь перемешивали в течение 3 минут. Смесь разделяли, и органический слой (не полностью растворенный) упаривали досуха и сушили в вакууме в течение ночи, получая 2-хлор-N-({1-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутил]-1Н-пиразол-3ил}сульфонил)-6-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3карбоксамид (133 мг, 98%) как белое твердое вещество. МС-ИЭР m/z расч. 671,2268, обнаружено 672,4 (М+1)+; время удержания: 1,56 мин (способ ЖХ G).Into a flask containing tert-butyl-4-[4-[3-[[2-chloro-6-[3-[3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3- carbonyl]sulfamoyl]pyrazol-1-yl]butyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (156 mg, 0.2020 mmol) dichloromethane (6 ml) and trifluoroacetic acid (600 μl, 7.788 mmol) were added. The reaction was left stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was evaporated to dryness and saturated sodium bicarbonate solution was added until the pH of the reaction mixture reached 7. Ethyl acetate was added and the mixture was stirred for 3 minutes. The mixture was separated and the organic layer (not completely dissolved) was evaporated to dryness and dried in vacuo overnight to give 2-chloro-N-({1-[4-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)butyl]-1H -pyrazol-3yl}sulfonyl)-6-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3carboxamide (133 mg, 98%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 671.2268, detected 672.4 (M+1) + ; retention time: 1.56 min (LC method G).

Стадия 3: 21,21 -диметил-4-(3 -{3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6тиа-1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 275)Step 3: 21,21 -dimethyl-4-(3 -{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 thia-1,3,9,14, 23-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11 (23),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 275)

В ампулу добавляли карбонат калия (137 мг, 0,9913 ммоль), фторид цезия (62 мг, 0,4082 ммоль), молекулярные сита 3 А и раствор 2-хлор-N-({1-[4-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)бутил]-1Н-пиразол-3ил}сульфонил)-6-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1H-пиразол-1-ил)пиридин-3карбоксамид (133 мг, 0,1979 ммоль) в диметилсульфоксиде (8 мл). Реакционную смесь помещали в предварительно нагретую до 150°С масляную баню и оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (30-99% ацетонитрила в воде с 0,1% модификатором хлористоводородной кислоты), получая 21,21-диметил-4-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (соединение 275) (58,6 мг, 47%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 635,2502, обнаружено 636,4 (М+1)+; время удержания: 2,22 мин (способ ЖХ В).Potassium carbonate (137 mg, 0.9913 mmol), cesium fluoride (62 mg, 0.4082 mmol), 3 A molecular sieves and a solution of 2-chloro-N-({1-[4-(5.5 -dimethylpyrrolidin-3-yl)butyl]-1H-pyrazol-3yl}sulfonyl)-6-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3carboxamide ( 133 mg, 0.1979 mmol) in dimethyl sulfoxide (8 ml). The reaction mixture was placed in a preheated 150°C oil bath and left stirring for 18 hours. The reaction mixture was filtered and purified by reverse phase HPLC (30-99% acetonitrile in water with 0.1% hydrochloric acid modifier) to give 21. 21-dimethyl-4-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,23-pentaazatetracyclo[ 17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (compound 275) (58.6 mg, 47%) as a white solid . MS-ESI m/z calc. 635.2502, detected 636.4 (M+1) + ; retention time: 2.22 min (LC method B).

Пример 189: получение 21,21-диметил-4-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н- 496 044967 пиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 276) и 21,21-диметил-4-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,23пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11 (23), 12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 277)Example 189: preparation of 21,21-dimethyl-4-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H- 496 044967 pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9 ,14,23-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 276) and 21,21- dimethyl-4-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,23pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02 ,7]tricose-2,4,6,11 (23), 12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 277)

Стадия 1: 21,21 -диметил-4-(3 -{3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси }-1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6тиа-1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 276) и 21,21-диметил-4-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 277)Step 1: 21,21 -dimethyl-4-(3 -{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl] propoxy }-1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 thia-1,3,9,14, 23-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 276) and 21,21-dimethyl -4-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,23-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02, 7]tricose-2,4,6,11(23),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 277)

Рацемический 21,21 -диметил-4-(3-{3-[1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1Н-пиразол-1 -ил)10λ6-тиа-1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (53 мг, 0,08337 ммоль) разделяли с помощью хиральной СКЖХ с использованием ChiralPak AS- H (ко лонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с 25% ацетонитрил: метанол (90:10; 20 мМ NH3))/75%-ная подвижная фаза диоксида углерода при 10 мл/мин с получением в качестве первого элюируемого энантиомера, 21,21 -диметил-4-(3 -{3-[1 -(трифторметил)циклопропил] пропокси} -1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа1,3,9,14,23-пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14,02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 276) (19,6 мг, 74%);Racemic 21,21 -dimethyl-4-(3-{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1H-pyrazol-1 -yl)10λ 6 -thia-1,3,9,14,23-pentaazatetracyclo [17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (53 mg, 0.08337 mmol) was separated by chiral FPLC using ChiralPak AS-H (250 x 21.2 mm column, 5 µm particle size) with 25% acetonitrile:methanol (90:10; 20 mM NH 3 ))/75% carbon dioxide mobile phase at 10 ml/min to obtain as the first eluted enantiomer, 21,21 -dimethyl-4-(3 -{3-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia1,3,9,14 ,23-pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02.7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 276) (19, 6 mg, 74%);

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.57 (с, 1H), 8.20 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.98 (с, 1H), 7.75 (с, 1H), 6.89 (д, J=9.1 Гц, 2Н), 6.11 (д, J=2.3 Гц, 1H), 4.27 (с, 2Н), 4.20 (т, J=6.2 Гц, 2Н), 2.72 (д, J=9.3 Гц, 2Н), 2.54 (s, 6Н), 1.85 (дд, J=10.3, 5.4 Гц, 3Н), 1.75-1.69 (м, 2Н), 1.61 (s, 4H), 1.52 (s, 4H), 0.93-0.89 (м, 2Н), 0.77-0.73 (м, 2Н), МС-ИЭР m/z расч. 635.2502, найдено 636.4 (М+1)+; Время удержания: 2.24 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.57 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.89 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.20 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.72 (d, J=9.3 Hz, 2H) , 2.54 (s, 6H), 1.85 (dd, J=10.3, 5.4 Hz, 3H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.52 (s, 4H), 0.93-0.89 (m , 2Н), 0.77-0.73 (m, 2Н), MS-ESI m/z calc. 635.2502, found 636.4 (M+1)+; Retention time: 2.24 min (LC method B).

Второй элюированный энантиомер 21,21-диметил-4-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,23пентаазатетрацикло[17.2.1.111,14.02,7]трикоза-2,4,6,11(23),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 277) (16,6 мг, 63%). МС-ИЭР m/z расч. 635,2502, обнаружено 636,4 (М+1)+; время удержания: 2,22 мин (способ ЖХ В).The second eluted enantiomer is 21,21-dimethyl-4-(3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14, 23pentaazatetracyclo[17.2.1.111,14.02,7]tricose-2,4,6,11(23),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 277) (16.6 mg, 63% ). MS-ESI m/z calc. 635.2502, detected 636.4 (M+1) + ; retention time: 2.22 min (LC method B).

Пример 190: получение 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифторо-2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол1-ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10триона (атропизомер 2, энантиомер 1) (соединение 285) и 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифторо-2,2диметилпропокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло [16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (атропизомер 2, энантиомер 2) (соединение 286)Example 190: Preparation of 20,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol1-yl]-10λ 6 -thia-1,3,9 ,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10trione (atropisomer 2, enantiomer 1) (compound 285) and 20 ,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2dimethylpropoxy)-1 H-pyrazol-1 -yl]-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14 -pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (atropisomer 2, enantiomer 2) (compound 286)

- 497 044967- 497 044967

Стадия 1: 2O,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-1Oλ6-тиа1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (атропизомер 2, энантиомер 1) (соединение 285) и 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)1Н-nиразол-1-ил]-1Oλ6-тиа-1,3,9,13,14-nентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12пентаен-8,10,10-трион (атропизомер 2, энантиомер 2) (соединение 286)Step 1: 2O,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-1Oλ 6 -thia1,3,9, 13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (atropisomer 2, enantiomer 1) (compound 285) and 20,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)1H-nirazol-1-yl]-1Oλ 6 -thia-1,3,9,13, 14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12pentaene-8,10,10-trione (atropisomer 2, enantiomer 2) (compound 286)

20,20,22-Триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1H-nиразол-1-ил]-10λ6-тиа1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (17 мг, 0,02788 ммоль) (рацемический атропоизомер 2) был разделен хиральной СКЖХ с использованием ChiralPak AS-H (колонка 250x10 мм, размер частиц 5 мкм) с подвижной фазой 24% ацетонитрила:метанола (90:10; 20 мМ NH3))/76% диоксида углерода при 10 мл/мин, что дает первый элюируемый энантиомер, 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1Н-nиразол-1-ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11 (22),12-пентаен-8,10,10-трион (атропоизомер 2, энантиомер 1) (соединение 285) (5,4 мг, 64%) в виде желтого твердого вещества.20,20,22-Trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-nirazol-1-yl]-10λ 6 -thia1,3,9,13,14 -pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (17 mg, 0.02788 mmol) (racemic atropisomer 2) was separated by chiral LCLC using ChiralPak AS-H (250x10 mm column, 5 µm particle size) with a mobile phase of 24% acetonitrile:methanol (90:10; 20 mM NH 3 ))/76% carbon dioxide at 10 ml/min, which gives the first eluting enantiomer, 20,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-nirazol-1-yl]-10λ 6 -thia-1, 3,9,13,14pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11 (22),12-pentaene-8,10,10-trione (atropoisomer 2, enantiomer 1) (compound 285 ) (5.4 mg, 64%) as a yellow solid.

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12.16 (bs, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81 (д, J=7.9 Гц, 1H), 7.71 (с, 1H), 6.92 (д, J=7.9 ГЦ, 1H), 6.10 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.35 (м, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.02 (м, 1H), 2.66 (с, 3Н), 2.39 (м, 1H), 2.02 (m, 3Н), 1.83 (м, 2Н), 1.65 (дд, J=12.1 Гц, 5.6 Гц, 1H), 1.50 (к, J=15.6 Гц, 12.4 Гц, 2 Н), 1.50 (m, 8Н), 1.36 (к, J=15.6 Гц, 12.4 Гц, 2Н), 1.22 (s, 6Н), 1.12 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 609,2345, обнаружено 610,4 (М+1)+; время удержания: 3,14 мин (способ ЖХ D).Ή NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.16 (bs, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.66 (s, 3H ), 2.39 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (dd, J=12.1 Hz, 5.6 Hz, 1H), 1.50 (k, J=15.6 Hz, 12.4 Hz, 2 N), 1.50 (m, 8H), 1.36 (k, J=15.6 Hz, 12.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 609.2345, detected 610.4 (M+1)+; retention time: 3.14 min (LC method D).

Вторым элюируемым энантиомером был 20,20,22-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (атропоизомер 2, энантиомер 2) (соединение 286) (6,5 мг, 76%), выделенный в виде желтой пены. МС-ИЭР m/z расч. 609,2345, обнаружено 610,4 (М+1)+; время удержания: 3,14 мин (способ ЖХ D).The second enantiomer eluted was 20,20,22-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 -thia-1,3,9 ,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (atropoisomer 2, enantiomer 2) (compound 286) (6 .5 mg, 76%), isolated as a yellow foam. MS-ESI m/z calc. 609.2345, detected 610.4 (M+1) + ; retention time: 3.14 min (LC method D).

Пример 191: получение 12,20,20-триметил-4-[3-(3,3,3-трифторо-2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол1-ил]-1Oλ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.O2,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,1O,10триона (энантиомер 1) (соединение 290) и 12,20,20-триметил-4-[3-(3,3,3-трифторо-2,2диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 291)Example 191: Preparation of 12,20,20-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol1-yl]-1Oλ 6 -thia-1,3,9 ,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.O2,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,1O,10trione (enantiomer 1) (compound 290) and 12, 20,20-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo [16.2.1.111,14.02,7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 291)

Стадия 1: 12,20,2O-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-1Oλ6-тиа1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 290) и 12,20,20-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол-1ил]-10λ6-тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10- 498 044967 трион (энантиомер 2) (соединение 291)Step 1: 12,20,2O-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-1Oλ 6 -thia1,3,9, 13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 290) and 12,20 ,20-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1yl]-10λ 6 -thia-1,3,9,13,14-pentaazatetracyclo[ 16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10- 498 044967 trione (enantiomer 2) (compound 291)

Рацемический 12,2O,2O-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропокси)-1Н-пиразол-1-ил]-10λ6тиа-1,3,9,13,14-пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (73 мг, 0,1197 ммоль) подвергали хиральной СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS-H (колон ка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с 20% ацетонитрил: метанол (90:10, 20 мМ NH3))/80% подвижной фазы диоксида углерода при 70 мл/мин, давая в качестве первого энантиомера для элюата, 12,20,20трuметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2-дuметилпропоксu)-1Н-пиразол-1-ил]-10λ6-тuа-1,3,9,13,14пентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза-2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 290) (35,1 мг, 92%). МС-ИЭР m/z расч. 609,2345, обнаружено 610,4 (М+1)+; время удержания: 3,07 мин (способ ЖХ D).Racemic 12,2O,2O-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 thia-1,3,9,13 ,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (73 mg, 0.1197 mmol) was subjected to chiral SCLC- chromatography using ChiralPak AS-H (250x21.2 mm column, 5 µm particle size) with 20% acetonitrile:methanol (90:10, 20 mM NH 3 ))/80% carbon dioxide mobile phase at 70 ml/min, giving as the first enantiomer for the eluate, 12,20,20trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-10λ 6 -tua-1 ,3,9,13,14pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose-2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 290) ( 35.1 mg, 92%). MS-ESI m/z calc. 609.2345, detected 610.4 (M+1)+; retention time: 3.07 min (LC method D).

Вторым элюированным энантиомером был 12,20,20-триметил-4-[3-(3,3,3-трифтор-2,2диметилпропокси)-1Н-nuразол-1-ил]-10λ6-тuа-1,3,9,13,14-nентаазатетрацикло[16.2.1.111,14.02,7]докоза2,4,6,11(22),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 291) (28,5 мг, 78%).The second enantiomer eluted was 12,20,20-trimethyl-4-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2dimethylpropoxy)-1H-nurazol-1-yl]-10λ 6 -tua-1,3,9 ,13,14-pentaazatetracyclo[16.2.1.111,14.02,7]docose2,4,6,11(22),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 291) (28.5 mg , 78%).

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 12.16 (bs, 1H), 8.38 (с, 1H), 8.19 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.81 (д, J=7.9 Гц, 1H), 6.92 (д, J=7.9 Гц, 1H), 6.10 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.35 (м, 1H), 4.22 (bs, 2Н), 4.02 (м, 1H), 2.38 (с, 3Н), 2.02 (m, 3Н), 1.83 (м, 2Н), 1.75 (дд, J=12.1 Гц, 5.6 Гц, 1H), 1.54 (с, 3Н), 1.47 (с, 3Н), 1.36 (к, J=15.6 ГЦ, 12.4 Гц, 2Н), 1.22 (s, 6H), 1.12 (м, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 609,2345, обнаружено 610,4 (М+1)+; время удержания: 3,07 мин (способ ЖХ D).1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 12.16 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.22 (bs, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.38 (s, 3H) , 2.02 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.75 (dd, J=12.1 Hz, 5.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (k, J= 15.6 Hz, 12.4 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (m, 1H). MS-ESI m/z calc. 609.2345, detected 610.4 (M+1) + ; retention time: 3.07 min (LC method D).

Пример 192: получение 5,5-диметил-9-(3-{2-[1-(трифторметил)циклопропил]этокси}-1Н-пиразол-1ил)-15λ6-тиа-2,6,8,14,20-пентаазатетрацикло[14.3.1.13,6.07,12]геникоза-1(2O),7,9,11,16,18-гексаен13,15,15-триона (соединение 31)Example 192: Preparation of 5,5-dimethyl-9-(3-{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1yl)-15λ 6 -thia-2,6,8,14,20 -pentaazatetracyclo[14.3.1.13,6.07,12]genicose-1(2O),7,9,11,16,18-hexaene13,15,15-trione (compound 31)

Стадия 1: 1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3-онStep 1: 1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-one

К перемешиваемому раствору 5,5-диметилпирролидин-3-она (1,020 г, 9,014 ммоль) в безводном ацетонитриле (30 мл) добавляли безводный карбонат калия (5,00 г, 36,18 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 15 мин добавляли бензилбромид (1,2 мл, 10,09 ммоль). Через 7 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo, по лучая сырой продукт, который экстрагировали из воды (20 мл) этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали через слой силикагеля и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, 1-бензил-5,5диметилпирролидин-3-он (1,67 г, 91%) в виде оранжевого вязкого материала, который использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 203,13101, обнаружено 204,1 (М+1)+; время удержания: 0,81 мин (способ ЖХ В).To a stirred solution of 5,5-dimethylpyrrolidin-3-one (1.020 g, 9.014 mmol) in anhydrous acetonitrile (30 mL) was added anhydrous potassium carbonate (5.00 g, 36.18 mmol) under a nitrogen atmosphere at ambient temperature. After stirring for 15 min, benzyl bromide (1.2 mL, 10.09 mmol) was added. After 7 hours the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product which was extracted from water (20 ml) with ethyl acetate (3 x 30 ml). The combined organic extracts were washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered through a pad of silica gel and concentrated in vacuo to give the crude product, 1-benzyl-5,5dimethylpyrrolidin-3-one (1.67 g, 91%) as an orange viscous material , which was used in the subsequent reaction without further purification. MS-ESI m/z calc. 203.13101, detected 204.1 (M+1) + ; retention time: 0.81 min (LC method B).

Стадия 2: (E)-N-(1-бензил-5,5-дuметилпирролидuн-3-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид.Step 2: (E)-N-(1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-ylidene)-2-methylpropan-2-sulfinamide.

К перемешиваемому раствору 1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3-она (1,762 г, 8,668 ммоль) и 2метилпропан-2-сульфинамида (1,157 г, 9,546 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (70 мл) добавляли этоксид титана (IV) (7,3 мл, 34,82 ммоль) в атмосфере азота при температуре окружающей среды. РеакTitanium(IV) ethoxide (IV) was added to a stirred solution of 1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-one (1.762 g, 8.668 mmol) and 2methylpropane-2-sulfinamide (1.157 g, 9.546 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (70 mL). 7.3 ml, 34.82 mmol) under nitrogen atmosphere at ambient temperature. Reak

- 499 044967 ционной смеси давали перемешиваться при 80°С в течение 13 ч, затем давали остыть до температуры окружающей среды. Реакцию медленно гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до тех пор, пока не образовывался некоторый осадок (хотя соли титана белые, из-за цвета продукта соль выглядела коричневатой) (было использовано около 40 мл бикарбоната натрия). Неорганическую суспензию фильтровали через слой целита, и осадок на фильтре промывали этилацетатом (100 мл). После отделения слоев от фильтрата водную часть экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (E)-N-(1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,602 г, 98%) в виде коричневатого твердого вещества, которое использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 306,17657, обнаружено 307,2 (М+1)+; время удержания: 0,8 мин (способ ЖХ В).- 499 044967 tion mixture was allowed to stir at 80°C for 13 hours, then allowed to cool to ambient temperature. The reaction was slowly quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate until some precipitate formed (although titanium salts are white, the color of the product caused the salt to appear brownish) (about 40 ml of sodium bicarbonate was used). The inorganic suspension was filtered through a pad of celite and the filter cake was washed with ethyl acetate (100 ml). After separating the layers from the filtrate, the aqueous portion was extracted with ethyl acetate (2x50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give (E)-N-(1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3ylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide (2.602 g, 98%) as a brownish solid, which was used in the subsequent reaction without further purification. MS-ESI m/z calc. 306.17657, detected 307.2 (M+1)+; retention time: 0.8 min (LC method B).

Стадия 3: N-(1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамидStep 3: N-(1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)-2-methylpropan-2-sulfinamide

К перемешиваемому раствору (E)-N-(1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3-илиден)-2-метилпропан-2сульфинамида (770 мг, 2,51 ммоль) в безводном метаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) при -10°С добавляли боргидрид натрия (290 мг, 7,665 ммоль) тремя порциями в атмосфере азота. Реакционной смеси давали нагреться до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили водным NH4Cl (5 мл), а затем насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл). Летучие вещества удаляли, а оставшуюся водную часть экстрагировали этилацетатом (25 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Объединенные органические слои сушили (сульфат магния), фильтровали и концентрировали, получая неочищенный N-(1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3-ил)-2метилпропан-2-сульфинамид (650 мг, 84%) в виде коричневатого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 308,19223, обнаружено 309,2 (М+1)+; время удержания: 0,63 мин (способ ЖХ В).To a stirred solution of (E)-N-(1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-ylidene)-2-methylpropan-2sulfinamide (770 mg, 2.51 mmol) in anhydrous methanol (3 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) at -10°C, sodium borohydride (290 mg, 7.665 mmol) was added in three portions under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was allowed to warm to 0°C and stirred at this temperature for 2 hours. The reaction was quenched with aqueous NH4Cl (5 ml) and then with saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml). The volatiles were removed and the remaining aqueous portion was extracted with ethyl acetate (25 ml). The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (2x15 ml). The combined organic layers were dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated to give crude N-(1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)-2methylpropan-2-sulfinamide (650 mg, 84%) as a brownish solid . MS-ESI m/z calc. 308.19223, detected 309.2 (M+1) + ; retention time: 0.63 min (LC method B).

Стадия 4: 1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3-амин (дигидрохлоридная соль)Step 4: 1-Benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-amine (dihydrochloride salt)

Неочищенный N-(1-бензил-5,5-диметил-пирролидин-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (650 мг, 2,107 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и хлористом водороде (2,2 мл 4,0 М в диоксане, 8,800 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Была предпринята попытка растирания с эфиром, однако неочищенный продукт превратился в клейкий материал, таким образом, эфир был удален при пониженном давлении, а полученный материал был высушен в вакууме с получением 1-бензил-5,5диметилпирролидин-3-амина (дигидрохлоридная соль). (580 мг, 99%) в виде коричневатой смолоподобной массы. Его использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 204,16264, обнаружено 205,1 (М+1)+; время удержания: 0,3 мин (способ ЖХ В).Crude N-(1-benzyl-5,5-dimethyl-pyrrolidin-3-yl)-2-methylpropan-2-sulfinamide (650 mg, 2.107 mmol) was dissolved in methanol (10 ml) and hydrogen chloride (2.2 ml 4.0 M in dioxane, 8.800 mmol) at 0° C. and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Volatiles were removed under reduced pressure. Trituration with ether was attempted, but the crude product became a sticky material, so the ether was removed under reduced pressure and the resulting material was dried in vacuo to give 1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-amine (dihydrochloride salt). (580 mg, 99%) in the form of a brownish resinous mass. It was used in the subsequent reaction without further purification. MS-ESI m/z calc. 204.16264, detected 205.1 (M+1) + ; retention time: 0.3 min (LC method B).

Стадия 5: 6-[(1 -бензил-5,5 -диметилпирролидин-3 -ил)амино]пиридин-2 -сульфонамидStep 5: 6-[(1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)amino]pyridin-2-sulfonamide

Во флакон на 20 мл загружали 6-фторпиридин-2-сульфонамид (0,351 г, 1,992 ммоль) и безводный диметилсульфоксид (5 мл) с последующим добавлением безводного карбоната калия (1,377 г, 9,963 ммоль) и 1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3-амин (дигидрохлоридная соль) (0,580 г, 2,092 ммоль), в указанном порядке. Сосуд закрывали в атмосфере азота и перемешивали до 70°С на масляной бане в течение 13 ч, затем при 90°С в течение 8 ч с последующим кратковременным нагреванием при 100°С в течение примерно 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, затем разбавляли этилацетатом (30 мл) и нейтрализовали ледяной АсОН до рН ~ 7. Промывали водой (15 мл), а затем солевым раствором (15 мл). Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле. Первоначально использование градиента от 20% до 100% этилацетата в гексане не давало чистого продукта. Вторая очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-15% метанола в дихлорметане) дала желаемое соединение, 6-[(1-бензил-5,5-диметилпирролидин-3-ил)амино]пиридин-2-сульфонамид (125 мг, 17%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 360,162, обнаружено 361,2 (М+1)+; времяA 20 ml vial was loaded with 6-fluoropyridine-2-sulfonamide (0.351 g, 1.992 mmol) and anhydrous dimethyl sulfoxide (5 ml), followed by the addition of anhydrous potassium carbonate (1.377 g, 9.963 mmol) and 1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidine -3-amine (dihydrochloride salt) (0.580 g, 2.092 mmol), in that order. The vessel was sealed under nitrogen and stirred to 70°C in an oil bath for 13 hours, then at 90°C for 8 hours, followed by brief heating at 100°C for approximately 30 minutes. The reaction mixture was filtered through a pad of celite, then diluted with ethyl acetate (30 ml) and neutralized with ice-cold AcOH to pH ~ 7. Washed with water (15 ml) and then saline (15 ml). The organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. The crude material was purified by chromatography on silica gel. Initially, using a gradient from 20% to 100% ethyl acetate in hexane did not give a pure product. A second purification by silica gel chromatography (0-15% methanol in dichloromethane) gave the desired compound, 6-[(1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)amino]pyridin-2-sulfonamide (125 mg, 17 %) as a light brown solid. MS-ESI m/z calc. 360.162, detected 361.2 (M+1) + ; time

- 500 044967 удержания: 0,59 мин (способ ЖХ В).- 500 044967 retention: 0.59 min (LC method B).

Стадия 6: 6-[(5,5-диметилпирролидин-3 -ил)амино]пиридин-2-сульфонамидStep 6: 6-[(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)amino]pyridin-2-sulfonamide

Перемешиваемый раствор 6-[(1 -бензил-5,5 -диметилпирролидин-3 -ил)амино]пиридин-2сульфонамида (125 мг, 0,3468 ммоль) в безводном метаноле (8 мл) обрабатывали палладием на угле (40 мг, 0,03759 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 52°С в атмосфере водорода (баллон) в течение 10 ч. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды, из колбы откачивали воздух, заполняли азотом, затем добавляли гидроксид палладия (25 мг, 0,03560 ммоль). Снова реакционную смесь перемешивали при 52°С в атмосфере водорода (баллон) в течение 7 ч, затем давали остыть до температуры окружающей среды. Катализатор отфильтровывали через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с получением 6-[(5,5диметилпирролидин-3-ил)амино]пиридин-2-сульфонамида (61 мг, 65%) в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 270,11505, обнаружено 271,1 (М+1)+; время удержания: 0,53 мин (способ ЖХ В).A stirred solution of 6-[(1-benzyl-5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)amino]pyridin-2sulfonamide (125 mg, 0.3468 mmol) in anhydrous methanol (8 ml) was treated with palladium on carbon (40 mg, 0 .03759 mmol) in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 52°C under a hydrogen atmosphere (balloon) for 10 hours. The reaction mixture was allowed to cool to ambient temperature, the flask was evacuated, filled with nitrogen, then palladium hydroxide (25 mg, 0.03560 mmol) was added. Again the reaction mixture was stirred at 52°C under a hydrogen atmosphere (balloon) for 7 hours, then allowed to cool to ambient temperature. The catalyst was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried in vacuo to give 6-[(5,5dimethylpyrrolidin-3-yl)amino]pyridin-2-sulfonamide (61 mg, 65%) as a light brown solid. substances that were used in the subsequent reaction without further purification. MS-ESI m/z calc. 270.11505, detected 271.1 (M+1)+; retention time: 0.53 min (LC method B).

Стадия 7: 2-хлор-N-[[6-[(5,5-диметилпирролидин-3-ил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси] пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (дигидрохлоридная соль)Step 7: 2-chloro-N-[[6-[(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)amino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl] ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt)

6-[(5,5-Диметилпирролидин-3-ил)амино]пиридин-2-сульфонамид (43 мг, 0,1591 ммоль) и карбонилдиимидазол (29 мг, 0,1788 ммоль) объединяли в сухом тетрагидрофуране (3 мл) и перемешивали при азот при 48°С в течение 1 ч. Затем добавляли раствор 2-хлор-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты (60 мг, 0,1597 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (1 мл), а затем 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (30 мкл, 0,2006 ммоль). Реакционную смесь снимали с огня и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в диметилсульфоксиде (1,5 мл), фильтровали через дисковый фильтр для шприца Whatman 0,45 мкм и очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (1-99% ацетонитрил в воде, хлористоводородная кислота в качестве модификатора) с образованием 2-хлор-N-[[6-[(5,5-диметилпирролидин-3-ил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2[1-(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (13 мг, 12%) в виде грязно-белого твердого вещества.6-[(5,5-Dimethylpyrrolidin-3-yl)amino]pyridin-2-sulfonamide (43 mg, 0.1591 mmol) and carbonyldiimidazole (29 mg, 0.1788 mmol) were combined in dry tetrahydrofuran (3 ml) and stirred under nitrogen at 48°C for 1 hour. Then a solution of 2-chloro-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (60 mg, 0.1597 mmol) in dry tetrahydrofuran (1 ml), followed by 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (30 µl, 0.2006 mmol). The reaction mixture was removed from the heat and stirred at ambient temperature for 12 hours. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (1.5 ml), filtered through a Whatman 0.45 µm syringe disc filter and purified by preparative reverse -phase HPLC (1-99% acetonitrile in water, hydrochloric acid as modifier) to form 2-chloro-N-[[6-[(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)amino]-2-pyridyl]sulfonyl ]-6-[3-[2[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (13 mg, 12%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 9.09 (с, 2Н), 8.40 (д, J=2.9 Гц, 1H), 8.13 (д, J=8.3 Гц, 1H), 7.77-7.63 (m, 3Н), 7.23 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.81 (д, J=8.4 Гц, 1H), 6.18 (д, J=2.9 Гц, 1H), 4.45-4.36 (м, 1H), 4.34 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 3.72-3.62 (м, 1H), 3.26-3.14 (м, 1H), 2.24 (дд, J=13.4, 8.3 Гц, 1H), 2.08 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 1.89 (дд, J=14,4.0 Гц, 1H), 1.48 (с, 3Н), 1.28 (с, 3Н), 1.00-0.92 (м, 2Н), 0.94-0.85 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 627,16425, обнаружено 628,2 (М+1)+; Время удержания: 1,55 мин (способ ЖХ В).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9.09 (s, 2H), 8.40 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77-7.63 (m, 3H) , 7.23 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.34 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.24 (dd, J=13.4, 8.3 Hz, 1H), 2.08 (t, J=7.1 Hz, 2H ), 1.89 (dd, J=14.4.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.00-0.92 (m, 2H), 0.94-0.85 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 627.16425, detected 628.2 (M+1)+; Retention time: 1.55 min (LC method B).

Стадия 8: 5,5-диметил-9-(3-{2-[1 -(трифторметил)циклопропил]этокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)- 15λ6-тиа2,6,8,14,20-пентаазатетрацикло[14.3.1.13,6.07,12]геникоза-1(20),7,9,11,16,18-гексаен-13,15,15-трион (соединение 31) ооо оооStep 8: 5,5-dimethyl-9-(3-{2-[1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-15λ 6 -thia2,6,8,14,20 -pentaazatetracyclo[14.3.1.13,6.07,12]genicose-1(20),7,9,11,16,18-hexaene-13,15,15-trione (compound 31) ooo ooo

К раствору 2-хлор-N-[[6-[(5,5-диметилпирролидин-3-ил)амино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-[2-[1(трифторметил)циклопропил]этокси]пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (11 мг, 0,01569 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (1,5 мл), добавляли фторид цезия (3 мг, 0,01975 ммоль), карбонат калия (12 мг, 0,08683 ммоль) (измельченный в ступке с пестиком) и небольшое количество гранулированных молекулярных сит 4 А (около 500 мг, нагретых с помощью теплового пистолета в течение 5 мин до сухости). Полученную смесь закрывали под азотом и нагревали при 150°С в течение 17 ч, затем давали остыть до температуры окружающей среды, позволяя твердому веществу осесть на дно.To a solution of 2-chloro-N-[[6-[(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)amino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-[2-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy ]pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (11 mg, 0.01569 mmol) in anhydrous dimethyl sulfoxide (1.5 ml), added cesium fluoride (3 mg, 0.01975 mmol), potassium carbonate (12 mg, 0.08683 mmol) (ground in a mortar and pestle) and a small amount of 4 A molecular sieve granules (about 500 mg, heated with a heat gun for 5 minutes until dry). The resulting mixture was sealed under nitrogen and heated at 150°C for 17 hours, then allowed to cool to ambient temperature, allowing the solid to settle to the bottom.

- 501 044967- 501 044967

Супернатант фильтровали через дисковый фильтр шприца Whatman из ПТФЭ 0,45 мкм. Фильтрат концентрировали и очищали с использованием метода ВЭЖХ-МС с обращенной фазой с использованием колонки Luna С18 (2) и двойного градиента от 1% до 99% ацетонитрила в воде (без модификатора), получая 5,5-дuметuл-9-(3-{2-[1-(трифторметил)цuклопропил]этоксu}-1H-пиразол-1-ил)-15λ6-тuа-2,6,8,14,20пентаазатетрацикло[14.3.1.13,6.07,12]геникоза-1(20), 7,9,11,16,18-гексаен-13,15,15-трион (соединение 31) (3,5 мг, 37%). МС-ИЭР m/z расч. 591,18756, обнаружено 592,3 (М+1)+; время удержания: 1,6 мин (способ ЖХ В).The supernatant was filtered through a 0.45 μm Whatman PTFE syringe disk filter. The filtrate was concentrated and purified using reverse phase HPLC-MS using a Luna C 18 column (2) and a dual gradient from 1% to 99% acetonitrile in water (no modifier) to give 5,5-dimethyl-9-(3 -{2-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]ethoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-15λ 6 -tua-2,6,8,14,20pentaazatetracyclo[14.3.1.13,6.07,12]genicose-1 (20), 7,9,11,16,18-hexaene-13,15,15-trione (compound 31) (3.5 mg, 37%). MS-ESI m/z calc. 591.18756, detected 592.3 (M+1)+; retention time: 1.6 min (LC method B).

Пример 193: получение (14S)-12,12-диметил-8-{3-оксо-октагидроимидазо[1,5-а]пиридин-2-ил}-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4триона (соединение 213)Example 193: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-{3-oxo-octahydroimidazo[1,5-a]pyridin-2-yl}-2λ 6 thia-3,9,11,18,23- pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4trione (compound 213)

Стадия 1: (14S)-12,12-диметил-8-{3-оксо-октагидроимидазо [ 1,5-а]пиридин-2-ил}-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 213)Step 1: (14S)-12,12-dimethyl-8-{3-oxo-octahydroimidazo[1,5-a]pyridin-2-yl} -2λ6- thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene-2,2,4-trione (compound 213)

Во флакон на 5 мл загружали (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (100 мг, 0,2222 ммоль), 2,5,6,7,8,8а-гексагидро-1H-имидазо[1,5-а]пирuдин-3-он (45 мг, 0,3210 ммоль), Pd2(dba)3 (54 мг, 0,05897 ммоль), ксантфос (33 мг, 0,05703 ммоль), карбонат цезия (375 мг, 1,151 ммоль) и безводный диоксан (1,6 мл). Смесь продували азотом в течение 1-2 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 120°С в течение 20 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали и реакционную смесь разбавляли диметилсульфоксидом (900 мкл), микрофильтровали и очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой с использованием колонки C18 (10%-99% ацетонитрил в воде+5 мМ хлористоводородная кислота). Фракции продукта объединяли, добавляли солевой раствор и упаривали органические растворители. Продукт экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривание растворителей давало твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% дихлорметана до 5% метанола в дихлорметане, получая (14S)-12,12-диметил-8-{3-оксооктагидроимидазо[1,5-а]пиридин-2ил}-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5(10),6,8,19,21-гексаен2,2,4-трион (соединение 213) (58,6 мг, 47%).(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23) was loaded into a 5 ml bottle. 5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (100 mg, 0.2222 mmol), 2,5,6,7,8,8a-hexahydro-1H-imidazo[1,5 -a]pyrudin-3-one (45 mg, 0.3210 mmol), Pd 2 (dba) 3 (54 mg, 0.05897 mmol), xanthos (33 mg, 0.05703 mmol), cesium carbonate (375 mg , 1.151 mmol) and anhydrous dioxane (1.6 ml). The mixture was purged with nitrogen for 1-2 minutes, capped and stirred at 120°C for 20 hours, and then cooled to room temperature. The solvent was evaporated and the reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide (900 μl), microfiltered and purified by preparative reverse phase chromatography using a C 18 column (10%-99% acetonitrile in water + 5 mM hydrochloric acid). The product fractions were combined, brine was added, and the organic solvents were evaporated. The product was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and evaporation of the solvents gave a solid. The resulting solid was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% dichloromethane to 5% methanol in dichloromethane to give (14S)-12,12-dimethyl-8-{3-oxooctahydroimidazo[1,5-a]pyridin-2yl}- 2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5(10),6,8,19,21-hexaene2,2,4 -trione (compound 213) (58.6 mg, 47%).

1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10.77 (с, 1H), 8.01 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.90 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.617.49 (м, 2Н), 6.54 (р, J=3.7 Гц, 1H), 4.79 (д, J=7.9 Гц, 1H), 4.21-4.07 (м, 1H), 4.02 (дд, J=12.5, 3.6 Гц, 1H), 3.83 (с, 1H), 3.64-3.48 (м, 2Н), 3.32 (т, J=8.9 Гц, 1H), 3.15 (д, J=14.0 Гц, 1H), 3.04 (т, J=9.4 Гц, 1H), 2.832.74 (м, 1H), 2.11 (дд, J=12.4, 8.6 Гц, 1H), 2.00-1.85 (м, 2Н), 1.71 (д, J=9.8 Гц, 2H), 1.57 (д, J=2.0 Гц, 6Н), 1.55 (д, J=1.2 Гц, 3Н), 1.51-1.43 (m, 3H), 1.37 (т, J=12.8 Гц, 2H). МС-ИЭР m/z расч. 553,24713, обнаружено 554,2 (М+1)+; время удержания: 1,62 мин (способ ЖХ Е).1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.77 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.617.49 (m, 2H) , 6.54 (p, J=3.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 1H), 4.02 (dd, J=12.5, 3.6 Hz, 1H), 3.83 ( s, 1H), 3.64-3.48 (m, 2H), 3.32 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.15 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.04 (t, J=9.4 Hz, 1H), 2.832.74 (m, 1H), 2.11 (dd, J=12.4, 8.6 Hz, 1H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.71 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.57 (d, J= 2.0 Hz, 6H), 1.55 (d, J=1.2 Hz, 3H), 1.51-1.43 (m, 3H), 1.37 (t, J=12.8 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 553.24713, detected 554.2 (M+1)+; retention time: 1.62 min (LC method E).

Пример 194: получение (14S)-12,12-диметил-8-{1-оксо-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил}-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 222)Example 194: Preparation of (14S)-12,12-dimethyl-8-{1-oxo-2-azaspiro[4.5]decan-2-yl}-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3 .1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 222)

Стадия 1: (14S)-12,12-диметил-8-{1-оксо-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил}-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 222)Step 1: (14S)-12,12-dimethyl-8-{1-oxo-2-azaspiro[4.5]decan-2-yl}-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3. 1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 222)

В ампулу объемом 5 мл загружали (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23- 502 044967 пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21 -гексаен-2,2,4-трион (50 мг, 0,1111 ммоль), 2-азаспиро[4,5]декан-1-он (24 мг, 0,1566 ммоль), Pd2(dba)3 (26 мг, 0,02839 ммоль), ксантфос (16 мг, 0,02765 ммоль), карбонат цезия (180 мг, 0,5525 ммоль) и безводный диоксан (800 мкл). Смесь продували азотом в течение 1-2 мин, закрывали крышкой и перемешивали при 120°С в течение 20 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали, реакционную смесь разбавляли диметилсульфоксидом (900 мкл), подвергали микрофильтрации и очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой с использованием колонки C18 (10%-99% ацетонитрил в воде+5 мМ хлористоводородная кислота). Фракции продукта объединяли, добавляли солевой раствор и упаривали органические растворители. Продукт экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривание растворителей давало твердое вещество. Неочищенный материал затем очищали хроматографией на силикагеле с использованием неглубокого градиента от 100% дихлорметана до 5% метанола в дихлорметане. Собирали чистые фракции и растворители выпаривали, получая в виде грязно-белого твердого вещества (14S)-12,12-диметил-8-{1-оксо-2-азасnиро[4.5]декан-2-ил}-2λ6тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (соединение 222) (13,01 мг, 20%).(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23- 502 044967 pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 was loaded into a 5 ml ampoule (23),5,7,9,19,21-hexaene-2,2,4-trione (50 mg, 0.1111 mmol), 2-azaspiro[4,5]decan-1-one (24 mg, 0.1566 mmol), Pd 2 (dba) 3 (26 mg, 0.02839 mmol), xanthos (16 mg, 0.02765 mmol), cesium carbonate (180 mg, 0.5525 mmol) and anhydrous dioxane (800 µl ). The mixture was purged with nitrogen for 1-2 minutes, capped and stirred at 120°C for 20 hours, and then cooled to room temperature. The solvent was evaporated, the reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide (900 μl), microfiltered and purified by preparative reverse phase chromatography using a C 18 column (10%-99% acetonitrile in water + 5 mM hydrochloric acid). The product fractions were combined, brine was added, and the organic solvents were evaporated. The product was extracted with dichloromethane, the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and evaporation of the solvents gave a solid. The crude material was then purified by silica gel chromatography using a shallow gradient from 100% dichloromethane to 5% methanol in dichloromethane. The pure fractions were collected and the solvents were evaporated to give (14S)-12,12-dimethyl-8-{1-oxo-2-azacniro[4.5]decan-2-yl}-2λ 6 thia-3 as an off-white solid ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 222) (13.01 mg, 20%).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10.41 (с, 1H), 8.10-7.95 (м, 2Н), 7.62-7.49 (м, 2Н), 6.55 (дд, J=6.8, 2.4 Гц, 1H), 4.74 (с, 1H), 3.93 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 3.90-3.79 (м, 1H), 3.32 (дд, J=10.0, 7.7 Гц, 1H), 3.16 (д, J=14.3 Гц, 1H), 3.07 (с, 1H), 2.68 (дд, J=11.9, 6.4 Гц, 1H), 2.11 (дд, J=12.4, 8.4 Гц, 1H), 2.03 (дд, J=8.0, 6.3 Гц, 2Н), 1.78-1.72 (m, 3Н), 1.70-1.62 (m, 3Н), 1.57 (д, J=5.4 Гц, 8Н), 1.38 (к, J=11.0, 9.2 Гц, 4Н), 1.24-1.17 (м, 1H), 0.91-0.79 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 566,2675, обнаружено 567,2 (М+1)+; время удержания: 2,01 мин (способ ЖХ Е).Ή NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.41 (s, 1H), 8.10-7.95 (m, 2H), 7.62-7.49 (m, 2H), 6.55 (dd, J=6.8, 2.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.93 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.32 (dd, J=10.0, 7.7 Hz, 1H), 3.16 (d, J=14.3 Hz , 1H), 3.07 (s, 1H), 2.68 (dd, J=11.9, 6.4 Hz, 1H), 2.11 (dd, J=12.4, 8.4 Hz, 1H), 2.03 (dd, J=8.0, 6.3 Hz, 2H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 3H), 1.57 (d, J=5.4 Hz, 8H), 1.38 (k, J=11.0, 9.2 Hz, 4H), 1.24-1.17 (m, 1H), 0.91-0.79 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 566.2675, detected 567.2 (M+1) + ; retention time: 2.01 min (LC method E).

Пример 195: получение 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-12,12-диметил-2Х6-тиа3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-триона (соединение 232)Example 195: Preparation of 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2X 6 -thia3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05 ,10.011,15]tetracose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 232)

Стадия 1: 2,6-дихлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилnирролидин-2-ил)пропиламино]-2пиридил] сульфонил] пиридин-3 -карбоксамид (хлористоводородная соль)Step 1: 2,6-dichloro-N-[[6-[3-(5,5-dimethyln-pyrrolidin-2-yl)propylamino]-2pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (hydrochloride salt)

Колбу на 50 мл, загруженную 2,6-дихлорпиридин-3-карбоновой кислотой (733 мг, 3,818 ммоль) и карбонилдиимидазолом (620 мг, 3,824 ммоль), вакуумировали/снова заполняли азотом. Добавляли тетрагидрофуран (15 мл), и смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Затем добавляли раствор трет-бутил2,2-диметил-5-[3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилата (1,5 г, 3,636 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1385 мг, 9,098 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С в течение ночи. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали in vacuo, затем очищали препаративной обращенно-фазовой хроматографией с использованием колонки C18 (5-95% ацетонитрила в воде) с получением промежуточного ацилсульфонамида. Раствор этого промежуточного соединения в диоксане (5 мл) обрабатывали хлористоводородной кислотой (6 мл, 6 М в диоксане, 36,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь упаривали в вакууме, получая 2,6-дихлор-N-[[6-[3-(5,5-диметилπирролидин-2-ил)πроπиламино]-2-πиридил]сульфонил]пиридин-3карбоксамид (гидрохлоридная соль) (0,9 г, 47%). МС-ИЭР m/z расч. 485,10553, обнаружено 486,15 (М+1)+; время удержания: 0,42 мин (способ ЖХ А).A 50 mL flask loaded with 2,6-dichloropyridine-3-carboxylic acid (733 mg, 3.818 mmol) and carbonyldiimidazole (620 mg, 3.824 mmol) was evacuated/refilled with nitrogen. Tetrahydrofuran (15 ml) was added and the mixture was stirred at 50°C for 1 hour. Then a solution of tert-butyl2,2-dimethyl-5-[3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine was added -1-carboxylate (1.5 g, 3.636 mmol) and 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (1385 mg, 9.098 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) and the mixture was stirred overnight at 50 °C overnight. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo, then purified by preparative reverse phase chromatography using a C 18 column (5-95% acetonitrile in water) to give the acyl sulfonamide intermediate. A solution of this intermediate in dioxane (5 ml) was treated with hydrochloric acid (6 ml, 6 M in dioxane, 36.00 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was evaporated in vacuo to give 2,6-dichloro-N -[[6-[3-(5,5-dimethylπpyrrolidin-2-yl)πpropylamino]-2-πyridyl]sulfonyl]pyridine-3carboxamide (hydrochloride salt) (0.9 g, 47%). MS-ESI m/z calc. 485.10553, detected 486.15 (M+1) + ; retention time: 0.42 min (LC method A).

Стадия 2: 8-хлор-12,12-диметил-2λ6тиа-3,9,11,19,24-nентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трионStep 2: 8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 thia-3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1(23),5,7,9, 20(24),21-hexaene-2,2,4-trione

- 503 044967- 503 044967

Во флаконе на 5 мл герметично закрывали и продували азотом карбонат калия (133 мг, 0,9623 ммоль), фторид цезия (60 мг, 0,3950 ммоль) и молекулярные сита 4 А (300 мг). Затем раствор 2,6-дихлорN-[[6-[3-(5,5-диметилпирролидин-2-ил)пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (гидрохлоридная соль) (100 мг, 0,1912 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл), и смесь перемешивали при 150°С в течение ночи. Смесь фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка С18, 1-99% ацетонитрил в воде с модификатором хлористоводородной кислоты) с получением 8хлор-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (20,8 мг, 24%). МС-ИЭР m/z расч. 449,12885, обнаружено 450,18 (М+1)+; время удержания: 1,46 мин (способ ЖХ В).A 5 mL vial was sealed and purged with nitrogen with potassium carbonate (133 mg, 0.9623 mmol), cesium fluoride (60 mg, 0.3950 mmol), and 4 A molecular sieves (300 mg). Then a solution of 2,6-dichloroN-[[6-[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-2-yl)propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (hydrochloride salt) (100 mg, 0. 1912 mmol) in dimethyl sulfoxide (3 ml), and the mixture was stirred at 150°C overnight. The mixture was filtered and purified by preparative reverse phase HPLC (C 18 column, 1-99% acetonitrile in water with hydrochloric acid modifier) to give 8chloro-12,12-dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,19,24 -pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011.15]tetracose1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (20.8 mg, 24%). MS-ESI m/z calc. 449.12885, detected 450.18 (M+1)+; retention time: 1.46 min (LC method B).

Стадия 3: 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1 -ил]-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,19,24пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (соединение 232)Step 3: 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2X 6 -thia-3,9,11,19,24pentaazatetracyclo[18.3.1.05, 10.011,15]tetracose-1(23),5,7,9,20(24),21-hexaene-2,2,4-trione (compound 232)

8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]Раствор тетракоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4-трион (200 мг, 0,4445 ммоль), 1-(3,3-диметилбутил) имидазолидин-2-он (114 мг, 0,6696 ммоль), ксантфос (65 мг, 0,1123 ммоль), Pd2(dba)3 (102 мг, 0,1114 ммоль) и карбонат цезия (724 мг, 2,222 ммоль) в диоксане (4 мл) дегазировали продувкой азотом в течение 2 мин. Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка С18, 1-99% ацетонитрил в воде с модификатором хлористоводородной кислоты) с получением 8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-12,12-диметил2Х6-тиа-3,9,11,19,24-пентаазатетрацикло[18.3.1.05,10.011,15]тетракоза-1(23),5,7,9,20(24),21-гексаен-2,2,4трион (соединение 232) (9 мг, 3%). МС-ИЭР m/z расч. 583,29407, обнаружено 584,39 (М+1)+; время удержания: 1,71 мин (способ ЖХ В).8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15] Tetracose-1(23),5,7,9,20 solution (24),21-hexaene-2,2,4-trione (200 mg, 0.4445 mmol), 1-(3,3-dimethylbutyl)imidazolidin-2-one (114 mg, 0.6696 mmol), xantphos (65 mg, 0.1123 mmol), Pd 2 (dba) 3 (102 mg, 0.1114 mmol) and cesium carbonate (724 mg, 2.222 mmol) in dioxane (4 ml) were degassed by purging with nitrogen for 2 min. The mixture was stirred at 120°C overnight. The reaction mixture was filtered and purified by preparative reverse phase HPLC (C 18 column, 1-99% acetonitrile in water with hydrochloric acid modifier) to give 8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl] -12,12-dimethyl2X 6 -thia-3,9,11,19,24-pentaazatetracyclo[18.3.1.05,10.011,15]tetracose-1(23),5,7,9,20(24),21- hexaene-2,2,4trione (compound 232) (9 mg, 3%). MS-ESI m/z calc. 583.29407, detected 584.39 (M+1) + ; retention time: 1.71 min (LC method B).

Пример 196: получение 19,19-диметил-4-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,21-пентаазатетрацикло[15.2.1.111,14.02,7]геникоза-2,4,6,11(21),12пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 1) (соединение 279) и 19,19-диметил-4-(3-{3-[1(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1 Н-пиразол-1 -ил)-10Х6-тиа-1,3,9,14,21пентаазатетрацикло[15.2.1.111,14.02,7]геникоза-2,4,6,11(21 ),12-пентаен-8,10,10-триона (энантиомер 2) (соединение 278)Example 196: Preparation of 19,19-dimethyl-4-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,21 -pentaazatetracyclo[15.2.1.111,14.02,7]genicose-2,4,6,11(21),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 279) and 19,19-dimethyl-4- (3-{3-[1(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 H-pyrazol-1 -yl)-10Х 6 -thia-1,3,9,14,21pentaazatetracyclo[15.2.1.111,14.02,7]genicose -2,4,6,11(21),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 278)

Стадия 1: 19,19-диметил-4-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)-10λ6тиа-1,3,9,14,21-пентаазатетрацикло[15.2.1.111,14.02,7]геникоза-2,4,6,11(21),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 279) и 19,19-диметил-4-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Нпиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,21-пентаазатетрацикло[15.2.1.111,14.02,7]геникоза-2,4,6,11(21),12пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 278)Step 1: 19,19-dimethyl-4-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 thia-1,3,9,14,21 -pentaazatetracyclo[15.2.1.111,14.02,7]genicose-2,4,6,11(21),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 279) and 19,19-dimethyl- 4-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1Hpyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,21-pentaazatetracyclo[15.2.1.111,14.02.7 ]genicose-2,4,6,11(21),12pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 278)

- 504 044967- 504 044967

Рацемический 19,19-диметил-4-(3-{3-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1 H-пиразол-1-ил)10λ6-тиа-1,3,9,14,21-пентаазатетрацикло[15.2.1.111,14.02,7]геникоза-2,4,6,11(21),12-пентаен-8,10,10трион (21 мг, 0,03456 ммоль) подвергали хиральной СКЖ-хроматографии с использованием ChiralPak AS -H (колонка 250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм) с 25% ацетонитрил: метанол (90:10, 20 мМ NH3))/75% подвижная фаза диоксида углерода при 10 мл/мин, давая в качестве первого элюируемого энантиомера, 19,19-диметил-4-(3-{3-[ 1 -(трифторметил)циклопропил]пропокси} -1 Н-пиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,21 пентаазатетрацикло[15.2.1.111,14.02,7]геникоза-2,4,6,11(21),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 1) (соединение 279) (7,3 мг, 70%).Racemic 19,19-dimethyl-4-(3-{3-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1 H-pyrazol-1-yl)10λ 6 -thia-1,3,9,14,21- pentaazatetracyclo[15.2.1.111,14.02,7]genicose-2,4,6,11(21),12-pentaene-8,10,10trione (21 mg, 0.03456 mmol) was subjected to chiral SLC chromatography using ChiralPak AS -H (250x21.2 mm column, 5 µm particle size) with 25% acetonitrile:methanol (90:10, 20 mM NH 3 ))/75% carbon dioxide mobile phase at 10 ml/min, giving as the first eluting enantiomer , 19,19-dimethyl-4-(3-{3-[ 1 -(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy} -1 H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14,21 pentaazatetracyclo[15.2.1.111,14.02,7]genicose-2,4,6,11(21),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 1) (compound 279) (7.3 mg, 70% ).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 12.61 (с, 1H), 8.18 (д, J=2.7 Гц, 1H), 8.01 (с, 1H), 7.65 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.93 (с, 1H), 6.85 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.09 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.59 (д, J=13.9 Гц, 1H), 4.23-4.08 (m, 3H), 3.06 (с, 1H), 2.17 (д, J=14.9 Гц, 1H), 1.94 (дд, J=11.9, 5.7 Гц, 1H), 1.85 (дк, J=10.7, 6.3 Гц, 2Н), 1.77-1.65 (m, 3Н), 1.56 (с, 3Н), 1.49 (s, 4Н), 0.95-0.88 (м, 2Н), 0.79-0.70 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 607,2189, обнаружено 608,3 (М+1)+; Время удержания: 2,08 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, DMSO^) δ 12.61 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.93 ( s, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.59 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.23-4.08 (m, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.17 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.94 (dd, J=11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.85 (dk, J=10.7, 6.3 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.49 (s, 4H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.79-0.70 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 607.2189, detected 608.3 (M+1)+; Retention time: 2.08 min (LC method B).

Второй элюированный энантиомер 19,19-диметил-4-(3-{3-[1-(трифторметил)циклопропил]пропокси}-1Н-пиразол-1-ил)-10λ6-тиа-1,3,9,14,21-пентаазатетрацикло[15.2.1.111,14.02,7]геникоза2,4,6,11(21),12-пентаен-8,10,10-трион (энантиомер 2) (соединение 278) (7,8 мг, 70%). МС-ИЭР m/z расч. 607,2189, обнаружено 608,4 (М+1)+; время удержания: 2,08 мин (способ ЖХ В).The second eluted enantiomer was 19,19-dimethyl-4-(3-{3-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]propoxy}-1H-pyrazol-1-yl)-10λ 6 -thia-1,3,9,14, 21-pentaazatetracyclo[15.2.1.111,14.02,7]genicose2,4,6,11(21),12-pentaene-8,10,10-trione (enantiomer 2) (compound 278) (7.8 mg, 70% ). MS-ESI m/z calc. 607.2189, detected 608.4 (M+1) + ; retention time: 2.08 min (LC method B).

Пример 197: получение (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-12,12-диметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4триона (соединение 128)Example 197: Preparation of (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12-dimethyl2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo [17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (compound 128)

Стадия 1: (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 128)Step 1: (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[ 17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 128)

В ампулу загружали (14S)-8-хлор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(23),5,7,9,19,21-гексаен-2,2,4-трион (25 мг, 0,05373 ммоль), 1-(3,3диметилбутил) имидазолидин-2-он (13 мг, 0,07636 ммоль), Pd2 (dba)3 (13 мг, 0,01420 ммоль), ксантфос (8 мг, 0,01383 ммоль), карбонат цезия (88 мг, 0,2701 ммоль) и безводный диоксан (400 мкл). Смесь барботировали азотом в течение 1-2 минут, закрывали и перемешивали при 120°С в течение 5-14 ч (нагрев не удался в течение 14-часового периода в неизвестное время). Растворитель выпаривали, реакционную смесь разбавляли диметилсульфоксидом (900 мкл), микрофильтровали и подвергали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (C18) с использованием градиента ацетонитрила в воде (от 1% до 99%) и хлористоводородной кислоты в качестве модификатора. ЖХМС подготовительной ВЭЖХ показала частичное превращение в ожидаемый продукт (около 20%), который был собран и объединен с продуктом второй реакции, описанной ниже.(14S)-8-chloro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(23),5 was loaded into the ampoule ,7,9,19,21-hexaen-2,2,4-trione (25 mg, 0.05373 mmol), 1-(3,3dimethylbutyl)imidazolidin-2-one (13 mg, 0.07636 mmol), Pd 2 (dba) 3 (13 mg, 0.01420 mmol), xanthos (8 mg, 0.01383 mmol), cesium carbonate (88 mg, 0.2701 mmol) and anhydrous dioxane (400 µl). The mixture was bubbled with nitrogen for 1-2 minutes, capped and stirred at 120°C for 5-14 hours (heating failed during the 14 hour period at an unknown time). The solvent was evaporated, the reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide (900 μl), microfiltered and subjected to reverse phase preparative HPLC (C 18 ) using a gradient of acetonitrile in water (1% to 99%) and hydrochloric acid as a modifier. LCMS preparatory HPLC showed partial conversion to the expected product (about 20%), which was collected and combined with the product of the second reaction described below.

Вторую реакцию снова проводили с тем же количеством реагентов и перемешивали при 120°С в течение 19 ч. Растворитель выпаривали, добавляли диметилсульфоксид (1 мл) и смесь очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (С18) с использованием градиента ацетонитрила в воде (от 1% до 99%) и хлористоводородной кислоты в качестве модификатора. Чистые фракции объединяли с фракция- 505 044967 ми первого эксперимента, добавляли немного солевого раствора и упаривали органические растворители. Продукт экстрагировали дихлорметаном и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Фильтрация, а затем выпаривание растворителей дает твердое вещество. Твердый остаток очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя градиент метанола (от 0% до 5%) в дихлорметане, получая (14S)-8-[3-(3,3-диметилбутил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23 пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 128) (17 мг, 27%) в виде грязно-белого твердого вещества.The second reaction was again carried out with the same amount of reagents and stirred at 120°C for 19 hours. The solvent was evaporated, dimethyl sulfoxide (1 ml) was added and the mixture was purified by preparative reverse phase HPLC (C 18 ) using a gradient of acetonitrile in water (from 1 % up to 99%) and hydrochloric acid as a modifier. Pure fractions were combined with fractions from the first experiment, a little saline solution was added, and the organic solvents were evaporated. The product was extracted with dichloromethane and the organic phase was dried over sodium sulfate. Filtration and then evaporation of the solvents yields a solid. The solid residue was purified by flash chromatography on silica using a gradient of methanol (0% to 5%) in dichloromethane to give (14S)-8-[3-(3,3-dimethylbutyl)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-12 ,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23 pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene -2,2,4-trione (compound 128) (17 mg, 27%) as an off-white solid.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (с, 1H), 7.62-7.52 (м, 2Н), 7.41 (д, J=8.6 Гц, 1H), 7.03 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.95 (уширенный д, J=9.0 Гц, 1H), 6.69 (д, J=8.5 Гц, 1H), 4.01-3.80 (m, 3Н), 3.53-3.40 (м, 2Н), 3.21 (дд, J=10.1, 6.1 Гц, 2Н), 3.12-3.03 (м, 1H), 2.93 (д, J=13.4 Гц, 1H), 2.76-2.62 (м, 1H), 2.08 (ушир. с, 1H), 1.85-1.68 (м, 2Н), 1.64-1.34 (m, 11H), 1.36-1.25 (м, 1H), 0.92 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 583,29407, обнаружено 584,4 (М+1)+; время удержания: 1,88 мин (способ ЖХ В). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.29 (s, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.95 (broadened d, J=9.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.01-3.80 (m, 3H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.21 (dd, J=10.1, 6.1 Hz, 2H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.93 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.08 (broad s, 1H), 1.85 -1.68 (m, 2H), 1.64-1.34 (m, 11H), 1.36-1.25 (m, 1H), 0.92 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 583.29407, detected 584.4 (M+1)+; retention time: 1.88 min (LC method B).

Пример 198: получение (14S)-8-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (соединение 303)Example 198: Preparation of (14S)-8-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111 ,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 303)

Стадия 1: трет-бутил 2-хлор-6-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)пиридин-3-карбоксилатStep 1: tert-butyl 2-chloro-6-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)pyridin-3-carboxylate

В круглодонную колбу на 50 мл, оборудованную магнитной мешалкой, загружали трет-бутил 2,6дихлорпиридин-3-карбоксилат (10,09 г, 40,668 ммоль), 2-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (10,55 г, 49,215 ммоль) и Pd(PPh3) 2Cl2 (1,42 г, 2,0231 ммоль) в EtOH (10 мл), толуоле (10 мл) и воде (2 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником при 95°С в течение ночи на масляной бане. Охлажденную реакционную смесь концентрировали, затем растворяли в этилацетате и промывали водным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением сырого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 5% этилацетата в гексане с получением трет-бутил 2-хлор-6(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)пиридин-3-карбоксилат (9,2 г, 76%) в виде бесцветного масла.A 50 mL round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with tert-butyl 2,6-dichloropyridin-3-carboxylate (10.09 g, 40.668 mmol), 2-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)- 4,4,5,5tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (10.55 g, 49.215 mmol) and Pd(PPh3) 2Cl2 (1.42 g, 2.0231 mmol) in EtOH (10 ml), toluene ( 10 ml) and water (2 ml). The mixture was refluxed at 95°C overnight in an oil bath. The cooled reaction mixture was concentrated, then dissolved in ethyl acetate and washed with aqueous brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a crude oil, which was purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 5% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl 2-chloro-6(3,4-dihydro- 2H-pyran-6-yl)pyridin-3-carboxylate (9.2 g, 76%) as a colorless oil.

1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ 8.17 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.53 (д, J=8.0 Гц, 1H), 6.19-6.04 (м, 1H), 4.274.06 (м, 2Н), 2.23 (к, J=6.1, 4.4 Гц, 2Н), 1.96-1.78 (м, 2Н), 1.55 (с, 9Н). МС-ИЭР m/z расч. 295,09753, обнаружено 296,0 (М+1)+; Время удержания: 6,52 мин (способ ЖХ Q).1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.19-6.04 (m, 1H), 4.274.06 (m, 2H), 2.23 (k, J=6.1, 4.4 Hz, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.55 (s, 9H). MS-ESI m/z calc. 295.09753, detected 296.0 (M+1) + ; Retention time: 6.52 min (LC method Q).

Стадия 2: 2-хлор-6-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)пиридин-3-карбоновая кислотаStep 2: 2-chloro-6-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)pyridine-3-carboxylic acid

Моногидрат гидроксида лития (468 мг, 11,153 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-2-хлор-6(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)пиридин-3-карбоксилата (320 мг, 1,0711 ммоль) в метаноле (5 мл), тетрагидрофуране (20 мл) и воде (10 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь подкисляли 5% HCl и экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органиLithium hydroxide monohydrate (468 mg, 11.153 mmol) was added to a solution of tert-butyl-2-chloro-6(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)pyridin-3-carboxylate (320 mg, 1.0711 mmol ) in methanol (5 ml), tetrahydrofuran (20 ml) and water (10 ml). The mixture was stirred at 40°C for 16 hours and cooled to room temperature. The mixture was acidified with 5% HCl and extracted with EtOAc (2x20 ml). United authorities

- 506 044967 ческие слои промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали с получением 2-хлор-6-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (248 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.- 506 044967 ical layers were washed with saline and dried over Na2SO4, filtered and evaporated to obtain 2-chloro-6-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)pyridin-3-carboxylic acid (248 mg, 94 %) as a white solid.

1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ 8.25 (д, J=8.0 Гц, 1H), 7.55 (д, J=8.0 Гц, 1H), 6.13 (т, J=4.2 Гц, 1H), 4.21-4.12 (м, 2Н), 2.24 (к, J=6.3, 5.8 Гц, 2Н), 1.86 (р, J=5.9 Гц, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 239,0349, обнаружено 240,0 (М+1)+; Время удержания: 3,95 мин (способ ЖХ Q). 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.13 (t, J=4.2 Hz, 1H), 4.21- 4.12 (m, 2H), 2.24 (k, J=6.3, 5.8 Hz, 2H), 1.86 (p, J=5.9 Hz, 2H). MS-ESI m/z calc. 239.0349, detected 240.0 (M+1)+; Retention time: 3.95 min (LC method Q).

Стадия 3: трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)пиридин-3карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино]пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 -карбоксилатStep 3: tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)pyridin-3carbonyl]sulfamoyl]-2 -pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору 2-хлор-6-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (349 мг, 1,456 ммоль) в ТГФ (8,0 мл) добавляли карбонилдиимидазол (252 мг, 1,554 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляли трет-бутил (4S)-2,2-диметил-4-[3-[(6сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]пирролидин-1-карбоксилат (400 мг, 0,9696 ммоль) с последующим добавлением посредством DBU (475 мкл, 3,176 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой дополнительно промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, а затем солевым раствором. Органические слои отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и затем очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент от 100% гексанов до 100% этилацетата. Полученный остаток дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка С18, 30-99% ацетонитрил в воде с модификатором хлористоводородной кислотой) с получением трет-бутил(4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)пиридин3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (140 мг, 23%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 633,2388, обнаружено 634,2 (М+1)+; время удержания: 2,11 мин (способ ЖХ В).Carbonyldiimidazole (252 mg, 1.554 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Then tert-butyl (4S)-2,2-dimethyl-4-[3-[(6sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]pyrrolidine-1 was added -carboxylate (400 mg, 0.9696 mmol) followed by the addition of DBU (475 μl, 3.176 mmol), and the resulting mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The reaction was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was further washed with a 10% aqueous citric acid solution and then with brine. The organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered, evaporated and then purified by silica gel chromatography using a gradient of 100% hexanes to 100% ethyl acetate. The resulting residue was further purified by preparative reverse phase HPLC (C 18 column, 30-99% acetonitrile in water with hydrochloric acid modifier) to obtain tert-butyl(4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro- 6-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)pyridin3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (140 mg, 23%) in as a white solid. MS-ESI m/z calc. 633.2388, detected 634.2 (M+1) + ; retention time: 2.11 min (LC method B).

Стадия 4: 2-хлор-6-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)-N -[[6-[3-[(3S)-5,5 -диметилпирролидин-3 ил] пропиламино]-2-пиридил]сульфонил] пиридин-3 -карбоксамид (трифторацетатная соль)Step 4: 2-chloro-6-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3yl]propylamino] -2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (trifluoroacetate salt)

трет-бутил (4S)-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)пиридин-3-карбонил]сульфамоил]2-пиридил]амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (140 мг, 0,2208 ммоль) растворяли в дихлорметане (610,8 мкл) и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (681,1 мкл, 8,841 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, добавляли 1 мл толуола и удаляли роторным испарением (водяная баня 45°С). Снова добавляли 1 мл толуола и удаляли его на роторном испарителе (водяная баня при 45°С), затем сушили в вакууме, получая 2-хлор-6-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонил]пиридин-3-карбоксамид (соль трифторацетата) (162,3 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 533,18634, обнаружено 534,3 (М+1)+; Время удержания: 0,52 мин (способ ЖХ А).tert-butyl (4S)-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)pyridin-3-carbonyl]sulfamoyl]2-pyridyl ]amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (140 mg, 0.2208 mmol) was dissolved in dichloromethane (610.8 μl) and trifluoroacetic acid (681.1 μl, 8.841 mmol) was added to the mixture stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, 1 ml of toluene was added and removed by rotary evaporation (45°C water bath). 1 ml of toluene was added again and removed on a rotary evaporator (water bath at 45°C), then dried in vacuum, obtaining 2-chloro-6-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)-N- [[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3yl]propylamino]-2-pyridyl]sulfonyl]pyridine-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (162.3 mg, 100%) as white solid matter. MS-ESI m/z calc. 533.18634, detected 534.3 (M+1) + ; Retention time: 0.52 min (LC method A).

Стадия 5: (14S)-8-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (соединение 303)Step 5: (14S)-8-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111, 14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (compound 303)

- 507 044967- 507 044967

К раствору 2-хлор-6-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-диметилпирролидин-3ил]пропиламино]-2-пиридил]сульфонал]пиридин-3-карбоксамид (соль трифторацетата) (162,3 мг, 0,2204 ммоль) в NMP (8,591 мл) добавляли карбонат калия (213,8 мг, 1,547 ммоль). Смесь продували азотом в течение 5 мин, затем нагревали до 180°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, промывали 1 н. HCl, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали до коричневого масла, которое фильтровали и очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка C18, 1-99% ацетонитрил в воде (5 мМ HCl)) с образованием белого твердого вещества (148)-8-(3,4-дигидро2Н-пиран-6-ил)-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (3,31 мг, 3%).To a solution of 2-chloro-6-(3,4-dihydro-2H-pyran-6-yl)-N-[[6-[3-[(3S)-5,5-dimethylpyrrolidin-3yl]propylamino]-2 -pyridyl]sulfonal]pyridine-3-carboxamide (trifluoroacetate salt) (162.3 mg, 0.2204 mmol) to NMP (8.591 ml) was added potassium carbonate (213.8 mg, 1.547 mmol). The mixture was purged with nitrogen for 5 minutes, then heated to 180°C and stirred overnight. Cooled to room temperature, diluted with EtOAc, washed with 1 N. HCl, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to a brown oil, which was filtered and purified by reverse phase HPLC (C18 column, 1-99% acetonitrile in water (5 mM HCl)) to form a white solid (148)-8 -(3,4-dihydro2H-pyran-6-yl)-12,12-dimethyl-2Х 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22) ,5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (3.31 mg, 3%).

Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 12.50 (с, 1H), 7.66 (д, J=7.9 Гц, 1H), 7.57 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.04 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.98 (с, 1H), 6.76 (д, J=8.0 Гц, 1H), 6.70 (д, J=8.5 Гц, 1H), 5.94 (с, 1H), 4.11 (с, 2Н), 3.92 (д, J=11.8 Гц, 1H), 3.11 (с, 1H), 2.93 (д, J=13.1 Гц, 1H), 2.66 (с, 1H), 2.20 (д, J=5.3 Гц, 2Н), 2.09 (с, 1H), 1.83 (д, J=5.9 Гц, 3Н), 1.73 (с, 1H), 1.61 (с, 1H), 1.57 (с, 3Н), 1.52 (с, 1H), 1.49 (с, 3Н), 1.29 (д, J=12.2 Гц, 1H), 1.24 (с, 1H). МС-ИЭР m/z расч. 497,2097, обнаружено 498,1 (М+1)+; время удержания: 1,98 мин (способ ЖХ В).Ή NMR (400 MHz, DMSOC) δ 12.50 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.1 Hz, 1H ), 6.98 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (d , J=11.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.93 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.20 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.09 (s , 1H), 1.83 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.52 (s, 1H), 1.49 (s, 3H) , 1.29 (d, J=12.2 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H). MS-ESI m/z calc. 497.2097, detected 498.1 (M+1)+; retention time: 1.98 min (LC method B).

Пример 199: получение 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-16,16дифтор-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 305, пик 1 СКЖХ) и 8-[3-(2{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-16,16-дифтор-12,12-диметил-2Х6-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 2) (соединение 304, пик 2 СКЖХ)Example 199: Preparation of 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-16,16difluoro-12,12-dimethyl-2X 6 - thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione ( enantiomer 1) (compound 305, peak 1 SCLC) and 8-[3-(2{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-16,16-difluoro- 12,12-dimethyl-2Х 6 -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene -2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 304, peak 2 SCLC)

- 508 044967- 508 044967

Стадия 1: 1-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметилпирролидин-2-онStep 1: 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one

Реакцию проводили двумя партиями.The reaction was carried out in two batches.

Партия 1: раствор 5,5-диметилпирролидин-2-она (121 г, 1,0693 моль) в ДМФ (1,8 л) охлаждали до 3°С на бане с ледяной водой, затем 60% NaH в минеральном масле (64,150 г, 1,6039 моль) добавляли порциями в течение приблизительно тридцати минут. Смесь перемешивали на бане с ледяной водой в течение дополнительных тридцати минут, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Полученную грязно-белую суспензию снова охлаждали до 3°С на бане с ледяной водой, затем добавляли 1(хлорметил)-4-метоксибензол (251,19 г, 1,6039 моль). Баню с ледяной водой удаляли после добавления и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасили водой (100 мл) и хранили в морозильной камере в течение ночи. Смесь объединяли со второй партией материала перед обработкой и очисткой.Batch 1: A solution of 5,5-dimethylpyrrolidin-2-one (121 g, 1.0693 mol) in DMF (1.8 L) was cooled to 3°C in an ice water bath, then 60% NaH in mineral oil (64.150 g, 1.6039 mol) was added in portions over approximately thirty minutes. The mixture was stirred in an ice water bath for an additional thirty minutes, then at room temperature for 1.5 hours. The resulting off-white suspension was again cooled to 3°C in an ice water bath, then 1(chloromethyl)-4- was added methoxybenzene (251.19 g, 1.6039 mol). The ice water bath was removed after addition and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was carefully quenched with water (100 ml) and stored in the freezer overnight. The mixture was combined with a second batch of material before processing and purification.

Партия 2: раствор 5,5-диметилпирролидин-2-она (484 г, 4,2772 моль) в ДМФ (7,2 л) охлаждали до 3°С в реакторе с рубашкой на 20 л, затем 60% NaH в минеральном масле (256,61 г, 6,4158 моль) добавляли порциями в течение четырехчасового периода. Полученную смесь перемешивали при 3°С еще один час, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную суспензию снова охлаждали до 3°С, затем добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (1,0048 кг, 6,4158 моль). Система охлаждения была отключена после завершения добавления, и полученная суспензия перемешивалась в течение ночи, пока ей давали возможность нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь осторожно гасили водой (500 мл), объединяли с реакционной смесью партии 1 и разделяли на две равные части. Каждую порцию обрабатывали следующим образом: ее разбавляли насыщенным хлоридом аммония (10 л), затем экстрагировали этилацетатом (4x2 л). Водную фазу отбрасывали, а затем объединенные органические фазы разбавляли гексаном (2 л) и экстрагировали насыщенным хлоридом аммония (2x2 л), затем водой (2 л). Водные фазы отбрасывали, а органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Объединенные органические фазы из обеих обработок концентрировали в вакууме с получением сырого 1-[(4метоксифенил)метил]-5,5-диметилпирролидин-2-она в виде коричневого масла (1,5 кг). Один килограмм сырого продукта очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетат: гексан) с получением чистого 1-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметилпирролидин-2-она (608 г, 58%) в виде желтого масла. МСИЭР m/z расч. 233,1416, обнаружено 234,3 (М+1)+; Время удержания: 3,97 мин (способ ЖХ Q).Batch 2: A solution of 5,5-dimethylpyrrolidin-2-one (484 g, 4.2772 mol) in DMF (7.2 L) was cooled to 3°C in a 20 L jacketed reactor, then 60% NaH in mineral oil (256.61 g, 6.4158 mol) was added in portions over a four hour period. The resulting mixture was stirred at 3°C for another hour, then at room temperature for 2 hours. The resulting suspension was again cooled to 3°C, then 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene (1.0048 kg, 6.4158 mol) was added ). The cooling system was turned off after addition was complete and the resulting slurry was stirred overnight while it was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was carefully quenched with water (500 ml), combined with the reaction mixture of batch 1 and divided into two equal parts. Each portion was processed as follows: it was diluted with saturated ammonium chloride (10 L), then extracted with ethyl acetate (4x2 L). The aqueous phase was discarded and then the combined organic phases were diluted with hexane (2 L) and extracted with saturated ammonium chloride (2x2 L), then with water (2 L). The aqueous phases were discarded and the organic phase was dried over sodium sulfate. The combined organic phases from both treatments were concentrated in vacuo to give crude 1-[(4methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one as a brown oil (1.5 kg). One kilogram of crude product was purified by silica gel chromatography (0-100% ethyl acetate:hexane) to give pure 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one (608 g, 58%) as yellow oils MSIE m/z calc. 233.1416, detected 234.3 (M+1)+; Retention time: 3.97 min (LC method Q).

Стадия 2: 3-диэтоксифосфорил-1-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметилпирролидин-2-онStep 2: 3-diethoxyphosphoryl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one

- 509 044967- 509 044967

Раствор диизопропиламина (529,14 г, 732,88 мл, 5,2292 моль) в тетрагидрофуране (3,5 л) охлаждали до -75°С на бане сухой лед-ацетон, затем добавляли N-бутиллитий (2,092 л 2,5 М, 5,2292 моль) добавлен в медленном потоке. В процессе добавления температуру поддерживали ниже -70°С. Полученный желтый раствор перемешивали в течение тридцати минут, затем раствор 1-[(4-метоксифенил)метил]-5,5диметилпирролидин-2-она (488 г, 2,0917 моль) в тетрагидрофуране (1,5 л) добавляли медленным потоком и затем перемешивали еще один час. Во время добавления температуре не позволяли превышать 70°С. К реакционной смеси по каплям добавляли 1-[хлор (этокси) фосфорил]оксиэтан (541,38 г, 451,15 мл, 3,1376 моль), следя за тем, чтобы температура оставалась ниже -70°С в ходе добавления. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч, давая ей оттаять до комнатной температуры. Затем реакцию гасили 1 М хлористоводородной кислотой (3 л) и экстрагировали этилацетатом (2x2,4 л). Водную фазу отбрасывали, а объединенные органические фазы экстрагировали водой (3x2,4 л). Водные фазы отбрасывали, а органическую фазу сушили над сульфатом натрия и очищали хроматографией на силикагеле (0100% этилацетат/гексан), а затем концентрировали в вакууме с получением 3-диэтоксифосфорил-1-[(4метоксифенил)метил]-5,5-диметилпирролидин-2-он (677 г, 81%). МС-ИЭР m/z расч. 369,1705, обнаружено 370,1 (М+1)+; Время удержания: 4,2 мин (способ ЖХ Q).A solution of diisopropylamine (529.14 g, 732.88 ml, 5.2292 mol) in tetrahydrofuran (3.5 L) was cooled to -75°C in a dry ice-acetone bath, then N-butyllithium (2.092 L 2.5 M, 5.2292 mol) added in a slow stream. The temperature was kept below -70°C during the addition. The resulting yellow solution was stirred for thirty minutes, then a solution of 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5dimethylpyrrolidin-2-one (488 g, 2.0917 mol) in tetrahydrofuran (1.5 L) was added slowly and then stirred for another hour. During addition, the temperature was not allowed to exceed 70°C. 1-[chloro(ethoxy)phosphoryl]oxyethane (541.38 g, 451.15 mL, 3.1376 mol) was added dropwise to the reaction mixture, ensuring that the temperature remained below -70°C during the addition. The resulting mixture was stirred for 16 hours, allowing it to thaw to room temperature. The reaction was then quenched with 1 M hydrochloric acid (3 L) and extracted with ethyl acetate (2x2.4 L). The aqueous phase was discarded and the combined organic phases were extracted with water (3 x 2.4 L). The aqueous phases were discarded and the organic phase was dried over sodium sulfate and purified by chromatography on silica gel (0100% ethyl acetate/hexane) and then concentrated in vacuo to give 3-diethoxyphosphoryl-1-[(4methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethylpyrrolidine- 2-one (677 g, 81%). MS-ESI m/z calc. 369.1705, detected 370.1 (M+1)+; Retention time: 4.2 min (LC method Q).

Стадия 3: N-(бензотриазол-1-илметил)-N-бензил-1-фенилметанаминStep 3: N-(benzotriazol-1-ylmethyl)-N-benzyl-1-phenylmethanamine

К раствору бензотриазол-1-илметанола (30 г, 201,14 ммоль) в EtOH (600 мл) добавляли N-бензил-1фенилметанамин (39,680 г, 38,674 мл, 201,14 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем концентрировали in vacuo. Остаток промывали диэтиловым эфиром (3x400 мл) с получением N-(бензотриазол-1-илметил)-N-бензил-1-фенилметанамина (59,83 г, 91%) в виде белого твердого вещества.To a solution of benzotriazol-1-ylmethanol (30 g, 201.14 mmol) in EtOH (600 mL) was added N-benzyl-1-phenylmethanamine (39.680 g, 38.674 mL, 201.14 mmol) at room temperature. The solution was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated in vacuo. The residue was washed with diethyl ether (3x400 ml) to obtain N-(benzotriazol-1-ylmethyl)-N-benzyl-1-phenylmethanamine (59.83 g, 91%) as a white solid.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 7.67-7.23 (m, 14H), 5.47 (с, 2Н), 3.79 (s, 4H). 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.67-7.23 (m, 14H), 5.47 (s, 2H), 3.79 (s, 4H).

Стадия 4: этил-3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропаноатStep 4: Ethyl 3-(dibenzylamino)-2,2-difluoropropanoate

К суспензии Zn (17,3 г, 2,4253 мл, 264,57 ммоль) в ТГФ (175 мл) добавляли TMS-Cl (28,691 г, 33,4 мл, 264,09 ммоль), а затем этил-2-бром-2,2-дифторацетат (11,850 г, 7,5 мл, 58,380 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 15 мин, после чего в реакционную смесь по каплям добавляли N-(бензотриазол-1-илметил)-N-бензил-1-фенилметанамин (17,344 г, 52,812 ммоль) в ТГФ (100 мл). Объединенный раствор перемешивали в течение 2 ч, затем гасили бикарбонатом натрия (350 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (750 мл) и сушили над сульфатом натрия перед концентрированием в вакууме. Органический остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-15% диэтиловым эфиром в гексане, с получением этил 3(дибензиламино)-2,2-дифторпропаноата (8,98 г, 49%) в виде прозрачной жидкости.To a suspension of Zn (17.3 g, 2.4253 ml, 264.57 mmol) in THF (175 ml) was added TMS-Cl (28.691 g, 33.4 ml, 264.09 mmol), followed by ethyl-2- bromo-2,2-difluoroacetate (11.850 g, 7.5 ml, 58.380 mmol) at room temperature. The solution was stirred for 15 min, after which N-(benzotriazol-1-ylmethyl)-N-benzyl-1-phenylmethanamine (17.344 g, 52.812 mmol) in THF (100 ml) was added dropwise to the reaction mixture. The combined solution was stirred for 2 hours, then quenched with sodium bicarbonate (350 ml) and extracted with ethyl acetate (3x500 ml). The combined organic layers were washed with water (750 ml) and dried over sodium sulfate before concentration in vacuo. The organic residue was purified by chromatography on silica gel, eluting with 0-15% diethyl ether in hexane to give ethyl 3(dibenzylamino)-2,2-difluoropropanoate (8.98 g, 49%) as a clear liquid.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.37-7.29 (m, 4Н), 7.29-7.22 (m, 6Н), 4.13 (к, J=7.1 Гц, 2Н), 3.61 (s, 4Н), 3.15 (т, J=13.5 Гц, 2Н), 1.13 (т, J=7.1 Гц, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 333,154, обнаружено 334,5 (М+1)+; время удержания: 3,18 мин (способ ЖХ Р).1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37-7.29 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 6H), 4.13 (k, J=7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.15 (t, J=13.5 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS-ESI m/z calc. 333.154, detected 334.5 (M+1) + ; retention time: 3.18 min (LC method R).

Стадия 5: 3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропанальStep 5: 3-(dibenzylamino)-2,2-difluoropropanal

К раствору этил 3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропаноата (9,01 г, 27,027 ммоль) в безводном DCM (125 мл) по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (37,8 мл 1 М, 37,800 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 мин, а затем гасили лимонной кислотой (100 мл) при -78°С. Раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3x200 мл), промывали солевым раствором (200 мл) и сушили над сульфатом натрия перед концентрированием в вакууме с получением 3-(дибензиламино)-2,2дифторпропаналя (9,54 г, 93%). МС-ИЭР m/z расч. 289,1278, обнаружено 290,2 (М+1)+; время удержания: 2,39 мин (способ ЖХ Р).To a solution of ethyl 3-(dibenzylamino)-2,2-difluoropropanoate (9.01 g, 27.027 mmol) in anhydrous DCM (125 ml) was added dropwise diisobutylaluminum hydride (37.8 ml 1 M, 37.800 mmol) at -78° WITH. The reaction mixture was stirred for 40 min and then quenched with citric acid (100 ml) at -78°C. The solution was extracted with diethyl ether (3x200 ml), washed with brine (200 ml) and dried over sodium sulfate before concentration in vacuo to give 3-(dibenzylamino)-2,2difluoropropanal (9.54 g, 93%). MS-ESI m/z calc. 289.1278, detected 290.2 (M+1) + ; retention time: 2.39 min (LC method P).

Стадия 6: 3-[3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропилиден] -1- [(4-метоксифенил)метил] -5,5диметилпирролидин-2-онStep 6: 3-[3-(dibenzylamino)-2,2-difluoropropylidene]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5dimethylpyrrolidin-2-one

- 510 044967- 510 044967

К раствору 3-диэтоксифосфорил-1-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметилпирролидин-2-она (11,3 г, 33,105 ммоль) в ACN (145 мл) добавляли DIEA (5,1 г, 6,8733 мл, 39,461 ммоль) и LiCl (1,7 г, 40,100 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали при этой температуре в течение 30 мин перед добавлением 3(дибензиламино)-2,2-дифторпропаналя (9,544 г, 32,988 ммоль) в ACN (50 мл) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Раствор гасили насыщенным раствором хлорида аммония (150 мл), затем экстрагировали диэтиловым эфиром (3x200 мл) и промывали солевым раствором (300 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 0-25% этилацетатом в гексане, с получением 3-[3(дибензиламино)-2,2-дифторпропилиден]-1-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметилпирролидин-2-он (смесь E/Z-изомеров) (8,03 г, 48%).DIEA (5.1 g, 6 .8733 ml, 39.461 mmol) and LiCl (1.7 g, 40.100 mmol) at 0°C. The solution was stirred at this temperature for 30 min before adding 3(dibenzylamino)-2,2-difluoropropanal (9.544 g, 32.988 mmol) in ACN (50 ml) at 0°C. The mixture was warmed to room temperature with stirring overnight. The solution was quenched with saturated ammonium chloride solution (150 ml), then extracted with diethyl ether (3x200 ml) and washed with brine (300 ml), then dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography, eluting with 0-25% ethyl acetate in hexane to give 3-[3(dibenzylamino)-2,2-difluoropropylidene]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethylpyrrolidine -2-one (E/Z-isomer mixture) (8.03 g, 48%).

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 7.36-7.22 (m, 10Н), 7.21-7.15 (м, 2Н), 6.89-6.72 (м, 2Н), 6.67-5.75 (м, 1H), 4.54-4.16 (м, 2Н), 3.85-3.60 (m, 7H), 3.60-3.45 (м, 1H), 3.19-2.79 (м, 1H), 2.57-2.33 (м, 2Н), 1.22-0.98 (m, 6H). МС-ИЭР m/z расч. 504,2588, обнаружено 505,2 (М+1)+; время удержания: 3,02 мин., 3,51 мин (способ ЖХ Р).1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.22 (m, 10H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.89-6.72 (m, 2H), 6.67-5.75 (m, 1H), 4.54-4.16 (m , 2H), 3.85-3.60 (m, 7H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.19-2.79 (m, 1H), 2.57-2.33 (m, 2H), 1.22-0.98 (m, 6H). MS-ESI m/z calc. 504.2588, detected 505.2 (M+1)+; retention time: 3.02 min., 3.51 min. (LC method R).

СтадияStage

7:7:

3-[3 -(дибензиламино)-2,2-дифторпропил] -1 -[(4-метоксифенил)метил]-5,5 диметилпирролидин-2-он3-[3 -(dibenzylamino)-2,2-difluoropropyl]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5 dimethylpyrrolidin-2-one

К раствору 3-[3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропилиден]-1-[(4-метоксифенил)метил]-5,5диметилпирролидин-2-она (8 г, 15,854 ммоль) в этаноле (400 мл) добавляли никель Ренея (8 г, 136,30 ммоль). Полученный раствор гидрогенизировали в Parr-Shaker при 65 фунт/кв. дюйм в течение 24 ч, затем фильтровали через целит и промывали этанолом с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (загружали в CH2Cl2) (220 г SiO2, элюирование от 0 до 20% ацетона в гексане) с получением 3-[3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропил]-1-[(4-метоксифенил)метил]5,5-диметилпирролидин-2-он (4,97 г, 56%) в виде бледно-желтой жидкости.To a solution of 3-[3-(dibenzylamino)-2,2-difluoropropylidene]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5dimethylpyrrolidin-2-one (8 g, 15.854 mmol) in ethanol (400 ml) was added Raney nickel (8 g, 136.30 mmol). The resulting solution was hydrogenated in a Parr-Shaker at 65 psi. inch for 24 hours, then filtered through celite and washed with ethanol to obtain the crude product. The crude product was purified by flash chromatography (loaded on CH2Cl2) (220 g SiO2, eluting with 0 to 20% acetone in hexane) to give 3-[3-(dibenzylamino)-2,2-difluoropropyl]-1-[(4- methoxyphenyl)methyl]5,5-dimethylpyrrolidin-2-one (4.97 g, 56%) as a pale yellow liquid.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 7.43-7.29 (m, 10Н), 7.22 (d J=8.6 Гц, 2Н), 6.84 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 4.38 (с, 2Н), 3.81 (с, 3Н), 3.78-3.50 (m, 6H), 2.97-2.74 (m, 3Н), 2.61-2.44 (м, 1H), 2.21-2.01 (м, 1H),1.16 (с, 3Н), 0.93 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 506,2745, обнаружено 507,2 (М+1)+; Время удержания: 5,75 мин (способ ЖХ Q).1H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.43-7.29 (m, 10H), 7.22 (d J=8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78-3.50 (m, 6H), 2.97-2.74 (m, 3H), 2.61-2.44 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 506.2745, detected 507.2 (M+1) + ; Retention time: 5.75 min (LC method Q).

Стадия 8: 3-[3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропил]-5,5-диметилпирролидин-2-онStep 8: 3-[3-(dibenzylamino)-2,2-difluoropropyl]-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one

К 3-[3 -(дибензиламино)-2,2-дифторпропил] -1 -[(4-метоксифенил)метил] -5,5 -диметилпирролидин-2ону (4,97 г, 8,9271 ммоль) в сосуд добавляли TFA (100 мл), затем сосуд закрывали и нагревали при 100°С в течение 11 дней. Все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (300 мл), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (загружали в CH2Cl2) (120 г SiO 2, элюирование от 0 до 45% этилацетата в гексане) с получением 3-[3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропил]-5,5диметилпирролидин-2-она (2,28 г, 66%) в виде бледно-желтой жидкости. МС-ИЭР m/z расч. 386,217, обнаружено 387,3 (М+1)+; Время удержания: 3,29 мин (способ ЖХ Q).To 3-[3-(dibenzylamino)-2,2-difluoropropyl]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethylpyrrolidin-2one (4.97 g, 8.9271 mmol) TFA was added to the vessel (100 ml), then the vessel was closed and heated at 100°C for 11 days. All solvents were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (300 ml), washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (3x100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (loaded on CH 2 Cl 2 ) (120 g SiO 2, eluting with 0 to 45% ethyl acetate in hexane) to give 3-[3-(dibenzylamino)-2,2-difluoropropyl]-5, 5dimethylpyrrolidin-2-one (2.28 g, 66%) as a pale yellow liquid. MS-ESI m/z calc. 386.217, detected 387.3 (M+1) + ; Retention time: 3.29 min (LC method Q).

Стадия 9: N,N-дибензил-3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)-2,2-дифторпропан-1-аминStep 9: N,N-dibenzyl-3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)-2,2-difluoropropan-1-amine

- 511 044967- 511 044967

К перемешиваемому раствору 3-[3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропил]-5,5-диметилпирролидин-2она (2,23 г, 5,7701 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при 0°С в атмосфере азота медленно добавляли раствор BH3Me2S (40 мл 2 М, 80,000 ммоль) в ТГФ. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили 6 М воднойTo a stirred solution of 3-[3-(dibenzylamino)-2,2-difluoropropyl]-5,5-dimethylpyrrolidin-2one (2.23 g, 5.7701 mmol) in anhydrous THF (100 ml) at 0°C in an atmosphere nitrogen, a solution of BH 3 Me 2 S (40 ml 2 M, 80,000 mmol) in THF was slowly added. After addition was complete, the reaction mixture was heated to 65°C for 24 hours. The reaction mixture was cooled to 0°C and slowly quenched with 6 M aqueous

HCl (50 мл).HCl (50 ml).

Добавляли метанол (50 мл) и реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным NaHCO3 (300 мл) и летучие вещества удаляли в вакууме. Продукт экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением N,N-дибензил-3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)-2,2дифторпропан-1-амин (2,46 г, колич.) в виде желтого масла. Этот продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 372,2377, обнаружено 373,4 (М+1)+; Время удержания: 3,87 мин (способ ЖХ Q).Methanol (50 ml) was added and the reaction mixture was heated to 65°C for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was made basic with saturated aqueous NaHCO 3 (300 ml) and volatiles were removed in vacuo. The product was extracted with ethyl acetate (3x150 ml). The combined organic layers were washed with brine (80 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give N,N-dibenzyl-3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)-2,2difluoropropan-1-amine (2. 46 g, quantity) in the form of a yellow oil. This product was carried to the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 372.2377, detected 373.4 (M+1)+; Retention time: 3.87 min (LC method Q).

Стадия 10: трет-бутил 4-[3-(дибензиламино)-2,2-дифтор-пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилатStep 10: tert-butyl 4-[3-(dibenzylamino)-2,2-difluoropropyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate

К перемешиваемому раствору N,N-дибензил-3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)-2,2-дифторпропан-1амина (2,46 г, 5,9437 ммоль) в DCM (80 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (1,0164 г, 1,4 мл, 10,044 ммоль), а затем Вос2О (1,96 г, 8,9807 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили солевым раствором (100 мл), а затем нагревали до комнатной температуры. Два слоя разделяли, и водный слой экстрагировали DCM (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента 0-15% этилацетата в гексане с получением трет-бутил-4-[3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилату (2,79 г, 94%) в виде бесцветного масла. МС-ИЭР m/z расч. 472,2901, обнаружено 473,5 (М+1)+; Время удержания: 7,45 мин (способ ЖХ Q).To a stirred solution of N,N-dibenzyl-3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)-2,2-difluoropropan-1amine (2.46 g, 5.9437 mmol) in DCM (80 ml) at 0° Triethylamine (1.0164 g, 1.4 mL, 10.044 mmol) was added followed by Boc2O (1.96 g, 8.9807 mmol). The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 hour. The reaction was quenched with saline (100 ml) and then warmed to room temperature. The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM (2x50 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0-15% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl 4-[3-(dibenzylamino)-2,2-difluoropropyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (2, 79 g, 94%) as a colorless oil. MS-ESI m/z calc. 472.2901, detected 473.5 (M+1) + ; Retention time: 7.45 min (LC method Q).

Стадия 11: трет-бутил 4-(3-амино-2,2-дифтор-пропил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 11: tert-butyl 4-(3-amino-2,2-difluoropropyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-[3-(дибензиламино)-2,2-дифторпропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилата (2,68 г, 5,6706 ммоль) в безводном метаноле (60 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли палладий на угле (2,1 г, 10% мас., 1,9733 ммоль), а затем формиат аммония (3,6 г, 57,092 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали метанолом (2x30 мл), и объединенный фильтрат концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-10% метанола в дихлорметане, с получением трет-бутил-4-(3-амино-2,2-дифторпропил)-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилата (1,34 г, 77%) в виде желтого масла.To a stirred solution of tert-butyl 4-[3-(dibenzylamino)-2,2-difluoropropyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (2.68 g, 5.6706 mmol) in anhydrous methanol (60 ml) at room temperature under a nitrogen atmosphere, palladium on carbon (2.1 g, 10% wt., 1.9733 mmol) was added, followed by ammonium formate (3.6 g, 57.092 mmol). The reaction mixture was heated to 65°C for 6 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filter cake was washed with methanol (2x30 ml) and the combined filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel chromatography using a gradient of 0-10% methanol in dichloromethane to give tert-butyl 4-(3-amino-2,2-difluoropropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (1.34 g, 77%) as a yellow oil.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 3.87-3.66 (м, 1H), 3.32 (с, 3Н), 3.13-2.86 (m, 3H), 2.52-2.32 (м, 1H), 2.081.79 (m, 3Н), 1.57-1.24 (m, 15H). МС-ИЭР m/z расч. 292,1962, обнаружено 293,5 (М+1)+; Время удержания: 3,55 мин (способ ЖХ Q). 1 H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.66 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.13-2.86 (m, 3H), 2.52-2.32 (m, 1H), 2.081.79 (m, 3H), 1.57-1.24 (m, 15H). MS-ESI m/z calc. 292.1962, detected 293.5 (M+1) + ; Retention time: 3.55 min (LC method Q).

Стадия 12: трет-бутил 4-[2,2-дифтор-3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 12: tert-butyl 4-[2,2-difluoro-3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(3-амино-2,2-дифторпропил)-2,2-диметилпирролидин1-карбоксилата (1,24 г, 4,2413 ммоль) и 6-фторпиридин-2-сульфонамида (1,12 г, 6,3934 ммоль) в безводном ДМСО (7 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли DIEA (1,7020 г, 2,3 мл, 13,169 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 30 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и солевым раствором (150 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием метода градиента вода-ацетонитрил (колонка C18 Varian, 50-90% ацетонитрил, 60 мл/мин) с получением трет-бутил-4-[2,2-дифтор-3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (574 мг, 29%) в виде белой пены.To a stirred solution of tert-butyl 4-(3-amino-2,2-difluoropropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine 1-carboxylate (1.24 g, 4.2413 mmol) and 6-fluoropyridine-2-sulfonamide (1, 12 g, 6.3934 mmol) in anhydrous DMSO (7 mL) was added DIEA (1.7020 g, 2.3 mL, 13.169 mmol) at room temperature under nitrogen. The reaction mixture was heated to 120°C for 30 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (50 ml) and brine (150 ml), and the product was extracted with ethyl acetate (3x100 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The crude product was purified by reverse phase HPLC using the water-acetonitrile gradient method (C 18 Varian column, 50-90% acetonitrile, 60 ml/min) to give tert-butyl-4-[2,2-difluoro-3-[( 6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (574 mg, 29%) as a white foam.

- 512 044967- 512 044967

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.58 (дд, J=8.4, 7.2 Гц, 1H), 7.37 (т, J=6.4 Гц, 1H), 7.16 (с, 2Н), 7.067.00 (м, 1H), 6.75 (д, J=8.7 Гц, 1H), 3.96-3.81 (м, 2Н), 3.64-3.51 (м, 1H), 2.83 (к, J=10.4 Гц, 1H), 2.42-2.29 (м, 1H), 2.10-1.82 (m, 3Н), 1.54-1.42 (м, 1H), 1.41-1.30 (m, 12H), 1.23 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 448,1956, обнаружено 449,2 (М+1)+; время удержания: 2,38 мин (способ ЖХ Р).1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.58 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.067.00 (m , 1H), 6.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 1H), 2.83 (k, J=10.4 Hz, 1H), 2.42-2.29 ( m, 1H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.41-1.30 (m, 12H), 1.23 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 448.1956, detected 449.2 (M+1)+; retention time: 2.38 min (LC method R).

Стадия 13: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил] пиридин-3 -карбонил] сульфамоил] -2-пиридил] амино] -2,2-дифтор-пропил] -2,2-диметил-пирролидин-1 карбоксилатStep 13: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl ] sulfamoyl] -2-pyridyl] amino] -2,2-difluoropropyl] -2,2-dimethyl-pyrrolidine-1 carboxylate

ОООOOO

В круглодонную колбу объемом 100 мл загружали в атмосфере азота 2-хлор-6-[3-(2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (457 мг, 1,270 ммоль) и безводный ТГФ (8 мл). Добавляли CDI (355 мг, 2,189 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 15 ч. В отдельной колбе на 20 мл раствор трет-бутил-4-[2,2дифтор-3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (570 мг, 1,271 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) получали в атмосфере азота и затем добавляли через шприц в раствор активированного сложного эфира. DBU (0,78 мл, 5,216 ммоль) добавляли через шприц, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученное густое масло обрабатывали этилацетатом (35 мл) и водой (35 мл). Медленно добавляли HCl (1,5 мл 6 М, 9,000 ммоль) (конечный рН 5) и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителей остаток растворяли в DCM и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (колонка с золотом 80 г), используя градиент этилацетата (от 0 до 100% в течение 30 мин) в гексанах. Продукт элюировали 45-65% EtOAc. Чистые фракции объединяли и растворители выпаривали с получением трет-бутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]2,2-дифторпропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (667 мг, 66%) в виде бесцветной смолы. МСИЭР m/z расч. 789,2887, обнаружено 790,54 (М+1)+; время удержания: 2,51 мин (способ ЖХ В).2-chloro-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid (457 mg, 1.270 mmol) was charged into a 100 mL round bottom flask under nitrogen atmosphere. ) and anhydrous THF (8 ml). CDI (355 mg, 2.189 mmol) was added and the mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 15 hours. In a separate 20 mL flask, a solution of tert-butyl-4-[2,2difluoro-3-[(6-sulfamoyl-2 -pyridyl)amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (570 mg, 1.271 mmol) in anhydrous THF (4 ml) was prepared under nitrogen and then added via syringe to the activated ester solution. DBU (0.78 mL, 5.216 mmol) was added via syringe and the reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 5 hours. Solvents were removed under reduced pressure and the resulting thick oil was treated with ethyl acetate (35 mL) and water (35 mL). . HCl (1.5 mL 6 M, 9,000 mmol) was added slowly (final pH 5) and the two phases were separated. The aqueous phase was extracted with EtOAc (30 ml). The combined extracts were washed with saline (30 ml) and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvents, the residue was dissolved in DCM and purified by flash chromatography on silica gel (80 g gold column) using a gradient of ethyl acetate (0 to 100% over 30 min) in hexanes. The product was eluted with 45-65% EtOAc. The pure fractions were combined and the solvents were evaporated to give tert-butyl-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl ]pyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]2,2-difluoropropyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (667 mg, 66%) as a colorless resin. MSIE m/z calc. 789.2887, detected 790.54 (M+1) + ; retention time: 2.51 min (LC method B).

Стадия 14: 2-хлор-N-[[6-[[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)-2,2-дифтор-пропил]амино]-2пиридил] сульфонил]-6-[3 -(2-диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (дигидрохлоридная соль)Step 14: 2-chloro-N-[[6-[[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)-2,2-difluoropropyl]amino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3 - (2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt)

ООО 000LLC 000

В 100 мл загружали трет-бутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]-2,2-дифторпропил]-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилат (667 мг, 0,8440 ммоль), DCM (8 мл) и HCl (1,25 мл 4М в диоксане, 5,000 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Летучие вещества удаляли выпариванием под вакуумом. Остаток растирали с дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали. Операцию повторяли до получения красивого белого твердого вещества. Сушка в вакууме дает 2-хлорN-[[6-[[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)-2,2-дифторпропил]амино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3-(2диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (570 мг, 89%) в виде белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 689,23627, обнаружено 690,3 (М+1)+; время удержания: 1,77 мин (способ ЖХ В).Tert-butyl-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol1-yl]pyridin-3 was loaded into 100 ml -carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]-2,2-difluoropropyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (667 mg, 0.8440 mmol), DCM (8 ml) and HCl (1.25 ml 4M in dioxane, 5,000 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Volatile substances were removed by evaporation under vacuum. The residue was triturated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated. The operation was repeated until a nice white solid was obtained. Drying in vacuum gives 2-chloroN-[[6-[[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)-2,2-difluoropropyl]amino]-2-pyridyl]sulfonyl]-6-[3-( 2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (570 mg, 89%) as a white solid. MS-ESI m/z calc. 689.23627, detected 690.3 (M+1)+; retention time: 1.77 min (LC method B).

Стадия 15: 8-[3-(2- {диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-ил} этокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -16,16-дифтор-12,12диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-nентаαзатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (соединение 305, пик 1 СКЖХ) и 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7ил} этокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -16,16-дифтор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 304, пик 2 СКЖХ)Step 15: 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-16,16-difluoro-12,12dimethyl-2λ 6 - thia-3,9,11,18,23-nentaαzatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20hexaene-2,2,4-trione ( enantiomer 1) (compound 305, peak 1 SCLC) and 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-16,16-difluoro- 12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23),20-hexaene -2,2,4-trione (enantiomer 2) (compound 304, peak 2 SCLC)

- 513 044967- 513 044967

В круглодонную колбу объемом 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, в атмосфере азота загружали 2-χΛορ-Ν-[[6-[[3-(5,5 -диметилпирролидин-3 -ил)-2,2-дифторпропил] амино]-2пиридил]сульфонил] -6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1] гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил]пиридин-3 -карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (570 мг, 0,7469 ммоль), безводный NMP (24 мл) и K2CO3 (766 мг, 5,542 ммоль) (325 меш). Смесь интенсивно перемешивали на сухой бане при 150°С в атмосфере азота в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в охлажденную воду (200 мл) и подкисляли, добавляя HCl (2 мл, 6 М, 12,00 ммоль) (легкое пенообразование). Полученное твердое вещество фильтровали на воронке Бюхнера и недолго сушили на воздухе. Твердое вещество растворяли в DCM и небольшом количестве метанола, и полученный мутный раствор упаривали. Продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле (колонка с золотом 40 г), используя градиент метанола (от 0 до 5% за 30 мин) в дихлорметане. Продукт элюировал около 1% метанола. Выпаривание растворителей с последующим растиранием в DCM/гексане и выпаривание растворителей дает рацемический 8-[3-(2{диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-ил}этокси)-1 H-пиразол-1 -ил] -16,16-дифтор-12,12-диметил-2λe-тиа3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (404 мг, 83%) в виде грязно-белого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 653,2596, обнаружено 654,33 (М+1)+; Время удержания: 2,34 мин (способ ЖХ В).2-χΛορ-Ν-[[6-[[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)-2,2-difluoropropyl]amino]- was loaded into a 100 ml round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer under a nitrogen atmosphere. 2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1] heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (570 mg, 0.7469 mmol), anhydrous NMP (24 ml) and K2CO3 (766 mg, 5.542 mmol) (325 mesh). The mixture was vigorously stirred in a dry bath at 150°C under a nitrogen atmosphere for 18 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into cooled water (200 ml) and acidified by adding HCl (2 ml, 6 M, 12.00 mmol) ( slight foaming). The resulting solid was filtered on a Buchner funnel and briefly air dried. The solid was dissolved in DCM and a small amount of methanol, and the resulting cloudy solution was evaporated. The product was purified by flash chromatography on silica gel (40 g gold column) using a gradient of methanol (0 to 5% over 30 min) in dichloromethane. The product eluted with about 1% methanol. Evaporation of the solvents followed by trituration in DCM/hexane and evaporation of the solvents gives racemic 8-[3-(2{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-16.16 -difluoro-12,12-dimethyl-2λ e -thia3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9,19(23), 20-hexaene-2,2,4-trione (404 mg, 83%) as an off-white solid. MS-ESI m/z calc. 653.2596, detected 654.33 (M+1)+; Retention time: 2.34 min (LC method B).

Два энантиомера разделяли с помощью хирального СКЖХ с использованием ChiralPak AS-3 (250x21,2 мм), колонка 5 мкМ при 40°С, подвижная фаза 24% МеОН (без модификатора), 76% СО2, поток: 70 мл/мин., концентрация: 31 мг/мл в МеОН, объем впрыска: 500 мкл, давление: 156 бар, длина волны: 280 нм. После выпаривания растворителей каждый из энантиомеров очищали второй раз флэшхроматографией на силикагеле (колонка 24 г) с использованием градиента метанола (от 0 до 5% за 30 мин) в дихлорметане. После выпаривания растворителей соединения растирали в DCM/гексане. Выпаривание растворителей дает два энантиомера в виде твердых веществ белого цвета.The two enantiomers were separated by chiral SCLC using ChiralPak AS-3 (250x21.2 mm), 5 µM column at 40°C, mobile phase 24% MeOH (no modifier), 76% CO 2 , flow: 70 ml/min. , concentration: 31 mg/ml in MeOH, injection volume: 500 µl, pressure: 156 bar, wavelength: 280 nm. After evaporation of the solvents, each enantiomer was purified a second time by flash chromatography on silica gel (24 g column) using a gradient of methanol (0 to 5% over 30 min) in dichloromethane. After evaporation of the solvents, the compounds were triturated in DCM/hexane. Evaporation of the solvents gives the two enantiomers as white solids.

Соединение 305, пик 1 СКЖХ. ее> 98%. 8-[3-(2-{Дисnирο[2.0.2.1]геnтан-7-ил}этοкси)-1H-пиразοл1-ил]-1e,16-дифтοр-12,12-диметил-2λe-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрациклο[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (174 мг, 70%).Compound 305, peak 1 SCLC. its >98%. 8-[3-(2-{Disnir[2.0.2.1]gentan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol1-yl]-1e,16-difluoro-12,12-dimethyl-2λ e -thia-3, 9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1 ) (174 mg, 70%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 12.54 (с, 1H), 8.22 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.87 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.71 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.52 (д, J=10.2 Гц, 1H), 7.22 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.96 (д, J=8.3 Гц, 2Н), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.48 (дт, J=37.1, 12.7 Гц, 1H), 4.22 (т, J=6.8 Гц, 2Н), 3.30 (broad s, 1H), 3.12 (т, J=8.6 Гц, 1H), 2.77 (т, J=10.6 Гц, 1H), 2.39 (ушир. с, 1H), 2.27-2.03 (м, 2Н), 1.93 (дд, J=11.7, 5.2 Гц, 1H), 1.82 (к, J=6.6 Гц, 2Н), 1.72 (т, J=12.4 Гц, 1H), 1.63 (с, 3Н), 1.54 (с, 3Н), 1.48 (т, J=6.6 Гц, 1H), 0.90-0.75 (m, 4Н), 0.69-0.60 (м, 2Н), 0.550.39 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 653,2596, обнаружено 654,33 (М+1)+; время удержания: 2,34 мин (способ ЖХ В).1H NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 12.54 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.9 Hz , 1H), 7.52 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H ), 4.48 (dt, J=37.1, 12.7 Hz, 1H), 4.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.30 (broad s, 1H), 3.12 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.77 ( t, J=10.6 Hz, 1H), 2.39 (broad s, 1H), 2.27-2.03 (m, 2H), 1.93 (dd, J=11.7, 5.2 Hz, 1H), 1.82 (k, J=6.6 Hz , 2H), 1.72 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (t, J=6.6 Hz, 1H), 0.90-0.75 (m, 4H) , 0.69-0.60 (m, 2H), 0.550.39 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 653.2596, detected 654.33 (M+1) + ; retention time: 2.34 min (LC method B).

Соединение 304, пик 2 СКЖХ. Ее> 98%. 8-[3-(2-{диспирο[2.0.2.1]геnтан-7-ил}этοкси)-1H-пиразοл1-ил]-1e,16-дифтοр-12,12-диметил-2λe-тиа-3,9,11,18,23-nентаазαтетрациклο[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (178 мг, 71%).Compound 304, peak 2 SCLC. Its >98%. 8-[3-(2-{dispyro[2.0.2.1]gentan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol1-yl]-1e,16-difluoro-12,12-dimethyl-2λ e -thia-3, 9,11,18,23-pentaazαtetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2 ) (178 mg, 71%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 12.53 (с, 1H), 8.22 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.87 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.71 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.52 (д, J=10.1 Гц, 1H), 7.21 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.96 (д, J=8.3 Гц, 2Н), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.48 (дт, J=37.3, 12.4 Гц, 1H), 4.22 (т, J=6.7 Гц, 2Н), 3.30 (broad s, 1H), 3.12 (т, J=8.6 Гц, 1H), 2.77 (т, J=10.6 Гц, 1H), 2.39 (ушир. с, 1H), 2.26-2.05 (м, 2Н), 1.93 (дд, J=12.0, 5.2 Гц, 1H), 1.82 (к, J=6.6 Гц, 2Н), 1.72 (т, J=12.4 Гц, 1H), 1.64 (с, 3Н), 1.54 (с, 3Н), 1.48 (т, J=6.6 Гц, 1H), 0.90-0.77 (m, 4Н), 0.72-0.60 (м, 2Н), 0.560.45 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 653,2596, обнаружено 654,33 (М+1)+; время удержания: 2,34 мин (способ ЖХ В).1H NMR (500 MHz, DMSO-de) δ 12.53 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.9 Hz , 1H), 7.52 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H ), 4.48 (dt, J=37.3, 12.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.30 (broad s, 1H), 3.12 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.77 ( t, J=10.6 Hz, 1H), 2.39 (b. s, 1H), 2.26-2.05 (m, 2H), 1.93 (dd, J=12.0, 5.2 Hz, 1H), 1.82 (k, J=6.6 Hz , 2H), 1.72 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (t, J=6.6 Hz, 1H), 0.90-0.77 (m, 4H) , 0.72-0.60 (m, 2H), 0.560.45 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 653.2596, detected 654.33 (M+1) + ; retention time: 2.34 min (LC method B).

Пример 200: получение 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-16-фтор12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло [17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 1) (соединение 309, пик 1 СКЖХ), 8-[3-(2{диспиро [2.0.2.1 ]гептан-7-ил}этокси)-1 Н-пиразол-1 -ил] -16-фтор-12,12-диметил-2Х6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (энантиомерExample 200: Preparation of 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-16-fluoro12,12-dimethyl-2X6-thia-3 ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (compound 309, peak 1 SCLC), 8-[3-(2{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-16-fluoro-12,12- dimethyl-2Х6-thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2, 4-trione (enantiomer

- 514 044967- 514 044967

2) (соединение 308, пик 2 СКЖХ), 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-16фтор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 3) (соединение 307, пик 3 СКЖХ) и 8-[3-(2{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-16-фтор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-триона (энантиомер 4) (соединение 306, пик СКЖХ 4)2) (compound 308, peak 2 SCLC), 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-16fluoro-12,12- dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2 ,4-trione (enantiomer 3) (compound 307, peak 3 SCLC) and 8-[3-(2{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-16 -fluoro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23), 20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 4) (compound 306, SCLC peak 4)

Стадия 1: 3-аллил-1-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметилпирролидин-2-онStep 1: 3-allyl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one

Раствор диизопропиламина (4,3372 г, 6,0 мл, 42,862 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) охлаждали до -78°С и по каплям добавляли N-бутиллитий (17,1 мл, 2,5 М, 42,862 ммоль). Раствор перемешивали в течение тридцати минут, затем добавляли раствор 1-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметилпирролидин-2она (10 г, 42,862 ммоль) в ТГФ (10 мл) в по каплям, а затем перемешивают в течение часа. К реакционной смеси по каплям добавляли 3-бромпроп-1-ен (5,1853 г, 3,71 мл, 42,862 ммоль), перемешивали в течение одного часа при -78°С, а затем позволяли нагреться до 0°С в течение 30 мин. Затем реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% этилацетат/гексан) с получением 3-аллил-1-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметилпирролидин-2-она (8,75 г, 71%). МС-ИЭР m/z расч. 273,1729, обнаружено 274,0 (М+1)+; время удержания: 2,97 мин (способ ЖХ Р).A solution of diisopropylamine (4.3372 g, 6.0 mL, 42.862 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL) was cooled to -78°C and N-butyllithium (17.1 mL, 2.5 M, 42.862 mmol) was added dropwise. The solution was stirred for thirty minutes, then a solution of 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethylpyrrolidin-2one (10 g, 42.862 mmol) in THF (10 ml) was added dropwise, and then stirred for hours. 3-Bromoprop-1-ene (5.1853 g, 3.71 mL, 42.862 mmol) was added dropwise to the reaction mixture, stirred for one hour at -78°C, and then allowed to warm to 0°C over 30 min. The reaction was then quenched with saturated ammonium chloride (100 ml) and extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and purified by silica gel chromatography (0-20% ethyl acetate/hexane) to give 3-allyl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one (8, 75 g, 71%). MS-ESI m/z calc. 273.1729, detected 274.0 (M+1)+; retention time: 2.97 min (LC method R).

Стадия 2: 3-аллил-5,5-диметил-пирролидин-2-онStep 2: 3-allyl-5,5-dimethyl-pyrrolidin-2-one

- 515 044967- 515 044967

3-Аллил-1-[(4-метоксифенил)метил]-5,5-диметилпирролидин-2-он (7,75 г, 28,350 ммоль) растворяли в ацетонитриле (140 мл) и воде (16 мл), затем в цериновой кислоте. Нитрат аммония (64,559 г, 113,40 ммоль) добавляли частями при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем его гасили солевым раствором (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Органические фракции объединяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 0-100% гексанов-этилацетат с получением 3-аллил-5,5диметилпирролидин-2-она (3,77 г, 76%). МС-ИЭР m/z расч. 153,1154, обнаружено 154,2 (М+1)+; время удержания: 1,61 мин (способ ЖХ Р).3-Allyl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one (7.75 g, 28.350 mmol) was dissolved in acetonitrile (140 ml) and water (16 ml), then in ceric acid acid. Ammonium nitrate (64.559 g, 113.40 mmol) was added in portions at room temperature and the reaction mixture was stirred for 3 hours. It was then quenched with brine (300 ml) and extracted with EtOAc (3x150 ml). The organic fractions were combined, dried over sodium sulfate and evaporated, the residue was purified by silica gel column chromatography using 0-100% hexanes-ethyl acetate to give 3-allyl-5,5dimethylpyrrolidin-2-one (3.77 g, 76%). MS-ESI m/z calc. 153.1154, detected 154.2 (M+1)+; retention time: 1.61 min (LC method P).

Стадия 3: трет-бутил 4-аллил-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 3: tert-butyl 4-allyl-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К суспензии LiAlH4 (2,8016 г, 3,05 мл, 73,815 ммоль) в ТГФ (50 мл) по каплям добавляли раствор 3аллил-5,5-диметилпирролидин-2-она (3,77 г, 24,605 ммоль) в ТГФ (25 мл) при нагревании с обратным холодильником. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до 0°С, а затем очень медленно добавляли воду (2,8 мл), затем 15% -ный гидроксид натрия (2,8 мл) и воду (8,4 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и добавляли Вос2О (6,4440 г, 6,7832 мл, 29,526 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч, фильтровали и осадок на фильтре растирали с ТГФ. Органические фракции объединяли и упаривали, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 0-5% этилацетат в гексане, с получением трет-бутил-4-аллил-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (5,06 г, 77%).To a suspension of LiAlH 4 (2.8016 g, 3.05 ml, 73.815 mmol) in THF (50 ml) was added dropwise a solution of 3allyl-5,5-dimethylpyrrolidin-2-one (3.77 g, 24.605 mmol) in THF (25 ml) at reflux. The mixture was refluxed for 3 hours, cooled to 0°C and then water (2.8 ml) was added very slowly, followed by 15% sodium hydroxide (2.8 ml) and water (8.4 ml) . The mixture was allowed to warm to room temperature and Boc 2 O (6.4440 g, 6.7832 ml, 29.526 mmol) was added. The mixture was stirred for 16 hours, filtered, and the filter cake was triturated with THF. The organic fractions were combined and evaporated, and the residue was purified by silica gel column chromatography using 0-5% ethyl acetate in hexane to give tert-butyl-4-allyl-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (5.06 g, 77%) .

Ή ЯМР (250 МГц, хлороформ-d) δ 5.93-5.58 (м, 1H), 5.15-4.89 (м, 2Н), 3.82-3.48 (м, 1H), 2.90 (к, J=10.9 Гц, 1H), 2.32-1.97 (m, 3Н), 1.94-1.75 (м, 1H), 1.50-1.25 (m, 16H). МС-ИЭР m/z расч. 239,1885, обнаружено 240,3 (М+1)+; время удержания: 3,53 мин (способ ЖХ Р).Ή NMR (250 MHz, chloroform-d) δ 5.93-5.58 (m, 1H), 5.15-4.89 (m, 2H), 3.82-3.48 (m, 1H), 2.90 (k, J=10.9 Hz, 1H), 2.32-1.97 (m, 3H), 1.94-1.75 (m, 1H), 1.50-1.25 (m, 16H). MS-ESI m/z calc. 239.1885, detected 240.3 (M+1) + ; retention time: 3.53 min (LC method P).

Стадия 4: трет-бутил 4-(3-бром-2-фтор-пропил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 4: tert-butyl 4-(3-bromo-2-fluoropropyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

Раствор трет-бутил-4-аллил-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,8801 ммоль) и триэтиламина тригидрофторида (710 мг, 1,6296 ммоль) в DCM (10 мл) охлаждали до 0°С. и добавляли NBS (500 мг, 2,8092 ммоль). Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часа. Смесь гасили насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл), водную фазу отделяли и экстрагировали DCM (100 мл). Органические фракции объединяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя 0-10% этилацетата в гексане, с получением трет-бутил-4-(3-бром-2-фторпропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (420 мг, 65%) в виде бесцветного масла.A solution of tert-butyl-4-allyl-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate (500 mg, 1.8801 mmol) and triethylamine trihydrofluoride (710 mg, 1.6296 mmol) in DCM (10 ml) was cooled to 0 °C. and NBS (500 mg, 2.8092 mmol) was added. The mixture was left to warm to room temperature and stirred for 4 hours. The mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate (50 ml), the aqueous phase was separated and extracted with DCM (100 ml). The organic fractions were combined, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography using 0-10% ethyl acetate in hexanes to give tert-butyl 4-(3-bromo-2-fluoropropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (420 mg, 65% ) in the form of a colorless oil.

1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ 4.87-4.42 (м, 1H), 3.86-3.54 (м, 1H), 3.55-3.22 (м, 2Н), 3.07-2.75 (м, 1H), 2.56-2.18 (м, 1H), 2.12-1.71 (m, 3Н), 1.71-1.57 (м, 1H), 1.51-1.38 (m, 12H), 1.35-1.24 (m, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 337,1053, обнаружено 338,5 (М+1)+; время удержания: 3,59 мин (способ ЖХ Р). 1H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 4.87-4.42 (m, 1H), 3.86-3.54 (m, 1H), 3.55-3.22 (m, 2H), 3.07-2.75 (m, 1H), 2.56-2.18 (m, 1H), 2.12-1.71 (m, 3H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.51-1.38 (m, 12H), 1.35-1.24 (m, 3H). MS-ESI m/z calc. 337.1053, detected 338.5 (M+1) + ; retention time: 3.59 min (LC method R).

Стадия 5: трет-бутил 4-(3-амино-2-фтор-пропил)-2,2-диметил-пирролидин-1-карбоксилатStep 5: tert-butyl 4-(3-amino-2-fluoropropyl)-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-4-(3-бром-2-фторпропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (2,26 г, 6,5477 ммоль) в ДМФа (28 мл) добавляли NaN3 (0,6 г, 9,1832 ммоль), и смесь перемешивали при 45°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (150 мл), затем насыщенным бикарбонатом натрия (150 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2 x200 мл). Органический слой промывали солевым раствором (300 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного азида в виде коричневого масла. К раствору этого промежуточного азидного масла в этилацетате (30 мл)NaN 3 (0. 6 g, 9.1832 mmol) and the mixture was stirred at 45°C for 18 hours. The mixture was diluted with water (150 ml), then saturated sodium bicarbonate (150 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 200 ml). The organic layer was washed with brine (300 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the azide intermediate as a brown oil. To a solution of this azide oil intermediate in ethyl acetate (30 ml)

- 516 044967 добавляли моногидрат оксида платины (0,5 г, 2,2018 ммоль). Смесь гидрировали на шейкере Парра при фунт/кв. дюйм в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-4-(3-амино-2-фторпропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (1,59 г, 87%) в виде темного масла. МС-ИЭР m/z расч. 274,2057, обнаружено 275,6 (М+1)+; Время удержания: 3,51 мин (способ ЖХ Q).- 516 044967 platinum oxide monohydrate (0.5 g, 2.2018 mmol) was added. The mixture was hydrogenated on a Parr shaker at psi. inch for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated to give tert-butyl 4-(3-amino-2-fluoropropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.59 g, 87%) as a dark oil. MS-ESI m/z calc. 274.2057, detected 275.6 (M+1)+; Retention time: 3.51 min (LC method Q).

Стадия 6: трет-бутил 4-[2-фтор-3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1 -карбоксилатStep 6: tert-butyl 4-[2-fluoro-3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate

К смеси трет-бутил-4-(3-амино-2-фторпропил)-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилата (1,59 г, 5,6791 ммоль) и 6-фторпиридин-2-сульфонамида (1,3 г, 7,0103 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли DIEA (2,2260 г, 3 мл, 17,223 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь обрабатывали водой/солевым раствором (100/100 мл) и этилацетатом (150 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали через слой целита и концентрировали. Остаток (2,1 г, объединяли с 0,56 г продукта из предыдущей реакции) растворяли в ДМСО (10 мл) и наносили на колонку для препаративной ВЭЖХ (Varian C18 10 мкм 5x30 см; скорость потока: 60 мл/мин .; подвижная фаза А: вода; подвижная фаза В: ацетонитрил; метод: 40-90% В за 45 мин.). Чистые фракции объединяли и концентрировали для удаления ацетонитрила. Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x 100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением трет-бутил-4-[2-фтор-3-[(6-сульфамоил-2пиридил)амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (1,5 г, 58%) в виде белого твердого ве щества.To a mixture of tert-butyl 4-(3-amino-2-fluoropropyl)-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (1.59 g, 5.6791 mmol) and 6-fluoropyridine-2-sulfonamide (1.3 g, 7.0103 mmol) to DMSO (10 ml) was added DIEA (2.2260 g, 3 ml, 17.223 mmol). The mixture was stirred at 110°C for 16 hours. The mixture was cooled to room temperature and the mixture was treated with water/saline (100/100 ml) and ethyl acetate (150 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered through a pad of celite and concentrated. The residue (2.1 g, combined with 0.56 g of product from the previous reaction) was dissolved in DMSO (10 ml) and applied to a preparative HPLC column (Varian C 18 10 μm 5x30 cm; flow rate: 60 ml/min; mobile phase A: water; mobile phase B: acetonitrile; method: 40-90% B in 45 minutes). Pure fractions were combined and concentrated to remove acetonitrile. The resulting aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2x 100 ml). The organic layer was washed with brine (200 ml), dried over sodium sulfate and concentrated to give tert-butyl-4-[2-fluoro-3-[(6-sulfamoyl-2pyridyl)amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine- 1-Carboxylate (1.5 g, 58%) as a white solid.

1H ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6) δ 7.56 (т, J=7.8 Гц, 1H), 7.27 (т, J=5.8 Гц, 1H), 7.12 (с, 2Н), 7.00 (д, J=7.1 Гц, 1H), 6.71 (д, J=8.4 Гц, 1H), 4.95-4.46 (м, 1H), 3.77-3.40 (m, 3Н), 2.95-2.73 (м, 1H), 2.40-2.15 (м, 1H), 2.02-1.85 (м, 1H), 1.83-1.57 (m, 3Н), 1.54-1.29 (m, 12H), 1.25 (с, 3Н). МС-ИЭР m/z расч. 430,205, обнаружено 431,5 (М+1)+; время удержания: 2,35 мин (способ ЖХ R). 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.00 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.95-4.46 (m, 1H), 3.77-3.40 (m, 3H), 2.95-2.73 (m, 1H), 2.40-2.15 (m , 1H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.83-1.57 (m, 3H), 1.54-1.29 (m, 12H), 1.25 (s, 3H). MS-ESI m/z calc. 430.205, detected 431.5 (M+1) + ; retention time: 2.35 min (LC method R).

Стадия 7: трет-бутил 4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]-2-фтор-пропил]-2,2-диметил-пирролидин-1карбоксилатStep 7: tert-butyl 4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1yl]pyridin-3-carbonyl ]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]-2-fluoropropyl]-2,2-dimethyl-pyrrolidine-1carboxylate

В круглодонную колбу объемом 100 мл загружали в атмосфере азота 2-хлор-6-[3-(2диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновую кислоту (573 мг., 1.593 ммоль) и безводный ТГФ (10 мл). Добавляли CDI (315 мг, 1,943 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли еще 150 мг CDI и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч до полного превращения. В отдельной колбе объемом 20 мл раствор трет-бутил-4-[2-фтор-3-[(6-сульфамоил-2-пиридил)амино]пропил]-2,2-диметилпирролидин-1карбоксилата (693 мг, 1,610 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) готовили в атмосфере азота и затем добавляли шприцем в раствор активированного сложного эфира. DBU (0,96 мл, 6,419 ммоль) добавляли через шприц и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученное густое масло обрабатывали этилацетатом (40 мл) и водой (40 мл). Медленно добавляли HCl (1,8 мл 6 М, 10,80 ммоль) (конечный рН 5) и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителей остаток (1,34 г) растворяли в DCM и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (колонка с золотом 80 г), используя градиент этилацетата (от 0 до 100% за 30 мин) в гексане. Продукт элюируется 45-65% EtOAc. Чистые фракции объединяли и растворители выпаривали с получением трет-бутил-4-[3-[[6-[[2хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7-илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2пиридил]амино]-2-фторпропил]-2,2-диметилпирролидин-1-карбоксилат (804 мг, 65%) в виде белого пенистого твердого вещества. МС-ИЭР m/z расч. 771,2981, обнаружено 772,39 (М+1)+; Время удерживания: видны 2 диастереомера, 1:1, Rt=2,51 и Rt=2,52 мин (способ ЖХ В). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.2-chloro-6-[3-(2dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxylic acid (573 mg., 1.593) was charged into a 100 ml round bottom flask under nitrogen atmosphere. mmol) and anhydrous THF (10 ml). CDI (315 mg, 1.943 mmol) was added and the mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 2 hours. An additional 150 mg of CDI was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours until complete conversion. In a separate 20 ml flask, a solution of tert-butyl 4-[2-fluoro-3-[(6-sulfamoyl-2-pyridyl)amino]propyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1carboxylate (693 mg, 1.610 mmol) in Anhydrous THF (5 ml) was prepared under nitrogen and then added by syringe to the activated ester solution. DBU (0.96 mL, 6.419 mmol) was added via syringe and the reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 5 hours. Solvents were removed under reduced pressure and the resulting thick oil was treated with ethyl acetate (40 mL) and water (40 mL). HCl (1.8 mL 6 M, 10.80 mmol) was added slowly (final pH 5) and the two phases were separated. The aqueous phase was extracted with EtOAc (30 ml). The combined organic extracts were washed with brine (30 ml) and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvents, the residue (1.34 g) was dissolved in DCM and purified by flash chromatography on silica gel (80 g gold column) using a gradient of ethyl acetate (0 to 100% in 30 min) in hexane. The product elutes with 45-65% EtOAc. The pure fractions were combined and the solvents were evaporated to give tert-butyl-4-[3-[[6-[[2chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl ]pyridine-3-carbonyl]sulfamoyl]-2pyridyl]amino]-2-fluoropropyl]-2,2-dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (804 mg, 65%) as a white foamy solid. MS-ESI m/z calc. 771.2981, detected 772.39 (M+1) + ; Retention time: 2 diastereomers visible, 1:1, Rt=2.51 and Rt=2.52 min (LC method B). The product was used in the next step without further purification.

- 517 044967- 517 044967

Стадия 8: 2-хлор-N-[[6-[[3-(5,5-диметилпирролидин-3 -ил)-2-фтор-пропил] амино]-2пиридил] сульфонил]-6-[3 -(2-диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (дигидрохлоридная соль)Step 8: 2-chloro-N-[[6-[[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)-2-fluoropropyl]amino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3 -(2 -dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1 -yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt)

В колбу на 100 мл загружали трет-бутил-4-[3-[[6-[[2-хлор-6-[3-(2-диспиро[2.0.2.1]гептан-7илэтокси)пиразол-1-ил]пиридин-3-карбонил]сульфамоил]-2-пиридил]амино]-2-фторпропил]-2,2диметилпирролидин-1-карбоксилат (782 мг, 1,013 ммоль), DCM (9 мл) и HCl (1,5 мл 4М в диоксане, 6,000 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 5 ч. Летучие вещества удаляли выпариванием под вакуумом. Остаток растирали с дихлорметаном/гексанами и растворители выпаривали. Операцию повторяли до получения красивого белого твердого вещества. Сушка в вакууме дает 2-хлор-И -[[6-[[3-(5,5 -диметилпирролидин-3 -ил)-2-фторпропил] амино]-2пиридил] сульфонил]-6-[3 -(2-диспиро[2.0.2.1 ]гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (731 мг, 97%) в виде белого твердого вещества. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС-ИЭР m/z расч. 671,24567, обнаружено 672,44 (М+1)+; время удержания: 1,75 мин (способ ЖХ В).Tert-butyl-4-[3-[[6-[[2-chloro-6-[3-(2-dispiro[2.0.2.1]heptan-7ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridine was loaded into a 100 ml flask -3-carbonyl]sulfamoyl]-2-pyridyl]amino]-2-fluoropropyl]-2,2dimethylpyrrolidine-1-carboxylate (782 mg, 1.013 mmol), DCM (9 ml) and HCl (1.5 ml 4M in dioxane , 6,000 mmol). The reaction was stirred at room temperature for approximately 5 hours. Volatiles were removed by evaporation under vacuum. The residue was triturated with dichloromethane/hexanes and the solvents were evaporated. The operation was repeated until a nice white solid was obtained. Drying in vacuo gives 2-chloro-I-[[6-[[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)-2-fluoropropyl]amino]-2pyridyl]sulfonyl]-6-[3-(2- dispiro[2.0.2.1]heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (731 mg, 97%) as a white solid. The product was used in the next step without further purification. MS-ESI m/z calc. 671.24567, detected 672.44 (M+1)+; retention time: 1.75 min (LC method B).

Стадия 9: 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-16-фтор-12,12-диметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (энантиомер 1) (соединение 309, пик 1 СКЖХ), 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Нпиразол-1 -ил] -16-фтор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (соединение 308, СКЖХ пик 2), 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол-1-ил]-16-фтор-12,12-диметил2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4трион (энантиомер 3) (соединение 307, пик 3 СКЖХ) и 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Нпиразол-1 - ил] -16-фтор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза-1 (22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 4) (соединение 306, пик 4 СКЖХ)Step 9: 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-16-fluoro-12,12-dimethyl2λ 6 -thia-3 ,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 1) (compound 309, peak 1 SCLC), 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1Hpyrazol-1-yl]-16-fluoro-12,12-dimethyl- 2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2 ,4-trione (enantiomer 2) (compound 308, SCLC peak 2), 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]- 16-fluoro-12,12-dimethyl2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1(22),5,7,9,19(23) ,20-hexaene-2,2,4trione (enantiomer 3) (compound 307, peak 3 SCLC) and 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1Hpyrazole-1 - yl]-16-fluoro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose-1 (22),5,7,9, 19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 4) (compound 306, peak 4 SCLC)

enantiomer 3 enantiomer 4enantiomer 3 enantiomer 4

В круглодонную колбу объемом 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружали в атмосфере азота 2-хлор-N-[[6-[[3-(5,5-диметилпирролидин-3-ил)-2-фторпропил]амино]-2-пиридил]сульфонил]-6-[3(2-диспиро [2.0.2.1] гептан-7-илэтокси)пиразол-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид (дигидрохлоридная соль) (723 мг, 0,9703 ммоль), безводный NMP (30 мл) и K2CO3 (996 мг, 7,207 ммоль) (325 меш). Смесь интенсивно перемешивали на сухой бане при 150°С в атмосфере азота в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в охлажденную воду (300 мл) и подкисляли, добавляя HCl (2,5 мл, 6 М, 15,00 ммоль) (легкое пенообразование). Полученное твердое вещество фильтровали на воронке Бюхнера и недолго сушили на воздухе. Твердое вещество растворяли в DCM и небольшом количестве метанола, и полученный мутный раствор сушили над сульфатом натрия. После концентрирования (910 мг неочищенного твердого вещества) раствор очищали флэш-хроматографией на силикагеле (колонка с золотом 80 г), используя градиент метанола (от 0 до 5% в течение 30 мин) в дихлорметане. Продукт элюировал около 2-3% метанола. Выпаривание растворителей с последующим растиранием в DCM/гексане и выпаривание растворителей дает 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1H-пиразол-1-ил]-16фтор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14,05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (467 мг, 76%) (смесь 4 изомеров) в виде грязно-белого твердого вещества.2-chloro-N-[[6-[[3-(5,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)-2-fluoropropyl]amino]-2- pyridyl]sulfonyl]-6-[3(2-dispiro[2.0.2.1] heptan-7-ylethoxy)pyrazol-1-yl]pyridin-3-carboxamide (dihydrochloride salt) (723 mg, 0.9703 mmol), anhydrous NMP (30 ml) and K2CO3 (996 mg, 7.207 mmol) (325 mesh). The mixture was vigorously stirred in a dry bath at 150°C under a nitrogen atmosphere for 18 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into chilled water (300 ml) and acidified by adding HCl (2.5 ml, 6 M, 15.00 mmol ) (light foaming). The resulting solid was filtered on a Buchner funnel and briefly air dried. The solid was dissolved in DCM and a small amount of methanol, and the resulting cloudy solution was dried over sodium sulfate. After concentration (910 mg crude solid), the solution was purified by flash chromatography on silica gel (80 g gold column) using a gradient of methanol (0 to 5% over 30 min) in dichloromethane. The product eluted with about 2-3% methanol. Evaporation of the solvents followed by trituration in DCM/hexane and evaporation of the solvents gives 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-16fluoro-12, 12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9,11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14,05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene -2,2,4-trione (467 mg, 76%) (mixture of 4 isomers) as an off-white solid.

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) наблюдалось несколько диастереомеров δ 12.57 и 12.50 (two s, total 1H), 8.25-8.19 (м, 1H), 7.83 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.65 (к, J=8.0 Гц, 1H), 7.37-7.11 (м, 2Н), 6.98-6.74 (м, 2Н), 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) several diastereomers were observed δ 12.57 and 12.50 (two s, total 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65 ( k, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.11 (m, 2H), 6.98-6.74 (m, 2H),

- 518 044967- 518 044967

6.10 (дд, J=4.6, 2.7 Гц, 1H), 4.87 (д, J=43.7 Гц, 1H), 4.32-4.04 (m, 3Н), 3.29-2.97 (м, 2Н), 2.92-2.60 (м, 1H),6.10 (dd, J=4.6, 2.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J=43.7 Hz, 1H), 4.32-4.04 (m, 3H), 3.29-2.97 (m, 2H), 2.92-2.60 (m, 1H),

2.47-2.23 (м, 1H), 2.18-1.76 (m, 5H), 1.75-1.44 (m, 8Н), 0.87-0.77 (m, 4Н), 0.70-0.56 (м, 2Н), 0.56-0.43 (м,2.47-2.23 (m, 1H), 2.18-1.76 (m, 5H), 1.75-1.44 (m, 8H), 0.87-0.77 (m, 4H), 0.70-0.56 (m, 2H), 0.56-0.43 (m ,

2Н). МС-ИЭР m/z расч. 635,269, обнаружено 636,37 (М+1)+; Время удержания: видны два пика, Rt=2,32 и2H). MS-ESI m/z calc. 635.269, detected 636.37 (M+1)+; Retention time: two peaks visible, Rt=2.32 and

Rt=2,34 мин (способ ЖХ В).Rt=2.34 min (LC method B).

Четыре стереоизомера разделяли с помощью хиральной СКЖХ в две стадии. Образец сначала очищали с использованием метода СКЖХ-MS с нормальной фазой, используя колонку LUX-4 (250x21,2 мм, размер частиц 5 мкм), продаваемую Phenomenex (pn: 00G-4491-P0-AX). Подвижная фаза: 41% МеОН (без модификатора), 59% СО2, 70 мл/мин, 31 мг/мл в МеОН, объем впрыска=500 мкл, температура колонки=40°С, давление 178 бар, длина волны 280 нМ. Это отделяло пик 1 и пик 2 от пиков 3 и 4, которые элюировались вместе. После выпаривания растворителей пики 3 и 4 (216 мг твердого вещества) разделяли с использованием колонки chiralPak AS-3 (250x21,2 мм), 5 мкМ, подвижная фаза 28% МеОН (без модификатора), 72% СО2, 70 мл/мин, 31 мг/мл в МеОН, объем впрыска 500 мкл, давление 156 бар, длина волны 280 мм. После выпаривания растворителя каждое соединение очищали флэш-хроматографией на силикагеле (колонка 12 г), используя градиент метанола (от 0 до 5% за 15 мин) в дихлорметане. Для каждого отделенного изомера растворители выпаривали и остаток растирали в DCM/гексане. Выпаривание растворителей дает продукты в виде грязно-белых твердых частиц. Основываясь на времени удерживания LC, пик 1/2 и пик 3/4 образуют энантиомерные пары. Это было подтверждено смешиванием раствора КК из пика 2 с пиком 3, что дало два отдельных пика. Наложение 1H ЯМР 4 изомеров подтверждает наблюдение: пик 1 и 2 имеют одинаковый спектр 1H ЯМР, тогда как пик 3 спектра 1H ЯМР идентичен пику 4.The four stereoisomers were separated by chiral SCLC in two steps. The sample was first purified using a normal phase LC-MS method using a LUX-4 column (250 x 21.2 mm, 5 μm particle size) sold by Phenomenex (pn: 00G-4491-P0-AX). Mobile phase: 41% MeOH (without modifier), 59% CO 2 , 70 ml/min, 31 mg/ml in MeOH, injection volume = 500 μl, column temperature = 40 ° C, pressure 178 bar, wavelength 280 nM. This separated peak 1 and peak 2 from peaks 3 and 4, which eluted together. After evaporation of the solvents, peaks 3 and 4 (216 mg solid) were separated using a chiralPak AS-3 column (250x21.2 mm), 5 µM, mobile phase 28% MeOH (unmodified), 72% CO 2 , 70 ml/min , 31 mg/ml in MeOH, injection volume 500 µl, pressure 156 bar, wavelength 280 mm. After evaporation of the solvent, each compound was purified by flash chromatography on silica gel (12 g column) using a methanol gradient (0 to 5% over 15 min) in dichloromethane. For each isomer separated, the solvents were evaporated and the residue triturated in DCM/hexane. Evaporation of solvents produces products as off-white solids. Based on the LC retention time, peak 1/2 and peak 3/4 form enantiomeric pairs. This was confirmed by mixing the QC solution from peak 2 with peak 3, resulting in two separate peaks. Superposition of the 1H NMR of the 4 isomers confirms the observation that peaks 1 and 2 have the same 1H NMR spectrum, while peak 3 of the 1H NMR spectrum is identical to peak 4.

Соединение 309, пик 1 СКЖХ. ее> 98%. 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол1-ил]-16-фтор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 1) (98 мг, 61%).Compound 309, peak 1 SCLC. its >98%. 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol1-yl]-16-fluoro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9, 11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 1) (98 mg , 61%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.50 (broad s, 1H), 8.22 (с, 1H), 7.82 (ушир. с, 1H), 7.66 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.24 (ушир. с, 1H), 7.19-7.13 (br m, 1H), 6.95 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.78 (ушир. с, 1H), 6.10 (д, J=2.9 Гц, 1н), 4.83 (ушир. д, 1H), 4.22 (ушир. с, 2Н), 4.12 (ушир. с, 1H), 3.26-3.02 (br m, 2H), 2.82 (ушир. с, 1H), 2.44 (ушир. с, 1H), 2.08 (ушир. с, 1H), 1.98-1.44 (m, 12Н), 0.89-0.75 (m, 4Н), 0.72-0.60 (м, 2Н), 0.55-0.43 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 635,269, обнаружено 636,37 (М+1)+; время удержания: 2,33 мин (способ ЖХ В).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (broad s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (b s, 1H), 7.66 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (b .s, 1H), 7.19-7.13 (br m, 1H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (broad s, 1H), 6.10 (d, J=2.9 Hz, 1h), 4.83 (broad d, 1H), 4.22 (broad s, 2H), 4.12 (broad s, 1H), 3.26-3.02 (br m, 2H), 2.82 (broad s, 1H), 2.44 (broad s , 1H), 2.08 (broad s, 1H), 1.98-1.44 (m, 12H), 0.89-0.75 (m, 4H), 0.72-0.60 (m, 2H), 0.55-0.43 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 635.269, detected 636.37 (M+1) + ; retention time: 2.33 min (LC method B).

Соединение 308, пик 2 СкЖх. ее> 98%. 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол1-ил]-16-фтор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 2) (98 мг, 61%).Compound 308, peak 2 scLx. its >98%. 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol1-yl]-16-fluoro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9, 11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 2) (98 mg , 61%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.50 (с, 1H), 8.23 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.84 (д, J=7.4 Гц, 1H), 7.66 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.24 (broad s, 1H), 7.17 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.96 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.78 (ушир. с, 1H), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1н), 4.83 (ушир. д, J=44.5 Гц, 1H), 4.23 (tt, J=6.8, 2.7 Гц, 2Н), 4.13 (ушир. с, 1H), 3.15 (ушир. с, 2Н), 2.82 (ушир. с, 1н), 2.44 (ушир. с, 1H), 2.08 (ушир. с, 1H), 1.97-1.42 (m, 12Н), 0.90-0.76 (m, 4Н), 0.730.57 (м, 2Н), 0.56-0.41 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 635,269, обнаружено 636,33 (М+1)+; время удержания: 2,33 мин (способ ЖХ В).1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.50 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (broad s, 1H), 7.17 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (broad s, 1H), 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.83 (broad. d, J=44.5 Hz, 1H), 4.23 (tt, J=6.8, 2.7 Hz, 2H), 4.13 (broad. s, 1H), 3.15 (broad. s , 2H), 2.82 (broad s, 1H), 2.44 (broad s, 1H), 2.08 (broad s, 1H), 1.97-1.42 (m, 12H), 0.90-0.76 (m, 4H), 0.730 .57 (m, 2H), 0.56-0.41 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 635.269, detected 636.33 (M+1) + ; retention time: 2.33 min (LC method B).

Соединение 307, пик 3 СКЖХ. ее> 98%. 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол1-ил]-16-фтор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 3) (90 мг, 56%).Compound 307, peak 3 SCLC. its >98%. 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol1-yl]-16-fluoro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9, 11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 3) (90 mg , 56%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.57 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.83 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.64 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.33 (уширенный д, J=9.8 Гц, 1H), 7.14 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.94 (т, J=9.2 Гц, 2Н), 6.09 (д, J=2.8 Гц, 1H), 4.88 (д, J=42.8 Гц, 1H), 4.30-4.09 (m, 3Н), 3.36 (м, 1H overlapped with water), 3.01 (т, J=8.9 Гц, 1H), 2.64 (т, J=10.7 Гц, 1H), 2.31 (broad s, 1H), 1.94-1.75 (m, 5H), 1.69-1.57 (m, 4H), 1.52 (с, 3Н), 1.48 (т, J=6.5 Гц, 1H), 0.90-0.78 (m, 4Н), 0.68-0.59 (м, 2Н), 0.55-0.41 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 635,269, обнаружено 636,37 (М+1)+; время удержания: 2,3 мин (способ ЖХ В).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.9 Hz , 1H), 7.33 (broadened d, J=9.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J=9.2 Hz, 2H), 6.09 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J=42.8 Hz, 1H), 4.30-4.09 (m, 3H), 3.36 (m, 1H overlapped with water), 3.01 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.64 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.31 (broad s, 1H), 1.94-1.75 (m, 5H), 1.69-1.57 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (t, J=6.5 Hz, 1H), 0.90-0.78 (m, 4H), 0.68-0.59 (m, 2H), 0.55-0.41 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 635.269, detected 636.37 (M+1) + ; retention time: 2.3 min (LC method B).

Соединение 306, пик 4 СКЖХ. ее> 98%. 8-[3-(2-{диспиро[2.0.2.1]гептан-7-ил}этокси)-1Н-пиразол1-ил]-16-фтор-12,12-диметил-2λ6-тиа-3,9,11,18,23-пентаазатетрацикло[17.3.1.111,14.05,10]тетракоза1(22),5,7,9,19(23),20-гексаен-2,2,4-трион (энантиомер 4) (74 мг, 46%).Compound 306, peak 4 SCLC. its >98%. 8-[3-(2-{dispiro[2.0.2.1]heptan-7-yl}ethoxy)-1H-pyrazol1-yl]-16-fluoro-12,12-dimethyl-2λ 6 -thia-3,9, 11,18,23-pentaazatetracyclo[17.3.1.111,14.05,10]tetracose1(22),5,7,9,19(23),20-hexaene-2,2,4-trione (enantiomer 4) (74 mg , 46%).

1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.57 (с, 1H), 8.21 (д, J=2.8 Гц, 1H), 7.83 (д, J=8.2 Гц, 1H), 7.64 (т, J=7.9 Гц, 1H), 7.33 (уширенный д, J=9.7 Гц, 1H), 7.13 (д, J=7.2 Гц, 1H), 6.94 (дд, J=10.6, 8.4 Гц, 2Н), 6.10 (д, J=2.7 Гц, 1H), 4.88 (д, J=43.5 Гц, 1H), 4.28-4.08 (m, 3Н), 3.35-3.24 (м, 1H overlapped with water), 3.042.92 (м, 1H), 2.63 (т, J=10.9 Гц, 1H), 2.31 (ушир. с, 1H), 1.97-1.75 (m, 5H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.52 (с, 3Н), 1.48 (т, J=6.6 Гц, 1H), 0.91-0.76 (m, 4Н), 0.67-0.60 (м, 2Н), 0.54-0.41 (м, 2Н). МС-ИЭР m/z расч. 635,269, обнаружено 636,33 (М+1)+; время удержания: 2,3 мин (способ ЖХ В).1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.57 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.33 (broadened d, J=9.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=10.6, 8.4 Hz, 2H), 6.10 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J=43.5 Hz, 1H), 4.28-4.08 (m, 3H), 3.35-3.24 (m, 1H overlapped with water), 3.042.92 (m, 1H), 2.63 ( t, J=10.9 Hz, 1H), 2.31 (broad. s, 1H), 1.97-1.75 (m, 5H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 0.91-0.76 (m, 4H), 0.67-0.60 (m, 2H), 0.54-0.41 (m, 2H). MS-ESI m/z calc. 635.269, detected 636.33 (M+1) + ; retention time: 2.3 min (LC method B).

Анализы биоактивности.Bioactivity assays.

Растворы.Solutions.

Базовая среда (ADF +++) состояла из Advanced DMEM/Ham's F12, 2 мМ глутамакса, 10 мМ HEPES, 1 мк/мл пенициллина/стрептомицина.Basic medium (ADF +++) consisted of Advanced DMEM/Ham's F12, 2 mM glutamax, 10 mM HEPES, 1 μ/ml penicillin/streptomycin.

Поддерживающая среда для кишечного энтероида (IEMM) состояла из ADF+++, 1 добавки В27, 1 добавки N2, 1,25 мМ N-ацетилцистеина, 10 мМ никотинамида, 50 нг/мл hEGF, 10 нМ гастрина, 1 мкг/млIntestinal enteroid maintenance medium (IEMM) consisted of ADF+++, 1 B27 supplement, 1 N2 supplement, 1.25 mM N-acetylcysteine, 10 mM nicotinamide, 50 ng/ml hEGF, 10 nM gastrin, 1 μg/ml

- 519 044967 hR-cnoHguH-l, 100 нг/мл hNoggin, ингибитор рецептора TGF-b типа 1 А-83-01, 100 мкг/мл примоцина, 10 мкМ ингибитора Р38 МАРК SB202190.- 519 044967 hR-cnoHguH-l, 100 ng/ml hNoggin, TGF-b type 1 receptor inhibitor A-83-01, 100 μg/ml primocin, 10 μM P38 MAPK inhibitor SB202190.

Буфер для бани 1 состоял из 1 мМ MgCl2, 160 мМ NaCl, 4,5 мМ KCl, 10 мМ HEPES, 10 мМ глюкозы, 2 мМ CaCl2.Bath buffer 1 consisted of 1 mM MgCl2, 160 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 10 mM HEPES, 10 mM glucose, 2 mM CaCl2.

Бесхлоридный буфер состоял из 1 мМ глюконата магния, 2 мМ глюконата кальция, 4,5 мМ глюконата калия, 160 мМ глюконата натрия, 10 мМ HEPES, 10 мМ глюкозы.The chloride-free buffer consisted of 1 mM magnesium gluconate, 2 mM calcium gluconate, 4.5 mM potassium gluconate, 160 mM sodium gluconate, 10 mM HEPES, 10 mM glucose.

Раствор красителя Bath 1 состоял из буфера Bath 1, 0,04% Pluronic F127, 20 мкМ метилоксонола, 30 мкМ CaCCinh-A01, 30 мкМ Chicago Sky Blue.Bath 1 dye solution consisted of Bath 1 buffer, 0.04% Pluronic F127, 20 μM methyloxonol, 30 μM CaCCinh-A01, 30 μM Chicago Sky Blue.

Раствор бесхлоридного красителя состоял из бесхлоридного буфера, 0,04% Pluronic F127, 20 мкМ Метил оксонола, 30 мкМ CaCCinh-A01, 30 мкМ Chicago Sky Blue.The chloride-free dye solution consisted of chloride-free buffer, 0.04% Pluronic F127, 20 μM Methyl Oxonol, 30 μM CaCCinh-A01, 30 μM Chicago Sky Blue.

Раствор для стимуляции бесхлоридного красителя состоял из раствора бесхлоридного красителя, 100 мкМ форсколина, 100 мкМ IBMX и 300 нМ соединения III.The chloride-free dye stimulation solution consisted of a chloride-free dye solution, 100 μM forskolin, 100 μM IBMX, and 300 nM compound III.

Культура клеток.Cell culture.

Эпителиальные энтероидные клетки кишечника человека были получены из Института биологии развития и исследования стволовых клеток им. Хубрехта, Утрехт, Нидерланды, и размножены в Тколбах, как описано ранее (Dekkers JF, Wiegerinck CL, de Jonge HR, Bronsveld I, Janssens HM, de Winterde Groot KM, Brandsma AM, de Jong NWM, Bijvelds MJC, Scholte BJ, Nieuwenhuis EES, van den Brink S, Clevers H, van der Ent CK, Middendorp S and M Beekman JM. Функциональный анализ CFTR с использованием кишечных органоидов первичного муковисцидоза. Nat Med. 2013 Jul; 19(7):939-45.).Human intestinal epithelial enteroid cells were obtained from the Institute of Developmental Biology and Stem Cell Research. Hubrecht, Utrecht, the Netherlands, and propagated in Tkolb as described previously (Dekkers JF, Wiegerinck CL, de Jonge HR, Bronsveld I, Janssens HM, de Winterde Groot KM, Brandsma AM, de Jong NWM, Bijvelds MJC, Scholte BJ, Nieuwenhuis EES, van den Brink S, Clevers H, van der Ent CK, Middendorp S and M Beekman JM. Functional analysis of CFTR using intestinal organoids from primary cystic fibrosis. Nat Med. 2013 Jul;19(7):939-45.).

Сбор и посев энтероидных клеток.Collection and culture of enteroid cells.

Клетки восстанавливали в растворе для восстановления клеток, собирали центрифугированием при 650 об./мин в течение 5 мин при 4°С, ресуспендировали в TryPLE и инкубировали в течение 5 мин при 37°С. Затем клетки собирали центрифугированием при 650 об./мин в течение 5 мин при 4°С и ресуспендировали в IEMM, содержащем 10 мкМ ингибитора ROCK (RI) (транс-4-[(1R)-1-аминоэтил]-N-4пиридинилциклогексанкарбоксамид). Суспензию клеток пропускали через сетчатый фильтр для клеток 40 мкм и ресуспендировали при концентрации 1 х 106 клеток/мл в IEMM, содержащем 10 мкМ RI. Клетки высевали по 5000 клеток на лунку в многолуночные планшеты и инкубировали в течение ночи при 37°С, влажности 95% и 5% СО2 до анализа.Cells were reconstituted in cell recovery solution, collected by centrifugation at 650 rpm for 5 min at 4°C, resuspended in TryPLE, and incubated for 5 min at 37°C. Cells were then collected by centrifugation at 650 rpm for 5 min at 4°C and resuspended in IEMM containing 10 μM ROCK inhibitor (RI) (trans-4-[(1R)-1-aminoethyl]-N-4pyridinylcyclohexanecarboxamide) . The cell suspension was passed through a 40 μm cell strainer and resuspended at a concentration of 1 x 10 6 cells/ml in IEMM containing 10 μM RI. Cells were seeded at 5000 cells per well in multiwell plates and incubated overnight at 37°C, 95% humidity and 5% CO 2 until analysis.

Анализ мембранного потенциального красителя.Membrane potential dye assay.

Клетки энтероидов инкубировали с тестируемым соединением в IEMM в течение 18-24 ч при 37°С, влажности 95% и 5% СО2. После инкубации соединений использовали анализ трансмембранного потенциала с красителем с использованием FLIPR Tetra для прямого измерения активности и эффективности тестируемого соединения в отношении CFTR-опосредованного транспорта хлоридов после быстрого добавления 10 мкМ форсколина и 300 нМ Соединения III. Вкратце, клетки промывали 5 раз в буфере Bath 1. Добавляли раствор красителя Bath 1 и клетки инкубировали в течение 25 мин при комнатной температуре. После инкубации с красителем клетки промывали 3 раза раствором бесхлоридного красителя. Транспорт хлоридов инициировали добавлением раствора для стимуляции бесхлоридного красителя и считывали сигнал флуоресценции в течение 15 мин. CFTR-опосредованный транспорт хлоридов для каждого состояния определяли по AUC флуоресцентного ответа на острую стимуляцию форсколином и 300 нМ соединения III. Затем перенос хлоридов выражали в процентах от переноса хлоридов после обработки 3 мкМ соединения А, 3 мкМ соединения II и 300 нМ контрольной тройной комбинации.Enteroid cells were incubated with test compound in IEMM for 18-24 hours at 37°C, 95% humidity and 5% CO 2 . Following incubation of the compounds, a dye transmembrane potential assay using FLIPR Tetra was used to directly measure the activity and efficiency of the test compound on CFTR-mediated chloride transport after rapid addition of 10 μM forskolin and 300 nM Compound III. Briefly, cells were washed 5 times in Bath 1 buffer. Bath 1 dye solution was added and cells were incubated for 25 min at room temperature. After incubation with the dye, the cells were washed 3 times with a chloride-free dye solution. Chloride transport was initiated by adding a chloride-free dye stimulation solution and the fluorescence signal was read for 15 min. CFTR-mediated chloride transport for each condition was determined by the AUC of the fluorescent response to acute stimulation with forskolin and 300 nM compound III. Chloride transfer was then expressed as a percentage of chloride transfer after treatment with 3 μM Compound A, 3 μM Compound II, and 300 nM control triple combination.

Соединения III острого действия (% активности).Compounds III acute action (% activity).

Соединение А:Connection A:

В табл. 5 отражены результаты анализов биологической активности типичных соединений по изобретению (максимальная активность: +++ означает > 60%; ++ означает 30-60%; + означает <30%. ЕС50: +++ <1 мкМ; ++ означает 1-3 мкМ; +> 3 мкМ; и НО - не определен.)In table 5 shows the results of biological activity assays for typical compounds of the invention (maximum activity: +++ means >60%; ++ means 30-60%; + means <30%. EC50: +++ <1 µM; ++ means 1- 3 µM; +> 3 µM; and BUT - not defined.)

- 520 044967- 520 044967

Таблица 5Table 5

Соедине ние № Connection No. Молекула Molecule Макс, активность Max, activity ЕС50 EU50 1 1 ООО Н,С 0 ΑνΑΑνα/'Χ Hac4ClNH НзС Н3СOOO N,C 0 ΑνΑΑνα/'Χ H a c4ClNH H3C H 3 C +++ +++ +++ +++ 2 2 0 9 9 Н,С о Ν'ίί Н,с-)—' \s=i н с4—+Γνη н=с Н3С 0 9 9 Н,С о Ν'ίί Н,с-)—' \s=i Н с4—+Γνη Н = с Н 3 С +++ +++ ++ ++ 3 3 0 9 9 НзС о НзСА-' ^=4 HsC'M'VnH НзС НзС 0 9 9 НзС about НзСА-' ^=4 HsC'M'VnH НзС НзС +++ +++ +++ +++ 4 4 Ооо <1 О Л N N N\ 'Г F4 Н^Н Ooo <1 O L NNN\ 'G F 4 N ^ N +++ +++ +++ +++ 5 5 ООО ο-^’Ν^Ν^-Χ N Т HaC-/V^NH fA кс LLC ο-^'Ν^Ν^-Χ N T HaC -/V^NH f A ks +++ +++ +++ +++ 6 6 О ОО Ηί3Ο^ΝΗ O OO Η ί 3 Ο^ ΝΗ +++ +++ +++ +++ 7 7 Ооо N xYCO о -/ NNN -TV)/r Flz^ H,C 4-2 0 7> СНз Ooo N xYCO o -/ NNN -TV)/r F lz^ H,C 4-2 0 7> СНз ++ ++ +++ +++ 8 8 ООО Ν χΥή’ίΟ о ΝΝΝ -Ап >г Л н3с-М о КТ> СНзLLC Ν χΥή'ίΟ o ΝΝΝ -Ap >g L n 3 s-M o KT> SNz + + + + 9 9 О 0.0 о/нХХХХг1 O 0.0 o/nХХХг 1 ++ ++ +++ +++ 10 10 О о о оД|’»Аг'мт/-г F₽^< H'°^UcH·O o o o d | '»Ag'mt/-g F ₽^< H '°^ UcH · + + + + 11 eleven Ооо Ff^ H3cV исНз Ooo F f ^ H 3 cV and сНз +++ +++ +++ +++

- 521 044967- 521 044967

12 12 SyX LL SyX LL +++ +++ +++ +++ 13 13 Ooo . .^-4/75 4 <CNH Ooo. .^-4/7 5 4 <C NH + + ++ ++ 14 14 Ooo N o^· N N Ν-χ Y Нзс4Л?Н FL> CK Ooo N o^· NN Ν-χ Y Нз с4Л?Н FL> CK +++ +++ +++ +++ 15 15 ° op ° op +++ +++ +++ +++ 16 16 HC CHS H ' C CH S ++ ++ +++ +++ 17 17 о о rAP N A A NH o // n n^n \_j FA /—' H3c4— fT> СНз o o rAP NAA NH o // nn^n \_j FA /—' H 3 c4— fT> СНз ++ ++ ++ ++ 18 18 5ίΑ· O-^k „ °' z:c< JA A- i? / LL 5 ίΑ· O-^k „ °' z:c < JA A- i? /LL ++ ++ +++ +++

- 522 044967- 522 044967

19 19 о о.? сн3 A „РЭ НССНз Ί oh oh? сн 3 A „RE N ' S СНз Ί ++ ++ ++ ++ 20 20 о о. .о Ά , Ар °“Cj НзС^А ^νη 3 снэ oh oh. .о Ά , Ar °“Cj НзС^А ^ νη 3 сн e +++ +++ +++ +++ 21 21 ООО ν ΓόΎ А ОА N N NA_T F )° +С%Ч/Н Л снLLC ν ΓόΎ A OA NN NA_T F )° +S%Ch/N L sn ' ++ ++ + + 22 22 ООО ПгАМ FA H.cRA“ % сн-LLC PgAM F A H.cRA“ % sn - +++ +++ +++ +++ 23 23 О о о о А -N A A А^Т НзсА/^nh г> снз O o o o A -NAA A^T NzsA/^nh g> snz + + + + 24 24 о о F oY'n^n^n-AaNH F-RA7 H,C-4--/ снз o o F oY'n^n^n-Aa NH F-RA 7 H,C-4--/ snz + + + + 25 25 0 0 ιΆ F □лЛ’А-у/и FT / / H,C-4-/ СНз 0 0 ιΆ F □лЛ'А-у/и FT / / H,C-4-/ СНз ++ ++ +++ +++

- 523 044967- 523 044967

26 26 о 0. .0 ML ΠΧ-Q сн3 o 0. .0 ML ΠΧ-Q sn 3 +++ +++ +++ +++ 27 27 0 0. .о л, о °~О НзС-М7 Vnh 3 сн3 0 0. .о l, о °~О НзС-М 7 Vnh 3 сн 3 +++ +++ +++ +++ 28 28 Ооо h3c4V7nh /Р> СН3 Ooo h 3 c4V7nh /P> CH 3 ++ ++ +++ +++ 29 29 0 9 9 fLM H3c4V7 NH |/р> СНз М 0 9 9 f LM H 3 c4V7 NH |/р> СНз М ++ ++ +++ +++ 30 thirty 0 99 0 л-OCvp1 FL+ лс+у NH /р> сн3 О 0 99 0 l-OCvp 1 F L+ ls+y NH /p> sn 3 O +++ +++ +++ +++ 31 31 9 9 HNS^X F ,—1 \М \_/ =Д / Н,С-1—' /П> СНз 9 9 HN S ^X F,— 1 \M \_/ =D / N,S-1—'/P> СНз + + + + 32 32 /xJ9s° jTx н и F V N-N^N^n^N У Γ\Ζν^Ν JJ \ 1 Λ fa ο^Μ НзС-MVj Г CHj/xJ 9 s° jTx n and F V NN^N^n^N У Γ \Ζν^Ν JJ \ 1 Λ f a ο^Μ НзС-MVj Г CHj +++ +++ +++ +++

- 524 044967- 524 044967

33 33 о о. 9 гл- xYCP Н3Сoh oh. 9 gl- xYCP N 3 C + + + + 34 34 ++ .хф F н+Ан нэс++ .хф F n +An n e s +++ +++ +++ +++ 35 35 ° 99 Ν ηόΌ Ο^'Ν Ν ΝΑ γ н3с4^/н FZ~b СНз 1 F СНз° 99 Ν ηόΌ Ο^'Ν Ν ΝΑ γ n 3 с4^/н F Z~b СНз 1 F СНз +++ +++ +++ +++ 36 36 θ 99 RcAX/H рЛк сн3F ch.θ 99 RcAX/H r Lk sn 3 ' F ch. +++ +++ +++ +++ 37 37 О 0.0 д_р rfs'O About 0.0 Dr. rfs'O + + +++ +++ 38 38 ООО ηο-υ/Ν ν ν Ίμ-λ Nt НзС-jjM NH H3C L-1 LLC ηο-υ/ Ν ν ν Ίμ-λ N t НзС-jjM NH H 3 C L - 1 ++ ++ + +

- 525 044967- 525 044967

39 39 0 9 9 \ \=^ н3с-|—'ί) Ρ7~ΐ> СНэ 0 9 9 \ \=^ n 3 s-|—'ί) P 7~ΐ> CH e +++ +++ ++ ++ 40 40 0 9 9 олХЙкЮ1 fL/7 н3с^<0 γ|> сн3 0 9 9 olHYKYU 1 fL/ 7 n 3 s^< 0 γ|> sn 3 ++ ++ +++ +++ 41 41 о op ν rf«00 ο +nananW fL/-^ А»1 h,c+V nh ГЙ CHj o op ν rf «00 ο +n a n a nW f L/-^ A» 1 h,c+V nh GY CHj + + + + 42 42 о qp H.c w 0 Лм-Сф К3 H3C< XI NH H3C< ыг4/ 1—f H3C H°c o qp Hc w 0 Lm-Sf K 3 H 3 C< XI NH H 3 C< yg 4 / 1—f H 3 C H ° c +++ +++ +++ +++ 43 43 ООО •XCP /к/-' X1 НзС^Г M NH h3c L-1 LLC •XCP /к/-' X 1 НзС^Г M NH h 3 c L - 1 +++ +++ +++ +++ 44 44 о qp олХЙСР F X-J Η,οφΧ k) F<> CHa o qp olHYSR F XJ Η,οφΧ k) F <> CHa ++ ++ + + 45 45 o qp n A JL д n-n о-// n^n^nAA n c\ H3c-|X k) CHa o qp n A JL d nn o-// n^n^nAA nc\ H 3 c-|X k) CHa +++ +++ +++ +++

- 526 044967- 526 044967

46 46 ° qp °qp + + + + 47 47 ООО ίϊΧΟ OOO ίϊΧΟ +++ +++ +++ +++ 48 48 0 9.9 ν ХХ*^ νΟ рлА Η,οΑΧθ Z> сн3 0 9.9 ν ХХ*^ νΟ rlА Η,οΑΧθ Z> сн 3 + + + + 49 49 ООО -жср q л Ν Ν N Т НэсА^уо <~ί> сн3 LLC -zhsr q l Ν Ν N T NesA^uo <~ί> sn 3 +++ +++ +++ +++ 50 50 ООО ν nVn fL/^ η,Ο'Μ NH /> СНа LLC ν nVn fL/^ η,Ο'Μ NH /> CH a + + + + 51 51 О ОО ν ίΥύϋ н.с+-/ ΝΗ рП> СНз O OO ν ίΥύϋ n.s+-/ ΝΗ рП> СНз + + + + 52 52 ООО , оХ-ДуЭ- Нзс снз LLC, oh-Due- Nzs snz ++ ++ +++ +++

- 527 044967- 527 044967

53 53 о о о γη> снo o o γη> sn ' +++ +++ +++ +++ 54 54 й V к th V To ++ ++ ++ ++ 55 55 сн3 dn 3 +++ +++ +++ +++ 56 56 о 9-9 <ί> СК about 9-9 <ί> SK + + +++ +++ 57 57 0 9-9 , цХ^Й? /ь> сн3 0 9-9 , tsH^Y? /b> sn 3 ++ ++ +++ +++ 58 58 ООО FXT> СН3 * F сн3 LLC F XT> CH 3 * F CH 3 + + +++ +++ 59 59 ООО •лСр F7r> снз i F СН3 LLC •lСр F 7r> сн з i F СН 3 +++ +++ +++ +++

- 528 044967- 528 044967

60 60 ° 9 9 n 0 J'NananaV fk + н,с4~Ч/н f7-< сн3 I F CH3 ° 9 9 n 0 J'N a n a naV fk + n,s4~Ch/ n f 7-< сн 3 I F CH 3 +++ +++ +++ +++ 61 61 0 9 9 0 /nXXvQ + /^ H,c++<\NH VT> ch3 1 F CH3 0 9 9 0 /nXXvQ + /^ H,c++<\NH VT> ch 3 1 F CH 3 +++ +++ +++ +++ 62 62 ООО n iWn Ok· N N ΝΆ_, N NH FS/—' НзсЧ-к^-^ Fl> CH=LLC n iWn O k· NN ΝΆ_, N NH F S/—' NzsCh-k^ - ^ Fl> CH = +++ +++ +++ +++ 63 63 ООО N /YVO o T fM> СНз LLC N /YVO o T fM> СНз +++ +++ +++ +++ 64 64 4 ά shB=° Й5% 4 ά shB=° И5 % ++ ++ +++ +++ 65 65 ООО n /70¾ Ο^'Ν^Ν^Ν-λ Νψ . л-x Vk Η3°τΟ.....I HN !>V h3c 1 1LLC n /70¾ Ο^'Ν^Ν^Ν-λ Ν ψ . l-x Vk Η 3°τΟ.....I HN !>V h 3 c 1 1 ++ ++ +++ +++ 66 66 ООО n Λ JL H Nx.J O-/7 N V z-^ H,C%k. HN !>V h3c 1 1LLC n Λ JL H Nx.J O-/7 NV z-^ H,C%k. HN !>V h 3 c 1 1 +++ +++ +++ +++

- 529 044967- 529 044967

67 67 ООО ы Ji J и u Д о ν/Ν%%-ν?ΝΛΝΗ el/—' H.cdd 71> СН3 OOO s Ji J and u D o ν/Ν%%-ν?Ν Λ ΝΗ el/—' H.cdd 71> CH 3 +++ +++ +++ +++ 68 68 ООО ^n^ м Л Л н L 1 O-J N N N NH ед/—' Н3С%/ V^/ FL> СН3 OOO ^n^ m L L n L 1 OJ NNN NH units/—' H 3 C%/ V^/ FL> CH 3 ++ ++ +++ +++ 69 69 ООО n Γό'ΙΟ ₽ Ν ?ΎοΤ H.C++<NHLLC n Γό'ΙΟ ₽ Ν ?ΎοΤ H.C++<NH +++ +++ +++ +++ 70 70 о 0.9 лдХдс ο kc Оo 0.9 l dHds ο kc O ++ ++ +++ +++ 71 71 о p.P CH3 F Г> ° V НзСЛСНзo pP CH 3 F Г> ° V НзСЛСНз + + + + 72 72 ООО м Jl J н LI o-Д Ν Ν Ν ΝΗ Рд/—' н3с%/ Λ7 ΥΊ> СНз LLC m Jl J n LI o-D Ν Ν Ν ΝΗ R d/—' n 3 s%/ Λ7 ΥΊ> СНз + + + + 73 73 ο ο.ρ ы Ji J н ид о J^ N^N-'V^N'^NH рД/—' Нзс4~+ —7 гТ> СНз ο ο.ρ ы Ji J n id o J^ N^N-'V^N'^NH рД/—' Н з с4~+ — 7 rТ> СНз +++ +++ +++ +++

- 530 044967- 530 044967

74 74 0 °P F 0 °P F + + ++ ++ 75 75 ° Op F f%% h.c4/Vh p νΠ3 ° Op F f%% h.c4/Vh p νΠ 3 +++ +++ +++ +++ 76 76 о o p сн, 3 CH,o op CH, 3 CH, но But но But 77 77 Ooo n о ^n n^n^nA. f f\ h,c fL> ch.Ooo n o ^ n n^n^nA. f f \h,c fL> ch. +++ +++ +++ +++ 78 78 О pp Рг> CH,O pp P r > CH, +++ +++ +++ +++ 79 79 нс я Ой ,ΝΗ Ηαθ3^^γ%Λ Ν^ι/>— Н,С / >4 нсТн,ns I O y , ΝΗ Ηαθ 3 ^^γ% Λ Ν ^ι/>— N, C / >4 n ' s Tn, ++ ++ +++ +++ 80 80 о 0.9 сн, 3 сн,o 0.9 dn, 3 dn, + + + +

- 531 044967- 531 044967

- 532 044967- 532 044967

87 87 ООО rt> сн3 LLC rt> sn 3 +++ +++ +++ +++ 88 88 о 0.0 ы 11 J н L Ц O--Z· N N N^y^^/O fY/—7 н3с4—' 4—' 7~Ь> СН3 o 0.0 s 11 J n L C O--Z· NNN^y^^/O fY/— 7 n 3 s4—' 4 —'7~b> CH 3 ++ ++ +++ +++ 89 89 ООО ы Л JL н L к 0 -//Ν Ν ΝΛ+^Ο с _\ / ' н3с т ' СНз LLC y L JL n L k 0 -//Ν Ν ΝΛ+^Ο s _\ / ' n 3 s t ' SНz ++ ++ +++ +++ 90 90 О О. .О Γ!ΥΧΝ ^ΊίΥ О / 0 f f\ /-7 H:cY 4—' fCi> ch·O O. .O Γ ! ΥΧ Ν ^ΊίΥ О / 0 f f \ /- 7 H : cY 4 —' f Ci> ch · ++ ++ +++ +++ 91 91 0 0.9 CH3 F % ,Ν-Ν^Ν^ΝΎη \ °Λ^ h,c-W O' CH3 0 0.9 CH 3 F % ,Ν-Ν^Ν^ΝΎη \ °Λ^ h,cW O' CH 3 + + + + 92 92 о 0.9 сн3 F ΑνΛΝ ΝΛη \ °V Η,οΉ CH3 o 0.9 sn 3 F Αν Λ Ν ΝΛη \ °V Η,οΉ CH 3 ++ ++ +++ +++ 93 93 о o.o o o.o +++ +++ +++ +++

- 533 044967- 533 044967

94 94 ООО ы Ji J и L, 1 0 ^N'^N'^N'XY'N^O F A / H3C 4 ' CH3 LLC y Ji J and L, 1 0 ^N'^N'^N'XY'N^O FA / H 3 C 4 ' CH 3 + + + + 95 95 ООО м JI J н L JI F °Xj n HC CH3 OOO m JI J n L JI F °Xj n H ' C CH 3 ++ ++ +++ +++ 96 96 ООО ы Jl J и L 1 0 γ'Ν Ν ΝΥρ^Ο c \ '— H,C 4-^ CH3 LLC s Jl J and L 1 0 γ'Ν Ν ΝΥρ^Ο c \ '— H,C 4-^ CH 3 + + + + 97 97 Ο °ί-Ο ο ρΑϊ Ν> H3C н,сХр ρ НС Н3С НэС CH3Ο °ί-Ο ο ρΑϊ Ν > H 3 C Н,сХр ρ Н ' С Н3С НЭС CH3 +++ +++ +++ +++ 98 98 0 п?йN> Н3С Xn^N^N^X^ Н3СЭ-ХХ мг< НС НзСЪь НзС сн3 0 p? й ' N > Н 3 С Xn^N^N^X^ Н 3 SE-ХХ mg< Н ' С НзСНзС сн 3 ++ ++ +++ +++ 99 99 ООО xA'Vii ы XI н L J1 ογ'N^N^NXpO FXX НзсХ/4^ F f>-$ СН.LLC xA'Vii y XI n L J1 ογ'N^N^NXpO F XX НзсХ/ 4 ^ F f >-$ CH. +++ +++ +++ +++ 100 100 ООО n 1 Ί н L 1 Ο-^’Ν ΝΑΝΧρο ндХ ' ru> СНз LLC n 1 Ί n L 1 Ο-^'Ν Ν Α ΝΧρο ndH 'ru> СНз + + + +

- 534 044967- 534 044967

101 101 ο ίΐ “ JNH Q нсТнэ ο ίΐ “ J NH Q n ' s Tn e ++ ++ +++ +++ 102 102 O °iДД ο ρΛίί n4nh /-Д ΝΛν Aj/X-^xx7 η,ο^^ HCV Η,ΟΟΗ, СН,O °iDD ο ρΛίί n4 nh /-D Ν Λ ν Aj/X-^xx 7 η,ο^^ HC V Η,ΟΟΗ, CH, +++ +++ +++ +++ 103 103 ООО м 1 Л н к О Д'М Ν N'XXN^O рД-7 н3с4-У /р> СН,OOO m 1 L n k O D'M Ν N'XXN^O rD- 7 n 3 s4-U / r> CH, ++ ++ +++ +++ 104 104 ООО м 1 Л н к О л· Ν Ν ΝΛ?Ν Ο Н,сД^^ УТ> снOOO m 1 L n k O l · Ν Ν ΝΛ?Ν Ο N,sD^^ UT> sn ' + + + + 105 105 о °-8-О 1 ДХ <н ' НДo °-8-O 1 DH <n ' N D +++ +++ +++ +++ 106 106 о °--§ДД хн ' Д1 НСДн,o °--§DD x n ' D 1 N ' S Dn, +++ +++ +++ +++ 107 107 I Сд / О:<д ) 1 g А·' Р X I SD / О:<д) 1 g А·' P X +++ +++ +++ +++

- 535 044967- 535 044967

108 108 ° op 3 CH,° op 3 CH, ++ ++ +++ +++ 109 109 ООО м к Л. н м -JL 0Λ N^nA^Y^H, fA-Z^ Η3ο4-/χ° /£> ch,LLC m to L. n m -JL 0 Λ N^nA^Y^H, fA-Z^ Η 3 ο4-/χ° /£> ch, ++ ++ +++ +++ ПО BY ООО Ν iY^sZN O^N^N'ScXfL/-^ h3c-W Γ> CHOOO Ν iY^ s Z N O^N^N'ScXfL/ - ^ h 3 cW Γ> CH ' ++ ++ +++ +++ 111 111 o o.P u s^-x \ J> (ΓΎ h 1 N f<\ У Λ н z-n F N.nAnAn4c I °ϋ НзсХУЧ] H3Co oP u s ^-x \ J> (ΓΎ h 1 N f<\ У Λ n zn F N. n An A n4 c I °ϋ НзсХУЧ] H 3 C +++ +++ +++ +++ 112 112 о о P CH3 M № ν ^4N N HCp^ kco o P CH 3 M No. ν ^4 NN HC p^ kc ++ ++ +++ +++ 113 113 OO.9 ch, H3COO.9 ch, H 3 C ++ ++ ++ ++ 114 114 0 O.P fa_Z^ η3ο4^Τνη Frt> СНз 0 OP f a_Z^ η 3 ο4^Τ νη F rt> СНз + + + +

- 536 044967- 536 044967

115 115 Ooo ДД> сн3 Ooo DD> ch 3 +++ +++ +++ +++ 116 116 0 9-9 рД СН, 0 9-9 rD SN, ++ ++ +++ +++ 117 117 и θ° <Д С Η, and θ° <D S Η, ++ ++ +++ +++ 118 118 ООО м JL JL н ^м· н,с4-7 fT> CH,LLC m JL JL n ^m· n,s4-7 fT> CH, + + ++ ++ 119 119 ООО IiV^'Vn fL> ch, OOO IiV^'Vn fL> ch, +++ +++ +++ +++ 120 120 ООО <к Ν OVtl СН3 LLC <k Ν OVtl CH 3 ++ ++ +++ +++ 121 121 Ο ο.ο .ДУ ЛгЛл Эд н3с4Дч-—чД СНзΟ ο.ο .DU LgLl Ed n 3 s4Dch-—chD SNz +++ +++ +++ +++

- 537 044967- 537 044967

122 122 ООО Ο^ΝΝ^ΐΛ1\^ кТ> сн3 LLC Ο^ Ν Ν^ΐΛ1\^ kT> sn 3 ++ ++ +++ +++ 123 123 О 0.0 ΑϊΛν-5υΑ м JL* 1 н м ρΔ/'' <L> сн.О 0.0 ΑϊΛν- 5 υΑ m JL* 1 n m ρΔ/''<L> sn. +++ +++ +++ +++ 124 124 T ά “о =0 s T \=/ T ά “о =0 s T\=/ +++ +++ +++ +++ 125 125 ООО КлААг? сн3 KlAAg LLC? dn 3 + + +++ +++ 126 126 ο <4^ 0 N NH н3с u II 1 и j H=C H=C / НзСТн3 ο <4^ 0 N NH n 3 s u II 1 and j H=CH = C / НзС Тн 3 ++ ++ +++ +++ 127 127 0 HC S rfi r H-c <0 HC S rfi r H - c < +++ +++ +++ +++ 128 128 vQ^O ° ίΓΎ H ,NH H=c H,c< Wbv Q ^O ° ίΓΎ H ,NH H = c H,c< Wb +++ +++ +++ +++

- 538 044967- 538 044967

129 129 ООО СНз 0 лЛХлР F \ ζ-7 СН3 LLC СНз 0 lЛХлР F \ζ- 7 СН 3 +++ +++ +++ +++ 130 130 о О о ы 1 Л н II я οΑ'Ν Ν Ν ΝΗ __/ НзС^^У-х Ί О-/ НзС^ 4 o O o y 1 L n II I οΑ'Ν Ν Ν ΝΗ __/ НзС^^У-х Ί О-/ НзС^ 4 +++ +++ +++ +++ 131 131 ° QP /АЛ нас^ L-nh° QP /AL n a s^ L-nh ++ ++ +++ +++ 132 132 ООО Ν Ν Ν X Ν N Д H,c-p+-v4 F|/f> снэ LLC Ν Ν Ν X Ν N D H,c-p+-v4 F |/f> sn e ++ ++ +++ +++ 133 133 ООО Ν ΓίΥΌ oJ% N νλ XOOO Ν ΓίΥΌ oJ% N ν λ X +++ +++ +++ +++ 134 134 ООО д ν ГлВ V °Л^ h3cV7L> У~[> СНзOOO d ν GV V °Л^ h 3 cV7L>У~[> СНз + + +++ +++ 135 135 ООО д Л,-. Ν ЛАН V ο^'Ν^ν^ν^χ^, Ч НзСVtJ fL> СНг LLC d L,-. Ν LAN V ο^'Ν^ν^ν^χ^, Х НзСVtJ fL> СНг +++ +++ +++ +++

- 539 044967- 539 044967

136 136 ° QP Δγ-7 L-NH °QP Δγ- 7 L- NH +++ +++ +++ +++ 137 137 ° Q .p л Δγ- h.?CJ L™ °Q.p l Δγ- h.?CJ L™ + + + + 138 138 ООО н С^кА^ СН, 7Ф> J СН,OOO n S^kA^ CH, 7F> J CH, + + + + 139 139 0 о® F o^nJOO Р Н:С А СН> 0F o^nJOO R N : S A CH> +++ +++ +++ +++ 140 140 0 О. Р ^N^NCHa A /—' КсА-А-АЛл Fn> сНа 0 O. P ^N^N CHa A /—' KsA-A-ALL F n> cNa ++ ++ +++ +++ 141 141 О QP Ν·μΛ.Α Ji Ν·Ν ° Ν N ^N^y-ч \ Δ-ϋ4'7 Нзс4^ i сн.O QP Ν·μΛ.Α Ji Ν ·Ν ° Ν N ^N^y-h \ Δ-ϋ 4 ' 7 Н з с4^ i сн . +++ +++ +++ +++ 142 142 о q.p у> СНз o qp y> СНз + + +++ +++

- 540 044967- 540 044967

143 143 О ОО OOO + + ++ ++ 144 144 ООО л A /s' ίι ΊΓ ΰ +VcHa НСДOOO l A /s' ίι ΊΓ ΰ +VcH a NS D ++ ++ +++ +++ 145 145 о Лй Ν> НзС / Лд зСсн, H3cVo Ly Ν > НзС / Лд зС сн, H 3 cV +++ +++ +++ +++ 146 146 I? чг г % I I? hg g % I +++ +++ +++ +++ 147 147 о оо F/T> ch.o oo F /T> ch. ++ ++ +++ +++ 148 148 о о о сн= 0^·νΑΧΧ|Φ Н,с4~/<>н FE~L> СНз o o o сн = 0 ^·νΑΧΧ|Φ Н,с4~/<>н F E~L> СНз + + + + 149 149 ООО CH, Fy-/ W Η,ο+Ζ^ΝΗ F^fc* СНз LLC CH, Fy-/ W Η,ο+Ζ^ΝΗ F^fc* СНз +++ +++ +++ +++

- 541 044967- 541 044967

150 150 ООО If Υΰ YVcn, oJ'-AAv? f!/—7 Ηγ-Ρ 7π> СНз OOO If Υΰ YVcn, oJ'-AAv? f!/— 7 Ηγ-Ρ 7π> СНз + + ++ ++ 151 151 ο ο ο Cl [fSYYcH, o/AAiV? fL/^ н3с4~/ Ct> сн3 ο ο ο Cl [f S YYcH, o/AAiV? fL/^n 3 s4~/ Ct> sn 3 +++ +++ +++ +++ 152 152 О ОО F|/> СНзO OO F |/> СНз + + + + 153 153 О 0.0 ν·νΑΑ Jij w оу Ν Ν \ Δ-/^ НзСА—7 ρί сн3 О 0.0 ν ·νΑΑ Jij w оу Ν Ν \ Δ-/^ НзСА— 7 ρί сн 3 + + + + 154 154 Ο 0.0 ΐίΥ^Η^Ά οΑνΑΆν^ν НзС-С7 СНзΟ 0.0 ΐίΥ^Η^Ά οΑ νΑ Ά ν ^ν НзС-С 7 СНз +++ +++ +++ +++ 155 155 Ο O.P rCi^N'^V% о -J1' N N A N ’ 4 <7/^ h3c 4--/ \x CH, F FΟ OP rCi^ N '^V% o -J 1 ' NNAN ' 4 <7/^ h 3 c 4--/ \x CH, F F +++ +++ +++ +++ 156 156 о О О ν 0.4'4'1+% Ν% t\/—J ΝΗ ζγ Н3Сo O O ν 0.4'4'1+% Ν % t\/— J ΝΗ ζγ N 3 C +++ +++ +++ +++

- 542 044967- 542 044967

157 157 V ° О О vV н.с/уо nh н3с CjV ° O O vV n.s/uo nh n 3 s Cj +++ +++ +++ +++ 158 158 ООО Г F AnANANzV Y НзС-УЧ^н CH3 v LLC G F An A N A N z VY НзС-УЧ^н CH 3 v +++ +++ +++ +++ 159 159 F-ЧЧ AZ^N'SYA H+ + Vo NH H3C^ V/F-HH A Z ^ N ' S YA H+ + Vo NH H 3 C^ V/ + + + + 160 160 V ° О 0 NxTw;sn F o/nV W H3c< Vo NH нс^ V;V ° O 0 N xTw ;s n F o/nV WH 3 c< Vo NH ns^ V; +++ +++ +++ +++ 161 161 0 о. 0 FJ4 Ff 0J4 WCN-? X0 o. 0 F J4 Ff 0J4 WCN-? X +++ +++ +++ +++ 162 162 Ooo НзСЧУ? nh κγ н3сOoo NzS CHU? nh κγ n 3 s ++ ++ ++ ++ 163 163 Ooo О-A N N XN-\ T K,—/ W Н,сУ>О NH иу H3C V/Ooo О-ANN X N-\ T K,—/ W Н,сУ>О NH иу H 3 CV/ ++ ++ +++ +++

- 543 044967- 543 044967

164 164 0 о..о θ'4 гД/^ Η3θ4-+ γ/ FL> CH3 0 o..o θ'4 gD/^ Η 3 θ4-+ γ/ FL> CH 3 ++ ++ ++ ++ 165 165 ° qo o/n'COjQ <7 Г7 н.сАГ/ F СНз F F° qo o/n'COjQ <7 G 7 n.sAG/ F СНз F F + + + + 166 166 ° о. .0 суАгАху o^nAiAiAna <L/~~'/ н3с4А\/ Fy^ CH3 F F° o. .0 suAgAhu o^nAiAiAna <L/~~' / n 3 с4А\/ Fy^ CH 3 F F +++ +++ +++ +++ 167 167 ° OO ^Ζν·5υ\ ΊΑ? FrT> СНз ° OO ^Ζν· 5 υ\ ΊΑ? F rT> СНз ++ ++ +++ +++ 168 168 А % ° □ Ar nA H3C ц II 1 H 3 h.c^AVJ ch3 A % ° □ Ar nA H 3 C ts II 1 H 3 hc^AVJ ch 3 + + + + 169 169 ΑΛο 0 (T^r N Λ_ НзС^/^/ уу Ν 7^>\ Νί НзСси НзС-UAJ 3 СНзΑΛ ο 0 (T^r N Λ_ НзС^/^/ уу Ν 7^>\ Ν ί НзСси НзС-UAJ 3 СНз ++ ++ +++ +++ 170 170 ООО H3VH4 /чЛм^ HCV X ΧΤλ ю оА Ν Ν Гх Т ηρΆΑ /ΝΗ СНз V LLC H3 V H4 /hL m ^ H ' C VX ΧΤλ yu oA Ν Ν Gx T ηρΆΑ / ΝΗ СНз V ++ ++ +++ +++

- 544 044967- 544 044967

171 171 ООО н3с сн3 н=с< 1 ίχ и О Ν Ν γ Μ7 Η3θ4-Π NH CH3 v LLC n 3 c sn 3 n = c < 1 ίχ and O Ν Ν γ Μ 7 Η 3 θ4-Π NH CH 3 v +++ +++ +++ +++ 172 172 0 9 9 ο ι+γΥΜί HscP7 NH CH3 V 0 9 9 ο ι+γΥΜί H s cP7 NH CH 3 V ++ ++ +++ +++ 173 173 0 9. .9 НзС'РМ^ CH3 0 9. .9 НзС'РМ^ CH 3 +++ +++ +++ +++ 174 174 о °i-Q ° ρλϊ Ан Ά н^Н1 o °iQ ° ρλϊ An Ά n^ H1 +++ +++ +++ +++ 175 175 °M-Q S fX * jNH F^> МзС^Нз °MQ S fX * j NH F^> М зС ^ Нз +++ +++ +++ +++ 176 176 ООО ы 11 J H N-hi ММ р4>Э P<f 3 CH3 OOO s 11 J H N-hi MM p4>E P<f 3 CH 3 +++ +++ +++ +++ 177 177 о °f-O 0 fA Ah ΗΆ,o °fO 0 fA Ah Η Ά, ++ ++ +++ +++

- 545 044967- 545 044967

178 178 о -О <7 0 η Ν JNH hcVh,o -O <7 0 η Ν JNH h ' c Vh, +++ +++ +++ +++ 179 179 r> ООО A 1 AA А :.срД CH3 v r> LLC A 1 AA A :. with рД CH 3 v ++ ++ +++ +++ 180 180 Г> ООО YL 7 Yfо H3CP4 NH CH3 V G> LLC YL 7 Yfo H 3 CP4 NH CH 3 V +++ +++ +++ +++ 181 181 о о о 3 сн3 o o o 3 dn 3 ++ ++ ++ ++ 182 182 ООО НзС-А^5 СНзLLC NzS-A^ 5 СНz ++ ++ +++ +++ 183 183 ООО f д A А - f^—Г 0 |Υί и ρζ \__. \ϊ JI JL H Nai F '0ΛνλνλνΑ^ X-J нэС СНзOOO f d A A - f^—Г 0 |Υί and ρ ζ \__. \ϊ JI JL H Nai F ' 0 Λν λ ν λ νΑ^ XJ n e S СНз ++ ++ +++ +++ 184 184 ООО ___A ,'s' ° Гп N \L A JL H N -MZ H.C rCPTHj h3c/a h.c-W H3C СНзLLC ___A ,'s' ° Гп N \LA JL H N -M Z HC rCPTHj h 3 c/a hc-W H 3 C СНз + + ++ ++

- 546 044967- 546 044967

185 185 ° 0 ° н3с /—' h3c4-/X^nh X) ch, CH,° 0 ° n 3 s /—' h 3 c4-/X^nh X) ch, CH, +++ +++ +++ +++ 186 186 ООО ллм U JI J H ы ./ [><7 ch3 OOO llm U JI JH s ./ [><7 ch 3 + + +++ +++ 187 187 ООО λΑΛα oJ-n^/nV-n z—7 VJ Н,СХ ^ CXI ™3 LLC λΑΛα oJ-n^/nV-n z—7 VJ Н,СХ ^ CXI ™ 3 +++ +++ +++ +++ 188 188 ООО N X A H N J О JNNNN\ V z-V H3c4X ^NH />4 ch3 LLC NXA H NJ O J N NNN\ V zV H 3 c4X ^NH />4 ch 3 +++ +++ +++ +++ 189 189 ООО N iXVY) ο Λν-'Χ-'Χ-λ Y . X V НСЛХ NCH, i>—/ h,c |__1LLC N iXVY) ο Λν-'Χ-'Χ-λ Y . XV N ' S LH NCH, i>—/ h,c |__1 +++ +++ +++ +++ 190 190 V ° ° 0 F V ° ° 0 F ++ ++ +++ +++

- 547 044967- 547 044967

191 191 ООО f к A A- f^—< ° ΙιίΓ И N N ”V\ д rc-И СНзLLC f to A A- f^—< ° ΙιίΓ And NN ”V\ d rc-I СНз ++ ++ +++ +++ 192 192 ООО f is A A f-)—r 0 Γί □ h3c-A CH3 OOO f is AA f-)—r 0 Γί □ h 3 cA CH 3 +++ +++ +++ +++ 193 193 о qp л«^у? v—J u c -4Ά 7 nh U Г' / π:υ 1 3СН СН3 НзС =o qp l«^y? v—J uc -4Ά 7 nh U Г' / π : υ 1 3 5b С Н СН 3 НзС = +++ +++ +++ +++ 194 194 ООО Ν /УйАО к Η,Ο-Μ^ΝΗ /Ап снLLC Ν /UyAO k Η,Ο-Μ^ΝΗ /Ap sn ' ++ ++ +++ +++ 195 195 ООО N £XVSO oJ^'n^'n'^n'A- т Η3θγνχΝΗ [><f СНзLLC N £XV S O oJ^'n^'n'^n'A- t Η3θ γνχ ΝΗ [><f СНз +++ +++ +++ +++ 196 196 о qp ο^ΧίνΡ . Z-^ Η3ο4ΑχΝΗ /АП он.o qp ο^ΧίνΡ . Z-^ Η 3 ο4ΑχΝΗ /AP he. ++ ++ ++ ++

- 548 044967- 548 044967

197 197 0 9 9 oxnXxXp ZNq ch3 0 9 9 oxnXxXp ZNq ch 3 +++ +++ +++ +++ 198 198 о 0,0 ο γΝ' N^N ^N-¾'N h3c / ' h3c4V >d CH3 и^ Гсн, CH3 o 0.0 ο γ Ν ' N^N ^N-¾'N h 3 c / ' h 3 c4V >d CH 3 u^ GSN, CH 3 но But но But 199 199 о 0,0 CH3 ογΝ h:cUV \L сн3 Фo 0.0 CH 3 ογ Ν h : cUV \L сн 3 Ф ++ ++ +++ +++ 200 200 о oo 0 /—\ ϋ J· Λ H U ( Y Нзс+'-'Тт'И CH3 o oo 0 /—\ ϋ J· Λ HU ( Y Нзс+'-'Тт'И CH 3 + + +++ +++ 201 201 0 o p СНз i^r^N^vK T\/—' Η,ο4> V l/γ сн3 0 op СНз i^r^N^vK T\/—'Η,ο4> V l/γ сн 3 + + + + 202 202 ООО сн3 о _Z/N - N N γΝ' 4 н3с4^\/ Ι/γ СНзLLC sn 3 o _Z/ N - NN γΝ' 4 n 3 с4^\/ Ι/γ СНз ++ ++ +++ +++

- 549 044967- 549 044967

203 203 О 0.0 n 1 JL н νΎ qJ'N ΝΧΙΚ V К /—' \=4 Н=СХЦ NCH, ί>—< н,с / 1O 0.0 n 1 JL n νΎ qJ'N Ν Χ ΙΚ V К /—' \=4 Н = С ХЦ NCH, ί>—< n,s / 1 +++ +++ +++ +++ 204 204 ООО Νγ к Н%Х N CH, >—< н,с 1 ιLLC Ν γ k N %Х N CH, >—< n,s 1 ι + + + + 205 205 ί>° Λ ο4-ζ >=ο Ύ ί>° Λ ο4-ζ >=ο Ύ +++ +++ +++ +++ 206 206 0 9Ρ о/ААу^ нэс / ' н,сХ\/ XI СНз НзС г-сн5 снэ 0 9Ρ o/ААу^ n e s / ' n, сХ\/ XI СНз НзС g-сн 5 сн e + + +++ +++ 207 207 ООО О V/N' ΝΧΧν Λγ' Ν\ н3с / 7 A=J н3с4хх/ XI ch, н,сусн CH,LLC O V/ N ' ΝΧΧν Λγ' Ν \ n3s / 7 A=J n3s4xx/ XI ch, n, su sn CH, +++ +++ +++ +++ 208 208 ООО ν χΥΥη KC^O^N NcNyX FT\ Н3С V F FLLC ν χΥΥη KC^O^NN c NyX F T\ N 3 C V FF +++ +++ +++ +++ 209 209 O «.с rfLYr H=C НзС^С 3 CH3 O «.с rfLYr H=C НзС^С 3 CH 3 ++ ++ +++ +++

- 550 044967- 550 044967

210 210 „ г H:C H3C% 3 CH3 „ g H : CH 3 C% 3 CH 3 ++ ++ +++ +++ 211 211 0 9.9 _ _y^ Н:сДЧДН F F CH3 0 9.9 _ _y^ Н : сДЧД Н FF CH 3 ++ ++ +++ +++ 212 212 ο ο,ρ N /ΠΤΌ F ,___/ \=X H3C-X/.HN рД-Д h3c О г ген, F н3сο ο,ρ N /ΠΤΌ F ,___/ \=XH 3 CX/.HN rD-D h 3 c O g gen, F n 3 s +++ +++ +++ +++ 213 213 о 9 9 С Д н3с-Д7дн XX сн3 o 9 9 S D n 3 s-D7d n XX sn 3 + + + + 214 214 и к о g т And to about g t ++ ++ +++ +++ 215 215 ООО » χνΧν ^У-/ vJ н.с+х^н н=с снэ 1 сн3 LLC » χνΧν ^U-/ vJ n.s+x^ n n = s sn e 1 sn 3 + + + +

- 551 044967- 551 044967

216 216 ООО λ rxYn H3C / н3с4^7мн н=с СНз I СНзLLC λ rxYn H 3 C / n 3 s4^7mn n = s СНз I СНз +++ +++ +++ +++ 217 217 ООО 1 лХо γ И ЩС-П СНз OOO 1 lHo γ AND ShchS-P SNz ++ ++ +++ +++ 218 218 0 9 9 I SO Н3С т ^7-7 vJ нэсЛ^<\мн н=с сн3 х СНз 0 9 9 I S O Н 3 С t ^7- 7 vJ nesL^<\ мн = с сн3 x СНз + + + + 219 219 о 9 9 Н.С ΐ°Λ^ Н.С-М7 NH нс СНз к СНзo 9 9 N.C ΐ°Λ^ N.C-M7 NH n ' s СНз to СНз ++ ++ +++ +++ 220 220 ° 9.9 сн, N Хл й5П НзС-/ Q /z NN^N'^N'X”'f^ иГХ H,c4-Z^NH 3 d CH* СНз° 9.9 сн, N Хл й 5 П НзС-/ Q / z N N^N'^N'X”'f^ и Г Х H,c4-Z^NH 3 d CH * СНз +++ +++ +++ +++ 221 221 О 0.0 oJ' nXX^ F /-V VJ Н,сЛ \ рХйНз НзС О 0.0 oJ' nXX^ F /-V VJ Н,сЛ \ р Хй Нз НзС +++ +++ +++ +++

- 552 044967- 552 044967

222 222 0 9θ х χχΥχ ΧΛννΛ τ κοΆΑρ СНз 0 9θ x χχΥχ ΧΛννΛ τ κοΆΑρ СНз ++ ++ +++ +++ 223 223 0 9-9 CH YnOCVP Н.С+ХГ FK CH3 0 9-9 CH YnOCVP Н.С+ХГ F K CH 3 +++ +++ +++ +++ 224 224 о 9-9 about 9-9 +++ +++ +++ +++ 225 225 о 9. P ис4Д,ин Чс CH· CH.o 9. P is4D, in Chs CH · CH. ++ ++ +++ +++ 226 226 τ о η о “О J ΖΑτ o η o “O J Ζ Α ++ ++ +++ +++ 227 227 ° Ор н3с ~ΖΗ Ο p-N'OOxjQ “t° Or n 3 s ~Ζ Η Ο p-N'OOxjQ “t +++ +++ +++ +++

- 553 044967- 553 044967

228 228 o op o op ++ ++ +++ +++ 229 229 ООО 1 xWn Н3С йЛ™ V\y сн3 LLC 1 xWn Н 3 С йЛ™ V\y сн 3 ++ ++ +++ +++ 230 230 0 9..9 3 CH3 ^7 0 9..9 3 CH 3 ^ 7 + + +++ +++ 231 231 Υ ДМ Η3° сн3 Υ DM Η 3 ° сн 3 +++ +++ +++ +++ 232 232 ° О Р1 н.с I ίΥ^ΝΗ Ηο2χ-ΝΛΝΛΝΛΝ V н°с нхЛ кс° O Р1 n.s I ίΥ^ ΝΗ Ηο2χ-Ν Λ Ν Λ Ν Λ Ν V n ° s nxL ks + + + + 233 233 „ ООО НСХ/1 ΝΗ Н3С„ LLC N ' S X / 1 ΝΗ N 3 S НО BUT НО BUT 234 234 __ ООО Ν хУйо FΝ Ν ΝΎΑ т Л=д ΗοΟχΥ^Η Н3С__ OOO Ν xUyo FΝ Ν Ν ΎΑ t L=d ΗοΟχΥ^Η N 3 C ++ ++ +++ +++

- 554 044967- 554 044967

235 235 „ ООО А/Жур Н3С„ LLC A/Zhur N 3 S +++ +++ +++ +++ 236 236 Ооо n хуУ К) Ο-ΛαγΊ^Ν^ Y Л Н3С Y? Z-NH Fpr> сн3 Ooo n huU K) Ο-ΛαγΊ^Ν^ Y L N 3 C Y? Z-NH F pr> sn 3 + + + + 237 237 СИ ? Υ™· ί ΐΥ» О F oyS n j CH3 ν SI? Υ™· ί ΐΥ» О F oyS n j CH 3 ν +++ +++ +++ +++ 238 238 ο ο.ρ ΗΛ Ό α CH,ο ο.ρ ΗΛ Ό α CH, +++ +++ +++ +++ 239 239 ООО о <V^N Ύιΐ h,c+-/7nh ,9 “' F FOOO o <V^ N Ύιΐ h,c+-/7nh ,9 “' FF + + +++ +++ 240 240 Ο (Υίί Άη ογ/Xr^ (чЗ> НзС CHS Ο (Υίί Άη ογ/Xr^ (hЗ> НзС CH S ++ ++ +++ +++

- 555 044967- 555 044967

241 241 0 ? lit >н Q И’0^ 0 ? lit > n Q И' 0 ^ ++ ++ +++ +++ 242 242 о Fjf ? N г 3 CH3 o F j f ? N g 3 CH 3 ++ ++ +++ +++ 243 243 £ · Λ LL £ ΛLL +++ +++ +++ +++ 244 244 η·°Τη. η ·°Τη. ++ ++ +++ +++ 245 245 нсТнэ n ' s Tn e +++ +++ +++ +++ 246 246 г’Ю 0 ΓΪ й у X. Hscg'Yu 0 ΓΪ th y X. H s c ++ ++ +++ +++ 247 247 ο-Λν^ν^νΧ— hsCv н3с 1 ο-Λν^ν^νΧ— h sC v n 3 s 1 +++ +++ +++ +++

- 556 044967- 556 044967

248 248 ° qp нс ДСН ο^κτί^^ нс/^ h»c4^nh сн° qp ns D CH ο^κτί^^ ns/^ h»c4^nh sn ++ ++ +++ +++ 249 249 о 9Р нс *cts%NH снo 9Р ns * c ts% NH sn +++ +++ +++ +++ 250 250 ООО Ν rfCO о JΝ Ν Ν\2γ . /—' \Д НзСДД ^ын L>—С нсOOO Ν rfCO o JΝ Ν Ν\2γ . /—' \D NzSDD ^yn L>—With ns ++ ++ +++ +++ 251 251 ООО Ν нс^Э Lnh А снLLC Ν ns^E Lnh A sn ++ ++ +++ +++ 252 252 0 Q р \Д НСДД. NH X нс <j 0 Q r \D NSDD. NH X ns <j +++ +++ +++ +++ 253 253 оЯЬ „Л о oYaL „L O +++ +++ +++ +++ 254 254 Г> ООО % ..-*ХС+~ + н.с+Д/н СН W G> LLC % ..-*ХС+~ + n.s+D/n CH W ++ ++ +++ +++

- 557 044967- 557 044967

255 255 ООО <L Xй H,cPXNH CH,LLC <L X th H,cPX NH CH, ++ ++ +++ +++ 256 256 ООО « λΥώ ηο/·ν Н3сЧ7 NH сн3 47 LLC "λΥώ ηο/·ν Н 3 сЧ7 NH сн 3 47 ++ ++ + + 257 257 .0 „7’ХЗ? )—' \=J Н3суУТ NH £></ сн3 47 .0 „7'ХЗ? )—' \=J Н 3 суУТ NH £></ сн 3 47 +++ +++ +++ +++ 258 258 ООО о Α-V \=4 Н3с4—/7 NH УХ СН3 47 OOO o Α-V \=4 H 3 s4—/7 NH UH CH 3 47 +++ +++ +++ +++ 259 259 ООО N НО oJ’-N^N^NAjY <1 X h3c4v7,nh F-/^ СН° F FLLC N HO oJ'-N^N^NAjY <1 X h 3 c4v7, nh F-/^ CH ° FF +++ +++ +++ +++ 260 260 0^^---^47 ά A А .о I τ 0^^---^47 ά A A .о I τ +++ +++ +++ +++

- 558 044967- 558 044967

261 261 a „г? a „g? ++ ++ +++ +++ 262 262 о О ΝΗ , .ДО? FJ Ζ—7 \=^ H3C-%/<. ΝΗ F^> CH,o O ΝΗ , .DO? FJ Z— 7 \=^ H 3 C-%/<. ΝΗ F^>CH, +++ +++ +++ +++ 263 263 ° Ο ΝΗ F о/ЛЙуР fA z—7 \=^ H3C-%/<,NH F CH,° Ο ΝΗ F o/LYuR fA z— 7 \=^ H 3 C-%/<,NH F CH, ++ ++ +++ +++ 264 264 r> ООО η3ο4~Πνη сн3 ^7 r> LLC η 3 ο4~Πνη sn 3 ^ 7 +++ +++ +++ +++ 265 265 ООО <L ^Λ'%νΟΗ 7 ч п чГ Ν Ίτ ιΓ F-/ '—\ Ν Λ JL Д W оЛм N nA_T h,c-PXnh CH,LLC <L ^Λ'%ν ΟΗ 7 h p hG Ν Ίτ ιΓ F-/ '—\ Ν Λ JL D W oL m N n A_T h,c-PXnh CH, +++ +++ +++ +++ 266 266 Qin .о/= o ЛмХЙСЗн H.C-H V KL> НзС Qin .о/= o LmХИСЗн HC-H V KL> НзС ++ ++ +++ +++ 267 267 Qin.P /= N oJ^N^N^N^vX^NH f f>^ НзнсQin.P /= N oJ^N^N^N^vX^NH f f >^ Нз ns +++ +++ +++ +++

- 559 044967- 559 044967

268 268 0 о.. ° /х о А X 1 н М Н,с<Jahn н3с <4 0 o.. ° /x o A X 1 n M N,s<Jahn n 3 s <4 ++ ++ + + 269 269 ООО n /00¾ oJ’-N^N^N'XjY <1/^ ηδ4α7νη fV^h ch, 2H п LLC n /00¾ oJ'-N^N^N'XjY <1/^ ηδ4α7νη fV^h ch, 2 H p +++ +++ +++ +++ 270 270 ° °/ 2Н2Н Γϊι ί ΤΡΊ ft w н,c J Χην н3с VJ° °/ 2 N 2 N Γϊι ί ΤΡΊ ft w n,c J Χην n 3 s VJ +++ +++ +++ +++ 271 271 О Ο.ΝΗ^ олЖуЯAbout Ο.ΝΗ^ about lying +++ +++ +++ +++ 272 272 ΟΟ.ΝΗ Ν ХУн5^ ρΥτ7 Η,οΉ' FL> НзС ΟΟ.ΝΗ Ν HUN 5 ^ ρΥτ 7 Η,οΉ'FL> НзС + + + + 273 273 F^T HsCCH3 F^T HsC CH 3 + + +++ +++ 274 274 о о о 0^λ· Ν Ν N \_ Г /-7 и3с4^х/н £Х7 CD:io o o 0^λ· Ν Ν N \_ Г /- 7 and 3 с4^х/ n £Х7 CD:i +++ +++ +++ +++

- 560 044967- 560 044967

275 275 Ύ F Н3С сн3 Ύ F H 3 C sn 3 ++ ++ ++ ++ 276 276 J F H3C CH3 J F H 3 C CH 3 ++ ++ +++ +++ 277 277 fY4 VN' ) FYf ^lO F H3C CH3 fY4 V N ' ) F Yf ^lO F H 3 C CH 3 + + + + 278 278 О О ГХ1 . AY f/; НзС^Нз O O GC1 . AY f/; НзС^Нз + + + + 279 279 ° Ο ГХ ft+ hCch·° Ο GC f t+ h ' Cch · ++ ++ +++ +++ 280 280 nA F-Ц^ N^yH CH’ F CH,nA F-Ц^ N ^y H CH ' F CH, ++ ++ +++ +++ 281 281 ДОл yrО ( ΡγΆΝ F СНзDol yrО ( Ρ γΆ Ν F СНз + + ++ ++

- 561 044967- 561 044967

282 282 4% —-w F CH, 4% —-w FCH, + + + + 283 283 o o 0 n /%¾ но O J n^n^nVy h3c4-a7 NH FT< ch= F Foo 0 n /%¾ but OJ n^n^nVy h 3 c4-a7 NH F T< ch = FF +++ +++ +++ +++ 284 284 0 QO HQ Νγ <LJ^ h,cV7nh F-/^ CH, ^7 ff 0 QO HQ Ν γ <LJ^ h,cV7nh F-/^ CH, ^ 7 ff +++ +++ +++ +++ 285 285 0 сйСУ FFCHp^ F CH, 0 сыСУ F FCHp^ F CH, + + +++ +++ 286 286 Ργ.°ΑΝ N ---%HF CH, Ρ γ.°Α Ν N ---% H F CH, + + +++ +++ 287 287 О 0 0 H,c4-/7 NH у+н CH.O 0 0 H,c4-/7 NH у+ n CH. ++ ++ +++ +++ 288 288 F CH, FCH, + + ++ ++

- 562 044967- 562 044967

289 289 ХМ f^°an n1 F CH3 ХМ f ^°a nn1 F CH 3 ++ ++ +++ +++ 290 290 F CH3 F CH 3 + + + + 291 291 F CH3 F CH 3 ++ ++ +++ +++ 292 292 о о о <L щсЦмМ nh F o o o <L schsTsmM nh F +++ +++ +++ +++ 293 293 о qp HO N jTjA iO A JI ο/νλνλνλ V Y н3сo qp HO N jTjA iO A JI ο/ν λ ν λ νλ V Y n 3 s +++ +++ +++ +++ 294 294 ° qp H? n ыjTXm А Λ O^> N^N^N-г нхМЦ r(jH Y h3c <j° qpH ? n ы jTXm А Λ O^> N^N^N-г НхМЦ r(jH Y h 3 c <j +++ +++ ++ ++ 295 295 о о о ν rXa;s'O /Λν ν^ν-. ν оЛм Η,οχχτ Μ;o o o ν rXa ;s 'O /Λν ν^ν-. ν oЛм Η,οχχτ Μ; ++ ++ +++ +++

- 563 044967- 563 044967

296 296 ООО ν rYY) JΝ Ν N N-Д V о\д Η,ογγ· A F H.C A ΗΑLLC ν rYY) JΝ Ν N N-D V o\d Η,ογγ · A F HC A Η Α +++ +++ +++ +++ 297 297 ООО до? ОДД НСХ/АНМ A F Н.С Aj НАOOO before? ODD N ' S X/ANM A F N.S Aj N A +++ +++ +++ +++ 298 298 Г> ° Q.o хК !ηΥ |·ν\^ΝΛ *Ύη Η “А кс-РАн сн,Г>°Qo xК ! ηΥ |·ν\^ΝΛ *Ύη Η “A ks-RAN sn, +++ +++ +++ +++ 299 299 ООО ν rYs-0 2н οΥνΧνλ Νγ У—6 Н-С-ДТ NH χί 2нн н3сLLC ν rY s -0 2n 2 n οΥνΧνλ Ν γ U—6 N-S-DT NH χί 2 n n n 3 s НО BUT но But 300 300 Г> ООО А Ад °А н.с+>Он СН3 G> OOO A Ad °A n.s+>O n CH 3 +++ +++ +++ +++ 301 301 J> ° 0.0 ы χχ ΉΤ-Д НДДд Дн и °А н,с4Д™ СЦ,J> ° 0.0 s χχ ΉΤ-D NDDD Dn and °A n,s4D™ SC, +++ +++ +++ +++

- 564 044967- 564 044967

Другие варианты осуществленияOther embodiments

Вышеизложенное обсуждение раскрывает и описывает только примерные варианты осуществления данного изобретения. Специалист в данной области техники легко поймет из такого обсуждения и из прилагаемых графических материалов и формулы изобретения, что в них могут быть внесены различные изменения, модификации и вариации, не выходящие за рамки сущности и объема этого изобретения.The foregoing discussion discloses and describes only exemplary embodiments of the present invention. One skilled in the art will readily understand from such discussion and from the accompanying drawings and claims that various changes, modifications and variations may be made thereto without departing from the spirit and scope of this invention.

Claims (52)

1. Соединение формулы (I) его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;1. A compound of formula (I) a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring; кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring; кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring; X представляет собой О, NH или N(C1-C4-αлкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -αalkyl); каждый R1 независимо выбран из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-алкоксильных групп, С1-С2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C1- C2 alkyl groups, C1- C2 alkoxy groups, C1-C2 haloalkyl groups, C1- C2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4; каждый R2 независимо выбран из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-алкоксильных групп, С1-С2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C1- C2 alkyl groups, C1- C2 alkoxy groups, C1-C2 haloalkyl groups, C1- C2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2; каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl; каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, С1-С2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1-C2 alkyl groups, C1- C2 haloalkyl groups, hydroxyl group, C1- C2 alkoxy groups and C1- C2 haloalkoxy groups; where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, С1-С4алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo; каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, С1-С2алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups ; and each R a is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups; And R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens; q равно 1, 2, 3 или 4; иq is 1, 2, 3 or 4; And Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, С1-С2-галогеналкильных групп, С1-С2алкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп;each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C1-C 2 haloalkyl groups, C1-C2 alkyl groups, hydroxyl group, C1-C 2 alkoxy groups and C1-C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups; где каждое 5-членное гетероарильное или гетероциклильное кольцо включает 1-4 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S;where each 5-membered heteroaryl or heterocyclyl ring contains 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S; где каждое 6-членное гетероарильное или гетероциклильное кольцо включает 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S; и где каждое гетероциклильное кольцо представляет собой неароматическое кольцо.where each 6-membered heteroaryl or heterocyclyl ring contains 1-5 heteroatoms independently selected from O, N and S; and wherein each heterocyclyl ring is a non-aromatic ring. 2. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное2. A compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt or a deuterated derivative thereof - 566 044967 любого из вышеперечисленных, в котором соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы II-А или II-В:- 566 044967 any of the above, in which the compound of formula (I) is a compound of formula II-A or II-B: его фармацевтически приемлемую соль или дейтерированное производное любого из вышепере численных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon marked * has S-stereochemistry or R-stereochemistry; кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring; кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring; кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring; каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4; каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2; каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl; каждый R4 независимо выбран из галогенов, гидроксильной группы, оксо группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогенαлкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, hydroxyl group, oxo group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, C1 - C2 haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo; каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens; q равно 1, 2, 3 или 4;q is 1, 2, 3 or 4; Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups. - 567 044967- 567 044967 3. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы Ш-А или Ш-В:3. A compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of formula I is a compound of formula W-A or W-B: его фармацевтически приемлемую соль или дейтерированное производное любого из вышепере численных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon marked * has S-stereochemistry or R-stereochemistry; кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring; кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring; каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4; каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2; каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl; каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which optionally independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, C1 - C2 haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo; каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens; q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2; Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5; каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 -alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups. 4. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное4. A compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt or a deuterated derivative thereof - 568 044967 любого из вышеперечисленных, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы IV-A:- 568 044967 any of the above, in which the compound of formula I is a compound of formula IV-A: его фармацевтически приемлемую соль или дейтерированное производное любого из вышепере численных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon marked * has S-stereochemistry or R-stereochemistry; кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring; каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4; каждый R2 независимо выбран из C1-C2-αлкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 -alkyl groups, C 1 -C 2 -alkoxy groups, C 1 -C 2 -haloalkyl groups, C 1 -C 2 -haloalkoxy groups, halogens, cyano group and hydroxyl group; n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2; каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl; каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, C1 - C2 haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R5)(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo; каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens; q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2; Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5; каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 -alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups. 5. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы IV-B:5. A compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of formula I is a compound of formula IV-B: его фармацевтически приемлемую соль или дейтерированное производное любого из вышепере- 569 044967 численных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon marked * has S-stereochemistry or R-stereochemistry; кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring; каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4; каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2; каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl; каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0.1 , 2, 3, 4, 5 or 6; каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k - R7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) kR7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo; каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С12-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и С12-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 - haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups; And R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, C1-C2 галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens; q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2; r равно 3 или 4;r is 3 or 4; каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, С1-С2-алкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкокс ильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп.each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, halogens, C1- C2 alkyl groups, hydroxyl group, C1- C2 alkoxyl groups and C1- C2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups. 6. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы IV-C:6. A compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of formula I is a compound of formula IV-C: его фармацевтически приемлемую соль или дейтерированное производное любого из вышепере численных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon marked * has S-stereochemistry or R-stereochemistry; каждый R1 независимо выбран из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, С12-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C1- C2 alkyl groups, C1- C2 alkoxy groups, C1-C2 haloalkyl groups, C1 - C2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4; каждый R2 независимо выбран из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, С12-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C1- C2 alkyl groups, C1- C2 alkoxy groups, C1-C2 haloalkyl groups, C1 - C2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2; каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl; каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещеноeach R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y) k -R 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and independently substituted - 570 044967 одной или более группами, выбранными из галогенов, С1-С2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;- 570 044967 one or more groups selected from halogens, C1-C2 alkyl groups, C1-C2 haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is equal to 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, Ci-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R5)(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k -R 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) k -R 7 where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, Ci-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo ; каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens; q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2; r равно 3 или 4;r is 3 or 4; каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups. 7. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы VA:7. A compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of formula I is a compound of formula VA: его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry; кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring; каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4; каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2; каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl; каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, C1 - C2 haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo; каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, Ci-C2- 571 044967 галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 -cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 -alkyl groups, Ci-C 2 - 571 044967 haloalkyl groups and halogens; q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2; Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5; каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 -alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups. 8. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы V-B:8. A compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of formula I is a compound of formula V-B: его фармацевтически приемлемую соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein the carbon marked * has S-stereochemistry or R-stereochemistry; кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring; каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, С12галогеналкильных групп, С12-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4; каждый R2 независимо выбран из С12-алкильных групп, С12-алкоксильных групп, С12галогеналкильных групп, С12-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2; каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl; каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, С1-С2-алкильных групп, С12-галогеналкильных групп, гидроксильной группы, С12-алкоксильных групп и С12-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, C1 - C2 haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, С1-С4алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo; каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из С12-алкильных групп, С12-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, С12алкоксильных групп и С12-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и С12-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из С12-алкильных групп, С12галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens; q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2; r равно 3, 4 или 5; и каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, С12-алкильных групп, гидроксильной группы, С12-алкоксильных групп и С12-галогеналкоксильных групп.r is 3, 4 or 5; and each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups. 9. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы VI-A или VI-B:9. A compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of formula I is a compound of formula VI-A or VI-B: - 572 044967 (VI-А) или- 572 044967 (VI-A) or R3-^/ с его фармацевтически приемлемую соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;R 3 -^/ with its pharmaceutically acceptable salt or a deuterated derivative of any of the above, where the carbon labeled * has S-stereochemistry or R-stereochemistry; кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring; каждый R1 независимо выбран из Cl-C2-алкильных групп, Cl-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from Cl-C 2 alkyl groups, Cl-C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4; каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2; каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl; каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, C1 - C2 haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3.5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3.5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3.5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form C3. 5 cycloalkyl group or oxo; каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, Ci-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, Ci-C 2 haloalkyl groups and halogens; q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2; Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5; каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 -alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 -alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups. 10. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором соединение формулы I представляет собой соединение формулы VI-C или VI-D:10. A compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the compound of formula I is a compound of formula VI-C or VI-D: - 573 044967 его фармацевтически приемлемую соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, где углерод, помеченный *, имеет S-стереохимию или R-стереохимию;- 573 044967 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, where the carbon marked * has S-stereochemistry or R-stereochemistry; кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring; каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, С1-С2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4; каждый R2 независимо выбран из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-алкоксильных групп, С1-С2галогеналкильных групп, С12-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C1- C2 alkyl groups, C1- C2 alkoxy groups, C1- C2 haloalkyl groups, C1 - C2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2; каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl; каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, С1-С2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, гидроксильной группы, СгС2-алкоксильных групп и С12-галогеналкоксильных групп, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1-C2 alkyl groups, C1- C2 haloalkyl groups, hydroxyl group, CrC2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups, where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, С1-С4алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo; каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, С1-С2алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 - haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups; And R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens; q равно 1 или 2;q is equal to 1 or 2; r равно 3 или 4; и каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, С1-С2-алкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкокс ильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп.r is 3 or 4; and each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C1- C2 alkyl groups, hydroxyl group, C1- C2 alkoxyl groups and C1- C2 haloalkoxy groups. 11. Соединение по любому из пп.1-3, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором кольцо А представляет собой фенильное кольцо, пиридильное кольцо или пиразолильное кольцо, где кольцо А необязательно замещено (R1)m.11. A compound according to any one of claims 1 to 3, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring A is a phenyl ring, a pyridyl ring or a pyrazolyl ring, wherein ring A is optionally substituted with (R1) m . 12. Соединение по любому из пп.1-11, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором каждый R1 независимо выбран из дейтерия, С1С2-алкильных групп и гидроксильной группы, и m равно 0 или 1.12. A compound according to any one of claims 1 to 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 1 is independently selected from deuterium, C1C 2 alkyl groups and a hydroxyl group, and m is 0 or 1. 13. Соединение по любому из пп.1-11, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором n равно 0.13. A compound according to any one of claims 1 to 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein n is 0. 14. Соединение по любому из пп.1-5 и 7-10, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором кольцо D представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, замещенное (R4)q.14. A compound according to any one of claims 1-5 and 7-10, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a 5-membered heteroaryl ring substituted with (R4) q . - 574 044967- 574 044967 15. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором кольцо D представляет собой фенильное кольцо, пиридинильное кольцо, пиразолильное кольцо, имидазолидиноновое кольцо, пирролидиноновое кольцо или пиридиноновое кольцо, где кольцо D замещено (R4)q.15. A compound according to claim 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein the D ring is a phenyl ring, a pyridinyl ring, a pyrazolyl ring, an imidazolidinone ring, a pyrrolidinone ring, or a pyridinone ring, wherein the D ring is substituted (R 4 )q. 16. Соединение по п.1 или 5, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором кольцо D представляет собой пиразолильное кольцо или пиридиноновое кольцо, где кольцо D замещено (R4)q.16. A compound according to claim 1 or 5, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a pyrazolyl ring or a pyridinone ring, wherein ring D is substituted with (R 4 ) q . 17. Соединение по любому из пп.3-5 и 7-10, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором кольцо D представляет собой пиразолильное кольцо, где кольцо D замещено (R4)q.17. A compound according to any one of claims 3-5 and 7-10, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is a pyrazolyl ring, wherein ring D is substituted with (R 4 ) q . 18. Соединение по любому из пп.1-5 и 7-10, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором кольцо D представляет собой о18. A compound according to any one of claims 1-5 and 7-10, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is o где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.where indicates the point of attachment of ring D to ring B. 19. Соединение по п.18, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором кольцо D представляет собой где указывает на точку присоединения кольца D к кольцу В.19. The compound of claim 18, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is wherein indicates the point of attachment of ring D to ring B. 20. Соединение по любому из пп.1-19, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором каждый R4 независимо выбран из оксогруппы или групп -(Y)k-R7, где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;20. A compound according to any one of claims 1 to 19, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or groups -(Y) k -R 7 , where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7 и где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 and where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group; каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2 галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens. 21. Соединение по любому из пп.1-19, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором каждый R4 независимо выбран из оксогруппы или групп -O-(Y)k-R7, где k равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;21. A compound according to any one of claims 1 to 19, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from an oxo group or groups -O-(Y) k -R 7 where k is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7 и где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, дейтерия, галогенов, гидроксильной группы, C1C4-алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 and where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, deuterium, halogens, hydroxyl group, C1C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo; каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And - 575 044967- 575 044967 R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С3-С1о-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов.R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C3-C1o cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C1-C2 haloalkyl groups and halogens. 22. Соединение по любому из пп.1-21, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором каждый R4 независимо выбран из22. A compound according to any one of claims 1 to 21, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 4 is independently selected from - 576 044967- 576 044967 - 577 044967 где указывает на точку присоединения R4 к кольцу D.- 577 044967 where indicates the point of attachment of R 4 to ring D. 23. Соединение по любому из пп.1-20 и 22, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором k равно 3, 4, 5 или 6.23. A compound according to any one of claims 1 to 20 and 22, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein k is 3, 4, 5 or 6. 24. Соединение по любому из пп.1-23, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором q равно 1.24. A compound according to any one of claims 1 to 23, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, in which q is equal to 1. 25. Соединение по любому из пп.1-4, 7, 9 и 11-24, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором Z представляет собой двухвалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;25. A compound according to any one of claims 1-4, 7, 9 and 11-24, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a divalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5; каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z и где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, wherein the heteroatom at Z is not bonded to another heteroatom at Z and wherein R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups. 26. Соединение по любому из пп.1-4, 7, 9 и 11-24, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором Z представляет собой двухвалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;26. A compound according to any one of claims 1-4, 7, 9 and 11-24, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a divalent linker of the formula (L)r, where r is 3, 4 or 5; каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, и:each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups and -NR b groups, where the heteroatom at Z is not bonded to another heteroatom at Z, and: каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и метила.R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and methyl. 27. Соединение по любому из пп.1-4, 7, 9 и 11-24, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором Z представляет собой двухвалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;27. A compound according to any one of claims 1-4, 7, 9 and 11-24, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a divalent linker of the formula (L)r, where r is 3, 4 or 5; каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z и где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb представляет собой водород.each L is independently selected from C(R 8 )(R 9 ) groups and -NR b groups, wherein the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z and wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is hydrogen. 28. Соединение по любому из пп.1-4, 7, 9 и 11-24, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором Z представляет собой двухвалентный линкер формулы (L)r, где r равно 3, 4 или 5;28. A compound according to any one of claims 1-4, 7, 9 and 11-24, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein Z is a divalent linker of formula (L) r , where r is 3, 4 or 5; каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 представляет собой водород; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, wherein the heteroatom at Z is not bonded to another heteroatom at Z, wherein each R 8 and R 9 is hydrogen; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups. 29. Соединение по любому из пп.1-28, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором каждый R3 независимо представляет собой CD3.29. A compound according to any one of claims 1 to 28, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above, wherein each R 3 independently represents CD3. 30. Соединение по п.5 или 6, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором r равно 3 или 4;30. A compound according to claim 5 or 6, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3 or 4; каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп.R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups. 31. Соединение по п.5 или 6, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором r равно 3 или 4;31. A compound according to claim 5 or 6, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3 or 4; каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия; и каждый Rb представляет собой водород.R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen and deuterium; and each R b is hydrogen. 32. Соединение по п.6, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором r равно 3 или 4; и каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода и дейтерия.32. The compound according to claim 6, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3 or 4; and each R 8 and R 9 is independently selected from hydrogen and deuterium. 33. Соединение по п.6, его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, в котором r равно 3 или 4; и каждый R8 и R9 представляет собой водород.33. The compound according to claim 6, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein r is 3 or 4; and R 8 and R 9 are each hydrogen. 34. Соединение, выбранное из:34. Connection selected from: - 578 044967- 578 044967 - 579 044967- 579 044967 - 580 044967- 580 044967 - 581 044967- 581 044967 - 582 044967- 582 044967 - 583 044967- 583 044967 - 584 044967- 584 044967 - 585 044967- 585 044967 - 586 044967 о TP ii^N'sYX Ν' А Τ хАк о—ру N ЧТа^ДА? fp-^7 ~н 2 Соединение 95 9 ο ο ίι μ Αι'Α Ν' А А А \Ач °~Aj N 1 '=зС~^~У Τ'/ 2 Соединение 96 ° °w° « Г] й X ~у—' [ νη 2 Соединение 97 О О О \ч х/ « fi и X х χΧΧγγγ /—Lnh 2 Соединение 98- 586 044967 o TP ii^ N ' s YX Ν' A Τ xAk o -ru N WHAT^DA? fp-^ 7 ~n 2 Connection 95 9 ο ο ίι μ Αι'Α Ν' А А А \Ач °~Aj N 1 ' =зС ~^~ У Т'/ 2 Connection 96 ° °w° « Г]й X ~y—' [ νη 2 Compound 97 O O O \ h x / « fi and X x χΧΧγγγ /—L nh 2 Compound 98 9 о о Аг N'SX Ν' Л А л ЧД о—рУ Ν F3C~^V ~К 2 Соединение 99 9 ^.Р ίι м Αι^Ί Ν' А А д AJA Ο—ρΝ Ν ΝρΧΡ/Ο ν3Ζ~0^ Τ'/ 2 Соединение 100 θ 4,° « f ι н X Д^ lNH 2 Соединение 101 /9 ο ο Д А Α. χ ~Λ — ΝΗ 2 Соединение 102 о о.р fl N Al Ί Ν' Λ Λ Λ ί Λ ° ~\υ Ν Ч Д^АА? ~Д 2 Соединение 103 9 ΡΡ if ν Αι Ν' Λ А л 1A °p_J ν Ч^ХхАд FsC-^7 ~К 2 Соединение 1049 o o Ar N ' S X Ν' L A l BH o—ru Ν F 3 C ~^ V ~K 2 Compound 99 9 ^.P ίι m Αι^Ί Ν' A A d AJA Ο—ρΝ Ν ΝρΧΡ/ Ο ν3Ζ ~0^ Τ'/ 2 Connection 100 θ 4,° « f ι n X Д^ l NH 2 Connection 101 /9 ο ο D A Α. χ ~Λ - ΝΗ 2 Compound 102 o o.p fl N Al Ί Ν' Λ Λ Λ ί Λ ° ~\υ Ν Ch D^AA? ~D 2 Connection 103 9 ΡΡ if ν Αι Ν' Λ A l 1A °p_J ν Ch^XxAd FsC-^ 7 ~K 2 Connection 104 Ρ ο ρ X Ν /Д/ хДХ АД/ ~ΆΝ Ν Ν\ Ν \ V '— __[/—\ ΝΗ 2 Соединение 105 9 о р г, ν ΆΑ Al· мДр n=( v '— ХХ^Ху1414 2 Соединение 106Ρ ο ρ X Ν /D/ xDH AD/ ~Ά Ν Ν Ν\ Ν \ V '— __[/—\ ΝΗ 2 Compound 105 9 o r g, ν ΆΑ Al mDr n =( v '— ХХ^Ху 1414 2 Connection 106 - 587 044967- 587 044967 - 588 044967- 588 044967 Соединение 120Connection 120 Соединение 119Connection 119 Соединение 121Connection 121 Соединение 122Connection 122 Соединение 123Connection 123 Соединение 124Connection 124 Соединение 125Connection 125 Соединение 126Connection 126 Соединение 127Connection 127 Соединение 128Connection 128 Соединение 129Connection 129 ОООOOO Соединение 130Connection 130 - 589 044967 ά- 589 044967 ά 5 Соединение 1315 Connection 131 F3C-Z ».u >ω / °' 4 γ 2 лF 3 CZ ".u >ω / °' 4 γ 2 l Соединение 133Connection 133 Ооо ν qJ'AA U / 'ί — / Ν \>Λ~| )Ooo ν qJ'AA U / 'ί — / Ν \>Λ~| ) F3C-Z 5 Соединение 135F 3 CZ 5 Connection 135 Ο Ο^/Ρ .. U Js. f y N \ ι) Ν'ΜΑ|Λ ” Ν<Υ Ο—/ Ν Ν—pl / —/ XU —J) к NH Ο Ο^/Ρ .. U Js. fy N \ ι) Ν ' Μ Α|Λ ” Ν< Υ Ο—/ Ν Ν—pl / —/ XU —J) to NH Соединение 137Connection 137 Η /=\ 4V^N'S V/ 1 Η н ν—\Η /=\ 4V^ N ' S V/ 1 Η n ν—\ F3cV Соединение 139F 3 cV Connection 139 Ооо ?sOooh ?s Ji Ύ Η 4 __/0--^jN Ν Ji Ύ Η 4 __/0--^j N Ν 5 Соединение 1415 Connection 141 0 qwp UA'VX II Ί и || Ί 0—<2' n n0 q w p UA'VX II Ί and || Ί 0—<2' nn F3C-Z Соединение 132F 3 CZ Connection 132 J v n JU a Y o-UU x / 'C -1 \vW| )Jv n JU a Y o-UU x / 'C -1 \vW| ) F3C-Z Соединение 134 ? 0^./,0 .. U if Uf N \ /1 ν,Λ A 0—/ N n—C7 —/ XU ~тА/ к NH F 3 CZ Connection 134 ? 0^./,0 .. U if Uf N \ /1 ν,Λ A 0—/ N n—C7 —/ XU ~tA/ to NH Соединение 136Connection 136 H °*° /=\ ЛТ^'8 V/ 1 II Η Ν \H °*° /=\ LT^' 8 V/ 1 II Η Ν \ F3C~Z Соединение 138 ο, ,ο ΗΝ ||F 3 C~Z Connection 138 ο, ,ο ΗΝ || U+U+o %-^ΎU+U+o %-^Ύ Ο _yzN ' Ν 4Ο _yz N ' Ν 4 F3C-Z Соединение 140 о оч/р A fl ΊΓ Ν η Ί 1 1 η 1 ν Ν F 3 CZ Connection 140 o o c / r A fl ΊΓ Ν η Ί 1 1 η 1 ν Ν F3C-Z Соединение 142F3C-Z Connection 142 - 590 044967- 590 044967 - 591 044967- 591 044967 Соединение 155Connection 155 Соединение 156 оConnection 156 o Соединение 157Connection 157 Соединение 158Connection 158 Соединение 159Connection 159 F3CF 3 C Соединение 160Connection 160 Соединение 161Connection 161 Соединение 162Connection 162 Соединение 163Connection 163 Соединение 164Connection 164 Соединение 165Connection 165 Соединение 166Connection 166 - 592 044967- 592 044967 - 593 044967- 593 044967 - 594 044967- 594 044967 - 595 044967- 595 044967 - 596 044967- 596 044967 - 597 044967- 597 044967 - 598 044967- 598 044967 - 599 044967- 599 044967 - 600 044967- 600 044967 - 601 044967- 601 044967 - 602 044967- 602 044967 - 603 044967- 603 044967 Соединение 299Connection 299 , Соединение 300, Connection 300 Соединение 301Connection 301 Соединение 302Connection 302 Соединение 303Connection 303 Соединение 304Connection 304 Соединение 306Connection 306 Соединение 308 его дейтерированное производное, или фармацевтически приемлемая соль любого из этих соединений, или фармацевтически приемлемая соль любого из дейтерированных производных этих соединений.Compound 308 is a deuterated derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of any of these compounds, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the deuterated derivatives of these compounds. 35. Соединение по любому из пп.1-34, где соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.35. A compound according to any one of claims 1 to 34, wherein the compound is in the form of a pharmaceutically acceptable salt. 36. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений по любому из пп.1-35, его фармацевтически приемлемую соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных, и фармацевтически приемлемый носитель.36. A pharmaceutical composition containing at least one compound selected from the compounds according to any one of claims 1 to 35, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, and a pharmaceutically acceptable carrier. 37. Фармацевтическая композиция по п.36, где композиция дополнительно содержит одно или не сколько из:37. The pharmaceutical composition according to claim 36, where the composition further contains one or more of: (а) соединения II:(a) compounds II: - 604 044967 его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных; и (b) соединения III или соединения III-d:- 604 044967 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above; and (b) compound III or compound III-d: его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных.a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above. 38. Соединение формулы:38. Compound formula: его фармацевтически приемлемая соль или дейтерированное производное любого из вышеперечисленных.a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above. 39. Соединение формулы:39. Compound formula: его фармацевтически приемлемая соль.its pharmaceutically acceptable salt. 40. Соединение по п.38 или 39, где соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.40. The compound of claim 38 or 39, wherein the compound is in the form of a pharmaceutically acceptable salt. 41. Соединение по п.40, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой кальциевую соль.41. A compound according to claim 40, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a calcium salt. 42. Соединение по п.40, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль.42. A compound according to claim 40, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a sodium salt. 43. Соединение по п.40, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой калиевую соль.43. A compound according to claim 40, wherein the pharmaceutically acceptable salt is a potassium salt. 44. Фармацевтическая композиция, включающая соединение, фармацевтически приемлемую соль или дейтерированное производное по любому из пп.38-43 и фармацевтически приемлемый носитель.44. A pharmaceutical composition comprising a compound, a pharmaceutically acceptable salt or a deuterated derivative according to any one of claims 38 to 43 and a pharmaceutically acceptable carrier. 45. Фармацевтическая композиция по п.44, где композиция дополнительно содержит одно или несколько из:45. The pharmaceutical composition according to claim 44, where the composition further contains one or more of: (а) соединения II:(a) compounds II: его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных; и (b) соединения III или соединения III-d:a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above; and (b) compound III or compound III-d: его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных.a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above. 46. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.38-43 и фармацевтически приемлемый носитель.46. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 38-43 and a pharmaceutically acceptable carrier. 47. Фармацевтическая композиция по п.46, где композиция дополнительно содержит одно или несколько из:47. The pharmaceutical composition according to claim 46, where the composition further contains one or more of: (а) соединения II:(a) compounds II: - 605 044967 его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных; и (b) соединения III или соединения III-d:- 605 044967 a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above; and (b) compound III or compound III-d: его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных.a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above. 48. Применение соединения, фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного по любому из пп.1-35 и 38-43 или фармацевтической композиции по любому из пп.36, 37 и 44-47 для лечения муковисцидоза.48. Use of a compound, pharmaceutically acceptable salt or deuterated derivative according to any one of claims 1-35 and 38-43 or a pharmaceutical composition according to any one of claims 36, 37 and 44-47 for the treatment of cystic fibrosis. 49. Применение по п.48, где соединение, фармацевтически приемлемая соль, дейтерированное производное или фармацевтическую композицию вводят в комбинации с соединением III или соединением III-d.49. Use according to claim 48, wherein the compound, pharmaceutically acceptable salt, deuterated derivative or pharmaceutical composition is administered in combination with compound III or compound III-d. 50. Применение по п.48, где соединение, фармацевтически приемлемая соль, дейтерированное производное или фармацевтическую композицию вводят в комбинации с (а) соединением II и (b) соединением III или соединением III-d.50. Use according to claim 48, wherein the compound, pharmaceutically acceptable salt, deuterated derivative or pharmaceutical composition is administered in combination with (a) compound II and (b) compound III or compound III-d. 51. Способ получения соединения формулы (I):51. Method for preparing a compound of formula (I): его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных, включающий сочетание группы NH кольца С и группы Qb кольца В соединения формулы (Y-I):a pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, comprising a combination of the NH group of the C ring and the Q b group of the B ring of a compound of formula (YI): его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных, гдеa salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, where Qb представляет собой галоген;Q b represents halogen; кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring; кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring; кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring; X представляет собой О, NH или N(C1-C4-алкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -alkyl); каждый R1 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4; каждый R2 независимо выбран из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-алкоксильных групп, C1-C2галогеналкильных групп, C1-C2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 alkoxy groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C 1 -C 2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2; - 606 044967 каждый R3 представляет собой метил;- 606 044967 each R 3 represents methyl; каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1- C2 alkyl groups, C1 - C2 haloalkyl groups, hydroxyl group, C1 - C2 alkoxy groups and C1 - C2 haloalkoxy groups; where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, C1-C4алкильных групп, и C3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют C3-5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y)kR 7 is not bonded to another heteroatom in -(Y)kR 7 , where each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3-5 cycloalkyl group or oxo; каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, C1-C2алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 -haloalkoxy groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; And R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и C3-C10-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из C1-C2-алкильных групп, C1-C2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens; q равно 1, 2, 3 или 4; иq is 1, 2, 3 or 4; And Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, C1-C2-галогеналкильных групп, C1-C2алкильных групп, гидроксильной группы, C1-C2-алкоксильных групп и C1-C2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и C1-C2-алкильных групп;each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C 1 -C 2 haloalkyl groups, C1 -C2 alkyl groups, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; для образования соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных;to form a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above; где каждое 5-членное гетероарильное или гетероциклильное кольцо включает 1-4 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S;where each 5-membered heteroaryl or heterocyclyl ring contains 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S; где каждое 6-членное гетероарильное или гетероциклильное кольцо включает 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S; и где каждое гетероциклильное кольцо представляет собой неароматическое кольцо.where each 6-membered heteroaryl or heterocyclyl ring contains 1-5 heteroatoms independently selected from O, N and S; and wherein each heterocyclyl ring is a non-aromatic ring. 52. Способ получения соединения формулы (I)52. Method for preparing a compound of formula (I) его фармацевтически приемлемой соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленных, где кольцо D представляет собойa pharmaceutically acceptable salt thereof or a deuterated derivative of any of the above, wherein ring D is (R4)?^ , включающий взаимодействие соединения формулы (X), его соли или дейтерированного производного любого из вышеперечисленного с соединением формулы (Z-1), его солью или дейтерированным производным любого из вышеперечисленных:(R 4 )?^ involving the interaction of a compound of formula (X), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above with a compound of formula (Z-1), a salt thereof, or a deuterated derivative of any of the above: где Qa представляет собой галоген;where Q a represents halogen; - 607 044967 кольцо А представляет собой фенил, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;- 607 044967 ring A is phenyl, a 5-membered heteroaryl ring or a 6-membered heteroaryl ring; кольцо В представляет собой пиридинильное кольцо;ring B is a pyridinyl ring; кольцо D представляет собой фенильное кольцо, 5-членное гетероциклильное кольцо, 6-членное гетероциклильное кольцо, 5-членное гетероарильное кольцо или 6-членное гетероарильное кольцо;Ring D is a phenyl ring, a 5-membered heterocyclyl ring, a 6-membered heterocyclyl ring, a 5-membered heteroaryl ring, or a 6-membered heteroaryl ring; X представляет собой О, NH или N(C1-C4-алкил);X represents O, NH or N(C 1 -C 4 -alkyl); каждый R1 независимо выбран из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-алкоксильных групп, Ci-C2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 1 is independently selected from C1-C2 alkyl groups, C1- C2 alkoxy groups, Ci- C2 haloalkyl groups, C1- C2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; m равно 0, 1, 2, 3 или 4;m is 0, 1, 2, 3 or 4; каждый R2 независимо выбран из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-алкоксильных групп, С1-С2галогеналкильных групп, С1-С2-галогеналкоксильных групп, галогенов, циано группы и гидроксильной группы;each R 2 is independently selected from C1- C2 alkyl groups, C1- C2 alkoxy groups, C1-C2 haloalkyl groups, C1- C2 haloalkoxy groups, halogens, a cyano group and a hydroxyl group; n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2; каждый R3 представляет собой метил;each R 3 represents methyl; каждый R4 независимо выбран из галогенов, оксо группы, гидроксильной группы, циано группы и -(Y)k-R7 групп, или необязательно два R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, которое необязательно и независимо замещено одной или более группами, выбранными из галогенов, С1-С2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; где k равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;each R 4 is independently selected from halogens, oxo group, hydroxyl group, cyano group and -(Y)kR 7 groups, or optionally two R 4 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl or heterocyclyl ring, which is optional and is independently substituted with one or more groups selected from halogens, C1-C2 alkyl groups, C1- C2 haloalkyl groups, hydroxyl group, C1- C2 alkoxy groups and C1- C2 haloalkoxy groups; where k is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый Y независимо выбран из C(R5)(R6) групп, -О- и -NRa- групп, где гетероатом в -(Y)k-R7 не связан с другим гетероатомом в -(Y)k-R7, где каждый R5 и R6 независимо выбран из водорода, галогенов, гидроксильной группы, С1-С4алкильных групп, и С3-5циклоалкильных групп, или R5 и R6 на одном и том же атоме углерода вместе образуют С3_5циклоалкильную группу или оксо;each Y is independently selected from the C(R 5 )(R 6 ) groups, -O- and -NR a groups, where the heteroatom in -(Y) k - R7 is not bonded to another heteroatom in -(Y) kR7 , wherein each R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, halogens, hydroxyl group, C1-C4 alkyl groups, and C3-5 cycloalkyl groups, or R 5 and R 6 on the same carbon atom together form a C3_ 5 cycloalkyl group or oxo; каждый из R5 и R6 необязательно независимо замещен одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2-галогеналкильных групп, галогенов, гидроксильной группы, С1-С2алкоксильных групп и С12-галогеналкоксильных групп; и каждый Ra независимо выбран из водорода и С1-С2-алкильных групп; иeach of R 5 and R 6 is optionally independently substituted with one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups, halogens, hydroxyl group, C 1 -C 2 alkoxy groups and C 1 -C 2 haloalkoxy groups groups; and each R a is independently selected from hydrogen and C1- C2 alkyl groups; And R7 выбран из водорода, галогенов, циано группы и С310-циклоалкильных групп, необязательно замещенных одной или более группами, выбранными из С1-С2-алкильных групп, С1-С2галогеналкильных групп и галогенов;R 7 is selected from hydrogen, halogens, cyano groups and C 3 -C 10 cycloalkyl groups, optionally substituted by one or more groups selected from C 1 -C 2 alkyl groups, C 1 -C 2 haloalkyl groups and halogens; q равно 1, 2, 3 или 4; иq is 1, 2, 3 or 4; And Z представляет собой бивалентный линкер формулы (L)r, где r равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;Z is a bivalent linker of formula (L) r , where r is 1, 2, 3, 4, 5 or 6; каждый L независимо выбран из C(R8)(R9) групп, -О- и -NRb- групп, где гетероатом в Z не связан с другим гетероатомом в Z, где каждый R8 и R9 независимо выбран из водорода, галогенов, С1-С2-галогеналкильных групп, С1-С2алкильных групп, гидроксильной группы, С1-С2-алкоксильных групп и С1-С2-галогеналкоксильных групп; и каждый Rb независимо выбран из водорода и С12-алкильных групп;each L is independently selected from the C(R 8 )(R 9 ) groups, -O- and -NR b groups, where the heteroatom in Z is not bonded to another heteroatom in Z, wherein each R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen, halogens, C1-C 2 haloalkyl groups, C1-C2 alkyl groups, hydroxyl group, C1-C 2 alkoxy groups and C1-C 2 haloalkoxy groups; and each R b is independently selected from hydrogen and C 1 -C 2 alkyl groups; где каждое 5-членное гетероарильное или гетероциклильное кольцо включает 1-4 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S;where each 5-membered heteroaryl or heterocyclyl ring contains 1-4 heteroatoms independently selected from O, N and S; где каждое 6-членное гетероарильное или гетероциклильное кольцо включает 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S; и где каждое гетероциклильное кольцо представляет собой неароматическое кольцо.where each 6-membered heteroaryl or heterocyclyl ring contains 1-5 heteroatoms independently selected from O, N and S; and wherein each heterocyclyl ring is a non-aromatic ring.
EA202091930 2018-02-15 2019-02-14 MACROCYCLES AS MODULATORS OF CYSTIC FICID TRANSMEMBRANCE CONDUCTION REGULATOR, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, THEIR APPLICATION FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIDOSIS AND THEIR PRODUCTION METHOD EA044967B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/631,453 2018-02-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA044967B1 true EA044967B1 (en) 2023-10-18

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019222758B2 (en) Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cystic fibrosis, and process for making them
AU2021211993B2 (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN114585628B (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP2022545633A (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW201102389A (en) Fused pyrroloprydine derivatives
TW201018680A (en) Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2022076625A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW202233635A (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3225285A1 (en) Pi3k.alpha. inhibitors and methods of use thereof
CN107848971B (en) Heterocyclic compounds
WO2020116662A1 (en) Cycloalkane-1,3-diamine derivative
JP2021501778A (en) Pyridopyrimidine compounds as mTORC1 / 2 double inhibitors
EA044967B1 (en) MACROCYCLES AS MODULATORS OF CYSTIC FICID TRANSMEMBRANCE CONDUCTION REGULATOR, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, THEIR APPLICATION FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIDOSIS AND THEIR PRODUCTION METHOD