EA044560B1 - AQUEOUS COMPOSITION CONTAINING ATROPINE - Google Patents
AQUEOUS COMPOSITION CONTAINING ATROPINE Download PDFInfo
- Publication number
- EA044560B1 EA044560B1 EA201892703 EA044560B1 EA 044560 B1 EA044560 B1 EA 044560B1 EA 201892703 EA201892703 EA 201892703 EA 044560 B1 EA044560 B1 EA 044560B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- aqueous composition
- buffer
- composition according
- atropine
- water
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 164
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 title claims description 64
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 title claims description 63
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 63
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 title claims description 63
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 44
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 34
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 29
- 230000004323 axial length Effects 0.000 claims description 27
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 27
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 24
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 18
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 17
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 17
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 15
- 230000004515 progressive myopia Effects 0.000 claims description 15
- JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N 0.000 claims description 13
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 12
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 12
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000014733 refractive error Diseases 0.000 claims description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 8
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 32
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 12
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 10
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCN1C1=CC=CC=C1 VBSTXRUAXCTZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N Tropic acid Natural products OC[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- -1 alkali metal citrates Chemical class 0.000 description 3
- 229940021852 atropine ophthalmic solution Drugs 0.000 description 3
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 3
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004353 induced myopia Effects 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HOBWAPHTEJGALG-UHFFFAOYSA-N (8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMYBOVJMOVVQW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(2,2-difluoroethyl)piperazin-1-yl]methyl]-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC(CN1CCN(CC1)CC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)F SBMYBOVJMOVVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 230000004480 accommodation of the lens Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004329 axial myopia Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000005305 interferometry Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004315 low visual acuity Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002637 mydriatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004331 refractive myopia Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940075562 sodium phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PKIDNTKRVKSLDB-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PKIDNTKRVKSLDB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретениеField of technology to which the present invention relates
Настоящее изобретение главным образом относится к водной композиции, которая содержит атропин или его соль (далее в настоящем описании также именуемые просто атропин).The present invention primarily relates to an aqueous composition that contains atropine or a salt thereof (hereinafter also referred to simply as atropine).
Предшествующий уровень техникиPrior Art
Миопия, тип рефракционной аномалии, представляет собой состояние глаз, при котором свет, поступающий в глаз с расстояния, не фокусируется на сетчатке, но фокусируется перед сетчаткой, что вызывает кажущееся нечеткое изображение объекта. Известно, что миопию вызывает осевая длина глаза (длина от роговой оболочки до сетчатки), которая длиннее нормальной (осевая миопия), или избыточно высокие преломляющие способности роговой оболочки или хрусталика (рефракционная миопия).Myopia, a type of refractive error, is an eye condition in which light entering the eye from a distance does not focus on the retina, but focuses in front of the retina, causing the image of an object to appear blurry. It is known that myopia is caused by an axial length of the eye (the length from the cornea to the retina) that is longer than normal (axial myopia), or excessively high refractive power of the cornea or lens (refractive myopia).
Известно, что атропин характеризуется свойством предотвращения удлинения осевой длины глаза. Например, в источнике Патентная литература 1 раскрыто, что композиция, содержащая менее 0,025% атропина, сдерживает или предотвращает прогрессирование миопии.It is known that atropine is characterized by the property of preventing elongation of the axial length of the eye. For example, Patent Literature 1 discloses that a composition containing less than 0.025% atropine inhibits or prevents the progression of myopia.
С другой стороны, офтальмологический раствор атропина применяется в качестве мидриатического средства, а также снижает аккомодацию. Офтальмологический раствор атропина при закапывании в глаз расслабляет сфинктер зрачка радужной оболочки и, таким образом, индуцирует мидриаз, который вызывает ослепление, которое продолжается в течение периода, во время которого поддерживается действие офтальмологического раствора атропина, а также снижает аккомодацию хрусталика, приводящую к слабой остроте зрения вблизи. Этот эффект может затруднять выполнение повседневной деятельности. Следовательно, крайне желательно, чтобы лекарственное средство для сдерживания или предотвращения прогрессирования миопии индуцировало бы меньшую степень мидриаза и меньшую потерю аккомодацию таким образом, чтобы повысить качество жизни (QOL).On the other hand, atropine ophthalmic solution is used as a mydriatic agent and also reduces accommodation. Atropine ophthalmic solution, when instilled into the eye, relaxes the sphincter of the pupil of the iris and thus induces mydriasis, which causes blindness, which continues during the period during which the action of atropine ophthalmic solution is maintained, and also reduces the accommodation of the lens, leading to poor visual acuity close up. This effect may make it difficult to perform daily activities. Therefore, it is highly desirable that a drug for controlling or preventing the progression of myopia would induce less mydriasis and less loss of accommodation so as to improve quality of life (QOL).
Список ссылокList of links
Патентная литератураPatent literature
[Патентная литература 1] WO 2012/161655[Patent Literature 1] WO 2012/161655
Краткое содержание сущности изобретения Техническая проблемаSummary of the invention Technical problem
Цель настоящего изобретения состоит в установлении водной композиции, содержащей атропин, которая обладает сильным действием на сдерживание удлинения аксиальной длины глаза и улучшение состояния при рефракционной аномалии. Важной целью является установление водной композиции, содержащей атропин, которая индуцирует меньшую степень мидриаза, а также меньшую потерю аккомодации. Другой целью настоящего изобретения является установление водной композиции, содержащей атропин, вязкость которой не уменьшается с течением времени, и в которой атропин или его соль являются стабильными.The object of the present invention is to provide an aqueous composition containing atropine which has a potent effect in inhibiting the elongation of the axial length of the eye and improving refractive error. An important goal is to identify an aqueous composition containing atropine that induces a lesser degree of mydriasis as well as less loss of accommodation. Another object of the present invention is to provide an aqueous composition containing atropine, the viscosity of which does not decrease over time, and in which the atropine or its salt is stable.
Решение проблемыSolution
Авторы настоящего изобретения интенсивно исследовали способы решения вышеупомянутой проблемы и в результате установили, что водная композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли, гидроксиэтилцеллюлозу в качестве водорастворимого полимера и буфер (I), которая характеризуется интервалом рН от 3,5 до 6, в которой буфер (I) представляет собой фосфатный буфер, и которая не содержит дейтерированную воду, неожиданно обладает активным действием на сдерживание удлинения аксиальной длины глаза и улучшение состояния при рефракционной аномалии без ухудшения мидриатического действия атропина. Кроме того, авторы настоящего изобретения также установили, что вышеуказанная водная композиция, но которая не содержит хлорида бензалкония или содержит ограниченное количество хлорида бензалкония (менее 50 чнм), обладает более низким мидриатическим действием. Кроме того, авторы настоящего изобретения также установили, что в вышеуказанной водной композиции, содержащей атропин или его соль и гидроксиэтилцеллюлозу в качестве водорастворимого полимера, которая характеризуется интервалом от 3,5 до 6, добавление неионного регулятора тоничности раствора позволяет с течением времени сдерживать снижение вязкости, придаваемое водорастворимым полимером, и дополнительно поддерживать стабильность атропина или его соли. Ожидают, что водная композиция согласно настоящему изобретению сдерживает или предотвращает прогрессирование миопии и приводит к меньшей степени мидриаза и меньшей потере аккомодации, для того, чтобы быть оптимальной с учетом качества жизни.The inventors of the present invention have intensively investigated methods for solving the above-mentioned problem and as a result have found that an aqueous composition containing 0.001-0.1% (w/v) of atropine or a salt thereof, hydroxyethylcellulose as a water-soluble polymer and buffer (I), which is characterized by a pH range 3.5 to 6, in which buffer (I) is a phosphate buffer and which does not contain deuterated water, surprisingly has an active effect on inhibiting the elongation of the axial length of the eye and improving refractive error without impairing the mydriatic effect of atropine. In addition, the present inventors have also found that the above aqueous composition, but which does not contain benzalkonium chloride or contains a limited amount of benzalkonium chloride (less than 50 ppm), has a lower mydriatic effect. In addition, the present inventors have also found that in the above aqueous composition containing atropine or a salt thereof and hydroxyethylcellulose as a water-soluble polymer, which is characterized by a range of 3.5 to 6, the addition of a nonionic solution tonicity regulator makes it possible to suppress the decrease in viscosity over time, imparted by a water-soluble polymer, and further maintain the stability of atropine or its salt. The aqueous composition of the present invention is expected to inhibit or prevent the progression of myopia and result in less mydriasis and less loss of accommodation in order to be optimal in terms of quality of life.
Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему:Thus, the present invention relates to the following:
Пункт 1.Paragraph 1.
Водная композиция для сдерживания и/или предотвращения прогрессирования миопии, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли, гидроксиэтилцеллюлозу в качестве водорастворимого полимера и буфер (I), которая характеризуется интервалом рН от 3,5 до 6, в которой буфер (I) представляет собой фосфатный буфер, и которая не содержит дейтерированную воду.An aqueous composition for controlling and/or preventing the progression of myopia, containing 0.001-0.1% (w/v) of atropine or its salt, hydroxyethylcellulose as a water-soluble polymer and buffer (I), which is characterized by a pH range from 3.5 to 6, in which the buffer (I) is a phosphate buffer, and which does not contain deuterated water.
Пункт 2.Point 2.
Водная композиция по п.1, дополнительно содержащая цитратный буфер в качестве буфера (II).An aqueous composition according to claim 1, further comprising a citrate buffer as buffer (II).
Пункт 3.Point 3.
Водная композиция по п. 1 или 2, которая дополнительно содержит менее 50 чнм хлорида бензалкония.An aqueous composition according to claim 1 or 2, which additionally contains less than 50 ppm benzalkonium chloride.
- 1 044560- 1 044560
Пункт 4.Point 4.
Водная композиция по п. 1 или 2, которая не содержит хлорид бензалкония.An aqueous composition according to claim 1 or 2, which does not contain benzalkonium chloride.
Пункт 5.Point 5.
Водная композиция по любому одному из пп.1-4, дополнительно содержащая неионный регулятор тоничности раствора.An aqueous composition according to any one of claims 1-4, additionally containing a non-ionic solution tonicity regulator.
Пункт 6.Point 6.
Водная композиция по п.5, в которой неионный регулятор тоничности раствора представляет собой по меньшей мере один регулятор тоничности раствора, выбранный из группы, состоящей из глицерина, маннита, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, глюкозы, сорбита, ксилита и трегалозы.The aqueous composition according to claim 5, wherein the non-ionic solution tonicity regulator is at least one solution tonicity regulator selected from the group consisting of glycerol, mannitol, propylene glycol, polyethylene glycol, glucose, sorbitol, xylitol and trehalose.
Пункт 7.Point 7.
Водная композиция по п.5 или 6, в которой неионный регулятор тоничности раствора представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из глицерина и маннита.An aqueous composition according to claim 5 or 6, wherein the non-ionic solution tonicity regulator is at least one compound selected from the group consisting of glycerol and mannitol.
Пункт 8.Point 8.
Водная композиция по любому одному из пп.5-7, в которой неионный регулятор тоничности раствора представляет собой глицерин.An aqueous composition according to any one of claims 5-7, in which the non-ionic solution tonicity regulator is glycerol.
Пункт 9.Point 9.
Водная композиция по любому одному из пп.1-8, в которой концентрация буфера составляет 0,00110% (м/об).An aqueous composition according to any one of claims 1 to 8, wherein the buffer concentration is 0.00110% (w/v).
Пункт 10.Point 10.
Водная композиция по любому одному из пп.2-9, в которой концентрация цитратного буфера составляет 0,001-1,0% (м/об).An aqueous composition according to any one of claims 2 to 9, wherein the concentration of the citrate buffer is 0.001-1.0% (w/v).
Пункт 11.Point 11.
Водная композиция по п.10, в которой концентрация цитратного буфера составляет 0,01-0,05% (м/об).An aqueous composition according to claim 10, in which the concentration of the citrate buffer is 0.01-0.05% (w/v).
Пункт 12.Point 12.
Водная композиция по любому одному из пп.1-11, в которой концентрация водорастворимого полимера составляет 0,01-5% (м/об).An aqueous composition according to any one of claims 1 to 11, wherein the concentration of the water-soluble polymer is 0.01-5% (w/v).
Пункт 13.Point 13.
Водная композиция по любому одному из пп.5-12, в которой концентрация неионного регулятора тоничности раствора составляет 0,01-10% (м/об).An aqueous composition according to any one of claims 5-12, in which the concentration of a nonionic solution tonicity regulator is 0.01-10% (w/v).
Пункт 14.Point 14.
Водная композиция по любому одному из пп.1-13, которая характеризуется интервалом рН от 4 до 5.An aqueous composition according to any one of claims 1 to 13, which is characterized by a pH range from 4 to 5.
Пункт 15.Point 15.
Водная композиция по любому одному из пп.1-13, которая характеризуется интервалом рН от 4 до 6.An aqueous composition according to any one of claims 1 to 13, which is characterized by a pH range from 4 to 6.
Пункт 16.Point 16.
Водная композиция по любому одному из пп.1-15, в которой концентрация фосфатного буфера составляет 0,01-1,0% (м/об).An aqueous composition according to any one of claims 1 to 15, in which the concentration of phosphate buffer is 0.01-1.0% (w/v).
Пункт 17.Point 17.
Водная композиция по любому одному из пп.1-16, в которой концентрация атропина или его соли составляет 0,001-0,025% (м/об).An aqueous composition according to any one of claims 1 to 16, in which the concentration of atropine or its salt is 0.001-0.025% (w/v).
Пункт 18. Водная композиция по любому одному из пп.1-17, в которой концентрация атропина или его соли составляет 0,001-0,01% (м/об).Clause 18. An aqueous composition according to any one of claims 1 to 17, in which the concentration of atropine or its salt is 0.001-0.01% (w/v).
Пункт 19.Point 19.
Водная композиция по любому одному из пп.1-18, в которой атропин или его соль представляет собой сульфат атропина или его гидрат.An aqueous composition according to any one of claims 1 to 18, wherein the atropine or a salt thereof is atropine sulfate or a hydrate thereof.
Пункт 20.Point 20.
Водная композиция по любому одному из пп.1-19, где водная композиция представляет собой глазные капли.An aqueous composition according to any one of claims 1 to 19, wherein the aqueous composition is eye drops.
Пункт 21.Point 21.
Применение водной композиции по любому одному из пп.1-20 для сдерживания и/или предотвращения прогрессирования миопии.Use of an aqueous composition according to any one of claims 1 to 20 for controlling and/or preventing the progression of myopia.
Пункт 22.Point 22.
Применение водной композиции по любому одному из пп.1-20 при получении лекарственного средства для сдерживания и/или предотвращения прогрессирования миопии.Use of an aqueous composition according to any one of claims 1 to 20 in the preparation of a medicinal product for controlling and/or preventing the progression of myopia.
Пункт 23.Point 23.
Способ сдерживания и/или предотвращения прогрессирования миопии, включающий введение композиции по любому одному из пп.1-20.A method for containing and/or preventing the progression of myopia, comprising administering a composition according to any one of claims 1 to 20.
Преимущественный эффект настоящего изобретенияAdvantageous effect of the present invention
Как очевидно следует из результатов тестирования, которые будут описаны ниже, было показано, что водная композиция, содержащая 0,001-0,1% (м/об) атропина или его соли, гидроксиэтилцеллюлозу вAs is evident from the test results that will be described below, it has been shown that an aqueous composition containing 0.001-0.1% (w/v) of atropine or a salt thereof, hydroxyethylcellulose in
- 2 044560 качестве водорастворимого полимера и буфер (I), которая характеризуется интервалом рН от 3,5 до 6, в которой буфер (I) представляет собой фосфатный буфер и которая не содержит дейтерированную воду, обладает сильным действием на сдерживание удлинения аксиальной длины глаза и улучшение состояния при рефракционной аномалии без ухудшения результата мидриатического действия атропина. Кроме того, было также показано, что вышеуказанная водная композиция, но которая не содержит хлорида бензалкония или содержит ограниченное количество хлорида бензалкония (менее 50 чнм), обладает более низким мидриатическим действием. Кроме того, было также показано, что добавление неионного регулятора тоничности раствора к вышеуказанной водной композиции позволяет с течением времени сдерживать снижение вязкости, придаваемое водорастворимым полимером, и дополнительно поддерживает стабильность атропина или его соли. Следовательно, ожидают, что водная композиция согласно настоящему изобретению сдерживает или предотвращает прогрессирование миопии и приводит к меньшей степени мидриаза и меньшей потери аккомодации, чтобы быть оптимальной с учетом качества жизни. Дополнительное преимущество, ассоциированное с композициями согласно настоящему изобретению, такими как композиции, которые дополнительно содержат регулятор тоничности раствора, состоит в том, что композиции могут сохранять их первоначальную вязкость (или ее существенную долю) в течение продолжительного периода времени.- 2 044560 as a water-soluble polymer and buffer (I), which is characterized by a pH range from 3.5 to 6, in which the buffer (I) is a phosphate buffer and which does not contain deuterated water, has a strong effect on inhibiting the elongation of the axial length of the eye and improvement of the condition of refractive error without worsening the result of the mydriatic effect of atropine. In addition, it has also been shown that the above aqueous composition, but which does not contain benzalkonium chloride or contains a limited amount of benzalkonium chloride (less than 50 ppm), has a lower mydriatic effect. In addition, it has also been shown that the addition of a non-ionic solution tonicity regulator to the above aqueous composition allows the reduction in viscosity imparted by the water-soluble polymer to be inhibited over time and further maintains the stability of the atropine or its salt. Therefore, the aqueous composition of the present invention is expected to inhibit or prevent the progression of myopia and result in less mydriasis and less loss of accommodation so as to be optimal in terms of quality of life. An additional advantage associated with the compositions of the present invention, such as compositions that further contain a solution tonicity regulator, is that the compositions can maintain their original viscosity (or a significant portion thereof) for an extended period of time.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
На фиг. 1 представлены результаты теста на определение вязкости в Тесте 5.In fig. Figure 1 shows the results of the viscosity test in Test 5.
На фиг. 2 представлены результаты теста на стабильность в Тесте 5.In fig. Figure 2 shows the results of the stability test in Test 5.
На фиг. 3 представлены результаты теста на определение вязкости для примеров 23-25 в Тесте 6.In fig. 3 shows the results of the viscosity test for Examples 23-25 in Test 6.
На фиг. 4 представлены результаты теста на определение вязкости для примеров 26-28 в Тесте 6.In fig. 4 shows the results of the viscosity test for Examples 26-28 in Test 6.
Описание вариантов осуществления настоящего изобретенияDescription of Embodiments of the Present Invention
Водная композиция согласно настоящему изобретению содержит атропин или его соль, которые служат в качестве активного ингредиента.The aqueous composition according to the present invention contains atropine or a salt thereof, which serves as an active ingredient.
В настоящем изобретении термин атропин или его соль также включает (i) гидрат атропина или его соли, (ii) органический сольват атропина или его соли и (iii) комбинацию гидрата и органического сольвата.In the present invention, the term atropine or a salt thereof also includes (i) a hydrate of atropine or a salt thereof, (ii) an organic solvate of atropine or a salt thereof, and (iii) a combination of a hydrate and an organic solvate.
Соль атропина включает сульфат атропина или его гидрат и предпочтительно представляет собой гидрат сульфата атропина.The atropine salt includes atropine sulfate or a hydrate thereof and is preferably atropine sulfate hydrate.
Гидрат сульфата атропина представляет собой соединение, представленное следующей структурной формулой:Atropine sulfate hydrate is a compound represented by the following structural formula:
В случае, когда атропин или его соль включают кристаллическую полиморфную модификацию и группу кристаллических полиморфных модификаций (систему кристаллической полиморфной модификации), эта кристаллическая полиморфная модификация и группа кристаллических полиморфных модификаций (система кристаллической полиморфной модификации) также охватываются объемом притязаний настоящего изобретения. В контексте данного описания группа кристаллических полиморфных модификаций (система кристаллической полиморфной модификации) означает не только индивидуальные кристаллические формы, полученные на соответствующих стадиях, где кристаллы превращаются в различные формы в зависимости от условий и состояний в процессе производства, кристаллизации, хранения и т.п. для кристаллов, но также от смеси кристаллических форм, полученных на двух или более стадиях.In the case where atropine or a salt thereof includes a crystalline polymorph and a group of crystalline polymorphs (crystal polymorph system), the crystalline polymorph and group of crystalline polymorphs (crystal polymorph system) are also within the scope of the present invention. In the context of this description, a group of crystalline polymorphs (crystalline polymorph system) means not only the individual crystalline forms obtained at the appropriate stages where the crystals are transformed into different forms depending on conditions and conditions during production, crystallization, storage, etc. for crystals, but also from a mixture of crystalline forms obtained in two or more stages.
Атропин или его соль могут производиться в соответствии со способом, обычно используемым в области синтетической органической химии, или альтернативно могут являться продуктом, доступным для приобретения. Например, гидрат сульфата атропина может представлять собой доступный для приобретения продукт от Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. (код продукта: А0550).Atropine or a salt thereof may be produced in accordance with a method commonly used in the field of synthetic organic chemistry, or alternatively may be a commercially available product. For example, atropine sulfate hydrate may be a commercially available product from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. (product code: A0550).
В настоящем изобретении концентрация атропина или его соли составляет 0,001-0,1% (м/об), более предпочтительно 0,001-0,05% (м/об), еще более предпочтительно 0,001-0,025% (м/об) и особенно предпочтительно 0,001-0,01% (м/об). Более конкретно, концентрация предпочтительно составляет 0,0010% (м/об), 0,0015% (м/об), 0,0020% (м/об), 0,0025% (м/об), 0,0030% (м/об), 0,0035% (м/об), 0,0040% (м/об), 0,0045% (м/об), 0,0050% (м/об), 0,0055% (м/об), 0,0060% (м/об), 0,0065% (м/об), 0,0070% (м/об), 0,0075% (м/об), 0,0080% (м/об), 0,0085% (м/об), 0,0090% (м/об), 0,0095% (м/об) или 0,010% (м/об).In the present invention, the concentration of atropine or a salt thereof is 0.001-0.1% (w/v), more preferably 0.001-0.05% (w/v), even more preferably 0.001-0.025% (w/v), and particularly preferably 0.001-0.01% (w/v). More specifically, the concentration is preferably 0.0010% (w/v), 0.0015% (w/v), 0.0020% (w/v), 0.0025% (w/v), 0.0030% (m/v), 0.0035% (m/v), 0.0040% (m/v), 0.0045% (m/v), 0.0050% (m/v), 0.0055% (m/v), 0.0060% (m/v), 0.0065% (m/v), 0.0070% (m/v), 0.0075% (m/v), 0.0080% (w/v), 0.0085% (w/v), 0.0090% (w/v), 0.0095% (w/v), or 0.010% (w/v).
В настоящем изобретении термин водная композиция означает композицию, содержащую воду, которая служит растворителем.In the present invention, the term aqueous composition means a composition containing water, which serves as a solvent.
В настоящем изобретении водорастворимый полимер представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу.In the present invention, the water-soluble polymer is hydroxyethylcellulose.
В настоящем изобретении значение концентрации водорастворимого полимера в водной компози- 3 044560 ции согласно настоящему изобретению устанавливают посредством регуляции содержания водорастворимого полимера соответствующим образом, чтобы отразить влияние водорастворимого полимера на лекарственное вещество (активный ингредиент), другие добавку (добавки), рН, осмотическое давление и/или вязкость.In the present invention, the concentration value of the water-soluble polymer in the aqueous composition according to the present invention is set by adjusting the content of the water-soluble polymer appropriately to reflect the effect of the water-soluble polymer on the drug substance (active ingredient), other additive(s), pH, osmotic pressure and /or viscosity.
В настоящем изобретении концентрация гидроксиэтилцеллюлозы в качестве водорастворимого полимера составляет предпочтительно 0,01-5% (м/об), более предпочтительно 0,1-2% (м/об), еще более предпочтительно 0,1-1% (м/об), особенно предпочтительно 0,1-0,6%.In the present invention, the concentration of hydroxyethylcellulose as the water-soluble polymer is preferably 0.01-5% (w/v), more preferably 0.1-2% (w/v), even more preferably 0.1-1% (w/v). ), especially preferably 0.1-0.6%.
В настоящем изобретении термин буфер относится к фармацевтически приемлемым буферам, которые включают фосфатный буфер в качестве буфера (I) и цитратный буфер в качестве буфера (II).In the present invention, the term buffer refers to pharmaceutically acceptable buffers, which include phosphate buffer as buffer (I) and citrate buffer as buffer (II).
В настоящем изобретении значение концентрации буфера в водной композиции согласно настоящему изобретению устанавливают посредством регуляции содержания буфера соответствующим образом, чтобы отразить влияние буфера на лекарственное вещество (ингредиент), другие добавку (добавки), рН, осмотическое давление и/или вязкость. Однако концентрация буфера в водной композиции согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно 0,001-10% (м/об), более предпочтительно 0,01-5% (м/об), еще более предпочтительно 0,01-3% (м/об), еще гораздо более предпочтительно 0,01-1% (м/об), особенно предпочтительно 0,01-0,5% (м/об), более особенно предпочтительно 0,01-0,1% (м/об), где масса буфера является массой буферного средства как его вещества.In the present invention, the buffer concentration value in the aqueous composition of the present invention is set by adjusting the buffer content appropriately to reflect the effect of the buffer on the drug substance (ingredient), other additive(s), pH, osmotic pressure and/or viscosity. However, the buffer concentration in the aqueous composition according to the present invention is preferably 0.001-10% (w/v), more preferably 0.01-5% (w/v), even more preferably 0.01-3% (w/v), even more preferably 0.01-1% (w/v), especially preferably 0.01-0.5% (w/v), more particularly preferably 0.01-0.1% (w/v), where the mass of the buffer is the mass of the buffer agent as its substance.
В настоящем изобретении фосфатный буфер может быть получен из любого фармацевтически приемлемого фосфатного буферного средства. Неограничивающие примеры такого фосфатного буферного средства включают: фосфорную кислоту; фосфаты, такие как фосфаты щелочных металлов и фосфаты щелочно-земельных металлов; и их гидраты. Более конкретно, фосфатное буферное средство включает гидрат двухосновного фосфата натрия (именуемый как двухосновный фосфат натрия или натрийфосфат), дигидрофосфат натрия (именуемый как мононатрийфосфат), моногидрат дигидрофосфата натрия (именуемый как мононатрийфосфат), дигидрат дигидрофосфата натрия (именуемый как мононатрийфосфат), дигидрофосфат калия (именуемый как монокалийфосфат), гептагидрат моногидрофосфата натрия, тринатрийфосфат, дикалийфосфат и т.п.In the present invention, the phosphate buffer can be obtained from any pharmaceutically acceptable phosphate buffer agent. Non-limiting examples of such a phosphate buffer agent include: phosphoric acid; phosphates such as alkali metal phosphates and alkaline earth metal phosphates; and their hydrates. More specifically, the phosphate buffer agent includes dibasic sodium phosphate hydrate (referred to as dibasic sodium phosphate or sodium phosphate), sodium dihydrogen phosphate (referred to as monosodium phosphate), sodium dihydrogen phosphate monohydrate (referred to as monosodium phosphate), dihydrogen sodium phosphate dihydrate (referred to as monosodium phosphate), potassium dihydrogen phosphate (referred to as monosodium phosphate). referred to as monopotassium phosphate), sodium monohydrogen phosphate heptahydrate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, etc.
В настоящем изобретении концентрацию фосфатного буфера в водной композиции согласно настоящему изобретению устанавливают посредством регуляции содержания фосфатного буфера соответствующим образом, чтобы отразить влияние фосфатного буфера на лекарственное вещество (ингредиент), другие добавку (добавки), рН, осмотическое давление и/или вязкость. Однако концентрация фосфатного буфера в водной композиции согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно 0,01-1,0% (м/об), более предпочтительно 0,05-1,0% (м/об) и еще более предпочтительно 0,05-0,5% (м/об), где масса фосфатного буфера является массой фосфатного буферного средства как его вещества.In the present invention, the concentration of the phosphate buffer in the aqueous composition of the present invention is set by adjusting the content of the phosphate buffer appropriately to reflect the effect of the phosphate buffer on the drug substance (ingredient), other additive(s), pH, osmotic pressure and/or viscosity. However, the concentration of phosphate buffer in the aqueous composition according to the present invention is preferably 0.01-1.0% (w/v), more preferably 0.05-1.0% (w/v), and even more preferably 0.05-0 .5% (w/v), where the mass of the phosphate buffer is the mass of the phosphate buffer agent as its substance.
В настоящем изобретении цитратный буфер может быть получен из цитратного буферного средства, которое не должен быть ограничивающим при условии, что оно относится к фармацевтически приемлемым буферным средствам, которые включают, например, лимонную кислоту; цитраты, такие как цитраты щелочных металлов и цитраты щелочноземельных металлов; и их гидраты. Более конкретно, цитратный буфер включает гидрат лимонной кислоты, цитрат натрия, гидрат цитрата натрия, цитрат калия, цитрат кальция, дигидроцитрат натрия и динатрийцитрат.In the present invention, the citrate buffer can be obtained from a citrate buffer agent, which should not be limiting, provided that it refers to pharmaceutically acceptable buffer agents, which include, for example, citric acid; citrates such as alkali metal citrates and alkaline earth metal citrates; and their hydrates. More specifically, the citrate buffer includes citric acid hydrate, sodium citrate, sodium citrate hydrate, potassium citrate, calcium citrate, sodium dihydrogen citrate and disodium citrate.
В настоящем изобретении значение концентрации цитратного буфера в водной композиции согласно настоящему изобретению устанавливают посредством регуляции содержания цитратного буфера соответствующим образом, чтобы отразить влияние цитратного буфера на лекарственное вещество (ингредиент), другие добавку (добавки), рН, осмотическое давление и/или вязкость. Однако концентрация цитратного буфера в водной композиции согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно 0,001-1,0% (м/об), более предпочтительно 0,005-0,5% (м/об), еще более предпочтительно 0,01-0,1% (м/об), еще гораздо более предпочтительно 0,01-0,05% (м/об) и особенно предпочтительно 0,02-0,04% (м/об), где масса цитратного буфера является массой цитратного буферного средства как его вещества.In the present invention, the concentration value of the citrate buffer in the aqueous composition of the present invention is set by adjusting the content of the citrate buffer appropriately to reflect the effect of the citrate buffer on the drug substance (ingredient), other additive(s), pH, osmotic pressure and/or viscosity. However, the concentration of the citrate buffer in the aqueous composition according to the present invention is preferably 0.001-1.0% (w/v), more preferably 0.005-0.5% (w/v), even more preferably 0.01-0.1% ( w/v), even more preferably 0.01-0.05% (w/v) and especially preferably 0.02-0.04% (w/v), where the weight of the citrate buffer is the weight of the citrate buffer agent as it substances.
Вязкость водной композиции согласно настоящему изобретению регулируют таким образом, чтобы она попадала предпочтительно в пределы интервала от 3 до 500 мПа-с и более предпочтительно интервал от 6 до 70 мПа-с, при измерении вискозиметром Е-типа (25°С; скорость сдвига 50 с-1).The viscosity of the aqueous composition according to the present invention is adjusted to fall preferably within the range of 3 to 500 mPa-s, and more preferably within the range of 6 to 70 mPa-s, as measured by an E-type viscometer (25°C; shear rate 50 s -1 ).
Водная композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать регулятор тоничности раствора. Регулятор тоничности раствора, применяемый в настоящем изобретении, может представлять собой фармацевтически приемлемый регулятор тоничности раствора. Неограничивающие примеры такого регулятора тоничности раствора включают неионные регуляторы тоничности раствора, такие как глицерин, маннит, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глюкоза, сорбит, ксилит и трегалоза. В настоящем изобретении неионный регулятор тоничности раствора является предпочтительным в качестве регулятора тоничности раствора. В качестве неионного регулятора тоничности раствора, глицерин, маннит, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глюкоза, сорбит, ксилит и трегалоза являются предпочтительными, глицерин и маннит являются более предпочтительными, и глицерин является особенно предпочтительным.The aqueous composition according to the present invention may further contain a solution tonicity regulator. The solution tonicity regulator used in the present invention may be a pharmaceutically acceptable solution tonicity regulator. Non-limiting examples of such solution tonicity regulators include non-ionic solution tonicity regulators such as glycerol, mannitol, propylene glycol, polyethylene glycol, glucose, sorbitol, xylitol and trehalose. In the present invention, a nonionic solution tonicity regulator is preferred as a solution tonicity regulator. As a nonionic solution tonicity agent, glycerin, mannitol, propylene glycol, polyethylene glycol, glucose, sorbitol, xylitol and trehalose are preferred, glycerin and mannitol are more preferred, and glycerin is particularly preferred.
В качестве регулятора тоничности раствора, применяемого в настоящем изобретении, регуляторыAs a solution tonicity regulator used in the present invention, regulators
- 4 044560 тоничности раствора, перечисленные выше, могут применяться по отдельности или в комбинации из двух или более регуляторов.- 4 044560 The solution tonicities listed above can be used individually or in combination of two or more regulators.
В настоящем изобретении концентрацию регулятора тоничности раствора в водной композиции согласно настоящему изобретению устанавливают посредством регуляции содержания регулятора тоничности раствора соответствующим образом, чтобы отразить влияние регулятора тоничности раствора на лекарственное вещество (ингредиент), другие добавку (добавки), рН, осмотическое давление и/или вязкость. Однако концентрация регулятора тоничности раствора в водной композиции согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно 0,01-10% (м/об), более предпочтительно 0,05-5% (м/об), еще более предпочтительно 0,1-5% (м/об), еще гораздо более предпочтительно 0,5-5% (м/об) и особенно предпочтительно 1-5% (м/об).In the present invention, the concentration of the solution tonicity regulator in the aqueous composition according to the present invention is set by adjusting the content of the solution tonicity regulator appropriately to reflect the effect of the solution tonicity regulator on the drug substance (ingredient), other additive(s), pH, osmotic pressure and/or viscosity . However, the concentration of the solution tonicity regulator in the aqueous composition according to the present invention is preferably 0.01-10% (w/v), more preferably 0.05-5% (w/v), even more preferably 0.1-5% (w/v). /v), even more preferably 0.5-5% (w/v) and especially preferably 1-5% (w/v).
В настоящем изобретении, в том случае, когда регулятором тоничности раствора является глицерин, концентрация глицерина составляет предпочтительно 0,1-5,0% (м/об), более предпочтительно 0,13,0% (м/об), еще более предпочтительно 0,5-3,0% (м/об) и особенно предпочтительно 1,0-3,0% (м/об).In the present invention, in the case where the tonicity regulator of the solution is glycerol, the concentration of glycerol is preferably 0.1-5.0% (w/v), more preferably 0.13.0% (w/v), even more preferably 0.5-3.0% (w/v) and especially preferably 1.0-3.0% (w/v).
Водная композиция согласно настоящему изобретению может при необходимости содержать фармацевтически приемлемые добавку (добавки). Добавка (добавки) могут быть смешаны с другими ингредиентами водной композиции согласно настоящему изобретению посредством широко используемой технологии. Добавка (добавки) могут быть при необходимости выбраны из, например, поверхностноактивных веществ, таких как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, стеарат полиоксила 40 и полиокисэтиленовое гидрированное касторовое масло; стабилизаторов, таких как эдетат динатрия; консервантов, таких как хлорид бензалкония и борная кислота; регуляторов рН, таких как хлористоводородная кислота и гидроксид натрия и т.п.The aqueous composition of the present invention may optionally contain pharmaceutically acceptable additive(s). The additive(s) can be mixed with other ingredients of the aqueous composition of the present invention through commonly used technology. The additive(s) may optionally be selected from, for example, surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate and polyoxyethylene hydrogenated castor oil; stabilizers such as disodium edetate; preservatives such as benzalkonium chloride and boric acid; pH regulators such as hydrochloric acid and sodium hydroxide, etc.
Как правило, в качестве консерванта применяют хлорид бензалкония. В настоящем изобретении предполагают, что водная композиция атропина, которая не содержит хлорида бензалкония, обладает более низким мидриатическим действием, чем другая водная композиция атропина, которая содержит хлорид бензалкония, как показано ниже. Таким образом, является предпочтительным, что водная композиция согласно настоящему изобретению не содержит хлорида бензалкония или содержит ограниченное количество хлорида бензалкония. Ограниченное количество в контексте настоящего описания означает количество хлорида бензалкония, применяемое в водной композиции атропина согласно настоящему изобретению, которое не ухудшает мидриатического действия. Конкретно, концентрация хлорида бензалкония составляет предпочтительно менее 100 чнм, более предпочтительно менее 50 чнм и даже более предпочтительно водная композиция согласно настоящему изобретению не содержит по существу хлорида бензалкония.Typically, benzalkonium chloride is used as a preservative. In the present invention, it is believed that an aqueous atropine composition that does not contain benzalkonium chloride has a lower mydriatic effect than another aqueous atropine composition that contains benzalkonium chloride, as shown below. Thus, it is preferable that the aqueous composition according to the present invention does not contain benzalkonium chloride or contains a limited amount of benzalkonium chloride. Limited amount in the context of the present description means the amount of benzalkonium chloride used in the aqueous atropine composition according to the present invention, which does not impair the mydriatic effect. Specifically, the concentration of benzalkonium chloride is preferably less than 100 ppm, more preferably less than 50 ppm, and even more preferably, the aqueous composition according to the present invention does not contain substantially benzalkonium chloride.
Термин однодозовая упаковка в контексте настоящего изобретения означает упаковку для глазных капель, в которой крышка плотно прикреплена к горлышку бутыли при сплавлении, которую открывают посредством разрыва сплавленной части между крышкой и горлышком бутыли, когда ее применяют. Однодозовая упаковка может содержать как раз одну дозу водной композиции для одного закапывания или несколько ее доз, используемых несколько раз в один день.The term single-dose package in the context of the present invention means an eye drop package in which the cap is tightly attached to the neck of the bottle when fused, which is opened by breaking the fused portion between the cap and the neck of the bottle when used. A single-dose package may contain just one dose of the aqueous composition for one instillation or several doses thereof used several times in one day.
Термин упаковка для множества доз в контексте настоящего изобретения означает упаковку для глазных капель, снабженную корпусом бутыли и крышкой, которая может быть прикреплена к корпусу бутыли, причем указанная крышка может свободно открываться и закрываться. Упаковка для множества доз, как правило, содержит множество доз жидких глазных капель для использования в течение некоторого периода.The term "multi-dose package" in the context of the present invention means an eye drop package provided with a bottle body and a cap that can be attached to the bottle body, said cap being freely open and closed. A multi-dose package typically contains multiple doses of liquid eye drops for use over a period of time.
Водная композиция настоящего изобретения может содержаться в однодозовой упаковке или упаковке для множества доз. Если водная композиция согласно настоящему изобретению содержит по существу консервант, такой как хлорид бензалкония, однодозовая упаковка является предпочтительной.The aqueous composition of the present invention may be contained in a single-dose package or a multi-dose package. If the aqueous composition of the present invention contains substantially a preservative, such as benzalkonium chloride, a single-dose package is preferred.
рН водной композиции согласно настоящему изобретению не ограничивают конкретным значением, при условии, что оно попадает в пределы интервала от 3,5 до 6. Однако рН водной композиции согласно настоящему изобретению находится предпочтительно в интервале от 4 до 6, еще более предпочтительно в интервале от 4 до 5 и особенно предпочтительно вблизи от 4 или 5. Более конкретно, например, значения рН 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5, 9 и 6,0 являются предпочтительными, а значения рН 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3 и 5,4 являются более предпочтительными.The pH of the aqueous composition according to the present invention is not particularly limited as long as it falls within the range of 3.5 to 6. However, the pH of the aqueous composition according to the present invention is preferably in the range of 4 to 6, even more preferably in the range of 4 to 5 and especially preferably in the range of 4 or 5. More specifically, for example, pH values of 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5, 5, 5.6, 5.7, 5.8, 5, 9 and 6.0 are preferred, and pH values of 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0 , 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5 ,3 and 5,4 are more preferable.
Дополнительно, осмотическое давление водной композиции в настоящем изобретении не ограничивается конкретным значением, при условии, что оно попадает в пределы интервала, приемлемого для живого организма. Осмотическое давление водной композиции в настоящем изобретении составляет, например, от 100 до 1000 мОсм, предпочтительно 200-500 мОсм и более предпочтительно 250-350 мОсм. Как правило, на осмотическое давление водной композиции сильное воздействие оказывают количества лекарственного вещества и добавки в водной композиции. В настоящем изобретении осмотическое давление может регулироваться, чтобы попадать в пределы вышеуказанных интервалов посредством соответствующей регуляции количеств тех веществ, которые могут влиять на осмотическое давление. Следует отметить, что осмотическое давление водной композиции в настоящем изобретении можно измерить общепринятым методом. Например, осмотическое давление водной композиции в настоящем изобрете- 5 044560 нии можно измерить в соответствии с методом, описанным в разделе Осмометрия (Определение осмолярности) Фармакопеи Японии, 15-е переработанное издание.Additionally, the osmotic pressure of the aqueous composition in the present invention is not limited to a particular value as long as it falls within a range acceptable to a living body. The osmotic pressure of the aqueous composition in the present invention is, for example, 100 to 1000 mOsm, preferably 200 to 500 mOsm, and more preferably 250 to 350 mOsm. Typically, the osmotic pressure of an aqueous composition is greatly affected by the amounts of drug and additive in the aqueous composition. In the present invention, the osmotic pressure can be adjusted to fall within the above ranges by appropriately adjusting the amounts of those substances that can affect the osmotic pressure. It should be noted that the osmotic pressure of the aqueous composition in the present invention can be measured by a conventional method. For example, the osmotic pressure of the aqueous composition in the present invention can be measured in accordance with the method described in Osmometry (Determination of Osmolarity) section of the Japanese Pharmacopoeia, 15th revised edition.
Примеры дозированной формы водной композиции согласно настоящему изобретению включают глазные капли или офтальмологический водный раствор.Examples of the dosage form of the aqueous composition according to the present invention include eye drops or ophthalmic aqueous solution.
Дозировка и введение водной композиции, вводимой в настоящем изобретении, не ограничиваются, при условии, что она может в достаточной степени обеспечить желательную эффективность действия, при этом она может вводиться в глазных каплях, предпочтительно с частотой 1 -5 раз в день в количестве 1-3 капли каждый раз, более предпочтительно с частотой 2-4 раз в день в количестве 1-2 капли каждый раз и наиболее предпочтительно один раз в день, перед сном в количестве 1 капли.The dosage and administration of the aqueous composition administered in the present invention is not limited, provided that it can sufficiently provide the desired effectiveness, and it can be administered in eye drops, preferably at a frequency of 1-5 times a day in an amount of 1-5 times a day. 3 drops each time, more preferably with a frequency of 2-4 times a day in the amount of 1-2 drops each time and most preferably once a day, before bed in the amount of 1 drop.
Водную композицию согласно настоящему изобретению предпочтительно применяют чтобы сдерживать или предотвращать прогрессирование миопии, для предотвращения миопии и/или для лечения миопиии и более предпочтительно применяют для сдерживания или предотвращения прогрессирования детской миопии.The aqueous composition of the present invention is preferably used to control or prevent the progression of myopia, to prevent myopia and/or to treat myopia, and more preferably is used to control or prevent the progression of childhood myopia.
Термин сдерживание или предотвращение прогрессирования миопии в контексте настоящего описания может означать замедление прогрессирования миопии или снижение прогрессирования миопии. Термин предотвращение миопии в контексте настоящего описания может означать предотвращение наступления миопии или замедление наступления миопии.The term inhibiting or preventing the progression of myopia as used herein may mean slowing down the progression of myopia or reducing the progression of myopia. The term preventing myopia as used herein may mean preventing the onset of myopia or delaying the onset of myopia.
ПримерыExamples
Результаты тестирования и примеры получения, показанные ниже, представлены для лучшего понимания настоящего изобретения, но объем притязаний настоящего изобретения не должен рассматриваться, как ограниченный ими.The test results and production examples shown below are presented for a better understanding of the present invention, but the scope of the present invention should not be construed as being limited by them.
Значения сокращенных обозначений являются следующими:The meanings of the abbreviations are as follows:
BAK: Хлорид бензалконияBAK: Benzalkonium Chloride
CVP: Карбоксивиниловый полимерCVP: Carboxyvinyl polymer
НЕС: ГидроксиэтилцеллюлозаHEC: Hydroxyethyl cellulose
НРМС: Гидроксипропилметилцеллюлоза Тест 1HPMC: Hydroxypropyl methylcellulose Test 1
Некоторые водные композиции оценивали с учетом их мидриатического действия.Several aqueous compositions have been evaluated for their mydriatic effects.
Метод получения образцовSample collection method
Пример 1.Example 1.
Водную композицию в примере 1 получают в соответствии с составом, представленным в табл. 1. Конкретно, 0,01 г гидрата сульфата атропина, 0,32 г гидроксиэтилцеллюлозы, 0,1 г дигидрофосфата натрия и 2,4 г концентрированного глицерина растворяют в очищенной воде. К полученному таким образом раствору добавляют соответственно хлористоводородную кислоту и гидроксид натрия, чтобы довести раствор до рН 5 и привести общий объем до 100 мл.The aqueous composition in example 1 is prepared in accordance with the composition presented in table. 1. Specifically, 0.01 g of atropine sulfate hydrate, 0.32 g of hydroxyethylcellulose, 0.1 g of sodium dihydrogen phosphate and 2.4 g of concentrated glycerin are dissolved in purified water. To the solution thus obtained, hydrochloric acid and sodium hydroxide are added respectively to bring the solution to pH 5 and bring the total volume to 100 ml.
Примеры 2 и 3 и Сравнительные примеры 1-3.Examples 2 and 3 and Comparative Examples 1-3.
Водные композиции в примерах 2 и 3 и в Сравнительных примерах 1-3 получают как в примере 1 в соответствии с составом, представленным в табл. 1.Aqueous compositions in examples 2 and 3 and in Comparative examples 1-3 are prepared as in example 1 in accordance with the composition presented in table. 1.
Метод тестированияTest method
Однократную дозу каждой водной композиции (объемом 50 мкл) закапывали в один глаз кролика (четыре глаза от четырех кроликов или шесть глаз от шести кроликов для каждой водной композиции). Изображения зрачков кроликов перед закапыванием и через 1 ч после закапывания регистрировали по- 6 044560 средством оптической когерентной томографии (ОКТ) и затем анализировали с использованием программного обеспечения для анализа изображений, чтобы рассчитать площади зрачков кроликов и степень мидриаза. Степень мидриаза рассчитывали по следующему уравнению:A single dose of each aqueous composition (50 μl volume) was instilled into one eye of a rabbit (four eyes from four rabbits or six eyes from six rabbits for each aqueous composition). Images of rabbit pupils before and 1 hour after instillation were recorded by optical coherence tomography (OCT) and then analyzed using image analysis software to calculate rabbit pupil areas and the degree of mydriasis. The degree of mydriasis was calculated using the following equation:
Степень мидриаза (%)=((b-a)/a) х 100, где а является средним значением (мм2) площади зрачка перед закапыванием, в каждом из Сравнительных примеров 1-3 и примеров 1-3, а равно 16,8 (мм2) и b является значением площади зрачка через 1 ч после закапывания.The degree of mydriasis (%)=((ba)/a) x 100, where a is the average value (mm 2 ) of the pupil area before instillation, in each of Comparative Examples 1-3 and Examples 1-3, a is equal to 16.8 ( mm 2 ) and b is the value of the pupil area 1 hour after instillation.
Результаты тестированияTest results
Результаты для примеров 1-3 и для Сравнительных примеров 1-3 представлены в табл. 2. В табл. 2 каждое значение является средним значением данных для четырех или шести случаев.The results for examples 1-3 and for Comparative examples 1-3 are presented in table. 2. In table. 2 each value is the average of the data for four or six cases.
Мидриатическое действие каждой водной композиции оценивали согласно следующим критериям.The mydriatic effect of each aqueous composition was assessed according to the following criteria.
А: в случае, когда площадь зрачка составляет менее 30,0 мм2 через 1 ч после закапывания.A: in the case when the pupil area is less than 30.0 mm 2 1 hour after instillation.
В: в случае, когда площадь зрачка составляет от 30,0 до менее 35,0 мм2 через 1 ч после закапывания.B: in the case when the pupil area is from 30.0 to less than 35.0 mm 2 1 hour after instillation.
С: в случае, когда площадь зрачка составляет от 35,0 мм2 до менее 40,0 мм2 через 1 ч после закапывания.C: in the case when the pupil area is from 35.0 mm 2 to less than 40.0 mm 2 1 hour after instillation.
D: в случае, когда площадь зрачка составляет 40,0 мм2 или более через 1 ч после закапывания.D: in the case where the pupil area is 40.0 mm 2 or more 1 hour after instillation.
ОбсуждениеDiscussion
Как видно из табл. 2, показано, что водная композиция (i) содержащая атропин или его соль, (ii) имеющая рН в интервале от 6 или менее и (iii) дополнительно содержащая фосфатный буфер, индуцирует меньшую степень мидриаза, чем композиция, не содержащая фосфатного буфера.As can be seen from table. 2 shows that an aqueous composition (i) containing atropine or its salt, (ii) having a pH in the range of 6 or less, and (iii) additionally containing a phosphate buffer, induces a lesser degree of mydriasis than a composition not containing a phosphate buffer.
Тест 2.Test 2.
Некоторые водные композиции настоящего изобретения оценивали с учетом их мидриатического действия.Certain aqueous compositions of the present invention have been evaluated for their mydriatic effects.
Метод получения образцовSample collection method
Примеры 4-11.Examples 4-11.
Водные композиции в примерах 4-11 получают как в примере 1 в соответствии с составом, представленным в табл. 3.Aqueous compositions in examples 4-11 are prepared as in example 1 in accordance with the composition presented in table. 3.
Метод тестированияTest method
Однократную дозу каждой водной композиции (объем 50 мкл) закапывали в один глаз кролика (четыре глаза от четырех кроликов или шесть глаз от шести кроликов для каждой водной композиции). Изображения зрачков кроликов через 1 ч после закапывания регистрировали посредством оптической когерентной томографии (ОКТ) и затем анализировали с использованием программного обеспечения для анализа изображений, чтобы рассчитать площади зрачков кроликов.A single dose of each aqueous composition (50 μl volume) was instilled into one eye of a rabbit (four eyes from four rabbits or six eyes from six rabbits for each aqueous composition). Images of the rabbits' pupils 1 h after instillation were recorded by optical coherence tomography (OCT) and then analyzed using image analysis software to calculate the pupil areas of the rabbits.
Результаты тестированияTest results
Результаты для примеров 4-11 представлены в табл. 3. В табл. 3 каждое значение является средним значением данных для четырех или шести случаев.The results for examples 4-11 are presented in table. 3. In table. 3, each value is the average of data from four or six cases.
Мидриатическое действие каждой водной композиции оценивали согласно следующим критериям.The mydriatic effect of each aqueous composition was assessed according to the following criteria.
А: в случае, когда площадь зрачка составляет менее 30,0 мм2 через 1 ч после закапывания.A: in the case when the pupil area is less than 30.0 mm 2 1 hour after instillation.
В: в случае, когда площадь зрачка составляет от 30,0 до менее 35,0 мм2 через 1 ч после закапывания.B: in the case when the pupil area is from 30.0 to less than 35.0 mm 2 1 hour after instillation.
С: в случае, когда площадь зрачка составляет от 35,0 до менее 40,0 мм2 через 1 ч после закапывания.C: in the case when the pupil area is from 35.0 to less than 40.0 mm 2 1 hour after instillation.
D: в случае, когда площадь зрачка составляет 40,0 мм2 или более через 1 ч после закапывания.D: in the case where the pupil area is 40.0 mm 2 or more 1 hour after instillation.
- 7 044560- 7 044560
ОбсуждениеDiscussion
Когда водная композиция содержала фосфатный буфер в качестве буфера (I), мидриатическое действие было низким (пример 4). Кроме того, когда водная композиция дополнительно содержала цитратный буфер в качестве буфера (II) помимо фосфатного буфера, мидриатическое действие являлось более низким (примеры 6-8).When the aqueous composition contained phosphate buffer as buffer (I), the mydriatic effect was low (Example 4). Moreover, when the aqueous composition additionally contained citrate buffer as buffer (II) in addition to phosphate buffer, the mydriatic effect was lower (Examples 6-8).
Тест 3.Test 3.
Некоторые водные композиции настоящего изобретения оценивали с учетом их мидриатического действия.Certain aqueous compositions of the present invention have been evaluated for their mydriatic effects.
Метод получения образцовSample collection method
Примеры 12-14.Examples 12-14.
Водные композиции в примерах 12-14 получают как в примере 1 в соответствии с составом, представленным в табл. 4.Aqueous compositions in examples 12-14 are prepared as in example 1 in accordance with the composition presented in table. 4.
Метод тестированияTest method
Однократную дозу каждой водной композиции (объем 50 мкл) закапывали в один глаз кролика (четыре глаза от четырех кроликов для каждой водной композиции). Изображения зрачков кроликов через 1 ч после закапывания регистрировали посредством оптической когерентной томографии (ОКТ) и затем анализировали с использованием программного обеспечения для анализа изображений, чтобы рассчитать площади зрачков кроликов.A single dose of each aqueous composition (volume 50 μl) was instilled into one eye of a rabbit (four eyes from four rabbits for each aqueous composition). Images of the rabbits' pupils 1 h after instillation were recorded by optical coherence tomography (OCT) and then analyzed using image analysis software to calculate the pupil areas of the rabbits.
Результаты тестированияTest results
Результаты для примеров 12-14 представлены в табл. 4. В табл. 4 каждое значение является средним значением от четырех случаев.The results for examples 12-14 are presented in table. 4. In table. 4 each value is the average of four cases.
Мидриатическое действие каждой водной композиции оценивали согласно следующим критериям.The mydriatic effect of each aqueous composition was assessed according to the following criteria.
А: в случае, когда площадь зрачка через один час после закапывания в глаз составляет менее 30,0 мм2.A: in the case when the pupil area one hour after instillation into the eye is less than 30.0 mm 2 .
В: в случае, когда площадь зрачка через один час после закапывания в глаз составляет от 30,0 до менее 35,0 мм2.B: in the case when the pupil area one hour after instillation into the eye is from 30.0 to less than 35.0 mm 2 .
С: в случае, когда площадь зрачка через один час после закапывания в глаз составляет от 35,0 до менее 40,0 мм2.C: in the case when the pupil area one hour after instillation into the eye is from 35.0 to less than 40.0 mm 2 .
D: в случае, когда площадь зрачка через один час после закапывания в глаз составляет 40,0 мм2 или более.D: in the case where the pupil area one hour after instillation into the eye is 40.0 mm 2 or more.
- 8 044560- 8 044560
ОбсуждениеDiscussion
Даже несмотря на то, что водная композиция содержала 0,005% (м/об) атропина, мидриатическое действие было низким, когда водная композиция содержала фосфатный буфер в качестве буфера (I) (пример 12). Кроме того, когда водная композиция дополнительно содержала цитратный буфер в качестве буфера (II), помимо фосфатного буфера, мидриатическое действие являлось более низким (примеры 13 и 14).Even though the aqueous composition contained 0.005% (w/v) atropine, the mydriatic effect was low when the aqueous composition contained phosphate buffer as buffer (I) (Example 12). Moreover, when the aqueous composition further contained citrate buffer as buffer (II), in addition to phosphate buffer, the mydriatic effect was lower (Examples 13 and 14).
Тест 4.Test 4.
Исследовали эффект хлорида бензалкония, который, как правило, применяют в качестве консерванта, на мидриатическое действие водной композиции согласно настоящему изобретению.The effect of benzalkonium chloride, which is typically used as a preservative, on the mydriatic effect of the aqueous composition of the present invention was studied.
Метод получения образцовSample collection method
Примеры 15-17.Examples 15-17.
Водные композиции в примерах 15-17 получают как в примере 1 в соответствии с составом, представленным в табл. 5.Aqueous compositions in examples 15-17 are prepared as in example 1 in accordance with the composition presented in table. 5.
Метод тестированияTest Method
Однократную дозу каждой водной композиции (объем 50 мкл) закапывали в один глаз кролика (четыре глаза от четырех кроликов для каждой водной композиции). Изображения зрачков кроликов через 1 ч после закапывания регистрировали посредством оптической когерентной томографии (ОКТ) и затем анализировали с использованием программного обеспечения для анализа изображений, чтобы рассчитать площади зрачков кроликов.A single dose of each aqueous composition (volume 50 μl) was instilled into one eye of a rabbit (four eyes from four rabbits for each aqueous composition). Images of the rabbits' pupils 1 h after instillation were recorded by optical coherence tomography (OCT) and then analyzed using image analysis software to calculate the pupil areas of the rabbits.
Результаты тестированияTest results
Результаты для Примеров 15-17 представлены в табл. 5. В табл. 5 каждое значение является средним значением от четырех случаев.The results for Examples 15-17 are presented in table. 5. In table. 5 each value is the average of four cases.
Мидриатическое действие каждой водной композиции оценивали согласно следующим критериям.The mydriatic effect of each aqueous composition was assessed according to the following criteria.
А: в случае, когда площадь зрачка составляет менее 30,0 мм2 через 1 ч после закапывания.A: in the case when the pupil area is less than 30.0 mm 2 1 hour after instillation.
В: в случае, когда площадь зрачка составляет от 30,0 до менее 35,0 мм2 через 1 ч после закапывания.B: in the case when the pupil area is from 30.0 to less than 35.0 mm 2 1 hour after instillation.
С: в случае, когда площадь зрачка составляет от 35,0 до менее 40,0 мм2 через 1 ч после закапывания.C: in the case when the pupil area is from 35.0 to less than 40.0 mm 2 1 hour after instillation.
D: в случае, когда площадь зрачка составляет от 40,0 до менее 45,0 мм2 через 1 ч после закапывания.D: in the case when the pupil area is from 40.0 to less than 45.0 mm 2 1 hour after instillation.
Е: в случае, когда площадь зрачка составляет 45,0 мм2 или более через 1 ч после закапывания.E: in the case when the pupil area is 45.0 mm 2 or more 1 hour after instillation.
- 9 044560- 9 044560
ОбсуждениеDiscussion
Как видно из табл. 5, водная композиция, не содержащая хлорида бензалкония (пример 15), проявляла более низкое мидриатическое действие, чем водная композиция, содержащая хлорид бензалкония (примеры 16 и 17).As can be seen from table. 5, the aqueous composition not containing benzalkonium chloride (Example 15) exhibited a lower mydriatic effect than the aqueous composition containing benzalkonium chloride (Examples 16 and 17).
Тест 5.Test 5.
Тест 1 на определение вязкости и Тест 1 на стабильностьViscosity Test 1 and Stability Test 1
Исследовали эффекты регулятора тоничности раствора на вязкость водной композиции, содержащей атропин и водорастворимый полимер, и стабильность атропина в ней.The effects of a solution tonicity regulator on the viscosity of an aqueous composition containing atropine and a water-soluble polymer and the stability of the atropine therein were studied.
Метод получения образцовSample collection method
Примеры 18-22.Examples 18-22.
Водные композиции в примерах 18-22 получают как в примере 1 в соответствии с составом, представленным в табл. 6. Каждый полученный образец (5 мл) помещали в полиэтиленовую упаковку для глазных капель, внутреннюю пробку прикрепляли к горлышку бутыли и упаковку герметично закрывали крышкой. Упаковки хранили в темноте при 60°С в течение 4 недель.Aqueous compositions in examples 18-22 are prepared as in example 1 in accordance with the composition presented in table. 6. Each obtained sample (5 ml) was placed in a plastic eye drop package, the inner stopper was attached to the neck of the bottle and the package was sealed with a lid. The packages were stored in the dark at 60°C for 4 weeks.
Метод тестирования (1)Test method (1)
Тест 1 на определение вязкости.Test 1 to determine viscosity.
Согласно Методу II, Измерение вязкости ротационным вискозиметром в Фармакопее Японии 16-е издание каждое значение вязкости свежеполученных водных композиций и водных композиций, хранимых в течение 1, 2 и 4 недель после получения, измеряли с использованием ротационного вискозиметра пластинчатого типа с усеченным конусом. Условия измерения представлены ниже.According to Method II, Viscosity Measurement by Rotational Viscometer in the Japanese Pharmacopoeia 16th Edition, each viscosity value of freshly prepared aqueous compositions and aqueous compositions stored within 1, 2 and 4 weeks after receipt was measured using a truncated cone plate-type rotational viscometer. The measurement conditions are presented below.
Прибор: Ротационный реометр (Kinexus pro+)Device: Rotary rheometer (Kinexus pro+)
Скорость вращения (С-1): 50/сRotation speed (C -1 ): 50/s
Температура измерения: 25°С (2)Measurement temperature: 25°C (2)
Тест 1 на стабильность.Stability test 1.
Троповая кислота может образовываться при разложении атропина. Чтобы оценить стабильность атропина в настоящем тесте, содержание троповой кислоты в свежеполученных водных композициях иTropic acid can be formed during the decomposition of atropine. To evaluate the stability of atropine in the present test, the tropic acid content of freshly prepared aqueous compositions and
- 10 044560 водных композициях, хранимых в течение 1, 2 и 4 недель после получения, определяли посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии.- 10 044560 aqueous compositions stored for 1, 2 and 4 weeks after receipt were determined by high performance liquid chromatography.
Результаты тестированияTest results
Результаты Теста 1 на определение вязкости представлены на фиг. 1. Результаты Теста 1 на стабильность представлены на фиг. 2.The results of Viscosity Test 1 are shown in FIG. 1. The results of Stability Test 1 are shown in FIG. 2.
Обсуждение (1) Тест 1 на определение вязкостиDiscussion (1) Viscosity test 1
Как представлено на фиг. 1, вязкость каждой водной композиции, содержащей атропин и гидроксиэтилцеллюлозу, но не содержащей регулятора тоничности раствора (пример 18, который соответствует обозначению без на фиг. 1), водной композиции, дополнительно содержащей хлорид натрия в качестве регулятора тоничности раствора (пример 19, который соответствует обозначению NaCl на фиг. 1), и водной композиции, дополнительно содержащей борную кислоту в качестве регулятора тоничности раствора (пример 20, который соответствует обозначению Борная кислота на фиг. 1), снижалась с течением времени. С другой стороны, вязкость каждой водной композиции, содержащей атропин и гидроксиэтилцеллюлозу и дополнительно содержащей глицерин в качестве регулятора тоничности раствора (пример 21, который соответствует обозначению Глицерин на фиг. 1), и водной композиции, дополнительно содержащей маннит в качестве регулятора тоничности раствора (пример 22, который соответствует обозначению Маннит на фиг. 1), поддерживалась, т.е., снижение вязкости с течением времени сдерживалось.As shown in FIG. 1, the viscosity of each aqueous composition containing atropine and hydroxyethylcellulose, but not containing a solution tonicity regulator (example 18, which corresponds to the designation without in Fig. 1), an aqueous composition additionally containing sodium chloride as a solution tonicity regulator (example 19, which corresponds to designated NaCl in Fig. 1), and an aqueous composition additionally containing boric acid as a solution tonicity regulator (Example 20, which corresponds to the designation Boric Acid in Fig. 1), decreased over time. On the other hand, the viscosity of each of the aqueous composition containing atropine and hydroxyethylcellulose and further containing glycerin as a tonicity regulator (Example 21, which corresponds to the designation Glycerin in Fig. 1), and the aqueous composition further containing mannitol as a tonicity regulator (Example 22, which corresponds to the designation Mannitol in Fig. 1), was maintained, i.e., the decrease in viscosity over time was suppressed.
(2) Тест 1 на стабильность(2) Stability test 1
Как представлено на фиг. 2, большее количество троповой кислоты получали из водной композиции, содержащей атропин и гидроксиэтилцеллюлозу и дополнительно содержащей маннит или борную кислоту в качестве регулятора тоничности раствора, чем из других водных композиций. Результат позволяет предположить, что не является предпочтительным добавлять маннит или борную кислоту в качестве регулятора тоничности раствора к водной композиции, содержащей атропин и гидроксиэтилцеллюлозу с точки зрения стабильности атропина.As shown in FIG. 2, more tropic acid was obtained from an aqueous composition containing atropine and hydroxyethylcellulose and additionally containing mannitol or boric acid as a solution tonicity regulator than from other aqueous compositions. The result suggests that it is not preferable to add mannitol or boric acid as a tonicity regulator to the aqueous composition containing atropine and hydroxyethylcellulose from the viewpoint of atropine stability.
Кроме того, вышеприведенные результаты Теста 1 на определение вязкости и Теста 1 на стабильность позволяют предположить, что предпочтительным является добавлять глицерин в качестве регулятора тоничности раствора к водной композиции, содержащей атропин и гидроксиэтилцеллюлозу, для сдерживания снижения вязкости с течением времени и поддержания стабильности атропина.In addition, the above results of Viscosity Test 1 and Stability Test 1 suggest that it is preferable to add glycerol as a tonicity regulator to the aqueous composition containing atropine and hydroxyethylcellulose to inhibit the decrease in viscosity over time and maintain the stability of atropine.
Тест 6.Test 6.
(Тест 2 на определение вязкости)(Viscosity Test 2)
Исследовали эффект регулятора тоничности раствора на вязкость водной композиции, содержащей атропин и водорастворимый полимер.The effect of a solution tonicity regulator on the viscosity of an aqueous composition containing atropine and a water-soluble polymer was studied.
Метод получения образцовSample collection method
Примеры 23-28.Examples 23-28.
Водные композиции в примерах 23-28 получают, как в примере 1 в соответствии с составом, представленным в табл. 7. Каждый полученный образец (5 мл) помещали в полиэтиленовую упаковку для глазных капель, внутреннюю пробку прикрепляли к горлышку бутыли и упаковку герметично закрывали крышкой. Упаковки хранили в темноте при 60°С в течение 4 недель.Aqueous compositions in examples 23-28 are prepared as in example 1 in accordance with the composition presented in table. 7. Each obtained sample (5 ml) was placed in a plastic eye drop package, the inner stopper was attached to the neck of the bottle and the package was sealed with a lid. The packages were stored in the dark at 60°C for 4 weeks.
Метод тестирования (Тест 2 на определение вязкости)Test Method (Viscosity Test 2)
Согласно Методу II, Измерение вязкости ротационным вискозиметром в Фармакопее Японии 16-е издание каждое значение вязкости свежеполученных водных композиций и водных композиций, хранимых в течение 1, 2 и 4 недель после получения, измеряли с использованием ротационного вискозиметра пластинчатого типа с усеченным конусом. Условия измерения представлены ниже.According to Method II, Viscosity Measurement by Rotational Viscometer in the Japanese Pharmacopoeia 16th Edition, each viscosity value of freshly prepared aqueous compositions and aqueous compositions stored within 1, 2 and 4 weeks after receipt was measured using a truncated cone plate-type rotational viscometer. The measurement conditions are presented below.
Прибор: Ротационный реометр (Kinexus pro+)Device: Rotary rheometer (Kinexus pro+)
- 11 044560- 11 044560
Скорость вращения (С-1) : 50/сRotation speed (C -1 ) : 50/s
Результаты тестированияTest results
Результаты примеров 23-25 в тесте на определение вязкости представлены на фиг. 3. Результаты примеров 26-28 в тесте на определение вязкости представлены на фиг. 4.The results of Examples 23-25 in the viscosity test are shown in FIG. 3. The results of Examples 26-28 in the viscosity test are shown in FIG. 4.
Обсуждение (Тест 2 на определение вязкости)Discussion (Viscosity test 2)
Как представлено на фиг. 3, вязкость водной композиции, содержащей атропин и гидроксипропилметилцеллюлозу, но не содержащей регулятора тоничности раствора (пример 23, который соответствует обозначению без на фиг. 3), снижалась с течением времени. С другой стороны, вязкость водной композиции, дополнительно содержащей глицерин или маннит в качестве регулятора тоничности раствора (пример 24 или 25, который соответствует обозначению Глицерин или Маннит на фиг. 3), поддерживалась, т.е., снижение вязкости с течением времени сдерживалось.As shown in FIG. 3, the viscosity of an aqueous composition containing atropine and hydroxypropyl methylcellulose, but not containing a solution tonicity regulator (example 23, which corresponds to the designation without in Fig. 3), decreased over time. On the other hand, the viscosity of the aqueous composition additionally containing glycerol or mannitol as a solution tonicity regulator (Example 24 or 25, which corresponds to the designation Glycerin or Mannitol in Fig. 3), was maintained, i.e., the decrease in viscosity over time was suppressed.
Кроме того, как представлено на фиг. 4, вязкость водной композиции, содержащей атропин и карбоксивиниловый полимер, но не содержащей регулятора тоничности раствора (пример 26, который соответствует обозначению без на фиг. 4), снижалась с течением времени. С другой стороны, вязкость водной композиции, дополнительно содержащей глицерин или маннит в качестве регулятора тоничности раствора (пример 27 или 28, который соответствует обозначению Глицерин или Маннит на фиг. 4), поддерживалась, т.е., снижение вязкости с течением времени сдерживалось.In addition, as shown in FIG. 4, the viscosity of an aqueous composition containing atropine and carboxyvinyl polymer, but not containing a solution tonicity regulator (Example 26, which corresponds to the designation without in Fig. 4), decreased over time. On the other hand, the viscosity of the aqueous composition additionally containing glycerin or mannitol as a solution tonicity regulator (Example 27 or 28, which corresponds to the designation Glycerin or Mannitol in Fig. 4) was maintained, i.e., the decrease in viscosity over time was suppressed.
Тест 7.Test 7.
Эффекты водорастворимого полимера на действия по сдерживанию удлинения осевой длины глаза и улучшению состояния при рефракционной аномалии исследовали с использованием мышиных моделей миопии.The effects of a water-soluble polymer in inhibiting ocular axial length elongation and improving refractive error were studied using mouse models of myopia.
Метод получения образцовSample collection method
Примеры A-D.Examples A-D.
Водные композиции в примерах A-D получают, как в примере 1 в соответствии с составом, представленным в табл. 8.The aqueous compositions in examples A-D are prepared as in example 1 in accordance with the composition presented in table. 8.
Метод тестированияTest method
Мышиная модель экспериментальной миопии:Mouse model of experimental myopia:
Модель миопии, индуцированной очковой линзой, устанавливали посредством размещения линзы 10D на правом глазе мышей (C57BL/6J), который служил экспериментальным глазом, в день 24 постнатального периода. Вкратце, линзу -10D (очковую линзу РММА с синим оттенком, радиусом внешней кривизны 8,5 мм, радиусом внутренней кривизны 8 мм, толщиной линзы 0,5 мм) приклеивали к кольцу (с базовой кривизной 8 мм) из Velcro. Этот парный фрагмент затем присоединяли к Velcro, которую приклеивали к волосам вокруг правого экспериментального глаза, используя цианоакрилат. При этой установке авторы изобретения были уверены, что существовал воздушный зазор в 1,5 мм между задней частью линзы и передней поверхностью роговицы.A spectacle lens-induced myopia model was established by placing a 10D lens on the right eye of mice (C57BL/6J), which served as the experimental eye, on postnatal day 24. Briefly, a -10D lens (blue tint PMMA spectacle lens, 8.5 mm outer curvature radius, 8 mm inner curvature radius, 0.5 mm lens thickness) was glued to a ring (8 mm base curvature) of Velcro. This paired fragment was then attached to Velcro, which was glued to the hair around the right experimental eye using cyanoacrylate. With this installation, the inventors were confident that there was an air gap of 1.5 mm between the rear of the lens and the anterior surface of the cornea.
Методы глазной биометрии:Ocular biometric methods:
Глазную биометрию, такую как измерения осевой длины и рефракционной аномалии, проводили, используя in vivo оптическую интерферометрию с низкой когерентностью (OLCI-AcMaster) и автоматизированный эксцентрический фоторефрактор, соответственно. Осевую длину измеряли в дни 38 и 66 постнатального периода, в то время как глаза животных искажались в дни 52 и 66.Ocular biometry such as axial length and refractive error measurements were performed using in vivo optical low coherence interferometry (OLCI-AcMaster) and an automated eccentric photorefractor, respectively. Axial length was measured on postnatal days 38 and 66 while the animals' eyes were distorted on days 52 and 66.
Лечение лекарственным средством:Drug treatment:
Сульфат атропина (при 0,01% концентрации) с гидроксиэтилцеллюлозой и без нее вводили один раз в день, в день 39 постнатального периода до дня 66 на модели миопии, индуцированной очковой линзой. 7 мкл каждого лекарственного средства вводили местно в правый глаз при тусклом красном свете каждый день.Atropine sulfate (at 0.01% concentration) with and without hydroxyethylcellulose was administered once daily from postnatal day 39 to postnatal day 66 in a spectacle lens-induced myopia model. 7 μL of each drug was administered topically to the right eye under dim red light every day.
Результаты тестирования (1) Действие на сдерживание удлинения осевой длины глазаTest results (1) Effect on inhibiting elongation of axial length of the eye
Результаты для примеров B-D представлены в табл. 9.The results for examples B-D are presented in table. 9.
Отношение для сдерживание удлинения осевой длины глаза с использованием каждого примера рассчитывали по следующему уравнению:The ratio to inhibit the elongation of the axial length of the eye using each example was calculated using the following equation:
Различие осевых длин глаза (мм)=[осевая длина глаза в день 66]-[осевая длина глаза в день 38]Difference in axial length of the eye (mm)=[axial length of the eye on day 66]-[axial length of the eye on day 38]
- 12 044560- 12 044560
Отношение (%) для сдерживания удлинения осевой длины глаза с использованием примера В = / [Различие осевых длин глаза в группе введения Примера В] X > [Различие осевых длин глаза в группе введения Примера А]/Ratio (%) to inhibit the elongation of the axial length of the eye using Example B = / [Difference in axial length of the eye in the administration group of Example B] X > [Difference in the axial length of the eye in the administration group of Example A]/
Отношение (%) для сдерживания удлинения осевой длины глаза с использованием примера С = / [Различие осевых длин глаза в группе введения Примера С] XRatio (%) to inhibit the elongation of the axial length of the eye using Example C = / [Difference in the axial length of the eye in the administration group of Example C] X
И- ~~------:----;------------------;------™ χ10θ \ [Различие осевых длин глаза в группе введения Примера A] JI- ~~------ : ----;-----------------;------™ χ10 θ \ [Difference in axial lengths of the eye in the introduction group of Example A] J
Отношение (%) для сдерживания удлинения осевой длины глаза с использованием примера D = f [Различие осевых длин глаза в группе введения Примера D] \ 1 - -----------;----------------------------------------------- X 100Ratio (%) to inhibit the elongation of the axial length of the eye using Example D = f [Difference in the axial length of the eye in the administration group of Example D] \ 1 - ----------- ; ----------------------------------------------- X 100
[Различие осевых длин глаза в группе введения Примера А][Difference in axial lengths of the eye in the administration group of Example A]
(2) Действие по улучшению состояния при рефракционной аномалии(2) Action to improve refractive error
Результаты для примеров A-D представлены в табл. 10.The results for examples A-D are presented in table. 10.
Изменение рефракционной аномалии (диоптрии)=[степень рефракции (диоптрии) в день 66][степень рефракции (диоптрии) в день 52]Change in refractive error (dioptre)=[degree of refraction (dioptre) on day 66][degree of refraction (dioptre) on day 52]
ОбсуждениеDiscussion
Водная композиция, содержащая водорастворимый полимер, но не содержащая атропина (пример В) не обладает действием по сдерживанию удлинения осевой длины глаза. С другой стороны, было установлено, что водная композиция, содержащая атропин и дополнительно водорастворимый полимер (пример D), обладает более сильным действием по сдерживанию удлинения осевой длины глаза, чем водная композиция, содержащая атропин, но не содержащая водорастворимый полимер (пример С).An aqueous composition containing a water-soluble polymer but not containing atropine (Example B) has no effect on inhibiting elongation of the axial length of the eye. On the other hand, it was found that an aqueous composition containing atropine and additionally a water-soluble polymer (Example D) had a stronger effect on inhibiting elongation of the axial length of the eye than an aqueous composition containing atropine but not containing a water-soluble polymer (Example C).
Кроме того, как и в случае действия по сдерживанию удлинения осевой длины глаза, было установлено, что водная композиция, содержащая атропин и дополнительно водорастворимый полимер (пример D), обладает более сильным действием по улучшению состояния при рефракционной аномалии, чем водная композиция, содержащая атропин, но не содержащая водорастворимый полимер (пример С).In addition, as with the effect of inhibiting elongation of the axial length of the eye, it was found that an aqueous composition containing atropine and additionally a water-soluble polymer (Example D) had a stronger effect on improving refractive error than an aqueous composition containing atropine , but not containing a water-soluble polymer (example C).
Как видно по результатам примеров 1 и 3 в табл. 1 и 2, показано, что добавление водорастворимого полимера не может оказывать неблагоприятное воздействие на мидриатическое действие атропина. Таким образом, ожидается, что водная композиция, содержащая атропин и водорастворимый полимер, станет средством сдерживания прогрессирования миопии, которое обладает пониженным мидриатическим действием.As can be seen from the results of examples 1 and 3 in table. 1 and 2, it is shown that the addition of a water-soluble polymer cannot adversely affect the mydriatic effect of atropine. Thus, it is expected that an aqueous composition containing atropine and a water-soluble polymer will provide a means of inhibiting the progression of myopia, which has a reduced mydriatic effect.
Примеры полученияExamples of receiving
Лекарственные средства настоящего изобретения будут более конкретно описаны посредством примеров получения; однако следует отметить, что настоящее изобретение не будет ограничиваться только этими примерами получения.The drugs of the present invention will be more specifically described by means of production examples; however, it should be noted that the present invention will not be limited to these production examples.
Пример лекарственной формы 1: Глазные капли (0,01% (м/об))Dosage Form Example 1: Eye Drops (0.01% (w/v))
К стерильной очищенной воде добавляют гидрат сульфата атропина и другие ингредиенты, приведенные выше. Эти ингредиенты хорошо смешивают для получения вышеописанных глазных капель.Atropine sulfate hydrate and other ingredients given above are added to sterile purified water. These ingredients are mixed well to obtain the above eye drops.
--
Claims (15)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SG10201604200P | 2016-05-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044560B1 true EA044560B1 (en) | 2023-09-06 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240307305A1 (en) | Atropine-containing aqueous composition | |
| ES2792061T3 (en) | Ophthalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid | |
| WO2020219707A1 (en) | Compositions and methods for treatment of ocular conditions | |
| US11701343B2 (en) | Compositions and methods for treating ocular disorders | |
| EA044560B1 (en) | AQUEOUS COMPOSITION CONTAINING ATROPINE | |
| RU2820596C2 (en) | Oxymetazoline compositions and methods for treating ophthalmic disorders | |
| TWI849355B (en) | Atropine-containing aqueous composition and use thereof |