EA044405B1 - N-CONTAINING HETEROARYL DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT AS AN ACTIVE INGREDIENT FOR PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER - Google Patents
N-CONTAINING HETEROARYL DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT AS AN ACTIVE INGREDIENT FOR PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER Download PDFInfo
- Publication number
- EA044405B1 EA044405B1 EA202193049 EA044405B1 EA 044405 B1 EA044405 B1 EA 044405B1 EA 202193049 EA202193049 EA 202193049 EA 044405 B1 EA044405 B1 EA 044405B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cancer
- methyl
- pyridin
- compound
- amine
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 41
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 141
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 97
- -1 DDR2 Proteins 0.000 claims description 40
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims description 40
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 claims description 26
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 claims description 26
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 claims description 24
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 claims description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 17
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 12
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 10
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 102100040753 Casein kinase II subunit alpha' Human genes 0.000 claims description 8
- 101000892015 Homo sapiens Casein kinase II subunit alpha' Proteins 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical group C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- BYLIGNYRTZQXRX-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[6-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)furo[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)CN1C2CN(CC1C2)C2=CC=C(C=N2)C=2N=C(C1=C(N2)C=CO1)NC1=NNC(=C1)C BYLIGNYRTZQXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026630 Aurora kinase C Human genes 0.000 claims description 4
- 102100035080 BDNF/NT-3 growth factors receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 102100038606 Death-associated protein kinase 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023272 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 5 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 101000765862 Homo sapiens Aurora kinase C Proteins 0.000 claims description 4
- 101000596896 Homo sapiens BDNF/NT-3 growth factors receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101000892026 Homo sapiens Casein kinase II subunit alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101000956149 Homo sapiens Death-associated protein kinase 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001115390 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 5 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001066435 Homo sapiens Hepatocyte growth factor-like protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101001005556 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 19 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000880431 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000582914 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PLK4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000754911 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase RIO3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000912503 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fgr Proteins 0.000 claims description 4
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 102100025217 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 19 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100029166 NT-3 growth factor receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021733 NUAK family SNF1-like kinase 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710151812 NUAK family SNF1-like kinase 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 claims description 4
- 102100037629 Serine/threonine-protein kinase 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030267 Serine/threonine-protein kinase PLK4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022109 Serine/threonine-protein kinase RIO3 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 102100027053 Tyrosine-protein kinase Blk Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026150 Tyrosine-protein kinase Fgr Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022356 Tyrosine-protein kinase Mer Human genes 0.000 claims description 4
- 102100038183 Tyrosine-protein kinase SYK Human genes 0.000 claims description 4
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 claims description 4
- 108010018804 c-Mer Tyrosine Kinase Proteins 0.000 claims description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptyldiazepane Chemical group C1CCCCCC1N1NCCCCC1 LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 102100031984 Ephrin type-B receptor 6 Human genes 0.000 claims description 3
- 101001064451 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 6 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 claims description 3
- 101000984551 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Blk Proteins 0.000 claims description 3
- 101000604583 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase SYK Proteins 0.000 claims description 3
- 101000807561 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor UFO Proteins 0.000 claims description 3
- 101000926525 Homo sapiens eIF-2-alpha kinase GCN2 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 3
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 claims description 3
- 102100034175 eIF-2-alpha kinase GCN2 Human genes 0.000 claims description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical group C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YVHBSYTYLQYTOU-UHFFFAOYSA-N 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane Chemical group C1NCC2CC1N2 YVHBSYTYLQYTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RLPYXXBIHMUZRE-UHFFFAOYSA-N 4,7-diazaspiro[2.5]octane Chemical group C1CC11NCCNC1 RLPYXXBIHMUZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 102100023275 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031852 Gastrointestinal stromal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 101001115394 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001018141 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004059 Male Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005410 Mediastinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 102100033058 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028767 Nasal sinus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003937 Paranasal Sinus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044002 Tonsil cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006842 Tonsillar Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 claims description 2
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002797 childhood leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011587 gastric lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017211 gastric neuroendocrine tumor G1 Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003884 gestational trophoblastic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010907 male breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016035 malignant germ cell tumor of ovary Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000349 mediastinal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008042 ovarian germ cell cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007052 paranasal sinus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009612 pediatric lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003437 pleural cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017901 rectal neuroendocrine tumor G1 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 9
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 9
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- FXSPOTSFKICXCD-FGZHOGPDSA-N 2-[6-[(1R,4R)-5-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CN=C(C=C4)N5C[C@H]6C[C@@H]5CN6CC7=CN=C(C=C7)OC FXSPOTSFKICXCD-FGZHOGPDSA-N 0.000 claims 1
- FXSPOTSFKICXCD-VXKWHMMOSA-N 2-[6-[(1S,4S)-5-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CN=C(C=C4)N5C[C@@H]6C[C@H]5CN6CC7=CN=C(C=C7)OC FXSPOTSFKICXCD-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims 1
- LMGJUGKEYABOER-LEWJYISDSA-N 2-[6-[(2R,5S)-4-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-2,5-dimethylpiperazin-1-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound C[C@@H]1CN([C@H](CN1C2=NC=C(C=C2)C3=NC4=CC=CC=C4C(=N3)NC5=NNC(=C5)C)C)CC6=CN=C(C=C6)OC LMGJUGKEYABOER-LEWJYISDSA-N 0.000 claims 1
- LMGJUGKEYABOER-RTWAWAEBSA-N 2-[6-[(2S,5R)-4-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-2,5-dimethylpiperazin-1-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound C[C@H]1CN([C@@H](CN1C2=NC=C(C=C2)C3=NC4=CC=CC=C4C(=N3)NC5=NNC(=C5)C)C)CC6=CN=C(C=C6)OC LMGJUGKEYABOER-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims 1
- KMHKYKPYNQDVMJ-OYRHEFFESA-N 2-[6-[(3S,5R)-4-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](N1CC2=CN=C(C=C2)OC)C)C3=NC=C(C=C3)C4=NC5=CC=CC=C5C(=N4)NC6=NNC(=C6)C KMHKYKPYNQDVMJ-OYRHEFFESA-N 0.000 claims 1
- UKJGYTJUHLATRM-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[3-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CN=C(C=C4)N5C6CC5CN(C6)CC7=CN=C(C=C7)OC UKJGYTJUHLATRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RXRHYBBOQHNXDH-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)CN1C2(CC2)CN(CC1)C1=CC=C(C=N1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=N1)NC1=NNC(=C1)C RXRHYBBOQHNXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HYJGYLSYXBNGOY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[6-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CN=C(C=C4)N5CC6CC(C5)N6CC7=CN=CN7 HYJGYLSYXBNGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUAAZYVDRJXXAW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[6-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C(CN2C3CN(CC2C3)C3=CC=C(C=N3)C3=NC2=CC=CC=C2C(=N3)NC3=NNC(=C3)C)C=C1 BUAAZYVDRJXXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZNZURKREJZZQEF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(CN2C3CN(CC2C3)C3=CC=C(C=N3)C3=NC2=CC=CC=C2C(=N3)NC3=NNC(=C3)C)C=C1 ZNZURKREJZZQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QDXHPGPGABPJCE-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[6-[(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CN=C(C=C4)N5CC6CC(C5)N6CC7=CC(=C(N=C7)OC)Cl QDXHPGPGABPJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DIRKFAQUJYJLSL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[6-[(5-methoxypyrazin-2-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CN=C(C=C4)N5CC6CC(C5)N6CC7=CN=C(C=N7)OC DIRKFAQUJYJLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BDTNMFNKGZWCOX-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[6-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC1=NC(=NC2=CC=CC=C12)C=1C=NC(=CC1)N1CC2N(C(C1)C2)CC2=NC=C(N=C2)C BDTNMFNKGZWCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYAMNFDQBRUBPD-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[6-[(6-ethoxypyridin-3-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound CCOC1=NC=C(C=C1)CN2C3CC2CN(C3)C4=NC=C(C=C4)C5=NC6=CC=CC=C6C(=N5)NC7=NNC(=C7)C KYAMNFDQBRUBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PENONLKBPVEQHS-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[6-[(6-fluoropyridin-3-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CN=C(C=C4)N5CC6CC(C5)N6CC7=CN=C(C=C7)F PENONLKBPVEQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBXMYDWWSXIDGC-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[6-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)CN1C2CN(CC1C2)C2=CC=C(C=N2)C=2N=C(C1=C(N2)CCC1)NC1=NNC(=C1)C IBXMYDWWSXIDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZXJDWIWDSWDKN-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[6-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CN=C(C=C4)N5CC6CC(C5)N6CC7=CN=C(C=C7)OC RZXJDWIWDSWDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NUVPEUDNLFOXAL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[6-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC(NC2=NC(C3=CC=C(N4CC(C5)N(CC(C=N6)=CC=C6OC)C5C4)N=C3)=NC3=C2SC=C3)=NN1 NUVPEUDNLFOXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQLYEIHCNFFUHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[6-[(6-methoxypyridin-3-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]-N-[5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl]furo[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)CN1C2CN(CC1C2)C2=CC=C(C=N2)C=2N=C(C1=C(N2)C=CO1)NC1=NNC(=C1)C(F)(F)F OQLYEIHCNFFUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PRFBAJKYIMVFHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[6-[[6-(dimethylamino)pyridin-3-yl]methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CN=C(C=C4)N5CC6CC(C5)N6CC7=CN=C(C=C7)N(C)C PRFBAJKYIMVFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGTMTUPIIFUOKC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-[[3-[5-[4-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-2-yl]pyridin-2-yl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CN=C(C=C4)N5CC6CC(C5)N6CC7=CC(=C(C=C7)OC)C#N CGTMTUPIIFUOKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- QVDCCXOOAVUSMI-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NN1)NC1=NC(=NC2=CC=CC=C12)C=1C=CC(=NC1)N1CC2N(C(C1)C2)CC2=CC=C(C=C2)NS(=O)(=O)C Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC1=NC(=NC2=CC=CC=C12)C=1C=CC(=NC1)N1CC2N(C(C1)C2)CC2=CC=C(C=C2)NS(=O)(=O)C QVDCCXOOAVUSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWKQEEOOANFHGY-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NN1)NC1=NC(=NC2=CC=CC=C12)C=1C=CC(=NC1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=2C=CC(=NC2)C#N Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC1=NC(=NC2=CC=CC=C12)C=1C=CC(=NC1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=2C=CC(=NC2)C#N ZWKQEEOOANFHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UVKRLZUNGNYSAI-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CN=C(C=C4)N5CC6CC(C5)N6CC7=CC(=O)N(C=C7)C Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CN=C(C=C4)N5CC6CC(C5)N6CC7=CC(=O)N(C=C7)C UVKRLZUNGNYSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HACFTWHRDAJNHM-HXUWFJFHSA-N COC1=CC=C(C=N1)CN1[C@@H](CN(CC1)C1=CC=C(C=N1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=N1)NC1=NNC(=C1)C)C Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)CN1[C@@H](CN(CC1)C1=CC=C(C=N1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=N1)NC1=NNC(=C1)C)C HACFTWHRDAJNHM-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 1
- HACFTWHRDAJNHM-FQEVSTJZSA-N COC1=CC=C(C=N1)CN1[C@H](CN(CC1)C1=CC=C(C=N1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=N1)NC1=NNC(=C1)C)C Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)CN1[C@H](CN(CC1)C1=CC=C(C=N1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=N1)NC1=NNC(=C1)C)C HACFTWHRDAJNHM-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 claims 1
- 101100495145 Mus musculus Ccno gene Proteins 0.000 claims 1
- LBVYRBRUKXWNEZ-UHFFFAOYSA-N N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[6-[6-[(2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=CC=CC=C32)C4=CN=C(C=C4)N5CC6CC(C5)N6CC7=CN=C(N=C7)C LBVYRBRUKXWNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJBCJSGASBLRNK-UHFFFAOYSA-N N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[6-[6-[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC1=NC(=NC2=CC=CC=C12)C=1C=NC(=CC1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=2SC=C(N2)C IJBCJSGASBLRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQZDEDXPLGQWLT-UHFFFAOYSA-N N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[6-[6-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC1=NC(=NC2=CC=CC=C12)C=1C=NC(=CC1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=2SC(=CN2)C CQZDEDXPLGQWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DBHBLMKJJKHATO-UHFFFAOYSA-N N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[6-[6-[(6-methylpyridin-3-yl)methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC1=NC(=NC2=CC=CC=C12)C=1C=NC(=CC1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=2C=NC(=CC2)C DBHBLMKJJKHATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HECQIADTRNJFNV-UHFFFAOYSA-N N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-[6-[6-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methyl]-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]pyridin-3-yl]quinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC1=NC(=NC2=CC=CC=C12)C=1C=NC(=CC1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=2C=NC(=CC2)C(F)(F)F HECQIADTRNJFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 101100495142 Xenopus laevis ccno-a gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 12
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 10
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 10
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 9
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 9
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 9
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 8
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 8
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 8
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 8
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 101150077555 Ret gene Proteins 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 7
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 7
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWMGIDPTEXZBBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)furo[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=C2OC=C3)Cl GWMGIDPTEXZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNKFSEZDFFARRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl]-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)furo[3,2-d]pyrimidin-4-amine dihydrochloride Chemical compound CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC3=C2OC=C3)C4=CN=C(C=C4)N5CC6CC(C5)N6.Cl.Cl NNKFSEZDFFARRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YBXRHYSWZPWFBP-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NN1C1OCCCC1)NC=1C2=C(N=C(N1)C=1C=CC(=NC1)N1CC3N(C(C1)C3)C(=O)OC(C)(C)C)C=CO2 Chemical compound CC1=CC(=NN1C1OCCCC1)NC=1C2=C(N=C(N1)C=1C=CC(=NC1)N1CC3N(C(C1)C3)C(=O)OC(C)(C)C)C=CO2 YBXRHYSWZPWFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029505 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM33 Human genes 0.000 description 2
- LFVJRVPZBBDPSV-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=N1)C=1N=C(C2=C(N1)C=CO2)NC2=NN(C(=C2)C)C2OCCCC2 Chemical compound FC1=CC=C(C=N1)C=1N=C(C2=C(N1)C=CO2)NC2=NN(C(=C2)C)C2OCCCC2 LFVJRVPZBBDPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073153 Familial medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000634991 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM33 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022927 Nuclear receptor coactivator 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710115516 Nuclear receptor coactivator 4 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 102000050427 human RET Human genes 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JNYWVERKQKRXSL-PHDIDXHHSA-N (1r,4r)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1C[C@]2([H])CN[C@@]1([H])CO2 JNYWVERKQKRXSL-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- CJQNJRRDTPULTL-KNVOCYPGSA-N (1r,5s)-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1[C@@]2([H])CC[C@]1([H])CNC2 CJQNJRRDTPULTL-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYKQKWIPLZEVOW-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[a]carbazole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1N2 MYKQKWIPLZEVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTFDNOQBJWBJJM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorofuro[3,2-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2OC=CC2=N1 OTFDNOQBJWBJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CNC2 QPEJAHMNOVMSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXRZAXRAKWFLSY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-[5-methyl-1-(oxan-2-yl)pyrazol-3-yl]furo[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NN1C2CCCCO2)NC3=NC(=NC4=C3OC=C4)Cl NXRZAXRAKWFLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKSRQMCKFLGPQU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(F)N=C1 ZKSRQMCKFLGPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPWOFDAGDHKQTB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrrol-3-amine Chemical compound NC1CC=NC1 CPWOFDAGDHKQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYTLHYRDGXRYEY-UHFFFAOYSA-N 5-Methyl-3-pyrazolamine Chemical compound CC=1C=C(N)NN=1 FYTLHYRDGXRYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=N1 CTAIEPPAOULMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101710173353 Cytotoxicity-associated immunodominant antigen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100219901 Homo sapiens CCDC6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101150088608 Kdr gene Proteins 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CICBTGQLYANBER-UHFFFAOYSA-N N#CPP(O)(O)=O Chemical compound N#CPP(O)(O)=O CICBTGQLYANBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- GRKUXCWELVWVMZ-UHFFFAOYSA-N amino acetate Chemical compound CC(=O)ON GRKUXCWELVWVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N chloro benzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JOYKCMAPFCSKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 125000006437 ethyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- HVWJATXZZQPVEL-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1OC=C2 HVWJATXZZQPVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021991 hereditary neoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N methanesulfonamide Chemical compound [14CH3]S(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFBVDKNEWUFHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate Chemical compound C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C1CNC2 OUFBVDKNEWUFHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]thiophene Chemical compound S1C=CC2=C1C=CS2 VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретениеField of technology to which the present invention relates
Настоящее изобретение относится к N-содержащему производному гетероарила и фармацевтической композиции, содержащей его в качестве активного ингредиента для предупреждения или лечения рака.The present invention relates to an N-containing heteroaryl derivative and a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient for the prevention or treatment of cancer.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Развитие рака ассоциировано с различными факторами окружающей среды, включая химические соединения, излучение и вирусы, изменениями в генах опухолей, генах-супрессорах опухолей и с апоптозом и генами, ассоциированными с восстановлением ДНК и т.д., а также недавнее понимание молекулярного механизма таких видов рака позволило проводить целенаправленное противораковое лечение, которое представляет собой новый способ лечения.The development of cancer is associated with various environmental factors, including chemicals, radiation and viruses, changes in tumor genes, tumor suppressor genes and apoptosis and genes associated with DNA repair, etc., as well as recent understanding of the molecular mechanism of such types cancer has made it possible to carry out targeted anti-cancer treatment, which represents a new treatment option.
Таргетные терапевтические средства, как правило, предназначены для оказания эффектов путем целенаправленного воздействия на молекулы, которые характерны для раковых клеток, а молекулярные мишени представляют собой гены, ассоциированные с путем передачи сигнала, ангиогенезом, матриксом, регулятором клеточного цикла, апоптозом и т.п. Примеры таких средств, применяемых в качестве важных терапевтических средств, применяемых в настоящее время в лечении, включают супрессоры пути передачи сигнала, включая супрессоры тирозинкиназы и супрессоры ангиогенеза.Targeted therapeutics are generally designed to produce effects by targeting molecules that are characteristic of cancer cells, and the molecular targets are genes associated with signal transduction, angiogenesis, matrix, cell cycle regulator, apoptosis, and the like. Examples of such agents used as important therapeutic agents currently used in treatment include signal transduction pathway suppressors, including tyrosine kinase suppressors and angiogenesis suppressors.
Фосфорилирование остатков тирозина в белках является важным элементом передачи внутриклеточного сигнала. Фермент, способный катализировать такуюреакцию, называется тирозинкиназой. Большое количество трансмембранных рецепторов включает домен с тирозинкиназной активностью и они классифицируется как рецепторные тирозинкиназы (RTK).Phosphorylation of tyrosine residues in proteins is an important element of intracellular signal transduction. The enzyme that can catalyze this reaction is called tyrosine kinase. A large number of transmembrane receptors include a domain with tyrosine kinase activity and are classified as receptor tyrosine kinases (RTKs).
RTK передают внеклеточные сигналы в различных процессах, таких как рост, дифференциация, выживание клеток и запрограммированная клеточная смерть. В ответ на связывание с внеклеточными лигандами RTK обычно распознают димеризованные и фосфорилированные формы RTK и индуцируют внутриклеточную передачу сигналов и аутофосфорилирование посредством взаимодействующих эффекторов. Существует много представителей этого семейства RTK, одним из которых является протоонкоген RET, кодирующий белок с молекулярной массой 120 кДа, реаранжированный во время трансфекции (RET). RET представляет собой рецептор факторов роста семейства нейротрофических факторов (GDNF), происходящих из линии глиальных клеток. Идентифицированы два лиганда RET; GDNF и нейтрин (NTN). RET активируется, когда его лиганд связывается с корецептором, а затем комплекс взаимодействует с RET (Eng, 1999 Journal Clinical Oncology: 17(1) 380-393).RTKs transmit extracellular signals in various processes such as cell growth, differentiation, survival and programmed cell death. In response to binding to extracellular ligands, RTKs typically recognize dimerized and phosphorylated forms of RTKs and induce intracellular signaling and autophosphorylation through interacting effectors. There are many members of this family of RTKs, one of which is the RET proto-oncogene, which encodes a 120-kDa protein rearranged during transfection (RET). RET is a receptor for growth factors of the neurotrophic factor (GDNF) family, derived from the glial cell line. Two RET ligands have been identified; GDNF and neutrino (NTN). RET is activated when its ligand binds to a coreceptor and the complex then interacts with RET (Eng, 1999 Journal Clinical Oncology: 17(1) 380-393).
Такая активация фосфорилирует RET в остатках тирозина и индуцирует передачу сигналов для роста и дифференцировки клеток посредством киназных путей RAS-RAF и PI3 и других возможных путей.Such activation phosphorylates RET on tyrosine residues and induces signaling for cell growth and differentiation through the RAS-RAF and PI3 kinase pathways and other possible pathways.
Известно, что точечные мутанты, активирующие RET, вызывают три ассоциированных доминантно наследуемых раковых синдрома; множественную эндокринную неоплазию типов 2А и 2В (MEN2A и MEN2B) и семейный медуллярный рак щитовидной железы (FMTC) (Santoro et al., 2004, Endocrinology: 145, 5448-5451).RET-activating point mutants are known to cause three associated dominantly inherited cancer syndromes; multiple endocrine neoplasia types 2A and 2B (MEN2A and MEN2B) and familial medullary thyroid cancer (FMTC) (Santoro et al., 2004, Endocrinology: 145, 5448-5451).
Почти во всех случаях MEN2A и в некоторых случаях FTMC замена цистеина происходит в околомембранном домене с высоким содержанием цистеина, тогда как в 95% MEN2B одноточечная мутация происходит в кодоне 918 в киназном домене (М918Т). Считается, что кодон 918 расположен в кармане распознавания субстрата в каталитическом центре. Считается, что мутации в этом центре структурно активируют RET посредством изменения структуры активной петли каталитического домена RET. Мутация М918Т также обнаруживается при спорадическом медуллярном раке, который ассоциирован с фенотипом прогрессирующего заболевания. Исследования in vitro показывают, что мутации влияют на специфичность субстрата, и, таким образом, RET распознает и фосфорилирует субстраты, предпочитаемые нерецепторными тирозинкиназами, такими как c-src и c-abl (Eng et al. 1996 JAMA276, 1575-1579; Ponder et al. 1999 Cancer Research59, 1736-1741; Schilling et al. 2001 International Journal of Cancer95, 62-66; Santoro et al. 1995 Science267, 381-383; Zhou et al. 1995 Nature273, 536-539).In almost all cases of MEN2A and in some cases of FTMC, the cysteine substitution occurs in the juxtamembrane cysteine-rich domain, whereas in 95% of MEN2B the single-point mutation occurs at codon 918 in the kinase domain (M918T). Codon 918 is thought to be located in the substrate recognition pocket of the catalytic center. Mutations at this site are thought to structurally activate RET by altering the structure of the active loop of the RET catalytic domain. The M918T mutation is also found in sporadic medullary carcinoma, which is associated with a progressive disease phenotype. In vitro studies indicate that mutations affect substrate specificity and thus RET recognizes and phosphorylates substrates preferred by non-receptor tyrosine kinases such as c-src and c-abl (Eng et al. 1996 JAMA276, 1575-1579; Ponder et al. al. 1999 Cancer Research59, 1736-1741; Schilling et al. 2001 International Journal of Cancer95, 62-66; Santoro et al. 1995 Science267, 381-383; Zhou et al. 1995 Nature273, 536-539).
Поскольку мутации в гене RET идентифицируются в большей части семейства MEN2, они позволяют проводить молекулярные диагностические тесты, а также могут быть применимы для подтверждения клинических диагнозов. Тест на мутацию RET может быть выполнен с применением протокола, основанного на полимеразной цепной реакции, где целевая последовательность аксона амплифицируется для прямого секвенирования или переваривания рестрикционной эндонуклеазой (Zhong et al. 2006 Clinica Chimica Acta364, 205-208).Since mutations in the RET gene are identified in most of the MEN2 family, they enable molecular diagnostic tests and may also be useful in confirming clinical diagnoses. RET mutation testing can be performed using a polymerase chain reaction-based protocol, where the target axon sequence is amplified for direct sequencing or restriction endonuclease digestion (Zhong et al. 2006 Clinica Chimica Acta364, 205-208).
Другим представителем семейства RTK является рецептор 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2) (рецептор, имеющий в составе домен, содержащий киназу, KDR (также называемый Flk1)). VEGFR2 представляет собой рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF считается важным стимулятором как нормального ангиогенеза, так и ангиогенеза, связанного с заболеваниями (Jakeman et al. 1993 Endocrinology 133,848-859; Kolch, et al. 1995 Breast Cancer Research and Treatment36,139155), и проницаемости сосудов (Connolly, et al. 1989 J. Biol. Chem264, 20017-20024). Антагонизм VEGF за счет секвестрации антител и VEGF может подавлять рост опухоли (Kim et al. 1993 Nature 362, 841-844). Гетерологичное расщепление гена VEGF вызывает смертельный дефект васкуляризации (Carmeliet et al.Another member of the RTK family is vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) (a receptor containing a kinase domain, KDR (also called Flk1)). VEGFR2 is a vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor. VEGF is considered an important stimulator of both normal and disease-associated angiogenesis (Jakeman et al. 1993 Endocrinology 133,848-859; Kolch, et al. 1995 Breast Cancer Research and Treatment 36,139155) and vascular permeability (Connolly, et al. 1989 J Biol Chem264, 20017-20024). Antagonism of VEGF through sequestration of antibodies and VEGF can suppress tumor growth (Kim et al. 1993 Nature 362, 841-844). Heterologous cleavage of the VEGF gene causes a fatal vascularization defect (Carmeliet et al.
- 1 044405- 1 044405
1996 Nature 380435-439; Ferrara et al. 1996 Nature 380439-442).1996 Nature 380435-439; Ferrara et al. 1996 Nature 380439-442).
Связывание VEGF с VEGFR2 вызывает димеризацию рецептора, что приводит к аутофосфорилированию VEGFR2 специфических внутриклеточных остатков тирозина. Аутофосфорилирование повышает каталитическую активность тирозинкиназ и обеспечивает потенциальный сайт связывания для передачи цитоплазматических сигналов, такой как фосфолипаза С-γ. Это взаимодействие белков опосредует VEGFR2, например, внутриклеточную передачу сигналов, необходимую для индукции клеточных ответов в отношении пролиферации, выживания и миграции эндотелиальных клеток (Ryan et al. 2005 British Journal Cancer: 92(Suppl.1) S6-S13).Binding of VEGF to VEGFR2 causes dimerization of the receptor, which leads to VEGFR2 autophosphorylation of specific intracellular tyrosine residues. Autophosphorylation enhances the catalytic activity of tyrosine kinases and provides a potential binding site for cytoplasmic signaling such as phospholipase C-γ. This protein interaction mediates VEGFR2, for example, intracellular signaling required to induce cellular responses regarding endothelial cell proliferation, survival and migration (Ryan et al. 2005 British Journal Cancer: 92(Suppl.1) S6-S13).
Признание важной роли VEGF-опосредованной передачи сигналов с участием VEGFR2 в патологическом ангиогенезе привело к разработке различных селективных подходов для подавления активации VEGFR2. Они включают низкомолекулярные АТФ-конкурентные супрессоры тирозинкиназы, которые предупреждают аутофосфорилирование и непрерывную внутриклеточную передачу сигналов при подавлении связывания АТФ (Ryan, 2005).Recognition of the important role of VEGF-mediated signaling involving VEGFR2 in pathological angiogenesis has led to the development of various selective approaches to suppress VEGFR2 activation. These include small molecule ATP-competitive tyrosine kinase suppressors that prevent autophosphorylation and ongoing intracellular signaling when ATP binding is inhibited (Ryan, 2005).
Производные хиназолина, которые представляют собой супрессоры тирозинкиназы рецептора VEGF, описаны в международных публикациях WO 98/13354 и WO 01/32651. В WO 98/13354 и WO 01/32651 раскрыты соединения, которые обладают частичной активностью против тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и активностью против тирозинкиназы рецептора VEGF.Quinazoline derivatives, which are VEGF receptor tyrosine kinase suppressors, are described in international publications WO 98/13354 and WO 01/32651. WO 98/13354 and WO 01/32651 disclose compounds that have partial activity against epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase and activity against VEGF receptor tyrosine kinase.
Описано соединение 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-( 1 -метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин, которое представляет собой супрессор тирозинкиназы VEGFR2 (Wedge et al., 2002 Cancer Research 62, 4645-4655). Это соединение также известно как Zactima® (зарегистрированная торговая марка), кодовый номер ZD6474 и общее торговое название вандетаниб. Далее в данном документе соединение будет обозначаться вандетаниб.The compound 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)quinazoline, which is a suppressor of the VEGFR2 tyrosine kinase, has been described (Wedge et al., 2002 Cancer Research 62, 4645- 4655). This compound is also known as Zactima® (registered trademark), code number ZD6474 and the generic trade name vandetanib. The compound will be referred to hereinafter as vandetanib.
Вандетаниб был разработан в качестве супрессора с выраженным и обратимым связыванием АТФ с тирозинкиназой VEGFR2. Кроме того, вандетаниб подавляет активность тирозинкиназы EGFR. Путь передачи сигналов EGFR является важным фактором не только в пролиферации, выживании и инвазии опухолевых клеток, но и в прогрессировании рака, когда VEGF повышает сверхэкспрессию. Было обнаружено, что подавление передачи сигналов с участием EGFR индуцирует селективный апоптоз в эндотелиальных клетках опухоли.Vandetanib was developed as a suppressor with potent and reversible ATP binding to the VEGFR2 tyrosine kinase. In addition, vandetanib inhibits EGFR tyrosine kinase activity. The EGFR signaling pathway is an important factor not only in tumor cell proliferation, survival and invasion, but also in cancer progression when VEGF is overexpressed. Inhibition of EGFR signaling has been found to induce selective apoptosis in tumor endothelial cells.
В 2002 г. сообщалось, что вандетаниб способен подавлять передачу сигналов и деформируемость RET в качестве мощного супрессора лиганд-зависимой активности тирозинкиназы RET. Кроме того, сообщалось, что вандетаниб оказывает значительный супрессорный эффект на RET-зависимый рост опухолевых клеток щитовидной железы in vitro (Carlomagno et al. 2002 Cancer Research: 62, 7284-7290).In 2002, vandetanib was reported to be able to inhibit RET signaling and deformability as a potent suppressor of ligand-dependent RET tyrosine kinase activity. In addition, vandetanib has been reported to have a significant suppressive effect on RET-dependent growth of thyroid tumor cells in vitro (Carlomagno et al. 2002 Cancer Research: 62, 7284-7290).
Вандетаниб также подавлял большинство мутировавших активных форм RET и рецепторов дикого типа. Следовательно, подавление тирозинкиназы RET с помощью вандетаниба, а также подавление тирозинкиназы VEGFR2 и EGFR также может придавать дополнительный противоопухолевый эффект при лечении опухолей, сопровождаемый мутациями гена RET, который индуцирует RET-зависимый рост опухолевых клеток (Ryan, 2005).Vandetanib also inhibited most mutated active forms of RET and wild-type receptors. Therefore, inhibition of RET tyrosine kinase by vandetanib, as well as inhibition of VEGFR2 and EGFR tyrosine kinases, may also confer additional antitumor effect in the treatment of tumors accompanied by mutations of the RET gene, which induces RET-dependent tumor cell growth (Ryan, 2005).
Подробное раскрытие настоящего изобретения Техническая проблемаDetailed Disclosure of the Present Invention Technical Problem
Целью настоящего изобретения является получение N-содержащего гетероарильного производного или его изомера, его сольвата, его гидрата или его фармацевтически приемлемой соли.The object of the present invention is to obtain an N-containing heteroaryl derivative or isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Другой целью настоящего изобретения является получение способа получения соединения.Another object of the present invention is to provide a method for producing a compound.
Еще одной целью настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей N-содержащее гетероарильное производное или его изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для предупреждения или лечения рака.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing an N-containing heteroaryl derivative or an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for the prevention or treatment of cancer.
Еще одной целью настоящего изобретения является получение способа предупреждения или лечения рака, при этом способ включает N-содержащее гетероарильное производное или его изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.It is yet another object of the present invention to provide a method for preventing or treating cancer, the method comprising an N-containing heteroaryl derivative or isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение применения N-содержащего гетероарильного производного или его изомера, его сольвата, его гидрата или его фармацевтически приемлемой соли для применения в получении лекарственного средства, применяемого для предупреждения или лечения рака.Another object of the present invention is to provide the use of an N-containing heteroaryl derivative or isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the preparation of a drug used for the prevention or treatment of cancer.
Техническое решениеTechnical solution
Для достижения вышеуказанных целей в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение следующей химической формулы 1, его изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемая сольTo achieve the above objects, in accordance with one aspect of the present invention there is provided a compound of the following chemical formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
- 2 044405 где Θ' представляет собой фуран, тиофен, бензол или циклопентен,- 2 044405 where Θ' represents furan, thiophene, benzene or cyclopentene,
R1 представляет собой прямой или разветвленный C1-C3-алкил, где R1 не замещен или замещен по меньшей мере одним галогеном, кольцо В представляет собой диазабициклогептан, пиперазин, диазепан или диазаспирооктан, где кольцо В незамещено или замещено по меньшей мере одним линейным или разветвленным C1-C6-R 1 is straight or branched C 1 -C 3 -alkyl, where R 1 is unsubstituted or substituted by at least one halogen, ring B is diazabicycloheptane, piperazine, diazepane or diazaspirooctane, where ring B is unsubstituted or substituted by at least one linear or branched C1-C6-
алкилом,alkyl,
R2 представляет собой пиридинил, тиазолил, фенил, имидазолил, пиразинил, хинолинил, пиримидинил или пиридонил, где R2 не замещен или замещен по меньшей мере одним R3, иR 2 is pyridinyl, thiazolyl, phenyl, imidazolyl, pyrazinyl, quinolinyl, pyrimidinyl or pyridonyl, wherein R 2 is unsubstituted or substituted with at least one R 3 , and
R3 представляет собой по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-C6-алкила, линейного или разветвленного C1-C6-галогеналкила, линейного или разветвленного C1-C6-алкокси, галогена, C1-C3-алкансульфонамидо, амино, замещенного по меньшей мере одним линейным или разветвленным C1-C3-алкилом, и нитрила.R 3 represents at least one substituent selected from the group consisting of linear or branched C 1 -C 6 alkyl, linear or branched C 1 -C 6 haloalkyl, linear or branched C 1 -C 6 alkoxy, halogen , C 1 -C 3 -alkanesulfonamido, amino, substituted with at least one linear or branched C 1 -C 3 -alkyl, and nitrile.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения химической формулы 1, включающий получение соединения химической формулы 3 из соединения химической формулы 2;In accordance with another aspect of the present invention, there is provided a method for producing a compound of Chemical Formula 1, comprising preparing a compound of Chemical Formula 3 from a compound of Chemical Formula 2;
получение соединения химической формулы 4 из соединения химической формулы 3;preparing a compound of chemical formula 4 from a compound of chemical formula 3;
получение соединения химической формулы 5 из соединения химической формулы 4;preparing a compound of chemical formula 5 from a compound of chemical formula 4;
получение соединения химической формулы 6 из соединения химической формулы 5;preparing a compound of chemical formula 6 from a compound of chemical formula 5;
получение соединения химической формулы 7 из соединения химической формулы 6 и получение соединения химической формулы 1 из соединения химической формулы 7preparing a compound of chemical formula 7 from a compound of chemical formula 6 and preparing a compound of chemical formula 1 from a compound of chemical formula 7
[Химическая формула 2][Chemical formula 2]
GG
[Химическая формула 3] м—ΝΗ[Chemical formula 3] m—ΝΗ
ΗΝΗΝ
IN GIN G
[Химическая формула 4][Chemical formula 4]
- 3 044405- 3 044405
где R1, R2 О и кольцо В представляют собой то же самое, что определено выше соответственно,where R 1 , R 2 O and ring B are the same as defined above respectively,
G представляет собой уходящую группу,G represents a leaving group,
PG представляет собой защитную группу иPG represents a protecting group and
Кольцо В' имеет ту же структуру, что и кольцо В, но представляет собой форму, в которой один атом азота защищен защитной группой.The B' ring has the same structure as the B ring, but is a form in which one nitrogen atom is protected by a protecting group.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению или его изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для предупреждения или лечения рака.In accordance with another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition containing a compound of the present invention or an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for the prevention or treatment of cancer.
Положительные эффектыPositive effects
Соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению проявляет высокую ингибирующую активность в отношении различных протеинкиназ, в частности, отличную ингибирующую способность в отношении фермента протоонкогена ret (RET), и обладает отличным эффектом ингибирования пролиферации клеток медуллярного рака щитовидной железы и клеток рака легких, которые экспрессируют гены слияния RET, и, таким образом, производное можно эффективно применять в лечении рака, например, медуллярного рака щитовидной железы или рака легких, и, в частности, можно эффективно применять в лечении рака, при котором гены слияния RET экспрессируются.The compound of chemical formula 1 of the present invention exhibits excellent inhibitory activity against various protein kinases, in particular, excellent inhibitory ability against the enzyme ret proto-oncogene (RET), and has an excellent effect in inhibiting the proliferation of medullary thyroid cancer cells and lung cancer cells that express the genes RET fusions, and thus the derivative can be effectively used in the treatment of cancer, for example, medullary thyroid cancer or lung cancer, and in particular can be effectively used in the treatment of cancer in which RET fusion genes are expressed.
Принцип изобретенияPrinciple of invention
Далее в данном документе настоящее изобретение будет описано подробно.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть изменены в различные другие формы, и объем настоящего изобретения не ограничивается иллюстративными аспектами, которые будут описаны ниже. Кроме того, иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения предусмотрены для более полного описания настоящего изобретения для специалиста в даннойThe exemplary embodiments of the present invention may be changed into various other forms, and the scope of the present invention is not limited to the illustrative aspects that will be described below. In addition, illustrative embodiments of the present invention are provided to more fully describe the present invention to one skilled in the art.
- 4 044405 области техники.- 4 044405 field of technology.
Включение определенного элемента по всему описанию означает, что он не исключает другие элементы, но может дополнительно включать другие элементы, если не указано иное.The inclusion of a particular element throughout the description means that it does not exclude other elements, but may additionally include other elements unless otherwise stated.
В структурных формулах настоящего описания символ -, связывающий атома и/или группы может означать одинарную связь, а символ = может означать двойную связь. Символы могут быть опущены, а также могут отображаться при необходимости, например, при указании связывающего атома или положения связывания.In the structural formulas of the present description, the symbol -, connecting an atom and/or group, may indicate a single bond, and the symbol = may indicate a double bond. Symbols may be omitted or may be displayed as needed, such as to indicate the bonding atom or binding position.
В настоящем описании связь атомов может включать не только случай прямой связи атомов, но также случай косвенной связи атомов, опосредованной другими атомами и/или группами. В этом случае другие атомы и/или группы могут представлять собой кислород, серу, C1.8αлкиламино, ^^алкиленовую группу или тому подобное, и без ограничения этим, и атом и/или группа могут быть замещенными или незамещенными.In the present description, the connection of atoms may include not only the case of direct connection of atoms, but also the case of indirect connection of atoms mediated by other atoms and/or groups. In this case, other atoms and/or groups may be oxygen, sulfur, C 1 . 8 αlkylamino, ^^alkylene group or the like, and without limitation, both the atom and/or group may be substituted or unsubstituted.
В настоящем описании быть замещенным или незамещенным может означать, что один атом водорода или множество атомов водорода незамещены или замещены другими атомами или заместителями, если не указано иное. Заместитель может представлять собой, по меньшей мере, заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогена (хлора (Cl), йода (I), брома (Br), фтора (F)), C1-10алкила, C2-10αлкенила, C2-10αлкинила, гидроксила, C1-10αлкокси, амино, нитро, тиола, тиоэфира, имина, циано, фосфонато, фосфина, карбокси, карбамоила, карбаминовой кислоты, ацеталя, мочевины, тиокарбонила, сульфонила, сульфонамида, кетона, альдегида, сложного эфира, ацетила, ацетокси, амида, кислорода (= 0), галогеналкила (например, трифторметила), замещенного аминоацила и аминоалкила, карбоциклического циклоалкила, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклоалкила, который может быть моноциклическим или конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил), карбоциклического или гетероциклического, моноциклического или конденсированного или неконденсированного полициклического арила (например, фенила, нафтила, пирролила, индолила, фуранила, тиенила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, триазолила, тетразолила, пиразолила, пиридинила, хинолинила, изохинолинила, акридинила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, бензимидазолила, бензотиенила или бензофуранила), амино (первичного, вторичного или третичного), арила, арилокси и арил-алкила, но без ограничения ими. Кроме того, каждый из приведенных в качестве примеров заместителей может быть незамещенным или повторно замещенным заместителем, выбранным из группы этих заместителей.As used herein, to be substituted or unsubstituted may mean that one hydrogen atom or multiple hydrogen atoms are unsubstituted or substituted with other atoms or substituents, unless otherwise indicated. The substituent may be at least one selected from the group consisting of halogen (chlorine (Cl), iodine (I), bromine (Br), fluorine (F)), C 1-10 alkyl, C 2-10 αlkenyl, C 2-10 αlkynyl, hydroxyl, C 1-10 αlkoxy, amino, nitro, thiol, thioether, imine, cyano, phosphonato, phosphine, carboxy, carbamoyl, carbamic acid, acetal, urea, thiocarbonyl, sulfonyl, sulfonamide, ketone , aldehyde, ester, acetyl, acetoxy, amide, oxygen (= 0), haloalkyl (e.g. trifluoromethyl), substituted aminoacyl and aminoalkyl, carbocyclic cycloalkyl, which may be monocyclic or fused or unfused polycyclic (e.g. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl), or heterocycloalkyl, which may be monocyclic or fused or unfused polycyclic (for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or thiazinyl), carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or unfused polycyclic aryl (for example, phenyl, naphthyl, pyrrolyl, indolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, acridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzothienyl or benzofuranyl), amino (primary, secondary or tertiary), aryl, aryloxy and aryl-alkyl, but not limited to them. In addition, each of the exemplified substituents may be unsubstituted or re-substituted with a substituent selected from the group of these substituents.
В настоящем описании галоген может представлять собой F, Cl, Br или I.As used herein, a halogen may be F, Cl, Br or I.
В настоящем описании алкил может означать линейный или разветвленный нециклический; циклический; или насыщенный углеводород, с которым они связаны, если не указано иное. Кроме того, C18алкил может означать алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода. Нециклический алкил может включать, например, метил, этил, N-пропил, N-бутил, N-пентил, N-гексил, N-гептил, N-октил, изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3диметилбутил и т.п., но без ограничения ими. Циклический алкил может включать, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил или т.п., но без ограничения ими. Алкил, с которым связаны нециклический алкил и циклический алкил, включает, например, метилциклопропил, циклопропилметил, этилциклопропил, циклопропилэтил, метилциклобутил, циклобутилметил, этилциклопентил, циклопентилметил или тому подобное, но без ограничения ими.As used herein, alkyl may be linear or branched, non-cyclic; cyclical; or the saturated hydrocarbon to which they are associated unless otherwise noted. In addition, C1 8 alkyl can mean alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms. Non-cyclic alkyl may include, for example, methyl, ethyl, N-propyl, N-butyl, N-pentyl, N-hexyl, N-heptyl, N-octyl, isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, 2 -methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3dimethylbutyl, etc., but not limited to them. Cyclic alkyl may include, for example, but is not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, or the like. The alkyl to which the non-cyclic alkyl and cyclic alkyl are linked includes, for example, but is not limited to, methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, ethylcyclopropyl, cyclopropylethyl, methylcyclobutyl, cyclobutylmethyl, ethylcyclopentyl, cyclopentylmethyl, or the like.
Используемый в данном документе термин циклоалкил может относиться, в частности, к циклическому алкилу из числа алкилов, где алкил является таким, как определено выше.As used herein, the term cycloalkyl may refer, in particular, to a cyclic alkyl from the group of alkyls, where alkyl is as defined above.
Используемый в данном документе термин алкокси может относиться к -(О-алкил) в качестве группы простого алкилового эфира, где алкил является таким, как определено выше. Кроме того, Cl.8aлkOkси может относиться к алкокси, содержащему C1.8алкил, т.е. -(O-C1.8алкилу), и, например, C1.8αлкокси может включать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, вторбутокси, трет-бутокси, н-пентокси и т.п., но без ограничения ими.As used herein, the term alkoxy may refer to -(O-alkyl) as an alkyl ether group, where alkyl is as defined above. In addition, Cl. 8 alkOxy may refer to alkoxy containing C 1 . 8 alkyl, i.e. -(OC 1 . 8 alkyl), and, for example, C 1 . 8 α -alkoxy may include, but is not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, and the like.
В данном контексте гетероциклоалкил может относиться к кольцу, содержащему от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, в качестве атома, образующего кольцо, и может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Если не указано иное, гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическое кольцо или полициклическое кольцо, такое как спирокольцо, мостиковое кольцо или конденсированное кольцо. Кроме того, гетероциклоалкил, содержащий от 3 до 12 атомов, может относиться к гетероциклоалкилу, содержащему от 3 до 12 атомов, образующих кольцо, и, например, гетероциклоалкил может включать пирролидин, пиперидин, N-метилпиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, пиримидин2,4(1Н,ЗН)-дион, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин, тропан, 2-азаспиро[3.3]гептан, (1R,5S)-3-азабицикло[3.2.1] октан, (1S,4S)-2-азабицикло[2.2.2]октан, (1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан или т.п., но без ограничения ими.As used herein, heterocycloalkyl may refer to a ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from N, O and S as the ring-forming atom, and may be saturated or partially unsaturated. Unless otherwise specified, heterocycloalkyl may be a monocyclic ring or a polycyclic ring, such as a spiro ring, a bridged ring, or a fused ring. In addition, heterocycloalkyl containing from 3 to 12 atoms may refer to heterocycloalkyl containing from 3 to 12 atoms forming a ring, and, for example, heterocycloalkyl may include pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperidine, imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, piperidine, pyrimidine2,4(1H,3H)-dione, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-S-oxide, thiomorpholine-S,S-oxide, piperazine, pyran, pyridone , 3-pyrroline, thiopyran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, quinuclidine, tropane, 2-azaspiro[3.3]heptane, (1R,5S)-3-azabicyclo[3.2.1]octane, (1S,4S)-2-azabicyclo [2.2.2]octane, (1R,4R)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.2]octane or the like, but not limited to them.
- 5 044405- 5 044405
Как используется в данном документе алкиламино может относиться к -(NR'R), где каждый из R' и R может быть независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-8алкила, и каждый из выбранных R' и R может быть независимо замещен или незамещен. Кроме того, Ci-8 алкиламино может относиться к амино, содержащему C1-8алкил, т.е. -N-H(C1-8алкил) или -N-(C1-8алкил)2, и может включать диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, метилпропиламино или этилпропиламино, без ограничения ими.As used herein, alkylamino can refer to -(NR'R), wherein each of R' and R can be independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1-8 alkyl, and each of the selected R' and R can be independently substituted or unsubstituted. In addition, Ci-8 alkylamino can refer to an amino containing C 1-8 alkyl, i.e. -NH(C 1-8 alkyl) or -N-(C 1-8 alkyl) 2 , and may include, but is not limited to, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, methylpropylamino, or ethylpropylamino.
Как используется в данном документе, арил может относиться к ароматическому кольцу, в котором один водород удален из ароматического углеводородного кольца, и может быть представлен моноциклическим кольцом или полициклическим кольцом. Арил, содержащий от 3 до 12 атомов, может относиться к арилу, содержащему от 3 до 12 атомов, образующих кольцо, и может включать, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантрил, бифенил, терфенил или т.п., но без ограничения ими.As used herein, aryl may refer to an aromatic ring in which one hydrogen has been removed from the aromatic hydrocarbon ring, and may be a monocyclic ring or a polycyclic ring. Aryl containing from 3 to 12 atoms may refer to aryl containing from 3 to 12 atoms forming a ring and may include, for example, but is not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthryl, biphenyl, terphenyl or the like them.
Как используется в данном документе, гетероарил может относиться к ароматическому кольцу, содержащему один или несколько гетероатомов N, О и S в качестве атома, образующего кольцо, и может быть представлен моноциклическим кольцом или полициклическим кольцом. Кроме того, гетероарил, содержащий от 3 до 12 атомов, может относиться к гетероарилу, содержащему от 3 до 12 атомов, образующих кольцо, и может включать, например, тиенил, тиофен, фурил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, пиридинил, бипиридил, пиримидил, триазинил, триазолил, акридил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, хиназолин, хиноксалинил, феноксазил, фталазинил, пиримидинил, пиридопиримидинил, пиридопиразинил, пиразинопиразинил, изохинолин, индол, карбазол, имидазопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиразинил или пиразолопиридинил, N-арилкарбазол, N-гетероарилкарбазол, Nалкилкарбазол, бензоксазол, бензоимидазол, бензотиазол, бензокарбазол, бензотиофен, дибензотиофенил, тиенотиофен, бензофуранил, фенантролин, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, тетразолил, фенотиазинил, дибензосилол, дибензофуранил, но без ограничения ими.As used herein, heteroaryl may refer to an aromatic ring containing one or more N, O and S heteroatoms as the ring-forming atom, and may be a monocyclic ring or a polycyclic ring. In addition, heteroaryl containing from 3 to 12 atoms may refer to heteroaryl containing from 3 to 12 atoms forming a ring, and may include, for example, thienyl, thiophene, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl , oxadiazolyl, triazolyl, pyridinyl, bipyridyl, pyrimidyl, triazinyl, triazolyl, acridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolinyl, quinazolin, quinoxalinyl, phenoxazyl, phthalazinyl, pyrimidinyl, pyridopyrimidinyl, pyridopyrazinyl, pyrazinopyrazinyl, isoquinoline, indole, carbazole, im idazopyridazinyl, imidazopyridinyl, imidazopyrimidinyl , pyrazolopyrimidinyl, imidazopyrazinyl or pyrazolopyridinyl, N-arylcarbazole, N-heteroarylcarbazole, N-alkylcarbazole, benzoxazole, benzoimidazole, benzothiazole, benzocarbazole, benzothiophene, dibenzothiophenyl, thienothiophene, benzofuranyl, phenanthroline, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, benzothiazolyl, tetrazolyl, phenothiazinyl, dibenzosilol, dibenzofuranyl , but not limited to them.
Используемый в данном документе термин гидрат может относиться к соединению по настоящему изобретению, содержащему стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентной межмолекулярной силой, или его соли. Гидрат соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению может содержать стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентной межмолекулярной силой. Гидрат может содержать по меньшей мере 1 экв., предпочтительно от 1 до 5 экв. воды. Такой гидрат может быть получен путем кристаллизации соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли из воды или растворителя, содержащего воду.As used herein, the term hydrate may refer to a compound of the present invention containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular force, or a salt thereof. The hydrate of the compound of Chemical Formula 1 of the present invention may contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular force. The hydrate may contain at least 1 eq., preferably from 1 to 5 eq. water. Such a hydrate can be obtained by crystallizing the compound of Chemical Formula 1 of the present invention, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof from water or a solvent containing water.
Используемый в данном документе термин сольват может относиться к соединению по настоящему изобретению, содержащему стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентной межмолекулярной силой, или его соли. Предпочтительные растворители по отношению к сольвату включают летучие, нетоксичные растворители и/или растворители, подходящие для введения человеку.As used herein, the term solvate may refer to a compound of the present invention containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular force, or a salt thereof. Preferred solvents for the solvate include volatile, non-toxic solvents and/or solvents suitable for human administration.
Используемый в данном документе термин изомер может относиться к соединению по настоящему изобретению, которое имеет ту же химическую или молекулярную формулу, но структурно или стерически отличается, или его соли. Такие изомеры включают все структурные изомеры, такие как таутомер, R- или S-изомер, имеющий асимметричный углеродный центр, стерический изомер, такой как геометрический изомер (транс, цис), и оптический изомер (энантиомер). Все эти изомеры и их смеси также входят в объем настоящего изобретения.As used herein, the term isomer may refer to a compound of the present invention that has the same chemical or molecular formula but is structurally or sterically different, or a salt thereof. Such isomers include all structural isomers such as a tautomer, an R- or S-isomer having an asymmetric carbon center, a steric isomer such as a geometric isomer (trans, cis), and an optical isomer (enantiomer). All of these isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
В настоящем изобретении предусмотрено соединение следующей химической формулы 1, его изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемая сольThe present invention provides a compound of the following chemical formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
[Химическая формула 1] где <9 представляет собой фуран, тиофен, бензол или циклопентен,[Chemical formula 1] where <9 represents furan, thiophene, benzene or cyclopentene,
R1 представляет собой прямой или разветвленный C1-C3-алкил, где R1 не замещен или замещен по меньшей мере одним галогеном, кольцо В представляет собой диазабициклогептан, пиперазин, диазепан или диазаспирооктан, где кольцо В незамещено или замещено по меньшей мере одним линейным или разветвленным C1-C6алкилом,R 1 is straight or branched C 1 -C 3 -alkyl, where R 1 is unsubstituted or substituted by at least one halogen, ring B is diazabicycloheptane, piperazine, diazepane or diazaspirooctane, where ring B is unsubstituted or substituted by at least one linear or branched C1-C6 alkyl,
R2 представляет собой пиридинил, тиазолил, фенил, имидазолил, пиразинил, хинолинил, пиримидинил или пиридонил, где R2 не замещен или замещен по меньшей мере одним R3, иR 2 is pyridinyl, thiazolyl, phenyl, imidazolyl, pyrazinyl, quinolinyl, pyrimidinyl or pyridonyl, wherein R 2 is unsubstituted or substituted with at least one R 3 , and
- 6 044405- 6 044405
R3 представляет собой по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-C6-алкила, линейного или разветвленного C1-C6-галогеналкила, линейного или разветвленного C1-C6-алкокси, галогена, C1-C3-алкαнсульфонαмuдо, амино, замещенного по меньшей мере одним линейным или разветвленным C1-C3-алкилом, и нитрила.R 3 represents at least one substituent selected from the group consisting of linear or branched C 1 -C 6 alkyl, linear or branched C 1 -C 6 haloalkyl, linear or branched C 1 -C 6 alkoxy, halogen , C 1 -C 3 -alkanesulfonamido, amino, substituted with at least one linear or branched C 1 -C 3 -alkyl, and nitrile.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения кольцо В может представлять собой 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, пиперазин, диазепан или 4,7-диазаспиро[2,5]октан.In accordance with one embodiment of the present invention, ring B may be 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane, 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, piperazine, diazepane, or 4,7-diazaspiro[2.5 ]octane.
В соответствии с одним вариантом осуществления кольца В кольцо В может быть связано с другой смежной группой посредством двух атомов азота.In accordance with one embodiment of the B ring, the B ring may be linked to another adjacent group via two nitrogen atoms.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения в случае, когда R2 представляет собой пиридинил, тиазолил, фенил, пиразинил, пиримидинил или пиридонил, R2 замещен по меньшей мере одним R3 или когда R2 представляет собой имидазолил или хинолин, R2 не замещен и R3 может представлять собой по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-C3-алкила, линейного или разветвленного C1-C3-галогеналкила, линейного или разветвленного C1-C3-алкокси, галогена, C1-C3-алкансульфонамидо, амино, замещенного по меньшей мере одним линейным или разветвленным C1-C3-алкилом, и нитрила.According to another embodiment of the present invention, when R 2 is pyridinyl, thiazolyl, phenyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or pyridonyl, R 2 is substituted with at least one R 3 or when R 2 is imidazolyl or quinoline, R 2 is not is substituted and R 3 may be at least one substituent selected from the group consisting of linear or branched C 1 -C 3 alkyl, linear or branched C 1 -C 3 haloalkyl, linear or branched C 1 -C 3 - alkoxy, halogen, C 1 -C 3 -alkanesulfonamido, amino, substituted with at least one linear or branched C 1 -C 3 -alkyl, and nitrile.
Примеры соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению включают соединения с 1 по 37, перечисленные в табл. 1 следующих примеров, или их фармацевтически приемлемые соли или свободные основания (когда они показаны в виде фармацевтически приемлемых солей в табл. 1), их изомеры, их сольваты или их фармацевтически приемлемые соли.Examples of the compound of chemical formula 1 of the present invention include compounds 1 to 37 listed in table. 1 of the following examples, or their pharmaceutically acceptable salts or free bases (when shown as pharmaceutically acceptable salts in Table 1), isomers thereof, solvates thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
Соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению можно применять в форме фармацевтически приемлемой соли, и в качестве соли можно применять соль присоединения кислоты, образованную фармацевтически приемлемой свободной кислотой. Соль присоединения кислоты получают из неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодоводородная кислота, азотистая кислота и фосфористая кислота, нетоксичной органической кислоты, такой как алифатические моно- и дикарбоксилаты, фенилзамещенные алканоаты, гидроксиалканоаты и алкандионаты, ароматические кислоты, алифатическая и ароматическая сульфоновая кислота, а также органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота, ацетат, бензойная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, глюконовая кислота, метансульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, винная кислота и фумаровая кислота. Типы таких фармацевтически нетоксичных солей включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат хлорид, бромид, йодид, фторид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4диоат, гексан-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолат, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п.The compound of Chemical Formula 1 of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid can be used as the salt. The acid addition salt is prepared from inorganic acid such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid and phosphorous acid, non-toxic organic acid such as aliphatic mono- and dicarboxylates, phenyl-alkanoates, hydroxyalkanoates and alkanedionates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid and fumaric acid. Types of such pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate , heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butine-1,4dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methyl benzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate , toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, β-hydroxybutyrate, glycolate, maleate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate, etc.
Соль присоединения кислоты согласно настоящему изобретению может быть получена обычным способом, например растворением производного химической формулы 1 в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ацетон, метиленхлорид и ацетонитрил, и добавлением органической кислоты или неорганической кислоты для фильтрации и сушки образовавшегося осадка, или может быть получена путем отгонки растворителя и избыточного количества кислоты при пониженном давлении, а затем сушки растворителя и кислоты для кристаллизации полученного продукта в органическом растворителе.The acid addition salt of the present invention can be prepared by a conventional method, for example, by dissolving the derivative of Chemical Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride and acetonitrile, and adding an organic acid or an inorganic acid to filter and dry the resulting precipitate, or may be obtained by distilling off the solvent and excess acid under reduced pressure, and then drying the solvent and acid to crystallize the resulting product in an organic solvent.
Кроме того, с использованием основания может быть получена фармацевтически приемлемая соль металла. Соль щелочного или щелочно-земельного металла получают, например, растворением соединения в избытке раствора гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочно-земельного металла, фильтрованием соли нерастворимого соединения, выпариванием фильтрата и сушкой полученного продукта. В этом случае приготовление соли натрия, калия или кальция в качестве соли металла является фармацевтически приемлемым. Кроме того, соответствующую соль получают взаимодействием соли щелочного или щелочноземельного металла с подходящей солью серебра (например, нитратом серебра).In addition, a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base. An alkali or alkaline earth metal salt is prepared, for example, by dissolving the compound in an excess solution of an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, filtering the salt of the insoluble compound, evaporating the filtrate, and drying the resulting product. In this case, preparing a sodium, potassium or calcium salt as the metal salt is pharmaceutically acceptable. In addition, the corresponding salt is prepared by reacting an alkali or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
Кроме того, настоящее изобретение включает не только соединение химической формулы 1 и его фармацевтически приемлемую соль, но также сольват, оптический изомер, гидрат и тому подобное, которые могут быть получены из них.Moreover, the present invention includes not only the compound of Chemical Formula 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof, but also the solvate, optical isomer, hydrate and the like that can be prepared therefrom.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения может быть предусмотрен способ получения соединения химической формулы 1.In accordance with another aspect of the present invention, a method for preparing a compound of Chemical Formula 1 may be provided.
Способ получения соединения химической формулы 1 может включать получение соединения химической формулы 3 из соединения химической формулы 2;A method for producing a compound of chemical formula 1 may include preparing a compound of chemical formula 3 from a compound of chemical formula 2;
получение соединения химической формулы 4 из соединения химической формулы 3; получение соединения химической формулы 5 из соединения химической формулы 4; получение соединения химической формулы 6 из соединения химической формулы 5;preparing a compound of chemical formula 4 from a compound of chemical formula 3; preparing a compound of chemical formula 5 from a compound of chemical formula 4; preparing a compound of chemical formula 6 from a compound of chemical formula 5;
- 7 044405 получение соединения химической формулы 7 из соединения химической формулы 6 и получение соединения химической формулы 1 из соединения химической формулы 7.- 7 044405 obtaining a compound of chemical formula 7 from a compound of chemical formula 6 and obtaining a compound of chemical formula 1 from a compound of chemical formula 7.
[Химическая формула 2][Chemical formula 2]
Каждое из R1, R2, χ-J* и кольца В представляют собой то же, как определено в настоящем описании, G представляет собой уходящую группу, PG представляет собой защитную группу, а кольцо В' имеет ту же структуру, что и кольцо В, но представляет собой форму, в которой один атом азота защищен защитной группой.Each of R 1 , R 2 , χ-J* and ring B are the same as defined herein, G is a leaving group, PG is a protecting group, and ring B' has the same structure as the ring B, but is a form in which one nitrogen atom is protected by a protecting group.
Уходящая группа может представлять собой функциональную группу, такую как галоген, сложный эфир сульфоновой кислоты или алкокси, и без ограничения до тех пор, пока она является функциональной группой, способной к получению целевого соединения путем высвобождения уходящей группы из соединения химических формул с 2 по 5. Защитная группа может представлять собой функциональнуюThe leaving group may be a functional group such as halogen, sulfonic acid ester or alkoxy, and without limitation, as long as it is a functional group capable of producing the target compound by releasing the leaving group from the compound of Chemical Formulas 2 to 5. The protecting group may be functional
- 8 044405 группу, такую как трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 3,4-дигидро-2Н-пиран и тетрагидро-2Hпиран, но без ограничения до тех пор, пока это функциональная группа способна защищать вторичный амин химических формул с 4 по 6.- 8 044405 group such as tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 3,4-dihydro-2H-pyran and tetrahydro-2Hpyran, but without limitation as long as the functional group is capable of protecting a secondary amine of chemical formulas 4 to 6.
Получение соединения химической формулы 3 из соединения химической формулы 2 может предN-NHPreparation of a compound of chemical formula 3 from a compound of chemical formula 2 can be given by N-NH
--R' ставлять собой стадию взаимодействия соединения химической формулы 2 с H*N .-- R ' represents the stage of interaction of a compound of chemical formula 2 with H * N .
В реакцию может быть дополнительно добавлен N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), температура реакции может составлять от приблизительно 40 до 100°C, а время реакции может составлять от приблизительно 10 до 14 ч, и пока реакция протекает плавно, реакция не может быть ограничена указанными выше условиями.N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) may be further added to the reaction, the reaction temperature may be from about 40 to 100°C, and the reaction time may be from about 10 to 14 hours, and as long as the reaction proceeds smoothly, the reaction cannot be limited the above conditions.
Получение соединения химической формулы 4 из соединения химической формулы 3 может представлять собой стадию защиты вторичного амина пиразольной группы от соединения химической формулы 3. Защитная группа может применяться без ограничения при условии, что она является функциональной группой, способной защищать вторичный амин, и может представлять собой, например, тетрагидро-2Н-пиран (ТНР).Preparation of a compound of Chemical Formula 4 from a compound of Chemical Formula 3 may be a step of protecting the secondary amine of the pyrazole group from the compound of Chemical Formula 3. The protecting group may be used without limitation provided that it is a functional group capable of protecting the secondary amine and may be, for example, tetrahydro-2H-pyran (THP).
Получение соединения химической формулы 5 из соединения химической формулы 4 может предPreparation of a compound of chemical formula 5 from a compound of chemical formula 4 may involve
ставлять собой стадию взаимодействия соединения химической формулы 4 сconstitute a stage of interaction of a compound of chemical formula 4 with
Реакцию можно проводить в растворителе, таком как диоксан, к нему может быть дополнительно добавлен Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, температура реакции может составлять от приблизительно 80 до 100°C, а время реакции может составлять от приблизительно 2 до 4 ч. Пока реакция протекает гладко, реакция не может ограничиваться указанными выше условиями.The reaction can be carried out in a solvent such as dioxane, to which Pd(dppf)Cl 2 .CH 2 Cl 2 can be further added, the reaction temperature can be from about 80 to 100°C, and the reaction time can be from about 2 to 4 h. As long as the reaction proceeds smoothly, the reaction cannot be limited by the above conditions.
Получение соединения химической формулы 6 из соединения химической формулы 5 может представлять собой стадию связывания кольца В' с соединением химической формулы 5. Кольцо В' представляет собой форму, в которой один атом азота кольца В, как определено в настоящем описании, защищен защитной группой, защитная группа может применяться без ограничения, если она является защитной группой, способной защищать вторичный амин, и в качестве примера может быть представлен третбутоксикарбонил (ВОС).Preparation of a compound of chemical formula 6 from a compound of chemical formula 5 may involve the step of coupling ring B' to a compound of chemical formula 5. Ring B' is a form in which one nitrogen atom of ring B, as defined herein, is protected by a protecting group, protecting the group can be used without limitation as long as it is a protecting group capable of protecting a secondary amine, and tert-butoxycarbonyl (BOC) can be exemplified.
Более конкретный иллюстративный вариант осуществления настоящей стадии может представлять собой стадию взаимодействия незащищенного вторичного амина кольца В' с соединением химической формулы 5 для связывания кольца В' с соединением химической формулы 5. Стадию можно проводить в растворителе, таком как DMSO, к нему может быть дополнительно добавлен K2CO3, температура реакции может составлять от приблизительно 100 до 140°С, а время реакции может составлять от приблизительно 10 до 14 ч. Пока реакция протекает гладко, реакция не может ограничиваться указанными выше условиями.A more specific illustrative embodiment of the present step may be the step of reacting the unprotected secondary amine of ring B' with a compound of Chemical Formula 5 to couple ring B' to the compound of Chemical Formula 5. The step may be carried out in a solvent such as DMSO, to which may further be added K 2 CO 3 , the reaction temperature may be from about 100 to 140° C., and the reaction time may be from about 10 to 14 hours. As long as the reaction proceeds smoothly, the reaction cannot be limited to the above conditions.
Получение соединения химической формулы 7 из соединения химической формулы 6 может представлять собой стадию снятия защиты с защитной группы, присоединенной к соединению химической формулы 6. Стадия может снимать защиту с защитной группы путем растворения соединения химической формулы 6 в растворе HCl.Preparation of a compound of Chemical Formula 7 from a compound of Chemical Formula 6 may involve the step of deprotecting a protecting group attached to a compound of Chemical Formula 6. The step may deprotect the protecting group by dissolving the compound of Chemical Formula 6 in an HCl solution.
Получение соединения химической формулы 1 из соединения химической формулы 7 может представлять собой стадию взаимодействия соединения химической формулы 7 с CHO-R2. Реакцию можно проводить в растворителе, таком как N,N-диметилацетамид (DMA), и соединение химической формулы 1 может быть образовано посредством реакции восстановительного алкилирования альдегида вторичным амином. Любое восстанавливающее средство, которое восстановительно алкилирует альдегид и вторичный амин, может быть применено без ограничения, и в качестве примера может быть использован NaBH(OAc)3. Температура реакции может составлять от приблизительно 40 до 80°C, а время реакции может составлять от приблизительно 3 до 8 ч. Пока реакция протекает гладко, реакция не может ограничиваться указанными выше условиями.Preparation of a compound of Chemical Formula 1 from a compound of Chemical Formula 7 may involve the step of reacting the compound of Chemical Formula 7 with CHO-R 2 . The reaction can be carried out in a solvent such as N,N-dimethylacetamide (DMA), and the compound of Chemical Formula 1 can be formed through a reductive alkylation reaction of an aldehyde with a secondary amine. Any reducing agent that reductively alkylates an aldehyde and a secondary amine can be used without limitation, and NaBH(OAc) 3 can be used as an example. The reaction temperature may be from about 40 to 80°C, and the reaction time may be from about 3 to 8 hours. As long as the reaction proceeds smoothly, the reaction cannot be limited to the above conditions.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение химической формулы 1, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для предупреждения или лечения рака.According to yet another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of Chemical Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for the prevention or treatment of cancer.
Соединение может проявлять ингибирующую активность в отношении одной или нескольких протеинкиназ, выбранных из группы, состоящей из ABL1(H396P)-нефосфорилированной, ABL1(H396P)фосфорилированной, ABL1 (M3 51 T)-фосфорилированной, ABL1 (Q252H)-фосфорилированной,The compound may exhibit inhibitory activity against one or more protein kinases selected from the group consisting of ABL1(H396P)-unphosphorylated, ABL1(H396P)phosphorylated, ABL1(M3 51 T)-phosphorylated, ABL1(Q252H)-phosphorylated,
ABL1(T315I)-нефосфорилированной, ABL1(T315I)-фосфорилированной, ABL1(Y253F)-фосфорилированной, ABL1-фосфорилированной, AMPK-альфа 1, AURKA, AURKC, AXL, BLK, BTK, CSNK2A1, CSNK2A2, DAPK3, DDR1, DDR2, DLK, EGFR(L747-E749del, А750Р), EGFR(L858R,T790M), EGFR(T790M), EPHB6, FGFR1, FGR, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-аутоингибированной, FRK, GCN2(домен киназы 2,S808G), HCK, ICK, ITK, JAK1(домен JH1-каталитический),ABL1(T315I)-unphosphorylated, ABL1(T315I)-phosphorylated, ABL1(Y253F)-phosphorylated, ABL1-phosphorylated, AMPK-alpha 1, AURKA, AURKC, AXL, BLK, BTK, CSNK2A1, CSNK2A2, DAPK3, DDR1, DDR2, DLK, EGFR(L747-E749del, А750Р), EGFR(L858R,T790M), EGFR(T790M), EPHB6, FGFR1, FGR, FLT3, FLT3(D835H), FLT3(D835V), FLT3(D835Y), FLT3(ITD) , FLT3(ITD,D835V), FLT3(ITD,F691L), FLT3(K663Q), FLT3(N841I), FLT3(R834Q), FLT3-autoinhibited, FRK, GCN2(kinase domain 2, S808G), HCK, ICK, ITK , JAK1(JH1-catalytic domain),
- 9 044405- 9 044405
JAK1(goMeH JH2-nceegoKUHa3a), JAK2(goMeH JHl-каталитический), JAK3(goMeH JHl-каталитический),JAK1(goMeH JH2-nceegoKUHa3a), JAK2(goMeH JHl-catalytic), JAK3(goMeH JHl-catalytic),
KIT(A829P), KIT(D816V), KIT(V559D), LCK, MAP3K2, MEK2, MEK3, MEK5, MERTK, MST1, PDGFRB,KIT(A829P), KIT(D816V), KIT(V559D), LCK, MAP3K2, MEK2, MEK3, MEK5, MERTK, MST1, PDGFRB,
PLK4, RET, RET(M918T), RET(V804L), REt(v804M), RIOK3, SNARK, SRC, SYK, TRKA, TRKB, TRKC,PLK4, RET, RET(M918T), RET(V804L), REt(v804M), RIOK3, SNARK, SRC, SYK, TRKA, TRKB, TRKC,
TYK2(goMeH JHl-каталитический), YES или YSK4.TYK2(goMeH JHl-catalytic), YES or YSK4.
Кроме того, соединение может проявлять ингибирующую активность фермента RET.In addition, the compound may exhibit RET enzyme inhibitory activity.
Рак может представлять собой один или несколько видов рака, выбранных из группы, состоящей из псевдомиксомы, внутрипеченочной холангиокарциномы, гепатобластомы, рака печени, рака щитовидной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, рака толстой кишки, рака яичек, миелодиспластического синдрома, глиобластомы, рака полости рта, рака губы, грибовидного микоза, острого миелогенного лейкоза, острого лимф областного лейкоза, базально-клеточной карциномы, эпителиального рака яичников, рака зародышевых клеток яичников, рака молочной железы у мужчин, рака головного мозга, аденомы гипофиза, множественной миеломы, рака желчного пузыря, рака желчных протоков, колоректального рака, хронического миелолейкоза, хронического лимфолейкоза, ретинобластомы, хориоидальной меланомы, рака фатерова соска, рака мочевого пузыря, рака брюшины, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, рака околоносовых пазух, немелкоклеточного рака легких, рака языка, астроцитомы, мелкоклеточного рака легких, рака головного мозга детей, лимфомы детей, лейкоза детей, рака тонкого кишечника, менингиомы, рака пищевода, нейроглиомы, рака почечной лоханки, рака почек, рака сердца, рака двенадцатиперстной кишки, злокачественного рака мягких тканей, злокачественного рака кости, злокачественной лимфомы, злокачественной мезотелиомы, злокачественной меланомы, рака глаза, рака вульвы, рака мочеточника, уротелиального рака, рака неизвестной первичной локализации, лимфомы желудка, рака желудка, карциноидных опухолей желудка, стромального рака желудочнокишечного тракта, рака Вильмса, рака молочной железы, саркомы, рака полового члена, рака глотки, гестационной трофобластической болезни, рака шейки матки, рака эндометрия, саркомы матки, рака предстательной железы, метастатического рака кости, метастатического рака головного мозга, рака средостения, рака прямой кишки, карциноидных опухолей прямой кишки, рака влагалища, рака спинного мозга, невриномы слухового нерва, рака поджелудочной железы, рака слюнной железы, саркомы Капоши, болезни Педжета, рака миндалин, плоскоклеточного рака, аденокарциномы легкого, рака легкого, плоскоклеточного рака легкого, рака кожи, рака анального канала, рабдомиосаркомы, рака гортани, рака плевральной оболочки, рака крови и рака тимуса.The cancer may be one or more cancers selected from the group consisting of pseudomyxoma, intrahepatic cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, liver cancer, thyroid cancer, medullary thyroid carcinoma, colon cancer, testicular cancer, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, oral cancer , lip cancer, mycosis fungoides, acute myelogenous leukemia, acute lymphatic regional leukemia, basal cell carcinoma, epithelial ovarian cancer, ovarian germ cell cancer, male breast cancer, brain cancer, pituitary adenoma, multiple myeloma, gallbladder cancer, bile duct cancer, colorectal cancer, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, retinoblastoma, choroidal melanoma, papilla cancer, bladder cancer, peritoneal cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, paranasal sinus cancer, non-small cell lung cancer, tongue cancer, astrocytoma, small cell lung cancer, childhood brain cancer, childhood lymphoma, childhood leukemia, small intestine cancer, meningioma, esophageal cancer, neuroglioma, renal pelvis cancer, kidney cancer, heart cancer, duodenal cancer, malignant soft tissue cancer, malignant bone cancer, malignant lymphoma , malignant mesothelioma, malignant melanoma, eye cancer, vulvar cancer, ureteral cancer, urothelial cancer, cancer of unknown primary site, gastric lymphoma, gastric cancer, gastric carcinoid tumors, gastrointestinal stromal cancer, Wilms cancer, breast cancer, sarcoma, genital cancer penis, pharyngeal cancer, gestational trophoblastic disease, cervical cancer, endometrial cancer, uterine sarcoma, prostate cancer, metastatic bone cancer, metastatic brain cancer, mediastinal cancer, rectal cancer, rectal carcinoid tumors, vaginal cancer, spinal cord cancer , acoustic neuroma, pancreatic cancer, salivary gland cancer, Kaposi's sarcoma, Paget's disease, tonsil cancer, squamous cell cancer, lung adenocarcinoma, lung cancer, squamous cell lung cancer, skin cancer, anal cancer, rhabdomyosarcoma, laryngeal cancer, pleural cancer , blood cancer and thymus cancer.
Кроме того, рак может представлять собой рак, который экспрессирует ген слияния RET.In addition, the cancer may be a cancer that expresses a RET fusion gene.
Ген слияния RET относится к форме, в которой ген RET, кодирующий тирозинкиназу рецептора RET, связан с одним или несколькими другими генами, а гены, отличные от гена RET, включая ген слияния RET, могут представлять собой представителя семейства кинезинов 5В (KIF5B), белок 6, содержащий домен спиральной спирали (CCDC6), коактиватор ядерного рецептора 4 (NCOA4) или трехсторонний мотив, содержащий 33 (TRIM33), но без ограничения ими.RET fusion gene refers to a form in which the RET gene encoding the RET receptor tyrosine kinase is linked to one or more other genes, and genes other than the RET gene, including the RET fusion gene, may be a member of the kinesin family 5B (KIF5B), a protein 6 containing, but not limited to, coiled-coil domain domain (CCDC6), nuclear receptor coactivator 4 (NCOA4), or tripartite motif containing 33 (TRIM33).
Соединение химической формулы 1 согласно настоящему изобретению проявляет отличную ингибирующую способность в отношении фермента протоонкогена ret (RET) (см. экспериментальный пример 1) и обладает отличным эффектом ингибирования пролиферации клеток медуллярного рака щитовидной железы и клеток рака легких, которые экспрессируют гены слияния RET (см. экспериментальный пример 2), и, таким образом, производное можно эффективно применять в лечении рака, например медуллярного рака щитовидной железы или рака легких, и, в частности, можно эффективно применять в лечении рака, при котором гены слияния RET экспрессируются.The compound of chemical formula 1 according to the present invention exhibits excellent inhibitory ability against the ret proto-oncogene enzyme (RET) (see Experimental Example 1) and has an excellent effect in inhibiting the proliferation of medullary thyroid cancer cells and lung cancer cells that express RET fusion genes (see Experimental Example 2), and thus the derivative can be effectively used in the treatment of cancer, such as medullary thyroid cancer or lung cancer, and in particular can be effectively used in the treatment of cancer in which RET fusion genes are expressed.
Соединение химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в различных пероральных и парентеральных лекарственных формах во время клинического введения, более предпочтительно в парентеральной лекарственной форме. Когда получают соединение химической формулы 1, соединение получают с использованием разбавителя или вспомогательного вещества, такого как наполнитель, заполнитель, связующее вещество, смачивающее средство, разрыхлитель и поверхностно-активное вещество, которые обычно применяются. Твердая композиция для перорального введения включает таблетку, пилюлю, порошок, гранулы, капсулу и т.п., и твердую композицию готовят путем смешивания по меньшей мере одного вспомогательного вещества, например крахмала, карбоната кальция, сахарозы или лактозы, желатина и т.п. с одним или несколькими соединениями. Кроме того, в дополнение к простым вспомогательным веществам, также применяют смазывающие вещества, такие как стеарат магния и тальк. Жидкая композиция для перорального введения соответствует суспензии, жидкости для внутреннего применения, эмульсии, сиропу и т.п., и жидкая композиция может включать, помимо воды и жидкого парафина, которые являются простыми обычно используемыми разбавителями, различные вспомогательные вещества, например, смачивающее средство, подсластитель, ароматизатор, консервант и тому подобное. Примеры состава для парентерального введения включают водный стерильный раствор, неводный растворитель, суспензию и эмульсию. В качестве неводного растворителя и суспензионного растворителя можно применять пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, сложный эфир для инъекций, такой как этилолеат, и т.п.The compound of Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in various oral and parenteral dosage forms during clinical administration, more preferably in a parenteral dosage form. When a compound of Chemical Formula 1 is prepared, the compound is prepared using a diluent or auxiliary such as a filler, filler, binder, wetting agent, disintegrant and surfactant that are commonly used. The solid composition for oral administration includes a tablet, pill, powder, granules, capsule and the like, and the solid composition is prepared by mixing at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin and the like. with one or more connections. Moreover, in addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used. The liquid composition for oral administration corresponds to a suspension, internal liquid, emulsion, syrup and the like, and the liquid composition may include, in addition to water and liquid paraffin, which are simple diluents commonly used, various auxiliaries, for example, a wetting agent, sweetener, flavoring, preservative and the like. Examples of the formulation for parenteral administration include an aqueous sterile solution, a non-aqueous vehicle, a suspension and an emulsion. As the non-aqueous solvent and suspension solvent, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
Фармацевтическую композицию, содержащую соединение химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, можно вводить парентерально, и парен- 10 044405 теральное введение выполняют с применением способа инъекции, такого как подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция или внутригрудная инъекция.A pharmaceutical composition containing a compound of chemical formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be administered parenterally, and parenteral administration is performed using an injection method such as subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection or intrathoracic injection.
В этом случае, чтобы составить фармацевтическую композицию в композицию для парентерального введения, фармацевтическую композицию можно приготовить в виде раствора или суспензии путем смешивания соединения химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли со стабилизатором или буфером в воде и раствор или суспензию можно приготовить в форме ампулы или флакона для введения. Композиция может быть стерилизованной и/или содержать вспомогательное вещество, такое как консервант, стабилизатор, гидратирующее средство или средство, усиливающее эмульсию, соль и/или буфер для регулирования осмотического давления и другие терапевтически пригодные материалы, и композиция может быть составлена с применением обычного способа, такого как способ смешивания, гранулирования или нанесения покрытия.In this case, to formulate the pharmaceutical composition into a composition for parenteral administration, the pharmaceutical composition can be prepared in the form of a solution or suspension by mixing a compound of chemical formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a stabilizer or buffer in water, and the solution or suspension can be prepared in the form of an ampoule or bottle for administration. The composition may be sterilized and/or contain an excipient such as a preservative, stabilizer, hydrating or emulsion enhancing agent, salt and/or osmotic pressure buffer and other therapeutically useful materials, and the composition may be formulated using a conventional method, such as a mixing, granulating or coating method.
Примеры состава для перорального введения включают таблетку, пилюлю, твердую/мягкую капсулу, раствор, суспензию, эмульсию, сироп, гранулу, эликсир, троше и т.п., и эти составы содержат разбавитель (например, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин) и смазывающее вещество (например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту и их соль магния или кальция и/или полиэтиленгликоль) в дополнение к активному ингредиенту.Examples of the oral composition include tablet, pill, hard/soft capsule, solution, suspension, emulsion, syrup, granule, elixir, trochet, etc., and these compositions contain a diluent (for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine) and a lubricant (eg silica, talc, stearic acid and magnesium or calcium salt thereof and/or polyethylene glycol) in addition to the active ingredient.
Таблетка может содержать связующее вещество, такое как силикат магния и алюминия, крахмальная паста, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидин, и может содержать дезинтегрирующее средство, такое как крахмал, агар, альгиновая кислота или их натриевая соль или кипящая смесь и/или абсорбент, краситель, ароматизатор и в некоторых случаях подслащивающее средство.The tablet may contain a binder such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine, and may contain a disintegrating agent such as starch, agar, alginic acid or a sodium salt or boiling mixture thereof and/ or an absorbent, coloring agent, flavoring agent, and in some cases a sweetening agent.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение химической формулы 1, его оптический изомер или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента для предупреждения или лечения рака, может вводиться как отдельное терапевтическое средство или может вводиться в комбинации с другими применяемыеми противораковыми средствами.A pharmaceutical composition containing a compound of chemical formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient for the prevention or treatment of cancer may be administered as a single therapeutic agent or may be administered in combination with other applicable anticancer agents.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ предупреждения или лечения рака, при этом способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей соединение химической формулы 1, его изомер, его сольват, его гидрат или его фармацевтически приемлемую соль в виде активного ингредиента субъекту, нуждающемуся в этом.In accordance with yet another aspect of the present invention, there is provided a method for preventing or treating cancer, the method comprising administering a pharmaceutical composition comprising a compound of Chemical Formula 1, an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to a subject in need of this.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение применения соединения химической формулы 1 или его изомера, его сольвата, его гидрата или его фармацевтически приемлемой соли для применения в изготовлении лекарственного средства, применяемого для предупреждения или лечения рака.Another object of the present invention is to provide the use of a compound of chemical formula 1 or an isomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the manufacture of a medicament used for the prevention or treatment of cancer.
Далее в данном документе настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на примеры и экспериментальные примеры.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples and experimental examples.
Однако следующие примеры и экспериментальные примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, и содержание настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами и экспериментальными примерами.However, the following examples and experimental examples are only intended to illustrate the present invention, and the content of the present invention is not limited to the following examples and experimental examples.
Условия анализа и очисткиAnalysis and purification conditions
Соединения, синтезированные в примерах настоящего изобретения, очищали или подвергали структурному анализу с применением следующих способов.The compounds synthesized in the examples of the present invention were purified or subjected to structural analysis using the following methods.
1. Жидкостная хроматография медианного давления (MPLC) для очистки.1. Median pressure liquid chromatography (MPLC) for purification.
В качестве жидкостной хроматографии среднего давления использовали CombiFlash Rf + UV от TELEDYNE ISCO.CombiFlash Rf + UV from TELEDYNE ISCO was used as medium pressure liquid chromatography.
2. LC-MS для анализа (основная система ACQUITY UPLC Н-класса). Устройство, оснащенное детектором QDA производства Waters, применяли для системы UPLC (детектор ACQUITY UPLC PDA), произведенной Waters. Используемая колонка представляла собой ACQUITY UPLC BEHC18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) от Waters, температура колонки составляла 30°C.2. LC-MS for analysis (main ACQUITY UPLC H-class system). A device equipped with a QDA detector manufactured by Waters was used for a UPLC system (ACQUITY UPLC PDA detector) manufactured by Waters. The column used was ACQUITY UPLC BEHC18 (1.7 µm, 2.1 x 50 mm) from Waters, column temperature was 30°C.
В качестве подвижной фазы А использовали воду, содержащую 0,1% раствор муравьиной кислоты, а в качестве подвижной фазы В ацетонитрил, содержащий 0,1% раствор муравьиной кислоты.Water containing 0.1% formic acid solution was used as mobile phase A, and acetonitrile containing 0.1% formic acid solution was used as mobile phase B.
Градиентное состояние (3 мин при 10-100% В и скорость движения = 0,6 мл/мин)Gradient condition (3 min at 10-100% B and flow rate = 0.6 ml/min)
3. Система Prep-150 LC для очистки (препаративно-жидкостная хроматография, УФспектрометрия).3. Prep-150 LC system for purification (preparative liquid chromatography, UV spectrometry).
Устройство производства Waters использовали для системы Prep 150 LC производства Waters (модуль четвертичного градиента 2545, детектор фотодиодной матрицы 2998, коллектор фракций III). Используемая колонка представляла собой XTERRA Prep RP18 OBD™ (10 мкм, 30x300 мм), и температура колонки была комнатной.The Waters device was used for the Waters Prep 150 LC system (2545 Quaternary Gradient Module, 2998 Photodiode Array Detector, Fraction III Collector). The column used was XTERRA Prep RP18 OBD™ (10 µm, 30x300 mm) and the column temperature was room temperature.
Градиентное состояние (120 мин при 3-100% В и скорость движения = 40 мл/мин).Gradient condition (120 min at 3-100% B and flow rate = 40 ml/min).
4. Условия SFC для разделения хиральных соединений.4. SFC conditions for the separation of chiral compounds.
Использовали препаративную систему SFC 80Q производства Waters. Используемая колонка представляла собой CHIRALPAK AS (10 мкм, 250x30 мм внутренний диаметр) от DAICEL, и температураThe preparative system SFC 80Q from Waters was used. The column used was CHIRALPAK AS (10 µm, 250x30 mm i.d.) from DAICEL, and the temperature
- 11 044405 колонки была комнатной. Использовали CO2 в качестве подвижной фазы и метанол, к которому добавляли 0,1% водный раствор аммиака в качестве вспомогательного растворителя, и давали ему перемещаться в течение 130 мин.- 11 044405 the speakers were indoor. CO2 was used as the mobile phase and methanol was added to which 0.1% aqueous ammonia solution was added as a co-solvent and allowed to flow for 130 min.
5. Анализ NMR5. NMR analysis
Анализ NMR выполняли с использованием AVANCE III 400 или AVANCE III 400 HD производства Bruker, и данные выражали в частях на миллион (δ) (ppm).NMR analysis was performed using AVANCE III 400 or AVANCE III 400 HD from Bruker, and data were expressed in parts per million (δ) (ppm).
Применяемые коммерчески доступные реагенты использовали без дополнительной очистки. В настоящем изобретении под комнатной температурой понимается температура от приблизительно 20 до 25°C. Роторный испаритель применяли для концентрирования при пониженном давлении или отгонки растворителя.The commercially available reagents used were used without further purification. In the present invention, by room temperature is meant a temperature of about 20 to 25°C. A rotary evaporator was used for concentration under reduced pressure or distillation of the solvent.
Пример 1. 2-(6-(6-((6-Метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-4-амин.Example 1. 2-(6-(6-((6-Methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3yl)-N-(5- methyl-1H-pyrazol-3-yl)furo[3,2-d]pyrimidin-4-amine.
Указанное в заголовке соединение получали способом, представленным посредством следующей реакционной схемы 1.The title compound was prepared by the method shown by the following Reaction Scheme 1.
Схема реакции 1Reaction scheme 1
Стадия 1. Получение 2-хлор-N-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-4-амина.Step 1. Preparation of 2-chloro-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)furo[3,2-d]pyrimidin-4-amine.
После того, как 2,4-дихлорфуро[3,2-d]пиримидин (50 г, 264,55 ммоль, 1 экв.), 5-метил-1H-пиразол3-амин (26,98 г, 277,78 ммоль, 1,05 экв.) и DIPEA (102,57 г, 793,65 ммоль, 138,24 мл, 3 экв.) растворяли в DMSO (250 мл), полученный раствор перемешивали при 60°C в течение 12 ч. К реакционной смеси медленно добавляли воду и полученное твердое вещество фильтровали. Твердое вещество промывали водой, а затем извлекали с получением целевого соединения 2-хлор-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)фуро[3,2d]пиримидин-4-амина (62 г).After 2,4-dichlorofuro[3,2-d]pyrimidine (50 g, 264.55 mmol, 1 eq.), 5-methyl-1H-pyrazol3-amine (26.98 g, 277.78 mmol , 1.05 equiv.) and DIPEA (102.57 g, 793.65 mmol, 138.24 ml, 3 equiv.) were dissolved in DMSO (250 ml), the resulting solution was stirred at 60°C for 12 hours. Water was slowly added to the reaction mixture and the resulting solid was filtered. The solid was washed with water and then recovered to give the title compound 2-chloro-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)furo[3,2d]pyrimidin-4-amine (62 g).
MS (m/z): 250,1 [M+l]+.MS (m/z): 250.1 [M+l]+.
Стадия 2. Получение 2-хлор-N-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)фуро[3,2d] пиримидин-4-амина.Step 2. Preparation of 2-chloro-N-(5-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)furo[3,2d]pyrimidin-4-amine.
После того, как 2-хлор-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-4-амин (60 г, 240,33 ммоль, 1 экв.) и TsOH (8,28 г, 48,07 ммоль, 0,2 экв.) растворяли в THF (600 мл), добавляли 3,4-дигидро2H-пиран (60,72 г, 721,86 ммоль, 66 мл, 3 экв.) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор NaHCO3 (500 мл), EtOAc (500 мл) и воду (1 л), органический слой промывали рассолом (400 мл) после выделения органического слоя и сушили с использованием Na2SO4. Органический слой фильтровали, концентрировали в вакуумном концентраторе и затем очищали с использованием хроматографии среднего давления (гексан/EtOAc = от 4/1 до 2/1). После очистки полученный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения 2-хлор-N-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-4-амина (60,66 г, 181,74 ммоль, выход 75,62%).After 2-chloro-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)furo[3,2-d]pyrimidin-4-amine (60 g, 240.33 mmol, 1 eq.) and TsOH (8.28 g, 48.07 mmol, 0.2 eq.) was dissolved in THF (600 ml), 3,4-dihydro2H-pyran (60.72 g, 721.86 mmol, 66 ml, 3 eq.) was added .) and the resulting mixture was stirred at 60°C for 15 hours. An aqueous solution of NaHCO 3 (500 ml), EtOAc (500 ml) and water (1 L) was added to the reaction mixture, the organic layer was washed with brine (400 ml) after separation organic layer and dried using Na 2 SO 4 . The organic layer was filtered, concentrated in a vacuum concentrator and then purified using medium pressure chromatography (hexane/EtOAc = 4/1 to 2/1). After purification, the resulting product was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound 2-chloro-N-(5-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)furo[3,2 -d]pyrimidin-4-amine (60.66 g, 181.74 mmol, 75.62% yield).
MS (m/z): 334,1 [M+l]+.MS (m/z): 334.1 [M+l] + .
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ=7,77 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,81 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,20 (dd, J=2,8, 10,4 Гц, 1H), 4,12-4,02 (m, 1H), 3,681-3,618 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 4Н), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,89 (br dd, J=2,8, 13,6 Гц, 1H), 1,77-1,63 (m, 2Н), 1,62-1,55 (m, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.81 (d, J=2.2 Hz, 1H ), 6.76 (s, 1H), 5.20 (dd, J=2.8, 10.4 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.681-3.618 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 4H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.89 (br dd, J=2.8, 13.6 Hz, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H).
Стадия 3. Получение 2-(6-фторпиридин-3-ил)-N-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1Hпиразол-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-4-амина.Step 3. Preparation of 2-(6-fluoropyridin-3-yl)-N-(5-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1Hpyrazol-3-yl)furo[3,2-d ]pyrimidine-4-amine.
После того, как 2-хлор-N-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)фуро[3,2d]рпиримидин-4-амин (20 г, 59,92 ммоль, 1 экв.), 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин (16 г, 71,73 ммоль, 1,20 экв.) и K2CO3 (20,70 г, 149,80 ммоль, 2,5 экв.) растворяли в диоксане (400 мл) и воде (20 мл), к нему добавляли Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (4,89 г, 5,99 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 3 ч. После фильтрования реакционной смеси фильтрат концентрировали и к нему добавляли воду и EtOAc.After 2-chloro-N-(5-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)furo[3,2d]rpyrimidin-4-amine (20 g, 59.92 mmol, 1 eq.), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)pyridine (16 g, 71.73 mmol, 1 ,20 eq.) and K 2 CO 3 (20.70 g, 149.80 mmol, 2.5 eq.) were dissolved in dioxane (400 ml) and water (20 ml), Pd(dppf)Cl 2 was added to it .CH 2 Cl 2 (4.89 g, 5.99 mmol, 0.1 eq.). The reaction mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at 90°C for 3 hours. After filtering the reaction mixture, the filtrate was concentrated and water and EtOAc were added to it.
Органический слой собирали и промывали рассолом (1,0 л), а затем сушили с использованием Na2SO4. Органический слой фильтровали, концентрировали в вакуумном концентраторе и затем очищали с использованием хроматографии среднего давления (гексан/EtOAc = от 5/1 до 1/1). После очистки полученный продукт концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения 2-(6фторпиридин-3-ил)-N-(5-метил-1-(тетрагдиро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-4The organic layer was collected and washed with brine (1.0 L) and then dried using Na 2 SO 4 . The organic layer was filtered, concentrated in a vacuum concentrator and then purified using medium pressure chromatography (hexane/EtOAc = 5/1 to 1/1). After purification, the resulting product was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound 2-(6fluoropyridin-3-yl)-N-(5-methyl-1-(tetradiro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl )furo[3,2-d]pyrimidine-4
- 12 044405 амина (22 г, 55,78 ммоль, выход 93,09%).- 12 044405 amine (22 g, 55.78 mmol, yield 93.09%).
MS (m/z): 395,4 [M+l]+.MS (m/z): 395.4 [M+l]+.
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 9,10 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,78 (dt, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 8,34 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 7,11 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,35 (dd, J=2,4, 9,6 Гц, 1H), 3,91 (br d, J=10,8 Гц, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 1H), 1,58-1,45 (m, 2Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.78 (dt, J=2.4, 8 .4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.35 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H), 3.91 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 2H).
Стадия 4. Получение трет-бутил 3-(5-(4-((5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3ил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилатаStep 4. Preparation of tert-butyl 3-(5-(4-((5-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3yl)amino)furo[3,2-d ]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate
После того, как 2-(6-фторпиридин-3-ил)-N-(5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3ил)фуро[3,2-d]пиримидин-4-амин (1 г, 2,54 ммоль, 1 экв.), трет-бутил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6карбоксилат (700 мг, 3,53 ммоль, 1,39 экв.) и K2CO3 (2 г, 14,47 ммоль, 5,71 экв.) растворяли в DMSO (10 мл), полученный раствор перемешивали при 120°C в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду и полученное твердое вещество фильтровали. Стадию 4 повторяли 21 раз с получением целевого соединения трет-бутила 3 -(5-(4-((5-метил-1 -(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1 H-пиразол-3-ил)амино)фуро[3,2d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (22,5 г, 37,82 ммоль, выход 71,02%).After 2-(6-fluoropyridin-3-yl)-N-(5-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3yl)furo[3,2-d ]pyrimidin-4-amine (1 g, 2.54 mmol, 1 eq.), tert-butyl-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6carboxylate (700 mg, 3.53 mmol, 1.39 eq. .) and K 2 CO 3 (2 g, 14.47 mmol, 5.71 eq.) were dissolved in DMSO (10 ml), the resulting solution was stirred at 120°C for 12 hours. Water and the resulting solid were added to the reaction mixture the substance was filtered. Step 4 was repeated 21 times to obtain the target compound tert-butyl 3 -(5-(4-((5-methyl-1 -(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl)amino )furo[3,2d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate (22.5 g, 37.82 mmol, yield 71.02 %).
MS (m/z): 573,1 [M+l]+.MS (m/z): 573.1 [M+l] + .
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ=10,29 (s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 8,43 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 8,27 (br s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,74 (br d, J=8,8 Гц, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,35 (br d, J=9,2 Гц, 1H), 4,21 (br d, J=5,2 Гц, 2H), 4,05 (br s, 2H), 3,92 (br d, J=10,4 Гц, 1H), 3,66 (br d, J=7,2 Гц, 1H), 3,48 (br d, J=11,2 Гц, 2H), 2,55 (br d, J=7,2 Гц, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,87 (br d, J=12,0 Гц, 1H), 1,76-1,61 (m, 1H), 1,581,43 (m, 3H), 1,26 (s, 9H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=10.29 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.43 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8 .27 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.74 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.35 (br d , J=9.2 Hz, 1H), 4.21 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 4.05 (br s, 2H), 3.92 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 3.66 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 3.48 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.55 (br d, J=7, 2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.87 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.76-1.61 (m, 1H), 1.581.43 (m, 3H), 1.26 (s, 9H).
Стадия 5. Получение 2-(6-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-N-(5-метил-1Hпиразол-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-4-амина дигидрохлоридаStep 5. Preparation of 2-(6-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)-N-(5-methyl-1Hpyrazol-3-yl)furo[3, 2-d]pyrimidin-4-amine dihydrochloride
После того, как трет-бутил-3-(5-(4-((5-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3ил)амино)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (22 г, 36,98 ммоль, 1 экв.) растворяли в 4М HCl/МеОН (250 мл), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении к ней добавляли ацетон (1 л). Полученный продукт фильтровали, извлекали и затем сушили с получением целевого соединения 2-(6-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-N-(5-метил-1Hпиразол-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-4-амина дигидрохлорида (22,4 г).After tert-butyl-3-(5-(4-((5-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3yl)amino)furo[3,2- d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate (22 g, 36.98 mmol, 1 eq.) was dissolved in 4M HCl/MeOH ( 250 ml), the resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, acetone (1 L) was added to it. The resulting product was filtered, recovered and then dried to obtain the target compound 2-(6-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)-N-(5-methyl-1Hpyrazol- 3-yl)furo[3,2-d]pyrimidin-4-amine dihydrochloride (22.4 g).
MS (m/z): 389,1 [M+l]+.MS (m/z): 389.1 [M+l] + .
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) 6=11.56 (br s, 1H), 10,61 (br s, 1H), 9,23 (br s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,76 (dd, J=2,0, 9,2 Гц, 1H), 8,50 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,26 (br d, J=9,2 Гц, 1H), 7,20 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,56 (br s, 2H), 4,19 (br s, 4H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,94 (br dd, J=5,6, 10,0 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6=11.56 (br s, 1H), 10.61 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.76 (dd, J=2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.56 (br s, 2H), 4.19 (br s, 4H), 3, 01-2.95 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.94 (br dd, J=5.6, 10.0 Hz, 1H).
Стадия 6. Получение 2-(6-(6-((6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3ил)пиридин-3-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин-4-амина.Step 6. Preparation of 2-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3yl)pyridin-3-yl)-N-(5 -methyl-1H-pyrazol-3-yl)furo[3,2-d]pyrimidin-4-amine.
После того, как 2-(6-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3 -ил)-N-(5-метил-1 H-пиразол-3 ил)фуро[3,2-d]пиримидин-4-амина дигидрохлорид (22,4 г, 48,55 ммоль), 6-метоксипиридин-3карбальдегид (9,99 г, 72,83 ммоль, 1,5 экв.) и TEA (39,31 г, 388,43 ммоль, 54,06 мл, 8 экв.) растворяли в DMA (250 мл), добавляли NaBH(OAc)3 (30,87 г, 145,66 ммоль, 3 экв.) и полученную смесь перемешивали при 55°C в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду (1 л) и EtOAc (1,6 л) и извлекали органический слой. Органический слой промывали рассолом (800 мл), а затем сушили с использованием Na2SO4. Органический слой фильтровали, концентрировали с помощью вакуумного концентратора и затем очищали с применением RP-HPLC с получением целевого соединения 2-(6-(6-((6-метоксипиридин-3ил)метил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)-N-(5-метил-1H-пиразол-3-ил)фуро[3,2d]пиримидин-4-амина (11,7 г, 22,96 ммоль, выход 47,29%).After 2-(6-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)-N-(5-methyl-1 H-pyrazol-3 yl)furo[ 3,2-d]pyrimidin-4-amine dihydrochloride (22.4 g, 48.55 mmol), 6-methoxypyridine-3-carbaldehyde (9.99 g, 72.83 mmol, 1.5 eq.) and TEA (39 .31 g, 388.43 mmol, 54.06 mL, 8 eq.) was dissolved in DMA (250 mL), NaBH(OAc) 3 (30.87 g, 145.66 mmol, 3 eq.) was added and the resulting mixture stirred at 55°C for 5 hours. Water (1 L) and EtOAc (1.6 L) were added to the reaction mixture and the organic layer was recovered. The organic layer was washed with brine (800 ml) and then dried using Na 2 SO 4 . The organic layer was filtered, concentrated using a vacuum concentrator and then purified using RP-HPLC to give the title compound 2-(6-(6-((6-methoxypyridin-3yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1] heptan-3-yl)pyridin-3-yl)-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)furo[3,2d]pyrimidin-4-amine (11.7 g, 22.96 mmol, yield 47.29%).
MS (m/z): 510,4 [M+l]+.MS (m/z): 510.4 [M+l] + .
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) 6=12,11 (br s, 1Н), 10,14 (br s, 1H), 9,13 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,76 (dd, J=6,0, 8,8 Гц, 2H), 6,61 (br s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (br d, J=12,0 Гц, 2H), 3,66 (br d, J=5,6 Гц, 2H), 3,61-3,42 (m, 4H), 2,54-2,51 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), l,56 (brd, J=8,4 Гц, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 6=12.11 (br s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 9.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd , J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.76 (dd, J=6.0, 8.8 Hz, 2H), 6.61 (br s , 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.66 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 3.61 -3.42 (m, 4H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), l.56 (brd, J=8.4 Hz, 1H).
Все иллюстративные соединения (соединения из примеров с 1 по 37) получали посредством способа, аналогичного примеру 1, и названия соединений, химические структурные формулы, результаты анализа NMR и LC-MS для каждого иллюстративного соединения обобщены и показаны в следующей табл. 1.All exemplary compounds (compounds of Examples 1 to 37) were prepared by a method similar to Example 1, and the compound names, chemical structural formulas, NMR and LC-MS analysis results for each exemplary compound are summarized and shown in the following table. 1.
- 13 044405- 13 044405
Таблица 1Table 1
- 14044405- 14044405
- 15 044405- 15 044405
- 16 044405- 16 044405
- 17 044405- 17 044405
- 18 044405- 18 044405
- 19 044405- 19 044405
- 20 044405- 20 044405
- 21 044405- 21 044405
- 22 044405- 22 044405
I________I_________________________________________ 3H),0,64(dt, 7 = 11,8, 1,9Гц,ЗН)I________I__________________________________________ 3H),0.64(dt, 7 = 11.8, 1.9Hz,ZN)
Экспериментальный пример 1. Оценка способности ингибировать фермент RETExperimental Example 1: Evaluation of RET Enzyme Inhibition Ability
Следующий эксперимент проводили для оценки ингибирующей активности фермента RET соединения согласно настоящему изобретению.The following experiment was conducted to evaluate the RET enzyme inhibitory activity of the compound of the present invention.
Соединение примера подвергали взаимодействию с очищенным ферментом RET человека (658конец, SIGNALCHEM) для оценки способности ингибировать фермент посредством следующего способа. В качестве реакционного буфера использовали композицию из 40 мМ Tris-HCl pH 7,4, 20 мМ MgCl2, 0,5 мг/мл BSA и 50 мкМ DTT, и все экспериментальные материалы подвергали реакции с реакционным буфером. После того, как фермент RET человека (658-конец, 0,8 нг) реагировал с очищенной АТФ (10 мкМ) и определенным раствором субстрата при 25°C в течение 1 ч во время эксперимента, активность фермента подтверждали с применением анализа in vitro ADP-Glo™ (Promega). Люминесценцию измеряли путем взаимодействия реакционного раствора для определения активности фермента, реакционного раствора ADP-Glo и раствора для определения активности фермента в соотношении 2:2:1. Степень ингибирования активности фермента в соответствии с концентрацией каждого соединения при обработке рассчитывали на основе флуоресценции активности фермента в контрольной группе растворителя, в которой соединение не обрабатывали, и в этом случае концентрации каждого соединения, которое подавляет ингибирование активности фермента на 50% определяли в виде значения IC50 (нМ). IC50 (нМ) каждого соединения определяли с помощью 3 наборов данных и получали с применением программного обеспечения Prism (версия 7.01, GraphPad). Результаты показаны в следующей табл. 2.The Example compound was reacted with purified human RET enzyme (658 end, SIGNALCHEM) to evaluate the ability to inhibit the enzyme by the following method. The reaction buffer was a composition of 40 mM Tris-HCl pH 7.4, 20 mM MgCl 2 , 0.5 mg/ml BSA and 50 μM DTT, and all experimental materials were reacted with the reaction buffer. After human RET enzyme (658-end, 0.8 ng) was reacted with purified ATP (10 μM) and a defined substrate solution at 25°C for 1 h during the experiment, enzyme activity was confirmed using an in vitro ADP assay -Glo™ (Promega). Luminescence was measured by reacting enzyme activity reaction solution, ADP-Glo reaction solution and enzyme activity solution in a 2:2:1 ratio. The degree of inhibition of enzyme activity according to the concentration of each compound upon treatment was calculated based on the fluorescence of enzyme activity in the solvent control group in which the compound was not treated, in which case the concentration of each compound that inhibited the inhibition of enzyme activity by 50% was determined as the IC value 50 (nM). The IC 50 (nM) of each compound was determined using 3 data sets and obtained using Prism software (version 7.01, GraphPad). The results are shown in the following table. 2.
Экспериментальный пример 2. Оценка ингибирующей активности в отношении пролиферации клеток медуллярного рака щитовидной железы и рака легких, которые экспрессируют гены слияния RET.Experimental Example 2: Evaluation of inhibitory activity against proliferation of medullary thyroid cancer and lung cancer cells that express RET fusion genes.
Для оценки ингибирующей активности соединения согласно настоящему изобретению в отношении пролиферации клеток медуллярного рака щитовидной железы и пролиферации клеток рака легкого, которые экспрессируют гены слияния RET, проводили следующий эксперимент.To evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention on the proliferation of medullary thyroid cancer cells and the proliferation of lung cancer cells that express RET fusion genes, the following experiment was performed.
Среди линий клеток рака легких, которые экспрессируют гены слияния RET, клетки LC-2/ad кульAmong the lung cancer cell lines that express RET fusion genes, LC-2/ad cells
- 23 044405 тивировали после добавления 10% раствора FBS (HyClone) к RPMI:F12 (1:1) (Invitrogen), и F-12 (Invitrogen) с добавлением 10% раствора FBS использовали для клеток ТТ. RPMI-1640 с добавлением 10% FBS и 5 нг/мл IL-3 (R&D Systems) использовали для клеток Ba/F3. Трансдуцированные клетки Ba/F3 культивировали путем добавления 1 мкг/мл пуромицина (Invitrogen) в ту же среду. За 24 ч до обработки клеток соединением от 3000 до 5000 клеток вносили аликвотами в каждую лунку 96-луночного планшета белого цвета с прозрачным дном(Corning). Соединение разводили в DMSO (3-кратное разведение, всего 12 концентраций) и вводили 0,5 мкл соединения так, чтобы конечная концентрация составляла от 0,3 нМ до 50 мкМ. Для измерения живых клеток через 72 ч после обработки соединением клетки хранили при комнатной температуре в течение 10 мин с использованием люминесцентного средства для повышения жизнеспособности клеток CellTiter-Glo (Promega), а затем измеряли интенсивность люминесценции с применением ридера (SynergyNeo, Biotek). Каждый эксперимент повторяли в трех повторах. Результат рассчитывали с помощью соотношения роста клеток (%) по сравнению с контролем. График строили с применением программы GraphPad Prism версии 5.0 и рассчитывали значение GI50 (нМ). Результаты показаны в следующей табл. 2.- 23 044405 was titrated after adding 10% FBS solution (HyClone) to RPMI:F12 (1:1) (Invitrogen), and F-12 (Invitrogen) with the addition of 10% FBS solution was used for TT cells. RPMI-1640 supplemented with 10% FBS and 5 ng/ml IL-3 (R&D Systems) was used for Ba/F3 cells. Transduced Ba/F3 cells were cultured by adding 1 μg/ml puromycin (Invitrogen) to the same medium. 24 hours before treatment of cells with the compound, 3000 to 5000 cells were aliquoted into each well of a 96-well white clear-bottom plate (Corning). The compound was diluted in DMSO (3-fold dilution, a total of 12 concentrations) and 0.5 μl of the compound was administered so that the final concentration was from 0.3 nM to 50 μM. To measure live cells 72 h after compound treatment, cells were kept at room temperature for 10 min using CellTiter-Glo luminescent cell viability enhancer (Promega) and then luminescence intensity was measured using a reader (SynergyNeo, Biotek). Each experiment was repeated in triplicate. The result was calculated using the ratio of cell growth (%) compared to control. The graph was generated using GraphPad Prism version 5.0 and the GI 50 (nM) value was calculated. The results are shown in the following table. 2.
______________________Таблица 2____________________________________________Table 2______________________
В столбце для ферментного анализа RET (WT) представляет собой немутантную форму, RET (V804M) представляет собой мутировавшую форму, в которой аминокислота V в положении 804 RET заменена на М, a CCDC6-RET представляет собой форму, в которой ген RET (WT) и ген CCDC6 сливают.In the enzyme assay column, RET (WT) is the unmutated form, RET (V804M) is the mutated form in which amino acid V at position 804 of RET is replaced by M, and CCDC6-RET is the form in which the RET gene (WT) and the CCDC6 gene is fused.
В столбце для клеточного анализа LC-2/ad (с геном CCDC6-RET) представляет собой линию клеток рака легкого, линия клеток ТТ (без гена RET (WT)) представляет собой линию клеток рака щитовидной железы, Ba/F3 CCDC6-RET (WT), Ba/F3 KIF5B-RET (WT) и Ba/F3 KIF5B-RET (V804M) представляют собой клетки, в которых связанные с заболеванием признаки (CCDC6-RET, KIF5B-RET и KIF5B-RET (V804M)) вводят в клетки Ba/F3, a Ba/F3 (наивный) представляет собой клетку, которая не являетсяIn the cell analysis column, LC-2/ad (with CCDC6-RET gene) is a lung cancer cell line, TT cell line (without RET gene (WT)) is a thyroid cancer cell line, Ba/F3 CCDC6-RET ( WT), Ba/F3 KIF5B-RET (WT) and Ba/F3 KIF5B-RET (V804M) are cells in which disease-associated traits (CCDC6-RET, KIF5B-RET and KIF5B-RET (V804M)) are introduced into Ba/F3 cells, and Ba/F3 (naive) represents a cell that is not
- 24 044405 трансдуцированной.- 24 044405 transduced.
Как показано в табл. 2, в результате измерения ингибирующей активности роста клеток каждого иллюстративного соединения в отношении клеток LC-2/ad, наивных клеток Ba/F3, клеток Ba/F3 CCDC6RET, Ba/F3 KIF5B-RET, Ba/F3 KIF5B -RET (V804M) и ТТ, можно подтвердить, что иллюстративное соединение по настоящему изобретению отлично ингибирует пролиферацию линии клеток Ba/F3 и линий клеток медуллярного рака щитовидной железы или рака легкого, которые экспрессируют гены слияния RET.As shown in table. 2, by measuring the cell growth inhibitory activity of each exemplary compound against LC-2/ad cells, naive Ba/F3 cells, Ba/F3 CCDC6RET cells, Ba/F3 KIF5B-RET, Ba/F3 KIF5B -RET (V804M) and TT, it can be confirmed that the exemplary compound of the present invention excellently inhibits the proliferation of the Ba/F3 cell line and medullary thyroid cancer or lung cancer cell lines that express RET fusion genes.
Таким образом, как подтверждено в экспериментах, соединение по настоящему изобретению может подавлять пролиферацию раковых клеток и, таким образом, может успешно применяться в качестве фармацевтической композиции для предупреждения и лечения рака, например, медуллярного рака щитовидной железы или рака легкого.Thus, as confirmed by experiments, the compound of the present invention can inhibit the proliferation of cancer cells and thus can be successfully used as a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer, such as medullary thyroid cancer or lung cancer.
Экспериментальный пример 3. Оценка ингибирующей активности соединения согласно настоящему изобретению в отношении различных киназExperimental Example 3: Evaluation of the Inhibitory Activity of the Compound of the Present Invention on Various Kinases
Следующий эксперимент проводили для оценки ингибирующей активности соединения согласно настоящему изобретению в отношении большего количества ферментов. В частности, для примеров 1 и 3, выбранных среди иллюстративных соединений по настоящему изобретению, селективность фермента (киназы) измеряли путем применения DiscoverX, и эксперимент проводили с применением панели анализа киназ ScanMAX™. В этом случае концентрацию лекарственного средства, обработанного ферментом, принимали за 1 мкМ в DMSO, скорректированный процент (% контроля) определяли таким же образом, как в следующем уравнении 1, а результаты показаны в следующей табл. 3.The following experiment was carried out to evaluate the inhibitory activity of the compound of the present invention against a larger number of enzymes. Specifically, for Examples 1 and 3, selected from the exemplary compounds of the present invention, enzyme (kinase) selectivity was measured using DiscoverX and the experiment was performed using the ScanMAX™ Kinase Assay Panel. In this case, the concentration of the drug treated with the enzyme was taken as 1 μM in DMSO, the adjusted percentage (% control) was determined in the same way as in the following equation 1, and the results are shown in the following table. 3.
Уравнение 1.Equation 1.
(Иллюстративное соединение - положительный контроль)/(отрицательный контроль - положительный контроль) х 100(Illustrative compound - positive control)/(negative control - positive control) x 100
В данном случае положительный контроль относится к соединению, демонстрирующему скорректированный процент, составляющий 0%, а отрицательный контроль демонстрирует скорректированный процент, составляющий 100%, по отношению к DMSO. Кроме того, определяли, что селективность фермента по настоящему изобретению является активной в отношении соответствующего фермента, когда скорректированный процент составлял < 35% (т.е. менее 35%).Here, the positive control refers to the compound showing an adjusted percentage of 0%, and the negative control shows an adjusted percentage of 100% with respect to DMSO. In addition, the selectivity of the enzyme of the present invention was determined to be active against the corresponding enzyme when the adjusted percentage was <35% (ie, less than 35%).
Таблица 3Table 3
--
Claims (11)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2019-0059476 | 2019-05-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044405B1 true EA044405B1 (en) | 2023-08-24 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2345629T3 (en) | PIRROLOPIRIDINE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS. | |
CN114605400B (en) | Heteroaryl derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as active ingredient | |
AU2009330365B2 (en) | Protein kinase inhibitors | |
CA3170321A1 (en) | Novel prmt5 inhibitors | |
AU2018286361A1 (en) | N2,N4-diphenylpyrimidine-2,4-diamine derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient for prevention or treatment of cancer | |
CN113061132B (en) | Condensed ring lactam compound, preparation method and application | |
AU2012308681A1 (en) | Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity | |
KR20110045688A (en) | Novel 1,6-disubstituted indole compounds as protein kinase inhibitors | |
AU2017289315A1 (en) | Heteroaromatic derivatives as NIK inhibitors | |
AU2017208555A1 (en) | New 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as NIK inhibitors | |
KR102277626B1 (en) | Isoindolin-1-one derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient | |
KR20220152508A (en) | Heteroaryl derivatives, preparation method the same, and pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient | |
CN113853375B (en) | N-containing heteroaryl derivatives and pharmaceutical compositions for preventing or treating cancer comprising the same as active ingredient | |
KR20200105631A (en) | Heteroaryl comprising N derivatives and pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient | |
KR102440296B1 (en) | Pyrazole substituted pyrimidine derivative, optical isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and composition comprising its same for preventing or treating of cancer | |
AU2023250757A1 (en) | Heteroaryl derivative and use thereof | |
KR102607051B1 (en) | Heteroaryl derivative compounds, and uses thereof | |
KR102702945B1 (en) | Heteroaryl comprising N derivatives and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient | |
EA044405B1 (en) | N-CONTAINING HETEROARYL DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT AS AN ACTIVE INGREDIENT FOR PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER | |
TW202227425A (en) | Heteroaryl derivatives, preparation method for the same, and a pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient | |
KR102329720B1 (en) | NOVEL PYRIMIDO[4,5-d]PYRIMIDIN-2-ONE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS | |
US20230027716A1 (en) | Novel pyridinyltriazine derivative having protein kinase inhibitory activity, and pharmaceutical composition for preventing, ameliorating, or treating cancer comprising same | |
TW202212335A (en) | Heteroaryl derivatives, method of preparing same, and pharmaceutical composition including same as active ingredient |