EA044920B1 - METHODS AND INTERMEDIATES FOR OBTAINING 2-(2,6-DICHLOROPHENYL)-1-[(1S,3R)-3-(HYDROXYMETHYL)-5-(3-HYDROXY-3-METHYLBUTYL)-1-METHYL-3,4 -DIHYDROISOQUINOLINE-2(1H)-IL]ETHENONE - Google Patents
METHODS AND INTERMEDIATES FOR OBTAINING 2-(2,6-DICHLOROPHENYL)-1-[(1S,3R)-3-(HYDROXYMETHYL)-5-(3-HYDROXY-3-METHYLBUTYL)-1-METHYL-3,4 -DIHYDROISOQUINOLINE-2(1H)-IL]ETHENONE Download PDFInfo
- Publication number
- EA044920B1 EA044920B1 EA202193105 EA044920B1 EA 044920 B1 EA044920 B1 EA 044920B1 EA 202193105 EA202193105 EA 202193105 EA 044920 B1 EA044920 B1 EA 044920B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxymethyl
- tetrahydroisoquinolin
- methylbutyl
- dichlorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 97
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 38
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 25
- -1 arylsulfonyl chloride Chemical compound 0.000 claims description 20
- XHCSBQBBGNQINS-DOTOQJQBSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1s,3r)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound N1([C@H](C2=CC=CC(CCC(C)(C)O)=C2C[C@@H]1CO)C)C(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XHCSBQBBGNQINS-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims description 18
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 16
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 15
- ZRLSXZSSAIYGGA-WCQYABFASA-N 4-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl]-2-methylbutan-2-ol Chemical compound C[C@@H]1N[C@@H](CO)Cc2c(CCC(C)(C)O)cccc12 ZRLSXZSSAIYGGA-WCQYABFASA-N 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HNVRRHSXBLFLIG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)(O)C=C HNVRRHSXBLFLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SWXTZHSBXDPEAP-GPTOWFIXSA-N OC[C@@H]1N[C@H](C2=CC=CC(=C2C1)/C=C/C(C)(O)C)C Chemical compound OC[C@@H]1N[C@H](C2=CC=CC(=C2C1)/C=C/C(C)(O)C)C SWXTZHSBXDPEAP-GPTOWFIXSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- JFVLNTLXEZDFHW-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(2-bromophenyl)propanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1Br JFVLNTLXEZDFHW-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 7
- YXYUBNVUCAWSGT-MRVPVSSYSA-N (4R)-4-[(2-bromophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound BrC1=C(C[C@@H]2COC(=O)N2)C=CC=C1 YXYUBNVUCAWSGT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 7
- SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JTIUTTAVRMWDIQ-JGVFFNPUSA-N BrC1=C2C[C@@H](N[C@H](C2=CC=C1)C)CO Chemical compound BrC1=C2C[C@@H](N[C@H](C2=CC=C1)C)CO JTIUTTAVRMWDIQ-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 6
- PABKORQKAGIFSL-JGVFFNPUSA-N BrC=1C=2C[C@H]3N([C@H](C=2C=CC=1)C)C(OC3)=O Chemical compound BrC=1C=2C[C@H]3N([C@H](C=2C=CC=1)C)C(OC3)=O PABKORQKAGIFSL-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 6
- QAOZSKHKBGZQIZ-ZDUSSCGKSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](CC1=C(C=CC=C1Br)Br)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@H](CC1=C(C=CC=C1Br)Br)O QAOZSKHKBGZQIZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- QNYBOILAKBSWFG-SNVBAGLBSA-N (2s)-2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C([C@H]1OC1)OCC1=CC=CC=C1 QNYBOILAKBSWFG-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=C1 JSRLURSZEMLAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 claims 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 description 38
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- BABNFVOKTQGRKG-DZGCQCFKSA-N C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)[C@@H](C)N1C(OC[C@H]1CC1=C(C=CC=C1)Br)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)[C@@H](C)N1C(OC[C@H]1CC1=C(C=CC=C1)Br)=O BABNFVOKTQGRKG-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 5
- 101150015860 MC1R gene Proteins 0.000 description 5
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000004009 13C{1H}-NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- SFPPCFXOSJAOKL-FNORWQNLSA-N (ne)-n-ethylidene-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound C\C=N\S(=O)C(C)(C)C SFPPCFXOSJAOKL-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZAZNULYLRVMSW-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-2-buten-3-ol Natural products CC(C)=C(C)O BZAZNULYLRVMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXZVWDMXRUCNRR-IBGZPJMESA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O[C@@H](CC1=C(C=CC=C1Br)Br)COCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O[C@@H](CC1=C(C=CC=C1Br)Br)COCC1=CC=CC=C1 GXZVWDMXRUCNRR-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004076 Dopamine D1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000511 Dopamine D1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1Br WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound [F-].CC(C)(C)[NH3+] AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100020802 D(1A) dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 101000931925 Homo sapiens D(1A) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010165 TiCu Inorganic materials 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000009123 feedback regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Description
Варианты реализации настоящего изобретения относятся к области фармацевтической химии и синтетической органической химии, и в них предложены способы и основные промежуточные соединения для синтеза 2-(2,6-дихлорфенил)-1-[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]этенона, положительного аллостерического модулятора дофаминового рецептора D1 (D1 receptor positive allosteric modulator, D1 РАМ), и его композиций.Embodiments of the present invention relate to the fields of pharmaceutical chemistry and synthetic organic chemistry, and provide methods and key intermediates for the synthesis of 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)- 5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]ethenone, a positive allosteric modulator of the dopamine receptor D1 (D1 receptor positive allosteric modulator, D1 PAM), and compositions thereof.
2-(2,6-Дихлорфенил)-1-[(1S,3R)-3-(гидроkсиметил)-5-(3-гидроkси-3-метилбутил)-1-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1H)-ил]этенон представляет собой положительный аллостерический модулятор дофаминового рецептора D1 (D1 РАМ) и представляет собой потенциальное первое в своем классе средство для лечения деменции и других дофаминергических нарушений ЦНС. 2-(2,6-Дихлорфенил)-1[(1S,3R)-3-(гидроkсиметил)-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)ил]этенон (регистрационный номер CAS 1638667-79-4) в некоторых случаях будет упоминаться в настоящем документе как D1 PAM I и может быть структурно представлен как:2-(2,6-Dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4dihydroisoquinoline-2(1H)- yl]ethenone is a positive allosteric modulator of the dopamine D1 receptor (D1 RAM) and represents a potential first-in-class treatment for dementia and other dopaminergic CNS disorders. 2-(2,6-Dichlorophenyl)-1[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H) yl]ethenone (CAS registration number 1638667-79-4) will in some cases be referred to herein as D1 PAM I and can be structurally represented as:
(I)(I)
Полезные формы D1 PAM I включают кристаллическую форму (см. WO 2017/070068) и сокристаллическую форму, содержащую 2-(2,6-дихлорфенил)-1-[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-5-(3-гидрокси-3 метилбутил)-1-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]этанон и 4-гидроксибензойную кислоту (регистрационный номер CAS 1638669-32-5) (см. WO 2014/193781). Как положительный аллостерический модулятор, также называемый усилителем подтипа дофаминового рецептора D1, D1 PAM I является высокоселективным по отношению к D1. D1 PAM I проявляет очень слабый прямой агонизм рецептора D1, активен только в присутствии дофамина и, как считается, зависит от эндогенного тонуса и подлежит нормальной регуляции по типу обратной связи. Таким образом, D1 PAM I представляет собой инновационный фармакологический агент и подход к модуляции путей передачи сигналов D1 при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и других дофаминергических нарушениях ЦНС, при которых передача сигналов D1 может быть недостаточной.Useful forms of D1 PAM I include the crystalline form (see WO 2017/070068) and a cocrystalline form containing 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3 -hydroxy-3 methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]ethanone and 4-hydroxybenzoic acid (CAS registration number 1638669-32-5) (see WO 2014/193781). As a positive allosteric modulator, also called a dopamine D1 receptor subtype enhancer, D1 PAM I is highly selective for D1. D1 PAM I exhibits very weak direct D1 receptor agonism, is active only in the presence of dopamine, and is thought to be dependent on endogenous tone and subject to normal feedback regulation. In summary, D1 PAM I represents an innovative pharmacological agent and approach to modulate D1 signaling pathways in Parkinson's disease, Alzheimer's disease and other dopaminergic CNS disorders in which D1 signaling may be deficient.
Способы получения D1 PAM I описаны в документе WO 2014/193781, например, в Примерах 1 и 2. 11-стадийный путь синтеза для получения D1 PAM I был описан ранее в документе US 8962654, как показано ниже на схеме 1. Общий выход D1 PAM I, начиная с коммерчески доступного 2-бром-Офенилаланина, по пути, описанному на схеме 1 ниже, составляет около 17% за все 11 стадий. Таким образом, улучшения в синтезе D1 PAM I могут обеспечить существенные и разнообразные преимущества.Methods for the preparation of D1 PAM I are described in WO 2014/193781, for example in Examples 1 and 2. The 11-step synthesis route for the preparation of D1 PAM I was previously described in US 8962654, as shown in Scheme 1 below. Overall yield of D1 PAM I, starting from commercially available 2-bromo-Ophenylalanine, through the route described in Scheme 1 below, is about 17% over all 11 steps. Thus, improvements in D1 PAM I synthesis could provide significant and diverse benefits.
- 1 044920- 1 044920
Схема 1Scheme 1
Способы синтетической химии могут быть переработаны или пересмотрены с целью достижения различных преимуществ, включая, например: повышение выхода, получение кристаллических продуктов, уменьшение профилей примесей, использование коммерчески доступных промежуточных соединений, повышение или улучшение энантиоселективности и/или стереоселективности и/или диастереоселективности, минимизацию количества необходимых стадий синтеза, сокращение требуемых входных ресурсов и/или производимых побочных продуктов или любой полезной комбинации таких улучшений для достижения важных практических результатов, включая снижение затрат, обеспечение менее ресурсоемких процессов и содействие эффективному производству. Необходимы усовершенствованные способы создания D1 PAM I, которые могут достичь одной или нескольких из указанных целей.Synthetic chemistry processes can be redesigned or revised to achieve various benefits including, for example: increased yield, production of crystalline products, reduced impurity profiles, use of commercially available intermediates, increased or improved enantioselectivity and/or stereoselectivity and/or diastereoselectivity, minimization of required synthetic steps, reduction of required input resources and/or by-products produced, or any beneficial combination of such improvements to achieve important practical results, including reducing costs, enabling less resource-intensive processes and promoting efficient production. Improved methods for creating D1 PAM I that can achieve one or more of these goals are needed.
Раскрытие сущности изобретенияDisclosure of the invention
В вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы получения 2-(2,6дихлорфенил)-1-[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1-метил-3,4дигидроизохинолин-2(1H)-ил]этенона и/или его композиций, и, в частности, подходящие промежуточные соединения для применения в указанных способах.Embodiments of the present invention provide methods for preparing 2-(2,6dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4dihydroisoquinoline -2(1H)-yl]ethenone and/or compositions thereof, and in particular suitable intermediates for use in said methods.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы:In one embodiment of the present invention there is provided a method for preparing a compound of the formula:
включающий следующие стадии:including the following stages:
i) последовательная обработка (R)-2-бромфенилаланина восстановителем и йодом; и последующая обработка мягким минеральным основанием и алкилкарбонатом с получением (4R)-4-[(2бромфенил)метил]оксазолидин-2-она;i) sequential treatment of (R)-2-bromophenylalanine with a reducing agent and iodine; and subsequent treatment with a soft mineral base and an alkyl carbonate to obtain (4R)-4-[(2bromophenyl)methyl]oxazolidin-2-one;
ii) обработка (4R)-4-[(2-бромфенил)метил]оксазолидин-2-она арилсульфинатом натрия и ацетальдегидом с получением (4R)-3-[(1S)-1-(арилсульфонил)этил]-4-[(2-бромфенил)метил]оксазолидин-2-она;ii) treating (4R)-4-[(2-bromophenyl)methyl]oxazolidin-2-one with sodium arylsulfinate and acetaldehyde to give (4R)-3-[(1S)-1-(arylsulfonyl)ethyl]-4-[ (2-bromophenyl)methyl]oxazolidin-2-one;
iii) необязательно кристаллизация (4R)-3-[(1S)-1-(арилсульфонил)этил]-4-[(2бромфенил)метил]оксазолидин-2-она;iii) optionally crystallizing (4R)-3-[(1S)-1-(arylsulfonyl)ethyl]-4-[(2bromophenyl)methyl]oxazolidin-2-one;
iv) необязательно проверка стереохимии (4R)-3-[(1S)-1-(арилсульфонил)этил]-4-[(2бромфенил)метил]оксазолидин-2-она с помощью рентгеноструктурного анализа монокристаллов;iv) optionally checking the stereochemistry of (4R)-3-[(1S)-1-(arylsulfonyl)ethyl]-4-[(2bromophenyl)methyl]oxazolidin-2-one by single crystal X-ray diffraction;
- 2 044920- 2 044920
v) циклизация Пикте-Шпенглера (4R)-3-[(1S)-1-(арилсульфoнил)этил]-4-[(2бромфенил)метил]оксазолидин-2-она галогенидом переходного металла с получением (5S,10aR)-9-брoм5-метил-1,5,10,10a-тетрагидрo-3H-oксазoлo[3,4-b]изoхинoлин-3-oна;v) Pictet-Spengler cyclization of (4R)-3-[(1S)-1-(arylsulfonyl)ethyl]-4-[(2bromophenyl)methyl]oxazolidin-2-one with a transition metal halide to give (5S,10aR)-9 -bromo5-methyl-1,5,10,10a-tetrahydro-3H-oxazolo[3,4-b]isoquinolin-3-one;
vi) необязательно кристаллизация (5S,10aR)-9-брoм-5-метил-1,5,10,10а-тетрагидрo-3H-oксазoлo[3,4b]изoхинoлин-3-oна;vi) optionally crystallizing (5S,10aR)-9-bromo-5-methyl-1,5,10,10a-tetrahydro-3H-oxazolo[3,4b]isoquinolin-3-one;
vii) необязательно проверка стереохимии (5S,10aR)-9-брoм-5-метил-1,5,10,10а-тетрагидрo-3Hoксазoлo[3,4-b]изoхинoлин-3-oна с помощью рентгеноструктурного анализа монокристаллов;vii) optionally checking the stereochemistry of (5S,10aR)-9-bromo-5-methyl-1,5,10,10a-tetrahydro-3Hoxazolo[3,4-b]isoquinolin-3-one by single crystal X-ray diffraction;
viii) сочетание по Хеку (5S,10aR)-9-брoм-5-метил-1,5,10,10а-тетрагидрo-3H-oксазoлo[3,4b]изoхинoлин-3-oна с 2-метил-3-бутен-2-олом с получением (Е)-4-((1S,3R)-3-(гидрoксиметил)-1-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2-метилбут-3-ен-2-ола;viii) Heck coupling of (5S,10aR)-9-bromo-5-methyl-1,5,10,10a-tetrahydro-3H-oxazolo[3,4b]isoquinolin-3-one with 2-methyl-3-butene -2-ol to give (E)-4-((1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)-2-methylbut-3-ene- 2-ola;
ix) необязательно кристаллизация (Е)-4-((1S,3R)-3-(гидрoксиметил)-1-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-2-метилбут-3-ен-2-ола;ix) optionally crystallizing (E)-4-((1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4tetrahydroisoquinolin-5-yl)-2-methylbut-3-ene-2- ola;
х) восстановление (Е)-4-((1S,3R)-3-(гидрoксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрoизoхинoлин-5-ил)-2метилбут-3-ен-2-ола в условиях гидрирования с получением 4-[(1S,3R)-3-(гидрoксиметил)-1-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-2-метилбутан-2-ола;x) reduction of (E)-4-((1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)-2methylbut-3-en-2-ol under hydrogenation conditions to obtain 4-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl]-2-methylbutan-2-ol;
xi) необязательно кристаллизация 4-[(1S,3R)-3-(гидрoксиметил)-1-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]-2-метилбутан-2-ола;xi) optionally crystallizing 4-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4tetrahydroisoquinolin-5-yl]-2-methylbutan-2-ol;
xii) сочетание 4-[(1S,3R)-3-(гидрoксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрoизoхинoлин-5-ил]-2метилбутан-2-ола с 2,6-дихлорфенилуксусной кислотой в присутствии связующего агента для синтеза амидов и ненуклеофильного органического основания с получением 2-(2,6-дихлoрфенил)-1-[(1S,3R)-3(гидроксиметил)-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]этанона;xii) combination of 4-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl]-2methylbutan-2-ol with 2,6-dichlorophenylacetic acid in presence of a coupling agent for the synthesis of amides and a non-nucleophilic organic base to obtain 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1- methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]ethanone;
xiii) необязательно кристаллизация 2-(2,6-дихлoрфенил)-1-[(1S,3R)-3-(гидрoксиметил)-5-(3гидрокси-3 -метилбутил)-1 -метил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил]этанона; и xiv) обработка 2-(2,6-дихлoрфенил)-1-[(1S,3R)-3-(гидрoксиметил)-5-(3-гидрoкси-3-метилбутил)-1метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]этанона 4-гидроксибензойной кислотой с получением сокристалла 2-(2,6-дихлoрфенил)-1-[(1S,3R)-3-(гидрoксиметил)-5-(3-гидрoкси-3-метилбутил)-1-метил-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]этанона и 4-гидроксибензойной кислоты.xiii) optionally crystallization of 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1 N-isoquinolin-2-yl]ethanone; and xiv) treatment of 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1methyl-3,4-dihydro-1H -isoquinolin-2-yl]ethanone with 4-hydroxybenzoic acid to obtain the cocrystal 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl )-1-methyl-3,4dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]ethanone and 4-hydroxybenzoic acid.
Предпочтительно реакции согласно указанному способу проводят с использованием методики проточных реакций.Preferably, the reactions according to this method are carried out using flow reaction techniques.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы:In another embodiment, the present invention provides a method for preparing a compound of the formula:
включающий следующие стадии:including the following stages:
i) обработка (S)-(+)-бензилглицидилoвoгo эфира и 1,3-дибромбензола металлическим основанием с получением (2S)-1-бензилoкси-3-(2,6-дибрoмфенил)прoпан-2-oла;i) treating (S)-(+)-benzylglycidyl ether and 1,3-dibromobenzene with a metal base to obtain (2S)-1-benzyloxy-3-(2,6-dibromophenyl)propan-2-ol;
ii) обработка (2S)-1-бензилoкси-3-(2,6-дибрoмфенил)прoпан-2-oла арилсульфонилхлоридом в присутствии органического основания с получением [(1S)-1-(бензилoксиметил)-2-(2,6дибромфенил)этил]арилсульфоната;ii) treating (2S)-1-benzyloxy-3-(2,6-dibromophenyl)propan-2-ol with arylsulfonyl chloride in the presence of an organic base to obtain [(1S)-1-(benzyloxymethyl)-2-(2,6dibromophenyl) ethyl]arylsulfonate;
iii) обработка [(1S)-1-(бензилoксиметил)-2-(2,6-дибрoмфенил)этил]арилсульфoната (S,E)-Nэтилиден-2-метилпропан-2-сульфинамидом в присутствии металлоорганического основания; и последующая обработка моногидратом толуолсульфоновой кислоты с получением (1S,3R)-3(бензилоксиметил)-5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-метилбензолсульфоновой кислоты;iii) treating [(1S)-1-(benzyloxymethyl)-2-(2,6-dibromophenyl)ethyl]arylsulfonate (S,E)-Nethylidene-2-methylpropane-2-sulfinamide in the presence of an organometallic base; and subsequent treatment with toluenesulfonic acid monohydrate to obtain (1S,3R)-3(benzyloxymethyl)-5-bromo-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-methylbenzenesulfonic acid;
iv) необязательно кристаллизация (1S,3R)-3-(бензилoксиметил)-5-брoм-1-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-4-метилбензолсульфоновой кислоты;iv) optionally crystallizing (1S,3R)-3-(benzyloxymethyl)-5-bromo-1-methyl-1,2,3,4tetrahydroisoquinoline-4-methylbenzenesulfonic acid;
v) превращение в свободное основание (1S,3R)-3-(бензилoксиметил)-5-брoм-1-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-4-метилбензолсульфоновой кислоты при помощи ненуклеофильного минерального основания и последующее дебензилирование с получением [(1S,3R)-5-брoм-1-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-ил]метанола;v) converting (1S,3R)-3-(benzyloxymethyl)-5-bromo-1-methyl-1,2,3,4tetrahydroisoquinoline-4-methylbenzenesulfonic acid to the free base with a non-nucleophilic mineral base and subsequent debenzylation to give [( 1S,3R)-5-bromo-1-methyl-1,2,3,4tetrahydroisoquinolin-3-yl]methanol;
vi) сочетание по Хеку полученного [(1S,3R)-5-брoм-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрoизoхинoлин-3ил]метанола с 2-метилбут-3-ен-2-олом с получением (Е)-4-[(1S,3R)-3-(гидрoксиметил)-1-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]-2-метил-бут-3-ен-2-ола;vi) Heck coupling of the resulting [(1S,3R)-5-bromo-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3yl]methanol with 2-methylbut-3-en-2-ol to give (E )-4-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4tetrahydroisoquinolin-5-yl]-2-methyl-but-3-en-2-ol;
vii) восстановление (Е)-4-((1S,3R)-3-(гидрoксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидрoизoхинoлин-5-ил)2-метилбут-3-ен-2-ола в условиях гидрирования с получением 4-[(1S,3R)-3-(гидрoксиметил)-1-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-2-метилбутан-2-ола;vii) reduction of (E)-4-((1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)2-methylbut-3-ene-2- ol under hydrogenation conditions to obtain 4-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl]-2-methylbutan-2-ol;
viii) необязательно кристаллизация 4-[(1S,3R)-3-(гидрoксиметил)-1-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]-2-метилбутан-2-ола;viii) optionally crystallizing 4-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4tetrahydroisoquinolin-5-yl]-2-methylbutan-2-ol;
- 3 044920 ix) сочетание 4-[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-2метилбутан-2-ола с 2,6-дихлорфенилуксусной кислотой в присутствии 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5триазина и ненуклеофильного органического основания с получением 2-(2,6-дихлорфенил)-1-[(1S,3R)-3(гидроксиметил)-5 -(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-1 -метил-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил]этанона;- 3 044920 ix) combination of 4-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl]-2methylbutan-2-ol with 2,6- dichlorophenylacetic acid in the presence of 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5triazine and a non-nucleophilic organic base to give 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3(hydroxymethyl)-5 -(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]ethanone;
х) необязательно кристаллизация 2-(2,6-дихлорфенил)-1-[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-5-(3-гидрокси3-метилбутил)-1-метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]этанона; и xi) обработка 2-(2,6-дихлорфенил)-1-[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1метил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]этанона 4-гидроксибензойной кислотой с получением сокристалла 2-(2,6-дихлорфенил)-1-[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1-метил-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]этанона и 4-гидроксибензойной кислоты.x) optionally crystallization of 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1H -isoquinolin-2-yl]ethanone; and xi) treating 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1methyl-3,4-dihydro-1H -isoquinolin-2-yl]ethanone with 4-hydroxybenzoic acid to give the cocrystal 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl )-1-methyl-3,4dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]ethanone and 4-hydroxybenzoic acid.
Предпочтительно в указанном способе связующим агентом для синтеза амида является 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин. Предпочтительно реакции согласно указанному способу проводят с использованием методики проточных реакций.Preferably, in this method, the coupling agent for amide synthesis is 2-chloro-4,6dimethoxy-1,3,5-triazine. Preferably, the reactions according to this method are carried out using flow reaction techniques.
В других вариантах реализации настоящего изобретения предложены соединения, подходящие для синтеза D1 PAM I.In other embodiments, the present invention provides compounds useful for the synthesis of D1 PAM I.
В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен онIn another embodiment of the present invention, it is proposed
который может быть назван как (Е)-4-((1S,3R)-3-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-2-метилбут-3-ен-2-ол. Предпочтительно указанное соединение является кристаллическим.which may be named as (E)-4-((1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4tetrahydroisoquinolin-5-yl)-2-methylbut-3-ene-2 -ol. Preferably, said compound is crystalline.
Подробное описание сущности изобретенияDetailed description of the invention
Описанные в настоящем документе реакции могут быть осуществлены стандартными способами, известными специалистам в данной области техники, с применением стандартного лабораторного оборудования или могут быть осуществлены в экспериментальном и/или производственном масштабе на оборудовании, предназначенном для таких преобразований. Кроме того, каждая из указанных описанных реакций может быть проведена либо с помощью периодического процесса, либо с помощью метода проточной реакции. Термин периодический способ в настоящем документе относится к способу, в котором исходные материалы смешивают в реакторе или емкости, а продукт извлекают по окончании реакции. Термин непрерывная переработка или поточная реакция в настоящем документе относится к способу, в котором имеет место непрерывный входящий поток исходных материалов и исходящий поток продукта. Такая непрерывная переработка обеспечивает платформу, посредством которой конечный продукт может быть синтезирован с применением полностью непрерывной цепи операций, начиная с исходных сырьевых материалов.The reactions described herein can be carried out by standard methods known to those skilled in the art, using standard laboratory equipment, or can be carried out on a pilot and/or production scale using equipment designed for such transformations. In addition, each of these described reactions can be carried out either using a batch process or using a flow reaction method. The term batch process as used herein refers to a process in which starting materials are mixed in a reactor or vessel and the product is recovered at the end of the reaction. The term continuous processing or continuous reaction as used herein refers to a process in which there is a continuous incoming feed stream and an outgoing product stream. This continuous processing provides a platform through which the final product can be synthesized using a completely continuous chain of operations starting from the original raw materials.
Отдельные изомеры, энантиомеры и диастереомеры могут быть отделены или разделены специалистом в данной области в любой удобный момент синтеза соединений согласно настоящему изобретению такими способами, как способы селективной кристаллизации или хиральная хроматография (см., например, J. Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc., 1981, и E.L. Eliel и S.H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, 1994).The individual isomers, enantiomers and diastereomers can be separated or separated by one skilled in the art at any convenient time during the synthesis of the compounds of the present invention by methods such as selective crystallization methods or chiral chromatography (see, for example, J. Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, 1994).
Кроме того, определенные промежуточные соединения, описанные в последующих примерах получения, могут содержать одну или более азотных защитных групп.In addition, certain intermediates described in the following preparation examples may contain one or more nitrogen protecting groups.
Вариабельная защитная группа может быть в каждом случае одинаковой или различной, в зависимости от конкретных условий реакции и конкретных проводимых превращений. Условия постановки защиты и снятия защиты хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в литературных источниках (см., например, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, четвертое издание, Peter G.M. Wuts и Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007).The variable protecting group may be the same or different in each case, depending on the specific reaction conditions and the specific transformations being carried out. The conditions for protection and deprotection are well known to those skilled in the art and are described in the literature (see, for example, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007).
Аббревиатуры, перечисленные ниже, при использовании в настоящем документе имеют следующие значения: А означает ангстрем или ангстремы. АсОН означает уксусную кислоту. Bn означает бензил; nBuLi означает н-бутиллитий. № CAS означает номер в реестре Chemical Abstracts. CDI означает карбонилдиимидазол. D1 PAM I в настоящем документе может включать сокристаллические формы, содержащие 2-(2,6-дихлорфенuл)-1-[(1S,3R)-3-(гидроксuметил)-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]этанон и 4-гидроксибензойную кислоту. ДХМ означает дихлорметан. DIPEA означает диизопропилэтиламин. ДМСО обозначает диметилсульфоксид (пердейтерированный [d6], если его используют для ЯМР). dr означает диастереомерное соотношение. Esd означает выборочное стандартное отклонение. EtOAc означает этилацетат. EtOH означает этанол или этиловый спирт. ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; ч означает час или часы. МСВР (ИЭР+) означает масс-спектрометрию высокого разрешения с ионизацией электро- 4 044920 распылением в режиме положительной ионизации. LAH означает алюмогидрид лития. ЖХМС означает жидкостную хроматографию - масс-спектрометрию. LDA означает диизопропиламид лития. МеОН означает метанол или метиловый спирт; мин означает минуты. МС означает массспектрометрию или масс-спектр. NCS означает N-хлорсукцинимид. ЯМР означает ядерный магнитный резонанс. ОАс означает ацетат. PFA означает перфторалкокси в отношении трубчатого материала. PPTS означает п-толуолсульфонат пиридиния. фунт/кв. дюйм означает фунты на квадратный дюйм. К-ЯМР означает количественный ядерный магнитный резонанс. RMS означает среднеквадратичное значение. КТ означает комнатную температуру/температуру окружающей среды. Сек означает секунду или секунды как единицу времени. TBAF означает фторид трет-бутиламмония. TBS-Cl означает трет-бутилдиметилсилилхлорид. ТЭА означает триэтиламин. ТГФ означает тетрагидрофуран. tR означает время удерживания. Ts означает 4-толуолсульфонат; об./об. означает соотношение объема к объему; мас./мас. означает соотношение массы к массе.The abbreviations listed below have the following meanings when used herein: A stands for angstrom or angstroms. AcOH means acetic acid. Bn means benzyl; nBuLi stands for n-butyllithium. CAS No. means the number in the Chemical Abstracts register. CDI stands for carbonyldiimidazole. D1 PAM I herein may include cocrystals containing 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1methyl -3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]ethanone and 4-hydroxybenzoic acid. DCM stands for dichloromethane. DIPEA stands for diisopropylethylamine. DMSO stands for dimethyl sulfoxide (perdeuterated [d 6 ] when used for NMR). dr means diastereomeric ratio. Esd means sample standard deviation. EtOAc means ethyl acetate. EtOH means ethanol or ethyl alcohol. HPLC stands for High Performance Liquid Chromatography; h means hour or hours. MSHR (ESI+) means high-resolution electrospray ionization mass spectrometry in positive ionization mode. LAH stands for lithium aluminum hydride. LCMS stands for liquid chromatography-mass spectrometry. LDA stands for lithium diisopropylamide. MeOH means methanol or methyl alcohol; min means minutes. MS stands for mass spectrometry or mass spectrum. NCS stands for N-chlorosuccinimide. NMR stands for Nuclear Magnetic Resonance. OAc means acetate. PFA means perfluoroalkoxy in relation to the tubular material. PPTS stands for pyridinium p-toluenesulfonate. psi inch means pounds per square inch. Q-NMR stands for Quantitative Nuclear Magnetic Resonance. RMS stands for root mean square. RT means room temperature/ambient temperature. Sec means second or seconds as a unit of time. TBAF stands for tert-butylammonium fluoride. TBS-Cl means tert-butyldimethylsilyl chloride. TEA stands for triethylamine. THF stands for tetrahydrofuran. tR means retention time. Ts means 4-toluenesulfonate; v/v means volume to volume ratio; wt./wt. means mass to mass ratio.
Улучшенные пути получения D1 PAM I представлены ниже как Пути I и II, а также другие дополнительные способы, как указано ниже.Improved routes for obtaining D1 PAM I are presented below as Routes I and II, as well as other additional routes as indicated below.
I. Эпоксидный путь получения D1 PAM I.I. Epoxy route for producing D1 PAM I.
Способ 1.Method 1.
Способ 1 иллюстрирует синтез соединения D1 PAM I. Обработка дибромбензола 1 сильным основанием, таким как LDA, в криогенных условиях, обычно ниже -40°C, приводит к депротонированию ароматического протона в 2-положении, и последующая реакция с коммерчески доступным эпоксидом 1а может обеспечить получение спирта 2. Превращение может быть осуществлено путем поэтапного образования ариллитиевых соединений с последующим воздействием 1а или, в качестве альтернативы, путем добавления раствора LDA к смеси 1 и 1а. Реакцию можно проводить в периодическом режиме или с использованием непрерывной обработки. Образование тозилата 3 может быть достигнуто обработкой 2 тозилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, при температурах от 20 до 80°C. Добавление EtOH и воды к реакционной смеси приводит к кристаллизации твердого вещества 3 непосредственно из реакционной смеси. Обработка тозилата 3 алкиллитиевым реагентом, например, nBuLi в эфирном растворителе, таком как ТГФ или 2-Ме-ТГФ, в криогенных условиях, таких как -70°C, приводит к литий-галогеновому обмену и образованию соединений ариллития. Это преобразование может быть выполнено небольшими партиями или в режиме непрерывного потока для производственных масштабов. Соединения ариллития могут подвергаться действию имина 3a, что приводит к образованию промежуточного соединения бензиламина. Обработка неочищенного раствора бензиламина кислотами, такими как водная HCl, приводит к расщеплению хирального сульфоксильного вспомогательного вещества и образованию гидрохлоридной соли амина. Для достижения этого расщепления могут быть использованы другие сильные кислоты. Неочищенный раствор обрабатывают подходящим неорганическим основанием, таким как водный карбонат натрия, для увеличения рН, обеспечивая нуклеофильную атаку тозилового эфира свободным амином, что приводит к образованию 6-членного кольца, присутствующего в 4. Затем водная обработка может удалить различные примеси и побочные продукты, а также можно использовать замену растворителя на такой растворитель, как изопропилацетат. Воздействие на неочиMethod 1 illustrates the synthesis of compound D1 PAM I. Treatment of dibromobenzene 1 with a strong base such as LDA under cryogenic conditions, typically below -40°C, results in deprotonation of the aromatic proton at the 2-position, and subsequent reaction with commercially available epoxide 1a can provide production of alcohol 2. The conversion can be accomplished by stepwise formation of aryllithium compounds followed by exposure to 1a or, alternatively, by adding an LDA solution to a mixture of 1 and 1a. The reaction can be carried out in batch mode or using continuous processing. Formation of tosylate 3 can be achieved by treating 2 with tosyl chloride in the presence of a suitable base such as pyridine at temperatures ranging from 20 to 80°C. The addition of EtOH and water to the reaction mixture causes solid 3 to crystallize directly from the reaction mixture. Treatment of tosylate 3 with an alkyl lithium reagent such as nBuLi in an ethereal solvent such as THF or 2-Me-THF under cryogenic conditions such as -70°C results in lithium-halogen exchange and the formation of aryllithium compounds. This conversion can be done in small batches or on a continuous flow basis for production scale. Aryl lithium compounds can be exposed to imine 3a, resulting in the formation of a benzylamine intermediate. Treatment of the crude benzylamine solution with acids such as aqueous HCl results in cleavage of the chiral sulfoxyl auxiliary and formation of the amine hydrochloride salt. Other strong acids may be used to achieve this cleavage. The crude solution is treated with a suitable inorganic base, such as aqueous sodium carbonate, to increase the pH, allowing nucleophilic attack of the tosyl ester by the free amine, resulting in the formation of the 6-membered ring present in 4. Aqueous treatment can then remove various impurities and by-products, and Solvent replacement with a solvent such as isopropyl acetate can also be used. Impact on neochi
- 5 044920 щенный раствор кислот, таких как моногидрат TsOH, приводит к образованию кристаллического 4. Вместо TsOH можно применять другие кислоты, такие как HCl или нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, которые обеспечивают выделение кристаллических твердых веществ. Такие кристаллизации могут снизить количество цис-стереоизомера, который обычно присутствует в количестве примерно 10%, как показано на Схеме 1 (см., например, документ US 8962654). Дебензилирование может быть достигнуто путем обработки раствора 4 в ДХМ BCl3 с использованием сорастворителей, таких как толуол или ксилолы. Продукт 5 затем может быть выделен путем экстракции в кислую воду, органическую фазу отбрасывают, а кристаллическое соединение 5 получают путем регулирования рН водной фазы основанием, таким как водный раствор NaOH. Последующее сочетание по Хеку в хорошо известных условиях может позволить получить соединение 6. Восстановление до 7 в условиях гидрирования и окончательное сочетание амида с 2,6-дихлорфенилуксусной кислотой может позволить получить соединение D1 PAM I.- 5 044920 pure solution of acids, such as TsOH monohydrate, leads to the formation of crystalline 4. Other acids, such as HCl or naphthalene-1,5-disulfonic acid, which provide the release of crystalline solids, can be used instead of TsOH. Such crystallizations can reduce the amount of cis-stereoisomer, which is typically present at about 10%, as shown in Scheme 1 (see, for example, US 8,962,654). Debenzylation can be achieved by treating a solution of 4 in DCM BCl 3 using co-solvents such as toluene or xylenes. Product 5 can then be isolated by extraction into acidic water, the organic phase is discarded, and crystalline compound 5 is obtained by adjusting the pH of the aqueous phase with a base such as aqueous NaOH. Subsequent Heck coupling under well known conditions may yield compound 6. Reduction to 7 under hydrogenation conditions and final coupling of the amide with 2,6-dichlorophenylacetic acid may yield compound D1 PAM I.
Кроме того, (S)-(-)-трет-бутилсульфинамид может быть обработан ацетальдегидом в присутствии кислотного катализатора, такого как PPTS или Amberlyst-15, с дегидратирующим реагентом, таким как MgSO4, или без него, с образованием имина 3 a. Очистка 3 a может быть достигнута удалением кислотного катализатора путем фильтрации или замены растворителя, осаждения и фильтрации. Дополнительная очистка может быть достигнута путем вакуумной перегонки при поддержании температуры в дистилляционной емкости ниже примерно 80°C, чтобы избежать разложения неочищенного 3a.Additionally, (S)-(-)-tert-butylsulfinamide can be treated with acetaldehyde in the presence of an acid catalyst such as PPTS or Amberlyst-15, with or without a dehydrating reagent such as MgSO 4 , to form imine 3 a. Purification 3 a can be achieved by removing the acid catalyst by filtration or solvent exchange, precipitation and filtration. Additional purification can be achieved by vacuum distillation while maintaining the distillation vessel temperature below about 80°C to avoid decomposition of crude 3a.
Способ, проиллюстрированный в Способе 1, обеспечивает путь получения D1 PAM I, не зависящий от D-2-Br-фенилаланина, который может быть труднодоступным и дорогим. Исходные материалы являются недорогими и легкодоступными. Данный путь получения имеет меньше стадий, чем путь согласно схеме 1, позволяет получить D1 PAM I с существенно более высоким общим выходом, чем способы, раскрытые в документе US 8962654, с меньшим количеством отходов. Предполагается, что указанный путь получения больших количеств D1 PAM I будет значительно дешевле, чем путь согласно схеме 1, и может быть выполнен в более короткие сроки. По ходу указанного пути используют множество кристаллических контрольных точек, что позволяет эффективно очищать и выделять промежуточные соединения и конечное соединение.The method illustrated in Method 1 provides a route to D1 PAM I that does not rely on D-2-Br-phenylalanine, which can be difficult to obtain and expensive. The starting materials are inexpensive and readily available. This production route has fewer steps than the route according to scheme 1, allows you to obtain D1 PAM I with a significantly higher overall yield than the methods disclosed in document US 8962654, with less waste. It is assumed that the specified method for obtaining large quantities of D1 PAM I will be significantly cheaper than the path according to Scheme 1, and can be completed in a shorter time. Multiple crystalline checkpoints are used along this pathway, allowing for efficient purification and isolation of intermediates and the final compound.
Ключевой этап в указанном пути получения показан на стадии С, которую лучше всего проводить в режиме непрерывного потока для масштаба более ~50 г из-за нестабильности промежуточного соединения ариллития и проблем с обеспечением адекватного отвода тепла от крупных реакторов. Промежуточное соединение ариллития имеет два атома брома, которые могут быть литированы, но способ, описанный в Способе 1, останавливается при монолитировании; промежуточное соединение имеет встроенный электрофил в сложном сульфонатном эфире, но нежелательной реакционной способности с этой функциональной группой можно избежать. Полученные хиральные соединения ариллития затем подвергают взаимодействию с хиральным сульфимидом в режиме порционного или проточного контроля, который задает второй стереоцентр. Указанный способ образования тетрагидроизохинолина считается беспрецедентным в литературе и дает независимый контроль над обоими стереоцентрами, соседними с азотом. После реакции с имином технологический поток может быть немедленно обработан кислотой, чтобы повлиять на расщепление хирального вспомогательного вещества, которое также может быть выполнено в проточном режиме, в том же потоке, что и обмен галогена лития и добавление имина.The key step in this production pathway is shown in Stage C, which is best performed in continuous flow mode for scales larger than ~50 g due to the instability of the aryllithium intermediate and the challenges of ensuring adequate heat removal from large reactors. The aryllithium intermediate has two bromine atoms that can be lithiated, but the process described in Method 1 stops when lithiated; the intermediate has a built-in electrophile in the sulfonate ester, but unwanted reactivity with this functional group can be avoided. The resulting chiral aryllithium compounds are then reacted with a chiral sulfimide in a batch or flow control mode that defines a second stereocenter. This method of formation of tetrahydroisoquinoline is considered unprecedented in the literature and gives independent control over both stereocenters adjacent to the nitrogen. After reaction with the imine, the process stream can be immediately treated with acid to affect the cleavage of the chiral auxiliary, which can also be performed in flow mode, in the same stream as the lithium halogen exchange and imine addition.
Подробная информация о промежуточных продуктах в способе I, стадия С:Details of intermediates in Method I, Step C:
Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ, в котором соединение 3 литируют в непрерывном потоке с использованием n-BuLi (или n-HexLi и т.д.) в криогенных условиях с получением промежуточных соединений ариллития.Another embodiment of the invention is a method in which compound 3 is lithiated in a continuous flow using n-BuLi (or n-HexLi, etc.) under cryogenic conditions to produce aryllithium intermediates.
Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ, в котором промежуточные соединения ариллития подвергают непрерывной реакции с имином 3a в криогенных условиях.Another embodiment of the present invention is a method in which aryllithium intermediates are continuously reacted with imine 3a under cryogenic conditions.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ, в котором продукт реакции между ариллитием и 3a обрабатывают кислотой, такой как HCl, для достижения расщепления сульфина- 6 044920 мидного вспомогательного вещества.Another embodiment of the invention is a method in which the reaction product between aryllithium and 3a is treated with an acid such as HCl to achieve cleavage of the sulfinamide excipient.
Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ, в котором 4 выделяют в виде его соли TsOH или 1,5-нафталендисульфоновой кислоты.Another embodiment of the present invention is a method in which 4 is isolated as its salt TsOH or 1,5-naphthalenedisulfonic acid.
II. Диастереоселективный путь Пикте-Шпенглера (PS) к D1 PAM I.II. Diastereoselective Pictet-Spengler (PS) pathway to D1 PAM I.
Способ 2.Method 2.
Изобретение, проиллюстрированное в Способе 2, представляет собой высокодиастереоселективный способ синтеза на основе Пикте-Шпенглера, который позволяет получить соединение D1 PAM I примерно за 8 стадий, начиная с R-2-бромфенилаланина 8, с превосходным контролем необходимой стереохимии и с выходами от хороших до отличных для отдельных стадий. Все промежуточные соединения в способе 2 могут быть выделены в виде твердых кристаллических веществ, что облегчает контроль химической и стереохимической чистоты. R-2-бромфенилаланин 8 может быть превращен в новый оксазолидинон 9 за 2 стадии. Получение N-(фенилсульфонил)алкилоксазолидинона, 10, в способе 2, стадия С, представляет собой динамическое кинетическое разрешение (DKR), обусловленное предпочтительной кристаллизацией одного диастереомера нового соединения 10 (см., например, Pearson, WH; Lindbeck, AC; Kampf, JW J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 2622). Считается, что способ 2, стадия С, является первым примером DKR с хиральным оксазолидиноном с образованием N(фенилсульфонил)алкилоксазолидинона в виде одиночного диастереомера. Абсолютная стереохимия 10 может быть определена с помощью рентгеноструктурного анализа монокристаллов. Способ 2, стадия D, представляет собой высокодиастереоселективную и продуктивную циклизацию Пикте-Шпенглера с получением нового хирального тетрагидроизохинолина (THIQ) 11, который устанавливает структуру ядра D1 PAM I. Абсолютная стереохимия 11 может быть определена с помощью рентгеноструктурного анализа монокристаллов. Реакции типа циклизации Пикте-Шпенглера обычно катализируют хлоридом титана (IV) и другими кислотами Льюиса. После скрининга кислот Льюиса для стимулирования реакции способа 2, стадии D, было обнаружено, что некоторые из них применимы для этой цели (табл. 1). В частности, хлорид циркония (IV) является желательным для стимулирования циклизации Пикте-Шпенглера из-за очень высокой диастереоселективности и выхода желаемого продукта 11, чистого профиля реакции, относительно более низких эквивалентов, необходимых для высокой конверсии, отсутствия цвета, придаваемого реакции и продукту, а также относительно нетоксичного и легко удаляемого побочного продукта, оксида циркония и его гидратов. Как правило, более высокое разбавление и более низкая температура приводят к повышенной диастереоселективности при циклизации Пикте-Шпенглера.The invention illustrated in Method 2 is a highly diastereoselective Pictet-Spengler synthetic route that produces PAM I compound D1 in approximately 8 steps, starting from R-2-bromophenylalanine 8, with excellent control of the required stereochemistry and in yields ranging from good to excellent for individual stages. All intermediates in Method 2 can be isolated as crystalline solids, facilitating control of chemical and stereochemical purity. R-2-bromophenylalanine 8 can be converted to the new oxazolidinone 9 in 2 steps. The preparation of N-(phenylsulfonyl)alkyloxazolidinone, 10, in Method 2, Step C, is a dynamic kinetic resolution (DKR) driven by the preferential crystallization of one diastereomer of the new compound 10 (see, for example, Pearson, WH; Lindbeck, AC; Kampf, JW J Am Chem Soc 1993, 115, 2622). Method 2, Step C is believed to be the first example of DKR with a chiral oxazolidinone to form N(phenylsulfonyl)alkyloxazolidinone as a single diastereomer. The absolute stereochemistry of 10 can be determined by single crystal X-ray diffraction analysis. Method 2, step D, is a highly diastereoselective and productive Pictet-Spengler cyclization to yield the novel chiral tetrahydroisoquinoline (THIQ) 11, which establishes the D1 core structure of PAM I. The absolute stereochemistry of 11 can be determined by single crystal X-ray diffraction analysis. Pictet-Spengler cyclization type reactions are typically catalyzed by titanium(IV) chloride and other Lewis acids. After screening Lewis acids to promote the reaction of Method 2, Step D, several of them were found to be useful for this purpose (Table 1). In particular, zirconium(IV) chloride is desirable for promoting Pictet-Spengler cyclization due to the very high diastereoselectivity and yield of the desired product 11, clean reaction profile, relatively lower equivalents required for high conversion, lack of color imparted to the reaction and product, as well as a relatively non-toxic and easily removable by-product, zirconium oxide and its hydrates. In general, higher dilution and lower temperature result in increased diastereoselectivity in Pictet-Spengler cyclizations.
Некоторые преимущества способа 2 по сравнению с путем, изображенным на Схеме 1, и раскрытым ранее в документе US 8962654, включают: (а) начиная с R-2-бромфенилаланина, при пути ПиктеШпенглера (PS) требуется 8 стадий синтеза для получения D1 PAM I по сравнению с существующим путем, который включает около 11 стадий синтеза. Путь согласно способу 2 позволяет обеспечить около 56% общего выхода, что является значительным улучшением по сравнению с путем, раскрытым ранее, как показано на схеме 1. Прогнозируется, что путь согласно способу 2 обеспечит снижение стоимости примерно на 75% и сокращение времени цикла подготовки D1 PAM I примерно на треть или половинуSome advantages of Route 2 over the route depicted in Scheme 1 and previously disclosed in US 8,962,654 include: (a) starting with R-2-bromophenylalanine, the PictetSpengler (PS) pathway requires 8 synthetic steps to produce D1 PAM I compared to the existing pathway, which involves about 11 synthesis steps. The Method 2 route provides about 56% of the total yield, which is a significant improvement over the previously disclosed path as shown in Scheme 1. The Method 2 route is predicted to provide about a 75% cost reduction and a reduction in D1 preparation cycle time PAM I is about a third or half
- 7 044920 по сравнению с путем на схеме 1. Предполагается, что путь синтеза, описанный на схеме 1, займет от 1,5 до 2 лет для получения D1 PAM I в масштабе, в то время как для получения D1 PAM I в масштабе путь согласно способу 2, согласно прогнозам, займет значительно менее года. В пути, раскрытом на схеме 1, использована защитная группа и криогенная химия и несколько промежуточных продуктов, которые не выделяют из-за плохих физических или нестабильных свойств, в то время как путь согласно способу 2 не имеет ни одного из этих непривлекательных свойств. Защитная группа и солевая форма усовершенствованного исходного материала в пути, раскрытом на схеме 1, добавляют значительную массу, которая фактически является отходом, до такой степени, что только около трети усовершенствованного исходного материала состоит из атомов, которые будут частью D1 PAM I. И наоборот, путь согласно способу 2 имеет аналогичный усовершенствованный промежуточный продукт (PS-продукт), который не имеет ни одной из вышеупомянутых проблем, и около двух третей атомов присутствуют в желаемом соединении D1 PAM I, что приравнивается к очень существенному повышению эффективности в отношении обработанных килограммов, которые приводят к получению D1 PAM I. Таким образом, путь, раскрытый в документе US 8962654 и показанный на схеме 1, страдает от такого уровня неэффективности и затрат, что он не может обеспечить жизнеспособный коммерческий путь производства для D1 PAM I, в то время как считается, что эффективность и относительная низкая стоимость пути согласно способу 2 позволяют обеспечить коммерческое производство D1 PAM I.- 7 044920 compared to the route in Scheme 1. The synthesis route described in Scheme 1 is expected to take 1.5 to 2 years to produce D1 PAM I at scale, while to produce D1 PAM I at scale the path under Method 2, it is projected to take significantly less than a year. The route disclosed in Scheme 1 uses a protecting group and cryogenic chemistry and several intermediates that are not isolated due to poor physical properties or unstable properties, while the route in Method 2 has none of these unattractive properties. The protecting group and salt form of the advanced starting material in the route disclosed in Scheme 1 add significant mass, which is effectively waste, to the extent that only about a third of the advanced starting material consists of atoms that will be part of the D1 PAM I. Conversely, route 2 has a similar improved intermediate (PS product) that has none of the above problems and about two thirds of the atoms are present in the desired D1 PAM I compound, which equates to a very significant increase in efficiency in terms of kilograms processed that result in the production of D1 PAM I. Thus, the route disclosed in US 8962654 and shown in Scheme 1 suffers from such a level of inefficiency and cost that it cannot provide a viable commercial production route for D1 PAM I while considered that the efficiency and relative low cost of the route according to method 2 allow commercial production of D1 PAM I.
Таблица 1Table 1
Кислоты Льюиса, которые способствуют циклизации Пикте-Шпенглера с образованием 11 (стандартные условия: кислота Льюиса (2,5 экв.)/ДХМ (20 мл/г промежуточного соединения 8)/2 ч)Lewis acids that promote the Pictet-Spengler cyclization to form 11 (standard conditions: Lewis acid (2.5 eq)/DCM (20 ml/g intermediate 8)/2 h)
В способе 2, стадии Е и F, установка боковой цепи гем-диметил-третичного спирта посредством связывания по Хеку может быть достигнута путем телескопирования непосредственно в гидролиз оксазолидинона с образованием аминоспирта 12. Гидролиз оксазолидинона облегчает удаление фосфина за счет селективной экстракции и очистки продукта 12 посредством кристаллизации. Способ 2, стадия G, иллюстрирует мягкое и близкое к количественному гидрирование двойной связи, а способ 2, стадия Н, представляет собой селективное амидное связывание с получением D1 PAM I.In Method 2, Steps E and F, installation of the gem-dimethyl-tertiary alcohol side chain via Heck coupling can be achieved by telescoping directly into the hydrolysis of oxazolidinone to form amino alcohol 12. Hydrolysis of oxazolidinone facilitates the removal of phosphine through selective extraction and purification of product 12 by crystallization. Method 2, step G, illustrates a mild and near-quantitative hydrogenation of the double bond, and method 2, step H, is a selective amide coupling to give D1 PAM I.
Способы получения.Methods of obtaining.
Следующие ниже способы получения сромежуточных соединений дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение и представляют собой типичные варианты синтеза различных соединений. Реагенты и исходные материалы легко доступны специалистам в данной области техники или могут быть легко синтезированы ими. Следует понимать, что указанные Способы получения и Примеры приведены для иллюстрации, а не ограничения, и что специалистами в данной области техники могут быть осуществлены их различные модификации.The following methods for preparing intermediate compounds further illustrate the present invention and represent typical options for the synthesis of various compounds. The reagents and starting materials are readily available to or can be easily synthesized by those skilled in the art. It should be understood that the following Preparation Methods and Examples are provided for illustration and not limitation, and that various modifications thereof may be made by those skilled in the art.
ЖХ-ИЭР/МС проводят на системе для жидкостной хроматографии AGILENT® HP1100. Измерения масс-спектрометрии с электрораспылением (записанные в положительном и/или отрицательном режиме) проводят на квадрупольном масс-спектрометре с масс-селективным детектором, подключенном к системе ВЭЖХ НР1100. Условия для ЖХ-МС (низкий рН): колонка: PHENOMENEX® GEMINI® NX C18 2,1x50 мм, 3,0 мкм; градиент: 5-100% В за 3 мин, затем 100% В в течение 0,75 мин, температура колонки: 50°C +/-10°C; скорость потока: 1,2 мл/мин; растворитель А: деионизированная вода с 0,1% НСООН, растворитель В: ACN с 0,1% муравьиной кислоты; длина волны 214 нм. Альтернативные условия ЖХ-МС (высокое значение рН): колонка: XTERRA® MS С18 колонки 2,1x50 мм, 3,5 мкм; градиент: 5% растворителя А в течение 0,25 мин, градиент от 5 до 100% растворителя В в течение 3 мин и 100% растворителя В в течение 0,5 мин, или от 10 до 100% растворителя В в течение 3 мин и 100% растворителя В в течение 0,75 мин, или 5-95% В в течение 1,5 мин, а затем 95% В в течение 0,25 мин; температура колонки: 50°С +/- 10°С; скорость потока: 1,2 мл/мин; растворитель А: 10 мМ NH4HCO3, рН 9; растворитель В:LC-ESI/MS was performed on an AGILENT® HP1100 liquid chromatography system. Electrospray mass spectrometry measurements (recorded in positive and/or negative mode) are performed on a quadrupole mass spectrometer with a mass selective detector connected to an HP1100 HPLC system. Conditions for LC-MS (low pH): column: PHENOMENEX® GEMINI® NX C18 2.1x50 mm, 3.0 µm; gradient: 5-100% B for 3 min, then 100% B for 0.75 min, column temperature: 50°C +/-10°C; flow rate: 1.2 ml/min; solvent A: deionized water with 0.1% HCOOH, solvent B: ACN with 0.1% formic acid; wavelength 214 nm. Alternative LC-MS conditions (high pH): column: XTERRA® MS C18 columns 2.1x50 mm, 3.5 µm; gradient: 5% solvent A over 0.25 min, gradient from 5 to 100% solvent B over 3 min and 100% solvent B over 0.5 min, or from 10 to 100% solvent B over 3 min and 100% solvent B for 0.75 min, or 5-95% B for 1.5 min, followed by 95% B for 0.25 min; column temperature: 50°C +/- 10°C; flow rate: 1.2 ml/min; solvent A: 10 mM NH 4 HCO 3 , pH 9; solvent B:
- 8 044920- 8 044920
ACN; длина волны: 214 нм.ACN; wavelength: 214 nm.
Спектры ЯМР записывают на ЯМР спектрометре Bruker AVIII HD при 400 МГц, образцы получают в виде растворов в CDCl3 или (CD3)2SO, результаты записывали в м.д., используя остаточный растворитель [CDCl3, 7,26 м.д.; (CD3)2SO, 2,05 м.д.] в качестве эталонного стандарта. При записи мультиплетности пиков могут быть использованы следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), ш-с (широкий синглет), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Константы связывания (J), в случае их указания, записаны в герцах (Гц). Для К-ЯМР в качестве внутреннего стандарта используется малеиновая кислота.NMR spectra were recorded on a Bruker AVIII HD NMR spectrometer at 400 MHz, samples were prepared as solutions in CDCl3 or (CD3) 2SO , the results were recorded in ppm using residual solvent [CDCl3, 7.26 ppm; (CD3) 2 SO, 2.05 ppm] as the reference standard. When recording peak multiplicity, the following abbreviations can be used: s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), sh-s (wide singlet), dd (doublet of doublets), dt (doublet of triplets). Coupling constants (J), when specified, are written in Hertz (Hz). For Q-NMR, maleic acid is used as an internal standard.
Хиральную ВЭЖХ проводят на системе ВЭЖХ Agilent 1260, оснащенной колонкой PHENOMENEX® LUX-Cellulose-1: 4,6x250 мм, скорость потока 1 мл/мин, температура колонки 35°C, детектирование при 222 нм, подвижная фаза: 40% (по объему) 20 мМ NH4HCO3, содержащей 0,1% диэтиламина в воде: 60% (по объему) ACN, изократическое элюирование, время работы по меньшей мере 15 мин, если не указано иное. tR сообщается в мин.Chiral HPLC is performed on an Agilent 1260 HPLC system equipped with a PHENOMENEX® LUX-Cellulose-1 column: 4.6x250 mm, flow rate 1 ml/min, column temperature 35°C, detection at 222 nm, mobile phase: 40% (v/v ) 20 mM NH4HCO3 containing 0.1% diethylamine in water: 60% (v/v) ACN, isocratic elution, run time at least 15 min unless otherwise stated. t R is reported in min.
Способы с ахиральной ВЭЖХ выполняли на системе ВЭЖХ Agilent 1260, оснащенной колонкой XBRIDGE® С18, 3 мм x 75 мм, 2,5 2,5 мкм; подвижные фазы: 5 мМ NH4CO3, доведенной до рН 9 с помощью NH4OH (A)/ACN (В); градиент (А/В) 0 мин (95/5) - 11,25 мин (5/95) - 13,50 мин (5/95) - 13,61 мин (95/5) - 15,75 мин (95/5); объем вводимой пробы: 2 мкл; температура колонки: 40°C, длина волны: 220 нм. Скорость потока: 0,8 мл/мин.Achiral HPLC methods were performed on an Agilent 1260 HPLC system equipped with an XBRIDGE® C18, 3 mm x 75 mm, 2.5 2.5 µm column; mobile phases: 5 mM NH4CO3 adjusted to pH 9 with NH4OH (A)/ACN (B); gradient (A/B) 0 min (95/5) - 11.25 min (5/95) - 13.50 min (5/95) - 13.61 min (95/5) - 15.75 min (95 /5); volume of injected sample: 2 µl; Column temperature: 40°C, wavelength: 220 nm. Flow rate: 0.8 ml/min.
Масс-спектры высокого разрешения (МСВР) измеряют на системе Thermo Scientific LTQORBITRAP DISCOVERY™ с использованием режима ионизации электрораспылением (ИЭР+) с точностью измерения массы менее 2 м.д. и применяемым диапазоном масс от 75 до 1500 Да.High-resolution mass spectra (HRMS) are measured on a Thermo Scientific LTQORBITRAP DISCOVERY™ system using electrospray ionization (ESI+) mode with a mass accuracy of less than 2 ppm. and the applicable mass range is from 75 to 1500 Da.
Промежуточное соединение 1.Intermediate connection 1.
(2S)-1-бензилокси-3-(2,6-дибромфенил)пропан-2-ол(2S)-1-benzyloxy-3-(2,6-dibromophenyl)propan-2-ol
ВгVg
Способ 1, стадия А: В колбу с инертным азотом загружают (S)-(+)-бензилглицидиловый эфир (№ CAS 16495-13-9, Oakwood Chemical; 10,0 г, 61 ммоль), 1,3-дибромбензол (18,7 г, 79 ммоль) и ТГФ (60 мл) при перемешивании. Смесь охлаждают на бане с ацетоном и сухим льдом до внутренней температуры ниже -70°C. В отдельную колбу с инертным азотом загружают ТГФ (40 мл) и DIPEA (11,1 мл) при перемешивании. Раствор охлаждают на бане из смеси ацетона и сухого льда до внутренней температуры ниже 0°C. Постепенно добавляют 2,5 М раствор nBuLi в гексанах (30,5 мл, 76,3 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 0°C. Примерно через 10 мин после завершения добавления nBuLi используют иглу/канюлю с двойным наконечником для постепенного переноса полученного раствора LDA в колбу, содержащую эпоксид и дибромид, которую во время добавления поддерживают в смеси ацетон/сухой лед при температуре ниже -70°C, в течение примерно 1 ч, и в течение этого времени может образоваться суспензия желто-коричневого цвета. Колбу поддерживают при температуре ниже -70°C примерно 12 ч. Раствору дают нагреться примерно до 0°C и гасят водой (50 мл). Смесь выливают в отдельную колбу и частично концентрируют при пониженном давлении до общего объема около 100 мл. Добавляют толуол (50 мл), и смесь переносят в делительную воронку. Раствор 5 М водной HCl (12,2 мл) разбавляют водой (50 мл) и добавляют к смеси толуола до достижения рН ~ 1. Желтый водный слой удаляют, а органическую фазу последовательно промывают водой и насыщенным водным NaCl. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (способ 1, соединение 2) в виде желтого масла (30,36 г, анализ К-ЯМР = 75,5% мас./мас., скорректированный выход = 22,92 г, выход 94%). МС (m/z): 418 (M+NH4).Method 1, Step A: Charge a flask with inert nitrogen to (S)-(+)-benzylglycidyl ether (CAS No. 16495-13-9, Oakwood Chemical; 10.0 g, 61 mmol), 1,3-dibromobenzene (18 .7 g, 79 mmol) and THF (60 ml) with stirring. The mixture is cooled in an acetone/dry ice bath to an internal temperature below -70°C. THF (40 ml) and DIPEA (11.1 ml) are charged into a separate flask with inert nitrogen with stirring. The solution is cooled in an acetone/dry ice bath to an internal temperature below 0°C. Gradually add a 2.5 M solution of nBuLi in hexanes (30.5 mL, 76.3 mmol), maintaining the internal temperature below 0°C. Approximately 10 minutes after the addition of nBuLi is complete, use a double-tip needle/cannula to gradually transfer the resulting LDA solution into the flask containing the epoxide and dibromide, which is kept in an acetone/dry ice mixture at a temperature below -70°C during the addition, for approximately 1 hour, during which time a yellow-brown suspension may form. The flask is maintained at a temperature below -70°C for approximately 12 hours. The solution is allowed to warm to approximately 0°C and quenched with water (50 ml). The mixture is poured into a separate flask and partially concentrated under reduced pressure to a total volume of about 100 ml. Toluene (50 ml) is added and the mixture is transferred to a separatory funnel. A solution of 5 M aqueous HCl (12.2 ml) is diluted with water (50 ml) and added to the toluene mixture until pH ~ 1 is reached. The yellow aqueous layer is removed and the organic phase is washed successively with water and saturated aqueous NaCl. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude title compound (Method 1, Compound 2) as a yellow oil (30.36 g, K-NMR = 75.5% wt. /wt., corrected yield = 22.92 g, 94% yield). MS (m/z): 418 (M+NH4).
Промежуточное соединение 2.Intermediate 2.
[(1S)-1-(бензилоkCиметил)-2-(2,6-дибромфенил)этил]-4-метилбензолсульфонат[(1S)-1-(benzylokCimethyl)-2-(2,6-dibromophenyl)ethyl]-4-methylbenzenesulfonate
ВгVg
Способ 1, стадия В: В колбе в атмосфере азота неочищенный (2S)-1-бензилокси-3-(2,6дибромфенил)-пропан-2-ол (211,6 г, 530 ммоль) растворяют в пиридине (424 мл) и добавляют 4толуолсульфонилхлорид (121 г, 636 ммоль) двумя порциями. Смесь нагревают до 75°C и перемешивают в течение 18 ч. Добавляют дополнительное количество 4-толуолсульфонилхлорида (25 г, 131 ммоль) и продолжают нагревание при 75°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры нижеMethod 1, Step B: In a flask under nitrogen atmosphere, crude (2S)-1-benzyloxy-3-(2,6dibromophenyl)-propan-2-ol (211.6 g, 530 mmol) is dissolved in pyridine (424 ml) and add 4-toluenesulfonyl chloride (121 g, 636 mmol) in two portions. The mixture is heated to 75°C and stirred for 18 hours. Add additional 4-toluenesulfonyl chloride (25 g, 131 mmol) and continue heating at 75°C for 24 hours. The reaction mixture is cooled to below
- 9 044920- 9 044920
40°C и переносят в колбу большего размера. Добавляют воду (500 мл), и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют EtOH (1 л) с последующим добавлением затравочных кристаллов [(1S)-1(бензилоксиметил)-2-(2,6-дибромфенил)этил]-4-метилбензолсульфоната (1 г) при 20°C. Смесь перемешивают, и в колбе начинают образовываться твердые вещества. Добавляют дополнительное количество EtOH (500 мл), и смесь перемешивают в течение 20 ч. Добавляют воду (500 мл), и полученную суспензию охлаждают водяной бане со льдом до температуры ниже 5°C в течение 4 ч. Полученные твердые вещества отделяют путем фильтрации, промывают смесью 1:1 (об./об.) EtOH/вода (400 мл) и холодным EtOH (200 мл), получая белое твердое вещество. Собранное твердое вещество сушат при 40°C в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (способ 1, соединение 3) в виде почти белого твердого вещества (258,8 г, выход 88%). МС (m/z): 572 (M+NH4).40°C and transferred to a larger flask. Water (500 ml) is added and the mixture is stirred for 5 minutes. EtOH (1 L) was added followed by [(1S)-1(benzyloxymethyl)-2-(2,6-dibromophenyl)ethyl]-4-methylbenzenesulfonate (1 g) seeds at 20°C. The mixture is stirred and solids begin to form in the flask. Additional EtOH (500 ml) was added and the mixture was stirred for 20 hours. Water (500 ml) was added and the resulting suspension was cooled in an ice water bath to below 5°C for 4 hours. The resulting solids were separated by filtration. wash with 1:1 (v/v) EtOH/water (400 ml) and cold EtOH (200 ml) to give a white solid. The collected solid was dried at 40°C under vacuum to obtain the title compound (Method 1, Compound 3) as an off-white solid (258.8 g, 88% yield). MS (m/z): 572 (M+NH 4 ).
Промежуточное соединение 3.Intermediate 3.
(S,E)-N-этилиден-2-метилпропан-2-сульфинамид(S,E)-N-ethylidene-2-methylpropane-2-sulfinamide
(S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (50,0 г, 404 ммоль) добавляют в колбу, содержащую порошкообразный MgSO4 (97 г, 809 ммоль) и ДХМ (500 мл). Полученную смесь перемешивают при КТ и добавляют ацетальдегид (45 мл, 809 ммоль) и PPTS (3,1 г, 12,1 ммоль). Смесь перемешивают при КТ в течение 24 ч. К суспензии добавляют диатомовую землю (25 г), и твердые вещества удаляют путем фильтрации через керамическую фритту, заполненную диатомитовой землей; осадок на фильтре промывают дополнительным количеством ДХМ (3x100 мл). Фильтрат концентрируют примерно до 50% объема при пониженном давлении, добавляют гексаны (250 мл), и раствор концентрируют до ~ 50% объема при пониженном давлении. К полученному концентрату снова добавляют гексаны, и раствор концентрируют почти досуха при пониженном давлении с образованием желтого твердого вещества. К смеси добавляют гексаны (250 мл), твердые вещества удаляют путем фильтрации, и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный осадок подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 4:1 гексаны: EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения (Способ 1, соединение 3a, 53,5 г, выход 90%, определенный с помощью К-ЯМР) после выпаривания желаемых фракций продукта. Указанное соединение может быть дополнительно очищено с помощью вакуумной перегонки (5 торр, температура в емкости 75°C) с получением указанного в заголовке соединения. МС (m/z): 148 (М+Н).(S)-2-methylpropane-2-sulfinamide (50.0 g, 404 mmol) was added to a flask containing powdered MgSO 4 (97 g, 809 mmol) and DCM (500 ml). The resulting mixture was stirred at RT and acetaldehyde (45 mL, 809 mmol) and PPTS (3.1 g, 12.1 mmol) were added. The mixture is stirred at RT for 24 hours. Diatomaceous earth (25 g) is added to the suspension and solids are removed by filtration through a ceramic frit filled with diatomaceous earth; The filter cake is washed with additional DCM (3x100 ml). The filtrate is concentrated to approximately 50% volume under reduced pressure, hexanes (250 ml) are added and the solution is concentrated to ~50% volume under reduced pressure. Hexanes are again added to the resulting concentrate and the solution is concentrated to near dryness under reduced pressure to form a yellow solid. Hexanes (250 ml) were added to the mixture, solids were removed by filtration, and the resulting filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue is subjected to silica gel column chromatography, eluting with 4:1 hexanes:EtOAc to give the title compound (Method 1, compound 3a, 53.5 g, 90% yield by K-NMR) after evaporation of the desired fractions product. The title compound can be further purified by vacuum distillation (5 torr, vessel temperature 75°C) to give the title compound. MS (m/z): 148 (M+H).
Промежуточное соединение 4.Intermediate 4.
(1 S,3R)-3-(бензилоксиметил)-5-бром-1 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4метилбензолсульфоновая кислота(1 S,3R)-3-(benzyloxymethyl)-5-bromo-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4methylbenzenesulfonic acid
ВгVg
Способ 1, стадия С: В колбу загружают магнитную мешалку, [(1S)-1-(бензилоксиметил)-2-(2,6дибромфенил)этил]-4-метилбензолсульфонат (50,0 г, 90,2 ммоль) и 2-Ме-ТГФ (500 мл). Раствор нагревают до 50°C и применяют вакуум (230 торр) для дистилляции около 50 мл растворителя. Затем колбу охлаждают до КТ и дополнительно охлаждают до внутренней температуры около -80°C, используя баню, содержащую комбинацию сухого льда, ацетона и жидкого азота. В колбу загружают (S,E)-N-этилиден-2метилпропан-2-сульфинамид (14,6 г, 99,2 ммоль), растворенный в 2-Ме-ТГФ (100 мл) с помощью мешалки, и полученный раствор охлаждают до температуры ниже -70°C с помощью бани с ацетоном/сухим льдом. Добавляют 2,5 М раствор nBuLi в гексанах (37,2 мл, 92,9 ммоль) при перемешивании в течение примерно 150 с. Раствор выдерживают в течение примерно 3 мин и добавляют раствор имина, используя трубку из PFA диаметром 1/8 дюйма и давление азота в течение 90 с. Раствор перемешивают в течение 15 мин, гасят, добавляя раствор АсОН (7,8 мл, 135 ммоль) в МеОН (100 мл), и нагревают до -15°C. Добавляют 12 М раствор водной HCl (14,8 мл, 180 ммоль), и смесь нагревают до 30°C при перемешивании в течение 2 ч. Готовят раствор Na2CO3 (28,7 г, 271 ммоль) в воде (400 мл) и добавляют к реакционной смеси при перемешивании, нагревают до 45°C и нагревают при этой температуре в течение 17 ч. Полученную смесь охлаждают до КТ, разбавляют EtOAc (около 50 мл), и полученные слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным водным NaCl (40 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Полученный осадок растворяют в изопропилацетате (368 мл) и EtOH (23 мл). Полученный раствор нагревают примерно до 30°C при перемешивании и добавляют моногидрат толуолсульфоновой кислоты (14,9 г, 85,7 ммоль). Полученную смесь нагревают до 50°C до растворения всех компонентов. Раствор охлаждают до 40°C, добавляют затравочные кристаллы (1S,3R)-3-(бензилоксиметил)-5-бром-1-метил1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-метилбензолсульфоновой кислоты (100 мг), и начинает образовываться суспензия. Через 20 мин температурный режим снижают до 35°C. Через 2 ч полученную суспензию нагревают до 50°C в течение 4 ч. Температуру суспензии снижают до 35°C и выдерживают 2 ч. ПолученMethod 1, Step C: The flask is charged with a magnetic stirrer, [(1S)-1-(benzyloxymethyl)-2-(2,6dibromophenyl)ethyl]-4-methylbenzenesulfonate (50.0 g, 90.2 mmol) and 2- Me-THF (500 ml). The solution is heated to 50°C and vacuum (230 Torr) is applied to distill about 50 ml of solvent. The flask is then cooled to RT and further cooled to an internal temperature of about -80°C using a bath containing a combination of dry ice, acetone and liquid nitrogen. The flask was charged with (S,E)-N-ethylidene-2methylpropane-2-sulfinamide (14.6 g, 99.2 mmol) dissolved in 2-Me-THF (100 ml) using a stirrer and the resulting solution was cooled to temperatures below -70°C using an acetone/dry ice bath. Add a 2.5 M solution of nBuLi in hexanes (37.2 mL, 92.9 mmol) with stirring for approximately 150 s. The solution is allowed to stand for approximately 3 minutes and the imine solution is added using 1/8 inch diameter PFA tubing and nitrogen pressure for 90 seconds. The solution was stirred for 15 min, quenched by adding a solution of AcOH (7.8 ml, 135 mmol) in MeOH (100 ml), and warmed to -15°C. Add 12 M aqueous HCl (14.8 ml, 180 mmol) and the mixture is heated to 30°C with stirring for 2 hours. Prepare a solution of Na 2 CO 3 (28.7 g, 271 mmol) in water (400 ml ) and added to the reaction mixture with stirring, warmed to 45°C and heated at this temperature for 17 hours. The resulting mixture was cooled to RT, diluted with EtOAc (about 50 ml), and the resulting layers were separated. The organic layer was washed with saturated aqueous NaCl (40 ml) and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in isopropyl acetate (368 ml) and EtOH (23 ml). The resulting solution was heated to approximately 30°C with stirring and toluenesulfonic acid monohydrate (14.9 g, 85.7 mmol) was added. The resulting mixture is heated to 50°C until all components are dissolved. The solution is cooled to 40°C, seed crystals of (1S,3R)-3-(benzyloxymethyl)-5-bromo-1-methyl1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4-methylbenzenesulfonic acid (100 mg) are added and the formation of suspension. After 20 minutes, the temperature is reduced to 35°C. After 2 hours, the resulting suspension is heated to 50°C for 4 hours. The temperature of the suspension is reduced to 35°C and maintained for 2 hours. Received
- 10 044920 ную суспензионную смесь охлаждают до КТ при перемешивании в течение 15 ч. Полученную суспензию охлаждают до 3°C на бане с ледяной водой, и твердые вещества собирают путем фильтрации. Осадок на фильтре прессуют насухо шпателем, промывают смесью изопропилацетат:н-гептан (1:1) и снова прессуют насухо. Осадок на фильтре сушат в вакууме при 40°C с получением указанного в заголовке соединения (Способ 1, соединение 4, 33,0 г, выход Е-изомера 68% согласно ЯМР плюс 3% цис-изомера согласно ЯМР) в виде белого твердого вещества. МС (m/z): 346 (М+Н).- 10 044920 The resulting suspension mixture is cooled to rt while stirring for 15 hours. The resulting suspension is cooled to 3°C in an ice water bath and the solids are collected by filtration. The filter cake is pressed dry with a spatula, washed with a mixture of isopropyl acetate: n-heptane (1:1) and pressed dry again. The filter cake is dried in vacuo at 40°C to obtain the title compound (Method 1, compound 4, 33.0 g, 68% E isomer yield by NMR plus 3% cis isomer by NMR) as a white solid . MS (m/z): 346 (M+H).
Промежуточное соединение 5.Intermediate 5.
[(1S,3R)-5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]-метанол Вг[(1S,3R)-5-bromo-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]-methanol Br
I н I n
Способ 1, стадия D: (1S,3R)-3-(бензилоксиметил)-5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4метилбензолсульфоновую кислоту (30,0 г, 58 ммоль) добавляют в колбу, содержащую раствор K2CO3 (9,78 г, 70 ммоль), воду (120 мл) и толуол (120 мл). Смесь перемешивают до растворения твердых веществ. Полученные слои разделяют, и водный слой экстрагируют толуолом (2x50 мл). Органические экстракты объединяют, промывают насыщенным водным NaCl (10 мл) и концентрируют при пониженном давлении до объема примерно 120 мл. Полученный концентрат обрабатывают инертным азотом при перемешивании и охлаждают на ледяной/водяной бане. Добавляют 1 М раствор BCl3 (96 мл, 96 ммоль), а затем хлорбензол (100 мл). Полученную смесь нагревают до 35°C и при перемешивании добавляют ДХМ (100 мл). Смесь охлаждают до КТ, добавляют МеОН (50 мл) и воду (150 мл), и полученные слои разделяют. Органическую фазу экстрагируют водой (2x50 мл). Объединенные водные экстракты промывают толуолом (50 мл) и постепенно при перемешивании добавляют 50% водный раствор NaOH по мере образования белого твердого вещества и достижения рН ~10. Полученную смесь перемешивают при КТ в течение 22 ч. Полученный осадок отделяют путем фильтрации, промывают водой (25 мл) и гептаном (2x25 мл), и собранное твердое вещество сушат в вакуумной печи при 40°C с получением указанного в заголовке соединения (способ 1, соединение 5) в виде белого твердого вещества (14,4 г, выход 97%). МС (m/z): 256 (М+Н).Method 1, Step D: (1S,3R)-3-(benzyloxymethyl)-5-bromo-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4methylbenzenesulfonic acid (30.0 g, 58 mmol) was added to the flask containing a solution of K 2 CO 3 (9.78 g, 70 mmol), water (120 ml) and toluene (120 ml). The mixture is stirred until the solids dissolve. The resulting layers were separated and the aqueous layer was extracted with toluene (2x50 ml). The organic extracts are combined, washed with saturated aqueous NaCl (10 ml) and concentrated under reduced pressure to a volume of approximately 120 ml. The resulting concentrate is treated with inert nitrogen while stirring and cooled in an ice/water bath. Add 1 M BCl 3 solution (96 ml, 96 mmol) followed by chlorobenzene (100 ml). The resulting mixture was heated to 35°C and DCM (100 ml) was added with stirring. The mixture is cooled to RT, MeOH (50 ml) and water (150 ml) are added and the resulting layers are separated. The organic phase is extracted with water (2x50 ml). The combined aqueous extracts were washed with toluene (50 ml) and 50% aqueous NaOH was added gradually with stirring as a white solid formed and pH ~10 was reached. The resulting mixture was stirred at RT for 22 hours. The resulting precipitate was separated by filtration, washed with water (25 ml) and heptane (2x25 ml), and the collected solid was dried in a vacuum oven at 40°C to obtain the title compound (Method 1 , compound 5) as a white solid (14.4 g, 97% yield). MS (m/z): 256 (M+H).
Альтернативная методика для промежуточного соединения 5 способ 1, стадия D: (5S,10bR)-9-6pom5-метил-1,5,10,10а-тетрагидро-3H-оксазоло[3,4-b]изохинолин-3-он (2,2 г, 7,9 ммоль, см. промежуточное соединение 8) растворяют в EtOH (35,6 мл). К смеси добавляют 50 мас.% водный раствор NaOH (15,9 мл, 79,4 ммоль) с последующим нагреванием до 70°C в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтруют, и концентрируют фильтрат при пониженном давлении до начала образования суспензии. Суспензию нагревают до слабого кипения и добавляют EtOH, пока смесь не станет однородной. Полученную смесь охлаждают до КТ при перемешивании в течение 2 ч. Полученные твердые вещества собирают путем фильтрации и промывают смесью 1:1 EtOH и воды. В фильтрате образуется вторая партия твердых веществ, ее собирают путем фильтрации, промывают водой и объединяют с исходной партией в вакуумной печи при 45°C с получением указанного в заголовке соединения (способ 1, соединение 5, 1,88 г, выход 92%). МС (m/z): 256 (М+Н).Alternative procedure for Intermediate 5 Method 1 Step D: (5S,10bR)-9-6pom5-methyl-1,5,10,10a-tetrahydro-3H-oxazolo[3,4-b]isoquinolin-3-one ( 2.2 g, 7.9 mmol, see intermediate 8) dissolved in EtOH (35.6 ml). A 50 wt% aqueous NaOH solution (15.9 mL, 79.4 mmol) was added to the mixture, followed by heating to 70° C. for 17 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure until a suspension began to form. The suspension is heated to a gentle boil and EtOH is added until the mixture is homogeneous. The resulting mixture was cooled to RT with stirring for 2 hours. The resulting solids were collected by filtration and washed with a 1:1 mixture of EtOH and water. A second batch of solids formed in the filtrate, collected by filtration, washed with water and combined with the original batch in a vacuum oven at 45°C to give the title compound (Method 1, Compound 5, 1.88 g, 92% yield). MS (m/z): 256 (M+H).
Промежуточное соединение 6.Intermediate 6.
(Е)-4-[( 1 S,3R)-3-(гидроксиметил)-1 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил] -2-метилбут-3-ен-2-(E)-4-[( 1 S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl]-2-methylbut-3-ene-2-
Трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, оснащенную магнитной мешалкой, адаптером Клейзена, впускным отверстием для азота, термопарой, нагревательным кожухом, конденсатором с воздушным охлаждением и резиновой перегородкой вакуумируют и дважды заполняют азотом. [(1S,3R)-5-бром-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метанол (13,9 г, 54,3 ммоль) загружают толуолом (120 мл). Смесь барботируют азотом в течение 5 мин и добавляют 2-метилбут-3-ен-2-ол (Alfa Aesar, 28,4 мл, 271,3 ммоль), а затем ТЭА (18,9 мл, 135,7 ммоль). Полученную смесь барботируют азотом в течение 5 мин. Добавляют Pd(OAc)2 (244 мг, 1,1 ммоль) и три-орто-толилфосфин (661 мг, 2,2 ммоль), барботирование азотом продолжают еще 5 мин, и полученную смесь нагревают при 86°C в течение 17,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ. Полученные твердые вещества удаляют путем фильтрации через небольшой слой диатомитовой земли. Фильтрат концентрируют до 1/2 объема при пониженном давлении. Полученный осадок экстрагируют раствором лимонной кислоты (13 г) в воде (100 мл). ВодныйA 250 mL three-neck round bottom flask equipped with a magnetic stirrer, Claisen adapter, nitrogen inlet, thermocouple, heating mantle, air-cooled condenser and rubber baffle is evacuated and filled twice with nitrogen. [(1S,3R)-5-bromo-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]methanol (13.9 g, 54.3 mmol) was charged with toluene (120 ml). The mixture was bubbled with nitrogen for 5 min and 2-methylbut-3-en-2-ol (Alfa Aesar, 28.4 mL, 271.3 mmol) was added followed by TEA (18.9 mL, 135.7 mmol). The resulting mixture was bubbled with nitrogen for 5 minutes. Pd(OAc) 2 (244 mg, 1.1 mmol) and tri-ortho-tolylphosphine (661 mg, 2.2 mmol) were added, nitrogen sparging was continued for another 5 min, and the resulting mixture was heated at 86°C for 17. 5 hours. The reaction mixture is cooled to RT. The resulting solids are removed by filtration through a small layer of diatomaceous earth. The filtrate is concentrated to 1/2 volume under reduced pressure. The resulting precipitate is extracted with a solution of citric acid (13 g) in water (100 ml). Water
- 11 044920 слой промывают толуолом (25 мл) и нейтрализуют 50% водным NaOH до рН 10. Полученную смесь экстрагируют EtOAc (250 мл), органические экстракты промывают насыщенным водным NaCl и органический экстракт концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в изопропилацетате (56 мл) и нагревают до 35°C, за это время образуется суспензия. Добавляют гептан (70 мл), суспензию охлаждают до КТ и дополнительно охлаждают в ледяной воде. Полученные твердые вещества собирают путем фильтрации, промывают смесью гептан/изопропилацетат 3:1 (30 мл) и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (способ 1, соединение 6; 10,8 г, выход 77%) в виде бледно-желтого твердого вещества. МС (m/z): 262 (М+Н).- 11 044920 the layer was washed with toluene (25 ml) and neutralized with 50% aqueous NaOH to pH 10. The resulting mixture was extracted with EtOAc (250 ml), the organic extracts were washed with saturated aqueous NaCl and the organic extract was concentrated under reduced pressure. The resulting oil is dissolved in isopropyl acetate (56 ml) and heated to 35°C, during which time a suspension is formed. Heptane (70 ml) is added, the suspension is cooled to RT and further cooled in ice water. The resulting solids were collected by filtration, washed with heptane/isopropyl acetate 3:1 (30 mL) and dried in vacuo to give the title compound (Method 1, Compound 6; 10.8 g, 77% yield) as a pale yellow solid matter. MS (m/z): 262 (M+H).
Промежуточное соединение 7.Intermediate 7.
4-[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолuн-5-ил]-2-метилбутан-2-ол он4-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl]-2-methylbutan-2-olone
Раствор (Е)-4-[(1S,3R)-3-(гидроксuметил)-1-метuл-1,2,3,4-тетрагuдроизохинолин-5-ил]-2-метuлбут3-ен-2-ола (10,3 г, 39,7 ммоль) в EtOH (125 мл) добавляют в емкость для гидрирования Parr® вместимостью 300 мл, содержащую 5% катализатор Pd/C (Johnson-Matthey, 505 мг, 59% влажный). Система находится под давлением азота, вентилируется, находится под давлением газа H2 до 50 фунтов/кв. дюйм (3,44 Бар) и перемешивается при КТ в течение 1 ч. Из реакционной смеси удаляют воздух, и систему обрабатывают инертным азотом. Твердые вещества удаляют путем фильтрации, и полученный фильтрат концентрируют до объема менее 50 мл при пониженном давлении. Добавляют изопропилацетат (100 мл), и раствор концентрируют до объема менее 50 мл при пониженном давлении. Добавляют изопропилацетат (100 мл), и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении до объема менее 50 мл; добавляют дополнительное количество изопропилацетата (100 мл), и полученную смесь нагревают до 40°C в течение нескольких минут. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученную суспензию охлаждают до КТ. Твердые вещества собирают путем фильтрации и промывают смесью гептана/изопропилацетата 1:1 (30 мл). Твердые вещества сушат в вакууме с получением указанного в заголовке (способ 1, соединение 7; 9,8 г, выход 94%) в виде белого твердого вещества. МС (m/z): 264 (М+Н).Solution of (E)-4-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl]-2-methylbut3-en-2-ol (10 .3 g, 39.7 mmol) in EtOH (125 ml) was added to a 300 ml Parr® hydrogenation vessel containing 5% Pd/C catalyst (Johnson-Matthey, 505 mg, 59% wet). The system is nitrogen pressurized, vented, and pressurized with H2 gas up to 50 psig. inch (3.44 bar) and stir at RT for 1 hour. Air is removed from the reaction mixture and the system is treated with inert nitrogen. Solids are removed by filtration and the resulting filtrate is concentrated to a volume of less than 50 ml under reduced pressure. Isopropyl acetate (100 ml) is added and the solution is concentrated to less than 50 ml under reduced pressure. Isopropyl acetate (100 ml) is added and the resulting mixture is concentrated under reduced pressure to a volume of less than 50 ml; additional isopropyl acetate (100 ml) is added and the resulting mixture is heated to 40°C for several minutes. The mixture is concentrated under reduced pressure and the resulting suspension is cooled to rt. The solids are collected by filtration and washed with 1:1 heptane/isopropyl acetate (30 ml). The solids were dried in vacuo to give the title (Method 1, Compound 7; 9.8 g, 94% yield) as a white solid. MS (m/z): 264 (M+H).
Промежуточное соединение 8 (4R)-4-[(2-бромфенил)метил]оксазолидин-2-онIntermediate 8 (4R)-4-[(2-bromophenyl)methyl]oxazolidin-2-one
ВгVg
ОABOUT
Способ 2, стадии А и В: 60% дисперсию NaH в минеральном масле (63 мг, 1,59 ммоль) добавляют к трет-бутил-(R)-(1-(2-бромфенил)-3-гидроксипропан-2-ил)карбамату (№ CAS 944470-60-4, см., например, Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50 (13), 2990-3003; 0,5 г, 1,51 ммоль) в ТГФ (7,5 мл), перемешивают при КТ в течение 16,5 ч. Реакционную смесь нагревают до 55°C в течение 45 мин и снова охлаждают до КТ. Полученные твердые вещества фильтруют и промывают гептаном с последующим растворением твердых веществ в смеси ДХМ и водного NH4Cl. Слои разделяют, органическую фазу собирают, а водную фазу экстрагируют ДХМ. Органические фазы объединяют, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (способ 2, соединение 9, 356 мг; 91%) в виде белого твердого вещества с э.и. 94,4% по данным хиральной ВЭЖХ (Daicel CHIRALPACK® IC, 4,6 мм х 150 мм, 5 мкм; подвижные фазы: гексан/EtOH 80/20; объем вводимой пробы: 2 мкл; температура колонки: 35°C; длина волны: 220 нм; скорость потока: 1,0 мл/мин). 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ 2,86 (дд, J=13,7, 7,5 Гц, 1H), 2,98 (дд, J=13,7, 5,8 Гц, 1H), 4,12-4,04 (м, 1H), 4,02 (дд, J=8,4, 5,2 Гц, 1H), 4,27 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,18 (тд, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,32 (тд, J=7,4, 1,3 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,0, 1,3 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H). 13С{1Н} ЯМР (151 МГц, ДМСО-d6): δ 40,82, 51,79, 68,48, 124,64, 128,36, 123,20, 133,12, 136,42, 158,99. МСВР (ИЭР+) рассчитано для C10H11BrNO2 255,9968, обнаружено 255,9968.Method 2, Steps A and B: A 60% dispersion of NaH in mineral oil (63 mg, 1.59 mmol) is added to tert-butyl-(R)-(1-(2-bromophenyl)-3-hydroxypropan-2-yl )carbamate (CAS No. 944470-60-4, see e.g. Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50 (13), 2990-3003; 0.5 g, 1.51 mmol) in THF (7.5 ml ), stir at RT for 16.5 hours. The reaction mixture is heated to 55°C for 45 minutes and cooled again to RT. The resulting solids are filtered and washed with heptane, followed by dissolving the solids in a mixture of DCM and aqueous NH 4 Cl. The layers are separated, the organic phase is collected, and the aqueous phase is extracted with DCM. The organic phases are combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (method 2, compound 9, 356 mg; 91%) as a white solid with ee. 94.4% by chiral HPLC (Daicel CHIRALPACK® IC, 4.6 mm x 150 mm, 5 µm; mobile phases: hexane/EtOH 80/20; sample volume: 2 µl; column temperature: 35°C; length wavelength: 220 nm; flow rate: 1.0 ml/min). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.86 (dd, J=13.7, 7.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=13.7, 5.8 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 4.02 (dd, J=8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J=8.2 Hz, 1H ), 7.18 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (td, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H). 13 C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ): δ 40.82, 51.79, 68.48, 124.64, 128.36, 123.20, 133.12, 136.42, 158 .99. MSHR (ESI+) calculated for C 10 H 11 BrNO 2 255.9968, found 255.9968.
Альтернативная методика для промежуточного соединения 8 способ 2, стадии А и В: (R)-2бромфенилаланин (170,1 г, 0,7 моль) и ТГФ (1,7 л) объединяют, охлаждают примерно до 5°C и добавляют NaBH4 (63,3 г, 1,7 моль) порциями для поддержания температуры не выше 5°C. К смеси медленно добавляют раствор I2 (176,9 г, 0,7 моль) в ТГФ (510 мл), поддерживая внутреннюю температуру реакции на уровне менее 10°C. Реакционную смесь нагревают до КТ и нагревают до 45°C при перемешивании в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляют МеОН (134,0 г, 4,2 моль). Полученную смесь концентрируют путем дистилляции до достижения внутренней температуры 68°C при 700 Торр. К реак- 12 044920 ционной смеси добавляют ТГФ (238 мл), водный KOH (85% KOH: 46,0 г, 0,7 моль и вода: 150 мл) и толуол (1,7 л). Двухфазную смесь перемешивают при 83°C в течение 4 ч, и полученную смесь промываютAlternative Procedure for Intermediate 8 Method 2 Steps A and B: Combine (R)-2bromophenylalanine (170.1 g, 0.7 mol) and THF (1.7 L), cool to approximately 5°C and add NaBH4 ( 63.3 g, 1.7 mol) in portions to maintain the temperature no higher than 5°C. A solution of I2 (176.9 g, 0.7 mol) in THF (510 ml) was slowly added to the mixture while maintaining the internal reaction temperature below 10°C. The reaction mixture is warmed to RT and heated to 45°C with stirring for 30 min. MeOH (134.0 g, 4.2 mol) was added dropwise to the reaction mixture. The resulting mixture was concentrated by distillation to an internal temperature of 68°C at 700 Torr. THF (238 ml), aqueous KOH (85% KOH: 46.0 g, 0.7 mol and water: 150 ml) and toluene (1.7 L) were added to the reaction mixture. The two-phase mixture is stirred at 83°C for 4 hours and the resulting mixture is washed
20% водным NaCl (3x400 мл). Органическую фазу концентрируют при 90°C и давлении 200 Торр.20% aqueous NaCl (3x400 ml). The organic phase is concentrated at 90°C and a pressure of 200 Torr.
К полученной концентрированной смеси добавляют K2CO3 (9,7 г, 69,7 ммоль) и диэтилкарбонат (330,8 г, 2,8 моль). Полученную смесь перемешивают, и EtOH отгоняют при температуре кипения с обратным холодильником (температура бани 145°C, внутренняя температура 124°C) при атмосферном давлении в течение 3,5 ч. Смесь разбавляют изопропилацетатом (850 мл), промывают водой (3x350 мл) и концентрируют при 120°C и давлении 50 Торр с получением суспензии белых твердых веществ. К суспензии добавляют изопропилацетат (340 мл) при 70°C, получая гомогенную смесь, и к прозрачному раствору медленно добавляют гептан (510 мл) для кристаллизации продукта. Полученную суспензию охлаждают до -10°С, перемешивают в течение 1 ч, и полученное твердое вещество собирают путем фильтрации. Твердые вещества сушат при 50°C и давлении 20 Торр с получением указанного в заголовке соединения (способ 2, соединение 9; 151,8 г, выход 85%) с 94,4% э.и. по данным хиральной ВЭЖХ (Daicel CHIRALPACK® IC, 4,6 мм x 150 мм, 5 мкм; подвижные фазы: гексан/EtOH 80/20; объем вводимой пробы: 2 мкл; температура колонки: 35°C; длина волны: 220 нм; скорость потока: 1,0 мл/мин). tR = 10,12.K 2 CO 3 (9.7 g, 69.7 mmol) and diethyl carbonate (330.8 g, 2.8 mol) were added to the resulting concentrated mixture. The resulting mixture is stirred and the EtOH is distilled off at reflux (bath temperature 145°C, internal temperature 124°C) at atmospheric pressure for 3.5 hours. The mixture is diluted with isopropyl acetate (850 ml), washed with water (3x350 ml) and concentrated at 120°C and 50 Torr to obtain a suspension of white solids. Isopropyl acetate (340 ml) was added to the suspension at 70°C to obtain a homogeneous mixture, and heptane (510 ml) was slowly added to the clear solution to crystallize the product. The resulting suspension is cooled to -10°C, stirred for 1 hour, and the resulting solid is collected by filtration. The solids are dried at 50°C and 20 Torr to give the title compound (Method 2, Compound 9; 151.8 g, 85% yield) with 94.4% ee. by chiral HPLC (Daicel CHIRALPACK® IC, 4.6 mm x 150 mm, 5 µm; mobile phases: hexane/EtOH 80/20; injection volume: 2 µl; column temperature: 35°C; wavelength: 220 nm ; flow rate: 1.0 ml/min). t R = 10.12.
Промежуточное соединение 9.Intermediate 9.
(4R)-3-[(1S)-1-(бензолсульфонил)этил]-4-[(2-бромфенил)метил]оксазолидин-2-он(4R)-3-[(1S)-1-(benzenesulfonyl)ethyl]-4-[(2-bromophenyl)methyl]oxazolidin-2-one
Способ 2, стадия С: (4R)-4-[(2-бромфенил)метил]оксазолидин-2-он (17,5 г, 64,9 ммоль) объединяют с бензолсульфинатом натрия (12,1 г, 71,4 ммоль), водой (87,5 мл), МеОН (8,75 мл), муравьиной кислотой (20,1 мл) и ацетальдегидом (18,5 мл, 325,0 ммоль) в реакционном сосуде. Сосуд герметично закрывают, и реакционную смесь нагревают до 75°С при перемешивании. Через 40 ч реакционную смесь охлаждают до КТ в течение 2,5 ч при перемешивании. Реактор разгерметизируют, и полученные кристаллические белые твердые вещества собирают путем фильтрации, последовательно промывают водой (2x50 мл) и гексанами (2x50 мл) и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°C в течение 48 ч с получением указанного в заголовке соединения (Способ 2, соединение 10, 26,3 г, выход 95%) с э.и. > 99% по данным хиральной ВЭЖХ (Daicel CHIRALPACK® IC-3, 4,6 мм x 150 мм, 3 мкм, подвижные фазы: 3:2 H2O:ACN; объем вводимой пробы: 2 мкл; температура колонки: 25°C; длина волны: 220 нм; скорость потока: 1,5 мл/мин). tR = 17,85 мин. Ахиральная ВЭЖХ, tR = 7,7 мин. Абсолютная стереохимия (R)-4-(2-бромбензил)3-((S)-1-(фенилсульфонил)этил)оксазолидин-2-она подтверждается рентгеноструктурным анализом монокристаллов. 1Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ 1,77 (д, J=7,3 Гц, 3H), 2,81 (дд, J=13,5, 10,7 Гц, 1H), 3,22 (дд, J=13,5, 3,8 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 4,05 (м, 1H), 4,45 (тд, м, 1H), 5,24 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 7,22 (тд, J=7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,36 (тд, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,77 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,63 (тд, J=8,0, 1,4 Гц, 3H), 7,90 (д, J=8,5 Гц, 2Н). 13С{1Н} ЯМР (151 МГц, ДМСО-d6): δ 12,30, 39,70, 52,63, 66,83, 70,33, 124,66, 128,56, 129,36, 129,80, 130,06, 132,98, 133,33, 135,12, 135,66, 136,55, 156,80. МСВР (ИЭР+) рассчитано для C^R^Br^S 424,0213, обнаружено 424,0211.Method 2, Step C: (4R)-4-[(2-bromophenyl)methyl]oxazolidin-2-one (17.5 g, 64.9 mmol) combined with sodium benzenesulfinate (12.1 g, 71.4 mmol ), water (87.5 ml), MeOH (8.75 ml), formic acid (20.1 ml) and acetaldehyde (18.5 ml, 325.0 mmol) in a reaction vessel. The vessel is sealed and the reaction mixture is heated to 75°C with stirring. After 40 hours, the reaction mixture is cooled to RT over 2.5 hours with stirring. The reactor is depressurized and the resulting crystalline white solids are collected by filtration, washed successively with water (2x50 ml) and hexanes (2x50 ml) and dried in a vacuum oven at 50°C for 48 hours to obtain the title compound (Method 2, compound 10, 26.3 g, yield 95%) with e.i. >99% by chiral HPLC (Daicel CHIRALPACK® IC-3, 4.6 mm x 150 mm, 3 µm, mobile phases: 3:2 H 2 O:ACN; injection volume: 2 µl; column temperature: 25° C; wavelength: 220 nm; flow rate: 1.5 ml/min). t R = 17.85 min. Achiral HPLC, t R = 7.7 min. The absolute stereochemistry of (R)-4-(2-bromobenzyl)3-((S)-1-(phenylsulfonyl)ethyl)oxazolidin-2-one is confirmed by single crystal X-ray diffraction analysis. 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.77 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.81 (dd, J=13.5, 10.7 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=13.5, 3.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4 .45 (td, m, 1H), 5.24 (kv, J=7.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.36 ( td, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.3 Hz, 1H ), 7.63 (td, J=8.0, 1.4 Hz, 3H), 7.90 (d, J=8.5 Hz, 2H). 13 C{1H} NMR (151 MHz, DMSO-d6): δ 12.30, 39.70, 52.63, 66.83, 70.33, 124.66, 128.56, 129.36, 129, 80, 130.06, 132.98, 133.33, 135.12, 135.66, 136.55, 156.80. MSVR (IER+) calculated for C^R^Br^S 424.0213, found 424.0211.
Рентгеноструктурный анализ монокристаллов: Для рентгеновского кристаллографического анализа используется прозрачный бесцветный стержнеобразный образец C18H18BrNO4S, приблизительные размеры 0,010 мм x 0,010 мм x 0,150 мм, выращенный путем растворения в горячем толуоле, с последующим медленным охлаждением методом кристаллизации. Измеряют данные интенсивности рентгеновского излучения (λ = 1,54178 А). Всего собрано 5711 кадров. Общее время выдержки 15,9 ч. Кадры интегрированы с программным пакетом Bruker SAINT с использованием алгоритма узких кадров. Интегрирование данных с использованием моноклинной элементарной ячейки дает в общей сложности 11348 отражений с максимальным углом θ 72,47° (разрешение 0,81 А), из которых 3314 являются независимыми (средняя избыточность 3,424, полнота = 97,3%, Rint = 5,77%, Rsig = 5,18%) и 3067 (92,55%) больше 2σ (F2). Конечные константы ячейки а = 11,5479 (esd = 16) А, b = 5,7655 (esd = 9) А, с = 14,537 (esd = 2) А, β = 110,348 (esd = 5)°, объем = 907,5 (esd = 2) А3, основаны на уточнении XYZ-центроидов 8561 отражений выше 20 σ (I) с 6,484° <2θ<144,5°. Данные корректируют с учетом эффектов поглощения с использованием метода Multi-Scan (SADABS). Отношение минимальной видимой передачи к максимальной составляет 0,716. Рассчитанные минимальный и максимальный коэффициенты передачи (в зависимости от размера кристалла) составляют 0,5610 и 0,9580.X-ray crystallographic analysis of single crystals: X-ray crystallographic analysis uses a transparent, colorless, rod-shaped sample of C 18 H 18 BrNO 4 S, approximate dimensions 0.010 mm x 0.010 mm x 0.150 mm, grown by dissolution in hot toluene, followed by slow cooling by crystallization. The X-ray intensity data is measured (λ = 1.54178 A). A total of 5711 frames were collected. The total exposure time is 15.9 hours. The frames are integrated with the Bruker SAINT software package using the narrow frame algorithm. Data integration using a monoclinic unit cell results in a total of 11348 reflections with a maximum θ angle of 72.47° (0.81 A resolution), of which 3314 are independent (average redundancy 3.424, recall = 97.3%, R int = 5 .77%, R sig = 5.18%) and 3067 (92.55%) greater than 2σ (F 2 ). Final cell constants a = 11.5479 (esd = 16) A, b = 5.7655 (esd = 9) A, c = 14.537 (esd = 2) A, β = 110.348 (esd = 5)°, volume = 907 .5 (esd = 2) A 3 are based on refinement of the XYZ centroids of 8561 reflections above 20 σ (I) with 6.484° <2θ<144.5°. Data are corrected for absorption effects using the Multi-Scan (SADABS) method. The ratio of the minimum visible transmission to the maximum is 0.716. The calculated minimum and maximum transmission coefficients (depending on die size) are 0.5610 and 0.9580.
Структура расшифрована и уточнена с помощью пакета программ Bruker SHELXTL с использованием пространственной группы P 1 21 1, с Z = 2 для формульной единицы, C18H18BrNO4S. Окончательное анизотропное полноматричное уточнение методом наименьших квадратов на F2 с 252 переменными сходилось при R1 = 7,83% для наблюдаемых данных и wR2 = 22,06% для всех данных. Степень соответствия составляет 1,142. Наибольший пик в синтезе конечной разности электронной плотности составляетThe structure was solved and refined using the Bruker SHELXTL software package using the space group P 1 21 1, with Z = 2 for the formula unit, C 18 H 18 BrNO 4 S. The final anisotropic full matrix least squares refinement on F 2 with 252 variables converged at R1 = 7.83% for observed data and wR2 = 22.06% for all data. The degree of agreement is 1.142. The largest peak in the finite difference electron density synthesis is
- 13 044920- 13 044920
0,738 е-/А3, а наибольшее отверстие составляет -0,638 е-/А3 со среднеквадратичным отклонением 0,078 е/А3. На основании окончательной модели расчетная плотность составляет 1,553 г/см3 и F(000), 432 е-. Наблюдаемый параметр Флэка составляет -0,03(5), что свидетельствует о правильном назначении стереоцентров. Результаты рентгеноструктурного анализа монокристаллов подтверждают стереохимию, показанную выше для промежуточного соединения 9, (4R)-3-[(1S)-1-(бензолсульфонил)этил]-4-[(2бромфенил)метил]оксазолидин-2-она.0.738 e-/A 3 , and the largest hole is -0.638 e-/A 3 with a standard deviation of 0.078 e/A 3 . Based on the final model, the calculated density is 1.553 g/cm 3 and F(000), 432 e-. The observed Flack parameter is -0.03(5), indicating correct assignment of stereocenters. Single crystal X-ray diffraction results confirm the stereochemistry shown above for intermediate 9, (4R)-3-[(1S)-1-(benzenesulfonyl)ethyl]-4-[(2bromophenyl)methyl]oxazolidin-2-one.
Альтернативная методика для промежуточного соединения 9 (4R)-4-[(2бромфенил)метил]оксазолидин-2-он (100 г, 0,5 моль), бензолсульфинат натрия (86 г, 0,5 моль), воду (500 мл), муравьиную кислоту (115 мл) и ацетальдегид (95,6 г, 2,2 моль) загружают в автоклав вместимостью 1 л. Нагревают полученную смесь до 60°C и перемешивают в течение 24 ч. Полученную суспензию охлаждают до 35°C, и полученные твердые вещества собирают путем фильтрации. Собранные твердые вещества промывают водой (100 мл) и сушат при 50°C под давлением 20 Торр с получением указанного в заголовке соединения (157,5 г, выход 95%) в виде одиночного энантиомера и диастереомера.Alternative procedure for intermediate 9 (4R)-4-[(2bromophenyl)methyl]oxazolidin-2-one (100 g, 0.5 mol), sodium benzenesulfinate (86 g, 0.5 mol), water (500 ml) , formic acid (115 ml) and acetaldehyde (95.6 g, 2.2 mol) are loaded into a 1 liter autoclave. Heat the resulting mixture to 60°C and stir for 24 hours. The resulting suspension is cooled to 35°C and the resulting solids are collected by filtration. The collected solids were washed with water (100 ml) and dried at 50°C under 20 Torr to give the title compound (157.5 g, 95% yield) as the single enantiomer and diastereomer.
Промежуточное соединение 10.Intermediate connection 10.
(5S,10aR)-9-бром-5-метил-1,5,10,10а-тетрагидро-3H-оксазоло[3,4-b]изохинолин-3-он(5S,10aR)-9-bromo-5-methyl-1,5,10,10a-tetrahydro-3H-oxazolo[3,4-b]isoquinolin-3-one
ВгVg
Способ 2, стадия D: (4R)-3-[(1S)-1-(бензолсульфонил)этил]-4-[(2-бромфенил)метил]оксазолидин-2он (10,0 г, 23,5 ммоль) суспендируют в ДХМ (100 мл), и полученную смесь охлаждают до 2°C. К смеси добавляют хлорид циркония(IV) (9,6 г, 41,1 ммоль). Спустя 1,5 ч перемешивания при 2°C реакционную смесь нагревают до приблизительно 10°С. Добавляют воду (50 мл), и водный раствор добавляют 50 мас.%. NaOH до рН ~ 13 с повышением температуры до примерно 20°C. К полученной суспензии добавляют диатомитовую землю (20 г) при быстром перемешивании. Суспензию фильтруют через диатомитовую землю с помощью воды и ДХМ, и полученный осадок на фильтре промывают ДХМ. Полученную смесь фильтрата разделяют, органическую фазу дважды промывают водой (2x50 мл), и органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (Способ 2, соединение 11, 6,4 г, выход 93%; 54:1 dr) в виде белого кристаллического твердого вещества в э.и. > 99% по данным хиральной ВЭЖХ (Daicel CHIRALPACK® IC-3, 4,6 мм x 150 мм, 3 мкм, подвижные фазы: 3:2 H2O:ACN; объем вводимой пробы: 2 мкл; температура колонки: 25°C; длина волны: 220 нм; скорость потока: 1,5 мл/мин). tR = 19,38 мин. Абсолютная стереохимия указанного в заголовке соединения подтверждается рентгеноструктурным анализом монокристаллов. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,57 (дд, J=16,6, 10,4 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=16,6, 4,6 Гц, 1H), 4,14 (ддт, J=10,4, 8,1, 4,6 Гц, 1H), 4,19 (дд, J=8,4, 5,3 Гц, 1H), 4,53 (т, J=8,1 Гц, 1H), 4,84 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 7,17 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 1H). 13С{1Н} ЯМР (151 МГц, ДМСОd6): δ 22,14, 34,43, 47,27, 48,21, 68,75, 125,26, 127,10, 128,52, 131,19, 131,88, 140,34, 156,25. МСВР (ИЭР+) рассчитано для C18H19BrNO4S 282,0124, обнаружено 282,0127.Method 2, Step D: (4R)-3-[(1S)-1-(benzenesulfonyl)ethyl]-4-[(2-bromophenyl)methyl]oxazolidin-2one (10.0 g, 23.5 mmol) suspended in DCM (100 ml) and the resulting mixture was cooled to 2°C. Zirconium(IV) chloride (9.6 g, 41.1 mmol) was added to the mixture. After 1.5 hours of stirring at 2°C, the reaction mixture is heated to approximately 10°C. Water (50 ml) was added and the aqueous solution was added at 50 wt%. NaOH to pH ~ 13 with temperature increasing to approximately 20°C. Diatomaceous earth (20 g) is added to the resulting suspension with rapid stirring. The suspension is filtered through diatomaceous earth with water and DCM, and the resulting filter cake is washed with DCM. The resulting filtrate mixture was separated, the organic phase was washed twice with water (2x50 ml), and the organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (Method 2, compound 11, 6.4 g, yield 93%; 54:1 dr) as a white crystalline solid in ee. >99% by chiral HPLC (Daicel CHIRALPACK® IC-3, 4.6 mm x 150 mm, 3 µm, mobile phases: 3:2 H2O:ACN; injection volume: 2 µl; column temperature: 25°C; wavelength: 220 nm; flow rate: 1.5 ml/min). t R = 19.38 min. The absolute stereochemistry of the title compound is confirmed by X-ray diffraction analysis of single crystals. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.57 (dd, J=16.6, 10.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=16.6, 4.6 Hz, 1H), 4.14 (ddt, J=10.4, 8.1, 4.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=8 ,4, 5.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.84 (kv, J=6.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H). 13 C{1H} NMR (151 MHz, DMSOd6): δ 22.14, 34.43, 47.27, 48.21, 68.75, 125.26, 127.10, 128.52, 131.19, 131.88, 140.34, 156.25. MSHR (ESI+) calculated for C 18 H 19 BrNO 4 S 282.0124, found 282.0127.
Рентгеноструктурный анализ монокристаллов: прозрачный бесцветный стержневидный образец C12H12BrNO2, примерные размеры 0,100 мм x 0,400 мм x 0,700 мм, выращенный из смеси толуола и гептана с использованием метода диффузионной кристаллизации паров, используют для рентгеноструктурного кристаллографического анализа. Измеряют данные интенсивности рентгеновского излучения (λ = 1,54178 А). Всего собрано 9218 кадров. Общее время экспозиции 25,61 ч. Кадры интегрированы с программным пакетом Bruker SAINT с использованием алгоритма узких кадров.X-ray crystallographic analysis of single crystals: A transparent, colorless rod-shaped sample of C 12 H 12 BrNO 2 , approximate dimensions 0.100 mm x 0.400 mm x 0.700 mm, grown from a mixture of toluene and heptane using the vapor diffusion crystallization method, is used for X-ray crystallographic analysis. The X-ray intensity data is measured (λ = 1.54178 A). A total of 9218 frames were collected. Total exposure time 25.61 hours. The frames are integrated with the Bruker SAINT software package using the narrow frame algorithm.
Интегрирование данных с использованием моноклинной элементарной ячейки дает в общей сложности 84492 отражения с максимальным углом θ 66,99° (разрешение 0,84 А), из которых 8122 являются независимыми (средняя избыточность 10,403, полнота = 100,0%, Rint = 5,93%, Rsjg = 2,77%) и 7897 (97,23%) больше 2σ (F2). Конечные константы ячейки а = 15,5606 (esd = 6) А, b = 8,3186 (esd = 3) А, с = 19,5153 (esd = 7) А, β = 112,7990 (esd = 10)°, объем = 2328,74 (esd =15) А3, основаны на уточнении XYZцентроидов 9449 отражений выше 20 σ (I) с 4,912° <2θ<156,3°. Данные корректируют с учетом эффектов поглощения с использованием метода Multi-Scan (SADABS). Отношение минимальной видимой передачи к максимальной составляет 0,503. Рассчитанные минимальный и максимальный коэффициенты пропускания (в зависимости от размера кристалла) равны 0,138 и 0,651.Data integration using a monoclinic unit cell results in a total of 84492 reflections with a maximum θ angle of 66.99° (0.84 A resolution), of which 8122 are independent (average redundancy 10.403, recall = 100.0%, R int = 5 .93%, Rsjg = 2.77%) and 7897 (97.23%) more than 2σ (F 2 ). Final cell constants a = 15.5606 (esd = 6) A, b = 8.3186 (esd = 3) A, c = 19.5153 (esd = 7) A, β = 112.7990 (esd = 10)° , volume = 2328.74 (esd =15) A 3 , based on refinement of XYZcentroids of 9449 reflections above 20 σ (I) with 4.912° <2θ<156.3°. Data are corrected for absorption effects using the Multi-Scan (SADABS) method. The ratio of the minimum visible transmission to the maximum is 0.503. The calculated minimum and maximum transmittances (depending on crystal size) are 0.138 and 0.651.
Структура расшифрована и уточнена с помощью пакета программ Bruker SHELXTL с использованием пространственной группы P 1 21 1, с Z = 8 для формульной единицы, C12H12BrNO2. Окончательное уточнение анизотропным полноматричным методом наименьших квадратов на F2 с 582 переменными сошлось при R1 = 5,54% для наблюдаемых данных и wR2 = 18,74% для всех данных. Степень соответствия составляет 1,641. Наибольший пик в синтезе конечной разности электронной плотности составляет 0,988 е-/А3, а наибольшее отверстие составляет -1,512 е-/А3 со среднеквадратичным отклонением 0,102 е/А3. На основании окончательной модели расчетная плотность составила 1,609 г/см3 и F (000), 1136 е-.The structure was solved and refined using the Bruker SHELXTL software package using the space group P 1 21 1, with Z = 8 for the formula unit, C 12 H 12 BrNO 2 . The final anisotropic full matrix least squares refinement on F 2 with 582 variables converged at R1 = 5.54% for the observed data and wR2 = 18.74% for all data. The degree of agreement is 1.641. The largest peak in the final electron density difference synthesis is 0.988 e-/A 3 and the largest hole is -1.512 e-/A 3 with a standard deviation of 0.102 e/A 3 . Based on the final model, the calculated density was 1.609 g/cm 3 and F(000), 1136 e-.
- 14 044920- 14 044920
Наблюдаемый параметр Флэка составляет 0,116 (esd=5), что свидетельствует о правильном назначении стереоцентров. Результаты рентгеноструктурного анализа монокристаллов подтверждают стереохимию, показанную выше для Промежуточного соединения 10, (5S,10aR)-9-бром-5-метил-1,5,10,10а-тетрагидро3H-оксазоло [3,4-b] изохинолин-3-она.The observed Flack parameter is 0.116 (esd=5), indicating the correct assignment of stereocenters. Single crystal X-ray diffraction results confirm the stereochemistry shown above for Intermediate 10, (5S,10aR)-9-bromo-5-methyl-1,5,10,10a-tetrahydro3H-oxazolo[3,4-b]isoquinoline-3- she.
Альтернативная методика для промежуточного соединения 10 (4R)-3-[(1S)-1(бензолсульфонил)этил]-4-[(2-бромфенил)метил]оксазолидин-2-он (144,2 г; 339,9 ммоль) объединяют с ДХМ (4325 мл), и полученную смесь охлаждают до -10°С. Хлорид циркония(1У) (154,0 г; 660,8 ммоль) добавляют четырьмя порциями (по 38,5 г) при -10°C, и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси медленно добавляют воду (721 мл) и 28% водный NH3 (721 мл). Водную фазу отделяют, а органическую фазу промывают водой (721 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4 (306,9 г) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при 50°C и давлении 50 Торр, и полученное белое твердое вещество сушат при 50°C при давлении 20 Торр с получением указанного в заголовке соединения (91,6 г, выход 95,5%, 124:1 dr).Alternative procedure for intermediate 10 (4R)-3-[(1S)-1(benzenesulfonyl)ethyl]-4-[(2-bromophenyl)methyl]oxazolidin-2-one (144.2 g; 339.9 mmol) combine with DCM (4325 ml) and the resulting mixture is cooled to -10°C. Zirconium(1U) chloride (154.0 g; 660.8 mmol) was added in four (38.5 g) portions at -10°C and the resulting mixture was stirred for 2 hours. Water (721 ml) was slowly added to the reaction mixture ) and 28% aqueous NH 3 (721 ml). The aqueous phase is separated and the organic phase is washed with water (721 ml). The organic phase is dried over Na 2 SO 4 (306.9 g) and filtered. The filtrate was concentrated at 50°C and 50 Torr and the resulting white solid was dried at 50°C and 20 Torr to give the title compound (91.6 g, 95.5% yield, 124:1 dr).
Промежуточное соединение 11.Intermediate 11.
(Е)-4-((1S,3R)-3-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2-метилбут-3-ен-2ол он(E)-4-((1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl)-2-methylbut-3-en-2ol one
Способ 2, стадии Е и F: (5S,10aR)-9-бром-5-метил-1,5,10,10а-тетрагидро-3H-оксазоло[3,4-b] изохинолин-3-он (6,0 г, 20,7 ммоль) объединяют с 2-метил-3-бутен-2-олом (9,75 мл, 93,0 ммоль) и ТЭА (4,32 мл; 31,0 ммоль) при комнатной температуре, и полученную белую суспензию дегазируют подповерхностным барботированием азота в течение 10 мин при перемешивании. К реакционной смеси добавляют три-о-толилфосфин (786 мг, 2,58 ммоль) и Pd(OAc)2 (232 мг; 1,03 ммоль), продолжая дегазацию в течение 3 мин. Азот переключают с дегазации на положительное давление в свободном пространстве, и полученную смесь нагревают до 75°C в течение 6,0 ч. При 75°C к реакционной смеси добавляют EtOH (30 мл) и 50 мас.% NaOH (10,9 мл, 207 ммоль), и полученную смесь перемешивают при 75°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, твердые вещества фильтруют и промывают EtOH, и смывку объединяют с фильтратом. Полученную смесь фильтрата концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют толуол, воду и насыщенный водный раствор лимонной кислоты. Водную фазу отделяют и промывают толуолом. Водную фазу доводят до рН ~ 13 с помощью 50 мас.% NaOH и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный осадок растворяют в горячем изопропилацетате (6 мл) и гептане (6 мл), и добавляют несколько затравочных кристаллов (Е)-4-((1S,3R)-3-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-2-метилбут-3-ен-2-ол с получением густой суспензии. К суспензии медленно добавляют гептан (24 мл) при охлаждении до КТ при перемешивании в течение 48 ч. Полученную суспензию фильтруют, собранные твердые вещества промывают гептаном и сушат в вакуумной печи при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (способ 2, соединение 12, 5,0 г; выход 89%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСОЧ): δ 1,25 (с, 6Н), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,13 (ш, 1H), 2,24 (дд, J=16,4, 10,1 Гц, 1H), 2,67 (дд, J=16,4, 4,2 Гц, 1H), 3,06 (м, 1H), 3,39 (дд, J=10,3, 6,6 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=10,3, 5,1 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 4,62 (ш, 1H), 4,69 (с, 1H), 6,17 (д, J=15,8 Гц, 1H), 6,66 (д, J=15,8 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,6 Гц, 1 Гц), 7,05 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,8 Гц, 1H). 13С{Ш} ЯМР (151 МГц, ДМСО-d6): δ 24,25, 29,57, 125,59, 30,60, 30,63, 48,90, 50,52, 65,77, 69,91, 122,48, 123,25, 126,02, 131,95, 136,51, 141,21, 141,39. МСВР (ИЭР+) рассчитано для C16H24NO2 262,1802, обнаружено 262,1799.Method 2, steps E and F: (5S,10aR)-9-bromo-5-methyl-1,5,10,10a-tetrahydro-3H-oxazolo[3,4-b]isoquinolin-3-one (6, 0 g, 20.7 mmol) combine with 2-methyl-3-buten-2-ol (9.75 mL, 93.0 mmol) and TEA (4.32 mL, 31.0 mmol) at room temperature, and the resulting white suspension is degassed by subsurface bubbling of nitrogen for 10 minutes with stirring. Tri-o-tolylphosphine (786 mg, 2.58 mmol) and Pd(OAc) 2 (232 mg, 1.03 mmol) were added to the reaction mixture while degassing continued for 3 min. The nitrogen is switched from degassing to positive headspace pressure and the resulting mixture is heated to 75°C for 6.0 hours. At 75°C, EtOH (30 ml) and 50 wt% NaOH (10.9 ml) are added to the reaction mixture , 207 mmol), and the resulting mixture was stirred at 75°C for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, the solids were filtered and washed with EtOH, and the wash was combined with the filtrate. The resulting filtrate mixture is concentrated under reduced pressure. Toluene, water and a saturated aqueous solution of citric acid are added to the resulting residue. The aqueous phase is separated and washed with toluene. The aqueous phase is adjusted to pH ~ 13 with 50 wt.% NaOH and extracted with DCM. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The resulting precipitate is dissolved in hot isopropylacetate (6 ml) and heptane (6 ml), and a few seed crystals of (E)-4-((1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3 are added ,4tetrahydroisoquinolin-5-yl)-2-methylbut-3-en-2-ol to obtain a thick suspension. Heptane (24 ml) was added slowly to the suspension while cooling to RT with stirring over 48 hours. The resulting suspension was filtered, the collected solids were washed with heptane and dried in a vacuum oven at 60°C to give the title compound (Method 2, Compound 12 , 5.0 g; yield 89%) as a white solid. 1 H NMR (600 MHz, DMSO): δ 1.25 (s, 6H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.13 (w, 1H), 2.24 (dd , J=16.4, 10.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=16.4, 4.2 Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.39 (dd, J=10.3, 6.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=10.3, 5.1 Hz, 1H), 4.08 (kv, J=6.8 Hz, 1H), 4.62 (w, 1H), 4.69 (s, 1H), 6.17 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1 Hz), 7.05 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H). 13 С{Ш} NMR (151 MHz, DMSO-d 6 ): δ 24.25, 29.57, 125.59, 30.60, 30.63, 48.90, 50.52, 65.77, 69 .91, 122.48, 123.25, 126.02, 131.95, 136.51, 141.21, 141.39. MSHR (ESI+) calculated for C16H24NO2 262.1802, found 262.1799.
Альтернативная методика для промежуточного соединения 11 дезоксигенированный 2-метил-3бутен-2-ол (109,9 г, 1,3 моль), Pd(OAc)2 (318,3 мг, 1,4 ммоль) и три-о-толилфосфин (2,2 г, 7,2 ммоль) объединяют, и смесь перемешивают при 16°C в течение 30 мин. К смеси добавляют (5S,10aR)-9-9-бром-5метил-1,5,10,10а-тетрагидро-3H-оксазоло[3,4-b]изохинолин-3-он (80 г, 283,6 ммоль) и деоксигенированный ТЭА (43 г, 424,9 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ. К реакционной смеси добавляют этанол (400 мл) и 50 мас.% водного NaOH (226,8 г, 2,8 моль). Полученную смесь нагревают до 75°C и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до КТ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при 50°C и давлении 80 Торр. К концентрированному осадку добавляют толуол (400 мл), воду (400 мл) и насыщенную водную лимонную кислоту (640 мл). Органическую фазу отделяют, и водную фазу промывают толуолом (400 мл). К водной фазе медленно добавляют 50 мас.% водного NaOH (400 мл). Подщелоченную водную смесь экстрагируют изопропилацетатом (2x800), объединенные органические фазы сушат над Na2SO4 (160,0 г) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при 50°C и давлении 50 Торр, и полученный осадок растворяют в изо- 15 044920 пропилацетате (320 мл) при 60°C. Полученную смесь охлаждают до 37°C. К полученной суспензии приAlternative procedure for intermediate 11 deoxygenated 2-methyl-3buten-2-ol (109.9 g, 1.3 mol), Pd(OAc) 2 (318.3 mg, 1.4 mmol) and tri-o-tolylphosphine (2.2 g, 7.2 mmol) were combined and the mixture was stirred at 16°C for 30 minutes. (5S,10aR)-9-9-bromo-5methyl-1,5,10,10a-tetrahydro-3H-oxazolo[3,4-b]isoquinolin-3-one (80 g, 283.6 mmol) was added to the mixture ) and deoxygenated TEA (43 g, 424.9 mmol). The resulting mixture is refluxed for 5 hours. The reaction mixture is cooled to RT. Ethanol (400 ml) and 50 wt% aqueous NaOH (226.8 g, 2.8 mol) were added to the reaction mixture. The resulting mixture is heated to 75°C and stirred for 3 hours. The reaction mixture is cooled to RT and filtered. The filtrate is concentrated at 50°C and 80 Torr pressure. Toluene (400 ml), water (400 ml) and saturated aqueous citric acid (640 ml) are added to the concentrated precipitate. The organic phase is separated and the aqueous phase is washed with toluene (400 ml). 50 wt% aqueous NaOH (400 ml) was slowly added to the aqueous phase. The alkaline aqueous mixture is extracted with isopropyl acetate (2x800), the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 (160.0 g) and filtered. The filtrate is concentrated at 50°C and 50 Torr, and the resulting precipitate is dissolved in isopropyl acetate (320 ml) at 60°C. The resulting mixture is cooled to 37°C. To the resulting suspension at
КТ добавляют гептан (1040 мл). Суспензию охлаждают до -10°C, перемешивают в течение 1 ч, и полученные твердые вещества собирают путем фильтрации. Собранные твердые вещества промывают гептаном (160 мл) и сушат при 50°C и давлении 20 Торр с получением указанного в заголовке соединения (68,6 г, выход 92%).At CT add heptane (1040 ml). The suspension is cooled to -10°C, stirred for 1 hour, and the resulting solids are collected by filtration. The collected solids were washed with heptane (160 ml) and dried at 50°C and 20 Torr to give the title compound (68.6 g, 92% yield).
Промежуточное соединение 12.Intermediate connection 12.
4-[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-2-метилбутан-2-ол4-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl]-2-methylbutan-2-ol
ОНHE
Способ 2, стадия G: В атмосфере азота (Е)-4-((1S,3R)-3-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-2-метилбут-3-ен-2-ол (50 г, 191,3 ммоль), 5% Pd/C (1,1 г сырой массы) и EtOH (250 мл) объединяют в автоклаве, продувают азотом, и систему заменяют водородом при давлении 145 фунт/кв. дюйм (10,20 Бар). Полученную смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч при давлении водорода 145 фунт./кв. дюйм (9,99 Бар). Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и концентрируют при 50°C и давлении 50 Торр. Полученные твердые вещества собирают путем фильтрации, суспендируют и перемешивают в изопропилацетате (200 мл) при КТ в течение 1 ч. По каплям добавляют гептан (200 мл), полученную суспензию охлаждают до -10°C и перемешивают в течение 1 ч. Полученные твердые вещества собирают путем фильтрации, промывают гептаном (100 мл) и сушат при 50°C при давлении 20 Торр с получением указанного в заголовке соединения (способ 2, соединение 13, 46,2 г, выход 92%) в виде белого твердого вещества > 99% э.и. по данным хиральной ВЭЖХ (Daicel CHIRALPACK® AD-H, 4,6 мм х 250 мм; 5 мкм; подвижные фазы: 0,1% этаноламин в ACN; объем вводимой пробы: 2 мкл; температура колонки: 35°C; длина волны: 220 нм; скорость потока: 1,5 мл/мин). tR = 4,43 мин. 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ 1,13 (с, 6Н), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,57-1,45 (м, 2Н), 2,08 (с, 1H), 2,21 (дд, J=16,3, 10,1 Гц, 1H), 2,52 (т, J=8,7 Гц, 2Н), 2,64 (дд, J=16,3, 4,1 Гц, 1H), 3,06 (tt, J=10,4, 4,6 Гц, 1H), 3,37 (дд, J=10,3, 6,8 Гц, 1H), 3,46 (дд, J=10,5, 4,9 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 4,63 (с, 1H), 6,89 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,00 (т, J7,5 Гц, 1H). 13С{1Н} ЯМР (151 МГц, ДМСОd6): δ 24,36, 27,40, 28,87, 29,62, 29,68, 44,73, 49,13, 50,59, 65,79, 69,18, 124,66, 125,44, 126,24, 132,57, 141,20, 141,28. МСВР (ИЭР+) рассчитано для C16H26NO2 264,1958, обнаружено 264,1956.Method 2, Step G: Under nitrogen atmosphere (E)-4-((1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4tetrahydroisoquinolin-5-yl)-2-methylbut-3 -en-2-ol (50 g, 191.3 mmol), 5% Pd/C (1.1 g wet weight) and EtOH (250 ml) are combined in an autoclave, purged with nitrogen, and the system is replaced with hydrogen at 145 lb pressure /sq. inch (10.20 Bar). The resulting mixture was stirred at RT for 4 hours at a hydrogen pressure of 145 psi. inch (9.99 Bar). The reaction mixture is filtered through a pad of diatomaceous earth and concentrated at 50°C and 50 Torr pressure. The resulting solids are collected by filtration, suspended and stirred in isopropyl acetate (200 ml) at RT for 1 hour. Heptane (200 ml) is added dropwise, the resulting suspension is cooled to -10°C and stirred for 1 hour. The resulting solids collected by filtration, washed with heptane (100 ml) and dried at 50°C at 20 Torr to obtain the title compound (Method 2, Compound 13, 46.2 g, 92% yield) as a white solid >99% e.i. by chiral HPLC (Daicel CHIRALPACK® AD-H, 4.6 mm x 250 mm; 5 µm; mobile phases: 0.1% ethanolamine in ACN; injection volume: 2 µl; column temperature: 35°C; wavelength : 220 nm; flow rate: 1.5 ml/min). t R = 4.43 min. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (s, 6H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.57-1.45 (m, 2H) , 2.08 (s, 1H), 2.21 (dd, J=16.3, 10.1 Hz, 1H), 2.52 (t, J=8.7 Hz, 2H), 2.64 ( dd, J=16.3, 4.1 Hz, 1H), 3.06 (tt, J=10.4, 4.6 Hz, 1H), 3.37 (dd, J=10.3, 6, 8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J=10.5, 4.9 Hz, 1H), 4.07 (kv, J=6.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H) , 4.63 (s, 1H), 6.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J7, 5 Hz, 1H). 13 C{1H} NMR (151 MHz, DMSOd6): δ 24.36, 27.40, 28.87, 29.62, 29.68, 44.73, 49.13, 50.59, 65.79, 69.18, 124.66, 125.44, 126.24, 132.57, 141.20, 141.28. MSHR (ESI+) calculated for C 16 H 26 NO 2 264.1958, found 264.1956.
D1 PAM I.D1 PAM I.
2-(2,6-дихлорфенил)-1-[(18,3К)-3-(гидроксиметил)-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1-метил-3,4дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил]этанон он2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(18.3K)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4dihydro-1H-isoquinoline- 2-yl]ethanone he
Способ 2, стадия Н: 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (14,7 г, 83,7 ммоль) и ACN (400 мл) объединяют и добавляют 4-метилморфолин (17,7 г, 175,0 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, добавляют 2,6-дихлорфенилуксусную кислоту (20,8 г, 101,4 ммоль), и смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч. К смеси добавляют 4-[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]-2-метилбутан-2-ол (20 г, 75,9 ммоль) и смесь 2СО3 (11,5 г, 83,7 ммоль) в воде (100 мл) и перемешивают в течение 4 ч при 0°C. Полученные слои разделяют, и органическую фазу разбавляют изопропилацетатом (100 мл) и насыщенным водным NH4Cl (100 мл). Полученные слои разделяют, и органическую фазу промывают водой (100 мл), сушат над Na2SO4 (133,1 г) и фильтруют. Фильтрат концентрируют при 50°C и давлении 80 Торр, и полученную смесь растворяют в изопропилацетате (80 мл). Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, по каплям добавляют гептан (80 мл) и полученную суспензию охлаждают до -10°C при перемешивании в течение 1 ч. Полученные твердые вещества собирают путем фильтрации, промывают гептаном (40 мл) и сушат при 50°C под давлением 20 Торр с получением указанного в заголовке соединения (29,2 г, выход 85%) с э.и. > 99% по данным хиральной ВЭЖХ (Daicel CHIRALPACK® AD-H, 4,6 мм х 250 мм, 5 мкм; подвижные фазы: 9:1 гексaн:EtOH; объем вводимой пробы: 2 мкл, температура колонки: 35°C; длина волны: 220 нм; скоростьMethod 2, Step H: Combine 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (14.7 g, 83.7 mmol) and ACN (400 ml) and add 4-methylmorpholine (17.7 g, 175.0 mmol) at 0°C. The resulting mixture was stirred for 30 minutes, 2,6-dichlorophenylacetic acid (20.8 g, 101.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0°C for 1 hour. 4-[(1S,3R) was added to the mixture. -3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4tetrahydroisoquinolin-5-yl]-2-methylbutan-2-ol (20 g, 75.9 mmol) and a mixture of 2 CO 3 (11.5 g , 83.7 mmol) in water (100 ml) and stir for 4 hours at 0°C. The resulting layers are separated and the organic phase is diluted with isopropyl acetate (100 ml) and saturated aqueous NH 4 Cl (100 ml). The resulting layers are separated and the organic phase is washed with water (100 ml), dried over Na 2 SO 4 (133.1 g) and filtered. The filtrate is concentrated at 50°C and 80 Torr, and the resulting mixture is dissolved in isopropyl acetate (80 ml). The resulting mixture is cooled to room temperature, heptane (80 ml) is added dropwise and the resulting suspension is cooled to -10°C with stirring for 1 hour. The resulting solids are collected by filtration, washed with heptane (40 ml) and dried at 50°C under a pressure of 20 Torr to obtain the title compound (29.2 g, 85% yield) with e.i. >99% by chiral HPLC (Daicel CHIRALPACK® AD-H, 4.6 mm x 250 mm, 5 µm; mobile phases: 9:1 hexane:EtOH; injection volume: 2 µl, column temperature: 35°C; wavelength: 220 nm; speed
- 16 044920 потока: 1,0 мл/мин). tR = 14,03. МС (m/z): 451 (М+Н).- 16 044920 flow: 1.0 ml/min). t R = 14.03. MS (m/z): 451 (M+H).
Дополнительная методика для D1 PAM I.Additional technique for D1 PAM I.
Способ 1, стадия G: В реактор с обработкой инертным азотом загружают 2-хлор-4,6-диметокси1,3,5-триазин (6,36 г, 36,2 ммоль) и ACN (94 мл). Смесь охлаждают до 0°C и добавляют Nметилморфолин (9,02 мл, 81,7 ммоль). Через 20 мин добавляют 2-(2,6-дихлорфенил)уксусную кислоту (7,43 г, 36,2 ммоль), и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 60 мин. Добавляют 4[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-2-метилбутан-2-ол (9,36 г, 35,5 ммоль), суспендированный в ACN (81 мл), и ТГФ (25 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 22 ч. Реакционную смесь фильтруют, и осадок на фильтре промывают изопропилацетатом (100 мл). Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении до объема менее 150 мл. Полученную смесь разбавляют изопропилацетатом (200 мл) и промывают смесью 1: 1 вода/насыщенный водный NH4Cl (3x50 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой (50 мл), насыщенным водным NaHCO3 (50 мл), насыщенным водным NaCl и сушат над Na2SO4. Полученную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до объема ~100 мл. Растворитель удаляют вакуумной перегонкой при 60°C до объема примерно 50 мл и добавляют 50 мл изопропилацетата. Перегонку и замену растворителя повторяют еще два раза. Добавляют затравочные кристаллы 2(2,6-дихлорфенил)-1-[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1-метил-3,4-дигидро-1Hизохинолин-2-ил]этанона (50 мг), полученную суспензию перемешивают при КТ в течение 21 ч и охлаждают до 0°C на водяной бане со льдом в течение 2 ч. Полученные твердые вещества собирают путем фильтрации. Осадок на фильтре промывают смесью 1:1 гептан/изопропилацетат (15 мл) и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (12,5 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества. МС (m/z): 450 (М+Н). Хиральная ВЭЖХ, tR = 8,48 мин (<99% э.и.).Method 1, Step G: A reactor treated with inert nitrogen is charged with 2-chloro-4,6-dimethoxy1,3,5-triazine (6.36 g, 36.2 mmol) and ACN (94 ml). The mixture is cooled to 0°C and Nmethylmorpholine (9.02 ml, 81.7 mmol) is added. After 20 minutes, 2-(2,6-dichlorophenyl)acetic acid (7.43 g, 36.2 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 0° C. for 60 minutes. Add 4[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl]-2-methylbutan-2-ol (9.36 g, 35.5 mmol), suspended in ACN (81 ml), and THF (25 ml). The resulting mixture was stirred at 0°C for 22 hours. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with isopropyl acetate (100 ml). The resulting filtrate is concentrated under reduced pressure to a volume of less than 150 ml. The resulting mixture is diluted with isopropyl acetate (200 ml) and washed with a mixture of 1:1 water/saturated aqueous NH 4 Cl (3x50 ml). The combined organic extracts were washed successively with water (50 ml), saturated aqueous NaHCO 3 (50 ml), saturated aqueous NaCl and dried over Na 2 SO 4 . The resulting mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure to a volume of ~100 ml. The solvent is removed by vacuum distillation at 60°C to a volume of approximately 50 ml and 50 ml of isopropyl acetate is added. Distillation and solvent replacement are repeated two more times. Add seed crystals of 2(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydro-1Hisoquinoline -2-yl]ethanone (50 mg), the resulting suspension was stirred at RT for 21 hours and cooled to 0°C in an ice water bath for 2 hours. The resulting solids were collected by filtration. The filter cake was washed with 1:1 heptane/isopropyl acetate (15 mL) and dried in vacuo to give the title compound (12.5 g, 78% yield) as a white solid. MS (m/z): 450 (M+H). Chiral HPLC, t R = 8.48 min (<99% ee).
Методика формирования сокристаллов D1 PAM I с 4-гидроксибензойной кислотой.Method for the formation of D1 PAM I cocrystals with 4-hydroxybenzoic acid.
D1 PAM I (11,5 г, 25,5 ммоль) объединяют с 4-гидроксибензойной кислотой (Aldrich, 3,6 г, 26,0 ммоль) в ТГФ (28,8 мл) в круглодонной колбе вместимостью 100 мл с магнитной мешалкой. Полученную смесь нагревают при 50°C до полного растворения материала. Раствор фильтруют через шприцевой фильтр с диаметром пор 0,45 мкм в трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл с верхним перемешиванием, впускным отверстием для азота, термопарой и отверстием для добавления. Перенос и фильтрацию завершают промывкой дополнительным количеством ТГФ (4,6 мл). Отфильтрованный раствор нагревают до 50°C до растворения всех компонентов и сразу же добавляют гептан (18,4 мл). Добавляют затравочные кристаллы сокристалла (75 мг), и смесь перемешивают при 50°C в течение 30 мин. Дополнительный гептан (48,3 мл) добавляют с помощью шприцевого насоса в течение 8 ч. Полученной суспензии дают остыть до КТ и перемешивают в течение 12 ч. Полученные твердые вещества собирают путем фильтрации и последовательно промывают смесью 1:2 ТГФ:гептан (23 мл) и смесью 5:95 ТГФ/гептан (23 мл). Отфильтрованные твердые вещества сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13,5 г, выход 90%). МС (m/z): 450 (М+Н).D1 PAM I (11.5 g, 25.5 mmol) was combined with 4-hydroxybenzoic acid (Aldrich, 3.6 g, 26.0 mmol) in THF (28.8 mL) in a 100 mL round bottom flask with a magnetic stirrer. . The resulting mixture is heated at 50°C until the material is completely dissolved. The solution is filtered through a 0.45 µm syringe filter into a 250 mL three-neck round bottom flask with top stirring, nitrogen inlet, thermocouple and addition port. The transfer and filtration are completed by washing with additional THF (4.6 ml). The filtered solution is heated to 50°C until all components are dissolved and heptane (18.4 ml) is immediately added. Cocrystal seeds (75 mg) were added and the mixture was stirred at 50°C for 30 minutes. Additional heptane (48.3 ml) was added using a syringe pump over 8 hours. The resulting suspension was allowed to cool to RT and stirred for 12 hours. The resulting solids were collected by filtration and washed successively with 1:2 THF:heptane (23 ml ) and a mixture of 5:95 THF/heptane (23 ml). The filtered solids were dried in vacuo to give the title compound as a white solid (13.5 g, 90% yield). MS (m/z): 450 (M+H).
Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД).Powder X-ray diffraction (XRD).
Рентгенограммы кристаллических твердых веществ получены на порошковом рентгеновском дифрактометре Bruker D4 Endeavour, оснащенном источником CuKa (λ = 1,54060 А) и детектором Vantec, работающем при 35 кВ и 45 мА. Образец сканируют от 4 до 40° в градусах 2θ с шагом 0,03° 2θ и скоростью сканирования 0,5 с/шаг и с дивергенцией 0,6 мм, фиксированной противорассеивающей щелью 5,28 мм и щелью детектора 9,5 мм. Сухой порошок упаковывают на кварцевый держатель образца без фона и с помощью предметного стекла получают гладкую поверхность. Профили дифракции кристаллической формы записывают при температуре и относительной влажности окружающей среды. В области кристаллографии хорошо известно, что для любой данной кристаллической формы относительные интенсивности дифракционных пиков могут варьироваться вследствие предпочтительной ориентации, обусловленной такими факторами, как морфология и структура кристалла. Если присутствует влияние предпочтительной ориентации, интенсивности пиков изменяются, но характерные положения пиков полиморфа остаются неизменными. См., например, Фармакопею США №23, Национальный формуляр №18, страницы 1843-1844, 1995. Кроме того, в области кристаллографии также хорошо известно, что для любой данной формы кристалла угловые положения пиков могут незначительно изменяться. Например, положения пиков смещаются из-за изменения температуры или влажности, при которой анализируется образец, смещения образца или наличия или отсутствия внутреннего стандарта. В данном случае изменчивость положения пика в ± 0,2 2θ учитывает эти потенциальные изменения, не мешая однозначной идентификации указанной кристаллической формы. Подтверждение кристаллической формы может быть сделано на основе любой уникальной комбинации отличительных пиков (в единицах ° 2θ), как правило, более выраженных пиков. Диаграммы дифракции кристаллической формы, записанные при температуре и относительной влажности окружающей среды, корректировали по стандартным пикам NIST 675 при 8,853 и 26,774 градусов 2θ.X-ray diffraction patterns of crystalline solids were obtained on a Bruker D4 Endeavor powder X-ray diffractometer equipped with a CuKa source (λ = 1.54060 A) and a Vantec detector operating at 35 kV and 45 mA. The sample is scanned from 4 to 40° in degrees 2θ with a step of 0.03° 2θ and a scan speed of 0.5 s/step and with a divergence of 0.6 mm, a fixed anti-scatter slit of 5.28 mm and a detector slit of 9.5 mm. The dry powder is packed onto a quartz sample holder without a background and a smooth surface is obtained using a glass slide. Diffraction profiles of the crystalline form are recorded at ambient temperature and relative humidity. It is well known in the field of crystallography that for any given crystal form, the relative intensities of the diffraction peaks can vary due to preferred orientation caused by factors such as crystal morphology and structure. If the influence of preferred orientation is present, the peak intensities change, but the characteristic peak positions of the polymorph remain unchanged. See, for example, USP No. 23, National Formulary No. 18, pages 1843-1844, 1995. In addition, it is also well known in the field of crystallography that for any given crystal shape the angular positions of the peaks may vary slightly. For example, peak positions shift due to changes in the temperature or humidity at which the sample is analyzed, sample drift, or the presence or absence of an internal standard. In this case, the peak position variability of ±0.2 2θ accounts for these potential changes without interfering with the unambiguous identification of the indicated crystalline form. Confirmation of the crystal form can be made based on any unique combination of distinctive peaks (in units of °2θ), typically the more prominent peaks. Crystal form diffraction patterns recorded at ambient temperature and relative humidity were corrected to NIST 675 standard peaks at 8.853 and 26.774 degrees 2θ.
Образец сокристалла D1 PAM I и 4-гидроксибензойной кислоты характеризуют диаграммой РПД, используя излучение CuKa, как имеющий пики дифракции (значения 2θ), описанные в табл. 2 ниже, и, вA cocrystal sample D1 of PAM I and 4-hydroxybenzoic acid is characterized by an RPD diagram using CuKa radiation as having the diffraction peaks (2θ values) described in Table 1. 2 below, and, in
--
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/862,805 | 2019-06-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044920B1 true EA044920B1 (en) | 2023-10-11 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5275971B2 (en) | Method for producing tetrahydroquinoline derivative | |
| JP7287978B2 (en) | two 4-{[(2S)-2-{4-[5-chloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridine-1 Method for preparing (2H)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives | |
| JP2011508751A (en) | Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process | |
| JPWO2014042176A1 (en) | Process for producing fused heterocyclic derivative and production intermediate thereof | |
| CN1040440C (en) | Process for preparing dehydrocycloclausenamide derivatives | |
| SK283067B6 (en) | Process for making an epoxide | |
| EA044920B1 (en) | METHODS AND INTERMEDIATES FOR OBTAINING 2-(2,6-DICHLOROPHENYL)-1-[(1S,3R)-3-(HYDROXYMETHYL)-5-(3-HYDROXY-3-METHYLBUTYL)-1-METHYL-3,4 -DIHYDROISOQUINOLINE-2(1H)-IL]ETHENONE | |
| KR102642754B1 (en) | 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4- Process and intermediates for the preparation of dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]ethanone | |
| US20220177482A1 (en) | Process for the preparation of n-((1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-((s)-3-(7-tert-butylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl)cyclohexyl)acetamide | |
| JP6235560B2 (en) | (3,4-dichloro-phenyl)-((S) -3-propyl-pyrrolidin-3-yl) -methanone hydrochloride and process for producing | |
| US20070173490A1 (en) | Novel solid forms of (4R)-1-[2-chloro-5-fluorobenzoyl)amino-3-methoxybenzoyl]-1,2,3,5- tetrahydro-spiro[4h-1-benzazepine-4,1'-[2]cyclopentene]-3'-carboxylic acid | |
| TW202408997A (en) | Processes and intermediates for the preparation of 2-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1s,3r)-3-(hydroxymethyl)-5-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-1-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl]ethanone | |
| US20220144774A1 (en) | Processes for preparing (3r,4r)-1-benzyl-n,4-dimethylpiperidin-3-amine or a salt thereof and processes for preparing tofacitinib using the same | |
| CN1095062A (en) | The pure enantiomerism preparation of the pyrrolidin-2-one that replaces | |
| JP2023027698A (en) | OPTICALLY ACTIVE PYRROLIDINE DERIVATIVE OR ACIDIC SALT THEREOF, OPTICALLY ACTIVE α-CARBOLINE DERIVATIVE, AND METHOD FOR PRODUCING THEM | |
| WO2008139576A1 (en) | Method for producing lactam compound and production intermediate thereof |