EA044268B1 - METHOD FOR TREATING NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE - Google Patents
METHOD FOR TREATING NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE Download PDFInfo
- Publication number
- EA044268B1 EA044268B1 EA201990563 EA044268B1 EA 044268 B1 EA044268 B1 EA 044268B1 EA 201990563 EA201990563 EA 201990563 EA 044268 B1 EA044268 B1 EA 044268B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- examination
- assessment
- total
- levels
- Prior art date
Links
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 42
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 13
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 11
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 claims description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 10
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 claims description 3
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 claims description 3
- 230000003862 health status Effects 0.000 claims description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 claims 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims 3
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims 2
- 108010000259 Thyroxine-Binding Globulin Proteins 0.000 claims 2
- 102000002248 Thyroxine-Binding Globulin Human genes 0.000 claims 2
- 102100036859 Troponin I, cardiac muscle Human genes 0.000 claims 2
- 101710128251 Troponin I, cardiac muscle Proteins 0.000 claims 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 claims 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OBHRVMZSZIDDEK-UHFFFAOYSA-N urobilinogen Chemical compound CCC1=C(C)C(=O)NC1CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(CC3C(=C(CC)C(=O)N3)C)N2)CCC(O)=O)N1 OBHRVMZSZIDDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims 1
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 claims 1
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims 1
- 101600111816 Homo sapiens Sex hormone-binding globulin (isoform 1) Proteins 0.000 claims 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102300044179 Sex hormone-binding globulin isoform 1 Human genes 0.000 claims 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 claims 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 108010000849 leukocyte esterase Proteins 0.000 claims 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 claims 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 claims 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 claims 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 claims 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 claims 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 claims 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 claims 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009589 serological test Methods 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 claims 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 27
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 25
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 24
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 24
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 22
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 15
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 10
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 10
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 10
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 9
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 9
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 8
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 8
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 8
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 3
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 3
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 101710189683 Alkaline protease 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710154562 Alkaline proteinase Proteins 0.000 description 2
- 102100021253 Antileukoproteinase Human genes 0.000 description 2
- 101710170876 Antileukoproteinase Proteins 0.000 description 2
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 101710112538 C-C motif chemokine 27 Proteins 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000287433 Turdus Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000005189 cardiac health Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009601 thyroid function test Methods 0.000 description 2
- 208000006234 thyroid hormone resistance syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000011845 Iodide peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010036012 Iodide peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940127355 PCSK9 Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127535 Thyroid Hormone Receptor Agonists Drugs 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 229940002226 buccal film Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-L dioxidosulfate(2-) Chemical compound [O-]S[O-] HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002091 elastography Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;sodium Chemical compound [Na].O=C ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000849 liver cell damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 230000037257 muscle growth Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AIWXQURDQHMMDO-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen sulfite;propan-2-one Chemical compound [Na+].CC(C)=O.OS([O-])=O AIWXQURDQHMMDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Description
Уровень техникиState of the art
Область техникиField of technology
Соединения и способы, раскрытые в настоящем документе, относятся, в целом, к области лечения заболеваний, опосредуемых щитовидной железой, и, в частности, к механизмам уменьшения побочных эффектов от введения агонистов рецепторов тиреоидных гормонов.The compounds and methods disclosed herein relate generally to the field of treatment of diseases mediated by the thyroid gland, and in particular to mechanisms for reducing the side effects of the administration of thyroid hormone receptor agonists.
Описание уровня техникиDescription of the prior art
Тиреоидные гормоны (ТГ) играют важную роль в росте, развитии, обмене веществ и гомеостазе. Они вырабатываются щитовидной железой в виде тироксина (Т4) и 3,5,3'-трийод-L-тиронина (Т3). Т4 является основной секретируемой формой у людей и ферментативно деиодируется в периферических тканях деиодиназами до более активной формы, Т3. ТГ оказывают свое действие, взаимодействуя с рецепторами тиреоидных гормонов (TR), которые принадлежат к суперсемейству ядерных рецепторов гормонов, и регулируют транскрипцию генов-мишеней. ТГ образуют часть оси щитовидной железы, также известной как ось гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, или ось НРТ, которая включает в себя сложную эндокринную и паракринную петлю обратной связи, связывающую ткани головного мозга и эндокринной системы для осуществления глобального контроля таких параметров, как общая скорость метаболизма, секреция липидов, сердечная функция, рост мышц и костей, и многие другие (см., например, публикацию Robins and Cotran: Pathologic Basis of Disease, Kumar, V. et al., eds. (2005), p. 1165, которая в полном объеме включена в настоящее описание посредством ссылки).Thyroid hormones (THs) play important roles in growth, development, metabolism and homeostasis. They are produced by the thyroid gland in the form of thyroxine (T4) and 3,5,3'-triiodo-L-thyronine (T3). T4 is the major secreted form in humans and is enzymatically deiodinated in peripheral tissues by deiodinases to the more active form, T3. THs exert their effects by interacting with thyroid hormone receptors (TR), which belong to the nuclear hormone receptor superfamily, and regulate the transcription of target genes. THs form part of the thyroid axis, also known as the hypothalamic-pituitary-thyroid axis, or HPT axis, which includes a complex endocrine and paracrine feedback loop linking brain and endocrine system tissue to exert global control of parameters such as metabolic rate, lipid secretion, cardiac function, muscle and bone growth, and many others (see, for example, Robins and Cotran: Pathologic Basis of Disease, Kumar, V. et al., eds. (2005), p. 1165 , which is incorporated herein by reference in its entirety).
TR экспрессируются в большинстве тканей и существуют в виде двух изоформ (TRa и TRe). При исследованиях распределения в тканях, исследованиях на нокаутных мышах и оценке пациентов с синдромом резистентности к тиреоидным гормонам (РТГ) было установлено, что TRa является преобладающей изоформой в сердце и регулирует большинство функций сердца, тогда как изоформа TRe преобладает в печени и гипофизе и регулирует метаболизм холестерина и выработку тиреотропного гормона (ТТГ), соответственно. С учетом потенциальной пользы, связанной с модуляцией TR, было предпринято множество попыток определения подходящего агониста TR для снижения уровня холестерина в плазме. Однако эти преимущества были нивелированы вредными побочными эффектами со стороны сердечнососудистой системы, такими как тахикардия, аритмия, повышение давления и сердечная недостаточность, а также влиянием на ось тиреоидных гормонов, метаболизм мышц и потерю костной массы.TRs are expressed in most tissues and exist as two isoforms (TRa and TRe). In tissue distribution studies, knockout mouse studies, and evaluation of patients with thyroid hormone resistance syndrome (TRH), TRa is the predominant isoform in the heart and regulates most cardiac functions, whereas the TRe isoform predominates in the liver and pituitary gland and regulates metabolism. cholesterol and the production of thyroid-stimulating hormone (TSH), respectively. Given the potential benefits associated with TR modulation, many attempts have been made to identify a suitable TR agonist for lowering plasma cholesterol levels. However, these benefits were offset by harmful cardiovascular side effects such as tachycardia, arrhythmia, hypertension, and heart failure, as well as effects on the thyroid hormone axis, muscle metabolism, and bone loss.
В регулировании уровней липидов в сыворотке, включая холестерин, триглицериды и связанные с ними липопротеины, участвуют TR-опосредованные пути. См. Pearce, E.N., Curr. Cardiol. Rep. 6:451-6 (2004) и Duntas, L.H., Thyroid 12:287-93 (2002), каждая из которых в полном объеме включена в настоящее описание посредством ссылки. Повышенные уровни сывороточных липидов участвуют в развитии атеросклероза и обострении ишемической болезни сердца. См. Robins and Cotran: Pathologic Basis of Disease, Kumar, V. et al., eds. (2005), p. 523, 572-77, которая в полном объеме включена в настоящее описание посредством ссылки. В клинических испытаниях было показано, что снижение уровня липопротеинов низкой плотности/холестерина в сыворотке крови снижает заболеваемость и смертность, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями. См. Grundy, S.M., et al., Circulation 110:227-39 (2004), которая в полном объеме включена в настоящее описание посредством ссылки. Такие препараты, как статины и ингибиторы PCSK-9, наряду с диетой и образом жизни могут помочь в лечении гиперлипидемии у некоторых пациентов, в то же время многим пациентам не удается значительно снизить уровень холестерина в сыворотке, а многие не переносят высокие дозы статинов. См. Pearson, Т. et al., Arch Intern Med. 160:459-467 (2000), которая в полном объеме включена в настоящее описание посредством ссылки. Таким образом, с медицинской точки зрения, существует неудовлетворенная потребность в дополнительных перорально вводимых липидомодулирующих средствах лечения.TR-mediated pathways are involved in the regulation of serum lipid levels, including cholesterol, triglycerides, and associated lipoproteins. See Pearce, E.N., Curr. Cardiol. Rep. 6:451-6 (2004) and Duntas, L.H., Thyroid 12:287-93 (2002), each of which is incorporated herein by reference in its entirety. Elevated levels of serum lipids are involved in the development of atherosclerosis and exacerbation of coronary heart disease. See Robins and Cotran: Pathologic Basis of Disease, Kumar, V. et al., eds. (2005), p. 523, 572-77, which is incorporated herein by reference in its entirety. Reducing serum low-density lipoprotein/cholesterol levels has been shown to reduce morbidity and mortality associated with cardiovascular disease in clinical trials. See Grundy, S.M., et al., Circulation 110:227-39 (2004), which is incorporated herein by reference in its entirety. Drugs such as statins and PCSK-9 inhibitors, along with diet and lifestyle, can help treat hyperlipidemia in some patients, but many patients fail to significantly reduce serum cholesterol levels, and many are intolerant of high doses of statins. See Pearson, T. et al., Arch Intern Med. 160:459-467 (2000), which is incorporated herein by reference in its entirety. Thus, from a medical perspective, there is an unmet need for additional orally administered lipid modulating treatments.
Аналогично, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), состояние, связанное с группой метаболических нарушений, известных как метаболический синдром, определяется чрезмерным накоплением жира в форме триглицеридов (стеатозом) в печени. Указанное состояние может также включать повреждение клеток печени и воспаление, приводящее к неалкогольному стеатогепатиту (НАСГ). НАСГ обычно наблюдается у пациентов совместно с сахарным диабетом 2 типа, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и ожирением. У пациентов с НАСГ существует риск развития цифоза, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. Лечение НАСГ в настоящее время ограничено вмешательством в образ жизни. Однако роль тиреоидных гормонов в регуляции уровней ЛПНП-холестерина (LDL-C - low density lipoprotein cholesterol; холестерин липопротеидов низкой плотности) и триглицеридов делает TR-опосредованные пути перспективными мишенями для лечения НАСГ и НАЖБП. Например, было показано, что у животных миметики тиреоидных гормонов резко снижают содержание жира в печени.Similarly, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), a condition associated with a group of metabolic disorders known as metabolic syndrome, is defined by excessive accumulation of fat in the form of triglycerides (steatosis) in the liver. This condition may also include liver cell damage and inflammation, leading to non-alcoholic steatohepatitis (NASH). NASH is usually observed in patients with type 2 diabetes mellitus, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia and obesity. Patients with NASH are at risk of developing ciphosis, liver failure, and hepatocellular carcinoma. Treatment for NASH is currently limited to lifestyle interventions. However, the role of thyroid hormones in regulating LDL-cholesterol (LDL-C) and triglyceride levels makes TR-mediated pathways promising targets for the treatment of NASH and NAFLD. For example, in animals, thyroid hormone mimetics have been shown to dramatically reduce liver fat.
Селективные агонисты TRe были разработаны как средство подавления побочных эффектов неспецифических агонистов TR в отношении сердца при сохранении потенциальных полезных эффектов активации TRe, таких как снижение уровня холестерина и липидов в сыворотке и уменьшение ожирения изза усиления клеточного метаболизма. См. публикацию Fujitaki, J. M., et al., Drug Metab. Disp. 36(11) 2393403 (2008)), которая в полном объеме включена в настоящее описание посредством ссылки. Однако былоSelective TRe agonists were developed as a means of suppressing the cardiac side effects of nonspecific TR agonists while maintaining the potential beneficial effects of TRe activation, such as lowering serum cholesterol and lipids and reducing obesity due to increased cellular metabolism. See Fujitaki, J. M., et al., Drug Metab. Disp. 36(11) 2393403 (2008)), which is incorporated herein by reference in its entirety. However there was
- 1 044268 показано, что даже агонисты TRe направленного действия могут приводить к подавлению оси тиреоидных гормонов (см. публикацию Erion, M. D., PNAS USA 104(39): 15490-5 (2007), которая в полном объеме включена в настоящее описание посредством ссылки), что может приводить к побочным эффектам, начиная от депрессии и усталости до истощения мышц и потери костной массы. Соответственно, существует потребность в способах, обеспечивающих активацию TRe при сопутствующем уменьшении подавления оси НРТ и связанных с ней побочных эффектов.- 1044268 shows that even targeted TRe agonists can lead to suppression of the thyroid hormone axis (see Erion, M. D., PNAS USA 104(39): 15490-5 (2007), which is incorporated herein by reference in its entirety ), which can lead to side effects ranging from depression and fatigue to muscle wasting and bone loss. Accordingly, there is a need for methods that provide TRe activation while concomitantly reducing HRT axis suppression and associated side effects.
Краткое описаниеShort description
Настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, такого как неалкогольная жировая болезнь печени, у субъекта, представляющего собой человека, включающему введение указанному субъекту через день дозы соединения, составляющей от примерно 2,5 мг до примерно 10 мг, где указанное соединение имеет структуру формулы I:The present invention relates to a method of treating a condition, such as non-alcoholic fatty liver disease, in a human subject, comprising administering to said subject every other day a dose of a compound ranging from about 2.5 mg to about 10 mg, wherein said compound has the structure of Formula I :
где G представляет собой -СН2-;where G represents -CH 2 -;
Т представляет собой -O(CRb2)(CRa2)n-;T represents -O(CR b 2)(CR a 2) n -;
n равно 0;n is 0;
Ra представляет собой водород;R a represents hydrogen;
Rb представляет собой водород;R b represents hydrogen;
R1 и R2 каждый представляет собой метил;R 1 and R 2 are each methyl;
R6, R7, R8 и R9 каждый представляет собой водород;R 6 , R 7 , R 8 and R 9 each represent hydrogen;
R3 представляет собой -СН(СН3)2;R 3 represents -CH(CH 3 ) 2 ;
R4 представляет собой водород;R 4 represents hydrogen;
R5 представляет собой -ОН;R 5 represents -OH;
X представляет собой P(O)YR11Y'R11;X represents P(O)YR 11 Y'R 11 ;
Y и Y' каждый представляет собой -О, и R11 и R11 совместно представляют собой группу:Y and Y' each represent -O, and R 11 and R 11 together represent the group:
где W и W' каждый представляет собой водород; V представляет собой 3-хлорфенил; Z представляет собой -Rz; и Rz представляет собой -Н.where W and W' each represent hydrogen; V represents 3-chlorophenyl; Z represents -R z ; and R z is -H.
Предпочтительно вводимое соединение представляет собой одно из следующих:Preferably, the compound administered is one of the following:
- 2 044268- 2 044268
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
На фиг. 1 показано влияние перорального введения соединения 2 один раз в день на уровни общего холестерина в плазме (ТРС) у собак породы бигль (n = 4 на группу) в течение 14 дней.In fig. 1 shows the effect of once daily oral administration of Compound 2 on plasma total cholesterol (TPC) levels in Beagle dogs (n = 4 per group) for 14 days.
На фиг. 2 показано влияние перорального введения соединения 2 один раз в день в течение 14 дней с последующим введением через день соединения 2 в течение 14 дней на уровни общего холестерина в плазме (ТРС) у собак породы бигль (n = 4 на группу).In fig. 2 shows the effect of oral administration of Compound 2 once daily for 14 days followed by administration of Compound 2 every other day for 14 days on plasma total cholesterol (TPC) levels in Beagle dogs (n = 4 per group).
На фиг. 3 показаны уровни общего Т4/тироксина (tT4) (среднее значение ± SEM (стандартная ошибка среднего)) в сыворотке после однократного перорального введения соединения 2 собакам породы бигль (n = 4/группу).In fig. 3 shows total T4/thyroxine (tT4) levels (mean ± SEM) in serum following a single oral administration of Compound 2 to Beagle dogs (n = 4/group).
На фиг. 4 показаны уровни свободного Т4/тироксина (fT4) (среднее значение ± SEM) в сыворотке после однократного перорального введения соединения 2 собакам породы бигль (n = 4/группу).In fig. 4 shows free T4/thyroxine (fT4) levels (mean ± SEM) in serum after a single oral administration of Compound 2 to Beagle dogs (n = 4/group).
На фиг. 5 показаны уровни общего трийодтиронина/Т3 (tT3) (среднее значение ± SEM) в сыворотке после однократного перорального введения соединения 2 собакам породы бигль (n = 4/группу).In fig. 5 shows total triiodothyronine/T3 (tT3) levels (mean ± SEM) in serum following a single oral administration of Compound 2 to Beagle dogs (n = 4/group).
На фиг. 6 показаны уровни свободного трийодтиронина/Т3 (fT3) (среднее значение ± SEM) в сыворотке после однократного перорального введения соединения 2 собакам породы бигль (n = 4/группу).In fig. 6 shows free triiodothyronine/T3 (fT3) levels (mean ± SEM) in serum following a single oral administration of Compound 2 to Beagle dogs (n = 4/group).
На фиг. 7 показаны уровни тиреотпропного гормона (ТТГ) (среднее значение ± SEM) в сыворотке после однократного перорального введения соединения 2 собакам породы бигль (n = 4/группу).In fig. 7 shows serum thyroid-stimulating hormone (TSH) levels (mean ± SEM) following a single oral administration of Compound 2 to Beagle dogs (n = 4/group).
На фиг. 8 показано влияние перорального введения соединения 2 один раз в день в течение 14 дней с последующим введением через день соединения 2 в течение 14 дней на уровни общего Т4 (tT4) в сыворотке собак породы бигль (n = 2/группу).In fig. 8 shows the effect of oral administration of Compound 2 once daily for 14 days followed by every other day of Compound 2 for 14 days on serum total T4 (tT4) levels in Beagle dogs (n = 2/group).
На фиг. 9 показано влияние перорального введения соединения 2 один раз в день в течение 14 дней с последующим введением через день соединения 2 в течение 14 дней на уровни свободного Т4 (fT4) в сыворотке собак породы бигль (цикл 2 + пролонгация; n = 2/группу).In fig. Figure 9 shows the effect of oral administration of Compound 2 once daily for 14 days followed by administration of Compound 2 every other day for 14 days on free T4 (fT4) levels in the serum of Beagle dogs (cycle 2 + extension; n = 2/group) .
Подробное описаниеDetailed description
В настоящем описании предложен способ лечения неалкогольной жировой болезни печени.The present description provides a method for treating non-alcoholic fatty liver disease.
Определения.Definitions.
Субъект в контексте настоящего документа означает человека.Subject in the context of this document means a person.
Терапевтический эффект в некоторой степени снимает один или более симптомов заболевания и включает в себя излечение заболевания. Лечение означает, что симптомы активного заболевания устранены. Однако, некоторые долгосрочные или постоянные последствия заболевания могут существовать даже после получения лечения (например, обширное повреждение тканей).The therapeutic effect relieves to some extent one or more symptoms of the disease and includes curing the disease. Treatment means that the symptoms of active disease have been eliminated. However, some long-term or permanent effects of the disease may exist even after receiving treatment (eg, extensive tissue damage).
Термин лечить, лечение или осуществление лечения в контексте настоящего документа относится к введению соединения для профилактических и/или терапевтических целей. Термин профилактическое лечение относится к лечению пациента, у которого еще нет соответствующего заболевания, но который подвержен или иным образом находится в зоне риска конкретного заболевания, в результате чего лечение снижает вероятность того, что у указанного пациента разовьется болезнь или нарушение. Термин терапевтическое лечение относится к назначению лечения пациенту, уже имеющему заболевание.The term treat, treat, or administer a treatment as used herein refers to the administration of a compound for prophylactic and/or therapeutic purposes. The term preventative treatment refers to the treatment of a patient who does not yet have a relevant disease, but who is susceptible to or is otherwise at risk of a particular disease, whereby the treatment reduces the likelihood that the patient will develop the disease or disorder. The term therapeutic treatment refers to the administration of treatment to a patient who already has a disease.
Улучшение означает уменьшение серьезности по меньшей мере одного показателя состояния или заболевания. В некоторых вариантах реализации улучшение включает задержку или замедление развития одного или более показателей состояния или заболевания. Серьезность показателей может быть определена субъективными или объективными показателями, которые известны специалистам в данной области техники.Improvement means a decrease in the severity of at least one indicator of a condition or disease. In some embodiments, the improvement includes delaying or slowing the progression of one or more indicators of a condition or disease. The severity of indicators can be determined by subjective or objective indicators, which are known to specialists in the art.
Модуляция означает нарушение функции или деятельности. В некоторых вариантах реализации модуляция означает увеличение экспрессии гена. В некоторых вариантах реализации модуляция означает снижение экспрессии гена. В определенных вариантах реализации модуляция означает увеличение или уменьшение общих уровней конкретного белка в сыворотке. В некоторых вариантах реализации модуляция означает увеличение или уменьшение свободных уровней конкретного белка в сыворотке. В некоторых вариантах реализации модуляция означает увеличение или уменьшение общего уровня конкретного небелкового фактора в сыворотке. В определенных вариантах реализации модуляция означает увеличение или уменьшение свободных уровней конкретного небелкового фактора в сыворотке. В некоторых вариантах реализации модуляция означает увеличение или уменьшение общей биодоступности конкретного белка. В некоторых вариантах реализации модуляция означает увеличение или уменьшение общей биодоступности конкретного небелкового фактора.Modulation means impairment of function or activity. In some embodiments, modulation means increasing gene expression. In some embodiments, modulation means decreasing gene expression. In certain embodiments, modulation means an increase or decrease in overall serum levels of a particular protein. In some embodiments, modulation means an increase or decrease in free serum levels of a particular protein. In some embodiments, modulation means an increase or decrease in the overall serum level of a particular non-protein factor. In certain embodiments, modulation means an increase or decrease in free serum levels of a particular non-protein factor. In some embodiments, modulation means increasing or decreasing the overall bioavailability of a particular protein. In some embodiments, modulation means increasing or decreasing the overall bioavailability of a particular non-protein factor.
Введение означает получение соединения субъектом и включает, но не ограничивается указанным, введение медицинским работником и самостоятельное введение.Administration means receipt of a compound by a subject and includes, but is not limited to, administration by a healthcare professional and self-administration.
Введение соединений, раскрытых в настоящем документе возможно посредством любого из принятых способов введения для агентов, которые служат аналогичным целям, включая, но не ограничиваясь ими, пероральное, подкожное, внутривенное, интраназальное, местное, чрескожное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрилегочное, вагинальное, ректальное или внутриглазное введение. Пероральное и парентеральное введения представляют собой общепринятые варианты при лечении показаний, которыеAdministration of the compounds disclosed herein is possible through any of the accepted routes of administration for agents that serve similar purposes, including, but not limited to, oral, subcutaneous, intravenous, intranasal, topical, transdermal, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonary, vaginal, rectal or intraocular administration. Oral and parenteral administration are common options for treating indications that
- 3 044268 представляют собой предпочтительные варианты реализации.- 3 044268 represent preferred embodiments.
Парентеральное введение означает введение посредством инъекции или инфузии. Парентеральное введение включает, но не ограничивается ими, подкожное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, внутриартериальное введение и внутричерепное введение.Parenteral administration means administration by injection or infusion. Parenteral administration includes, but is not limited to, subcutaneous administration, intravenous administration, intramuscular administration, intra-arterial administration, and intracranial administration.
Подкожное введение означает введение непосредственно под кожу.Subcutaneous administration means administration directly under the skin.
Внутривенное введение означает введение в вену.Intravenous administration means insertion into a vein.
Внутриартериальное введение означает введение в артерию.Intra-arterial administration means insertion into an artery.
Для местного применения, в том числе для чрескожного введения, применяют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение, раскрытое в настоящем документе. Составы для местного применения, как правило, могут состоять из фармацевтического носителя, сорастворителя, эмульгатора, усилителя проникновения, консервирующей системы и смягчающего средства.For topical administration, including transdermal administration, creams, ointments, gels, solutions or suspensions, etc. containing a compound disclosed herein are used. Formulations for topical application may typically consist of a pharmaceutical carrier, a cosolvent, an emulsifier, a penetration enhancer, a preservative system, and an emollient.
Для внутривенного введения соединения, описанные в настоящем документе, могут быть растворены или диспергированы в фармацевтически приемлемом разбавителе, таком как физиологический раствор или раствор декстрозы. Для достижения желаемого рН могут быть включены подходящие вспомогательные вещества, включая, но не ограничиваясь ими, NaOH, карбонат натрия, ацетат натрия, HCl и лимонную кислоту. В различных вариантах реализации рН конечной композиции находится в диапазоне от 2 до 8 или предпочтительно от 4 до 7. Антиоксидантные вспомогательные вещества могут включать бисульфит натрия, бисульфит натрия ацетона, формальдегид натрия, сульфоксилат, тиомочевину и ЭДТА. Другие неограничивающие примеры подходящих вспомогательных веществ, которые могут присутствовать в конечной внутривенной композиции, включают фосфаты натрия или калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннитол и декстран. Дополнительно приемлемые вспомогательные вещества описаны в публикациях Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311, и Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме. Для получения бактериостатического или фунгистатического раствора также могут быть включены антимикробные агенты, включая, но не ограничиваясь ими, нитрат фенилртути, тимеросал, хлорид бензетония, хлорид бензалкония, фенол, крезол и хлорбутанол.For intravenous administration, the compounds described herein can be dissolved or dispersed in a pharmaceutically acceptable diluent such as saline or dextrose solution. Suitable auxiliaries may be included to achieve the desired pH, including, but not limited to, NaOH, sodium carbonate, sodium acetate, HCl and citric acid. In various embodiments, the pH of the final composition ranges from 2 to 8, or preferably from 4 to 7. Antioxidant excipients may include sodium bisulfite, sodium bisulfite acetone, sodium formaldehyde, sulfoxylate, thiourea and EDTA. Other non-limiting examples of suitable excipients that may be present in the final intravenous composition include sodium or potassium phosphates, citric acid, tartaric acid, gelatin and carbohydrates such as dextrose, mannitol and dextran. Additional suitable excipients are described in Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311, and Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, each of which is incorporated herein by reference in its entirety. Antimicrobial agents may also be included to provide a bacteriostatic or fungistatic solution, including, but not limited to, phenylmercuric nitrate, thimerosal, benzethonium chloride, benzalkonium chloride, phenol, cresol and chlorobutanol.
Для введения человеку массой 70 кг диапазон дозировок будет составлять от примерно 2,5 мг до примерно 10 мг. В некоторых вариантах реализации фактическая единичная доза составляет 2,5 мг. В некоторых вариантах реализации фактическая единичная доза составляет 5 мг. В некоторых вариантах реализации фактическая единичная доза составляет 10 мг.For administration to a 70 kg human, the dosage range would be from about 2.5 mg to about 10 mg. In some embodiments, the actual unit dose is 2.5 mg. In some embodiments, the actual unit dose is 5 mg. In some embodiments, the actual unit dose is 10 mg.
Нагрузочная доза в контексте настоящего документа относится к начальной дозе соединения, которая выше, чем последующие дозы.A loading dose as used herein refers to an initial dose of a compound that is higher than subsequent doses.
Способ введения в контексте настоящего документа относится к средствам, с помощью которых соединение вводят субъекту. В контексте настоящего документа способ введения включает лекарственную форму (например, таблетку, порошок, растворенную жидкость, суспензию, эмульсию, аэрозоль и т.д.) и механизм, с помощью которого лекарственную форму применяют к субъекту (например, с помощью инъекции, такой как подкожная, внутримышечная, внутрибрюшинная, внутривенная или внутриартериальная; местно, например, с помощью крема, лосьона или пластыря; перорально, например, с помощью таблетки, растворенной жидкости, пероральной суспензии, трансбуккальной пленки или полоскания для рта; назально, например, с помощью назального аэрозоля, порошка или спрея; или окулярно, например, с помощью глазных капель). В контексте настоящего документа способ введения также включает дозу, количество дозы и схему дозирования, по которой соединение вводят субъекту.Route of administration as used herein refers to the means by which a compound is administered to a subject. As used herein, a route of administration includes a dosage form (e.g., tablet, powder, dissolved liquid, suspension, emulsion, aerosol, etc.) and the mechanism by which the dosage form is administered to a subject (e.g., by injection such as subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, or intraarterial; topical, e.g., with a cream, lotion, or patch; orally, e.g., with a tablet, dissolved liquid, oral suspension, buccal film, or mouthwash; nasal, e.g., with a nasal aerosol, powder or spray; or ocularly, such as with eye drops). As used herein, the method of administration also includes the dose, amount of dose, and dosage schedule in which the compound is administered to the subject.
В контексте настоящего документа продолжительность лечения относится к времени, начинающемуся с введения первой дозы и заканчивающемуся введением конечной дозы, причем такой промежуток времени определяется специалистом в области лечения НАЖБП с учетом симптомов и состояния здоровья субъекта, подвергаемого лечению.As used herein, the duration of treatment refers to the time beginning with the administration of the first dose and ending with the administration of the final dose, such period of time being determined by one skilled in the art of treating NAFLD based on the symptoms and health status of the subject being treated.
- 4 044268- 4 044268
Таблица 1Table 1
- 5 044268- 5 044268
В табл. 1 приведены определения для общих сокращений в данной области техники, которые применяются в вариантах реализации и примерах, описанных в настоящем документе.In table 1 provides definitions for common acronyms in the art that are used in the embodiments and examples described herein.
В настоящем документе предложен способ введения соединения формулы I:Proposed herein is a method of administering a compound of Formula I:
где G представляет собой -СН2-;where G represents -CH2-;
Т представляет собой -O(CRb2)(CRa2)n-;T represents -O(CR b 2)(CR a 2) n -;
n равно 0;n is 0;
Ra представляет собой водород;R a represents hydrogen;
Rb представляет собой водород;R b represents hydrogen;
R1 и R2 каждый представляет собой метил;R 1 and R 2 are each methyl;
R6, R7, R8 и R9 каждый представляет собой водород;R 6 , R 7 , R 8 and R 9 each represent hydrogen;
R3 представляет собой -СН(СН3)2;R 3 represents -CH(CH 3 ) 2 ;
R4 представляет собой водород;R 4 represents hydrogen;
R5 представляет собой -ОН;R 5 represents -OH;
X представляет собой P(O)YR11Y'R11;X represents P(O)YR 11 Y'R 11 ;
Y и Y' каждый представляет собой -О, и R11 и R11 совместно представляют собой группу:Y and Y' each represent -O, and R 11 and R 11 together represent the group:
где W и W' каждый представляет собой водород;where W and W' each represent hydrogen;
V представляет собой 3-хлорфенил;V represents 3-chlorophenyl;
Z представляет собой -Rz; и Rz представляет собой -Н.Z represents -R z ; and R z is -H.
Соединения для введения в соответствии со способами согласно настоящему описанию включают:Compounds for administration in accordance with the methods herein include:
ПримерыExamples
Пример 1: Альтернативное исследование дозирования соединения 2 у собак. Цель исследования состояла в том, чтобы определить влияние перорального введения соединения 2 один раз в день в течение 14 дней с последующим введением дозы через день в течение 14 дней на уровни холестерина в плазме и показатели функции щитовидной железы у собак породы бигль. Соединение 2 готовили с Lutrol F68 NF (полоксомер 188) и карбоксиметилцеллюлозой (КМЦ; натриевая соль/высокая вязкость) и вводили в виде суспензии в 0,5% КМЦ/1% Lutrol в деионизированной воде. Двенадцать собак породы бигль (9-15 кг) были случайным образом распределены на 6 групп дозирования (1 самец и 1 самка на группу) и один раз в день в течение 14 дней получали зондовое питание с суспензией соединения 2 0,5% КМЦ/1% Lutrol F68 в дозах 0,1, 0,3, 1, 3 или 10 мг/сутки или с носителем. По окончании цикла лечения (цикл 1) собакам не проводили лечения в течение 4 недель, а затем проводили им второй 14-дневный цикл лечения. В цикле 2 применялся тот же принцип дозирования, что и в цикле 1, но животные были распределены в цикл 2 таким образом, что объединенные группы дозирования из двух циклов состояли из 4 разных животных (2Example 1: Alternative Dosing Study of Compound 2 in Dogs. The purpose of the study was to determine the effect of oral administration of Compound 2 once daily for 14 days followed by dosing every other day for 14 days on plasma cholesterol levels and thyroid function parameters in Beagle dogs. Compound 2 was prepared with Lutrol F68 NF (poloxomer 188) and carboxymethylcellulose (CMC; sodium salt/high viscosity) and administered as a suspension in 0.5% CMC/1% Lutrol in deionized water. Twelve Beagle dogs (9-15 kg) were randomly assigned to 6 dosing groups (1 male and 1 female per group) and were tube fed a compound 2 0.5% CMC/1 suspension once daily for 14 days. % Lutrol F68 at doses of 0.1, 0.3, 1, 3 or 10 mg/day or with a vehicle. At the end of the treatment cycle (Cycle 1), the dogs were left untreated for 4 weeks and then given a second 14-day treatment cycle. Cycle 2 used the same dosing principle as Cycle 1, but the animals were allocated to Cycle 2 such that the combined dosing groups from the two cycles consisted of 4 different animals (2
- 6 044268 самца, 2 самки) каждая. По завершении цикла 2 дозирование продолжали через день в течение дополнительного 14-дневного периода (продление цикла 2). В начале и в соответствующие временные интервалы после начала собирали образцы крови и анализировали на уровни общего холестерина в плазме, уровни общего Т4 в сыворотке (tT4), свободного Т4 (fT4), общего Т3 (tT3), свободного Т3 (fT3) и тиреотропного гормона (ТТГ).- 6 044268 males, 2 females) each. Upon completion of Cycle 2, dosing was continued every other day for an additional 14-day period (Cycle 2 Extension). At baseline and at appropriate time intervals after baseline, blood samples were collected and analyzed for plasma total cholesterol levels, serum total T4 (tT4), free T4 (fT4), total T3 (tT3), free T3 (fT3), and thyroid-stimulating hormone levels. (TSG).
Лечение соединением 2 в течение 14 дней приводило к прогрессивному, дозозависимому снижению общего уровня холестерина в плазме со средним снижением на 15-й день ~28 мг/дл или ~22% от исходного уровня при дозе 0,3 мг/кг/сутки и ~71 мг/дл или ~47% от исходного уровня при самой высокой оцениваемой дозе (10 мг/кг/сутки) (см. фиг. 1). Самая низкая оцениваемая доза соединения 2, 0,1 мг/кг/сутки, оказала минимальное влияние на общий уровень холестерина в плазме (Фиг. 1). В течение периода дозирования через день в цикле 2 (удлинение цикла 2) уровни общего холестерина в плазме в группах, получавших соединение 2, оставались сниженными по сравнению с животными, получавшими носитель, до такого же значения или в большей степени, чем наблюдаемые после введения один раз в день (см. фиг. 2). Лечение соединением 2 один раз в день приводило к дозозависимому снижению tT4 в сыворотке (~20-54%, см. фиг. 3), дозозависимому снижению fT4 (~8-39%, см. фиг. 4) и не зависимому от дозы снижению fT3 (~15-32%, см. фиг. 6) от базовых уровней. Ни в одной из групп лечения соединением 2 не наблюдалось значимых изменений в уровнях tT3 относительно базовых уровней, которые превышали уровни, наблюдаемые в группе, получавшей носитель (см. фиг. 5). Эффекты лечения соединением 2 один раз в день на уровни ТТГ в сыворотке были различными, с полным подавлением у некоторых животных и до 4-кратного повышения у других на 8-й день. В группах, получавших соединение 2, на 15-й день уровни ТТГ были снижены по сравнению с исходным уровнем без зависимости от дозы на ~6-27% (см. фиг. 7). Во время удлинения цикла 2 уровни fT4 и fT4, которые подавлялись при лечении один раз в день, постепенно восстанавливались до уровней, близких к уровням животных, получавших носитель (см. фиг. 8, 9). Наблюдалось более вариативное восстановление уровней fT3 и ТТГ, которое распространялось не на все группы доз соединения 2.Treatment with compound 2 for 14 days resulted in a progressive, dose-dependent reduction in total plasma cholesterol levels with a mean reduction at day 15 of ~28 mg/dL or ~22% of baseline at a dose of 0.3 mg/kg/day and ~ 71 mg/dL or ~47% of baseline at the highest dose assessed (10 mg/kg/day) (see Fig. 1). The lowest dose of compound 2 evaluated, 0.1 mg/kg/day, had minimal effect on total plasma cholesterol levels (Figure 1). During the alternate-day dosing period of cycle 2 (cycle 2 extension), plasma total cholesterol levels in the compound 2-treated groups remained reduced relative to vehicle-treated animals to the same or greater extent than those observed after dosing alone once a day (see Fig. 2). Treatment with compound 2 once daily resulted in a dose-dependent decrease in serum tT4 (~20-54%, see Fig. 3), a dose-dependent decrease in fT4 (~8-39%, see Fig. 4) and a dose-independent decrease fT3 (~15-32%, see Fig. 6) from baseline levels. No significant changes in tT3 levels from baseline levels were observed in any of the Compound 2 treatment groups, which were greater than those observed in the vehicle group (see FIG. 5). The effects of once daily treatment with Compound 2 on serum TSH levels were variable, with complete suppression in some animals and up to a 4-fold increase in others on day 8. In the groups receiving compound 2, TSH levels were reduced from baseline by ∼6 to 27% on day 15 in a non-dose-dependent manner (see FIG. 7). During cycle extension 2, fT4 and fT4 levels, which were suppressed by once-daily treatment, gradually recovered to levels similar to those of vehicle-treated animals (see Figs. 8, 9). A more variable recovery of fT3 and TSH levels was observed, which did not apply to all dose groups of compound 2.
В заключение, пероральное лечение собак породы бигль один раз в день в течение 14 дней соединением 2 (0,1-10 мг/кг) приводило к дозозависимому снижению средних уровней общего холестерина в плазме (до 47% от исходного уровня), которое сопровождалось дозозависимым снижением уровней fT4 в сыворотке, дозозависимым снижением уровней fT4 и значительными колебаниями уровней ТТГ в сыворотке. Лечение не влияло на уровни fT3, тогда как уровни fT3 снижались не зависящим от дозы образом. Переход от дозирования соединения 2 один раз в день к дозированию через день в удлинении цикла 2 не ставил под угрозу эффективность снижения уровня холестерина, но приводил к постепенному восстановлению уровней tT4 и fT4 и в некоторых группах доз уровней fT3 и ТТГ, которые были подавлены пероральным лечением соединением 2 один раз в день. Таким образом, эффективной альтернативой дозированию один раз в день является дозирование через день, которое уменьшает воздействие на ось тиреоидных гормонов.In conclusion, oral treatment of Beagle dogs once daily for 14 days with Compound 2 (0.1-10 mg/kg) resulted in a dose-dependent reduction in mean plasma total cholesterol levels (up to 47% of baseline), which was accompanied by a dose-dependent decrease in mean plasma total cholesterol levels (up to 47% of baseline). a decrease in serum fT4 levels, a dose-dependent decrease in fT4 levels, and significant fluctuations in serum TSH levels. Treatment had no effect on fT3 levels, whereas fT3 levels decreased in a dose-independent manner. Switching from once-daily dosing of compound 2 to every other day dosing in cycle 2 extension did not compromise cholesterol-lowering efficacy but resulted in a gradual recovery of tT4 and fT4 levels and, in some dose groups, fT3 and TSH levels that had been suppressed by oral treatment compound 2 once a day. Thus, an effective alternative to once-daily dosing is alternate-day dosing, which reduces the effects on the thyroid hormone axis.
Пример 2: Первичное альтернативное исследование дозирования соединения 1 у собак: Целью этого исследования является изучение влияния альтернативных режимов дозирования на различные клинические параметры у собак породы бигль. 5 собак породы бигль одного пола на группу случайным образом распределяют на пять групп. Одна группа получает ежедневную дозировку только носителя. Тестовые группы получают 1) ежедневную дозировку тестируемого продукта; 2) однодневное дозирование с последующим одним днем без дозирования; 3) однодневное дозирование с последующими двумя днями без дозирования; 4) последовательное дозирование в течение трех дней с последующими четырьмя днями без дозирования; или 5) последовательное дозирование в течение пяти дней с последующими двумя днями без дозирования. Собак берут из колонии животных, использовавшихся ранее в опытах. Дозирование осуществляют однократным ежедневным введением. Тестируемый продукт вводят в дозе 10 мг/кг соединения 1. Лечение проводят перорально через желудочный зонд один раз в день в каждый день лечения, и продолжительность составляет три недели (21 день). Период восстановления не применяется. Носитель для введения представляет собой 0,5% КМЦ/1% Kolliphor P188 в деионизированной воде, который готовят один раз в неделю и хранят охлажденным. Потребление пищи не контролируют и ветеринарную экспертизу без необходимости не проводят. Кровь отбирают у каждого субъекта за 7 дней до начала дозирования, за 4 дня до начала дозирования и через 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 и 22 дня после начала дозирования. Субъекты оцениваются по уровням холестерина в плазме, уровням аспартаттрансаминазы (ACT) и аланинтрансаминазы (АЛТ) и функции щитовидной железы. Оценивают общий Т4, общий Т3, свободный Т4, свободный Т3 и тиреотропный гормон. Через 22 дня данные собирают и подвергают соответствующему статистическому анализу.Example 2: Primary Alternative Dosing Study of Compound 1 in Dogs: The purpose of this study is to examine the effects of alternative dosing regimens on various clinical parameters in Beagle dogs. 5 beagle dogs of the same sex per group are randomly assigned to five groups. One group receives a daily dosage of vehicle alone. Test groups receive 1) a daily dosage of the test product; 2) one-day dosing followed by one day without dosing; 3) one-day dosing followed by two days without dosing; 4) sequential dosing for three days followed by four days without dosing; or 5) sequential dosing for five days followed by two days without dosing. The dogs are taken from a colony of animals that were previously used in experiments. Dosing is carried out with a single daily administration. The test product is administered at a dose of 10 mg/kg of Compound 1. Treatment is administered orally by gavage once daily on each day of treatment, and the duration is three weeks (21 days). No recovery period applies. The administration vehicle is 0.5% CMC/1% Kolliphor P188 in deionized water, prepared once a week and stored refrigerated. Food consumption is not controlled and veterinary examination is not carried out unless necessary. Blood was collected from each subject 7 days before dosing, 4 days before dosing, and 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, and 22 days after dosing. Subjects are assessed for plasma cholesterol levels, aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) levels, and thyroid function. Total T4, total T3, free T4, free T3, and thyroid-stimulating hormone are assessed. After 22 days, data are collected and subjected to appropriate statistical analysis.
Пример 3: Вторичное альтернативное исследование дозирования соединения 1 у собак: Целью этого исследования является изучение влияния альтернативных режимов дозирования на различные клинические параметры у собак породы бигль. 4, 5 или 6 собак породы бигль одного пола на группу случайным образом распределяют на пять групп. Одна группа получает ежедневную дозировку только носителя. Тестовые группы получают 1) ежедневную дозировку тестируемого продукта; 2) однодневное дозирование с последующими двумя днями без дозирования; 3) трехдневное последовательное дозирование сExample 3: Secondary Alternative Dosing Study of Compound 1 in Dogs: The purpose of this study is to examine the effects of alternative dosing regimens on various clinical parameters in Beagle dogs. 4, 5 or 6 beagle dogs of the same sex per group are randomly assigned to five groups. One group receives a daily dosage of vehicle alone. Test groups receive 1) a daily dosage of the test product; 2) one-day dosing followed by two days without dosing; 3) three-day sequential dosing with
- 7 044268 последующими четырьмя днями без дозирования; или 4) четырехдневное дозирование с последующими тремя днями без дозирования. Собак берут из колонии животных, использовавшихся ранее в опытах. Лечение проводят перорально через желудочный зонд один раз в день в каждый день лечения, и продолжительность составляет три недели. Период восстановления не применяется. Носитель для введения представляет собой 0,5% КМЦ/1% Lutrol F68 в деионизированной воде, который готовят один раз в неделю и хранят охлажденным. Потребление пищи не контролируют и ветеринарную экспертизу без необходимости не проводят. Кровь отбирают у каждого субъекта каждые два дня или каждые 3-4 дня. Субъекты оцениваются по уровням холестерина в плазме, уровням аспартаттрансаминазы (ACT) и аланинтрансаминазы (АЛТ) и функции щитовидной железы. Оценивают общий Т4, общий Т3, свободный Т4, свободный Т3 и тиреотропный гормон. Через 14 дней и снова через 22 дня данные собирают и подвергают соответствующему статистическому анализу.- 7 044268 for the next four days without dosing; or 4) four days of dosing followed by three days of no dosing. The dogs are taken from a colony of animals that were previously used in experiments. Treatment is administered orally via gastric tube once daily on each day of treatment and lasts three weeks. No recovery period applies. The administration vehicle is 0.5% CMC/1% Lutrol F68 in deionized water, prepared once a week and stored refrigerated. Food consumption is not controlled and veterinary examination is not carried out unless necessary. Blood is collected from each subject every two days or every 3-4 days. Subjects are assessed for plasma cholesterol levels, aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) levels, and thyroid function. Total T4, total T3, free T4, free T3, and thyroid-stimulating hormone are assessed. After 14 days and again after 22 days, data are collected and subjected to appropriate statistical analysis.
Пример 4: Альтернативное исследование дозирования соединения 1 у людей. Для оценки эффективности, безопасности и переносимости соединения 1, вводимого в течение 12 недель с последующей 4недельной фазой отказа от лекарственного средства, проводят рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование фазы 2 у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и неалкогольной жировой болезнью печени. Цели исследования: 1) оценить влияние соединения 1 по сравнению с плацебо на ЛПНП-Х после 12 недель лечения; 2) оценить влияние соединения 1 по сравнению с плацебо на содержание жира в печени путем измерения доли жира, взвешенной по протонной плотности, с помощью магнитно-резонансной томографии (MPT-PDFF); 3) оценить процентное изменение по сравнению с исходным уровнем эластичности печени на 12-й неделе по данным МРэластографии (МРЭ); 4) оценить изменения в других липидных параметрах, включая общий холестерин (ТС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов не высокой плотности (не-ЛПВП-Х), ЛПВП-Х, холестерин липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП-Х), аполипопротеин В (апоВ) и липопротеин (а), [ЛП(а)]; и 5) оценить продолжительность эффекта с помощью оценки безопасности и оценки липидов через 4 недели после лечения. Отбирают субъектов, у которых по меньшей мере 10% жира в печени по данным МРТ-измерения доли жира, взвешенной по протонной плотности (PDFF), возраст на момент скрининга 18-75 лет, индекс массы тела (ИМТ) 18,50 - 40,00 кг/м2, уровень ЛПНП-Х в сыворотке натощак >130 мг/дл при скрининге или >110 на лекарственных средствах, снижающих уровень липидов, свободный Т3 и свободный Т4 в пределах нормального диапазона и у которых наблюдаются исходные значения ACT, АЛТ, ЩФ и общего билирубина, установленные при по меньшей мере 2 образцами с интервалом по меньшей мере в несколько недель (то есть 4-12 недель), причем различия в уровнях указанных повторных измерений составляют <20%. У субъектов, включенных в исследование, также должен удовлетворяться любой из трех следующих критериев: 1) больной диабетом типа 2, получающий рецептурные лекарственные средства, или HbA1c >5,7; 2) триглицериды >150 мг/дл или получающие рецептурные лекарственные средства для повышения уровня триглицеридов; 3) систолическое артериальное давление >130 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >85 мм рт.ст. или которые получают рецептурные лекарственные средства от гипертонии; 4) окружность талии >102 см (мужчины) или >89 см (женщины); или 5) ЛПВП <40 мг/дл (мужчины) или <50 мг/дл (женщины) или которые получают рецептурные лекарственные средства для снижения ЛПВП. Субъекты случайным образом распределяются в одну из четырех отдельных групп лечения: ежедневно плацебо перорально (ПО), ежедневная доза соединения 1 5 мг ПО; ежедневная доза соединения 1 10 мг ПО; и через день (QOD) доза соединения 1 10 мг ПО. Соединение 1 предоставляется в форме таблетки, содержащей либо 5 мг, либо 10 мг соединения 1.Example 4: Alternative Dosing Study of Compound 1 in Humans. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase 2 study was conducted in patients with primary hypercholesterolemia and nonalcoholic fatty liver disease to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of Compound 1 administered for 12 weeks followed by a 4-week drug withdrawal phase. Study objectives: 1) evaluate the effect of compound 1 compared with placebo on LDL-C after 12 weeks of treatment; 2) evaluate the effect of Compound 1 versus placebo on liver fat content by measuring proton density-weighted fat fraction using magnetic resonance imaging (MPT-PDFF); 3) assess the percentage change from baseline in liver elasticity at week 12 according to MRI; 4) assess changes in other lipid parameters, including total cholesterol (TC), triglycerides (TG), non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C), HDL-C, very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C), apolipoprotein B (apoB) and lipoprotein (a), [LP(a)]; and 5) evaluate the duration of effect using safety assessments and lipid assessments 4 weeks after treatment. Subjects were selected with at least 10% liver fat as measured by MRI proton density fractional fat fraction (PDFF), age at screening 18-75 years, body mass index (BMI) 18.50 - 40. 00 kg/ m2 , fasting serum LDL-C >130 mg/dL at screening or >110 on lipid-lowering medications, free T3 and free T4 within normal range and with baseline AST, ALT, ALP and total bilirubin determined by at least 2 samples at least several weeks apart (i.e., 4-12 weeks), with differences in the levels of these repeated measurements being <20%. Subjects included in the study must also meet any of the following three criteria: 1) have type 2 diabetes on prescription medications or have an HbA1c >5.7; 2) triglycerides >150 mg/dL or receiving prescription drugs to increase triglyceride levels; 3) systolic blood pressure >130 mm Hg. or diastolic blood pressure >85 mm Hg. or who are receiving prescription medications for hypertension; 4) waist circumference >102 cm (men) or >89 cm (women); or 5) HDL <40 mg/dL (men) or <50 mg/dL (women) or who are receiving prescription drugs to lower HDL. Subjects are randomly assigned to one of four separate treatment groups: daily oral placebo (PO), daily compound dose of 1 5 mg PO; daily dose of compound 1 10 mg PO; and every other day (QOD) dose of compound 1 10 mg PO. Compound 1 is provided in the form of a tablet containing either 5 mg or 10 mg of Compound 1.
У субъектов оценивают общую функцию щитовидной железы субъекта в различные моменты во время курса лечения, в конце лечения и через четыре недели после лечения. При исследовании общей функции щитовидной железы оценивают общий Т4, общий Т3, свободный Т4, свободный Т3 и тиреотропный гормон. У субъектов также периодически контролируют наличие побочных эффектов со стороны сердца, такими способами, как мониторинг артериального давления, С-реактивного белка, сердечного тропонина (cTnI), креатинкиназы (КК), изофермента креатинкиназы MB, периодической электрокардиограммой и/или с применением холтеровского мониторирования или с помощью других средств в зависимости от ситуации. В течение курса лечения периодически проводят оценку функции щитовидной железы, здоровья сердца и клинических показателей. При прекращении дозирования через 12 недель и после четырехнедельного периода вымывания через 16 недель осуществляют окончательные измерения. Через 16 недель данные собирают и подвергают соответствующему статистическому анализу.Subjects are assessed for the subject's overall thyroid function at various points during the course of treatment, at the end of treatment, and four weeks after treatment. General thyroid function tests evaluate total T4, total T3, free T4, free T3, and thyroid-stimulating hormone. Subjects are also periodically monitored for cardiac side effects by monitoring blood pressure, C-reactive protein, cardiac troponin (cTnI), creatine kinase (CK), creatine kinase MB isoenzyme, periodic electrocardiogram, and/or Holter monitoring or by other means depending on the situation. Thyroid function, heart health, and clinical parameters are assessed periodically throughout the course of treatment. When dosing is stopped after 12 weeks and after a four-week washout period, final measurements are taken at 16 weeks. After 16 weeks, data are collected and subjected to appropriate statistical analysis.
Пример 5: Вторичное альтернативное исследование дозирования соединения 1 у людей. Для оценки эффективности, безопасности и переносимости соединения 1, вводимого в течение 12 недель с последующей 4-недельной фазой отказа от лекарственного средства, проводят рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование фазы 2 у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и неалкогольной жировой болезнью печени. Цели исследования: 1) оценить влияние соединения 1 по сравнению с плацебо на ЛПНП-Х после 12 недель лечения; 2) оценить влияние соединения 1 по сравнению с плацебо на содержание жира в печени путем измерения доли жира, взвешенной по протонной плотности, с помощью магнитно-резонансной томографии (MPT-PDFF); 3) оценить проExample 5: Secondary Alternative Dosing Study of Compound 1 in Humans. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase 2 study was conducted in patients with primary hypercholesterolemia and nonalcoholic fatty liver disease to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of Compound 1 administered for 12 weeks followed by a 4-week drug withdrawal phase. . Study objectives: 1) evaluate the effect of compound 1 compared with placebo on LDL-C after 12 weeks of treatment; 2) evaluate the effect of Compound 1 versus placebo on liver fat content by measuring proton density-weighted fat fraction using magnetic resonance imaging (MPT-PDFF); 3) evaluate about
- 8 044268 центное изменение по сравнению с исходным уровнем эластичности печени на 12-й неделе по данным МР-эластографии (МРЭ); 4) оценить изменения в других липидных параметрах, включая общий холестерин (ТС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов не высокой плотности (не-ЛПВП-Х), ЛПВП-Х, холестерин липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП-Х), аполипопротеин В (апоВ) и липопротеин (а), [ЛП(а)]; и 5) оценить продолжительность эффекта с помощью оценки безопасности и оценки липидов через 4 недели после лечения. Отбирают субъектов, у которых по меньшей мере 10% жира в печени по данным МРТ-измерения доли жира, взвешенной по протонной плотности (PDFF), возраст на момент скрининга 18-75 лет, индекс массы тела (ИМТ) 18,50 - 40,00 кг/м2, уровень ЛПНП-Х в сыворотке натощак >130 мг/дл при скрининге или >110 на лекарственных средствах, снижающих уровень липидов, свободный Т3 и свободный Т4 в пределах нормального диапазона и у которых наблюдаются исходные значения ACT, АЛТ, ЩФ и общего билирубина, установленные при по меньшей мере 2 образцами с интервалом по меньшей мере в несколько недель (то есть 4-12 недель), причем различия в уровнях указанных повторных измерений составляют <20%. У субъектов, включенных в исследование, также должен удовлетворяться любой из трех следующих критериев: 1) больной диабетом типа 2, получающий рецептурные лекарственные средства, или HbA1c >5,7; 2) триглицериды >150 мг/дл или получающие рецептурные лекарственные средства для повышения уровня триглицеридов; 3) систолическое артериальное давление >130 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >85 мм рт.ст. или которые получают рецептурные лекарственные средства от гипертонии; 4) окружность талии >102 см (мужчины) или >89 см (женщины); или 5) ЛПВП <40 мг/дл (мужчины) или <50 мг/дл (женщины) или которые получают рецептурные лекарственные средства для снижения ЛПВП. Субъекты случайным образом распределяются в одну из семи отдельных групп лечения: ежедневно плацебо перорально (ПО); нагрузочная доза соединения 1 250 мг с последующей ежедневной дозой соединения 1 5 мг ПО; нагрузочная доза соединения 1 250 мг с последующей ежедневной дозой соединения 1 10 мг ПО; нагрузочная доза соединения 1 250 мг с последующей дозой соединения 1 через день (QOD) 10 мг ПО; нагрузочная доза соединения 1 100 мг с последующей ежедневной дозой соединения 5 мг ПО; нагрузочная доза соединения 1 100 мг с последующей ежедневной дозой соединения 1 10 мг ПО; и нагрузочная доза соединения 1 100 мг с последующей дозой соединения 1 через день (QOD) 10 мг. Соединение 1 предоставляется в форме таблетки, содержащей либо 5 мг, либо 10 мг соединения 1.- 8,044,268 cent change compared to the initial level of liver elasticity at week 12 according to MR elastography (MRE); 4) assess changes in other lipid parameters, including total cholesterol (TC), triglycerides (TG), non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C), HDL-C, very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C), apolipoprotein B (apoB) and lipoprotein (a), [LP(a)]; and 5) evaluate the duration of effect using safety assessments and lipid assessments 4 weeks after treatment. Subjects were selected with at least 10% liver fat as measured by MRI proton density fractional fat fraction (PDFF), age at screening 18-75 years, body mass index (BMI) 18.50 - 40. 00 kg/ m2 , fasting serum LDL-C >130 mg/dL at screening or >110 on lipid-lowering medications, free T3 and free T4 within normal range and with baseline AST, ALT, ALP and total bilirubin determined by at least 2 samples at least several weeks apart (i.e., 4-12 weeks), with differences in the levels of these repeated measurements being <20%. Subjects included in the study must also meet any of the following three criteria: 1) have type 2 diabetes on prescription medications or have an HbA1c >5.7; 2) triglycerides >150 mg/dL or receiving prescription drugs to increase triglyceride levels; 3) systolic blood pressure >130 mm Hg. or diastolic blood pressure >85 mm Hg. or who are receiving prescription medications for hypertension; 4) waist circumference >102 cm (men) or >89 cm (women); or 5) HDL <40 mg/dL (men) or <50 mg/dL (women) or who are receiving prescription drugs to lower HDL. Subjects are randomly assigned to one of seven separate treatment groups: daily oral placebo (PO); loading dose of compound 1250 mg followed by daily dose of compound 15 mg PO; a loading dose of compound 1,250 mg followed by a daily dose of compound 1 of 10 mg PO; loading dose of Compound 1,250 mg followed by every other day (QOD) dose of Compound 1 10 mg PO; a compound loading dose of 1,100 mg followed by a daily compound dose of 5 mg PO; a loading dose of Compound 1 of 100 mg followed by a daily dose of Compound 1 of 10 mg PO; and a loading dose of Compound 1 of 100 mg followed by an every other day (QOD) dose of Compound 1 of 10 mg. Compound 1 is provided in the form of a tablet containing either 5 mg or 10 mg of Compound 1.
У субъектов оценивают общую функцию щитовидной железы субъекта в различные моменты во время курса лечения, в конце лечения и через четыре недели после лечения. При исследовании общей функции щитовидной железы оценивают общий Т4, общий Т3, свободный Т4, свободный Т3 и тиреотропный гормон. У субъектов также периодически контролируют наличие побочных эффектов со стороны сердца, такими способами, как мониторинг артериального давления, С-реактивного белка, сердечного тропонина (cTnI), креатинкиназы (КК), изофермента креатинкиназы MB, периодической электрокардиограммой и/или с применением холтеровского мониторирования или с помощью других средств в зависимости от ситуации. В течение курса лечения периодически проводят оценку функции щитовидной железы, здоровья сердца и клинических показателей. При прекращении дозирования через 12 недель и после четырехнедельного периода вымывания через 16 недель осуществляют окончательные измерения. Через 16 недель данные собирают и подвергают соответствующему статистическому анализу.Subjects are assessed for the subject's overall thyroid function at various points during the course of treatment, at the end of treatment, and four weeks after treatment. General thyroid function tests evaluate total T4, total T3, free T4, free T3, and thyroid-stimulating hormone. Subjects are also periodically monitored for cardiac side effects by monitoring blood pressure, C-reactive protein, cardiac troponin (cTnI), creatine kinase (CK), creatine kinase MB isoenzyme, periodic electrocardiogram, and/or Holter monitoring or by other means depending on the situation. Thyroid function, heart health, and clinical parameters are assessed periodically throughout the course of treatment. When dosing is stopped after 12 weeks and after a four-week washout period, final measurements are taken at 16 weeks. After 16 weeks, data are collected and subjected to appropriate statistical analysis.
Пример 6: Альтернативное исследование дозирования соединения 1 у людей. Для оценки эффективности, безопасности и переносимости соединения 1, вводимого в течение 12 недель с последующей 4недельной фазой отказа от лекарственного средства, проводят рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 1b у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и неалкогольной жировой болезнью печени.Example 6: Alternative Dosing Study of Compound 1 in Humans. A randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 1b study was conducted in patients with primary hypercholesterolemia and nonalcoholic fatty liver disease to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of Compound 1 administered for 12 weeks followed by a 4-week drug withdrawal phase.
В этом текущем клиническом исследовании максимальная кумулятивная недельная доза не будет превышать 40 мг. Дозы 5 мг ежедневно и до 40 мг один раз в неделю соединения 1 в течение 4недельного периода лечения в этом исследовании фазы 1b приводят к зависимому от дозы и/или от режима снижению уровней ЛПНП-Х и триглицеридов. Прогнозируемое системное воздействие (AUC0-168 ч [то есть воздействие в течение одной недели]) активного метаболита в дозе 40 мг один раз в неделю составляет 5570 нг-ч/мл. При фармакокинетическом моделировании показано, что AUC0-168 ч составляет 18300 нг-ч/мл. Таким образом, прогнозируемые воздействия на людей, получающих 40 мг один раз в неделю, по оценкам, примерно в 3 раза ниже, чем воздействия при ранее определенном уровне отсутствия наблюдаемого неблагоприятного воздействия, равном 5 мг/кг/сутки (НОАЕЛ).In this ongoing clinical trial, the maximum cumulative weekly dose will not exceed 40 mg. Doses of 5 mg daily and up to 40 mg once weekly of Compound 1 over a 4-week treatment period in this phase 1b study resulted in dose- and/or regimen-dependent reductions in LDL-C and triglyceride levels. The predicted systemic exposure (AUC0-168 h [i.e., one week exposure]) of the active metabolite at a dose of 40 mg once weekly is 5570 ng-h/mL. Pharmacokinetic modeling shows that the AUC0-168 h is 18,300 ng-h/ml. Thus, the predicted effects in humans receiving 40 mg once weekly are estimated to be approximately 3 times lower than those at the previously determined no observed adverse effect level (NOAEL) of 5 mg/kg/day.
Набирают примерно 32 субъекта и случайным образом распределяют в соотношении 6:2 (соединение 1:плацебо) в одну из следующих групп лечения: (1) 5 мг соединения 1 или плацебо один раз в день (2) 20 мг соединения 1 или плацебо один раз в неделю (3) 40 мг соединения 1 или плацебо один раз в неделю (4) 10 мг соединения 1 или плацебо через день. Первичной конечной точкой является процентное изменение уровня ЛПНП-Х от исходного посещения до 29-го дня. Клинически значимым считают либо снижение ЛПНП-Х на 20%, либо снижение ЛПНП-X до уровня нормального диапазона. Субъекты также контролируются на предмет побочных эффектов и/или клинически значимых изменений состояния здоровья или результатов лабораторных анализов. Через 28 дней после последнего введения тестируемогоApproximately 32 subjects were recruited and randomly assigned in a 6:2 ratio (compound 1:placebo) to one of the following treatment groups: (1) 5 mg of compound 1 or placebo once daily (2) 20 mg of compound 1 or placebo once daily per week (3) 40 mg of compound 1 or placebo once a week (4) 10 mg of compound 1 or placebo every other day. The primary endpoint is the percentage change in LDL-C levels from the baseline visit to day 29. Clinically significant is considered to be either a 20% decrease in LDL-C or a decrease in LDL-C to the normal range. Subjects are also monitored for side effects and/or clinically significant changes in health status or laboratory test results. 28 days after the last administration of the test subject
--
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/396,015 | 2016-09-16 | ||
| US62/396,025 | 2016-09-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044268B1 true EA044268B1 (en) | 2023-08-09 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kulka et al. | Preoperative alpha sub 2-adrenergic receptor agonists prevent the deterioration of renal function after cardiac surgery: Results of a randomized, controlled trial | |
| Chinookoswong et al. | Leptin restores euglycemia and normalizes glucose turnover in insulin-deficient diabetes in the rat. | |
| Yu et al. | A comparison of troglitazone and metformin on insulin requirements in euglycemic intensively insulin-treated type 2 diabetic patients. | |
| CN101022784B (en) | Levodopa transfusion and injection | |
| KR101419106B1 (en) | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue | |
| US20190255080A1 (en) | Method of reducing thyroid-associated side effects | |
| AU2016232448B2 (en) | Treatment type 2 diabetes mellitus patients | |
| EP2020999B1 (en) | Compositions comprising alpha-ketoglutarate and their use for modulating muscle performance | |
| US20240016898A1 (en) | Treatment of exercise-induced hypoglycemia in type 1 and insulin using type 2 diabetes | |
| US9107930B2 (en) | Method for treating unwanted localized fat deposits | |
| JP2006514665A (en) | Method for treating chronic heart failure and / or elevated cholesterol levels | |
| Daubert et al. | Insulin resistance and impaired baroreflex gain during pregnancy | |
| US11026991B2 (en) | Compositions and methods of use thereof to promote muscle growth and function | |
| JP7444786B2 (en) | Treatment of hypoglycemia after bariatric surgery using low doses of stable glucagon | |
| RU2653478C2 (en) | Method of improvement of liver function | |
| EA044268B1 (en) | METHOD FOR TREATING NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE | |
| JP2005514399A (en) | Dosage of PPARγ activator | |
| Inaba et al. | Diabetic ketoacidosis in a patient with acromegaly and central diabetes insipidus treated with octreotide long-acting release | |
| Slomski | Vitamin D supplements don’t reduce COVID-19 risk | |
| RU2457834C1 (en) | Method of treating metabolic syndrome | |
| Slomski | Trial Compares Glucose-Lowering Drugs for Type 2 Diabetes | |
| Slomski | Sacubitril-Valsartan and Heart Function in End-stage Kidney Disease | |
| Skugor et al. | A diabetic woman with worsening heart failure, hunger, and tremor | |
| Gibbs et al. | B-54 Thematic Poster-Diabetes and the Cardiovascular System | |
| Twisk et al. | Renal tubular effects of prolonged therapy with the GLP-1 receptor agonist lixisenatide in patients with type 2 2 diabetes mellitus 3 |