EA044835B1

EA044835B1 - COMBINATION THERAPY FOR PROSTATE CANCER

Info

Publication number: EA044835B1
Application number: EA201992430
Authority: EA
Inventors: Маргарет К. Ю; Линда Энн Снайдер
Original assignee: Янссен Фармацевтика Нв
Priority date: 2017-04-13
Filing date: 2018-04-09
Publication date: 2023-10-05

Description

Область техникиField of technology

Настоящее описание относится к применению терапевтических агентов на основе малых молекул для лечения рака предстательной железы.The present disclosure relates to the use of small molecule therapeutic agents for the treatment of prostate cancer.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention

Рак предстательной железы является наиболее часто встречающейся ненакожной злокачественной опухолью у мужчин и второй ведущей причиной смерти у мужчин от рака в западном мире. Рак предстательной железы обусловлен неконтролируемым ростом аномальных клеток предстательной железы. При развитии раковой опухоли предстательной железы андрогены, такие как тестостерон, стимулируют развитие рака предстательной железы. На ранних стадиях локализованный рак предстательной железы часто излечим с помощью местной терапии, включая, например, хирургическое удаление предстательной железы и радиотерапию. Однако если при помощи местной терапии не удается вылечить рак предстательной железы, что происходит примерно у трети мужчин, заболевание прогрессирует в неизлечимое метастазирующее заболевание (т.е. заболевание, при котором рак распространяется из одной части тела в другие).Prostate cancer is the most common noncutaneous malignancy in men and the second leading cause of cancer death in men in the Western world. Prostate cancer is caused by the uncontrolled growth of abnormal prostate cells. When prostate cancer develops, androgens such as testosterone stimulate the development of prostate cancer. In its early stages, localized prostate cancer is often curable with local therapy, including surgical removal of the prostate and radiation therapy, for example. However, if local therapy fails to cure prostate cancer, which happens in about a third of men, the disease progresses to incurable metastatic disease (that is, a disease in which the cancer spreads from one part of the body to another).

Многие годы признанным стандартом лечения для мужчин со злокачественным кастрационнорезистентным раком предстательной железы (mCRPC) была доцетаксельная химиотерапия. В последнее время для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы был одобрен абиратерона ацетат (ZYTIGA®) в комбинации с преднизоном. Для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы на рынке также появились агенты, мишенями которых являются андрогеновые рецепторы (AR), такие как энзалутамид (XTANDI®). В ряде клинических исследований проводились испытания химиотерапии с применением производных платины для пациентов с раком предстательной железы при неселективном молекулярном отборе, при этом отмечались ограниченные результаты и высокая токсичность. Вместе с тем существует подгруппа пациентов, организм которых либо изначально не демонстрирует ответа, либо становится невосприимчивым (или резистентным) по отношению к таким схемам лечения. Для таких пациентов не существует одобренных вариантов лечения.For many years, docetaxel chemotherapy was the established standard of care for men with malignant castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Recently, abiraterone acetate (ZYTIGA®) in combination with prednisone was approved for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. For the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer, agents targeting the androgen receptor (AR), such as enzalutamide (XTANDI®), have also entered the market. A number of clinical trials have tested platinum-based chemotherapy in non-selective molecularly selected prostate cancer patients, with limited results and high toxicity. However, there is a subgroup of patients whose body either initially does not respond or becomes unresponsive (or resistant) to such treatment regimens. There are no approved treatment options for these patients.

Нирапариб, 2-[4-[(3S)-пиперидин-3-ил]фенил]индазол-7-карбоксамид, представляет собой доступный для перорального приема высокоселективный ингибитор поли(аденозиндифосфат[АДФ]рибозы)полимеразы (PARP), проявляющий активность к PARP-1 и PARP-2 полимеразам репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Jones P, Wilcoxen K, Rowley M, Toniatti C. Niraparib: A Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitor for the Treatment of Tumors with Defective Homologous Recombination. J Med Chem. 2015 Apr 23;58(8):3302-3314.Niraparib, 2-[4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl]indazole-7-carboxamide, is an orally available, highly selective poly(adenosine diphosphate[ADP]ribose) polymerase (PARP) inhibitor with activity against PARP-1 and PARP-2 deoxyribonucleic acid (DNA) repair polymerases. Jones P, Wilcoxen K, Rowley M, Toniatti C. Niraparib: A Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitor for the Treatment of Tumors with Defective Homologous Recombination. J Med Chem. 2015 Apr 23;58(8):3302-3314.

PARP представляют собой ферменты, ответственные за репарацию одноцепочечных разрывов (SSB) в ДНК в ходе процесса, называемого эксцизионной репарацией оснований. Ингибирование PARP приводит к накоплению невосстановленных SSB, что приводит к остановке и коллапсу репликационных вилок и впоследствии к образованию двухцепочечных разрывов (DSB). Как правило, DSB восстанавливаются в процессе гомологичной рекомбинации (HR). Невосстановленные DSB приводят к гибели клетки. Если опухолевые клетки с дефектами репарации ДНК, включающей путь HR (например, гены рака молочной железы [BRCA]-1/2), обрабатывают ингибитором PARP, они оказываются не в состоянии эффективно и точно восстанавливать DSB, что приводит к состоянию синтетической летальности. У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (mCRPC) опухоли с нарушениями репарации ДНК составляют от приблизительно 20 до 30% случаев спорадического рака.PARPs are enzymes responsible for repairing single-strand breaks (SSBs) in DNA through a process called base excision repair. Inhibition of PARP leads to the accumulation of unrepaired SSBs, leading to stalled and collapsed replication forks and subsequently the formation of double-strand breaks (DSBs). Typically, DSBs are repaired through the process of homologous recombination (HR). Unrepaired DSBs lead to cell death. When tumor cells with defects in DNA repair involving the HR pathway (eg, breast cancer gene [BRCA]-1/2) are treated with a PARP inhibitor, they are unable to efficiently and accurately repair DSBs, resulting in a state of synthetic lethality. In men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), DNA repair-deficient tumors account for approximately 20 to 30% of sporadic cancers.

Недавно, в рамках фазы 2 исследования проводилось изучение ингибитора PARP олапариба, с тем чтобы оценить эффективность и безопасность для пациентов с mCRPC после химиотерапии и агентов против AR. Генетическое секвенирование выявило гомозиготные делеции, вредные мутации или оба нарушения в генах репарации ДНК, включая, без ограничений, BRCA-1/2, ATM, гены анемии Фанкони и CHEK2 в образцах опухоли. У шестнадцати из 49 пациентов наблюдался ответ (33%; доверительный интервал [ДИ] 95%: 20, 48%). Ответом считалось наступление одного или более из следующих событий: объективный ответ, конверсия циркулирующих опухолевых клеток (CTC) или снижение простатспецифического антигена (PSA) на < 50%. Из этих 16 пациентов у 14 (88%) отмечался ответ на олапариб и положительная реакция по биомаркерам на аномалии в генах репарации ДНК, в том числе у всех 7 пациентов с отсутствующим BRCA-2 (4 с биаллельной соматической потерей и 3 с генеративной мутацией) и у 4 из 5 пациентов с аберрациями ATM. В то же время ответ отмечался только у 2 из 33 отрицательных по биомаркерам опухолей у пациентов (6%). Выживаемость без прогрессирования по данным рентгенографии (rPFS) была значительно более продолжительной в положительной по биомаркерам группе, чем в отрицательной по биомаркерам группе (медиана: 9,8 по сравнению 2,7 месяца соответственно). Общая выживаемость (OS) была также более продолжительной в положительной по биомаркерам группе по сравнению с отрицательной по биомаркерам группой (медиана: 13,8 месяца по сравнению с 7,5 месяца соответственно).Recently, a phase 2 study examined the PARP inhibitor olaparib to evaluate the efficacy and safety of patients with mCRPC following chemotherapy and anti-AR agents. Genetic sequencing identified homozygous deletions, deleterious mutations, or both in DNA repair genes including, but not limited to, BRCA-1/2, ATM, Fanconi anemia genes, and CHEK2 in tumor samples. Sixteen of 49 patients had a response (33%; 95% confidence interval [CI]: 20, 48%). Response was defined as the occurrence of one or more of the following events: objective response, circulating tumor cell conversion (CTC), or prostate-specific antigen (PSA) reduction <50%. Of these 16 patients, 14 (88%) responded to olaparib and were biomarker positive for abnormalities in DNA repair genes, including all 7 patients with absent BRCA-2 (4 with biallelic somatic loss and 3 with generative mutation) and in 4 of 5 patients with ATM aberrations. At the same time, a response was observed in only 2 of 33 biomarker-negative tumors in patients (6%). Radiographic progression-free survival (rPFS) was significantly longer in the biomarker-positive group than in the biomarker-negative group (median: 9.8 versus 2.7 months, respectively). Overall survival (OS) was also longer in the biomarker-positive group compared with the biomarker-negative group (median: 13.8 months versus 7.5 months, respectively).

Тем не менее сохраняется потребность в терапии рака простаты, включая гормоночувствительную, характеризующуюся высоким риском без предшествующей гормональной терапии и кастрационно- 1 044835 резистентную формы рака предстательной железы.However, there remains a need for therapy for prostate cancer, including hormone-sensitive, high-risk without prior hormonal therapy, and castration-resistant forms of prostate cancer.

Изложение сущности изобретенияSummary of the invention

В настоящем документе предложены способы лечения рака предстательной железы, включающие, предусматривающие и/или по существу предусматривающие введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора PARP, терапевтически эффективного количества ингибитора CYP17 и терапевтически эффективного количества глюкокортикоида.Provided herein are methods of treating prostate cancer comprising, comprising, and/or substantially comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a PARP inhibitor, a therapeutically effective amount of a CYP17 inhibitor, and a therapeutically effective amount of a glucocorticoid.

В настоящем документе предложены способы лечения рака предстательной железы, включающие, предусматривающие и/или по существу предусматривающие введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества нирапариба, терапевтически эффективного количества абиратерона ацетата и терапевтически эффективного количества преднизона.Provided herein are methods of treating prostate cancer comprising, comprising, and/or substantially comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of niraparib, a therapeutically effective amount of abiraterone acetate, and a therapeutically effective amount of prednisone.

Описаны также фармацевтические композиции, содержащие, включающие и/или по существу включающие нирапариб, абиратерона ацетат и преднизон в общем количестве, терапевтически эффективном для лечения рака предстательной железы у пациента-человека.Also described are pharmaceutical compositions containing, including and/or essentially comprising niraparib, abiraterone acetate and prednisone in a total amount therapeutically effective for the treatment of prostate cancer in a human patient.

В настоящем описании также предложены наборы, содержащие, включающие и/или по существу включающие композицию, которая содержит нирапариб; композицию, которая содержит абиратерона ацетат; и композицию, которая содержит преднизон; и печатную инструкцию по введению композиций пациенту-человеку, страдающему раком предстательной железы.Also provided herein are kits containing, including and/or essentially comprising a composition that contains niraparib; a composition that contains abiraterone acetate; and a composition that contains prednisone; and printed instructions for administering the compositions to a human patient suffering from prostate cancer.

Описание фигурDescription of the figures

На фиг. 1 показан пример воздействия нирапариба и/или абиратерона на объем опухоли у кастрированных самцов мышей с опухолями VCaP.In fig. Figure 1 shows an example of the effect of niraparib and/or abiraterone on tumor volume in castrated male mice bearing VCaP tumors.

На фиг. 2 показан пример воздействия нирапариба и/или абиратерона на выживаемость кастрированных самцов мышей с опухолями VCaP.In fig. Figure 2 shows an example of the effect of niraparib and/or abiraterone on the survival of castrated male mice bearing VCaP tumors.

Подробное описание иллюстративных вариантов осуществленияDetailed Description of Illustrative Embodiments

Настоящие изобретения будут более понятны со ссылкой на приведенное ниже подробное описание в сочетании с прилагаемыми примерами, которые являются частью настоящего описания. Следует понимать, что настоящие изобретения не ограничены конкретными продуктами, способами, условиями или параметрами, описанными и/или показанными в настоящем документе, и что используемая в настоящем документе терминология имеет своей целью описание конкретных вариантов осуществления исключительно в качестве примера и не призвана ограничивать заявленные изобретения.The present inventions will be better understood with reference to the following detailed description in conjunction with the accompanying examples, which form a part of the present description. It should be understood that the present inventions are not limited to the specific products, methods, conditions or parameters described and/or shown herein, and that the terminology used herein is intended to describe specific embodiments by way of example only and is not intended to limit the claimed inventions .

Полные описания каждого патента, патентной заявки и публикации, цитируемой или описанной в этом документе, включены в настоящий документ путем ссылки.The entire disclosures of each patent, patent application, and publication cited or described herein are incorporated herein by reference.

При использовании выше и во всем тексте настоящего описания приведенные ниже термины и сокращения, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения.As used above and throughout this specification, the following terms and abbreviations, unless otherwise noted, should be understood to have the following meanings.

В настоящем описании формы единственного числа включают в себя ссылку на множественное число, а ссылка на конкретное числовое значение включает в себя по меньшей мере это конкретное значение, если контекст явным образом не указывает на иное. Так, например, ссылка на ингредиент подразумевает ссылку на один или более таких ингредиентов и их эквивалентов, известных специалистам в данной области, и т. д. Более того, указание на то, что определенный элемент может составлять X, Y или Z, не предполагает, что такое указание исключает все возможные случаи других вариантов для данного элемента.As used herein, singular forms include a reference to the plural, and a reference to a specific numeric value includes at least that specific numeric value unless the context clearly indicates otherwise. Thus, for example, reference to an ingredient implies reference to one or more such ingredients and their equivalents known to those skilled in the art, etc. Moreover, indicating that a particular element may constitute X, Y or Z does not imply , that such an indication excludes all possible cases of other options for a given element.

Когда значения указаны как приблизительные с использованием предшествующего слова около, следует понимать, что конкретное значение образует другой вариант осуществления. При использовании в настоящем документе около X (где X представляет собой численное значение) предпочтительно относится к интервалу, включающему ± 10% от указанного значения, включительно. Например, выражение около 8 относится к значению от 7,2 до 8,8, включительно; в другом примере выражение около 8% относится к значению от 7,2 до 8,8%, включительно. Все диапазоны, при наличии, являются включающими и комбинируемыми. Например, при указании диапазона от 1 до 5, упомянутый диапазон должен рассматриваться как включающий диапазоны от 1 до 4, от 1 до 3, 1-2, 1-2 и 4-5, 1-3 и 5 и т. п. Кроме того, если непосредственно приводится перечень альтернативных вариантов, такой перечень также может включать в себя варианты осуществления, из которых может быть исключен любой из альтернативных вариантов. Например, при описании диапазона от 1 до 5 такое описание может предусматривать ситуации, при которых исключены любые из 1, 2, 3, 4 или 5; таким образом, указание от 1 до 5 может предусматривать 1 и 3-5, но не 2 или просто ситуацию причем 2 не включается.When values are indicated as approximate using the preceding word about, it is to be understood that the specific value constitutes another embodiment. When used herein, about X (where X is a numerical value) preferably refers to the range including ± 10% of the specified value, inclusive. For example, the expression about 8 refers to a value between 7.2 and 8.8, inclusive; in another example, the expression about 8% refers to a value from 7.2 to 8.8%, inclusive. All ranges, when available, are inclusive and combinable. For example, when specifying a range from 1 to 5, said range should be considered to include the ranges from 1 to 4, 1 to 3, 1-2, 1-2 and 4-5, 1-3 and 5, etc. Except Moreover, if a list of alternatives is provided directly, the list may also include embodiments from which any of the alternatives may be excluded. For example, when describing the range from 1 to 5, such description may provide for situations in which any of 1, 2, 3, 4 or 5 are excluded; thus, an indication of 1 to 5 may include 1 and 3-5, but not 2, or simply a situation where 2 is not included.

ОпределенияDefinitions

При использовании в настоящем документе, и если не определено иначе, термины лечить, процесс лечения и лечение включают в себя уничтожение, удаление, модификацию, регулирование или контроль опухоли или первичных, локальных или метастатических клеток рака предстательной железы или ткани, и сведение к минимуму или замедление распространения рака предстательной железы.As used herein, and unless otherwise defined, the terms treat, treatment process and treatment include the destruction, removal, modification, regulation or control of tumor or primary, local or metastatic prostate cancer cells or tissue, and minimizing or slowing the spread of prostate cancer.

- 2 044835- 2 044835

При использовании в настоящем документе, и если не определено иначе, выражение терапевтически эффективное количество означает количество терапевтического агента, эффективного для лечения рака предстательной железы.As used herein, and unless otherwise defined, the term therapeutically effective amount means an amount of a therapeutic agent effective for treating prostate cancer.

При использовании в настоящем документе, и если не определено иначе, выражение безопасное терапевтическое средство означает количество терапевтического агента, эффективного для лечения рака предстательной железы.As used herein, and unless otherwise defined, the term safe therapeutic agent means an amount of therapeutic agent effective for treating prostate cancer.

Настоящее описание, среди прочего, относится к способам лечения рака предстательной железы, включающим введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества нирапариба, абиратерона ацетата и преднизона. Как отмечалось выше, существующие возможные методики лечения для мужчин, страдающих метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (mCRPC), которые улучшают выживаемость и ограничивают прогрессирование, включают в себя химиотерапию на основе таксана и агенты, мишенью которых являются андрогеновые рецепторы, например апалутамид и энзалутамид (XTANDI®). Вместе с тем существует подгруппа пациентов, организм которых либо изначально не демонстрирует ответа, либо становится невосприимчивым по отношению к таким схемам лечения. Для таких пациентов не существует одобренных вариантов лечения.The present disclosure relates, among other things, to methods of treating prostate cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of niraparib, abiraterone acetate and prednisone. As noted above, existing treatment options for men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) that improve survival and limit progression include taxane-based chemotherapy and androgen receptor-targeting agents such as apalutamide and enzalutamide (XTANDI®). However, there is a subgroup of patients whose body either initially does not respond or becomes resistant to such treatment regimens. There are no approved treatment options for these patients.

В ответ на генотоксическое воздействие поли(аденозиндифосфат[АДФ]-рибозы)-полимеразы (PARP) взаимодействуют с белками, которые способствуют репарации ДНК. В ходе недавно проведенных исследований наблюдалась двойственная роль PARP в поддержании активности андрогеновых рецепторов в дополнение к облегчению репарации ДНК. В частности, модели CRPC демонстрировали заметное повышение активности PARP. Соответственно, ингибирование PARP в доклинических моделях усиливало противоопухолевые эффекты кастрации и задерживало проявления кастрационной резистентности. Более того, культуры первичной опухоли предстательной железы человека ex vivo демонстрировали заметный противоопухолевый ответ на ингибирование PARP, что коррелировало со снижением активности андрогеновых рецепторов. Аналогичным образом, в доклинических моделях наблюдалось заметное снижение выживаемости клеток, одновременно обрабатываемых антиандрогеном, бикалутамидом и ингибитором ATM, при анализе колониеобразования по сравнению с клетками, обрабатываемыми только бикалутамидом или ингибитором ATM по отдельности. Учитывая способность сохранения передачи сигнала андрогенового рецептора после кастрационной терапии в CRPC, авторы настоящего изобретения установили определяющую роль возможной синергии ингибирования PARP и антагонизма андрогенового рецептора.In response to genotoxic effects, poly(adenosine diphosphate [ADP]-ribose) polymerases (PARP) interact with proteins that promote DNA repair. Recent studies have observed a dual role for PARP in maintaining androgen receptor activity in addition to facilitating DNA repair. In particular, CRPC models showed a marked increase in PARP activity. Accordingly, PARP inhibition in preclinical models enhanced the antitumor effects of castration and delayed the manifestation of castration resistance. Moreover, ex vivo cultures of primary human prostate tumors demonstrated a marked antitumor response to PARP inhibition, which correlated with a decrease in androgen receptor activity. Similarly, in preclinical models, there was a marked reduction in the survival of cells co-treated with an antiandrogen, bicalutamide, and an ATM inhibitor in colony formation assays compared with cells treated with either bicalutamide or an ATM inhibitor alone. Given the potential for preservation of androgen receptor signaling following castration therapy in CRPC, we have identified the critical role of the possible synergy of PARP inhibition and androgen receptor antagonism.

Нирапариб, рассматриваеый ниже, является доступным для перорального приема высокоселективным ингибитором поли(аденозиндифосфат[АДФ]рибозы)-полимеразы (PARP), который проявляет высокую активность к PARP-1 и PARP-2 полимеразам репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).Niraparib, discussed below, is an orally available, highly selective poly(adenosine diphosphate [ADP]ribose) polymerase (PARP) polymerase inhibitor that exhibits potent activity against the deoxyribonucleic acid (DNA) repair polymerases PARP-1 and PARP-2.

НирапарибNiraparib

Синтез нирапариба, 2-[4-[(3S)-пиперидин-3-ил]фенил]индазол-7-карбоксамида, описан в патентах США № 8,071,623 и 8,436,185, оба из которых включены в настоящий документ путем ссылки. Нирапариб исследуют как средство для лечения опухолей яичников, молочной железы и простаты у пациентов с аномалиями репарации ДНК.The synthesis of niraparib, 2-[4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl]indazole-7-carboxamide, is described in US Patent Nos. 8,071,623 and 8,436,185, both of which are incorporated herein by reference. Niraparib is being investigated as a treatment for ovarian, breast and prostate tumors in patients with DNA repair abnormalities.

В линиях раковых клеток с подавленными генами BRCA-1 или BRCA-2 или с мутациями BRCA-1 и BRCA-2 нирапариб демонстрирует антипролиферативную активность за счет остановки клеточного цикла с последующим апоптозом. Кроме того, исследования на мышах in vivo показали, что нирапариб обладает противоопухолевой активностью против BRCA-1-дефицитного рака молочной железы и BRCA-2дефицитных раков поджелудочной железы и яичника.In cancer cell lines with suppressed BRCA-1 or BRCA-2 genes or with BRCA-1 and BRCA-2 mutations, niraparib exhibits antiproliferative activity through cell cycle arrest followed by apoptosis. In addition, in vivo studies in mice showed that niraparib has antitumor activity against BRCA-1-deficient breast cancer and BRCA-2-deficient pancreatic and ovarian cancers.

Нирапариб не является мощным ингибитором или индуктором ферментов семейства цитохромов P450 (CYP); поэтому считается, что он обладает незначительными способностями вызывать межлекарственные взаимодействия (DDI). Вместе с тем доклинические данные показывают, что нирапариб обладает умеренными способностями индуцирования ферментов CYP1A2. Нирапариб является лекарственным препаратом с низким клиренсом, и in vitro наблюдался ограниченный метаболизм с участием множества метаболических ферментов (как относящихся к CYP, так и не относящихся к CYP). Поэтому нет оснований ожидать существенных изменений в фармакокинетике нирапариба (PK) при одновременном введении с модуляторами ферментов CYP. Нирапариб является субстратом P-гликопротеина. В исследованиях на животных регистрировалось проникновение нирапариба в центральную нервную систему (ЦНС); однако нирапариб не оказывал никакого воздействия на неврологическую функцию в ходе исследования безопасности для ЦНС у бодрствующих мышей. У анестезированных собак не отмечалось воздействия на скорректированный интервал QT; при этом возрастали среднее артериальное давление, частота сердечных сокращений и комплекс QRS кардиограммы. При исследованиях токсичности многократного приема дозы у крыс и собак наблюдалась гематологическая токсичность, которая разрешалась к концуNiraparib is not a potent inhibitor or inducer of cytochrome P450 (CYP) family enzymes; therefore, it is considered to have negligible potential to cause drug-drug interactions (DDI). However, preclinical data indicate that niraparib has a moderate ability to induce CYP1A2 enzymes. Niraparib is a drug with low clearance and limited metabolism has been observed in vitro involving multiple metabolic enzymes (both CYP and non-CYP). Therefore, there is no reason to expect significant changes in the pharmacokinetics of niraparib (PK) when administered simultaneously with CYP enzyme modulators. Niraparib is a P-glycoprotein substrate. Animal studies have demonstrated the penetration of niraparib into the central nervous system (CNS); however, niraparib had no effect on neurological function in a CNS safety study in awake mice. There was no effect on corrected QT interval in anesthetized dogs; at the same time, mean arterial pressure, heart rate and QRS complex of the cardiogram increased. In repeated dose toxicity studies in rats and dogs, hematologic toxicity was observed and resolved by the end of the study.

- 3 044835 восстановительного периода (обычно от 15 до 28 дней).- 3 044835 recovery period (usually from 15 to 28 days).

Несмотря на то что нирапариб является предпочтительным, любой ингибитор PARP, такой как талазопариб, рукапариб, олапариб, инипариб, талазопариб и велипариб, также считается приемлемым в настоящем изобретении. Абиратерона ацетат (предлагаемый под торговым названием ZYTIGA®), рассматриваемый ниже, представляет собой ингибитор 17a-гидроксилазы/C17,20-лиазы (CYP17), который блокирует биосинтез андрогена в опухолях яичек, надпочечника и предстательной железы.Although niraparib is preferred, any PARP inhibitor such as talazoparib, rucaparib, olaparib, iniparib, talazoparib and veliparib are also considered acceptable in the present invention. Abiraterone acetate (offered under the trade name ZYTIGA®), discussed below, is a 17a-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17) inhibitor that blocks androgen biosynthesis in testicular, adrenal, and prostate tumors.

Абиратерона ацетатAbiraterone acetate

Абиратерон, активный метаболит абиратерона ацетата, ингибирует CYP17A1, который проявляет свое действие в виде двух ферментов, 17a-гидроксилазы (IC₅₀=2,5 нМ) и 17,20-лиазы (IC₅₀=15 нМ) (с шестикратно более высокой селективностью ингибирования 17a-гидроксилазы по сравнению с 17,20лиазой), которые экспрессируются в тканях опухоли яичек, надпочечников и предстательной железы. CYP17 катализирует две последовательные реакции: (1) конверсия прегненолона и прогестерона в их 17a-гидрокси производные за счет активности его 17a-гидроксилазы, и (2) последующее образование дегидроэпиандростерона (DHEA) и андростендиона, соответственно, за счет активности его 17,20-лиазы. DHEA и андростендион являются андрогенами и предшественниками тестостерона. Таким образом, ингибирование активности CYP17 абиратероном снижает уровни циркулирующих в крови андрогенов, например DHEA, тестостерона и дигидротестостерона (DHT).Abiraterone, the active metabolite of abiraterone acetate, inhibits CYP17A1, which acts as two enzymes, 17a-hydroxylase ( _IC50 =2.5 nM) and 17,20-lyase ( _IC50 =15 nM) (with sixfold higher selectivity inhibition of 17a-hydroxylase compared to 17,20-lyase), which are expressed in testicular, adrenal and prostate tumor tissues. CYP17 catalyzes two sequential reactions: (1) the conversion of pregnenolone and progesterone to their 17a-hydroxy derivatives through the activity of its 17a-hydroxylase, and (2) the subsequent formation of dehydroepiandrosterone (DHEA) and androstenedione, respectively, through the activity of its 17,20- lyases. DHEA and androstenedione are androgens and testosterone precursors. Thus, inhibition of CYP17 activity by abiraterone reduces circulating levels of androgens such as DHEA, testosterone, and dihydrotestosterone (DHT).

Введение абиратерона ацетата в состоянии снизить уровни тестостерона в кровообращении до менее чем 1 нг/дл (т.е. до неопределяемых), и такие концентрации гораздо ниже достигаемых посредством кастрации (20 нг/дл). Было установлено, что объединение эффектов введения абиратерона ацетата с кастрацией снижает уровни DHT на 85%, DHEA на 97-98% и андростендиона на 77-78% по сравнению с одной только кастрацией.Administration of abiraterone acetate is able to reduce circulating testosterone levels to less than 1 ng/dL (i.e., undetectable), and such concentrations are much lower than those achieved by castration (20 ng/dL). Combining the effects of abiraterone acetate with castration was found to reduce DHT levels by 85%, DHEA by 97-98%, and androstenedione by 77-78% compared with castration alone.

Нирапариб и абиратерона ацетат можно также вводить или комбинировать со стероидами, например кортикостероидами или глюкокортикоидами. Нирапариб и абиратерона ацетат и стероид можно вводить в одной или в разных композициях. Не имеющие ограничительного характера примеры подходящих стероидов включают в себя гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон или дексаметазон. Количество вводимого стероида представляет собой количество, достаточное для лечения рака предстательной железы, при монотерапии или в комбинации с нирапарибом и абиратерона ацетатом.Niraparib and abiraterone acetate may also be administered or combined with steroids, such as corticosteroids or glucocorticoids. Niraparib and abiraterone acetate and the steroid can be administered in the same or different compositions. Non-limiting examples of suitable steroids include hydrocortisone, prednisone, prednisolone, methylprednisolone or dexamethasone. The amount of steroid administered is an amount sufficient to treat prostate cancer, either alone or in combination with niraparib and abiraterone acetate.

В одном варианте осуществления в настоящем документе предложены способы и композиции, содержащие нирапариб, абиратерона ацетат и стероид, в частности кортикостероид, или более точно, глюкокортикоид. Стероиды, входящие в объем настоящего описания, включают в себя, без ограничений: (1) гидрокортизон (кортизол; циприонат (например, CORTEF), для перорального применения; инъекция фосфата натрия (HYDROCORTONE PHOSPHATE); сукцината натрия (например, A-HYDROCORT, SoluCORTEF); пероральная или инъекционная формы кортизона ацетата и пр.), (2) дексаметазон (например, Decadron, для перорального применения; Decadron-LA для инъекций и пр.), (3) преднизолон (например, Delta-CORTEF, преднизолона ацетат (ECONOPRED), преднизолона натрия фосфат (HYDELTRASOL), преднизолона тебутат (HYDELTRA-TBA и пр.)) или (4) преднизолон (DELTASONE и пр.) и их комбинации. См., например, GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 10TH EDITION 2001.In one embodiment, provided herein are methods and compositions comprising niraparib, abiraterone acetate and a steroid, particularly a corticosteroid, or more specifically a glucocorticoid. Steroids included within the scope of this specification include, without limitation: (1) hydrocortisone (cortisol; cyprionate (e.g., CORTEF), oral; sodium phosphate injection (HYDROCORTONE PHOSPHATE); sodium succinate (e.g., A-HYDROCORT, SoluCORTEF); oral or injectable cortisone acetate, etc.), (2) dexamethasone (eg, Decadron, oral; Decadron-LA injection, etc.), (3) prednisolone (eg, Delta-CORTEF, prednisolone acetate (ECONOPRED), prednisolone sodium phosphate (HYDELTRASOL), prednisolone tebutate (HYDELTRA-TBA, etc.)) or (4) prednisolone (DELTASONE, etc.) and combinations thereof. See, for example, GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 10TH EDITION 2001.

В конкретном варианте осуществления рассмотрены твердые дозированные формы для однократного перорального введения, которые содержат абиратерона ацетат в количестве от около 50 мг до около 300 мг и стероид в количестве от около 0,5 мг до около 3,0 мг, например глюкокортикоид в единой композиции необязательно с эксципиентами, носителями, разбавителями и пр. Например, дозированная форма для однократного применения может содержать около 250 мг абиратерона ацетата и около 1,0, 1,25, 1,5 или 2,0 мг стероида, такого как, без ограничений, кортикостероиды или глюкокортикоиды.In a specific embodiment, contemplated are solid dosage forms for single oral administration that contain abiraterone acetate in an amount from about 50 mg to about 300 mg and a steroid in an amount from about 0.5 mg to about 3.0 mg, such as a glucocorticoid in a single composition, optionally with excipients, carriers, diluents, etc. For example, a single dosage form may contain about 250 mg of abiraterone acetate and about 1.0, 1.25, 1.5 or 2.0 mg of a steroid, such as, but not limited to, corticosteroids or glucocorticoids.

Абиратерона ацетат показан для применения в комбинации с преднизоном для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы.Abiraterone acetate is indicated for use in combination with prednisone for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer.

В соответствии с настоящими способами пациент, которому вводят нирапариб, абиратерона ацетат и преднизон, может страдать гормоночувствительным раком предстательной железы, характеризующимся высоким риском раком предстательной железы без предшествующей гормональной терапии или кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Большинство, но не все формы рака предстательной железы относятся к аденокарциномам, и у пациента может наблюдаться рак предстательной железы в форме аденокарциномы или саркомы. В любом из этих случаев рак предстательной железы может быть метастатическим.In accordance with the present methods, a patient administered niraparib, abiraterone acetate and prednisone may suffer from hormone-sensitive prostate cancer, characterized by high-risk prostate cancer without prior hormone therapy, or castration-resistant prostate cancer. Most, but not all forms of prostate cancer are adenocarcinomas, and a patient may have prostate cancer in the form of adenocarcinoma or sarcoma. In any of these cases, the prostate cancer may be metastatic.

Пациент мог проходить одну или более других схем лечения рака предстательной железы до приеThe patient may have been on one or more other prostate cancer treatment regimens prior to admission

- 4 044835 ма первой дозы нирапариба, абиратерона ацетата и преднизона. Например, пациент мог проходить химиотерапию на основе таксана до введения первой дозы нирапариба, абиратерона ацетата и преднизона. В дополнительном или альтернативном варианте осуществления пациент мог проходить по меньшей мере одну терапию первой линии против андрогеновых рецепторов до введения первой дозы нирапариба, абиратерона ацетата и преднизона. Промежуток времени между окончанием другого лечения и введением нирапариба, абиратерона ацетата и преднизона в соответствии с настоящим изобретением может составлять годы, месяцы, недели, дни, один день или менее 24 ч.- 4 044835 mA of the first dose of niraparib, abiraterone acetate and prednisone. For example, a patient may have received taxane-based chemotherapy before receiving the first dose of niraparib, abiraterone acetate, and prednisone. In an additional or alternative embodiment, the patient could have received at least one first-line anti-androgen receptor therapy prior to the first dose of niraparib, abiraterone acetate, and prednisone. The time interval between the end of the other treatment and the administration of niraparib, abiraterone acetate and prednisone in accordance with the present invention may be years, months, weeks, days, one day or less than 24 hours.

Нирапариб, абиратерона ацетат и преднизон можно вводить пациенту в объединенной композиции, например в одной пилюле (например, в таблетке или капсуле), болюсной инъекции или т. п. Альтернативно нирапариб, абиратерона ацетат и преднизон можно вводить пациенту раздельно, например, так что нирапариб, абиратерона ацетат и преднизон физически отделены друг от друга перед введением. Например, нирапариб и абиратерона ацетат могут вводить в первой дозированной форме, а преднизон вводят пациенту во второй отдельной дозированной форме, или нирапариб, абиратерона ацетат и преднизон могут вводить в отдельных дозированных формах. При раздельном введении пациенту нирапариба, абиратерона ацетата и преднизона промежуток времени между соответствующими введениям должен быть предпочтительно минимальным (например, менее около 6 часов) или по существу равным нулю (например, так, что если пациент принимает внутрь две отдельные дозированные форме одновременно, одна из дозированных форм содержит нирапариб, а другие соответствующие дозированные формы содержат абиратерона ацетат и преднизон), но может составлять около одной минуты, около 2, около 3, около 5, около 7, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 40, около 45, около 50, около 60, около 70, около 80, около 90 минут, около 2 часов, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 12, около 13, около 14 или около 15 часов. Фармацевтические композиции, содержащие нирапариб, абиратерона ацетат и преднизон или все три упомянутых компонента, более подробно описаны ниже.Niraparib, abiraterone acetate, and prednisone may be administered to a patient in a combined composition, e.g., in a single pill (e.g., tablet or capsule), bolus injection, or the like. Alternatively, niraparib, abiraterone acetate, and prednisone may be administered separately to a patient, e.g., such that niraparib , abiraterone acetate and prednisone are physically separated from each other before administration. For example, niraparib and abiraterone acetate may be administered in a first dosage form and prednisone may be administered to a patient in a second separate dosage form, or niraparib, abiraterone acetate, and prednisone may be administered in separate dosage forms. When administering niraparib, abiraterone acetate, and prednisone separately to a patient, the time interval between the respective administrations should preferably be minimal (e.g., less than about 6 hours) or substantially zero (e.g., such that if a patient ingests two separate dosage forms simultaneously, one of dosage forms contain niraparib, and other suitable dosage forms contain abiraterone acetate and prednisone), but may be about one minute, about 2, about 3, about 5, about 7, about 10, about 15, about 20, about 25, about 30 , about 40, about 45, about 50, about 60, about 70, about 80, about 90 minutes, about 2 hours, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10 , around 12, around 1pm, around 2 or around 3pm. Pharmaceutical compositions containing niraparib, abiraterone acetate and prednisone, or all three of these components, are described in more detail below.

Введение нирапариба, абиратерона ацетата и преднизона можно проводить один раз в день. Иными словами, нирапариб можно вводить один раз в день, абиратерона ацетат можно вводить один раз в день и преднизон можно вводить один раз в день. В некоторых случаях введение один раз в день включает в себя введение пациенту одной композиции, содержащей нирапариб, абиратерона ацетат и преднизон, один раз в день. В других вариантах осуществления введение один раз в день включает в себя введение пациенту одной композиции, содержащей нирапариб, один раз в день, введение пациенту второй композиции, содержащей абиратерона ацетат, один раз в день, и введение пациенту третьей композиции, содержащей преднизон, один раз в день. Альтернативно введение один раз в день может включать в себя введение одной или более композиций, в совокупности составляющих однократную ежедневную дозу нирапариба для пациента за период в один день, введение одной или более композиций, в совокупности составляющих однократную ежедневную дозу абиратерона ацетата для пациента за период в один день, и введение двух или более композиций, составляющих двух или более кратные ежедневные дозы преднизона. Например, нирапариб могут вводить пациенту в одной композиции один раз в день, тогда как абиратерона ацетат вводят пациенту в виде двух или более отдельных дозированных форм один раз в день и преднизон вводят пациенту в виде двух или более отдельных дозированных форм один раз в день каждую. Предусматривается любая схема приема лекарственного средства, которая соответствует приведенному выше описанию.Niraparib, abiraterone acetate, and prednisone can be administered once daily. In other words, niraparib can be administered once daily, abiraterone acetate can be administered once daily, and prednisone can be administered once daily. In some cases, once-daily administration involves administering to the patient a single composition comprising niraparib, abiraterone acetate and prednisone once daily. In other embodiments, once-daily administration includes administering to the patient one composition containing niraparib once per day, administering to the patient a second composition containing abiraterone acetate once per day, and administering to the patient a third composition containing prednisone once per day. in a day. Alternatively, once-daily administration may include administering one or more compositions that collectively constitute a single daily dose of niraparib for a patient over a period of one day, administering one or more compositions that collectively constitute a single daily dose of abiraterone acetate for a patient over a period of one day, and administration of two or more compositions constituting two or more times the daily dose of prednisone. For example, niraparib may be administered to a patient in one composition once daily, while abiraterone acetate is administered to a patient in two or more separate dosage forms once daily, and prednisone is administered to a patient in two or more separate dosage forms each once daily. Any regimen for taking the drug that corresponds to the above description is provided.

Количество нирапариба, которое вводят пациенту, может составлять от около 30 до около 400 мг/день, от около 50 до около 350 мг/день, от около 75 до около 325 мг/день, от около 100 до около 300 мг/день, от около 100 до около 275 мг/день, от около 125 до около 250 мг/день, от около 150 до около 225 мг/день, от около 175 до около 225 мг/день или от около 190 до около 210 мг/день или около 30, около 40, около 50, около 60, около 70, около 80, около 90, около 100, около 110, около 120, около 130, около 140, около 150, около 160, около 170, около 180, около 190, около 200, около 210, около 220, около 230, около 240, около 250, около 260, около 270, около 280, около 290, около 300, около 310, около 320, около 330, около 340 или около 350 мг/день.The amount of niraparib that is administered to a patient may be from about 30 to about 400 mg/day, from about 50 to about 350 mg/day, from about 75 to about 325 mg/day, from about 100 to about 300 mg/day, from about 100 to about 275 mg/day, about 125 to about 250 mg/day, about 150 to about 225 mg/day, about 175 to about 225 mg/day, or about 190 to about 210 mg/day or about 30, about 40, about 50, about 60, about 70, about 80, about 90, about 100, about 110, about 120, about 130, about 140, about 150, about 160, about 170, about 180, about 190, about 200, about 210, about 220, about 230, about 240, about 250, about 260, about 270, about 280, about 290, about 300, about 310, about 320, about 330, about 340 or about 350 mg/day .

Количество абиратерона ацетата, которое вводят пациенту, может составлять от около 500 до около 1500 мг/день, от около 600 до около 1300 мг/день, от около 700 до около 1200 мг/день, от около 800 до около 1200 мг/день, от около 900 до около 1100 мг/день, от около 950 до около 1050 мг/день или может составлять около 500, около 600, около 700, около 750, около 800, около 850, около 875, около 900, около 925, около 950, около 1000, около 1025, около 1050, около 1075, около 1100 или около 1125 мг/день.The amount of abiraterone acetate that is administered to a patient may be from about 500 to about 1500 mg/day, from about 600 to about 1300 mg/day, from about 700 to about 1200 mg/day, from about 800 to about 1200 mg/day, about 900 to about 1100 mg/day, about 950 to about 1050 mg/day or may be about 500, about 600, about 700, about 750, about 800, about 850, about 875, about 900, about 925, about 950, about 1000, about 1025, about 1050, about 1075, about 1100 or about 1125 mg/day.

Количество преднизона, которое вводят пациенту, может составлять от около 1 до около 25 мг/день, от около 2 до около 23 мг/день, от около 3 до около 20 мг/день, от около 4 до около 18 мг/день, от около 5 до около 15 мг/день, от около 6 до около 12 мг/день, от около 7 до около 11 мг/день, от около 8 до около 11 мг/день, от около 9 до около 11 мг/день или может составлять около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19, около 20, около 21, около 22, около 23, около 24 или около 25 мг/день.The amount of prednisone that is administered to the patient may be from about 1 to about 25 mg/day, from about 2 to about 23 mg/day, from about 3 to about 20 mg/day, from about 4 to about 18 mg/day, from about 5 to about 15 mg/day, about 6 to about 12 mg/day, about 7 to about 11 mg/day, about 8 to about 11 mg/day, about 9 to about 11 mg/day, or may be about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14, about 15, about 16, about 17, about 18, about 19, about 20, about 21, about 22, about 23, about 24, or about 25 mg/day.

Настоящие способы могут включать введение пациенту нирапариба, абиратерона ацетата и предниThe present methods may include administering niraparib, abiraterone acetate, and prednis to the patient.

- 5 044835 зона в течение нескольких дней, недель, месяцев или лет. Введение нирапариба и абиратерона ацетата предпочтительно происходит один раз в день, и введение преднизона происходит дважды в день. Количество нирапариба, абиратерона ацетата и преднизона может быть постоянным во времени (например, на ежедневной основе) или могут увеличивать или уменьшать с течением времени. Например, количество нирапариба, абиратерона ацетата и преднизона, или двух, или всех трех из перечисленных, которое вводят в течение дня, могут увеличивать или уменьшать через один день после введения, через несколько дней после введения, через неделю после введения, и новое количество в дозе могут оставлять неизменным в течение любого желательного периода времени, например дней, недель или месяцев, или могут впоследствии увеличивать или уменьшать после желательного промежутка времени. Таким образом, настоящие способы могут включать увеличение дозировки нирапариба (например, количества нирапариба, которое вводят один раз в день) по меньшей мере один раз за время приема. Настоящие способы могут также или альтернативно включать увеличение дозировки абиратерона ацетата (например, количества абиратерона ацетата, которое вводят один раз в день) по меньшей мере один раз за время приема. Настоящие способы могут также или альтернативно включать увеличение дозировки преднизона (например, общего количества преднизона, которое вводят ежедневно) по меньшей мере один раз за время приема. Величина увеличения или уменьшения может выражаться в процентах, и при таких условиях величина однократного увеличения или уменьшения может составлять около 5, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 35, около 40, около 45, около 50, около 55, около 60, около 65, около 70, около 80, около 85, около 90, около 95, около 100% или более около 100%.- 5 044835 zone for several days, weeks, months or years. Administration of niraparib and abiraterone acetate preferably occurs once daily, and administration of prednisone occurs twice daily. The amount of niraparib, abiraterone acetate, and prednisone may be constant over time (eg, on a daily basis) or may be increased or decreased over time. For example, the amount of niraparib, abiraterone acetate, and prednisone, or two or all three of these, that is administered during the day may be increased or decreased one day after administration, several days after administration, one week after administration, and a new amount in the dose may be left unchanged for any desired period of time, such as days, weeks or months, or may subsequently be increased or decreased after a desired period of time. Thus, the present methods may involve increasing the dosage of niraparib (eg, the amount of niraparib that is administered once daily) at least once during dosing. The present methods may also or alternatively involve increasing the dosage of abiraterone acetate (eg, the amount of abiraterone acetate administered once daily) at least once during dosing. The present methods may also or alternatively include increasing the dosage of prednisone (eg, the total amount of prednisone administered daily) at least once during dosing. The amount of increase or decrease may be expressed as a percentage, and under such conditions the amount of a single increase or decrease may be about 5, about 10, about 15, about 20, about 25, about 30, about 35, about 40, about 45, about 50, about 55, about 60, about 65, about 70, about 80, about 85, about 90, about 95, about 100% or more about 100%.

В настоящем документе описаны способы лечения рака, в которых терапевтически эффективное количество ингибитора PARP, например нирапариба, ингибитора 17a-гидроксилазы/C17,20-лиазы, например абиратерона ацетата (т. е. 30-ацетокси-17-(3-пиридил)андроста-5,16-диена), и глюкокортикоида, например преднизона, преднизолона, метилпреднизолона и дексаметазона, вводят пациенту, например нуждающемуся в этом пациенту, в комбинации с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, включая, без ограничений, противораковое средство или стероид. Такие способы также могут обеспечивать эффективное лечение для субъектов с рефрактерным раком, в том числе субъектов, которые в настоящее время проходят противоопухолевую терапию. Поэтому в некоторых вариантах осуществления способ относится к лечению резистентного рака предстательной железы у пациента, в ходе которого терапевтически эффективное количество ингибитора 17a-гидроксилазы/C17,20-лиазы вводят пациенту, в настоящее время получающему противораковое средство.Described herein are methods of treating cancer that comprise a therapeutically effective amount of a PARP inhibitor, e.g., niraparib, a 17a-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitor, e.g., abiraterone acetate (i.e., 30-acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta -5,16-diene), and a glucocorticoid, such as prednisone, prednisolone, methylprednisolone and dexamethasone, are administered to a patient, such as a patient in need thereof, in combination with a therapeutically effective amount of at least one additional therapeutic agent, including, but not limited to, an anticancer agent or a steroid. Such methods may also provide effective treatment for subjects with refractory cancer, including subjects who are currently undergoing anticancer therapy. Therefore, in some embodiments, the method relates to treating refractory prostate cancer in a patient, wherein a therapeutically effective amount of a 17a-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitor is administered to a patient currently receiving an anticancer agent.

В таких композициях нирапариб может присутствовать в таком количестве, которое само по себе является терапевтически эффективным, абиратерона ацетат может присутствовать в таком количестве, которое само по себе является терапевтически эффективным, преднизон может присутствовать в таком количестве, которое само по себе является терапевтически эффективным, или могут быть применены два или более из приведенных выше условий. В других вариантах осуществления общее количество нирапариба, абиратерона ацетата и преднизона в совокупности может представлять собой терапевтически эффективное количество, т.е. количество нирапариба не будет терапевтически эффективным само по себе, количество абиратерона ацетата не будет терапевтически эффективным само по себе, и количество преднизона не будет терапевтически эффективным само по себе. В рамках настоящих композиций терапевтически эффективное количество определяется в соответствии с приведенным выше описанием в связи с рассматриваемыми способами.In such compositions, niraparib may be present in an amount that is itself therapeutically effective, abiraterone acetate may be present in an amount that is itself therapeutically effective, prednisone may be present in an amount that is itself therapeutically effective, or two or more of the above conditions may apply. In other embodiments, the total amount of niraparib, abiraterone acetate and prednisone together may represent a therapeutically effective amount, i.e. the amount of niraparib will not be therapeutically effective on its own, the amount of abiraterone acetate will not be therapeutically effective on its own, and the amount of prednisone will not be therapeutically effective on its own. For purposes of the present compositions, the therapeutically effective amount is determined as described above in connection with the methods contemplated.

Композиции, содержащие активные ингредиенты, могут присутствовать в форме, приемлемой для перорального применения, например в виде таблеток, пастилок, леденцов, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров.Compositions containing the active ingredients may be present in a form suitable for oral administration, for example, tablets, lozenges, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or elixirs.

Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов для получения фармацевтически первоклассных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активные ингредиенты в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, приемлемыми для изготовления таблеток. Такие эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и улучшающие распадаемость агенты, например микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связывающие агенты, например крахмал, желатин, поливинилпирролидон или гуммиарабик, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия, или на них известными методами может быть нанесено покрытие, маскирующее неприятный вкус лекарства или замедляющее распад и всасывание в желудочно-кишечном тракте, таким образом обеспечивая устойчивое действие в течение более длительного времени. Например, можно использовать водорастворимый маскирующий вкус материал, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, или замедляющий материал, такой как этилцеллюлоза или ацетобутират целCompositions intended for oral administration may be prepared in accordance with any method known in the art of producing pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, colors and preservatives to obtain pharmaceutically superior and pleasant-tasting drugs. The tablets contain the active ingredients in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for tablet formulation. Such excipients may be, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents such as microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, corn starch or alginic acid; binding agents, for example starch, gelatin, polyvinylpyrrolidone or gum arabic; and lubricants, for example magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or may be coated by known methods to mask the unpleasant taste of the drug or to retard disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing sustained action over a longer period of time. For example, a water-soluble taste-masking material such as hydroxypropyl methylcellulose or hydroxypropylcellulose, or a retarding material such as ethylcellulose or celiac acetobutyrate may be used.

- 6 044835 люлозы.- 6 044835 lulose.

Составы для перорального применения могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешаны с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активные ингредиенты смешаны с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль, или с масляной средой, например арахисовым маслом, парафиновым маслом или оливковым маслом.Oral formulations may also be presented as hard gelatin capsules in which the active ingredients are admixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredients are admixed with a water-soluble carrier such as such as polyethylene glycol, or with an oily medium such as peanut oil, paraffin oil or olive oil.

Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с эксципиентами, приемлемыми для производства водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидрокспропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик; диспергирующие или смачивающие агенты могут представлять собой фосфатид природного происхождения, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например стеарат полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетаналь, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, например моноолеат полиоксиэтиленсорбитола, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеат полиэтиленсорбитана. Водные суспензии также могут содержать один или более консервантов, например этил или н-пропил п— гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.Aqueous suspensions contain active materials in admixture with excipients suitable for the production of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum arabic; the dispersing or wetting agent may be a naturally occurring phosphatide, such as lecithin, or a condensation product of an alkylene oxide with fatty acids, such as polyoxyethylene stearate, or a condensation product of ethylene oxide with long-chain aliphatic alcohols, such as heptadecaethyleneoxycetanal, or a condensation product of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol, for example polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example polyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweeteners such as sucrose, saccharin, or aspartame.

Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как парафиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавлять подсластители, такие как описанные выше, и ароматизаторы для получения приятного на вкус препарата для перорального введения. Эти композиции можно защищать путем добавления антиоксиданта, такого как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферол.Oily suspensions can be prepared by suspending the active ingredients in a vegetable oil, such as peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or a mineral oil, such as paraffin oil. Oily suspensions may contain a thickening agent such as beeswax, paraffin wax or cetyl alcohol. Sweeteners, such as those described above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions can be protected by the addition of an antioxidant such as butylated hydroxyanisole or alpha-tocopherol.

Диспергируемые порошки и гранулы, приемлемые для приготовления водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активные ингредиенты в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и с одним или более консервантами. Приемлемые диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты представлены вышеупомянутыми примерами. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например подсластители, ароматизаторы и красители. Эти композиции можно защищать путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.Dispersible powders and granules, suitable for preparing an aqueous suspension by adding water, provide the active ingredients in admixture with a dispersing or wetting agent, a suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified above. Additional excipients, such as sweeteners, flavors and colors, may also be present. These compositions can be protected by adding an antioxidant such as ascorbic acid.

Фармацевтические композиции изобретения также могут присутствовать в форме эмульсии типа масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например парафиновое масло, или их смеси. Приемлемые эмульгирующие агенты могут представлять собой фосфатиды природного происхождения, например соевый лецитин, и эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии также могут содержать подсластители, ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.The pharmaceutical compositions of the invention may also be present in the form of an oil-in-water emulsion. The oil phase may be a vegetable oil, such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil, such as paraffin oil, or mixtures thereof. Suitable emulsifying agents may be naturally occurring phosphatides, such as soy lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, such as sorbitan monooleate, and the condensation products of these partial esters with ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. Emulsions may also contain sweeteners, flavors, preservatives and antioxidants.

Сиропы и эликсиры могут находиться в смеси с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие составы также могут содержать средства, уменьшающие раздражение, консервант, ароматизаторы и красители, а также антиоксидант.Syrups and elixirs may be mixed with sweeteners such as glycerin, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain anti-irritants, a preservative, flavorings and colors, and an antioxidant.

Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильного водного раствора для инъекций. Приемлемые несущие среды и растворители, которые можно использовать, представляют собой, например, воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия фармацевтической чистоты.The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile aqueous solution for injection. Acceptable carrier media and solvents that can be used are, for example, water, Ringer's solution, and pharmaceutical grade isotonic sodium chloride solution.

Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильную микроэмульсию вода в масле, в которой в масляной фазе растворены активные ингредиенты. Например, активные ингредиенты могут быть сначала растворены в смеси соевого масла и лецитина. Затем масляный раствор вводят в смесь воды и глицерина и подвергают воздействию для образования микроэмульсии.The sterile injectable preparation may also be a sterile water-in-oil microemulsion in which the active ingredients are dissolved in the oil phase. For example, the active ingredients may first be dissolved in a mixture of soybean oil and lecithin. The oil solution is then added to a mixture of water and glycerin and exposed to form a microemulsion.

Растворы для инъекций или микроэмульсии можно вводить в кровоток пациента путем локальной болюсной инъекции. Альтернативно может быть полезно вводить раствор или микроэмульсию таким образом, чтобы поддерживать в крови постоянную текущую концентрацию композиции. Для поддержания такой постоянной концентрации можно использовать устройство непрерывной внутривенной доставки. Примером такого устройства является внутривенный насос Deltec CADD-PLUS™ модели 5400.Injectable solutions or microemulsions can be administered into the patient's bloodstream by local bolus injection. Alternatively, it may be useful to administer the solution or microemulsion in such a way as to maintain a constant current concentration of the composition in the blood. A continuous intravenous delivery device can be used to maintain this constant concentration. An example of such a device is the Deltec CADD-PLUS™ Model 5400 IV Pump.

Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильного водного раствора для инъекций или масляной суспензии для внутримышечного или подкожного введения. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известным уровнем техники с применением приемлемых диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения, например,The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile aqueous injection or oily suspension for intramuscular or subcutaneous administration. This suspension can be prepared in accordance with the prior art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents as mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic diluent or solvent suitable for parenteral administration, e.g.

- 7 044835 в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения препаратов для инъекций применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.- 7 044835 in the form of a solution in 1,3-butanediol. In addition, sterile non-volatile oils are traditionally used as a solvent or suspending medium. Any soft, fixed oil can be used for this purpose, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used to obtain injection preparations.

Композиции, содержащие нирапариб, абиратерона ацетат и преднизон, можно также вводить в виде суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Данные композиции можно получать путем смешивания лекарственного средства с приемлемым нераздражающим эксципиентом, являющимся твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому плавящимся в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. К таким материалам относятся какао-масло, глицеринированный желатин, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различной молекулярной массы и эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля.Compositions containing niraparib, abiraterone acetate and prednisone can also be administered as suppositories for rectal administration of the drug. These compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at normal temperature but liquid at rectal temperature and therefore melts in the rectum to release the drug. Such materials include cocoa butter, glycerinated gelatin, hydrogenated vegetable oils, mixtures of polyethylene glycols of various molecular weights and fatty acid esters of polyethylene glycol.

Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т. п., содержащие быстрорастворимые композиции. Для целей настоящего описания к местному применению относятся средства для очистки и полоскания рта.For topical use, creams, ointments, gels, solutions or suspensions, etc., containing instant compositions are used. For the purposes of this description, topical use includes mouth cleansers and rinses.

Композиции, содержащие нирапариб, абиратерона ацетат и преднизон, можно вводить в форме для интраназального введения посредством местного применения приемлемых интраназальных несущих сред и средств доставки или трансдермально с применением таких форм, как кожные трансдермальные пластыри, хорошо известные средним специалистам в данной области. Для введения в форме трансдермальной системы доставки введение дозы, конечно, должно быть скорее непрерывным, чем периодическим, на протяжении всей схемы приема лекарственного средства.Compositions containing niraparib, abiraterone acetate and prednisone can be administered in intranasal form through topical application of suitable intranasal carrier vehicles and delivery vehicles or transdermally using forms such as dermal transdermal patches well known to those of ordinary skill in the art. To be administered in the form of a transdermal delivery system, dosing should of course be continuous rather than intermittent throughout the entire dosing regimen.

При введении пациенту композиций, содержащих нирапариб, абиратерона ацетат и преднизон, выбранный уровень дозы для каждого лекарственного средства будет зависеть от различных факторов, включая, без ограничений, активность конкретной композиции, тяжесть симптомов у субъекта, способ введения, время введения, скорость выведения композиции из организма, длительность лечения, другие одновременно вводимые лекарственные средства, композиции и/или материалы, и возраст, пол, вес, патология, общее состояние здоровья и анамнез пациента. Количество нирапариба, количество абиратерона ацетата и количество преднизона и способы введения, в конечном итоге, определяются по усмотрению врача, хотя в целом доза должна создать такие локальные концентрации в месте действия, которые обеспечивают желаемый эффект, не вызывая существенных вредных или пагубных побочных эффектов.When administering compositions containing niraparib, abiraterone acetate, and prednisone to a patient, the dose level selected for each drug will depend on various factors, including, without limitation, the potency of the particular composition, the severity of the subject's symptoms, route of administration, time of administration, rate of clearance of the composition from body, duration of treatment, other concomitantly administered drugs, compositions and/or materials, and the age, sex, weight, pathology, general health and medical history of the patient. The amount of niraparib, the amount of abiraterone acetate, and the amount of prednisone and route of administration are ultimately determined at the discretion of the physician, although in general the dose should produce local concentrations at the site of action that provide the desired effect without causing significant harmful or detrimental side effects.

Композиции могут содержать, например, от около 100 до около 350 мг нирапариба, от около 100 до около 1500 мг абиратерона ацетата и от около 2 до около 15 мг преднизона.The compositions may contain, for example, from about 100 to about 350 mg of niraparib, from about 100 to about 1500 mg of abiraterone acetate, and from about 2 to about 15 mg of prednisone.

Например, рассматриваемые композиции могут включать в себя нирапариб в количестве, например, от 100 до около 350 мг, от около 100 до около 340 мг, от около 125 до около 340 мг, от около 150 до около 325 мг, от около 175 до около 325 мг, от около 200 до около 300 мг, или количество может составлять около 100, около 110, около 120, около 130, около 140, около 150, около 160, около 170, около 180, около 190, около 200, около 210, около 220, около 230, около 240, около 250, около 260, около 270, около 280, около 290, около 300, около 310, около 320, около 330, около 340 или около 350 мг.For example, contemplated compositions may include niraparib in an amount of, for example, from 100 to about 350 mg, from about 100 to about 340 mg, from about 125 to about 340 mg, from about 150 to about 325 mg, from about 175 to about 325 mg, about 200 to about 300 mg, or the amount may be about 100, about 110, about 120, about 130, about 140, about 150, about 160, about 170, about 180, about 190, about 200, about 210 , about 220, about 230, about 240, about 250, about 260, about 270, about 280, about 290, about 300, about 310, about 320, about 330, about 340 or about 350 mg.

Рассматриваемые композиции могут также включать в себя абиратерона ацетат в количестве, например, от около 100 до около 1500 мг, от около 125 до около 1400 мг, от около 150 до около 1300 мг, от около 175 до около 1200 мг, от около 200 до около 1175 мг, от около 225 до около 1150 мг, от около 250 до около 1100 мг, от около 250 до около 1075 мг, от около 250 до около 1050 мг, от около 250 до около 1000 мг, от около 300 до около 950 мг, от около 350 до около 900 мг, от около 400 до около 850 мг, от около 450 до около 800 мг или от около 500 до около 700 мг, или количество может составлять около 100, около 150, около 175, около 200, около 225, около 250, около 275, около 300, около 325, около 350, около 375, около 400, около 450, около 500, около 550, около 600, около 650, около 700, около 750, около 800, около 850, около 900, около 950, около 1000, около 1050, около 1100, около 1150, около 1200, около 1250, около 1300, около 1350, около 1400, около 1450 или около 1500 мг.Contemplated compositions may also include abiraterone acetate in an amount of, for example, from about 100 to about 1500 mg, from about 125 to about 1400 mg, from about 150 to about 1300 mg, from about 175 to about 1200 mg, from about 200 to about 1175 mg, about 225 to about 1150 mg, about 250 to about 1100 mg, about 250 to about 1075 mg, about 250 to about 1050 mg, about 250 to about 1000 mg, about 300 to about 950 mg, about 350 to about 900 mg, about 400 to about 850 mg, about 450 to about 800 mg, or about 500 to about 700 mg, or the amount may be about 100, about 150, about 175, about 200, about 225, about 250, about 275, about 300, about 325, about 350, about 375, about 400, about 450, about 500, about 550, about 600, about 650, about 700, about 750, about 800, about 850 , about 900, about 950, about 1000, about 1050, about 1100, about 1150, about 1200, about 1250, about 1300, about 1350, about 1400, about 1450 or about 1500 mg.

Настоящие композиции могут также включать в себя преднизон в количестве, например, от около 2 до около 15 мг, от около 2 до около 14, от около 3 до около 13, от около 4 до около 12, от около 5 до около 11, от около 5 до около 10, от около 6 до около 11, от около 7 до около 11, от около 8 до около 11, от около 9 до около 11, или количество может составлять около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14 или около 15 мг.The present compositions may also include prednisone in an amount of, for example, from about 2 to about 15 mg, from about 2 to about 14, from about 3 to about 13, from about 4 to about 12, from about 5 to about 11, from about 5 to about 10, about 6 to about 11, about 7 to about 11, about 8 to about 11, about 9 to about 11, or the number may be about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 11, about 12, about 13, about 14 or about 15 mg.

В настоящем документе также описаны наборы, включающие в себя композицию, которая содержит нирапариб, абиратерона ацетат, композицию, которая содержит преднизон, и печатную инструкцию по введению композиции пациенту-человеку, страдающему раком предстательной железы. Печатная инструкция может содержать указания по введению соответствующих композиций один раз в день, два раза в день или несколько раз в день. Например, печатная инструкция может содержать указания по введению композиции, содержащей нирапариб, и композиции, содержащей абиратерона ацетат, пациентучеловеку, страдающему раком предстательной железы, один раз в день и по введению композиции, содержащей преднизон, пациенту-человеку два раза в день.Also disclosed herein are kits comprising a composition that contains niraparib, abiraterone acetate, a composition that contains prednisone, and printed instructions for administering the composition to a human patient suffering from prostate cancer. The printed instructions may contain instructions for administering the respective compositions once a day, twice a day, or several times a day. For example, the printed instructions may include instructions for administering a composition containing niraparib and a composition containing abiraterone acetate to a human patient suffering from prostate cancer once daily and for administering a composition containing prednisone to a human patient twice daily.

В рассматриваемых наборах композиция, содержащая нирапариб, композиция, содержащая абиратерона ацетат, и композиция, содержащая преднизон, могут быть представлены отдельными компози- 8 044835 циями, или две или более из композиции, содержащей нирапариб, композиции, содержащей абиратерона ацетат, и композиции, содержащей преднизон, могут быть одной и той же композицией. Иными словами, в последнем случае рассматриваемые наборы содержат композицию в соответствии с настоящим описанием, которая содержит два или все из нирапариба, абиратерона ацетата и преднизона, как описано выше. Независимо от того, представляют ли собой композиция, содержащая нирапариб, композиция, содержащая абиратерона ацетат, и композиция, содержащая преднизон, отдельные индивидуальные композиции или нет, соответствующие композиции могут иметь характеристики, описанные выше для фармацевтических композиций, обладающих признаками изобретения. Поэтому композиция или композиции рассматриваемых наборов могут быть предназначены для любого способа введения и могут содержать любые эксципиенты, добавки и количества соответствующих лекарственных средств согласно приведенному выше описанию, например соответствующие композиции могут содержать, например, от около 100 до около 350 мг нирапариба, от около 100 до около 1500 мг абиратерона ацетата и от около 2 до около 15 мг преднизона (или любую комбинацию из перечисленного) в соответствии с приведенным выше описанием, относящимся к рассматриваемым композициям.In subject kits, the composition containing niraparib, the composition containing abiraterone acetate, and the composition containing prednisone may be provided as separate compositions, or two or more of the composition containing niraparib, the composition containing abiraterone acetate, and the composition containing prednisone may be the same composition. In other words, in the latter case, the subject kits contain a composition according to the present description, which contains two or all of niraparib, abiraterone acetate and prednisone, as described above. Regardless of whether the composition containing niraparib, the composition containing abiraterone acetate, and the composition containing prednisone are separate individual compositions or not, the respective compositions may have the characteristics described above for the pharmaceutical compositions having the features of the invention. Therefore, the composition or compositions of the subject kits may be intended for any route of administration and may contain any excipients, additives and amounts of appropriate drugs as described above, for example, corresponding compositions may contain, for example, from about 100 to about 350 mg of niraparib, from about 100 up to about 1500 mg of abiraterone acetate and from about 2 to about 15 mg of prednisone (or any combination thereof) as described above with respect to the subject compositions.

В некоторых случаях композиция, которая включает в себя абиратерона ацетат, представляет собой дозированную форму, выполненную с возможностью перорального введения пациенту (например, пероральная дозированная форма), композиция, которая включает в себя преднизон, представляет собой дозированную форму, которая выполнена с возможностью перорального введения пациенту, и композиция, которая включает в себя нирапариб, представляет собой дозированную форму, выполненную с возможностью перорального введения пациенту, и набор включает в себя от двух до пяти дозированных форм, содержащих абиратерона ацетат, на каждую дозированную форму, включающую в себя нирапариб, и от одной до трех дозированных форм, включающих в себя преднизон, на каждую дозированную форму, содержащую нирапариб. Соответственно, предполагаемая схема введения для таких наборов будет предусматривать введение одной дозированной формы, включающей в себя нирапариб, на каждые от двух до пяти дозированных форм, содержащих абиратерона ацетат, и на каждые от одной до трех дозированных форм, содержащих преднизон, которые вводят пациенту. Например, введение один раз в день с использованием таких наборов может включать в себя введение единичной дозированной формы, например капсулы, содержащей нирапариб, от двух до пяти дозированных форм, содержащих абиратерона ацетат, и от одной до трех дозированных форм, содержащих преднизон. В таких случаях соответствующие дозированные формы, содержащие абиратерона ацетат и преднизон, могут в отдельности содержать меньше абиратерона ацетата и преднизона, чем обеспечивала бы терапевтически эффективная доза, но поскольку они предназначены для приема в группах от двух до пяти или от одной до трех соответственно, комбинация от двух до пяти или от одной до трех дозированных форм будет представлять собой терапевтически эффективное количество абиратерона ацетата и преднизона соответственно. В одном варианте осуществления введение с использованием рассматриваемых наборов включает в себя введение единичной дозированной формы, содержащей нирапариб, четырех дозированных форм, содержащих абиратерона ацетат, и двух дозированных форм, содержащих преднизон.In some cases, a composition that includes abiraterone acetate is a dosage form capable of being administered orally to a patient (e.g., an oral dosage form), a composition that includes prednisone is a dosage form that is capable of being administered orally to a patient, and the composition that includes niraparib is a dosage form capable of being administered orally to a patient, and the kit includes two to five dosage forms containing abiraterone acetate for each dosage form comprising niraparib, and one to three prednisone-containing dosage forms for each niraparib-containing dosage form. Accordingly, the anticipated dosage regimen for such kits would be to administer one dosage form comprising niraparib for every two to five dosage forms containing abiraterone acetate and for every one to three dosage forms containing prednisone administered to a patient. For example, once-daily administration using such kits may include administration of a single dosage form, such as a capsule, containing niraparib, two to five dosage forms containing abiraterone acetate, and one to three dosage forms containing prednisone. In such cases, the respective dosage forms containing abiraterone acetate and prednisone may individually contain less abiraterone acetate and prednisone than would be provided by a therapeutically effective dose, but since they are intended to be administered in groups of two to five or one to three, respectively, the combination two to five or one to three dosage forms will represent a therapeutically effective amount of abiraterone acetate and prednisone, respectively. In one embodiment, administration using the subject kits includes administration of a single dosage form containing niraparib, four dosage forms containing abiraterone acetate, and two dosage forms containing prednisone.

В определенных случаях один или более из нирапариба, абиратерона ацетата и преднизона вводят в рамках схемы многократного приема в день, и один или оба из оставшихся нирапариба, абиратерона ацетата и преднизона вводят один раз в день. Например, нирапариб или абиратерона ацетат могут вводить один раз в день, тогда как преднизон вводят два или три раза в день. Один вариант осуществления включает в себя введение нирапариба и абиратерона ацетата один раз в день и введение преднизона два раза в день. В конкретном варианте осуществления введение с использованием рассматриваемых наборов включает в себя введение единичной дозированной формы, содержащей нирапариб, четырех дозированных форм, содержащих абиратерона ацетат, и двух дозированных форм, содержащих преднизон, причем нирапариб и абиратерона ацетат вводят один раз в день (т. е. каждую из отдельных дозированных форм вводят вместе одновременно), а преднизон вводят дважды в день (т. е. одну из дозированных форм, включающих в себя преднизон, вводят в определенный момент времени в течение определенного дня, а вторую из дозированных форм, включающих в себя преднизон, вводят в более поздний момент времени в течение определенного дня, например четыре часа, пять часов, шесть часов, семь часов, восемь часов, девять часов, десять часов, одиннадцать часов или двенадцать часов спустя).In certain cases, one or more of niraparib, abiraterone acetate and prednisone are administered as part of a multiple-daily regimen, and one or both of the remaining niraparib, abiraterone acetate and prednisone are administered once daily. For example, niraparib or abiraterone acetate may be administered once daily, whereas prednisone is administered two or three times daily. One embodiment includes administering niraparib and abiraterone acetate once daily and administering prednisone twice daily. In a specific embodiment, administration using subject kits includes administration of a single dosage form containing niraparib, four dosage forms containing abiraterone acetate, and two dosage forms containing prednisone, wherein niraparib and abiraterone acetate are administered once daily (i.e. each of the individual dosage forms is administered together simultaneously) and the prednisone is administered twice daily (i.e., one of the dosage forms comprising prednisone is administered at a specific point in time during a specific day, and the second of the dosage forms comprising prednisone is administered at a later time during a specific day, for example four hours, five hours, six hours, seven hours, eight hours, nine hours, ten hours, eleven hours or twelve hours later).

В зависимости от выбора приведенной выше схемы введения или другой схемы введения в печатной инструкции будут приведены соответствующие указания для обеспечения введения один раз в день композиции или композиций, которые включены в набор.Depending on the choice of the above dosing schedule or a different dosing schedule, the printed instructions will provide appropriate directions to ensure once-daily administration of the composition or compositions that are included in the kit.

Настоящее изобретение далее определено в приведенных ниже примерах. Следует понимать, что хотя в таких примерах приведены предпочтительные варианты осуществления изобретения, они представлены исключительно с целью иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие прилагаемую формулу изобретения. Из приведенного выше описания и этих примеров специалист в данной области может установить основные характеристики настоящего изобретения и, не отклоняясь от его сущности и объема, внести различные изменения и модификации в изобретение, чтобы адаптировать его к различным вариантам применения и условиям.The present invention is further defined in the following examples. It should be understood that although such examples set forth preferred embodiments of the invention, they are presented for purposes of illustration only and should not be construed as limiting the appended claims. From the above description and these examples, one skilled in the art can ascertain the essential characteristics of the present invention and, without departing from its spirit and scope, make various changes and modifications to the invention to adapt it to various applications and conditions.

- 9 044835- 9 044835

ПримерыExamples

Пример 1. Комбинированная терапия с оценкой состояния пациента.Example 1. Combination therapy with assessment of the patient's condition.

Нирапариб обеспечен в виде капсул или таблеток по 200 мг для перорального введения пациенту один раз в день, абиратерона ацетат обеспечен в виде капсул или таблеток (4x250 мг, суммарная доза 1000 мг) для перорального введения один раз в день, и преднизон обеспечен в виде таблеток или капсул (2x5 мг) для перорального введения два раза в день (по одной таблетке по 5 мг два раза в день). Введение нирапариба начинают с начальной дозы по 200 мг один раз в день, что соответствует 67% используемой в настоящее время клинической дозы при монотерапии нирапариба. Доза абиратерона ацетата - 1000 мг один раз в день - остается неизменной в течение всего периода лечения, и доза преднизона - 5 мг два раза в день - также остается неизменной в течение всего периода лечения. Все лекарственные средства вводят вместе, начиная со дня 1 цикла 1. Лекарственные средства необходимо проглатывать целиком. Пациенты получают свою дозу утром (с пищей или без), кроме дней забора материала для исследования фармакокинетики (PK). Разрешено потребление воды. Предлагают закуску (например, печенье, сыр и сок) после забора проб крови для 2-часовой PK, обычный обед (например, большой сандвич с индейкой, сыром, салатом, помидорами и спредом, а также одна чашка чая или кофе) после отбора проб крови для 4часовой PK, и обычный ужин (например, курица, брокколи и рис с одной чашкой чая или кофе) после забора проб крови для 8-часовой PK.Niraparib is provided as 200 mg capsules or tablets for oral administration to the patient once daily, abiraterone acetate is provided as capsules or tablets (4x250 mg, total dose 1000 mg) for oral administration once daily, and prednisone is provided as tablets or capsules (2x5 mg) for oral administration twice a day (one 5 mg tablet twice a day). Niraparib is started at an initial dose of 200 mg once daily, which corresponds to 67% of the currently used clinical dose for niraparib monotherapy. The dose of abiraterone acetate, 1000 mg once daily, remains unchanged throughout the treatment period, and the dose of prednisone, 5 mg twice daily, also remains unchanged throughout the treatment period. All medications are administered together starting on day 1 of cycle 1. The medications must be swallowed whole. Patients receive their dose in the morning (with or without food), except on days of sampling for pharmacokinetics (PK) studies. Water consumption is allowed. Offer a snack (eg, biscuits, cheese and juice) after blood sampling for 2-hour PK, a regular lunch (eg, large sandwich with turkey, cheese, lettuce, tomato and spread, and one cup of tea or coffee) after sampling blood for 4-hour PK, and a normal dinner (eg chicken, broccoli and rice with one cup of tea or coffee) after blood sampling for 8-hour PK.

Оценка фармакокинетики. Пробы крови собирают в течение 24-часового интервала дозирования в день 28 цикла 1 в соответствии с графиком проведения мероприятий для оценок PK и фармакодинамики. Измеряют уровни нирапариба и его основного метаболита (Ml) в плазме, а также уровни абиратерона ацетата и его активного метаболита абиратерона, наряду с уровнями преднизона в плазме. Рассчитывают следующие основные равновесные параметры PK для нирапариба, абиратерона ацетата и преднизона.Pharmacokinetics assessment. Blood samples are collected during the 24-hour dosing interval on day 28 of cycle 1 according to the activity schedule for PK and pharmacodynamics assessments. Plasma levels of niraparib and its major metabolite (Ml), as well as levels of abiraterone acetate and its active metabolite abiraterone, are measured, along with plasma prednisone levels. The following main steady state PK parameters were calculated for niraparib, abiraterone acetate and prednisone.

Оценка противоопухолевой активности. Оценки противоопухолевой активности включают в себя следующее:Evaluation of antitumor activity. Antitumor activity assessments include the following:

измерения опухоли: сканы КТ или МРТ грудной клетки, брюшной полости и таза и сканы костей всего тела ( 1с), сывороточный простатспецифический статус выживания антиген (PSA) циркулирующие опухолевые клетки симптомные явления со стороны (СТС) скелетной системы (SSE)Tumor measurements: CT or MRI scans of the chest, abdomen and pelvis and whole body bone scans (1c), serum prostate-specific survival status antigen (PSA) circulating tumor cells symptomatic events (STS) skeletal system (SSE)

Оценивают уровень простатспецифического антигена (PSA) в соответствии с рекомендациями Рабочей группы по исследованиям рака предстательной железы 3 (PCWG3). В ходе фазы лечения радионуклидное сканирование костей или сканирование КТ/МРТ проводят при необходимости по усмотрению исследователя в соответствии с правилами учреждения в случае регистрации увеличения уровня PSA или подозрения на клиническое прогрессирование.Assess prostate-specific antigen (PSA) levels according to the Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) guidelines. During the treatment phase, a radionuclide bone scan or CT/MRI scan is performed as needed at the discretion of the investigator in accordance with institutional policy if an increase in PSA level is reported or clinical progression is suspected.

Анализ проводят для всех включенных в исследование субъектов. Будут подготовлены оценки противоопухолевой активности. Оценки. Оценки уровня PSA и оценки прогрессирования в костной ткани будут основаны на рекомендациях PCWG3, оценки для мягких тканей (метастазирование во внутренние органы и/или лимфоузлы) будут основаны на критериях оценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST) ред. 1.1.The analysis is carried out for all subjects included in the study. Evaluations of antitumor activity will be prepared. Ratings. PSA scores and bone progression scores will be based on PCWG3 guidelines, soft tissue scores (visceral and/or lymph node metastasis) will be based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) ed. 1.1.

Противоопухолевую активность будут анализировать следующим образом.Antitumor activity will be analyzed as follows.

Снижение уровня PSA по состоянию на 12 недель: процент изменения PSA по сравнению с исходным уровнем (рост или падение) по состоянию на 12 недель по данным каскадной диаграммы.PSA Decline at 12 Weeks: Percentage of PSA change from baseline (up or down) at 12 weeks as measured by the waterfall chart.

Максимальное снижение уровня PSA: максимальное изменение (рост или падение) в любой момент времени по данным каскадной диаграммы.Maximum PSA Decline: The maximum change (increase or decrease) at any point in time as measured by the waterfall chart.

Ответ CTC, определяемый как CTC=0 на 7,5 мл крови и по состоянию на 8 недель после исходного уровня.CTC response defined as CTC=0 per 7.5 mL of blood and as of 8 weeks after baseline.

Частота объективного ответа (ORR) для мягких тканей (метастазирование во внутренние органы и/или лимфоузлы) в соответствии с определением RECIST ред. 1.1 без демонстрации прогрессирования в костной ткани в соответствии с критериями PCWG3.Objective response rate (ORR) for soft tissue (visceral and/or lymph node metastasis) according to RECIST ed. 1.1 without demonstrating bone progression according to PCWG3 criteria.

Анализ частоты ответа будет внесен в таблицу и будет указан также его 2-сторонний 95%-й точный доверительный интервал.The response rate analysis will be tabulated and its 2-sided 95% exact confidence interval will also be reported.

Оценки опухолей будут проводить в соответствии с графиками проведения мероприятий 1 и 2. Возможность проведения внеплановых оценок следует рассматривать при наличии клинических показаний, а их результаты вносят в eCRF. Оценки противоопухолевой активности включают в себя следующее.Tumor assessments will be carried out according to activity schedules 1 and 2. Unscheduled assessments should be considered when clinically indicated and reported in the eCRF. Estimates of antitumor activity include the following.

Измерения опухоли: сканы КТ или МРТ грудной клетки, брюшной полости и таза и сканы костей всего тела (^99mTc). В ходе всех оценок для отдельного субъекта следует применять одинаковые методы визуализации. Визуализацию будет оценивать исследователь. После первого документального оформления ответа или прогрессирования для подтверждения результатов приблизительно через 4 недели следуTumor measurements: CT or MRI scans of the chest, abdomen and pelvis and whole body bone scans ( ^99m Tc). The same imaging techniques should be used in all assessments for an individual subject. The imaging will be assessed by a researcher. After initial documentation of response or progression, follow-up is followed approximately 4 weeks later to confirm results.

- 10 044835 ет провести повторное диагностическую визуализацию.- 10 044835 no repeat diagnostic imaging.

сывороточный PSA статус выживания симптомные явления со стороныserum PSA survival status symptomatic side effects

СТС ~ скелетной системы (SSE)STS ~ skeletal system (SSE)

Оценка ответа на лечение по PSA, визуализации и CTC будут проводить в соответствии с критериями PCWG3. SSE следует оценивать в соответствии с критериями PCWG3. Прогрессирование по оценкам опухоли и PSA следует проводить в соответствии с PCWG3.Evaluation of response to treatment by PSA, imaging and CTC will be performed according to PCWG3 criteria. SSE should be assessed in accordance with PCWG3 criteria. Progression by tumor and PSA scores should be performed according to PCWG3.

Фармакодинамика. Собирают пробы крови для отделения мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). Лизаты мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) применяют для количественного определения поли(АДФ-рибозы) в PBMC с помощью хемилюминесцентного твердофазного иммуноферментного анализа.Pharmacodynamics. Blood samples are collected to separate peripheral blood mononuclear cells (PBMC). Peripheral blood mononuclear cell (PBMC) lysates are used to quantify poly(ADP-ribose) in PBMC using a chemiluminescent enzyme-linked immunosorbent assay.

Оценки биомаркеров. Для всех пациентов есть в наличии образцы опухолевой ткани (полученные в прошлом или взятые недавно) и пробы крови, собранные на этапе скрининга проведения анализа биомаркеров; результаты не определяют соответствие критериям.Biomarker assessments. For all patients, tumor tissue samples (either historical or recent) and blood samples collected during the screening phase of biomarker testing are available; results do not determine eligibility.

Образец, положительный по биомаркерам аномалий репарации ДНК.Sample positive for biomarkers of DNA repair abnormalities.

В ходе исследования могут быть получены результаты анализа по крови, определяющего положительность пациента по биомаркерам и являющегося более быстрым способом, чем анализ ткани на положительность по биомаркерам, и при этом более удобным для пациентов. До получения результатов анализа по крови требуется анализ опухолевой ткани (полученной в прошлом или взятой недавно). Чтобы гарантировать наличие у всех пациентов, независимо от времени начала их участия в исследовании, одинаковых доступных для анализа данных по биомаркерам (т. е. для согласования и вспомогательных исследований), у всех пациентов, подписавших форму информированного согласия (ICF) на предскрининг, будут собраны как образцы опухолевой ткани, так и пробы крови. Процесс определения положительности по биомаркерам должен отличаться для пациентов, вошедших в предскрининговую фазу до получения результатов анализа по крови, и пациентов, вошедших после получения результатов анализа по крови. Однако состояние положительности по биомаркерам как в опухолевой ткани, так и в крови необходимо оценивать у всех пациентов.The study can provide results from a blood test that determines whether a patient is biomarker positive, which is faster than tissue testing for biomarker positivity and more convenient for patients. Testing of tumor tissue (previous or recent) is required before blood test results can be obtained. To ensure that all patients, regardless of when they entered the study, have the same biomarker data available for analysis (i.e., for consent and ancillary studies), all patients who signed an informed consent form (ICF) for prescreening will have Both tumor tissue samples and blood samples were collected. The process for determining biomarker positivity should be different for patients entering the prescreening phase before receiving blood test results and patients entering after receiving blood test results. However, biomarker positivity status in both tumor tissue and blood must be assessed in all patients.

Чтобы пациент был признан пригодным для исследования, он должен иметь подтвержденную положительность по биомаркерам в опухолевой ткани (полученной в прошлом или взятой недавно) или в анализе крови, когда он станет доступен. Представляющие интерес для данного исследования биомаркеры и критерии положительности по биомаркерам перечислены в табл. 1. Необходимо выполнять анализы для определения посредника для биаллельной потери (например, частоты коэкспрессии мутации с потерей числа копий), и эти посредники могут использовать для определения положительности по биомаркерам, когда такая информация станет доступной.For a patient to be considered eligible for the study, they must have confirmed biomarker positivity in tumor tissue (either obtained in the past or recently collected) or in a blood test when it becomes available. The biomarkers of interest for this study and the criteria for biomarker positivity are listed in Table. 1. Assays should be performed to determine the mediator of biallelic loss (eg, frequency of copy number loss mutation coexpression), and these mediators can be used to determine biomarker positivity when such information becomes available.

Таблица 1Table 1

Панель биомаркеров и критерии положительностиBiomarker Panel and Positivity Criteria

Гены Genes Определение Definition Повреждение генома, обязательное для положительности Damage to the genome required for positivity BRCA-1 BRCA-1 Ген 1 рака молочной железы (Breast Cancer gene Г) Breast Cancer gene G - Гомозиготная делеция - Гетерозиготная делеция+вредная мутация - Нейтральная по числу копий утрата гетерозиготности+вредная мутация - Homozygous deletion - Heterozygous deletion + deleterious mutation - Copy number neutral loss of heterozygosity + deleterious mutation BRCA-2 BRCA-2 Ген 2 рака молочной железы (Breast Cancer gene 2) Breast cancer gene 2 Cancer gene 2) FANCA FANCA Ген комплементирующей группы А анемии Фанкони (Fanconi Anemia Complementation Group A gene) Fanconi Anemia Complementation Group A gene PALB2 PALB2 Ген-партнер и локализатор для BRCA-2 (Partner and Localizer of BRCA2 gene) Partner and Localizer of BRCA2 gene СНЕК2 SNEC2 Ген киназы 2 контрольной точки (Checkpoint Kinase 2 gene) Checkpoint Kinase 2 gene BRIP1 BRIP1 Ген взаимодействующего c BRCA-1 BRCA-1 interacting gene

- 11 044835- 11 044835

белка С-концевой геликазы 1 (BRCA1 Interacting Protein C-terminal Helicase 1 gene) protein C-terminal helicase 1 (BRCA1 Interacting Protein C-terminal Helicase 1 gene) HDAC2 HDAC2 Ген гистондеацетилазы 2 (Histone Deacetylase 2 gene) Histone deacetylase 2 gene Deacetylase 2 gene) ATM ATM Мутированный ген телеангиоэктатической атаксии (Ataxia Telangiectasia Mutated gene) Mutated gene telangiectatic ataxia (Ataxia Telangiectasia Mutated gene) ATM ATM Мутированный ген телеангиоэктатической атаксии (Ataxia Telangiectasia Mutated gene) Mutated gene telangiectatic ataxia (Ataxia Telangiectasia Mutated gene) Моноаллельная вредная мутация в каталитическом домене киназы Monoallelic deleterious mutation in the catalytic domain of the kinase Контрольные гены Control genes AR AR Ген андрогенового рецептора (Androgen Receptor gene) Androgen Receptor gene ТР53 TR53 Ген опухолевого белка 53 (Tumor Protein 53 gene) Tumor protein gene 53 Protein 53 gene)

Для вхождения в исследование приемлемой будет моноаллельная утрата во всех генах, пока не будет подтвержден существующий алгоритм для биаллельной утраты.Monoallelic loss in all genes will be acceptable for study entry until the existing algorithm for biallelic loss is validated.

Циркулирующие опухолевые клетки.Circulating tumor cells.

Образцы крови собирают в пробирку Cellsave в моменты времени, указанные в графике проведения мероприятий. Подсчет циркулирующих опухолевых клеток (CTC) проводят в центральной лаборатории с целью оценки ответа на исследуемое лекарственное средство.Blood samples are collected into a Cellsave tube at the time points specified in the intervention schedule. Circulating tumor cell (CTC) counts are performed in a central laboratory to assess response to the study drug.

Цельная кровь на РНК.Whole blood for RNA.

Образцы цельной крови будут собирать в пробирку Paxgene. В РНК можно определить множество транскриптов рибонуклеиновой кислоты (РНК), обнаруживаемых в опухолях предстательной железы, и анализ таких образцов позволяет оценить потенциальные механизмы резистентности к нирапарибу, которые могут сформироваться.Whole blood samples will be collected in a Paxgene tube. RNA can detect many of the ribonucleic acid (RNA) transcripts found in prostate tumors, and analysis of such samples allows assessment of potential mechanisms of resistance to niraparib that may develop.

Циркулирующая опухолевая ДНК.Circulating tumor DNA.

Пробы плазмы, полученные в ходе курса лечения, будут использовать для контроля изменений уровней или типов аномалий репарации ДНК, наблюдаемых с течением времени по циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК), а также для отслеживания потенциальных маркеров резистентности к нирапарибу.Plasma samples obtained during treatment will be used to monitor changes in the levels or types of DNA repair abnormalities observed in circulating tumor DNA (ctDNA) over time, as well as to monitor potential markers of resistance to niraparib.

Для всех субъектов в наличии будут образцы опухолевой ткани (полученные в прошлом или взятые недавно) и пробы крови, собранные на этапе скрининга проведения анализа биомаркеров; результаты не определяют соответствие критериям. Можно провести оценку связи между биомаркерами и противоопухолевой активностью. Также можно оценить соответствие геномных изменений между опухолевой ДНК и циркулирующей опухолевой ДНК. Ответ на исследуемые лекарственные препараты будет оцениваться по циркулирующим опухолевым клеткам (CTC).For all subjects, tumor tissue samples (either historical or recent) and blood samples collected during the screening phase of biomarker testing will be available; results do not determine eligibility. The relationship between biomarkers and antitumor activity can be assessed. The concordance of genomic alterations between tumor DNA and circulating tumor DNA can also be assessed. Response to study drugs will be assessed by circulating tumor cells (CTC).

Оценка безопасности. Оценки безопасности основаны на медицинском обзоре отчетов о неблагоприятных явлениях и результатах определения показателей жизнедеятельности, электрокардиограммах (12 электродов), физических обследованиях, клинических лабораторных тестах и показателях общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы.Safety assessment. Safety assessments are based on medical review of adverse event reports and vital sign results, electrocardiograms (12 leads), physical examinations, clinical laboratory tests, and Eastern Cooperative Oncology Group performance status scores.

Анализ фармакокинетики и фармакокинетики/фармакодинамики. Будут построены графики индивидуальных и средних данных зависимости концентрации в плазме от времени вместе с описательной статистикой и зависимости концентрации от времени для нирапариба и его основного метаболита (M1), а также абиратерона ацетата и его активного метаболита (абиратерона). Приведены сводные параметры PK с описательной статистикой. При необходимости оценивают взаимосвязь между нирапарибом, абиратерона ацетатом, преднизоном и фармакодинамикой, или клинической активностью, или конечными точками безопасности.Pharmacokinetics and pharmacokinetics/pharmacodynamics analysis. Individual and mean plasma concentration-time data will be plotted along with descriptive statistics and concentration-time data for niraparib and its major metabolite (M1), and abiraterone acetate and its active metabolite (abiraterone). Summary PK parameters with descriptive statistics are presented. When appropriate, evaluate the relationship between niraparib, abiraterone acetate, prednisone and pharmacodynamics or clinical activity or safety endpoints.

Анализ противоопухолевой активности. Анализировали пациента на предмет противоопухолевой активности. Оценки PSA проводили на основе рекомендаций PCWG3 следующим образом: частота ответа PSA: >50% снижение по сравнению с исходным уровнем в течение исследования и подтвержденное вторым измерением 3 или 4 недели спустя; ответ PSA на момент 12 недель: процент изменения относительно исходного уровня (рост или падение) на момент времени 12 недель с использованием каскадной диаграммы; максимальное снижение PSA на >50%: максимальное изменение (рост или падение) в любой момент времени с использованием каскадной диаграммы.Analysis of antitumor activity. The patient was analyzed for antitumor activity. PSA assessments were performed based on PCWG3 recommendations as follows: PSA response rate: >50% reduction from baseline during the study and confirmed by a second measurement 3 or 4 weeks later; PSA response at 12 weeks: percentage change from baseline (increase or decrease) at 12 weeks using a waterfall chart; maximum PSA decline >50%: maximum change (rise or fall) at any point in time using a waterfall chart.

- 12 044835- 12 044835

Анализы безопасности. К оцениваемым параметрам безопасности относятся частота возникновения, интенсивность и вид неблагоприятного явления, определение основных показателей жизнедеятельности, ЭКГ, физическое обследование (отклонения будут регистрироваться как неблагоприятные явления), ECOG PS и результаты клинических лабораторных тестов.Safety analyses. Safety parameters assessed include incidence, intensity, and type of adverse event, vital signs, ECG, physical examination (abnormalities will be reported as adverse events), ECOG PS, and clinical laboratory test results.

Пример 2. Эффективность нирапариба с абиратероном в модели опухоли рака предстательной железы человека (VCaP) с приживлением трансплантата кастрированным самцам мышей.Example 2. Efficacy of niraparib with abiraterone in a human prostate cancer tumor model (VCaP) with engraftment in castrated male mice.

Цель. В настоящем исследовании оценивалась эффективность нирапариба в сочетании с абиратероном у кастрированных самцов мышей с опухолью предстательной железы человека VCaP. Параметрами исследования были объем опухоли и выживаемость.Target. The present study assessed the efficacy of niraparib in combination with abiraterone in castrated male mice bearing VCaP human prostate tumors. Study parameters were tumor volume and survival.

Клеточная культура.Cell culture.

Линию клеток опухоли предстательной железы человека VCaP получали из метастазов позвоночника пациента с кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Опухолевые клетки VCaP содержат белок слияния TMPRSS2-ERG и экспрессируют андрогеновый рецептор. Линию опухолевых клеток VCaP выдерживали в среде DMEM с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки при 37°C в атмосфере 5%-го CO2 в воздухе. Опухолевые клетки пересевали дважды в неделю с обработкой трипсинЭДТА. Клетки собирали в экспоненциальной фазе роста для введения опухоли.The human prostate tumor cell line VCaP was derived from spinal metastases of a patient with castration-resistant prostate cancer. VCaP tumor cells contain the TMPRSS2-ERG fusion protein and express the androgen receptor. The VCaP tumor cell line was maintained in DMEM supplemented with 10% fetal bovine serum at 37°C under 5% CO2 in air. Tumor cells were subcultured twice a week with trypsinEDTA treatment. Cells were harvested at exponential growth phase for tumor injection.

Введение опухолевой клетки и план исследования.Tumor cell injection and study design.

Для развития опухоли каждой мыши в область правого бока подкожно вводили опухолевые клетки VCaP (1 х10⁷) в 0,1 мл PBS с Matrigel (1 : 1). Дату инокуляции опухолевыми клетками обозначали как 0 сутки. Мышей распределяли по группам лечения, с тем чтобы средний размер опухоли в группе составлял приблизительно 200 мм³, и в этот же момент времени проводили кастрацию всех мышей. Лечение начинали через 1 день после кастрации, как описано в таблице 2, в которой указано введение исследуемого препарата и приведены номера животных в каждой группе. Дата группирования до начала лечения отмечалась как день 0 после группирования (PG-D0). Дозирование продолжали в течение 35 дней (день 57), и мышей отслеживали на предмет оценки объема опухоли в течение дозировки и до тех пор, пока каждая из мышей не достигала конечной точки исследования. Мышей умерщвляли, когда объем опухоли достигал 1500 мм³.To develop the tumor of each mouse, VCaP tumor cells (1 x 10 ⁷ ) in 0.1 ml of PBS with Matrigel (1: 1) were subcutaneously injected into the right flank area. The date of inoculation with tumor cells was designated as day 0. Mice were assigned to treatment groups so that the average tumor size per group was approximately 200 mm ³ , and all mice were castrated at this time point. Treatment began 1 day after castration, as described in Table 2, which indicates the administration of the study drug and the numbers of animals in each group. The pre-treatment date of grouping was noted as post-grouping day 0 (PG-D0). Dosing was continued for 35 days (day 57), and mice were monitored for tumor volume assessment throughout dosing and until each mouse reached the study endpoint. Mice were sacrificed when tumor volume reached 1500 mm ³ .

Объемы опухоли измеряли дважды в неделю в двух направлениях с использованием штангенциркуля; объем выражали в мм с использованием формулы: V=0,5 axb , где a и b представляют собой длину и ширину опухоли соответственно.Tumor volumes were measured twice weekly in two directions using calipers; the volume was expressed in mm using the formula: V=0.5 axb where a and b represent the length and width of the tumor, respectively.

Таблица 2table 2

План исследованияStudy plan

Г руппа Group Количество Quantity Лечение Treatment Доза (мг/кг) Dose (mg/kg) Путь введения Route of administration График Schedule 1 1 10 10 Несущая среда 1+несущая среда 2 Carrier medium 1+carrier medium 2 — — п/о+п/о p/o+p/o 1 р/д х 35 (утро) + 1 р/д X 35 (вечер) 1 daily x 35 (morning) + 1 daily x 35 (evening) 2 2 10 10 Нирапариб Niraparib 31,4 мг/кг и скорректиров ано до 50 мг/кг, начиная с PG-D5 31.4 mg/kg and adjusted to 50 mg/kg, starting from PG-D5 п/о By 1 р/д х 35 (вечер) 1 day x 35 (evening) 3 3 10 10 Абиратерон Abiraterone 200 мг/кг 200 mg/kg п/о By 1 р/д х 35 (утро) 1 day x 35 (morning) 4 4 10 10 Абиратерон+нира париб Abiraterone+nira parib 31,4 мг/кг и скорректиров ано до 50 31.4 mg/kg and adjusted to 50 п/о+п/о p/o+p/o 1 р/д х 35 (утро) + 1 р/д X 35 (вечер) 1 daily x 35 (morning) + 1 daily x 35 (evening) мг/кг, начиная с PG-D5, + 200 мг/кг mg/kg, starting from PG-D5, + 200 mg/kg

Примечание.Note.

1. N: количество животных.1. N: number of animals.

2. Объем дозы: корректировали на основании массы тела (10 мкл/г).2. Dose volume: adjusted based on body weight (10 µl/g).

- 13 044835- 13 044835

3. Сначала вводили абиратерон с последующим введением нирапариба через 7-8 ч.3. Abiraterone was administered first, followed by niraparib 7–8 hours later.

Анализ данных и статистика.Data analysis and statistics.

Prism (GraphPad, версия 7) использовали для графического построения всех данных и выполнения определенных расчетов, включая медианную продолжительность жизни, выживаемость и объем опухоли. Для оценки данных выживаемости использовали логранговый критерий Кокса - Мантеля.Prism (GraphPad, version 7) was used to graph all data and perform certain calculations, including median survival, survival, and tumor volume. The Cox-Mantel log-rank test was used to evaluate survival data.

Ингибирование роста опухоли (TGI) рассчитывали следующим образом: TGI(%)= 100х(1-Т/С). Т и С представляют собой средний объем опухоли в получавшей лечение и контрольной группе соответственно в заданный день.Tumor growth inhibition (TGI) was calculated as follows: TGI(%)= 100x(1-T/S). T and C represent the mean tumor volume in the treated and control groups, respectively, on a given day.

Значение р < 0,05 считали значимым.A p value <0.05 was considered significant.

Результаты.Results.

Каждый случай ингибирования роста опухоли затем сопоставляли с контролем с несущей средой в период дозирования в дни 23-57 (фиг. 1). Нирапариб ингибировал рост опухоли приблизительно на 25%, начиная с дней 41-55 по сравнению с контролем с несущей средой. Абиратерон демонстрировал более высокий уровень ингибирования роста опухоли, начиная с дней 37-55 (в диапазоне 35%-46%) по сравнению с контрольной группой. Комбинация нирапариба и абиратерона демонстрировала наиболее заметный уровень ингибирования роста опухоли, начиная с дней 37-55 (в диапазоне 38%-58%) по сравнению с контрольной группой с несущей средой.Each tumor growth inhibition event was then compared to a vehicle control during the dosing period of days 23-57 (Figure 1). Niraparib inhibited tumor growth by approximately 25% from days 41-55 compared to vehicle controls. Abiraterone demonstrated higher levels of tumor growth inhibition from days 37-55 (range 35%-46%) compared to the control group. The combination of niraparib and abiraterone demonstrated the most significant level of tumor growth inhibition from days 37-55 (range 38%-58%) compared to the vehicle control group.

Ингибирование роста опухоли (TGI) на день 58 рассчитано в табл. 3 и показано, что каждое лечение значительно снижало рост опухоли по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты показывают, что нирапариб или абиратерон как отдельные агенты ингибировали рост опухолей VCaP, но комбинация нирапариб/абиратерон была наиболее эффективной для ингибирования роста опухоли.Tumor growth inhibition (TGI) at day 58 is calculated in table. 3 and showed that each treatment significantly reduced tumor growth compared to the control group. The results indicate that niraparib or abiraterone as single agents inhibited the growth of VCaP tumors, but the niraparib/abiraterone combination was most effective in inhibiting tumor growth.

Таблица 3 Противоопухолевая активность исследуемых композиций по результатам анализа ингибирования роста опухолиTable 3 Antitumor activity of the studied compositions according to the results of tumor growth inhibition analysis

Г руппа Group Лечение Treatment Доза (мг/кг) Dose (mg/kg) Опухоль на день Tumor for a day TGI (%)” TGI (%)” Значение Р^с ^P value 1 1 Несущая среда 1+несущая среда 2 Carrier medium 1+carrier medium 2 31,4 мг/кг и 31.4 mg/kg and 839 ±32 839 ±32 - - — — 2 2 Нирапариб Niraparib скорректировано до 50 мг/кг, начиная с PG-D5 adjusted to 50 mg/kg starting with PG-D5 664 ± 50 664 ± 50 20,8 20.8 0,032 0.032 мг/кг mg/kg 3 3 Абиратерон Abiraterone 200 мг/кг 200 mg/kg 523 ± 51 523 ± 51 37,6 37.6 < 0,001 <0.001 4 4 Абиратерон+нирап ариб Abiraterone + Nirap Arib 200 мг/кг+31,4 мг/кг и скорректировано до 50 мг/кг, начиная с PG-D5 200 mg/kg+31.4 mg/kg and adjusted to 50 mg/kg starting with PG-D5 355 ±35 355 ±35 57,7 57.7 < 0,001 <0.001

Примечание, а: среднее ± станд. ош. среднего; Ь, с: по сравнению с контролем с несущей средой. TGI (ингибирование роста опухоли).Note a: mean ± std. osh. average; b, c: compared to control with carrier medium. TGI (tumor growth inhibition).

Кривые выживаемости и статистика приведены на фиг. 2 и в табл. 4. У контрольной группы, получавшей несущую среду, наблюдалась медианная продолжительность жизни (MLS), составляющая 77,5 дня (табл. 3). Монотерапия нирапарибом не увеличивала MLS или не обеспечивала значительного улучшения выживаемости по сравнению с контрольной группой, получавшей несущую среду. Монотерапия абиратероном увеличивала MLS на 10,5 дня и значительно повышала выживаемость по сравнению с контрольной группой, получавшей несущую среду (р=0,0192). В группе, получавшей комбинацию нирапариб/абиратерон, отмечалось наибольшее воздействие на выживаемость, при этом MLS составляла 105,5 дня, и значительно возрастала выживаемость по сравнению с контрольной группой, получавшей несущую среду (р < 0,0001). Лечение нирапарибом/абиратероном также значительно увеличивало выживаемость по сравнению с терапией нирапарибом (р < 0,0001) и абиратероном (р=0,0021) в виде отдельных агентов.Survival curves and statistics are shown in Figs. 2 and in table. 4. The vehicle control group had a median lifespan (MLS) of 77.5 days (Table 3). Niraparib monotherapy did not increase MLS or provide a significant improvement in survival compared with vehicle controls. Abiraterone monotherapy prolonged MLS by 10.5 days and significantly increased survival compared with vehicle controls (p=0.0192). The niraparib/abiraterone combination group had the greatest impact on survival, with an MLS of 105.5 days and significantly increased survival compared with the vehicle control group (p < 0.0001). Treatment with niraparib/abiraterone also significantly prolonged survival compared with single agent niraparib (p < 0.0001) and abiraterone (p = 0.0021).

Полученные результаты показывают, что нирапариб или абиратерон как отдельные агенты значительно увеличивали выживаемость мышей с опухолью VCaP, но комбинация нирапариб/абиратерон была наиболее эффективной для увеличения выживаемости.The results show that niraparib or abiraterone as single agents significantly increased the survival of VCaP tumor-bearing mice, but the niraparib/abiraterone combination was most effective in increasing survival.

Claims

Table 4

Effect of niraparib and/or abiraterone on the survival of tumor-bearing mice

Group Treatment MLS (days) ^and ILS (%) P value

1 Carrier medium 1+carrier medium 2 77.5 (69-93) - -

Niraparib

2 (31.4 mg/kg and adjusted to 50 mg/kg, 79(72-93) -0.6 0.999 starting from PG-D5)

3 Abiraterone (200 mg/kg) 88(79-104) 13.1 0.026

Abiraterone + niraparib (200

4 mg/kg+31.4 mg/kg and adjusted to 50 mg/kg, 105.5 (97-111) 31.0 < 0.001 from PG-D5)

Note a: MLS, median life expectancy (survival ranges). b: The log-rank test was used to determine p values for survival between each treatment group compared with the vehicle control group. ILS, extended lifespan; compared to group 1.

While the foregoing description sets forth the principles of the present invention with examples given for purposes of illustration, it is to be understood that the practice of the invention is intended to embrace all normal variations, adaptations and/or modifications included within the scope of the following claims and their equivalents.

CLAIM

1. A method of treating prostate cancer, comprising orally administering to a patient in need thereof a daily dose of 30 to 400 mg/day of niraparib administered once daily and a daily dose of 500 to 1500 mg/day of abiraterone acetate administered once daily. .

2. Method according to π. 1, wherein the patient is positive for at least one biomarker selected from BRCA-1, BRCA-2, FANCA, PALB2, CHECK2, BRIP1, HDAC2 and ATM.

3. The method of claim 1, wherein the method further comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of prednisone.

4. The method of claim 1, wherein the prostate cancer is hormone-sensitive or castration-resistant prostate cancer.

5. The method of claim 2, wherein the prostate cancer is hormone-sensitive or castration-resistant prostate cancer.

6. The method of claim 1, wherein the patient is administered niraparib and abiraterone acetate in the same dosage form.

7. The method of claim 2, wherein the patient is administered niraparib and abiraterone acetate in the same dosage form.

8. The method of claim 6, wherein the dosage form is a tablet or capsule.

9. The method of claim 7, wherein the dosage form is a tablet or capsule.

10. The method of claim 1, comprising administering 1000 mg/day of abiraterone acetate to the patient.

11. The method of claim 2, comprising administering 1000 mg/day of abiraterone acetate to the patient.

12. The method of claim 1, comprising administering 200 mg/day of niraparib to the patient.

13. The method according to claim 2, including administering 200 mg/day of niraparib to the patient.

14. The method according to claim 1, including administering 100 mg/day of niraparib to the patient.

15. The method according to claim 2, including administering 100 mg/day of niraparib to the patient.

16. The method of claim 3, comprising administering to the patient 1 to 25 mg/day of prednisone or prednisone.

17. The method of claim 16, comprising administering 10 mg/day of prednisone to the patient.

18. The method according to claim 3, including administering 5 mg/day of prednisone to the patient.

19. The method of claim 1, comprising orally administering niraparib and abiraterone acetate to the patient.

20. The method of claim 1, wherein the patient has undergone taxane-based chemotherapy prior to administration of the first dose of niraparib and abiraterone acetate.

-