EA044465B1 - METHODS FOR PURIFICATION OF ISOVUCONAZONIUM SULPHATE - Google Patents
METHODS FOR PURIFICATION OF ISOVUCONAZONIUM SULPHATE Download PDFInfo
- Publication number
- EA044465B1 EA044465B1 EA202190354 EA044465B1 EA 044465 B1 EA044465 B1 EA 044465B1 EA 202190354 EA202190354 EA 202190354 EA 044465 B1 EA044465 B1 EA 044465B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mixture
- compound
- formula
- epimer
- sulfate salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 title 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 196
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 143
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 142
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 46
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 29
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 8
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical group OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims description 8
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 7
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 13
- 229960003384 isavuconazonium sulfate Drugs 0.000 description 12
- LWXUIUUOMSMZKJ-KLFWAVJMSA-M isavuconazonium sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CNCC(=O)OCC1=CC=CN=C1N(C)C(=O)OC(C)[N+]1=CN(C[C@@](O)([C@@H](C)C=2SC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)N=C1 LWXUIUUOMSMZKJ-KLFWAVJMSA-M 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- RSWOJTICKMKTER-QXLBVTBOSA-N isavuconazonium Chemical class CNCC(=O)OCC1=CC=CN=C1N(C)C(=O)OC(C)[N+]1=CN(C[C@@](O)([C@@H](C)C=2SC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)N=C1 RSWOJTICKMKTER-QXLBVTBOSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001843 C4-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- DDFOUSQFMYRUQK-RCDICMHDSA-N isavuconazole Chemical compound C=1SC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 DDFOUSQFMYRUQK-RCDICMHDSA-N 0.000 description 2
- 229960000788 isavuconazole Drugs 0.000 description 2
- -1 isavuconazonium sulfate compound Chemical class 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010061418 Zygomycosis Diseases 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N cycloheptanol Chemical compound OC1CCCCCC1 QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960004922 isavuconazonium Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 201000007524 mucormycosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- AQRYNYUOKMNDDV-UHFFFAOYSA-M silver behenate Chemical compound [Ag+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O AQRYNYUOKMNDDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
В изобретении представлены способы очистки изавуконазония сульфата и его эпимеров.The invention provides methods for the purification of isavuconazonium sulfate and its epimers.
Изавуконазония сульфат представляет собой пролекарство изавуконазола - азолового противогрибкового средства широкого спектра. Он доступен на рынке для лечения аспергиллеза и мукормикоза и он доступен в виде составов для перорального и внутривенного применения. Соли изавуконазония описаны в WO 2001/32652, и способ получения изавуконазония гидрохлорида представлен в примере 7. Тем не менее, вследствие его чувствительности к влаге, соли изавуконазония, такие как коммерческий продукт изавуконазония сульфат, трудно очистить из неочищенного вещества с высоким выходом.Isavuconazonium sulfate is a prodrug of isavuconazole, a broad-spectrum azole antifungal agent. It is commercially available for the treatment of aspergillosis and mucormycosis and is available in oral and intravenous formulations. Isavuconazonium salts are described in WO 2001/32652, and a process for preparing isavuconazonium hydrochloride is presented in Example 7. However, due to its sensitivity to moisture, isavuconazonium salts, such as the commercial product isavuconazonium sulfate, are difficult to purify from the crude material in high yield.
Предпринимались попытки очистки изавуконазония сульфата посредством кристаллизации. Например, в CN 106565699 описаны способы получения кристаллической формы изавуконазония сульфата. Способ предусматривает стадию 1: растворение изавуконазола гидрохлорида в воде, доведение рН до нейтрального с применением основания при низкой температуре, добавление органического растворителя А для экстракции, высушивание и концентрирование, а затем растворение в органическом растворителе В, добавление концентрированной серной кислоты и пероксида водорода при низкой температуре, перемешивание и концентрирование; стадию 2: добавление указанного выше концентрата в органический растворитель С, нагревание до растворения, перемешивание и охлаждение до кристаллизации и осуществление вакуумной фильтрации с получением кристалла. Тем не менее, данный способ не является пригодным для промышленного масштаба. В частности, применение пероксида водорода приводит к значительному разложению продукта.Attempts have been made to purify isavuconazonium sulfate by crystallization. For example, CN 106565699 describes methods for preparing the crystalline form of isavuconazonium sulfate. The method involves step 1: dissolving isavuconazole hydrochloride in water, adjusting the pH to neutral using a base at low temperature, adding organic solvent A for extraction, drying and concentrating, and then dissolving in organic solvent B, adding concentrated sulfuric acid and hydrogen peroxide at low temperature. temperature, stirring and concentration; step 2: adding the above concentrate to organic solvent C, heating until dissolved, stirring and cooling until crystallization, and performing vacuum filtration to obtain a crystal. However, this method is not suitable for industrial scale. In particular, the use of hydrogen peroxide leads to significant decomposition of the product.
В CN 106467534 также описаны способы получения кристаллической формы изавуконазония сульфата. Способ предусматривает (а) растворение неочищенного продукта на основе изавуконазония сульфата в смешанном растворе воды, органического растворителя А и органического растворителя В, (b) добавление по каплям органического растворителя С в раствор изавуконазония сульфата, полученный на стадии (а); и (с) осуществление кристаллизации при перемешивании и разделения с получением указанного соединения, представляющего собой изавуконазония сульфат, где органический растворитель А означает R1-O-CH2-CH2OH; органический растворитель В означает R2-C(=O)-R3 и/или тетрагидрофуран; и органический растворитель С означает R4-C(=O)O-R5; при этом R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из C1.3-алкила.CN 106467534 also describes methods for preparing the crystalline form of isavuconazonium sulfate. The method involves (a) dissolving the crude isavuconazonium sulfate product in a mixed solution of water, organic solvent A and organic solvent B, (b) adding dropwise organic solvent C to the isavuconazonium sulfate solution obtained in step (a); and (c) carrying out stirring crystallization and separation to obtain said isavuconazonium sulfate compound, wherein the organic solvent A is R1-O-CH2-CH2OH; organic solvent B is R2-C(=O)-R3 and/or tetrahydrofuran; and organic solvent C is R4-C(=O)O-R5; wherein R1, R2, R3, R4 and R5 are independently selected from C 1 . 3 -alkyl.
Тем не менее, как показано в сравнительных примерах ниже, было обнаружено, что способ, описанный в CN 106467534, обеспечивает низкий выход, если неочищенное вещество имеет более низкую чистоту. Кроме того, исходя из материала высокой чистоты, в CN 106467534 получают продукт изавуконазония сульфат, который характеризуется высоким содержанием одного из двух эпимеров, тогда как утвержденный коммерческий продукт характеризуется молярным соотношением эпимеров от 1,2:1 до 1:1,2.However, as shown in the comparative examples below, it has been found that the process described in CN 106467534 provides low yield if the crude material is of lower purity. In addition, based on high purity material, CN 106467534 produces the product isavuconazonium sulfate, which is characterized by a high content of one of the two epimers, while the approved commercial product is characterized by a molar ratio of epimers from 1.2:1 to 1:1.2.
Два эпимера изавуконазония изображены далее.Two isavuconazonium epimers are depicted below.
В настоящем изобретении представлены новые процедуры очистки изавуконазония сульфата, называемого в данном документе сульфатной солью соединения формулы I.The present invention provides new procedures for the purification of isavuconazonium sulfate, referred to herein as the sulfate salt of the compound of formula I.
В первом аспекте настоящего изобретения представлен способ очистки сульфатной соли соединения формулы I:In a first aspect of the present invention there is provided a method for purifying the sulfate salt of a compound of formula I:
предусматривающий стадии:involving stages:
(a) получения смеси, содержащей сульфатную соль соединения формулы I и алифатический спирт, где рН смеси находится в диапазоне от приблизительно рН 1 до приблизительно рН 6;(a) providing a mixture containing the sulfate salt of a compound of Formula I and an aliphatic alcohol, wherein the pH of the mixture ranges from about pH 1 to about pH 6;
(b) обеспечения кристаллизации первой порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси и (c) добавления апротонного органического растворителя в смесь и обеспечение осаждения дополнительной порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси.(b) causing a first portion of the sulfate salt of the compound of formula I to crystallize from the mixture; and (c) adding an aprotic organic solvent to the mixture and causing an additional portion of the sulfate salt of the compound of formula I to precipitate from the mixture.
Эпимеры сульфатной соли соединения формулы I определены в данном документе посредством ссылки на их значения времени удержания. Эпимер А представляет собой первый эпимер, элюированный из колонки для хиральной HPLC с сорбентом, функционализированным β-циклодекстрином, модиThe sulfate salt epimers of the compound of Formula I are defined herein by reference to their retention times. Epimer A is the first epimer eluted from a chiral HPLC column with a β-cyclodextrin functionalized sorbent, modi
- 1 044465 фицированным фенилкарбаматной группой, в которой подвижная фаза представляет собой смесь ацетата триэтиламмония и ацетонитрила в соотношении 40:60 при рН 6,5.- 1 044465 modified with a phenylcarbamate group, in which the mobile phase is a mixture of triethylammonium acetate and acetonitrile in a ratio of 40:60 at pH 6.5.
Как правило, смесь, полученная на стадии (а), включает смесь эпимера А и эпимера В сульфатной соли соединения формулы I, обычно в аналогичных количествах. Порции, полученные на стадии (b) и стадии (с), содержат различные эпимер А и эпимер В в разных соотношениях. На стадии (b) эпимер В селективно кристаллизуется, тогда как на стадии (с) происходит осаждение эпимера А, оставшегося в растворе. Таким образом, при отсутствии стадии (с) полученная в результате кристаллическая форма со стадии (b) обычно будет характеризоваться низким выходом, поскольку значительная часть эпимера А будет оставаться в растворе. Кроме того, по этой причине соотношение эпимеров обычно не соответствует соотношению, необходимому для коммерческих целей, а именно соотношению от 1,2:1 до 1:1,2. Если включена стадия (с), эпимер А осаждается в большем соотношении, что может обеспечивать полученное соотношение эпимера А и эпимера В в пределах, необходимых для коммерческого продукта.Typically, the mixture obtained in step (a) includes a mixture of epimer A and epimer B of the sulfate salt of the compound of formula I, usually in similar amounts. The portions obtained in step (b) and step (c) contain different epimer A and epimer B in different ratios. In step (b), epimer B selectively crystallizes, while in step (c), epimer A remaining in solution is precipitated. Thus, in the absence of step (c), the resulting crystalline form from step (b) will generally be of low yield since a significant portion of epimer A will remain in solution. In addition, for this reason, the ratio of epimers usually does not correspond to the ratio required for commercial purposes, namely a ratio of 1.2:1 to 1:1.2. If step (c) is included, epimer A is precipitated in a higher ratio, which can provide the resulting ratio of epimer A to epimer B within the range required for a commercial product.
Молярное соотношение эпимера В и эпимера А в порции сульфатной соли соединения формулы I, полученной на стадии (b), обычно превышает 1:1, например, по меньшей мере 1,3:1, например, по меньшей мере 1,5:1, например, по меньшей мере 2:1, например, по меньшей мере 5:1, например, в диапазоне от 1,3:1 до 100:1, например, в диапазоне от 1,5:1 до 50:1, например, в диапазоне от 2:1 до 20:1, например, в диапазоне от 5:1 до 20:1.The molar ratio of epimer B to epimer A in a portion of the sulfate salt of the compound of formula I obtained in step (b) is usually greater than 1:1, for example at least 1.3:1, for example at least 1.5:1, e.g. at least 2:1, e.g. at least 5:1, e.g. in the range of 1.3:1 to 100:1, e.g. in the range of 1.5:1 to 50:1, e.g. in the range from 2:1 to 20:1, for example, in the range from 5:1 to 20:1.
Молярное соотношение эпимера А и эпимера В в порции сульфатной соли соединения формулы I, полученной на стадии (с), обычно превышает 1:1, например, по меньшей мере 1,3:1, например, по меньшей мере 1,5:1, например, по меньшей мере 2:1, например, по меньшей мере 5:1, например, в диапазоне от 1,3:1 до 100:1, например, в диапазоне от 1,5:1 до 50:1, например, в диапазоне от 2:1 до 20:1, например, в диапазоне от 5:1 до 20:1.The molar ratio of epimer A to epimer B in a portion of the sulfate salt of the compound of formula I obtained in step (c) is usually greater than 1:1, for example at least 1.3:1, for example at least 1.5:1, e.g. at least 2:1, e.g. at least 5:1, e.g. in the range of 1.3:1 to 100:1, e.g. in the range of 1.5:1 to 50:1, e.g. in the range from 2:1 to 20:1, for example, in the range from 5:1 to 20:1.
Молярное соотношение эпимера А и эпимера В в объединенных порциях сульфатной соли соединения формулы I со стадии (b) и стадии (с), взятых вместе, может составлять от 2:1 до 1:2, например, от приблизительно 1,2:1 до приблизительно 1:1,2.The molar ratio of epimer A to epimer B in the combined portions of the sulfate salt of the compound of formula I from step (b) and step (c) taken together may be from 2:1 to 1:2, for example from about 1.2:1 to approximately 1:1.2.
Смесь, представленная на стадии (а), может быть получена из твердого неочищенного продукта, полученного посредством синтеза сульфатной соли соединения формулы I, которая может быть синтезирована специалистом в данной области техники в соответствии с известными процедурами. В одном варианте осуществления предшественник соединения формулы I представляет собой сульфатную соль защищенного Вос-группой аналога соединения формулы I (соединения 6, как указано в CN 106916152 А), из которого можно удалять защитную группу с применением серной кислоты и с применением подходящего растворителя, например, этилацетата, например, при температуре в диапазоне от 20 до 25°C, с получением сульфатной соли соединения формулы I. Можно обеспечивать его осаждение, например, в воде, с получением твердого неочищенного продукта, который необязательно можно промывать, например, протонным органическим растворителем, таким как изопропанол.The mixture presented in step (a) can be prepared from the crude solid obtained by synthesizing the sulfate salt of the compound of formula I, which can be synthesized by one skilled in the art according to known procedures. In one embodiment, the precursor of the compound of formula I is the sulfate salt of a Boc-protected analogue of the compound of formula I (compound 6, as specified in CN 106916152 A), which can be deprotected using sulfuric acid and using a suitable solvent, e.g. ethyl acetate, for example, at a temperature in the range from 20 to 25°C, to obtain the sulfate salt of the compound of formula I. It can be precipitated, for example, in water, to obtain a solid crude product, which can optionally be washed, for example, with a protic organic solvent, such as isopropanol.
Твердый неочищенный продукт будет содержать примеси, образованные в ходе синтеза сульфатной соли соединения формулы I. Чистота сульфатной соли соединения формулы I в твердом неочищенном продукте, который можно применять на стадии (а), обычно составляет (до или после промывания), например, по меньшей мере 80% (т.е. количество сульфатной соли соединения формулы I по весу относительно количества примесей по весу), например, в диапазоне от 80 до 100%, например, в диапазоне от 90 до 100%, например, в диапазоне от 90 до 99%, например, в диапазоне от 90 до 98%, например, в диапазоне от 90 до 97%, например, в диапазоне от 90 до 96%, например, в диапазоне от 90 до 95%, например, в диапазоне от 93 до 100%, например, в диапазоне от 93 до 98%. В других вариантах осуществления чистота сульфатной соли соединения формулы I в твердом неочищенном продукте, который можно применять на стадии (а), может составлять не более 98%, например, не более 97%, например, не более 96%, не более 95%.The crude solid product will contain impurities formed during the synthesis of the sulfate salt of the compound of formula I. The purity of the sulfate salt of the compound of formula I in the crude solid that can be used in step (a) is typically (before or after washing), for example, at least at least 80% (i.e. the amount of sulfate salt of the compound of formula I by weight relative to the amount of impurities by weight), for example, in the range from 80 to 100%, for example, in the range from 90 to 100%, for example, in the range from 90 to 99%, for example, in the range from 90 to 98%, for example, in the range from 90 to 97%, for example, in the range from 90 to 96%, for example, in the range from 90 to 95%, for example, in the range from 93 to 100%, for example, in the range from 93 to 98%. In other embodiments, the purity of the sulfate salt of the compound of formula I in the solid crude product that can be used in step (a) may be no more than 98%, for example, no more than 97%, for example, no more than 96%, no more than 95%.
Смесь со стадии (а) может быть получена посредством растворения твердого неочищенного продукта сульфатной соли соединения формулы I в алифатическом спирте. Алифатический фрагмент представляет собой неароматический углеводородный фрагмент, в котором составляющие атомы углерода могут образовывать линейную, разветвленную цепь или цикл. Алифатические спирты по настоящему изобретению содержат одну или две ОН-группы при условии, что если присутствуют две ОН-группы, то в алифатическом фрагменте содержится от трех до шести атомов углерода. Алифатический спирт может представлять собой C2-C10-алкил-ОН, или C3-C10-циклоалкил-ОН (например, циклопентанол, циклогексанол, циклогептанол), или их смесь, в частности, C2-C10-алкил-ОН. В одном варианте осуществления алифатический спирт представляет собой алифатический спирт, выбранный из этанола, пропанола (в том числе любого их изомера, например, пропан-1-ола, изопропанола), бутанола (в том числе любого его изомера, например, н-бутан-1-ола, н-бутан-2-ола, трет-бутан-1-ола, трет-бутан-2-ола) и пентанола (в том числе любого его изомера) или их смеси. В другом варианте осуществления алифатический спирт представляет собой пропанол, или этанол, или их смесь. В другом варианте осуществления алифатический спирт представляет собой этанол или н-бутанол. В другом варианте осуществления алифатический спирт представляет собой этанол.The mixture of step (a) can be prepared by dissolving the solid crude product of the sulfate salt of the compound of formula I in an aliphatic alcohol. An aliphatic moiety is a non-aromatic hydrocarbon moiety in which the constituent carbon atoms may form a straight chain, a branched chain, or a ring. The aliphatic alcohols of the present invention contain one or two OH groups, provided that if two OH groups are present, the aliphatic moiety contains three to six carbon atoms. The aliphatic alcohol may be C2- C10 -alkyl-OH, or C3 - C10 -cycloalkyl-OH (eg cyclopentanol, cyclohexanol, cycloheptanol), or a mixture thereof, particularly C2- C10 -alkyl-OH. In one embodiment, the aliphatic alcohol is an aliphatic alcohol selected from ethanol, propanol (including any isomer thereof, e.g., propan-1-ol, isopropanol), butanol (including any isomer thereof, e.g., n-butan- 1-ol, n-butan-2-ol, tert-butan-1-ol, tert-butan-2-ol) and pentanol (including any isomer thereof) or mixtures thereof. In another embodiment, the aliphatic alcohol is propanol or ethanol, or a mixture thereof. In another embodiment, the aliphatic alcohol is ethanol or n-butanol. In another embodiment, the aliphatic alcohol is ethanol.
Соотношение об./вес. (т.е. миллилитры:граммы) алифатического спирта и сульфатной соли соедиVolume/weight ratio (i.e. milliliters:grams) of aliphatic alcohol and sulfate salt of the compound
- 2 044465 нения формулы I может составлять не более 100:1, например, не более 75:1, например, не более 40:1, например, не более 20:1, например, не более 10:1, например, не более 8:1, например, не более 6:1, например, не более 5:1, например, по меньшей мере 1:1, например, по меньшей мере 2:1, например, в диапазоне от 1:1 до 100:1, например, в диапазоне от 1:1 до 75:1, например, в диапазоне от 1:1 до 40:1, например, в диапазоне от 1:1 до 20:1, например, в диапазоне от 1:1 до 10:1, например, в диапазоне от 2:1 до 10:1, например, в диапазоне от 2:1 до 8:1, например, в диапазоне от 2:1 до 6:1, например, в диапазоне от 3:1 до 5:1, например, приблизительно 4:1. Например, отношение об./вес. этанола и сульфатной соли соединения формулы I может составлять не более 100:1, например, не более 75:1, например, не более 40:1, например, не более 20:1, например, не более 10:1, например, не более 8:1, например, не более 6:1, например, не более 5:1, например, по меньшей мере 1:1, например, по меньшей мере 2:1, например, в диапазоне от 1:1 до 100:1, например, в диапазоне от 1:1 до 75:1, например, в диапазоне от 1:1 до 40:1, например, в диапазоне от 1:1 до 20:1 например, в диапазоне от 1:1 до 10:1, например, в диапазоне от 2:1 до 10:1, например, в диапазоне от 2:1 до 8:1, например, в диапазоне от 2:1 до 6:1, например, в диапазоне от 3:1 до 5:1, например, приблизительно 4:1.- 2 044465 The ratio of formula I can be no more than 100:1, for example, no more than 75:1, for example, no more than 40:1, for example, no more than 20:1, for example, no more than 10:1, for example, no more 8:1, e.g., no more than 6:1, e.g., no more than 5:1, e.g., at least 1:1, e.g., at least 2:1, e.g., ranging from 1:1 to 100:1 , for example, in the range from 1:1 to 75:1, for example, in the range from 1:1 to 40:1, for example, in the range from 1:1 to 20:1, for example, in the range from 1:1 to 10 :1, for example, in the range from 2:1 to 10:1, for example, in the range from 2:1 to 8:1, for example, in the range from 2:1 to 6:1, for example, in the range from 3:1 up to 5:1, for example approximately 4:1. For example, the v/w ratio. ethanol and sulfate salt of the compound of formula I may be at most 100:1, for example at most 75:1, for example at most 40:1, for example at most 20:1, for example at most 10:1, for example not more than 8:1, for example, not more than 6:1, for example, not more than 5:1, for example, at least 1:1, for example, at least 2:1, for example, in the range from 1:1 to 100: 1 e.g. in the range from 1:1 to 75:1, e.g. in the range from 1:1 to 40:1, e.g. in the range from 1:1 to 20:1 e.g. in the range from 1:1 to 10 :1, for example, in the range from 2:1 to 10:1, for example, in the range from 2:1 to 8:1, for example, in the range from 2:1 to 6:1, for example, in the range from 3:1 up to 5:1, for example approximately 4:1.
Необязательно смесь на стадии (а) в дополнение к алифатическому спирту содержит воду. Соотношение об./об. алифатического спирта и воды может составлять не более 500:1, например, в диапазоне от 1:1 до 50:1, например, в диапазоне от 5:1 до 50:1, например, в диапазоне от 5:1 до 30:1, например, в диапазоне от 10:1 до 30:1, например, в диапазоне от 15:1 до 25:1, например, приблизительно 20:1. Например, соотношение об./об. этанола и воды может составлять не более 500:1, например, в диапазоне от 1:1 до 50:1, например, в диапазоне от 5:1 до 50:1, например, в диапазоне от 5:1 до 30:1, например, в диапазоне от 10:1 до 30:1, например, в диапазоне от 15:1 до 25:1, например, приблизительно 20:1.Optionally, the mixture in step (a) contains water in addition to the aliphatic alcohol. V/V ratio aliphatic alcohol and water may be no more than 500:1, for example in the range from 1:1 to 50:1, for example in the range from 5:1 to 50:1, for example in the range from 5:1 to 30:1 , for example, in the range from 10:1 to 30:1, for example, in the range from 15:1 to 25:1, for example, about 20:1. For example, the v/v ratio ethanol and water may be no more than 500:1, for example in the range from 1:1 to 50:1, for example in the range from 5:1 to 50:1, for example in the range from 5:1 to 30:1, for example, in the range of 10:1 to 30:1, for example in the range of 15:1 to 25:1, for example about 20:1.
В одном варианте осуществления смесь на стадии (а) обеспечивают путем получения твердого неочищенного продукта, содержащего сульфатную соль соединения формулы I, и растворения твердого неочищенного продукта в алифатическом спирте и необязательно воде. Растворение твердого неочищенного продукта в алифатическом спирте и необязательно воде может обеспечивать значение рН, которое ниже необходимого, вследствие присутствия избытка серной кислоты. При регулировании рН обычно предпочтительно избегать применения неорганических оснований, поскольку они могут привести к разложению продукта. Альтернативные способы регулирования рН, например, его повышение, предусматривают применение анионообменных смол, таких как слабоосновные анионообменные смолы, которые являются коммерчески доступными, например, от Amberlite®.In one embodiment, the mixture in step (a) is provided by preparing a solid crude product containing the sulfate salt of a compound of formula I, and dissolving the solid crude product in an aliphatic alcohol and optionally water. Dissolution of the crude solid product in an aliphatic alcohol and optionally water may provide a pH value that is lower than desired due to the presence of excess sulfuric acid. When adjusting pH, it is generally preferable to avoid the use of inorganic bases as they may cause degradation of the product. Alternative methods of adjusting the pH, such as increasing it, involve the use of anion exchange resins, such as weakly basic anion exchange resins, which are commercially available, for example, from Amberlite®.
В одном варианте осуществления полученное значение рН смеси на стадии (а) составляет от приблизительно рН 3 до приблизительно рН 6, например, от приблизительно рН 3,8 до приблизительно рН 6. В другом варианте осуществления полученное значение рН составляет от приблизительно рН 3 до приблизительно рН 5. В другом варианте осуществления полученное значение рН составляет от приблизительно рН 1 до приблизительно рН 5. В другом варианте осуществления полученное значение рН составляет от приблизительно рН 3 до приблизительно рН 4,5. В другом варианте осуществления полученное значение рН составляет от приблизительно рН 3,8 до приблизительно рН 4,5. В другом варианте осуществления полученное значение рН составляет приблизительно 4. Как правило, рН повышают до такого значения, что смесь не преобразуется в масло, но не настолько высокого, что сульфатная соль соединения формулы I становится слишком растворимой.In one embodiment, the resulting pH of the mixture in step (a) is from about pH 3 to about pH 6, for example, from about pH 3.8 to about pH 6. In another embodiment, the resulting pH is from about pH 3 to about pH 6. pH 5. In another embodiment, the resulting pH value is from about pH 1 to about pH 5. In another embodiment, the resulting pH value is from about pH 3 to about pH 4.5. In another embodiment, the resulting pH value is from about pH 3.8 to about pH 4.5. In another embodiment, the resulting pH is approximately 4. Typically, the pH is raised to such a value that the mixture does not convert to an oil, but not so high that the sulfate salt of the compound of Formula I becomes too soluble.
Обычно твердый неочищенный продукт будут растворять в алифатическом спирте (и необязательно воде) при подходящей температуре, которая является достаточно высокой для достижения растворения, но не настолько высокой, что соединение формулы I разлагается, например, посредством гидролиза. Например, температура растворения может находиться в диапазоне от -70 до 50°C, например, в диапазоне от 0 до 40°C, например, в диапазоне от 15 до 30°C, например, в диапазоне от 20 до 25°C, например, по меньшей мере -70°C, например, по меньшей мере 0°C, например, по меньшей мере 15°C, например, до 50°C, например, не более 40°C, например, не более 30°C, например, не более 25°C. Смесь можно оставлять при данных значениях температуры в течение не более 48 ч, например, не более 30 ч, например, не более 24 ч, например, в диапазоне от 1 до 48 ч, например, в диапазоне от 5 до 30 ч, например, в диапазоне от 12 до 24 ч, и ее можно перемешивать в течение данного периода.Typically, the crude solid product will be dissolved in an aliphatic alcohol (and optionally water) at a suitable temperature that is high enough to achieve dissolution but not so high that the compound of formula I decomposes, for example, by hydrolysis. For example, the dissolution temperature may be in the range of -70 to 50°C, for example in the range of 0 to 40°C, for example in the range of 15 to 30°C, for example in the range of 20 to 25°C, for example , at least -70°C, for example at least 0°C, for example at least 15°C, for example up to 50°C, for example not more than 40°C, for example not more than 30°C, for example, no more than 25°C. The mixture can be left at these temperatures for no more than 48 hours, for example, no more than 30 hours, for example, no more than 24 hours, for example, in the range of 1 to 48 hours, for example, in the range of 5 to 30 hours, for example, in the range of 12 to 24 hours, and it can be stirred during this period.
Стадия (b) может предусматривать обеспечение кристаллизации первой порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси посредством охлаждения смеси. Например, смесь можно охлаждать от начальной температуры (например, температуры растворения) до температуры в диапазоне от -25 до 20°C (например, по меньшей мере -25°C, например, не более 20°C), например, в диапазоне от -15 до 20°C (например, по меньшей мере -15°C, например, не более 20°C), например, в диапазоне от 5 до 20°C (например, по меньшей мере 5°C, например, не более 20°C), например до температуры в диапазоне от 5 до 15°C (например, по меньшей мере 5°C, например, не более 15°C), например, до температуры, составляющей приблизительно 10°C. Начальная температура (например, обычно температура растворения) может представлять собой температуру в диапазоне от 5 до 40°C (например, по меньшей мере 5°C, например, не более 40°C), например, в диапазоне от 20 до 40°C (например, по меньшей мере 20°C, например, не более 40°C), например, в диапазоне от 20 до 30°C (например, по меньшей мере 20°C, например, не более 30°C). Период времени, в течение которого смесь охлаждают, может составлять, например, отStep (b) may include causing the first portion of the sulfate salt of the compound of formula I to crystallize from the mixture by cooling the mixture. For example, the mixture can be cooled from an initial temperature (for example, the dissolution temperature) to a temperature in the range of -25 to 20°C (for example, at least -25°C, for example, at most 20°C), for example, in the range of -15 to 20°C (for example, at least -15°C, for example, not more than 20°C), for example, in the range from 5 to 20°C (for example, at least 5°C, for example, not more than 20°C), for example to a temperature in the range from 5 to 15°C (for example, at least 5°C, for example, not more than 15°C), for example, to a temperature of approximately 10°C. The initial temperature (eg, typically the dissolution temperature) may be a temperature in the range of 5 to 40°C (eg, at least 5°C, e.g., not more than 40°C), for example, in the range of 20 to 40°C (eg at least 20°C, eg at most 40°C), eg in the range of 20 to 30°C (eg at least 20°C, eg at most 30°C). The period of time during which the mixture is cooled can be, for example, from
- 3 044465 мин до 48 ч, например, в диапазоне от 5 до 15 ч, например, в диапазоне от 8 до 12 ч, учитывая при этом, что длительные периоды времени при более высоких значениях температуры могут привести к разложению.- 3 044465 minutes to 48 hours, for example in the range from 5 to 15 hours, for example in the range from 8 to 12 hours, taking into account that long periods of time at higher temperatures can lead to decomposition.
Примеры скорости охлаждения, которые можно использовать, например, составляют не более 3°C в час, например, не более 2°C, например, не более 1,5°C в час, например, не более 1°C в час, например, в диапазоне от 0,2 до 3°C в час, например, в диапазоне от 0,5 до 1,5°C в час, например, приблизительно 1°C в час.Examples of cooling rates that can be used are, for example, no more than 3°C per hour, for example, no more than 2°C, for example, no more than 1.5°C per hour, for example, no more than 1°C per hour, for example , in the range of 0.2 to 3°C per hour, for example in the range of 0.5 to 1.5°C per hour, for example approximately 1°C per hour.
На стадии (b) можно обеспечивать отстаивание смеси в течение подходящего периода времени, например, не более 10 дней, например, в диапазоне от 1 до 10 дней, при температуре в диапазоне от -10 до 20°C (например, по меньшей мере -10°C, например, не более 20°C), например, в диапазоне от 0 до 15°C (например, по меньшей мере 0°C, например, не более 15°C), например, при приблизительно 10°C. Более длительные периоды отстаивания, например, по меньшей мере 3 дня, например, в диапазоне от 4 до 10 дней, например, в диапазоне от 4 до 5 дней, могут обеспечивать повышение выхода, избегая при этом образования масляных продуктов. Период, в течение которого обеспечивают отстаивание смеси, можно сократить путем добавления затравочных кристаллов.In step (b), the mixture can be allowed to settle for a suitable period of time, for example no more than 10 days, for example in the range of 1 to 10 days, at a temperature in the range of -10 to 20°C (for example, at least - 10°C, for example, not more than 20°C), for example, in the range from 0 to 15°C (for example, at least 0°C, for example, not more than 15°C), for example, at about 10°C. Longer settling periods, for example at least 3 days, for example in the range of 4 to 10 days, for example in the range of 4 to 5 days, can provide increased yield while avoiding the formation of oil products. The period during which the mixture is allowed to settle can be shortened by adding seed crystals.
На стадии (с) апротонный органический растворитель может представлять собой C4-C10-алкил, или C4-C10-алкенил, или их смесь. Конкретные примеры включают гексан и гептан или их смесь, например, н-гексан, или н-гептан, или их смесь. В одном варианте осуществления апротонный растворитель представляет собой н-гептан. Другие конкретные примеры включают гексен и гептен, например, 1-гексен или 1-гептен. В другом варианте осуществления апротонный растворитель представляет собой 1-гексен.In step (c), the aprotic organic solvent may be C4- C10 alkyl or C4- C10 alkenyl, or a mixture thereof. Specific examples include hexane and heptane or a mixture thereof, such as n-hexane or n-heptane or a mixture thereof. In one embodiment, the aprotic solvent is n-heptane. Other specific examples include hexene and heptene, such as 1-hexene or 1-heptene. In another embodiment, the aprotic solvent is 1-hexene.
Объем апротонного органического растворителя, применяемого на стадии (с), может быть кратным объему смеси на стадии (а) на величину не более чем 8, например, на не более чем 6, например, на не более чем 4, например, на по меньшей мере 0,05, например, на по меньшей мере 0,1, например, на по меньшей мере 0,5, например, на по меньшей мере 1, например, на по меньшей мере 3, например, на величину в диапазоне от 0,05 до 8, например, на величину в диапазоне от 0,1 до 8, например, на величину в диапазоне от 0,5 до 6, например, на величину в диапазоне от 1 до 6, например, на величину в диапазоне от 3 до 5.The volume of aprotic organic solvent used in step (c) may be a multiple of the volume of the mixture in step (a) by no more than 8, for example by no more than 6, for example by no more than 4, for example by at least by at least 0.05, for example by at least 0.1, for example by at least 0.5, for example by at least 1, for example by at least 3, for example by a value in the range from 0, 05 to 8, for example, by a value in the range from 0.1 to 8, for example, by a value in the range from 0.5 to 6, for example, by a value in the range from 1 to 6, for example, by a value in the range from 3 to 5.
Апротонный органический растворитель можно добавлять в смесь в течение подходящего периода времени, например, в диапазоне от 10 мин до 48 ч, например, в диапазоне от 1 до 30 ч, например, в диапазоне от 2 до 12 ч. Температура в течение данного периода времени может находиться в диапазоне от 10 до 20°C (например, по меньшей мере -10°C, например, не более 20°C), например, в диапазоне от 0 до 15°C (например, по меньшей мере 0°C, например, не более 15°C), например, приблизительно 10°C. В течение данного периода времени смесь можно перемешивать.The aprotic organic solvent can be added to the mixture over a suitable period of time, for example, in the range of 10 minutes to 48 hours, for example, in the range of 1 to 30 hours, for example, in the range of 2 to 12 hours. Temperature for a given period of time may be in the range from 10 to 20°C (for example, at least -10°C, for example, not more than 20°C), for example, in the range from 0 to 15°C (for example, at least 0°C, for example, no more than 15°C), for example approximately 10°C. During this period of time the mixture can be stirred.
После добавления апротонного растворителя можно обеспечивать отстаивание смеси в течение подходящего периода времени, например, не более 5 дней, например, в диапазоне от 1 ч до 5 дней, например, при температуре в диапазоне от -10°C до 20°C (например, по меньшей мере -10°C, например, не более 20°C), например, в диапазоне от 0 до 15°C (например, по меньшей мере 0°C, например, не более 15°C), например, приблизительно 10°C. Продукт можно высушивать.After adding the aprotic solvent, the mixture can be allowed to stand for a suitable period of time, for example, no more than 5 days, for example, in the range of 1 hour to 5 days, for example, at a temperature in the range of -10°C to 20°C (for example, at least -10°C, for example not more than 20°C), for example in the range from 0 to 15°C (for example at least 0°C, for example not more than 15°C), for example approximately 10 °C. The product can be dried.
Стадия (а) может предусматривать получение смеси, содержащей сульфатную соль соединения формулы I, этанол и необязательно воду, и стадия (с) может предусматривать добавление в смесь пропанола (в том числе любого его изомера, например, пропан-1-ола, изопропанола) и/или бутанола (в том числе его изомера, например, н-бутан-1-ола, н-бутан-2-ола, трет-бутан-1-ола, трет-бутан-2-ола), предпочтительно изопропанола, и апротонного органического растворителя, выбранного из гексана, гептана и их смеси, предпочтительно н-гептана, и обеспечения осаждения дополнительной порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси. Пропанол и/или бутанол можно добавлять в смесь перед апротонным органическим растворителем, и после добавления пропанола и/или бутанола можно обеспечивать отстаивание смеси перед добавлением апротонного органического растворителя, например, обеспечивать осаждение порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси перед добавлением апротонного растворителя.Step (a) may involve preparing a mixture containing the sulfate salt of a compound of formula I, ethanol and optionally water, and step (c) may involve adding propanol (including any isomer thereof, e.g. propan-1-ol, isopropanol) to the mixture. and/or butanol (including its isomer, for example, n-butan-1-ol, n-butan-2-ol, tert-butan-1-ol, tert-butan-2-ol), preferably isopropanol, and an aprotic organic solvent selected from hexane, heptane and a mixture thereof, preferably n-heptane, and causing an additional portion of the sulfate salt of the compound of formula I to precipitate from the mixture. Propanol and/or butanol can be added to the mixture before the aprotic organic solvent, and after adding the propanol and/or butanol, the mixture can be allowed to settle before the aprotic organic solvent is added, for example, allowing a portion of the sulfate salt of the compound of formula I to precipitate from the mixture before the aprotic solvent is added.
В соответствии с одним вариантом осуществления, в настоящем изобретении представлен способ очистки сульфатной соли соединения формулы I, предусматривающий стадии:In accordance with one embodiment, the present invention provides a method for purifying the sulfate salt of a compound of formula I, comprising the steps of:
(a) получения смеси, содержащей сульфатную соль соединения формулы I, и этанол, и необязательно воду, где рН смеси находится в диапазоне от приблизительно рН 1 до приблизительно рН 6;(a) providing a mixture containing the sulfate salt of a compound of Formula I, and ethanol, and optionally water, wherein the pH of the mixture ranges from about pH 1 to about pH 6;
(b) обеспечения кристаллизации первой порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси;(b) causing a first portion of the sulfate salt of the compound of formula I to crystallize from the mixture;
(c1) добавления в смесь пропанола и/или бутанола и обеспечения осаждения дополнительной порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси; и (с2) добавления в смесь гексена, гептена, гексана или гептана или их смеси и обеспечение осаждения еще одной дополнительной порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси.(c1) adding propanol and/or butanol to the mixture and causing an additional portion of the sulfate salt of the compound of formula I to precipitate from the mixture; and (c2) adding hexene, heptene, hexane or heptane, or a mixture thereof, to the mixture and causing yet another additional portion of the sulfate salt of the compound of formula I to precipitate from the mixture.
В смесь можно добавлять пропанол и/или бутанол в течение периода времени в диапазоне от 10 минут до 48 ч, например, в диапазоне от 1 до 30 ч, например, в диапазоне от 2 до 24 ч. Температура в течение данного периода времени может находиться в диапазоне от -10 до 20°C (например, по меньшей мере -10°C, например, не более 20°C), например, в диапазоне от 0 до 15°C (например, по меньшей мереPropanol and/or butanol can be added to the mixture over a period of time ranging from 10 minutes to 48 hours, for example in the range from 1 to 30 hours, for example in the range from 2 to 24 hours. The temperature during this period of time can be in the range from -10 to 20°C (for example, at least -10°C, for example, not more than 20°C), for example, in the range from 0 to 15°C (for example, at least
- 4 044465- 4 044465
0°C, например, не более 15°C), например, приблизительно 10°C. В течение данного периода времени смесь можно перемешивать. После добавления пропанола и/или бутанола можно обеспечивать отстаивание смеси в течение подходящего периода перед добавлением апротонного растворителя, например, не более 5 дней, например, от 1 часа до 5 дней, например, при температуре в диапазоне от -10 до 20°C (например, по меньшей мере -10°C, например, не более 20°C), например, в диапазоне от 5 до 15°C (например, по меньшей мере 0°C, например, не более 15°C), например, приблизительно 10°C.0°C, for example not more than 15°C), for example approximately 10°C. During this period of time the mixture can be stirred. After adding propanol and/or butanol, the mixture can be allowed to sit for a suitable period before adding the aprotic solvent, for example, no more than 5 days, for example 1 hour to 5 days, for example, at a temperature in the range of -10 to 20°C ( for example, at least -10°C, for example, not more than 20°C), for example, in the range from 5 to 15°C (for example, at least 0°C, for example, not more than 15°C), for example, approximately 10°C.
Объем пропанола и/или бутанола может быть кратным объему смеси на стадии (а) на величину не более чем 8, например, на не более чем 6, например, на не более чем 5, например, на по меньшей мере 0,05, например, на по меньшей мере 0,1, например, на по меньшей мере 1, например, на по меньшей мере 4, например, на величину в диапазоне от 0,05 до 8, например, на величину в диапазоне от 0,1 до 6, например, на величину в диапазоне от 1 до 6, например, на величину в диапазоне от 4 до 6.The volume of propanol and/or butanol may be a multiple of the volume of the mixture in step (a) by no more than 8, for example by no more than 6, for example by no more than 5, for example by at least 0.05, for example , by at least 0.1, for example by at least 1, for example by at least 4, for example by an amount in the range from 0.05 to 8, for example, by an amount in the range from 0.1 to 6 , for example, by a value in the range from 1 to 6, for example, by a value in the range from 4 to 6.
Соотношение об./об. апротонного органического растворителя и пропанола и/или бутанола может составлять, например, от 1:10 до 10:1, например, от 1:5 до 5:1, например, от 1:2 до 2:1.V/V ratio aprotic organic solvent and propanol and/or butanol can be, for example, from 1:10 to 10:1, for example from 1:5 to 5:1, for example from 1:2 to 2:1.
В соответствии с одним вариантом осуществления, в настоящем изобретении представлен способ очистки сульфатной соли соединения формулы I, предусматривающий стадии:In accordance with one embodiment, the present invention provides a method for purifying the sulfate salt of a compound of formula I, comprising the steps of:
(a) получения смеси, содержащей сульфатную соль соединения формулы I и алифатический спирт, где алифатический спирт представляет собой C2-C10-алкил-ОН, или C3-C10-циклоалкил-ОН, или их смесь, где соотношение об./вес. алифатического спирта и сульфатной соли соединения формулы I находится в диапазоне от 1:1 до 100:1 (например, от 1:1 до 10:1), и где рН смеси находится в диапазоне от приблизительно рН 3 до приблизительно рН 5;(a) obtaining a mixture containing the sulfate salt of a compound of formula I and an aliphatic alcohol, where the aliphatic alcohol is C 2 -C 10 -alkyl-OH, or C 3 -C 10 -cycloalkyl-OH, or a mixture thereof, where the ratio by volume. /weight. the aliphatic alcohol and sulfate salt of the compound of formula I is in the range from 1:1 to 100:1 (for example, from 1:1 to 10:1), and where the pH of the mixture is in the range from about pH 3 to about pH 5;
(b) обеспечения кристаллизации первой порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси и (с) добавления в смесь апротонного органического растворителя, где апротонный органический растворитель представляет собой C4-C10-алкил, или C4-C10-алкенил, или их смесь, где объем апротонного органического растворителя, применяемого на стадии (с), является кратным объему смеси на стадии (а) на величину в диапазоне от 0,05 до 8, и обеспечения осаждения дополнительной порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси.(b) causing a first portion of the sulfate salt of a compound of Formula I to crystallize from the mixture and (c) adding to the mixture an aprotic organic solvent, wherein the aprotic organic solvent is C4- C10 alkyl or C4- C10 alkenyl, or a mixture thereof, wherein the volume of the aprotic organic solvent used in step (c) is a multiple of the volume of the mixture in step (a) by an amount ranging from 0.05 to 8, and allowing an additional portion of the sulfate salt of the compound of formula I to precipitate from the mixture.
В соответствии с одним вариантом осуществления, в настоящем изобретении представлен способ очистки сульфатной соли соединения формулы I, предусматривающий стадии:In accordance with one embodiment, the present invention provides a method for purifying the sulfate salt of a compound of formula I, comprising the steps of:
(a) получения смеси, содержащей сульфатную соль соединения формулы I и алифатический спирт, где алифатический спирт представляет собой этанол, пропанол, бутанол, или пентанол, или их смесь, где соотношение об./вес алифатического спирта и сульфатной соли соединения формулы I находится в диапазоне от 1:1 до 100:1, и где рН смеси находится в диапазоне от приблизительно рН 3 до приблизительно рН 5;(a) preparing a mixture containing the sulfate salt of a compound of formula I and an aliphatic alcohol, wherein the aliphatic alcohol is ethanol, propanol, butanol, or pentanol, or a mixture thereof, wherein the v/w ratio of the aliphatic alcohol to the sulfate salt of the compound of formula I is a range from 1:1 to 100:1, and wherein the pH of the mixture is in the range from about pH 3 to about pH 5;
(b) обеспечения кристаллизации первой порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси и (c) добавления в смесь апротонного органического растворителя, где апротонный органический растворитель представляет собой гексан, или гептан, или их смесь, где объем апротонного органического растворителя является кратным объему смеси на стадии (а) на величину в диапазоне от 0,5 до 6, и обеспечения осаждения дополнительной порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси.(b) causing a first portion of the sulfate salt of a compound of Formula I to crystallize from the mixture; and (c) adding to the mixture an aprotic organic solvent, wherein the aprotic organic solvent is hexane or heptane, or a mixture thereof, wherein the volume of the aprotic organic solvent is a multiple of the volume of the mixture by step (a) by an amount in the range from 0.5 to 6, and causing an additional portion of the sulfate salt of the compound of formula I to precipitate from the mixture.
В соответствии с одним вариантом осуществления, в настоящем изобретении представлен способ очистки сульфатной соли соединения формулы I, предусматривающий стадии:In accordance with one embodiment, the present invention provides a method for purifying the sulfate salt of a compound of formula I, comprising the steps of:
(a) получения смеси, содержащей сульфатную соль соединения формулы I и алифатический спирт, где алифатический спирт представляет собой этанол, пропанол, бутанол, или пентанол, или их смесь, где соотношение об./вес. алифатического спирта и сульфатной соли соединения формулы I находится в диапазоне от 2:1 до 6:1, и где рН смеси находится в диапазоне от приблизительно рН 3 до приблизительно рН 5;(a) obtaining a mixture containing the sulfate salt of a compound of formula I and an aliphatic alcohol, where the aliphatic alcohol is ethanol, propanol, butanol, or pentanol, or a mixture thereof, where the ratio v/w. the aliphatic alcohol and sulfate salt of the compound of Formula I is in the range from 2:1 to 6:1, and wherein the pH of the mixture is in the range from about pH 3 to about pH 5;
(b) обеспечения кристаллизации первой порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси и (с) добавления в смесь апротонного органического растворителя, где апротонный органический растворитель представляет собой гексан, или гептан, или их смесь, где объем апротонного органического растворителя является кратным объему смеси на стадии (а) на величину в диапазоне от 1 до 6, и обеспечения осаждения дополнительной порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси.(b) causing a first portion of the sulfate salt of a compound of Formula I to crystallize from the mixture; and (c) adding to the mixture an aprotic organic solvent, wherein the aprotic organic solvent is hexane or heptane, or a mixture thereof, wherein the volume of the aprotic organic solvent is a multiple of the volume of the mixture by step (a) by an amount in the range from 1 to 6, and causing an additional portion of the sulfate salt of the compound of formula I to precipitate from the mixture.
В соответствии с одним вариантом осуществления, в настоящем изобретении представлен способ очистки сульфатной соли соединения формулы I, предусматривающий стадии:In accordance with one embodiment, the present invention provides a method for purifying the sulfate salt of a compound of formula I, comprising the steps of:
(a) получения смеси, содержащей сульфатную соль соединения формулы I, воду и этанол, где соотношение об./вес. этанола и сульфатной соли соединения формулы I находится в диапазоне от 2:1 до 6:1, где соотношение об./об. этанола и воды составляет от 15:1 до 25:1, и где рН смеси находится в диапазоне от приблизительно рН 3 до приблизительно рН 5;(a) obtaining a mixture containing the sulfate salt of the compound of formula I, water and ethanol, where the ratio v/w. ethanol and sulfate salt of the compound of formula I is in the range from 2:1 to 6:1, where the ratio v/v. ethanol and water is from 15:1 to 25:1, and where the pH of the mixture is in the range from about pH 3 to about pH 5;
(b) обеспечения кристаллизации первой порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси;(b) causing a first portion of the sulfate salt of the compound of formula I to crystallize from the mixture;
(c1 ) добавления в смесь пропанола и/или бутанола, где объем пропанола и/или бутанола является кратным объему смеси на стадии (а) на величину от 1 до 6, и обеспечения осаждения дополнительной порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси; и (с2 ) добавления в смесь апротонного органического растворителя, где апротонный органический растворитель представляет собой гексан, или гептан, или их смесь, где объем апротонного органического(c1) adding propanol and/or butanol to the mixture, wherein the volume of propanol and/or butanol is a multiple of the volume of the mixture in step (a) by a value of from 1 to 6, and causing an additional portion of the sulfate salt of the compound of formula I to precipitate from the mixture; and (c2) adding to the mixture an aprotic organic solvent, wherein the aprotic organic solvent is hexane or heptane, or a mixture thereof, wherein the volume of the aprotic organic
- 5 044465 растворителя является кратным объему смеси на стадии (а) на величину в диапазоне от 1 до 6, и обеспечения осаждения еще одной дополнительной порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси.- 5 044465 solvent is a multiple of the volume of the mixture in step (a) by an amount in the range from 1 to 6, and allowing for the precipitation of yet another additional portion of the sulfate salt of the compound of formula I from the mixture.
В соответствии с одним вариантом осуществления, в настоящем изобретении представлен способ очистки сульфатной соли соединения формулы I, предусматривающий стадии:In accordance with one embodiment, the present invention provides a method for purifying the sulfate salt of a compound of formula I, comprising the steps of:
(а) получения смеси, содержащей сульфатную соль соединения формулы I, воду и этанол, где соотношение об./вес. этанола и сульфатной соли соединения формулы I находится в диапазоне от 2:1 до 6:1, где соотношение об./об. этанола и воды составляет от 15:1 до 25:1, и где рН смеси находится в диапазоне от приблизительно рН 3 до приблизительно рН 5;(a) obtaining a mixture containing the sulfate salt of the compound of formula I, water and ethanol, where the ratio v/w. ethanol and sulfate salt of the compound of formula I is in the range from 2:1 to 6:1, where the ratio v/v. ethanol and water is from 15:1 to 25:1, and where the pH of the mixture is in the range from about pH 3 to about pH 5;
(b) охлаждения смеси и обеспечения кристаллизации первой порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси, где скорость охлаждения составляет не более 3°C в час;(b) cooling the mixture and causing the first portion of the sulfate salt of the compound of formula I to crystallize from the mixture, where the cooling rate is not more than 3°C per hour;
(c1 ) добавления в смесь пропанола и/или бутанола, где объем пропанола и/или бутанола является кратным объему смеси на стадии (а) на величину от 1 до 6, и обеспечения осаждения дополнительной порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси; и (с2 ) добавления в смесь апротонного органического растворителя, где апротонный органический растворитель представляет собой гексан, или гептан, или их смесь, где объем апротонного органического растворителя является кратным объему смеси на стадии (а) на величину в диапазоне от 1 до 6, и обеспечения осаждения еще одной дополнительной порции сульфатной соли соединения формулы I из смеси; и где молярное соотношение эпимеров(c1) adding propanol and/or butanol to the mixture, wherein the volume of propanol and/or butanol is a multiple of the volume of the mixture in step (a) by a value of from 1 to 6, and causing an additional portion of the sulfate salt of the compound of formula I to precipitate from the mixture; and (c2) adding to the mixture an aprotic organic solvent, wherein the aprotic organic solvent is hexane or heptane, or a mixture thereof, wherein the volume of the aprotic organic solvent is a multiple of the volume of the mixture in step (a) by an amount ranging from 1 to 6, and causing yet another additional portion of the sulfate salt of the compound of formula I to precipitate from the mixture; and where is the molar ratio of epimers
в объединенных порциях сульфатной соли соединения формулы I со стадии (b) и стадий (c1) и (с2), взятых вместе, находится в диапазоне от 1:2 до 2:1.in the combined portions of the sulfate salt of the compound of formula I from step (b) and steps (c1) and (c2) taken together is in the range of 1:2 to 2:1.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения представлен способ получения эпимера В сульфатной соли соединения формулы I в кристаллической форме, где эпимер В представляет собой второй эпимер из эпимеровIn a further aspect of the present invention there is provided a method for preparing epimer B of the sulfate salt of a compound of formula I in crystalline form, wherein epimer B is the second epimer of the epimers
элюированных из колонки для хиральной HPLC с сорбентом, функционализированным βциклодекстрином, модифицированным фенилкарбаматной группой, в которой подвижная фаза представляет собой смесь ацетата триэтиламмония и ацетонитрила в соотношении 40:60 при рН 6,5, предусматривающий стадии (a) получения смеси, содержащей сульфатную соль соединения формулы I и алифатический спирт, где рН смеси находится в диапазоне от приблизительно рН 1 до приблизительно рН 6; и (b) обеспечения кристаллизации эпимера В из смеси. Представленное выше описание стадий (а) и (b) в отношении первого аспекта настоящего изобретения также применимо к стадиям (а) и (b) в данном аспекте настоящего изобретения, где это возможно.eluted from a chiral HPLC column with a sorbent functionalized with β-cyclodextrin modified with a phenylcarbamate group, in which the mobile phase is a mixture of triethylammonium acetate and acetonitrile in a ratio of 40:60 at pH 6.5, comprising the steps of (a) obtaining a mixture containing the sulfate salt of the compound Formula I and an aliphatic alcohol, wherein the pH of the mixture ranges from about pH 1 to about pH 6; and (b) causing epimer B to crystallize from the mixture. The above description of steps (a) and (b) with respect to the first aspect of the present invention also applies to steps (a) and (b) in this aspect of the present invention, where possible.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения представлен способ получения эпимера А сульфатной соли соединения формулы I в твердой форме, где эпимер А представляет собой первый эпимер из эпимеровIn a further aspect of the present invention there is provided a method for preparing epimer A of the sulfate salt of a compound of formula I in solid form, wherein epimer A is the first epimer of the epimers
для хиральной HPLC с сорбентом, функционализированным βэлюированных из колонки циклодекстрином, модифицированным фенилкарбаматной группой, в которой подвижная фаза представляет собой смесь ацетата триэтиламмония и ацетонитрила в соотношении 40:60 при рН 6,5, предусматривающий стадию (с) добавления в смесь апротонного органического растворителя, содержащего сульфатную сольfor chiral HPLC with a sorbent functionalized β eluted from a column with cyclodextrin modified with a phenylcarbamate group, in which the mobile phase is a mixture of triethylammonium acetate and acetonitrile in a ratio of 40:60 at pH 6.5, involving step (c) adding an aprotic organic solvent to the mixture, containing sulfate salt
- 6 044465 эпимера А и алифатический спирт, где рН смеси находится в диапазоне от приблизительно рН 1 до приблизительно рН 6; и обеспечения осаждения сульфатной соли эпимера А из смеси; где молярное количество эпимера А в осадке со стадии (с) превышает молярное количество эпимера В.- 6 044465 epimer A and an aliphatic alcohol, where the pH of the mixture is in the range from about pH 1 to about pH 6; and causing the sulfate salt of epimer A to precipitate from the mixture; where the molar amount of epimer A in the precipitate from step (c) exceeds the molar amount of epimer B.
Представленное выше описание стадии (с) (в том числе описание стадии (с) в виде стадий (c1) и (с2)) в отношении первого аспекта настоящего изобретения также применимо к стадии (с) в данном аспекте настоящего изобретения, где это возможно.The above description of step (c) (including the description of step (c) in terms of steps (c1) and (c2)) with respect to the first aspect of the present invention also applies to step (c) in this aspect of the present invention, where possible.
В следующем аспекте настоящего изобретения представлен способ получения фармацевтической композиции, предусматривающий составление смеси сульфатной соли соединения формулы I с одним или несколькими фармацевтическими вспомогательными средствами, где сульфатная соль соединения формулы I была очищена с помощью способа, описанного в данном документе.In another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing a pharmaceutical composition comprising forming a mixture of a sulfate salt of a compound of Formula I with one or more pharmaceutical excipients, wherein the sulfate salt of a compound of Formula I has been purified using the method described herein.
В следующем аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая сульфатную соль соединения формулы I и одно или несколько фармацевтических вспомогательных средств, где сульфатную соль соединения формулы I очищают с помощью способа, определенного в соответствии с описанием в данном документе.In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a sulfate salt of a compound of Formula I and one or more pharmaceutical excipients, wherein the sulfate salt of a compound of Formula I is purified using a method as defined herein.
Фармацевтические композиции, содержащие сульфатную соль соединения формулы I, можно получать в соответствии с общими сведениями специалиста в данной области техники с применением общедоступных фармацевтических вспомогательных средств. Фармацевтический состав может представлять собой порошок для инъекции или капсулу для перорального введения. Например, изавуконазония сульфат является коммерчески доступным в виде лиофилизированного порошка для внутривенного введения, содержащего вспомогательные средства маннит и серную кислоту для регулирования рН, и в виде капсулы для перорального введения, содержащей вспомогательные средства дицитрат тримагния, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, коллоидный диоксид кремния и стеариновую кислоту.Pharmaceutical compositions containing the sulfate salt of a compound of formula I can be prepared in accordance with the general knowledge of one skilled in the art using generally available pharmaceutical excipients. The pharmaceutical composition may be a powder for injection or a capsule for oral administration. For example, isavuconazonium sulfate is commercially available as a lyophilized powder for intravenous administration containing the adjuvants mannitol and sulfuric acid to regulate pH, and as an oral capsule containing the adjuvants trimagnesium dicitrate, microcrystalline cellulose, talc, colloidal silica, and stearic acid. acid.
Сульфатную соль соединения формулы I, очищенную, как описано в данном документе, можно составлять непосредственно в фармацевтическую композицию или можно подвергать дополнительным стадиям обработки перед составлением в фармацевтическую композицию. Например, ее можно повторно осаждать, например, с получением аморфной формы, например, такой, как применяемая в утвержденном составе для перорального применения. Например, ее можно растворять в подходящем растворителе и лиофилизировать, например, как в утвержденном составе для инъекции.The sulfate salt of a compound of Formula I, purified as described herein, may be formulated directly into a pharmaceutical composition or may be subjected to additional processing steps prior to formulation into a pharmaceutical composition. For example, it can be reprecipitated, for example, into an amorphous form, such as that used in an approved oral formulation. For example, it can be dissolved in a suitable solvent and lyophilized, for example, as in an approved injection formulation.
Алкильные и алкенильные группы могут быть линейными или разветвленными. Термин приблизительно указывает на изменение приведенного значения на +/-5%, предпочтительно на 2%, более предпочтительно на 1%. Все указанные диапазоны включают начальное значение и конечное значение указанного диапазона. Все аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения, описанные в данном документе, могут быть объединены в любой комбинации, где это возможно.Alkyl and alkenyl groups can be linear or branched. The term approximately indicates a change in the reported value of +/-5%, preferably 2%, more preferably 1%. All specified ranges include the starting value and ending value of the specified range. All aspects and embodiments of the present invention described herein can be combined in any combination where possible.
Ряд публикаций цитируется в данном документе для того, чтобы более полно описать и раскрыть настоящее изобретение и уровень техники, к которому относится настоящее изобретение. Каждый из источников данного документа включен посредством ссылки во всей своей полноте в настоящее раскрытие в той же степени, как если бы каждая отдельная ссылка конкретно и индивидуально указывалась для включения посредством ссылки.A number of publications are cited herein in order to more fully describe and disclose the present invention and the prior art to which the present invention relates. Each of the references herein is incorporated by reference in its entirety into this disclosure to the same extent as if each individual reference had been specifically and individually indicated for inclusion by reference.
В следующих примерах описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, служащие для более подробной иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует толковать как каким-либо образом ограничивающие настоящее изобретение.The following examples describe specific embodiments of the present invention to illustrate the present invention in more detail and should not be construed as limiting the present invention in any way.
Фиг. 1Fig. 1
На фиг. 1 показана дифрактограмма XRPD формы I сульфатной соли соединения формулы I.In fig. 1 shows an XRPD diffraction pattern of Form I of the sulfate salt of the compound of formula I.
Фиг. 2Fig. 2
На фиг. 2 показана дифрактограмма XRPD формы I сульфатной соли соединения формулы II.In fig. 2 shows an XRPD diffraction pattern of Form I of the sulfate salt of the compound of Formula II.
Примеры.Examples.
Пример 1.Example 1.
Растворяли 30 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I, чистота 93,7% в соответствии с HPLC, в смеси 90 мл этанола и 10 мл воды, значение рН раствора составляло 3,5. Затем полученный в результате раствор охлаждали до -20 с 10°C (-1°C в час). Смесь перемешивали при -20°C в течение 16 ч, а затем нагревали до 5°C. Затем смесь перемешивали при 5°C в течение 16 ч. После фильтрации и высушивания получали 5 г сульфатной соли соединения формулы I в виде белой кристаллической формы I с чистотой 98,5% в соответствии с HPLC и с выходом 16,6% (соотношение эпимеров не определено).30 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I, purity 93.7% according to HPLC, were dissolved in a mixture of 90 ml of ethanol and 10 ml of water, the pH value of the solution was 3.5. The resulting solution was then cooled to -20 from 10°C (-1°C per hour). The mixture was stirred at -20°C for 16 hours and then heated to 5°C. The mixture was then stirred at 5°C for 16 hours. After filtration and drying, 5 g of the sulfate salt of the compound of formula I was obtained as a white crystalline form I with a purity of 98.5% according to HPLC and a yield of 16.6% (epimer ratio undefined).
Пример 2.Example 2.
Растворяли 75 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I, чистота 94,8% в соответствии с HPLC, в смеси 225 мл этанола и 25 мл воды, рН 2,8, и перемешивали при 8°C в течение 2 дней. После фильтрации и высушивания получали 18 г сульфатной соли соединения формулы I в виде белой кристаллической формы I с чистотой 98% в соответствии с HPLC и с выходом 24% (соотношение эпимеров не определено).75 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I, purity 94.8% according to HPLC, was dissolved in a mixture of 225 ml of ethanol and 25 ml of water, pH 2.8, and stirred at 8°C for 2 days. After filtration and drying, 18 g of the sulfate salt of the compound of formula I was obtained as a white crystalline form I with a purity of 98% by HPLC and a yield of 24% (epimer ratio not determined).
Пример 3.Example 3.
Растворяли 1 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I, чистота 85,2% в соответствии1 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I, purity 85.2%, was dissolved according to
- 7 044465 с HPLC, в 3,6 мл этанола и 0,4 мл воды, значение рН составляло 5,1. Данный раствор охлаждали до 19°C с 25°C, и было образовано 0,55 г белого осадка сульфатной соли соединения формулы I с чистотой 92% в соответствии с HPLC и с выходом 55%. В ходе анализа XRPD было обнаружено, что сульфатную соль соединения формулы I получали в виде кристаллической формы II (соотношение эпимеров не определено).- 7 044465 with HPLC, in 3.6 ml ethanol and 0.4 ml water, pH value was 5.1. This solution was cooled to 19°C from 25°C, and 0.55 g of a white precipitate of the sulfate salt of the compound of formula I was formed with a purity of 92% according to HPLC and a yield of 55%. XRPD analysis revealed that the sulfate salt of the compound of formula I was obtained as crystalline form II (epimer ratio not determined).
Пример 4.Example 4.
Растворяли 0,9 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I, чистота 85,2% в соответствии с HPLC, в 4,5 мл этанола и 0,5 мл воды и значение рН доводили до 3,7 с помощью концентрированной серной кислоты. Раствор охлаждали до -10 с 20°C в течение 15 ч, и образовывался осадок сульфатной соли соединения формулы I. Осадок фильтровали и высушивали с получением 0,36 г кристаллической формы II с чистотой 98% в соответствии с HPLC и с выходом 36% (соотношение эпимеров не определено).0.9 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I, 85.2% purity by HPLC, was dissolved in 4.5 ml of ethanol and 0.5 ml of water and the pH was adjusted to 3.7 with concentrated sulfuric acid. The solution was cooled to -10°C at 20°C over 15 hours and the sulfate salt of the compound of formula I precipitated. The precipitate was filtered and dried to give 0.36 g of crystalline Form II with a purity of 98% by HPLC and a yield of 36% ( the ratio of epimers has not been determined).
Пример 5.Example 5.
Растворяли 6 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I, чистота 85,2% в соответствии с HPLC, в 36 мл этанола и 4 мл воды, значение рН составляло 4,2. Затем данный раствор охлаждали до 10 с 20°C в течение 15 ч, и образовывался осадок сульфатной соли соединения формулы I. Осадок фильтровали и высушивали с получением 0,36 г кристаллической формы II с выходом 35% (соотношение эпимеров не определено).6 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I, purity 85.2% according to HPLC, were dissolved in 36 ml of ethanol and 4 ml of water, pH value 4.2. This solution was then cooled to 10 sec at 20° C. over 15 hours to precipitate the sulfate salt of the compound of formula I. The precipitate was filtered and dried to give 0.36 g of crystalline Form II in 35% yield (epimer ratio not determined).
Пример 6.Example 6.
Растворяли 101 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I, чистота 95,6% в соответствии с HPLC, в 400 мл этанола и 20 мл воды, значение рН составляло 4,0. Добавляли 1,0 г кристаллической формы I в качестве затравки. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при 20-25°C, охлаждали до 10°C в течение 10 ч и обеспечивали ее отстаивание в течение 5 дней при 0-10°C. В течение данного периода времени образовывался осадок с выходом 35% и соотношением эпимера А и эпимера В, равным 1:11. Затем добавляли 1,5 л изопропанола в течение 21 часа и загружали 2 л н-гептана в течение 12 ч. После фильтрации и высушивания получали 52 г сульфатной соли соединения формулы I в виде кристаллической формы I с чистотой 97,4%, что обеспечивало общий выход 71,7% и соотношение эпимера А и эпимера В, равное 1:1,18.101 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I, purity 95.6% according to HPLC, were dissolved in 400 ml of ethanol and 20 ml of water, pH value 4.0. 1.0 g of crystalline Form I was added as a seed. The mixture was then stirred for 16 hours at 20-25°C, cooled to 10°C over 10 hours and allowed to settle for 5 days at 0-10°C. During this period of time, a precipitate was formed with a yield of 35% and a ratio of epimer A to epimer B of 1:11. 1.5 L of isopropanol were then added over 21 hours and charged with 2 L of n-heptane over 12 hours. After filtration and drying, 52 g of the sulfate salt of the compound of formula I were obtained as crystalline Form I with a purity of 97.4%, providing total yield 71.7% and ratio of epimer A to epimer B equal to 1:1.18.
Пример 7.Example 7.
Растворяли 10 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I, чистота 95,6% в соответствии с HPLC, в 40 мл этанола и 2 мл воды, значение рН составляло 4,0. Добавляли 0,05 г кристаллической формы I в качестве затравки. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при 20-25°C, охлаждали до 10°C в течение 10 ч и обеспечивали ее отстаивание в течение 5 дней при 10°C. После фильтрации и высушивания получали 2,2 г сульфатной соли соединения формулы I в виде кристаллической формы I с чистотой 99,0%, с выходом 35% и соотношением эпимера А и эпимера В, равным 1:10,8.10 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I, purity 95.6% according to HPLC, were dissolved in 40 ml of ethanol and 2 ml of water, pH value 4.0. 0.05 g of crystalline Form I was added as a seed. The mixture was then stirred for 16 hours at 20-25°C, cooled to 10°C over 10 hours and allowed to settle for 5 days at 10°C. After filtration and drying, 2.2 g of the sulfate salt of the compound of formula I was obtained as crystalline form I with a purity of 99.0%, a yield of 35% and a ratio of epimer A to epimer B of 1:10.8.
Пример 8.Example 8.
Растворяли 2,8 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I (BAL0008557-002), чистота 94,9% в соответствии с HPLC, в 100 мл циклогексанола и 5 мл воды, значение рН доводили до 4,1. Добавляли 0,03 г кристаллической формы I в качестве затравки. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при 20-25°C, охлаждали до 5-10°C в течение 10 ч и обеспечивали ее отстаивание в течение 5 дней при 5°C. Затем добавляли 75 мл изопропанола в течение 2 ч и загружали 100 мл н-гептана в течение 3 ч. После фильтрации и высушивания получали 0,71 г сульфатной соли соединения формулы I в виде кристаллической формы I с чистотой 98,1%, что обеспечивало общий выход 40,5% и отношение эпимера А к эпимеру В, равное 1,89.2.8 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I (BAL0008557-002), purity 94.9% according to HPLC, was dissolved in 100 ml of cyclohexanol and 5 ml of water, the pH value was adjusted to 4.1. 0.03 g of crystalline Form I was added as a seed. The mixture was then stirred for 16 hours at 20-25°C, cooled to 5-10°C over 10 hours and allowed to settle for 5 days at 5°C. 75 ml of isopropanol were then added over 2 hours and 100 ml of n-heptane were charged over 3 hours. After filtration and drying, 0.71 g of the sulfate salt of the compound of formula I was obtained as crystalline form I with a purity of 98.1%, which provided the total yield 40.5% and ratio of epimer A to epimer B equal to 1.89.
Пример 9.Example 9.
Растворяли 2 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I (BAL0008557-002), чистота 94,9% в соответствии с HPLC, в 100 мл н-бутанола и 5 мл воды, значение рН доводили до 4,0. Добавляли 0,02 г кристаллической формы I в качестве затравки. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при 2025°C, охлаждали до 5-10°C в течение 10 ч и обеспечивали ее отстаивание в течение 5 дней при 5°C. Затем добавляли 75 мл изопропанола в течение 21 ч и загружали 100 мл н-гептана в течение 12 ч. После фильтрации и высушивания получали 0,61 г сульфатной соли соединения формулы I в виде кристаллической формы I с чистотой 98,2%, что обеспечивало общий выход 48,8% и отношение эпимера А к эпимеру В, равное 2,26.2 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I (BAL0008557-002), purity 94.9% according to HPLC, were dissolved in 100 ml of n-butanol and 5 ml of water, the pH value was adjusted to 4.0. 0.02 g of crystalline Form I was added as a seed. The mixture was then stirred for 16 hours at 2025°C, cooled to 5-10°C over 10 hours and allowed to settle for 5 days at 5°C. 75 ml of isopropanol were then added over 21 hours and 100 ml of n-heptane were charged over 12 hours. After filtration and drying, 0.61 g of the sulfate salt of the compound of formula I was obtained as crystalline form I with a purity of 98.2%, providing total yield 48.8% and ratio of epimer A to epimer B equal to 2.26.
Пример 10.Example 10.
Растворяли 4 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I (BAL0008557-002), чистота 94,9% в соответствии с HPLC, в 200 мл безводного этанола. Значение рН доводили до 4,5. Добавляли 0,08 г кристаллической формы I в качестве затравки. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при 2025°C, охлаждали до 5-10°C в течение 10 ч и обеспечивали ее отстаивание в течение 5 дней при 5°C. Затем добавляли 150 мл изопропанола в течение 18 ч и загружали 200 мл н-гептана в течение 12 ч. После фильтрации и высушивания получали 1,25 г сульфатной соли соединения формулы I в виде кристаллической формы I с чистотой 97,4%, что обеспечивало общий выход 49,6% и отношение эпимера А к эпимеру В, равное 1,18.4 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I (BAL0008557-002), purity 94.9% by HPLC, was dissolved in 200 ml of anhydrous ethanol. The pH value was adjusted to 4.5. 0.08 g of crystalline Form I was added as a seed. The mixture was then stirred for 16 hours at 2025°C, cooled to 5-10°C over 10 hours and allowed to settle for 5 days at 5°C. 150 ml of isopropanol were then added over 18 hours and 200 ml of n-heptane were charged over 12 hours. After filtration and drying, 1.25 g of the sulfate salt of the compound of formula I was obtained as crystalline Form I with a purity of 97.4%, providing total yield 49.6% and ratio of epimer A to epimer B equal to 1.18.
- 8 044465- 8 044465
Пример 11.Example 11.
Растворяли 10 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I (BAL0008557-002), чистота 94,9% в соответствии с HPLC, в 80 мл этанола и 4 мл воды, значение рН доводили до 4,4. Добавляли 0,10 г кристаллической формы I в качестве затравки. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при 20-25°C, охлаждали до 5-10°C в течение 10 ч и обеспечивали ее отстаивание в течение 6 дней при 5°C. Затем добавляли 200 мл н-гептана в течение 7 ч. Затем смесь перемешивали в течение 48 ч при 0-5°C. После фильтрации и высушивания получали 2,72 г сульфатной соли соединения формулы I с чистотой 95,8%, что обеспечивало общий выход 36,0% и отношение эпимера А к эпимеру В, равное 0,80.10 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I (BAL0008557-002), purity 94.9% according to HPLC, was dissolved in 80 ml of ethanol and 4 ml of water, the pH value was adjusted to 4.4. 0.10 g of crystalline Form I was added as a seed. The mixture was then stirred for 16 hours at 20-25°C, cooled to 5-10°C over 10 hours and allowed to settle for 6 days at 5°C. Then 200 ml of n-heptane was added over 7 hours. The mixture was then stirred for 48 hours at 0-5°C. After filtration and drying, 2.72 g of the sulfate salt of the compound of formula I was obtained with a purity of 95.8%, giving an overall yield of 36.0% and an epimer A to epimer B ratio of 0.80.
Пример 12.Example 12.
Растворяли 5 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I (BAL0008557-002), чистота 94,9% в соответствии с HPLC, в 40 мл этанола и 2 мл воды, значение рН регулировали до 4,4. Добавляли 0,05 г кристаллической формы I в качестве затравки. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при 2025°C, охлаждали до 5-10°C в течение 10 ч и обеспечивали ее отстаивание в течение 6 дней при 5°C. Затем добавляли 100 мл н-гексана в течение 8 ч. Затем смесь перемешивали в течение 48 ч при 0-5°C. После фильтрации и высушивания получали 1,95 г сульфатной соли соединения формулы I с чистотой 96,6%, что обеспечивало общий выход 53,2% и отношение эпимера А к эпимеру В, равное 1,19.5 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I (BAL0008557-002), purity 94.9% by HPLC, was dissolved in 40 ml of ethanol and 2 ml of water, the pH value was adjusted to 4.4. 0.05 g of crystalline Form I was added as a seed. The mixture was then stirred for 16 hours at 2025°C, cooled to 5-10°C over 10 hours and allowed to settle for 6 days at 5°C. Then 100 ml of n-hexane was added over 8 hours. The mixture was then stirred for 48 hours at 0-5°C. After filtration and drying, 1.95 g of the sulfate salt of the compound of formula I was obtained with a purity of 96.6%, giving an overall yield of 53.2% and an epimer A to epimer B ratio of 1.19.
Пример 13.Example 13.
Растворяли 5 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I (BAL0008557-002), чистота 94,9% в соответствии с HPLC, в 40 мл этанола и 2 мл воды, значение рН регулировали до 4,4. Добавляли 0,05 г кристаллической формы I в качестве затравки. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при 2025°C, охлаждали до 5-10°C в течение 10 ч и обеспечивали ее отстаивание в течение 6 дней при 5°C. Затем добавляли 100 мл 1-гексена в течение 11 ч. Затем смесь перемешивали в течение 48 часов при 0-5°C. После фильтрации и высушивания получали 1,88 г сульфатной соли соединения формулы I с чистотой 96,9%, что обеспечивало общий выход 51,5% и отношение эпимера А к эпимеру В, равное 1,20.5 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I (BAL0008557-002), purity 94.9% by HPLC, was dissolved in 40 ml of ethanol and 2 ml of water, the pH value was adjusted to 4.4. 0.05 g of crystalline Form I was added as a seed. The mixture was then stirred for 16 hours at 2025°C, cooled to 5-10°C over 10 hours and allowed to settle for 6 days at 5°C. Then 100 ml of 1-hexene was added over 11 hours. The mixture was then stirred for 48 hours at 0-5°C. After filtration and drying, 1.88 g of the sulfate salt of the compound of formula I was obtained with a purity of 96.9%, giving an overall yield of 51.5% and an epimer A to epimer B ratio of 1.20.
Пример 14.Example 14.
Растворяли 5 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I (BAL0008557-002), чистота 94,9% в соответствии с HPLC, в 40 мл этанола и 2 мл воды, значение рН регулировали до 4,2. Добавляли 0,05 г кристаллической формы I в качестве затравки. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при 2025°C, охлаждали до 5-10°C в течение 10 ч и обеспечивали ее отстаивание в течение 6 дней при 5°C. Затем добавляли 75 мл изопропанола в течение 8 часов и добавляли 20 мл н-гептана в течение 4 ч. Затем смесь перемешивали в течение 48 часов при 0-5°C. После фильтрации и высушивания получали 1,92 г сульфатной соли соединения формулы I с чистотой 97,8%, что обеспечивало общий выход 55,7% и отношение эпимера А к эпимеру В, равное 1,89.5 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I (BAL0008557-002), purity 94.9% by HPLC, was dissolved in 40 ml of ethanol and 2 ml of water, the pH value was adjusted to 4.2. 0.05 g of crystalline Form I was added as a seed. The mixture was then stirred for 16 hours at 2025°C, cooled to 5-10°C over 10 hours and allowed to settle for 6 days at 5°C. Then 75 ml of isopropanol was added over 8 hours and 20 ml of n-heptane was added over 4 hours. The mixture was then stirred for 48 hours at 0-5°C. After filtration and drying, 1.92 g of the sulfate salt of the compound of formula I was obtained with a purity of 97.8%, giving an overall yield of 55.7% and an epimer A to epimer B ratio of 1.89.
Пример 15.Example 15.
Растворяли 5 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I (BAL0008557-002), чистота 94,9% в соответствии с HPLC, в 40 мл этанола и 2 мл воды, значение рН регулировали до 4,2. Добавляли 0,05 г кристаллической формы I в качестве затравки. Затем смесь перемешивали в течение 16 ч при 2025°C, охлаждали до 5-10°C в течение 10 ч и обеспечивали ее отстаивание в течение 6 дней при 5°C. Затем добавляли 20 мл н-гептана в течение 4 ч. Затем смесь перемешивали в течение 48 часов при 0-5°C. После фильтрации и высушивания получали 1,30 г сульфатной соли соединения формулы I с чистотой 97,6%, что обеспечивало общий выход 37,1% и отношение эпимера А к эпимеру В, равное 2,59.5 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I (BAL0008557-002), purity 94.9% by HPLC, was dissolved in 40 ml of ethanol and 2 ml of water, the pH value was adjusted to 4.2. 0.05 g of crystalline Form I was added as a seed. The mixture was then stirred for 16 hours at 2025°C, cooled to 5-10°C over 10 hours and allowed to settle for 6 days at 5°C. Then 20 ml of n-heptane was added over 4 hours. The mixture was then stirred for 48 hours at 0-5°C. After filtration and drying, 1.30 g of the sulfate salt of the compound of formula I was obtained with a purity of 97.6%, giving an overall yield of 37.1% and an epimer A to epimer B ratio of 2.59.
Пример 16.Example 16.
Получение неочищенной сульфатной соли соединения формулы I Растворяли 13 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I (чистота 93% площади в соответствии с HPLC) в смеси 45 мл этанола и 5 мл воды, значение рН составляло 2,3. Раствор охлаждали до -20°C и обеспечивали его отстаивание в холодильнике в течение 14 дней для перекристаллизации. После фильтрации и высушивания получали 5 г сульфатной соли соединения формулы I в виде кристаллической формы I с чистотой 97,8% площади в соответствии с HPLC и с выходом 41% (соотношение эпимеров не определено).Preparation of the crude sulfate salt of the compound of formula I Dissolved 13 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I (purity 93 area % by HPLC) in a mixture of 45 ml ethanol and 5 ml water, pH value was 2.3. The solution was cooled to -20°C and allowed to stand in the refrigerator for 14 days to allow recrystallization. After filtration and drying, 5 g of the sulfate salt of the compound of formula I was obtained as crystalline form I with a purity of 97.8 area% by HPLC and a yield of 41% (epimer ratio not determined).
Пример 17.Example 17.
Разделение эпимеров сульфатной соли соединения формулы I Применяемая колонка для HPLC представляла собой колонку Shiseido Chiral CD-Ph 5 мкм с размерами 250 ммх4,6 мм. Длина волны детектора HPLC составляла 290 нм, и температуру колонки поддерживали на уровне 40±5°C. Образцы для HPLC получали путем растворения 10 мг продукта в 50 мл смеси для растворения, содержащей воду, ацетонитрил и трифторуксусную кислоту с соотношением 100:100:0,1, которую встряхивали для гомогенизации смеси. Подвижная фаза HPLC представляла собой смесь ацетата триэтиламмония и ацетонитрила с соотношением 40:60, рН 6,5. Смесь встряхивали для гомогенизации и дегазировали. Объем введения составлял 10 мкл, а расход составлял 1 мл/мин.Separation of epimers of the sulfate salt of the compound of formula I The HPLC column used was a Shiseido Chiral CD-Ph 5 μm column with dimensions of 250 mm x 4.6 mm. The HPLC detector wavelength was 290 nm and the column temperature was maintained at 40 ± 5 °C. Samples for HPLC were prepared by dissolving 10 mg of product in 50 ml of a dissolution mixture containing water, acetonitrile and trifluoroacetic acid in a ratio of 100:100:0.1, which was shaken to homogenize the mixture. The HPLC mobile phase was a 40:60 mixture of triethylammonium acetate and acetonitrile, pH 6.5. The mixture was shaken to homogenize and degassed. The injection volume was 10 μL and the flow rate was 1 mL/min.
Время удержания эпимеров было следующим: эпимер А: 80 минуты; эпимер В: 84 минуты.The retention times of the epimers were as follows: epimer A: 80 minutes; Epimer B: 84 minutes.
Пример 18.Example 18.
Определение характеристик формы I и формы II сульфатной соли соединения формулы I. Спектры XRPD получали с применением установки для XRPD с высокой пропускной способностью. ПластиныCharacterization of Form I and Form II of the sulfate salt of the compound of formula I. XRPD spectra were obtained using a high throughput XRPD setup. Plates
- 9 044465 устанавливали на дифрактометр Bruker GADDS, оснащенный площадным детектором Hi-Star. Платформу для XRPD калибровали с применением бегената серебра для больших значений межплоскостного расстояния d и корунда для низких значений межплоскостного расстояния d. Сбор данных проводили при комнатной температуре с применением монохромного излучения CuKa в области значений угла 2Θ от 1,5 до 41,5°, что является наиболее выразительной частью спектра XRPD. Дифрактограмму каждой лунки собирали при двух диапазонах значений угла 2θ (1,5°<2θ<21,5° для первого кадра и 19,5°<2θ<41,5° - для второго) с выдержкой 90 с для каждого кадра. К спектрам XRPD не применяли вычитание фона или сглаживание кривых. Материал-носитель, применяемый при анализе XRPD, был прозрачным для рентгеновских лучей и лишь незначительно влиял на фон.- 9 044465 was installed on a Bruker GADDS diffractometer equipped with a Hi-Star area detector. The XRPD platform was calibrated using silver behenate for high interplanar spacing d and corundum for low interplanar spacing d. Data collection was carried out at room temperature using monochrome CuKa radiation in the range of 2Θ angles from 1.5 to 41.5°, which is the most expressive part of the XRPD spectrum. The diffraction pattern of each well was collected at two ranges of 2θ angle values (1.5°<2θ<21.5° for the first frame and 19.5°<2θ<41.5° for the second) with a shutter speed of 90 s for each frame. No background subtraction or curve smoothing was applied to the XRPD spectra. The carrier material used in the XRPD analysis was transparent to X-rays and had only a minor effect on the background.
XRPD для формы I при комнатной температуре показана на фиг. 1, а пики ее дифрактограммы приведены в табл. 1. XRPD для формы II при комнатной температуре показана на фиг. 2, а пики ее дифрактограммы приведены в табл. 2.XRPD for Form I at room temperature is shown in FIG. 1, and the peaks of its diffraction pattern are given in table. 1. XRPD for Form II at room temperature is shown in FIG. 2, and the peaks of its diffraction pattern are given in table. 2.
Таблица 1Table 1
Список положений пиков XRPD для формы IList of XRPD peak positions for Form I
Таблица 2table 2
Список положений пиков XRPD для формы IList of XRPD peak positions for Form I
Сравнительный пример 1 (CN 106565699).Comparative example 1 (CN 106565699).
Растворяли 5 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I в 50 мл воды и раствор обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия при 0°C для доведения значения рН до 7. Затем раствор экстрагировали с помощью 50 мл метиленхлорида и органическую фазу концентрировали до сухого состояния. Неочищенный продукт растворяли в 10 мл метанола при -5°C и затем раствор обрабатывали с помощью 6,7 г серной кислоты и 8,3 г 30% водного раствора пероксида водорода в течение 30 мин, после чего концентрировали до сухого состояния. Продукт значительно разложился, а кристаллическое твердое вещество не образовалось.5 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I was dissolved in 50 ml of water and the solution was treated with saturated sodium bicarbonate solution at 0° C. to adjust the pH to 7. The solution was then extracted with 50 ml of methylene chloride and the organic phase was concentrated to dryness. The crude product was dissolved in 10 ml of methanol at -5°C and the solution was then treated with 6.7 g of sulfuric acid and 8.3 g of 30% aqueous hydrogen peroxide for 30 minutes and then concentrated to dryness. The product was significantly degraded and no crystalline solid was formed.
Сравнительный пример 2 (CN 106467534).Comparative example 2 (CN 106467534).
В колбу объемом 250 мл добавляли 62 мл ацетона, 2,65 мл чистой воды и 5 мл 2-метоксиэтанола. Добавляли 5 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I с чистотой 97,2% в соответствии с HPLC и соотношением эпимера А и эпимера В, равным 1:1. Раствор перемешивали при 0-10°C в течение 1 часа, затем добавляли по каплям 41 мл этилацетата и раствор перемешивали в течение 10 ч при 0-5°C. Смесь фильтровали в атмосфере азота и слой осадка высушивали в течение 30 мин с получением 4 г сульфатной соли соединения формулы I в виде кристаллической формы I с чистотой 98,9% в соответствии с HPLC и выходом 71,6%. Соотношение эпимера А и эпимера В составляло 1:16.62 ml of acetone, 2.65 ml of pure water and 5 ml of 2-methoxyethanol were added to a 250 ml flask. 5 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I with a purity of 97.2% according to HPLC and a ratio of epimer A to epimer B of 1:1 was added. The solution was stirred at 0-10°C for 1 hour, then 41 ml of ethyl acetate was added dropwise and the solution was stirred for 10 hours at 0-5°C. The mixture was filtered under nitrogen and the cake layer was dried for 30 minutes to obtain 4 g of the sulfate salt of the compound of formula I as crystalline Form I with a purity of 98.9% by HPLC and a yield of 71.6%. The ratio of epimer A to epimer B was 1:16.
Сравнительный пример 3 (CN 106467534).Comparative example 3 (CN 106467534).
В колбу объемом 250 мл добавляли 62 мл ацетона, 2,65 мл чистой воды и 5 мл 2-метоксиэтанола. Затем добавляли 5 г неочищенной сульфатной соли соединения формулы I с чистотой 92,8% в соответствии с HPLC 92,8% и соотношением эпимера А и эпимера В, равным 3,2:1. Раствор перемешивали при 010°C в течение 1 ч и затем добавляли по каплям 41 мл этилацетата и раствор перемешивали в течение 10 ч при 0-5°C. Смесь фильтровали в атмосфере азота и осадок на фильтре высушивали в течение 30 мин с получением 0,7 г сульфатной соли соединения формулы I в виде кристаллической формы I с чистотой62 ml of acetone, 2.65 ml of pure water and 5 ml of 2-methoxyethanol were added to a 250 ml flask. 5 g of the crude sulfate salt of the compound of formula I was then added with a purity of 92.8% according to HPLC of 92.8% and a ratio of epimer A to epimer B of 3.2:1. The solution was stirred at 010°C for 1 hour and then 41 ml of ethyl acetate was added dropwise and the solution was stirred for 10 hours at 0-5°C. The mixture was filtered under a nitrogen atmosphere and the filter cake was dried for 30 minutes to obtain 0.7 g of the sulfate salt of the compound of formula I as crystalline form I with purity
--
Claims (23)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2018/097881 | 2018-08-01 | ||
| CNPCT/CN2019/090347 | 2019-06-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044465B1 true EA044465B1 (en) | 2023-08-29 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100189043B1 (en) | Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| DE112012004944T5 (en) | Crystalline forms of cabazitaxel and their method of preparation | |
| KR20080064990A (en) | Process for the preparation of cefdinir | |
| RU2607083C2 (en) | High-purity cyclopeptide crystal as well as preparation method and use thereof | |
| TWI842726B (en) | Methods for purifying isavuconazonium sulfate | |
| CA2510280C (en) | Process for the preparation of the r,r (or s,s) configured glycopyrronium stereoisomer | |
| JPH09506601A (en) | Crystalline N-acetylneuraminic acid derivative and process for producing the same | |
| EA044465B1 (en) | METHODS FOR PURIFICATION OF ISOVUCONAZONIUM SULPHATE | |
| AU2014339222B2 (en) | A crystalline anhydrous form of Cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR20120096200A (en) | Crystalline form of docetaxel and process for preparation thereof | |
| CN113979875B (en) | Dezocine derivative crystal form A and preparation method and application thereof | |
| CA2376748C (en) | Diphosphate salt of a 4''-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition | |
| KR102111247B1 (en) | Amorphous state of New dapagliflozin cocrystal or complex | |
| KR102587705B1 (en) | New crystals of piperazine compounds | |
| CN103755664A (en) | 4-arylthia(selena)zole compounds and application thereof | |
| JP2016222628A (en) | Method for producing duloxetine hydrochloride | |
| AU2022412842A1 (en) | Novel acid addition salt and crystalline form of (2r,3s)-2-(3-(4,5-dichloro-1h-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)piperidin-3-ol | |
| KR960011779B1 (en) | Novel process for preparing crystalline hydrate of cephalosporin | |
| JP2002504157A (en) | Antibacterial side chain intermediate in crystalline form | |
| JPH04244088A (en) | Cephalosporin derivative | |
| WO2009027994A4 (en) | NOVEL STEROIDAL ESTERS OF 17-OXIMINO-5-ANDROSTEN-3β-OL | |
| KR20100111431A (en) | Crystalline forms of anhydrous docetaxel and process for preparing the same |