EA044113B1

EA044113B1 - 2-AMINO-N-HETEROARYLNICOTINAMIDES AS NAV1.8 INHIBITORS

Info

Publication number: EA044113B1
Application number: EA202191177
Authority: EA
Inventors: Ашок Арасаппан; Айан М. Белл; Майкл Дж. БРЕСЛИН; Кристофер Джеймс БУНГАРД; Кристофер С. БЕРГИ; Гарри Р. ЧОБАНИАН; Джейсон М. Кокс; Деодиал Гай Гуадин; Кристен Л. Дж. Джонс; Марк Э. Лейтон; Хун Лю; Цзянь Лю; Джеймс Дж. Перкинс; Шон Дж. Стачел; Линда М. Суен-Лай; Чжэ Ву; Энтони Т. Джинетти
Original assignee: МЕРК ШАРП И ДОУМ ЭлЭлСи
Priority date: 2018-11-02
Filing date: 2019-10-31
Publication date: 2023-07-24

Description

Уровень техникиState of the art

Потенциалзависимые натриевые каналы (VGSC) опосредуют селективный инфлюкс ионов натрия в возбуждаемые клетки, и играет центральную роль в инициировании и распространении потенциалов действия (Yu et al., Genome Biology 4:207 (2003)). Потенциалзависимые натриевые каналы повсеместно распространены в центральной и периферической нервной системе, где они играют центральную роль в инициировании и распространении потенциалов действия, а также в скелетных и сердечных мышцах, где потенциал действия вызывает сокращение клеток (Goldin et al., Ann N Y Acad Sci. 1999 Apr 30; 868:3850). Изменения в функции VGSC или их экспрессии могут значительно влиять на нормальную возбудимость клеток (Huang et al., J Neurosci. 2013 Aug 28; 33 (35): 14087-97; Emery et al., J Neurosci. 2015 May 20; 35(20):7674-81; Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6;11(9):e0161789 и Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15; 6(3):432-44).Voltage-gated sodium channels (VGSCs) mediate the selective influx of sodium ions into excitable cells, and play a central role in the initiation and propagation of action potentials (Yu et al., Genome Biology 4:207 (2003)). Voltage-gated sodium channels are ubiquitous in the central and peripheral nervous systems, where they play a central role in the initiation and propagation of action potentials, and in skeletal and cardiac muscle, where action potentials cause cell contraction (Goldin et al., Ann N Y Acad Sci. 1999 Apr 30;868:3850). Changes in VGSC function or expression can significantly affect normal cell excitability (Huang et al., J Neurosci. 2013 Aug 28; 33(35): 14087-97; Emery et al., J Neurosci. 2015 May 20; 35( 20):7674-81; Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6;11(9):e0161789 and Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15; 6(3):432-44).

Потенциалзависимые натриевые каналы являются мультимерными комплексами, охарактеризованными одной α-субъединицей, которая образует ионопроводящую водную пору, и по меньшей мере одной β-субъединицей, которая модифицирует кинетику и потенциалозависимость воротного механизма ионных каналов. Девять разных α-субъедниц было идентифицировано и охарактеризовано в потенциалзависимых натриевых каналах млекопитающих, включая Na_v1.8, также известные как SNS, PN3 или Na_v1.8 (Goldin et al., Neuron. 2000 Nov; 28 (2):365-8).Voltage-gated sodium channels are multimeric complexes characterized by one α-subunit, which forms the ion-conducting water pore, and at least one β-subunit, which modifies the kinetics and voltage dependence of the ion channel gating mechanism. Nine different α-subunits have been identified and characterized in mammalian voltage-gated sodium channels, including Na _v 1.8, also known as SNS, PN3 or Na _v 1.8 (Goldin et al., Neuron. 2000 Nov; 28(2):365-8) .

Экспрессия натриевых каналов может быть тканеспецифической. Потенциалзависимые натриевые ионные каналы Na_v 1.8 экспрессируются в первую очередь в сенсорных нейронах, которые отвечают за передачу информации с периферической (например, кожи, мышц и суставов) в центральную нервную систему через спинной мозг. Натриевые каналы являются неотъемлемой частью этого процесса, поскольку активность натриевых каналов необходима для инициирования и распространения потенциалов действия, вызванных вредными стимулами (термическими, механическими и химическими), активирующими периферические ноцицепторы (Catterall et al., Nat Chem Biol. 2017 Apr 13; 13(5):455-463). Повышение уровня белка VGSC на поверхности клетки или изменение активности каналов VGSC может приводить к болезненным состояниям, таким как мигрень, нейродегенерация после ишемии, эпилепсия и состояния хронической невропатической и воспалительной боли. Усиление функциональных мутаций в Na_v1.7, Na_v1.8 и Na_v1.9 проявляются в различных болевых синдромах, когда пациенты испытывают спонтанную боль без внешнего стимула (Bennett et al., Lancet Neurol. 2014 Jun; 13(6):587-99; Huang et al., J Neurosci. 2013 Aug 28;33(35): 14087-97; Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6; 11(9):e0161789; Emery et al., J Neurosci. 2015 May 20; 35(20):7674-81; и Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15; 6(3):432-44).Expression of sodium channels may be tissue specific. Voltage-gated sodium ion channels Na _v 1.8 are expressed primarily in sensory neurons, which are responsible for transmitting information from the peripheral nervous system (eg, skin, muscles, and joints) to the central nervous system via the spinal cord. Sodium channels are integral to this process, as sodium channel activity is required for the initiation and propagation of action potentials evoked by noxious stimuli (thermal, mechanical, and chemical) activating peripheral nociceptors (Catterall et al., Nat Chem Biol. 2017 Apr 13; 13( 5):455-463). Increased levels of cell surface VGSC protein or changes in VGSC channel activity can lead to disease states such as migraine, neurodegeneration after ischemia, epilepsy, and chronic neuropathic and inflammatory pain conditions. Gain-of-function mutations in Na _v 1.7, Na _v 1.8 and Na _v 1.9 are seen in various pain syndromes where patients experience spontaneous pain without external stimulus (Bennett et al., Lancet Neurol. 2014 Jun; 13(6):587-99; Huang et al., J Neurosci. 2013 Aug 28;33(35): 14087-97; Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6; 11(9):e0161789; Emery et al., J Neurosci. 2015 May 20;35(20):7674-81; and Schreiber et al., World J Diabetes.2015 Apr 15;6(3):432-44).

Полагают, что потенциалзависимые натриевые ионные каналы Na_v1.8 играют роль в различных заболеваниях, включая невропатическую боль, хронический зуд и ощущение воспалительной боли (Belkouch et al., J Neuroinflammation. 2014 Mar 7; 11:45; Coward et al., Pain. 2000 Mar; 85(l-2):41-50; Yiangou et al., FEBS Lett. 2000 Feb 11; 467(2-3):249-52; Black et al., Ann Neurol. 2008 Dec; 64(6):644-53; Bird et al., Br J Pharmacol. 2015 May; 172(10):2654-70; Liu et al., Neuron. 2010 Nov 4;68(3):543-56 и Zhao et al., J Clin Invest. 2013).Voltage-gated sodium ion channels Na _v 1.8 are believed to play a role in various diseases, including neuropathic pain, chronic itch and inflammatory pain sensation (Belkouch et al., J Neuroinflammation. 2014 Mar 7; 11:45; Coward et al., Pain. 2000 Mar;85(l-2):41-50;Yiangou et al., FEBS Lett. 2000 Feb 11;467(2-3):249-52;Black et al., Ann Neurol. 2008 Dec;64( 6):644-53; Bird et al., Br J Pharmacol. 2015 May; 172(10):2654-70; Liu et al., Neuron. 2010 Nov 4;68(3):543-56 and Zhao et al., J Clin Invest. 2013).

Большие части потенциалзависимых натриевых ионных каналов охраняются среди различных подтипов, поэтому существует вероятность возникновения серьезных побочных эффектов при использовании терапевтических агентов, которые не демонстрируют селективность к подтипу. Следовательно, терапевтические агенты, подходящие для лечения расстройств ноцицепции, кашля или зуда, требуют специфичности их действия, например, различения между действием на натриевые ионные каналы Na_v1.5, которые, как считается, важны для регуляции сердечной функции, и действием на натриевые ионные каналы Na_v1.8, которые считаются центральными в воспалительной ноцицепции или зуде и расстройствах, возникающих из-за дисфункциональных и/или активированных натриевых ионных каналах Na_v1.8.Large portions of voltage-gated sodium ion channels are conserved among different subtypes, so there is potential for serious side effects when using therapeutic agents that do not demonstrate subtype selectivity. Therefore, therapeutic agents suitable for the treatment of disorders of nociception, cough or itch require specificity of their action, for example, distinguishing between the action on Na _v 1.5 sodium ion channels, which are believed to be important for the regulation of cardiac function, and the action on sodium ion channels Na _v 1.8, which are considered central to inflammatory nociception or itch and disorders arising from dysfunctional and/or activated Na _v 1.8 sodium ion channels.

Соответственно, считается, что ингибиторы активности потенциалзависимого ионного канала натрия Na_v1.8 могут быть полезны для лечения или предотвращения заболеваний, расстройств и состояний, вовлекающих рецепторы Na_v1.8 и/или возникающих конкретно при дисфункции потенциалзависимых натриевых ионных каналов Na_v1.8 (Han et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014 May; 85(5):499-505), включая, помимо прочего, мигрень, нейродегенерацию после ишемии, эпилепсию, воспалительную боль, спонтанную боль, острую боль, предоперационную боль, периоперационную боль, послеоперационную боль, невропатическую боль, хронический зуд и зудящие расстройства.Accordingly, it is believed that inhibitors of Na _v 1.8 voltage-gated sodium ion channel activity may be useful for the treatment or prevention of diseases, disorders and conditions involving Na _v 1.8 receptors and/or resulting specifically from dysfunction of Na _v 1.8 voltage-gated sodium ion channels (Han et al ., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014 May;85(5):499-505), including but not limited to migraine, neurodegeneration after ischemia, epilepsy, inflammatory pain, spontaneous pain, acute pain, preoperative pain, perioperative pain, postoperative pain, neuropathic pain, chronic itching and pruritic disorders.

Остается потребность в сильнодействующих ингибиторах активности ионных каналов Na_v1.8 с селективной активностью в отношении ионных каналов Na_v1.8. В результате соединения по настоящему изобретению полезны для лечения и профилактики заболеваний, нарушений и состояний, включающих рецепторы Na_v1.8 и потенциалзависимые натриевые ионные каналы Nav1.8.There remains a need for potent inhibitors of Na _v 1.8 ion channel activity with selective activity against Na _v 1.8 ion channels. As a result, the compounds of the present invention are useful for the treatment and prevention of diseases, disorders and conditions involving Na _v 1.8 receptors and Nav1.8 voltage-gated sodium ion channels.

Роль Na_v1.8 натриевых ионных каналов обсуждается в: Bennett et al., Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2):447-459; Meissner et al., Br J Sports Med. 2018 May; 52(10):642650; Legroux-Crespel et al., Neurology. 2016 Feb 2;86(5):473-83 и Flaxman et al., Lancet, 380:2163-2196 (2012).The role of Na _v 1.8 sodium ion channels is discussed in: Bennett et al., Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2):447-459; Meissner et al., Br J Sports Med. May 2018; 52(10):642650; Legroux-Crespel et al., Neurology. 2016 Feb 2;86(5):473-83 and Flaxman et al., Lancet, 380:2163-2196 (2012).

Соединения, применимые для лечения состояний, связанных с натриевыми ионными каналамиCompounds useful for treating conditions associated with sodium ion channels

- 1 044113- 1 044113

Nav1.8, обсуждаются в: ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 650; BJP 2015, 172, 2654; PNAS 2007, 104, 8520; J.Nav1.8, discussed in: ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 650; BJP 2015, 172, 2654; PNAS 2007, 104, 8520; J.

Med. Chem. 2008, 51, 407; JPET 2008, 324, 1204; и Neuropharmacology 2010, 59, 201.Med. Chem. 2008, 51, 407; JPET 2008, 324, 1204; and Neuropharmacology 2010, 59, 201.

Nav1.8 соединения также описаны в: WO 2009/049180, WO 2009/049181, WO 2009/049183, WONav1.8 compounds are also described in: WO 2009/049180, WO 2009/049181, WO 2009/049183, WO

2014/120808; WO 2014/120815; WO 2014/120820; WO 2015/010065 и WO 2015/089361; WO 2017/209322;2014/120808; WO 2014/120815; WO 2014/120820; WO 2015/010065 and WO 2015/089361; WO 2017/209322;

US 8519137; US 9051270; US 9108903; US 9163042 и US 9783501.US 8519137; US 9051270; US 9108903; US 9163042 and US 9783501.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Настоящее изобретение относится к новым соединениям структурной формулы IThe present invention relates to new compounds of structural formula I

I и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения структурной формулы I и их варианты осуществления являются ингибиторами активности натриевых ионных каналов Na_v1.8 (или ингибиторами Na_v1.8) и могут применяться при лечении и профилактике заболеваний, расстройств и состояний, опосредованных активностью натриевого ионного канала Na_v1.8, таких как ноцицепция, остеоартрит, периферическая невропатия, наследственная эритромелалгия, рассеянный склероз, астма, зуд, атопия, аллергический или контактный дерматит, почечная недостаточность, холестаз, зуд, острый зуд, хронический зуд, мигрень, нейродегенерация после ишемии, эпилепсия, боль, воспалительная боль, спонтанная боль, острая боль, острая боль из-за переломов, поражение опорно-двигательного аппарата, панкреатит и почечная колика, периоперационная боль, послеоперационная боль, невропатическая боль, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, диабетическая невропатия, хроническая боль в пояснице, фантомная боль в конечностях, радикулит, боль, вызванная ожогом 2° или 3°, неврит зрительного нерва, боль в результате рака и химиотерапии, хроническая тазовая боль, болевые синдромы и сложные регионарные болевые синдромы. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, состоянием, заболеванием или расстройством является болевое расстройство, острое болевое расстройство или хроническое болевое расстройство. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, состоянием, заболеванием или расстройством является острое болевое расстройство.I and their pharmaceutically acceptable salts. The compounds of structural formula I and embodiments thereof are Na _v 1.8 sodium ion channel activity inhibitors (or Na _v 1.8 inhibitors) and can be used in the treatment and prevention of diseases, disorders and conditions mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity, such as nociception, osteoarthritis, peripheral neuropathy, hereditary erythromelalgia, multiple sclerosis, asthma, pruritus, atopy, allergic or contact dermatitis, renal failure, cholestasis, pruritus, acute pruritus, chronic pruritus, migraine, neurodegeneration after ischemia, epilepsy, pain, inflammatory pain, spontaneous pain , acute pain, acute pain due to fractures, musculoskeletal disorders, pancreatitis and renal colic, perioperative pain, postoperative pain, neuropathic pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuropathy, chronic low back pain, phantom limb pain , sciatica, pain caused by 2° or 3° burns, optic neuritis, pain due to cancer and chemotherapy, chronic pelvic pain, pain syndromes and complex regional pain syndromes. In one embodiment of the present invention, the condition, disease or disorder is a pain disorder, acute pain disorder or chronic pain disorder. In another embodiment of the present invention, the condition, disease or disorder is an acute pain disorder.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения, управления, профилактики, облегчения, облегчения, подавления или контроля расстройств, заболеваний и состояний, которые могут реагировать на ингибирование активности натриевого ионного канала Na_v1.8 у субъекта, нуждающегося в этом, через введение соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению.The present invention also provides methods for treating, managing, preventing, ameliorating, alleviating, suppressing or controlling disorders, diseases and conditions that may respond to inhibition of Na _v 1.8 sodium ion channel activity in a subject in need thereof through the administration of compounds and pharmaceutical compositions according to the present invention.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений по настоящему изобретению для производства лекарственного средства, полезного при лечении заболеваний, расстройств и состояний, которые могут реагировать на ингибирование активности натриевого ионного канала Na_v1.8.The present invention also relates to the use of the compounds of the present invention for the production of a medicament useful in the treatment of diseases, disorders and conditions that may respond to inhibition of Na _v 1.8 sodium ion channel activity.

Настоящее изобретение также относится к лечению или профилактике этих заболеваний, нарушений и состояний путем введения соединений по настоящему изобретению в комбинации с терапевтически эффективным количеством другого агента, который может быть полезен для лечения заболевания, расстройства и состояния. Изобретение также относится к способам получения соединений по настоящему изобретению.The present invention also relates to the treatment or prevention of these diseases, disorders and conditions by administering the compounds of the present invention in combination with a therapeutically effective amount of another agent that may be useful for treating the disease, disorder and condition. The invention also relates to methods for preparing the compounds of the present invention.

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

и их фармацевтически приемлемым солям, гдеand pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein

А является гетероарилом или гетероарилом, сконденсированным с насыщенным или ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0-3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N(R^h)q, где каждый гетероарил, 5-членное кольцо и 6-членное кольцо не замещено или замещено от одного до пяти заместителями, выбранными из R^a;A is heteroaryl or heteroaryl fused to a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring containing 0-3 heteroatoms independently selected from O, S and N(R ^h )q, where each heteroaryl, 5-membered ring and 6- the ring member is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from R ^a ;

В является гетероарилом, где гетероарил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^b;B is heteroaryl, where the heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^b ;

R¹ выбирают из группы, состоящей из:R ¹ is selected from the group consisting of:

(1) водорода,(1) hydrogen,

- 2 044113 (2) -SO₃H, (3) -SO2NH2, (4) -SO₂NR^eC_1-6алкила, (5) -SO₂NR^eC(O)С_1-6алкила, (б) -SO₂NR^eC_2-6алкенила, (7) -SO₂NR^eC_3-бциклоалкила, (8) -SO₂NR^eC(О)С_3-бциклоалкила, (9) -SO₂NR^eC_2-бциклогетероалкила, (10) - SO₂NR^eC(О)С_2-бциклогетероалкила, (11) -SO₂NR^e-арила, (12) -SO₂NR^e-гетероарила, (13) -SO₂C_1-балкила, (14) -SO₂C₁._бαлкенила, (15) -SO₂C_3-бциклоалкила, (16) -SO₂C₂._бциклогетероалкила, (17) -SO₂apилa, (18) -SO₂гетероарила, (19) -S(O)R^j, (20) -SR^j, (21) -C(O)NH2, (22) -C(O)NR^eR^j, (23) -CO2H, (24) -COX (25) -C(O)R^j, (26) -CN, (27) CF3, (28) галогена, (29) -OH, (30) -ОС_1-6алкила, (31) -ОС_2-6алкенила, (32) -ОС₃_₆циклоалкила, (33) -ОС₂.₆циклогетероалкила, (34) -О-арила, (35) -О-гетероарила, (3б) -OC(O)R^j, (37) -OC(O)NR^eR^j, (38) -OC(O)N(R^j)2, (39) -С₁-₆алкила, (40) -С₂.₆алкенила, (41) -С₁-₆циклоалкила, (42) -С₂.₆циклогетероалкила, (43) арила, (44) гетероарила, (45) -(CH₃)nNR^eC(O)R^j, (46) -(CH₃)nNR^eC(O)OR^j, (47) -(CH₃)nNR^eC(O)N(R^e)2, (48) -(CH2)nNR^eC(O)NR^eR^j, (49) -(CH2)nNR^eC(O)N(R^j)2, (50) -(CH2)nNR^eS(O)_mR^j, (51) -(CH₃)nNR^eS((O)mN(R^e)2, (52) -(CH2)nNR^eS(O)mNR^eR^j, (53) -(CH2)nNR^eS((O)mN(R^j)2, и (54) -(CH2)nNR^eR^j, где каждый СН₂, алкил, алкенил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^d;- 2 044113 (2) -SO ₃ H, (3) -SO2NH2, (4) -SO ₂ NR ^e C _1-6 alkyl, (5) -SO ₂ NR ^e C(O)C _1-6 alkyl, ( b) -SO ₂ NR ^e C _2-6 alkenyl, (7) -SO ₂ NR ^e C _3-b cycloalkyl, (8) -SO ₂ NR ^e C(O)C _3-b cycloalkyl, (9) -SO ₂ NR ^e C _2-b cycloheteroalkyl, (10) - SO ₂ NR ^e C(O)C _2-b cycloheteroalkyl, (11) -SO ₂ NR ^e- aryl, (12) -SO ₂ NR ^e- heteroaryl, ( 13) -SO ₂ C _1-b alkyl, (14) -SO ₂ C ₁ . _b αlkenyl, (15) -SO ₂ C _3-b cycloalkyl, (16) -SO ₂ C ₂ . _b cycloheteroalkyl, (17) -SO ₂ aryl, (18) -SO ₂ heteroaryl, (19) -S(O)R ^j , (20) -SR ^j , (21) -C(O)NH2, (22) -C(O)NR ^e R ^j , (23) -CO2H, (24) -COX (25) -C(O)R ^j , (26) -CN, (27) CF3, (28) halogen, (29 ) -OH, (30) -OS _1-6 alkyl, (31) -OS _2-6 alkenyl, (32) -OS ₃ _ ₆ cycloalkyl, (33) -OS ₂ . ₆ cycloheteroalkyl, (34) -O-aryl, (35) -O-heteroaryl, (3b) -OC(O)R ^j , (37) -OC(O)NR ^e R ^j , (38) -OC(O )N(R ^j )2, (39) -C ₁ - ₆ alkyl, (40) -C ₂ . ₆ alkenyl, (41) -C ₁ - ₆ cycloalkyl, (42) -C ₂ . ₆ cycloheteroalkyl, (43) aryl, (44) heteroaryl, (45) -(CH ₃ )nNR ^e C(O)R ^j , (46) -(CH ₃ )nNR ^e C(O)OR ^j , (47) -(CH ₃ )nNR ^e C(O)N(R ^e )2, (48) -(CH2)nNR ^e C(O)NR ^e R ^j , (49) -(CH2)nNR ^e C(O)N (R ^j )2, (50) -(CH2)nNR ^e S(O) _m R ^j , (51) -(CH ₃ )nNR ^e S((O)mN(R ^e )2, (52) -( CH2)nNR ^e S(O)mNR ^e R ^j , (53) -(CH2)nNR ^e S((O)mN(R ^j )2, and (54) -(CH2)nNR ^e R ^j , where each CH ₂ , alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^d ;

R² выбирают из группы, состоящей из: 1) водорода и 2) -С₁_₆алкила;R ² is selected from the group consisting of: 1) hydrogen and 2) -C ₁ _ ₆ alkyl;

R³ выбирают из группы, состоящей из:R ³ is selected from the group consisting of:

1) моноциклического, бициклического или спироциклического С_3-12циклоалкильного кольца и1) monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _3-12 cycloalkyl ring and

2) моноциклического, бициклического или спироциклического С₂-₁₂циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)_r, О и S, где каждое циклоалкильное кольцо и каждое циклогетероалкильное кольцо может быть сконденсировано с арилом или гетероарилом и где каждый циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или2) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C ₂ - ₁₂ cycloheteroalkyl ring, where the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from N(R ^m ) _r , O and S, where each cycloalkyl ring and each cycloheteroalkyl ring can be fused with an aryl or heteroaryl and wherein each cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or

- 3 044113 замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c;- 3 044113 is substituted with one to eight substituents selected from R ^c ;

каждый R^a выбирают из группы, состоящей из:each R ^a is selected from the group consisting of:

(1) -С_1-6алкила, (2) -ОС_1-6алкила, (3) галогена, (4) -ОН, (5) оксо, (6) -CN, (7) -С_3-6циклоалкила и (8) -С_2-5циклогетероалкила, где каждый алкил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, ОН, NH2, NH(С_1-6αлкила) и N(C_1-6αлкила)₂;(1) -C _1-6 alkyl, (2) -OS _1-6 alkyl, (3) halogen, (4) -OH, (5) oxo, (6) -CN, (7) -C _3-6 cycloalkyl and (8) -C _2-5 cycloheteroalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from halogen, OH, NH2, NH(C _1-6 αlkyl) and N(C _{1 -6} αlkyl) ₂ ;

каждый R^b независимо выбирают из группы, состоящей из:each R ^b is independently selected from the group consisting of:

(1) -CF3, (2) -CF2CF3-, (3) -CHF2, (4) -OCHF2, (5) -OCH2CF3, (6) -OCF3, (7) CN, (8) галогена, (9) -Si(C_1-6αлкила)₃, (10) -C_1-6алкил-О-R^k, (11) -С_1-6алкила, (12) -С_2-6алкенила, (13) -С_2-6алкинила, (14) -С_3-6циклоалкила, (15) -С_2-6циклогетероалкила, (16) арила, (17) гетероарила, (18) -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, (19) -С_1-6алкил-С_2-6циклогетероалкила, (20) -С_1-6алкиларила, (21) -С_1-6алкилгетероарила, (22) -С_2-6алкенил-С_3-6циклоалкила, (23 ) -С_2-6алкенил-С_2-6циклогетероалкила, (24) -С_2-6алкениларила, (25) -С_2-6алкенилгетероарила, (26) -С_2-6алкинил-С_3-6циклоалкила, (27) -С_2-6алкинилциклогетероалкила, (28) -С_2-6алкиниларила, (29) -С_2-6алкинилгетероарила, (30) NO2, (31) -ОН, (32) -(СН₂)_р-ОС_1-6алкила, (33) -(СН₂)_р-ОС_2-6алкенила, (34) -(СН₂)_р-ОС_2-6алкинила, (35) -(СН₂)_р-ОС_3-6циклоалкила, (3 6) -(СН₂)р-ОС_2-6гетероциклоалкила, (37) -(СН₂)р-О-арила, (38) -(СН₂)_р-О-гетероарила, (39) -OC_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, (40) -ОС_1-6алкил-С_2-6гетероциклоалкила, (41) -ОС_1-6алкиларила, (42) -ОС_1-6алкилгетероарила, (55) -S(O)mR^k, (43) -С1-6алкил-S(О)mR^k, (44) -C(O)R^k, (45) -N(R')2 и (46) -NRiR^k, где каждый R^b не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из Rf;(1) -CF3, (2) -CF2CF3-, (3) -CHF2, (4) -OCHF2, (5) -OCH2CF3, (6) -OCF3, (7) CN, (8) halogen, (9) -Si(C _1-6 αlkyl) ₃ , (10) -C _1-6 alkyl-O-R ^k , (11) -C _1-6 alkyl, (12) -C _2-6 alkenyl, (13) - C _2-6 alkynyl, (14) -C _3-6 cycloalkyl, (15) -C _2-6 cycloheteroalkyl, (16) aryl, (17) heteroaryl, (18) -C _1-6 alkyl-C _3-6 cycloalkyl, (19) -C _1-6 alkyl-C _2-6 cycloheteroalkyl, (20) -C _1-6 alkylaryl, (21) -C _1-6 alkylheteroaryl, (22) -C _2-6 alkenyl-C _{3 -6} cycloalkyl, (23) -C _2-6 alkenyl-C _2-6 cycloheteroalkyl, (24) -C _2-6 alkenyl aryl, (25) -C _2-6 alkenylheteroaryl, (26) -C _2-6 alkynyl- C _3-6 cycloalkyl, (27) -C _2-6 alkynylcycloheteroalkyl, (28) -C _2-6 alkynylaryl, (29) -C _2-6 alkynylheteroaryl, (30) NO2, (31) -OH, (32) -(CH ₂ ) _p -OS _1-6 alkyl, (33) -(CH ₂ ) _p -OS _2-6 alkenyl, (34) -(CH ₂ ) _p -OS _2-6 alkynyl, (35) -( CH ₂ ) _p -OS _3-6 cycloalkyl, (3 6) -(CH ₂ ) p-OS _2-6 heterocycloalkyl, (37) -(CH ₂ ) p-O-aryl, (38) -(CH ₂ ) _p -O-heteroaryl, (39) -OC _1-6 alkyl-C _3-6 cycloalkyl, (40) -OC _1-6 alkyl-C _2-6 heterocycloalkyl, (41) -OC _1-6 alkylaryl, (42 ) -OS _1-6 alkylheteroaryl, (55) -S(O)mR ^k , (43) -C1-6alkyl-S(O)mR ^k , (44) -C(O)R ^k , (45) -N (R')2 and (46) -NRiR ^k , where each R ^b is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from Rf;

каждый R^c независимо выбирают из группы, состоящей из:each R ^c is independently selected from the group consisting of:

- 4 044113 (1) -CF3, (2) -CH2CF3, (3) -CHF2, (4) -OCHF2, (5) -OCF3, (6) CN, (7) оксо, (8) -OH, (9) галогена, (10) -С_1-6алкила, (11) -С_2-6алкенила, (12) -С_2-6алкинил, (13) -С_3-6циклоалкила, (14) -С_2-6циклогетероалкила, (15) -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкила, (16) -С_1-6алкил-С_2-6циклогетероалкила, (17) -С_1-6алкиларила, (18) -С_1-6алкилгетероарила, (19) -С_1-6алкенил-С_3-6циклоалкила, (20) -С_1-6алкениларила, (21) -С_1-6алкенилгетероарила, (22) -С_1-6алкенил-С_2-6циклогетероалкила, (23) -С_2-6алкинил-С_3-6циклоалкила, (24) -С_2-6алкинил-С_2-6циклогетероалкила, (25) -С_2-6алкиниларила, (26) -С_2-6алкинилгетероарила, (27) -ОС_1-6алкила, (28) -ОС_2-6алкенила, (29) -ОС_2-6алкинила, (30) -ОС_3-6циклоалкила, (31) -ОС_2-6гетероциклоалкила, (32) -О-арила, (33) -О-гетероарила, (34) -ОС1_₆алкилциклоалкила, (35) -ОС1.₆алкилциклогетероалкила, (36) -ОС₁-₆алкиларила, (37) -ОС1.₆алкилгетероарила, (38) -S(O)_mR^L, (39) -S(O)R^l, (40) -S-R^L, (41) -С₁.₆алкил-S(О)_mR^L, (42) -C(O)R^L, (43) -C(O)C1.6αлкил-R^L, (44) -OC(O)R^L, (45) -CO2R^L, (46) арила и (47) гетероарила, где каждый R^c не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^g;- 4 044113 (1) -CF3, (2) -CH2CF3, (3) -CHF2, (4) -OCHF2, (5) -OCF3, (6) CN, (7) oxo, (8) -OH, ( 9) halogen, (10) -C _1-6 alkyl, (11) -C _2-6 alkenyl, (12) -C _2-6 alkynyl, (13) -C _3-6 cycloalkyl, (14) -C _{2 -6} cycloheteroalkyl, (15) -C _1-6 alkyl-C _3-6 cycloalkyl, (16) -C _1-6 alkyl-C _2-6 cycloheteroalkyl, (17) -C _1-6 alkylaryl, (18) - C _1-6 alkylheteroaryl, (19) -C _1-6 alkenyl-C _3-6 cycloalkyl, (20) -C _1-6 alkenyl aryl, (21) -C _1-6 alkenylheteroaryl, (22) -C _1-6 alkenyl-C _2-6 cycloheteroalkyl, (23) -C _2-6 alkynyl-C _3-6 cycloalkyl, (24) -C _2-6 alkynyl-C _2-6 cycloheteroalkyl, (25) -C _2-6 alkynylaryl, (26) -C _2-6 alkynylheteroaryl, (27) -OS _1-6 alkyl, (28) -OS _2-6 alkenyl, (29) -OS _2-6 alkynyl, (30) -OS _3-6 cycloalkyl, (31) -OC _2-6 heterocycloalkyl, (32) -O-aryl, (33) -O-heteroaryl, (34) -OC1_ ₆ alkylcycloalkyl, (35) -OC1. ₆ alkylcycloheteroalkyl, (36) -OS ₁ - ₆ alkylaryl, (37) -OS1. ₆ alkylheteroaryl, (38) -S(O) _m R ^L , (39) -S(O) R ^l , (40) -SR ^L , (41) -C ₁ . ₆ alkyl-S(O) _m R ^L , (42) -C(O)R ^L , (43) -C(O)C1.6αalkyl-R ^L , (44) -OC(O)R ^L , (45 ) -CO2R ^L , (46) aryl and (47) heteroaryl, where each R ^c is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from R ^g ;

R^d независимо выбирают из группы, состоящей из:R ^d is independently selected from the group consisting of:

(1) водорода, (2) галогена, (3) ОН, (4) оксо, (5) -С1_₆алкила, (6) -ОС1.₆алкила, (7) NH2, (8) NH(С₁.₆aлкила) и (9) N(С₁.₆aлкила)₂;(1) hydrogen, (2) halogen, (3) OH, (4) oxo, (5) -C1_ ₆ alkyl, (6) -OC1. ₆ alkyl, (7) _NH2 , (8) NH( _C1.6alkyl ) and (9) N( _C1.6alkyl ) ₂ _;

каждый R^e независимо выбирают из группы, состоящей из:each R ^e is independently selected from the group consisting of:

(1) водорода, (2) -С1_₆алкила и (3) С₂_₆алкенила;(1) hydrogen, ( ₂ ) _{-C1_6} alkyl and (3) _{C2_6} alkenyl;

- 5 044113 каждый Rf выбирают из группы, состоящей из:- 5 044113 each Rf is selected from the group consisting of:

(1) галогена, F (2) -С_1-6алкила, (3) -ОН, (4) -ОС1.₆алкила, (5) -ОС_3-6циклоалкила, (6) -ОС_2-6циклогетероалкила, (7) CN, (8) -NH2, (9) -NH(С_1-6алкила), (10) -NH(С_3-6циклоалкила), (11) -NH(С_2-6циклогетероалкила), (12) -N(С_1-6алкила)₂, (13) -N(С_3-6циклоалкила)₂ и (14) -N(С_2-6циклогетероалкила)₂, где каждый алкил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -ОН, галоген, циано и -S(O)₂CH₃;(1) halogen, F (2) -C _1-6 alkyl, (3) -OH, (4) -OC1. ₆ alkyl, (5) -OS _3-6 cycloalkyl, (6) -OS _2-6 cycloheteroalkyl, (7) CN, (8) -NH2, (9) -NH(C _1-6 alkyl), (10) -NH(C _3-6 cycloalkyl), (11) -NH(C _2-6 cycloheteroalkyl), (12) -N(C _1-6 alkyl) ₂ , (13) -N(C _3-6 cycloalkyl) ₂ and (14) -N(C _2-6 cycloheteroalkyl) ₂ wherein each alkyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from -OH, halogen, cyano and -S(O) ₂ CH ₃ ;

каждый R^g выбирают из группы, состоящей из:each R ^g is selected from the group consisting of:

(1) галогена, (2) С_1-6алкила, (3) -ОН, (4) -ОС_1-6алкила, (5) -S(O)_m-C_1-6алкила, (6) -CN, (7) -CF3, (8) -OCHF2 и (9) -OCF3, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из(1) halogen, (2) C _1-6 alkyl, (3) -OH, (4) -OS _1-6 alkyl, (5) -S(O) _m -C _1-6 alkyl, (6) - CN, (7) -CF3, (8) -OCHF2 and (9) -OCF3, where each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to three substituents independently selected from

-ОН, галогена, циано и -S(O)₂CH₃;-OH, halogen, cyano and -S(O) ₂ CH ₃ ;

каждый R^h независимо выбирают из группы, состоящей из:each R ^h is independently selected from the group consisting of:

(1) водорода и (2) -С_1-6алкила;(1) hydrogen and (2) -C _1-6 alkyl;

каждый R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из:each R ¹ is independently selected from the group consisting of:

каждый Rj выбирают из группы, состоящей из:each Rj is selected from the group consisting of:

(1) -С_1-6алкила, (2) -С_2-6алкенила, (3) -С_3-6циклоалкила, (4) -С_2-6циклогетероалкила, (5) арила и (6) гетероарила, где каждый алкил, алкенил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -C_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -ОН, -ОС1-6алкила, -ОС3-6циклоалкила, галогена, циано и -S(O)2CH3;(1) -C _1-6 alkyl, (2) -C _2-6 alkenyl, (3) -C _3-6 cycloalkyl, (4) -C _2-6 cycloheteroalkyl, (5) aryl and (6) heteroaryl, where each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from: -C _1-6 alkyl, -C _3-6 cycloalkyl, -OH, -OC1-6 alkyl, - OS3-6cycloalkyl, halogen, cyano and -S(O)2CH3;

каждый R^k выбирают из группы, состоящей из:each R ^k is selected from the group consisting of:

(1) -С_1-6алкила, (2) -С_2-6алкенила, (3) -С_3-6циклоалкила, (4) -С_3-6циклоалкила, (5) -С_2-6циклогетероалкила, (6) арила и (7) гетероарила, где каждый алкил, алкенил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -C_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -ОН, -ОС1-6алкила, -ОС3-6циклоалкила, галогена, циано и -S(O)2CH3;(1) -C _1-6 alkyl, (2) -C _2-6 alkenyl, (3) -C _3-6 cycloalkyl, (4) -C _3-6 cycloalkyl, (5) -C _2-6 cycloheteroalkyl, (6) aryl and (7) heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from -C _1-6 alkyl, -C _3-6 cycloalkyl, -OH, -OC1-6alkyl, -OC3-6cycloalkyl, halogen, cyano and -S(O)2CH3;

каждый RL выбирают из группы, состоящей из:Each RL is selected from the group consisting of:

(1) -С_1-6алкила, (2) -С2-6алкенила, (3) -С_3-6циклоалкила, (4) -С_2-6циклогетероалкила,(1) -C _1-6 alkyl, (2) -C2-6 alkenyl, (3) -C _3-6 cycloalkyl, (4) -C _2-6 cycloheteroalkyl,

- 6 044113 (5) арила и (6) гетероарила, где каждый алкил, алкенил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -C₁.₆алкилα, -С₃_₆циклоалкила, -ОН,- 6 044113 (5) aryl and (6) heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from: -C ₁ . ₆ alkylα, -C ₃ _ ₆ cycloalkyl, -OH,

-ОС₁_₆алкила, -ОС₃_₆циклоалкила, галогена, циано и -S(O)2CH₃;-OS ₁ _ ₆ alkyl, -OS ₃ _ ₆ cycloalkyl, halogen, cyano and -S(O)2CH ₃ ;

каждый R^m независимо выбирают из группы, состоящей из:each R ^m is independently selected from the group consisting of:

(1) водорода и (2) -С₁_₆алкила;(1) hydrogen and (2) -C ₁ _ ₆ alkyl;

каждый n независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4;each n is independently equal to 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый m независимо равен 0, 1 или 2;each m is independently equal to 0, 1 or 2;

каждый р независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4;each p is independently equal to 0, 1, 2, 3 or 4;

каждый q независимо равен 0 или 1 и каждый r независимо равен 0 или 1.each q is independently equal to 0 or 1 and each r is independently equal to 0 or 1.

Изобретение имеет множество вариантов осуществления, которые кратко описаны ниже. Изобретение включает показанные соединения, а также индивидуальные диастереоизомеры, энантиомеры и эпимеры соединений и смеси диастереоизомеров и/или их энантиомеров, включая рацемические смеси.The invention has many embodiments, which are briefly described below. The invention includes the compounds shown, as well as individual diastereoisomers, enantiomers and epimers of the compounds and mixtures of diastereoisomers and/or enantiomers thereof, including racemic mixtures.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, А является гетероарилом или гетероарилом, конденсированным с насыщенным или ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0-3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N(R^h)_q, где каждый гетероарил, 5-членное кольцо и 6членное кольцо не замещено или замещено от одного до пяти заместителями, выбранными из R^a. В одном классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен одним заместителем, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен.In one embodiment of the present invention, A is a heteroaryl or heteroaryl fused to a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring containing 0-3 heteroatoms independently selected from O, S and N( ^Rh ) _q , wherein each heteroaryl, The 5-membered ring and the 6-membered ring are unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from R ^a . In one class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to four substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to three substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to two substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is replaced by one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted with a substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения А является гетероарилом или гетероарилом, конденсированным с насыщенным или ненасыщенным 5-или 6-членным кольцом, содержащим 0-3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N(R^h)_q, где каждый гетероарил, 5-членное кольцо и 6членное кольцо не замещено или замещено от одного до четырех заместителями, выбранными из R^a. В одном классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен.In another embodiment of the present invention, A is heteroaryl or heteroaryl fused to a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring containing 0-3 heteroatoms independently selected from O, S and N(R ^h ) _q where each heteroaryl, 5 -membered ring and 6-membered ring is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^a . In one class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to three substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to two substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is replaced by one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted with a substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted.

В другом варианте осуществления, А является гетероарилом, где гетероарил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^a. В одном классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен одним заместителем, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен заместителем, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен.In another embodiment, A is heteroaryl, wherein the heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^a . In one class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to three substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to two substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is replaced by one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted with a substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted.

В другом варианте осуществления А выбирают из группы, состоящей из пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, индазола, имидазо[1,2-а]пиридина, 1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она, 1H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридина, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло[2,3b]пиридина, бензимидазола, имидазола, пиразола, тиофена, фурана, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, оксазола, изоксазола, изотиазола, тиазола, 1,2,4-тиадиазола, 1,3,4-тиадиазола, 1,1-диоксида 4Нпиридо[2,3-е][1,2,4]тиадизина, 1,1-диоксида 2Н-пиридо[2,3-е][1,2]тиазина, 1,1-диоксид 2,3дигидроизотиазоло[4,5-b]пиридина и 1,1-диоксида 3,4-дигидро-2Н-пиридо[2,3-е][1,2]тиазина, где А не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^a. В одном классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен.In another embodiment, A is selected from the group consisting of pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, indazole, imidazo[1,2-a]pyridine, 1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]pyridine-2 -one, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine, 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridine, pyrrolo[3,2-c]pyridine, pyrrolo[2,3b] pyridine, benzimidazole, imidazole, pyrazole, thiophene, furan, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, oxazole, isoxazole, isothiazole, thiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4- thiadiazole, 1,1-dioxide 4Hpyrido[2,3-e][1,2,4]thiadizine, 1,1-dioxide 2H-pyrido[2,3-e][1,2]thiazine, 1,1- 2,3dihydroisothiazolo[4,5-b]pyridine dioxide and 3,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-e][1,2]thiazine 1,1-dioxide, where A is unsubstituted or substituted from one to four substituents selected from R ^a . In one class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to three substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to two substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is replaced by one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted with a substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted.

В другом варианте осуществления А выбирают из группы, состоящей из пиридина, пиримидина,In another embodiment, A is selected from the group consisting of pyridine, pyrimidine,

- 7 044113 пиразина, пиридазина, индазола, имидазо[1,2-а]пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло[2,3Ь]пиридина, бензимидазола, имидазола, пиразола, тиофена, фурана, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, оксазола, изоксазола, изотиазола, тиазола, 1,2,4-тиадиазола и 1,3,4-тиадиазола, где А не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^a. В одном классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен.- 7 044113 pyrazine, pyridazine, indazole, imidazo[1,2-a]pyridine, pyrrolo[3,2-c]pyridine, pyrrolo[2,3b]pyridine, benzimidazole, imidazole, pyrazole, thiophene, furan, 1,2 ,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, oxazole, isoxazole, isothiazole, thiazole, 1,2,4-thiadiazole and 1,3,4-thiadiazole, wherein A is unsubstituted or is substituted with one to four substituents selected from R ^a . In one class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to three substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to two substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is replaced by one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted with a substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted.

В другом варианте осуществления А выбирают из группы, состоящей из пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, индазола, имидазо[1,2-а]пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло[2,3b]пиридина, бензимидазола, имидазола, пиразола, тиофена, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, оксазола, изотиазола, тиазола, 1,2,4-тиадиазола и 1,3,4-тиадиазола, где А не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^a. В одном классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен.In another embodiment, A is selected from the group consisting of pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, indazole, imidazo[1,2-a]pyridine, pyrrolo[3,2-c]pyridine, pyrrolo[2,3b]pyridine, benzimidazole , imidazole, pyrazole, thiophene, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, oxazole, isothiazole, thiazole, 1,2,4-thiadiazole and 1,3,4-thiadiazole, where A is not substituted or substituted with one to four substituents selected from R ^a . In one class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to three substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to two substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is replaced by one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted with a substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted.

В другом варианте осуществления А выбирают из группы, состоящей из пиридина, пиримидина, пиразина, индазола, имидазо[1,2-а]пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло[2,3-b]пиридина, пиразола, тиофена и 1,2,4-оксадиазола, где А не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^a. В одном классе этого варианта осуществления, А не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен одним заместителем, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А замещен одним заместителем, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен заместителем, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен.In another embodiment, A is selected from the group consisting of pyridine, pyrimidine, pyrazine, indazole, imidazo[1,2-a]pyridine, pyrrolo[3,2-c]pyridine, pyrrolo[2,3-b]pyridine, pyrazole , thiophene and 1,2,4-oxadiazole, where A is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^a . In one class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to three substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to two substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is replaced by one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted with a substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted.

В другом варианте осуществления А выбирают из группы, состоящей из пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, индазола, имидазо[1,2-а]пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло[2,3b]пиридина, пиразола, тиофена и 1,2,4-оксадиазола, где А не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^a. В одном классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен одним заместителем, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен заместителем, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен.In another embodiment, A is selected from the group consisting of pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, indazole, imidazo[1,2-a]pyridine, pyrrolo[3,2-c]pyridine, pyrrolo[2,3b]pyridine, pyrazole , thiophene and 1,2,4-oxadiazole, where A is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^a . In one class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to three substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to two substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is replaced by one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted with a substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted.

В другом варианте осуществления А выбирают из группы, состоящей из: пиридина, пиримидина и пиразина, где А не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^a. В одном классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен.In another embodiment, A is selected from the group consisting of: pyridine, pyrimidine and pyrazine, wherein A is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^a . In one class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to three substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to two substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is replaced by one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted with a substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted.

В другом варианте осуществления А является пиридином, где пиридин не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^a. В одном классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А замещен одним заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен заместителем, выбранным из R^a. В другом классе этого варианта осуществления А не замещен.In another embodiment, A is pyridine, wherein the pyridine is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^a . In one class of this embodiment, A is unsubstituted or is substituted with one to two substituents selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is replaced by one substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted with a substituent selected from R ^a . In another class of this embodiment, A is not substituted.

В другом варианте осуществления А являетсяIn another embodiment, A is

- 8 044113- 8 044113

В другом варианте осуществления В является гетероарилом, где гетероарил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^b. В одном классе этого варианта осуществления В не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^b В другом классе этого варианта осуществления В не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^b. В другом классе этого варианта осуществления В не замещен заместителем, выбранным из R^b. В другом классе этого варианта осуществления В не замещен.In another embodiment, B is heteroaryl, where the heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^b . In one class of this embodiment, B is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^b . In another class of this embodiment, B is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, B is not substituted with a substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, B is not substituted.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения В выбирают из группы, состоящей из: пиразина, пиридина, пиримидина и пиридазина, где каждый В не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^b. В одном классе этого варианта осуществления В не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из R^b В другом классе этого варианта осуществления В не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^b. В другом классе этого варианта осуществления В замещен одним заместителем, выбранным из R^b. В другом классе этого варианта осуществления В не замещен заместителем, выбранным из R^b. В другом классе этого варианта осуществления В не замещен.In another embodiment of the present invention, B is selected from the group consisting of: pyrazine, pyridine, pyrimidine and pyridazine, wherein each B is unsubstituted or is substituted with one to three substituents selected from R ^b . In one class of this embodiment, B is unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from R ^b In another class of this embodiment, B is unsubstituted or substituted by one substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, B is substituted with one substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, B is not substituted with a substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, B is not substituted.

В другом варианте осуществления В является пиразином, где пиразин не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^b. В другом варианте осуществления В является пиразином, где пиразин не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из R^b. В другом варианте осуществления В является пиразином, где пиразин не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^b. В другом варианте осуществления В является пиразином, где пиразин замещен одним заместителем, выбранным из R^b. В другом классе этого варианта осуществления пиразин не замещен заместителем, выбранным из R^b. В другом классе этого варианта осуществления пиразин не замещен.In another embodiment, B is pyrazine, wherein the pyrazine is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^b . In another embodiment, B is pyrazine, wherein the pyrazine is unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from R ^b . In another embodiment, B is pyrazine, wherein the pyrazine is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^b . In another embodiment, B is pyrazine, wherein the pyrazine is substituted with one substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, the pyrazine is not substituted with a substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, the pyrazine is not substituted.

В другом варианте осуществления В выбирают из группы, состоящей из пиридина, пиримидина и пиридазина, где каждый В не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^b. В одном классе этого варианта осуществления В не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^b. В другом классе этого варианта осуществления В не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^b. В другом классе этого варианта осуществления, В замещен одним заместителем, выбранными из R^b. В другом классе этого варианта осуществления В не замещен заместителем, выбранным из R^b. В другом классе этого варианта осуществления В не замещен.In another embodiment, B is selected from the group consisting of pyridine, pyrimidine and pyridazine, where each B is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^b . In one class of this embodiment, B is unsubstituted or is substituted with one to two substituents selected from R ^b . In another class of this embodiment, B is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, B is substituted with one substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, B is not substituted with a substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, B is not substituted.

В другом варианте осуществления В является пиридазином, где пиридазин не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^b. В другом варианте осуществления В является пиридазином, где пиридазин не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из R^b. В другом варианте осуществления В является пиридазином, где пиридазин не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^b. В другом варианте осуществления В является пиридазином, где пиридазин замещен одним заместителем, выбранным из R^b. В другом классе этого варианта осуществления пиридазин не замещен заместителем, выбранным из R^b. В другом классе этого варианта осуществле ния пиридазин не замещен.In another embodiment, B is pyridazine, wherein the pyridazine is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^b . In another embodiment, B is pyridazine, wherein the pyridazine is unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from R ^b . In another embodiment, B is pyridazine, wherein the pyridazine is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^b . In another embodiment, B is pyridazine, wherein the pyridazine is substituted with one substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, the pyridazine is not substituted with a substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, the pyridazine is unsubstituted.

В другом варианте осуществления В является пиримидином, где пиримидин не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^b. В другом варианте осуществления В является пиримидином, где пиримидин не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из R^b. В другом варианте осуществления В является пиримидином, где пиримидин не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^b. В другом варианте осуществления В является пиримидином, где пиримидин замещен одним заместителем, выбранным из R^b. В другом классе этого варианта осуществления пиримидин не замещен заместителем, выбранным из R^b. В другом классе этого варианта осущестIn another embodiment, B is a pyrimidine, wherein the pyrimidine is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^b . In another embodiment, B is a pyrimidine, wherein the pyrimidine is unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from R ^b . In another embodiment, B is a pyrimidine, wherein the pyrimidine is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^b . In another embodiment, B is a pyrimidine, wherein the pyrimidine is substituted with one substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, the pyrimidine is not substituted with a substituent selected from R ^b . In another class of this option will be implemented

- 9 044113 вления пиримидин не замещен.- 9 044113 pyrimidine is not substituted.

В другом варианте осуществления В является пиридином, где пиридин не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^b. В другом варианте осуществления В является пиридином, где пиридин не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из R^b В другом варианте осуществления В является пиридином, где пиридин не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^b. В другом варианте осуществления В является пиридином, где пиридин замещен одним заместителем, выбранным из R^b В другом классе этого варианта осуществления пиридин не замещен заместителем, выбранным из R^b. В другом классе этого варианта осуществления пиридин не замещен.In another embodiment, B is pyridine, wherein the pyridine is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^b . In another embodiment, B is a pyridine wherein the pyridine is unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from R ^b . In another embodiment, B is a pyridine where the pyridine is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^b . In another embodiment, B is pyridine, wherein the pyridine is substituted with one substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, the pyridine is not substituted with a substituent selected from R ^b . In another class of this embodiment, the pyridine is not substituted.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NR^eC1.₆алкила, -So₂NR^eC(O)C1.6алкила, -SO2NR^eC2.₆алкенила, -SO₂NR^eC3.6циклоалкила, -SO2NR^eC(O)C3.₆циклоалкила, -SO₂NR^eC2.6циклогетероалкила, -SO2NR^eC(O)C2.₆. циклогетероалкила, -SO₂NR^e-αрила, -SO2NR^e-гетероαрила, -SO2C₁.₆алкила, -SO₂C₁.6алкенила, -SO2C3-6циклоалкила, -SO₂C₂.₆циклогетероалкила, -SО₂арила, -SO₂гетероарила, -S(O)R^j, -SR¹, -C(O)NH2, -C(O)NR^eR^J, -CO2H, -CO2R', -C(O)R^J, -CN, CF3, галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -ОС2-6алкенила, -ОС3-6циклоалкила, -ОС2_6циклогетероалкила, -О-арила, -О-гетероарила, -OC(O)R^j, OC(O)NR^eRj, -OC(O)N(R')2, -С1-6алкила, -С₂_₆алкенила, -С^циклоалкила, -С₂_₆циклогетероалкила, арила, гетероарила, -(CH2)_nNR^eC(O)R^J, -(CH2)nNR^eC(O)OR^J, -(CH2)nNR^eC(O)N(R^e)2, -(CH2)_nNR^eC(O)NR^eR',In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NR ^e C1. ₆ alkyl, -So ₂ NR ^e C(O)C1.6 alkyl, -SO2NR ^e C2. ₆ alkenyl, -SO ₂ NR ^e C3.6cycloalkyl, -SO2NR ^e C(O)C3. ₆ cycloalkyl, -SO ₂ NR ^e C2.6 cycloheteroalkyl, -SO2NR ^e C(O)C2. ₆ . cycloheteroalkyl, -SO ₂ NR ^e -αryl, -SO2NR ^e -heteroαryl, -SO2C ₁ . ₆ alkyl, -SO ₂ C ₁ .6alkenyl, -SO2C3-6cycloalkyl, -SO ₂ C ₂ . ₆ cycloheteroalkyl, -SO ₂ aryl, -SO ₂ heteroaryl, -S(O)R ^j , -SR ¹ , -C(O)NH2, -C(O)NR ^e R ^J , -CO2H, -CO2R', - C(O)R ^J , -CN, CF3, halogen, -OH, -OC1-6alkyl, -OC2-6alkenyl, -OC3-6cycloalkyl, -OC2_6cycloheteroalkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -OC(O) R ^j , OC(O)NR ^e Rj, -OC(O)N(R')2, -C1-6 alkyl, -C ₂ _ ₆ alkenyl, -C ^ cycloalkyl, -C ₂ _ ₆ cycloheteroalkyl, aryl, heteroaryl , -(CH2) _n NR ^e C(O)R ^J , -(CH2)nNR ^e C(O)OR ^J , -(CH2)nNR ^e C(O)N(R ^e )2, -(CH2) _n NR ^e C(O)NR ^e R',

-(CH2)_nNR^eC(O)N(R')2, -(CH2)nNR^eS(O)mR', -(CH2)nNR^eS(O)mN(R^eh, -(CH2)nNR^eS(O)_mNR^eR^J,-(CH2) _n NR ^e C(O)N(R')2, -(CH2)nNR ^e S(O)mR', -(CH2)nNR ^e S(O)mN(R ^e h, -(CH2 )nNR ^e S(O) _m NR ^e R ^J ,

-(CH2)_nNR^eS(O)_mN(R')2 и -(CH2)_nNR^eR', где каждый СН2, алкил, алкенил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^d.-(CH2) _n NR ^e S(O) _m N(R')2 and -(CH2) _n NR ^e R', where each CH2, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted from one up to four substituents selected from R ^d .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NR^eC1.₆алкила, -SO₂NR^eC2.6алкенила, -SO2N(С2.6алкенила)2, -SO2NR^eC3_₆_ циклоалкила, -SO₂NR^eC2.6циклогетероалкила, -SO2NR^e-арила, -SO2NR^e-гетероарила, -SO2C1.6алкила, -SO2C1.6алкенила, -SO2C3.6циклоалкила, -SO2C2.6циклогетероалкила, -SO2арила, -SO2гетероарила, -S(O)R^j, -SR^j, -C(O)NH2, -C(O)NR^eR^J, -CO2H, -CO2R^j, -C(O)R^j, -CN, -CF3, галогена, -ОН, -ОС_1-6алкила, -ОС₂_₆_ алкенила, -ОС_3-6циклоалкила, -ОС₂_₆циклогетероалкила, -О-арила, -О-гетероарила, -OC(O)R', -OC(O)NR^eR^j, -ОС(О)N(R')₂, -С₁_₆алкила, -С₂_₆алкенила, -С_1-6циклоалкила, -С₂_₆циклогетероалкила, арила, гетероарила, -(CH2)nNR^eC(O)R^j, -(CH2)nNR^eC(O)OR^j, -(CH2)nNR^eC(O)N(R^e)2, -(CH2)nNR^eC(O)NR^eR^j, -(CH2)nNR^eC(O)N(R^j)2, -(CH2)nNR^eS(O)mR^j, -(CH2)nNR^eS(O)mN(R^e)2, -(CH2)nNR^eS(O)mNR^eR^j,In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NR ^e C1. ₆ alkyl, -SO ₂ NR ^e C2.6alkenyl, -SO2N(C2.6alkenyl)2, -SO2NR ^e C3_ ₆ _ cycloalkyl, -SO ₂ NR ^e C2.6cycloheteroalkyl, -SO2NR ^e -aryl, -SO2NR ^e -heteroaryl, -SO2C1.6alkyl, -SO2C1.6alkenyl, -SO2C3.6cycloalkyl, -SO2C2.6cycloheteroalkyl, -SO2aryl, -SO2heteroaryl, -S(O)R ^j , -SR ^j , -C(O)NH2, -C(O) NR ^e R ^J , -CO2H, -CO2R ^j , -C(O)R ^j , -CN, -CF3, halogen, -OH, -OS _1-6 alkyl, -OS ₂ _ ₆ _ alkenyl, -OS _{3- 6} cycloalkyl, -OC ₂ _ ₆ cycloheteroalkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -OC(O)R', -OC(O)NR ^e R ^j , -OC(O)N(R') ₂ , -C ₁ _ ₆ alkyl, -C ₂ _ ₆ alkenyl, -C _1-6 cycloalkyl, -C ₂ _ ₆ cycloheteroalkyl, aryl, heteroaryl, -(CH2)nNR ^e C(O)R ^j , -(CH2)nNR ^e C(O)OR ^j , -(CH2)nNR ^e C(O)N(R ^e )2, -(CH2)nNR ^e C(O)NR ^e R ^j , -(CH2)nNR ^e C(O) N(R ^j )2, -(CH2)nNR ^e S(O)mR ^j , -(CH2)nNR ^e S(O)mN(R ^e )2, -(CH2)nNR ^e S(O)mNR ^e R ^j ,

-(CH₂)_nNR^eS(O)mN(R^j)2 и -(CH₂)_nNR^eR^j, где каждый СН₂, алкил, алкенил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^d. В одном классе этого варианта осуществления каждый алкил, алкенил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещено или замещено от одного до трех заместителями, выбранными из R^d. В другом классе этого варианта осуществления каждый алкил, алкенил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^d.-(CH ₂ ) _n NR ^e S(O)mN(R ^j )2 and -(CH ₂ ) _n NR ^e R ^j , where each CH ₂ , alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted from one to four substituents selected from R ^d . In one class of this embodiment, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl, and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^d . In another class of this embodiment, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^d .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из -SO3H, -SO2NH2, -SO2NR^eC1.₆алкила, -SO₂NR^eC2.6алкенила, -SO2N(C2.6алкенил)2, -SO2NR^eC3_₆_ циклоалкила, -SO₂NR^eC2.6циклогетероалкила, -SO2NR^e-арила, -SO2NR^e-гетероарила, -SO2C1.6алкила, -SO2C1.6алкенила, -SO2C3.6циклоалкила, -SO2C2.6циклогетероалкила, -SO2арила, -SO2гетероарила, -S(O)R^j, -SRj, -C(O)NH2, -C(O)NR^eR^j, -CO2H, -CO2R^j, -C(O)R^j, -CN, -CF3, галогена, -ОН, -ОС1_₆алкила, -ОС₂_₆_ алкенила, -ОС_3-6циклоалкила, -ОС₂_₆циклогетероалкила, -О-арила, -О-гетероарила, -OC(O)R', OC(O)NR^eR^j, -OC(O)N(R')₂,-С₁.₆алкила, -С₂-₆алкенила, -С_1-6циклоалкила, -С₂-₆циклогетероалкила, арила, гетероарила, -(CH2)nNR^eC(O)R^j, -(CH2)nNR^eC(O)OR^j, -(CH2)nNR^eC(O)N(R^e)2, -(CH2)nNR^eC(O)NR^eR^j, -(CH2)nNR^eC(O)N(R^j)2, -(CH2)nNR^eS(O)mR^j, -(CH2)nNR^eS(O)mN(R^e)2, -(CH2)nNR^eS(O)mNR^eR^j,In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of -SO3H, -SO2NH2, -SO2NR ^e C1. ₆ alkyl, -SO ₂ NR ^e C2.6alkenyl, -SO2N(C2.6alkenyl)2, -SO2NR ^e C3_ ₆ _ cycloalkyl, -SO ₂ NR ^e C2.6cycloheteroalkyl, -SO2NR ^e -aryl, -SO2NR ^e -heteroaryl, -SO2C1.6alkyl, -SO2C1.6alkenyl, -SO2C3.6cycloalkyl, -SO2C2.6cycloheteroalkyl, -SO2aryl, -SO2heteroaryl, -S(O)R ^j , -SRj, -C(O)NH2, -C(O)NR ^e R ^j , -CO2H, -CO2R ^j , -C(O)R ^j , -CN, -CF3, halogen, -OH, -OC1_ ₆ alkyl, -OC ₂ _ ₆ _ alkenyl, -OC _3-6 cycloalkyl, -OS ₂ _ ₆ cycloheteroalkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -OC(O)R', OC(O)NR ^e R ^j , -OC(O)N(R') ₂ , -C ₁ . ₆ alkyl, -C ₂ - ₆ alkenyl, -C _1-6 cycloalkyl, -C ₂ - ₆ cycloheteroalkyl, aryl, heteroaryl, -(CH2)nNR ^e C(O)R ^j , -(CH2)nNR ^e C(O )OR ^j , -(CH2)nNR ^e C(O)N(R ^e )2, -(CH2)nNR ^e C(O)NR ^e R ^j , -(CH2)nNR ^e C(O)N(R ^j )2, -(CH2)nNR ^e S(O)mR ^j , -(CH2)nNR ^e S(O)mN(R ^e )2, -(CH2)nNR ^e S(O)mNR ^e R ^j ,

-(CH2)nNR^eS(O)mN(R^j)2 и -(CH2)nNR^eR^j, где каждый СН2, алкил, алкенил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^d. В одном классе этого варианта осуществления каждый алкил, алкенил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещено или замещено от одного до трех заместителями, выбранными из R^d. В другом классе этого варианта осуществления каждый алкил, алкенил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^d.-(CH2)nNR ^e S(O)mN(R ^j )2 and -(CH2)nNR ^e R ^j , where each CH2, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to four substituents , selected from R ^d . In one class of this embodiment, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl, and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^d . In another class of this embodiment, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl are each unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^d .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, -SO3H, -SO2NH2, -SO2C1.6алкил-NH2, -SO2NH-С1.6алкила, -SO2N(С1.6алкила)2, -SO2C1.6алкила, -SO2C3.6циклоалкила, -SO2C3.6циклогетероалкила, -C(O)NH2, -СО2Н, -СО2С1_6алкила, -CN, галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -С1-6алкила, -С2-6алкенила, -С1-6циклоалкила, CF3, -SO2NR^eC(O)С1.₆алкила, -SO₂NR^eC(О)С3.6. циклоалкила и -SO2NR^eC(O)C2.₆циклогетероалкила, где каждый алкил, алкенил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^d.In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, -SO3H, -SO2NH2, -SO2C1.6alkyl-NH2, -SO2NH-C1.6alkyl, -SO2N(C1.6alkyl)2, -SO2C1.6alkyl, -SO2C3.6cycloalkyl, -SO2C3.6cycloheteroalkyl, -C(O)NH2, -CO2H, -CO2C1_6alkyl, -CN, halogen, -OH, -OC1-6alkyl, -C1-6alkyl, -C2-6alkenyl, -C1-6cycloalkyl , CF3, -SO2NR ^e C(O)С1. ₆ alkyl, -SO ₂ NR ^e C(O)C3.6. cycloalkyl and -SO2NR ^e C(O)C2. ₆ cycloheteroalkyl, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from ^Rd .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, -SO₃H, -SO2NH2, -SO₂C₁.₆алкил-NH₂, -SO₂NH-С₁.₆алкила, -SO₂N(С₁.₆алкила)₂, -SO₂C₁.₆алкила, -SO₂C₃.₆циклоалкила, -SO₂C₃.₆циклогетероалкила, -C(O)NH2, -СО2Н, -СО₂С₁-₆алкила, -CN, галогена, -ОН, -ОС_1-6алкила, -С_1-6алкила, -С₂_₆алкенила, -С_1-6циклоалкила и CF₃, где каждый алкил, алкенил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^d.In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, -SO ₃ H, -SO2NH2, -SO ₂ C ₁ . ₆ alkyl-NH ₂ , -SO ₂ NH-C ₁ . ₆ alkyl, -SO ₂ N(C ₁ . ₆ alkyl) ₂ , -SO ₂ C ₁ . ₆ alkyl, -SO ₂ C ₃ . ₆ cycloalkyl, -SO ₂ C ₃ . ₆ cycloheteroalkyl, -C(O)NH2, -CO2H, -CO ₂ C ₁ - ₆ alkyl, -CN, halogen, -OH, -OS _1-6 alkyl, -C _1-6 alkyl, -C ₂ _ ₆ alkenyl , -C _1-6 cycloalkyl and CF ₃ , wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^d .

- 10 044113- 10 044113

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей изIn another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of

-SO₃H, -SO2NH2, -SO₂C₁.₆αлкила, -SO₂NH-С₁.₆алкила, -SO₂N(С₁.₆алкила)₂, -SO₂C₃.₆циклоалкила, -SO2C3.6.-SO ₃ H, -SO2NH2, -SO ₂ C ₁ . ₆ αlkyl, -SO ₂ NH-C ₁ . ₆ alkyl, -SO ₂ N(C ₁ . ₆ alkyl) ₂ , -SO ₂ C ₃ . ₆ cycloalkyl, -SO2C3.6.

циклогетероалкила, -C(O)NH2, -CO2H, -СО₂С_1-6алкила, -CN, галогена, -ОН, -ОС_1-6алкила, -С1.₆алкила,cycloheteroalkyl, -C(O)NH2, -CO2H, -CO ₂ C _1-6 alkyl, -CN, halogen, -OH, -OS _1-6 alkyl, -C1. ₆ alkyl,

-С₂_₆алкенила, -С₁-₆циклоалкила и CF₃, где каждый алкил, алкенил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^d.-C ₂ _ ₆ alkenyl, -C ₁ - ₆ cycloalkyl and CF ₃ , where each alkyl, alkenyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^d .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из -SO₃H, -SO2NH2, -SO₂C_1-6алкил-NH₂, -SO₂NH-С_1-6алкила, -SO₂N(С_1-6алкила)₂, -SO₂C_1-6αлкила, -SO₂C₃_₆_ циклоалкила, -SO₂C₃.₆циклогетероалкила, -C(O)NH2, -CO2H, -СО₂С_1-6алкила, -CN, галогена, -ОН, -ОС₁-₆алкила, -С₁-₆алкила, -С_2-балкенила, -C_1-6циклоалкила и CF₃, где каждый алкил, алкенил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^d.In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of -SO ₃ H, -SO2NH2, -SO ₂ C _1-6 alkyl-NH ₂ , -SO ₂ NH-C _1-6 alkyl, -SO ₂ N( C _1-6 alkyl) ₂ , -SO ₂ C _1-6 αlkyl, -SO ₂ C ₃ _ ₆ _ cycloalkyl, -SO ₂ C ₃ . ₆ cycloheteroalkyl, -C(O)NH2, -CO2H, -CO ₂ C _1-6 alkyl, -CN, halogen, -OH, -OC ₁ - ₆ alkyl, -C ₁ - ₆ alkyl, -C _2- balkenyl, -C _1- 6 cycloalkyl and CF ₃ wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^d .

В другом варианте осуществления R¹ является водородом.In another embodiment, R ¹ is hydrogen.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из -SO₃H, -SO2NH2, -SO₂C_1-6алкил-NH₂, -SO₂NH-C_1-6алкила, -SO₂N(C_1-6алкила)₂, -SO₂C_1-6αлкила, -SO₂C₃.₆. циклоалкила, -SO₂C_3-6циклогетероалкила, -C(O)NH2, -CO2H, -СО₂С_1-6алкила, -CN, галогена, -ОН, -ОС_1-6алкила, -С_1-6алкила, -С_1-6алкил-ОН, -С_1-6алкил-NH₂, -С_2-6алкенила, -С_1-6циклоалкила и CF₃, где каждый алкил, алкенил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^d.In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of -SO ₃ H, -SO2NH2, -SO ₂ C _1-6 alkyl-NH ₂ , -SO ₂ NH-C _1-6 alkyl, -SO ₂ N( C _1-6 alkyl) ₂ , -SO ₂ C _1-6 αlkyl, -SO ₂ C ₃ . ₆ . cycloalkyl, -SO ₂ C _3-6 cycloheteroalkyl, -C(O)NH2, -CO2H, -CO ₂ C _1-6 alkyl, -CN, halogen, -OH, -OS _1-6 alkyl, -C _1-6 alkyl, -C _1-6 alkyl-OH, -C _1-6 alkyl-NH ₂ , -C _2-6 alkenyl, -C _1-6 cycloalkyl and CF ₃ , where each alkyl, alkenyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^d .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, -SO₃H, -SO2NH2, -SO₂C_1-6алкила, -SO₂NH-C_1-6αлкила, -SO₂C_3-6циkлоαлкила, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, галогена, -ОН, -ОС_1-6алкила, -С_1-6алкила, -C_1-6циkлоалкила и CF₃, где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^d.In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, -SO ₃ H, -SO2NH2, -SO ₂ C _1-6 alkyl, -SO ₂ NH-C _1-6 alkyl, -SO ₂ C _{3- 6} cycloalkyl, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, halogen, -OH, -OC _1-6 alkyl, -C _1-6 alkyl, -C _1-6 cycloalkyl and CF ₃ , where each alkyl and cycloalkyl unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^d .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, -SO₃H, -SO2NH2, -SO₂C_1-6алкил-NH₂, -SO₂NH-C_1-6алкила, -SO₂C_1-6αлкила, -SO₂C_3-6циkлоалкила, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, галогена, -ОН, -ОС_1-6алкила, -C_1-6αлкила, -С_1-6алкил-ОН, -С_1-6алкил-NH₂, -С_1-6циклоалкил-ОН, -С_1-6циkлоалкил-NH₂ и CF₃, где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^d.In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, -SO ₃ H, -SO2NH2, -SO ₂ C _1-6 alkyl-NH ₂ , -SO ₂ NH-C _1-6 alkyl, -SO ₂ C _1-6 αlkyl, -SO ₂ C _3-6 cycloalkyl, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, halogen, -OH, -OS _1-6 alkyl, -C _1-6 αlkyl, -C _{1 -6} alkyl-OH, -C _1-6 alkyl-NH ₂ , -C _1-6 cycloalkyl-OH, -C _1-6 cycloalkyl-NH ₂ and CF ₃ , where each alkyl and cycloalkyl is unsubstituted or substituted from one to three substituents selected from R ^d .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из -SO₃H, -SO2NH2, -SO₂C_1-6алкил-NH₂, -SO₂NH-С_1-6αлкила, -SO₂C_1-6алкила, -So₂C_3-6циклоалкила, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, галогена, -ОН, -ОС_1-6алкила, -С_1-6алкила, -C_1-6алкил-ОН, -С_1-6алкил-NH₂, -С₁_₆циклоалкилОН, -С_1-6циклоалкил-NH₂ и CF₃, где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^d.In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of -SO ₃ H, -SO2NH2, -SO ₂ C _1-6 alkyl-NH ₂ , -SO ₂ NH-C _1-6 alkyl, -SO ₂ C _{1 -6} alkyl, -So ₂ C _3-6 cycloalkyl, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, halogen, -OH, -OS _1-6 alkyl, -C _1-6 alkyl, -C _1-6 alkyl-OH, -C _1-6 alkyl-NH ₂ , -C ₁ _ ₆ cycloalkyl OH, -C _1-6 cycloalkyl-NH ₂ and CF ₃ , where each alkyl and cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from ^Rd .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из -SO3H, -SO2NH2, -SO2C1-6алкил-NH2, -SO2NH-C1-6αлкила, -SO2C1-6алкила, -So2C3-6циклоалкила, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -С1-6алкила и CF3, где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^d. В одном классе этого варианта осуществления, R¹ выбирают из группы, состоящей из: -SO3H, -SO2NH2, -SO₂(CH₂)₂-NH₂, -SO2NH-C(CH₃)₃, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-циклопропила, -C(O)NH₂, -CO2H, -CN, F, Br, Cl, -ОН, -ОСН3, -СН₃, -СН2ОН и -CF₃, где каждый алкил и циклопропил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^d. В другом классе этого варианта осуществления R¹ выбирают из группы, состоящей из -SO₃H, -SO2NH2, -SO₂(CH₂)₂-NH₂, -SO2NH-C(CH₃)₃, -SO₂CH₃, -SO2CH2CH3, -SO₂-циклопропила, -C(O)NH₂, -CO₂H, -CN, F, Br, -ОН, -ОСН₃, -СН₃, -СН₂ОН и -CF₃, где каждый алкил и циклопропил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^d.In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of -SO3H, -SO2NH2, -SO2C1-6alkyl-NH2, -SO2NH-C1-6αalkyl, -SO2C1-6alkyl, -So2C3-6cycloalkyl, -C(O)NH2 , -CO2H, -CN, halogen, -OH, -OC1-6alkyl, -C1-6alkyl and CF3, wherein each alkyl and cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from ^Rd . In one class of this embodiment, R ¹ is selected from the group consisting of: -SO3H, -SO2NH2, -SO ₂ (CH ₂ ) ₂ -NH ₂ , -SO2NH-C(CH ₃ ) ₃ , -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-cyclopropyl, -C(O)NH ₂ , -CO2H, -CN, F, Br, Cl, -OH, -OCH3, -CH ₃ , -CH2OH and -CF ₃ , where each alkyl and cyclopropyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^d . In another class of this embodiment, R ¹ is selected from the group consisting of -SO ₃ H, -SO2NH2, -SO ₂ (CH ₂ ) ₂ -NH ₂ , -SO2NH-C(CH ₃ ) ₃ , -SO ₂ CH ₃ , -SO2CH2CH3, -SO ₂ -cyclopropyl, -C(O)NH ₂ , -CO ₂ H, -CN, F, Br, -OH, -OCH ₃ , -CH ₃ , -CH ₂ OH and -CF ₃ , where each alkyl and cyclopropyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from ^Rd .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из -SO2NR^eC(О)С1.₆алкила, -SO₂NR^eC(О)С3.6циkлоалкила и -SO2NR^eC(O)C2.₆циклогетероалкила, где каждый алкил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^d.In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of -SO2NR ^e C(O)C1. ₆ alkyl, -SO ₂ NR ^e C(O)C3.6cycloalkyl and -SO2NR ^e C(O)C2. ₆ cycloheteroalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or is substituted with one to four substituents selected from ^Rd .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из -SO2NH2, -SO2C1.6алкила, -SO2NH-С1.6алкила, -SO2C3.6циклоалкила, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, галогена, -ОН, -ОС1.6алкила, -С1.6алкила, CF3, -SO2NR^eC(O)C1.₆αлкила, -SO₂NR^eC(O)С3.6циклоалкила и -SO2NR^eC(O)С2.₆циклогетероалкила, где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^d.In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of -SO2NH2, -SO2C1.6alkyl, -SO2NH-C1.6alkyl, -SO2C3.6cycloalkyl, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, halogen, - OH, -OC1.6alkyl, -C1.6alkyl, CF3, -SO2NR ^e C(O)C1. ₆ αlkyl, -SO ₂ NR ^e C(O)С3.6cycloalkyl and -SO2NR ^e C(O)С2. ₆ cycloheteroalkyl, wherein each alkyl and cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from ^Rd .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из -SO2NH2, -SO₂C₁.₆αлkuлα, -SO₂NH-С₁.₆алкила, -SO₂C₃.₆циκлоалκила, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, галогена, -ОН, -ОС1.₆алкила, -С1.₆алкила и CF₃, где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^d.In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of -SO2NH2, -SO ₂ C ₁ . ₆ αлkлα, -SO ₂ NH-С ₁ . ₆ alkyl, -SO ₂ C ₃ . ₆ cycloalkyl, -C(O)NH2, -CO2H, -CN, halogen, -OH, -OC1. ₆ alkyl, -C1. ₆ alkyl and CF ₃ , where each alkyl and cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^d .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из -SO2NH2, -C(O)NH2 и -ОН. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбирают из группы, состоящей из -SO2NH2 и -C(O)NH2. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ является -SO2NH2. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ является -C(O)NH2. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ является -ОН.In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of -SO2NH2, -C(O)NH2 and -OH. In another embodiment of the present invention, R ¹ is selected from the group consisting of -SO2NH2 and -C(O)NH2. In another embodiment of the present invention, R ¹ is -SO2NH2. In another embodiment of the present invention, R ¹ is -C(O)NH2. In another embodiment of the present invention, R ¹ is -OH.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² выбирают из группы, состоящей из водорода и -С1.6алкила. В другом варианте осуществления R² является -C1.₆алкилом. В другом вариантеIn another embodiment of the present invention, R ² is selected from the group consisting of hydrogen and -C1.6alkyl. In another embodiment, R ² is -C1. ₆ alkyl. In another version

- 11 044113 осуществления R² является водородом.- 11 044113 implementation R ² is hydrogen.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из: 1) моноциклического, бициклического или спироциклического С3-12циклоалкильного кольца и 2) моноциклического, бициклического или спироциклического С2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, где каждое циклоалкильное кольцо и каждое циклогетероалкильное кольцо может быть конденсировано с арилом или гетероарилом, и где каждый циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ выбирают из группы, состоящей из: 1) моноциклического, бициклического или спироциклического С_3-8циклоалкильного кольца и 2) моноциклического, бициклического или спироциклического С_2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, где каждое циклоалкильное кольцо и каждое циклогетероалкильное кольцо может быть конденсировано с арилом или гетероарилом, и где каждый циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществленияIn another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of: 1) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-12 cycloalkyl ring and 2) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from N(R ^m )r, O and S, wherein each cycloalkyl ring and each cycloheteroalkyl ring can be fused with aryl or heteroaryl, and wherein each cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is selected from the group consisting of: 1) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _3-8 cycloalkyl ring and 2) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms , independently selected from N(R ^m )r, O and S, wherein each cycloalkyl ring and each cycloheteroalkyl ring can be fused with aryl or heteroaryl, and wherein each cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents , selected from R ^c . In another class of this embodiment

R³ выбирают из группы, состоящей из: 1) моноциклического, бициклического или спироциклического С_3-8циклоалкильного кольца и 2) моноциклического, бициклического или спироциклического C_2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из NH, О и S, где каждое циклоалкильное кольцо и каждое циклогетероалкильное кольцо может быть конденсировано с арилом или гетероарилом и где каждый циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклоалкил и циклогетероалкил может быть конденсирован с фенилом или тиеном. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклоалкил и циклогетероалкил может быть конденсирован с фенилом. В другом классе этого варианта осуществления каждое циклоалкильное и циклогетероалкильное кольцо может быть конденсировано с тиеном. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов циклогетероалкил содержит азот и присоединен к кольцу В через связь с азотом. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c.R ³ is selected from the group consisting of: 1) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _3-8 cycloalkyl ring and 2) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from NH, O and S, wherein each cycloalkyl ring and each cycloheteroalkyl ring can be fused with an aryl or heteroaryl and wherein each cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, each cycloalkyl and cycloheteroalkyl may be fused with phenyl or thiene. In another class of this embodiment, each cycloalkyl and cycloheteroalkyl may be fused to phenyl. In another class of this embodiment, each cycloalkyl and cycloheteroalkyl ring may be fused to a thiene. In another class of this embodiment and a subclass of these classes, the cycloheteroalkyl contains nitrogen and is attached to ring B through a nitrogen bond. In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c .

В другом варианте осуществления R³ выбирают из группы, состоящей из: 1) моноциклического, бициклического или спироциклического С3-12циклоалкильного кольца и 2) моноциклического, бициклического или спироциклического С2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, где каждое циклоалкильное кольцо и каждое циклогетероалкильное кольцо может быть конденсировано с арилом или гетероарилом, и где каждый циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ выбирают из группы, состоящей из: 1) моноциклического, бициклического или спироциклического С3-8циклоалкильного кольца и 2) моноциклического, бициклического или спироциклического С_2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, где каждое циклоалкильное кольцо и каждое циклогетероалкильное кольцо может быть конденсировано с арилом или гетероарилом и где каждый циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ выбирают из группы, состоящей из: 1) моноциклического, бициклического или спироциклического С3-8циклоалкильного кольца и 2) моноциклического, бициклического или спироциклического С2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из NH, О и S, где каждое циклоалкильное кольцо и каждое циклогетероалкильное кольцо может быть конденсировано с арилом или гетероарилом и где каждый циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклоалкил и циклогетероалкил может быть конденсирован с фенилом или тиеном. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклоалкил и циклогетероалкил может быть конденсирован с фенилом. В другом классе этого варианта осуществления каждое циклоалкильное и циклогетероалкильное кольцо может быть конденсировано с тиеном. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов циклогетероалкил содержит азот и присоединен к кольцу В через связь с азотом. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c.In another embodiment, R ³ is selected from the group consisting of: 1) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-12 cycloalkyl ring and 2) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from N( R ^m )r, O and S, wherein each cycloalkyl ring and each cycloheteroalkyl ring can be fused with aryl or heteroaryl, and wherein each cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is selected from the group consisting of: 1) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-8 cycloalkyl ring and 2) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms, regardless selected from N(R ^m )r, O and S, wherein each cycloalkyl ring and each cycloheteroalkyl ring can be fused with an aryl or heteroaryl and wherein each cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or is substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is selected from the group consisting of: 1) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-8 cycloalkyl ring and 2) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from NH, O and S, wherein each cycloalkyl ring and each cycloheteroalkyl ring can be fused with aryl or heteroaryl and wherein each cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, each cycloalkyl and cycloheteroalkyl may be fused with phenyl or thiene. In another class of this embodiment, each cycloalkyl and cycloheteroalkyl may be fused to phenyl. In another class of this embodiment, each cycloalkyl and cycloheteroalkyl ring may be fused to a thiene. In another class of this embodiment and a subclass of these classes, the cycloheteroalkyl contains nitrogen and is attached to ring B through a nitrogen bond. In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из: 1) моноциклического, бициклического или спироциклического С_3-12циклоалкильного кольца и 2) моноциклического, бициклического или спироциклического С₂-₁₂циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, где каждое циклоалкильное кольцо и каждое циклогетероалкильное кольцо может быть конденсировано с арилом или гетероарилом и где каждый циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одногоIn another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of: 1) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _3-12 cycloalkyl ring and 2) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C ₂ - ₁₂ cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms , independently selected from N(R ^m )r, O and S, wherein each cycloalkyl ring and each cycloheteroalkyl ring can be fused with aryl or heteroaryl and wherein each cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted by one or more

- 12 044113 до четырех заместителями, выбранными из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ выбирают из группы, состоящей из: 1) моноциклического, бициклического или спироциклического С38циклоалкильного кольца и 2) моноциклического, бициклического или спироциклического С212циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, где каждое циклоалкильное кольцо и каждое циклогетероалкильное кольцо может быть конденсировано с арилом или гетероарилом, и где каждый циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ выбирают из группы, состоящей из моноциклического, бициклического или спироциклического С_3-8циклоалкильного кольца и моноциклического, бициклического или спироциклического С₂-₁₂циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из NH, О и S, где каждый циклоалкил и циклогетероалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, и где каждый циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклоалкил и циклогетероалкил может быть конденсирован с фенилом или тиеном. В другом классе этого варианта осуществления, каждый циклоалкил и циклогетероалкил может быть конденсирован с фенилом.- 12 044113 up to four substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is selected from the group consisting of: 1) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C38 cycloalkyl ring and 2) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C212 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from N(R ^m )r, O and S, wherein each cycloalkyl ring and each cycloheteroalkyl ring can be fused with aryl or heteroaryl, and wherein each cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is selected from the group consisting of a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _3-8 cycloalkyl ring and a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C ₂ - ₁₂ cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from NH , O and S, wherein each cycloalkyl and cycloheteroalkyl may be fused with aryl or heteroaryl, and wherein each cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, each cycloalkyl and cycloheteroalkyl may be fused with phenyl or thiene. In another class of this embodiment, each cycloalkyl and cycloheteroalkyl may be fused to phenyl.

В другом классе этого варианта осуществления каждое циклоалкильное и циклогетероалкильное кольцо может быть конденсировано с тиеном. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов циклогетероалкил содержит азот и присоединен к кольцу В через связь с азотом.In another class of this embodiment, each cycloalkyl and cycloheteroalkyl ring may be fused to a thiene. In another class of this embodiment and a subclass of these classes, the cycloheteroalkyl contains nitrogen and is attached to ring B through a nitrogen bond.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С3_12циклоалкильным кольцом, где каждый циклоалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, и где каждый циклоалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С3-₈циклоалкильным кольцом, где каждый циклоалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, и где каждый циклоалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклоалкил может быть конденсирован с фенилом или тиеном. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклоалкил может быть конденсирован с фенилом. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклоалкил может быть конденсирован с тиеном. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c.In another embodiment of the present invention, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3_12 cycloalkyl ring, wherein each cycloalkyl may be fused to an aryl or heteroaryl, and wherein each cycloalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is a monocyclic, bicyclic, or spirocyclic _C3-8 cycloalkyl ring, wherein each cycloalkyl can be fused to an aryl or heteroaryl, and wherein each cycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, each cycloalkyl may be fused with phenyl or thiene. In another class of this embodiment, each cycloalkyl may be fused to a phenyl. In another class of this embodiment, each cycloalkyl may be fused with a thiene. In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С2-12циклогетероалкильным кольцом, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, где каждый циклогетероалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом и где каждый циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С2.1оциклогетероалкильным кольцом, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, где каждый циклогетероалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом и где каждый циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С₂-₁₂циклогетероалкильным кольцом, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из NH, О и S, где каждый циклогетероалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, и где каждый циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклогетероалкил может быть конденсирован с фенилом или тиеном. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклогетероалкил может быть конденсирован с фенилом. В другом классе этого варианта осуществления каждое циклогетероалкильное кольцо может быть конденсировано с тиеном. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов циклогетероалкил содержит азот и присоединен к кольцу В через связь с азотом. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c.In another embodiment of the present invention, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from N( ^Rm )r, O and S, wherein each cycloheteroalkyl may be fused with an aryl or heteroaryl and wherein each cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2.1ocycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from N( ^Rm )r, O and S, wherein each cycloheteroalkyl may be fused with an aryl or heteroaryl and wherein each cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C ₂ - ₁₂ cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from NH, O and S, wherein each cycloheteroalkyl may be fused with an aryl or heteroaryl, and wherein each cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, each cycloheteroalkyl may be fused to a phenyl or thiene. In another class of this embodiment, each cycloheteroalkyl may be fused to a phenyl. In another class of this embodiment, each cycloheteroalkyl ring may be fused to a thiene. In another class of this embodiment and a subclass of these classes, the cycloheteroalkyl contains nitrogen and is attached to ring B through a nitrogen bond. In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из моноциклического, бициклического или спироциклического С3-12циклоалкильного кольца и моноциклического, бициклического или спироциклического С2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит азот и 0-3 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, где каждый циклоалкил и циклогетероалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарил и где каждый циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ выбирают из группы, состоящей из моноциклического, бициклического или спироциклического С₃_₈циклоалкильного кольца и моноциклическоIn another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-12 cycloalkyl ring and a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-3 heteroatoms independently selected from N(R ^m )r, O and S, wherein each cycloalkyl and cycloheteroalkyl may be fused with aryl or heteroaryl and wherein each cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment _, R ³ is selected from the group consisting of a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _{3_8} cycloalkyl ring and a monocyclic

- 13 044113 го, бициклического или спироциклического С_2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит азот и 0-3 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, где каждый циклоалкил и циклогетероалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, и где каждый циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления, R³ выбирают из группы, состоящей из: моноциклического, бициклического или спироциклического С3-8циклоалкильного кольца и моноциклического, бициклического или спироциклического С₂_₁₂циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит азот и 0-3 гетероатома, независимо выбранных из NH, О и S, где каждый циклоалкил и циклогетероалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, и где каждый циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления, каждый циклоалкил и циклогетероалкил может быть конденсирован с фенилом или тиеном. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклоалкил и циклогетероалкил может быть конденсирован с фенилом. В другом классе этого варианта осуществления, каждое циклоалкильное и циклогетероалкильное кольцо может быть конденсирован с тиеном. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов, циклогетероалкил присоединен к В кольцу через связь с R³ азотом. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c.- 13 044113 th, bicyclic or spirocyclic C _2-12 cycloheteroalkyl ring, where the cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-3 heteroatoms independently selected from N(R ^m )r, O and S, where each cycloalkyl and cycloheteroalkyl can be fused with an aryl or heteroaryl, and wherein each cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is selected from the group consisting of: a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-8 cycloalkyl ring and a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C ₂ - ₁₂ cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-3 heteroatoms, independently selected of NH, O and S, wherein each cycloalkyl and cycloheteroalkyl may be fused with aryl or heteroaryl, and wherein each cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, each cycloalkyl and cycloheteroalkyl may be fused with phenyl or thiene. In another class of this embodiment, each cycloalkyl and cycloheteroalkyl may be fused to phenyl. In another class of this embodiment, each cycloalkyl and cycloheteroalkyl ring may be fused to a thiene. In another class of this embodiment and a subclass of these classes, the cycloheteroalkyl is attached to the B ring via a bond to the R ³ nitrogen. In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С3-12циклоалкильным кольцом, где каждый циклоалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, и где каждый циклоалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С3-₈циклоалкильным кольцом, где каждый циклоалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, и где каждый циклоалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклоалкил может быть конденсирован с фенилом или тиеном. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклоалкил может быть конденсирован с фенилом. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклоалкил может быть конденсирован с тиеном. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c.In another embodiment of the present invention, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-12 cycloalkyl ring, wherein each cycloalkyl can be fused with an aryl or heteroaryl, and wherein each cycloalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or is substituted with one to six substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is a monocyclic, bicyclic, or spirocyclic _C3-8 cycloalkyl ring, wherein each cycloalkyl can be fused to an aryl or heteroaryl, and wherein each cycloalkyl, aryl, and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, each cycloalkyl may be fused with phenyl or thiene. In another class of this embodiment, each cycloalkyl may be fused to a phenyl. In another class of this embodiment, each cycloalkyl may be fused with a thiene. In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С2_12циклогетероалкильным кольцом, где циклогетероалкил содержит азот и 0-3 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, где каждый циклогетероалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, и где каждый циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С2-10циклогетероалкильным кольцом, где циклогетероалкил содержит азот и 0-3 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, где каждый циклогетероалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, и где каждый циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С₂-₁₂циклогетероалкильным кольцом, где циклогетероалкил содержит азот и 0-3 гетероатома, независимо выбранных из NH, О и S, где каждый циклогетероалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом, и где каждый циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления циклогетероалкил содержит азот и 0-2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклогетероалкил может быть конденсирован с фенилом или тиеном. В другом классе этого варианта осуществления каждый циклогетероалкил может быть конденсирован с фенилом. В другом классе этого варианта осуществления, каждое циклогетероалкильное кольцо может быть конденсирован с тиеном. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов циклогетероалкил присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c.In another embodiment of the present invention, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2_12cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-3 heteroatoms independently selected from N( ^Rm )r, O and S, wherein each cycloheteroalkyl may be fused with an aryl or heteroaryl, and wherein each cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-10 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-3 heteroatoms independently selected from N( ^Rm )r, O and S, wherein each cycloheteroalkyl can be fused with aryl or heteroaryl, and wherein each cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C ₂ - ₁₂ cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-3 heteroatoms independently selected from NH, O and S, wherein each cycloheteroalkyl can be fused with an aryl or heteroaryl and wherein each cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or is substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, the cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-2 heteroatoms independently selected from N, O and S. In another class of this embodiment, each cycloheteroalkyl may be fused with phenyl or thiene. In another class of this embodiment, each cycloheteroalkyl may be fused to a phenyl. In another class of this embodiment, each cycloheteroalkyl ring may be fused to a thiene. In another class of this embodiment and a subclass of these classes, the cycloheteroalkyl is attached to ring B via a bond with an R ³ nitrogen. In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из моноциклического, бициклического или спироциклического С3-12циклоалкильного кольца и моноциклического, бициклического или спироциклического С2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S и где каждый циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ выбирают из группы, состоящей из моноциклического, бициклического или спироциклического С3-8циклоалкильного кольца и моноциклического, бициклического или спироциклического С2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S и где каждый циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этогоIn another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-12 cycloalkyl ring and a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from N(R ^m ) r, O and S and where each cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is selected from the group consisting of a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-8 cycloalkyl ring and a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from N(R ^m ) r, O and S and where each cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In another class of this

- 14 044113 варианта осуществления R³ выбирают из группы, состоящей из моноциклического, бициклического или спироциклического С_3-8циклоалкильного кольца и моноциклического, бициклического или спироциклического С_2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из NH, О и S и где каждый циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления циклогетероалкил содержит азот и присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c.- 14 044113 embodiment R ³ is selected from the group consisting of a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _3-8 cycloalkyl ring and a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _2-12 cycloheteroalkyl ring, where the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from NH, O and S and where each cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, the cycloheteroalkyl contains nitrogen and is attached to ring B through a bond with an R ³ nitrogen. In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С3-12циклоалкильным кольцом, где каждый циклоалкил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С3-8циклоалкильным кольцом, где каждый циклоалкил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления, R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c.In another embodiment of the present invention, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-12 cycloalkyl ring, wherein each cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-8 cycloalkyl ring, wherein each cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С2-12циклогетероалкильным кольцом, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, и где каждый циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В одном классе этого варианта осуществления настоящего изобретения R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С2-1оциклогетероалкильным кольцом, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, и где каждый циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С2-12циклогетероалкильным кольцом, где циклогетероалкил содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из NH, О и S и где каждый циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до восьми заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления циклогетероалкил содержит азот и присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления, R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c.In another embodiment of the present invention, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from N( ^Rm )r, O and S, and wherein each cycloheteroalkyl is unsubstituted or is substituted from one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment of the present invention, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-1ocycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from N( ^Rm )r, O and S, and wherein each cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from NH, O and S and wherein each cycloheteroalkyl is unsubstituted or is substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, the cycloheteroalkyl contains nitrogen and is attached to ring B through a bond with an R ³ nitrogen. In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из моноциклического, бициклического или спироциклического С3-12циклоалкильного кольца и моноциклического, бициклического или спироциклического С2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит азот и 0-3 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S и где каждый циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ выбирают из группы, состоящей из: моноциклического, бициклического или спироциклического С3-8циклоалкильного кольца и моноциклического, бициклического или спироциклического С2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит азот и 0-3 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, и где каждый циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ выбирают из группы, состоящей из моноциклического, бициклического или спироциклического С3-8циклоалкильного кольца и моноциклического, бициклического или спироциклического С2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит азот и 0-3 гетероатома, независимо выбранных из NH, О и S и где каждый циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления циклогетероалкил содержит азот и 0-2 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S. В другом классе этого варианта осуществления, циклогетероалкил содержит азот и 0-2 гетероатома, независимо выбранных из NH, О и S. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этого класса циклогетероалкил присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c.In another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-12 cycloalkyl ring and a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-3 heteroatoms independently selected from N(R ^m )r, O and S and where each cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is selected from the group consisting of: a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-8 cycloalkyl ring and a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-3 heteroatoms independently selected from N( R ^m )r, O and S, and where each cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is selected from the group consisting of a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-8 cycloalkyl ring and a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-3 heteroatoms independently selected from NH, O and S and wherein each cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-2 heteroatoms independently selected from N(R ^m )r, O and S. In another class of this embodiment, cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-2 heteroatoms independently selected from NH, O and S. In another class of this embodiment and a subclass of this class, the cycloheteroalkyl is attached to ring B via a bond to the R ³ nitrogen. In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С_3-12циклоалкильным кольцом и где каждый циклоалкил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С3-8циклоалкильным кольцом и где каждый циклоалкил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c.In another embodiment of the present invention, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _3-12 cycloalkyl ring and wherein each cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-8 cycloalkyl ring and wherein each cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С2-12циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит азот и 0-3 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S, и где каждый циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В одном классе этого вари- 15 044113 анта осуществления R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С2-12циклогетероалкильным кольцом, где циклогетероалкил содержит азот и 0-3 гетероатома, независимо выбранных из NH, О и S и где каждый циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ является моноциклическим, бициклическим или спироциклическим С2-10циклогетероалкильного кольца, где циклогетероалкил содержит азот и 0-3 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S и где каждый циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления циклогетероалкил содержит азот и 0-2 гетероатома, независимо выбранных из N(R^m)r, О и S. В другом классе этого варианта осуществления, циклогетероалкил содержит азот и 0-2 гетероатома, независимо выбранных из NH, О и S. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этого класса, где циклогетероалкил присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом.In another embodiment of the present invention, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-3 heteroatoms independently selected from N( ^Rm )r, O and S, and wherein each cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-3 heteroatoms independently selected from NH, O and S and wherein each cycloheteroalkyl is unsubstituted or is substituted from one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-10 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-3 heteroatoms independently selected from N( ^Rm )r, O and S and wherein each cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted from one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-2 heteroatoms independently selected from N(R ^m )r, O and S. In another class of this embodiment, cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-2 heteroatoms independently selected from NH, O and S. In another class of this embodiment and a subclass of this class, wherein the cycloheteroalkyl is attached to ring B via a bond to the R ³ nitrogen.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из циклогексана, циклогептана, пирролидином, азетидином, пиперидином, пиперазином, азепаном, морфолином, тиоморфолином, оксазепаном, изоиндолином, дигидроизохинолином, азабицикло[2.2.1]гептаном, азабицикло[3.1.1]гептаном, азабицикло[4.1.0]гептаном, азабицикло[3.2.1]октаном, азабицикло[3.2.0]гептаном, азаспиро[2.5]октаном, дигидротиено[3,2-с]пиридином, дигидроимидазо[1,2а]пиразином и гексагидрофуро[3,2-b]пирролом, где R³ не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен одним заместителем, выбранными из R^c.In another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of cyclohexane, cycloheptane, pyrrolidine, azetidine, piperidine, piperazine, azepane, morpholine, thiomorpholine, oxazepane, isoindoline, dihydroisoquinoline, azabicyclo[2.2.1]heptane, azabicyclo[3.1. 1]heptane, azabicyclo[4.1.0]heptane, azabicyclo[3.2.1]octane, azabicyclo[3.2.0]heptane, azaspiro[2.5]octane, dihydrothieno[3,2-c]pyridine, dihydroimidazo[1,2a] pyrazine and hexahydrofuro[3,2-b]pyrrole, where R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is attached to ring B via a nitrogen bond to R ³ . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^c .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из циклогексана и циклогептана, где R³ не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ присоединен к кольцу В через связь с R³азотом. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен одним заместителем, выбранными из R^c.In another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of cyclohexane and cycloheptane, where R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is attached to ring B via a nitrogen bond to R ³ . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^c .

В другом варианте осуществления R³ выбирают из группы, состоящей из пирролидина, азетидина, пиперидина, пиперазина, азепана, азокана, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолиндиона, оксазепана, 1,4-тиазепана, изоиндолина, дигидроизохинолина, тетрагидроизохинолина, октагидроизоиндола, азабицикло[2.2.1]гептана, оксаазабицикло[2.2.1]гептана, азабицикло[3.1.1]гептана, азабицикло[4.1.0]гептана, азабицикло[3.2.1]октана, диазабицикло[3.2.1]октана, оксаазабицикло[3.2.1]октана, азабицикло[3.2.0]гептана, оксаазабицикло[3.2.0]гептана, азаспиро[2.5]октана, азаспиро[2.6]нонана, азаспиро[3.5]нонана, оксаазаспиро[3.5]нонана, оксаазаспиро[4.5]декана, дигидротиено[3,2-с]пиридина, дигидротиазоло[4,5-с]пиридина, дигидрооксазоло[4,5-с]пиридина, дигидроимидазо[1,2-а]пиразина, гексагидрофуро[3,2-b]пиррола, гексагидроциклопента[с]пиррола, октагидроциклопента[с]пиррола и азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана, где R³ не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен одним заместителем, выбранными из R^c.In another embodiment, R ³ is selected from the group consisting of pyrrolidine, azetidine, piperidine, piperazine, azepane, azocane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholinedione, oxazepane, 1,4-thiazepane, isoindoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, octahydroisoindole, azabicyclo[2. 2. 1]heptane, oxaazabicyclo[2.2.1]heptane, azabicyclo[3.1.1]heptane, azabicyclo[4.1.0]heptane, azabicyclo[3.2.1]octane, diazabicyclo[3.2.1]octane, oxaazabicyclo[3.2.1] octane, azabicyclo[3.2.0]heptane, oxaazabicyclo[3.2.0]heptane, azaspiro[2.5]octane, azaspiro[2.6]nonane, azaspiro[3.5]nonane, oxaazaspiro[3.5]nonane, oxaazaspiro[4.5]decane, dihydrothieno[ 3,2-c]pyridine, dihydrothiazolo[4,5-c]pyridine, dihydrooxazolo[4,5-c]pyridine, dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine, hexahydrofuro[3,2-b]pyrrole, hexahydrocyclopenta[ c]pyrrole, octahydrocyclopenta[c]pyrrole and azatricyclo[4.3.1.13,8]undecane, where R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is attached to ring B via a nitrogen bond to R ³ . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^c .

В другом варианте осуществления R³ выбирают из группы, состоящей из пирролидина, азетидина, пиперидина, пиперазина, азепана, азокана, морфолина, тиоморфолина, оксазепана, 1,4-тиазепана, изоиндолина, дигидроизохинолина, октагидроизоиндола, азабицикло[2.2.1]гептана, оксаазабицикло[2.2.1]гептана, азабицикло[3.1.1]гептана, азабицикло[4.1.0]гептана, азабицикло[3.2.1]октана, диазабицикло[3.2.1]октана, оксаазабицикло[3.2.1]октана, азабицикло[3.2.0]гептана, азаспиро[2.5]октана, азаспиро[2.6]нонана, азаспиро[3.5]нонана, оксаазаспиро[3.5]нонана, оксаазаспиро[4.5]декана, дигидротиено[3,2-с]пиридина, дигидротиазоло[4,5-с]пиридина, дигидрооксазоло[4,5-с]пиридина, дигидроимидазо[1,2-а]пиразина, гексагидрофуро[3,2-b]пиррола, гексагидроциклопента[с]пиррола и азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана, где R³ не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных изIn another embodiment, R ³ is selected from the group consisting of pyrrolidine, azetidine, piperidine, piperazine, azepane, azocane, morpholine, thiomorpholine, oxazepane, 1,4-thiazepane, isoindoline, dihydroisoquinoline, octahydroisoindole, azabicyclo[2.2.1]heptane, oxaazabicyclo[2.2.1]heptane, azabicyclo[3.1.1]heptane, azabicyclo[4.1.0]heptane, azabicyclo[3.2.1]octane, diazabicyclo[3.2.1]octane, oxaazabicyclo[3.2.1]octane, azabicyclo[ 3.2.0]heptane, azaspiro[2.5]octane, azaspiro[2.6]nonane, azaspiro[3.5]nonane, oxaazaspiro[3.5]nonane, oxaazaspiro[4.5]decane, dihydrothieno[3,2-c]pyridine, dihydrothiazolo[4, 5-c]pyridine, dihydrooxazolo[4,5-c]pyridine, dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine, hexahydrofuro[3,2-b]pyrrole, hexahydrocyclopenta[c]pyrrole and azatricyclo[4.3.1.13.8] undecane, where R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from

- 16 044113- 16 044113

R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^c.R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is attached to ring B via a nitrogen bond to R ³ . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^c .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из пирролидина, азетидина, пиперидина, пиперазина, азепана, азокана, морфолина, тиоморфолина, оксазепана, изоиндолина, дигидроизохинолина, октагидроизоиндола, азабицикло[2.2.1]гептана, азабицикло[3.1.1]гептана, азабицикло[4.1.0]гептана, азабицикло[3.2.1]октана, диазабицикло[3.2.1]октана, азабицикло[3.2.0]гептана, оксаазабицикло[3.2.1] октана, азаспиро[2.5]октана, азаспиро[2.6]нонана, азаспиро[3.5]нонана, оксаазаспиро[3.5}нонана, оксаазаспиро[4.5]декана, дигидротиено[3,2-с]пиридина, дигидротиазоло[4,5-с]пиридина, дигидрооксазоло[4,5-с]пиридина, дигидроимидазо[1,2-а]пиразина, гексагидрофуро[3,2-b]пиррола, гексагидроциклопента[с]пиррола и азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана, где R³ не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен одним заместителем, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов R³ присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом.In another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of pyrrolidine, azetidine, piperidine, piperazine, azepane, azocane, morpholine, thiomorpholine, oxazepane, isoindoline, dihydroisoquinoline, octahydroisoindole, azabicyclo[2.2.1]heptane, azabicyclo[3.1. 1]heptane, azabicyclo[4.1.0]heptane, azabicyclo[3.2.1]octane, diazabicyclo[3.2.1]octane, azabicyclo[3.2.0]heptane, oxaazabicyclo[3.2.1]octane, azaspiro[2.5]octane, azaspiro[2.6]nonane, azaspiro[3.5]nonane, oxaazaspiro[3.5}nonane, oxaazaspiro[4.5]decane, dihydrothieno[3,2-c]pyridine, dihydrothiazolo[4,5-c]pyridine, dihydrooxazolo[4,5- c]pyridine, dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine, hexahydrofuro[3,2-b]pyrrole, hexahydrocyclopenta[c]pyrrole and azatricyclo[4.3.1.13,8]undecane, where R ³ is unsubstituted or substituted from one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^c . In another class of this embodiment and a subclass of these classes, R ³ is attached to ring B through a bond with R ³ nitrogen.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из пирролидина, азетидина, пиперидина, пиперазина, азепана, морфолина, тиоморфолина, оксазепана, изоиндолина, дигидроизохинолина, азабицикло[2.2.1]гептана, азабицикло[3.1.1]гептана, азабицикло[4.1.0]гептана, азабицикло[3.2.1]октана, азабицикло[3.2.0]гептана, азаспиро[2.5]октана, дигидротиено[3,2-с]пиридина, дигидроимидазо[1,2-а]пиразина и гексагидрофуро[3,2-b]пиррола, где R³ не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен одним заместителем, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов R³ присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом.In another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of pyrrolidine, azetidine, piperidine, piperazine, azepane, morpholine, thiomorpholine, oxazepane, isoindoline, dihydroisoquinoline, azabicyclo[2.2.1]heptane, azabicyclo[3.1.1]heptane, azabicyclo[4.1.0]heptane, azabicyclo[3.2.1]octane, azabicyclo[3.2.0]heptane, azaspiro[2.5]octane, dihydrothieno[3,2-c]pyridine, dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine and hexahydrofuro[3,2-b]pyrrole, where R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^c . In another class of this embodiment and a subclass of these classes, R ³ is attached to ring B through a bond with R ³ nitrogen.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из пирролидина, азетидина, пиперидина, пиперазина, азепана, морфолина, тиоморфолина, 1,4-оксазепана, изоиндолина, 3,4-дигидроизохинолина, 2-азабицикло[2.2.1]гептана, 3-азабицикло[3.1.1]гептана, 3азабицикло[4.1.0]гептана, 3-азабицикло[3.2.1]октана, 3-азабицикло[3.2.0]гептана, 6-азаспиро[2.5]октана, 5-азаспиро[2.5]октана, 6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридина, 6,8-дигидроимидазо[1,2-а]пиразина и 2,3,3а,5,6,6а-гексагидрофуро[3,2-b]пиррола, где R³ не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c В одном классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен одним заместителем, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов R³ присоединен к кольцу В через связь с R³ азот.In another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of pyrrolidine, azetidine, piperidine, piperazine, azepane, morpholine, thiomorpholine, 1,4-oxazepane, isoindoline, 3,4-dihydroisoquinoline, 2-azabicyclo[2.2.1] heptane, 3-azabicyclo[3.1.1]heptane, 3-azabicyclo[4.1.0]heptane, 3-azabicyclo[3.2.1]octane, 3-azabicyclo[3.2.0]heptane, 6-azaspiro[2.5]octane, 5- azaspiro[2.5]octane, 6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine, 6,8-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine and 2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3, 2-b]pyrrole, wherein R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c In one class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^c . In another class of this embodiment and a subclass of these classes, R ³ is attached to ring B through a bond with R ³ nitrogen.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из пиперидина, азепана, морфолина и азаспиро[2.5]октана, где R³ не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещено или замещено от одного до трех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^c. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов R³ присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом.In another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of piperidine, azepane, morpholine and azaspiro[2.5]octane, where R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or is substituted with one to three substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^c . In another class of this embodiment and a subclass of these classes, R ³ is attached to ring B through a bond with R ³ nitrogen.

- 17 044113- 17 044113

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из пиперидина, азепана, морфолина и 6-азаспиро[2.5]октана, где R³ не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^c. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов R³ присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом.In another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of piperidine, azepane, morpholine and 6-azaspiro[2.5]octane, where R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^c . In another class of this embodiment and a subclass of these classes, R ³ is attached to ring B through a bond with R ³ nitrogen.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из пиперидина, азепана и морфолина, где R³ не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^c. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов R³ присоединен к кольцу В через связь с R³ азот.In another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of piperidine, azepane and morpholine, where R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^c . In another class of this embodiment and a subclass of these classes, R ³ is attached to ring B through a bond with R ³ nitrogen.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбирают из группы, состоящей из пиперидина и азепана, где R³ не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c. В одном классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления R³ не замещен или замещен одним заместителем, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов R³ присоединен к кольцу В через связь с R³ азот. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов пиперидин и азепан каждый отдельно присоединен к кольцу В через связь с азотом пиперидина или азепана.In another embodiment of the present invention, R ³ is selected from the group consisting of piperidine and azepane, where R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, R ³ is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^c . In another class of this embodiment and a subclass of these classes, R ³ is attached to ring B through a bond with R ³ nitrogen. In another class of this embodiment and a subclass of these classes, piperidine and azepane are each separately attached to ring B through a bond to the piperidine or azepane nitrogen.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ является пиперидином, где пиперидин не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c. В одном классе этого варианта осуществления пиперидин не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления пиперидин не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления, пиперидин не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления пиперидин не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления, пиперидин не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^c. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов пиперидин присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов, пиперидин присоединен к кольцу В через связь с азотом пиперидина.In another embodiment of the present invention, R ³ is piperidine, wherein the piperidine is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, the piperidine is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, the piperidine is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, the piperidine is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, the piperidine is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, the piperidine is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^c . In another class of this embodiment and a subclass of these classes, piperidine is attached to ring B through a bond with the R ³ nitrogen. In another class of this embodiment and a subclass of these classes, piperidine is attached to ring B through a bond to the piperidine nitrogen.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ является азепаном, где азепан не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c. В одном классе этого варианта осуществления азепан не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления азепан не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления азепан не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления азепан не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления азепан не замещен или замещен одним заместителем, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов азепан присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов, азепан присоединен к кольцу В через связь с азотом азепана.In another embodiment of the present invention, R ³ is azepane, where the azepane is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, the azepane is unsubstituted or is substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, the azepane is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, the azepane is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, the azepane is unsubstituted or substituted with one to two substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, the azepane is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^c . In another class of this embodiment and a subclass of these classes, azepane is attached to the B ring through a bond with the R ³ nitrogen. In another class of this embodiment and a subclass of these classes, azepane is attached to ring B through a bond to the azepane nitrogen.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ является морфолином, где морфолин не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c. В одном классе этого варианта осуществления морфолин не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления морфолин не замещен или замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления морфолин не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления морфолин не замещен или замещен от одного до двух заместителями, выбран- 18 044113 ными из R^c. В другом классе этого варианта осуществления морфолин не замещен или замещен одним заместителем, выбранным из R^c. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов морфолин присоединен к кольцу В через связь с R³ азотом. В другом классе этого варианта осуществления и подклассе этих классов морфолин присоединен к кольцу В через связь с азотом морфолина.In another embodiment of the present invention, R ³ is a morpholine, wherein the morpholine is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c . In one class of this embodiment, the morpholine is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, the morpholine is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, the morpholine is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^c . In another class of this embodiment, the morpholine is unsubstituted or is substituted with one to two substituents selected from ^Rc . In another class of this embodiment, the morpholine is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^c . In another class of this embodiment and a subclass of these classes, morpholine is attached to the B ring through a bond with the R ³ nitrogen. In another class of this embodiment and a subclass of these classes, morpholine is attached to ring B through a bond to the morpholine nitrogen.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^a выбирают из группы, состоящей из -С_1-6алкила, -ОС_1-6алкила, галогена, -ОН, оксо, -CN, -С_3-6циклоалкила и -С₂. ₅циклогетероалкила, где каждый алкил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, ОН, NH2, NH(С_1-6алkила) и N(С_1-6алкила)₂; В одном классе этого варианта осуществления R^a замещен галогеном, выбранным из F, Br и Cl. В подклассе этого класса, галогеном является F или Cl. В другом подклассе этого класса, галогеном является Cl. В другом подклассе этого класса, галогеном является F.In another embodiment of the present invention, each R ^a is selected from the group consisting of -C _1-6 alkyl, -OC _1-6 alkyl, halogen, -OH, oxo, -CN, -C _3-6 cycloalkyl and -C ₂ . ₅ cycloheteroalkyl, where each alkyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from halogen, OH, NH2, NH(C _1-6 alkyl) and N(C _1-6 alkyl) ₂ ; In one class of this embodiment, R ^a is substituted with a halogen selected from F, Br and Cl. In a subclass of this class, the halogen is F or Cl. In another subclass of this class, the halogen is Cl. In another subclass of this class, the halogen is F.

В другом варианте осуществления, каждый R^a выбирают из группы, состоящей из -С_1-6алкила, -ОС_1-6алкила, галогена, -ОН, оксо, -CN и -С_3-6циклоалкила, где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, ОН, NH2, NH(С_1-6алkила) и N(С_1-6αлкила)₂. В одном классе этого варианта осуществления R^a замещен галогеном, выбранным из F, Br и Cl. В подклассе этого класса, галогеном является F или Cl. В другом подклассе этого класса, галогеном является Cl. В другом подклассе этого класса галогеном является F.In another embodiment, each R ^a is selected from the group consisting of -C _1-6 alkyl, -OC _1-6 alkyl, halogen, -OH, oxo, -CN and -C _3-6 cycloalkyl, where each alkyl and cycloalkyl unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from halogen, OH, NH2, NH(C _1-6 alkyl) and N(C _1-6 alkyl) ₂ . In one class of this embodiment, R ^a is substituted with a halogen selected from F, Br and Cl. In a subclass of this class, the halogen is F or Cl. In another subclass of this class, the halogen is Cl. In another subclass of this class, the halogen is F.

В другом варианте осуществления каждый R^a выбирают из группы, состоящей из -С_1-6алкила, -ОС_1-6алкила, галогена, -ОН, оксо и CN, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, ОН, NH2, NH(C_1-6αлkила) и N(С_1-6αлкила)₂. В одном классе этого варианта осуществления, R^a замещен галогеном, выбранным из: F, Br и Cl. В подклассе этого класса, галогеном является F или Cl. В другом подклассе этого класса, галогеном является Cl. В другом подклассе этого класса, галогеном является F.In another embodiment, each R ^a is selected from the group consisting of -C _1-6 alkyl, -OC _1-6 alkyl, halogen, -OH, oxo and CN, wherein each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to six substituents selected from halogen, OH, NH2, NH(C _1-6 αlkyl) and N(C _1-6 αlkyl) ₂ . In one class of this embodiment, R ^a is substituted with a halogen selected from: F, Br and Cl. In a subclass of this class, the halogen is F or Cl. In another subclass of this class, the halogen is Cl. In another subclass of this class, the halogen is F.

В другом варианте осуществления, каждый R^a выбирают из группы, состоящей из -C_1-6алkил, галогена, -ОН, оксо и CN, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, ОН, NH2, NH(С_1-6алкила) и N(C_1-6αлкила)₂. В одном классе этого варианта осуществления R^a замещен галогеном, выбранным из: F, Br и Cl. В подклассе этого класса, галогеном является F или Cl. В другом подклассе этого класса галогеном является Cl. В другом подклассе этого класса галогеном является F.In another embodiment, each R ^a is selected from the group consisting of -C _1-6 alkyl, halogen, -OH, oxo and CN, wherein each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to six substituents selected from halogen, OH, NH2 , NH(C _1-6 alkyl) and N(C _1-6 αlkyl) ₂ . In one class of this embodiment, R ^a is substituted with a halogen selected from: F, Br and Cl. In a subclass of this class, the halogen is F or Cl. In another subclass of this class, the halogen is Cl. In another subclass of this class, the halogen is F.

В другом варианте осуществления каждый R^a выбирают из группы, состоящей из -C_1-6αлkила, галогена, -ОН и оксо, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, ОН, NH2, NH(С_1-6алкила) и N(С_1-6алкила)₂. В одном классе этого варианта осуществления R^a замещен галогеном, выбранным из: F, Br и Cl. В подклассе этого класса, галогеном является F или Cl. В другом подклассе этого класса, галогеном является Cl. В другом подклассе этого класса галогеном является F.In another embodiment, each R ^a is selected from the group consisting of -C _1-6 αlkyl, halogen, -OH and oxo, wherein each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to six substituents selected from halogen, OH, NH2, NH( C _1-6 alkyl) and N(C _1-6 alkyl) ₂ . In one class of this embodiment, R ^a is substituted with a halogen selected from: F, Br and Cl. In a subclass of this class, the halogen is F or Cl. In another subclass of this class, the halogen is Cl. In another subclass of this class, the halogen is F.

В другом варианте осуществления каждый R^a выбирают из группы, состоящей из -C1-6αлkила, галогена, -ОН и оксо. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^a выбирают из группы, состоящей из СН3, галогена, -ОН и оксо.In another embodiment, each R ^a is selected from the group consisting of -C1-6αalkyl, halogen, -OH and oxo. In one class of this embodiment, each R ^a is selected from the group consisting of CH3, halogen, -OH and oxo.

В другом варианте осуществления каждый R^a выбирают из группы, состоящей из -C1-6алkила и галогена. В другом варианте осуществления каждый R^a выбирают из группы, состоящей из СН3 и галогена.In another embodiment, each R ^a is selected from the group consisting of -C1-6alkyl and halogen. In another embodiment, each R ^a is selected from the group consisting of CH3 and halogen.

В другом варианте осуществления каждый R^a является галогеном.In another embodiment, each R ^a is a halogen.

В другом варианте осуществления R^a является -С_1-6алкилом, где алкил замещен галогеном, выбранным из F, Br и Cl. В подклассе этого класса галогеном является F или Cl. В другом подклассе этого класса галогеном является Cl. В другом подклассе этого класса галогеном является F.In another embodiment, R ^a is -C _1-6 alkyl, where the alkyl is substituted with a halogen selected from F, Br and Cl. In a subclass of this class, the halogen is F or Cl. In another subclass of this class, the halogen is Cl. In another subclass of this class, the halogen is F.

В другом варианте осуществления R^a является -С_1-6алкилом. В одном классе этого варианта осуществления R^a является СН3.In another embodiment, R ^a is -C _1-6 alkyl. In one class of this embodiment, R ^a is CH3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^b независимо выбирают -Si(С1-6алkил)3, -С1-6αлкил-О-R^k, -С1-6алкилом, -С_2-6алкенилом, -С_2-6алкинилом, -С_3-6циклоалкилом, -С_2-6циклогетероалкилом, арилом, гетероарилом, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкилом, -С_1-6алкил-С_2-6циклогетероалкилом, -С_1-6алкиларилом, -C_1-6алкилгетероарилом, -С_2-6алкенил-С_3-6циклоалкилом, -С_2-6алкенил-С_2-6циклогетероалкилом, -С_2-6алкениларилом, -С_2-6алкенилгетероарилом, -С_2-6алкинил-С_3-6циклоалкилом, -С_2-6алкинилциклогетероалкилом, -С_2-6алкиниларилом, -С_2-6алкинилгетероарилом, NO2, -ОН, -(СН₂)_р-ОС_1-6алкилом, -(СН₂)_р-ОС_2-6алкенилом, -(СН₂)_р-ОС_2-6алкинилом, -(СН₂)_р-ОС_3-6циклоалкилом, -(СН₂)_р-ОС_2-6гетероциклоалкилом, -(СН₂)_р-О-арилом, -(СН₂)_р-О-гетероарилом, -ОС_1-6алкил-С_3-6циклоалкилом, -ОС_1-6алкил-С_2-6гетероциклоалкилом, -ОС_1-6алкиларилом, -ОС_1-6алкилгетероарилом, -S(O)mR^k, -С_1-6αлкил-S(O)_mR^k, -C(O)R^k, -N(Rⁱ)2 и -NRⁱR^k, где каждый R^b не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из Rf.In another embodiment of the present invention, each R ^b is independently selected -Si(C1-6alkyl)3, -C1-6αalkyl-O-R ^k , -C1-6alkyl, _-C2-6 alkenyl, _-C2-6 alkynyl, - With _3-6 cycloalkyl, -C _2-6 cycloheteroalkyl, aryl, heteroaryl, -C _1-6 alkyl-C _3-6 cycloalkyl, -C _1-6 alkyl-C _2-6 cycloheteroalkyl, -C _1-6 alkylaryl, -C _1-6 alkylheteroaryl, -C _2-6 alkenyl-C _3-6 cycloalkyl, -C _2-6 alkenyl-C _2-6 cycloheteroalkyl, -C _2-6 alkenyl aryl, -C _2-6 alkenylheteroaryl, -C _{2 -6} alkynyl-C _3-6 cycloalkyl, -C _2-6 alkynylcycloheteroalkyl, -C _2-6 alkynyl aryl, -C _2-6 alkynylheteroaryl, NO2, -OH, -(CH ₂ ) _p -OC _1-6 alkyl, - (CH ₂ ) _p -OS _2-6 alkenyl, -(CH ₂ ) _p -OS _2-6 alkynyl, -(CH ₂ ) _p -OS _3-6 cycloalkyl, -(CH ₂ ) _p -OS _2-6 heterocycloalkyl , -(CH ₂ ) _p -O-aryl, -(CH ₂ ) _p -O-heteroaryl, -OS _1-6 alkyl-C _3-6 cycloalkyl, -OS _1-6 alkyl-C _2-6 heterocycloalkyl, - OS _1-6 alkylaryl, -OS _1-6 alkylheteroaryl, -S(O)mR ^k , -C _1-6 αlkyl-S(O) _m R ^k , -C(O)R ^k , -N(R ⁱ ) 2 and -NR ⁱ R ^k , where each R ^b is unsubstituted or is substituted with one to five substituents selected from Rf.

В другом варианте осуществления каждый R^b независимо выбирают из группы, состоящей из: -CF3, -CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF₃, CN, галогена, -Si(C_1-6алкила)₃, -C_1-6алкила, -ОС_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -С2-6циклогетероалкила, -С2-6алкил-С3-6циклоалкила, -С2-6алкинил-С3-6циклоалкила и гетероарила, где каждый R^b не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^f. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^b независимо выбирают из группы, состоящей изIn another embodiment, each R ^b is independently selected from the group consisting of: -CF3, -CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF ₃ , CN, halogen, -Si(C _1-6 alkyl) ₃ , -C _{1- 6} alkyl, -OC _1-6 alkyl, -C _3-6 cycloalkyl, -C2-6cycloheteroalkyl, -C2-6alkyl-C3-6cycloalkyl, -C2-6alkynyl-C3-6cycloalkyl and heteroaryl, where each R ^b is unsubstituted or substituted from one to five substituents selected from R ^f . In one class of this embodiment, each R ^b is independently selected from the group consisting of

- 19 044113- 19 044113

-CF₃, -CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF₃, CN, F, Cl, Br, -Si(CH₃)₃, -CH3, -C(CH₃)₃, -OCH₃, циклопропила, циклобутила, пиперидина, -СН₂-циклопропила, -С₂алкинилциклопропила и пиразола, где каждый R^b не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из Rf.-CF ₃ , -CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF ₃ , CN, F, Cl, Br, -Si(CH ₃ ) ₃ , -CH3, -C(CH ₃ ) ₃ , -OCH ₃ , cyclopropyl, cyclobutyl, piperidine, -CH ₂ -cyclopropyl, -C ₂ alkynylcyclopropyl and pyrazole, where each R ^b is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from Rf.

В другом варианте осуществления каждый R^b независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF3, CN, галогена, -С1-6алкила, -OC1-6αлкила, -С3-6циклоалкила, -С2-6циклогетероалкила, -С2-6алкил-С3-6циклоалкила, -С2-6алкинил-С3-6циклоалкила и гетероарила, где каждый R^b не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^f. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^b независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF3, CN, F, Cl, Br, -CH3, -C(CH3)3, -OCH3, циклопропила, циклобутила, пиперидина, -СН2-циклопропила, -С2алкинилциклопропила и пиразола, где каждый R^b не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^f.In another embodiment, each R ^b is independently selected from the group consisting of -CF3, -CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF3, CN, halogen, -C1-6alkyl, -OC1-6αalkyl, -C3-6cycloalkyl, -C2 -6cycloheteroalkyl, -C2-6alkyl-C3-6cycloalkyl, -C2-6alkynyl-C3-6cycloalkyl and heteroaryl, where each R ^b is unsubstituted or is substituted with one to five substituents selected from R ^f . In one class of this embodiment, each R ^b is independently selected from the group consisting of -CF3, -CHF2, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF3, CN, F, Cl, Br, -CH3, -C(CH3)3, - OCH3, cyclopropyl, cyclobutyl, piperidine, -CH2-cyclopropyl, -C2alkynylcyclopropyl and pyrazole, where each R ^b is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from R ^f .

В другом варианте осуществления каждый R^b независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CHF2, -OCHF2, CN, галогена, -С^алкила, -С3-бЦиклоалкила и -С2-6алкил-С3-6циклоалкила, где каждый R^bне замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^f. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^b независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CHF₂, -OCHF₂, CN, F, Cl, Br, -CH₃, -C(CH₃)₃, циклопропила, циклобутила и -СН₂-циклопропила, где каждый R^b не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^f.In another embodiment, each R ^b is independently selected from the group consisting of -CF3, -CHF2, -OCHF2, CN, halogen, -C^alkyl, -C3-bCycloalkyl, and -C2-6alkyl-C3-6cycloalkyl, wherein each ^Rb unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from R ^f . In one class of this embodiment, each R ^b is independently selected from the group consisting of -CF3, -CHF ₂ , -OCHF ₂ , CN, F, Cl, Br, -CH ₃ , -C(CH ₃ ) ₃ , cyclopropyl, cyclobutyl and -CH ₂ -cyclopropyl, where each R ^b is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from R ^f .

В другом варианте осуществления каждый R^b независимо выбирают из группы, состоящей из -CF₃, -CHF2, галогена, -С_1-6алкила и -С_3-6циклоалкила, где каждый R^b не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^f. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^b независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CHF2, F, Cl, Br, -CH3, -C(CH3)3, циклопропил и циклобутила, где каждый R^b не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^f. В другом классе этого варианта осуществления каждый R^b независимо выбирают из группы, состоящей из CF3, -CHF2, F, Cl, -CH3, циклопропила и циклобутила, где каждый R^b не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^f In another embodiment, each R ^b is independently selected from the group consisting of -CF ₃ , -CHF 2 , halogen, -C _1-6 alkyl and -C _3-6 cycloalkyl, wherein each R ^b is unsubstituted or is substituted with one to five substituents , selected from R ^f . In one class of this embodiment, each R ^b is independently selected from the group consisting of -CF3, -CHF2, F, Cl, Br, -CH3, -C(CH3)3, cyclopropyl and cyclobutyl, wherein each R ^b is unsubstituted or substituted from one to five substituents selected from R ^f . In another class of this embodiment, each R ^b is independently selected from the group consisting of CF3, -CHF2, F, Cl, -CH3, cyclopropyl and cyclobutyl, wherein each R ^b is unsubstituted or is substituted with one to five substituents selected from R ^f

В другом варианте осуществления каждый R^b независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3 и -C1-6αлкила, где каждый R^b не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^f. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^b независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3 и -C_1-6αлкила. В другом классе этого варианта осуществления каждый R_b независимо выбирают из группы, состоящей из -CF₃ и -СН₃, где -СН₃ не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^f. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^b независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3 и -СН3. В другом классе этого варианта осуществления каждый R^bявляется -СН3. В другом классе этого варианта осуществления каждый R^b является CF3.In another embodiment, each R ^b is independently selected from the group consisting of -CF3 and -C1-6αalkyl, wherein each R ^b is unsubstituted or is substituted with one to five substituents selected from R ^f . In one class of this embodiment, each R ^b is independently selected from the group consisting of -CF3 and -C _1-6 αlkyl. In another class of this embodiment, each R _b is independently selected from the group consisting of -CF ₃ and -CH ₃ , where -CH ₃ is unsubstituted or is substituted with one to five substituents selected from R ^f . In one class of this embodiment, each R ^b is independently selected from the group consisting of -CF3 and -CH3. In another class of this embodiment, each R ^b is -CH3. In another class of this embodiment, each R ^b is CF3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, каждый R^c независимо выбирают из группы, состоящей из: -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -OCHF2, -OCF3, CN, оксо, -ОН, галогена, -С1-6алкила, -С2-балкенила, -С2-балкинила, -С3-6циклоалкила, -С2-бЦиклогетероалкила, -С1-балкил-С3-бЦиклоалкила, -С1-балкил-С2-6циклогетероалкила, -C1-6алкиларила, -С1-6алкилгетероарила, -С1-6алкенил-С3-6циклоалкила, -С1-6алкениларила, -C1-6αлкенилгетероарила, -С1-6алкенил-С2-6циклогетероалкила, -С2-6алкинил-С3-6циклоалкила, -С2-6алкинил-С2-6циклогетероалкила, -С2-6алкиниларила, -С2-6алкинилгетероарила, -OC1-6алкила, -ОС2-6алкенила, -ОС2-6алкинила, -ОС3-6циклоалкила, -ОС2-6гетероциклоалкила, -О-арила, -О-гетероарила, -ОС1-6алкилциклоалкила, -ОС1-6алкилциклогетероалкила, -OC1-6алкиларила, -OC1-6алкилгетероарила, -S(O)mR^L, -S(O)R^L, -S-R^L, -C1-6алкил-S(O)_mR^L, -C(O)R^L, -С(О)С1-6алкил^-, -OC(O)R^L, -CO2R^l, арила и гетероарила, где каждый R^c не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^g.In another embodiment of the present invention, each R ^c is independently selected from the group consisting of: -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -OCHF2, -OCF3, CN, oxo, -OH, halogen, -C1-6alkyl, -C2- balkenyl, -C2-balkynyl, -C3-6cycloalkyl, -C2-bCyclogheteroalkyl, -C1-balkyl-C3-bCycloalkyl, -C1-balkyl-C2-6cycloheteroalkyl, -C1-6alkylaryl, -C1-6alkylheteroaryl, -C1-6alkenyl- C3-6cycloalkyl, -C1-6alkenyl aryl, -C1-6αalkenylheteroaryl, -C1-6alkenyl-C2-6cycloheteroalkyl, -C2-6alkynyl-C3-6cycloalkyl, -C2-6alkynyl-C2-6cycloheteroalkyl, -C2-6alkynylaryl, -C2-6alkynylheteroaryl , -OC1-6alkyl, -OC2-6alkenyl, -OC2-6alkynyl, -OC3-6cycloalkyl, -OC2-6heterocycloalkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -OC1-6alkylcycloalkyl, -OC1-6alkylcycloheteroalkyl, -OC1-6alkylaryl , -OC1-6alkylheteroaryl, -S(O)mR ^L , -S(O)R ^L , -SR ^L , -C1-6alkyl-S(O) _m R ^L , -C(O)R ^L , -C( O)C1-6alkyl^-, -OC(O)R ^L , -CO2R ^l , aryl and heteroaryl, where each R ^c is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from R ^g .

В другом варианте осуществления, каждый R^c независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -OCF3, CN, галогена, -C1-6алкила, оксо, -ОН, -С1-6алкил-ОН, -О-арила, -О-гетероарила, арила, гетероарила, -С1-6алкиларила и -C1-6алкилгетероарила, где каждый R^c не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^g. В одном классе этого варианта осуществления, каждый R^c независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CH₂CF₃, -CHF₂, -OCF₃, CN, F, Cl, -CH₃, -CH2CH3, оксо, -ОН, -СН2ОН, -О-фенила, фенила, пиразола и -СН₂-фенила, где каждый R^c не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^g.In another embodiment, each R ^c is independently selected from the group consisting of -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -OCF3, CN, halogen, -C1-6alkyl, oxo, -OH, -C1-6alkyl-OH, -O -aryl, -O-heteroaryl, aryl, heteroaryl, -C1-6alkylaryl and -C1-6alkylheteroaryl, where each R ^c is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from R ^g . In one class of this embodiment, each R ^c is independently selected from the group consisting of -CF3, -CH ₂ CF ₃ , -CHF ₂ , -OCF ₃ , CN, F, Cl, -CH ₃ , -CH2CH3, oxo, - OH, -CH2OH, -O-phenyl, phenyl, pyrazole and -CH ₂ -phenyl, where each R ^c is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from R ^g .

В другом варианте осуществления, каждый R^c независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -OCF3, CN, галогена, -С1-6алкила, оксо, -ОН, -С1-6алкил-ОН, -О-арила, арила, гетероарила и -С1-6алкиларила, где каждый R^c не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^g. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^c независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -OCF3, CN, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, оксо, -ОН, -СН2ОН, -О-фенила, фенила, пиразола и -СН2-фенила, где каждый R^c не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^g.In another embodiment, each R ^c is independently selected from the group consisting of -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -OCF3, CN, halogen, -C1-6alkyl, oxo, -OH, -C1-6alkyl-OH, -O -aryl, aryl, heteroaryl and -C1-6alkylaryl, where each R ^c is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from R ^g . In one class of this embodiment, each R ^c is independently selected from the group consisting of -CF3, -CH2CF3, -CHF2, -OCF3, CN, F, Cl, -CH3, -CH2CH3, oxo, -OH, -CH2OH, -O -phenyl, phenyl, pyrazole and -CH2-phenyl, where each R ^c is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from R ^g .

В другом варианте осуществления, каждый R^c независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, галогена и -С1-6алкила, где каждый R^c не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^g. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^c независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, F, Cl, -СН₃ и -СН₂СН₃. В другом классе этого варианта осуществления каж- 20 044113 дый R^c независимо выбирают из группы, состоящей из: -CF₃, F и -СН₃.In another embodiment, each R ^c is independently selected from the group consisting of -CF3, halogen and -C1-6alkyl, wherein each R ^c is unsubstituted or is substituted with one to five substituents selected from R ^g . In one class of this embodiment, each R ^c is independently selected from the group consisting of -CF3, F, Cl, -CH ₃ and -CH ₂ CH ₃ . In another class of this embodiment, each R ^c is independently selected from the group consisting of: -CF ₃ , F and -CH ₃ .

В другом варианте осуществления, каждый R^c независимо выбирают из группы, состоящей из: галогена и -С1-6алкила, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^g. В одном классе этого варианта осуществления, каждый R^c независимо выбирают из группы, состоящей из: галогена и -C1-6алкила, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^g. В другом классе этого варианта осуществления, каждый R^c независимо выбирают из группы, состоящей из: галогена и -С_1-6алкила. В другом классе этого варианта осуществления каждый R^c независимо выбирают из группы, состоящей из F и -СН³.In another embodiment, each R ^c is independently selected from the group consisting of: halogen and -C1-6 alkyl, wherein each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to five substituents selected from R ^g . In one class of this embodiment, each R ^c is independently selected from the group consisting of: halogen and -C1-6 alkyl, wherein each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to three substituents selected from R ^g . In another class of this embodiment, each R ^c is independently selected from the group consisting of: halogen and -C _1-6 alkyl. In another class of this embodiment, each R ^c is independently selected from the group consisting of F and -CH ³ .

В другом варианте осуществления каждый R^c является -С1-6алкилом, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^g. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^c является -С1-6алкилом, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^g. В другом классе этого варианта осуществления каждый R^c является -С1-6алкилом. В другом классе этого варианта осуществления каждый R^c является -СН3.In another embodiment, each R ^c is -C1-6 alkyl, where each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to five substituents selected from R ^g . In one class of this embodiment, each R ^c is -C1-6 alkyl, where each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to three substituents selected from R ^g . In another class of this embodiment, each R ^c is -C1-6alkyl. In another class of this embodiment, each R ^c is -CH3.

В другом варианте осуществления каждый R^c является галогеном. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^c является F.In another embodiment, each R ^c is a halogen. In one class of this embodiment, each R ^c is an F.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R^d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, ОН, оксо, -С1-6алкила, -OC1-6алкила, NH2, NH(С1-6алкила) и N(С|-6αлкила)2. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R^d независимо выбирают из группы, состоящей из: галогена, ОН, оксо, -С1-6алкила, -ОС_1-6алкила, NH2, NH(С_1-6aлкила) и N(С_1-6aлкила)₂.In another embodiment of the present invention, R ^d is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, OH, oxo, -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl, NH2, NH(C1-6alkyl) and N(C|-6αalkyl)2 . In another embodiment of the present invention, R ^d is independently selected from the group consisting of: halogen, OH, oxo, -C1-6 alkyl, -OC _1-6 alkyl, NH2, NH(C _1-6 alkyl) and N(C _{1 -6} alkyl) ₂ .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R^d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, ОН, оксо, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила и NH2. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R^d независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, ОН, оксо, -С1-6алкила, -ОС_1-6алкила и NH2.In another embodiment of the present invention, R ^d is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, OH, oxo, -C1-6alkyl, -OC1-6alkyl and NH2. In another embodiment of the present invention, R ^d is independently selected from the group consisting of halogen, OH, oxo, -C1-6 alkyl, -OC _1-6 alkyl and NH2.

В другом варианте осуществления R^d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, N(R^g)2 и С1-6алкила. В одном классе этого варианта осуществления R^d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, F, -ОН, NH2u СН₃.In another embodiment, R ^d is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, N(R ^g )2 and C1-6alkyl. In one class of this embodiment, R ^d is independently selected from the group consisting of hydrogen, F, -OH, NH2u CH ₃ .

В другом варианте осуществления R^d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, оксо, N(R^g)2 и С1-6алкила. В одном классе этого варианта осуществления R^d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, F, -ОН, NH2 и СН₃. В другом варианте осуществления R^d независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -ОН, оксо, N(R^g)2 и С1-6алкила. В одном классе этого варианта осуществления R^d независимо выбирают из группы, состоящей из F, -ОН, NH2 и СН₃.In another embodiment, R ^d is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -OH, oxo, N(R ^g ) 2 and C1-6 alkyl. In one class of this embodiment, ^Rd is independently selected from the group consisting of hydrogen, F, -OH, NH2 and _CH3 . In another embodiment, R ^d is independently selected from the group consisting of halogen, -OH, oxo, N(R ^g )2 and C1-6alkyl. In one class of this embodiment, R ^d is independently selected from the group consisting of F, -OH, NH2 and CH ₃ .

В другом варианте осуществления, R^d независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -ОН, N(R^g)2 и С_1-6алкила. В одном классе этого варианта осуществления R^d независимо выбирают из группы, состоящей из F, -ОН, NH2 и СН3.In another embodiment, R ^d is independently selected from the group consisting of halogen, -OH, N(R ^g ) 2 and C _1-6 alkyl. In one class of this embodiment, R ^d is independently selected from the group consisting of F, -OH, NH2 and CH3.

В другом варианте осуществления R^d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-6алкила. В одном классе этого варианта осуществления R^d независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, F и СН3. В другом варианте осуществления R^d независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и C1-6алкила. В одном классе этого варианта осуществления R^d независимо выбирают из группы, состоящей из F и СН3.In another embodiment, R ^d is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen and C1-6alkyl. In one class of this embodiment, R ^d is independently selected from the group consisting of hydrogen, F and CH3. In another embodiment, R ^d is independently selected from the group consisting of halogen and C1-6 alkyl. In one class of this embodiment, R ^d is independently selected from the group consisting of F and CH3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, -С_1-6алкила и -С_2-6алкенила. В другом варианте осуществления R^d независимо выбирают из группы, состоящей из -ОН и N(R^g)2. В одном классе этого варианта осуществления R^d независимо выбирают из группы, состоящей из -ОН и NH2. В другом классе этого варианта осуществления R^d является -ОН. В другом классе этого варианта осуществления R^d является NH2.In another embodiment of the present invention, each R ^e is independently selected from the group consisting of hydrogen, -C _1-6 alkyl and -C _2-6 alkenyl. In another embodiment, R ^d is independently selected from the group consisting of -OH and N(R ^g )2. In one class of this embodiment, R ^d is independently selected from the group consisting of -OH and NH2. In another class of this embodiment, R ^d is -OH. In another class of this embodiment, ^Rd is NH2.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^e независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и -С1-6алкила. В одном классе этого варианта осуществления R^e является водородом. В другом классе этого варианта осуществления, R^e является -C1-6алкилом.In another embodiment of the present invention, each R ^e is independently selected from the group consisting of hydrogen and -C1-6alkyl. In one class of this embodiment, R ^e is hydrogen. In another class of this embodiment, R ^e is -C1-6alkyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, каждый Rf выбирают из группы, состоящей из галогена, -С_1-6алкила, -ОН, -ОС_1-6алкила, -ОС_3-6циклоалкила, -ОС_2-6циклогетероалкила, CN, -NH₂, -NH(С_1-6алкила), -NH(С_3-6циклоалкила), -NH(C_2-6циклогетероалкила), -N(С_1-6алкила)₂, -N(С_3-6циклоалкила)₂ и -N(С_2-6циклогетероалкила)₂, где каждый алкил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -ОН, галогена, циано и -S(O)2CH3.In another embodiment of the present invention, each Rf is selected from the group consisting of halogen, -C _1-6 alkyl, -OH, -OC _1-6 alkyl, -OC _3-6 cycloalkyl, -OC _2-6 cycloheteroalkyl, CN, -NH ₂ , -NH(C _1-6 alkyl), -NH(C _3-6 cycloalkyl), -NH(C _2-6 cycloheteroalkyl), -N(C _1-6 alkyl) ₂ , -N(C _{3 -6} cycloalkyl) ₂ and -N(C _2-6 cycloheteroalkyl) ₂ , where each alkyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from -OH, halogen, cyano and -S(O)2CH3 .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, каждый R^f выбирают из группы, состоящей из: галогена, -С1-6алкила, -ОН, -ОС1-6алкила, -ОС3-6циклоалкила, -ОС2-6циклогетероалкила, CN, -NH2, -NH(С_1-6алкила) и -N(С_1-6алкила)₂, где каждый алкил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -ОН, галогена, циано и -S(O)2CH3.In another embodiment of the present invention, each R ^f is selected from the group consisting of: halogen, -C1-6alkyl, -OH, -OC1-6alkyl, -OC3-6cycloalkyl, -OC2-6cycloheteroalkyl, CN, -NH2, -NH( C _1-6 alkyl) and -N(C _1-6 alkyl) ₂ , where each alkyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from -OH, halogen, cyano and -S(O) 2CH3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, каждый R^f выбирают из группы, состоящей из: галогена, -С_1-6алкила, -ОН, -ОС_1-6алкила, CN, -NH2, -NH(С_1-6αлкила) и -N(С_1-6алкила)₂, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из ОН, галогена, циано и -S(O)₂CH₃.In another embodiment of the present invention, each R ^f is selected from the group consisting of: halogen, -C _1-6 alkyl, -OH, -OC _1-6 alkyl, CN, -NH2, -NH(C _1-6 alkyl) and -N(C _1-6 alkyl) ₂ , where each alkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from OH, halogen, cyano and -S(O) ₂ CH ₃ .

- 21 044113- 21 044113

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый Rf выбирают из группы, состоящей из галогена, -С1_₆алкила, -ОН, -ОС1_₆алкила и CN, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -ОН, галогена, циано и -S(O)₂CH₃.In another embodiment of the present invention, each Rf is selected from the group consisting of halogen, -C1_ ₆ alkyl, -OH, -OC1_ ₆ alkyl and CN, wherein each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to three substituents independently selected from -OH, halogen, cyano and -S(O) ₂ CH ₃ .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^f выбирают из группы, состоящей из галогена, -С1_₆алкила и -ОН, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -ОН, галогена, циано и -S(O)₂CH₃. В одном классе этого варианта осуществления каждый Rf выбирают из группы, состоящей из F, -СН₃ и -ОН.In another embodiment of the present invention, each R ^f is selected from the group consisting of halogen, -C1_ ₆ alkyl and -OH, wherein each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to three substituents independently selected from -OH, halogen, cyano and -S (O) _2CH3 _. In one class of this embodiment, each Rf is selected from the group consisting of F, -CH ₃ and -OH.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый Rf является галогеном. В одном классе этого варианта осуществления R^f является F.In another embodiment of the present invention, each Rf is a halogen. In one class of this embodiment, R ^f is F.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый Rf является -и^алкилом, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -ОН, галогена, циано и -S(O)2CH3. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^f является -C₁.6αлкилом. В подклассе этого класса Rf является -СН₃.In another embodiment of the present invention, each Rf is - and -alkyl, wherein each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to three substituents independently selected from -OH, halogen, cyano and -S(O)2CH3. In one class of this embodiment, each R ^f is -C ₁ .6αalkyl. In a subclass of this class, Rf is -CH ₃ .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^f является -ОН.In another embodiment of the present invention, each R ^f is -OH.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^g выбирают из группы, состоящей из галогена, С1_₆алкила, -ОН, -ОС1_₆алкила, -S(О)_m-С₁.₆алкила, -CN, -CF₃, -OCHF2 и -OCF₃, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из ОН, галогена, циано и -S(O)₂CH₃.In another embodiment of the present invention, each R ^g is selected from the group consisting of halogen, C1_ ₆ alkyl, -OH, -OC1_ ₆ alkyl, -S(O) _m -C ₁ . ₆ alkyl, -CN, -CF ₃ , -OCHF 2 and -OCF ₃ , where each alkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from OH, halogen, cyano and -S(O) ₂ CH ₃ .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^g выбирают из группы, состоящей из галогена, С1_₆алкила, -ОН, -ОС1_₆алкила, -CN, -CF₃, -OCHF2 и -OCF₃, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -ОН, галогена, циано иIn another embodiment of the present invention, each R ^g is selected from the group consisting of halogen, _{C1_6} alkyl, -OH, _{-OC1_6} alkyl, -CN, _-CF3 , -OCHF2 and _-OCF3 , wherein each alkyl is unsubstituted or substituted from one to three substituents independently selected from -OH, halogen, cyano and

-S(O)2CH3.-S(O)2CH3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^g выбирают из группы, состоящей из галогена, С^алкила, -ОН, -CN, -CF₃, где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -ОН, галогена, циано и -S(O)₂CH₃.In another embodiment of the present invention, each R ^g is selected from the group consisting of halogen, C^alkyl, -OH, -CN, -CF ₃ , where each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to three substituents independently selected from -OH, halogen, cyano and -S(O) ₂ CH ₃ .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^g выбирают из группы, состоящей из галогена, -ОН, -CN и -CF3. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^g выбирают из группы, состоящей из F, -ОН, -CN и -CF3.In another embodiment of the present invention, each R ^g is selected from the group consisting of halogen, -OH, -CN and -CF3. In one class of this embodiment, each R ^g is selected from the group consisting of F, -OH, -CN and -CF3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^h независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и -С1_6алкила. В одном классе этого варианта осуществления R^h является водородом. В другом классе этого варианта осуществления R^hявляется -C1.₆алкилом.In another embodiment of the present invention, each R ^h is independently selected from the group consisting of hydrogen and -C1_6alkyl. In one class of this embodiment, R ^h is hydrogen. In another class of this embodiment, R ^h is -C1. ₆ alkyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R¹ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и -С1_6алкила. В одном классе этого варианта осуществления Ri является водородом. В другом классе этого варианта осуществления R¹ является -C1.₆алкилом.In another embodiment of the present invention, each R ¹ is independently selected from the group consisting of hydrogen and -C1_6alkyl. In one class of this embodiment, Ri is hydrogen. In another class of this embodiment, R ¹ is -C1. ₆ alkyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^g является галогеном. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^g является F.In another embodiment of the present invention, each R ^g is a halogen. In one class of this embodiment, each R ^g is an F.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый Rj выбирают из группы, состоящей из -С1_₆алкила, -С2_₆алкенила, -С₃_₆циклоалкила, -С2_₆циклогетероалкила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -С1_₆алкила, -С₃_₆циклоалкила, -ОН, -OC1. ₆алкила, -ОС₃_₆циклоалкила, галогена, циано и -S(O)2CH₃.In another embodiment of the present invention, each Rj is selected from the group consisting of -C1_ ₆ alkyl, -C2_ ₆ alkenyl, -C _{3_} ₆ cycloalkyl, -C2_ ₆ cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with one to three _substituents independently selected from _{-C1_6} alkyl, _{-C3_6} cycloalkyl, -OH, -OC1. ₆ alkyl, -OS ₃ _ ₆ cycloalkyl, halogen, cyano and -S(O)2CH ₃ .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый Rj выбирают из группы, состоящей из -С1.балкила, -С2.балкенила, -С₃.бциклоалкила и -С2_₆циклогетероалкила, где каждый алкил, алкенил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -C₁.₆αлкuлα, -С₃.бциклоалкила, -ОН, -ОС1.балкила, -ОС₃.бциклоалкила, галогена, циано и -S(O)2CH3.In another embodiment of the present invention, each Rj is selected from the group consisting of -C1.balkyl, -C2.balkenyl, _{-C3bcycloalkyl} and _{-C2_6cycloheteroalkyl} , wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or is substituted by one or more up to three substituents independently selected from -C ₁ . ₆ αlkulα, _{-C3.bcycloalkyl} , -OH, -OC1.balkyl, _{-OS3.bcycloalkyl} , halogen, cyano and -S(O)2CH3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый Rj выбирают из группы, состоящей из: -С1_₆алкила, -С₃_₆циклоалкила и -С2_₆циклогетероалкила, где каждый алкил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -С1_₆алкила, -С₃_₆циклоалкила, -ОН, -OC₁.₆алкила, -ОС₃_₆циклоалкила, галогена, циано и -S(O)2CH₃. В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый Rj выбирают из группы, состоящей из C₁.₆αлкuлα, -С₃_₆циклоалкила и -С2_₆циклогетероалкила, где каждый алкил, циклоалкил и циклогетероалкил.In another embodiment of the present invention, each Rj is selected from the group consisting of: -C1_ ₆ alkyl, -C _{3_} ₆ cycloalkyl and -C2_ ₆ cycloheteroalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or is substituted with one to three substituents, independently selected from -C1_ ₆ alkyl, -C _{3_} ₆ cycloalkyl, -OH, -OC ₁ . ₆ alkyl, -OS ₃ _ ₆ cycloalkyl, halogen, cyano and -S(O)2CH ₃ . In another embodiment of the present invention, each Rj is selected from the group consisting of C ₁ . ₆ αlkulα, -C _{3_} ₆ cycloalkyl and -C2_ ₆ cycloheteroalkyl, where each is alkyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый Rj является -^^алкилом, где каждый алкил, не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -С1.балкила,-С₃.бциклоалкила, -ОН, -ОС1.балкила, -ОС₃.бциклоалкила, галогена, циано и -S(O)2CH₃. В одном классе этого варианта осуществления каждый Rj является -С^алкилом.In another embodiment of the present invention, each Rj is -^^alkyl, where each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to three substituents independently selected from -C1.balkyl, _{-C3.bcycloalkyl} , -OH, -OC1.balkyl, -OS ₃ .bcycloalkyl, halogen, cyano and -S(O)2CH ₃ . In one class of this embodiment, each Rj is -C^alkyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^k выбирают из группы, состоящей из -С1.балкила, -С2.балкенила, -С₃.бциклоалкила, -С₃.бциклоалкила, -С2.бциклогетероалкила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -С1_₆алкила, -С₃_₆циклоалкила,In another embodiment of the present invention, each R ^k is selected from the group consisting of -C1.balkyl, -C2.balkenyl, _{-C3.bcycloalkyl} , _{-C3.bcycloalkyl} , -C2.bcycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted _or substituted with one to three substituents independently selected from _{-C1_6} alkyl, _{-C3_6} cycloalkyl,

- 22 044113- 22 044113

-ОН, -ОС_1-балкила, -ОС₃-_бциклоалкила, галогена, циано и -S(O)2CH₃.-OH, -OS _1- balkyl, -OS ₃ - _b cycloalkyl, halogen, cyano and -S(O)2CH ₃ .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^k выбирают из группы, состоящей из -С1__балкила, -С2__балкенила, -С₃__бциклоалкила и -С2__бциклогетероалкила, где каждый алкил, алкенил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -C₁.₆αлкuлα, -С₃__бциклоалкила, -ОН, -ОС1__балкила, -ОС₃__бциклоалкила, галогена, циано и -S(O)₂CH₃.In another embodiment of the present invention, each R ^k is selected from the group consisting of -C1_ _b alkyl, -C2_ _b alkenyl, -C _{3_} _b cycloalkyl and -C2_ _b cycloheteroalkyl, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted from one to three substituents independently selected from: -C ₁ . ₆ αlkulα, -C ₃ _ _b cycloalkyl, -OH, -OC1_ _b alkyl, -OS ₃ _ _b cycloalkyl, halogen, cyano and -S(O) ₂ CH ₃ .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^k выбирают из группы, состоящей из -С1__балкила, -С₃__бциклоалкила и -С2_₆циклогетероалкила, где каждый алкил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными изIn another embodiment of the present invention, each R ^k is selected from the group consisting of -C1_ _b alkyl, -C _{3_} _b cycloalkyl and -C2_ ₆ cycloheteroalkyl, wherein each alkyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or is substituted with one to three substituents, independently selected from

-С1._балкила, -С₃-_бциклоалкила, -ОН, -ОС1-_балкила, -ОС₃-_бциклоалкила, галогена, циано и -S(O)2CH₃.-C1. _b alkyl, -C ₃ - _b cycloalkyl, -OH, -OC1- _b alkyl, -OC ₃ - _b cycloalkyl, halogen, cyano and -S(O)2CH ₃ .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^k является -С1_балкилом, где каждый алкил, не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -С1.балкила, -С3.бциклоалкила, -ОН, -ОС1.балкила, -ОС3.бциклоалкила, галогена, циано и -S(O)2CH3. В одном классе этого варианта осуществления каждый R^k является -С1_балкилом.In another embodiment of the present invention, each R ^k is -C1_balkyl, wherein each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to three substituents independently selected from -C1_balkyl, -C3_bcycloalkyl, -OH, -OC1_balkyl, -OC3 .bcycloalkyl, halogen, cyano and -S(O)2CH3. In one class of this embodiment, each R ^k is -C1_balkyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый RL выбирают из группы, состоящей из -С1__балкила, -С2__балкенила, -С₃__бциклоалкила, -С2__бциклогетероалкила, арила и гетероарила, где каждый алкил, алкенил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -С1__балкила, -С₃__бциклоалкила, -ОН, -OC1. _балкила, -ОС₃__бциклоалкила, галогена, циано и -S(O)2CH₃.In _another embodiment of the present invention, each RL is selected from the group consisting of _{-C1_b} alkyl, _{-C2_b} alkenyl, _{-C3_b} cycloalkyl, _{-C2_b} cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl are unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from -C1_ _b alkyl, -C _{3_} _b cycloalkyl, -OH, -OC1. _b alkyl, -OS ₃ _ _b cycloalkyl, halogen, cyano and -S(O)2CH ₃ .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый RL выбирают из группы, состоящей из -С1-_балкила, -С₂.балкенила, -С₃.бциклоалкила и -С₂__бциклогетероалкила, где каждый алкил, алкенил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -С1._балкила, -С₃.бциклоалкила, -ОН, -ОС1-_балкила, -ОС₃.бциклоалкила, галогена, циано и -S(O)2CH3.In another embodiment of the present invention, each RL is selected from the group consisting of -C1- _b alkyl, _-C2- balkenyl, _-C3- bcycloalkyl and _-C2 - _b cycloheteroalkyl, wherein each alkyl, alkenyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from -C1. _b alkyl, -C ₃ .bcycloalkyl, -OH, -OC1- _b alkyl, -OC ₃ .bcycloalkyl, halogen, cyano and -S(O)2CH3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый RL выбирают из группы, состоящей из -С1__балкила, -С₃__бциклоалкила и -С₂_₆циклогетероалкила, где каждый алкил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными изIn another embodiment of the present invention _{, each RL is selected from the group consisting of -C1_b alkyl, -C3_b cycloalkyl and -C2_6} _{cycloheteroalkyl} _, _wherein _each alkyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or is substituted with one to three substituents, independently selected from

-С1__балкила, -С₃__бциклоалкила, -ОН, -ОС₁-_балкила, -ОС₃__бциклоалкила, галогена, циано и -S(O)₂CH₃.-C1_ _b alkyl, -C ₃ _ _b cycloalkyl, -OH, -OS ₁ - _b alkyl, -OS ₃ _ _b cycloalkyl, halogen, cyano and -S(O) ₂ CH ₃ .

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый RL является -С1__балкилом, где каждый алкил, не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из -С1._балкила, -С₃.бциклоалкила, -ОН, -ОС1._балкила, -ОС₃.бциклоалкила, галогена, циано и -S(O)₂CH₃. В одном классе этого варианта осуществления каждый RL является -С1__балкилом.In another embodiment of the present invention, each RL is _{-C1_} alkyl, wherein each alkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from -C1. _b alkyl, -C ₃ .bcycloalkyl, -OH, -OC1. _b alkyl, -OS ₃ .bcycloalkyl, halogen, cyano and -S(O) ₂ CH ₃ . In one class of this embodiment, each RL is -C1_ _b alkyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый R^m независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и -С1_балкила. В одном классе этого варианта осуществления R^m является водородом. В другом классе этого варианта осуществления R^m является -С1_балкилом.In another embodiment of the present invention, each R ^m is independently selected from the group consisting of hydrogen and -C1_balkyl. In one class of this embodiment, R ^m is hydrogen. In another class of this embodiment, R ^m is -C1_balkyl.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения n равен 0, 1, 2, 3 или 4. В одном классе этого варианта осуществления n равен 0, 1, 2 или 3. В другом классе этого варианта осуществления n равен 0, 1 или 2. В одном классе этого варианта осуществления n равен 0 или 1. В одном классе этого варианта осуществления n равен 1, 2, 3 или 4. В другом классе этого варианта осуществления n равен 1, 2 или 3. В другом классе этого варианта осуществления n равен 1 или 2. В другом классе этого варианта осуществления n равен 0. В другом классе этого варианта осуществления n равен 1. В другом классе этого варианта осуществления n равен 2. В другом классе этого варианта осуществления n равен 3. В другом классе этого варианта осуществления n равен 4.In another embodiment of the present invention, n is 0, 1, 2, 3, or 4. In one class of this embodiment, n is 0, 1, 2, or 3. In another class of this embodiment, n is 0, 1, or 2. In one In a class of this embodiment, n is 0 or 1. In one class of this embodiment, n is 1, 2, 3, or 4. In another class of this embodiment, n is 1, 2, or 3. In another class of this embodiment, n is 1 or 2. In another class of this embodiment, n is 0. In another class of this embodiment, n is 1. In another class of this embodiment, n is 2. In another class of this embodiment, n is 3. In another class of this embodiment, n is 4.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения m равен 0, 1 или 2. В одном классе этого варианта осуществления m равен 0 или 1. В другом классе этого варианта осуществления m равен 1 или 2. В другом классе этого варианта осуществления m равен 0. В другом классе этого варианта осуществления m равен 1. В другом классе этого варианта осуществления m равен 2.In another embodiment of the present invention, m is 0, 1, or 2. In one class of this embodiment, m is 0 or 1. In another class of this embodiment, m is 1 or 2. In another class of this embodiment, m is 0. In another in a class of this embodiment, m is equal to 1. In another class of this embodiment, m is equal to 2.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения р равен 0, 1, 2, 3 или 4. В одном классе этого варианта осуществления р равен 0, 1, 2 или 3. В другом классе этого варианта осуществления р равен 0, 1 или 2. В одном классе этого варианта осуществления р равен 0 или 1. В одном классе этого варианта осуществления р равен 1, 2, 3 или 4. В другом классе этого варианта осуществления р равен 1, 2 или 3. В другом классе этого варианта осуществления р равен 1 или 2. В другом классе этого варианта осуществления р равен 0. В другом классе этого варианта осуществления р равен 1. В другом классе этого варианта осуществления р равен 2. В другом классе этого варианта осуществления р равен 3. В другом классе этого варианта осуществления р равен 4.In another embodiment of the present invention, p is 0, 1, 2, 3, or 4. In one class of this embodiment, p is 0, 1, 2, or 3. In another class of this embodiment, p is 0, 1, or 2. In one in a class of this embodiment, p is equal to 0 or 1. In one class of this embodiment, p is equal to 1, 2, 3, or 4. In another class of this embodiment, p is equal to 1, 2, or 3. In another class of this embodiment, p is equal to 1 or 2. In another class of this embodiment, p is equal to 0. In another class of this embodiment, p is equal to 1. In another class of this embodiment, p is equal to 2. In another class of this embodiment, p is equal to 3. In another class of this embodiment, p is equal to 4.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения q равен 0 или 1. В другом классе этого варианта осуществления q равен 0. В другом классе этого варианта осуществления q равен 1.In another embodiment of the present invention, q is 0 or 1. In another class of this embodiment, q is 0. In another class of this embodiment, q is 1.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения r равен 0 или 1. В другом классе этого варианта осуществления r равен 0. В другом классе этого варианта осуществления r равен 1.In another embodiment of the present invention, r is 0 or 1. In another class of this embodiment, r is 0. In another class of this embodiment, r is 1.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения изобретение относится к соединениямIn another embodiment of the present invention, the invention relates to compounds

- 23 044113 или их фармацевтически приемлемой соли. В одном классе этого варианта осуществления А являструктурной формулы Ia:- 23 044113 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one class of this embodiment, A is of structural formula Ia:

ется пиридином.is pyridine.

В другом классе этого варианта осуществления А являетсяIn another class of this embodiment, A is

В другом классе этого варианта осуществления А является:In another class of this embodiment, A is:

В другом варианте осуществления настоящего изобретения изобретение относится к соединениям структурной формулы IbIn another embodiment of the present invention, the invention relates to compounds of structural formula Ib

или их фармацевтически приемлемой соли. В одном классе этого варианта осуществления А является пиридин.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one class of this embodiment, A is pyridine.

- 24 044113- 24 044113

В другом варианте осуществления настоящего изобретения изобретение относится к соединениям структурной формулы IcIn another embodiment of the present invention, the invention relates to compounds of structural formula Ic

или их фармацевтически приемлемой соли. В одном классе этого варианта осуществления А является пиридином.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one class of this embodiment, A is pyridine.

другом классе этого варианта осуществления А является другом классе этого варианта осуществления А является другом классе этого варианта осуществления А является другом классе этого варианта осуществления А являетсяanother class of this embodiment A is another class of this embodiment A is another class of this embodiment A is another class of this embodiment A is

В другом классе этого варианта осуществления, А являетсяIn another class of this embodiment, A is

Соединение структурной формулы I, включает соединения структурных формул Ia, Ib и Ic и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты.A compound of structural formula I includes compounds of structural formulas Ia, Ib and Ic and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates.

Другой вариант настоящего изобретения относится к соединениям структурной формулы I, гдеAnother embodiment of the present invention relates to compounds of structural formula I, where

А выбирают из группы, состоящей из:And choose from a group consisting of:

(1) пиридина, (2) пиримидина, (3) пиразина, (4) индазола, (5) имидазо[1,2-а]пиридина, (6) пирроло[3,2-с]пиридина, (7) пирроло[2,3-б]пиридина, (8) пиразола, (9) тиофена и (10) 1,2,4-оксадиазола, где А не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из Ra;(1) pyridine, (2) pyrimidine, (3) pyrazine, (4) indazole, (5) imidazo[1,2-a]pyridine, (6) pyrrolo[3,2-c]pyridine, (7) pyrrolo [2,3-b]pyridine, (8) pyrazole, (9) thiophene and (10) 1,2,4-oxadiazole, where A is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from Ra;

В выбирают из группы, состоящей из:B is selected from the group consisting of:

(1) пиразина, (2) пиридина,(1) pyrazine, (2) pyridine,

- 25 044113 (3) пиримидина и (4) пиридазина, где каждый В не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^b;- 25 044113 (3) pyrimidine and (4) pyridazine, where each B is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^b ;

(1) -so₃h, (2) -SO₂NH₂, (3) -SO₂C₁.₆алкuл-NH₂, (4) -SO₂NH-С_1-6алкила, (5) -SO₂C_1-6алкила, (6) -SO₂C_3-6циклоалкила, (7) -C(O)NH2, (8) -СО2Н, (9) -CN, (10) галогена, (11) -ОН, (12) -OC_1-6алкила, (13) -С_1-6алкила, (14) -С_1-6алкил-ОН и (15) CF3, где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^d;(1) -so ₃ h, (2) -SO ₂ NH ₂ , (3) -SO ₂ C ₁ . ₆ alkyl-NH ₂ , (4) -SO ₂ NH-C _1-6 alkyl, (5) -SO ₂ C _1- 6 alkyl, (6) -SO ₂ C _3-6 cycloalkyl, (7) -C(O )NH2, (8) -СО2Н, (9) -CN, (10) halogen, (11) -OH, (12) -OC _1-6 alkyl, (13) -C _1-6 alkyl, (14) - C _1-6 alkyl-OH and (15) CF3, where each alkyl and cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^d ;

R² является водородом;R ² is hydrogen;

(1) циклогексана, (2) циклогептана, (3) пирролидина, (4) азетидина, (5) пиперидина, (6) пиперазина, (7) азепана, (8) морфолина, (9) тиоморфолина, (10) оксазепана, (11) изоиндолина, (12) дигидроизохинолина, (13) азабицикло[2.2.1]гептана, (14) азабицикло[3.1.1]гептана, (15) азабицикло[4.1.0]гептана, (16) азабицикло[3.2.1]октана, (17) азабицикло[3.2.0]гептана, (18) азаспиро[2.5]октана, (19) дигидротиено[3,2-с]пиридина, (20) дигидроимидазо[1,2-а]пиразина и (21) гексагидрофуро[3,2-b]пиррола, где R³ не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c; или их фармацевтически приемлемой соли.(1) cyclohexane, (2) cycloheptane, (3) pyrrolidine, (4) azetidine, (5) piperidine, (6) piperazine, (7) azepane, (8) morpholine, (9) thiomorpholine, (10) oxazepane, (11) isoindoline, (12) dihydroisoquinoline, (13) azabicyclo[2.2.1]heptane, (14) azabicyclo[3.1.1]heptane, (15) azabicyclo[4.1.0]heptane, (16) azabicyclo[3.2. 1]octane, (17) azabicyclo[3.2.0]heptane, (18) azaspiro[2.5]octane, (19) dihydrothieno[3,2-c]pyridine, (20) dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine and (21) hexahydrofuro[3,2-b]pyrrole, where R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c ; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям структурной формулы I, где:Another embodiment of the present invention relates to compounds of structural formula I, where:

(1) пиридина, (2) пиримидина, (3) пиразина, (4) индазола, (5) имидазо[1,2-а]пиридина, (6) пирроло[3,2-с]пиридина, (7) пирроло[2,3-b]пиридина, (8) пиразола, (9) тиофена и (10) 1,2,4-оксадиазола, где А не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из R^a;(1) pyridine, (2) pyrimidine, (3) pyrazine, (4) indazole, (5) imidazo[1,2-a]pyridine, (6) pyrrolo[3,2-c]pyridine, (7) pyrrolo [2,3-b]pyridine, (8) pyrazole, (9) thiophene and (10) 1,2,4-oxadiazole, where A is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from R ^a ;

(1) пиридина,(1) pyridine,

- 26 044113 (2) пиримидина и (3) пиридазина, где каждый В не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^b;- 26 044113 (2) pyrimidine and (3) pyridazine, where each B is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^b ;

(1) -so₃h, (2) -SO₂NH₂, (3) -SO₂C₁.₆алкил-NH₂, (4) -SO₂NH-С_1-6алкила, (5) -SO₂C_1-6алкила, (6) -SO₂C_3-6Циклоалкила, (7) -C(O)NH2, (8) -СО2Н, (9) -CN, (10) галогена, (11) -ОН, (12) -ОС_1-6алкила, (13) -С_1-6алкила, (14) -С_1-6алкил-ОН и (15) CF3, где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^d;(1) -so ₃ h, (2) -SO ₂ NH ₂ , (3) -SO ₂ C ₁ . ₆ alkyl-NH ₂ , (4) -SO ₂ NH-C _1-6 alkyl, (5) -SO ₂ C _1- 6 alkyl, (6) -SO ₂ C _3- 6 Cycloalkyl, (7) -C(O) NH2, (8) -СО2Н, (9) -CN, (10) halogen, (11) -OH, (12) -OC _1-6 alkyl, (13) -C _1-6 alkyl, (14) -C _1-6 alkyl-OH and (15) CF3, where each alkyl and cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^d ;

R² является водородом;R ² is hydrogen;

(1) пирролидина, (2) азетидина, (3) пиперидина, (4) пиперазина, (5) азепана, (6) морфолина, (7) тиоморфолина, (8) оксазепана, (9) изоиндолина, (10) дигидроизохинолина, (11) азабицикло[2.2.1]гептана, (12) азабицикло[3.1.1]гептана, (13) азабицикло[4.1.0]гептана, (14) азабицикло[3.2.1]октана, (15) азабицикло[3.2.0]гептана, (16) азаспиро[2.5]октана, (17) дигидротиено[3,2-с]пиридина, (18) дигидроимидазо[1,2-а]пиразина и (19) гексагидрофуро[3,2-b]пиррола, где R³ не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c;(1) pyrrolidine, (2) azetidine, (3) piperidine, (4) piperazine, (5) azepane, (6) morpholine, (7) thiomorpholine, (8) oxazepane, (9) isoindoline, (10) dihydroisoquinoline, (11) azabicyclo[2.2.1]heptane, (12) azabicyclo[3.1.1]heptane, (13) azabicyclo[4.1.0]heptane, (14) azabicyclo[3.2.1]octane, (15) azabicyclo[3.2 .0]heptane, (16) azaspiro[2.5]octane, (17) dihydrothieno[3,2-c]pyridine, (18) dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine and (19) hexahydrofuro[3,2-b ]pyrrole, where R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c ;

или их фармацевтически приемлемой соли.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям структурной формулы I где:Another embodiment of the present invention relates to compounds of structural formula I wherein:

А является пиридином, где пиридин не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^a;A is pyridine, where the pyridine is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^a ;

В является пиридином, где пиридин не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из R^b;B is pyridine, where the pyridine is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^b ;

(1) -SO2NH2, (2) -C(O)NH2 и (3) -ОН;(1) -SO2NH2, (2) -C(O)NH2 and (3) -OH;

R² является водородом;R ² is hydrogen;

(1) пиперидина, (2) азепана и (3) морфолина, где R³ не замещен или замещен от одного до восьми заместителей, выбранных из R^c;(1) piperidine, (2) azepane and (3) morpholine, wherein R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c ;

Иллюстративными, но не ограничивающими, примерами соединений настоящего изобретения, которые применяют в качестве ингибиторов активности каналов Na_v1.8 являются следующие соединения:Illustrative, but non-limiting, examples of compounds of the present invention that are useful as inhibitors of Na _v 1.8 channel activity include the following compounds:

- 27 044113- 27 044113

1) 2-(4,4-д ифторпиперидин-1-ил)-Х-(6-сульфамоилпиразин-2-ил)-5(трифторметил)никотинамид;1) 2-(4,4-d iforpiperidin-1-yl)-X-(6-sulfamoylpyrazin-2-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide;

2) 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-М-(4-гидроксипиримидин-2-ил)-5(трифторметил)никотинамид;2) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-M-(4-hydroxypyrimidin-2-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide;

3) 5-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиколиновая кислота;3) 5-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)picolinic acid;

4) 4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиколиновая кислота;4) 4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)picolinic acid;

5) Х-(6-цианопиридин-3-ил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;5) X-(6-cyanopyridin-3-yl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

6) 2-(азепан-1-ил)-М-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;6) 2-(azepan-1-yl)-M-(5-(methylsulfonyl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

7) 2-(3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;7) 2-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

8) 2-(азепан-1-ил)-М-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)никотинамид;8) 2-(azepan-1-yl)-M-(5-carbamoylpyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

9) 2-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-6-метил-М-(5-сульфамоил-3-пиридил)пиридин-3карбоксамид;9) 2-(4,4-difluoro-1-piperidyl)-6-methyl-M-(5-sulfamoyl-3-pyridyl)pyridine-3carboxamide;

10) 5 -хлор-2-(4,4-дифтор-1 - пипер идил)-М-(5 -сульфамоил-3 -пир идил)пир идин-3 - карбоксамид;10) 5-chloro-2-(4,4-difluoro-1 - piper idyl)-M-(5 -sulfamoyl-3 -pyr idyl)pyr idin-3 - carboxamide;

И) 6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метил-М-(5-сульфамоилпиридин-3ил)никотинамид;I) 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methyl-M-(5-sulfamoylpyridin-3yl)nicotinamide;

12) 5,6-дициклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4ил)никотинамид;12) 5,6-dicyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide;

13) 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;13) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

14) 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-М-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид;14) 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

15) 5-циклобутил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-М-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид;15) 5-cyclobutyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

16) 5-(циклопропилэтинил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-6-метил-М-(2-16) 5-(cyclopropylethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1 -yl)-6-methyl-M-(2-

- 28 044113 сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид;- 28 044113 sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

17) 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метил-Х-(2-сульфамоилпиридин-4ил)никотинамид;17) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-X-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide;

18) 6-(циклопропилметил)-2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-М-(2-сул ьфамоил пирид ин-4ил)никотинамид;18) 6-(cyclopropylmethyl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-M-(2-sul alphamoyl pyridin-4yl)nicotinamide;

19) 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-5,6-диметил-М-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)никотинамид;19) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5,6-dimethyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

20) 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид;20) 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)6-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinamide;

21) 5 -хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4ил)никотинамид;21) 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1 -yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide;

22) 6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)никотинамид;22) 6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

23) 5-хлор-6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан- 1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)никотинамид;23) 5-chloro-6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

24) 6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)никотинамид;24) 6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

25) 2-(5,5-дифтор-2-оксоазепан-1-ил)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;25) 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

26) 2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид;26) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

27) 5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-Х-(2-оксо-1,2- дигидропиридин-4-ил)никотинамид;27) 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-X-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)nicotinamide;

28) 2-(5,5-дифтор-2-оксоазепан-1-ил)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;28) 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

29) 2-(4,4-дихлорпиперидин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;29) 2-(4,4-dichloropiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

30) 2-(4,4-дифторазепан- 1-ил)-Х-[1 -(метилсульфонил)- 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин3-ил]-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;30) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-X-[1-(methylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide ;

31) 5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-6-метил-М-[1 -(метилсульфонил)-1Н-пиразол4-ил]пир идин-3-карбоксамид;31) 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1 -yl)-6-methyl-M-[1 -(methylsulfonyl)-1H-pyrazol4-yl]pyr idin-3-carboxamide;

32) 5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-4,6-диметил-Х-[1-(метилсульфонил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин-3-карбоксамид;32) 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-4,6-dimethyl-X-[1-(methylsulfonyl)-1Hpyrazol-4-yl]pyridin-3-carboxamide;

33) N-{1 -[(2-аминоэтил)сульфонил]-1 Н-пиразол-4-ил}-5 -хлор-2-(4,4-д ифторазепан1-ил)-6-метилпир ид ин-3 -карбоксамид;33) N-{1 -[(2-aminoethyl)sulfonyl]-1 H-pyrazol-4-yl}-5-chloro-2-(4,4-d iftorazepan1-yl)-6-methylpyridin-3 -carboxamide;

4) 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-Х- [ 1 -(метилсульфонил)-1 Н-индазол-3 -ил]-5- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;4) 2-(4,4-difluoroazepan-1 -yl)-X-[1-(methylsulfonyl)-1 H-indazol-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

35) 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-Х-[ 1 -(метилсульфонил)- 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин3-ил]-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;35) 2-(4,4-difluoroazepan-1 -yl)-X-[1 -(methylsulfonyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide ;

36) N-[ 1 -(циклопропил сульфонил)- 1Н-пиразол-4-ил] -2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-5(трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;36) N-[1-(cyclopropylsulfonyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

- 29 044113- 29 044113

37) Ν- [5 -циклопропил-1 -(метилсульфонил)-1 Н-пиразол-4-ил] -2-(4,4-дифторазепан1-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;37) N-[5-cyclopropyl-1-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(4,4-difluoroazepan1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

8) 2-циклопропил-4-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-Х-(2-сул ьфамоил пир ид ин-4- ил)пиримидин-5-карбоксамид;8) 2-cyclopropyl-4-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-X-(2-sul alphamoyl pyridin-4-yl)pyrimidin-5-carboxamide;

9) 6-циклопропил-З -(4,4-дифторазепан-1 -ил)-Х-(2-сул ьфамоил пирид ин-4- ил)пиридазин-4-карбоксамид;9) 6-cyclopropyl-3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-X-(2-sul alphamoyl pyrid in-4-yl)pyridazin-4-carboxamide;

40) 6-метил-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-2-(3,4,4-трифторазепан-1 - ил)никотинамид;40) 6-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-2-(3,4,4-trifluoroazepan-1 - yl)nicotinamide;

41) 5 -хлор-2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-6-метокси-М-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)пир идин-3 -карбоксамид;41) 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methoxy-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyridin-3-carboxamide;

42) Х-[2-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-4-ил]-5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)6-метоксипир ид ин-3-карбоксамид;42) X-[2-(tert-butylsulfamoyl)pyridin-4-yl]-5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)6-methoxypyridin-3-carboxamide;

43) 5-циано-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6(трифторметил)никотинамид;43) 5-cyano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6(trifluoromethyl)nicotinamide;

44) 5 -(циклопропилэтинил)-2-(4,4-дифтор пиперидин-1 - ил )-N-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)никотинамид;44) 5 -(cyclopropylethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide;

45) 2-(азепан-1-ил)-Х-(3-циано-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид;45) 2-(azepan-1-yl)-X-(3-cyano-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3carboxamide;

46) 5-(циклопропилметил)-2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-М-(2-сульфамоил пиридин-4ил)никотинамид;46) 5-(cyclopropylmethyl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-M-(2-sulfamoyl pyridin-4yl)nicotinamide;

47) (8)-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5(трифторметил)никотинамид;47) (8)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide;

48) (К)-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5(трифторметил)никотинамид;48) (K)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide;

49) (К)-2-(4,4-дихлор-3-метилпиперидин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5(трифторметил)никотинамид;49) (K)-2-(4,4-dichloro-3-methylpiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide;

50) (8)-2-(4,4-дихлор-3-метилпиперидин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5(трифторметил)никотинамид;50) (8)-2-(4,4-dichloro-3-methylpiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide;

51) 2-(4,4-дихлоразепан-1-ил)-К-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;51) 2-(4,4-dichlorazepan-1-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

52) 2-[(38,5К)-4,4-дифтор-3,5-диметил-1-пиперидил]-М-(2-сульфамоил-4-пиридил)5 -(трифторметил)пир идин-3 -карбоксамид;52) 2-[(38.5K)-4,4-difluoro-3,5-dimethyl-1-piperidyl]-M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)5 -(trifluoromethyl)pyr idine-3-carboxamide ;

53) 5 -хлор-2-[(3 S, 5Я)-4,4-дифтор-3,5 -диметил-1 -пиперидил] -6-метил-М-(2- сульфамоил-4-пиридил)пиридин-3-карбоксамид;53) 5-chloro-2-[(3S, 5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethyl-1-piperidyl]-6-methyl-M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)pyridinium- 3-carboxamide;

54) (8)-5-хлор-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-6-метил-Х-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид;54) (8)-5-chloro-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-6-methyl-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

55) (К)-5-хлор-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-6-метил-М-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид;55) (K)-5-chloro-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-6-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

56) (8)-2-(3-метилпиперидин-1-ил)-К-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;56) (8)-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

- 30 044113- 30 044113

57) (К)-2-(3-метилпиперидин-1-ил)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;57) (K)-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

58) М-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5-(трифторметил)-2-[(18,58)-1-(трифторметил)-3азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]пиридин-3-карбоксамид;58) M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[(18.58)-1-(trifluoromethyl)-3azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]pyridin-3 -carboxamide;

59) N-(2-cyльφaмoил-4-πиpидил)-5-(τpиφτopмeτил)-2-[(lR,5R)-l-(τpиφτopмeτил)-3азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]пиридин-3-карбоксамид;59) N-(2-sulphamoyl-4-pyridyl)-5-(τpiφτopmethyl)-2-[(lR,5R)-l-(ττφφτopmethyl)-3azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]pyridin-3 -carboxamide;

60) К-(2-сульфамоилпирид ин-4-ил)-2-(( 1R, 58)-6,6,7,7 -тетрафтор-3 - азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-5-(трифторметил)никотинамид;60) K-(2-sulfamoylpyride in-4-yl)-2-(( 1R, 58)-6,6,7,7 -tetrafluoro-3 - azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-5 -(trifluoromethyl)nicotinamide;

61) 2-[(18,68)-7,7-дифтор-6-метил-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3-ил]-КГ-(2- сульфамоил-4-пиридил)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;61) 2-[(18.68)-7,7-difluoro-6-methyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-3-yl]-KG-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5- (trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

62) 2-[(lR,6R)-7,7-диφτop-6-мeτил-3-aзaбициκлo[4.1.0]гептан-3-ил]-К-(2- сульфамоил-4-пиридил)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;62) 2-[(lR,6R)-7,7-diφτop-6-methyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-3-yl]-K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5- (trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

63) 2-((1Щ58)-8,8-дифтор-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-Х-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид;63) 2-((1N58)-8,8-difluoro-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

64) 2-((1К,58)-6,6-дифтор-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-Х-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид;64) 2-((1K.58)-6,6-difluoro-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide ;

65) 2-((1 S, 5R)-6,6-диφτop-3 -азабицикло[3.2.0]гептан-3 -ππ)-Ν-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид;65) 2-((1 S, 5R)-6,6-diφτop-3-azabicyclo[3.2.0]heptane-3 -ππ)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl) nicotinamide;

66) (R)-2-( 1,1 -дифтор-5 -азаспиро[2.5 ] октан-5 -ил)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5 (трифторметил)никотинамид;66) (R)-2-(1,1-difluoro-5-azaspiro[2.5]octan-5-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5 (trifluoromethyl)nicotinamide;

67) (8)-2-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2.5]октан-5-ил)-КГ-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5(трифторметил)никотинамид;67) (8)-2-(1,1-difluoro-5-azaspiro[2.5]octan-5-yl)-KG-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide;

68) 2-((1 R,5S)-3-aзaбициκлo[3.2.0]гeπτaн-3-ил)-N-(2-cyльφaмoилπиpидин-4-ил)-5(трифторметил)никотинамид;68) 2-((1 R,5S)-3-azabicyclo[3.2.0]heπτan-3-yl)-N-(2-sulphamoylpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide;

69) 2-((18,68)-7,7-дифтор-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3-ил)-К-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид;69) 2-((18.68)-7,7-difluoro-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-3-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide ;

70) 2-((lR,6R)-7,7-диφτop-3-aзaбициκлo[4.1,0]гептан-3-ил)-М-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид;70) 2-((lR,6R)-7,7-diφτop-3-azabicyclo[4.1,0]heptan-3-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide ;

71) 2-[(lR,4R)-5,5-диφτop-2-aзaбициκлo[2.2.1]гeπτaн-2-ил]-N-(2-cyльφaмoил-4- пиридил)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;71) 2-[(lR,4R)-5,5-diφτop-2-azabicyclo[2.2.1]heπτan-2-yl]-N-(2-sulφmoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine -3-carboxamide;

72) 2-[(18,48)-5,5-дифтор-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил]-Х-(2-сульфамоил-4- пиридил)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;72) 2-[(18.48)-5,5-difluoro-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-X-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine -3-carboxamide;

73) (R)-2-(4,4-диφτop-2-мeτилπиπepидин-l-ил)-N-(2-cyльφaмoилπиpидин-4-ил)-5(трифторметил)никотинамид;73) (R)-2-(4,4-diφτop-2-methylπpipiridin-l-yl)-N-(2-sulφmoylπpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide;

74) (8)-2-(4,4-дифтор-2-метилпиперидин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;74) (8)-2-(4,4-difluoro-2-methylpiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

75) 2-((3R,4s, 5 8)-4-гидрокси-3,4,5-триметилпиперидин-1 -ππ)-Ν-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид;75) 2-((3R,4s, 5 8)-4-hydroxy-3,4,5-trimethylpiperidin-1 -ππ)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

76) 2-(( 1R, 5 S)-6,6-д ифтор-3 -азабицикло[3.1.1] гептан-3 -ил)-М-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид;76) 2-(( 1R, 5 S)-6,6-d iforo-3-azabicyclo[3.1.1] heptan-3-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl )nicotinamide;

- 31 044113- 31 044113

77) 2- [(3 S,4 8)-4-гидрокси-3 -метил-1 -пиперидил] -N-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5 - (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;77) 2-[(3S,48)-4-hydroxy-3-methyl-1-piperidyl]-N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5 - (trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

78) 2- [(3 S,4r, 5К)-4-гидрокси-3,5 -диметил-1 -пиперид ил]-1М-(2-сульфамоил-4- пиридил)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;78) 2-[(3 S,4r, 5K)-4-hydroxy-3,5-dimethyl-1-piperide yl]-1M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3 -carboxamide;

79) 2-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с] пир ид ин-5-ил )-N-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5 (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;79) 2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5 (trifluoromethyl)pyridine-3- carboxamide;

80) М-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1 - пиперид ил]пиридин-3-карбоксамид;80) M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[3-(trifluoromethyl)-1 - piperid yl]pyridine-3-carboxamide;

81) 2-[3 -(3,5-дифторфенил)-1 -пиперидил]-N-(2-cyn ьфамоил-4-пир ид ил )-5 - (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;81) 2-[3 -(3,5-difluorophenyl)-1-piperidyl]-N-(2-cyn-famoyl-4-pyridyl)-5 - (trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

82) М-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5-(трифторметил)-2-[4-(трифторметил)-1- пиперидил]пиридин-3-карбоксамид;82) M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[4-(trifluoromethyl)-1-piperidyl]pyridine-3-carboxamide;

) N-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5 -(трифтор метил)-2- [3 -[ [4- (трифторметил)фенил]метил]-1-пиперидил]пиридин-3-карбоксамид;) N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5 -(trifluoromethyl)-2-[3 -[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-piperidyl]pyridine-3-carboxamide;

84) М-(2-сульфамоил-4-пиридил)-2-тиоморфолино-5-(трифторметил)пиридин-3- карбоксамид;84) M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-2-thiomorpholino-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

85) М-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5-(трифторметил)-2-[3-[4- (трифторметил)фенил]пирролидин-1-ил]пир идин-3-карбоксамид;85) M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidin-1-yl]pyr idin-3-carboxamide;

86) 2-(3-бензил-6,8-дигидро-5Н-имидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-М-(2-сульфамоил-4пиридил)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;86) 2-(3-benzyl-6,8-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)-M-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3 -carboxamide;

87) 2-[3,3-диметил-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-М-(2-сульфамоил-4- пиридил)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;87) 2-[3,3-dimethyl-4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl]-M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3- carboxamide;

88) 2-(2,2-диметилморфолин-4-ил)-Х-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;88) 2-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-X-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

89) 18Г-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5-(трифторметил)-2-[8-(трифторметил)-3,4- дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]пиридин-3-карбоксамид;89) 18G-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[8-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]pyridin-3-carboxamide;

90) М-(2-сульфамоил-4-пиридил)-2-[4-(трифторметокси)изоиндолин-2-ил]-5- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;90) M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-2-[4-(trifluoromethoxy)isoindolin-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

91) М-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5-(трифторметил)-2-[2-[4- (трифторметил)фенил]морфолин-4-ил]пиридин-3-карбоксамид;91) M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]pyridin-3-carboxamide;

92) М-(2-сульфамоил-4-пиридил)-2-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)-5- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;92) M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-2-(3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

93) Т\Г-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)азетидин1-ил]пир идин-3-карбоксамид;93) T\G-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[3-(trifluoromethyl)azetidin1-yl]pyr idin-3-carboxamide;

94) 2-(3-пиразол-1 -илпирролидин-1 -ил)^-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;94) 2-(3-pyrazol-1 -ylpyrrolidin-1 -yl)^-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

95) 2-[2-(4-фторфенил)-1-пиперидил]-М-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;95) 2-[2-(4-fluorophenyl)-1-piperidyl]-M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

96) 2-(2,3,За,5,6,6а-гексагидрофуро[3,2-Ь]пиррол-4-ил)^-(2-сульфамоил-4- пиридил)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;96) 2-(2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]pyrrol-4-yl)^-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin- 3-carboxamide;

- 32 044113- 32 044113

97) М-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5-(трифторметил)-2-[3-[4- (трифторметил)фенокси]азетидин-1-ил]пиридин-3-карбоксамид;97) M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidin-1-yl]pyridin-3-carboxamide;

98) Х-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5-(трифторметил)-2-[4-[3- (трифторметил)фенокси] -1 -пипер ид ил]пир идин-3 -карбоксамид;98) X-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-piper id yl]pyr idin-3-carboxamide;

99) 2-[4-(циклопропилметил)-3-оксопиперазин-1 -ил]-М-(2-сульфамоил-4-пиридил)5 -(трифторметил)пир идин-3 -карбоксамид;99) 2-[4-(cyclopropylmethyl)-3-oxopiperazin-1 -yl]-M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)5 -(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

100) Х-(2-сульфамоил-4-пиридил)-2- [4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 -ил] -5 - (трифторметил)-пиридин-З-карбоксамид;100) X-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-2-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1 -yl]-5 - (trifluoromethyl)-pyridine-3-carboxamide;

101) 5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-Х-(2-сульфамоил-4-пиридил)пир идин-3 - карбоксамид;101) 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1 -yl)-X-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)pyridin-3 - carboxamide;

102) 2-((2К,68)-2-метил-6-(трифторметил)морфолино)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4ил)-5-(трифторметил)никотинамид;102) 2-((2K,68)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-X-(2-sulfamoylpyridin-4yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

103) 2-((28,6К)-2-метил-6-(трифторметил)морфолино)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4ил)-5-(трифторметил)никотинамид;103) 2-((28.6K)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-X-(2-sulfamoylpyridin-4yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

104) (8)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2-(трифторметил)1,4-оксазепан-4-ил)никотинамид;104) (8)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-2-(2-(trifluoromethyl)1,4-oxazepan-4-yl)nicotinamide;

105) (К)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2-(трифторметил)1,4-оксазепан-4-ил)никотинамид;105) (K)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-2-(2-(trifluoromethyl)1,4-oxazepan-4-yl)nicotinamide;

106) 2-[(2К)-6,6-диметил-2-(трифторметил)-1,4-оксазепан-4-ил]-Х-(2-сульфамоил4-пир ид ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;106) 2-[(2K)-6,6-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepan-4-yl]-X-(2-sulfamoyl4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine -3-carboxamide;

107) 2-(2,2-диметил-1,4-оксазепан-4-ил)-Х-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;107) 2-(2,2-dimethyl-1,4-oxazepan-4-yl)-X-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

108) 2- [(7 8)-7-метил-1,4-оксазепан-4-ил] -Х-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5 - (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;108) 2-[(7 8)-7-methyl-1,4-oxazepan-4-yl]-X-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5 - (trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

109) Х-[2-(трет-бутилсульфамоил)-4-пиридил]-5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1ил)пир идин-3 -карбоксамид;109) X-[2-(tert-butylsulfamoyl)-4-pyridyl]-5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1yl)pyr-idin-3-carboxamide;

110) 2-[(28)-2-метилморфолин-4-ил]-М-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;110) 2-[(28)-2-methylmorpholin-4-yl]-M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

111) 2-[(2К)-2-метил-1,4-оксазепан-4-ил]-Х-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;111) 2-[(2K)-2-methyl-1,4-oxazepan-4-yl]-X-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

112) 2-(3 -гидрокси-3 -метил-1 -пипер ид ил)-Х-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5 - (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;112) 2-(3-hydroxy-3-methyl-1-piperidyl)-X-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5 - (trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

ИЗ) 2-(6-фтор-1,1 -диметилизоинд олин-2-ил)-Х-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5 (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;IZ) 2-(6-fluoro-1,1-dimethylisoind olin-2-yl)-X-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5 (trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

114) 2-(азепан-1-ил)-Х-(2-метил-5-сульфамоилтиофен-3-ил)-5- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;114) 2-(azepan-1-yl)-X-(2-methyl-5-sulfamoylthiophen-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

115) 2-(4,4-дифтор-5-метилазепан-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;115) 2-(4,4-difluoro-5-methylazepan-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

116) 5 -хлор-2-[(7Я)-7-(д ифторметил)-1,4-оксазепан-4-ил] -6-метил-Х-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)пиридин-3-карбоксамид;116) 5-chloro-2-[(7R)-7-(diforomethyl)-1,4-oxazepan-4-yl]-6-methyl-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyridin-3- carboxamide;

- 33 044113- 33 044113

117) 5 -хлор-2- [(7 8)-7-(д ифторметил)-1,4-оксазепан-4-ил]-6-метил-М-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)пиридин-3-карбоксамид;117) 5-chloro-2-[(7 8)-7-(d iforomethyl)-1,4-oxazepan-4-yl]-6-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyridin-3 -carboxamide;

118) (К)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(7-(трифторметил)1,4-оксазепан-4-ил)никотинамид;118) (K)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-2-(7-(trifluoromethyl)1,4-oxazepan-4-yl)nicotinamide;

119) (8)^-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(7-(трифторметил)1,4-оксазепан-4-ил)никотинамид;119) (8)^-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-2-(7-(trifluoromethyl)1,4-oxazepan-4-yl)nicotinamide;

120) 2-[(28,7К)-2-метил-7-(трифторметил)-1,4-оксазепан-4-ил]-Ю-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;120) 2-[(28.7K)-2-methyl-7-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepan-4-yl]-10-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridine -3-carboxamide;

121) 2-((2R, 7 8)-2-метил-7-(тр ифторметил)-1,4-оксазепан-4-ил )-N-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид;121) 2-((2R, 7 8)-2-methyl-7-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepan-4-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl )nicotinamide;

122) 2-((2К,7К)-2-метил-7-(трифторметил)-1,4-оксазепан-4-ил)-Ю-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид;122) 2-((2K,7K)-2-methyl-7-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepan-4-yl)-10-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide ;

123) 2-((28,78)-2-метил-7-(трифторметил)-1,4-оксазепан-4-ил)-Ю-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид;123) 2-((28.78)-2-methyl-7-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepan-4-yl)-10-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide ;

124) (8)-5-хлор-2-(2-(дифторметил)морфолино)-6-метил-КГ-(2-сульфамоилпиридин4-ил)никотинамид;124) (8)-5-chloro-2-(2-(difluoromethyl)morpholino)-6-methyl-KG-(2-sulfamoylpyridin4-yl)nicotinamide;

125) (К)-5-хлор-2-(2-(дифторметил)морфолино)-6-метил-КГ-(2-сульфамоилпиридин4-ил)никотинамид;125) (K)-5-chloro-2-(2-(difluoromethyl)morpholino)-6-methyl-KG-(2-sulfamoylpyridin4-yl)nicotinamide;

126) Ь«Г-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-[(28)-2- (трифторметил)пирролидин-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид;126) L'G-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-2-[(28)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yl]pyridin-3-carboxamide;

127) (К)-КГ-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-(2- (трифторметил)пирролидин-1 -ил)никотинамид;127) (K)-KG-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-2-(2-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1 -yl)nicotinamide;

128) М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)-2-[3- (трифторметил)пирролидин-1 -ил] пиридин-3 -карбоксамид;128) M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-2-[3-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yl]pyridin-3-carboxamide;

129) (8)-2-(3 -цианопирролидин-1 -ил)-М-(2-сул ьфамоил пирид ин-4-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;129) (8)-2-(3-cyanopyrrolidin-1-yl)-M-(2-sul alphamoyl pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

130) (R)-2-(3 -цианопирролидин-1 - ил )-М-(2-сул ьфамоил п ир ид ин-4-ил)-5 - (трифторметил)никотинамид;130) (R)-2-(3-cyanopyrrolidin-1 - yl)-M-(2-sul alphamoyl p yrid in-4-yl)-5 - (trifluoromethyl)nicotinamide;

131) 2-(4,4-дифтор-3 -метилазепан-1 - ил )-N-(2-cyn ьфамоил и ир ид ин-4-ил)-5 - (трифторметил)никотинамид;131) 2-(4,4-difluoro-3-methylazepan-1 - yl)-N-(2-cyn alphamoyl and irid in-4-yl)-5 - (trifluoromethyl)nicotinamide;

132) 2-(4,4-дифторазепан- 1-ил)-М-(2-сульфамоилпир идин-4-ил)-6- (трифторметил)никотинамид;132) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide;

133) 2-((2К,68)-2-этил-6-(трифторметил)морфолино)-М-(2-сульфамоилпиридин-4ил)-5-(трифторметил)никотинамид;133) 2-((2K,68)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-M-(2-sulfamoylpyridin-4yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

134) 2-((28,6К)-2-этил-6-(трифторметил)-морфолино)-М-(2-сульфамоилпиридин-4ил)-5-(трифторметил)никотинамид;134) 2-((28.6K)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-morpholino)-M-(2-sulfamoylpyridin-4yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

135) (К)-2-(2,2-диметил-6-(трифторметил)морфолино)-М-(2-сульфамоилпиридин-4ил)-5-(трифторметил)никотинамид;135) (K)-2-(2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-M-(2-sulfamoylpyridin-4yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

136) (8)-2-(2,2-диметил-6-(трифторметил)-морфолино)-М-(2-сульфамоилпиридин-4ил)-5-(трифторметил)никотинамид;136) (8)-2-(2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)-morpholino)-M-(2-sulfamoylpyridin-4yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

- 34 044113- 34 044113

137) 4-(2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-5 -(трифтор метил)никотинамидо)пиколинамид;137) 4-(2-(4,4-difluoroazepan-1 -yl)-5 -(trifluoromethyl)nicotinamido)picolinamide;

138) 6-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-М-(2-сульфамоил-4-пирид ил)пир идин-3 карбоксамид;138) 6-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1 -yl)-M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)pyr idin-3 carboxamide;

139) 2-(азепан-1 -ил)-М-(2-сульфамоил-4-пиридил)-5 -(трифтор метил)пир идин-3 карбоксамид;139) 2-(azepan-1 -yl)-M-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5 -(methyl trifluoro)pyr idin-3 carboxamide;

140) 2-(азепан-1-ил)-и-(2-метилсульфонил-4-пиридил)-5-(трифторметил)пиридин3-карбоксамид;140) 2-(azepan-1-yl)-and-(2-methylsulfonyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine3-carboxamide;

141) 2-(азепан-1 -ил)-М-(6-сульфамоил-2-пиридил)-5 -(трифтор метил)пир идин-3 - карбоксамид;141) 2-(azepan-1 -yl)-M-(6-sulfamoyl-2-pyridyl)-5 -(methyl trifluoro)pyr idin-3 - carboxamide;

142) 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-6-метокси-и-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)никотинамид;142) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methoxy-and-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

143) и-(2-метоксипирид ин-4-ил)-2-(6-азаспиро[2.5 ] октан-6-ил)-5 - (трифторметил)никотинамид;143) i-(2-methoxypyride in-4-yl)-2-(6-azaspiro[2.5] octan-6-yl)-5 - (trifluoromethyl)nicotinamide;

144) 2-(4,4-дифторазепан-1 - ил )-N-(5-сул ьфамоил-3 -пиридил)-5 - (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;144) 2-(4,4-difluoroazepan-1 - yl)-N-(5-sul alphamoyl-3-pyridyl)-5 - (trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

145) 2-(азепан-1-ил)-М-(5-сульфамоил-3-пиридил)-5-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид;145) 2-(azepan-1-yl)-M-(5-sulfamoyl-3-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3carboxamide;

146) 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-М-(2-метокси-4-пиридил)-5 - (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;146) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-M-(2-methoxy-4-pyridyl)-5 - (trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

147) 2-((3 S, 5Я)-4,4-дифтор-3,5 -диметилпиперидин-1 -ил)-Х-(2- (метилсульфонил)пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид;147) 2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-X-(2-(methylsulfonyl)pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide ;

148) 2-[(ЗК)-4,4-дифтор-3-метил-1-пиперидил]-М-(2-метилсульфонил-4-пиридил)-5(трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;148) 2-[(3K)-4,4-difluoro-3-methyl-1-piperidyl]-M-(2-methylsulfonyl-4-pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

149) 2- [(3 8)-4,4-д ифтор-3 -метил-1 -пиперидил] - ХГ-(2-метилсульфонил-4-пиридил)-5 (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;149) 2-[(3 8)-4,4-d iforo-3-methyl-1-piperidyl] - CH-(2-methylsulfonyl-4-pyridyl)-5 (trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

150) и-(2-циано-4-пиридил)-2-[(38,5К)-4,4-дифтор-3,5-диметил-1-пиперидил]-5(трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;150) i-(2-cyano-4-pyridyl)-2-[(38.5K)-4,4-difluoro-3,5-dimethyl-1-piperidyl]-5(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

151) и-(2-метилсульфонил-4-пиридил)-2- [(1R, 5 S)-6,6,7,7 -тетрафтор-3 - азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамид;151) and-(2-methylsulfonyl-4-pyridyl)-2-[(1R,5S)-6,6,7,7-tetrafluoro-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]-5 -(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

152) 2-[(1К,58)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-и-(2-метилсульфонил-4-пиридил)5 -(трифторметил)пир идин-3 -карбоксамид;152) 2-[(1K,58)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]-i-(2-methylsulfonyl-4-pyridyl)5 -(trifluoromethyl)pyr idin-3-carboxamide;

153) 2-[(1К,58)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил]-18Г-(2-циано-4-пиридил)-5- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;153) 2-[(1K,58)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]-18G-(2-cyano-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

154) (К)-М-(2-цианопиридин-4-ил)-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;154) (C)-M-(2-cyanopyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

155) (8)-М-(2-цианопиридин-4-ил)-2-(4,4-дифтор-3 -метилпиперидин-1 -ил)-5- (трифторметил)никотинамид;155) (8)-M-(2-cyanopyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

156) 4-(2-((3 S, 5R)-4,4-д ифтор-3,5 -диметилпиперидин-1 -ил)-5 - (трифторметил)никотинамидо)пиколинамид;156) 4-(2-((3S,5R)-4,4-d iforo-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-5 - (trifluoromethyl)nicotinamido)picolinamide;

157) и-(2-карбамоил-4-пиридил)-2- [(3 8)-4,4-д ифтор-3 -метил-1 -пиперидил] -5 -157) i-(2-carbamoyl-4-pyridyl)-2-[(3 8)-4,4-d iforo-3-methyl-1-piperidyl] -5 -

- 35 044113 (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;- 35 044113 (trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

158) М-(2-карбамоил-4-пиридил)-2-[(ЗК)-4,4-дифтор-3-метил-1-пиперидил]-5- (трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;158) M-(2-carbamoyl-4-pyridyl)-2-[(3K)-4,4-difluoro-3-methyl-1-piperidyl]-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

159) 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метокси-М-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)никотинамид;159) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methoxy-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

160) 5-хлор-6-циклобутил-2-((2К,68)-2-метил-6-(трифторметил)морфолино)-М-(2сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид;160) 5-chloro-6-cyclobutyl-2-((2K,68)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-M-(2sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

161) 5-хлор-6-циклобутил-2-((28,6К)-2-метил-6-(трифторметил)морфолино)-М-(2сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид;161) 5-chloro-6-cyclobutyl-2-((28.6K)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-M-(2sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

162) (Я)-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6(трифторметил)никотинамид;162) (R)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6(trifluoromethyl)nicotinamide;

163) (8)-2-(4,4-дифтор-З-метилпипер идин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6(трифторметил)никотинамид;163) (8)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6(trifluoromethyl)nicotinamide;

164) (8)-5-хлор-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин4-ил)-6-(трифторметил)никотинамид;164) (8)-5-chloro-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide;

165) (К)-5-хлор-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин4-ил)-6-(трифторметил)никотинамид;165) (K)-5-chloro-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide;

166) 6-циклобутил-2-((3 S, 5К)-4,4-дифтор-3,5 -диметилпиперидин-1 -ил)-М-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид;166) 6-cyclobutyl-2-((3S,5K)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

167) 6-циклобутил-2-((2К,68)-2-метил-6-(трифторметил)морфолино)-М-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид;167) 6-cyclobutyl-2-((2K,68)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

168) 6-циклобутил-2-((28,6К)-2-метил-6-(трифторметил)морфолино)-М-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид;168) 6-cyclobutyl-2-((28.6K)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

169) 5-хлор-6-циклобутил-2-((38,5К)-4,4-дифтор-3,5-диметилпиперидин-1-ил)-М(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид;169) 5-chloro-6-cyclobutyl-2-((38.5K)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-M(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

170) 6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метил-М-(2-сульфамоилпиридин-4ил)никотинамид;170) 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide;

171) 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-5-(дифторметокси)-М-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)никотинамид;171) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(difluoromethoxy)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

172) 5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метил-М-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)никотинамид;172) 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

173) 4-(4,4-дифторазепан-1-ил)-2-метил-М-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)пиримидин-5-карбоксамид;173) 4-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-2-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyrimidin-5-carboxamide;

174) 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-6-(дифторметил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)никотинамид;174) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-(difluoromethyl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

175) 2-(4,4-дифтор пипер идин-1 -ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;175) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

176) 4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2сульфоновая кислота;176) 4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridine-2sulfonic acid;

177) 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-177) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-

- 36 044113 (трифторметокси)никотинамид- 36 044113 (trifluoromethoxy)nicotinamide

178) 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фтор-6-метил-М-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)никотинамид;178) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-fluoro-6-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

179) 3 -(4,4-дифторазепан-1 -ил)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6- (трифторметил)пиридазин-4-карбоксамид;179) 3 -(4,4-difluoroazepan-1 -yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridazine-4-carboxamide;

180) 5-(трет-бутил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-М-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид;180) 5-(tert-butyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

181) 5 -циклопропил-2-(4,4-дифторпиперид ин-1 -ил)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)-6-(трифторметил)никотинамид;181) 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperid in-1-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide;

182) 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)-6-(трифторметокси)никотинамид;182) 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethoxy)nicotinamide;

183) 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид;183) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinamide;

184) 2-(4,4-дифторазепан- 1-ил)-6-метил-Х-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;184) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

185) 6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5(трифторметил)никотинамид;185) 6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide;

186) 2-(азепан-1-ил)-М-(5-фторпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)никотинамид;186) 2-(azepan-1-yl)-M-(5-fluoropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

187) 2-(азепан-1-ил)-5-хлор-М-(2-метокси-4-пиридил)-4,6-диметил-пиридин-3карбоксамид;187) 2-(azepan-1-yl)-5-chloro-M-(2-methoxy-4-pyridyl)-4,6-dimethyl-pyridin-3carboxamide;

188) 2-(азепан-1-ил)-5-хлор-4,6-диметил-М-(5-сульфамоил-3-пиридил)пиридин-3карбоксамид;188) 2-(azepan-1-yl)-5-chloro-4,6-dimethyl-M-(5-sulfamoyl-3-pyridyl)pyridine-3carboxamide;

189) 5-хлор-2-(4,4-дифтор-1-пиперидил)-4,6-диметил-М-(5-сульфамоил-3- пир ид ил)пир идин-3-карбоксамид;189) 5-chloro-2-(4,4-difluoro-1-piperidyl)-4,6-dimethyl-M-(5-sulfamoyl-3-pyridyl)pyridine-3-carboxamide;

190) 2-(6-азаспиро[2.5 ] октан-6-ил)-5 -хлор-4,6-диметил-М-(5 -сульфамоил-3 - пир ид ил)пир идин-3-карбоксамид;190) 2-(6-azaspiro[2.5] octan-6-yl)-5-chloro-4,6-dimethyl-M-(5-sulfamoyl-3 - pyrid yl)pyr idin-3-carboxamide;

191) 5-хлор-4,6-диметил-2-( 1 -пи перид ил)-М-(5-сул ьфамоил-3 - пир идил)пир идин-3 карбоксамид;191) 5-chloro-4,6-dimethyl-2-(1-pi peridyl)-M-(5-sul alphamoyl-3 -pyr idyl)pyr idin-3 carboxamide;

192) 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-6-метокси-М-(5-сульфамоил-3- пир идил)пир идин-3карбоксамид;192) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methoxy-M-(5-sulfamoyl-3-pyr-idyl)pyr-idin-3carboxamide;

193) 2-(азепан-1 - ил )-N-(5 - циано-3 -пиридил)-5 -(трифторметил)пиридин-3 - карбоксамид;193) 2-(azepan-1 - yl)-N-(5 - cyano-3 - pyridyl)-5 - (trifluoromethyl) pyridin-3 - carboxamide;

194) 2-(азепан-1 -ил)-Х-(5 -метокси-3 -пир идил)-5 -(трифтор метил)пир идин-3 - карбоксамид;194) 2-(azepan-1 -yl)-X-(5 -methoxy-3 -pyr idyl)-5 -(methyl trifluoro)pyr idin-3 - carboxamide;

195) 2-(азепан-1-ил)-М-(5-метил-3-пиридил)-5-(трифторметил)пиридин-3- карбоксамид;195) 2-(azepan-1-yl)-M-(5-methyl-3-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

196) 2-(азепан-1 -ил)-Х-[5 -(гидроксиметил)-З -пиридил]-5 -(трифторметил)пиридин3-карбоксамид;196) 2-(azepan-1 -yl)-X-[5 -(hydroxymethyl)-3-pyridyl]-5 -(trifluoromethyl)pyridine3-carboxamide;

197) 2-(азепан-1-ил)-М-(2-циано-4-пиридил)-5-(трифторметил)пиридин-3- карбоксамид;197) 2-(azepan-1-yl)-M-(2-cyano-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

- 37 044113- 37 044113

198) 2-(азепан-1 -nn)-N-(2-этил сульфонил-4-пир идил)-5 -(трифтор метил)пир идин-3 карбоксамид;198) 2-(azepan-1 -nn)-N-(2-ethyl sulfonyl-4-pyr idyl)-5 -(trifluoromethyl)pyr idin-3 carboxamide;

199) 2-(азепан-1 -ил)-М-(3-бромимидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-5(трифторметил)пиридин-З-карбоксамид;199) 2-(azepan-1 -yl)-M-(3-bromimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-5(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

200) 2-(азепан-1 -ил)-5-(трифторметил)-Х-[5-(трифторметил)-3-пиридил]пиридин-3карбоксамид;200) 2-(azepan-1 -yl)-5-(trifluoromethyl)-X-[5-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]pyridine-3carboxamide;

201) 2-(азепан-1 -ил)-5 -хлор-4,6-д иметил-М-(2-сульфамоилпир идин-4- ил)никотинамид;201) 2-(azepan-1-yl)-5-chloro-4,6-d imethyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

202) 5-хлор-4,6-диметил-2-(6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4ил)никотинамид;202) 5-chloro-4,6-dimethyl-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide;

203) 4-(2-(азепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиколинамид;203) 4-(2-(azepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)picolinamide;

204) 5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)никотинамид;204) 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

205) 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фенил-Х-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)никотинамид;205) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-phenyl-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

206) 2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-5 -(пиперидин-1 -ил)-М-(2-сул ьфамоил пир ид ин4-ил)никотинамид;206) 2-(4,4-difluoropiperidin-1 -yl)-5 -(piperidin-1 -yl)-M-(2-sul alphamoyl pyridin4-yl)nicotinamide;

207) 2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-5-( 1Н-пиразол-1 -ил)-М-(2-сульфамоил пир ид ин4-ил)никотинамид;207) 2-(4,4-difluoropiperidin-1 -yl)-5-(1H-pyrazol-1 -yl)-M-(2-sulfamoyl pyridin4-yl)nicotinamide;

208) Х-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;208) X-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

209) 5-хлор-4,6-д иметил-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(6- азаспиро[2.5 ] октан-6-ил)никотинамид;209) 5-chloro-4,6-d imethyl-N-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)nicotinamide;

210) 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-М-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-5- (трифторметил)никотинамид;210) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-M-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

211) 5 -хлор-4,6-д иметил-М-(2-оксо-1,2-дигидропирид ин-4-ил)-2-(пиперидин-1 - ил)никотинамид;211) 5-chloro-4,6-d imethyl-M-(2-oxo-1,2-dihydropyride in-4-yl)-2-(piperidin-1 -yl)nicotinamide;

212) 2-(азепан-1 -ил)-М-(2-оксо-1,2-дигидропирид ин-4-ил)-5 - (трифторметил)никотинамид; и212) 2-(azepan-1 -yl)-M-(2-oxo-1,2-dihydropyride in-4-yl)-5 - (trifluoromethyl)nicotinamide; And

213) 2-(азепан-1 -ил)-5-хлор-4,6-диметил-М-(2-оксо-1,2-дигидропир идин-4- ил)никотинамид;213) 2-(azepan-1 -yl)-5-chloro-4,6-dimethyl-M-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)nicotinamide;

214) 5-хлор-2-(4,4-дифторциклогексил)-4,6-диметил-Х-(2-сульфамоилпиридин-4ил)никотинамид;214) 5-chloro-2-(4,4-difluorocyclohexyl)-4,6-dimethyl-X-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide;

215) 5-хлор-2-циклогептил-4,6-диметил-Х-(2-сульфамоилпиридин-4- ил)никотинамид215) 5-chloro-2-cycloheptyl-4,6-dimethyl-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

216) 5-хлор-3-(4,4-дифторазепан-1-ил)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)пиразин-2карбоксамид;216) 5-chloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyrazin-2carboxamide;

217) 5-хлор-4,6-диметил-2-(4-метилциклогексил)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4ил)никотинамид; и217) 5-chloro-4,6-dimethyl-2-(4-methylcyclohexyl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide; And

218) 5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-Т\Г,4,6-триметил-М-(2-сульфамоилпиридин-4ил)никотинамид;218) 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-T\G,4,6-trimethyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide;

или их фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Хотя определенные стереохимии, описанные выше, являются предпочтительными, другие стереоизомеры, включая диастереоизомеры, энантиомеры, эпимеры и их смеси, также могут быть полезны при лечении заболеваний, опосредованных Na_v1.8.Although certain stereochemistries described above are preferred, other stereoisomers, including diastereoisomers, enantiomers, epimers and mixtures thereof, may also be useful in the treatment of diseases mediated by Na _v 1.8.

Способы синтеза для получения соединений раскрыты в приведенных ниже примерах. Если детали синтеза не представлены в примерах, соединения могут быть легко получены специалистом в области медицинской химии или синтетической органической химии путем применения информации относительно синтеза, представленной в данном документе. Если стереохимический центр не определен, структура представляет собой смесь стереоизомеров в этом центре. Для таких соединений отдельные стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, также являются соединениями изобретения.Synthetic methods for preparing the compounds are disclosed in the examples below. If the details of the synthesis are not presented in the examples, the compounds can be easily prepared by one skilled in the art of medicinal chemistry or synthetic organic chemistry by applying the synthesis information provided herein. If the stereochemical center is not defined, the structure is a mixture of stereoisomers at that center. For such compounds, individual stereoisomers, including enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof, are also compounds of the invention.

ОпределенияDefinitions

Ас является ацетилом, который является СН₃С(=О)-.Ac is acetyl, which is CH ₃ C(=O)-.

Алкил означает насыщенные углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, или их комбинации, если углеродная цепь не определена иначе. Другие группы, имеющие префикс алк, такие как алкокси и алканоил, также могут быть линейными или разветвленными или их комбинациями, если углеродная цепь не определена иначе. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и подобные.Alkyl means saturated carbon chains, which may be straight or branched, or combinations thereof, unless carbon chain is otherwise defined. Other groups having the prefix alk, such as alkoxy and alkanoyl, may also be straight or branched or combinations thereof unless the carbon chain is otherwise specified. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec- and tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and the like.

- 38 044113- 38 044113

Алкенил означает углеродные цепи, которые содержат по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод и которые могут быть линейными или разветвленными, или их комбинации, если не указано иное. Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и подобные.Alkenyl means carbon chains that contain at least one carbon-carbon double bond and which may be straight or branched, or combinations thereof, unless otherwise specified. Examples of alkenyl include vinyl, allyl, isopropenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, 1propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl and the like.

Алкинил означает углеродные цепи, которые содержат по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод и которые могут быть линейными или разветвленными, или их комбинации, если не указано иное. Примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3-метил-1-пентинил, 2-гептинил и подобные.Alkynyl means carbon chains that contain at least one carbon-carbon triple bond and which may be linear or branched, or combinations thereof, unless otherwise specified. Examples of alkynyl include ethynyl, propargyl, 3-methyl-1-pentynyl, 2-heptynyl and the like.

Циклоалкил означает насыщенное моноциклическое, бициклическое, спироциклическое или мостиковое карбоциклическое кольцо, имеющее определенное количество атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные. В одном варианте осуществления настоящего изобретения циклоалкил выбран из циклопропана, циклобутана и циклогексана. В другом варианте осуществления циклоалкилом является циклопропан, циклобутан или циклопентан. В другом варианте осуществления циклоалкилом является циклопропан или циклобутан. В другом варианте осуществления, циклоалкилом является циклопропан. В другом варианте осуществления циклоалкилом является циклобутан. В другом варианте осуществления циклоалкилом является циклопентан. В другом варианте осуществления циклоалкилом является циклогексан. В другом варианте осуществления циклоалкилом является циклогептан.Cycloalkyl means a saturated monocyclic, bicyclic, spirocyclic or bridged carbocyclic ring having a specified number of carbon atoms. Examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. In one embodiment of the present invention, the cycloalkyl is selected from cyclopropane, cyclobutane and cyclohexane. In another embodiment, the cycloalkyl is cyclopropane, cyclobutane or cyclopentane. In another embodiment, the cycloalkyl is cyclopropane or cyclobutane. In another embodiment, the cycloalkyl is cyclopropane. In another embodiment, the cycloalkyl is cyclobutane. In another embodiment, the cycloalkyl is cyclopentane. In another embodiment, the cycloalkyl is cyclohexane. In another embodiment, the cycloalkyl is cycloheptane.

Циклогетероалкил означает насыщенное или частично ненасыщенное не ароматическое моноциклическое, бициклическое, спироциклическое или мостиковое кольцо или кольцевую систему, имеющую определенное число атомов углерода и содержащую по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из N, NH, S (включая SO и SO2) и О. Циклогетероалкильное кольцо может быть замещено на атомах углерода кольца и/или на азоте или сере кольца. Примеры циклогетероалкила включают тетрагидрофуран, пирролидин, тетрагидротиофен, азетидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, оксетан и тетрагидропиран. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, циклогетероалкил выбирают из: пирролидина, азетидина, пиперидина, пиперазина, азепана, азокана, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолиндиона, оксазепана, 1,4-тиазепана, изоиндолина, дигидроизохинолина, тетрагидроизохинолина, октагидроизоиндола, азабицикло [2.2.1] гептана, оксаазабицикло [2.2.1] гептана, азабицикло[3.1.1] гептана, азабицикло[4.1.0]гептана, азабицикло[3.2.1]октана, диазабицикло[3.2.1]октана, оксаазабицикло[3.2.1]октана, азабицикло[3.2.0]гептана, оксаазабицикло[3.2.0]гептана, азаспиро[2.5]октана, азаспиро[2.6]нонана, азаспиро[3.5]нонана, оксаазаспиро[3.5]нонана, оксаазаспиро[4.5]декана, дигидротиено[3,2-с]пиридина, дигидротиазоло[4,5-с]пиридина, дигидрооксазоло[4,5-с]пиридина, дигидроимидазо[1,2-а]пиразина, гексагидрофуро[3,2-b]пиррола, гексагидроциклопента[с]пиррола, октагидроциклопента[с]пиррола и азатрицикло[4.3.1.13,8]ундекана. В другом варианте осуществления циклогетероалкил выбирают из пирролидина, азетидина, пиперидина, пиперазина, азепана, морфолина, тиоморфолина, оксазепана, изоиндолина, дигидроизохинолина, азабицикло[2.2.1]гептана, азабицикло[3.1.1]гептана, азабицикло[4.1.0]гептана, азабицикло[3.2.1]октана, азабицикло[3.2.0]гептана, азаспиро[2.5]октана, дигидротиено[3,2-с]пиридина, дигидроимидазо[1,2-а]пиразина и гексагидрофуро[3,2-b]пиррола. В другом варианте осуществления циклогетероалкил выбирают из азепана, морфолина и пиперидина. В другом варианте осуществления циклогетероалкилом является азепан. В другом варианте осуществления циклогетероалкилом является морфолин. В другом варианте осуществления циклогетероалкилом является пиперидин.Cycloheteroalkyl means a saturated or partially unsaturated non-aromatic monocyclic, bicyclic, spirocyclic or bridged ring or ring system having a specified number of carbon atoms and containing at least one ring heteroatom selected from N, NH, S (including SO and SO2) and O. The cycloheteroalkyl ring may be substituted on ring carbon atoms and/or on ring nitrogen or sulfur. Examples of cycloheteroalkyl include tetrahydrofuran, pyrrolidine, tetrahydrothiophene, azetidine, piperazine, piperidine, morpholine, oxetane and tetrahydropyran. In one embodiment of the present invention, the cycloheteroalkyl is selected from: pyrrolidine, azetidine, piperidine, piperazine, azepane, azocane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholinedione, oxazepane, 1,4-thiazepane, isoindoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, octahydroisoindole, azabicycle o [2.2.1 ] heptane, oxaazabicyclo[2.2.1]heptane, azabicyclo[3.1.1]heptane, azabicyclo[4.1.0]heptane, azabicyclo[3.2.1]octane, diazabicyclo[3.2.1]octane, oxaazabicyclo[3.2.1]octane , azabicyclo[3.2.0]heptane, oxaazabicyclo[3.2.0]heptane, azaspiro[2.5]octane, azaspiro[2.6]nonane, azaspiro[3.5]nonane, oxaazaspiro[3.5]nonane, oxaazaspiro[4.5]decane, dihydrothieno[3 ,2-c]pyridine, dihydrothiazolo[4,5-c]pyridine, dihydrooxazolo[4,5-c]pyridine, dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine, hexahydrofuro[3,2-b]pyrrole, hexahydrocyclopenta[c ]pyrrole, octahydrocyclopenta[c]pyrrole and azatricyclo[4.3.1.13,8]undecane. In another embodiment, the cycloheteroalkyl is selected from pyrrolidine, azetidine, piperidine, piperazine, azepane, morpholine, thiomorpholine, oxazepane, isoindoline, dihydroisoquinoline, azabicyclo[2.2.1]heptane, azabicyclo[3.1.1]heptane, azabicyclo[4.1.0]heptane , azabicyclo[3.2.1]octane, azabicyclo[3.2.0]heptane, azaspiro[2.5]octane, dihydrothieno[3,2-c]pyridine, dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine and hexahydrofuro[3,2-b ]pyrrole. In another embodiment, the cycloheteroalkyl is selected from azepane, morpholine and piperidine. In another embodiment, the cycloheteroalkyl is azepane. In another embodiment, the cycloheteroalkyl is morpholine. In another embodiment, the cycloheteroalkyl is piperidine.

Арил означает моноциклическое, бициклическое или трициклическое карбоциклическое ароматическое кольцо или кольцевую систему, содержащую 6-14 атомов углерода, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Примеры арила включают фенил и нафтил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения арилом является фенил.Aryl means a monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aromatic ring or ring system containing 6-14 carbon atoms, where at least one of the rings is aromatic. Examples of aryl include phenyl and naphthyl. In one embodiment of the present invention, the aryl is phenyl.

Гетероарил означает моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо или кольцевую систему, содержащую 5-14 кольцевых атомов и содержащую по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из N, NH, S (включая SO и SO₂) и О, где по меньшей мере одно из колец, содержащих гетероатом, является ароматическим.Heteroaryl means a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring or ring system containing 5-14 ring atoms and containing at least one ring heteroatom selected from N, NH, S (including SO and SO ₂ ) and O, where at least one of rings containing a heteroatom is aromatic.

Примеры гетероарила включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил, индолил, изохинолил, хиназолинил, дибензофуранил и подобные. В одном варианте осуществления настоящего изобретения гетероарилом является 5- или 6членное гетероарильное кольцо. В другом варианте осуществления гетероарил выбирают из: пиразола, пиридила, изоксазола и тиазола. В другом варианте осуществления настоящего изобретения гетероарил выбирают из: пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, индазола, имидазо[1,2-а]пиридина, 1,3дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она, 1H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридина, 1H-пиразоло[4,3-b]пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло[2,3-b]пиридина, бензимидазола, имидазола, пиразола, тиофена, фурана, 1,2,4-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, оксазола, изоксазола, изотиазола, тиазола, 1,2,4-тиадиазола, 1,3,4-тиадиазола; 1,1-диоксида 4Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадизина, 1,1-диоксида 2Н-пиридо[2,3-е][1,2]ти- 39 044113 азина, 1,1-диоксида 2,3-дигидроизотиазоло[4,5-Ь]пиридина и 1,1-диоксида 3,4-дигидро-2Н-пиридо[2,3е][1,2]тиазина. В другом варианте осуществления настоящего изобретения гетероарил выбирают из пиридина, пиримидина и пиридазина. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, гетероарилом является пиридин.Examples of heteroaryl include pyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, triazinyl, thienyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, ben zimidazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl , quinolyl, indolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, dibenzofuranyl and the like. In one embodiment of the present invention, a heteroaryl is a 5- or 6-membered heteroaryl ring. In another embodiment, the heteroaryl is selected from: pyrazole, pyridyl, isoxazole and thiazole. In another embodiment of the present invention, the heteroaryl is selected from: pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, indazole, imidazo[1,2-a]pyridine, 1,3dihydro-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine, 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridine, pyrrolo[3,2-c]pyridine, pyrrolo[2,3-b]pyridine , benzimidazole, imidazole, pyrazole, thiophene, furan, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, oxazole, isoxazole, isothiazole, thiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole ; 4H-pyrido[2,3-e][1,2,4]thiadizine 1,1-dioxide, 2H-pyrido[2,3-e][1,2]thi- 39 044113 azine 1,1-dioxide, 2,3-dihydroisothiazolo[4,5-b]pyridine 1,1-dioxide and 3,4-dihydro-2H-pyrido[2,3e][1,2]thiazine 1,1-dioxide. In another embodiment of the present invention, the heteroaryl is selected from pyridine, pyrimidine and pyridazine. In another embodiment of the present invention, the heteroaryl is pyridine.

Галоген включает фтор, хлор, бром и йод. В одном варианте осуществления галогеном является фтор, хлор или бром. В другом варианте осуществления галогеном является фтор или хлор. В другом варианте осуществления галогеном является фтор или бром. В другом варианте осуществления галогеном является фтор. В другом варианте осуществления галогеном является хлор. В другом варианте осуществления галогеном является бром.Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. In one embodiment, the halogen is fluorine, chlorine or bromine. In another embodiment, the halogen is fluorine or chlorine. In another embodiment, the halogen is fluorine or bromine. In another embodiment, the halogen is fluorine. In another embodiment, the halogen is chlorine. In another embodiment, the halogen is bromine.

Me является метил.Me is methyl.

Оксо является=O.Oxo is=O.

Насыщенный означает содержащий одну одинарную связь.Saturated means containing one single bond.

Ненасыщенный означает содержащий, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь. В одном варианте осуществления ненасыщенный означает содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь. В другом варианте осуществления ненасыщенный означает содержащий, по меньшей мере, одну тройную связь.Unsaturated means containing at least one double or triple bond. In one embodiment, unsaturated means containing at least one double bond. In another embodiment, unsaturated means containing at least one triple bond.

Когда любая переменная (например, R¹, R^a и т.д.) встречается более одного раза в любом составляющем или в формуле I, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Волнистая линия поперек связи в переменной заместителя представляет точку присоединения.When any variable (eg, R ¹ , R ^a , etc.) appears more than once in any constituent or formula I, its definition in each case is independent of its definition in each other case. In addition, combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds. The wavy line across the bond in the substituent variable represents the point of attachment.

В соответствии со стандартной номенклатурой, используемой в настоящем описании, сначала описывается концевой участок обозначенной боковой цепи, за которым следуют соседние функциональные группы по направлению к точке присоединения.In accordance with the standard nomenclature used herein, the terminal portion of the designated side chain is described first, followed by adjacent functional groups towards the point of attachment.

оO

IIII

Например, заместитель C_1-6алкилкарбониламино С_1-6алкил эквивалентен: ^с1-5алкил- с-мн-с^алкилFor example, the substituent C _1-6 alkylcarbonylamino C _1-6 alkyl is equivalent to: ^c 1-5 alkyl-s-mn-s^alkyl

При выборе соединений по настоящему изобретению специалист в данной области поймет, что различные заместители, то есть R¹, R² и т.д., должны быть выбраны в соответствии с хорошо известными принципами связности и стабильности химической структуры.In selecting the compounds of the present invention, one skilled in the art will appreciate that the various substituents, ie, R ¹ , R ² , etc., must be selected in accordance with well-known principles of connectivity and stability of chemical structure.

Считается, что термин замещенный включает несколько степеней замещения названным заместителем. Когда описаны или заявлены множественные заместители, замещенное соединение может быть независимо замещено одним или несколькими из описанных или заявленных заместителей, один или несколько раз. Под независимо замещенным подразумевается, что (два или более) заместителя могут быть одинаковыми или разными.The term substituted is considered to include several degrees of substitution by the named substituent. When multiple substituents are described or claimed, the substituted compound may be independently substituted with one or more of the described or claimed substituents, one or more times. By independently substituted it is meant that the (two or more) substituents may be the same or different.

Фраза фармацевтически приемлем используется здесь для обозначения тех соединений, материалов, композиций, солей и/или дозированных форм, которые, согласно здравому медицинскому заключению и в соответствии со всеми применимыми правительственными постановлениями, безопасны и подходят для введения человеку или животному.The phrase pharmaceutically acceptable is used herein to mean those compounds, materials, compositions, salts and/or dosage forms which, according to sound medical judgment and in accordance with all applicable government regulations, are safe and suitable for administration to humans or animals.

Соединения формулы I могут содержать один или несколько асимметричных центров и, таким образом, могут встречаться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы соединений формулы I.The compounds of formula I may contain one or more asymmetric centers and thus may occur as racemates and racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and individual diastereomers. The present invention covers all such isomeric forms of the compounds of formula I.

Независимый синтез оптических изомеров и диастереоизомеров или их хроматографическое разделение может быть достигнуто, как известно в данной области, путем соответствующей модификации методологии, описанной в настоящем документе. Их абсолютная стереохимия может быть определена с помощью рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые при необходимости дериватизируются с помощью реагента, содержащего асимметричный центр известной абсолютной конфигурации или достаточно тяжелых атомов, чтобы сделать абсолютное отнесение.Independent synthesis of optical isomers and diastereoisomers or their chromatographic separation can be achieved, as is known in the art, by appropriate modification of the methodology described herein. Their absolute stereochemistry can be determined by X-ray crystallography of crystalline products or crystalline intermediates, which are derivatized if necessary using a reagent containing an asymmetric center of known absolute configuration or atoms heavy enough to make an absolute assignment.

Если желательно, рацемические смеси соединений могут быть разделены, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение может быть проведено способами, хорошо известными в данной области, такими как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереоизомерной смеси с последующим разделением отдельных диастереоизомеров стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция сочетания часто представляет собой образование солей с использованием энантиомерно чистой кислоты или основания. Затем диастереомерные производные можно превратить в чистые энантиомеры расщеплением добавленного хирального остатка. Рацемическая смесь соединений также может быть разделена непосредственно хроматографическими способами с использованием хиральных неподвижных фаз, которые хорошо известны в данной области техники.If desired, racemic mixtures of compounds can be separated to isolate the individual enantiomers. The resolution can be carried out by methods well known in the art, such as combining a racemic mixture of compounds with an enantiomerically pure compound to form a diastereoisomeric mixture, followed by separating the individual diastereoisomers by standard methods such as fractional crystallization or chromatography. The coupling reaction is often the formation of salts using an enantiomerically pure acid or base. Diastereomeric derivatives can then be converted to pure enantiomers by cleavage of the added chiral moiety. Racemic mixtures of compounds can also be separated directly by chromatographic methods using chiral stationary phases, which are well known in the art.

Альтернативно, любой энантиомер соединения может быть получен стереоселективным синтезом с использованием оптически чистых исходных материалов или реагентов известной конфигурации способами, хорошо известными в данной области техники.Alternatively, any enantiomer of a compound can be prepared by stereoselective synthesis using optically pure starting materials or reagents of known configuration by methods well known in the art.

- 40 044113- 40 044113

Некоторые из описанных здесь соединений содержат олефиновые двойные связи и, если не указано иное, предназначены для включения как геометрических изомеров E, так и Z.Some of the compounds described herein contain olefinic double bonds and, unless otherwise noted, are intended to include both geometric E and Z isomers.

Таутомеры определены как соединения, которые претерпевают быстрые сдвиги протонов от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые из описанных здесь соединений могут существовать в виде таутомеров с разными точками присоединения водорода. Таким примером может быть кетон и его енольная форма, известная как кето-енольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, а также их смеси охватываются соединениями формулы I. Например, соединения формулы I включают следующие таутомеры:Tautomers are defined as compounds that undergo rapid proton shifts from one atom of the compound to another atom of the compound. Some of the compounds described here may exist as tautomers with different hydrogen addition points. Such an example would be a ketone and its enol form, known as keto-enol tautomers. Individual tautomers, as well as mixtures thereof, are encompassed by compounds of formula I. For example, compounds of formula I include the following tautomers:

2-гидроксипиридин 2-оксо-1,2-дигидропиридин2-hydroxypyridine 2-oxo-1,2-dihydropyridine

В соединениях общей формулы I атомы могут проявлять свое естественное изотопное содержание, или один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим тот же атомное число, но атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, преимущественно встречающегося в природе. Настоящее изобретение включает все подходящие изотопные варианты соединений структурной формулы I. Например, различные изотопные формы водорода (Н) включают протий (1Н), дейтерий (²Н) и тритий (³Н). Протий является преобладающим изотопом водорода, встречающимся в природе. Обогащение дейтерием может дать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полужизни in vivo или снижение требований к дозировке, или может обеспечить соединение, используемое в качестве стандарта для характеристики биологических образцов. Тритий радиоактивен и поэтому может давать радиоактивно меченое соединение, полезное в качестве индикатора в метаболических или кинетических исследованиях. Соединения структурной формулы I, обогащенные изотопами, могут быть получены без чрезмерного экспериментирования обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны на схемах и примерах в настоящем документе с использованием подходящих реагентов и/или промежуточных соединений, обогащенных изотопами.In compounds of general formula I, the atoms may exhibit their natural isotopic abundance, or one or more atoms may be artificially enriched in a particular isotope having the same atomic number but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominantly found in nature . The present invention includes all suitable isotopic variants of compounds of structural formula I. For example, various isotopic forms of hydrogen (H) include protium (1H), deuterium ( ^2H ) and tritium ( ^3H ). Protium is the predominant isotope of hydrogen found in nature. Deuterium enrichment may provide certain therapeutic benefits, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, or may provide a compound used as a standard for characterizing biological samples. Tritium is radioactive and can therefore produce a radiolabeled compound useful as a tracer in metabolic or kinetic studies. Compounds of structural formula I, enriched in isotopes, can be prepared without undue experimentation by conventional methods well known to those skilled in the art, or by methods similar to those described in the schemes and examples herein using suitable reagents and/or intermediates, enriched isotopes.

Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений по настоящему изобретению могут существовать в виде полиморфов и, как таковые, предназначены для включения в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения могут образовывать сольваты с водой или обычными органическими растворителями. Такие сольваты входят в объем настоящего изобретения.In addition, some crystalline forms of the compounds of the present invention may exist as polymorphs and, as such, are intended to be included in the present invention. In addition, some compounds of the present invention can form solvates with water or common organic solvents. Such solvates are included within the scope of the present invention.

Обычно предпочтительно вводить соединения по настоящему изобретению в виде энантиомерно чистых композиций. Рацемические смеси можно разделить на их индивидуальные энантиомеры любым из множества традиционных способов. К ним относятся хиральная хроматография, дериватизация хиральным вспомогательным веществом с последующим разделением с помощью хроматографии или кристаллизации и фракционная кристаллизация диастереомерных солей.It is generally preferable to administer the compounds of the present invention in the form of enantiomerically pure compositions. Racemic mixtures can be separated into their individual enantiomers by any of a variety of conventional methods. These include chiral chromatography, derivatization with a chiral auxiliary followed by separation by chromatography or crystallization, and fractional crystallization of diastereomeric salts.

СолиSalts

Следует понимать, что в контексте настоящего описания ссылки на соединения настоящего изобретения также включают фармацевтически приемлемые соли, а также соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, когда они используются в качестве предшественников свободных соединений или их фармацевтически приемлемых солей или в других синтетических манипуляциях.It should be understood that, as used herein, references to the compounds of the present invention also include pharmaceutically acceptable salts as well as salts that are not pharmaceutically acceptable when used as precursors to the free compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof or in other synthetic manipulations.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в форме фармацевтически приемлемой соли. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых не токсичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли основных соединений, охватываемые термином фармацевтически приемлемая соль, относятся к не токсичным солям соединений по настоящему изобретению, которые обычно получают взаимодействием свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой. Типовые соли основных соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, следующие: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцепат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, миндалят, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевую соль N-метилглюкамина, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат. Кроме того, если соединения по изобретению несут кислую группу, их подходящие фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли, полученные из неорганических оснований, включая алюминий, аммоний, кальций, медь, трехвалентное железо, двухвалентное железо, литий, магний, трехвалентный марганец, двухвалентный марганец, калий, натрий, цинк и подобные. Особенно предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических не токсичных оснований,The compounds of the present invention may be administered in the form of a pharmaceutically acceptable salt. The term pharmaceutically acceptable salt refers to salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids. Salts of the basic compounds included within the term pharmaceutically acceptable salt refer to non-toxic salts of the compounds of the present invention, which are typically prepared by reacting the free base with a suitable organic or inorganic acid. Exemplary salts of the base compounds of the present invention include, but are not limited to, the following: acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, camsylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edisylate, estolate, esylate, fumarate, glucepate, gluconate, glutamate, glycollarsanilate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynafthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandalate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate, methyl sulfate, mucate, napsylate , nitrate, N-methylglucamine ammonium salt, oleate, oxalate, pamoate (embonate), palmitate, pantothenate, phosphate/diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, sulfate, subacetate, succinate, tannate, tartrate, theoclate, tosylate, triethiodide and valerate. In addition, when the compounds of the invention bear an acidic moiety, suitable pharmaceutically acceptable salts thereof include, but are not limited to, salts derived from inorganic bases, including aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric iron, ferrous iron, lithium, magnesium, ferric manganese, divalent manganese, potassium, sodium, zinc and the like. Particularly preferred are ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts. Salts obtained from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases,

- 41 044113 включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, циклических аминов и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, Nэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные.- 41 044113 include salts of primary, secondary and tertiary amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as arginine, betaine, caffeine, choline, N,N-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine , Nethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine and the like.

Кроме того, в случае присутствия карбоновой кислоты (-СООН) или спиртовой группы в соединениях настоящего изобретения, могут применяться фармацевтически приемлемые сложные эфиры производных карбоновой кислоты, такие как метиловый, этиловый или пивалоилоксиметиловый, или ацильные производные спиртов, такие как О-ацетил, О-пивалоил, О-бензоил и О-аминоацил. Включены такие сложные эфиры и ацильные группы, которые известны в данной области техники для модификации характеристик растворимости или гидролиза для использования в качестве составов с замедленным высвобождением или пролекарств.In addition, in the case of the presence of a carboxylic acid (-COOH) or alcohol group in the compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable esters of carboxylic acid derivatives, such as methyl, ethyl or pivaloyloxymethyl, or acyl derivatives of alcohols, such as O-acetyl, O -pivaloyl, O-benzoyl and O-aminoacyl. Included are such esters and acyl groups as are known in the art to modify solubility or hydrolysis characteristics for use as sustained release formulations or prodrugs.

Термин пролекарство означает соединения, которые быстро превращаются, например, путем гидролиза в крови, in vivo в исходное соединение, например, превращение пролекарства формулы А в соединение формулы А или его соль; подробное обсуждение приведено в Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series и в Edward В. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба которых включены в настоящий документ в качестве ссылки. Объем настоящего изобретения включает пролекарства новых соединений по настоящему изобретению.The term prodrug means compounds that are rapidly converted, for example by hydrolysis in the blood, in vivo to the parent compound, for example, converting a prodrug of formula A to a compound of formula A or a salt thereof; for a detailed discussion see T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, both of which are incorporated herein by reference. The scope of the present invention includes prodrugs of the new compounds of the present invention.

Сольваты и, в частности, гидраты соединений по настоящему изобретению также включены в настоящее изобретение.Solvates and, in particular, hydrates of the compounds of the present invention are also included in the present invention.

ПрименениеApplication

Соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами активности натриевого ионного канала Na_v1.8 или обладают селективной активностью в качестве блокаторов натриевого ионного канала Na_v1.8. В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению демонстрируют, по меньшей мере, 10-кратную селективность к натриевым каналам Na_v1.8 по сравнению с натриевыми каналами Na_v1,5 и в некоторых вариантах реализации демонстрируют, по меньшей мере, 100-кратную селективность к натриевым каналам Na_v1.8 по сравнению с натриевыми каналами Na_v1,5 на основе функциональной активности (значения IC₅₀) для каждого канала в системе анализа Qube®.The compounds of the present invention are selective inhibitors of Na _v 1.8 sodium ion channel activity or have selective activity as Na _v 1.8 sodium ion channel blockers. In one embodiment, the compounds of the present invention exhibit at least 10-fold selectivity for Na _v 1.8 sodium channels over Na _v 1.5 sodium channels and in some embodiments exhibit at least 100-fold selectivity to Na _v 1.8 sodium channels versus Na _v 1.5 sodium channels based on functional activity (IC ₅₀ values) for each channel in the Qube® assay system.

Соединения настоящего изобретения являются мощными ингибиторами активности канала Na_v1.8. Соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть эффективны в лечении заболеваний, расстройств и состояний, которые опосредованы ингибированием активности натриевого ионного канала Na_v1.8 и/или рецепторов Na_v1.8.The compounds of the present invention are potent inhibitors of Na _v 1.8 channel activity. The compounds and their pharmaceutically acceptable salts may be effective in the treatment of diseases, disorders and conditions that are mediated by inhibition of the activity of the Na _v 1.8 sodium ion channel and/or Na _v 1.8 receptors.

Заболевания, расстройства или состояния, опосредованные активностью натриевого ионного канала Na_v1.8 и/или рецепторами Na_v1.8, включают, но не ограничиваются ими, ноцицепцию, остеоартрит, периферическую невропатию, наследственную эритромелалгию, рассеянный склероз, астму, зуд, острый зуд, хронический зуд, мигрень, нейродегенерацию после ишемии, эпилепсию, воспалительную боль, спонтанную боль, острую боль, периоперационную боль, послеоперационную боль, невропатическую боль, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, диабетическую невропатию, хроническую боль в пояснице, фантомную боль в конечностях, боль в результате рака и химиотерапии, хроническую тазовую боль, болевые синдромы и сложные региональные болевые синдромы.Diseases, disorders or conditions mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity and/or Na _v 1.8 receptors include, but are not limited to, nociception, osteoarthritis, peripheral neuropathy, hereditary erythromelalgia, multiple sclerosis, asthma, pruritus, acute pruritus, chronic pruritus, migraine, neurodegeneration after ischemia, epilepsy, inflammatory pain, spontaneous pain, acute pain, perioperative pain, postoperative pain, neuropathic pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuropathy, chronic low back pain, phantom limb pain, pain in as a result of cancer and chemotherapy, chronic pelvic pain, pain syndromes and complex regional pain syndromes.

Одно или более из этих состояний или заболеваний можно лечить, управлять, предотвращать, уменьшать, облегчать, улучшать или контролировать путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в лечении. Также соединения настоящего изобретения могут применяться в производстве лекарственного средства, которое может применяться для лечения, управления, предотвращения, уменьшения, облегчения, улучшения или контроля одного или нескольких из этих состояний, заболеваний или расстройств: ноцицепции, остеоартрита, периферической невропатии, наследственной эритромелалгии, рассеянного склероза, астмы, зуда, острого зуда, хронического зуда, мигрени, нейродегенерации после ишемии, эпилепсии, воспалительной боли, спонтанной боли, острой боли, периоперационной боли, послеоперационной боли, невропатической боли, постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва, диабетической невропатии, хронической боли в пояснице, фантомной боли в конечностях, боли в результате рака и химиотерапии, хронической тазовой боли, болевых синдромов и сложных региональных болевых синдромов.One or more of these conditions or diseases can be treated, managed, prevented, ameliorated, ameliorated, or controlled by administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of treatment. Also, the compounds of the present invention can be used in the manufacture of a medicinal product that can be used to treat, manage, prevent, reduce, alleviate, improve or control one or more of these conditions, diseases or disorders: nociception, osteoarthritis, peripheral neuropathy, hereditary erythromelalgia, multiple sclerosis, asthma, pruritus, acute pruritus, chronic pruritus, migraine, neurodegeneration after ischemia, epilepsy, inflammatory pain, spontaneous pain, acute pain, perioperative pain, postoperative pain, neuropathic pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuropathy, chronic pain in the lower back, phantom limb pain, pain due to cancer and chemotherapy, chronic pelvic pain, pain syndromes and complex regional pain syndromes.

Предпочтительным применением соединений может быть лечение одного или нескольких из следующих заболеваний путем введения терапевтически эффективного количества пациенту, нуждающемуся в лечении. Соединения можно использовать для производства лекарственного средства для лечения одного или нескольких из этих заболеваний:A preferred use of the compounds may be to treat one or more of the following diseases by administering a therapeutically effective amount to a patient in need of treatment. The compounds can be used to produce a drug for the treatment of one or more of these diseases:

1) болевые состояния,1) pain conditions,

2) зудящие состояния и2) itchy conditions and

3) кашлевые состояния.3) cough conditions.

- 42 044113- 42 044113

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, болевым состоянием является расстройство острой боли или хронической боли. В другом варианте осуществления настоящего изобретения болевым состоянием является расстройство острой боли.In one embodiment of the present invention, the pain condition is an acute pain disorder or chronic pain disorder. In another embodiment of the present invention, the pain condition is an acute pain disorder.

Соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными при лечении ноцицепции. Ноцицепция или боль необходимы для выживания и часто выполняют защитную функцию. Однако боль, связанная с хирургическими процедурами и текущими терапиями для облегчения этой боли, может замедлить выздоровление после операции и увеличить продолжительность пребывания в больнице. До 80% хирургических пациентов испытывают послеоперационную боль из-за повреждения тканей и периферических нервов с последующим воспалением. Приблизительно у 10-50% хирургических пациентов после операции часто развивается хроническая боль, потому что повреждение нерва приводит к стойкой невропатической боли после заживления раны.The compounds of the present invention may be effective in the treatment of nociception. Nociception, or pain, is essential for survival and often serves a protective function. However, pain associated with surgical procedures and ongoing therapies to relieve that pain can slow recovery from surgery and increase the length of hospital stay. Up to 80% of surgical patients experience postoperative pain due to tissue and peripheral nerve damage followed by inflammation. Approximately 10-50% of surgical patients often develop chronic pain after surgery because nerve damage results in persistent neuropathic pain after the wound has healed.

Соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными при лечении остеоартрита. Остеоартрит представляет собой тип артрита, вызванный воспалением, разрушением и возможной потерей хрящевой ткани в суставах. Стандарты лечения боли, связанной с остеоартритом, включают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), например целекоксиб и диклофенак (см. Zeng et al., 2018). Пациентов, которые не реагируют на терапию НПВП, обычно лечат низкими дозами опиатов, таких как гидрокодон. Пациенты, невосприимчивые к вышеуказанным терапиям, обычно выбирают полную замену сустава.The compounds of the present invention may be effective in the treatment of osteoarthritis. Osteoarthritis is a type of arthritis caused by inflammation, breakdown, and eventual loss of cartilage tissue in joints. Standard treatments for pain associated with osteoarthritis include nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), such as celecoxib and diclofenac (see Zeng et al., 2018). Patients who do not respond to NSAID therapy are usually treated with low doses of opioids such as hydrocodone. Patients refractory to the above therapies usually opt for total joint replacement.

Соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными при лечении периферической невропатии. Периферическая невропатия представляет собой повреждение нервов, вызванное хронически высоким уровнем сахара в крови и диабетом. Это приводит к онемению, потере чувствительности и иногда к боли в периферических конечностях, таких как ступни, ноги или руки. Это наиболее частое осложнение диабета. Стандартами лечения болезненной диабетической невропатии являются габапентиноиды, например, габапентин и прегабалин. Некоторые пациенты хорошо реагируют на трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин, в то время как другие пациенты получают значительное облегчение при использовании препаратов SRI/NRI, таких как дулоксетин (Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15; 6(3):432-44). Доступно множество вариантов, однако часто встречаются побочные эффекты (например, головокружение, тошнота), которые ограничивают их полный потенциал.The compounds of the present invention may be effective in the treatment of peripheral neuropathy. Peripheral neuropathy is nerve damage caused by chronically high blood sugar and diabetes. This results in numbness, loss of sensation, and sometimes pain in peripheral extremities such as feet, legs, or arms. This is the most common complication of diabetes. The standard treatment for painful diabetic neuropathy is gabapentinoids, such as gabapentin and pregabalin. Some patients respond well to tricyclic antidepressants such as amitriptyline, while other patients obtain significant relief using SRI/NRI drugs such as duloxetine (Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15; 6(3): 432-44). There are many options available, but side effects (eg, dizziness, nausea) are common and limit their full potential.

Соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными при лечении наследственной эритромелалгии. Наследственная эритромелалгия (IEM) представляет собой хронический болевой синдром, который связан с мутациями в нескольких потенциалзависимых натриевых каналах, включая Na_v1.8 (Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6; 11(9):е0161789). Пациенты обращаются с классической воспалительной гиперемией перчатки и носки на периферических участках, таких как руки и ноги, обычно вызываемой высокой температурой и физическими упражнениями. Некоторые пациенты находят облегчение от жгучей боли, связанной с гиперемией при погружении в холодную воду. Хотя лекарственные средства, которые влияют на потенциалзависимые натриевые каналы (например, лидокаин и мексилетин), выглядят многообещающе, в настоящее время не существует стандартов лечения IEM.The compounds of the present invention may be effective in the treatment of hereditary erythromelalgia. Hereditary erythromelalgia (IEM) is a chronic pain syndrome that is associated with mutations in several voltage-gated sodium channels, including Na _v 1.8 (Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6; 11(9):e0161789). Patients present with classic inflammatory glove and toe hyperemia in peripheral areas such as the arms and legs, usually caused by high fever and exercise. Some patients find relief from the burning pain associated with congestion when immersed in cold water. Although drugs that affect voltage-gated sodium channels (eg, lidocaine and mexiletine) show promise, there is currently no standard treatment for IEM.

Соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными при лечении невропатической боли. Невропатическая боль представляет собой боль, вызванную повреждением или заболеванием, поражающим соматосенсорную нервную систему. На пациентах-людях, а также на животных моделях невропатической боли было продемонстрировано, что повреждение первичных афферентных сенсорных нейронов может привести к формированию невромы и спонтанной активности, а также к вызванной активности в ответ на обычно безобидные стимулы. (Colloca et al., Nat Rev Dis Primers. 2017 Feb 16; 3:17002; Coward et al., Pain. 2000 Mar;85(1-2): 41-50; Yiangou et al., FEBS Lett. 2000 Feb 11; 467(2-3): 24952; Carter et al., Phys Med Rehabil Clin N Am. 2001 May; 12(2):447-59). Некоторые нервные повреждения вызывают увеличение экспрессии Na_v1.8, которая предположительно является причинным механизмом патологической боли. (Black et al., Ann Neurol. 2008 Dec; 64(6): 644-53; Bird et al., Br J Pharmacol. 2015 May; 172(10): 2654-70). Повреждения периферической нервной системы часто приводят к невропатической боли, сохраняющейся долгое время после того, как первоначальная травма пройдет. Примеры невропатической боли включают, но не ограничиваются ими, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, диабетическую невропатию, хроническую боль в пояснице, поясничную радикулопатию, фантомную боль в конечностях, боль в результате рака и химиотерапии, хроническую тазовую боль, комплексный региональный болевой синдром и родственные невралгии и болезненные состояния, возникающие из-за мутаций, связанных с повышением функции в Na_v1.8 (Huang et al., J Neurosci. 2013 Aug 28;33(35): 14087-97; Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6; 11(9): е0161789; Emery et al., J Neurosci. 2015 May 20; 35(20): 7674-81 и Schreiber et al., World J Diabetes. 2015 Apr 15; 6(3): 432-44).The compounds of the present invention may be effective in the treatment of neuropathic pain. Neuropathic pain is pain caused by injury or disease affecting the somatosensory nervous system. It has been demonstrated in human patients as well as animal models of neuropathic pain that damage to primary afferent sensory neurons can lead to neuroma formation and spontaneous activity as well as evoked activity in response to normally innocuous stimuli. (Colloca et al., Nat Rev Dis Primers. 2017 Feb 16; 3:17002; Coward et al., Pain. 2000 Mar;85(1-2): 41-50; Yiangou et al., FEBS Lett. 2000 Feb 11;467(2-3):24952;Carter et al., Phys Med Rehabil Clin N Am. 2001 May;12(2):447-59). Some nerve injuries cause an increase in the expression of Na _v 1.8, which is proposed to be a causative mechanism of pathological pain. (Black et al., Ann Neurol. 2008 Dec; 64(6): 644-53; Bird et al., Br J Pharmacol. 2015 May; 172(10): 2654-70). Injuries to the peripheral nervous system often result in neuropathic pain that persists long after the initial injury has resolved. Examples of neuropathic pain include, but are not limited to, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuropathy, chronic low back pain, lumbar radiculopathy, phantom limb pain, pain due to cancer and chemotherapy, chronic pelvic pain, complex regional pain syndrome, and related neuralgias and disease states resulting from gain-of-function mutations in Na _v 1.8 (Huang et al., J Neurosci. 2013 Aug 28;33(35): 14087-97; Kist et al., PLoS One. 2016 Sep 6;11(9):e0161789;Emery et al., J Neurosci.2015 May 20;35(20):7674-81 and Schreiber et al.,World J Diabetes.2015 Apr 15;6(3):432 -44).

Считается, что эктопическая активность обычно молчащих сенсорных нейронов способствует возникновению и поддержанию невропатической боли, которая обычно связана с увеличением активности натриевых каналов в поврежденном нерве. (Wood et al., Curr Opin Pharmacol. 2001 Feb; 1(1): 17-21; Baker et al., TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22(1): 27-31). Стандарты лечения невропатической боли значительно различаются в зависимости от конкретного состояния, но терапией первой линии обычно являются прегабалин, габапентин, трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин) и препа- 43 044113 раты SRI/NRI (например, дулоксетин). Пациентам, невосприимчивым к этой терапии, обычно назначают опиаты в низких дозах (например, гидрокодон).Ectopic activity of normally silent sensory neurons is thought to contribute to the initiation and maintenance of neuropathic pain, which is usually associated with increased sodium channel activity in the injured nerve. (Wood et al., Curr Opin Pharmacol. 2001 Feb; 1(1): 17-21; Baker et al., TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22(1): 27-31). Standards of care for neuropathic pain vary widely depending on the specific condition, but first-line treatments typically include pregabalin, gabapentin, tricyclic antidepressants (eg, amitriptyline), and SRI/NRI drugs (eg, duloxetine). Patients refractory to this therapy are usually prescribed low doses of opioids (eg, hydrocodone).

Соединения настоящего изобретения могут быть эффективный при лечении рассеянного склероза.The compounds of the present invention may be effective in the treatment of multiple sclerosis.

Последние данные указывают на потенциальную роль Na_v1.8 при рассеянном склерозе. Экспрессия Na_v1.8 в мозжечке была идентифицирована в тканях, взятых из животных моделей рассеянного склероза (модель ЕАЕ), и в посмертном мозге пациентов, страдающих рассеянным склерозом (MS) (Shields et al., Ann Neurol. 2012 Feb; 71(2): 186-94; Black et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2000 Oct 10; 97(21): 11598-602). Также два SCN10A полиморфизма показали значительную ассоциацию с MS (Roostaei et al., Neurology. 2016 Feb 2; 86 (5): 410-7). Когда Na_v1.8 сверхэкспрессируется в мозжечке, у мышей развивается связанный с атаксией дефицит двигательных функций, который облегчается пероральной доставкой селективного низкомолекулярного антагониста Na_v1.8 (Shields et al., PLoS One. 2015 Mar 6; 10(3)). Эти исследования позволяют предположить, что антагонист Nav1.8 может быть полезной терапией для лечения симптомов, связанных с рассеянным склерозом.Recent evidence suggests a potential role for Na _v 1.8 in multiple sclerosis. Expression of Na _v 1.8 in the cerebellum has been identified in tissues collected from animal models of multiple sclerosis (EAE model) and in postmortem brains of patients suffering from multiple sclerosis (MS) (Shields et al., Ann Neurol. 2012 Feb; 71(2) : 186-94; Black et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2000 Oct 10; 97(21): 11598-602). Also, two SCN10A polymorphisms showed a significant association with MS (Roostaei et al., Neurology. 2016 Feb 2;86(5):410-7). When Na _v 1.8 is overexpressed in the cerebellum, mice develop ataxia-related motor deficits that are alleviated by oral delivery of a selective small molecule Na _v 1.8 antagonist (Shields et al., PLoS One. 2015 Mar 6; 10(3)). These studies suggest that a Nav1.8 antagonist may be a useful therapy for treating symptoms associated with multiple sclerosis.

Соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными при лечении астмы. Астма вызывается воспалением дыхательных путей, при котором дыхательные пути человека становятся гиперчувствительными, узкими и опухшими, что затрудняет дыхание. Эти симптомы обычно возникают из-за аллергической реакции (Nair P et al., J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 May - Jun; 5(3): 649-659). В доклинической модели астмы делеция Na_v1.8-содержащих нейронов или ингибирование нервных волокон малыми молекулами снижает воспаление дыхательных путей и инфильтрацию иммунной клетки (Talbot et al., Neuron. 2015 Jul 15; 87(2): 341-54). Селективные антагонисты Na_v1.8 могут быть полезной терапией для профилактики гиперчувствительности дыхательных путей, вызванной инфильтрацией иммунной клетки.The compounds of the present invention may be effective in the treatment of asthma. Asthma is caused by inflammation of the airways, in which a person's airways become hypersensitive, narrow and swollen, making it difficult to breathe. These symptoms usually occur due to an allergic reaction (Nair P et al., J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 May - Jun; 5(3): 649-659). In a preclinical model of asthma, deletion of Na _v 1.8-containing neurons or inhibition of nerve fibers with small molecules reduces airway inflammation and immune cell infiltration (Talbot et al., Neuron. 2015 Jul 15; 87(2): 341-54). Selective Na _v 1.8 antagonists may be a useful therapy for the prevention of airway hypersensitivity caused by immune cell infiltration.

Соединения по настоящему изобретению могут быть эффективными при лечении прурита. Прурит, также известный как зуд, поражающий примерно 4% населения мира, представляет собой неприятное ощущение, которое вызывает желание или рефлекс почесаться и рассматривается как тесно связанное с болью (Luo et al., Cell Mol Life Sci. 2015 Sep; 72 (17): 3201-23). Теории происхождения зуда включают слабовыраженную низкочастотную активацию ноцицепторов (чувствительных к боли нейронов); однако было описано, что некоторые афференты преимущественно отвечают на гистамин, который вызывает зуд (Schmelz et al., J Neurosci. 1997 Oct 15; 17(20): 8003-8). В то же время, было обнаружено, что отвечающие на гистамин нейроны также отвечают на капсаицин, который вызывает боль (McMahon et al., Trends in Neuroscience 1992, 15: 497-501). Известно, что члены семейства транзиторных рецепторных потенциалов (TRP) и фактор роста нервов (NGF) играют роль в зуде и боли, и клинически оба заболевания лечат терапевтическими агентами, такими как габапентин и антидепрессанты. Таким образом, попрежнему считается, что причинные механизмы боли и зуда очень взаимосвязаны и сложны, и различение боль-селективных или зуд-селективных путей остается неоднозначным (Ikoma et al., Nat Rev Neurosci. 2006 Jul; 7(7): 535-47). Роль Na_v1.8 в прурите изучали с использованием мышей, трансгенно экспрессирующих конститутивно активную форму серин/треонинкиназы BRAF, экспрессированной в нейронах, экспрессирующих Na_v1.8. Это привело к усилению возбудимости зуда и повышению инициированного и спонтанного расчесывания (Zhao et al., 2013). На коже пруритогены выделяются из кератиноцитов, лимфоцитов, тучных клеток и эозинофилов. Эти молекулы действуют непосредственно на свободные нервные окончания, которые экспрессируют Na_v1.8, чтобы вызвать зуд (Riol-Blanco et al., Nature. 2014 Jun 5; 510 (7503): 157-61). Хронический и острый зуд может возникнуть в результате множества различных инсультов, заболеваний и расстройств, и может быть классифицирован как кожный или пруритоцептивный, неврогенный, невропатический или психогенный: зуд может возникать как в результате системных расстройств, так и в результате кожных заболеваний, а также физического или химического повреждения дермы. Патологически, такие состояния, как сухость кожи, экзема, псориаз, ветряная оспа, крапивница, чесотка, почечная недостаточность, цирроз, лимфома, дефицит железа, диабет, менопауза, полицитемия, уремия и гипертиреоз могут вызывать зуд, а также заболевания нервной системы, такие как опухоли, рассеянный склероз, периферическая невропатия, сдавление нервов и бред, связанный с обсессивно-компульсивными расстройствами. Лекарственные средства, такие как опиоиды и хлороквин, также могут запускать зуд (Ikoma et al., Nat Rev Neurosci. 2006 Jul; 7(7): 535-47). Зуд после ожога также является чрезвычайно серьезной клинической проблемой, поскольку он препятствует процессу заживления, что приводит к постоянному расчесыванию и отрицательно сказывается на качестве жизни (Van Loey et al., Br J Dermatol. 2008 Jan; 158(1): 95-100).The compounds of the present invention may be effective in the treatment of pruritis. Pruritis, also known as itch, affecting approximately 4% of the world's population, is an unpleasant sensation that evokes the urge or reflex to scratch and is considered to be closely associated with pain (Luo et al., Cell Mol Life Sci. 2015 Sep; 72 (17) : 3201-23). Theories for the origin of itching include subtle low-frequency activation of nociceptors (pain-sensitive neurons); however, some afferents have been described to respond preferentially to histamine, which causes itch (Schmelz et al., J Neurosci. 1997 Oct 15; 17(20): 8003-8). At the same time, it was found that histamine-responsive neurons also respond to capsaicin, which causes pain (McMahon et al., Trends in Neuroscience 1992, 15: 497-501). Members of the transient receptor potential (TRP) family and nerve growth factor (NGF) are known to play a role in itch and pain, and clinically both conditions are treated with therapeutic agents such as gabapentin and antidepressants. Thus, it is still believed that the causal mechanisms of pain and itch are highly interrelated and complex, and the distinction between pain-selective and itch-selective pathways remains controversial (Ikoma et al., Nat Rev Neurosci. 2006 Jul; 7(7): 535-47 ). The role of Na _v 1.8 in pruritis was studied using mice transgenically expressing a constitutively active form of the serine/threonine kinase BRAF expressed in Na _v 1.8-expressing neurons. This resulted in increased itch excitability and increased initiated and spontaneous scratching (Zhao et al., 2013). In the skin, pruritogens are secreted from keratinocytes, lymphocytes, mast cells and eosinophils. These molecules act directly on free nerve endings that express Na _v 1.8 to induce itch (Riol-Blanco et al., Nature. 2014 Jun 5; 510 (7503): 157-61). Chronic and acute itching can result from a variety of different insults, diseases and disorders, and can be classified as cutaneous or pruritoceptive, neurogenic, neuropathic or psychogenic: itching can arise from both systemic disorders and skin diseases, as well as physical or chemical damage to the dermis. Pathologically, conditions such as dry skin, eczema, psoriasis, chicken pox, urticaria, scabies, renal failure, cirrhosis, lymphoma, iron deficiency, diabetes, menopause, polycythemia, uremia and hyperthyroidism can cause itching, as well as diseases of the nervous system such such as tumors, multiple sclerosis, peripheral neuropathy, nerve compression, and delirium associated with obsessive-compulsive disorder. Drugs such as opioids and chloroquine may also trigger pruritus (Ikoma et al., Nat Rev Neurosci. 2006 Jul; 7(7): 535-47). Itching after a burn is also an extremely serious clinical problem as it interferes with the healing process, leading to constant scratching and negatively affecting quality of life (Van Loey et al., Br J Dermatol. 2008 Jan; 158(1): 95-100) .

Изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений и фармацевтические композиции, содержащие соединения и фармацевтически приемлемый носитель.The invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds and pharmaceutical compositions containing the compounds and a pharmaceutically acceptable carrier.

Соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут быть полезны при лечении болевых состояний, зудящих состояний и кашлевых состояний.The compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof may be useful in the treatment of pain conditions, itching conditions and cough conditions.

Соединение по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в производстве лекарственного средства для лечения болевых состояний, зудящих состояний и кашлевых состояний у человека или другого млекопитающего пациента.The compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be used in the manufacture of a medicament for the treatment of pain conditions, itching conditions and cough conditions in a human or other mammalian patient.

Способ лечения болевых состояний включает введение терапевтически эффективного количестваA method for treating painful conditions includes administering a therapeutically effective amount

- 44 044113 соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей соединение, пациенту, нуждающемуся в лечении. Способ лечения зудящего состояния включает введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей это соединение, пациенту, нуждающемуся в лечении. Способ лечения кашлевых состояний включает введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей соединение, пациенту, нуждающемуся в лечении. В настоящем документе описаны другие медицинские применения соединений по настоящему изобретению.- 44 044113 a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the compound to a patient in need of treatment. A method of treating a pruritic condition involves administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the compound to a patient in need of treatment. A method of treating cough conditions includes administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the compound to a patient in need of treatment. Other medical uses of the compounds of the present invention are described herein.

Термин болевое состояние, используемый в настоящем документе, включает, но не ограничивается ими, острую боль, периоперационную боль, предоперационную боль, послеоперационную боль, невропатическую боль, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, диабетическую невропатию, хроническую боль в пояснице, фантомная боль в конечностях, хроническая боль в области таза, вульводиния, комплексный регионарный болевой синдром и связанные с ним невралгии, боль, связанную с раком и химиотерапией, боль, связанную с ВИЧ и невропатию, вызванную лечением ВИЧ, повреждение нервов, авульсию корня, болезненную травматическую мононевропатию, болезненную полинейропатию, эритромиелалгию, пароксизмальное экстремальное болевое расстройство, невропатию мелких волокон, неврогенный глоссит, таламические синдромы (потенциально вызванные практически любым поражением на любом уровне нервной системы), послеоперационные болевые синдромы (например, синдром после мастэктомии, синдром после торакотомии, боль в культях)), боль в костях и суставах (остеоартрит), боль при повторяющихся движениях, зубную боль, миофасциальную боль (мышечную травму, фибромиалгию), периоперационную боль (общую хирургию, гинекологию), хроническую боль, дисменнорею, боль, связанную со стенокардией, воспалительную боль различного происхождения (например, остеоартрит, ревматоидный артрит, ревматическая болезнь, теносиновит и подагра), тендинит или бурсит плеча, подагрический артрит и ревматическую полимиалгию, первичную гипералгезию, вторичную гипералгезию, первичную аллодинию, вторичную аллодинию или другую боль, вызванную центральной сенсибилизацией, комплексный регионарный болевой синдром, хроническую артритную боль и связанную с ней острую невралгию, мигрень, мигреневую боль, головную боль, гистаминовую головную боль, не сосудистую головную боль, травматическое повреждение нерва, компрессиею нерва или защемление и невромную боль.The term pain condition as used herein includes, but is not limited to, acute pain, perioperative pain, preoperative pain, postoperative pain, neuropathic pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, diabetic neuropathy, chronic low back pain, phantom limb pain , chronic pelvic pain, vulvodynia, complex regional pain syndrome and associated neuralgias, pain associated with cancer and chemotherapy, pain associated with HIV and HIV treatment-induced neuropathy, nerve damage, root avulsion, painful traumatic mononeuropathy, painful polyneuropathy, erythromyelalgia, paroxysmal extreme pain disorder, small fiber neuropathy, neurogenic glossitis, thalamic syndromes (potentially caused by virtually any lesion at any level of the nervous system), postoperative pain syndromes (eg, post-mastectomy syndrome, post-thoracotomy syndrome, stump pain)) , bone and joint pain (osteoarthritis), pain with repetitive motion, dental pain, myofascial pain (muscle injury, fibromyalgia), perioperative pain (general surgery, gynecology), chronic pain, dysmenorrhea, pain associated with angina, inflammatory pain of various types origin (eg, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, rheumatic disease, tenosynovitis and gout), tendinitis or bursitis of the shoulder, gouty arthritis and polymyalgia rheumatica, primary hyperalgesia, secondary hyperalgesia, primary allodynia, secondary allodynia or other pain caused by central sensitization, complex regional pain syndrome, chronic arthritic pain and associated acute neuralgia, migraine, migraine pain, headache, histamine headache, non-vascular headache, traumatic nerve injury, nerve compression or entrapment and neuroma pain.

Термин зудящее состояние или зудящее расстройство в контексте настоящего описания включает, но не ограничивается ими, состояния с неприятным ощущением, которое вызывает желание почесаться, например, хронический зуд.The term itching condition or itching disorder as used herein includes, but is not limited to, conditions with an unpleasant sensation that causes the urge to scratch, such as chronic itching.

Термин кашлевое состояние или кашлевое расстройство в контексте настоящего описания включает, но не ограничивается ими, хронический кашель, невропатический кашель или кашель, вызванный неврологическими состояниями.The term cough condition or cough disorder as used herein includes, but is not limited to, chronic cough, neuropathic cough, or cough caused by neurological conditions.

Лечение заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью натриевого ионного канала Na_v1.8 или рецепторами Na_v1.8, относится к введению соединений по настоящему изобретению субъекту с заболеванием, расстройством или состоянием. Одним из результатов лечения может быть уменьшение заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью натриевого ионного канала Na_v1.8 или рецепторами Na_v1.8. Другим результатом лечения является облегчение заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью натриевого ионного канала Na_v1.8 или рецепторами Na_v1.8. Другим результатом лечения может быть подавление заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью натриевого ионного канала Na_v1.8 или рецепторами Nav1.8. Другой результат лечения может заключаться в управлении заболеванием, расстройством или состоянием, опосредованным активностью натриевого ионного канала Na_v1.8 или рецепторами Na_v 1.8.Treatment of a disease, disorder or condition mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity or Na _v 1.8 receptors refers to the administration of compounds of the present invention to a subject with the disease, disorder or condition. One of the results of treatment may be a reduction in the disease, disorder or condition mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity or Na _v 1.8 receptors. Another benefit of treatment is relief of a disease, disorder or condition mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity or Na _v 1.8 receptors. Another result of treatment may be suppression of a disease, disorder or condition mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity or Nav1.8 receptors. Another treatment benefit may be the management of a disease, disorder or condition mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity or Na _v 1.8 receptors.

Другим результатом лечения может быть профилактика заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью натриевого ионного канала Na_v1.8 или рецепторами Na_v1.8.Another benefit of treatment may be the prevention of a disease, disorder or condition mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity or Na _v 1.8 receptors.

Профилактика заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью натриевого ионного канала Na_v1.8 или рецепторами Na_v1.8 относится к введению соединений по настоящему изобретению субъекту, подверженному риску заболевания, расстройства или состояния. Одним из результатов профилактики может быть уменьшение заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью натриевого ионного канала Na_v1.8 или рецепторами Na_v1.8 у субъекта, подверженного риску заболевания, расстройства или состояния. Другим результатом профилактики может быть подавление заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью натриевого ионного канала Na_v1.8 или рецепторами Na_v1.8 у субъекта, подверженного риску заболевания, расстройства или состояния. Другим результатом профилактики может быть облегчение заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью натриевого ионного канала Na_v1.8 или рецепторами Na_v1.8 у субъекта, подверженного риску заболевания, расстройства или состояния. Другим результатом профилактики может быть облегчение заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью натриевого ионного канала Na_v1.8 или рецепторами Na_v1.8 у субъекта, подверженного риску заболевания, расстройства или состояния. Другим результатом профилактики может быть управление заболеванием, рас- 45 044113 стройством или состоянием, опосредованным активностью натриевого ионного канала Na_v1.8 или рецепторами Na_v1.8 у субъекта, подверженного риску заболевания, расстройства или состояния.Prevention of a disease, disorder or condition mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity or Na _v 1.8 receptors refers to the administration of compounds of the present invention to a subject at risk of the disease, disorder or condition. One outcome of the prophylaxis may be a reduction in the disease, disorder or condition mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity or Na _v 1.8 receptors in a subject at risk for the disease, disorder or condition. Another result of the prophylaxis may be suppression of a disease, disorder or condition mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity or Na _v 1.8 receptors in a subject at risk for the disease, disorder or condition. Another result of the prophylaxis may be the alleviation of a disease, disorder or condition mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity or Na _v 1.8 receptors in a subject at risk for the disease, disorder or condition. Another result of the prophylaxis may be the alleviation of a disease, disorder or condition mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity or Na _v 1.8 receptors in a subject at risk for the disease, disorder or condition. Another outcome of prophylaxis may be the management of a disease, disorder or condition mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity or Na _v 1.8 receptors in a subject at risk of the disease, disorder or condition.

Одним из результатов лечения может быть уменьшение количества боли, испытываемой субъектом, по сравнению с болью у этого субъекта непосредственно перед введением соединений по настоящему изобретению. Другим результатом лечения может быть облегчение количества боли, испытываемой субъектом, по сравнению с болью у этого субъекта непосредственно перед введением соединений по настоящему изобретению. Другим результатом лечения является уменьшение количества боли, испытываемой субъектом, по сравнению с болью у этого субъекта непосредственно перед введением соединений по настоящему изобретению. Другим результатом лечения может быть подавление количества боли, испытываемой субъектом, по сравнению с болью у этого субъекта непосредственно перед введением соединений по настоящему изобретению. Другим результатом лечения может быть управление количеством боли, испытываемой субъектом, по сравнению с болью у этого субъекта непосредственно перед введением соединений по настоящему изобретению. Другим результатом лечения может быть уменьшение количества боли, испытываемой субъектом, по сравнению с болью у этого субъекта непосредственно перед введением соединений по настоящему изобретению.One of the results of treatment may be a decrease in the amount of pain experienced by a subject compared to the pain experienced by that subject immediately prior to administration of the compounds of the present invention. Another result of treatment may be a reduction in the amount of pain experienced by the subject compared to the pain experienced by that subject immediately prior to administration of the compounds of the present invention. Another result of the treatment is a decrease in the amount of pain experienced by the subject compared to the pain experienced by that subject immediately before administration of the compounds of the present invention. Another result of treatment may be a suppression of the amount of pain experienced by a subject compared to the pain experienced by that subject immediately prior to administration of the compounds of the present invention. Another treatment outcome may be to control the amount of pain experienced by a subject compared to the subject's pain immediately prior to administration of the compounds of the present invention. Another result of treatment may be a decrease in the amount of pain experienced by a subject compared to the pain experienced by that subject immediately prior to administration of the compounds of the present invention.

Другим результатом лечения может быть профилактика дальнейшей боли, испытываемой субъектом после введения соединений по настоящему изобретению.Another benefit of treatment may be the prevention of further pain experienced by the subject after administration of the compounds of the present invention.

Профилактика боли относится к введению соединений настоящего изобретения для уменьшения боли у субъекта, подверженного риску возникновения боли. Профилактика включает, но не ограничивается этим, введение субъекту до операции или другого ожидаемого болезненного события. Одним из результатов профилактики может быть уменьшение боли у субъекта, подверженного риску боли. Другим результатом профилактики может быть подавление боли у субъекта, подверженного риску возникновения боли. Другим результатом профилактики может быть уменьшение боли у субъекта, подверженного риску боли. Другим результатом профилактики может быть облегчение боли у субъекта, подверженного риску возникновения боли. Другим результатом профилактики может быть управление болью у субъекта, подверженного риску боли.Pain prevention refers to the administration of compounds of the present invention to reduce pain in a subject at risk for pain. Prophylaxis includes, but is not limited to, administration to a subject prior to surgery or other anticipated painful event. One outcome of prophylaxis may be a reduction in pain in a subject at risk for pain. Another result of the prophylaxis may be the suppression of pain in a subject at risk for pain. Another result of the prophylaxis may be a reduction in pain in a subject at risk for pain. Another benefit of prophylaxis may be pain relief in a subject at risk for pain. Another outcome of prevention may be pain management in a subject at risk for pain.

Термины введение и/или вводить соединение следует понимать как означающие предоставление соединения по изобретению или пролекарства соединения по изобретению индивидууму или млекопитающему, нуждающемуся в лечении.The terms administration and/or administering a compound should be understood to mean providing a compound of the invention or a prodrug of a compound of the invention to an individual or mammal in need of treatment.

Введение соединения структурной формулы I для практического применения настоящих способов терапии осуществляется путем введения эффективного количества соединения структурной формулы I млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Необходимость профилактического введения в соответствии со способами настоящего изобретения определяется с использованием хорошо известных факторов риска.Administration of a compound of structural formula I to the practice of the present therapeutic methods is accomplished by administering an effective amount of a compound of structural formula I to a mammal in need of such treatment or prophylaxis. The need for prophylactic administration in accordance with the methods of the present invention is determined using well known risk factors.

Эффективное количество отдельного соединения определяется, в конечном анализе, терапевтом или ветеринаром, но зависит от таких факторов, как конкретное заболевание, подлежащее лечению, тяжесть заболевания и другие заболевания или состояния, которыми страдает пациент, выбранный путь введения, другие лекарственные препараты и методы лечения, которые могут одновременно потребоваться пациенту, и другие факторы, по мнению терапевта.The effective amount of a single compound is determined, in the final analysis, by the physician or veterinarian, but depends on such factors as the specific disease being treated, the severity of the disease and other diseases or conditions suffered by the patient, the chosen route of administration, other drugs and treatments, which the patient may simultaneously require, and other factors in the opinion of the therapist.

Полезность соединений настоящего изобретения при этих заболеваниях или расстройствах может быть продемонстрирована на моделях болезней животных, о которых сообщалось в литературе.The usefulness of the compounds of the present invention in these diseases or disorders can be demonstrated in animal disease models reported in the literature.

Введение и интервалы дозированияAdministration and Dosing Intervals

Любой подходящий путь введения может быть использован для обеспечения млекопитающего, особенно человека, эффективной дозой соединения по настоящему изобретению. Например, можно использовать пероральный, внутривенный, инфузионный, подкожный, чрескожный, внутримышечный, внутрикожный, чресслизистый, внутрислизистый, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и подобные. Дозированные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и подобные. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению вводят перорально.Any suitable route of administration can be used to provide a mammal, especially a human, with an effective dose of a compound of the present invention. For example, oral, intravenous, infusion, subcutaneous, transdermal, intramuscular, intradermal, transmucosal, intramucosal, rectal, topical, parenteral, ophthalmic, pulmonary, nasal, and the like may be used. Dosage forms include tablets, lozenges, dispersions, suspensions, solutions, capsules, creams, ointments, aerosols and the like. Preferably, the compounds of the present invention are administered orally.

При лечении или профилактике расстройств, заболеваний и/или состояний, которые требуют ингибирования активности натриевого ионного канала Na_v1.8, подходящий уровень дозировки обычно составляет от 0,0001 до 500 мг на кг массы тела пациента в сутки, которые можно вводить однократно или несколькими дозами. В одном варианте осуществления, подходящая дозировка может составлять от примерно 0,001 до 500 мг на кг массы тела пациента. В другом варианте осуществления, подходящая дозировка может составлять от примерно 0,001 до примерно 250 мг/кг в сутки. В другом варианте осуществления подходящая дозировка может составлять от примерно 0,01 до примерно 250 мг/кг в сутки. В другом варианте осуществления подходящая дозировка может составлять от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг в сутки. В другом варианте осуществления подходящая дозировка может составлять от примерно 0,05 до 100 мг/кг в сутки. В другом варианте осуществления подходящая дозировка может составлять от примерно 0,1 до 50 мг/кг в сутки. В другом варианте осуществления подходящая дозировка может составлять от примерно 0,05 до 0,5 мг/кг в сутки. В другом варианте осуществления подходящая дозировка может составлять от примерно 0,5 до 5 мг/кг в сутки. В другом варианте осуществления под- 46 044113 ходящая дозировка может составлять от примерно 5 до 50 мг/кг в сутки. Для перорального введения композиции предпочтительно представлены в форме таблеток, содержащих от 0,01 до 1000 мг активного ингредиента, в частности, 0,01, 0,025, 0,05, 0,075, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 мг активного ингредиента для симптоматической корректировки дозировки для пациента, подлежащего лечению. Соединения могут вводиться в режиме от 1 до 8 раз в сутки; предпочтительно от 1 до 4 раз в сутки; более предпочтительно один или два раза в сутки. Эта схема дозирования может быть скорректирована с получением оптимального терапевтического ответа.In the treatment or prevention of disorders, diseases and/or conditions that require inhibition of Na _v 1.8 sodium ion channel activity, a suitable dosage level is generally 0.0001 to 500 mg per kg of patient body weight per day, which can be administered as a single dose or in multiple doses. . In one embodiment, a suitable dosage may be from about 0.001 to 500 mg per kg of patient body weight. In another embodiment, a suitable dosage may be from about 0.001 to about 250 mg/kg per day. In another embodiment, a suitable dosage may be from about 0.01 to about 250 mg/kg per day. In another embodiment, a suitable dosage may be from about 0.1 to about 100 mg/kg per day. In another embodiment, a suitable dosage may be from about 0.05 to 100 mg/kg per day. In another embodiment, a suitable dosage may be from about 0.1 to 50 mg/kg per day. In another embodiment, a suitable dosage may be from about 0.05 to 0.5 mg/kg per day. In another embodiment, a suitable dosage may be from about 0.5 to 5 mg/kg per day. In another embodiment, a suitable dosage may be from about 5 to 50 mg/kg per day. For oral administration, the compositions are preferably presented in the form of tablets containing from 0.01 to 1000 mg of active ingredient, in particular 0.01, 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.25, 0.5, 0. 75, 1.0, 2.5, 5.0, 7.5, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 and 1000.0 mg of active ingredient for symptomatic dosage adjustment for patient subject to treatment. The compounds can be administered 1 to 8 times per day; preferably 1 to 4 times a day; more preferably once or twice a day. This dosage regimen may be adjusted to obtain the optimal therapeutic response.

Однако следует понимать, что конкретный уровень дозы и частота дозирования для любого конкретного пациента могут варьироваться и будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и пациента, проходящего терапию.However, it should be understood that the specific dose level and dosing frequency for any given patient may vary and will depend on numerous factors, including the potency of the particular compound used, the metabolic stability and duration of action of that compound, age, body weight, general health, gender, diet , route and time of administration, rate of elimination, combination of drugs, severity of the specific condition and patient undergoing therapy.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в фармацевтических композициях, содержащих (а) соединение(я) или его фармацевтически приемлемые соли и (b) фармацевтически приемлемый носитель. Соединения по настоящему изобретению могут применяться в фармацевтических композициях, которые включают один или несколько других активных фармацевтических ингредиентов. Соединения по настоящему изобретению также могут применяться в фармацевтических композициях, в которых соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль является единственным активным ингредиентом.The compounds of the present invention can be used in pharmaceutical compositions containing (a) the compound(s) or pharmaceutically acceptable salts thereof and (b) a pharmaceutically acceptable carrier. The compounds of the present invention can be used in pharmaceutical compositions that include one or more other active pharmaceutical ingredients. The compounds of the present invention can also be used in pharmaceutical compositions in which the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the sole active ingredient.

Термин композиция, как в фармацевтической композиции, предназначен для охвата продукта, содержащего активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы), составляющие носитель, а также любой продукт, который прямо или косвенно является результатом комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или диссоциации одного или более ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно фармацевтические композиции настоящего изобретения включают любую композицию, полученную путем смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.The term composition, as in a pharmaceutical composition, is intended to cover a product containing the active ingredient(s) and inert ingredient(s) constituting the carrier, as well as any product which directly or indirectly results from the combination, complexation or aggregation of any two or more ingredients , or dissociation of one or more ingredients, or other types of reactions or interactions of one or more ingredients. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention include any composition prepared by mixing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами, которые также могут быть полезны для лечения или облегчения заболеваний или состояний, для которых полезны соединения по настоящему изобретению. Такие другие лекарственные средства можно вводить способом и в количестве, обычно используемом для них, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. При лечении пациентов с болевыми состояниями, зудящими состояниями и кашлевыми состояниями обычно вводят более одного лекарственного средства. Соединения по настоящему изобретению обычно можно вводить пациенту, который уже принимает одно или несколько других лекарственных средств от этих состояний. Часто соединения вводят пациенту, который уже лечится одним или несколькими обезболивающими соединениями, когда боль пациента не дает адекватного ответа на лечение.The compounds of the present invention can be used in combination with other drugs that may also be useful for treating or alleviating diseases or conditions for which the compounds of the present invention are useful. Such other drugs can be administered in the manner and in the amount usually used for them, simultaneously or sequentially with the compound of the present invention. When treating patients with pain conditions, itching conditions and cough conditions, more than one drug is usually administered. The compounds of the present invention can generally be administered to a patient who is already taking one or more other drugs for these conditions. Often the compounds are administered to a patient who is already being treated with one or more analgesic compounds when the patient's pain does not respond adequately to treatment.

Комбинированная терапия также включает терапии, при которых соединение по настоящему изобретению и одно или несколько других лекарственных средств вводят по разным перекрывающимся схемам. Также предполагается, что при использовании в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами, соединение по настоящему изобретению и другие активные ингредиенты можно использовать в более низких дозах, чем когда каждый из них используется по отдельности. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают такие, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов в дополнение к соединениям настоящего изобретения.Combination therapy also includes therapies in which a compound of the present invention and one or more other drugs are administered in different overlapping schedules. It is also contemplated that when used in combination with one or more other active ingredients, the compound of the present invention and the other active ingredients can be used in lower dosages than when each is used alone. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention include those that contain one or more other active ingredients in addition to the compounds of the present invention.

Примеры других активных ингредиентов, которые можно вводить в комбинации с соединением настоящего изобретения и вводить отдельно или в одной и той же фармацевтической композиции, включают, но не ограничиваются ими:Examples of other active ingredients that can be administered in combination with a compound of the present invention and administered separately or in the same pharmaceutical composition include, but are not limited to:

(i) опиоидный агонист;(i) an opioid agonist;

(ii) опиоидный антагонист;(ii) an opioid antagonist;

(iii) антагонист кальциевого канала;(iii) calcium channel antagonist;

(iv) агонист рецептора NMDA;(iv) NMDA receptor agonist;

(v) антагонист рецептора NMDA;(v) an NMDA receptor antagonist;

(vi) селективный ингибитор СОХ-2;(vi) selective COX-2 inhibitor;

(vii) НПВП (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство) и (viii) аналгетик;(vii) NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug) and (viii) analgesic;

(ix) ингибитор натриевого канала;(ix) sodium channel inhibitor;

(х) анти-NGF антитело;(x) anti-NGF antibody;

(xi) ингибитор Na_v1.7;(xi) Na _v inhibitor 1.7;

(xii) ингибитор HCN;(xii) HCN inhibitor;

(xiii) антагонист TRPV1;(xiii) TRPV1 antagonist;

- 47 044113 (xiv) Na_v1.7 биологический агент;- 47 044113 (xiv) Na _v 1.7 biological agent;

(xv) Na_v1.8 биологический агент; и их фармацевтически приемлемые соли.(xv) Na _v 1.8 biological agent; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция включает:In another embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition includes:

(1) соединение по п.1 или их фармацевтически приемлемую соль;(1) a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

(2) одно или более соединений или их фармацевтически приемлемые соли, выбранные из группы, состоящей из:(2) one or more compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof selected from the group consisting of:

(i) опиоидного агониста;(i) an opioid agonist;

(ii) опиоидного антагониста;(ii) an opioid antagonist;

(iii) антагониста кальциевого канала;(iii) a calcium channel antagonist;

(iv) агониста рецептора NMDA;(iv) an NMDA receptor agonist;

(v) антагониста рецептора NMDA;(v) an NMDA receptor antagonist;

(vi) селективного ингибитора СОХ-2;(vi) a selective COX-2 inhibitor;

(vii) НПВП (нестероидного противовоспалительного лекарственного средства);(vii) NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug);

(viii) аналгетика;(viii) analgesics;

(ix) ингибитора натриевого канала;(ix) a sodium channel inhibitor;

(х) анти-NGF антитела;(x) anti-NGF antibodies;

(xi) ингибитора Na_v1.7;(xi) Na _v inhibitor 1.7;

(xii) ингибитора HCN;(xii) an HCN inhibitor;

(xiii) антагониста TRPV1;(xiii) a TRPV1 antagonist;

(xiv) Na_v1.7 биологического агента;(xiv) Na _v 1.7 biological agent;

(xv) Nav1.8 биологического агента; и их фармацевтически приемлемых солей; и (3) фармацевтически приемлемый носитель.(xv) Nav1.8 biological agent; and pharmaceutically acceptable salts thereof; and (3) a pharmaceutically acceptable carrier.

Na_v1.7 биологический агент означает белок, включающий, но не ограниченный ими, антитела, нанотела и пептиды, которые ингибируют функцию канала Na_v1.7. Na_v1.8 биологический агент означает белок, включающий, но не ограниченный ими, антитела, нанотела и пептиды, которые ингибируют функцию канала Na_v1.8.Na _v 1.7 biological agent means a protein, including, but not limited to, antibodies, nanobodies and peptides that inhibit Na _v 1.7 channel function. Na _v 1.8 biological agent means a protein, including, but not limited to, antibodies, nanobodies and peptides that inhibit Na _v 1.8 channel function.

Конкретные соединения, используемые в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают: ингибиторы натриевых каналов, включая, но не ограничиваясь ими, лидокаин, включая лидокаиновый пластырь; трициклические антидепрессанты, включая, но не ограничиваясь, амитриптилин; и препараты SRI/NRI, включая, но не ограничиваясь ими, дулоксетин.Specific compounds useful in combination with a compound of the present invention include: sodium channel inhibitors, including, but not limited to, lidocaine, including lidocaine patch; tricyclic antidepressants, including, but not limited to, amitriptyline; and SRI/NRI drugs, including, but not limited to, duloxetine.

Подходящие опиоидные агонисты включают, но не ограничиваются ими, кодеин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, бупренорфин, буторфанол, дезоцин, налбуфин, пентазоцин и трамадол.Suitable opioid agonists include, but are not limited to, codeine, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, meperidine, methadone, morphine, oxycodone, oxymorphone, buprenorphine, butorphanol, dezocine, nalbuphine, pentazocine, and tramadol.

Подходящие антагонисты опиоидов включают, но не ограничиваются ими, налтрексон и налоксон.Suitable opioid antagonists include, but are not limited to, naltrexone and naloxone.

Подходящие антагонисты кальциевых каналов включают, но не ограничиваются ими, амлодипин, дилтиазем, фелодипин, габапентин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, прегабалин, верапамил и зиконитид.Suitable calcium channel antagonists include, but are not limited to, amlodipine, diltiazem, felodipine, gabapentin, isradipine, nicardipine, nifedipine, nisoldipine, pregabalin, verapamil and ziconitide.

Подходящие антагонисты рецептора NMDA включают, но не ограничиваются ими, кетамин, метадон, мемантин, амантадин и декстрометорфан.Suitable NMDA receptor antagonists include, but are not limited to, ketamine, methadone, memantine, amantadine and dextromethorphan.

Подходящие ингибиторы СОХ-2 включают, но не ограничиваются ими, целекоксиб, эторикоксиб и парекоксиб.Suitable COX-2 inhibitors include, but are not limited to, celecoxib, etoricoxib and parecoxib.

Подходящие НПВП или нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают, но не ограничиваются ими, аспирин, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенопрофин, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, мелоксикам, напроксен, напроксен натрия, оксапрозин, пироксикам, сулиндак и толметин.Suitable NSAIDs or non-steroidal anti-inflammatory drugs include, but are not limited to, aspirin, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofin, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, meclofenamic acid, mefenamic acid, meloxicam, naproxen, naproxen sodium, oxaprozin, piroxicam, sulindac and tolmetin.

Подходящие анальгетики включают, но не ограничиваются ими, ацетаминофен и дулоксетин.Suitable analgesics include, but are not limited to, acetaminophen and duloxetine.

Вышеупомянутые комбинации включают комбинации соединения по настоящему изобретению не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или несколькими другими активными соединениями. Неограничивающие примеры включают комбинации соединений с двумя или более активными соединениями, выбранными из: опиоидных агонистов; опиоидных антагонистов; антагонистов кальциевых каналов; агонистов рецептора NMDA; антагонистов рецептора NMDA; селективных ингибиторов СОХ-2; НПВП (нестероидных противовоспалительных лекарственных средств); и аналгетиков.The above combinations include combinations of a compound of the present invention not only with one other active compound, but also with two or more other active compounds. Non-limiting examples include combinations of compounds with two or more active compounds selected from: opioid agonists; opioid antagonists; calcium channel antagonists; NMDA receptor agonists; NMDA receptor antagonists; selective COX-2 inhibitors; NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs); and analgesics.

Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемую соль также можно использовать в комбинации со стимулирующей терапией спинного мозга и стимулирующей терапией кожи.The compounds of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used in combination with spinal cord stimulating therapy and skin stimulating therapy.

Настоящее изобретение также представляет способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью натриевого ионного канала Na_v1.8, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или имеющему риск развития заболевания, опосредованного активностью натриевого ионного канала Na_v1.8, терапевтически эффективногоThe present invention also provides a method of treating or preventing a disease, disorder or condition mediated by sodium ion channel activity Na _v 1.8, wherein the method includes administering to a patient in need of such treatment or at risk of developing a disease mediated by sodium ion channel activity Na _v 1.8, a therapeutically effective

- 48 044113 количества ингибитора активности натриевого ионного канала Na_v1.8 и такого количества одного или нескольких активных ингредиентов, чтобы вместе они давали эффективное облегчение.- 48 044113 an amount of sodium ion channel activity inhibitor Na _v 1.8 and such an amount of one or more active ingredients that together they provide effective relief.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор активности натриевого ионного канала Na_v1.8 и один или несколько активных ингредиентов вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.In a further aspect of the present invention there is provided a pharmaceutical composition comprising an inhibitor of Na _v 1.8 sodium ion channel activity and one or more active ingredients together with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

Таким образом, в соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения, представлено применение ингибитора активности натриевого ионного канала Na_v1.8 и одного или нескольких активных ингредиентов для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью натриевого ионного канала Na_v1.8. В дополнительном или альтернативном аспекте настоящего изобретения представлен продукт, содержащий ингибитор активности натриевого ионного канала Na_v1.8 и один или несколько активных ингредиентов, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или профилактике заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью натриевого ионного канала Na_v1.8. Такой комбинированный препарат может быть, например, в форме двойной упаковки.Thus, in accordance with a further aspect of the present invention, there is provided the use of an Na _v 1.8 sodium ion channel activity inhibitor and one or more active ingredients for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease, disorder or condition mediated by Na _v 1.8 sodium ion channel activity. In an additional or alternative aspect, the present invention provides a product comprising an inhibitor of sodium ion channel activity Na _v 1.8 and one or more active ingredients, in the form of a combination preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment or prevention of a disease, disorder or condition mediated by sodium ion channel activity. ion channel Na _v 1.8. Such a combination preparation may, for example, be in the form of a double pack.

Следует понимать, что для лечения или профилактики болевых состояний, зудящих состояний и кашлевых состояний, соединение по настоящему изобретению может применяться в сочетании с другим фармацевтическим агентом, эффективным для лечения этого заболевания, расстройства или состояния.It should be understood that for the treatment or prevention of painful conditions, itchy conditions and cough conditions, a compound of the present invention may be used in combination with another pharmaceutical agent effective for treating that disease, disorder or condition.

В настоящем изобретении также представлен способ лечения или профилактики болевых состояний, зудящих состояний и кашлевых состояний, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения по настоящему изобретению и такого количества другого фармацевтического агента, эффективного для лечения этого расстройства, заболевания или состояния, чтобы вместе они давали эффективное облегчение.The present invention also provides a method for treating or preventing painful conditions, itchy conditions and cough conditions, wherein the method includes administering to a patient in need of such treatment an amount of a compound of the present invention and such an amount of another pharmaceutical agent effective to treat the disorder, disease or condition so that together they provide effective relief.

В настоящем изобретении также представлен способ лечения или профилактики болевых состояний, зудящих состояний и кашлевых состояний, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения по настоящему изобретению и такого количества другого фармацевтического агента, применимого для лечения этого конкретного расстройства, заболевания или состояния, чтобы вместе они давали эффективное облегчение.The present invention also provides a method of treating or preventing painful conditions, itching conditions and coughing conditions, wherein the method includes administering to a patient in need of such treatment an amount of a compound of the present invention and such an amount of another pharmaceutical agent useful for treating that particular disorder, disease or conditions so that together they provide effective relief.

Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения структурной формулы I, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ клетки, ткани, системы, животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, который включает облегчение симптомов заболевания, которое лечат. Новые способы лечения по настоящему изобретению предназначены для расстройств, известных специалистам в данной области техники. Термин млекопитающее включает людей и домашних животных, таких как собаки и кошки.The term "therapeutically effective amount" means the amount of a compound of structural formula I that will produce a biological or medical response in a cell, tissue, system, animal or human being sought by a researcher, veterinarian, physician or other clinician, which includes alleviation of the symptoms of the disease being treated. The new treatments of the present invention are intended for disorders known to those skilled in the art. The term mammal includes humans and domestic animals such as dogs and cats.

Массовое отношение соединения формулы I ко второму активному ингредиенту может варьироваться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, будет использоваться эффективная доза каждого. Таким образом, например, когда соединение формулы I комбинируют с ингибитором СОХ-2, массовое отношение соединения формулы I к ингибитору СОХ-2 обычно будет варьироваться от примерно 1000:1 до примерно 1:1000, предпочтительно от примерно 200:1 до примерно 1:200. Комбинации соединения формулы I и другого активного ингредиента обычно находятся в вышеуказанном интервале, но в каждом случае, следует использовать эффективную дозу каждого активного ингредиента.The weight ratio of the compound of formula I to the second active ingredient may vary and will depend on the effective dose of each ingredient. Typically, an effective dose of each will be used. Thus, for example, when a compound of formula I is combined with a COX-2 inhibitor, the weight ratio of compound of formula I to COX-2 inhibitor will typically range from about 1000:1 to about 1:1000, preferably from about 200:1 to about 1: 200. Combinations of a compound of Formula I and another active ingredient will generally fall within the above range, but in each case, an effective dose of each active ingredient should be used.

Способы синтезаSynthesis methods

Следующие ниже схемы реакций и примеры иллюстрируют способы, которые можно использовать для синтеза соединений структурной формулы I, описанных в настоящем изобретении. Эти схемы реакций и примеры представлены для иллюстрации изобретения и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение. Все заместители имеют указанные выше значения, если не указано иное. Несколько стратегий, основанных на синтетических превращениях, известных в литературе по органическому синтезу, могут быть использованы для получения соединений структурной формулы I. Объем изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.The following reaction schemes and examples illustrate methods that can be used to synthesize the compounds of structural formula I described in the present invention. These reaction schemes and examples are presented to illustrate the invention and should in no way be construed as limiting the invention. All substituents have the meanings indicated above unless otherwise noted. Several strategies based on synthetic transformations known in the organic synthesis literature can be used to prepare compounds of structural formula I. The scope of the invention is defined by the appended claims.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с процедурами следующих примеров с использованием подходящих материалов. Однако соединения, проиллюстрированные в примерах, не следует рассматривать как образующие единственный род, рассматриваемый в качестве изобретения. Примеры дополнительно иллюстрируют детали получения соединений по настоящему изобретению. Специалисты в данной области легко поймут, что известные вариации защитных групп, а также условий и процессов следующих препаративных процедур можно использовать для получения этих соединений. Также понятно, что всякий раз, когда химический реагент, такой как бороновая кислота или боронат, коммерчески недоступен, такой химический реагент может быть легко получен одним из многочисленных способов, описанных в литературе. Все температуры указаны в градусах Цельсия, если не указано иное. Масс-спектры (МС) измеряют либо с помощью ион-масс-спектроскопии с электрораспылением (ЭРМС), либо с помощью масс-спектроскопии с химической ионизацией при атмосферномThe compounds of the present invention can be prepared according to the procedures of the following examples using suitable materials. However, the compounds illustrated in the examples should not be considered to form the only genus contemplated by the invention. The Examples further illustrate details of the preparation of the compounds of the present invention. Those skilled in the art will readily appreciate that known variations in the protecting groups, as well as the conditions and processes of the following preparative procedures, can be used to prepare these compounds. It is also understood that whenever a chemical reagent, such as boronic acid or boronate, is not commercially available, such chemical reagent can be easily prepared by one of the many methods described in the literature. All temperatures are in degrees Celsius unless otherwise noted. Mass spectra (MS) are measured using either electrospray ion mass spectroscopy (ESIMS) or atmospheric chemical ionization mass spectroscopy

- 49 044113 давлении (ХИАД).- 49 044113 pressure (HIAP).

ИнструментарийTools

Хроматографию с обращенной фазой проводят на Gilson GX-281, оборудованном колонкой, выбранной из следующих: Phenomenexd Synergi C18 (150 ммх30 ммх4 мкм), YMC-Actus Pro C18 (150 ммх30 ммх5 мкм), Xtimate C18 (150 ммх25 ммх5 мкм), Boston Green ODS (150 ммх30 ммх5 мкм), XSELECT C18 (150 ммх30 ммх5 мкм) и Waters XSELECT C18 (150 ммх30 ммх5 мкм). Условия включают либо высокий pH (0-100% элюент ацетонитрил/вода, содержащий 0,1 об./об.% 10 мМ NH₄CO₃ или 0,05% NH₄OH), либо низкий pH (0-95% элюент ацетонитрил/вода, содержащий 0,1 об./об.% ТФК) и указаны в некоторых примерах.Reversed phase chromatography is carried out on a Gilson GX-281 equipped with a column selected from the following: Phenomenexd Synergi C18 (150 mm x 30 mm x 4 µm), YMC-Actus Pro C18 (150 mm x 30 mm x 5 µm), Xtimate C18 (150 mm x 25 mm x 5 µm), Boston Green ODS (150 mm x 30 mm x 5 microns), XSELECT C18 (150 mm x 30 mm x 5 microns) and Waters XSELECT C18 (150 mm x 30 mm x 5 microns). Conditions include either high pH (0-100% acetonitrile/water eluent containing 0.1 v/v% 10 mM NH ₄ CO ₃ or 0.05% NH ₄ OH) or low pH (0-95% eluent acetonitrile/water containing 0.1% v/v TFA) and are indicated in some examples.

SFC хиральное разделение проводят на Sepiate Prep SFC 100, Multigram II (MG II), THAR80 prep SFC или Waters SFC (80, 200, или 350) с применением следующих условий: хиральный способ A: AD-H колонка, 15% этанол/СО₂; хиральный способ В: AD-H колонка, 20% ИПС/СО2; хиральный способ С: ASH колонка, 20% МеОН/СО₂; хиральный способ D: AD-H колонка, 20% этанол/СО₂; хиральный способ Е: Lux Cellulose-4 колонка, 30% этанол/СО₂; хиральный способ F: IA колонка, 15% этанол/СО₂; хиральный способ G: IA колонка, 40% метанол/СО2; хиральный способ Н: AD-H колонка, 10% метанол/СО2; хиральный способ I: AD-H колонка, 30% этанол/СО₂; хиральный способ J: AD-H колонка, 40% этанол/СО₂; и хиральный способ K: IG колонка, 12% метанол/СО₂.SFC chiral separations are performed on Sepiate Prep SFC 100, Multigram II (MG II), THAR80 prep SFC, or Waters SFC (80, 200, or 350) using the following conditions: chiral method A: AD-H column, 15% ethanol/CO ₂ ; chiral method B: AD-H column, 20% IPA/CO2; chiral method C: ASH column, 20% MeOH/CO ₂ ; chiral method D: AD-H column, 20% ethanol/CO ₂ ; chiral method E: Lux Cellulose-4 column, 30% ethanol/CO ₂ ; chiral method F: IA column, 15% ethanol/CO ₂ ; chiral method G: IA column, 40% methanol/CO2; chiral method H: AD-H column, 10% methanol/CO2; chiral method I: AD-H column, 30% ethanol/CO ₂ ; chiral method J: AD-H column, 40% ethanol/CO ₂ ; and chiral method K: IG column, 12% methanol/CO ₂ .

Определения ЖХ/МС проводят на системе Waters Classing Aquity, оборудованной УФ-детектором с перестраиваемой длиной волны и МС детектором и масс спектрометром Waters SQD, Shimadzu 20 UV 254 и 220 нМ с масс спектрометром Shimadzu 2010 или 2020, или Agilent 1200 HPLC, оборудованной DAD/ELSD и G6110 MSD с применением одних из следующих условий: 1) Ascentis Express C18 (3х50 мм) 2,7 мкм колонка с применением подвижной фазы, содержащей А: 0,05% трифторуксусную кислоту в воде и В: 0,05% трифторуксусную кислоту в ацетонитриле с градиентом от 90:10 (А:В) до 5:95 (А:В) в течение 6 мин при скорости потока 1,8 мл/мин, УФ определение при 210 нм; 2) Aquity ВЕН С18, (1,0х50 мм) 1,7 мкм колонка с применением подвижной фазы, содержащей А: 0,05% трифторуксусную кислоту в воде и В: 0,05% трифторуксусную кислоту в ацетонитриле с градиентом от 90:10 (А:В) до 5:95 (А:В) в течение 2 мин при скорости потока 0,3 мл/мин, УФ определение при 215 нм; 3) Agilent YMC J'Sphere H80 (3х50 мм) 5 мкм колонка с применением подвижной фазы, содержащей А: 0,1% трифторуксусную кислоту в воде и В: ацетонитрил с градиентом от 95:5 (А:В) до 0:100 (А:В) в течение 3,6 мин и 0:100 (А:В) в течение 0,4 мин со скоростью потока 1,4 мл/мин, УФ определение при 254 и 220 нм и Agilent 1100 квадрупольный масс-спектрометр; 4) Agilent TC-C18 (2,1х50 мм) 5 мкм колонка с применением подвижной фазы, содержащей А: 0,0375% трифторуксусную кислоту в воде и В: 0,01875% трифторуксусную кислоту в ацетонитриле с градиентом от 90:10 (А:В) в течение 0,4 мин до от 90:10 до 0:100 (А:В) в течение 3 мин и 10:90 (А:В) в течение 0,6 мин со скорость потока 0,8 мл/мин, УФ определение при 254 и 220 нм и Agilent 6110 квадрупольный масс-спектрометр.LC/MS determinations are performed on a Waters Classing Aquity system equipped with a wavelength tunable UV and MS detector and a Waters SQD mass spectrometer, Shimadzu 20 UV 254 and 220 nM with a Shimadzu 2010 or 2020 mass spectrometer, or an Agilent 1200 HPLC equipped with DAD /ELSD and G6110 MSD using one of the following conditions: 1) Ascentis Express C18 (3x50 mm) 2.7 µm column using a mobile phase containing A: 0.05% trifluoroacetic acid in water and B: 0.05% trifluoroacetic acid acid in acetonitrile with a gradient from 90:10 (A:B) to 5:95 (A:B) for 6 minutes at a flow rate of 1.8 ml/min, UV detection at 210 nm; 2) Aquity BEH C18, (1.0x50 mm) 1.7 µm column using a mobile phase containing A: 0.05% trifluoroacetic acid in water and B: 0.05% trifluoroacetic acid in acetonitrile with a gradient of 90:10 (A:B) to 5:95 (A:B) for 2 min at a flow rate of 0.3 ml/min, UV detection at 215 nm; 3) Agilent YMC J'Sphere H80 (3x50 mm) 5 µm column using a mobile phase containing A: 0.1% trifluoroacetic acid in water and B: acetonitrile with a gradient from 95:5 (A:B) to 0:100 (A:B) for 3.6 min and 0:100 (A:B) for 0.4 min with a flow rate of 1.4 ml/min, UV detection at 254 and 220 nm and Agilent 1100 quadrupole mass spectrometer ; 4) Agilent TC-C18 (2.1x50 mm) 5 µm column using a mobile phase containing A: 0.0375% trifluoroacetic acid in water and B: 0.01875% trifluoroacetic acid in acetonitrile with a gradient of 90:10 (A :B) for 0.4 min to from 90:10 to 0:100 (A:B) for 3 min and 10:90 (A:B) for 0.6 min with a flow rate of 0.8 ml/ min, UV detection at 254 and 220 nm and Agilent 6110 quadrupole mass spectrometer.

Протонный или 1H ЯМР получают с применением ЯМР спектрометра Varian Unity -Inova 400 МГц, оборудованного датчиком Varian 400 АТВ PFG 5 мм, Nalorac DBG 400-5 или Nalorac IDG 400-5, спектрометра Varian-400 MHz MR, оборудованного датчиком X ID PFG Probe 5 мм, спектрометра Varian 400MHz VNMRS, оборудованного датчиком PFG 4Nuc Probe 5 мм, или спектрометром Bruker AvanceIII 500MHz, оборудованным датчиком PABBO Probe 5 мм в соответствии со стандартными методами анализа, если не указано иное, и результаты спектрального анализа представлены.Proton or 1H NMR is obtained using a Varian Unity -Inova 400 MHz NMR spectrometer equipped with a Varian 400 ATB PFG 5 mm probe, Nalorac DBG 400-5 or Nalorac IDG 400-5, Varian-400 MHz MR spectrometer equipped with an X ID PFG Probe 5 mm, a Varian 400MHz VNMRS spectrometer equipped with a PFG 4Nuc Probe 5 mm probe, or a Bruker AvanceIII 500MHz spectrometer equipped with a PABBO Probe 5 mm probe in accordance with standard analytical methods unless otherwise noted and the results of the spectral analysis are presented.

СокращенияAbbreviations

В разделе Примеры применяют следующие сокращения для обозначения разных реагентов, заместителей и растворителей: AcCN означает ацетонитрил; АСЕ-Cl означает 1-хлорэтилхлорформиат; АсОН означает уксусную кислоту; BAST означает трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры; Boc означает трет-бутоксикарбонил; Вос2О означает ди-трет-бутилкарбонат; Brettphos-Pd-G3 означает метансульфонат [(2-дициклогексилфосфино-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-2-(2'-амино1,1'-бифенил)]палладия(П); Рассч. означает рассчитано; Cu(OTf)₂ означает трифторметансульфонат меди(11); ДБУ означает 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен; ДХЭ означает дихлорэтан; ДХМ означает дихлорметан; DIPEA означает диизопропиламин; ДМА означает диметилацетамид; ДМАП означает 4диметиламинопиридин; ДМБ означает 2,4-диметоксибензил; ДМФ означает диметилформамид; ДМСО означает диметилсульфоксид; dppf означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; DTBPF-Pd-G3 означает метансульфонато(1,1 -бис(ди-т-бутилфосфино)ферроцен)(2'-амино-1,1 '-бифенил-2-ил)палладий(П); ЭДК означает 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; Et₂O означает диэтиловый эфир; EtOAc означает этилацетат; EtOH означает этанол; г означает граммы; HATU означает 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния-3-оксид-гексафторфосфат; Hex означает гексан; ч означает час(ы); ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию; ИПС означает изопропиловый спирт; л означает литр; АГЛ означает алюмогидрид лития; ЖХ/МС означает жидкостную хроматографию/масс спектрометрию; МСНР означает масс спектроскопию низкого разрешения; Me означает метил; MeCN означает ацетонитрил; МеОН означает метанол; МТБЭ означает метил третбутиловый эфир; мг означает миллиграммы; мл означает миллилитр; ммоль означает миллимолярный; МIn the Examples section, the following abbreviations are used to denote various reagents, substituents and solvents: AcCN means acetonitrile; ACE-Cl means 1-chloroethyl chloroformate; AcOH means acetic acid; BAST stands for bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride; Boc means tert-butoxycarbonyl; Boc2O means di-tert-butyl carbonate; Brettphos-Pd-G3 means methanesulfonate [(2-dicyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)-2-(2'-amino1,1'-biphenyl )]palladium(P); Calc. means calculated; Cu(OTf) ₂ means copper(11) trifluoromethanesulfonate; DBU means 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene; DCE means dichloroethane; DCM means dichloromethane; DIPEA means diisopropylamine; DMA means dimethylacetamide; DMAP means 4dimethylaminopyridine; DMB means 2,4-dimethoxybenzyl; DMF means dimethylformamide; DMSO means dimethyl sulfoxide; dppf means 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene; DTBPF-Pd-G3 means methanesulfonato(1,1-bis(di-t-butylphosphino)ferrocene)(2'-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(P); EDC means 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide; Et ₂ O means diethyl ether; EtOAc means ethyl acetate; EtOH means ethanol; g means grams; HATU means 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxide-hexafluorophosphate; Hex means hexane; h means hour(s); HPLC stands for High Performance Liquid Chromatography; IPA stands for isopropyl alcohol; l means liter; AHL means lithium aluminum hydride; LC/MS means liquid chromatography/mass spectrometry; MSHR means low resolution mass spectroscopy; Me means methyl; MeCN means acetonitrile; MeOH means methanol; MTBE means methyl tert-butyl ether; mg means milligrams; ml means milliliter; mmol means millimolar; M

- 50 044113 означает молярный; NBS означает N-бромсукцинимид; NCS означает N-хлорсукцинимид; NIS означает- 50 044113 means molar; NBS means N-bromosuccinimide; NCS stands for N-chlorosuccinimide; NIS stands for

N-йодсукцинимид; NMP означает N-метилпирролидон; Pd/C означает палладий на угле; Pd2(dba)₃ означает трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0); Pd(PPh₃)₄ означает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0); Pd(dppf)Cl₂ означает [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П); Pd(tBu₃P)2 означает бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0); ПЭ означает петролейный эфир; PG означает защитная группа; POCl₃ означает оксихлорид фосфора(У); P(tBu)₃-Pd-G2 означает хлор[(три-третбутилфосфин)-2-(2-аминобифенил)]палладий(П); преп. означает препаративный; РуВОР означает гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония; RuPhos-Pd-G2 означает хлор(2дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П);N-iodosuccinimide; NMP stands for N-methylpyrrolidone; Pd/C means palladium on carbon; Pd2(dba) ₃ means tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0); Pd(PPh ₃ ) ₄ means tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0); Pd(dppf)Cl ₂ means [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(P); Pd(tBu ₃ P)2 means bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0); PE means petroleum ether; PG means protecting group; POCl ₃ means phosphorus (P) oxychloride; P(tBu) ₃ -Pd-G2 means chloro[(tri-tert-butylphosphine)-2-(2-aminobiphenyl)]palladium(P); Rev. means preparative; RuBOP means benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate; RuPhos-Pd-G2 means chloro(2dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(P);

Ruphos Pd G3 или Ruphos-Pd-G3 означает метансульфонат (2-дициклогексилфосфино-2',6'диизопропокси-1,Г-бифенил)[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П); к.т. или кт или КТ означает комнатную температуру; СЖХ означает сверхкритическую жидкостную хроматографию; ТЭА означает триэтиламин; t-BuONa означает трет-бутоксид натрия; ТГФ означает тетрагидрофуран; ТФК означает трифторуксусную кислоту; TMSCl означает триметилсилилхлорид; УФ означает ультрафиолет; XantPhos Pd G2 или XantPhos-Pd-G2 означает хлор[(4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладий(П); Xantphos G3 или XantPhos-Pd-G3 означает метансульфонат [(4,5бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен)-2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П); XantPhos означает 4,5-биc(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен; t-BuXPhos Pd G3, tBu Xphos Pd G3, t-Bu Xphos-Pd-G3 или tBuXphos-Pd-G3 означает метансульфонат [(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)-2-(2'-амино-1,1 ’-бифенил)]палладия(В); tBuXPhos означает 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'триизопропилбифенил; и Xphos-Pd-G2 означает хлор-(2-ди-циклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П).Ruphos Pd G3 or Ruphos-Pd-G3 means (2-dicyclohexylphosphino-2',6'diisopropoxy-1,G-biphenyl)[2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(P) methanesulfonate; k.t. or ct or CT means room temperature; SLC means supercritical liquid chromatography; TEA means triethylamine; t-BuONa means sodium tert-butoxide; THF means tetrahydrofuran; TFA means trifluoroacetic acid; TMSCl means trimethylsilyl chloride; UV means ultraviolet; XantPhos Pd G2 or XantPhos-Pd-G2 means chloro[(4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)-2-(2'-amino-1,1'biphenyl)]palladium(P); Xantphos G3 or XantPhos-Pd-G3 means [(4,5bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)-2-(2'-amino-1,G-biphenyl)]palladium(P) methanesulfonate; XantPhos means 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene; t-BuXPhos Pd G3, tBu Xphos Pd G3, t-Bu Xphos-Pd-G3 or tBuXphos-Pd-G3 means methanesulfonate [(2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1, 1'biphenyl)-2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(B); tBuXPhos means 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'triisopropylbiphenyl; and Xphos-Pd-G2 means chloro-(2-di-cyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (P).

Несколько способов получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы на следующих схемах и примерах. Исходные материалы либо коммерчески доступны, либо получены известными в литературе процедурами или как показано. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений структурной формулы I, как определено выше. В некоторых случаях порядок проведения вышеуказанных схем реакций может быть изменен, чтобы облегчить реакцию или избежать нежелательных продуктов реакции. Следующие ниже примеры предоставлены только с целью иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничения описанного изобретения.Several methods for preparing the compounds of the present invention are illustrated in the following schemes and examples. Starting materials are either commercially available or prepared by procedures known in the literature or as shown. The present invention also relates to methods for preparing compounds of structural formula I, as defined above. In some cases, the order of the above reaction schemes may be changed to facilitate the reaction or avoid unwanted reaction products. The following examples are provided for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the invention described.

Как показано на схеме А, в общем, соединения настоящего изобретения могут быть получены нуклеофильным ароматическим замещением между подходящим образом функционализированной карбоновой кислотой А-1 и амином А-2 в щелочных условиях с применением основания, такого как DIPEA, с получением промежуточного соединения А-3. Промежуточное соединение А-3 затем может быть превращено в первичный карбоксамид А-4, который может сочетаться с подходящим образом функционализированным гетероарилгалогенидом А-5 с получением соединений формулы А-5. В некоторых вариантах осуществления, защитную группу, такую как 2,4-диметоксибензил (ДМБ), трет-бутил или Boc, может быть необходимо удалить после C-N сочетания с получением соединения формулы А-6. Амины типа А-2 и гетероарилгалогениды типа А-5 являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы из подходящих промежуточных соединений.As shown in Scheme A, in general, the compounds of the present invention can be prepared by nucleophilic aromatic substitution between suitably functionalized carboxylic acid A-1 and amine A-2 under basic conditions using a base such as DIPEA to give intermediate A-3 . Intermediate A-3 can then be converted to primary carboxamide A-4, which can be combined with suitably functionalized heteroaryl halide A-5 to produce compounds of formula A-5. In some embodiments, a protecting group such as 2,4-dimethoxybenzyl (DMB), t-butyl or Boc may need to be removed after C-N coupling to produce a compound of Formula A-6. Amines of type A-2 and heteroaryl halides of type A-5 are commercially available or can be synthesized from suitable intermediates.

Схема А о ОО * _Х-Гетероарип^Scheme A o OO * _X -Heteroarip^

А-1 А-3 А-4 _А_₅ A-1 A-3 A-4 _A _ ₅

О χ-^А^ГетероарилO χ-^A^Heteroaryl

R^b-( В ) Н _R ^b -( V ) N _

V—^является NR'j; А является гетероарилом; X является галогеномV—^is NR'j; A is heteroaryl; X is halogen

А-6A-6

Нуклеофильное ароматическое замещение также может происходить в присутствии карбоксамида А-4 или альтернативных функциональных групп, которые могут быть превращены в карбоксамид А-4, таких как галогенидная, сложная эфирная или циано функциональная группа, перед сочетанием с гетероарилгалогенидом А-5 с получением соединений формулы А-6. Гидролиз сложного эфира В-1 с получением карбоновой кислоты А-3 позволяет прямое амидное сочетание с подходящим образом функционализированным гетероариламином В-2, через применение агентов аминового сочетания, таких как ЭДК, или через формирование хлорангидрида из POCl3, с получением соединений формулы А-6.Nucleophilic aromatic substitution can also occur in the presence of carboxamide A-4 or alternative functional groups that can be converted to carboxamide A-4, such as halide, ester or cyano functionality, before coupling with heteroaryl halide A-5 to give compounds of formula A -6. Hydrolysis of ester B-1 to carboxylic acid A-3 allows direct amide coupling with suitably functionalized heteroarylamine B-2, through the use of amine coupling agents such as EDC, or through acid chloride formation from POCl3, to produce compounds of formula A-6 .

- 51 044113- 51 044113

Схема ВScheme B

^В'^{1 А}'³ А-6 ^B ' ^{1 A} ' ³ A-6

R³ является NR2 (А-2); А является гетероарилом.R ³ is NR2 (A-2); A is heteroaryl.

Специалист в данной области техники поймет, что амидное сочетание может происходить сначала на подходящим образом функционализированной карбоновой кислоте (А-1) с гетероариламином В-2, предпочтительно с применением агентов амидного сочетания, таких как ЭДК, или через формирование хлорангидрида из POCl₃, или C-N сочетания между карбоксамидом С-2 и гетероарилгалогенидом А-5 с получением промежуточных соединений типа С-1. Промежуточные соединения типа С-1 могут претерпевать реакции нуклеофильного ароматического замещения с вторичными аминами А-2 через замещение гетероарилхлорида в присутствии основания, такого как K₂CO₃ или DIPEA, или реакции перекрестного электрофильного сочетания с алкилгалогенидами с получением соединения формулы А-6 как показано на схеме С.One skilled in the art will appreciate that amide coupling can occur first on a suitably functionalized carboxylic acid (A-1) with heteroarylamine B-2, preferably using amide coupling agents such as EDC, or through formation of an acid chloride from POCl ₃ , or CN coupling between carboxamide C-2 and heteroaryl halide A-5 to produce type C-1 intermediates. Type C-1 intermediates can undergo nucleophilic aromatic substitution reactions with secondary amines A-2 through heteroaryl chloride substitution in the presence of a base such as K ₂ CO ₃ or DIPEA, or electrophilic cross-coupling reactions with alkyl halides to give a compound of formula A-6 as shown on diagram C.

Схема СScheme C

R³ является NR₂, циклоалкилом или циклогетероалкилом; X является галогеном Соединение формулы А-6 также может быть получено реакцией гетероарилхлорида с амином А-2, с последующим галогенированием соседнего положения гетероарильного кольца D-2. Гетероарилгалогенид D-2, такой как гетероарилбромид, может быть превращен в нитрил, который может быть гидролизован с получением первичного карбоксамида А-4 и затем подвергнут сочетанию с гетероарилгалогенидом А-5 с получением соединений формулы А-6. Альтернативно, галогенид D-2 может быть превращен непосредственно в амид А-6 через карбонилирование в присутствии оксида углерода и катализатора, такого как палладий. Полученный продукт присоединения может нуждаться в снятии защиты с применением стандартных условий с получением соединений формулы А-6.R ³ is NR ₂ , cycloalkyl or cycloheteroalkyl; X is a halogen The compound of formula A-6 can also be prepared by reacting the heteroaryl chloride with amine A-2, followed by halogenation of the adjacent position of the heteroaryl ring D-2. The heteroaryl halide D-2, such as heteroaryl bromide, can be converted to a nitrile, which can be hydrolyzed to give the primary carboxamide A-4 and then coupled with the heteroaryl halide A-5 to give compounds of formula A-6. Alternatively, halide D-2 can be converted directly to amide A-6 via carbonylation in the presence of carbon monoxide and a catalyst such as palladium. The resulting addition product may need to be deprotected using standard conditions to produce compounds of Formula A-6.

Схема DScheme D

R³ является NR₂; X является галогеномR ³ is NR ₂ ; X is halogen

Промежуточные соединенияIntermediates

Промежуточное соединение 1: 6-хлор-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиразин-2-сульфонамидIntermediate 1: 6-chloro-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyrazine-2-sulfonamide

Стадия 1: 2-(бензилтио)-6-хлорпиразинStep 1: 2-(benzylthio)-6-chloropyrazine

К раствору 2,6-дихлорпиразина (2,0 г, 13 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют K₂CO₃ (1,7 г, 12 ммоль)To a solution of 2,6-dichloropyrazine (2.0 g, 13 mmol) in DMF (30 ml) add K ₂ CO ₃ (1.7 g, 12 mmol)

- 52 044113 и фенилметантиол (1,7 г, 13 ммоль). Смесь перемешивают при 30°С в течение 13 ч, затем разбавляют водой, экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.- 52 044113 and phenylmethanethiol (1.7 g, 13 mmol). The mixture is stirred at 30°C for 13 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic phase is separated, washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound.

Стадия 2: 6-хлорпиразин-2-сульфонилхлоридStep 2: 6-chloropyrazine-2-sulfonyl chloride

Раствор 2-(бензилтио)-6-хлорпиразина (1 г неочищенный) в CCl₄ (40 мл) и воде (10 мл) охлаждают 0°С и затем дихлорин (0,30 г, 4,2 ммоль) барботируют через раствор при 0°С в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.A solution of 2-(benzylthio)-6-chloropyrazine (1 g crude) in CCl ₄ (40 ml) and water (10 ml) was cooled at 0° C. and then dichlorin (0.30 g, 4.2 mmol) was bubbled through the solution at 0°C for 30 min. The resulting mixture is diluted with water and extracted with DCM. The organic phase is separated, washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound.

Стадия 3: 6-хлор-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиразин-2-сульфонамидStep 3: 6-chloro-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyrazine-2-sulfonamide

К раствору бис(2,4-диметоксибензил)амина (0,45 г, 1,4 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляют триэтиламин (0,21 г, 2,1 ммоль) и 6-хлорпиразин-2-сульфонилхлорид (0,30 г неочищенный). Смесь перемешивают при 29°С в течение 1 ч, затем концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (0-18% петролейный эфир/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of bis(2,4-dimethoxybenzyl)amine (0.45 g, 1.4 mmol) in DCM (8 ml) add triethylamine (0.21 g, 2.1 mmol) and 6-chloropyrazine-2-sulfonyl chloride ( 0.30 g crude). The mixture was stirred at 29°C for 1 hour, then concentrated and purified by silica gel chromatography (0-18% petroleum ether/EtOAc) to give the title compound.

Промежуточное соединение 2: 5-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-3-сульфонамидIntermediate 2: 5-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-3-sulfonamide

Смесь бис(2,4-диметоксибензил)амина (0,99 г, 3,1 ммоль) в ДХМ (3 мл) и Et₃N (0,65 мл, 4,7 ммоль) перемешивают при 25°С в течение 5 мин, затем добавляют 5-бромпиридин-3-сульфонилхлорид (0,80 г, 3,1 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч, затем очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of bis(2,4-dimethoxybenzyl)amine (0.99 g, 3.1 mmol) in DCM (3 ml) and Et ₃ N (0.65 ml, 4.7 mmol) was stirred at 25°C for 5 min, then add 5-bromopyridine-3-sulfonyl chloride (0.80 g, 3.1 mmol). The mixture was stirred at 25°C for 1 hour, then purified by chromatography on silica gel (petroleum ether) to obtain the title compound.

Промежуточное соединение 3: 3-бром-5-(метилсульфонил)пиридинIntermediate 3: 3-bromo-5-(methylsulfonyl)pyridine

К раствору 3-бром-5-(метилтио)пиридин (0,20 г, 0,98 ммоль) в ДХМ (5 мл) медленно добавляют 3хлорбензопероксойную кислоту (0,51 г, 2,9 ммоль). Смесь перемешивают при 21°С в течение 13 ч, затем разбавляют ДХМ и гасят 1N раствором NaOH. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 3-bromo-5-(methylthio)pyridine (0.20 g, 0.98 mmol) in DCM (5 mL), 3-chlorobenzoperoxoic acid (0.51 g, 2.9 mmol) was slowly added. The mixture is stirred at 21°C for 13 hours, then diluted with DCM and quenched with 1N NaOH solution. The organic phase is separated, washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound.

Промежуточное соединение 4: 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамидIntermediate 4: 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide

Стадия 1: 2-(бензилтио)-4-бромпиридинStep 1: 2-(benzylthio)-4-bromopyridine

К смеси гидрида натрия (32 г, 0,8 моль) в тетрагидрофуране (1,4 л) добавляют по каплям фенилметантиол (99 г, 0,8 моль) при перемешивании при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем раствор 4-бром-2-фторпиридина (140 г, 0,8 моль) в тетрагидрофуране (1,4 л) добавляют к смеси по каплям при перемешивании при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждают до 10°С и гасят добавлением воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (10% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of sodium hydride (32 g, 0.8 mol) in tetrahydrofuran (1.4 L) phenylmethanethiol (99 g, 0.8 mol) was added dropwise with stirring at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 2 hours, then a solution of 4-bromo-2-fluoropyridine (140 g, 0.8 mol) in tetrahydrofuran (1.4 L) was added dropwise to the mixture with stirring at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then cooled to 10°C and quenched by adding water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (10% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 2: 4-бромпиридин-2-сульфонилхлоридStep 2: 4-bromopyridine-2-sulfonyl chloride

К раствору 2-(бензилтио)-4-бромпиридина (200 г, 0,72 моль) в ДХМ (2,8 л), АсОН (0,4 л) и воде (0,8 л) добавляют 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (424 г, 2,2 моль) по каплям при перемешивании при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь гасят водой и экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают бикарбонатом натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который суспендируют с 3 объемами ПЭ и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(benzylthio)-4-bromopyridine (200 g, 0.72 mol) in DCM (2.8 L), AcOH (0.4 L) and water (0.8 L) add 1,3-dichloro -5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione (424 g, 2.2 mol) dropwise with stirring at 0°C. The mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The mixture is then quenched with water and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was suspended with 3 volumes of PE and filtered to obtain the title compound.

Стадия 3: 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамидStep 3: 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide

- 53 044113- 53 044113

К раствору 4-бром-пиридин-2-сульфонилхлорида (90 г, 0,35 моль) в ДХМ (1,8 л) добавляют DIPEA (0,18 л, 1,1 моль), затем порциями добавляют бис(2,4-диметоксибензил)амин (56 г, 0,18 моль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 1,5 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (10% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 4-bromo-pyridine-2-sulfonyl chloride (90 g, 0.35 mol) in DCM (1.8 L) add DIPEA (0.18 L, 1.1 mol), then add bis(2,4 -dimethoxybenzyl)amine (56 g, 0.18 mol). The mixture is stirred at 20°C for 1.5 hours, then diluted with water and extracted with DCM. The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (10% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Промежуточное соединение 5: 4-амино-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонαмидIntermediate 5: 4-amino-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonαmide

Стадия 1: 2-(бензилтио)-4-йодпиридинStep 1: 2-(benzylthio)-4-iodopyridine

К смеси гидрида натрия (54 г, 1,3 моль) в тетрагидрофуране (3,0 л) добавляют фенилметантиол (54 г, 1,3 моль) по каплям при перемешивании при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. К смеси добавляют раствор 2-фтор-4-йодпиридина (300 г, 1,3 моль) в тетрагидрофуране (3,0 л) по каплям при перемешивании при 0°С. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждают до 10°С, гасят добавлением воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (10% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of sodium hydride (54 g, 1.3 mol) in tetrahydrofuran (3.0 L) add phenylmethanethiol (54 g, 1.3 mol) dropwise with stirring at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 2 hours. A solution of 2-fluoro-4-iodopyridine (300 g, 1.3 mol) in tetrahydrofuran (3.0 L) was added dropwise to the mixture with stirring at 0°C. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then cooled to 10°C, quenched by adding water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (10% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 2: 4-йодпиридин-2-сульфонилхлоридStep 2: 4-iodopyridine-2-sulfonyl chloride

К раствору 2-(бензилтио)-4-йодпиридина (430 г, 1,3 моль) в ДХМ (6,0 л), АсОН (0,86 л) и воде (1,7 л) добавляют 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (780 г, 3,9 моль) по каплям при перемешивании при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем гасят водой и экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают бикарбонатом натрия, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который суспендируют с 3 объемами ПЭ и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(benzylthio)-4-iodopyridine (430 g, 1.3 mol) in DCM (6.0 L), AcOH (0.86 L) and water (1.7 L) add 1,3-dichloro -5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione (780 g, 3.9 mol) dropwise with stirring at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then quenched with water and extracted with DCM. The combined organic layers were washed with sodium bicarbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was suspended with 3 volumes of PE and filtered to obtain the title compound.

Стадия 3: N,N-бис(2,4-диметоксибензил)-4-йодпиридин-2-сульфонамидStep 3: N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-4-iodopyridine-2-sulfonamide

К раствору 4-йодпиридин-2-сульфонилхлорида (250 г, 0,82 моль) в ДХМ (5,0 л) в атмосфере азота добавляют DIPEA (0,43 л, 2,5 моль), затем бис(2,4-диметоксибензил)амин (130 г, 0,41 моль) порциями. Смесь перемешивают при 20°С в течение 1,5 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (10% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 4-iodopyridin-2-sulfonyl chloride (250 g, 0.82 mol) in DCM (5.0 L) under nitrogen, add DIPEA (0.43 L, 2.5 mol), then bis(2,4- dimethoxybenzyl)amine (130 g, 0.41 mol) portions. The mixture is stirred at 20°C for 1.5 hours, then diluted with water and extracted with DCM. The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (10% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 4: 4-амино-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамидStep 4: 4-amino-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide

К раствору N,N-бис(2,4-диметоксибензил)-4-йодпиридин-2-сульфонамида (70 г, 0,12 моль) в NMP (1,4 л) в атмосфере азота добавляют ацетат аммония (92 г, 1,2 моль), ацетилацетонат меди(П) (9,4 г, 0,036 моль), 2-ацетилциклогексанон (10 г, 0,072 моль) и Cs₂CO₃ (120 г, 0,36 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 90°С в течение 16 ч. Затем смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который суспендируют с 3 объемами МТБЭ, затем концентрируют и перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением указанного в заголовке соединения.Ammonium acetate (92 g, 1 .2 mol), copper(II) acetylacetonate (9.4 g, 0.036 mol), 2-acetylcyclohexanone (10 g, 0.072 mol) and Cs ₂ CO ₃ (120 g, 0.36 mol) at room temperature. The mixture is stirred at 90°C for 16 hours. The mixture is then quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was suspended with 3 volumes of MTBE, then concentrated and recrystallized from acetonitrile to give the title compound.

Промежуточное соединение 6: трет-бутил трет-бутил((4-хлорпиридин-2-ил)сульфонил)карбаматIntermediate 6: tert-butyl tert-butyl((4-chloropyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

Стадия 1: 2-(бензилтио)-4-хлорпиридинStep 1: 2-(benzylthio)-4-chloropyridine

К смеси 2-бром-4-хлорпиридина (10 г, 52 ммоль) в диоксане (150 мл) добавляют XantPhos (4,5 г, 7,8 ммоль), DIPEA (18 мл, 100 ммоль), Pd₂(dba)₃ (2,4 г, 2,6 ммоль) и фенилметантиол (6,1 мл, 52 ммоль). Смесь перемешивают при 100°С в течение 13 ч, затем разбавляют в воде и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-2% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 2-bromo-4-chloropyridine (10 g, 52 mmol) in dioxane (150 ml) add XantPhos (4.5 g, 7.8 mmol), DIPEA (18 ml, 100 mmol), Pd ₂ (dba) ₃ (2.4 g, 2.6 mmol) and phenylmethanethiol (6.1 ml, 52 mmol). The mixture is stirred at 100°C for 13 hours, then diluted in water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-2% EtOAc/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 2: 4-хлорпиридин-2-сульфонамидStep 2: 4-chloropyridine-2-sulfonamide

К раствору 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона (22 г, 110 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) при 0°С добавляют уксусную кислоту (4,0 мл) и воду (3,2 мл). Смесь перемешивают при 0°С в тече- 54 044113 ние 5 мин, затем добавляют 2-(бензилтио)-4-хлорпиридин (10 г, 45 ммоль). Смесь перемешивают приTo a solution of 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione (22 g, 110 mmol) in acetonitrile (40 ml) at 0°C add acetic acid (4.0 ml) and water (3 2 ml). The mixture was stirred at 0°C for 5 minutes, then 2-(benzylthio)-4-chloropyridine (10 g, 45 mmol) was added. The mixture is stirred at

0°С в течение 0,5 ч, затем добавляют NH4OH (56 г, 450 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение0°C for 0.5 h, then add NH4OH (56 g, 450 mmol). The mixture is stirred at 0°C for

0,5 ч, затем разбавляют в воде и экстрагируют EtOAc. Органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (50% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.0.5 h, then diluted in water and extracted with EtOAc. The organic layers are dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which is purified by silica gel chromatography (50% EtOAc/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 3: трет-бутил трет-бутил((4-хлорпиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 3: tert-butyl tert-butyl((4-chloropyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

К смеси 4-хлорпиридин-2-сульфонамида (1,2 г, 6,2 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют Boc₂O (3,2 мл, 14 ммоль) и ДМАП (0,76 г, 6,2 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивают при 80°С в течение 16 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (20% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 4-chloropyridine-2-sulfonamide (1.2 g, 6.2 mmol) in THF (40 ml) add Boc ₂ O (3.2 ml, 14 mmol) and DMAP (0.76 g, 6.2 mmol) at 25°C. The mixture was stirred at 80°C for 16 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by silica gel chromatography (20% EtOAc/petroleum ether) to obtain the title compound.

Промежуточное соединение 7: трет-бутил ((4-бромпиридин-2-ил)сульфонил)(трет-бутил)карбаматIntermediate 7: tert-butyl ((4-bromopyridin-2-yl)sulfonyl)(tert-butyl)carbamate

Стадия 1: 4-бромпиридин-2-сульфонамидStep 1: 4-bromopyridine-2-sulfonamide

К раствору 4-бромпиридин-2-сульфонилхлорида (300 г, 1,3 моль) в ацетонитриле (3,0 л) при 0°С добавляют NH4OH (1,5 кг, 13 моль) по каплям при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который суспендируют с ДХМ с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 4-bromopyridine-2-sulfonyl chloride (300 g, 1.3 mol) in acetonitrile (3.0 L) at 0°C add NH4OH (1.5 kg, 13 mol) dropwise with stirring. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours, then quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was suspended with DCM to give the title compound.

Стадия 2: трет-бутил ((4-бромпиридин-2-ил)сульфонил)(трет-бутил)карбаматStep 2: tert-butyl ((4-bromopyridin-2-yl)sulfonyl)(tert-butyl)carbamate

К смеси 4-бромпиридин-2-сульфонамида (50 г, 0,21 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (1,0 л) при 25°С добавляют Вос₂О (230 г, 1,1 моль) и ДМАП (26 г, 0,21 моль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 0,5 ч, затем смесь перемешивают при 70°С в течение 16 ч. Смесь затем охлаждают до 15°С, гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (1:30-1:24 этилацетат/петролейный эфир) и затем суспендируют с нгексаном с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 4-bromopyridine-2-sulfonamide (50 g, 0.21 mol) in 2-methyltetrahydrofuran (1.0 L) at 25°C add Boc ₂ O (230 g, 1.1 mol) and DMAP (26 g , 0.21 mol). The mixture is stirred at 25°C for 0.5 hours, then the mixture is stirred at 70°C for 16 hours. The mixture is then cooled to 15°C, quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (1:30-1:24 ethyl acetate/petroleum ether) and then suspended with nhexane to give the title compound.

Промежуточное соединение 8: трет-бутил ((4-аминопиридин-2-ил)сульфонил)(трет-бутил)карбамат Вос ιIntermediate 8: tert-butyl ((4-aminopyridin-2-yl)sulfonyl)(tert-butyl)carbamate Boc ι

Стадия 1: 4-йодпиридин-2-сульфонамидStep 1: 4-iodopyridine-2-sulfonamide

К раствору 4-йодпиридин-2-сульфонилхлорида (550 г, 1,8 моль) в ацетонитриле (11,0 л) при 0°С добавляют NH4OH (2,1 кг, 18 моль) по каплям при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который суспендируют с ДХМ с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 4-iodopyridin-2-sulfonyl chloride (550 g, 1.8 mol) in acetonitrile (11.0 L) at 0°C add NH4OH (2.1 kg, 18 mol) dropwise with stirring. The mixture is stirred at room temperature for 3 hours, then quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was suspended with DCM to give the title compound.

Стадия 2: трет-бутил трет-бутил((4-йодпиридинил)сульфонил)карбаматStep 2: tert-butyl tert-butyl((4-iodopyridinyl)sulfonyl)carbamate

К смеси 4-йодпиридин-2-сульфонамида (125 г, 0,44 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (2,5 л) при 25°С добавляют Вос₂О (480 г, 2,2 моль) и ДМАП (11 г, 0,088 моль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 0,5 ч, затем смесь перемешивают при 70°С в течение 16 ч. Смесь затем охлаждают до 15°С, гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (1:30-1:24 этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 4-iodopyridine-2-sulfonamide (125 g, 0.44 mol) in 2-methyltetrahydrofuran (2.5 L) at 25°C add Boc ₂ O (480 g, 2.2 mol) and DMAP (11 g , 0.088 mol). The mixture is stirred at 25°C for 0.5 hours, then the mixture is stirred at 70°C for 16 hours. The mixture is then cooled to 15°C, quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (1:30-1:24 ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 3: трет-бутил ((4-аминопиридин-2-ил)сульфонил)(трет-бутил)карбаматStep 3: tert-butyl ((4-aminopyridin-2-yl)sulfonyl)(tert-butyl)carbamate

К раствору трет-бутил трет-бутил((4-йодпиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (50 г, 0,11 моль) в ДМФ (1,0 л) в атмосфере азота добавляют NH₄OH (64 г, 0,57 моль), ацетилацетонат меди(П) (8,9 г, 0,033 моль), 2-ацетилциклогексанон (9,6 г, 0,066 моль) и Cs₂CO₃ (37 г, 0,11 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 60°С в течение 16 ч, затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который суспендируют с петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of tert-butyl tert-butyl((4-iodopyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate (50 g, 0.11 mol) in DMF (1.0 L) under a nitrogen atmosphere add NH ₄ OH (64 g, 0 .57 mol), copper(P) acetylacetonate (8.9 g, 0.033 mol), 2-acetylcyclohexanone (9.6 g, 0.066 mol) and Cs ₂ CO ₃ (37 g, 0.11 mol) at room temperature. The mixture is stirred at 60°C for 16 hours, then quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was suspended with petroleum ether to give the title compound.

Промежуточное соединение 9: 5,5-дифторазепан-2-он θΛ k /—CNIntermediate 9: 5,5-difluoroazepan-2-one θΛ k /—CN

Η₂Ν νΗ ₂ Ν ν

- 55 044113- 55 044113

Стадия 1: трет-бутил (3-карбамоил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)карбаматStep 1: tert-butyl (3-carbamoyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)carbamate

Газообразный аммиак барботируют через раствор этил 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,2,4оксадиазол-3-карбоксилата (0,10 г, 0,39 ммоль) в EtOH (3 мл) при 20°С в течение 15 мин. Смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч, затем концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.Ammonia gas was bubbled through a solution of ethyl 5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-1,2,4oxadiazole-3-carboxylate (0.10 g, 0.39 mmol) in EtOH (3 ml) at 20°C for 15 min. The mixture was stirred at 20°C for 1 hour, then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.

Стадия 2: 5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-карбонитрилStep 2: 5-amino-1,2,4-oxadiazole-3-carbonitrile

К раствору трет-бутил (3-карбамоил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)карбамата (20 мг, 0,088 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 20°С добавляют трихлорид фосфорила (27 мг, 0,17 ммоль) и каплю ДМФ Смесь перемешивают при 40°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают до кт, разбавляют водой, обрабатывают 2N NaOH до pH=8 и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of tert-butyl (3-carbamoyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)carbamate (20 mg, 0.088 mmol) in DCM (2 ml) at 20°C add phosphoryl trichloride (27 mg, 0.17 mmol) and a drop of DMF. The mixture is stirred at 40°C for 1 hour. The mixture is then cooled to rt, diluted with water, treated with 2N NaOH to pH=8 and extracted with EtOAc. The combined organic layers are dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Промежуточное соединение 10: (R и S)-4,4-дифтор-5-метилазепан гидрохлоридIntermediate 10: (R and S)-4,4-difluoro-5-methylazepane hydrochloride

NN

Н HCIH HCI

Стадия 1: 1-(трет-бутил)-4-этил 4-метил-5-оксоазепан-1,4-дикарбоксилатStep 1: 1-(tert-butyl)-4-ethyl 4-methyl-5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate

К раствору 1-(трет-бутил) 4-этил 5-оксоазепан-1,4-дикарбоксилата (1,0 г, 3,50 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавляют NaH (0,14 г, 3,5 ммоль) при 0°С в течение 1 мин. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, MeI (0,79 мл, 13 ммоль) добавляют к смеси при 0°С. Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч, затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-4% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 1-(tert-butyl)4-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate (1.0 g, 3.50 mmol) in DMF (12 ml) add NaH (0.14 g, 3.5 mmol ) at 0°C for 1 min. After stirring for 1 hour at 0°C, MeI (0.79 ml, 13 mmol) was added to the mixture at 0°C. The mixture is stirred at 20°C for 2 hours, then quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-4% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 2: трет-бутил-4-метил-5-оксоазепан-1-карбоксилатStep 2: tert-butyl 4-methyl-5-oxoazepane-1-carboxylate

Смесь КОН (4,2 мл, 8,3 ммоль) и 1-(трет-бутил) 4-этил 4-метил-5-оксоазепан-1,4-дикарбоксилата (0,50 г, 1,7 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивают при 100°С в течение 12 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of KOH (4.2 ml, 8.3 mmol) and 1-(tert-butyl) 4-ethyl 4-methyl-5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate (0.50 g, 1.7 mmol) in dioxane (5 ml) was stirred at 100°C for 12 hours. The mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 3: трет-бутил-4,4-дифтор-5-метилазепан-1-карбоксилатStep 3: tert-butyl 4,4-difluoro-5-methylazepane-1-carboxylate

Смесь трет-бутил 4-метил-5-оксоазепан-1-карбоксилата (0,37 г, 1,6 ммоль) и BAST (0,90 мл, 4,9 ммоль) в CHC13, (5 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь нагревают до 55°С в течение 12 ч, затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, концентрируют и фильтруют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-4% петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of tert-butyl 4-methyl-5-oxoazepane-1-carboxylate (0.37 g, 1.6 mmol) and BAST (0.90 ml, 4.9 mmol) in CHC13, (5 ml) was degassed and backfilled nitrogen three times. The mixture is heated to 55°C for 12 hours, then quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with brine, concentrated and filtered under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-4% petroleum ether/ethyl acetate) to give the title compound.

Стадия 4: (R и S)-4,4-дифтор-5-метилазепан гидрохлоридStep 4: (R and S)-4,4-difluoro-5-methylazepane hydrochloride

Смесь трет-бутил 4,4-дифтор-5-метилазепан-1-карбоксилата (0,30 г, 1,2 ммоль) в МеОН (2 мл) и HCl/диоксане (2 мл) перемешивают при 20°С в течение 12 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of tert-butyl 4,4-difluoro-5-methylazepane-1-carboxylate (0.30 g, 1.2 mmol) in MeOH (2 ml) and HCl/dioxane (2 ml) was stirred at 20°C for 12 h. The mixture is then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.

Промежуточное соединение 11: 4,4-дихлор-3-метилпиперидин гидрохлоридIntermediate 11: 4,4-dichloro-3-methylpiperidine hydrochloride

Ck CICk CI

N HCI НN HCI N

Стадия 1: Бензил-4,4-дихлор-3-метилпиперидин-1-карбоксилатStep 1: Benzyl 4,4-dichloro-3-methylpiperidine-1-carboxylate

Хлорид вольфрама(VI) (1,6 г, 4,1 ммоль) добавляют к раствору бензил 3-метил-4-оксопиперидин-1карбоксилата (0,34 г, 1,4 ммоль) в ДХМ (16 мл). Смесь нагревают при 40°С в течение 10 мин, затем гасят водным раствором карбоната натрия (насыщенным) и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.Tungsten(VI) chloride (1.6 g, 4.1 mmol) was added to a solution of benzyl 3-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate (0.34 g, 1.4 mmol) in DCM (16 ml). The mixture is heated at 40°C for 10 minutes, then quenched with aqueous sodium carbonate (saturated) and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 2: 4,4-дихлор-3-метилпиперидин гидрохлоридStep 2: 4,4-dichloro-3-methylpiperidine hydrochloride

Раствор бензил 4,4-дихлор-3-метилпиперидин-1-карбоксилата (0,39 г, 1,3 ммоль) в EtOH добавляют к суспензии Pd-C (0,14 г, 0,13 ммоль) в дегазированном азотом EtOH (13 мл всего). Смесь вакуумируют и обратно заполняют водородм и затем перемешивают под баллоном водорода в течение 1 ч. Реакционную смесь продувают азотом и затем фильтруют через слой Celite™. Фильтрат обрабатывают 4М HCl (1,6 мл, 6,4 ммоль) в диоксане, перемешивают в течение 10 мин и затем концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.A solution of benzyl 4,4-dichloro-3-methylpiperidine-1-carboxylate (0.39 g, 1.3 mmol) in EtOH was added to a suspension of Pd-C (0.14 g, 0.13 mmol) in nitrogen-degassed EtOH ( 13 ml in total). The mixture is evacuated and backfilled with hydrogen and then stirred under a hydrogen cylinder for 1 hour. The reaction mixture is purged with nitrogen and then filtered through a pad of Celite™. The filtrate is treated with 4M HCl (1.6 mL, 6.4 mmol) in dioxane, stirred for 10 minutes and then concentrated under reduced pressure to give the title compound.

- 56 044113- 56 044113

Промежуточное соединение 12: 4,4-дихлоразепан гидрохлоридIntermediate 12: 4,4-dichlorazepane hydrochloride

нn

Стадия 1: бензил-4,4-дихлоразепан-1-карбоксилатStep 1: benzyl 4,4-dichlorazepane-1-carboxylate

Хлорид вольфрама(IV) (1,2 г, 3,1 ммоль) добавляют к раствору бензил 4-оксоазепан-1-карбоксилата (0,26 г, 1,0 ммоль) в ДХМ (10 мл). Смесь нагревают при 40°С в течение 10 мин, затем гасят водным раствором карбоната натрия (насыщенным) и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.Tungsten(IV) chloride (1.2 g, 3.1 mmol) was added to a solution of benzyl 4-oxoazepane-1-carboxylate (0.26 g, 1.0 mmol) in DCM (10 ml). The mixture is heated at 40°C for 10 minutes, then quenched with aqueous sodium carbonate (saturated) and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 2: 4,4-дихлоразепан гидрохлоридStep 2: 4,4-dichlorazepane hydrochloride

Раствор бензил 4,4-дихлоразепан-1-карбоксилата (0,12 г, 0,40 ммоль) в EtOH добавляют к суспензии Pd-C (43 мг, 0,040 ммоль) в дегазированном азотом EtOH (4 мл всего). Смесь вакуумируют и обратно заполняют водородом, затем перемешивают под баллоном водорода в течение 1 ч. Смесь продувают азот и затем фильтруют через слой Celite™. Фильтрат обрабатывают 4М HCl (0,50 мл, 2,0 ммоль) в диоксане, перемешивают в течение 10 мин и затем концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.A solution of benzyl 4,4-dichlorazepane-1-carboxylate (0.12 g, 0.40 mmol) in EtOH was added to a suspension of Pd-C (43 mg, 0.040 mmol) in nitrogen-degassed EtOH (4 mL total). The mixture is evacuated and backfilled with hydrogen, then stirred under a hydrogen cylinder for 1 hour. The mixture is purged with nitrogen and then filtered through a pad of Celite™. The filtrate is treated with 4M HCl (0.50 ml, 2.0 mmol) in dioxane, stirred for 10 minutes and then concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Промежуточное соединение 13: (R)-2-(трифторметил)-1,4-оксазепан гидробромидIntermediate 13: (R)-2-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepane hydrobromide

Стадия 1: (R)-3-((3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино)пропан-1-ол (R)-2-(трифторметил)оксиран (3,7 г, 33 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-амино-1пропанола (2,5 г, 33 ммоль) в ТГФ (33 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем нагревают до температуры окружающей среды в течение 16 ч. Затем смесь концентрируют и азеотропируют ТГФ с получением указанного в заголовке соединения.Step 1: (R)-3-((3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)amino)propan-1-ol (R)-2-(trifluoromethyl)oxirane (3.7 g, 33 mmol) add to a stirred solution of 3-amino-1propanol (2.5 g, 33 mmol) in THF (33 ml) at 0°C. The mixture is stirred at 0°C for 1 hour, then warmed to ambient temperature for 16 hours. The mixture is then concentrated and azeotroped with THF to give the title compound.

Стадия 2: (R)-N-(3-гидроксипропил)-4-метил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)бензолсульфонамидStep 2: (R)-N-(3-hydroxypropyl)-4-methyl-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)benzenesulfonamide

Тозил-Cl (6,7 г, 35 ммоль) добавляют к раствору (R)-3-((3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино)пропан-1-ола (6,0 г, 32 ммоль) и ТЭА (8,9 мл, 64 ммоль) в дихлорметане (80 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем нагревают до температуры окружающей среды в течение 16 ч. Смесь затем разбавляют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.Tosyl-Cl (6.7 g, 35 mmol) is added to a solution of (R)-3-((3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)amino)propan-1-ol (6.0 g, 32 mmol ) and TEA (8.9 ml, 64 mmol) in dichloromethane (80 ml) at 0°C. The mixture is stirred at 0°C for 1 hour, then warmed to ambient temperature for 16 hours. The mixture is then diluted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 3: (R)-4-тозил-2-(трифторметил)-1,4-оксазепанStep 3: (R)-4-tosyl-2-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepane

К перемешиваемому раствору (R)-N-(3-гидроксипропил)-4-метил-N-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)бензолсульфонамида (4,0 г, 12 ммоль) в ТГФ (120 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (1,2 г, 29 ммоль). Смесь перемешивают 5 мин, затем обрабатывают 1-(п-толуолсульфонил)имидазола (2,6 г, 12 ммоль) при 0°С. Полученную смесь нагревают до температуры окружающей среды в течение 16 ч, затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of (R)-N-(3-hydroxypropyl)-4-methyl-N-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)benzenesulfonamide (4.0 g, 12 mmol) in THF (120 ml) at 0°C add sodium hydride (1.2 g, 29 mmol). The mixture was stirred for 5 minutes, then treated with 1-(p-toluenesulfonyl)imidazole (2.6 g, 12 mmol) at 0°C. The resulting mixture is warmed to ambient temperature for 16 hours, then quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by column chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 4: (R)-2-(трифторметил)-1,4-оксазепан гидробромидStep 4: (R)-2-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepane hydrobromide

К смеси (R)-4-тозил-2-(трифторметил)-1,4-оксазепана (3,0 г, 9,3 ммоль) и фенола (1,6 мл, 19 ммоль) при комнатной температуре добавляют HBr в АсОН (1,7 мл, 9,3 ммоль). Смесь нагревают до 80°С в течение 6 ч. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды, концентрируют при пониженном давлении и азеотропируют толуолом. Полученный остаток растирают с Et₂O, собирают фильтрацией, промывают Et₂O и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of (R)-4-tosyl-2-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepane (3.0 g, 9.3 mmol) and phenol (1.6 ml, 19 mmol) add HBr in AcOH at room temperature (1.7 ml, 9.3 mmol). The mixture is heated to 80°C for 6 hours. The mixture is then cooled to ambient temperature, concentrated under reduced pressure and azeotroped with toluene. The resulting residue is triturated with Et ₂ O, collected by filtration, washed with Et ₂ O and dried under reduced pressure to obtain the title compound.

Промежуточное соединение 14: (2S,6R)-2-метил-6-(трифторметил)морфолин гидрохлоридIntermediate 14: (2S,6R)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholine hydrochloride

F₃C /—\ ^НС1 F ₃ C /—\ ^HC1

О NHAbout NH

Стадия 1: (R)-3-(бензиламино)-1,1,1-трифторпроnан-2-олStep 1: (R)-3-(benzylamino)-1,1,1-trifluoropronan-2-ol

К раствору трифторметансульфоната лития (1,4 г, 9,2 ммоль) в ацетонитриле (23 мл) добавляют (R)(+)-3,3,3-трифтор-1,2-эпоксипропан (5,5 г, 49 ммоль) медленно при -10°С. Через 5 мин медленно добавляют бензиламин (5,1 мл, 47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающейTo a solution of lithium trifluoromethanesulfonate (1.4 g, 9.2 mmol) in acetonitrile (23 ml) add (R)(+)-3,3,3-trifluoro-1,2-epoxypropane (5.5 g, 49 mmol ) slowly at -10°C. After 5 minutes, benzylamine (5.1 ml, 47 mmol) was added slowly. The reaction mixture is stirred at ambient temperature

- 57 044113 среды в течение 18 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.- 57 044113 environment for 18 hours. The mixture is then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which is purified by silica gel chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to obtain the title compound.

Стадия 2: N-бензил-2-бром-N-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пропанамидStep 2: N-benzyl-2-bromo-N-((R)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)propanamide

К раствору (R)-3-(бензиламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (3,0 г, 14 ммоль) в ДХМ (55 мл) добавляют ТЭА (2,5 мл, 18 ммоль), затем 2-бромпропионил хлорид (1,5 мл, 15 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем нагревают до температуры окружающей среды в течение 4 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в EtOAc, фильтруют через слой силикагеля, промывают EtOAc и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of (R)-3-(benzylamino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (3.0 g, 14 mmol) in DCM (55 ml) add TEA (2.5 ml, 18 mmol), then 2-bromopropionyl chloride (1.5 ml, 15 mmol) at 0°C. The reaction mixture is stirred at 0°C for 30 minutes, then warmed to ambient temperature for 4 hours. The mixture is then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was suspended in EtOAc, filtered through a pad of silica gel, washed with EtOAc and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 3: (6R)-4-бензил-2-метил-6-(трифторметил)морфолин-3-онStep 3: (6R)-4-benzyl-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholin-3-one

К перемешиваемому раствору N-бензил-2-бром-N-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пропанамида (4,0 г, 11 ммоль) в ТГФ (45 мл) при 0°С добавляют порциями NaH (0,68 г, 17 ммоль). Смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 3 ч. Затем смесь разбавляют 1/₂ насыщенным раствором соли и экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои фильтруют через слой Celite™, промывая дихлорметаном, и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of N-benzyl-2-bromo-N-((R)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)propanamide (4.0 g, 11 mmol) in THF (45 ml) at 0°C add NaH (0.68 g, 17 mmol) portions. The mixture is warmed to ambient temperature and stirred for 3 hours. The mixture is then diluted _1/2 with brine and extracted with DCM. The combined organic layers were filtered through a pad of Celite™, washing with dichloromethane, and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-50% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 4: (2S,6R)-4-бензил-2-метил-6-(трифторметил)морфолинStep 4: (2S,6R)-4-benzyl-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholine

К раствору (6R)-4-бензил-2-метил-6-(трифторметил)морфолин-3-она (3,0 г, 11 ммоль) в ТГФ (55 мл) при температуре окружающей среды добавляют АГЛ (11 мл, 22 ммоль) порциями в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до кт. Смесь затем разбавляют простым эфиром, охлаждают до 0°С и медленно обрабатывают водой (0,9 мл), затем 15% водным гидроксидом натрия (0,9 мл) и затем водой (2,7 мл). Затем смесь нагревают до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 15 мин, затем обрабатывают безводным сульфатом магния и перемешивают в течение 1 ч. Полученную смесь фильтруют для удаления твердого вещества, и фильтровальную лепешку промывают Et2O. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.AHL (11 mL, 22 mmol) in portions over 20 minutes. The reaction mixture is heated to reflux for 1 hour, then cooled to rt. The mixture is then diluted with ether, cooled to 0°C and slowly treated with water (0.9 ml), then 15% aqueous sodium hydroxide (0.9 ml) and then water (2.7 ml). The mixture is then warmed to ambient temperature with stirring for 15 minutes, then treated with anhydrous magnesium sulfate and stirred for 1 hour. The resulting mixture is filtered to remove solids and the filter cake is washed with Et2O. The filtrate is concentrated under reduced pressure to give a residue, which is purified by silica gel chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 5: (2S,6R)-2-метил-6-(трифторметил)морфолин гидрохлоридStep 5: (2S,6R)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholine hydrochloride

К перемешиваемому раствору (2S,6R)-4-бензил-2-метил-6-(трифторметил)морфолина (0,30 г, 1,2 ммоль) в ДХЭ (1,2 мл) добавляют АСЕ-Cl (0,13 мл, 1,2 ммоль). Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охлаждают до кт и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который растворяют в МеОН (1,2 мл). Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют с получением остатка, который растирают с Et₂O:гексаном (~1:3) с получением твердого вещества. Твердое вещество фильтруют, собирают и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of (2S,6R)-4-benzyl-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholine (0.30 g, 1.2 mmol) in EDC (1.2 ml) add ACE-Cl (0.13 ml, 1.2 mmol). The mixture was heated to reflux for 16 hours, then cooled to rt and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was dissolved in MeOH (1.2 ml). The resulting mixture is heated to reflux for 4 hours. The mixture is then cooled to ambient temperature and concentrated to leave a residue which is triturated with Et ₂ O:hexane (~1:3) to give a solid. The solid is filtered, collected and dried under reduced pressure to give the title compound.

Промежуточное соединение 15: (2R,6S и 2S,6R)-2-этил-6-(трифторметил)морфолин гидрохлоридIntermediate 15: (2R,6S and 2S,6R)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)morpholine hydrochloride

Стадия 1: №бензил-2-бром-Х-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)бутанамидStep 1: N-benzyl-2-bromo-X-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)butanamide

К раствору 3-(бензиламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (1,2 г, 5,2 ммоль) и ТЭА (2,2 мл, 16 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют по каплям 2-бромбутаноилхлорид (1,0 г, 5,4 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем нагревают до 15°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (1825% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.Add dropwise to a solution of 3-(benzylamino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (1.2 g, 5.2 mmol) and TEA (2.2 mL, 16 mmol) in dichloromethane (25 mL). 2-bromobutanoyl chloride (1.0 g, 5.4 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 5 minutes, then heated to 15°C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (1825% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound .

Стадия 2: 4-бензил-2-этил-6-(трифторметил)морфолин-3-онStep 2: 4-benzyl-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)morpholin-3-one

К перемешиваемой суспензии NaH (0,17 г, 4,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют раствор Nбензил-2-бром-Х-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)бутанамида (1,4 г, 3,8 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают МеОН (0,5 мл) до превращения выделения газа. Смесь концентрируют при пониженном давлении до остатка, который растворяют в воде и экстрагируют EtOAc. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred suspension of NaH (0.17 g, 4.2 mmol) in THF (10 ml) at 0°C add a solution of Nbenzyl-2-bromo-X-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)butanamide ( 1.4 g, 3.8 mmol) in THF (5 ml). The mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The mixture is cooled to 0°C and treated with MeOH (0.5 ml) until gas evolution occurs. The mixture is concentrated under reduced pressure to a residue, which is dissolved in water and extracted with EtOAc. The organic layers are washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 3: (2R,6S и 2S,6R)-4-бензил-2-этил-6-(трифторметил)морфолинStep 3: (2R,6S and 2S,6R)-4-benzyl-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)morpholine

К перемешиваемому раствору 4-бензил-2-этил-6-(трифторметил)морфолин-3-она (1,2 г) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляют по каплям ВН3-ТГФ (21 мл, 21 ммоль). Смесь нагревают до 80°С в течение 12 ч, затем охлаждают до кт и гасят добавлением по каплям МеОН (5 мл). Реакционную смесь концентрируютTo a stirred solution of 4-benzyl-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)morpholin-3-one (1.2 g) in THF (5 ml) at 0°C add BH3-THF (21 ml, 21 mmol) dropwise. . The mixture is heated to 80°C for 12 hours, then cooled to rt and quenched by dropwise addition of MeOH (5 ml). The reaction mixture is concentrated

- 58 044113 при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в МеОН (50 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.- 58 044113 at reduced pressure. The resulting residue was dissolved in MeOH (50 ml) and refluxed for 1 hour. The mixture was then concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography to give the title compound.

Стадия 4: (2R,6S и 2S,6R)-2-этил-6-(трифторметил)морфолин гидрохлоридStep 4: (2R,6S and 2S,6R)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)morpholine hydrochloride

К раствору (2R,6S и 2S,6R)-4-бензил-2-этил-6-(трифторметил)морфолина (0,40 г, 1,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота добавляют Pd/C (0,078 г, 0,073 ммоль). Смесь дегазируют и обратно заполняют водородом (три раза). Затем смесь перемешивают под водородом (50 ф/кв.д) при 20°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат обрабатывают HCl/EtOAc и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of (2R,6S and 2S,6R)-4-benzyl-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)morpholine (0.40 g, 1.5 mmol) in THF (10 ml) under nitrogen atmosphere add Pd/C (0.078 g, 0.073 mmol). The mixture is degassed and backfilled with hydrogen (three times). The mixture was then stirred under hydrogen (50 psi) at 20° C. for 12 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was treated with HCl/EtOAc and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Промежуточное соединение 16: 2,2-диметил-6-(трифторметил)морфолин гидрохлоридIntermediate 16: 2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)morpholine hydrochloride

Стадия 1: 3-(бензил(2-метилаллил)амино)-1,1,1-трифторпропан-2-олStep 1: 3-(benzyl(2-methylallyl)amino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

К смеси 3-(бензиламино)-1,1,1-трифторпропан-2-ола (2,2 г, 10 ммоль), K₂CO₃ (2,8 г, 20 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют 3-бром-2-метилпроп-1-ен (1,8 г, 13 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивают при 20°С в течение 16 ч, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (5% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 3-(benzylamino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (2.2 g, 10 mmol), K ₂ CO ₃ (2.8 g, 20 mmol) in THF (20 ml) add 3 -bromo-2-methylprop-1-ene (1.8 g, 13 mmol) at 20°C. The mixture is stirred at 20°C for 16 hours, then filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure to give a residue, which is purified by silica gel chromatography (5% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 2: 4-бензил-2,2-диметил-6-(трифторметил)морфолинStep 2: 4-benzyl-2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)morpholine

К раствору Hg(OAc)2 (0,50 г, 1,6 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (5 мл) добавляют 3-(бензил(2метилаллил)амино)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (0,42 г, 1,5 ммоль). Смесь перемешивают при 15°С в течение 3 ч. Затем смесь обрабатывают NaOH (1,2 мл, 3,1 ммоль, 2,5 М в воде), затем NaBH₄ (67 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 15°С в течение 16 ч, затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (3% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of Hg(OAc)2 (0.50 g, 1.6 mmol) in THF (5 ml) and water (5 ml) add 3-(benzyl(2methylallyl)amino)-1,1,1-trifluoropropane-2 -ol (0.42 g, 1.5 mmol). The mixture is stirred at 15°C for 3 hours. The mixture is then treated with NaOH (1.2 ml, 3.1 mmol, 2.5 M in water), then NaBH ₄ (67 mg, 1.8 mmol). The reaction mixture was stirred at 15°C for 16 hours, then extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (3% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 3: 2,2-диметил-6-(трифторметил)морфолин гидрохлоридStep 3: 2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)morpholine hydrochloride

К раствору 4-бензил-2,2-диметил-6-(трифторметил)морфолина (0,25 г, 0,92 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере азота добавляют Pd/C (49 мг). Смесь дегазируют и обратно заполняют водородом (три раза). Реакционную смесь перемешивают под водородом (55 ф/кв.д) при 15°С в течение 12 ч, затем фильтруют. Фильтрат обрабатывают HCl/EtOAc (1 мл) и затем концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 4-benzyl-2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)morpholine (0.25 g, 0.92 mmol) in THF (5 ml) under nitrogen atmosphere was added Pd/C (49 mg). The mixture is degassed and backfilled with hydrogen (three times). The reaction mixture was stirred under hydrogen (55 psi) at 15°C for 12 hours, then filtered. The filtrate is treated with HCl/EtOAc (1 ml) and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.

Промежуточное соединение 17: 2-(азепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотиновая кислотаIntermediate 17: 2-(azepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinic acid

SC А ^он 'ΌSC And ^he 'Ό

К смеси 2-хлор-5-(трифторметил)никотиновой кислоты (0,50 г, 2,2 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют K₂CO₃ (0,92 г, 6,6 ммоль) и гексаметиленимин (0,26 г, 2,7 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем смесь разбавляют EtOAc, промывают 5% водным АсОН и насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением ука занного в заголовке соединения.To a mixture of 2-chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinic acid (0.50 g, 2.2 mmol) in DMF (10 ml) add K ₂ CO ₃ (0.92 g, 6.6 mmol) and hexamethyleneimine (0 .26 g, 2.7 mmol). The mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours. The mixture was then diluted with EtOAc, washed with 5% aqueous AcOH and brine, then dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound.

Промежуточное соединение 18: 2-(азепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидIntermediate 18: 2-(azepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-(азепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотиновой кислоты (0,20 г, 0,69 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляют триэтиламин (0,19 мл, 1,4 ммоль), ГАТУ (0,32 г, 0,83 ммоль) и гидрохлорид аммония (56 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают при 30°С в течение 12 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (50% петролейный эфир/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(azepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinic acid (0.20 g, 0.69 mmol) in DMF (8 ml) add triethylamine (0.19 ml, 1.4 mmol), GATU (0.32 g, 0.83 mmol) and ammonium hydrochloride (56 mg, 1.0 mmol). The mixture is stirred at 30°C for 12 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (50% petroleum ether/EtOAc) to give the title compound.

- 59 044113- 59 044113

Промежуточное соединение 19: 2-хлор-5-(трифторметил)никотинамидIntermediate 19: 2-chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Смесь (COCl)₂ (0,093 мл, 1,1 ммоль) и 2-хлор-5-(трифторметил)никотиновой кислоты (200 мг, 0,89 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в ТГФ (10 мл) и обрабатывают ΝΗ₃·Η₂Ο (5,0 мл, 36 ммоль) при 20°С в течение 2 ч. Смесь экстрагируют EtOAc и объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of (COCl) ₂ (0.093 ml, 1.1 mmol) and 2-chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinic acid (200 mg, 0.89 mmol) in DCM (10 ml) was stirred at 0°C for 2 h The mixture is then concentrated under reduced pressure, dissolved in THF (10 ml) and treated with ΝΗ ₃ Η ₂ Ο (5.0 ml, 36 mmol) at 20° C. for 2 hours. The mixture is extracted with EtOAc and the combined organic layers are washed with water , brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Промежуточное соединение 20: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидIntermediate 20: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Стадия 1: 3-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридинStep 1: 3-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridine

К раствору 3-бром-2-хлор-5-(трифторметил)пиридина (48 г, 180 ммоль) и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида (36 г, 230 ммоль) в NMP добавляют триэтиламин (47 г, 460 ммоль). Смесь нагревают до 100°С в течение 1 ч, затем охлаждают до кт и разбавляют в EtOAc. Органический слой промывают водой, лимонной кислотой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.Triethylamine (47 g, 460 mmol) was added to a solution of 3-bromo-2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine (48 g, 180 mmol) and 4,4-difluoropiperidine hydrochloride (36 g, 230 mmol) in NMP. The mixture is heated to 100°C for 1 hour, then cooled to rt and diluted in EtOAc. The organic layer was washed with water, citric acid, then brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 2: 2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-5-(трифторметил)никотинонитрилStep 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinonitrile

К раствору 3-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиридина (40 г, 120 ммоль) в дегазированном ДМА (400 мл) добавляют хлорид аллилпалладия(П) (1,3 г, 3,5 ммоль), Xantphos (4,0 г, 7,0 ммоль) и ферроцианид калия (20 г, 46 ммоль). Смесь нагревают до 100°С в течение 16 ч, затем фильтруют через диатомит при промывании EtOAc. Фильтрат промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-10% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 3-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridine (40 g, 120 mmol) in degassed DMA (400 ml) add allyl palladium(II) chloride (1.3 g, 3.5 mmol), Xantphos (4.0 g, 7.0 mmol) and potassium ferrocyanide (20 g, 46 mmol). The mixture is heated to 100°C for 16 hours, then filtered through diatomite while washing with EtOAc. The filtrate is washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to give a residue, which is purified by silica gel chromatography (0-10% EtOAc/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 3: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 3: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинонитрила (35 г, 120 ммоль) в ДХЭ в атмосфере азота добавляют Cu(OTf)₂, затем N,N-диэтилгидроксиламин и трифторметансульфоновую кислоту. Смесь нагревают до 50°С в течение 2 ч, затем гасят в воде и экстрагируют ДХМ. Органические слои промывают лимонной кислотой, затем насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который суспендируют в 1:1 Et₂O и петролейном эфире и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinonitrile (35 g, 120 mmol) in EDC under a nitrogen atmosphere add Cu(OTf) ₂ , then N,N-diethylhydroxylamine and trifluoromethanesulfonic acid . The mixture is heated to 50°C for 2 hours, then quenched in water and extracted with DCM. The organic layers are washed with citric acid, then brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue which is suspended in 1:1 Et ₂ O and petroleum ether and filtered to give the title compound.

Промежуточное соединение 21: 2-хлор-N-(2-сульфамоилπиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидIntermediate 21: 2-chloro-N-(2-sulfamoylπpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Стадия 1: трет-бутил трет-бутил((4-(2-хлор-5-(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 1: tert-butyl tert-butyl((4-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (0,81 г, 3,6 ммоль) и третбутил (4-аминопиридин-2-ил)сульфонил(трет-бутил)карбамата (1,2 г, 3,6 ммоль) в пиридине (18 мл) при 0°С добавляют POCl₃ (0,37 мл, 3,9 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем гасят раствором соли (насыщенным) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают на силикагеле, элюируя градиентом 0-100% EtOAc/гексан над 15 объемами колонки с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid (0.81 g, 3.6 mmol) and tert-butyl (4-aminopyridin-2-yl)sulfonyl(tert-butyl)carbamate (1.2 g, 3.6 mmol) in pyridine (18 ml) at 0°C add POCl ₃ (0.37 ml, 3.9 mmol). The mixture is stirred at 0°C for 1 hour, then quenched with brine (saturated) and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which is purified on silica gel eluting with a 0-100% EtOAc/hexane gradient over 15 column volumes to give the title compound.

Стадия 2: 2-хлор-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 2: 2-chloro-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К перемешиваемому раствору трет-бутил трет-бутил((4-(2-хлор-5-(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (1,7 г, 3,1 ммоль) в ДХМ (25 мл) при 0°С добавляют ТФК (6,3 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в EtOAc. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным NaHCO₃, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток нагревают до 80°С в EtOAc, затем охлаждают до кт. Полученное твердое вещество фильтруют с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of tert-butyl tert-butyl((4-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate (1.7 g, 3.1 mmol) in DCM (25 ml ) at 0°C add TFA (6.3 ml). The mixture is warmed to room temperature and stirred for 4 hours, then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in EtOAc. The organic phase is separated, washed with saturated aqueous NaHCO ₃ , dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is heated to 80°C in EtOAc, then cooled to rt. The resulting solid was filtered to obtain the title compound.

- 60 044113- 60 044113

Промежуточное соединение 22: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2хлор-5-(трифторметил)никотинамидIntermediate 22: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)никотиновой кислоты (0,20 г, 0,89 ммоль) и 4-амино-N,Nбис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (0,42 г, 0,89 ммоль) в пиридине (1,0 мл) добавляют POCl3 (0,083 мл, 0,89 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (25-30% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinic acid (0.20 g, 0.89 mmol) and 4-amino-N,Nbis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (0.42 g, 0.89 mmol) in pyridine (1.0 ml) add POCl3 (0.083 ml, 0.89 mmol) at 0°C. The mixture is stirred at 0°C for 10 minutes, then quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (25-30% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Промежуточное соединение 23: 2-(4,4-дихлорпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотиновая кислотаIntermediate 23: 2-(4,4-dichloropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinic acid

Стадия 1: метил 2-(4-оксопиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинатStep 1: Methyl 2-(4-oxopiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinate

Смесь метил 2-хлор-5-(трифторметил)никотината (0,27 г, 1,1 ммоль), пиперидин-4-она гидрохлорида (0,15 г, 1,1 ммоль) и DIPEA (0,59 мл, 3,4 ммоль) в NMP (5,6 мл) нагревают при 70°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь гасят водным одноосновным фосфатом калия (насыщенным) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of methyl 2-chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinate (0.27 g, 1.1 mmol), piperidin-4-one hydrochloride (0.15 g, 1.1 mmol) and DIPEA (0.59 ml, 3 .4 mmol) in NMP (5.6 ml) was heated at 70°C for 16 hours. The reaction mixture was then quenched with aqueous monobasic potassium phosphate (saturated) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 2: метил 2-(4,4-дихлорпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинатStep 2: Methyl 2-(4,4-dichloropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinate

Хлорид вольфрама(IV) (1,2 г, 2,8 ммоль) добавляют к раствору метил 2-(4-оксопиперидин-1-ил)-5(трифторметил)никотината (0,29 г, 0,95 ммоль) в ДХМ (19 мл). Смесь нагревают при 40°С в течение 10 мин, затем разбавляют ДХМ. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.Tungsten(IV) chloride (1.2 g, 2.8 mmol) is added to a solution of methyl 2-(4-oxopiperidin-1-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinate (0.29 g, 0.95 mmol) in DCM (19 ml). The mixture is heated at 40°C for 10 minutes, then diluted with DCM. The organic layer was separated, washed with saturated aqueous NaHCO ₃ , dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 3: 2-(4,4-дихлорпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотиновая кислотаStep 3: 2-(4,4-dichloropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinic acid

К раствору метил 2-(4,4-дихлорпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотината (0,28 г, 0,78 ммоль) в МеОН (3,9 мл) добавляют 1М NaOH (1,6 мл, 1,6 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в течение 5 мин при облучении микроволнами. Затем смесь гасят хлористоводородной кислотой (1М) и экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of methyl 2-(4,4-dichloropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinate (0.28 g, 0.78 mmol) in MeOH (3.9 ml) add 1 M NaOH (1.6 ml , 1.6 mmol). The mixture is heated at 100°C for 5 minutes under microwave irradiation. The mixture is then quenched with hydrochloric acid (1M) and extracted with ethyl acetate. The organic layers are dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Промежуточное соединение 24: 2-хлор-6-метилникотинамидIntermediate 24: 2-chloro-6-methylnicotinamide

Смесь (COCl)₂ (3,8 мл, 44 ммоль) и 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (5,0 г, 29 ммоль) в ДХМ (30 мл) перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который обрабатывают ТГФ (30 мл) и ΝΗ₃·Η₂Ο (30 мл) при 20°С в течение 2 ч. Полученную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of (COCl) ₂ (3.8 ml, 44 mmol) and 2-chloro-6-methylnicotinic acid (5.0 g, 29 mmol) in DCM (30 ml) was stirred at 20°C for 2 hours. Then the mixture concentrate under reduced pressure to obtain a residue, which is treated with THF (30 ml) and ΝΗ ₃ Η ₂ Ο (30 ml) at 20° C. for 2 hours. The resulting mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain the title compound .

Промежуточное соединение 25: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамидIntermediate 25: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methylnicotinamide

К раствору 2-хлор-6-метилникотинамида (3,0 г, неочищенный) в NMP (50 мл) добавляют DIPEA (2,3 г, 18 ммоль) и 4,4-дифторпиперидин гидрохлорид (2,8 г, 18 ммоль). Смесь перемешивают при 160°С в течение 3 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-25% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-6-methylnicotinamide (3.0 g, crude) in NMP (50 ml) add DIPEA (2.3 g, 18 mmol) and 4,4-difluoropiperidine hydrochloride (2.8 g, 18 mmol) . The mixture is stirred at 160°C for 3 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-25% EtOAc/petroleum ether) to give the title compound.

- 61 044113- 61 044113

Промежуточное соединение 26: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-6-метилникотинамидIntermediate 26: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methylnicotinamide

Стадия 1: 5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамидStep 1: 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methylnicotinamide

К раствору 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамида (1,3 г, 5,1 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляют 1-бромпирролидин-2,5-дион (1,1 г, 6,1 ммоль). Смесь перемешивают при 11°С в течение 2 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-22% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methylnicotinamide (1.3 g, 5.1 mmol) in DMF (20 ml) add 1-bromopyrrolidine-2,5-dione (1,1 g, 6.1 mmol). The mixture is stirred at 11°C for 2 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-22% EtOAc/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 2: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамидStep 2: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6- methylnicotinamide

К раствору 5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамида (200 мг, 0,37 ммоль) в 1,4диоксане (4 мл) добавляют 4-6pom-N, N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамид (150 мг, 0,45 ммоль), Xantphos-Pd-G2 (33 мг, 0,037 ммоль) и Cs₂CO₃ (365 мг, 1,1 ммоль) в инертной атмосфере в перчаточной камере. Смесь перемешивают при 100°С в течение 12 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ/EtOAc=3:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methylnicotinamide (200 mg, 0.37 mmol) in 1,4dioxane (4 ml) add 4-6pom-N,N-bis (2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (150 mg, 0.45 mmol), Xantphos-Pd-G2 (33 mg, 0.037 mmol) and Cs ₂ CO ₃ (365 mg, 1.1 mmol) in an inert atmosphere in the glove box. The mixture is stirred at 100°C for 12 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (PE/EtOAc=3:1) to give the title compound.

Промежуточное соединение 27: 6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метилникотинамидIntermediate 27: 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methylnicotinamide

Стадия 1: 6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метилникотинонитрилStep 1: 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile

К смеси 2,6-дихлор-4-метилникотинонитрила (50 мг, 0,27 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют K₂CO₃(0,11 г, 0,80 ммоль) и 4,4-дифторпиперидин гидрохлорид (46 мг, 0,29 ммоль) под азотом. Смесь перемешивают при 10°С в течение 1 ч, затем при 90°С в течение 16 ч. Затем смесь растворяют в воде и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ/этилацетат=10/1) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 2,6-dichloro-4-methylnicotinonitrile (50 mg, 0.27 mmol) in DMF (1 ml) add K ₂ CO ₃ (0.11 g, 0.80 mmol) and 4,4-difluoropiperidine hydrochloride ( 46 mg, 0.29 mmol) under nitrogen. The mixture is stirred at 10°C for 1 hour, then at 90°C for 16 hours. The mixture is then dissolved in water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (PE/ethyl acetate=10/1) to give the title compound.

Стадия 2: 6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-4-метилникотинамидStep 2: 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methylnicotinamide

К смеси 6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метилникотинонитрила (0,42 г, 1,6 ммоль) в ДМСО (4 мл) добавляют K₂CO₃ (0,65 г, 4,7 ммоль) под азотом. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем добавляют перекись водорода (0,53 г, 7,8 ммоль). Смесь перемешивают при 15°С в течение 16 ч, затем растворяют в воде и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-30% градиент этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methylnicotinonitrile (0.42 g, 1.6 mmol) in DMSO (4 ml) add K ₂ CO ₃ (0.65 g , 4.7 mmol) under nitrogen. The mixture was stirred at 0°C for 1 hour, then hydrogen peroxide (0.53 g, 7.8 mmol) was added. The mixture is stirred at 15°C for 16 hours, then dissolved in water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-30% gradient ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Промежуточное соединение 28: 2,6-дихлорникотинамидIntermediate 28: 2,6-dichloronicotinamide

К смеси 2,6-дихлорникотиновой кислоты (10 г, 52 ммоль) и (COCl)₂ (6,8 мл, 78 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют ДМФ (0,040 мл, 0,52 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ТГФ (20 мл) и ΝΗ₃·Η₂Ο (30 мл) и смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 2,6-dichloronicotinic acid (10 g, 52 mmol) and (COCl) ₂ (6.8 ml, 78 mmol) in dichloromethane (20 ml) add DMF (0.040 ml, 0.52 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 2 hours, then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in THF (20 ml) and ΝΗ ₃ ·Η ₂ Ο (30 ml) and the mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.

Промежуточное соединение 29: 6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотинамидIntermediate 29: 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinamide

Смесь DIPEA (1,5 мл, 8,8 ммоль), 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида (0,55 г, 3,5 ммоль) и 2,6дихлорникотинамида (0,56 г, 2,9 ммоль) в NMP (10 мл) перемешивают при 130°С в течение 10 ч. Затем смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщеннымA mixture of DIPEA (1.5 ml, 8.8 mmol), 4,4-difluoropiperidine hydrochloride (0.55 g, 3.5 mmol) and 2,6dichloronicotinamide (0.56 g, 2.9 mmol) in NMP (10 ml) is stirred at 130°C for 10 hours. The mixture is then quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with saturated

- 62 044113 раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (0-26% этилацетат/ПЭ) с получением указанного в заголовке соединения.- 62 044113 brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue which was purified by flash silica gel chromatography (0-26% ethyl acetate/PE) to give the title compound.

Промежуточное соединение 30: 6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-йодникотинамид о ci^n^n*^Intermediate 30: 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-iodonicotinamide o ci^n^n*^

[^L- f[^L- f

FF

К перемешиваемому раствору 6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотинамида (0,30 г, 1,1 ммоль) в ацетонитриле (8,0 мл) добавляют NIS (0,73 г, 3,3 ммоль) при 15°С. Смесь перемешивают при 45°С в течение 12 ч. Затем смесь разбавляют EtOAc, промывают водным раствором Na₂SO₃, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (33% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinamide (0.30 g, 1.1 mmol) in acetonitrile (8.0 ml) add NIS (0.73 g, 3. 3 mmol) at 15°C. The mixture was stirred at 45°C for 12 hours. The mixture was then diluted with EtOAc, washed with aqueous Na ₂ SO ₃ solution, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (33% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Промежуточное соединение 31: метил-6-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинатIntermediate 31: Methyl 6-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate

Стадия 1: метил-2,6-дихлорникотинатStep 1: Methyl 2,6-dichloronicotinate

К раствору 2,6-дихлорникотиновой кислоты (5,0 г, 26 ммоль) в ДХМ (50 мл) и МеОН (50 мл) добавляют (диазометил)триметилсилан (39 мл, 78 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 13 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют ДХМ. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-6% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2,6-dichloronicotinic acid (5.0 g, 26 mmol) in DCM (50 mL) and MeOH (50 mL) was added (diazomethyl)trimethylsilane (39 mL, 78 mmol). The mixture is stirred at 25°C for 13 hours, then diluted with water and extracted with DCM. The organic phase is washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which is purified by silica gel chromatography (0-6% EtOAc/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 2: метил-6-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинатStep 2: Methyl 6-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate

К раствору метил-2,6-дихлорникотината (1,8 г, 8,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) и ДМФ (15 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (2,3 г, 17 ммоль) и 4,4-дифторазепан гидрохлорид (1,5 г, 8,7 ммоль). Смесь перемешивают при 70°С в течение 11 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-15% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of methyl 2,6-dichloronicotinate (1.8 g, 8.7 mmol) in THF (15 ml) and DMF (15 ml) add N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (2.3 g, 17 mmol) and 4,4-difluoroazepane hydrochloride (1.5 g, 8.7 mmol). The mixture is stirred at 70°C for 11 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-15% EtOAc/petroleum ether) to give the title compound.

Промежуточное соединение 32: 5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамид оIntermediate 32: 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide o

Стадия 1: метил-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинатStep 1: Methyl 6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate

Смесь метил 6-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотината (0,30 г, 0,98 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (72 мг, 0,098 ммоль), циклопропилтрифторбората калия (0,36 г, 2,5 ммоль) и K₂CO₃ (0,41 г, 2,9 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь нагревают до 100°С в течение 12 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ:EtOAc=5:1) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of methyl 6-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate (0.30 g, 0.98 mmol), Pd(dppf)Cl ₂ (72 mg, 0.098 mmol), potassium cyclopropyltrifluoroborate (0 .36 g, 2.5 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.41 g, 2.9 mmol) in dioxane (5 ml) and water (1 ml) are degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture was heated to 100°C for 12 hours. The mixture was then cooled to room temperature, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by silica gel chromatography (PE:EtOAc=5:1) to obtain the title compound.

Стадия 2: метил-5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинатStep 2: Methyl 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate

К раствору метил 6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотината (0,13 г, 0,42 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) добавляют NCS (0,11 г, 0,84 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч, затем нагревают до 30°С в течение 12 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/ПЭ=1/1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of methyl 6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate (0.13 g, 0.42 mmol) in DMF (2.5 ml) add NCS (0.11 g, 0. 84 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 1 hour, then heated to 30°C for 12 hours. The mixture is quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate/PE=1/1, v/v) to give the title compound.

Стадия 3: 5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотиновая кислотаStep 3: 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinic acid

Смесь гидрата гидроксида лития (79 мг, 1,9 ммоль) и метил 5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4дифторазепан-1-ил)никотината (0,13 г, 0,38 ммоль) в метаноле (2,5 мл) и воде (1 мл) перемешивают при 50°С в течение 12 ч. Смесь гасят HCl (1М, 10 мл) и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of lithium hydroxide hydrate (79 mg, 1.9 mmol) and methyl 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4difluoroazepan-1-yl)nicotinate (0.13 g, 0.38 mmol) in methanol (2 .5 ml) and water (1 ml) were stirred at 50°C for 12 hours. The mixture was quenched with HCl (1M, 10 ml) and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

- 63 044113- 63 044113

Стадия 4: 5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамидStep 4: 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide

К раствору 5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотиновой кислоты (0,11 г, 0,33 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют дихлорид оксалила (0,13 г, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают при 30°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют в вакууме с получением остатка, который растворяют в ТГФ (2,0 мл) и обрабатывают раствором ΝΗ₃·Η₂Ο (0,5 мл) в ТГФ (5,0 мл) при 30°С. Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 1 ч, затем промывают водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ:EtOAc=2:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinic acid (0.11 g, 0.33 mmol) in DCM (5 ml) add oxalyl dichloride (0.13 g , 1.0 mmol). The mixture is stirred at 30°C for 1 hour. The mixture is then concentrated in vacuo to obtain a residue, which is dissolved in THF (2.0 ml) and treated with a solution of ΝΗ ₃ Η ₂ Ο (0.5 ml) in THF (5, 0 ml) at 30°C. The reaction mixture is stirred at 30°C for 1 hour, then washed with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (PE:EtOAc=2:1) to give the title compound.

Промежуточное соединение 33: 2,5-дихлор-6-циклобутил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидIntermediate 33: 2,5-dichloro-6-cyclobutyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: метил-2,5-дихлор-6-циклобутилникотинатStep 1: Methyl 2,5-dichloro-6-cyclobutyl nicotinate

К смеси серной кислоты (0,78 мл, 15 ммоль) и циклобутанкарбоновой кислоты (2,8 мл, 29 ммоль) в воде (10 мл) добавляют метил 2,5-дихлорникотинат (3,0 г, 15 ммоль) затем (нитроокси)серебро (0,74 г, 4,4 ммоль). Затем добавляют раствор (NH₄)S₂O₈ (6,6 г, 29 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 13 ч, затем экстрагируют EtOAc, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of sulfuric acid (0.78 ml, 15 mmol) and cyclobutanecarboxylic acid (2.8 ml, 29 mmol) in water (10 ml) add methyl 2,5-dichloronicotinate (3.0 g, 15 mmol) then (nitrooxy )silver (0.74 g, 4.4 mmol). A solution of (NH ₄ )S ₂ O ₈ (6.6 g, 29 mmol) in water (10 ml) was then added. The reaction mixture was stirred at 20°C for 13 hours, then extracted with EtOAc, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=5:1) to give the title connections.

Стадия 2: 2,5-дихлор-6-циклобутилникотиновая кислотаStep 2: 2,5-dichloro-6-cyclobutylnicotinic acid

Смесь метил 2,5-дихлор-6-цикло-бутилникотината (2,2 г, 8,5 ммоль) и гидрата гидроксида лития (1,4 г, 34 ммоль) в МеОН (9 мл) и воде (3 мл) перемешивают при 20°С в течение 3 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в воде, подкисляют 1N HCl до pH ~3 и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of methyl 2,5-dichloro-6-cyclobutylnicotinate (2.2 g, 8.5 mmol) and lithium hydroxide hydrate (1.4 g, 34 mmol) in MeOH (9 ml) and water (3 ml) was stirred at 20°C for 3 hours. The mixture is then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in water, acidified with 1N HCl to pH ~3 and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound.

Стадия 3: трет-бутил трет-бутил((4-(2,5-дихлор-6-циклобутилникотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 3: tert-butyl tert-butyl((4-(2,5-dichloro-6-cyclobutylnicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

К смеси 2,5-дихлор-6-циклобутилникотиновой кислоты (1,6 г неочищенный) и трет-бутил((4аминопиридин-2-ил)сульфонил)(трет-бутил)карбамата (2,1 г, 6,5 ммоль) в пиридине (8 мл) при 0°С добавляют по каплям POCl₃ (1,2 мл, 13 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 2,5-dichloro-6-cyclobutylnicotinic acid (1.6 g crude) and tert-butyl((4aminopyridin-2-yl)sulfonyl)(tert-butyl)carbamate (2.1 g, 6.5 mmol) in pyridine (8 ml) at 0°C add POCl ₃ (1.2 ml, 13 mmol) dropwise. The mixture is stirred at 0°C for 15 minutes, then quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 4: 2,5-дихлор-6-циклобутил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 4: 2,5-dichloro-6-cyclobutyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Смесь трет-бутил трет-бутил((4-(2,5-дихлор-6-циклобутилникотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (2,5 г неочищенный) и ТФК (3 мл) в дихлорметане (9 мл) перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of tert-butyl tert-butyl((4-(2,5-dichloro-6-cyclobutylnicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate (2.5 g crude) and TFA (3 ml) in dichloromethane (9 ml) stirred at 20°C for 2 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=1:1) to obtain the title compound.

Промежуточное соединение 34: 2-хлор-6-циклобутил-N-(2-сульфамоилnиридин-4-ил)никотинамидIntermediate 34: 2-chloro-6-cyclobutyl-N-(2-sulfamoylniridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: 2-хлор-6-циклобутилникотинонитрилStep 1: 2-chloro-6-cyclobutylnicotinonitrile

К раствору 2-хлорникотинонитрила (6,0 г, 43 ммоль) и циклобутанкарбоновой кислоты (8,7 г, 87 ммоль) в воде (20 мл) добавляют AgNO3 (2,2 г, 13 ммоль) и (NH₄)₂S₂O₈ (20 г, 87 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 60 мин, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-5% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloronicotinonitrile (6.0 g, 43 mmol) and cyclobutanecarboxylic acid (8.7 g, 87 mmol) in water (20 ml) add AgNO3 (2.2 g, 13 mmol) and (NH ₄ ) ₂ S ₂ O ₈ (20 g, 87 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 60 minutes, then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-5% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 2: 2-хлор-6-циклобутилникотинамидStep 2: 2-chloro-6-cyclobutylnicotinamide

К смеси 2-хлор-6-циклобутилникотинонитрила (0,60 г, 3,1 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляют K2CO3 (0,86 г, 6,2 ммоль), затем Н₂О₂ (0,55 мл, 6,2 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=3:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 2-chloro-6-cyclobutylnicotinonitrile (0.60 g, 3.1 mmol) in DMSO (2 ml) add K2CO3 (0.86 g, 6.2 mmol), then H ₂ O ₂ (0.55 ml , 6.2 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 1 hour, then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic phase is washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which is purified by silica gel chromatography (petroleum ether/EtOAc=3:1) to give the title compound.

- 64 044113- 64 044113

Стадия 3: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-хлор-6-циклобутилникотинамидStep 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-chloro-6-cyclobutylnicotinamide

К раствору 2-хлор-6-циклобутилникотинамида (0,40 г, 1,9 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляют Cs₂CO₃ (1,9 г, 5,7 ммоль), 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамид (1,1 г, 2,1 ммоль) и XantPhos Pd G2 (0,17 г, 0,19 ммоль). Смесь дегазируют и обратно заполняют азотом три раза, затем перемешивают при 20°С в течение 13 ч. Смесь затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-25% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-6-cyclobutylnicotinamide (0.40 g, 1.9 mmol) in dioxane (20 ml) add Cs ₂ CO ₃ (1.9 g, 5.7 mmol), 4-bromo-N,N -bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (1.1 g, 2.1 mmol) and XantPhos Pd G2 (0.17 g, 0.19 mmol). The mixture is degassed and backfilled with nitrogen three times, then stirred at 20°C for 13 hours. The mixture is then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-25% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 4: 2-хлор-6-циклобутил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 4: 2-chloro-6-cyclobutyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-хлор-6-циклобутилникотинамида (0,67 г, 1,0 ммоль) в дихлорметан (5 мл) добавляют ТФК (5 мл). Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-chloro-6-cyclobutylnicotinamide (0.67 g, 1.0 mmol) in dichloromethane ( 5 ml) add TFA (5 ml). The mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.

Промежуточное соединение 35: метил-6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинатIntermediate 35: Methyl 6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate

Смесь йодид никеля(П) (61 мг, 0,20 ммоль), пиридин-2,6-бис(карбоксимидамида) (32 мг, 0,20 ммоль) и цинка (0,26 г, 3,9 ммоль) загружают в пробирку и пробирку вакуумируют и обратно заполняют азотом. Добавляют ДМА (4 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин при 25°С. Раствор метил 6-хлор2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотината (0,30 г, 0,98 ммоль), бромциклобутана (0,27 г, 2,0 ммоль) и йодида натрия (0,30 г, 2,0 ммоль) в ДМА (4 мл) добавляют к смеси. Смесь нагревают до 100°С в течение 13 ч. Затем смесь фильтруют, и фильтрат разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ:ЕЮАс=5:1) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of nickel(II) iodide (61 mg, 0.20 mmol), pyridine-2,6-bis(carboximidamide) (32 mg, 0.20 mmol) and zinc (0.26 g, 3.9 mmol) is loaded into the test tube and test tube are evacuated and filled back with nitrogen. DMA (4 ml) was added and the mixture was stirred for 5 minutes at 25°C. A solution of methyl 6-chloro2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate (0.30 g, 0.98 mmol), bromocyclobutane (0.27 g, 2.0 mmol) and sodium iodide (0.30 g , 2.0 mmol) in DMA (4 ml) was added to the mixture. The mixture is heated to 100°C for 13 hours. The mixture is then filtered and the filtrate is diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (PE:EAAc=5:1) to give the title compound.

Промежуточное соединение 36: метил 5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинатIntermediate 36: Methyl 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinate

Стадия 1: метил-2-хлор-6-(трифторметил)никотинатStep 1: Methyl 2-chloro-6-(trifluoromethyl)nicotinate

К раствору 2-хлор-6-(трифторметил)никотиновой кислоты (0,50 г, 2,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) и МеОН (1,1 мл) при 25°С в атмосфере азота добавляют по каплям (триметилсилил)диазометан (1,8 мл, 3,6 ммоль; 2M в диэтиловом эфире). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь гасят АсОН (76 мкл, 1,3 ммоль) и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в EtOAc. Органический слой отделяют, промывают водой, насыщенным NaHCO₃, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (030% этилацетат:этанол (3:1)/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (0.50 g, 2.2 mmol) in DCM (10 ml) and MeOH (1.1 ml) at 25°C under nitrogen, add dropwise (trimethylsilyl )diazomethane (1.8 ml, 3.6 mmol; 2M in diethyl ether). The mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was then quenched with AcOH (76 μl, 1.3 mmol) and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in EtOAc. The organic layer was separated, washed with water, saturated NaHCO ₃ , dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (030% ethyl acetate:ethanol (3:1)/hexane) to give the title compound.

Стадия 2: метил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинатStep 2: Methyl 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinate

К раствору метил-2-хлор-6-(трифторметил)никотината (0,28 г, 1,2 ммоль) в N-метил-2пирролидиноне (12 мл) добавляют 4,4-дифторпиперидин (0,15 мл, 1,3 ммоль) и K2CO3 (0,32 г, 2,3 ммоль). Смесь перемешивают при 60°С в течение 4 ч, затем охлаждают до кт, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают водой, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат:этанол (3:1)/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of methyl 2-chloro-6-(trifluoromethyl)nicotinate (0.28 g, 1.2 mmol) in N-methyl-2-pyrrolidinone (12 ml) add 4,4-difluoropiperidine (0.15 ml, 1.3 mmol) and K2CO3 (0.32 g, 2.3 mmol). The mixture is stirred at 60°C for 4 hours, then cooled to rt, diluted with water and extracted with EtOAc. The organic phase is washed with water, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which is purified by silica gel chromatography (0-30% ethyl acetate:ethanol (3:1)/hexane) to give the title compound.

Стадия 3: метил-5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинатStep 3: Methyl 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinate

К раствору метил 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотината (0,10 г, 0,31 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) при 25°С добавляют NBS (66 мг, 0,37 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч, затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают насыщенным NaHCO₃, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-20% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of methyl 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinate (0.10 g, 0.31 mmol) in acetonitrile (1.5 ml) at 25°C add NBS (66 mg, 0.37 mmol). The mixture is stirred at 25°C for 2 hours, then quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with saturated NaHCO ₃ , dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-20% ethyl acetate/hexane) to give the title compound.

- 65 044113- 65 044113

Промежуточное соединение 37: 2-хлор-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)никотинамидIntermediate 37: 2-chloro-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide

Стадия 1: трет-бутил трет-бутил((4-(2-хлор-6-(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 1: tert-butyl tert-butyl((4-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

К раствору 2-хлор-6-(трифторметил)никотиновой кислоты (1,0 г, 4,4 ммоль) и трет-бутил(4аминопиридин-2-ил)сульфонил (трет-бутил)карбамата (1,5 г, 4,4 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляют POCl₃ (1,2 мл, 13 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С 10 мин, затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают насыщенным насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-30% петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (1.0 g, 4.4 mmol) and tert-butyl(4aminopyridin-2-yl)sulfonyl (tert-butyl)carbamate (1.5 g, 4. 4 mmol) in pyridine (10 ml) add POCl ₃ (1.2 ml, 13 mmol). The mixture is stirred at 0°C for 10 minutes, then quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-30% petroleum ether/ethyl acetate) to give the title compound.

Стадия 2: 2-хлор-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)никотинамидStep 2: 2-chloro-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide

К смеси трет-бутил трет-бутил((4-(2-хлор-6-(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (1,0 г, 1,9 ммоль) в дихлорметане (16 мл) добавляют ТФК (8,0 мл, 104 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч, затем концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of tert-butyl tert-butyl((4-(2-chloro-6-(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate (1.0 g, 1.9 mmol) in dichloromethane (16 ml) add TFA (8.0 mL, 104 mmol). The mixture was stirred at 20°C for 1 hour, then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.

Промежуточное соединение 38: 1-(6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4,4-дифторазепанIntermediate 38: 1-(6-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-4,4-difluoroazepane

F FF F

Смесь 2,6-дихлор-3-(трифторметил)пиридина (3,0 г, 14 ммоль), DIPEA (7,3 мл, 42 ммоль) и 4,4дифторазепана гидрохлорида (2,9 г, 17 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-25% этилацетат/ПЭ) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of 2,6-dichloro-3-(trifluoromethyl)pyridine (3.0 g, 14 mmol), DIPEA (7.3 ml, 42 mmol) and 4,4difluoroazepane hydrochloride (2.9 g, 17 mmol) in DMF ( 10 ml) is stirred at 20°C for 10 hours. The mixture is then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-25% ethyl acetate/PE) to give the title compound.

Промежуточное соединение 39: трет-бутил((4-(5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил) (трет-бутил)карбаматIntermediate 39: tert-butyl((4-(5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl) (tert-butyl)carbamate

Стадия 1: 5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоновая кислотаStep 1: 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyridine-3-carboxylic acid

К смеси 5-бром-2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (8,0 г, 34 ммоль) в NMP (80 мл) добавляют DIPEA (14 г, 0,11 моль) и 4,4-дифторпиперидин (4,5 г, 37 ммоль) под азотом. Смесь перемешивают при 120°С в течение 16 ч, затем охлаждают до 0°С, гасят 6М HCl и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат при пониженном давлении с получением остатка, который перекристаллизовывают из гексана с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 5-bromo-2-chloropyridine-3-carboxylic acid (8.0 g, 34 mmol) in NMP (80 ml) add DIPEA (14 g, 0.11 mol) and 4,4-difluoropiperidine (4.5 g, 37 mmol) under nitrogen. The mixture is stirred at 120°C for 16 hours, then cooled to 0°C, quenched with 6M HCl and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with brine and dried under reduced pressure to obtain a residue, which was recrystallized from hexane to obtain the title compound.

Стадия 2: трет-бутил-N-([4-[5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридин-3-амидо]пиридин-2ил]сульфонил)-N-трет-бутилкарбаматStep 2: tert-butyl-N-([4-[5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyridin-3-amido]pyridin-2yl]sulfonyl)-N-tert-butylcarbamate

К раствору 5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (9,0 г, 28 ммоль) и трет-бутил (4-аминопиридин-2-ил)сульфонил (трет-бутил)карбамата (9,2 г, 28 ммоль) в пиридине (90 мл) добавляют POCl3 (3,0 г, 20 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до 0°С, гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают насыщенным насыщенным раствором соли и сушат при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (33% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyridin-3-carboxylic acid (9.0 g, 28 mmol) and tert-butyl (4-aminopyridin-2-yl)sulfonyl (tert -butyl)carbamate (9.2 g, 28 mmol) in pyridine (90 ml) add POCl3 (3.0 g, 20 mmol) at 0°C. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is then cooled to 0°C, quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with brine and dried under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (33% ethyl acetate/hexane) to give the title compound.

Промежуточное соединение 40: 4,4-дифторазепан гидрохлоридIntermediate 40: 4,4-difluoroazepane hydrochloride

НN

Стадия 1: трет-бутил-4,4-дифторазепан-1-карбоксилатStep 1: tert-butyl 4,4-difluoroazepane-1-carboxylate

К раствору трет-бутил-4-оксоазепан-1-карбоксилата (80 г, 0,38 моль) в ДХМ (0,56 л) при 0°С добавляют по каплям раствор трифторида диэтиламиносеры (240 г, 1,5 моль) в ДХМ (1,4 л). Смесь перемешивают при 0°С в течение 3,5 ч, затем гасят водным раствором карбоната натрия (насыщенным) и экстра- 66 044113 гируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (6-50% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of tert-butyl-4-oxoazepane-1-carboxylate (80 g, 0.38 mol) in DCM (0.56 L) at 0°C add dropwise a solution of diethylaminosulfur trifluoride (240 g, 1.5 mol) in DXM (1.4 L). The mixture is stirred at 0°C for 3.5 hours, then quenched with aqueous sodium carbonate (saturated) and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (6-50% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Смесь трет-бутил-4,4-дифторазепан-1-карбоксилата (105 г, 1,0 моль) и 4М HCl в диоксане (1,0 л, 4,0 моль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of tert-butyl 4,4-difluoroazepane-1-carboxylate (105 g, 1.0 mol) and 4 M HCl in dioxane (1.0 L, 4.0 mol) was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was then concentrate under reduced pressure to obtain the title compound.

Промежуточное соединение 41: 2,5-дихлор-4,6-диметил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидIntermediate 41: 2,5-dichloro-4,6-dimethyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: 2,5-дихлор-4,6-диметилникотинамидStep 1: 2,5-dichloro-4,6-dimethylnicotinamide

К смеси 2,5-дихлор-4,6-диметилникотинонитрила (1,0 г, 5,0 ммоль) и K2CO3 (1,4 г, 10 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляют Н₂О₂ (0,87 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:2) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 2,5-dichloro-4,6-dimethylnicotinonitrile (1.0 g, 5.0 mmol) and K2CO3 (1.4 g, 10 mmol) in DMSO (10 ml) add H ₂ O ₂ (0.87 ml, 10 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 2 hours. The mixture is then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 1:2) to give the title compound.

Стадия 2: трет-бутил трет-бутил((4-(2,5-дихлор-4,6-диметилникотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 2: tert-butyl tert-butyl((4-(2,5-dichloro-4,6-dimethylnicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

К раствору 2,5-дихлор-4,6-диметилникотинамида (1,0 г, 4,6 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляют Cs₂CO₃ (3,0 г, 9,1 ммоль), XantPhos-Pd-G2 (0,41 г, 0,46 ммоль) и трет-бутил((4-бромпиридин-2ил)сульфонил)(трет-бутил)карбамат (промежуточное соединение 7, 2,0 г, 5,0 ммоль). Реакционную смесь дегазируют и обратно заполняют азотом три раза, затем перемешивают при 100°С в течение 13 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.To a solution of 2,5-dichloro-4,6-dimethylnicotinamide (1.0 g, 4.6 mmol) in 1,4-dioxane (15 ml) add Cs ₂ CO ₃ (3.0 g, 9.1 mmol) , XantPhos-Pd-G2 (0.41 g, 0.46 mmol) and tert-butyl((4-bromopyridin-2yl)sulfonyl)(tert-butyl)carbamate (intermediate 7, 2.0 g, 5.0 mmol). The reaction mixture is degassed and backfilled with nitrogen three times, then stirred at 100°C for 13 hours. The mixture is diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound, which was used in the next step without further purification.

Стадия 3: 2,5-дихлор-4,6-диметил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 3: 2,5-dichloro-4,6-dimethyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Раствор трет-бутил трет-бутил((4-(2,5-дихлор-4,6-диметилникотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (1,9 г неочищенный) в ДХМ (10 мл) и ТФК (20 мл) перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:2) с получением указанного в заголовке соединения.A solution of tert-butyl tert-butyl((4-(2,5-dichloro-4,6-dimethylnicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate (1.9 g crude) in DCM (10 ml) and TFA (20 ml) was stirred at 20°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue is diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 1:2) to give the title compound.

ПримерыExamples

Пример 1. 2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-N-(6-сульфамоилпиразин-2-ил)-5-(трифторметил)никотинамидExample 1 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-yl)-N-(6-sulfamoylpyrazin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

FF

Стадия 1: N-(6-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиразин-2-ил)-2-(4,4-дифторпиперидин1 -ил)-5 -(трифторметил)никотинамидStep 1: N-(6-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyrazin-2-yl)-2-(4,4-difluoropiperidin1 -yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (промежуточное соединение 20, 50 мг, 0,16 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляют Cs₂CO₃ (110 мг, 0,32 ммоль), 6-χλορ-Ν,Νбис(2,4-диметоксибензил)пиразин-2-сульфонамид (120 мг, 0,243 ммоль) и Brettphos-Pd-G3 (22 мг, 0,024 ммоль). Смесь перемешивают при 100°С в течение 13 ч, затем фильтруют, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ/EtOAc=2:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 20, 50 mg, 0.16 mmol) in 1,4-dioxane (1.5 ml) add Cs ₂ CO ₃ (110 mg, 0.32 mmol), 6-χλορ-Ν,Νbis(2,4-dimethoxybenzyl)pyrazine-2-sulfonamide (120 mg, 0.243 mmol) and Brettphos-Pd-G3 (22 mg, 0.024 mmol ). The mixture is stirred at 100°C for 13 hours, then filtered, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (PE/EtOAc=2:1) to give the title compound.

Стадия 2: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(6-сульфамоилпиразин-2-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(6-sulfamoylpyrazin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору N-(6-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиразин-2-ил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (60 мг, 0,078 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляют ТФК (0,5 мл). Смесь перемешивают при 28°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (45-100% MeCN/вода с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 467,1, найдено 466,9.To a solution of N-(6-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyrazin-2-yl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide ( 60 mg, 0.078 mmol) in DCM (3 ml) add TFA (0.5 ml). The mixture was stirred at 28°C for 2 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by reverse phase chromatography (45-100% MeCN/water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title connections. MSHP m/z (M+H): calculated 467.1, found 466.9.

- 67 044113- 67 044113

1Н ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 9,71 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,59 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,18 (д, J=1,61H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 9.71 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.6

Гц, 1H), 3,67-3,70 (м, 4Н), 2,04-2,13 (м, 4Н).Hz, 1H), 3.67-3.70 (m, 4H), 2.04-2.13 (m, 4H).

Пример 2. 2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-N-(4-гидроксипиримидин-2-ил)-5-(трифторметил)никотинамидExample 2 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-yl)-N-(4-hydroxypyrimidin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Стадия 1: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(4-метоксипиримидин-2-ил)-5-(трифторметил)нико тинамидStep 1: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(4-methoxypyrimidin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)nico tinamide

К раствору 2-хлор-4-метоксипиримидина (40 мг, 0,28 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляют Cs₂CO₃(0,27 г, 0,83 ммоль), 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамид (промежуточное соединение 20, 94 мг, 0,30 ммоль) и Brettphos Pd G3 (50 мг, 0,055 ммоль). Смесь перемешивают при 100°С в течение 16 ч под азотом. Затем смесь очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=3:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-4-methoxypyrimidine (40 mg, 0.28 mmol) in dioxane (3 ml) add Cs ₂ CO ₃ (0.27 g, 0.83 mmol), 2-(4,4-difluoropiperidine- 1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 20, 94 mg, 0.30 mmol) and Brettphos Pd G3 (50 mg, 0.055 mmol). The mixture is stirred at 100°C for 16 hours under nitrogen. The mixture was then purified by silica gel chromatography (petroleum ether:EtOAc=3:1) to obtain the title compound.

Стадия 2: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(4-гидроксипиримидин-2-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(4-hydroxypyrimidin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-Х-(4-метоксипиримидин-2-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (60 мг, 0,14 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляют йодид натрия (86 мг, 0,57 ммоль) и TMSCl (62 мг, 0,57 ммоль) при 25°С. Через 5 мин смесь нагревают при 50°С в течение 3 ч. Затем смесь очищают хроматографией с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 404,1, найдено 404,2.To a solution of 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-X-(4-methoxypyrimidin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (60 mg, 0.14 mmol) in acetonitrile (1 ml) sodium iodide (86 mg, 0.57 mmol) and TMSCl (62 mg, 0.57 mmol) at 25°C. After 5 minutes, the mixture is heated at 50°C for 3 hours. The mixture is then purified by reverse phase chromatography to obtain the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 404.1, found 404.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CDC13): 8,71 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,52-3,60 (м, 4Н), 2,15-2,29 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDC13): 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.52-3.60 (m, 4H), 2.15-2.29 (m, 4H).

Пример 3. 5-(2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиколиновая кислота оExample 3. 5-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)picolinic acid o

FF

Brettphos Pd G3 (18 мг, 0,019 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси 2-(4,4-дифторпиперидин1-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (промежуточное соединение 20, 40 мг, 0,13 ммоль), Cs₂CO₃ (130 мг, 0,39 ммоль) и метил 5-бромпиколината (33 мг, 0,15 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл). Смесь перемешивают при 100°С в течение 18 ч, затем охлаждают до кт, обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (40-100% AcCN/вода с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 431,1, найдено 431,2.Brettphos Pd G3 (18 mg, 0.019 mmol) is added to a stirred mixture of 2-(4,4-difluoropiperidin1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 20, 40 mg, 0.13 mmol), Cs ₂ CO ₃ (130 mg, 0.39 mmol) and methyl 5-bromopicolinate (33 mg, 0.15 mmol) in 1,4-dioxane (2 ml). The mixture is stirred at 100°C for 18 hours, then cooled to rt, treated with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which is purified by reverse phase chromatography (40-100% AcCN/water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title compound . MSHP m/z (M+H): calculated 431.1, found 431.2.

‘Н ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 9,10 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 3,59-3,84 (м, 4Н), 1,84-2,23 (м, 4Н).'H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.59-3.84 (m, 4H), 1.84- 2.23 (m, 4H).

Пример 4. 4-(2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиколиновая кислотаExample 4 4-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)picolinic acid

FF

Brettphos Pd G3 (8,8 мг, 9,7 мкмоль) добавляют к перемешиваемой смеси 2-(4,4-дифторпиперидин1-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (промежуточное соединение 20, 20 мг, 0,065 ммоль), Cs₂CO₃ (63 мг, 0,19 ммоль) и метил 4-бромпиколината (17 мг, 0,078 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл). Смесь перемешивают при 100°С в течение 18 ч, затем охлаждают до кт, обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (40-100% AcCN/вода с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 431,1, найдено 431,2.Brettphos Pd G3 (8.8 mg, 9.7 µmol) is added to a stirred mixture of 2-(4,4-difluoropiperidin1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 20, 20 mg, 0.065 mmol), Cs ₂ CO ₃ (63 mg, 0.19 mmol) and methyl 4-bromopicolinate (17 mg, 0.078 mmol) in 1,4-dioxane (2 ml). The mixture is stirred at 100°C for 18 hours, then cooled to rt, treated with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by reverse phase chromatography (40-100% AcCN/water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 431.1, found 431.2.

‘H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,64 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,60 (с, 2Н), 8,31-8,37 (м, 1H), 8,18 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,63-3,75 (м, 4Н), 1,96-2,15 (м, 4Н).'H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.64 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.31-8.37 ( m, 1H), 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.63-3.75 (m, 4H), 1.96-2.15 (m, 4H).

- 68 044113- 68 044113

Пример 5. N-(6-Цианопиридин-3-ил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидExample 5 N-(6-Cyanopyridin-3-yl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (промежуточное соединение 20, 20 мг, 0,065 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют Cs₂CO₃ (63 мг, 0,19 ммоль), 5бромпиколинонитрил (12 мг, 0,065 ммоль) и Brettphos Pd G3 (8,8 мг, 9,7 мкмоль) при перемешивании при 25°С. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 12 ч, затем охлаждают до кт, обрабатывают водой и экстрагируют этилацетат. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией с обращенной фазой (AcCN/вода с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 412,1, найдено 412,0.Cs ₂ CO ₃ (63 mg, 0.19 mmol), 5bromopicolinonitrile (12 mg, 0.065 mmol) and Brettphos Pd G3 (8.8 mg, 9.7 µmol) with stirring at 25°C. The reaction mixture is stirred at 100°C for 12 hours, then cooled to rt, treated with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue which was purified by reverse phase chromatography (AcCN/water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 412.1, found 412.0.

¹Н ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CDCl₃): 10,23 (с, 1H), 8,80 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,63 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,30 (с, 2Н), 3,51-3,67 (м, 4Н), 2,09-2,28 (м, 4Н). ^1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl ₃ ): 10.23 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H ), 8.63 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz , 1H), 6.30 (s, 2H), 3.51-3.67 (m, 4H), 2.09-2.28 (m, 4H).

Пример 6. 2-(Азепан-1-ил)-N-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)никотинамидExample 6 2-(Azepan-1-yl)-N-(5-(methylsulfonyl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-(азепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (промежуточное соединение 18, 30 мг, 0,10 ммоль) в диоксане (1,5 мл) добавляют Cs₂CO₃ (68 мг, 0,21 ммоль), 3-бром-5-(метилсульфонил)пиридин (25 мг) и Brettphos-Pd-G3 (9,5 мг, 10 мкмоль). Смесь перемешивают при 100°С в течение 13 ч. Затем смесь фильтруют, разбавляют ДМФ (3 мл) и очищают хроматографией с обращенной фазой (40-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 443,1, найдено 443,0.To a solution of 2-(azepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 18, 30 mg, 0.10 mmol) in dioxane (1.5 ml) add Cs ₂ CO ₃ (68 mg, 0. 21 mmol), 3-bromo-5-(methylsulfonyl)pyridine (25 mg) and Brettphos-Pd-G3 (9.5 mg, 10 µmol). The mixture was stirred at 100°C for 13 hours. The mixture was then filtered, diluted with DMF (3 ml) and purified by reverse phase chromatography (40-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title connections. MSHP m/z (M+H): calculated 443.1, found 443.0.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 9,07 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,85 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,81 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,60-3,67 (м, 4Н), 3,24 (с, 3Н), 1,85 (шс, 4Н), 1,55 (шс, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 9.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8. 81 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.60- 3.67 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 1.85 (shs, 4H), 1.55 (shs, 4H).

Пример 7. 2-(3-(Гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидExample 7 2-(3-(Hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Стадия 1: 2-(3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 1: 2-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)никотинамида (промежуточное соединение 19, 60 мг, 0,27 ммоль) в ДМА (1,0 мл) добавляют пиперидин-3-илметанол (31 мг, 0,27 ммоль) и DIPEA (0,14 мл, 0,80 ммоль) по каплям при перемешивании при 25°С. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 12 ч, затем обрабатывают водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 1:2) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 19, 60 mg, 0.27 mmol) in DMA (1.0 ml) add piperidin-3-ylmethanol (31 mg, 0.27 mmol) and DIPEA (0.14 ml, 0.80 mmol) dropwise with stirring at 25°C. The reaction mixture is stirred at 100°C for 12 hours, then treated with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 1:2) to give the title compound.

Стадия 2: трет-бутил трет-бутил((4-(2-(3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 2: tert-butyl tert-butyl((4-(2-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

К раствору 2-(3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (20 мг, 0,066 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) добавляют трет-бутил трет-бутил((4-хлорпиридин-2ил)сульфонил)карбамат (23 мг, 0,066 ммоль), карбонат цезия (21 мг, 0,066 ммоль) и Brettphos Pd G3 (60 мг, 0,066 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Смесь затем обрабатывают водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (20 mg, 0.066 mmol) in 1,4-dioxane (1.0 ml) add tert-butyl tert-butyl( (4-chloropyridin-2yl)sulfonyl)carbamate (23 mg, 0.066 mmol), cesium carbonate (21 mg, 0.066 mmol) and Brettphos Pd G3 (60 mg, 0.066 mmol) at 25°C. The reaction mixture is stirred at 100°C for 12 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture is then treated with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 3: 2-(3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 3: 2-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору трет-бутил трет-бутил((4-(2-(3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (20 мг, 0,032 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) добавляют ТФК (1,0 мл) по каплям при перемешивании при 25°С. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией с обращенной фазой (MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соедине- 69 044113 ния. МСНР m/z (M+H): рассчитано 460,1; найдено 460,2.To a solution of tert-butyl tert-butyl((4-(2-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate (20 mg, 0.032 mmol ) in DCM (2.0 ml) add TFA (1.0 ml) dropwise with stirring at 25°C. The reaction mixture was stirred at 25°C for 3 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase chromatography (MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 460.1; found 460.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CDCl₃): 10,77 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,40-8,44 (м, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,98-7,99 (м, 1H), 5,10 (с, 2Н), 3,63-3,66 (м, 2Н), 3,56-3,57 (м, 2Н), 2,91-2,98 (м, 2Н), 1,84-1,88 (м,1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl ₃ ): 10.77 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40-8, 44 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98-7.99 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.63-3.66 (m, 2H) , 3.56-3.57 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 1.84-1.88 (m,

2Н), 1,15-1,21 (м, 2Н), 0,76-0,77 (м, 1H).2H), 1.15-1.21 (m, 2H), 0.76-0.77 (m, 1H).

Пример 8. 2-(Азепан-1-ил)-N-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)никотинамид оExample 8. 2-(Azepan-1-yl)-N-(5-carbamoylpyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide o

Стадия 1: 2-(азепан-1-ил)-N-(5-цианопиридин-3-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 1: 2-(azepan-1-yl)-N-(5-cyanopyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-(азепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (промежуточное соединение 18, 45 мг, 0,16 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляют Cs₂CO₃ (100 мг, 0,31 ммоль), 5-бромникотинонитрил (29 мг, 0,16 ммоль) и Brettphos-Pd-G3 (14 мг, 0,016 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 13 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=3:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(azepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 18, 45 mg, 0.16 mmol) in 1,4-dioxane (1.5 ml) add Cs ₂ CO ₃ (100 mg, 0.31 mmol), 5-bromonicotinonitrile (29 mg, 0.16 mmol) and Brettphos-Pd-G3 (14 mg, 0.016 mmol). The reaction mixture was stirred at 100°C for 13 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/EtOAc=3:1) to give the title compound.

Стадия 2: 2-(азепан-1-ил)-N-(5-карбамоилпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 2: 2-(azepan-1-yl)-N-(5-carbamoylpyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-(азепан-1-ил)-N-(5-цианопиридин-3-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (42 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (3,0 мл) добавляют K2CO3 (30 мг, 0,22 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 0 мин, затем нагревают до 30°С и перекись водорода (1,0 мл, 0,11 ммоль) добавляют по каплям. Смесь перемешивают при 30°С в течение 60 мин. Затем смесь фильтруют, обрабатывают насыщенным раствором Na₂SO₃ (1 мл), фильтруют, разбавляют ДМФ (3 мл) и очищают хроматографией с обращенной фазой (30-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 408,2, найдено 408,0.To a solution of 2-(azepan-1-yl)-N-(5-cyanopyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (42 mg, 0.11 mmol) in DMSO (3.0 ml) add K2CO3 30 mg, 0.22 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 0 min, then warmed to 30°C and hydrogen peroxide (1.0 ml, 0.11 mmol) added dropwise. The mixture is stirred at 30°C for 60 minutes. The mixture is then filtered, treated with saturated Na ₂ SO ₃ solution (1 ml), filtered, diluted with DMF (3 ml) and purified by reverse phase chromatography (30-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain specified in the connection header. MSHP m/z (M+H): calculated 408.2, found 408.0.

¹H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 9,16 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,01 (д, J=1,6 Гц, 1H), 3,58-3,69 (м, 4Н), 1,84 (шс, 4Н), 1,54-1,56 (м, 4Н). ^1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 9.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8 .74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.58 -3.69 (m, 4H), 1.84 (shs, 4H), 1.54-1.56 (m, 4H).

Пример 9. 2-(4,4-Дифтор-1-nиперидил)-6-метил-N-(5-сульфамоил-3-пиридил)пиридин-3-карбоксамидExample 9 2-(4,4-Difluoro-1-niperidyl)-6-methyl-N-(5-sulfamoyl-3-pyridyl)pyridine-3-carboxamide

Стадия 1: N-(5-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-3-ил)-2-(4,4-дифторпиперидин1 -ил)-6-метилникотинамидStep 1: N-(5-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-3-yl)-2-(4,4-difluoropiperidin1 -yl)-6-methylnicotinamide

Смесь Cs₂CO₃ (0,19 г, 0,59 ммоль), Brettphos Pd G3 (18 мг, 0,020 ммоль), б-бром-N, N-6uc(2,4диметоксибензил)пиридин-3-сульфонамида (0,13 г, 0,24 ммоль), 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6метилникотинамида (промежуточное соединение 25, 50 мг, 0,20 ммоль) и диоксана (2 мл) при 20°С продувают потоком азота в течение 2 мин. Пробирку герметично закрывают и нагревают до 100°С в течение 10 ч. Затем смесь охлаждают до кт, гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/ПЭ=1/1) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of Cs ₂ CO ₃ (0.19 g, 0.59 mmol), Brettphos Pd G3 (18 mg, 0.020 mmol), b-bromo-N, N-6uc(2,4dimethoxybenzyl)pyridine-3-sulfonamide (0. 13 g, 0.24 mmol), 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6methylnicotinamide (intermediate 25, 50 mg, 0.20 mmol) and dioxane (2 ml) at 20°C, purged with a stream of nitrogen within 2 min. The tube is hermetically sealed and heated to 100°C for 10 hours. The mixture is then cooled to rt, quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate/PE=1/1) to give the title compound.

Стадия 2: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-N-(5-сульфамоилпиридин-3-ил)никотинамид (9)Step 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-N-(5-sulfamoylpyridin-3-yl)nicotinamide (9)

К раствору N-(5-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)nиридин-3-ил)-2-(4,4-дифтор-nиперидин-1-ил)-6-метилникотинамида (50 мг, 0,070 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляют ТФК (0,027 мл, 0,35 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (30-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (М+Н): рассчитано 412,1, найдено 412,1.To a solution of N-(5-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)niridin-3-yl)-2-(4,4-difluoro-niperidin-1-yl)-6-methylnicotinamide (50 mg, 0.070 mmol) to DCM (6 ml) add TFA (0.027 ml, 0.35 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 2 hours. The mixture is then filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which is purified by reverse phase chromatography (30-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain specified in the connection header. MSHP m/z (M+H): calculated 412.1, found 412.1.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,95 (шс, 1H), 8,82 (шд, J=10,96 Гц, 2Н), 8,32 (д, J=2,63 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2,63 Гц, 1H), 3,52 (шт, J=5,48 Гц, 4Н), 1,98-2,11 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.95 (brs, 1H), 8.82 (bd, J=10.96 Hz, 2H), 8.32 (d, J=2 .63 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.63 Hz, 1H), 3.52 (pcs, J=5.48 Hz, 4H), 1.98-2.11 (m, 4H ).

- 70 044113- 70 044113

Таблица 1Table 1

Соединения из примера 10 получают согласно методу синтеза, аналогичному методу синтеза из примера 9.The compounds of Example 10 were prepared according to a synthesis method similar to that of Example 9.

Пример Example Соединение Compound Наименование Name Рассч. [М+Н]⁺ Calc. [M+N] ⁺ Найдено [М+Н]⁺ Found [M+N] ⁺ 10 10 ⁰ f Ίι ск а А А я YYh ^^S'nh₂ X—(-F F ⁰ f Ίι sk a A A i YYh ^ ^S 'nh ₂ X—(-FF 5 -хлор-2-(4,4-д ифтор-1 пиперидил)-М-(5-сульфамоил3 -пир идил)пир идин-3 карбоксамид 5-chloro-2-(4,4-d iforo-1 piperidyl)-M-(5-sulfamoyl3-pyr idyl)pyr idin-3 carboxamide 432,1 432.1 431,9 431.9

Пример 11. 6-Хлор-2-(4,4-дифторпиnеридин-1-ил)-4-метил-N-(5-сульфамоилпиридин-3-ил)никотинамидExample 11 6-Chloro-2-(4,4-difluorpineridin-1-yl)-4-methyl-N-(5-sulfamoylpyridin-3-yl)nicotinamide

FF

Стадия 1: N-(5-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-3-ил)-6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-4-метилникотинамидStep 1: N-(5-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-3-yl)-6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1 -yl)-4- methylnicotinamide

Смесь tBu-Xphos Pd G3 (11 мг, 0,014 ммоль), 6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4метилникотинамида (промежуточное соединение 27, 40 мг, 0,14 ммоль), 2-метилпропан-2-олата натрия (26 мг, 0,28 ммоль), 5-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-3-сульфонамида (0,11 г, 0,21 ммоль) и ТГФ (2,5 мл) при 20°С продувают потоком азота в течение 1 мин, затем герметично закрывают и нагревают до 60°С в течение 12 ч. Смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.tBu-Xphos Pd G3 mixture (11 mg, 0.014 mmol), 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4methylnicotinamide (intermediate 27, 40 mg, 0.14 mmol), 2-methylpropane Sodium -2-olate (26 mg, 0.28 mmol), 5-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-3-sulfonamide (0.11 g, 0.21 mmol) and THF ( 2.5 ml) at 20°C, purged with a stream of nitrogen for 1 min, then sealed and heated to 60°C for 12 hours. The mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:EtOAc=1:1) to give the title compound.

Стадия 2: 6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метил-N-(5-сульфамоилпиридин-3-ил)никотинамидStep 2: 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methyl-N-(5-sulfamoylpyridin-3-yl)nicotinamide

К перемешиваемому раствору N-(5-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-3-ил)-6хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метилникотинамида (50 мг, 0,067 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют ТФК (1,0 мл, 13 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией с обращенной фазой (35-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (М+Н): рассчитано 446,1, найдено 446,2.To a stirred solution of N-(5-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-3-yl)-6chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methylnicotinamide ( 50 mg, 0.067 mmol) in DCM (2 ml) add TFA (1.0 ml, 13 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 1 hour. The mixture is then concentrated under reduced pressure to obtain a residue which is purified by reverse phase chromatography (35-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title compound . MSHP m/z (M+H): calculated 446.1, found 446.2.

¹Н ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,76-8,95 (м, 3Н), 6,90 (с, 1H), 3,44-3,62 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,72-2,06 (м, 4Н). ^1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.76-8.95 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 3.44-3.62 (m, 4H ), 2.33 (s, 3H), 1.72-2.06 (m, 4H).

Пример 12. 5,6-Дициклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 12 5,6-Dicyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

FF

Стадия 1: 5,6-дициклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотинамидStep 1: 5,6-dicyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinamide

К перемешиваемому раствору 6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-йодникотинамида (промежуточное соединение 30, 0,20 г, 0,50 ммоль) в толуоле (5,0 мл) и воде (0,8 мл) добавляют карбонат калия (0,21 г, 1,5 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (0,30 г, 2,0 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (80 мг, 0,069 ммоль) при 15°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 120°С в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-iodonicotinamide (intermediate 30, 0.20 g, 0.50 mmol) in toluene (5.0 ml) and water ( 0.8 ml) add potassium carbonate (0.21 g, 1.5 mmol), potassium cyclopropyl trifluoroborate (0.30 g, 2.0 mmol), Pd(PPh ₃ ) ₄ (80 mg, 0.069 mmol) at 15° C in a nitrogen atmosphere. The mixture is stirred at 120°C for 12 hours, then cooled to room temperature and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/EtOAc=1:1) to give the title compound.

Стадия 2: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5,6-дициклопропил-2(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотинамидStep 2: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5,6-dicyclopropyl-2(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinamide

Смесь 5,6-дициклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотинамида (50 мг, 0,16 ммоль), 4-бромN, Ы-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (125 мг, 0,23 ммоль), трет-бутоксида натрия (45 мг, 0,47 ммоль) и tBuXphos-Pd-G3 (30 мг, 0,038 ммоль) в ТГФ (2 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь нагревают до 60°С в течение 12 ч, затем разбавляют EtOAc. Органическую фазуMixture of 5,6-dicyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinamide (50 mg, 0.16 mmol), 4-bromoN,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (125 mg, 0.23 mmol), sodium tert-butoxide (45 mg, 0.47 mmol) and tBuXphos-Pd-G3 (30 mg, 0.038 mmol) in THF (2 ml) were degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture is heated to 60°C for 12 hours, then diluted with EtOAc. Organic phase

- 71 044113 сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=2:1) с получением указанного в заголовке соединения.- 71 044113 dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether/EtOAc=2:1) to obtain the title compound.

Стадия 3: 5,6-дициклоπроπил-2-(4,4-дифторπиπеридин-1-ил)-N-(2-сульфамоилπиридин-4-ил)никотинамидStep 3: 5,6-dicyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Смесь N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5,6-дициклопропил-2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)никотинамида (50 мг, 0,064 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) и ТФК (0,5 мл) перемешивают при 20°С в течение 4 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂/CH₃OH=20:1) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 478,2, найдено 478,1.Mixture of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5,6-dicyclopropyl-2-(4,4difluoropiperidin-1-yl)nicotinamide (50 mg, 0.064 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (2 ml) and TFA (0.5 ml) were stirred at 20°C for 4 hours. The solvent was then removed under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by chromatography on silica gel (CH ₂ Cl ₂ /CH ₃ OH=20:1) to obtain the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 478.2, found 478.1.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,56 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=5,6, 2,0 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 3,34-3,39 (м, 4Н), 2,51-2,70 (м, 1H), 1,96-2,10 (м, 5Н), 0,99-1,13 (м, 6Н), 0,59-0,69 (м, 2Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7. 84 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.34-3.39 (m, 4H), 2.51-2.70 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 5H), 0.99-1.13 (m, 6H), 0.59-0.69 (m, 2H).

Пример 13. 2-(4,4-Дифторазепан-1 -ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидExample 13 2-(4,4-Difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Стадия 1: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 1: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)никотинамида (промежуточное соединение 19, 0,50 г, 2,2 ммоль) в ДМА (1 мл) добавляют гидрохлорид 4,4-дифторазепана (0,57 г, 3,3 ммоль) и DIPEA (1,2 мл, 6,7 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивают при 120°С в течение 12 ч, затем разбавляют EtOAc и промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (55% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 19, 0.50 g, 2.2 mmol) in DMA (1 ml) add 4,4-difluoroazepane hydrochloride (0.57 g, 3.3 mmol ) and DIPEA (1.2 ml, 6.7 mmol) at 25°C. The mixture is stirred at 120°C for 12 hours, then diluted with EtOAc and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (55% EtOAc/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 2: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторазепан-1ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 2: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoroazepan-1yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Смесь tBuXphos Pd G3 (49 мг, 0,062 ммоль), 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5(трифторметил)никотинамида (200 мг, 0,62 ммоль), 2-метилпропан-2-олата натрия (120 мг, 1,2 ммоль), 4бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (400 мг, 0,74 ммоль) и ТГФ (2,5 мл) герметично закрывают в пробирке в перчаточной камере в инертной атмосфере и нагревают до 60°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир в EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of tBuXphos Pd G3 (49 mg, 0.062 mmol), 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide (200 mg, 0.62 mmol), sodium 2-methylpropan-2-olate ( 120 mg, 1.2 mmol), 4bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (400 mg, 0.74 mmol) and THF (2.5 ml) are sealed in a test tube in glove box in an inert atmosphere and heated to 60°C for 12 hours. The reaction mixture is then quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether in EtOAc) to give the title compound.

Стадия 3: 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-uл)-5-(трифторметил)никотинамидStep 3: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-ul)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К смеси N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)5-(трифторметил)никотинамида (280 мг, 0,36 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют ТФК (1,0 мл, 13 ммоль) и перемешивают при 20°С в течение 1 ч. Смесь затем концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (33-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 480,1, найдено 480,2.To a mixture of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)5-(trifluoromethyl)nicotinamide (280 mg, 0.36 mmol) in DCM (2 ml) is added TFA (1.0 ml, 13 mmol) and stirred at 20°C for 1 hour. The mixture is then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which is purified by reverse chromatography phase (33-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 480.1, found 480.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,57 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,39 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,05 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=2,0, 5,2 Гц, 1H), 3,76-3,86 (м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,26-2,43 (м, 2Н), 1,88-2,01 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, J=1 .6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=2.0, 5.2 Hz, 1H), 3.76-3.86 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.26-2.43 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 4H).

Пример 14. 5-Циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4ил) никотинамидExample 14 5-Cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide

FF

Стадия 1: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-циклопропил-2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамидStep 1: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-cyclopropyl-2-(4,4difluoropiperidin-1-yl)-6-methylnicotinamide

К раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-бром-2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамида (промежуточное соединение 26, 50 мг, 0,063 ммоль) в толуоле (2 мл) и воде (0,4 мл) добавляют циклопропилтрифторборат калия (47 мг, 0,32 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (9,2 мг, 0,013 ммоль) и K₂CO₃ (18 мг, 0,13 ммоль) и смесь дегазируют азотом. Смесь затемTo a solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-bromo-2-(4,4difluoropiperidin-1-yl)-6-methylnicotinamide (intermediate compound 26, 50 mg, 0.063 mmol) in toluene (2 ml) and water (0.4 ml) add potassium cyclopropyl trifluoroborate (47 mg, 0.32 mmol), Pd(dppf)Cl ₂ (9.2 mg, 0.013 mmol ) and K ₂ CO ₃ (18 mg, 0.13 mmol) and the mixture was degassed with nitrogen. The mixture then

- 72 044113 перемешивают при 100°С в течение 12 ч, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эФир/ЕЮАс=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.- 72 044113 stirred at 100°C for 12 hours, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/EAAc=1:1) to give the title compound.

Стадия 2: 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4ил)никотинамидStep 2: 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide

К раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-циклопропил-2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамида (40 мг, 0,053 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют ТФК (0,4 мл). Смесь перемешивают при 11°С в течение 2 ч. Затем смесь фильтруют и очищают хроматографией с обращенной фазой (30-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 452,1, найдено 452,1.To a solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-cyclopropyl-2-(4,4difluoropiperidin-1-yl)-6-methylnicotinamide (40 mg, 0.053 mmol) to DCM (2 ml) add TFA (0.4 ml). The mixture was stirred at 11°C for 2 hours. The mixture was then filtered and purified by reverse phase chromatography (30-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 452.1, found 452.1.

¹H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,59 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,85-7,87 (м, 1H), 7,76 (с, 1H), 3,46-3,48 (м, 4Н), 2,66 (с, 3Н), 2,04-2,13 (м, 4Н), 1,88-1,96 (м, 1H), 1,01-1,04 (м, 2Н), 0,68-0,71 (м, 2Н). ^1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85-7.87 ( m, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.46-3.48 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.04-2.13 (m, 4H), 1 .88-1.96 (m, 1H), 1.01-1.04 (m, 2H), 0.68-0.71 (m, 2H).

Пример 15. 5-Циклобутил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4ил)никотинамидExample 15 5-Cyclobutyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide

FF

Стадия 1: 5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 1: 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-бром-2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамида (промежуточное соединение 26, 90 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляют ТФК (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивают при 10°С в течение 2 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-bromo-2-(4,4difluoropiperidin-1-yl)-6-methylnicotinamide (intermediate compound 26, 90 mg, 0.11 mmol) in DCM (3 ml) add TFA (0.6 ml). The reaction mixture is stirred at 10°C for 2 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/EtOAc=1:1) to give the title compound.

Стадия 2: 5-циклобутил-2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)ни котинамидStep 2: 5-cyclobutyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)ni cotinamide

В пробирку добавляют йодид никеля(П) (7,6 мг, 0,024 ммоль), пиридин-2,6-бис(карбоксимидамид) (4,0 мг, 0,024 ммоль) и цинк (32 мг, 0,49 ммоль) и пробирку вакуумируют и обратно заполняют N2. Затем добавляют ДМА (0,5 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин при 12°С. Раствор 5-бром-2-(4,4дифторnиперидин-1-ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилnиридин-4-ил)никотинамида (60 мг, 0,12 ммоль), бромциклобутана (33 мг, 0,24 ммоль) и йодида натрия (37 мг, 0,24 ммоль) в ДМА (0,3 мл) добавляют в пробирку. Смесь перемешивают при 100°С в течение 12 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (30-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 466,2, найдено 466,1.Add nickel(II) iodide (7.6 mg, 0.024 mmol), pyridine-2,6-bis(carboximidamide) (4.0 mg, 0.024 mmol) and zinc (32 mg, 0.49 mmol) to the test tube. evacuate and fill back with N2. DMA (0.5 ml) was then added and the mixture was stirred for 5 minutes at 12°C. A solution of 5-bromo-2-(4,4difluoroniperidin-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylniridin-4-yl)nicotinamide (60 mg, 0.12 mmol), bromocyclobutane (33 mg, 0. 24 mmol) and sodium iodide (37 mg, 0.24 mmol) in DMA (0.3 ml) are added to the test tube. The mixture is stirred at 100°C for 12 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by reverse phase chromatography (30-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 466.2, found 466.1.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,58 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,88 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,85-7,87 (м, 1H), 3,62-3,68 (м, 1H), 3,40-3,43 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н), 2,39-2,41 (м, 2Н), 2,05-2,11 (м, 7Н), 1,89-1,91 (м, 1H).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.58 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7. 88 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.39-2.41 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 7H), 1.89-1.91 (m, 1H) .

Пример 16. 5-(Циклопропилэтинил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 16 5-(Cyclopropylethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

FF

Стадия 1: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-(циклопропилэтинил)2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-6-метилникотинамидStep 1: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-(cyclopropylethynyl)2-(4,4-difluoropiperidin-1 -yl)-6 -methylnicotinamide

Раствор N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамида (промежуточное соединение 26, 80 мг, 0,10 ммоль) в ДМФ (1 мл) в атмосфере азота добавляют к смеси этинилциклопропана (6,7 мг, 0,10 ммоль), йодида меди(I) (19 мг, 0,10 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl2 (7,1 мг, 10 мкмоль) и триэтиламина (100 мг, 1,0 ммоль). Смесь нагревают до 100°С в течение 13 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.A solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methylnicotinamide ( intermediate 26, 80 mg, 0.10 mmol) in DMF (1 ml) under nitrogen is added to a mixture of ethynylcyclopropane (6.7 mg, 0.10 mmol), copper(I) iodide (19 mg, 0.10 mmol ), Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl2 (7.1 mg, 10 µmol) and triethylamine (100 mg, 1.0 mmol). The mixture is heated to 100°C for 13 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/EtOAc=1:1) to give the title compound.

Стадия 2: 5-(циклопропилэтинил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 2: 5-(cyclopropylethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-(циклопропил- 73 044113 этинил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамида (70 мг, 0,050 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют ТФК (0,4 мл). Смесь перемешивают при 18°С в течение 2 ч. Затем смесь фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (30-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H):To a solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-(cyclopropyl- 73 044113 ethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1- yl)-6-methylnicotinamide (70 mg, 0.050 mmol) in DCM (2 ml) was added to TFA (0.4 ml). The mixture is stirred at 18°C for 2 hours. The mixture is then filtered and concentrated to obtain a residue, which is purified by reverse phase chromatography (30-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title compound . MSHP m/z (M+H):

рассчитано 476,1, найдено 476,0.calculated 476.1, found 476.0.

¹H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,57 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84-7,86 (м, 1H), 7,80 (с, 1H), 3,49-3,52 (м, 4Н), 2,53 (с, 3Н), 1,97-2,06 (м, 4Н), 1,51-1,53 (м, 1H), 0,90-0,92 (м, 2Н), 0,74-0,77 (м, 2Н). ^1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7 .84-7.86 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.49-3.52 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.97-2.06 (m, 4H), 1.51-1.53 (m, 1H), 0.90-0.92 (m, 2H), 0.74-0.77 (m, 2H).

Пример 17. 2-(4,4-Дифторазепан-1-ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 17 2-(4,4-Difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинамидStep 1: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinamide

К перемешиваемой смеси 2-хлор-6-метилникотинамида (промежуточное соединение 24, 0,50 г, 2,9 ммоль) и гидрохлорида 4,4-дифторазепана (0,60 г, 3,5 ммоль) добавляют DIPEA (1,5 мл, 8,8 ммоль). Смесь перемешивают при 160°С в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают до кт, разбавляют в воде и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (0-60% этилацетат/петролейный эфир) с получением ука занного в заголовке соединения.To a stirred mixture of 2-chloro-6-methylnicotinamide (intermediate 24, 0.50 g, 2.9 mmol) and 4,4-difluoroazepane hydrochloride (0.60 g, 3.5 mmol) add DIPEA (1.5 ml , 8.8 mmol). The mixture is stirred at 160°C for 3 hours. The mixture is then cooled to rt, diluted in water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash silica gel chromatography (0-60% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 2: трет-бутил трет-бутил((4-(2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинамидо)пиридин-2ил)сульфонил)карбаматStep 2: tert-butyl tert-butyl((4-(2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinamido)pyridin-2yl)sulfonyl)carbamate

Смесь t-Bu Xphos-Pd-G3 (0,12 г, 0,15 ммоль), 2-метилпропан-2-олата натрия (0,29 г, 3,0 ммоль), 2(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинамида (0,40 г, 1,5 ммоль), трет-бутил (4-бромпиридин-2ил)сульфонил(трет-бутил)карбамата (0,62 г, 1,8 ммоль) в атмосфере азота суспендируют в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 10 ч, затем охлаждают до кт, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=3:1) с получением указанного в заголовке соедине ния.t-Bu mixture Xphos-Pd-G3 (0.12 g, 0.15 mmol), sodium 2-methylpropan-2-olate (0.29 g, 3.0 mmol), 2(4,4-difluoroazepan-1 -yl)-6-methylnicotinamide (0.40 g, 1.5 mmol), tert-butyl (4-bromopyridin-2yl)sulfonyl(tert-butyl)carbamate (0.62 g, 1.8 mmol) under nitrogen suspended in THF (15 ml). The mixture is stirred at 80°C for 10 hours, then cooled to rt, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:EtOAc=3:1) to give the title compound.

Стадия 3: 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-6-метил-N-(2-сульфαмоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 3: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К перемешиваемой смеси трет-бутил трет-бутил((4-(2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6метилникотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (0,45, 0,77 ммоль, 16-1b) в ДХМ (5 мл) добавляют ТФК (2,5 мл, 32 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Смесь перемешивают при кт в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (18-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 426,1, найдено 426,2.To a stirred mixture of tert-butyl tert-butyl((4-(2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6methylnicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate (0.45, 0.77 mmol, 16 -1b) in DCM (5 ml) add TFA (2.5 ml, 32 mmol) dropwise at room temperature. The mixture was stirred at rt for 1 hour. The mixture was then concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by reverse phase chromatography (18-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 426.1, found 426.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,56 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,84-7,88 (м, 2Н), 6,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,72-3,74 (м, 2Н), 3,49-3,51 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,34-2,40 (м, 2Н), 1,93-2,01 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.56 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84-7.88 (m , 2H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.72-3.74 (m, 2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 2.50 ( s, 3H), 2.34-2.40 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 4H).

Пример 18. 6-(Циклопропилметил)-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N-(2-сульфαмоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 18 6-(Cyclopropylmethyl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulαmoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: 6-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамидStep 1: 6-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide

К раствору 2,6-дихлорникотинамида (промежуточное соединение 28, 1,0 г, 5,2 ммоль) в NMP (10 мл) добавляют гидрохлорид 4,4-дифторазепана (0,99 г, 5,8 ммоль) и DIPEA (2,7 мл, 16 ммоль). Смесь перемешивают при 130°С в течение 3 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (15% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2,6-dichloronicotinamide (intermediate 28, 1.0 g, 5.2 mmol) in NMP (10 ml) add 4,4-difluoroazepane hydrochloride (0.99 g, 5.8 mmol) and DIPEA (2 .7 ml, 16 mmol). The mixture is stirred at 130°C for 3 hours, then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel chromatography (15% EtOAc) to give the title compound.

Стадия 2: 6-(циклопропилметил)-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамидStep 2: 6-(cyclopropylmethyl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide

К раствору 6-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамида (0,10 г, 0,34 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляют Cs₂CO₃ (0,34 г, 1,0 ммоль), циклопропилметилтрифторборат калия (84 мг, 0,52 ммоль) и DTBPF-Pd-G3 (61 мг, 0,069 ммоль). Смесь перемешивают при 100°С в течение 10 ч в атмосфере азота. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка,To a solution of 6-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide (0.10 g, 0.34 mmol) in toluene (1.5 ml) add Cs ₂ CO ₃ (0.34 g, 1.0 mmol), potassium cyclopropyl methyltrifluoroborate (84 mg, 0.52 mmol) and DTBPF-Pd-G3 (61 mg, 0.069 mmol). The mixture is stirred at 100°C for 10 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture is then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to leave a residue,

- 74 044113 который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1/2) с получением указанного в заголовке соединения.- 74 044113 which is purified by chromatography on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate=1/2) to obtain the title compound.

Стадия 3: №(2-(М^-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-6-(циклопропилметил)-2(4,4-дифторазепан-1 -ил)никотинамидStep 3: N(2-(N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-6-(cyclopropylmethyl)-2(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide

К раствору 6-(циклопропилметил)-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамида (15 мг, 0,048 ммоль) в диоксане (1,5 мл) добавляют Cs₂CO₃ (47 мг, 0,14 ммоль), 4-бром-И, N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин2-сульфонамид (39 мг, 0,073 ммоль) и Xantphos-Pd-G2 (4,3 мг, 4,8 мкмоль). Реакционную смесь дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь перемешивают при 100°С в течение 13 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 6-(cyclopropylmethyl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide (15 mg, 0.048 mmol) in dioxane (1.5 ml) add Cs ₂ CO ₃ (47 mg, 0.14 mmol ), 4-bromo-I, N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine2-sulfonamide (39 mg, 0.073 mmol) and Xantphos-Pd-G2 (4.3 mg, 4.8 μmol). The reaction mixture is degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture is stirred at 100°C for 13 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 4: 6-(циклопропилметил)-2-(4,4-дифторазепан-1 -uл)-N-(2-сульфамоилпиридин-4ил)никотинамид (18)Step 4: 6-(cyclopropylmethyl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-ul)-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide (18)

Раствор N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-6-(циклопропилметил)-2(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамида (25 мг, неочищенный) в дихлорметане (3 мл) и ТФК (1 мл) перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией с обращенной фазой (39-100% MeCN в воде с 0,1% 10 мМ NH4CO3, C18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (М+Н): рассчитано 466,2, найдено 466,2. 1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,56 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,85-7,87 (м, 1H), 7,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,70-3,79 (м, 2Н), 3,47 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,63 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 2,322,41 (м, 2Н), 1,88-2,08 (м, 4Н), 1,04-1,19 (м, 1H), 0,47-0,61 (м, 2Н), 0,18-0,31 (м, 2Н).N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-6-(cyclopropylmethyl)-2(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide solution (25 mg , crude) in dichloromethane (3 ml) and TFA (1 ml) was stirred at 20°C for 2 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase chromatography (39-100% MeCN in water with 0.1% 10 mM NH4CO3, C18 column) to obtain the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 466.2, found 466.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7. 85-7.87 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.322.41 (m, 2H), 1.88 -2.08 (m, 4H), 1.04-1.19 (m, 1H), 0.47-0.61 (m, 2H), 0.18-0.31 (m, 2H).

Пример 19. 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5,6-диметил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 19 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5,6-dimethyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: хлорид 2-хлор-5,6-диметилникотиноила 2-гидрокси-5,6-диметилникотиновую кислоту (1,0 г, 6,0 ммоль) медленно добавляют к POCl₃ (5,0 мл, 54 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин при 20°С и перемешивают при 100°С в течение 10 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.Step 1: 2-chloro-5,6-dimethylnicotinoyl chloride 2-hydroxy-5,6-dimethylnicotinic acid (1.0 g, 6.0 mmol) was slowly added to POCl ₃ (5.0 ml, 54 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes at 20°C and stirred at 100°C for 10 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.

Стадия 2: 2-хлор-5,6-диметилникотинамидStep 2: 2-chloro-5,6-dimethylnicotinamide

К раствору хлорида 2-хлор-5,6-диметилникотиноила (1,2 г, 5,9 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют NH3-H2O (5,0 мл, 36 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-5,6-dimethylnicotinoyl chloride (1.2 g, 5.9 mmol) in dichloromethane (5 ml) add NH3-H2O (5.0 ml, 36 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 1 hour, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound.

Стадия 3: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5,6-диметилникотинамидStep 3: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5,6-dimethylnicotinamide

К раствору 2-хлор-5,6-диметилникотинамида (0,40 г, 2,2 ммоль) в NMP (5 мл) добавляют гидрохлорид 4,4-дифторазепана (0,56 г, 3,2 ммоль) и DIPEA (1,1 мл, 6,5 ммоль). Смесь перемешивают при 200°С в течение 0,5 ч при облучении микроволнами. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (дихлорметан/МеОН=20/1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-5,6-dimethylnicotinamide (0.40 g, 2.2 mmol) in NMP (5 ml) add 4,4-difluoroazepane hydrochloride (0.56 g, 3.2 mmol) and DIPEA (1 .1 ml, 6.5 mmol). The mixture is stirred at 200°C for 0.5 h under microwave irradiation. The mixture is then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (dichloromethane/MeOH=20/1) to give the title compound.

Стадия 4: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторазепан-1ил)-5,6-диметилникотинамидStep 4: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoroazepan-1yl)-5,6-dimethylnicotinamide

К раствору 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5,6-диметилникотинамида (0,26 г, 0,92 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляют Cs₂CO₃ (0,90 г, 2,7 ммоль), XantPhos Pd G2 (82 мг, 0,092 ммоль) и 4-бром-N, N-бис(2,4диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамид (0,59 г, 1,1 ммоль). Смесь дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Затем смесь перемешивают при 100°С в течение 13 ч и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5,6-dimethylnicotinamide (0.26 g, 0.92 mmol) in dioxane (4 ml) add Cs ₂ CO ₃ (0.90 g, 2 .7 mmol), XantPhos Pd G2 (82 mg, 0.092 mmol) and 4-bromo-N,N-bis(2,4dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (0.59 g, 1.1 mmol). The mixture is degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture was then stirred at 100°C for 13 hours and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.

Стадия 5: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5,6-диметил-М-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 5: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5,6-dimethyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторазепан-1ил)-5,6-диметилникотинамида (0,65 г неочищенный) в дихлорметане (3 мл) добавляют ТФК (3 мл). Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией с обращенной фазой (23-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 440,2, найдено 440,2.To a solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoroazepan-1yl)-5,6-dimethylnicotinamide (0.65 g crude) in dichloromethane (3 ml) add TFA (3 ml). The mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase chromatography (23-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 440.2, found 440.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,54 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,83-7,85 (м, 1H), 7,55 (с, 1H), 3,62-3,70 (м, 2Н), 3,34-3,41 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,27-2,39 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,81-2,07 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.54 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7. 83-7.85 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 2.40 ( s, 3H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.81-2.07 (m, 4H).

- 75 044113- 75 044113

Пример 20. 5-Циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(2,2,2трифторэтокси)никотинамидExample 20 5-Cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(2,2,2trifluoroethoxy)nicotinamide

Стадия 1: 6-хлор-5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотинамидStep 1: 6-chloro-5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinamide

К перемешиваемому раствору 6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-йодникотинамида (промежуточное соединение 30, 0,70 г, 1,7 ммоль) в толуоле (10 мл) и воде (1,0 мл) добавляют циклопропилтрифторборат калия (0,52 г, 3,5 ммоль), карбонат калия (0,72 г, 5,2 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,20 г, 0,17 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 110°С в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1:1) с получе нием указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-iodonicotinamide (intermediate 30, 0.70 g, 1.7 mmol) in toluene (10 ml) and water (1, 0 ml) add potassium cyclopropyl trifluoroborate (0.52 g, 3.5 mmol), potassium carbonate (0.72 g, 5.2 mmol) and Pd(PPh ₃ ) ₄ (0.20 g, 0.17 mmol) to nitrogen atmosphere. The mixture is stirred at 110°C for 12 hours, then cooled to room temperature and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=1:1) to give the title compound.

Стадия 2: 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамидStep 2: 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinamide

К перемешиваемому раствору 2,2,2-трифторэтанола (0,32 г, 3,2 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют Cs₂CO₃ (0,62 г, 1,9 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем добавляют 6хлор-5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотинамид (0,20 г, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 12 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат очищают хроматографией с обращенной фазой (53-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 2,2,2-trifluoroethanol (0.32 g, 3.2 mmol) in DMF (3 ml) was added Cs ₂ CO ₃ (0.62 g, 1.9 mmol) at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 10 minutes, then 6chloro-5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinamide (0.20 g, 0.63 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 100°C for 12 hours. The mixture was then cooled to room temperature, filtered and the filtrate was purified by reverse phase chromatography (53-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title connections.

Стадия 3: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-циклопропил-2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамидStep 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-cyclopropyl-2-(4,4difluoropiperidin-1-yl)-6-(2 ,2,2-trifluoroethoxy)nicotinamide

Смесь 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида (50 мг, 0,13 ммоль), 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (78 мг, 0,14 ммоль), Cs₂CO₃(0,13 г, 0,39 ммоль) и XantPhos Pd G2 (12 мг, 0,014 ммоль) в диоксане (1,2 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь нагревают до 100°С в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinamide (50 mg, 0.13 mmol), 4-bromo-N,N-bis (2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (78 mg, 0.14 mmol), Cs ₂ CO ₃ (0.13 g, 0.39 mmol) and XantPhos Pd G2 (12 mg, 0.014 mmol) in dioxane (1.2 ml) is degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture is heated to 100°C for 12 hours, then cooled to room temperature and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 4: 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(2,2,2трифторэтокси)никотинамид (20)Step 4: 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(2,2,2trifluoroethoxy)nicotinamide (20)

К перемешиваемому раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида (110 мг неочищенный) в дихлорметане (2 мл) добавляют ТФК (0,5 мл). Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (55-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 536,1, найдено 536,2.To a stirred solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(2 ,2,2-trifluoroethoxy)nicotinamide (110 mg crude) in dichloromethane (2 ml) add TFA (0.5 ml). The mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by reverse phase chromatography (55-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title connections. MSHP m/z (M+H): calculated 536.1, found 536.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,56 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=5,6, 1,6 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 4,95 (кв, J=8,8 Гц, 2Н), 3,44 (т, J=5,6 Гц, 4Н), 1,86-2,20 (м, 5Н), 0,89-0,97 (м, 2Н), 0,64-0,73 (м, 2Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7. 84 (dd, J=5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.95 (kv, J=8.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J =5.6 Hz, 4H), 1.86-2.20 (m, 5H), 0.89-0.97 (m, 2H), 0.64-0.73 (m, 2H).

Пример 21. 5-Хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 21 5-Chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-хлор-6-циклопропил-2(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамидStep 1: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-chloro-6-cyclopropyl-2(4,4-difluoroazepan-1-yl) nicotinamide

Смесь 5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамида (промежуточное соединение 32, 12 мг, 0,036 ммоль), 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (29 мг, 0,055 ммоль), Cs₂CO₃ (36 мг, 0,11 ммоль), Ruphos Pd G3 (6,1 мг, 7,3 мкмоль) и диоксан (1,5 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь перемешивают при 70°С в течение 2,5 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=2:1) с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide (intermediate 32, 12 mg, 0.036 mmol), 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl )pyridine-2-sulfonamide (29 mg, 0.055 mmol), Cs ₂ CO ₃ (36 mg, 0.11 mmol), Ruphos Pd G3 (6.1 mg, 7.3 μmol) and dioxane (1.5 ml) degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture is stirred at 70°C for 2.5 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:EtOAc=2:1) to give the title compound.

- 76 044113- 76 044113

Стадия 2: 5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид (21)Step 2: 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide (21)

К раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)nиридин-4-ил)-5-хлор-6-циклопропил2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамида (15 мг, 0,019 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют ТФК (0,4 мл). Смесь перемешивают при 20°С в течение 20 мин. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (43-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 486,1, найдено 486,0.To a solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)niridin-4-yl)-5-chloro-6-cyclopropyl2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide ( 15 mg, 0.019 mmol) in DCM (2 ml) add TFA (0.4 ml). The mixture is stirred at 20°C for 20 minutes. The mixture is then concentrated under reduced pressure to give a residue, which is purified by reverse phase chromatography (43-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 486.1, found 486.0.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,55-8,58 (м, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,86-7,87 (м, 1H), 7,76 (с, 1H), 3,65-3,67 (м, 2Н), 3,38-3,41 (м, 2Н), 2,31-2,52 (м, 1H), 2,28-2,32 (м, 2Н), 1,91-1,97 (м, 4Н), 1,06-1,10 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.55-8.58 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.86-7.87 (m, 1H) , 7.76 (s, 1H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 2.31-2.52 (m, 1H), 2 .28-2.32 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 4H), 1.06-1.10 (m, 4H).

Пример 22. 6-Циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-К-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 22 6-Cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-C-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пuридин-4-ил)-6-циклопропил-2-(4,4дифторазепан-1-ил)никотинамидStep 1: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-6-cyclopropyl-2-(4,4difluoroazepan-1-yl)nicotinamide

Смесь 5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамида (промежуточное соединение 32, 12 мг, 0,036 ммоль), 4-бром-N,N-бис(2,4-диметокси-бензил)пиридин-2-сульфонамида (29 мг, 0,055 ммоль), Cs₂CO₃ (36 мг, 0,119 ммоль), Ruphos Pd G3 (6,1 мг, 7,3 мкмоль) и диоксана (1,5 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь перемешивают при 70°С в течение 5 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=2:1) с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide (intermediate 32, 12 mg, 0.036 mmol), 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxy -benzyl)pyridine-2-sulfonamide (29 mg, 0.055 mmol), Cs ₂ CO ₃ (36 mg, 0.119 mmol), Ruphos Pd G3 (6.1 mg, 7.3 μmol) and dioxane (1.5 ml) degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture is stirred at 70°C for 5 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:EtOAc=2:1) to give the title compound.

Стадия 2: 6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-К-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 2: 6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-C-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К раствору К-(2-(НК-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-6-циклопропил-2-(4,4дифторазепан-1-ил)никотинамида (20 мг, 0,027 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют ТФК (0,4 мл). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (37-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+K): рассчитано 452,1, найдено 452,2.To a solution of K-(2-(NA-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-6-cyclopropyl-2-(4,4difluoroazepan-1-yl)nicotinamide (20 mg, 0.027 mmol) in dichloromethane (2 ml) add TFA (0.4 ml). The mixture is stirred at 25°C for 1 hour. The mixture is then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which is purified by reverse phase chromatography (37-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title connections. MSHP m/z (M+K): calculated 452.1, found 452.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD₃OD): 8,53 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,83-7,85 (м, 1H), 7,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,72 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,63-3,66 (м, 2Н), 3,36-3,39 (м, 2Н), 2,23-2,33 (м, 2Н), 1,90-2,03 (м, 5Н), 0,93-1,02 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD ₃ OD): 8.53 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.63-3.66 (m, 2H) , 3.36-3.39 (m, 2H), 2.23-2.33 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 5H), 0.93-1.02 (m, 4H).

Пример 23. 5-Хлор-6-циклобутил-2-(4,4-дифторазеnан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)нико тинамидExample 23

Стадия 1: метил-5-хлор-6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинатStep 1: Methyl 5-chloro-6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate

Смесь NCS (0,11 г, 0,80 ммоль) и метил-6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотината (промежуточное соединение 35, 0,13 г, 0,40 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) перемешивают при 20°С в течение 1 ч, затем при 30°С в течение 12 ч. Смесь затем обрабатывают водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир=5/1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of NCS (0.11 g, 0.80 mmol) and methyl 6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate (intermediate 35, 0.13 g, 0.40 mmol) in DMF (2.5 ml) was stirred at 20°C for 1 hour, then at 30°C for 12 hours. The mixture was then treated with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate/petroleum ether=5/1, v/v) to give the title compound.

Стадия 2: 5-хлор-6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотиновая кислотаStep 2: 5-chloro-6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinic acid

Смесь гидрата гидроксида лития (76 мг, 1,8 ммоль) и метил 5-хлор-6-циклобутил-2-(4,4дифторазепан-1-ил)никотината (130 мг, 0,36 ммоль) в МеОН (2,5 мл) и воде (1 мл) перемешивают при 50°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь гасят HCl (1М, 10 мл) и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of lithium hydroxide hydrate (76 mg, 1.8 mmol) and methyl 5-chloro-6-cyclobutyl-2-(4,4difluoroazepan-1-yl)nicotinate (130 mg, 0.36 mmol) in MeOH (2.5 ml) and water (1 ml) were stirred at 50°C for 12 hours. The reaction mixture was then quenched with HCl (1M, 10 ml) and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 3: 5-хлор-6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамидStep 3: 5-chloro-6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide

К раствору 5-хлор-6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотиновой кислоты (0,11 г неочищенный) в ДХМ (5 мл) добавляют дихлорид оксалила (0,12 г, 0,96 ммоль). Смесь перемешивают при 30°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который обрабатывают раствором NH₃-H₂O (0,5 мл) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 30°С вTo a solution of 5-chloro-6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinic acid (0.11 g crude) in DCM (5 ml) add oxalyl dichloride (0.12 g, 0.96 mmol). The mixture is stirred at 30°C for 1 hour. The mixture is then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which is treated with a solution of NH ₃ -H ₂ O (0.5 ml) in THF (5 ml). The reaction mixture is stirred at 30°C in

- 77 044113 течение 1 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ:EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.- 77 044113 for 1 hour, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (PE:EtOAc=1:1) to give the title compound.

Стадия 4: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-хлор-6-циклобутил-2(4,4-дифторазепан-1 -ил)никотинамидStep 4: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-chloro-6-cyclobutyl-2(4,4-difluoroazepan-1 -yl) nicotinamide

Смесь 5-хлор-6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамида (50 мг, 0,14 ммоль), 4-бромN,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (0,12 г, 0,22 ммоль), Cs₂CO₃ (0,14 г, 0,44 ммоль), Ruphos Pd G3 (24 мг, 0,029 ммоль) и диоксана (3 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь перемешивают при 70°С в течение 3 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=2:1) с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of 5-chloro-6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide (50 mg, 0.14 mmol), 4-bromoN,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2 -sulfonamide (0.12 g, 0.22 mmol), Cs ₂ CO ₃ (0.14 g, 0.44 mmol), Ruphos Pd G3 (24 mg, 0.029 mmol) and dioxane (3 ml) are degassed and refilled nitrogen three times. The mixture is stirred at 70°C for 3 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:EtOAc=2:1) to give the title compound.

Стадия 5: 5-хлор-6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид (23)Step 5: 5-chloro-6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide (23)

К раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-хлор-6-циклобутил-2(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамида (0,13 г, 0,071 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют ТФК (0,4 мл). Смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч. Смесь затем концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (30-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 500,1, найдено 500,0.To a solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-chloro-6-cyclobutyl-2(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide (0.13 g, 0.071 mmol) in DCM (2 ml) add TFA (0.4 ml). The mixture is stirred at 20°C for 1 hour. The mixture is then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which is purified by reverse phase chromatography (30-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title connections. MSHP m/z (M+H): calculated 500.1, found 500.0.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,53 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,84-7,86 (м, 1H), 7,72 (с, 1H), 3,91-3,99 (м, 1H), 3,75-3,78 (м, 2Н), 3,40-3,43 (м, 2Н), 2,29-2,43 (м, 6Н), 1,87-2,13 (м, 6Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.53 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84-7.86 (m , 1H), 7.72 (s, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.40-3.43 (m, 2H ), 2.29-2.43 (m, 6H), 1.87-2.13 (m, 6H).

Пример 24. 6-Циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 24 6-Cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: 6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотиновая кислотаStep 1: 6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinic acid

Смесь гидрата гидроксида лития (32 мг, 0,77 ммоль) и метил 6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1ил)никотината (промежуточное соединение 35, 50 мг, 0,15 ммоль) в метаноле (2,5 мл) и воде (1 мл) перемешивают при 50°С в течение 12 ч. Затем смесь гасят HCl (1М, 10 мл) и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of lithium hydroxide hydrate (32 mg, 0.77 mmol) and methyl 6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1yl)nicotinate (intermediate 35, 50 mg, 0.15 mmol) in methanol (2.5 ml) and water (1 ml) were stirred at 50°C for 12 hours. The mixture was then quenched with HCl (1M, 10 ml) and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 2: 6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамидStep 2: 6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide

К раствору 6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотиновой кислоты (45 мг, неочищенный) в ДХМ (5 мл) добавляют дихлорид оксалила (55 мг, 0,43 ммоль). Смесь перемешивают при 30°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который растворяют в ТГФ (2 мл) и обрабатывают раствор NH3-H2O (0,5 мл) в ТГФ (3 мл). Смесь перемешивают при 30°С в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (H3:EtOAc=2:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinic acid (45 mg, crude) in DCM (5 ml) was added oxalyl dichloride (55 mg, 0.43 mmol). The mixture is stirred at 30°C for 1 hour. The mixture is concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which is dissolved in THF (2 ml) and treated with a solution of NH3-H2O (0.5 ml) in THF (3 ml). The mixture is stirred at 30°C for 1 hour. The mixture is diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (H3:EtOAc=2:1) to give the title compound.

Стадия 3: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-6-циклобутил-2-(4,4дифторазепан-1-ил)никотинамидStep 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-6-cyclobutyl-2-(4,4difluoroazepan-1-yl)nicotinamide

Смесь 6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамида (30 мг, 0,097 ммоль), Cs₂CO₃ (95 мг, 0,29 ммоль), 4-бром- N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (78 мг, 0,14 ммоль), Ruphos Pd G3 (16 мг, 0,019 ммоль) и диоксана (3 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь перемешивают при 70°С в течение 3 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=2:1) с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of 6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide (30 mg, 0.097 mmol), Cs ₂ CO ₃ (95 mg, 0.29 mmol), 4-bromo-N,N-bis (2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (78 mg, 0.14 mmol), Ruphos Pd G3 (16 mg, 0.019 mmol) and dioxane (3 ml) were degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture is stirred at 70°C for 3 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:EtOAc=2:1) to give the title compound.

Стадия 4: 6-циклобутил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид (24)Step 4: 6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide (24)

Смесь N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-6-циклобутил-2-(4,4дифторазепан-1-ил)никотинамида (60 мг, 0,078 ммоль) в ДХМ (2 мл) и ТФК (0,4 мл) перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (23-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 466,2, найдено 466,0.N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-6-cyclobutyl-2-(4,4difluoroazepan-1-yl)nicotinamide mixture (60 mg, 0.078 mmol ) in DCM (2 ml) and TFA (0.4 ml) was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by reverse phase chromatography (23-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 466.2, found 466.0.

- 78 044113- 78 044113

1Н ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,53 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,83-7,85 (м, 1H), 7,76 (д,1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.53 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.83-7.85 (m , 1H), 7.76 (d,

J=7,6 Гц, 1H), 6,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,75-3,77 (м, 2Н), 3,58-3,60 (м, 1H), 3,44-3,36 (м, 2Н), 2,30-2,39 (м,J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.75-3.77 (m, 2H), 3.58-3.60 (m, 1H ), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.30-2.39 (m,

6Н), 1,93-1,97 (м, 6Н).6H), 1.93-1.97 (m, 6H).

Пример 25. 2-(5,5-Дифтор-2-оксоазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидExample 25 2-(5,5-Difluoro-2-oxoazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Стадия 1: Этил-5-циано-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинатStep 1: Ethyl 5-cyano-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinate

К перемешиваемому раствору этил 2-хлор-5-циано-6-метилникотината (0,50 г, 2,2 ммоль) и 4,4дифторазепана (0,45 г, 3,3 ммоль) в NMP (15 мл) добавляют N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,86 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of ethyl 2-chloro-5-cyano-6-methylnicotinate (0.50 g, 2.2 mmol) and 4,4difluoroazepane (0.45 g, 3.3 mmol) in NMP (15 ml) add N- ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.86 g, 6.7 mmol). The mixture is stirred at 70°C for 2 hours, then cooled to room temperature, treated with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (EtOAc in hexane) to give the title compound.

Стадия 2: 5-циано-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотиновая кислотаStep 2: 5-cyano-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinic acid

К перемешиваемому раствору этил 5-циано-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотината (0,70 г, 2,2 ммоль) и этанола (8,7 мл) добавляют 1N NaOH (2,2 мл, 2,2 ммоль). Смесь перемешивают при 55°С в течение 4 ч. Затем смесь подкисляют 0,1 N HCl и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с полу чением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of ethyl 5-cyano-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinate (0.70 g, 2.2 mmol) and ethanol (8.7 ml) add 1N NaOH 2 ml, 2.2 mmol). The mixture is stirred at 55°C for 4 hours. The mixture is then acidified with 0.1 N HCl and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound.

Стадия 3: 5-циано-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинамидStep 3: 5-cyano-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinamide

К раствору оксалилхлорида (1,9 мл, 3,8 ммоль) и 5-циано-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6метилникотиновой кислоты (0,75 г, 2,5 ммоль) в ДХМ (6,4 мл) добавляют каплю ДМФ. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который растворяют в ТГФ (6,4 мл) и обрабатывают гидроксидом аммония (1,8 мл, 13 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильт руют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of oxalyl chloride (1.9 ml, 3.8 mmol) and 5-cyano-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6methylnicotinic acid (0.75 g, 2.5 mmol) in DCM (6 .4 ml) add a drop of DMF. The mixture is heated to reflux for 1 hour. The mixture is then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which is dissolved in THF (6.4 ml) and treated with ammonium hydroxide (1.8 ml, 13 mmol) at 0°C. The reaction mixture is stirred at 0°C for 1 hour, then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 4: 5-циано-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N-(2-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(2,5-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-6-метилникотинамидStep 4: 5-cyano-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-(N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-(2,5-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin- 4-yl)-6-methylnicotinamide

Смесь 5-циано-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинамида (0,60 г, 2,0 ммоль), 4-6pom-N,Nбис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (1,3 г, 2,4 ммоль), Xantphos Pd G3 (0,48 г, 0,51 ммоль) и карбоната цезия (1,3 г, 4,1 ммоль) в диоксане (2,0 мл) продувают азотом в течение 2 мин. Смесь нагревают при 100°С в герметично закрытой пробирке в течение4 ч. Затем смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of 5-cyano-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinamide (0.60 g, 2.0 mmol), 4-6pom-N,Nbis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine- 2-sulfonamide (1.3 g, 2.4 mmol), Xantphos Pd G3 (0.48 g, 0.51 mmol) and cesium carbonate (1.3 g, 4.1 mmol) in dioxane (2.0 ml ) purged with nitrogen for 2 minutes. The mixture is heated at 100°C in a sealed tube for 4 hours. The mixture is then diluted with EtOAc, washed with water, brine, dried over MgSO ₄ and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which is purified by chromatography on silica gel (EtOAc in hexanes) with receiving the connection specified in the header.

Стадия 5: 5-циано-2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 5: 5-cyano-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К перемешиваемому раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5циано-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинамида (0,60 г, 0,80 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) добавляют ТФК (3,1 мл, 40 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 ч и затем гасят МеОН. Полученную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем фильтруют для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в EtOAc. Органический слой промывают насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 451,1, найдено 451,2.To a stirred solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5cyano-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinamide ( 0.60 g, 0.80 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (4 ml) add TFA (3.1 ml, 40 mmol). The mixture is stirred for 4 hours and then quenched with MeOH. The resulting mixture is stirred for 5 minutes, then filtered to remove solids. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the resulting residue is dissolved in EtOAc. The organic layer was washed with saturated NaHCO ₃ , brine, dried over MgSO ₄ and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (EtOAc in hexane) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 451.1, found 451.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, ДМСО-бб): 11,11 (с, 1H), 8,60 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,82 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,45 (с, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 3,42 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,32 (м, 2Н), 2,08-1,80 (м, 2Н).1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-bb): 11.11 (s, 1H), 8.60 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H ), 8.20 (s, 1H), 7.82 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.42 (d , J=5.8 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.08-1.80 (m, 2H) .

Пример 26. 2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 26 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: Метил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотинатStep 1: Methyl 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinate

Суспензию метил 2-фторникотината (0,12 г, 0,77 ммоль) и карбоната калия (0,13 г, 0,93 ммоль) в Nметил-2-пирролидиноне (3,9 мл) обрабатывают 4,4-дифторпиперидином (0,096 мл, 0,85 ммоль). СмесьA suspension of methyl 2-fluoronicotinate (0.12 g, 0.77 mmol) and potassium carbonate (0.13 g, 0.93 mmol) in Nmethyl-2-pyrrolidinone (3.9 ml) was treated with 4,4-difluoropiperidine (0.096 ml, 0.85 mmol). Mixture

- 79 044113 перемешивают при 60°С в течение 18 ч. Затем смесь охлаждают до кт, разбавляют водой и экстрагируют- 79 044113 stirred at 60°C for 18 hours. Then the mixture is cooled to rt, diluted with water and extracted

EtOAc. Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат:этанол (3:1)/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-30% ethyl acetate:ethanol (3:1)/hexane) to give the title compound.

Стадия 2: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотиновая кислотаStep 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinic acid

К раствору метил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотината (0,18 г, 0,71 ммоль) в ТГФ (2,8 мл) и МеОН (0,71 мл) добавляют водным LiOH (0,85 мл, 0,85 ммоль, 1М). Смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который суспендируют в воде, подкисляют 1 N HCl и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of methyl 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinate (0.18 g, 0.71 mmol) in THF (2.8 ml) and MeOH (0.71 ml) add aqueous LiOH (0 .85 ml, 0.85 mmol, 1M). The mixture is stirred at 50°C for 3 hours. The mixture is then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which is suspended in water, acidified with 1 N HCl and extracted with EtOAc. The combined organic layers are dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 3: трет-бутил трет-бутил((4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотинамидо)пиридин-2ил)сульфонил)карбаматStep 3: tert-butyl tert-butyl((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinamido)pyridin-2yl)sulfonyl)carbamate

К раствору 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотиновой кислоты (0,075 г, 0,31 ммоль) и трет-бутил (4-аминопиридин-2-ил)сульфонил(трет-бутил)карбамата (0,10 г, 0,31 ммоль) в пиридине (1,5 мл) при 0°С добавляют POCl₃ (32 мкл, 0,34 ммоль) по каплям через шприц и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь медленно гасят насыщенным раствором соли и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат:этанол (3:1)/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinic acid (0.075 g, 0.31 mmol) and tert-butyl (4-aminopyridin-2-yl)sulfonyl(tert-butyl)carbamate (0.10 g, 0.31 mmol) in pyridine (1.5 ml) at 0°C, add POCl ₃ (32 μl, 0.34 mmol) dropwise through a syringe and the mixture is stirred at 0°C for 1 hour. Then the reaction mixture quench slowly with brine and extract with EtOAc. The combined organic layers were washed with water, brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-30% ethyl acetate:ethanol (3:1)/hexane) to give the following: connection header.

Стадия 4: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид (26)Step 4: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide (26)

Раствор трет-бутил трет-бутил((4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотинамидо)пиридин-2ил)сульфонил)карбамата (65 мг, 0,12 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) обрабатывают ТФК (0,45 мл, 5,9 ммоль) и смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в насыщенном NaHCO₃ и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-25% этилацетат:этанол (3:1)/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (М+Н): рассчитано 398,1, найдено 398,1.A solution of tert-butyl tert-butyl((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinamido)pyridin-2yl)sulfonyl)carbamate (65 mg, 0.12 mmol) in DCM (1.2 ml ) is treated with TFA (0.45 ml, 5.9 mmol) and the mixture is stirred at 25°C for 3 hours. The mixture is then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is suspended in saturated NaHCO ₃ and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-25% ethyl acetate:ethanol (3:1)/hexane) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 398.1, found 398.1.

1H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, CD3OD): 8,59 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,35 (дд, J=4,9, 1,9 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=7,5, 1,8 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=7,5, 4,9 Гц, 1H), 3,52-3,46 (м, 4Н), 2,05 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (dd, J=4 ,9, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J=7.5, 4.9 Hz, 1H), 3.52-3.46 (m, 4H), 2.05 (m, 4H).

Пример 27. 5-Хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-Х-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил) никотинамидExample 27 5-Chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-X-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4yl)nicotinamide

Смесь метил-6-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотината (промежуточное соединение 31, 0,30 г, 0,98 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (72 мг, 0,098 ммоль), циклопропилтрифторбората калия (0,36 г, 2,5 ммоль) и K2CO3 (0,41 г, 2,9 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) вакуумируют иобратно заполняют азотом три раза. Смесь нагревают до 100°С в течение 12 ч. Затем смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=5:1) с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of methyl 6-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate (intermediate 31, 0.30 g, 0.98 mmol), Pd(dppf)Cl ₂ (72 mg, 0.098 mmol) , potassium cyclopropyltrifluoroborate (0.36 g, 2.5 mmol) and K2CO3 (0.41 g, 2.9 mmol) in dioxane (5 ml) and water (1 ml) were evacuated and backfilled with nitrogen three times. The mixture was heated to 100°C for 12 hours. The mixture was then filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:EtOAc=5:1) to obtain the title compound.

Смесь NCS (0,11 г, 0,84 ммоль) и метил-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотината (0,13 г, 0,42 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) перемешивают при 20°С в течение 1 ч, затем нагревают при 30°С в течение 12 ч. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/ПЭ=1/1) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of NCS (0.11 g, 0.84 mmol) and methyl 6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate (0.13 g, 0.42 mmol) in DMF (2, 5 ml) is stirred at 20°C for 1 hour, then heated at 30°C for 12 hours. The mixture is then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate/PE=1/1) to give the title compound.

Смесь метил-5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотината (0,20 г, 0,58 ммоль) и LiОН-Н2О (0,15 г, 3,5 ммоль) в МеОН (6 мл) и воде (0,2 мл) перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Затем смесь обрабатывают HCl/МеОН до pH ~6 и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of methyl 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate (0.20 g, 0.58 mmol) and LiOH-H2O (0.15 g, 3.5 mmol ) in MeOH (6 ml) and water (0.2 ml) was stirred at 60°C for 12 hours. The mixture was then treated with HCl/MeOH to pH ~6 and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

К раствору 5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотиновой кислоты (0,14 г, 0,42 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют дихлорид оксалила (0,11 мл, 1,3 ммоль). Смесь перемешиваютTo a solution of 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinic acid (0.14 g, 0.42 mmol) in dichloromethane (5 ml) add oxalyl dichloride (0.11 ml , 1.3 mmol). The mixture is stirred

- 80 044113 при 30°С в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ТГФ (2 мл) и обрабатывают раствором NH3-H2O (0,5 мл) в ТГФ (5,0 мл) при 30°С. Смесь перемешивают при 30°С в течение 1 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (42-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения.- 80 044113 at 30°C for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in THF (2 ml) and treated with a solution of NH3-H2O (0.5 ml) in THF (5.0 ml) at 30°C. The mixture is stirred at 30°C for 1 hour, then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by reverse phase chromatography (42-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give specified in the connection header.

Стадия 5: 5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-N-(2-метоксипиридин-4-ил)никотинамидStep 5: 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-methoxypyridin-4-yl)nicotinamide

Смесь 5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамида (50 мг неочищенный), tBuONa (0,23 мл, 0,45 ммоль), 4-хлор-2-метоксипиридина (35 мг, 0,24 ммоль) и t-BuXPhos Pd G3 (10 мг, 0,015 ммоль) в ТГФ (10 мл) дегазируют и повторно заполняют азотом три раза. Смесь нагревают до 60°С в течение 12 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир=1/5) с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide (50 mg crude), tBuONa (0.23 ml, 0.45 mmol), 4-chloro-2-methoxypyridine ( 35 mg, 0.24 mmol) and t-BuXPhos Pd G3 (10 mg, 0.015 mmol) in THF (10 ml) were degassed and replenished with nitrogen three times. The mixture is heated to 60°C for 12 hours, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate/petroleum ether=1/5) to give the title compound.

Стадия 6: 5 -хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)никотинамид (27)Step 6: 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4yl)nicotinamide (27)

Смесь 5-хлор-6-циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N-(2-метоксипиридин-4-ил)никотинамида (60 мг, 0,14 ммоль), KI (35 мг, 0,21 ммоль), MeCN (1 мл) и TMSCl (0,053 мл, 0,41 ммоль) нагревают до 70°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией с обращенной фазой (37-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 423,1, найдено 422,9.Mixture of 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-methoxypyridin-4-yl)nicotinamide (60 mg, 0.14 mmol), KI (35 mg, 0.21 mmol), MeCN (1 ml) and TMSCl (0.053 ml, 0.41 mmol) were heated to 70°C for 1 hour. The mixture was then concentrated under reduced pressure to obtain a residue which was purified by reverse phase chromatography (37- 100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 423.1, found 422.9.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 7,71 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,876,93 (м, 1H), 3,58-3,67 (м, 2Н), 3,35 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,43-2,53 (м, 1H), 2,19-2,35 (м, 2Н), 1,84-2,02 (м, 4Н), 0,98-1,11 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=1 .6 Hz, 1H), 6.876.93 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.35 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.43-2 .53 (m, 1H), 2.19-2.35 (m, 2H), 1.84-2.02 (m, 4H), 0.98-1.11 (m, 4H).

Пример 28. 2-(5,5-Дифтор-2-оксоазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидExample 28 2-(5,5-Difluoro-2-oxoazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Стадия 1: метил-2-(5,5-дифтор-2-оксоазепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинатStep 1: Methyl 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinate

К суспензии 5,5-дифтор-2-азепанона (0,11 г, 0,71 ммоль) в ДМФ (3,5 мл) добавляют NaH (43 мг, 1,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют метил 2хлор-5-(трифторметил)никотинат (0,17 г, 0,71 ммоль). Смесь перемешивают 16 ч, затем гасят хлористоводородной кислотой (1М) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.To a suspension of 5,5-difluoro-2-azepanone (0.11 g, 0.71 mmol) in DMF (3.5 ml) was added NaH (43 mg, 1.1 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 10 minutes, then methyl 2chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinate (0.17 g, 0.71 mmol) was added. The mixture is stirred for 16 hours, then quenched with hydrochloric acid (1M) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 2: 2-(5,5-дифтор-2-оксоазепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотиновая кислотаStep 2: 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinic acid

К раствору метил 2-(5,5-дифтор-2-оксоазепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотината (49 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (350 мкл) и воде (350 мкл) добавляют моногидрат гидроксида лития (12 мг, 0,28 ммоль). Смесь перемешивают при кт в течение 1 ч, затем гасят хлористоводородной кислотой (1М) и экстрагируют этилацетат. Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of methyl 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinate (49 mg, 0.14 mmol) in THF (350 μl) and water (350 μl) add monohydrate lithium hydroxide (12 mg, 0.28 mmol). The mixture is stirred at rt for 1 hour, then quenched with hydrochloric acid (1M) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 3: трет-бутил трет-бутил((4-(2-(5,5-дифтор-2-оксоазепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 3: tert-butyl tert-butyl((4-(2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

К раствору 2-(5,5-дифтор-2-оксоазепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотиновой кислоты (44 мг, 0,13 ммоль) и трет-бутил (4-аминопиридин-2-ил)сульфонил(трет-бутил)карбамата (43 мг, 0,13 ммоль) в пиридине (650 мкл) при 0°С добавляют POCl₃ (13 мкл, 0,14 ммоль). Смесь перемешивают 0°С в течение 1 ч, затем гасят насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinic acid (44 mg, 0.13 mmol) and tert-butyl (4-aminopyridin-2-yl)sulfonyl (tert-butyl)carbamate (43 mg, 0.13 mmol) in pyridine (650 μl) add POCl ₃ (13 μl, 0.14 mmol) at 0°C. The mixture is stirred at 0°C for 1 hour, then quenched with brine and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 4: 2-(5,5-дифтор-2-оксоазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 4: 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору трет-бутил трет-бутил((4-(2-(5,5-дифтор-2-оксоазепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (40 мг, 0,062 ммоль) в ДХМ (0,3 мл) добавляют ТФК (0,31 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь гасят водным раствором карбоната натрия (насыщенным) и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголов- 81 044113 ке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 494,1, найдено 494,1.To a solution of tert-butyl tert-butyl((4-(2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate (40 mg , 0.062 mmol) to DCM (0.3 ml) add TFA (0.31 ml). The mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is then quenched with aqueous sodium carbonate (saturated) and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 494.1, found 494.1.

¹H ЯМР δ (ч./млн) (600 МГц, ДМСО-06): 11,30 (с, 1H), 9,02 (м, 1H), 8,57 (м, 1H), 8,44 (м, 1H), 8,19 (м, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,43 (с, 2Н), 4,19 (м, 2Н), 2,65 (м, 2Н), 2,34 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н). ^1H NMR δ (ppm) (600 MHz, DMSO-06): 11.30 (s, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.44 ( m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.43 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.16 (m, 2H).

Таблица 2table 2

Соединения из примеров 29-42 получают согласно методу синтеза, аналогичному методу синтеза для примера 28The compounds of examples 29-42 are prepared according to a synthesis method similar to the synthesis method for example 28

Приме Р Prime R Соединение Compound Наименование Name Рассч. [М+Н]⁺ Calc. [M+N] ⁺ Найдено [М+Н]⁺ Found [M+N] ⁺ 29 29 F О ί^Ν Хл Ха/ IJL A X Ν Ν > LA-c Cl F O ί^Ν Hl Ha/ IJL A X Ν Ν > LA-c Cl 2-(4,4-дихлорпипер идин-1 -ил)Т4-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)5 -(1рифторметил)никотинамид 2-(4,4-dichloropiperidin-1-yl)T4-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)5 -(1fluoromethyl)nicotinamide 498,0 498.0 498,1 498.1 30 thirty /А I. r° /A I. r° 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-Н-[ 1 (метил сульфонил)-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил]-5(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(4,4-difluoroazepan-1 -yl)-H-[1 (methyl sulfonyl)-1Hpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-5(trifluoromethyl)pyridin-3 carboxamide 518,1 518.1 518,3 518.3 31 31 о гЧ op II L N-S ] ] ^HΑ·ν^ν^χ \ Fo gCh op II L NS ] ] ^H Α·ν^ν ^χ \ F 5 -хлор-2-(4,4-дифторазепан-1 ил)-6-метил-М-[ 1 (метил сульфонил)-1 Н-пиразол4-ил] пиридин-3 -карбоксамид 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1 yl)-6-methyl-M-[1 (methyl sulfonyl)-1 H-pyrazol4-yl]pyridin-3-carboxamide 448,1 448.1 448,3 448.3 32 32 । ο (-N Op ⁴—t F F। ο (-N Op ⁴ —t FF 5 -хлор-2-(4,4-дифторазепан-1 ил)-4,6-диметил-М-[ 1 (метил сульфонил)-1 Н-пиразол4-ил] пиридин-3 -карбоксамид 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1 yl)-4,6-dimethyl-M-[1 (methyl sulfonyl)-1 H-pyrazol4-yl]pyridin-3-carboxamide 462,1 462.1 462,3 462.3

- 82 044113- 82 044113

33 33 η -sN 0 О г - » 11 JL n-s^ ^αΠ ^Λα Fη -sN 0 О g - » 11 JL ns^ ^α Π ^Λ α F N-{ 1-[(2-аминоэтил)сульфонил]1Н-пиразол-4-ил}-5-хлор-2-(4,4дифторазепан-1 -ил)-6метилпир идин-3 -карбоксамид N-{1-[(2-aminoethyl)sulfonyl]1H-pyrazol-4-yl}-5-chloro-2-(4,4difluoroazepan-1 -yl)-6methylpyridin-3-carboxamide 477,1 477.1 477,4 477.4 34 34 F Ο γΧ θ,Ο >^F I L N-s ^F ΐΧ⁴! ^{Ν Ν Χ} || 1 η Ν^ν' V-F ^F F Ο γΧ θ,Ο > ^F IL Ns ^F ΐΧ ⁴ ! ^{Ν Ν Χ} || 1 η Ν^ν' VF ^F 2-(4,4-дифторазепан-1 -ηπ)-Ν-[ 1 (метил сульфонил)-1 Н-инд азол3 -ил] -5 -(трифторметил)пиридин3-карбоксамид 2-(4,4-difluoroazepan-1 -ηπ)-N-[ 1 (methyl sulfonyl)-1 H-ind azol3 -yl] -5 -(trifluoromethyl)pyridine3-carboxamide 518,1 518.1 518,3 518.3 35 35 №=\ IF ? Μ / A W.^N-s ^F LI θ° ^Ν 4^y_Fχχ ^F №=\IF ? Μ / A W. ^N -s ^F LI θ° ^Ν 4^y _F χχ ^F 2-(4,4-дифторазепан-1 -ηπ)-Ν-[ 1 (метил сульфонил)-1Нпирроло[3,2-с]пир идин-3 -ил]-5(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(4,4-difluoroazepan-1 -ηπ)-Ν-[1 (methyl sulfonyl)-1Hpyrrolo[3,2-c]pyr idin-3 -yl]-5(trifluoromethyl)pyr idin-3 carboxamide 518,1 518.1 518,5 518.5 36 36 _F ο r\°^ ^{N N}X ^XH'F F _F ο r\°^ ^NN X ^X H'F F Ν- [ 1 -(циклопропил сульфонил)1 Н-пиразол-4-ил] -2-(4,4дифторазепан-1 -ил)-5 (трифторметил)пир идин-3 карбоксамид Ν-[1-(cyclopropyl sulfonyl)1 H-pyrazol-4-yl]-2-(4,4difluoroazepan-1-yl)-5 (trifluoromethyl)pyr idin-3 carboxamide 494,1 494.1 494,3 494.3 37 37 0 // Ло F 0 УЧ Xi X II n H fV F 0 // Lo F 0 UC Xi X II n H fV F М-[5-циклопропил-1 (метилсульфонил)-1Н-пиразол4-ил]-2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)5-(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид M-[5-cyclopropyl-1 (methylsulfonyl)-1H-pyrazol4-yl]-2-(4,4-difluoroazepan-1 -yl)5-(trifluoromethyl)pyridin-3 carboxamide 508,1 508.1 508,4 508.4 38 38 ,γΑ· Ϊ J H o* nh₂γ ^nAnX q_fF,γΑ· Ϊ JH o* nh ₂ γ ^nA nX q _f F 2-циклопропил-4-(4,4дифторазепан-1 -ηπ)-Ν-(2сульфамоилпиридин-4ил)пиримидин-5 -карбоксамид 2-cyclopropyl-4-(4,4difluoroazepan-1 -ηπ)-N-(2sulfamoylpyridin-4yl)pyrimidin-5-carboxamide 453,1 453.1 453,4 453.4 39 39 . О к ж . ABOUT to w 6-циклопропил-З -(4,4дифторазепан- 1 -ηπ)-Ν-(2сульфамоилпиридин-4ил)пиридазин-4-карбоксамид 6-cyclopropyl-3-(4,4difluoroazepan-1-ηπ)-N-(2sulfamoylpyridin-4yl)pyridazin-4-carboxamide 453,1 453.1 453,4 453.4 40 40 О f^N _Λ A L IL _zo II I h $ nh₂ Vtf F ^F О f^N _Λ AL IL _z o II I h $ nh ₂ Vtf F ^F 6-метил-М-(2- сульфамоилпиридин-4-ил)-2(3,4,4-трифторазепан-1 ил)никотинамид 6-methyl-M-(2- sulfamoylpyridin-4-yl)-2(3,4,4-trifluoroazepan-1 yl)nicotinamide 444,1 444.1 444,4 444.4 41 41 О ri^N CK X JLlk ° Л A о ^nh ₂ 0 ^N N^\ Q FO ri^N CK X JLlk ° L A o ^nh ₂ 0 ^N N^\ Q F 5 -хлор-2-(4,4-дифторазепан-1 ил)-6-метокси-М-(2сульфамоилпиридин-4ил)пирид ин-3 -карбоксамид 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1 yl)-6-methoxy-M-(2sulfamoylpyridin-4yl)pyride in-3-carboxamide 476,1 476.1 476,3 476.3 42 42 ΧΑ-Λ ° ^H\—p_FFΧΑ-Λ ° ^H \—p _F F Ν-[2-(τρβτбутилсульфамоил)пиридин-4ил]-5-хлор-2-(4,4-дифторазепан1 -ил)-6-метоксипир идин-3 карбоксамид Ν-[2-(τρβτbutylsulfamoyl)pyridin-4yl]-5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan1 -yl)-6-methoxypyridin-3 carboxamide 532,1 532.1 532,4 532.4

- 83 044113- 83 044113

Пример 43. 5-Циано-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)никотинамидExample 43 5-Cyano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide

FF

Стадия 1: метил-5-циано-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинатStep 1: Methyl 5-cyano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinate

В перчаточной камере, раствор метил-5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6(трифторметил)никотината (промежуточное соединение 36, 96 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (1,6 мл) обрабатывают Xphos-Pd-G2 (19 мг, 0,024 ммоль), дицианоцинком (42 мг, 0,37 ммоль) и фосфатом калия (30 мкл, 0,36 ммоль). Колбу герметично закрывают, и реакционную смесь перемешивают под азотом при 70°С в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают до кт, разбавляют EtOAc и фильтруют через Celite™. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле, (0-30% этилацетат:этанол (3:1)/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.In the glove box, a solution of methyl 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6(trifluoromethyl)nicotinate (intermediate 36, 96 mg, 0.24 mmol) in acetonitrile (1.6 mL ) were treated with Xphos-Pd-G2 (19 mg, 0.024 mmol), dicyanozinc (42 mg, 0.37 mmol) and potassium phosphate (30 μl, 0.36 mmol). The flask is sealed and the reaction mixture is stirred under nitrogen at 70°C for 4 hours. The mixture is then cooled to rt, diluted with EtOAc and filtered through Celite™. The filtrate is concentrated under reduced pressure to give a residue, which is purified by silica gel chromatography (0-30% ethyl acetate:ethanol (3:1)/hexane) to give the title compound.

Стадия 2: 5-циано-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотиновая кислотаStep 2: 5-cyano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid

Раствор метил-5-циано-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотината (82 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (0,94 мл) и МеОН (0,24 мл) обрабатывают LiOH (0,24 мл, 0,24 ммоль, 1,0 М в воде). Смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют, и полученный остаток растворяют в воде, подкисляют 1N HCl и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.A solution of methyl 5-cyano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinate (82 mg, 0.23 mmol) in THF (0.94 ml) and MeOH (0.24 ml) treated with LiOH (0.24 ml, 0.24 mmol, 1.0 M in water). The mixture is stirred at 25°C for 2 hours. The mixture is then concentrated and the resulting residue is dissolved in water, acidified with 1N HCl and extracted with EtOAc. The organic layer is dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound.

Стадия 3: трет-бутил трет-бутил((4-(5-циано-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 3: tert-butyl tert-butyl((4-(5-cyano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

Раствор 5-циано-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотиновой кислоты (77 мг, 0,23 ммоль) и трет-бутил (4-аминопиридин-2-ил)сульфонил(трет-бутил)карбамата (76 мг, 0,23 ммоль) в пиридине (1,1 мл) при 0°С обрабатывают POCl₃ (0,024 мл, 0,25 ммоль) по каплям через шприц. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч. Затем смесь гасят насыщенным водным NaCl и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-20% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.A solution of 5-cyano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (77 mg, 0.23 mmol) and tert-butyl (4-aminopyridin-2-yl)sulfonyl( tert-butyl)carbamate (76 mg, 0.23 mmol) in pyridine (1.1 ml) at 0°C is treated with POCl ₃ (0.024 ml, 0.25 mmol) dropwise through a syringe. The mixture is stirred at 0°C for 1.5 hours. The mixture is then quenched with saturated aqueous NaCl and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-20% ethyl acetate/hexane) to give the title compound.

Стадия 4: 5-циано-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)никотинамидStep 4: 5-cyano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide

Раствор трет-бутил трет-бутил((4-(5-циано-2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-6-(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (50 мг, 0,077 ммоль) в ДХМ (0,39 мл) обрабатывают ТФК (0,30 мл, 3,9 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 5 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток суспендируют в NaHCO₃ и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат:этанол (3:1)/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (М+Н): рассчитано 491,1, найдено 491,2.Tert-butyl tert-butyl((4-(5-cyano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate solution (50 mg, 0.077 mmol) in DCM (0.39 ml) is treated with TFA (0.30 ml, 3.9 mmol). The mixture is stirred at 25°C for 5 hours. The mixture is then concentrated under reduced pressure and the resulting residue is suspended in NaHCO ₃ and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-30% ethyl acetate:ethanol (3:1)/hexane) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 491.1, found 491.2.

¹Н ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, ДМСО-d₆): 11,35 (с, 1H), 8,65 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,28 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,86-7,81 (м, 1H), 7,49 (с, 2Н), 3,73-3,67 (м, 4Н), 2,14-2,06 (м, 4Н). ^1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO- _d6 ): 11.35 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.56 (s , 1H), 8.28 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.49 (s, 2H), 3.73-3.67 ( m, 4H), 2.14-2.06 (m, 4H).

Пример 44. 5-(Циклопропилэтинил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)6-(трифторметил)никотинамидExample 44 5-(Cyclopropylethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)6-(trifluoromethyl)nicotinamide

FF

Стадия 1: метил-5-(циклопропилэтинил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинатStep 1: Methyl 5-(cyclopropylethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinate

В перчаточной камере, в пробирку, содержащую метил-5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6(трифторметил)никотинат (промежуточное соединение 36, 62 мг, 0,15 ммоль) и циклопропилацетилен (52 мкл, 0,62 ммоль) добавляют ДМФ (0,77 мл), затем Pd(PPh₃)₄ (8,9 мг, 7,7 мкмоль), йодид меди(I) (1,5 мг, 7,7 мкмоль) и ТЭА (86 мкл, 0,62 ммоль). Пробирку герметично закрывают и нагревают при 40°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавляют EtOAc и промывают водой, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-10% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.In the glove box, into a tube containing methyl 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6(trifluoromethyl)nicotinate (intermediate 36, 62 mg, 0.15 mmol) and cyclopropylacetylene (52 µl, 0.62 mmol) add DMF (0.77 ml), then Pd(PPh ₃ ) ₄ (8.9 mg, 7.7 µmol), copper(I) iodide (1.5 mg, 7.7 µmol ) and TEA (86 μl, 0.62 mmol). The tube is sealed and heated at 40°C for 4 hours. The mixture is then diluted with EtOAc and washed with water, then with brine. The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-10% ethyl acetate/hexane) to give the title compound.

Стадия 2: 5-(циклопропилэтинил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотиновая кислотаStep 2: 5-(cyclopropylethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid

Раствор метил-5-(циклопропилэтинил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинатаSolution of methyl 5-(cyclopropylethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinate

- 84 044113 (45 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (0,46 мл) и МеОН (0,12 мл) обрабатывают LiOH (0,12 мл, 0,12 ммоль, 1,0 М в воде). Смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении.- 84 044113 (45 mg, 0.12 mmol) in THF (0.46 ml) and MeOH (0.12 ml) treated with LiOH (0.12 ml, 0.12 mmol, 1.0 M in water). The mixture is stirred at 25°C for 2 hours, then concentrated under reduced pressure.

Полученный остаток разбавляют водой, подкисляют 1N HCl и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.The resulting residue is diluted with water, acidified with 1N HCl and extracted with EtOAc. The organic layer is dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound.

Стадия 3: трет-бутил трет-бутил((4-(5-(циклопропилэтинил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 3: tert-butyl tert-butyl((4-(5-(cyclopropylethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

Раствор 5-(циклопропилэтинил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотиновой кислоты (37 мг, 0,099 ммоль) и трет-бутил(4-аминопиридин-2-ил)сульфонил(трет-бутил)карбамата (33 мг, 0,099 ммоль) в пиридине (0,49 мл) при 0°С обрабатывают POCl₃ (10 мкл, 0,11 ммоль) по каплям через шприц. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч, затем гасят насыщенным раствором соли и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.A solution of 5-(cyclopropylethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid (37 mg, 0.099 mmol) and tert-butyl(4-aminopyridin-2-yl)sulfonyl( tert-butyl)carbamate (33 mg, 0.099 mmol) in pyridine (0.49 ml) at 0°C is treated with POCl ₃ (10 μl, 0.11 mmol) dropwise through a syringe. The mixture is stirred at 0°C for 1.5 hours, then quenched with brine and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 4: 5-(циклопропилэтинил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6(трифторметил)никотинамидStep 4: 5-(cyclopropylethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6(trifluoromethyl)nicotinamide

Раствор трет-бутил трет-бутил((4-(5-(циклопропилэтинил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (67 мг, 0,098 ммоль) в ДХМ (0,49 мл) обрабатывают ТФК (0,38 мл, 4,9 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 5 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют в NaHCO₃ и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат:этанол (3:1)/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 430,1, найдено 430,3.Tert-butyl tert-butyl((4-(5-(cyclopropylethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate solution (67 mg , 0.098 mmol) in DCM (0.49 ml) was treated with TFA (0.38 ml, 4.9 mmol). The mixture is stirred at 25°C for 5 hours, then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is diluted in NaHCO ₃ and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-30% ethyl acetate:ethanol (3:1)/hexane) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 430.1, found 430.3.

¹H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, ДМСО-d₆): 11,24 (с, 1H), 8,63 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,30 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,82 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,48 (с, 2Н), 3,58-3,52 (м, 4Н), 3,41-3,36 (м, 1H), 2,01 (д, J=18,2 Гц, 4Н), 1,59 (тд, J=8,1, 4,0 Гц, 1H), 0,97-0,89 (м, 2Н), 0,76-0,69 (м, 2Н). ¹ H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d ₆ ): 11.24 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.30 (d , J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 3.58-3 .52 (m, 4H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.01 (d, J=18.2 Hz, 4H), 1.59 (td, J=8.1, 4 .0 Hz, 1H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.76-0.69 (m, 2H).

Пример 45. 2-(азепαн-1-ил)-N-(3-циано-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоксамидExample 45 2-(azepαn-1-yl)-N-(3-cyano-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide

К раствору 2-(азепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотиновой кислоты (промежуточное соединение 17, 20 мг, 0,069 ммоль) в пиридине (1,0 мл) добавляют трихлорид фосфорила (11 мг, 0,069 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 5 мин, затем добавляют 5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-карбонитрил (7,7 мг) и полученную смесь перемешивают при 50°С в течение 2,5 ч, затем при 60°С в течение 10 ч. Затем смесь охлаждают до кт, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией с обращенной фазой (MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 381,1, найдено 381,0.To a solution of 2-(azepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinic acid (intermediate 17, 20 mg, 0.069 mmol) in pyridine (1.0 mL) was added phosphoryl trichloride (11 mg, 0.069 mmol). The mixture was stirred at 20°C for 5 minutes, then 5-amino-1,2,4-oxadiazole-3-carbonitrile (7.7 mg) was added and the resulting mixture was stirred at 50°C for 2.5 hours, then at 60°C for 10 hours. The mixture is then cooled to rt, diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by reverse phase chromatography (MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 381.1, found 381.0.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,49 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 3,53-3,55 (м, 4Н), 1,85-1,86 (м, 4Н), 1,54-1,55 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.53-3.55 (m, 4H), 1.85 -1.86 (m, 4H), 1.54-1.55 (m, 4H).

Пример 46. 5-(циклопропилметил)-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 46 5-(cyclopropylmethyl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: метил-5-бром-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинатStep 1: Methyl 5-bromo-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate

К раствору метил-5-бром-2-хлорникотината (0,60 г, 2,4 ммоль) в ДМА (10 мл) добавляют 4,4дифторазепан (0,65 г, 4,8 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,2 г, 9,6 ммоль). Смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (30% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of methyl 5-bromo-2-chloronicotinate (0.60 g, 2.4 mmol) in DMA (10 ml) add 4,4difluoroazepane (0.65 g, 4.8 mmol) and N-ethyl-N- isopropylpropan-2-amine (1.2 g, 9.6 mmol). The mixture is stirred at 100°C for 2 hours, then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (30% EtOAc) to give the title compound.

Стадия 2: метил-5-(циклопропилметил)-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинатStep 2: Methyl 5-(cyclopropylmethyl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate

Смесь метил-5-бром-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотината (0,50 г, 1,4 ммоль), (циклопропилметил)трифторбората калия (0,46 г, 2,9 ммоль), P(tBu)₃-Pd-G2 (73 мг, 0,14 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,4 г, 4,3 ммоль) в толуоле (5 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь нагревают до 100°С в течение 12 ч. Затем смесь охлаждают до кт, промывают водой и экстрагируют EtOAc. ОрганическийA mixture of methyl 5-bromo-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate (0.50 g, 1.4 mmol), potassium (cyclopropylmethyl)trifluoroborate (0.46 g, 2.9 mmol), P(tBu) ₃ -Pd-G2 (73 mg, 0.14 mmol) and Cs ₂ CO ₃ (1.4 g, 4.3 mmol) in toluene (5 ml) were degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture is heated to 100°C for 12 hours. The mixture is then cooled to rt, washed with water and extracted with EtOAc. Organic

- 85 044113 слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией с обращенной фазой (39100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения.- 85 044113 the layer is washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue which is purified by reverse phase chromatography (39100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the above in the connection header.

Стадия 3: 5-(циклопропилметил)-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинат литияStep 3: Lithium 5-(cyclopropylmethyl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate

Смесь метил-5-(циклопропилметил)-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотината (75 мг, 0,23 ммоль) и LiΟΗ·Η₂Ο (29 мг, 0,69 ммоль) в МеОН (1,5 мл) и воде (0,8 мл) перемешивают при 45°С в течение 13 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of methyl 5-(cyclopropylmethyl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate (75 mg, 0.23 mmol) and LiΟΗΗ ₂ Ο (29 mg, 0.69 mmol) in MeOH ( 1.5 ml) and water (0.8 ml) were stirred at 45°C for 13 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.

Стадия 4: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-(циклопропилметил)-2(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамидStep 4: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-(cyclopropylmethyl)-2(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide

Смесь 4-амино-N,N-бис(2,4-диметокси-бензил)пиридин-2-сульфонамида (90 мг, 0,19 ммоль), РуВОР (0,13 г, 0,25 ммоль) и 5-(циклопропилметил)-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотината лития (40 мг неочищенный) в ДМФ (4 мл) перемешивают при 20°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of 4-amino-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (90 mg, 0.19 mmol), PyBOP (0.13 g, 0.25 mmol) and 5-( Lithium cyclopropylmethyl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinate (40 mg crude) in DMF (4 ml) was stirred at 20° C. for 12 hours. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:EtOAc=1:1) to give the title compound.

Стадия 5: 5-(циклопропилметил)-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 5: 5-(cyclopropylmethyl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Смесь N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-(циклопропилметил)-2(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинамида (13 мг, 0,017 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и ТФК (1 мл) перемешивают при 20°С в течение 0,5 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (34-100% MeCN в воде с 0,1% 10 мМ NH₄CO₃, C18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 466,2, найдено 466,3.Mixture of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-(cyclopropylmethyl)-2(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinamide (13 mg , 0.017 mmol) in dichloromethane (3 ml) and TFA (1 ml) was stirred at 20°C for 0.5 h. The mixture was then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by reverse phase chromatography (34-100% MeCN in water with 0.1% 10 mM NH ₄ CO ₃ , C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 466.2, found 466.3.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,56 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,16 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,6 Гц, 1H), 3,63-3,72 (м, 2Н), 3,42 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,50 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 2,32 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 1,87-2,05 (м, 4Н), 0,98 (шс, 1H), 0,49-0,57 (м, 2Н), 0,23 (кв, J=5,2 Гц, 2Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (d, J=2 .0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.63-3.72 (m, 2H ), 3.42 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.50 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.32 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.87-2.05 (m, 4H), 0.98 (shs, 1H), 0.49-0.57 (m, 2H), 0.23 (kv, J=5.2 Hz, 2H) .

Примеры 47 и 48. (S)-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5(трифторметил)никотинамид (47) и (R)-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид (48)Examples 47 and 48. (S)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide (47) and (R )-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (48)

Стадия 1: (R и S)-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5(трифторметил)никотинамидStep 1: (R and S)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-хлор-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (промежуточное соединение 21, 75 мг, 0,20 ммоль) в NMP (1 мл) добавляют гидрохлорид 4,4-дифтор-3метилпиперидина (34 мг, 0,2 ммоль) и DIPEA (0,10 мл, 0,59 ммоль). Смесь нагревают при 70°С в течение 4 ч, затем гасят водным одноосновным фосфатом калия (насыщенным) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 21, 75 mg, 0.20 mmol) in NMP (1 ml) add 4,4-difluoro hydrochloride -3methylpiperidine (34 mg, 0.2 mmol) and DIPEA (0.10 ml, 0.59 mmol). The mixture is heated at 70°C for 4 hours, then quenched with aqueous monobasic potassium phosphate (saturated) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which is purified on silica gel (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 2: (R или S)-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5(трифторметил)никотинамид (47) и (S или R)-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-N-(2сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид (48) (R и S)-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(mрифторметил)никотинамид (77 мг, 0,16 ммоль) очищают препаративной СЖХ (AD-H, 25% EtOH/СО₂, 100 бар) с получением указанных в заголовке соединений: энантиомер А (47) [(R или S)-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид; и энантиомер В (48) [(S или R)-2-(4,4дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид. Энантиомер А (47): МСНР m/z (М+Н): рассчитано 480,1, найдено 480,3,Step 2: (R or S)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide (47) and (S or R)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (48) (R and S)-2-( 4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(mfluoromethyl)nicotinamide (77 mg, 0.16 mmol) was purified by preparative SLC (AD-H, 25% EtOH/CO ₂ , 100 bar) to obtain the title compounds: enantiomer A (47) [(R or S)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin1-yl)-N-(2- sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide; and enantiomer B (48) [(S or R)-2-(4,4difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide. Enantiomer A (47): MSHP m/z (M+H): calculated 480.1, found 480.3,

1H ЯМР δ (ч./млн) (600 МГц, ДМСО-d₆): 11,21 (с, 1H), 8,59 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 8,26 (с, 1H), 8,13 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,45 (с, 2Н), 3,86 (т, J=13,7 Гц, 2Н), 3,26-3,19 (м, 1H), 3,11-2,93 (м, 1H), 2,11 (м, 2Н), 1,87 (м, 1H), 0,86 (д, J=6,8 Гц, 3Н)]; Энантиомер В (48): МСНР m/z (М+Н): рассчитано 480,1, найдено 480,3,1H NMR δ (ppm) (600 MHz, DMSO-d ₆ ): 11.21 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 3.86 (t, J=13.7 Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 3.11-2.93 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.87 (m , 1H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3H)]; Enantiomer B (48): MSHP m/z (M+H): calculated 480.1, found 480.3,

1H ЯМР δ (ч./млн) (600 МГц, ДМСО-d6): 11,20 (с, 1H), 8,59 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 8,25 (с, 1H), 8,13 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,90-7,72 (м, 1H), 7,44 (с, 2Н), 3,96-3,75 (м, 2Н), 3,23 (т, J=10,9 Гц, 1H), 3,09-2,93 (м, 1H), 2,11 (с, 2Н), 1,93 (с, 1H), 0,86 (д, J=6,8 Гц, 3Н).1H NMR δ (ppm) (600 MHz, DMSO-d6): 11.20 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.1 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H ), 8.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90-7.72 (m, 1H), 7.44 (s, 2H), 3.96-3.75 (m, 2H), 3.23 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.09-2.93 (m, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.93 (s, 1H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3H).

- 86 044113- 86 044113

Таблица 3Table 3

Соединения из примеров 49-130 получают согласно методу синтеза, аналогичному методу синтеза для примеров 47 и 48The compounds of Examples 49-130 were prepared according to a synthesis method similar to that for Examples 47 and 48

Пример Example Соединение Compound Наименование Name Рассч. [М+Н]⁺ Calc. [M+N] ⁺ Найдено [М+Н]⁺ Found [M+N] ⁺ У словия Conditions (R или S)-2-(4,4- (R or S)-2-(4,4- дихлор-3- dichlor-3- 49 49 Fx F Fx F F A N F A N r-\ A и о о r-\A and about O метилпиперидин-1 ил)-Х-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5- methylpiperidin-1 yl)-X-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5- 512,1 512.1 512,1 512.1 хиральны й способ I, пик 1 chiral mode I, peak 1 (трифторметил) (trifluoromethyl) никотинамид nicotinamide (S or R)-2-(4,4-диxлop- (S or R)-2-(4,4-dixlo- 50 50 F F F A N F A N Ο ί^Ν A Aja -A ^H2N γτΟ ί^Ν A Aja -A ^H2N γτ 3-метилпиперидин-1 ил)-Н-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5- 3-methylpiperidin-1 yl)-H-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5- 512,1 512.1 512,1 512.1 хиральны й способ I, пик 2 chiral mode I, peak 2 (трифторметил) (trifluoromethyl) никотинамид nicotinamide 2-(4,4-дихлоразепан-1 - 2-(4,4-dichlorazepane-1 - Fx, Fx, F F O AN X AA° O AN XAA° ηπ)-Ν-(2- ηπ)-Ν-(2- 150°Св 150°N 51 51 F F A N A N H * ^u _x ^M h₂n \ A^ci H * ^u _x ^M h ₂ n \ A ^ci сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил) sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl) 512,1 512.1 512,1 512.1 течение 10 минут на Стадии 3 during 10 minutes for Stage 3 никотинамид nicotinamide 2-[(ЗS,5R)-4,4-диφτop- 2-[(ЗS,5R)-4,4-diφτop- 52 52 Fx F Fx F F A N F A N A 4 О О A 4 O O 3,5 -диметил-1 пиперидил]-М-(2сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди 3,5-dimethyl-1 piperidyl]-M-(2sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridium 494,1 494.1 494,1 494.1 150°Св течение 10 минут на Стадии 3 150°N during 10 minutes for Stage 3 н-3 -карбоксамид n-3-carboxamide 5-xлop-2-[(ЗS,5R)-4,4- 5-chlor-2-[(ЗS,5R)-4,4- CR CR o A'n и L n p o A'n and L n p дифтор-3,5 -диметил-1 - difluoro-3,5-dimethyl-1 - 200°С в 200°C at 53 53 О N ABOUT N A / и О A/i ABOUT пиперидил] -6-метилН-(2-сульфамоил-4пиридил)пир идин-3 - piperidyl]-6-methylH-(2-sulfamoyl-4pyridyl)pyridin-3 - 474,1 474.1 474,1 474.1 течение 10 минут на Стадии 3 during 10 minutes for Stage 3 карбоксамид carboxamide 54 54 Ck Ck N N —(* )^ΙΖ -^~слх и О О—(* ) ^ΙΖ -^~слх и О О (S или R)-5-xлop-2(4,4-дифтор-Зметилпиперидин-1 ил)-6-метил-М-(2сульфамоилпиридин4-ил)никотинамид (S or R)-5-chloro-2(4,4-difluoro-3methylpiperidin-1 yl)-6-methyl-M-(2sulfamoylpyridin4-yl)nicotinamide 460,1 460.1 460,1 460.1 200°С в течение 90 минут на Стадии 3, хиральны й способ D, пик 2 200°C at during 90 minutes at Stage 3, chiral method D, peak 2

- 87 044113- 87 044113

55 55 о. 9 ζι( *)-й о O. 9 ζι(*)th O (S или R)-5-xлop-2(4,4-дифтор-Зметилпиперидин-1 ил)-6-метил-М-(2сульфамоилпиридин4-ил)никотинамид (S or R)-5-chloro-2(4,4-difluoro-3methylpiperidin-1 yl)-6-methyl-M-(2sulfamoylpyridin4-yl)nicotinamide 460,1 460.1 460,1 460.1 200°С в течение 90 минут на Стадии 3, хиральны й способ D, пик 1 200°C for 90 minutes in Stage 3, chiral method D, peak 1 56 56 F О AN А Ал 9 ^FAI н ЧАД η₂ν 9F O AN A Al 9 ^F AI n CHAD η ₂ ν 9 (S илиЯ)-2-(3метилпиперидин-1 ил)-М-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил) никотинамид (S or I)-2-(3methylpiperidin-1 yl)-M-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide 444,1 444.1 444,1 444.1 100°С в течение 10 минут на Стадии 3; хиральны й способ I, пик 2 100°C for 10 minutes at Stage 3; chiral mode I, peak 2 57 57 А __4 )ΐζ Α> ο A __4 )ΐζ Α> ο (Кили S)-2-(3метилпиперидин-1 ил)-М-(2сульфамоилпиридин- 4-ил)-5- (трифторметил) никотинамид (Kily S)-2-(3methylpiperidin-1 yl)-M-(2sulfamoylpyridin- 4-yl)-5- (trifluoromethyl)nicotinamide 444,1 444.1 444,1 444.1 100°С в течение 10 минут на Стадии 3; хиральны й способ I, пик 2 100°C in during 10 minutes at Stage 3; chiral mode I, peak 2 58 58 F Ο ί^Ν ^fa%a Ал 9 ^FJlT Η θ^° ЧАД η₂ν Ν ^Ν1*/ ₂ F-Д F FF Ο ί^Ν ^f a%a Al 9 ^F JlT Η θ^° CHAD η ₂ ν Ν ^Ν 1*/ ₂ F-D FF М-(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)-2[(1S,5S или 1R,5R)-1(трифторметил)-З азабицикло[3,2.0]гепта н-3 -ил] пиридин-3 карбоксамид M-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)-2[(1S,5S or 1R,5R)-1(trifluoromethyl)-3 azabicyclo[3,2.0]hepta n-3 -yl] pyridin-3 carboxamide 510,1 510.1 510,1 510.1 хиральны й способ D, пик 2 chiral method D, peak 2 59 59 F 0 ΑΝ Α АЛ'? FiA*] Η ЧАД η₂ν Ν Ν%\ F-X F FF 0 ΑΝ Α AL'? FiA*] Η CHAD η ₂ ν Ν Ν%\ FX FF М-(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)-2[(1Щ5Рили 1S,5S)-1- M-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)-2[(1H5R or 1S,5S)-1- 510,1 510.1 510,1 510.1 хиральны й способ D, пик 1 chiral mode D, peak 1

- 88 044113- 88 044113

(трифторметил)-З азабицикло[3.2.0]гепта н-3 -ил] пиридин-3 карбоксамид (trifluoromethyl)-3 azabicyclo[3.2.0]hepta n-3 -yl]pyridin-3 carboxamide 60 60 F О ^FA А Хл^ Ml h ЧАД и H₂N Ν ^ΝΛ*^ΗΡ Tv ^F H pF FF O ^F A A Chl^ Ml h CHAD and H ₂ N Ν ^Ν Λ* ^Η Ρ Tv ^F H pF F N-(2сульфамоилпиридин4-ил)-2-((1Щ58)6,6,7,7-тетрафтор-Зазабицикло[3,2.0]гепта н-3-ил)-5(трифторметил) никотинамид N-(2sulfamoylpyridin4-yl)-2-((1N58)6,6,7,7-tetrafluoro-Zazabicyclo[3,2.0]hepta n-3-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide 514,1 514.1 514,1 514.1 70°С в течение 16 часов на Стадии 3 70°C in for 16 hours at Stage 3 61 61 F О r^N Ia? fAAh А Л h₂n N N-^XF O r^N Ia? fAAh А Л h ₂ n N N-^X 2-[(18,68или 1R,6R)7,7-д ифтор-6-метил-З азабицикло[4.1.0]гепта н-3-ил]-Т4-(2сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3-карбоксамид 2-[(18,68or 1R,6R)7,7-d iforo-6-methyl-3 azabicyclo[4.1.0]hepta n-3-yl]-T4-(2sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridium n-3-carboxamide 492,1 492.1 492,1 492.1 Хиральны й способ А, пик 2 Chiral method A, peak 2 62 62 A -n A* ) Ж0 и О О A -n A* ) Ж0 and О ABOUT 2-[(lR,6R или 1S,6S)7,7-д ифтор-6-метил-З азабицикло[4.1.0]гепта н-3-ил]-М-(2сульфамоил-4пиридил)-5- (трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-[(lR,6R or 1S,6S)7,7-d iforo-6-methyl-3 azabicyclo[4.1.0]hepta n-3-yl]-M-(2sulfamoyl-4pyridyl)-5- (trifluoromethyl)pyridium n-3-carboxamide 492,1 492.1 492,1 492.1 Хиральны й способ А, пик 1 Chiral method A, peak 1 63 63 F О r^N ^FAX A ХА'? ^F uA H₂N*° ^NFF O r^N ^F AX A HA'? ^F uA H ₂ N*° ^N F 2-(№58)-8,8-дифтор3-азабицикло[3.2.1] октан-3 -ил)-Х(2сульфамоилпиридин- 2-(No. 58)-8,8-difluoro3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-X(2sulfamoylpyridin- 492,1 492.1 492,1 492.1 150°Св течение 10 минут на Стадии 3 150°N during 10 minutes for Stage 3

-89044113-89044113

4-ил)-5(трифторметил) никотинамид 4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide 64 64 Ν Ν-Λ Η₂Ν ν/>Ν Ν-Λ Η ₂ Ν ν/> 2-((lR,5S or 1S,5R)- 6,6-дифтор-Зазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-М(2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил) никотинамид 2-((lR,5S or 1S,5R)- 6,6-difluoro-Zazabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-M(2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide 478,1 478.1 478,1 478.1 хиральны й способ D, пик 2 chiral method D, peak 2 65 65 Ν Ν-Ά Η₂Ν (Х\/Ν Ν-Ά Η ₂ Ν (Х\/ 2-((1 S,5R или 1R,5S)6,6-дифтор-Зазабицикло- [3.2.0]гептан-3-ил)^- (2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил) никотинамид 2-((1 S,5R or 1R,5S)6,6-difluoro-Zazabicyclo- [3.2.0]heptan-3-yl)^- (2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide 478,1 478.1 478,1 478.1 хиральны й способ D, пик 1 chiral mode D, peak 1 66 66 “Π Ή Ή ο ° “Π Ή Ή ο ° (Кили S)-2-(l,lдифтор-5азаспиро[2.5]октан-5mi)-N-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил) никотинамид (Kily S)-2-(l,ldifluoro-5azaspiro[2.5]octane-5mi)-N-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide 492,1 492.1 492,1 492.1 хиральны й способ Е, пик 1 chiral method E, peak 1

-90044113-90044113

67 67 F О А+ A 1Л? MMh Ч А Л h₂n N AA FF O A+ A 1L? MMh P A L h ₂ n N AA F (S или R)-2-(l,lдифтор-5азаспиро [2.5 ] октан-5ил)-М-(2сульфамоилпиридин- 4-ил)-5- (трифторметил) никотинамид (S or R)-2-(l,ldifluoro-5azaspiro[2.5]octan-5yl)-M-(2sulfamoylpyridin- 4-yl)-5- (trifluoromethyl)nicotinamide 492,1 492.1 492,1 492.1 хиральны й способ Е, пик 2 chiral method E, peak 2 68 68 F О A^N aA A A A ? fA7 h'^^° C A Λ h h₂n N N^V A HF O A ^N aA AAA ? fA7 h'^^° CA Λ hh ₂ n NN^V AH 2-((lR,5S)-3азабицикло[3,2.0]гепта н-3-ил)-Х-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил) никотинамид 2-((lR,5S)-3azabicyclo[3,2.0]hepta n-3-yl)-X-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide 442,1 442.1 442,1 442.1 70°С в течение 16 часов на Стадии 3 70°C in for 16 hours at Stage 3 69 69 ί У о ί U O 2-((1 S,6S or 1R,6R)7,7-дифтор-Зазабицикло[4.1.0]гепта η-3-ηπ)-Ν-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил) никотинамид 2-((1 S,6S or 1R,6R)7,7-difluoro-Zazabicyclo[4.1.0]hepta η-3-ηπ)-N-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide 478,1 478.1 478,1 478.1 хиральны й способ В, пик 1 chiral method B, peak 1 70 70 F О A~N ^fa^A ЛАА fAA < A ^H h₂n Ν ΝΆ* / /A^F * FF O A~N ^f a^A LAA fAA < A ^H h ₂ n Ν ΝΆ* / /A ^F * F 2-((lR,6R или 1S,6S)7,7-дифтор-Зазабицикло[4.1.0]гепта η-3-ηπ)-Ν-(2сульфамоилпиридин- 4-ил)-5- (трифторметил) никотинамид 2-((lR,6R or 1S,6S)7,7-difluoro-Zazabicyclo[4.1.0]hepta η-3-ηπ)-N-(2sulfamoylpyridinium- 4-yl)-5- (trifluoromethyl)nicotinamide 478,1 478.1 478,1 478.1 хиральны й способ В, пик 2 chiral method B, peak 2

- 91 044113- 91 044113

71 71 F 0 r^N A% д AV ίΐ A A h₂n n nAi * FF 0 r^N A% d AV ίΐ AA h ₂ nn nAi * F 2-[(lR,4R или 1S,4S)5,5-дифтор-2азабицикл о [2.2.1 ] гепта h-2-hh]-N-(2- сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-[(lR,4R or 1S,4S)5,5-difluoro-2azabicycle o [2.2.1] hepta h-2-hh]-N-(2- sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium n-3-carboxamide 478,1 478.1 478,1 478.1 хиральны й способ С, пик 1 chiral method C, peak 1 72 72 A Ab и о о A Ab and o o 2-[(18,48или 1R,4R)5,5-дифтор-2азабицикл о [2.2.1 ] гепта h-2-wi]-N-(2сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-[(18,48or 1R,4R)5,5-difluoro-2azabicycle o [2.2.1] hepta h-2-wi]-N-(2sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 478,1 478.1 478,1 478.1 хиральны й способ С, пик 2 chiral method C, peak 2 73 73 F О Α^Ν rA π f Г о fITih А° IL A A η₂ν Ν Ν А АА^рFF О Α^Ν rA π f Г о fITih А° IL AA η ₂ ν Ν Ν A AA ^r F (R или 8)-2-(4,4дифтор-2метилпиперидин-1 ил)-Х-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил) никотинамид (R or 8)-2-(4,4difluoro-2methylpiperidin-1 yl)-X-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide 480,1 480.1 480,1 480.1 200°С за 0,5 часа на Стадии 3; хиральны й способ F пик 1 200°C for 0.5 hours at Stage 3; chiral method F peak 1 74 74 F О а Ад? fT] н Л A h₂n Ν Ν η FF Oh hell? fT] n L A h ₂ n Ν Ν η F (S или R)-2-(4,4дифтор-2метилпиперидин-1 ил)-Х-(2сульфамоилпиридин- 4-ил)-5- (трифторметил) никотинамид (S or R)-2-(4,4difluoro-2methylpiperidin-1 yl)-X-(2sulfamoylpyridin- 4-yl)-5- (trifluoromethyl)nicotinamide 480,1 480.1 480,1 480.1 200°С за 0,5 часа на Стадии 3; хиральны й способ F пик 2 200°C for 0.5 hours at Stage 3; chiral method F peak 2

-92044113-92044113

2-((3R,4s,5S)-4- 2-((3R,4s,5S)-4- гидрокси-3,4,5- hydroxy-3,4,5- F 0 fA ν up F 0 fA ν up триметилпиперидин-1 - trimethylpiperidine-1 - 70°С в 70°C in fV YI 'Y° fV YI 'Y° ил)-Х-(2- yl)-X-(2- течение 16 during 16 75 75 488,2 488.2 488,2 488.2 Ν Ν Ύ ίΛ-ΟΗ Ν Ν Ύ ίΛ-ΟΗ сульфамоилпиридин- sulfamoylpyridine- часов на hours for 4-ил)-5- 4-yl)-5- Стадии 3 Stage 3 (трифторметил) (trifluoromethyl) никотинамид nicotinamide 2-((1К,58)-6,6-дифтор- 2-((1K.58)-6,6-difluoro- 3-азабицикло- 3-azabicyclo- F 0 r^N ^Fv XF 0 r^N ^F v X [3.1.1] гептан-3 -ηπ)-Ν- [3.1.1] heptane-3 -ηπ)-Ν- 70°С в 70°C in ρ|ΓΥμ ?*o ρ|ΓΥμ ?*o (2- (2- течение 16 during 16 76 76 Ч А Λ h₂nH A Λ h ₂ n 478,1 478.1 478,1 478.1 ⁿⁿ сульфамоилпиридин- sulfamoylpyridine- часов на hours for F F 4-ил)-5- 4-yl)-5- Стадии 3 Stage 3 (трифторметил) (trifluoromethyl) никотинамид nicotinamide 2-[(3 8,48)-4-гидрокси- 2-[(3 8.48)-4-hydroxy- F О AN fV _ II Г II p F O AN fV_II Г II p 3 -метил-1 -пиперидил]- 3 -methyl-1 -piperidyl]- 70°С в 70°C in fYY Yo fYY Yo М-(2-сульфамоил-4- M-(2-sulfamoyl-4- течение 16 during 16 77 77 h₂nh ₂ n 460,1 460.1 460,1 460.1 A A пиридил)-5- pyridyl) -5- часов на hours for (трифторметил)пириди (trifluoromethyl)pyridium Стадии 3 Stage 3 н-3 -карбоксамид n-3-carboxamide 2-[(3S,4r,5R)-4- 2-[(3S,4r,5R)-4- гидрокси-3,5 -диметил- hydroxy-3,5-dimethyl- F F 9 ХА о F F 9 HA o 70°С в 70°С in А A AA ° A A AA ° 1 -пиперидил]-М-(2- 1 -piperidyl]-M-(2- F H 1 H '° F H 1 H '° течение 16 during 16 78 78 A A / h₂n Ы MAA / h ₂ n ы M сульфамоил-4- sulfamoyl-4- 474,1 474.1 474,2 474.2 ^N I *T ^N I *T часов на hours for Y%H Y%H пиридил)-5- pyridyl) -5- Стадии 3 Stage 3 (трифторметил)пириди (trifluoromethyl)pyridium н-3 -карбоксамид n-3-carboxamide

- 93 044113- 93 044113

79 79 Д Λ // ул θ'ζ I Μ D Λ // st θ'ζ I M 2-(6,7-д игидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин5-ил)-М-(2сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-(6,7-d ihydro-4Hthieno[3,2-c]pyridin5-yl)-M-(2sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 484,1 484.1 484,2 484.2 80 80 “Π ω Ο χ ο—( )ιζ A “Π ω Ο χ ο—( )ιζ A М-(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)-2-[3(трифторметил)-1 пиперидил] пиридин-3 карбоксамид M-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)-2-[3(trifluoromethyl)-1 piperidyl]pyridine-3 carboxamide 498,1 498.1 498,2 498.2 81 81 1 1 2-[3-(3,5дифторфенил)-1 пиперид ил]-N-(2cyльφaмoил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-[3-(3,5difluorophenyl)-1 piperidyl]-N-(2sylφamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 542,1 542.1 542,3 542.3 82 82 0 Γ^Ν F₃C^^ XXX Χ° Ν Ν η ^^СРз0 Γ^Ν F ₃ C^^ XXX Χ° Ν Ν η ^^SRz Т4-(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)-2-[4(трифторметил)-1 пиперидил] пиридин-3 карбоксамид T4-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)-2-[4(trifluoromethyl)-1 piperidyl]pyridine-3 carboxamide 498,1 498.1 498,2 498.2 83 83 4 XX о -Π // О ω θ 4 XX O -Π // О ω θ ТЧ-(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)-2-[3[[4(трифторметил)фенил] метил]-1пиперидил] пиридин-3 - PM-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)-2-[3[[4(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1piperidyl]pyridine-3 - 588,1 588.1 588,3 588.3

- 94 044113- 94 044113

карбоксамид carboxamide 84 84 0 f^N IL Jr A h₂n ⁰n n η0 f^N IL Jr A h ₂ n ⁰ nn η Т4-(2-сульфамоил-4пиридил)-2тиоморфолино-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид T4-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-2thiomorpholino-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 448,1 448.1 448,2 448.2 85 85 0 r^N l Λ λ h₂n ' i, CF₃ 0 r^N l Λ λ h ₂ n ' i, CF ₃ Т4-(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)-2-[3[4-(трифторметил)фенил]пирролидин-1 ил] пиридин-3карбоксамид T4-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)-2-[3[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidin-1 yl]pyridine-3carboxamide 560,1 560.1 560,2 560.2 86 86 ΤΊ ω 2 L ΤΊ ω 2L 2-(3-бензил-6,8дигидро-5Нимидазо[1,2а]пиразин-7-ил)-М-(2сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-(3-benzyl-6,8dihydro-5Nimidazo[1,2a]pyrazin-7-yl)-M-(2sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 558,2 558.2 558,3 558.3 87 87 0 r^N ΥΎ h $ ⁰ L JL iL h₂n n n η k^N^CFa0 r^N ΥΎ h $ ⁰ L JL iL h ₂ nnn η k^N^CFa 2- [3,3 -диметил-4(2,2,2трифторэтил)пиперази η-Ι-ηπ]-Ν-(2сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-[3,3-dimethyl-4(2,2,2trifluoroethyl)piperazi η-Ι-ηπ]-Ν-(2sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 541,1 541.1 541,3 541.3 88 88 'νΑ-, 0% /^=<К г о СП LL'νΑ-, 0% / ^=< K g about SP LL 2-(2,2диметилморфолин-4ил)-М-(2-сульфамоил4-пиридил)-5- 2-(2,2dimethylmorpholin-4yl)-M-(2-sulfamoyl4-pyridyl)-5- 460,1 460.1 460,2 460.2

-95044113-95044113

(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид (trifluoromethyl)pyridium n-3-carboxamide 89 89 о ом P-z о=( ζ—7 о Ъ ' о со LL O ohm P-z o=( ζ—7 o b' O with LL Х-(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)-2-[8(трифторметил)-3,4дигидро-1НИЗОХИНОЛИН-2ил]пиридин-3карбоксамид X-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)-2-[8(trifluoromethyl)-3,4dihydro-1NISOQUINOLIN-2yl]pyridine-3carboxamide 546,1 546.1 546,2 546.2 90 90 со о Д ^ζ-ω% и О Оco o D ^ζ -ω% and O O Х-(2-сульфамоил-4пиридил)-2-[4(трифторметокси) изоиндолин-2-ил]-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид X-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-2-[4(trifluoromethoxy)isoindolin-2-yl]-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 548,1 548.1 548,2 548.2 91 91 О ri^N I А Η η₂ν ⁰ Ν Ν η 0 CF₃ О ri^N I А Η η ₂ ν ⁰ Ν Ν η 0 CF ₃ М-(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)-2-[2[4-(трифторметил)фенил]морфолин-4ил]пиридин-3карбоксамид M-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)-2-[2[4-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4yl]pyridin-3carboxamide 576,1 576.1 576,2 576.2 92 92 д Яъ о d Yao М-(2-сульфамоил-4пирид ил)-2-(3,3,4,4тетрафторпирролидин1-ил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид M-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-2-(3,3,4,4tetrafluoropyrrolidin1-yl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 488,1 488.1 488,1 488.1 93 93 “П ω д ^о о “P ω d ^o o Х-(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)-2-[3(трифторметил)азетид X-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)-2-[3(trifluoromethyl) azetide 470,1 470.1 470,2 470.2

-96044113-96044113

ИН-1 -ил] пиридин-3 карбоксамид IN-1 -yl] pyridin-3 carboxamide 94 94 Π ω Ο A Ύ Ο Πω Ο A Ύ Ο 2-(3-пиразол-1илпирролидин-1 -ил)14-(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3-карбоксамид 2-(3-pyrazol-1ylpyrrolidin-1 -yl)14-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 482,1 482.1 482,2 482.2 95 95 %j. A Η Ί н ό^ΝΗ2 %j. A Η Ί n ό ^ΝΗ2 2-[2-(4-фторфенил)-1 пиперидил]-М-(2сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-[2-(4-fluorophenyl)-1 piperidyl]-M-(2sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 524,1 524.1 524,2 524.2 96 96 η η Ν ?*ο ЧАД η₂ν Ν ΝΆη η Ν ?*ο CHAD η ₂ ν Ν ΝΆ 2-(2,3,За,5,6,6агексагидрофуро[3,2Ь]пиррол-4-ил)-К-(2сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-(2,3,3a,5,6,6agexahydrofuro[3,2b]pyrrol-4-yl)-K-(2sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 458,1 458.1 458,2 458.2 97 97 Ο ΑΝ av° 4 Α η₂ν Ν ΝΠ φ CF₃ Ο ΑΝ av° 4 Α η ₂ ν Ν ΝΠ φ CF ₃ Х-(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)-2-[3[4-(трифторметил)фенокси]азетидин-1 ил]пиридин-3карбоксамид X-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)-2-[3[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidin-1 yl]pyridine-3carboxamide 562,1 562.1 562,2 562.2 98 98 υ θ' U 1 Η 0 ΝΗ₂ ' ΟΑ,υ θ' U 1 Η 0 ΝΗ ₂ ' ΟΑ, Х-(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)-2-[4[3 -(трифторметил)фенокси]-!- X-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)-2-[4[3 -(trifluoromethyl)phenoxy]-!- 590,1 590.1 590,3 590.3

- 97 044113- 97 044113

пиперидил] пиридин-3 карбоксамид piperidyl] pyridine-3 carboxamide 99 99 IL JL ji h₂n Ν Ν η _л оIL JL ji h ₂ n Ν Ν η _l o 2-[4(циклопропилметил)3 -оксо-пиперазин-1 ил]-М-(2-сульфамоил4-пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-[4(cyclopropylmethyl)3-oxo-piperazin-1 yl]-M-(2-sulfamoyl4-pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 499,1 499.1 499,2 499.2 100 100 О 4 0< { ζ Ъ //Ο Ο O 4 0< { ζ b //Ο Ο Х-(2-сульфамоил-4пиридил)-2-[4-(2,2,2трифторэтил)пиперази н-1-ил]-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид X-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-2-[4-(2,2,2trifluoroethyl)piperazin-1-yl]-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 513,1 513.1 513,2 513.2 101 101 Ο rC ^ръ θ' ζ I wΟ rC ^r ъ θ' ζ I w 5-хлор-2-(4,4дифторазепан-1 -ил)-М(2-сульфамоил-4пиридил)пир идин-3 карбоксамид 5-chloro-2-(4,4difluoroazepan-1-yl)-M(2-sulfamoyl-4pyridyl)pyridin-3 carboxamide 446,9 446.9 447,2 447.2 120°С на Стадии 3 120°C at Stage 3 102 102 ,_ F О r^N F-J К L if ,ο I A h₂n ⁰ Ν N k^O Ф,_ F О r^N FJ К L if ,ο IA h ₂ n ⁰ Ν N k^O Ф 2-((2К,68)-2-метил-6(трифторметил) морфолино)-Х-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил) никотинамид 2-((2K,68)-2-methyl-6(trifluoromethyl)morpholino)-X-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide 514,1 514.1 514,1 514.1 103 103 ^ιί °Ф X ICO Ю Q ^ιί °F X ICO Yu Q 2-((28,6К)-2-метил-6(трифторметил) морфолино)-Х-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил) 2-((28.6K)-2-methyl-6(trifluoromethyl)morpholino)-X-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl) 514,4 514.4 514,1 514.1

- 98 044113- 98 044113

104 105 106 107 104 105 106 107 F 0 Υ fγ К L X p X 1 h₂n ⁰ F О YN ^F>L^X F VV N . Ч A x h₂n ° ^N n^Y У Y Cl _hnAA_xnh₂°'O 1 JL /-Y^p3N N г V m n Cfi Y A aYan гYiYn^^ Л ²Ч Д A / ⁰ 0 N N^Y ОF 0 Υ fγ K LX p X 1 h ₂ n ⁰ F O YN ^F >L^X F VV N . H A xh ₂ n ° ^{N n} ^Y Y Cl _hn AA _x nh ₂ °'O 1 JL /-Y ^p3 NN g V mn Cfi YA aYan gYiYn^^ L ² H D A / ⁰ 0 NN^Y O никотинамид (S)-N-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил)-2-(2(трифторметил)-1,4оксазепан-4ил)никотинамид (R)-N-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил)-2-(2(трифторметил)-1,4оксазепан-4ил)никотинамид 2-[(2К)-6,6-диметил-2(трифторметил)-1,4оксазепан-4-ил]-М-(2сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-(2,2-диметил-1,4оксазепан-4-ил)-М-(2сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид nicotinamide (S)-N-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl)-2-(2(trifluoromethyl)-1,4oxazepan-4yl)nicotinamide (R)-N-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl)-2-(2(trifluoromethyl)-1,4oxazepan-4yl)nicotinamide 2-[(2K)-6,6-dimethyl-2(trifluoromethyl)-1,4oxazepan-4-yl]-M-(2sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 2-(2,2-dimethyl-1,4oxazepan-4-yl)-M-(2sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 514,1 514,4 542,1 474,1 514.1 514.4 542.1 474.1 514,1 514,1 542,2 474,2 514.1 514.1 542.2 474.2 108 108 CN Ш ^z\ ^o ^ω\ γ_νN^JЛ LLCN Ш ^z \ ^o ^ω \ γ _ν N ^J L LL 2-[(78)-7-метил-1,4оксазепан-4-ил]-М-(2сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди 2-[(78)-7-methyl-1,4oxazepan-4-yl]-M-(2sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridium 460,1 460.1 460,2 460.2

- 99 044113- 99 044113

н-3 -карбоксамид n-3-carboxamide 109 109 о о Z-Ζ o o Z-Z Ν-[2-(τρετбутилсульфамоил)-4пиридил]-5-хлор-2(4,4-дифторазепан-1 ил)пиридин-3карбоксамид Ν-[2-(τρετbutylsulfamoyl)-4pyridyl]-5-chloro-2(4,4-difluoroazepan-1yl)pyridine-3carboxamide 503,0 503.0 503,1 503.1 110 110 pt ‘ .,0 „ω °' ζ I pt ‘ .,0 „ω °' ζ I 2-[(2S)-2метилморфолин-4-ил] М-(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-[(2S)-2methylmorpholin-4-yl] M-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 446,1 446.1 446,1 446.1 111 111 с/ fl А/чА_иЛЛо^^н ₂c Τι ТГ N /Ax L JL ^{H 0} ь Ν N— __„Оs/ fl A/hA _and LLo^ ⁿ ₂ c Τι TG N /Ax L JL ^{H 0} ь Ν N— __„O 2-[(2К)-2-метил-1,4оксазепан-4-ил]-М-(2сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-[(2K)-2-methyl-1,4oxazepan-4-yl]-M-(2sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 460,1 460.1 460,1 460.1 112 112 c F 0 f^N %Z A x4JC^NH₂ fTi*! A ^F |l J И o^b N N-^X/ Ζ Γόηc F 0 f^N %ZA x4JC^NH ₂ fTi*! A ^F |l J И o^b N N-^X/ Ζ Γόη 2-(3-гидрокси-3 метил-1 -пипер идил)и-(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-(3-hydroxy-3 methyl-1-piperidyl)and-(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 460,1 460.1 460,2 460.2 ИЗ FROM о Ν 7 О О O Ν 7 O O 2-(6-фтор-1,1 -диметилизоиндолин-2-ил)-М(2-сульфамоил-4пиридил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-(6-fluoro-1,1-dimethylisoindolin-2-yl)-M(2-sulfamoyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 510,1 510.1 510,2 510.2

- 100 044113- 100 044113

114 114 _ f o ''VA О _f o ''VA ABOUT 2-(азепан-1 -ηπ)-Ν-(2метил-5-сульфамоилтиофен-3-ил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-(azepan-1 -ηπ)-Ν-(2methyl-5-sulfamoylthiophen-3-yl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 463,1 463.1 463,2 463.2 115 115 Q: Q: 2-(4,4-дифтор-5метилазепан-1-ил)-М(2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-(4,4-difluoro-5methylazepan-1-yl)-M(2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl)pyridinium-3-carboxamide 494,1 494.1 494,3 494.3 116 116 0 r^N Ъ Ν Ά 1 JL ^Η o b Ν— \*,o0 r^N Ъ Ν Ά 1 JL ^Η ob Ν— \*,o 5-хлор-2-[(7Я или 7S)7-(дифтор метил)-1,4оксазепан-4-ил] -6метил-М-(2сульфамоилпиридин4-ил)пирид ин-3 карбоксамид 5-chloro-2-[(7R or 7S)7-(difluoromethyl)-1,4oxazepan-4-yl]-6methyl-M-(2sulfamoylpyridin4-yl)pyride in-3 carboxamide 476,9 476.9 477,0 477.0 117 117 ^ci^4^k^^4r^NH2η Ν Λ I 1 ^н θ ь ^'N N— \*,0 ^ci ^4^k^^4r ^NH2 η Ν Λ I 1 ⁿ θ b ^'NN— \*,0 5-хлор-2-[(78 или 7R)7-(дифтор метил)-1,4оксазепан-4-ил] -6метил-М-(2сульфамоилпиридин4-ил)пиридин-3карбоксамид 5-chloro-2-[(78 or 7R)7-(difluoromethyl)-1,4oxazepan-4-yl]-6methyl-M-(2sulfamoylpyridin4-yl)pyridin-3carboxamide 476,9 476.9 477,0 477.0 118 118 ⁰ C^N F₃C^^A..A^< ЩН₂η ίΓ Ν ,S _ч [I 1 ^Η ό' о Ν Ν'^Χ%. f у^-CF3 V-o ⁰ C ^N F ₃ C^^A..A^< ШН ₂ η ίΓ Ν ,S _h [I 1 ^Η ό' o Ν Ν' ^Χ %. f y ^- CF3 Vo (R или S)-N-(2сульфамоилпиридин- 4-ил)-5(трифторметил)-2-(7(трифторметил)-1,4оксазепан-4ил)никотинамид (R or S)-N-(2sulfamoylpyridinium- 4-yl)-5(trifluoromethyl)-2-(7(trifluoromethyl)-1,4oxazepan-4yl)nicotinamide 514,1 514.1 514,2 514.2

- 101 044113- 101 044113

119 119 O 1 JL ^н ° о N N— CF₃ O 1 JL ⁿ ° o NN— CF ₃ (S или R)-N-(2сульфамоилпиридин- 4-ил)-5(трифторметил)-2-(7(трифторметил)-1,4оксазепан-4ил)никотинамид (S or R)-N-(2sulfamoylpyridinium- 4-yl)-5(trifluoromethyl)-2-(7(trifluoromethyl)-1,4oxazepan-4yl)nicotinamide 514,1 514.1 514,2 514.2 120 120 ⁰ C^N [I Ί h 30 ( 9-CF3 r ⁰ C ^N [I Ί h 30 ( 9-CF3 r 2-[(2S,7R или 2R,7S)2-метил-7(трифторметил)-1,4оксазепан-4-ил]-Ь1-(2сульфамоилпиридин- 4-ил)-5- (трифторметил)пириди н-3 -карбоксамид 2-[(2S,7R or 2R,7S)2-methyl-7(trifluoromethyl)-1,4oxazepan-4-yl]-b1-(2sulfamoylpyridin- 4-yl)-5- (trifluoromethyl)pyridium n-3-carboxamide 528,1 528.1 528,2 528.2 121 121 X Z _/OCl 0 CO LLX Z _/O Cl 0 CO LL 2-((2R,7S или 2S,7R)2-метил-7(трифторметил)-1,4оксазепан-4-ил)^-(2сульфамоилпиридин- 4-ил)-5(трифторметил) никотинамид 2-((2R,7S or 2S,7R)2-methyl-7(trifluoromethyl)-1,4oxazepan-4-yl)^-(2sulfamoylpyridin- 4-yl)-5(trifluoromethyl) nicotinamide 528,1 528.1 528,2 528.2 122 122 ⁰F^^JCA^H, II J ^H d o ν^ν^Λ f *)-CF₃r° ⁰ F^^JCA^H, II J ^H do ν^ν^Λ f *)-CF ₃ r° 2-((2R,7R или 2S,7S)2-метил-7(трифторметил)-1,4оксазепан-4-ил)-Х-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил) никотинамид 2-((2R,7R or 2S,7S)2-methyl-7(trifluoromethyl)-1,4oxazepan-4-yl)-X-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide 528,1 528.1 528,2 528.2

- 102 044113- 102 044113

2-((2S,7S или 2R,7R)- 2-((2S,7S or 2R,7R)- 2-метил-7- 2-methyl-7- 123 123 F₃C_X F ₃ C _X 11 CCi r eleven CCi r ^N ^A₄>nh₂o₄do —CF₃ ^N ^A ₄ >nh ₂ o ₄ do -CF ₃ (трифторметил)-1,4оксазепан-4-ил)-М-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5- (trifluoromethyl)-1,4oxazepan-4-yl)-M-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5- 528,1 528.1 528,2 528.2 (трифторметил) (trifluoromethyl) никотинамид nicotinamide 9 f 9f (S или R)-5-xлop-2-(2- (S or R)-5-chlor-2-(2- 124 124 3 3 N^N^ N^N^ Л^Нг 6''δ L^Ng 6''δ (дифторметил)морфол ино)-6-метил-М-(2- (difluoromethyl)morphol ino)-6-methyl-M-(2- 462,9 462.9 463,2 463.2 v° v° сульфамоилпиридин- sulfamoylpyridine- ^fA ^f A 4-ил)никотинамид 4-yl)nicotinamide ⁰ € ⁰ € II II (R или 8)-5-хлор-2-(2- (R or 8)-5-chloro-2-(2- 125 125 Ck J Ck J J H N'^N'-X J H N'^N'-X A_s-NH₂O^z'oA _s -NH ₂ O ^z 'o (дифторметил)морфол ино)-6-метил-М-(2- (difluoromethyl)morphol ino)-6-methyl-M-(2- 462,9 462.9 463,2 463.2 r r сульфамоилпиридин- sulfamoylpyridine- ^F F ^F F 4-ил)никотинамид 4-yl)nicotinamide N-(2- N-(2- сульфамоилпиридин- sulfamoylpyridine- 126 126 _FJ _FJ 0 |l J и N N^X ^F ^F F0 |l J and NN^X ^F ^F F if ,° h₂n ⁰ if ,° h ₂ n ⁰ 4-ил)-5(трифторметил)-2[(2S)-2(трифторметил) пирролидин-1- 4-yl)-5(trifluoromethyl)-2[(2S)-2(trifluoromethyl)pyrrolidine-1- 484,1 484.1 484,2 484.2 150°Св течение 10 минут на Стадии 3 150°N during 10 minutes for Stage 3 ил] пиридин-3- yl]pyridine-3- карбоксамид carboxamide (R)-N-(2- (R)-N-(2- 127 127 F^ F^ 0 /VV N N^\ _c Уц/0 /VV NN^\ _c Vts/ h₂n ° _h2n ° сульфамоилпиридин- 4-ил)-5- (трифторметил)-2-(2- sulfamoylpyridine- 4-yl)-5- (trifluoromethyl)-2-(2- 484,1 484.1 484,2 484.2 150°Св течение 10 минут на 150°N for 10 minutes r^Z ^F Fr^Z ^F F (трифторметил) (trifluoromethyl) Стадии 3 Stage 3 пирролидин-1- pyrrolidine-1-

- 103 044113- 103 044113

ил)никотинамид yl)nicotinamide 128 128 f о A^N ^fa X X a ,^nh2 IL A Ji 0 ⁰ ^N L>^cf’f o A ^N ^f a XX a , ^nh 2 IL A Ji 0 ⁰ ^N L> ^cf ' N-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил)-2-[3(трифторметил)пирролидин-1ил] пиридин-3 карбоксамид N-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl)-2-[3(trifluoromethyl)pyrrolidin-1yl]pyridin-3 carboxamide 484,1 484.1 484,2 484.2 150°Св течение 10 минут на Стадии 3 150°N during 10 minutes for Stage 3 129 129 F 0 A^N ^F A X A A /° 1 X ^H H₂N ⁰ ^N F 0 A ^N ^F AXAA /° 1 X ^H H ₂ N ⁰ ^N (S илиК)-2-(3цианопирролидин-1 ил)-Х-(2сульфамоилпиридин4-ил)-5(трифторметил) никотинамид (S or K)-2-(3cyanopyrrolidin-1 yl)-X-(2sulfamoylpyridin4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide 441,1 441.1 441,2 441.2 150°Св течение 10 минут на Стадии 3, хиральны й способ К, пик 2 150°N during 10 minutes at Stage 3, chiral method K, peak 2 130 130 F О A^N ^FA 111/° L X ^h h₂n ⁰ ^N θ-ΟΝF O A ^N ^F A 111/° LX ^h h ₂ n ⁰ ^N θ-ΟΝ (Кили S)-2-(3цианопирролидин-1 ил)-М-(2сульфамоилпиридин- 4-ил)-5(трифторметил) никотинамид (Kily S)-2-(3cyanopyrrolidin-1 yl)-M-(2sulfamoylpyridin- 4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide 441,1 441.1 441,2 441.2 150°Св течение 10 минут на Стадии 3, хиральны й способ К, пик 1 150°N during 10 minutes at Stage 3, chiral method K, peak 1

Пример 131. 2-(4,4-Дифтор-3-метилазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидExample 131 2-(4,4-Difluoro-3-methylazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Пробирку загружают 2-хлор-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидом (промежуточное соединение 21, 0,10 г, 0,26 ммоль), гидрохлоридом 4,4-дифтор-5-метилазепана (промежуточное соединение 10, 80 мг неочищенный), DIPEA (0,046 мл, 0,26 ммоль) и NMP (1 мл). Смесь нагревают до 150°С в течение 10 мин при облучении микроволнами. Затем смесь фильтруют и фильтрат очищают хроматографией с обращенной фазой (37-100% MeCN в воде с 0,1% 10 мМ NH₄CO₃, C18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 494,1, найдено 493,9.The tube is loaded with 2-chloro-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 21, 0.10 g, 0.26 mmol), 4,4-difluoro-5-methylazepane hydrochloride (intermediate 10, 80 mg crude), DIPEA (0.046 ml, 0.26 mmol) and NMP (1 ml). The mixture is heated to 150°C for 10 minutes under microwave irradiation. The mixture is then filtered and the filtrate is purified by reverse phase chromatography (37-100% MeCN in water with 0.1% 10 mM NH ₄ CO ₃ , C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 494.1, found 493.9.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,57 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,51 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,05 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,84-7,91 (м, 1H), 3,79-3,86 (м, 1H), 3,68-3,76 (м, 1H), 3,53-3,60 (м, 1H), 3,373,45 (м, 1H), 2,22-2,47 (м, 2Н), 2,05-2,11 (м, 1H), 1,88-1,95 (м, 2Н), 0,94 (д, J=7,2 Гц, 3Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8. 38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.373.45 (m, 1H), 2.22-2.47 (m , 2H), 2.05-2.11 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 2H), 0.94 (d, J=7.2 Hz, 3H).

Пример 132. 2-(4,4-Дифторазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)никотинамидExample 132 2-(4,4-Difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide

Пробирку загружают 2-хлор-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)никотинамидом (промежуточное соединение 37, 21 мг, 0,16 ммоль), DIPEA (0,023 мл, 0,13 ммоль) и NMP (2 мл). Смесь нагревают до 150°С в течение 10 мин при облучении микроволнами. Затем смесь очищают хроматографией с обращенной фазой (42-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 480,1, найдено 479,9.The tube is loaded with 2-chloro-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 37, 21 mg, 0.16 mmol), DIPEA (0.023 mL, 0.13 mmol) and NMP (2 ml). The mixture is heated to 150°C for 10 minutes under microwave irradiation. The mixture was then purified by reverse phase chromatography (42-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 480.1, found 479.9.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,57 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,36 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,96 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=1,6, 5,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,74 (тд, J=2,4, 5,6 Гц, 2Н), 3,46 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,25-2,46 (м, 2Н), 1,84-2,06 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7. 96 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=1.6, 5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.74 (td, J=2.4, 5.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.25-2.46 (m, 2H), 1 .84-2.06 (m, 4H).

- 104 044113- 104 044113

Примеры 133 и 134. 2-((2R,6S или 2S,6R)-2-этил-6-(трифторметил)морфолино)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид (133) и 2-((2S,6R или 2R,6S)-2-этил-6-(трифторметил)морфолино)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид (134)Examples 133 and 134 ) and 2-((2S,6R or 2R,6S)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (134)

133 134133 134

Стадия 1: N-(2-(N,N-бис(3,4-диметилбензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-((2R,6S и 2S,6R)-2-этил6-(трифторметил)морфолино)-5-(трифторметил)никотинамидStep 1: N-(2-(N,N-bis(3,4-dimethylbenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-((2R,6S and 2S,6R)-2-ethyl6-(trifluoromethyl) morpholino)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Пробирку загружают гидрохлоридом (2R,6S и 2S,6R)-2-этил-6-(трифторметил)морфолина (промежуточное соединение 15, 0,17 г неочищенный), N-(2-(N,N-бис(3,4-диметилбензил)сульфамоил)пиридин4-ил)-2-хлор-5-(трифторметил)никотинамидом (промежуточное соединение 22, 0,11 г, 0,51 ммоль), K2CO3 (0,16 г, 1,1 ммоль) и ДМСО (1,5 мл) при 20°С продувают азотом в течение 1 мин, затем герметично закрывают и нагревают при 80°С в течение 12 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют в воде и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над by Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.The tube is charged with (2R,6S and 2S,6R)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)morpholine hydrochloride (intermediate 15, 0.17 g crude), N-(2-(N,N-bis(3,4 -dimethylbenzyl)sulfamoyl)pyridin4-yl)-2-chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 22, 0.11 g, 0.51 mmol), K2CO3 (0.16 g, 1.1 mmol) and DMSO (1.5 ml) at 20°C, purged with nitrogen for 1 min, then sealed and heated at 80°C for 12 hours. The mixture was then cooled to room temperature, diluted in water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound.

Стадия 2: 2-((2R,6S или 2S,6R)-2-этил-6-(трифторметил)морфолино)-N-(2-сульфамоилпиридин-4ил)-5-(трифторметил)никотинамид (133) и 2-((2S,6R или 2R,6S)-2-этил-6-(трифторметил)морфолино)-N(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид (134)Step 2: 2-((2R,6S or 2S,6R)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (133) and 2- ((2S,6R or 2R,6S)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (134)

К раствору N-(2-(N,N-бис(3,4-диметилбензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-((2R,6S и 2S,6R)-2-этил6-(трифторметил)морфолино)-5-(трифторметил)никотинамида (0,22 г неочищенный) в дихлорметане (3 мл) добавляют ТФК (1 мл). Смесь перемешивают при 15°С в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищает хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир=1/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде рацемической смеси: 2-((2R,6S и 2S,6R)-2-этил-6-(трифторметил)морфолино)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид. Рацемическую смесь разделяют хиральной СЖХ (Phenomenex-Amylose-1, 20% EtOH/CO₂) с получением двух энантиомеров: энантиомер А (соединение 133); и энантиомер В (соединение 134). Энантиомер А: [МСНР m/z (M+H): рассчитано 528,1, найдено 528,1;To a solution of N-(2-(N,N-bis(3,4-dimethylbenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-((2R,6S and 2S,6R)-2-ethyl6-(trifluoromethyl)morpholino )-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (0.22 g crude) in dichloromethane (3 ml) add TFA (1 ml). The mixture was stirred at 15°C for 3 hours, then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate/petroleum ether=1/1) to obtain the title compound as a racemic mixture: 2-(( 2R,6S and 2S,6R)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide. The racemic mixture is separated by chiral SLC (Phenomenex-Amylose-1, 20% EtOH/CO ₂ ) to obtain two enantiomers: enantiomer A (compound 133); and enantiomer B (compound 134). Enantiomer A: [MSHP m/z (M+H): calculated 528.1, found 528.1;

¹H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, CD3OD): 8,45-8,52 (м, 2Н), 8,26-8,29 (м, 1H), 8,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,77-7,81 (м, 1H), 4,21-4,31 (м, 1H), 3,78-3,90 (м, 2Н), 3,54-3,65 (м, 2Н), 3,23-3,26 (м, 1H), 1,47-1,57 (м, 1H), 1,26-1,36 (м, 1H), 0,74-0,80 (м, 3Н)]. Энантиомер В: [МСНР m/z (M+H): рассчитано 528,1, найдено 528,2; ^1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8.45-8.52 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.01 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.78-3.90 (m, 2H), 3, 54-3.65 (m, 2H), 3.23-3.26 (m, 1H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.26-1.36 (m, 1H), 0.74-0.80 (m, 3H)]. Enantiomer B: [MSHP m/z (M+H): calculated 528.1, found 528.2;

1H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, CD3OD): 8,44-8,54 (м, 2Н), 8,26-8,29 (м, 1H), 8,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,77-7,81 (м, 1H), 4,21-4,31 (м, 1H), 3,78-3,90 (м, 2Н), 3,54-3,65 (м, 2Н), 3,22-3,27 (м, 1H), 1,47-1,57 (м, 1H), 1,26-1,36 (м, 1H), 0,74-0,80 (м, 3Н)].1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8.44-8.54 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.01 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.78-3.90 (m, 2H), 3.54 -3.65 (m, 2H), 3.22-3.27 (m, 1H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.26-1.36 (m, 1H), 0 .74-0.80 (m, 3H)].

Примеры 135 и 136. (R или S)-2-(2,2-диметил-6-(трифторметил)морфолино)-N-(2сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид (135) и (S или R)-2-(2,2-диметил-6(трифторметил)морфолино)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид (136)Examples 135 and 136. (R or S)-2-(2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (135) and (S or R)-2-(2,2-dimethyl-6(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (136)

135 136135 136

Стадия 1: (R и S)-N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоkсибензил)сульфамоил)nиридин-4-ил)-2-(2,2-диметил-6(трифторметил)морфолино)-5-(трифторметил)никотинамидStep 1: (R and S)-N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)niridin-4-yl)-2-(2,2-dimethyl-6(trifluoromethyl)morpholino )-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Пробирку загружают N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-хлор-5(трифторметил)никотинамидом (промежуточное соединение 22, 0,16 г, 0,24 ммоль), гидрохлоридом 2,2диметил-6-(трифторметил)морфолина (промежуточное соединение 16, 0,10 г, 0,46 ммоль), K₂CO₃ (0,16 г, 1,1 ммоль) и ДМСО (1,5 мл) продувают азотом в течение 1 мин, затем герметично закрывают и нагревают до 80°С в течение 12 ч. Затем смесь охлаждают до кт, разбавляют в воде и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентри руют с получением указанного в заголовке соединения.The tube is loaded with N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-chloro-5(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 22, 0.16 g, 0. 24 mmol), 2,2dimethyl-6-(trifluoromethyl)morpholine hydrochloride (intermediate 16, 0.10 g, 0.46 mmol), K ₂ CO ₃ (0.16 g, 1.1 mmol) and DMSO (1 .5 ml) is purged with nitrogen for 1 min, then sealed and heated to 80°C for 12 h. The mixture is then cooled to rt, diluted in water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated to give the title compound.

Стадия 2: (R или S)-2-(2,2-диметил-6-(трифторметил)морфолино)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)5-(трифторметил)никотинамид (135) и (S или R)-2-(2,2-диметил-6-(трифторметил)-морфолино)-N-(2сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамид (136)Step 2: (R or S)-2-(2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)5-(trifluoromethyl)nicotinamide (135) and (S or R)-2-(2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)-morpholino)-N-(2sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (136)

К раствору (R и S)-N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоkсибензил)сульфамоил)nиридин-4-ил)-2-(2,2-диметил6-(трифторметил)морфолино)-5-(трифторметил)никотинамида (0,20 г неочищенный) в дихлорметане (3To a solution of (R and S)-N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)niridin-4-yl)-2-(2,2-dimethyl6-(trifluoromethyl)morpholino)- 5-(trifluoromethyl)nicotinamide (0.20 g crude) in dichloromethane (3

- 105 044113 мл) добавляют ТФК (1 мл). Смесь перемешивают при 15°С в течение 3 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир=1/1) с получением рацемической смеси (R и S)-2-(2,2-диметил-6-(трифторметил)морфолино)-N-(2сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамида. Рацемический продукт разделяют хиральной СЖХ (ChiralPak IC, 15% МеОН/0,1% ΝΗ3·Η2Ο) с получением 2 энантиомеров: энантиомер А (соединение 135) и энантиомер В (соединение 136). Энантиомер А (соединение 135): [МСНР m/z (М+Н): рассчитано 528,1, найдено 528,1;- 105 044113 ml) add TFA (1 ml). The mixture was stirred at 15°C for 3 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (ethyl acetate/petroleum ether=1/1) to give a racemic mixture of (R and S)-2-(2,2-dimethyl -6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide. The racemic product is separated by chiral SLC (ChiralPak IC, 15% MeOH/0.1% ΝΗ3·Η2Ο) to obtain 2 enantiomers: enantiomer A (compound 135) and enantiomer B (compound 136). Enantiomer A (compound 135): [MCHP m/z (M+H): calculated 528.1, found 528.1;

1Н ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, CD3OD): 8,63 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 8,39 (с, 1H), 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,917,97 (м, 1H), 4,39-4,47 (м, 1H), 4,14-4,23 (м, 1H), 3,81-3,89 (м, 1H), 3,07-3,15 (м, 1H), 3,03 (д, J=13,5 Гц, 1H), 1,24 (д, J=10,0 Гц, 6Н)]. Энантиомер В (соединение 136): [МСНР m/z (М+Н): рассчитано 528,1, найдено 528,1;1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8.63 (d, J=5.5 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (d, J=2 .0 Hz, 1H), 7.917.97 (m, 1H), 4.39-4.47 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.81-3.89 ( m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.03 (d, J=13.5 Hz, 1H), 1.24 (d, J=10.0 Hz, 6H)] . Enantiomer B (compound 136): [MCHP m/z (M+H): calculated 528.1, found 528.1;

1H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, CD3OD): 8,48-8,52 (м, 2Н), 8,27 (шс, 1H), 8,02 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,787,84 (м, 1H), 4,27-4,34 (м, 1H), 4,03-4,09 (м, 1H), 3,70-3,76 (м, 1H), 2,95-3,02 (м, 1H), 2,90 (д, J=13,5 Гц, 1H), 1,11 (д, J=10,0 Гц, 6Н)].1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8.48-8.52 (m, 2H), 8.27 (brs, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz , 1H), 7.787.84 (m, 1H), 4.27-4.34 (m, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H ), 2.95-3.02 (m, 1H), 2.90 (d, J=13.5 Hz, 1H), 1.11 (d, J=10.0 Hz, 6H)].

Пример 137. 4-(2-(4,4-Дифторазепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиколинамидExample 137 4-(2-(4,4-Difluoroazepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)picolinamide

Стадия 1: 4-(2-хлор-5-(трифторметил)никотинамидо)пиколинамидStep 1: 4-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)picolinamide

К смеси 2-хлор-5-(трифторметил)никотиновой кислоты (0,20 г, 0,89 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляют 4-аминопиридин-2-карбоксамид (0,12 г, 0,89 ммоль) и ЭДК (0,17 г, 0,89 ммоль). Смесь обрабатывают ультразвуком и нагревают при 50°С в течение 6 ч, затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2,5 дней в герметично закрытой пробирке. Затем смесь концентрируют в потоке азота при нагревании до 60°С с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 2-chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinic acid (0.20 g, 0.89 mmol) in pyridine (1 ml) add 4-aminopyridine-2-carboxamide (0.12 g, 0.89 mmol) and EDC (0.17 g, 0.89 mmol). The mixture is treated with ultrasound and heated at 50°C for 6 hours, then stirred at ambient temperature for 2.5 days in a hermetically sealed tube. The mixture is then concentrated under a stream of nitrogen while heating to 60° C. to give the title compound.

Стадия 2: 4-(2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиколинамидStep 2: 4-(2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)picolinamide

К смеси 4-(2-хлор-5-(трифторметил)никотинамидо)пиколинамида (0,31 г, 0,89 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляют K₂CO₃ (0,37 г, 2,7 ммоль), гидрохлорид 4,4-дифторазепана (0,15 г, 0,89 ммоль) и DIPEA (0,12 г, 0,89 ммоль). Смесь обрабатывают ультразвуком и перемешивают при 85°С в течение 6 ч. Затем смесь охлаждают до кт и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным водным NaHCO₃, водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (М+Н): рассчитано 444,1, найдено 444,1.To a mixture of 4-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)picolinamide (0.31 g, 0.89 mmol) in DMSO (10 ml) add K ₂ CO ₃ (0.37 g, 2.7 mmol) , 4,4-difluoroazepane hydrochloride (0.15 g, 0.89 mmol) and DIPEA (0.12 g, 0.89 mmol). The mixture is sonicated and stirred at 85°C for 6 hours. The mixture is then cooled to rt and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with saturated aq. NaHCO ₃ , water, brine, dried over MgSO ₄ and concentrated to give a residue which was purified by silica gel chromatography (EtOAc/hexane) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 444.1, found 444.1.

1H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, CDCl₃): 10,03 (с, 1H), 8,53 (м, 3Н), 8,36 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,93 (м, 1H), 5,42 (д, 1H), 3,80 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 1,98 (м, 4Н) ч./млн1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CDCl ₃ ): 10.03 (s, 1H), 8.53 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1. 98 (m, 4H) ppm

- 106 044113- 106 044113

Таблица 4Table 4

Соединения из примеров 138-142 получают согласно методу синтеза, аналогичному методу синтеза для примера 137The compounds of Examples 138-142 were prepared according to a synthesis method similar to that for Example 137

ПримерExample

Пример Example Соединение Compound Наименование Name Рассч. [М+Н]⁺ Calc. [M+N] ⁺ Найдено [М+Н]⁺ Found [M+N] ⁺ 138 138 О Aja 1 Д ^H Η2Ν ^οcAAVA f vAO Aja 1 D ^H Η2Ν ^ο cAAVA f vA 6-хлор-2-(4,4-дифторазепан1-ил)-М-(2-сульфамоил-4пирид ил)пирид ин-3 карбоксамид 6-chloro-2-(4,4-difluoroazepan1-yl)-M-(2-sulfamoyl-4pyridyl)pyrid in-3 carboxamide 446,1 446.1 446,2 446.2 139 139 F 0 A^N Лая ί A ^H h₂n ⁰ΌF 0 A ^N Laya ί A ^H h ₂ n ⁰ Ό 2-(азепан-1 -ил)-Х-(2сульфамоил-4-пиридил)-5(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(azepan-1 -yl)-X-(2sulfamoyl-4-pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridin-3 carboxamide 444,1 444.1 444,3 444.3 140 140 А О АлД Лая ^F T N Sx Η 1 h / ό оA O AlD Laya ^F TN Sx Η 1 h / ό o 2-(азепан-1 -mi)-N-(2метилсульфонил-4пиридил)-5(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(azepan-1 -mi)-N-(2methylsulfonyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyr idine-3 carboxamide 443,2 443.2 443,5 443.5 141 141 _r F О A ^FA-A А А Я fjAt ^{n n} Ar 1 J ^H h₂n ° _r F O A ^F AA A A Z fjAt ⁿⁿ Ar 1 J ^H h ₂ n ° 2-(азепан-1 -ил)-14-(6сульфамоил-2-пиридил)-5(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(azepan-1 -yl)-14-(6sulfamoyl-2-pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridin-3 carboxamide 444,1 444.1 444,3 444.3

2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)6-μ6τοκοη-Ν-(2сульфамоилпиридин-4ил)никотинамид2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)6-μ6τοκοη-Ν-(2sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide

143. N-(2-Метоксипиридин-4-ил)-2-(6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-5-(трифторметил)никотинамид143. N-(2-Methoxypyridin-4-yl)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Стадия 1: 2-хлор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 1: 2-chloro-N-(2-methoxypyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К смеси 2-хлор-5-(трифторметил)никотиновой кислоты (0,10 г, 0,44 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляют 4-амино-2-метоксипиридин (0,066 г, 0,53 ммоль) и ЭДК (0,13 г, 0,66 ммоль). Смесь обрабатывают ультразвуком и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 ч в герметично закрытой пробирке. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соедине ния.To a mixture of 2-chloro-5-(trifluoromethyl)nicotinic acid (0.10 g, 0.44 mmol) in pyridine (1 ml) add 4-amino-2-methoxypyridine (0.066 g, 0.53 mmol) and EDC ( 0.13 g, 0.66 mmol). The mixture is treated with ultrasound and stirred at ambient temperature for 17 hours in a hermetically sealed tube. The mixture was then concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by chromatography on silica gel (EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 2: N-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-(6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-5-трифторметил)никотинамидStep 2: N-(2-methoxypyridin-4-yl)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-5-trifluoromethyl)nicotinamide

К смеси 2-хлор-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (0,12 г, 0,89 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавляют 6-азаспиро[2.5]октан (84 мг, 0,75 ммоль) и DIPEA (0,20 г, 1,5 ммоль). Смесь нагревают при 50°С в течение 2 дней. Затем смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщенным водным NaHCO₃, водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 407,2, найдено 407,2 найдено;To a mixture of 2-chloro-N-(2-methoxypyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (0.12 g, 0.89 mmol) in DMF (0.5 ml) add 6-azaspiro[2.5] octane (84 mg, 0.75 mmol) and DIPEA (0.20 g, 1.5 mmol). The mixture is heated at 50°C for 2 days. The mixture was then diluted with EtOAc, washed with saturated aq. NaHCO ₃ , water, brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (EtOAc/hexane) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 407.2, found 407.2 found;

1H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, CDQ3) 10,67 (с, 1H), 8,66 (с, 3Н), 8,56 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,18 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,36 (м, 4Н), 1,59 (м, 4Н), 0,42 (с, 4Н) ч./млн1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CDQ3) 10.67 (s, 1H), 8.66 (s, 3H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (d, 1H) , 7.18 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 0.42 (s, 4H) ppm

- 107 044113- 107 044113

Таблица 5Table 5

Соединения из примеров 144-146 получают согласно методу синтеза, аналогичному методу синтеза для примера 143The compounds of Examples 144-146 were prepared according to a synthesis method similar to that for Example 143

Приме Р Prime R Соединение Compound Наименование Name Рассч. [М+Н] + Calc. [M+N] + Найден о [М+Н]⁺ Found about [M+N] ⁺ 144 144 О о.// X 'co-z 0 и АО IX O o.// X 'co-z 0 and AO IX 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-Н(5 -сульфамоил-3 -пиридил)-5(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-H(5-sulfamoyl-3-pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridin-3 carboxamide 480,1 480.1 480,2 480.2 145 145 А o^z ζ г?A o ^z ζ g? 2-(азепан-1-ил)-М-(5сульфамоил-3 -пиридил)-5(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(azepan-1-yl)-M-(5sulfamoyl-3-pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridin-3 carboxamide 444,1 444.1 444,2 444.2 146 146 с \ With \ 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-Н(2-метокси-4-пиридил)-5(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-H(2-methoxy-4-pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridin-3 carboxamide 431,2 431.2 431,1 431.1

Пример 147. 2-((3S,5R)-4,4-Дифтор-3,5-диметилпиперидин-1-ил)-N-(2-(метилсульфонил)пиридин-4ил)-5-(трифторметил)никотинамидExample 147 2-((3S,5R)-4,4-Difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-N-(2-(methylsulfonyl)pyridin-4yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Стадия 1: 2-хлор-N-(2-(метилсульфонил)пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 1: 2-chloro-N-(2-(methylsulfonyl)pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,4 ммоль) и 2(метилсульфонил)пиридин-4-амина (0,76 г, 4,4 ммоль) в пиридине (22 мл) при 0°С добавляют POCl₃ (0,45 мл, 4,9 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем гасят насыщенным раствором соли и экстрагируют этилацетат. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который растирают с Et₂O. Полученное твердое вещество собирают и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid (1.0 g, 4.4 mmol) and 2(methylsulfonyl)pyridin-4-amine (0.76 g, 4.4 mmol) in POCl ₃ (0.45 ml, 4.9 mmol) was added to pyridine (22 ml) at 0°C. The mixture is stirred at 0°C for 1 hour, then quenched with brine and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was triturated with Et ₂ O. The resulting solid was collected and dried under reduced pressure to obtain the title compound.

Стадия 2: 2-((3S,5R)-4,4-дифтор-3,5-диметилпиперидин-1-ил)-N-(2-(метилсульфонил)пиридин-4ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 2: 2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-N-(2-(methylsulfonyl)pyridin-4yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-хлор-N-(2-(метилсульфонил)пиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (50 мг, 0,13 ммоль) в NMP (0,66 мл) добавляют гидрохлорид 4,4-дифтор-3,5-диметилпиперидина (24 мг, 0,13 ммоль) и DIPEA (69 мкл, 0,40 ммоль). Смесь нагревают при 70°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь гасят водным одноосновным фосфатом калия (насыщенным) и экстрагируют этилацетат. Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (М+Н): рассчитано 493,1, найдено 493,2.To a solution of 2-chloro-N-(2-(methylsulfonyl)pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (50 mg, 0.13 mmol) in NMP (0.66 ml) add 4,4-hydrochloride difluoro-3,5-dimethylpiperidine (24 mg, 0.13 mmol) and DIPEA (69 μl, 0.40 mmol). The mixture is heated at 70°C for 4 hours. The reaction mixture is then quenched with aqueous monobasic potassium phosphate (saturated) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 493.1, found 493.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (600 МГц, ДМСО-d6): 11,30 (с, 1H), 8,67 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,63-8,55 (м, 1H), 8,35 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=5,5, 1,9 Гц, 1H), 4,00-3,89 (м, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 2,83 (т, J=12,8 Гц, 2Н), 2,16-2,00 (м, 2Н), 0,86 (д, J=6,8 Гц, 6Н).1H NMR δ (ppm) (600 MHz, DMSO-d6): 11.30 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.63-8.55 (m, 1H), 8.35 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=5.5, 1.9 Hz, 1H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.83 (t, J=12.8 Hz, 2H), 2.16- 2.00 (m, 2H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 6H).

- 108 044113- 108 044113

Таблица 6Table 6

Соединения из примеров 148-155 получают согласно методу синтеза, аналогичному методу синтеза для примера 147The compounds of Examples 148-155 were prepared according to a synthesis method similar to that for Example 147

Приме Р Prime R Соединение Compound Наименование Name Рассч. [М+Н] + Calc. [M+N] + Найден 0 [М+Н]⁺ Found 0 [M+N] ⁺ Условия Conditions 148 148 F О A'N ^FA А кА'? N N +-A^FFF O A'N ^F A A kA'? NN +-A ^F F 2-[(3R или 3S)-4,4д ифтор-3 -метил-1 пиперидил] -N-(2метилсульфонил-4пиридил)-5(трифторметил)пирид ин-3 -карбоксамид 2-[(3R or 3S)-4,4d iforo-3-methyl-1 piperidyl]-N-(2methylsulfonyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyride in-3-carboxamide 479,1 479.1 479,2 479.2 хираль ный способ G, пик 1 chiral way G, peak 1 149 149 AJ ХЪ Ах нА⁰ аыДх/ Х-Д-F FAJ ХЪ Ах наА ⁰ аыДх/ Х-Д-FF 2-[(3S или 3R)-4,4д ифтор-3 -метил-1 пиперидил] -N-(2метилсульфонил-4пиридил)-5(трифторметил)пирид ин-3 -карбоксамид 2-[(3S or 3R)-4,4d iforo-3-methyl-1 piperidyl]-N-(2methylsulfonyl-4pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyride in-3-carboxamide 479,1 479.1 479,2 479.2 хираль ный способ G, пик 2 chiral method G, peak 2 150 150 4 я А 4 i A Н-(2-циано-4πиpидил)-2-[(ЗS,5R)4,4-дифтор-3,5диметил-1пиперидил]-5(трифторметил)пирид ин-3 -карбоксамид H-(2-cyano-4πpyridyl)-2-[(3S,5R)4,4-difluoro-3,5dimethyl-1piperidyl]-5(trifluoromethyl)pyride in-3-carboxamide 440,1 440.1 440,1 440.1

- 109 044113- 109 044113

М-(2-метилсульфонил- M-(2-methylsulfonyl- 4-пир ид ил)-2- 4-pir id il)-2- F О ί^Ν % Ха-? F O ί^Ν % Ha-? [(lR,5S)-6,6,7,7- [(lR,5S)-6,6,7,7- ^fΎλ ^й ^f Ύλ ^th тетрафтор-3- tetrafluoro-3- 151 151 _ff 513,1 513.1 513,1 513.1 азабицикло[3.2.0] azabicyclo[3.2.0] PF F PF F гептан-3-ил]-5- heptan-3-yl]-5- (трифторметил)пирид (trifluoromethyl)pyride ин-3 -карбоксамид in-3-carboxamide 2-[(lR,5S)-3- 2-[(lR,5S)-3- азабицикло[3.2.0] azabicyclo[3.2.0] гептан-3-ил]-М-(2- heptan-3-yl]-M-(2- 152 152 ЧТИ Г° CHTI G° метилсульфонил-4- methylsulfonyl-4- 441,1 441.1 441,1 441.1 ν νΛ ν νΛ L_ L_ пиридил)-5- pyridyl) -5- (трифторметил)пирид (trifluoromethyl)pyride ин-3 -карбоксамид in-3-carboxamide 2-[(lR,5S)-3- 2-[(lR,5S)-3- _F f « Xll _F f « Xll азабицикло[3.2.0] azabicyclo[3.2.0] гептан-3-ил]-Х-(2- heptan-3-yl]-X-(2- 153 153 1Λ h ^N 1Λ h ^N 388,1 388.1 388,1 388.1 циано-4-пиридил)-5- cyano-4-pyridyl)-5- (трифторметил)пирид (trifluoromethyl)pyride ин-3 -карбоксамид in-3-carboxamide (S или R)-N-(2- (S or R)-N-(2- fJ 11 A fJ 11 A цианопиридин-4-ил)- cyanopyridin-4-yl)- хираль chiral 2-(4,4-дифтор-З- 2-(4,4-difluoro-3- ный ny 154 154 426,1 426.1 426,2 426.2 Ν N L 1— f Ν N L 1—f метилпиперидин-1 - methylpiperidine-1 - способ way F F ил)-5-(трифторметил) yl)-5-(trifluoromethyl) Н, пик 2 H, peak 2 никотинамид nicotinamide F-J J F-J J (R или S)-N-(2- (R or S)-N-(2- хираль chiral ^F V% -n ^F V% -n цианопиридин-4-ил)- cyanopyridin-4-yl)- ный ny 155 155 k Λ A / ^N kΛA/ ^N 426,4 426.4 426,2 426.2 L J- F LJ-F 2-(4,4-дифтор-З- 2-(4,4-difluoro-3- способ way F F метилпиперидин-1 - methylpiperidine-1 - Н, пик 1 H, peak 1 ил)- 5 -(трифторметил) yl)-5-(trifluoromethyl) никотинамид nicotinamide

Пример 156. 4-(2-((3S,5R)-4,4-Дифтор-3,5-диметилпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиколинамидExample 156 4-(2-((3S,5R)-4,4-Difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)picolinamide

Стадия 1: 2-хлор-N-(2-цианопиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 1: 2-chloro-N-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,4 ммоль) и 4аминопиколинонитрила (0,53 г, 4,4 ммоль) в пиридине (22 мл) при 0°С добавляют POCl₃ (0,45 мл, 4,9 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем гасят раствором соли (насыщенным) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при понижен ном давлении с получением остатка, который растирают с Et₂O. Полученное твердое вещество собирают, промывают Et₂O и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid (1.0 g, 4.4 mmol) and 4-aminopicolinonitrile (0.53 g, 4.4 mmol) in pyridine (22 ml) at 0° C add POCl ₃ (0.45 ml, 4.9 mmol). The mixture is stirred at 0°C for 1 hour, then quenched with brine (saturated) and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to leave a residue which is triturated with Et ₂ O. The resulting solid is collected, washed with Et ₂ O and dried under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 2: N-(2-цианопиридин-4-ил)-2-((3S,5R)-4,4-дифтор-3,5-диметилпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 2: N-(2-cyanopyridin-4-yl)-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 2-хлор-К-(2-цианопиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (90 мг, 0,28 ммоль) в NMP (1,4 мл) добавляют гидрохлорид 4,4-дифтор-3,5-диметилпиперидина (51 мг, 0,28 ммоль) и DIPEATo a solution of 2-chloro-K-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (90 mg, 0.28 mmol) in NMP (1.4 ml) add 4,4-difluoro-3 hydrochloride ,5-dimethylpiperidine (51 mg, 0.28 mmol) and DIPEA

- 110 044113 (0,14 мл, 0,83 ммоль). Смесь нагревают при 70°С в течение 16 ч, затем гасят водным одноосновным фосфатом калия (насыщенным) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.- 110 044113 (0.14 ml, 0.83 mmol). The mixture is heated at 70°C for 16 hours, then quenched with aqueous monobasic potassium phosphate (saturated) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 3: 4-(2-((3S,5R)-4,4-дифтор-3,5-диметилпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиколинамидStep 3: 4-(2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)picolinamide

N-(2-цианопиридин-4-ил)-2-((3R,5S)-4,4-дифтор-3,5-диметилпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамид (120 мг, 0,27 ммоль) и 1N NaOH (0,82 мл, 0,82 ммоль) объединяют в МеОН (1,4 мл). Смесь нагревают при 70°С в течение 4 ч, затем гасят водой и экстрагируют ДХМ. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 458,1, найдено 458,2.N-(2-cyanopyridin-4-yl)-2-((3R,5S)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (120 mg, 0. 27 mmol) and 1N NaOH (0.82 ml, 0.82 mmol) were combined in MeOH (1.4 ml). The mixture is heated at 70°C for 4 hours, then quenched with water and extracted with DCM. The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (0-100% EtOAc/hexane) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 458.1, found 458.2.

1Н ЯМР δ (ч./млн) (600 МГц, ДМСО^): 11,08 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,52 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,11 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,83 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 3,97 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 2,82 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 2,10 (с, 2Н), 0,84 (д, J=6,8 Гц, 6Н).1H NMR δ (ppm) (600 MHz, DMSO^): 11.08 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.4 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H), 8.11 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J=3.7 Hz, 1H) , 7.63 (s, 1H), 3.97 (d, J=13.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J=12.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 2H) , 0.84 (d, J=6.8 Hz, 6H).

Таблица 7 Соединения из примеров 157-158 получают согласно методу синтеза, аналогичному методу синтеза для примера 156Table 7 Compounds from Examples 157-158 are prepared according to a synthesis method similar to that for Example 156

Приме Р Prime R Соединение Compound Наименование Name Рассч. [М+Н] Calc. [M+N] Найден о [М+Н]⁺ Found about [M+N] ⁺ Условия Conditions 157 157 F F F F М-(2-карбамоил-4пиридил)-2-[(ЗК или 38)-4,4-дифтор-3метил-1 -пиперидил]5(трифтор метил) пир ид ин-3 -карбоксамид M-(2-carbamoyl-4pyridyl)-2-[(3C or 38)-4,4-difluoro-3methyl-1-piperidyl]5(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide 444,4 444.4 444,2 444.2 хираль ный способ J, пик 2 chiral method J, peak 2 158 158 X^-F F X^-F F М-(2-карбамоил-4пиридил)-2-[(38 или 3R)-4,4-дифтор-3 метил-1 -пиперидил]5(трифторметил)пирид ин-3 -карбоксамид M-(2-carbamoyl-4pyridyl)-2-[(38 or 3R)-4,4-difluoro-3 methyl-1-piperidyl]5(trifluoromethyl)pyride in-3-carboxamide 444,1 444.1 444,2 444.2 хираль ный способ J, пик 1 chiral method J, peak 1

Пример 159. 2-(4,4-Дифторпиперидин-1 -ил)-4-метокси-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 159 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-yl)-4-methoxy-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

FF

Стадия 1: трет-бутил трет-бутил((4-(2-фтор-4-метоксиникотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 1: tert-butyl tert-butyl((4-(2-fluoro-4-methoxynicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

Раствор 2-фтор-4-метоксиникотиновой кислоты (0,10 г, 0,58 ммоль) и трет-бутил(4-аминопиридин2-ил)сульфонил(трет-бутил)карбамата (0,19 г, 0,58 ммоль) в пиридине (2,9 мл) при 0°С обрабатывают POCl₃ (0,060 мл, 0,64 ммоль) по каплям через шприц. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем гасят насыщенным раствором соли и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.A solution of 2-fluoro-4-methoxynicotinic acid (0.10 g, 0.58 mmol) and tert-butyl(4-aminopyridin2-yl)sulfonyl(tert-butyl)carbamate (0.19 g, 0.58 mmol) in pyridine (2.9 ml) at 0°C is treated with POCl ₃ (0.060 ml, 0.64 mmol) dropwise through a syringe. The mixture is stirred at 0°C for 1 hour, then quenched with brine and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (0-30% ethyl acetate/hexane) to give the title compound.

Стадия 2: трет-бутил((4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метоксиникотинамидо)пиридин-2ил)сульфонил)карбаматStep 2: tert-butyl((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methoxynicotinamido)pyridin-2yl)sulfonyl)carbamate

К раствору трет-бутил трет-бутил((4-(2-фтор-4-метокси-никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (57 мг, 0,12 ммоль) в NMP (0,6 мл) добавляют 4,4-дифторпиперидин (15 мкл, 0,13 ммоль),To a solution of tert-butyl tert-butyl((4-(2-fluoro-4-methoxy-nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate (57 mg, 0.12 mmol) in NMP (0.6 ml) 4,4-difluoropiperidine (15 µl, 0.13 mmol),

- 111 044113 затем K2CO3 (33 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивают при 110°С в течение 4 ч, затем охлаждают до кт, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Водный слой подкисляют 1 N HCl и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.- 111 044113 then K2CO3 (33 mg, 0.24 mmol). The mixture is stirred at 110°C for 4 hours, then cooled to rt, diluted with water and extracted with EtOAc. The aqueous layer was acidified with 1 N HCl and extracted with EtOAc. The organic layer is dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.

Стадия 3: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метокси-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 3: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methoxy-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К раствору трет-бутил((4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метоксиникотинамидо)пиридин-2ил)сульфонил)карбамата (0,12 г, 0,12 ммоль) в ДХМ (0,6 мл) добавляют ТФК (0,19 мл, 2,5 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в NaHCO₃ и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетат:этанол (3:1)/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 428,1, найдено 428,2.To a solution of tert-butyl((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methoxynicotinamido)pyridin-2yl)sulfonyl)carbamate (0.12 g, 0.12 mmol) in DCM (0 .6 ml) add TFA (0.19 ml, 2.5 mmol). The mixture is stirred at 25°C for 1 hour, then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is suspended in NaHCO ₃ and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-50% ethyl acetate:ethanol (3:1)/hexane) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 428.1, found 428.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, ДМСОЧ): 11,09 (с, 1H), 8,59 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,22 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,45 (с, 2Н), 6,81 (д, J=5,9 Гц, 1H), 3,83 (с, 3Н), 3,45-3,39 (м, 4Н), 2,01-1,92 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO): 11.09 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 6.81 (d, J=5 .9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 4H), 2.01-1.92 (m, 4H).

Примеры 160 и 161. 5-хлор-6-циклобутил-2-((2R,6S или 2S,6R)-2-метил-6-(трифторметил)морфолино)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид (160) и 5-хлор-6-циклобутил-2-((2S,6R или 2R,6S)-2-метил-6-(трифторметил)морфолино)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид (161)Examples 160 and 161 (160) and 5-chloro-6-cyclobutyl-2-((2S,6R or 2R,6S)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide ( 161)

160 161160 161

К раствору рацемического (2R,6S и 2S,6R)-2-метил-6-(трифторметил)морфолина ((получен аналогично Промежуточному соединению 14, 0,26 мг, 1,6 ммоль) в NMP (1 мл) добавляют 2,5-дихлор-6циклобутил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид (промежуточное соединение 33, 0,25 г, 0,62 ммоль) и K2CO3 (0,43 г, 3,1 ммоль). Смесь перемешивают при 200°С в течение 0,5 ч при облучении микроволнами. Затем смесь промывают водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией с обращенной фазой (40-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением рацемической смеси 5-хлор-6-циклобутил-2-((2R,6S и 2S,6R)-2метил-6-(трифторметил)морфолино)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамида. Рацемическую смесь разделяют хиральной СЖХ (Phenomenex-Amylose-1, 30% EtOH/CO₂) с получением двух энантиомеров: энантиомера А (соединение 160) и энантиомера В (соединение 161). Энантиомер А (соединение 160): [МСНР m/z (М+Н): рассчитано 534,1, найдено 534,3;To a solution of racemic (2R,6S and 2S,6R)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholine ((prepared analogously to Intermediate 14, 0.26 mg, 1.6 mmol) in NMP (1 ml) add 2. 5-dichloro-6cyclobutyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide (intermediate 33, 0.25 g, 0.62 mmol) and K2CO3 (0.43 g, 3.1 mmol).The mixture was stirred at 200° C. for 0.5 h under microwave irradiation. The mixture is then washed with water and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue which is purified by reverse phase chromatography (40-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the racemic mixture 5-chloro-6-cyclobutyl-2-((2R,6S and 2S,6R)-2methyl-6-(trifluoromethyl) morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide The racemic mixture is separated by chiral SLC (Phenomenex-Amylose-1, 30% EtOH/CO ₂ ) to obtain two enantiomers: enantiomer A (compound 160) and enantiomer B ( connection 161). Enantiomer A (compound 160): [MCHP m/z (M+H): calculated 534.1, found 534.3;

¹H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,57 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,82-7,87 (м, 2Н), 4,40 (дд, J=7,2, 11,2 Гц, 1H), 4,18 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,00 (квин, J=8,4 Гц, 1H), 3,84 (дд, J=3,6, 13,2 Гц, 1H), 3,62 (дд, J=6,8, 13,2 Гц, 1H), 3,51 (дд, J=3,2, 12,8 Гц, 1H), 3,14 (дд, J=6,4, 12,8 Гц, 1H), 2,31-2,47 (м, 4Н), 2,03-2,17 (м, 1H), 1,86-1,99 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3Н)]. Энантиомер В (соединение 161): [МСНР m/z (М+Н): рассчитано 534,1, найдено 534,3; ^1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7 ,82-7.87 (m, 2H), 4.40 (dd, J=7.2, 11.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4, 00 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=6.8, 13.2 Hz , 1H), 3.51 (dd, J=3.2, 12.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=6.4, 12.8 Hz, 1H), 2.31-2, 47 (m, 4H), 2.03-2.17 (m, 1H), 1.86-1.99 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H)]. Enantiomer B (compound 161): [MCHP m/z (M+H): calculated 534.1, found 534.3;

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,57 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,81-7,88 (м, 2Н), 4,34-4,45 (м, 1H), 4,18 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,00 (квин, J=8,4 Гц, 1H), 3,84 (дд, J=3,6, 13,2 Гц, 1H), 3,62 (дд, J=6,4, 13,6 Гц, 1H), 3,51 (дд, J=3,2, 13,2 Гц, 1H), 3,14 (дд, J=6,4, 12,8 Гц, 1H), 2,30-2,47 (м, 4Н), 2,05-2,16 (м, 1H), 1,88-1,99 (м, 1H), 1,11-1,19 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,8 Гц, 2Н)].1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7. 81-7.88 (m, 2H), 4.34-4.45 (m, 1H), 4.18 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.00 (quin, J=8, 4 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=6.4, 13.6 Hz, 1H), 3.51 ( dd, J=3.2, 13.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J=6.4, 12.8 Hz, 1H), 2.30-2.47 (m, 4H), 2 .05-2.16 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz , 2Н)].

Примеры 162 и 163. (R или S)-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4ил)-6-(трифторметил)никотинамид (162) и (S или R)-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-N-(2сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)никотинамид (163)Examples 162 and 163. (R or S)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide (162) and ( S or R)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide (163)

162 163162 163

Пробирку загружают 2-хлор-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)никотинамидом (промежуточное соединение 37, 150 мг неочищенный), рацемическим 4,4-дифтор-3-метилпиперидином (64 мг, 0,47 ммоль), DIPEA (0,069 мл, 0,39 ммоль) и NMP (2 мл). Смесь нагревают до 150°С в течение 10 мин при облучении микроволнами. Затем смесь очищают хроматографией с обращенной фазой (43-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением рацемической смеси: (R и S)-2-(4,4-дифтор-3метилпиперидин-1 -ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)никотинамида. РацемическуюThe tube was loaded with 2-chloro-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 37, 150 mg crude), racemic 4,4-difluoro-3-methylpiperidine (64 mg, 0. 47 mmol), DIPEA (0.069 ml, 0.39 mmol) and NMP (2 ml). The mixture is heated to 150°C for 10 minutes under microwave irradiation. The mixture is then purified by reverse phase chromatography (43-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give a racemic mixture: (R and S)-2-(4,4-difluoro-3methylpiperidin-1-yl )-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide. Racemic

- 112 044113 смесь разделяют хиральной СЖХ (Phenomenex-Cellulose-2, 30% EtOH) с получением двух энантиомеров:- 112 044113 the mixture is separated by chiral SLC (Phenomenex-Cellulose-2, 30% EtOH) to obtain two enantiomers:

энантиомер А (соединение 162) и энантиомер В (соединение 163). Энантиомер А (соединение 162):enantiomer A (compound 162) and enantiomer B (compound 163). Enantiomer A (compound 162):

[МСНР m/z (М+Н): рассчитано 480,1, найдено 480,1.[MSHP m/z (M+H): calculated 480.1, found 480.1.

1H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, CD3OD): 8,63 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,42 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,07 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=2,0, 5,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,90-4,02 (м, 1H), 3,76-3,86 (м, 1H), 3,28-3,33 (м, 1H), 3,05 (дд, J=11,0, 13,0 Гц, 1H), 2,08-2,24 (м, 2Н), 1,91-2,06 (м, 1H), 0,99 (д, J=7,0 Гц, 3Н)]. Энантиомер В (соединение 163): [МСНР m/z (M+H): рассчитано 480,1, найдено 480,1;1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8. 07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.0, 5.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.90-4.02 (m, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.05 (dd, J=11.0 , 13.0 Hz, 1H), 2.08-2.24 (m, 2H), 1.91-2.06 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.0 Hz, 3H) ]. Enantiomer B (compound 163): [MSHR m/z (M+H): calculated 480.1, found 480.1;

1H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, CD3OD): 8,63 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,43 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,01-8,16 (м, 1H), 7,91 (дд, J=2,0, 5,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,90-4,01 (м, 1H), 3,76-3,86 (м, 1H), 3,24-3,32 (м, 1H), 3,00-3,12 (м, 1H), 2,11-2,22 (м, 2Н), 2,04-1,91 (м, 1H), 1,00 (д, J=7,0 Гц, 3Н)].1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8. 01-8.16 (m, 1H), 7.91 (dd, J=2.0, 5.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.90 -4.01 (m, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H), 2 ,11-2.22 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H)].

Примеры 164 и 165. (S или R)-5-хлор-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)никотинамид (164) и (R или S)-5-хлор-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)никотинамид (165)Examples 164 and 165. (S or R)-5-chloro-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl) nicotinamide (164) and (R or S)-5-chloro-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl) nicotinamide (165)

К раствору 2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)никотинамида (рацемическая смесь примеров 162 и 163, 0,21 г, 0,43 ммоль) в ацетонитриле (2,2 мл) при 25°С добавляют NCS (70 мг, 0,52 ммоль). Смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч, затем гасят водой и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают NaHCO₃, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (0-60% этилацетат/гексан) с получением рацемической смеси (S и R)-5-хлор-2-(4,4-дифтор-3-метилпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6(трифторметил)никотинамида. Рацемическую смесь разделяют СЖХ (Lux-4, 15% EtOH/CO₂ (100 бар)) с получением двух энантиомеров: энантиомер А (соединение 164) и энантиомер В (соединение 165). Энантиомер А (соединение 164): [МСНР m/z (м, М+2): рассчитано 514,1, найдено=514,2, 516,2. 1H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, ДМСО-06): 11,31 (с, 1H), 8,65 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,83 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,49 (с, 2Н), 3,85-3,72 (м, 2Н), 3,25-3,21 (м, 1H), 3,12-2,92 (м, 1H), 2,14 (м, 2Н), 1,99 (м, 1H), 0,89 (д, J=6,8 Гц, 3Н)]. Энантиомер В (соединение 165): [МСНР m/z (м, М+2): рассчитано 514,1, найдено=514,2, 516,2. 1H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, ДМСО-66): 11,31 (с, 1H), 8,65 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,83 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,49 (с, 2Н), 3,85-3,72 (м, 2Н), 3,25-3,21 (м, 1H), 3,12-2,92 (м, 1H), 2,14 (м, 2Н), 1,99 (м, 1H), 0,89 (д, J=6,8 Гц, 3Н)].To a solution of 2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide (racemic mixture of examples 162 and 163, 0.21 g , 0.43 mmol) in acetonitrile (2.2 ml) at 25°C add NCS (70 mg, 0.52 mmol). The mixture is stirred at 80°C for 2 hours, then quenched with water and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is extracted with EtOAc. The organic layer was washed with NaHCO ₃ , dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel chromatography (0-60% ethyl acetate/hexane) to give a racemic mixture of (S and R)-5-chloro-2-(4, 4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6(trifluoromethyl)nicotinamide. The racemic mixture is separated by SLC (Lux-4, 15% EtOH/CO ₂ (100 bar)) to obtain two enantiomers: enantiomer A (compound 164) and enantiomer B (compound 165). Enantiomer A (compound 164): [MCHP m/z (m, M+2): calculated 514.1, found=514.2, 516.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-06): 11.31 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H ), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3 .25-3.21 (m, 1H), 3.12-2.92 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 0.89 (d, J =6.8 Hz, 3H)]. Enantiomer B (compound 165): [MCHP m/z (m, M+2): calculated 514.1, found=514.2, 516.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-66): 11.31 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H ), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3 .25-3.21 (m, 1H), 3.12-2.92 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 0.89 (d, J =6.8 Hz, 3H)].

Пример 166. 6-Циклобутил-2-((3S,5R)-4,4-дифтор-3,5-диметилпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 166 6-Cyclobutyl-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К раствору 2-хлор-6-циклобутил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамида (промежуточное соединение 34, 50 мг неочищенный) в NMP (2 мл) добавляют гидрохлорид (3S,5R)-4,4-дифтор-3,5диметилпиперидина (38 мг, 0,20 ммоль) и DIPEA (0,071 мл, 0,41 ммоль). Смесь перемешивают при 200°С в течение 0,5 ч при облучении микроволнами. Затем смесь очищают хроматографией с обращенной фазой (Phenomenex-Amylose-1, 35% EtOH/0,1% NH₃-H₂O) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 480,2, найдено 480,2.To a solution of 2-chloro-6-cyclobutyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide (intermediate 34, 50 mg crude) in NMP (2 ml) add (3S,5R)-4,4-difluoro hydrochloride -3,5dimethylpiperidine (38 mg, 0.20 mmol) and DIPEA (0.071 ml, 0.41 mmol). The mixture is stirred at 200°C for 0.5 hours under microwave irradiation. The mixture was then purified by reverse phase chromatography (Phenomenex-Amylose-1, 35% EtOH/0.1% NH ₃ -H ₂ O) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 480.2, found 480.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,57 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,41 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,81-7,90 (м, 2Н), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,75 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 3,58-3,67 (м, 1H), 2,90 (т, J=12,4 Гц, 2Н), 2,26-2,41 (м, 4Н), 2,01-2,24 (м, 3Н), 1,85-1,99 (м, 1H), 0,98 (д, J=6,6 Гц, 6Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7. 81-7.90 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.58-3.67 (m, 1H), 2.90 (t, J=12.4 Hz, 2H), 2.26-2.41 (m, 4H), 2.01-2.24 (m, 3H), 1, 85-1.99 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H).

- 113 044113- 113 044113

Примеры 167 и 168. 6-Циклобутил-2-((2R,6S или 2S,6R)-2-метил-6-(трифторметил)морфолино)-N(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид (167) и 6-циклобутил-2-((2S,6R или 2R,6S)-2-метил-6(трифторметил)морфолино)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамид (168)Examples 167 and 168 -cyclobutyl-2-((2S,6R or 2R,6S)-2-methyl-6(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide (168)

К раствору 2-хлор-6-циклобутил-Ы-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамида (промежуточное соединение 34, 90 мг, 0,24 ммоль) в NMP (1,5 мл) добавляют DIPEA (95 мг, 0,74 ммоль) и рацемический гидрохлорид (2R,6S и 2S,6R)-2-метил-6-(трифторметил)морфолина (полученный аналогично Промежуточному соединению 14, 0,10 г, 0,49 ммоль). Смесь перемешивают при 200°С в течение 0,5 ч при облучении микроволнами. Затем смесь разбавляют ДМФ и очищают хроматографией с обращенной фазой (50-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением рацемической смеси 6-циклобутил-2((2R,6S and 2S,6R)-2-метил-6-(трифторметил)морфолино)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамида. Рацемическую смесь разделяют СЖХ (Phenomenex-Amylose-1, 30% EtOH/0,1%NH₃-H₂O с получением двух энантиомеров: энантиомера А (соединение 167) и энантиомера В (соединение 168). Энантиомер А (соединение 167): [МСНР m/z (M+H): рассчитано 500,1, найдено 500,2, 1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,56 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,39 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,84-7,86 (м, 1H), 7,81 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,31-4,47 (м, 1H), 4,14-4,20 (м, 1H), 3,82-3,86 (м, 1H), 3,60-3,68 (м, 1H), 3,54-3,59 (м, 1H), 3,45-3,49 (м, 1H), 3,08-3,14 (м, 1H), 2,32-2,37 (м, 4Н), 2,00-2,18 (м, 1H), 1,84-1,98 (м, 1H), 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3Н)] и энантиомер В [MCHPm/z(M+H): рассчитано 500,1, найдено 500,1, 1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,56 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,39 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,84-7,86 (м, 1H), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,35-4,47 (м, 1H), 4,13-4,25 (м, 1H), 3,81-3,86 (м, 1H), 3,61-3,69 (м, 1H), 3,54-3,59 (м, 1H), 3,45-3,49 (м, 1H), 3,08-3,14 (м, 1H), 2,27-2,42 (м, 4Н), 2,01-2,18 (м, 1H), 1,84-1,99 (м, 1H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3Н)].To a solution of 2-chloro-6-cyclobutyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide (intermediate 34, 90 mg, 0.24 mmol) in NMP (1.5 ml) add DIPEA (95 mg, 0 .74 mmol) and racemic hydrochloride (2R,6S and 2S,6R)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholine (prepared analogously to Intermediate 14, 0.10 g, 0.49 mmol). The mixture is stirred at 200°C for 0.5 hours under microwave irradiation. The mixture is then diluted with DMF and purified by reverse phase chromatography (50-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give a racemic mixture of 6-cyclobutyl-2((2R,6S and 2S,6R)-2- methyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide. The racemic mixture is separated by SLC (Phenomenex-Amylose-1, 30% EtOH/0.1% NH ₃ -H ₂ O to obtain two enantiomers: enantiomer A (compound 167) and enantiomer B (compound 168). Enantiomer A (compound 167) : [MSNR m/z (M+H): calculated 500.1, found 500.2, 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.56 (d, J=5.6 Hz , 1H), 8.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6 .86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.31-4.47 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.82-3.86 (m , 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 4H), 2.00-2.18 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 1H), 1.14 (d , J=6.4 Hz, 3H)] and enantiomer B [MCHPm/z(M+H): calculated 500.1, found 500.1, 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.81 (d , J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.45-3.49 ( m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 2.27-2.42 (m, 4H), 2.01-2.18 (m, 1H), 1.84-1. 99 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.0 Hz, 3H)].

Пример 169. 5-Хлор-6-циклобутил-2-((3S,5R)-4,4-дифтор-3,5-диметилпиперидин-1-ил)-N-(2-сульф амоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 169

К раствору 2,5-дихлор-6-циклобутил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамида (промежуточное соединение 33, 80 мг, 0,20 ммоль) в NMP (1 мл) добавляют гидрохлорид (3S,5R)-4,4-дифтор-3,5диметилпиперидина (74 мг, 0,50 ммоль) и K₂CO₃ (0,14 г, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают при 200°С в течение 0,5 ч при облучении микроволнами. Затем смесь промывают водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией с обращенной фазой (55-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка), затем СЖХ (Phenomenex-Amylose1, 30% EtOH, 0,1%NH₃-H₂O) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (М+Н): рассчитано 514,1, найдено 514,3.To a solution of 2,5-dichloro-6-cyclobutyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide (intermediate 33, 80 mg, 0.20 mmol) in NMP (1 ml) add hydrochloride (3S,5R) -4,4-difluoro-3,5dimethylpiperidine (74 mg, 0.50 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.14 g, 1.0 mmol). The mixture is stirred at 200°C for 0.5 hours under microwave irradiation. The mixture is then washed with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by reverse phase chromatography (55-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) then SLC (Phenomenex -Amylose1, 30% EtOH, 0.1% NH ₃ -H ₂ O) to obtain the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 514.1, found 514.3.

1Н ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,58 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,39 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,82-7,88 (м, 2Н), 3,95-4,03 (м, 1H), 3,78 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 2,92 (т, J=12,8 Гц, 2Н), 2,32-2,44 (м, 4Н), 2,06-2,21 (м, 3Н), 1,94 (шс, 1H), 0,98 (д, J=7,2 Гц, 6Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7. 82-7.88 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 1H), 3.78 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J=12, 8 Hz, 2H), 2.32-2.44 (m, 4H), 2.06-2.21 (m, 3H), 1.94 (shs, 1H), 0.98 (d, J=7 ,2 Hz, 6H).

Пример 170. 6-Хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 170 6-Chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

FF

Стадия 1: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метилникотинамидStep 1: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4- methylnicotinamide

Смесь tBu Xphos Pd G3 (0,12 г, 0,14 ммоль), 6-хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4метилникотинамида (промежуточное соединение 27, 0,42 г, 1,5 ммоль), 2-метилпропан-2-олата натрия (0,28 г, 2,9 ммоль), 4-бром- N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (1,0 г, 1,9 ммоль) и ТГФ (6 мл) при 20°С продувают потоком азота в течение 1 мин. Пробирку герметично закрывают и на- 114 044113 гревают до 70°С в течение 10 ч. Затем смесь охлаждают до кт, гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.tBu Xphos Pd G3 mixture (0.12 g, 0.14 mmol), 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4methylnicotinamide (intermediate 27, 0.42 g, 1.5 mmol ), sodium 2-methylpropan-2-olate (0.28 g, 2.9 mmol), 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (1.0 g, 1 .9 mmol) and THF (6 ml) at 20°C and purged with a stream of nitrogen for 1 min. The tube is hermetically sealed and heated to 70°C for 10 hours. Then the mixture is cooled to rt, quenched with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (0-30% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 2: 6-Хлор-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 2: 6-Chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К смеси N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-6-хлор-2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-4-метилникотинамида (0,45 г, 0,60 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляют ТФК (2 мл). Смесь перемешивают при 15°С в течение 16 ч. Затем смесь очищают хроматографией с обращенной фазой (20-50% MeCN в 0,05% NH4OH, C18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 446,1, найдено 446,2.To a mixture of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-6-chloro-2-(4,4difluoropiperidin-1-yl)-4-methylnicotinamide (0 .45 g, 0.60 mmol) in DCM (4 ml) add TFA (2 ml). The mixture was stirred at 15°C for 16 hours. The mixture was then purified by reverse phase chromatography (20-50% MeCN in 0.05% NH4OH, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 446.1, found 446.2.

¹H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, CD3OD): 8,59 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=2,0, 5,5 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 3,44-3,54 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,86-2,01 (м, 4Н). ^1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7 .84 (dd, J=2.0, 5.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.44-3.54 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.86-2.01 (m, 4H).

Пример 171. 2-(4,4-Дифторазепан-1-ил)-5-(дифторметокси)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 171 2-(4,4-Difluoroazepan-1-yl)-5-(difluoromethoxy)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: 5-бром-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинонитрилStep 1: 5-bromo-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinonitrile

К раствору 5-бром-2-хлорникотинонитрила (3,0 г, 14 ммоль) в NMP (20 мл) добавляют 4,4дифторазепан (2,8 г, 21 ммоль) и DIPEA (5,5 мл, 41 ммоль). Смесь перемешивают при 50°С в течение 10 ч. Затем смесь разбавляют в воде и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (15% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 5-bromo-2-chloronicotinonitrile (3.0 g, 14 mmol) in NMP (20 ml) add 4,4difluoroazepane (2.8 g, 21 mmol) and DIPEA (5.5 ml, 41 mmol). The mixture is stirred at 50°C for 10 hours. The mixture is then diluted in water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel chromatography (15% EtOAc) to give the title compound.

Стадия 2: (5-циано-6-(4,4-дифторазепан-1-ил)пиридин-3-ил)бороновая кислотаStep 2: (5-cyano-6-(4,4-difluoroazepan-1-yl)pyridin-3-yl)boronic acid

Смесь 5-бром-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)никотинонитрила (1,5 г, 4,7 ммоль), PdCl₂(dppf) (0,35 г, 0,47 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,4 г, 9,5 ммоль) и ацетата калия (0,93 г, 9,5 ммоль) в диоксане (20 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь нагревают до 80°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до кт, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of 5-bromo-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)nicotinonitrile (1.5 g, 4.7 mmol), PdCl ₂ (dppf) (0.35 g, 0.47 mmol), bis( pinacolato)diboron (2.4 g, 9.5 mmol) and potassium acetate (0.93 g, 9.5 mmol) in dioxane (20 ml) are degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture is heated to 80°C for 2 hours. The mixture is then cooled to rt, filtered and concentrated to give the title compound.

Стадия 3: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5-гидроксиникотинонитрилStep 3: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-hydroxynicotinonitrile

К смеси (5-циано-6-(4,4-дифторазепан-1-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (1,7 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл) добавляют водным КОН (0,26 г, 4,6 ммоль) при 0°С, затем Н2О2 (0,40 мл, 4,6 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем смесь гасят водным раствором тиосульфата натрия, подкисляют до pH=6 с водным хлористоводородной кислотой (1,2 N), разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (0-26% градиент этилацетат/ПЭ) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of (5-cyano-6-(4,4-difluoroazepan-1-yl)pyridin-3-yl)boronic acid (1.7 g, 4.6 mmol) in THF (10 ml) and water (10 ml ) add aqueous KOH (0.26 g, 4.6 mmol) at 0°C, then H2O2 (0.40 ml, 4.6 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 2 hours. The mixture is then quenched with aqueous sodium thiosulfate, acidified to pH=6 with aqueous hydrochloric acid (1.2 N), diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel chromatography (0-26% gradient ethyl acetate/PE) to give the title compound.

Стадия 4: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5-(дифторметокси)никотинонитрил 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)5-гидроксиникотинонитрил (1,0 г, 4,0 ммоль), K₂CO₃ (1,1 г, 7,9 ммоль) и хлордифторацетат натрия (1,2 г, 7,9 ммоль) в ДМФ (10 мл) и воду (2 мл) перемешивают при 110°С в течение 10 ч. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (0-25% этилацетат/ПЭ) с получением указанного в заголовке соединения.Step 4: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(difluoromethoxy)nicotinonitrile 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)5-hydroxynicotinonitrile (1.0 g, 4.0 mmol) , K ₂ CO ₃ (1.1 g, 7.9 mmol) and sodium chlorodifluoroacetate (1.2 g, 7.9 mmol) in DMF (10 ml) and water (2 ml) were stirred at 110°C for 10 h. The mixture is diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel chromatography (0-25% ethyl acetate/PE) to give the title compound.

Стадия 5: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5-(дифторметокси)никотинамидStep 5: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(difluoromethoxy)nicotinamide

К смеси 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5-(дифторметокси)никотинонитрила (0,25 г, 0,82 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляют K₂CO₃ (0,23 г, 1,6 ммоль), затем Н₂О₂ (3,0 мл, 34 ммоль). Смесь перемешивают при 35°С в течение 1 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ/EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(difluoromethoxy)nicotinonitrile (0.25 g _, 0.82 mmol) in DMSO (5 ml) add _K2CO3 (0.23 g, 1.6 mmol), then H ₂ O ₂ (3.0 ml, 34 mmol). The mixture is stirred at 35°C for 1 hour, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel chromatography (PE/EtOAc=1:1) to give the title compound.

Стадия 6: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторазепан-1ил)-5-(дифторметокси)никотинамидStep 6: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoroazepan-1yl)-5-(difluoromethoxy)nicotinamide

Смесь 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5-(дифтор-метокси)никотинамида (0,10 г, 0,31 ммоль), 5-бромN,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-3-сульфонамида (0,25 г, 0,47 ммоль), 2-метилпропан-2-олата натрия (90 мг, 0,93 ммоль) и tBuXphos (21 мг, 0,031 ммоль) в ТГФ (4 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь нагревают до 70°С в течение 10 ч. Затем смесь охлаждают до кт, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(difluoro-methoxy)nicotinamide (0.10 g, 0.31 mmol), 5-bromoN,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine -3-sulfonamide (0.25 g, 0.47 mmol), sodium 2-methylpropan-2-olate (90 mg, 0.93 mmol) and tBuXphos (21 mg, 0.031 mmol) in THF (4 ml) are degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture is heated to 70°C for 10 hours. The mixture is then cooled to rt, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=1/1) to give the title compound.

- 115 044113- 115 044113

Стадия 7: 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-5 -(дифторметокси)-К-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 7: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(difluoromethoxy)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Раствор N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)5-(дифторметокси)никотинамид (0,21 г, 0,24 ммоль) в ТФК (2 мл) и ДХМ (2 мл) перемешивают при 20°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией с обращенной фазой (35-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (М+Н): рассчитано 478,1, найдено 478,2.A solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)5-(difluoromethoxy)nicotinamide (0. 21 g, 0.24 mmol) in TFA (2 ml) and DCM (2 ml) are stirred at 20°C for 1 hour. The mixture is concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase chromatography (35-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 478.1, found 478.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,56 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,86-7,88 (м, 1H), 7,69 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,50-6,97 (м, 1H), 3,66-3,74 (м, 2Н), 3,42 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,24-2,39 (м, 2Н), 1,85-2,02 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8. 16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.69 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.50-6.97 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.42 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.24-2.39 (m, 2H), 1, 85-2.02 (m, 4H).

Пример 172. 5-Хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 172 5-Chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинонитрилStep 1: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinonitrile

К раствору 2-хлор-6-метилникотинонитрила (1,0 г, 6,5 ммоль) и 4,4-дифторазепана (1,2 г, 8,5 ммоль) в NMP (10 мл) добавляют триэтиламин (2,0 г, 20 ммоль). Смесь перемешивают при 130°С в течение 2 ч, затем разбавляют в воде и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-6-methylnicotinonitrile (1.0 g, 6.5 mmol) and 4,4-difluoroazepane (1.2 g, 8.5 mmol) in NMP (10 ml) add triethylamine (2.0 g , 20 mmol). The mixture is stirred at 130°C for 2 hours, then diluted in water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=5:1) to give the title compound.

Стадия 2: 5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинонитрилStep 2: 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinonitrile

К смеси NCS (0,40 г, 3,0 ммоль) и 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинонитрила (0,50 г, 2,0 ммоль) добавляют каплю уксусной кислоты в ДМФ (5 мл). Смесь перемешивают при 20°С в течение 12 ч. Затем смесь промывают водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of NCS (0.40 g, 3.0 mmol) and 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinonitrile (0.50 g, 2.0 mmol) add a drop of acetic acid in DMF ( 5 ml). The mixture is stirred at 20°C for 12 hours. The mixture is then washed with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=5:1) to give the title compound.

Стадия 3: 5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинамидStep 3: 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinamide

К раствору 5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинонитрила (0,32 г, 1,1 ммоль) в ДМСО (8 мл) добавляют гидроксид калия (0,25 г, 4,5 ммоль) и перекись водорода (0,38 г, 11 ммоль). Смесь перемешивают при 15°С в течение 2 ч. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinonitrile (0.32 g, 1.1 mmol) in DMSO (8 ml) add potassium hydroxide (0.25 g, 4 .5 mmol) and hydrogen peroxide (0.38 g, 11 mmol). The mixture is stirred at 15°C for 2 hours. The mixture is then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel chromatography (0-20% EtOAc/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 4: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинамидStep 4: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6- methylnicotinamide

К раствору 5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинамида (0,45 г, 1,5 ммоль) в диоксане (1,5 мл) добавляют Cs₂CO₃ (1,4 г, 4,4 ммоль), 5-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-3сульфонамид (1,2 г, 2,2 ммоль) и XantPhos-Pd-G2 (0,13 г, 0,15 ммоль). Реакционную смесь дегазируют и обратно заполняют азотом три раза затем перемешивают при 100°С в течение 13 ч. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinamide (0.45 g, 1.5 mmol) in dioxane (1.5 ml) add Cs ₂ CO ₃ (1 4 g, 4.4 mmol), 5-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-3sulfonamide (1.2 g, 2.2 mmol) and XantPhos-Pd-G2 (0.13 g , 0.15 mmol). The reaction mixture is degassed and backfilled with nitrogen three times and then stirred at 100°C for 13 hours. The mixture is then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=1:1) to give the title compound.

Стадия 5: 5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 5: 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-хлор-2-(4,4дифторазепан-1-ил)-6-метилникотинамида (0,45 г, 0,59 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют ТФК (3 мл). Смесь перемешивают при 12°С в течение 12 ч. Затем смесь фильтруют и очищают хроматографией с обращенной фазой (30-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 460,1, найдено 460,0.To a solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-chloro-2-(4,4difluoroazepan-1-yl)-6-methylnicotinamide (0 .45 g, 0.59 mmol) in DCM (10 ml) add TFA (3 ml). The mixture was stirred at 12°C for 12 hours. The mixture was then filtered and purified by reverse phase chromatography (30-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 460.1, found 460.0.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,56 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=2,0, 5,4 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 3,68-3,73 (м, 2Н), 3,40 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,27-2,40 (м, 2Н), 1,88-2,04 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.56 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7. 85 (dd, J=2.0, 5.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.68-3.73 (m, 2H), 3.40 (t, J=5, 6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.27-2.40 (m, 2H), 1.88-2.04 (m, 4H).

- 116 044113- 116 044113

Пример 173. 4-(4,4-Дифторазепан-1-ил)-2-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)пиримидин-5карбоксамидExample 173 4-(4,4-Difluoroazepan-1-yl)-2-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyrimidin-5carboxamide

Стадия 1: 4-(4,4-дифторазепан-1-ил)-2-метилпиримидин-5-карбонитрилStep 1: 4-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-2-methylpyrimidin-5-carbonitrile

К перемешиваемому раствору 4-хлор-2-метилпиримидин-5-карбонитрила (0,24 г, 1,6 ммоль) и гидрохлорида 4,4-дифторазепана (0,32 г, 1,9 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляют DIPEA (0,9 мл, 5,2 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивают при 80°С в течение 12 ч, затем разбавляют EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и кон центрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 4-chloro-2-methylpyrimidine-5-carbonitrile (0.24 g, 1.6 mmol) and 4,4-difluoroazepane hydrochloride (0.32 g, 1.9 mmol) in DMF (4 ml) DIPEA (0.9 ml, 5.2 mmol) at 20°C. The mixture is stirred at 80°C for 12 hours, then diluted with EtOAc. The organic layer was washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 2: 4-(4,4-дифторазепан-1-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамидStep 2: 4-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-2-methylpyrimidin-5-carboxamide

К перемешиваемому раствору 4-(4,4-дифторазепан-1-ил)-2-метилпиримидин-5-карбонитрила (0,10 г, 0,40 ммоль) и карбоната калия (0,16 г, 1,2 ммоль) в ДМСО (4 мл) добавляют перекись водорода (0,45 г, 4,0 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч, затем разбавляют EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором Na₂SO₃, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 4-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-2-methylpyrimidin-5-carbonitrile (0.10 g, 0.40 mmol) and potassium carbonate (0.16 g, 1.2 mmol) in DMSO (4 ml) add hydrogen peroxide (0.45 g, 4.0 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 2 hours, then diluted with EtOAc. The organic layer was washed with water, saturated aqueous Na ₂ SO ₃ , brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.

Стадия 3: N-(2-(N,N-бис(2,4-Диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-4-(4,4-дифторазепан-1ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамидStep 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-Dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-4-(4,4-difluoroazepan-1yl)-2-methylpyrimidin-5-carboxamide

Смесь 4-(4,4-дифторазепан-1-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (30 мг, неочищенный), 4бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (66 мг, 0,12 ммоль), Cs₂CO₃ (0,11 г, 0,33 ммоль) и XantPhos-Pd-G2 (10 мг, 0,011 ммоль) в диоксан (2,0 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь нагревают до 100°С в течение 12 ч, затем охлаждают до 20°С и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of 4-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-2-methylpyrimidin-5-carboxamide (30 mg, crude), 4bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (66 mg, 0.12 mmol), Cs ₂ CO ₃ (0.11 g, 0.33 mmol) and XantPhos-Pd-G2 (10 mg, 0.011 mmol) in dioxane (2.0 ml) are degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture is heated to 100°C for 12 hours, then cooled to 20°C and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 4: 4-(4,4-Дифторазепан-1-ил)-2-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)пиримидин-5-карбо ксамидStep 4: 4-(4,4-Difluoroazepan-1-yl)-2-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyrimidin-5-carboxamide

К перемешиваемому раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-4(4,4-дифторазепан-1-ил)-2-метилпиримидин-5-карбоксамида (60 мг неочищенный) в ДХМ (4 мл) добавляют ТФК (1 мл). Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч, затем растворитель удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (63100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 427,1, найдено 427,1.To a stirred solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-4(4,4-difluoroazepan-1-yl)-2-methylpyrimidin-5-carboxamide (60 mg crude) to DCM (4 ml) add TFA (1 ml). The mixture was stirred at 20°C for 2 hours, then the solvent was removed under reduced pressure to leave a residue, which was purified by reverse phase chromatography (63100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 427.1, found 427.1.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,61 (с, 2Н), 8,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=5,6, 2,0 Гц, 1H), 3,98 (шс, 2Н), 3,67 (шс, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 2,37 (шс, 2Н), 1,97-2,10 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.61 (s, 2H), 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=5 .6, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (shs, 2H), 3.67 (shs, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.37 (shs, 2H), 1.97 -2.10 (m, 4H).

Пример 174. 2-(4,4-Дифторазепан-1 -ил)-6-(дифторметил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)нико тинамидExample 174 2-(4,4-Difluoroazepan-1-yl)-6-(difluoromethyl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: (2)-4-этокси-1,1-дифторбут-3-ен-2-онStep 1: (2)-4-ethoxy-1,1-difluorobut-3-en-2-one

Смесь этоксиэтена (2,0 г, 28 ммоль), N,N-диметилпиридин-4-амина (0,20 г, 1,7 ммоль) и 2,2дифторуксусного ангидрида (4,8 г, 28 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивают при 20°С в течение 16 ч. Затем смесь растворяют в воде и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (030% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of ethoxyethene (2.0 g, 28 mmol), N,N-dimethylpyridin-4-amine (0.20 g, 1.7 mmol) and 2,2difluoroacetic anhydride (4.8 g, 28 mmol) in dichloromethane (50 ml) is stirred at 20°C for 16 hours. The mixture is then dissolved in water and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (030% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 2: 6-(дифторметил)-2-гидроксиникотинонитрил (2)-4-этокси-1,1-дифторбут-3-ен-2-он (2,5 г, 17 ммоль), 2-цианоацетамид (2,1 г, 25 ммоль) и этанолат натрия (1,2 г, 18 ммоль) добавляют к EtOH (20 мл). Смесь нагревают до 90°С в течение 12 ч. Затем смесь концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.Step 2: 6-(difluoromethyl)-2-hydroxynicotinonitrile (2)-4-ethoxy-1,1-difluorobut-3-en-2-one (2.5 g, 17 mmol), 2-cyanoacetamide (2.1 g, 25 mmol) and sodium ethanolate (1.2 g, 18 mmol) were added to EtOH (20 ml). The mixture is heated to 90°C for 12 hours. The mixture is then concentrated to obtain the title compound.

Стадия 3: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-(дифторметил)никотинонитрилStep 3: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-(difluoromethyl)nicotinonitrile

Смесь 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (1,8 г, 12 ммоль), 6-(дифторметил)-2гидроксиникотинонитрила (1 г неочищенный), гексафторфосфата бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония (0,52 г, 1,2 ммоль) и гидрохлорида 4,4-дифторазепана (0,30 г, 1,8 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивают при 20°С в течение 16 ч. Затем смесь очищают хромато- 117 044113 графией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10/1) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (1.8 g, 12 mmol), 6-(difluoromethyl)-2hydroxynicotinonitrile (1 g crude), benzotriazol-1yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate ( 0.52 g, 1.2 mmol) and 4,4-difluoroazepane hydrochloride (0.30 g, 1.8 mmol) in acetonitrile (2 ml) were stirred at 20°C for 16 hours. The mixture was then purified by chromatography 044113 graph on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate = 10/1) to obtain the title compound.

Стадия 4: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-(дифторметил)никотинамидStep 4: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-(difluoromethyl)nicotinamide

Смесь K2CO3 (87 мг, 0,63 ммоль), 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-(дифторметил)никотинонитрила (60 мг, 0,21 ммоль) и перекиси водорода (120 мг, 1,0 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем смесь разбавляют в воде и насыщенном Na₂SO₃ и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of K2CO3 (87 mg, 0.63 mmol), 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-(difluoromethyl)nicotinonitrile (60 mg, 0.21 mmol) and hydrogen peroxide (120 mg, 1. 0 mmol) in DMSO (1 ml) was stirred at 20°C for 2 hours. The mixture was then diluted in water and saturated Na ₂ SO ₃ and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 5: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторазепан-1 ил)-6-(дифторметил)никотинамидStep 5: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoroazepan-1 yl)-6-(difluoromethyl)nicotinamide

Смесь 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (92 мг, 0,17 ммоль), XantPhos Pd G2 (10 мг, 0,011 ммоль), Cs₂CO₃ (110 мг, 0,34 ммоль) и 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6(дифторметил)никотинамида (35 мг, 0,12 ммоль) в диоксане (2 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь нагревают до 100°С в течение 6 ч. Затем смесь очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=2/1) с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (92 mg, 0.17 mmol), XantPhos Pd G2 (10 mg, 0.011 mmol), Cs ₂ CO ₃ (110 mg , 0.34 mmol) and 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6(difluoromethyl)nicotinamide (35 mg, 0.12 mmol) in dioxane (2 ml) were degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture was heated to 100°C for 6 hours. The mixture was then purified by chromatography on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate=2/1) to obtain the title compound.

Стадия 6: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-(дифторметил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 6: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-(difluoromethyl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Смесь N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6(дифторметил)никотинамида (22 мг, 0,029 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и ТФК (1 мл) перемешивают при 20°С в течение ч. Затем растворитель концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищает хроматографией с обращенной фазой (20-50% MeCN в воде с 0,05% NH₄OH, C18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 462,1, найдено 462,2.N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6(difluoromethyl)nicotinamide mixture (22 mg . 0.05% NH ₄ OH, C18 column) to obtain the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 462.1, found 462.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, CD3OD): 8,52-8,62 (м, 1H), 8,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,94 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=2,0, 5,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,40-6,71 (м, 1H), 3,75 (дд, J=2,5, 5,5 Гц, 2Н), 3,46 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 2,24-2,41 (м, 2Н), 1,87-2,03 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8.52-8.62 (m, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94 (d , J=7.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=2.0, 5.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.40 -6.71 (m, 1H), 3.75 (dd, J=2.5, 5.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.24- 2.41 (m, 2H), 1.87-2.03 (m, 4H).

Пример 175. 2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил) никотинамидExample 175 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Стадия 1: трет-бутил трет-бутил((4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 1: tert-butyl tert-butyl((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

Смесь 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (промежуточное соединение 20, 38 г, 123 ммоль), трет-бутил (4-бромпиридин-2-ил)сульфонил(трет-бутил)карбамата (51 г, 130 ммоль), Brettphos-Pd-G3 (1,1 г, 1,2 ммоль), карбоната цезия (60 г, 180 ммоль) и диоксана дегазируют продуванием азотом. Смесь нагревают до 90°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают до кт, разбавляют EtOAc и фильтруют. Органический слой промывают лимонной кислотой, насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (intermediate 20, 38 g, 123 mmol), tert-butyl (4-bromopyridin-2-yl)sulfonyl(tert-butyl )carbamate (51 g, 130 mmol), Brettphos-Pd-G3 (1.1 g, 1.2 mmol), cesium carbonate (60 g, 180 mmol) and dioxane were degassed by flushing with nitrogen. The mixture is heated to 90°C for 1 hour. The mixture is then cooled to rt, diluted with EtOAc and filtered. The organic layer was washed with citric acid, brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound.

Стадия 2: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору трет-бутил трет-бутил((4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (80 г, 103 ммоль) в ДХМ добавляют по каплям серной кислоты (80 мл, 103 ммоль). Смесь перемешивают при кт в течение 1 ч. Затем смесь декантируют в раствор NH₄HCO₃ и фильтруют. Фильтрат экстрагируют ДХМ. Органический слой выпаривают и объединяют с фильтровальной лепешкой. Полученное твердое вещество растворяют в AcCN при 60°С, затем добавляют воду и AcCN выпаривают и смесь фильтруют с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 466,1, найдено 466,0 (и 504 [М+K]).To a solution of tert-butyl tert-butyl((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate (80 g, 103 mmol) Add sulfuric acid (80 ml, 103 mmol) dropwise to DCM. The mixture is stirred at rt for 1 hour. The mixture is then decanted into a solution of NH ₄ HCO ₃ and filtered. The filtrate is extracted with DCM. The organic layer is evaporated and combined with the filter cake. The resulting solid was dissolved in AcCN at 60°C, then water was added and AcCN was evaporated and the mixture was filtered to obtain the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 466.1, found 466.0 (and 504 [M+K]).

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, ДМСО-d₆): 11,22 (1H, с), 8,64 (2Н, д), 8,32 (1H, д), 8,18 (1H, д), 7,87 (1H, м), 7,47 (2Н, с), 3,63 (4Н, м), 2,12-1,98 (4Н, м).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, DMSO- _d6 ): 11.22 (1H, s), 8.64 (2H, d), 8.32 (1H, d), 8.18 ( 1H, d), 7.87 (1H, m), 7.47 (2H, s), 3.63 (4H, m), 2.12-1.98 (4H, m).

Пример 176. 4-(2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиридин-2-сульфоновая кислотаExample 176 4-(2-(4,4-Difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)pyridine-2-sulfonic acid

В пробирку с 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидом (пример 175, 80 мг, 0,17 ммоль), карбонатом калия (47 мг, 0,34 ммоль), хлоридом 2мезитил-2,5,6,7-тетрагидропирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-4-ия (2,3 мг, 8,6 мкмоль) и водой (0,16 мл, 8,6In a test tube with 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (example 175, 80 mg, 0.17 mmol), potassium carbonate (47 mg, 0.34 mmol), 2mesityl-2,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-4-ium chloride (2.3 mg, 8.6 µmol) and water (0.16 ml, 8.6

- 118 044113 ммоль) добавляют ДМФ (0,86 мл) и бензальдегид (21 мкл, 0,21 ммоль). Пробирку герметично закрывают и нагревают при 80°С в течение 16 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией с обращенной фазой (10%-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 466,4, найдено 466,7.- 118 044113 mmol) add DMF (0.86 ml) and benzaldehyde (21 μl, 0.21 mmol). The tube is sealed and heated at 80°C for 16 hours. The mixture is then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase chromatography (10%-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title connections. MSHP m/z (M+H): calculated 466.4, found 466.7.

1H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, CD3OD): 8,55 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 3,70-3,63 (м, 4Н), 2,04 (тт, J=13,6, 5,6 Гц, 4Н).1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H ), 7.92 (s, 1H), 3.70-3.63 (m, 4H), 2.04 (tt, J=13.6, 5.6 Hz, 4H).

Пример 177. 2-(4,4-Дифторазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)никотинамидExample 177 2-(4,4-Difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethoxy)nicotinamide

Стадия 1: 4,4-дифтор-1-(5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)азепанStep 1: 4,4-difluoro-1-(5-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl)azepane

К раствору 2-бром-5-(трифторметокси)пиридина (0,30 г, 1,2 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют 4,4дифторазепан (0,25 г, 1,9 ммоль), 2-метилпропан-2-олат натрия (0,36 г, 3,7 ммоль) и Brettphos-Pd-G3 (0,17 г, 1,2 ммоль) при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5-20% петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-bromo-5-(trifluoromethoxy)pyridine (0.30 g, 1.2 mmol) in THF (3 ml) add 4,4difluoroazepane (0.25 g, 1.9 mmol), 2-methylpropane-2 -sodium-olate (0.36 g, 3.7 mmol) and Brettphos-Pd-G3 (0.17 g, 1.2 mmol) at 25°C under nitrogen atmosphere. The mixture is stirred at 60°C for 12 hours. The mixture is then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography (5-20% petroleum ether/ethyl acetate) to give the title compound.

Стадия 2: 1-(3-бром-5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)-4,4-дифторазепанStep 2: 1-(3-bromo-5-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl)-4,4-difluoroazepane

К раствору 4,4-дифтор-1-(5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)азепана (0,20 г, 0,67 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляют NBS (0,12 г, 0,67 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 10 ч. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5-20% петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 4,4-difluoro-1-(5-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl)azepane (0.20 g, 0.67 mmol) in DCM (3 ml) add NBS (0.12 g, 0. 67 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 10 hours. The mixture is then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography (5-20% petroleum ether/ethyl acetate) to give the title compound.

Стадия 3: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5-(трифторметокси)никотинонитрилStep 3: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(trifluoromethoxy)nicotinonitrile

Раствор 1-(3-бром-5-(трифторметокси)пиридин-2-ил)-4,4-дифторазепана (0,12 г, 0,32 ммоль) в NMP (3 мл) добавляют Zn(CN)₂ (0,19 г, 1,6 ммоль), Pd(tBu₃P)₂ (16 мг, 0,032 ммоль) при 20°С дегазируют и обратно заполняют азотом три раза, затем пробирку герметично закрывают. Смесь нагревают при 140°С при облучении микроволнами в течение 40 мин. Затем смесь растворяют в воде и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (10% ПЭ/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.A solution of 1-(3-bromo-5-(trifluoromethoxy)pyridin-2-yl)-4,4-difluoroazepane (0.12 g, 0.32 mmol) in NMP (3 ml) add Zn(CN) ₂ (0 .19 g, 1.6 mmol), Pd(tBu ₃ P) ₂ (16 mg, 0.032 mmol) at 20°C, degass and backfill with nitrogen three times, then the tube is hermetically sealed. The mixture is heated at 140°C under microwave irradiation for 40 minutes. The mixture is then dissolved in water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel chromatography (10% PE/ethyl acetate) to give the title compound.

Стадия 4: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5-(трифторметокси)никотинамидStep 4: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(trifluoromethoxy)nicotinamide

К раствору 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5-(трифторметокси)никотинонитрила (80 мг, 0,25 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляют K₂CO₃ (0,10 г, 0,75 ммоль) и перекись водорода (0,5 мл, 0,25 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Смесь гасят водным Na₂SO₃, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (50% ПЭ/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(trifluoromethoxy)nicotinonitrile (80 mg, 0.25 mmol) in DMSO (3 ml) add K ₂ CO ₃ (0.10 g, 0. 75 mmol) and hydrogen peroxide (0.5 ml, 0.25 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 2 hours. The mixture is quenched with aqueous Na ₂ SO ₃ , diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layers are washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which is purified by silica gel chromatography (50% PE/ethyl acetate) to give the title compound.

Стадия 5: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторазепан-1 ил)-5-(трифторметокси)никотинамидStep 5: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoroazepan-1 yl)-5-(trifluoromethoxy)nicotinamide

К раствору 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-5-(трифторметокси)никотинамида (30 мг, 0,088 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамид (52 мг, 0,097 ммоль), карбонат цезия (86 мг, 0,26 ммоль) и Brettphos-Pd-G3 (80 мг, 0,088 ммоль) при 20°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 100°С в течение 12 ч. Затем смесь разбавляют в воде и экстрагируют EtOAc. Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (50% петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(trifluoromethoxy)nicotinamide (30 mg, 0.088 mmol) in dioxane (2 ml) add 4-bromo-N,N-bis(2,4- dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (52 mg, 0.097 mmol), cesium carbonate (86 mg, 0.26 mmol) and Brettphos-Pd-G3 (80 mg, 0.088 mmol) at 20°C under nitrogen. The mixture is stirred at 100°C for 12 hours. The mixture is then diluted in water and extracted with EtOAc. The organic layers are washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which is purified by silica gel chromatography (50% petroleum ether/ethyl acetate) to give the title compound.

Стадия 6: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметокси)никотинамидStep 6: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethoxy)nicotinamide

К раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторазепан-1 ил)-5-(трифторметокси)никотинамида (30 мг, 0,038 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют ТФК (1 мл). Смесь перемешивают при 20°С в течение 10 ч, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (М+Н): рассчитано 496,1, найдено 496,2.To a solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoroazepan-1 yl)-5-(trifluoromethoxy)nicotinamide (30 mg, 0.038 mmol) to DCM (2 ml) add TFA (1 ml). The mixture was stirred at 20°C for 10 hours, then filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by reverse phase chromatography (MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 496.1, found 496.2.

¹H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,56 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,37 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,24 (д, J=2,0 Гц, ^1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8 .24 (d, J=2.0 Hz,

- 119 044113- 119 044113

1H), 7,87 (дд, J=5,6, 2,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,67-3,77 (м, 2Н), 3,43 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,24-2,40 (м, 2Н), 1,86-2,08 (м, 4Н).1H), 7.87 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.67-3.77 (m, 2H ), 3.43 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.24-2.40 (m, 2H), 1.86-2.08 (m, 4H).

Пример 178. 2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-5-фтор-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 178 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-yl)-5-fluoro-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

FF

Стадия 1: 6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3-фтор-2-метилпиридинStep 1: 6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-3-fluoro-2-methylpyridine

К перемешиваемому раствору 6-хлор-3-фтор-2-метилпиридина (0,50 г, 3,4 ммоль) и гидрохлорида 4,4-дифторпиперидина (0,65 г, 4,1 ммоль) в диоксане(10 мл) добавляют t-BuONa (0,99 г, 10 ммоль) и Ruphos-Pd-G3 (0,29 г, 0,34 ммоль) при 15°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 110°С в течение 12 ч. Затем смесь фильтруют через Celite™ и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 6-chloro-3-fluoro-2-methylpyridine (0.50 g, 3.4 mmol) and 4,4-difluoropiperidine hydrochloride (0.65 g, 4.1 mmol) in dioxane (10 ml) t-BuONa (0.99 g, 10 mmol) and Ruphos-Pd-G3 (0.29 g, 0.34 mmol) at 15°C under nitrogen atmosphere. The mixture is stirred at 110°C for 12 hours. The mixture is then filtered through Celite™ and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 2: 3-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фтор-6-метилпиридинStep 2: 3-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-fluoro-6-methylpyridine

К раствору 6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3-фтор-2-метилпиридина (60 мг, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляют NBS (56 мг, 0,31 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-3-fluoro-2-methylpyridine (60 mg, 0.26 mmol) in acetonitrile (2 ml) add NBS (56 mg, 0.31 mmol) at 0°C. The mixture is stirred at 0°C for 2 hours. The mixture is then concentrated under reduced pressure, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=10:1) to give the title compound.

Стадия 3: 2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-5-фтор-6-метилникотинонитрилStep 3: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-fluoro-6-methylnicotinonitrile

К перемешиваемому раствору 3-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фтор-6-метилпиридина (20 мг, 0,065 ммоль) в NMP (2 мл) добавляют дицианоцинк (38 мг, 0,32 ммоль) и Pd(tBu₃P)₂ (6,6 мг, 0,013 ммоль) при 15°С под азотом. Смесь перемешивают при 130°С при облучении микроволнами в течение 30 мин. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=10:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 3-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-fluoro-6-methylpyridine (20 mg, 0.065 mmol) in NMP (2 ml) add dicyanozinc (38 mg, 0.32 mmol) and Pd(tBu ₃ P) ₂ (6.6 mg, 0.013 mmol) at 15°C under nitrogen. The mixture is stirred at 130°C under microwave irradiation for 30 minutes. The mixture is then cooled to room temperature and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/EtOAc=10:1) to give the title compound.

Стадия 4: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фтор-6-метилникотинамидStep 4: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-fluoro-6-methylnicotinamide

К раствору 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фтор-6-метилникотинонитрила (15 мг, 0,059 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляют КОН (16 мг, 0,29 ммоль) и 30% Н₂О₂ (0,060 мл, 0,59 ммоль). Смесь перемешивают при 15°С в течение 1 ч, затем смесь гасят насыщенным Na₂SO₃ и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-fluoro-6-methylnicotinonitrile (15 mg, 0.059 mmol) in DMSO (2 ml) add KOH (16 mg, 0.29 mmol) and 30% H ₂ O ₂ (0.060 ml, 0.59 mmol). The mixture is stirred at 15°C for 1 hour, then the mixture is quenched with saturated Na ₂ SO ₃ and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=1:1) to give the title compound.

Стадия 5: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторпиперидин1 -ил)-5 -фтор-6-метилникотинамидStep 5: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoropiperidin1 -yl)-5-fluoro-6-methylnicotinamide

Смесь 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (0,28 г, 0,53 ммоль), 2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-5-фтор-6-метилникотинамида (0,12 г, 0,44 ммоль), Cs₂CO₃ (0,43 г, 1,3 ммоль) и Xantphos Pd G2 (39 мг, 0,044 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревают до 100°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridin-2-sulfonamide (0.28 g, 0.53 mmol), 2-(4,4difluoropiperidin-1-yl)-5-fluoro- 6-Methylnicotinamide (0.12 g, 0.44 mmol), Cs ₂ CO ₃ (0.43 g, 1.3 mmol) and Xantphos Pd G2 (39 mg, 0.044 mmol) in dioxane (5 ml) are heated to 100 °C for 12 hours in a nitrogen atmosphere. The mixture is then cooled to room temperature and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/EtOAc=1:1) to give the title compound.

Стадия 6: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фтор-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 6: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-fluoro-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фтор-6-метилникотинамида (0,24 г, 0,33 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют ТФК (2 мл). Смесь перемешивают при 20°С в течение 1,5 ч, затем концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией с обращенной фазой (35-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 430,1, найдено 430,2.To a solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-fluoro-6-methylnicotinamide (0.24 g, 0.33 mmol) in dichloromethane (5 ml) add TFA (2 ml). The mixture is stirred at 20°C for 1.5 hours, then concentrated under reduced pressure to obtain a residue which is purified by reverse phase chromatography (35-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title connections. MSHP m/z (M+H): calculated 430.1, found 430.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,59 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,45 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,43-3,37 (м, 4Н), 2,47 (д, J=2,7 Гц, 3Н), 2,18-1,95 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.59 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7. 86 (dd, J=5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 2.47 (d, J=2.7 Hz, 3H), 2.18-1.95 (m, 4H).

- 120 044113- 120 044113

Пример 179. 3-(4,4-Дифторазепан-1-ил)-И-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)пиридазин-4-карбоксамидExample 179 3-(4,4-Difluoroazepan-1-yl)-I-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridazin-4-carboxamide

Стадия 1: 4,4-дифтор-1-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)азепанStep 1: 4,4-difluoro-1-(6-(trifluoromethyl)pyridazin-3-yl)azepane

Смесь гидрохлорида 4,4-дифторазепана (0,34 г, 2,0 ммоль), DIPEA (0,86 мл, 4,9 ммоль), 3-хлор-6(трифторметил)пиридазина (0,30 г, 1,6 ммоль) и NMP (5 мл) герметично закрывают в пробирке и нагревают до 150°С в течение 10 мин облучением микроволнами. Затем смесь охлаждают до кт, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-30% петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of 4,4-difluoroazepane hydrochloride (0.34 g, 2.0 mmol), DIPEA (0.86 ml, 4.9 mmol), 3-chloro-6(trifluoromethyl)pyridazine (0.30 g, 1.6 mmol) and NMP (5 ml) are sealed in a test tube and heated to 150°C for 10 min by microwave irradiation. The mixture is then cooled to rt, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which is purified by silica gel chromatography (0-30% petroleum ether/ethyl acetate) to give the title compound.

Стадия 2: 1 -(4-бром-6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-4,4-дифторазепанStep 2: 1 -(4-bromo-6-(trifluoromethyl)pyridazin-3-yl)-4,4-difluoroazepane

Смесь 4,4-дифтор-1-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)азепана (0,30 г, 1,1 ммоль) и 1,3-дибром-5,5диметилимидазолидин-2,4-диона (0,91 г, 3,2 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) перемешивают при 40°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до кт, разбавляют в воде и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-10% петролейный эфир/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of 4,4-difluoro-1-(6-(trifluoromethyl)pyridazin-3-yl)azepane (0.30 g, 1.1 mmol) and 1,3-dibromo-5,5dimethylimidazolidine-2,4-dione ( 0.91 g, 3.2 mmol) in acetic acid (5 ml) is stirred at 40°C for 18 hours. The mixture is cooled to rt, diluted in water and extracted with ethyl acetate. The combined organic fractions are dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which is purified by silica gel chromatography (0-10% petroleum ether/ethyl acetate) to give the title compound.

Стадия 3: 3-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-6-(трифторметил)пиридазин-4-карбонитрилStep 3: 3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridazine-4-carbonitrile

К раствору 1-(4-бром-6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-4,4-дифторазепана (0,15 г, 0,42 ммоль) в ДМА (2 мл) добавляют дицианоцинк (0,25 г, 2,1 ммоль), dppf (46 мг, 0,083 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (38 мг, 0,042 ммоль) при 20°С. Смесь дегазируют и обратно заполняют азотом три раза, затем перемешивают при 160°С в течение 1 ч. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, которые очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ/этилацетат=3/1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 1-(4-bromo-6-(trifluoromethyl)pyridazin-3-yl)-4,4-difluoroazepane (0.15 g, 0.42 mmol) in DMA (2 ml) add dicyanozinc (0.25 g , 2.1 mmol), dppf (46 mg, 0.083 mmol) and Pd ₂ (dba) ₃ (38 mg, 0.042 mmol) at 20°C. The mixture is degassed and backfilled with nitrogen three times, then stirred at 160°C for 1 hour. The mixture is then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (PE/ethyl acetate=3/1) to give the title compound.

Стадия 4: 3-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-(трифторметил)пиридазин-4-карбоксамидStep 4: 3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridazine-4-carboxamide

К раствору 3-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-(трифторметил)пиридазин-4-карбонитрила (0,11 г, 0,36 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляют K₂CO₃ (0,25 г, 1,8 ммоль) и перекись водорода (0,12 г, 3,6 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridazine-4-carbonitrile (0.11 g, 0.36 mmol) in DMSO (2 ml) add K ₂ CO ₃ .25 g, 1.8 mmol) and hydrogen peroxide (0.12 g, 3.6 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 1 hour, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=1/1) to give the title compound.

Стадия 5: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-3-(4,4-дифторазепан-1ил)-6-(трифторметил)пиридазин-4-карбоксамидStep 5: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-3-(4,4-difluoroazepan-1yl)-6-(trifluoromethyl)pyridazin-4 -carboxamide

К раствору 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (80 мг, 0,15 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляют 3-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-(трифторметил)пиридазин-4-карбоксамид (40 мг, 0,12 ммоль), Cs₂CO₃ (40 мг, 0,12 ммоль) и Xantphos-Pd-G2 (11 мг, 0,012 ммоль). Смесь дегазируют азотом и перемешивают при 100°С в течение 12 ч. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (50% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (80 mg, 0.15 mmol) in dioxane (10 ml) add 3-(4,4-difluoroazepan-1- yl)-6-(trifluoromethyl)pyridazine-4-carboxamide (40 mg, 0.12 mmol), Cs ₂ CO ₃ (40 mg, 0.12 mmol) and Xantphos-Pd-G2 (11 mg, 0.012 mmol). The mixture is degassed with nitrogen and stirred at 100°C for 12 hours. The mixture is then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (50% EtOAc/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 6: 3-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)пиридазин4-карбоксамидStep 6: 3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridazin4-carboxamide

К смеси N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-3-(4,4-дифторазепан-1-ил)6-(трифторметил)пиридазин-4-карбоксамида (70 мг, 0,090 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют ТФК (1 мл, 13 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией с обращенной фазой (25100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 481,1, найдено 481,2.To a mixture of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)6-(trifluoromethyl)pyridazin-4 -carboxamide (70 mg, 0.090 mmol) in dichloromethane (2 ml) add TFA (1 ml, 13 mmol). The mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure to obtain a residue which was purified by reverse phase chromatography (25-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 481.1, found 481.2.

¹H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, CD3OD): 8,63 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,40 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,98-8,11 (м, 1H), 7,90 (дд, J=1,5, 5,5 Гц, 1H), 3,98 (тд, J=2,5, 5,5 Гц, 2Н), 3,61 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 2,33-2,54 (м, 2Н), 1,93-2,18 (м, 4Н). ^1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7 .98-8.11 (m, 1H), 7.90 (dd, J=1.5, 5.5 Hz, 1H), 3.98 (td, J=2.5, 5.5 Hz, 2H ), 3.61 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.33-2.54 (m, 2H), 1.93-2.18 (m, 4H).

- 121 044113- 121 044113

Пример 180. 5-(трет-бутил)-2-(4,4-дифторnиnеридин-1-ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилnиридин-4ил)никотинамидExample 180

Стадия 1: 3-(трет-Бутил)-6-хлор-2-метилпиридинStep 1: 3-(tert-Butyl)-6-chloro-2-methylpyridine

К перемешиваемому раствору бромида меди(1) (2,9 г, 20 ммоль) в ТГФ (27 мл) при -78°С добавляют хлорид трет-бутилмагния (25 мл, 42 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляют 3-бром-6-хлор-2-метилпиридин (1,0 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -78°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч, затем перемешивают при 20°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь гасят насыщенным NH₄Cl водным раствором при 0°С и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of copper(1) bromide (2.9 g, 20 mmol) in THF (27 ml) at -78°C add tert-butylmagnesium chloride (25 ml, 42 mmol). The mixture was stirred at -78°C for 30 minutes, then 3-bromo-6-chloro-2-methylpyridine (1.0 g, 5.0 mmol) in THF (3 ml) was added dropwise at -78°C. The mixture was stirred at -78°C for 2 hours, then stirred at 20°C for 4 hours. The reaction mixture was then quenched with saturated NH ₄ Cl aqueous solution at 0°C and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=20:1) to give the title compound.

Стадия 2: 3 -(трет-бутил)-6-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-2-метилпиридинStep 2: 3-(tert-butyl)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methylpyridine

К перемешиваемому раствору 3-(трет-бутил)-6-хлор-2-метилпиридина (40 мг, 0,22 ммоль) в диоксане (4 мл) в атмосфере азота добавляют гидрохлорид 4,4-дифторпиперидина (58 мг, 0,37 ммоль), третбутоксид натрия (95 мг, 0,99 ммоль) и RuPhos-Pd-G3 (22 мг, 0,026 ммоль). Смесь перемешивают при 110°С в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 3-(tert-butyl)-6-chloro-2-methylpyridine (40 mg, 0.22 mmol) in dioxane (4 ml) under nitrogen, add 4,4-difluoropiperidine hydrochloride (58 mg, 0.37 mmol), sodium tert-butoxide (95 mg, 0.99 mmol) and RuPhos-Pd-G3 (22 mg, 0.026 mmol). The mixture is stirred at 110°C for 5 hours, then cooled to room temperature and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 3: 3-бром-5-(трет-бутил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метилпиридинStep 3: 3-bromo-5-(tert-butyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methylpyridine

К перемешиваемому раствору 3-(трет-бутил)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-метилпиридина (35 мг неочищенный) в дихлорметане (3 мл) добавляют NBS (28 мг, 0,16 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 30 мин. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 3-(tert-butyl)-6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methylpyridine (35 mg crude) in dichloromethane (3 ml) add NBS (28 mg, 0.16 mmol) . The mixture is stirred at 20°C for 30 minutes. The mixture was then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=10:1) to obtain the title compound.

Стадия 4: 5-(трет-бутил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинонитрилStep 4: 5-(tert-butyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methylnicotinonitrile

К перемешиваемому раствору 3-бром-5-(трет-бутил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метилпиридина (40 мг, 0,12 ммоль) в ДМА (3 мл) добавляют dppf (25 мг, 0,045 ммоль), дицианоцинк (45 мг, 0,38 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (21 мг, 0,023 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 140°С в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 3-bromo-5-(tert-butyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methylpyridine (40 mg, 0.12 mmol) in DMA (3 ml) add dppf ( 25 mg, 0.045 mmol), dicyanozinc (45 mg, 0.38 mmol) and Pd ₂ (dba) ₃ (21 mg, 0.023 mmol) under nitrogen. The mixture is stirred at 140°C for 4 hours, then cooled to room temperature and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=20:1) to obtain the title compound.

Стадия 5: 5-(трет-бутил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамидStep 5: 5-(tert-butyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methylnicotinamide

К перемешиваемому раствору 5-(трет-бутил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинонитрила (40 мг) и карбоната калия (60 мг, 0,43 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляют перекись водорода (0,16 г, 1,4 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 3 ч, затем разбавляют EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 5-(tert-butyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methylnicotinonitrile (40 mg) and potassium carbonate (60 mg, 0.43 mmol) in DMSO (2 ml) add hydrogen peroxide (0.16 g, 1.4 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 3 hours, then diluted with EtOAc. The organic layer was washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.

Стадия 6: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-(трет-бутил)-2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамидStep 6: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-(tert-butyl)-2-(4,4difluoropiperidin-1-yl)- 6-methylnicotinamide

Смесь 5-(трет-бутил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамида (26 мг, неочищенного), 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (54 мг, 0,10 ммоль), Cs₂CO₃ (82 мг, 0,25 ммоль) и XantPhos-Pd-G2 (6,0 мг, 6,8 мкмоль) в диоксане (1,2 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь нагревают до 100°С в течение 12 ч, затем охлаждают до кт и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of 5-(tert-butyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methylnicotinamide (26 mg, crude), 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine -2-sulfonamide (54 mg, 0.10 mmol), Cs ₂ CO ₃ (82 mg, 0.25 mmol) and XantPhos-Pd-G2 (6.0 mg, 6.8 μmol) in dioxane (1.2 ml) degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture is heated to 100°C for 12 hours, then cooled to rt and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 7: 5-(трет-бутил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 7: 5-(tert-butyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К перемешиваемому раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)nиридин-4-ил)-5(трет-бутил)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метилникотинамида (42 мг, неочищенного) в ДХМ (3 мл) добавляют ТФК (0,8 мл). Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (50100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 468,2, найдено 468,2.To a stirred solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)niridin-4-yl)-5(tert-butyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl) -6-methylnicotinamide (42 mg, crude) in DCM (3 ml) was added to TFA (0.8 ml). The mixture was stirred at 20°C for 2 hours, then concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by reverse phase chromatography (50-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 468.2, found 468.2.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,58 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,42 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,11 (шс, 1H),1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8. 11 (shs, 1H),

- 122 044113- 122 044113

7,86 (дд, J=5,2, 2,0 Гц, 1H), 3,47 (шс, 4Н), 2,73 (с, 3Н), 1,99-2,18 (м, 4Н), 1,44 (с, 9Н).7.86 (dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1H), 3.47 (shs, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.99-2.18 (m, 4H) , 1.44 (s, 9H).

Пример 181. 5-Цuклопропил-2-(4,4-дифторпuперидuн-1-ил)-N-(2-сульфамоuлпирuдин-4-ил)-6(трифторметил)никотинамидExample 181

Стадия 1: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридинStep 1: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridine

К раствору 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина (0,30 г, 1,7 ммоль) в ДМА (6 мл) добавляют гидрохлорид 4,4-дифторпиперидина (0,31 г, 2,0 ммоль) и DIPEA (0,87 мл, 5,0 ммоль). Смесь перемешивают при 120°С в течение 12 ч под азотом, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridine (0.30 g, 1.7 mmol) in DMA (6 ml) add 4,4-difluoropiperidine hydrochloride (0.31 g, 2.0 mmol) and DIPEA ( 0.87 ml, 5.0 mmol). The mixture is stirred at 120°C for 12 hours under nitrogen, then diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=10:1) to give the title compound.

Стадия 2: 3-бром-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиридинStep 2: 3-bromo-6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine

К раствору 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридина (0,95 г, 3,6 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют 1-бромпирролидин-2,5-дион (0,76 г, 4,3 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при 15°С в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (2% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridine (0.95 g, 3.6 mmol) in MeOH (20 ml) add 1-bromopyrrolidine-2,5-dione ( 0.76 g, 4.3 mmol) at 0°C. The mixture is stirred at 15°C for 2 hours, then concentrated under reduced pressure, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel chromatography (2% EtOAc) to give the title compound.

Стадия 3: 3-циклопропил-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиридинStep 3: 3-cyclopropyl-6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine

К раствору 3-бром-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиридина (0,25 мг, 0,72 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (3 мл) добавляют циклопропилтрифторборат калия (0,21 г, 1,4 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (53 мг, 0,072 ммоль) и K₂CO₃ (0,20 г, 1,4 ммоль). Смесь дегазируют азотом и перемешивают при 100°С в течение 12 ч. Смесь затем фильтруют через Celite™ и фильтрат концентрируют. Полученный остаток разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=10:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 3-bromo-6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine (0.25 mg, 0.72 mmol) in dioxane (3 ml) and water (3 ml) Potassium cyclopropyl trifluoroborate (0.21 g, 1.4 mmol), Pd(dppf)Cl ₂ (53 mg, 0.072 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.20 g, 1.4 mmol). The mixture is degassed with nitrogen and stirred at 100°C for 12 hours. The mixture is then filtered through Celite™ and the filtrate is concentrated. The resulting residue is diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:EtOAc=10:1) to give the title compound.

Стадия 4: 3-бром-5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридинStep 4: 3-bromo-5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridine

К раствору 3-циклопропил-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(трифторметил)пиридина (100 мг, 0,33 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляют NBS (70 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивают при кт в течение 2 ч. Раствор разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют до остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 3-cyclopropyl-6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine (100 mg, 0.33 mmol) in DMF (2 ml) add NBS (70 mg, 0.39 mmol). The mixture is stirred at rt for 2 hours. The solution is diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=10:1) to give the title compound.

Стадия 5: 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинонитрилStep 5: 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinonitrile

К смеси 3-бром-5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридина (180 мг, 0,47 ммоль), цинка (31 мг, 0,47 ммоль), дицианоцинка (140 мг, 1,2 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют dppf (52 мг, 0,093 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (43 мг, 0,047 ммоль) при 20°С под азотом. Реакционную смесь нагревают до 160°С в течение 2 ч, затем охлаждают до кт, гасят Н2О и экстрагируют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 3-bromo-5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridine (180 mg, 0.47 mmol), zinc (31 mg, 0.47 mmol) , dicyanozinc (140 mg, 1.2 mmol) in DMF (5 ml) add dppf (52 mg, 0.093 mmol) and Pd ₂ (dba) ₃ (43 mg, 0.047 mmol) at 20°C under nitrogen. The reaction mixture is heated to 160°C for 2 hours, then cooled to rt, quenched with H2O and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=10:1) to give the title compound.

Стадия 6: 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинамидStep 6: 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide

К раствору 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинонитрила (0,13 г, 0,39 ммоль) в ДМСО (4 мл) добавляют КОН (0,11 г, 2,0 ммоль) и Н₂О₂ (0,40 мл, 3,9 ммоль). Смесь перемешивают при 15°С в течение 1 ч, затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органические слои отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinonitrile (0.13 g, 0.39 mmol) in DMSO (4 ml) add KOH (0.11 g , 2.0 mmol) and H ₂ O ₂ (0.40 ml, 3.9 mmol). The mixture is stirred at 15°C for 1 hour, then quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layers were separated, washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=1:1) to give the title compound.

Стадия 7: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-циклопропил-2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинамидStep 7: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-cyclopropyl-2-(4,4difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl )nicotinamide

В перчаточной камере, смесь 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксuбензил)пиридuн-2-сульфонамида (92 мг, 0,17 ммоль), 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинамида (50 мг, 0,14 ммоль), Cs₂CO₃ (0,14 г, 0,43 ммоль) и Xantphos Pd G2 (13 мг, 0,014 ммоль) в диоксане (3 мл) нагревают до 100°С в течение 12 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.In the glove box, mixture of 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridin-2-sulfonamide (92 mg, 0.17 mmol), 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidine-1 -yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide (50 mg, 0.14 mmol), Cs ₂ CO ₃ (0.14 g, 0.43 mmol) and Xantphos Pd G2 (13 mg, 0.014 mmol) in dioxane (3 ml) is heated to 100°C for 12 hours. The mixture is then cooled to room temperature and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:EtOAc=1:1) to give the title compound.

- 123 044113- 123 044113

Стадия 8: 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметил)никотинамид (181)Step 8: 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide (181)

К раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-циклопропил-2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметил)никотинамида (0,11 г, 0,14 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют ТФК (1 мл). Смесь перемешивают при 20°С в течение 1,5 ч, затем концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией с обращенной фазой (42100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 506,1, найдено 506,1.To a solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-cyclopropyl-2-(4,4difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethyl) nicotinamide (0.11 g, 0.14 mmol) in dichloromethane (3 ml) add TFA (1 ml). The mixture was stirred at 20°C for 1.5 hours, then concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by reverse phase chromatography (42100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 506.1, found 506.1.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,60 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=5,4, 2,0 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 3,57-3,46 (м, 4Н), 2,22-2,09 (м, 1H), 2,08-1,92 (м, 4Н), 1,12-0,98 (м, 2Н), 0,84-0,73 (м, 2Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.60 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7. 88 (dd, J=5.4, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.57-3.46 (m, 4H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 4H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.84-0.73 (m, 2H).

Пример 182. 5-Циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6(трифторметокси)никотинамидExample 182 5-Cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6(trifluoromethoxy)nicotinamide

FF

Стадия 1: 6-хлор-3-йод-2-(трифторметокси)пиридинStep 1: 6-chloro-3-iodo-2-(trifluoromethoxy)pyridine

К перемешиваемому раствору 2-хлор-6-(трифторметокси)пиридина (0,20 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют диизопропиламид лития (1,1 мл, 1,3 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, затем добавляют раствор дийода (0,28 г, 1,1 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) при -78°С. Смесь нагревают до 20°С в течение 2 ч, затем разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным Na₂SO₃ водным раствором, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 2-chloro-6-(trifluoromethoxy)pyridine (0.20 mg, 1.0 mmol) in THF (6 ml) was added lithium diisopropylamide (1.1 ml, 1.3 mmol) at -78°C. The mixture was stirred at -78°C for 1 hour, then a solution of diiodine (0.28 g, 1.1 mmol) in THF (1.0 ml) was added at -78°C. The mixture is heated to 20°C for 2 hours, then diluted with EtOAc. The organic layer was washed with Na ₂ SO ₃ saturated aqueous solution, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=20:1) to obtain the title connections.

Стадия 2: 6-хлор-3-циклопропил-2-(трифторметокси)пиридинStep 2: 6-chloro-3-cyclopropyl-2-(trifluoromethoxy)pyridine

К перемешиваемому раствору 6-хлор-3-йод-2-(трифторметокси)пиридина (0,20 г, 0,62 ммоль) в толуоле (5 мл) и воде (0,6 мл) добавляют карбонат калия (0,26 г, 1,9 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (0,16 г, 1,1 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (75 мг, 0,065 ммоль) при 20°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 110°С в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 6-chloro-3-iodo-2-(trifluoromethoxy)pyridine (0.20 g, 0.62 mmol) in toluene (5 ml) and water (0.6 ml) add potassium carbonate (0.26 g , 1.9 mmol), potassium cyclopropyl trifluoroborate (0.16 g, 1.1 mmol) and Pd(PPh ₃ ) ₄ (75 mg, 0.065 mmol) at 20°C in a nitrogen atmosphere. The mixture is stirred at 110°C for 12 hours, then cooled to room temperature and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=20:1) to obtain the title compound.

Стадия 3: 3-циклопропил-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(трифторметокси)пиридинStep 3: 3-cyclopropyl-6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-(trifluoromethoxy)pyridine

К перемешиваемому раствору 6-хлор-3-циклопропил-2-(трифторметокси)пиридина (0,10 г, 0,42 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют гидрохлорид 4,4-дифторпиперидина (0,11 г, 0,72 ммоль), 2метилпропан-2-олата натрия (0,12 г, 1,3 ммоль) и RuPhos-Pd-G2 (50 мг, 0,060 ммоль) в атмосфере азота при 20°С. Смесь перемешивают при 110°С в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 6-chloro-3-cyclopropyl-2-(trifluoromethoxy)pyridine (0.10 g, 0.42 mmol) in dioxane (5 ml) add 4,4-difluoropiperidine hydrochloride (0.11 g, 0.72 mmol), sodium 2methylpropan-2-olate (0.12 g, 1.3 mmol) and RuPhos-Pd-G2 (50 mg, 0.060 mmol) under nitrogen at 20°C. The mixture is stirred at 110°C for 12 hours, then cooled to room temperature and diluted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=20:1) to give the title compound.

Стадия 4: 3-бром-5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметокси)пиридинStep 4: 3-bromo-5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethoxy)pyridine

К перемешиваемому раствору 3-циклопропил-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-(трифторметокси)пиридина (0,15 г, 0,46 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют NBS (91 мг, 0,51 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 30 мин. Затем смешанный растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в EtOAc и раствор EtOAc промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.NBS (91 mg, 0.51 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 30 minutes. The mixed solvent is then removed under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in EtOAc and the EtOAc solution was washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 5: 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметокси)никотинонитрилStep 5: 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethoxy)nicotinonitrile

К перемешиваемому раствору 3-бром-5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6(трифторметокси)пиридина (150 мг, неочищенного) в ДМА (5 мл) добавляют dppf (42 мг, 0,076 ммоль), дицианоцинк (0,13 г, 1,1 ммоль), Pd₂(dba)₃ (35 мг, 0,038 ммоль) в атмосфере азота при 20°С. Смесь перемешивают при 140°С в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 3-bromo-5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6(trifluoromethoxy)pyridine (150 mg, crude) in DMA (5 ml) add dppf (42 mg, 0.076 mmol ), dicyanozinc (0.13 g, 1.1 mmol), Pd ₂ (dba) ₃ (35 mg, 0.038 mmol) under nitrogen at 20°C. The mixture is stirred at 140°C for 4 hours, then cooled to room temperature and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=20:1) to give the title compound.

Стадия 6: 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметокси)никотинамидStep 6: 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethoxy)nicotinamide

- 124 044113- 124 044113

К перемешиваемому раствору 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметокси)никотинонитрила (50 мг, 0,14 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) добавляют карбонат калия (60 мг, 0,43 ммоль) и перекись водорода (0,16 г, 1,4 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 30 мин, затем разбавляют EtOAc. Органический слой отделяют, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred solution of 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethoxy)nicotinonitrile (50 mg, 0.14 mmol) in DMSO (1.5 ml) add potassium carbonate (60 mg , 0.43 mmol) and hydrogen peroxide (0.16 g, 1.4 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 30 minutes, then diluted with EtOAc. The organic layer was separated, washed with water, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 7: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5-циклопропил-2-(4,4дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметокси)никотинамидStep 7: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5-cyclopropyl-2-(4,4difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethoxy )nicotinamide

Смесь 5-циклопропил-2-(4,4-дифтор пиперидин-1-ил)-6-(трифторметокси)никотинамида (20 мг, неочищенного), 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (36 мг, 0,067 ммоль), Cs₂CO₃ (55 мг, 0,17 ммоль) и XantPhos-Pd-G2 (6,0 мг, 6,7 мкмоль) в диоксане (1,2 мл) дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь нагревают до 100°С в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.Mixture of 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethoxy)nicotinamide (20 mg, crude), 4-bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)pyridine -2-sulfonamide (36 mg, 0.067 mmol), Cs ₂ CO ₃ (55 mg, 0.17 mmol) and XantPhos-Pd-G2 (6.0 mg, 6.7 µmol) in dioxane (1.2 ml) degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture is heated to 100°C for 12 hours, then cooled to room temperature and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

Стадия 8: 5-циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-6-(трифторметокси)никотинамидStep 8: 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethoxy)nicotinamide

К перемешиваемому раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-5циклопропил-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-(трифторметокси)никотинамида (40 мг, неочищенного) в ДХМ (2 мл) добавляют ТФК (0,5 мл). Смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (52-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 522,1, найдено 522,1.To a stirred solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-5cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-(trifluoromethoxy )nicotinamide (40 mg, crude) in DCM (2 ml) add TFA (0.5 ml). The mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The solvent was then removed under reduced pressure to leave a residue, which was purified by reverse phase chromatography (52-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title connections. MSHP m/z (M+H): calculated 522.1, found 522.1.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,57 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,39 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=5,6, 2,0 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 3,47 (т, J=5,6 Гц, 4Н), 1,90-2,10 (м,5Н), 0,95-1,03 (м, 2Н), 0,68-0,76 (м, 2Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7. 85 (dd, J=5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.47 (t, J=5.6 Hz, 4H), 1.90-2.10 (m, 5H), 0.95-1.03 (m, 2H), 0.68-0.76 (m, 2H).

Пример 183. 2-(4,4-Дифторпиперидин-1 -ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(2,2,2трифторэтокси)никотинамидExample 183

Стадия 1: 6-йод-2-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридинStep 1: 6-iodo-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine

К раствору 6-йод-2-метилпиридин-3-ола (0,40 г, 1,7 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют 2,2,2трифторэтил трифторметансульфонат (0,51 г, 2,2 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивают при 20°С в течение 3 ч, затем промывают водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 6-iodo-2-methylpyridin-3-ol (0.40 g, 1.7 mmol) in DMF (10 ml) add 2,2,2trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (0.51 g, 2.2 mmol) dropwise at 0°C. The mixture is stirred at 20°C for 3 hours, then washed with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=5:1) to give the title compound.

Стадия 2: 6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридинStep 2: 6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine

К раствору 6-йод-2-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (0,30 г, 0,95 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляют гидрохлорид 4,4-дифторпиперидина (0,18 г, 1,1 ммоль), Ruphos-Pd-G3 (79 мг, 0,095 ммоль) и 2-метилпропан-2-олат натрия (0,27 г, 2,8 ммоль) под азотом. Смесь перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Затем смесь промывают водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 6-iodo-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine (0.30 g, 0.95 mmol) in dioxane (3 ml) add 4,4-difluoropiperidine hydrochloride (0.18 g, 1.1 mmol), Ruphos-Pd-G3 (79 mg, 0.095 mmol) and sodium 2-methylpropan-2-olate (0.27 g, 2.8 mmol) under nitrogen. The mixture is stirred at 60°C for 12 hours. The mixture is then washed with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=5:1) to give the title compound.

Стадия 3: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3-йод-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридинStep 3: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-3-iodo-6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine

К раствору 6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-метил-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (10 мг, 0,032 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют NIS (18 мг, 0,081 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 5 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 6-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2-methyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine (10 mg, 0.032 mmol) in dichloromethane (2 ml) add NIS (18 mg , 0.081 mmol). The mixture was stirred at 20°C for 5 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure to obtain a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=5:1) to obtain the title compound.

Стадия 4: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)никотинонитрилStep 4: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinonitrile

К раствору 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3-йод-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиридина (0,20 г, 0,46 ммоль) в ДМА (3 мл) добавляют дицианоцинк (0,16 г, 1,4 ммоль), dppf (51 мг, 0,092 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (42 мг, 0,046 ммоль). Смесь дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Затем смесь перемешивают при 130°С в течение 1 ч, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-3-iodo-6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine (0.20 g, 0.46 mmol) in DMA ( 3 ml) add dicyanozinc (0.16 g, 1.4 mmol), dppf (51 mg, 0.092 mmol) and Pd ₂ (dba) ₃ (42 mg, 0.046 mmol). The mixture is degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture is then stirred at 130°C for 1 hour, diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (0-30% ethyl acetate/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 5: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамидStep 5: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinamide

- 125 044113- 125 044113

К раствору 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)никотинонитрила (0,10 г, 0,30 ммоль) и КОН (84 мг, 1,5 ммоль) в ДМСО (3 мл) добавляют Н₂О₂ (0,52 мл, 6,0 ммоль). Смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч. Смесь разбавляют Na₂SO₃ и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют до остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эФир:ЕЮАс=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinonitrile (0.10 g, 0.30 mmol) and KOH (84 mg, 1 .5 mmol) in DMSO (3 ml) add H ₂ O ₂ (0.52 ml, 6.0 mmol). The mixture is stirred at 20°C for 1 hour. The mixture is diluted with Na ₂ SO ₃ and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to a residue, which was purified by chromatography on silica gel (petroleum ether:ESAAc=1:1) to give the title compound.

Стадия 6: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторпиперидин1-ил)-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамидStep 6: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoropiperidin1-yl)-6-methyl-5-(2 ,2,2-trifluoroethoxy)nicotinamide

К раствору 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида (60 мг, 0,17 ммоль) в диоксане (1,5 мл) добавляют Cs₂CO₃ (0,17 г, 0,51 ммоль), 4-6pom-N,N-6uc(2,4диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамид (0,14 г, 0,26 ммоль) и XantPhos-Pd-G2 (15 мг, 0,017 ммоль). Смесь дегазируют и обратно заполняют азотом три раза. Смесь перемешивают при 100°С в течение 13 ч. Раствор промывают водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют до остатка очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinamide (60 mg, 0.17 mmol) in dioxane (1.5 ml) Cs ₂ CO ₃ (0.17 g, 0.51 mmol), 4-6pom-N,N-6uc(2,4dimethoxybenzyl)pyridine-2-sulfonamide (0.14 g, 0.26 mmol) and XantPhos-Pd -G2 (15 mg, 0.017 mmol). The mixture is degassed and backfilled with nitrogen three times. The mixture is stirred at 100°C for 13 hours. The solution is washed with water and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to a residue purified by chromatography on silica gel (petroleum ether:EtOAc=1:1) to give the title compound.

Стадия 7: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилnиридин-4-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамид (183)Step 7: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylniridin-4-yl)-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinamide (183)

Раствор N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторпиперидин1-ил)-6-метил-5-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида (0,12 г, 0,15 ммоль) в ТФК (1 мл) и дихлорметане (3 мл) перемешивают при 20°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (41-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка). МСНР m/z (M+H): рассчитано 510,1, найдено 510,1.A solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoropiperidin1-yl)-6-methyl-5-(2,2 ,2-trifluoroethoxy)nicotinamide (0.12 g, 0.15 mmol) in TFA (1 ml) and dichloromethane (3 ml) was stirred at 20° C. for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified reverse phase chromatography (41-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column). MSHP m/z (M+H): calculated 510.1, found 510.1.

¹H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD₃OD): 8,58 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,47 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=2,0, 5,6 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 4,63 (кв, J=8,4 Гц, 2Н), 3,33-3,40 (м, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 2,04-2,16 (м, 4Н). ¹ H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD ₃ OD): 8.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 7.84 (dd, J=2.0, 5.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.63 (kv, J=8.4 Hz, 2H), 3.33- 3.40 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.04-2.16 (m, 4H).

Пример 184. 2-(4,4-Дифторазепан-1-ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил) никотинамидExample 184 2-(4,4-Difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Стадия 1: 4,4-дифтор-1-(6-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)азепанStep 1: 4,4-difluoro-1-(6-methyl-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)azepane

К раствору 1-(6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4,4-дифторазепана (промежуточное соединение 38, 1,8 г, 5,7 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (5 мл) добавляют 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6триоксатриборинан (1,7 мл, 11 ммоль), K₂CO₃ (1,6 г, 11 ммоль) и PdCl₂(dppf) (0,42 г, 0,57 ммоль). Смесь перемешивают при 100°С в течение 10 ч в атмосфере азота. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и фильтруют, концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (4% этилацетат/ПЭ) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 1-(6-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-4,4-difluoroazepane (intermediate 38, 1.8 g, 5.7 mmol) in dioxane (20 ml) and water ( 5 ml) add 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6trioxatriborinane (1.7 ml, 11 mmol), K ₂ CO ₃ (1.6 g, 11 mmol) and PdCl ₂ ( dppf) (0.42 g, 0.57 mmol). The mixture is stirred at 100°C for 10 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture is then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic phase is washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and filtered, concentrated to give a residue which is purified by silica gel chromatography (4% ethyl acetate/PE) to give the title compound.

Стадия 2: 1 -(3-бром-6-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4,4-дифторазепанStep 2: 1 -(3-bromo-6-methyl-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-4,4-difluoroazepane

К раствору 4,4-дифтор-1-(6-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)азепана (1,2 г, 4,1 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют NBS (1,1 г, 6,1 ммоль) по каплям при перемешивании при 20°С. Смесь перемешивают при 20°С в течение 10 ч, затем разбавляют в EtOAc и воде. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (3% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 4,4-difluoro-1-(6-methyl-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)azepane (1.2 g, 4.1 mmol) in DMF (10 ml) add NBS (1.1 g, 6.1 mmol) dropwise with stirring at 20°C. The mixture is stirred at 20°C for 10 hours, then diluted in EtOAc and water. The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (3% EtOAc/petroleum ether) to give the title compound.

Стадия 3: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторазепан-1 ил)-6-метил-5-(трифторметил)никотинамидStep 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoroazepan-1 yl)-6-methyl-5-( trifluoromethyl)nicotinamide

Смесь 1-(3-бром-6-метил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4,4-дифторазепана (0,30 г, 0,80 ммоль), 4амино-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)nиридин-2-сульфонамида (0,76 г, 1,6 ммоль), ДМАП (9,8 мг, 0,080 ммоль) и tBu₃-Pd-G2 (41 мг, 0,080 ммоль) помещают в ДМФ (10 мл) и продувают азотом в течение 10 мин. Затем добавляют Et₃N (0,56 мл, 4,0 ммоль). Реакционную пробирку загружают в par реактор и дегазируют три раза азотом (N₂/вент), затем три раза оксидом углерода ((120 ф/кв.д СО)/вент). Смесь обрабатывают 120 ф/кв.д СО и нагревают до 120°С в течение 12 ч. Затем смесь фильтруют и фильтрат разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of 1-(3-bromo-6-methyl-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-4,4-difluoroazepane (0.30 g, 0.80 mmol), 4amino-N,N-bis(2 ,4-dimethoxybenzyl)niridine-2-sulfonamide (0.76 g, 1.6 mmol), DMAP (9.8 mg, 0.080 mmol) and tBu ₃ -Pd-G2 (41 mg, 0.080 mmol) were placed in DMF ( 10 ml) and purged with nitrogen for 10 min. Et ₃ N (0.56 ml, 4.0 mmol) was then added. The reaction tube is loaded into a par reactor and degassed three times with nitrogen (N ₂ /vent), then three times with carbon monoxide ((120 psi CO)/vent). The mixture is treated with 120 psig CO and heated to 120°C for 12 hours. The mixture is then filtered and the filtrate is diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=1/1) to give the title compound.

Стадия 4: 2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-6-метил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 4: 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Раствор N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)nиридин-4-ил)-2-(4,4-дифторазеnан-1-ил)6-метил-5-(трифторметил)никотинамида (0,43 г, 0,43 ммоль) в ДХМ (3 мл) и ТФК (3 мл) перемешиваютSolution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)niridin-4-yl)-2-(4,4-difluorozenan-1-yl)6-methyl-5-(trifluoromethyl) nicotinamide (0.43 g, 0.43 mmol) in DCM (3 ml) and TFA (3 ml) stirred

- 126 044113 при 20°С в течение 1 ч. Затем смесь фильтруют и фильтрат разбавляют водой и экстрагируют EtOAc.- 126 044113 at 20°C for 1 hour. The mixture is then filtered and the filtrate is diluted with water and extracted with EtOAc.

Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН=20/1) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитаноThe organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel chromatography (DCM/MeOH=20/1) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated

494,1, найдено 494,1.494.1, found 494.1.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,56 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,86-7,88 (м, 1H), 7,69 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,50-6,97 (м, 1H), 3,66-3,74 (м, 2Н), 3,42 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,24-2,39 (м, 2Н), 1,85-2,02 (м, 4Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.56 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8. 16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.50-6.97 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.42 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.24-2.39 (m, 2H), 1, 85-2.02 (m, 4H).

Пример 185. 6-Циклопропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-Х-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидExample 185 6-Cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Стадия 1: 1-(6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4,4-дифторазепанStep 1: 1-(6-cyclopropyl-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-4,4-difluoroazepane

К раствору 1-(6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4,4-дифторазепана (промежуточное соединение 38, 0,70 г, 2,2 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) добавляют циклопропилтрифторборат калия (0,66 г, 4,4 ммоль), K2CO3 (0,62 г, 4,4 ммоль) и PdCl₂(dppf) (0,16 г, 0,22 ммоль). Смесь перемешивают при 100°С в течение 10 ч под азотом, затем разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (5% этилацетат/ПЭ) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 1-(6-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-4,4-difluoroazepane (intermediate 38, 0.70 g, 2.2 mmol) in dioxane (10 ml) and water ( 2 ml) add potassium cyclopropyl trifluoroborate (0.66 g, 4.4 mmol), K2CO3 (0.62 g, 4.4 mmol) and PdCl ₂ (dppf) (0.16 g, 0.22 mmol). The mixture is stirred at 100°C for 10 hours under nitrogen, then diluted with water and extracted with EtOAc. The organic phase is separated, washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue which is purified by silica gel chromatography (5% ethyl acetate/PE) to give the title compound.

Стадия 2: 1 -(3-бром-6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4,4-дифторазепанStep 2: 1 -(3-bromo-6-cyclopropyl-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-4,4-difluoroazepane

К раствору 1-(6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-4,4-дифторазепана (0,30 г, 0,94 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляют NBS (0,25 г, 1,4 ммоль) при перемешивании при 20°С. Смесь перемешивают при 20°С в течение 10 ч, затем экстрагируют EtOAc и водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=5/1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 1-(6-cyclopropyl-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-4,4-difluoroazepane (0.30 g, 0.94 mmol) in DMF (3 ml) add NBS (0.25 g , 1.4 mmol) with stirring at 20°C. The mixture is stirred at 20°C for 10 hours, then extracted with EtOAc and water. The organic layer was separated, washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=5/1) to give the title compound.

Стадия 3: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)пиридин-4-ил)-6-циклопропил-2-(4,4дифторазепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамид 1-(3-бром-6-циклопропил-5-(трифторметил)пиридин2-ил)-4,4-дифторазепан (70 мг, 0,140 ммоль), 4-амино-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2сульфонамид (80 мг, 0,17 ммоль), ДМАП (1,7 мг, 0,014 ммоль) и P(tBu)₃-Pd-G2 (7,2 мг, 0,014 ммоль) помещают в ДМФ (3 мл). Смесь дегазируют азотом в течение 10 мин, затем добавляют триэтиламин (43 мг, 0,42 ммоль). Реакционную пробирку дегазируют (3χN₂/вент), затем (3хСО (120 ф/кв.д)/вент) и затем обрабатывают 120 ф/кв.д СО и нагревают до 120°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, и фильтрат разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением указанного в заголовке соединения.Step 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)pyridin-4-yl)-6-cyclopropyl-2-(4,4difluoroazepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl )nicotinamide 1-(3-bromo-6-cyclopropyl-5-(trifluoromethyl)pyridin2-yl)-4,4-difluoroazepane (70 mg, 0.140 mmol), 4-amino-N,N-bis(2,4- dimethoxybenzyl)pyridine-2sulfonamide (80 mg, 0.17 mmol), DMAP (1.7 mg, 0.014 mmol) and P(tBu) ₃ -Pd-G2 (7.2 mg, 0.014 mmol) were placed in DMF (3 ml ). The mixture was degassed with nitrogen for 10 min, then triethylamine (43 mg, 0.42 mmol) was added. The reaction tube is degassed (3χN ₂ /vent), then (3xCO (120 psig)/vent) and then treated with 120 psig CO and heated to 120°C for 12 hours. The reaction mixture is then filtered, and the filtrate is diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=1/1) to give the title compound.

Стадия 4: 6-циклоnропил-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 4: 6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Раствор N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)-сульфамоил)пиридин-4-ил)-6-циклопропил-2-(4,4дифторазепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (60 мг, 0,073 ммоль) в ТФК (1 мл) и ДХМ (1 мл) перемешивают при 20°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией с обращенной фазой (50-100% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 520,1, найдено 519,9.Solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)-sulfamoyl)pyridin-4-yl)-6-cyclopropyl-2-(4,4difluoroazepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl) nicotinamide (60 mg, 0.073 mmol) in TFA (1 ml) and DCM (1 ml) was stirred at 20°C for 1 hour. The mixture was then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase chromatography (50-100% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 520.1, found 519.9.

1H ЯМР δ (ч./млн) (400 МГц, CD3OD): 8,56 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,867,88 (м, 1H), 3,67-3,77 (м, 2Н), 3,42 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,21-2,36 (м, 3Н), 1,86-2,00 (м, 4Н), 1,15-1,19 (м, 2Н), 1,01-1,09 (м, 2Н).1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 8.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7. 95 (s, 1H), 7.867.88 (m, 1H), 3.67-3.77 (m, 2H), 3.42 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.21-2 .36 (m, 3H), 1.86-2.00 (m, 4H), 1.15-1.19 (m, 2H), 1.01-1.09 (m, 2H).

Пример 186. 2-(Азепан-1-ил)-Х-(5-фторпиридин-3-ил)-5-(трифторметил)никотинамидExample 186 2-(Azepan-1-yl)-X-(5-fluoropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К смеси 2-(азепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотиновой кислоты (промежуточное соединение 17, 10 мг, 0,035 ммоль) в пиридине (0,3 мл) добавляют 3-амино-5-фторпиридин (11 мг, 0,10 ммоль) и ЭДК (10 мг, 0,052 ммоль). Смесь обрабатывают ультразвуком и перемешивают при температуре окружающей среды 16 ч в герметично закрытой пробирке. Затем смесь концентрируют в потоке азота, затем в высо- 127 044113 ком вакууме.To a mixture of 2-(azepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinic acid (intermediate 17, 10 mg, 0.035 mmol) in pyridine (0.3 ml) add 3-amino-5-fluoropyridine (11 mg, 0.10 mmol) and EDC (10 mg, 0.052 mmol). The mixture is treated with ultrasound and stirred at ambient temperature for 16 hours in a hermetically sealed test tube. The mixture is then concentrated under a stream of nitrogen, then under high vacuum.

Полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (30-100% MeCN в воде с 0,1%The resulting residue is purified by reverse phase chromatography (30-100% MeCN in water with 0.1%

ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (М+Н): рассчитаноTPA, C18 column) to obtain the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated

383,1, найдено 383,1.383.1, found 383.1.

¹H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, ДМСО-44) 11,04 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,53 (м, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,12 (дт, 1H), 8,02 (д, 1H), 3,34 (с, 4Н), 1,75 (м, 4Н), 1,45 (м, 4Н). ^1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-44) 11.04 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.35 (d , 1H), 8.12 (dt, 1H), 8.02 (d, 1H), 3.34 (s, 4H), 1.75 (m, 4H), 1.45 (m, 4H).

Таблица 8 Соединения из примеров 187-200 получают согласно методу синтеза, _______аналогичному методу синтеза для примера 186.__________Table 8 Compounds from examples 187-200 are prepared according to a synthesis method _______similar to the synthesis method for example 186.__________

Пример Example Соединение Compound Наименование Name Рассч. [М+Н] + Calc. [M+N] + Найден о [М+Н]⁺ Found about [M+N] ⁺ 1 и Г 1 and G А |Ι A |Ι 2-(азепан-1 -ил)-5-хлор-М-(2- 2-(azepan-1-yl)-5-chloro-M-(2- 187 187 СК SK κχΑ ^Ν^ΟκχΑ ^Ν ^Ο метокси-4-пиридил)-4,6диметилпирид ин-3 - methoxy-4-pyridyl)-4,6dimethylpyride in-3 - 389,2 389.2 389,2 389.2 карбоксамид carboxamide ~ и 1 Ν Г ~ and 1 Ν G || || 2-(азепан-1 -ил)-5-хлор-4,6- 2-(azepan-1-yl)-5-chloro-4,6- 188 188 7 7 ΑΑ S'Sr-Kj ΑΑ S'Sr-Kj диметил-М-(5-сульфамоил-3пирид ил)пирид ин-3 - dimethyl-M-(5-sulfamoyl-3pyridyl)pyridine-3 - 438,1 438.1 438,1 438.1 карбоксамид carboxamide 189 189 ск sk НА 1Л д Ν Ν-Λ ON 1L d Ν Ν-Λ Ανη₂ο θ''οΑνη ₂ ο θ''ο 5 -хлор-2-(4,4-д ифтор-1 пиперидил)-4,6-диметил-М(5 -сульфамоил-3 - 5-chloro-2-(4,4-d iforo-1 piperidyl)-4,6-dimethyl-M(5-sulfamoyl-3 - 460,1 460.1 460,1 460.1 ι ι ι ι пирид ил)пирид ин-3 - pyrid yl)pyrid in-3 - F F карбоксамид carboxamide 190 190 7 7 Lnh₂ο₄ό 0Lnh ₂ ο ₄ ό 0 2-(6-азаспиро[2.5]октан-6ил)-5-хлор-4,6-диметил-М-(5сульфамоил-3пирид ил)пирид ин-3 - 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6yl)-5-chloro-4,6-dimethyl-M-(5sulfamoyl-3pyridyl)pyrid in-3 - 450,1 450.1 450,2 450.2 карбоксамид carboxamide Ν Ν 5 -хлор-4,6-диметил-2-( 1 - 5-chloro-4,6-dimethyl-2-( 1 - 191 191 д d ДД DD ^θ,ΝΗ₂ο'°^θ,ΝΗ ₂ ο'° пипер идил)-И-(5сульфамоил-3- piper idyl)-I-(5sulfamoyl-3- 424,1 424.1 424,1 424.1 пирид ил)пирид ин-3 - pyrid yl)pyrid in-3 - карбоксамид carboxamide

- 128 044113- 128 044113

192 193 194 195 196 197 198 199 192 193 194 195 196 197 198 199 9 Λ Ji k JI р \ A A A H₂N ^{0 0 Ν} _F\£ΐ χ £1 Од й ^CN“Ό „ УК I £1 ^й °' О ^f£ X £1 1 £ ^н Ν Ν-χ О fU π Γ 1 с Π Ν 1Λ ^{Η Ν} [1 J Η О _ F О r^N ^F< X L J£ ,O |l 1 н / о о Br. Lf ? ί T F ikYr 11 h ^N nA9 Λ Ji k JI р \ AAAH ₂ N ^{0 0 Ν} _F \£ΐ χ £1 Od y ^CN “Ό „ UK I £1 ^й °' O ^f £ X £1 1 £ ⁿ Ν Ν-χ O fU π Γ 1 with Π Ν 1Λ ^{Η Ν} [1 J Η O _ F O r^N ^F < XLJ£ ,O |l 1 n / o o Br. Lf? ί TF ikYr 11 h ^N nA 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-6метокси-М-(5-сульфамоил-3пирид ил)пирид ин-3 карбоксамид 2-(азепан-1 -ил)-М-(5-циано3-пиридил)-5(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(азепан-1 -ππ)-Ν-(5метокси-3 -пиридил)-5(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(азепан-1-ил)-М-(5-метил3-пиридил)-5(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(азепан-1-ил)-М-[5(гидроксиметил)-З-пиридил]5 -(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(азепан-1 -ил)-М-(2-циано4-пиридил)-5(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(азепан-1-ил)-Х-(2этилсульфонил-4-пиридил)5 -(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(азепан-1 -ил)-Х-(3 бромимидазо[ 1,2-а]пиридин6-ил)-5(трифторметил)пир идин-3 карбоксамид 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6methoxy-M-(5-sulfamoyl-3pyridyl)pyrid in-3 carboxamide 2-(azepan-1 -yl)-M-(5-cyano3-pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridin-3 carboxamide 2-(azepan-1 -ππ)-N-(5methoxy-3-pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyr idine-3 carboxamide 2-(azepan-1-yl)-M-(5-methyl3-pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridin-3 carboxamide 2-(azepan-1-yl)-M-[5(hydroxymethyl)-3-pyridyl]5 -(trifluoromethyl)pyridin-3 carboxamide 2-(azepan-1-yl)-M-(2-cyano4-pyridyl )-5(trifluoromethyl)pyr idine-3 carboxamide 2-(azepan-1-yl)-X-(2ethylsulfonyl-4-pyridyl)5 -(trifluoromethyl)pyridin-3 carboxamide 2-(azepan-1 -yl)-X-(3 bromimidazo[1,2-a]pyridin6-yl)-5(trifluoromethyl)pyridin-3 carboxamide 442,1 390,1 395,2 379,2 395,2 390,2 457,1 482,1 442.1 390.1 395.2 379.2 395.2 390.2 457.1 482.1 442,1 390,1 395,2 379,2 395,2 390,4 457,4 482,2 442.1 390.1 395.2 379.2 395.2 390.4 457.4 482.2 200 200 ^N N \ ^N N\ 2-(азепан-1-ил)-5- (трифторметил)-Х-[5- (трифторметил)-З пиридил] пиридин-3 карбоксамид 2-(azepan-1-yl)-5- (trifluoromethyl)-X-[5- (trifluoromethyl)-3 pyridyl] pyridine-3 carboxamide 433,1 433.1 433,3 433.3

Пример 201. 2-(Азепан-1-ил)-5-хлор-4,6-диметил-Х-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 201 2-(Azepan-1-yl)-5-chloro-4,6-dimethyl-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

_q,NH₂ъ _q ,NH ₂ ъ

Стадия 1: 2-(азепан-1-ил)-5-хлор-4,6-диметилникотиновая кислотаStep 1: 2-(azepan-1-yl)-5-chloro-4,6-dimethylnicotinic acid

К раствору 2,5-дихлор-4,6-диметилникотиновой кислоты (0,50 г, 2,3 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют DIPEA (2,0 мл, 11 ммоль), K₂CO₃ (2,0 г) и гексаметиленимин (1,1 г, 11 ммоль). Реакционную пробирку герметично закрывают и нагревают при 140°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до кт и разбавляют в EtOAc. Органический слой промывают 5% АсОН в воде, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (0-75% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 2,5-dichloro-4,6-dimethylnicotinic acid (0.50 g, 2.3 mmol) in DMF (5 ml) add DIPEA (2.0 ml, 11 mmol), K ₂ CO ₃ (2. 0 g) and hexamethyleneimine (1.1 g, 11 mmol). The reaction tube is sealed and heated at 140°C for 16 hours. The reaction mixture is then cooled to rt and diluted in EtOAc. The organic layer was washed with 5% AcOH in water, brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (0-75% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 2: 2-(азепан-1-ил)-5-хлор-4,6-диметил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 2: 2-(azepan-1-yl)-5-chloro-4,6-dimethyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К раствору 2-(азепан-1-ил)-5-хлор-4,6-диметилникотиновой кислоты (35 мг, 0,12 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляют ЭДК (36 мг, 0,19 ммоль) и 4-аминопиридин-2-сульфонамид (54 мг, 0,31 ммоль). Смесь перемешивают при 80°С в течение 16 ч, затем концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией с обращенной фазой (5-95% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18To a solution of 2-(azepan-1-yl)-5-chloro-4,6-dimethylnicotinic acid (35 mg, 0.12 mmol) in pyridine (1 ml) add EDC (36 mg, 0.19 mmol) and 4 -aminopyridine-2-sulfonamide (54 mg, 0.31 mmol). The mixture is stirred at 80°C for 16 hours, then concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which is purified by reverse phase chromatography (5-95% MeCN in water with 0.1% TFA, C18

- 129 044113 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 438,1, найдено- 129 044113 column) to obtain the compound indicated in the header. MSHP m/z (M+H): calculated 438.1, found

438,5.438.5.

1H ЯМР δ (ч./млн) (600 МГц, CD3OD): 8,57 (д, J=5,5 Гц, 4Н), 8,36 (д, J=1,6 Гц, 4Н), 7,84 (дд, J=5,5, 1,9 Гц, 4Н), 3,58-3,53 (м, 18Н), 2,49 (с, 13Н), 2,33 (с, 13Н), 1,93 (с, 1H), 1,75 (с, 15Н), 1,52 (с, 16Н).1H NMR δ (ppm) (600 MHz, CD3OD): 8.57 (d, J=5.5 Hz, 4H), 8.36 (d, J=1.6 Hz, 4H), 7. 84 (dd, J=5.5, 1.9 Hz, 4H), 3.58-3.53 (m, 18H), 2.49 (s, 13H), 2.33 (s, 13H), 1 .93 (s, 1H), 1.75 (s, 15H), 1.52 (s, 16H).

Пример 202. 5-Хлор-4,6-диметил-2-(6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4ил) никотинамидExample 202 5-Chloro-4,6-dimethyl-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide

Стадия 1: 5-хлор-4,6-диметил-2-(6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)никотиновая кислотаStep 1: 5-chloro-4,6-dimethyl-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)nicotinic acid

К смеси 2,5-дихлор-4,6-диметилникотиновой кислоты (0,50 г, 2,3 ммоль) и K₂CO₃ (0,31 г, 2,3 ммоль) в пробирке добавляют ДМФ и 6-азаспиро[2.5]октан (0,56 г, 5,7 ммоль). Пробирку герметично закрывают и перемешивают при 135°С в течение 16 ч, затем смесь растворяют в EtOAc. Органический слой промывают 5% АсОН в воде, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (20% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения. _DMF _and 6-azaspiro[ 2.5]octane (0.56 g, 5.7 mmol). The tube is sealed and stirred at 135°C for 16 hours, then the mixture is dissolved in EtOAc. The organic layer was washed with 5% AcOH in water, brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (20% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 2: 5-хлор-4,6-диметил-2-(6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 2: 5-chloro-4,6-dimethyl-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К раствору 5-хлор-4,6-диметил-2-(6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)никотиновой кислоты (35 мг, 0,12 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляют ЭДК (34 мг, 0,18 ммоль) и 4-аминопиридин-2-сульфонамид (51 мг, 0,30 ммоль). Смесь перемешивают при 80°С в течение 16 ч, затем концентрируют и очищают хроматографией с обращенной фазой (5-95% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 450,1, найдено 450,4.To a solution of 5-chloro-4,6-dimethyl-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)nicotinic acid (35 mg, 0.12 mmol) in pyridine (1 ml) add EDC (34 mg, 0.18 mmol) and 4-aminopyridine-2-sulfonamide (51 mg, 0.30 mmol). The mixture was stirred at 80°C for 16 hours, then concentrated and purified by reverse phase chromatography (5-95% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 450.1, found 450.4.

1H ЯМР δ (ч./млн) (600 МГц, CD3OD): 8,58 (д, J=5,3 Гц, 3Н), 8,40 (с, 3Н), 7,84 (д, J=5,3 Гц, 3Н), 3,363,31 (м, 14Н), 2,54 (с, 10Н), 2,38 (с, 9Н), 1,93 (с, 1H), 1,36-1,31 (м, 12Н), 0,28 (с, 11Н).1H NMR δ (ppm) (600 MHz, CD3OD): 8.58 (d, J=5.3 Hz, 3H), 8.40 (s, 3H), 7.84 (d, J=5 .3 Hz, 3H), 3.363.31 (m, 14H), 2.54 (s, 10H), 2.38 (s, 9H), 1.93 (s, 1H), 1.36-1.31 (m, 12H), 0.28 (s, 11H).

Пример 203. 4-(2-(Азепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиколинамидExample 203 4-(2-(Azepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)picolinamide

Стадия 1: 2-(азепан-1-ил)-N-(2-цианопиридин-4-ил)-5-(трифторметил)никотинамидStep 1: 2-(azepan-1-yl)-N-(2-cyanopyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение синтезируют согласно методу синтеза для примера 202, начиная с промежуточного соединения 17.The title compound was synthesized according to the synthesis method for Example 202, starting with intermediate 17.

Стадия 2: 4-(2-(азепан-1-ил)-5-(трифторметил)никотинамидо)пиколинамидStep 2: 4-(2-(azepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido)picolinamide

Смесь 2,2,2-трифторацетата 2-(азепан-1-ил)-3-((2-цианопиридин-4-ил)карбамоил)-5-(трифторметил)пиридин-1-ия (11 мг, 0,021 ммоль) и NaOH (7,2 мкл, 0,043 ммоль) в МеОН (500 мкл) нагревают до 80°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией с обращенной фазой (5-9% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 408,2, найдено 408,4.Mixture of 2-(azepan-1-yl)-3-((2-cyanopyridin-4-yl)carbamoyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-1-ium 2,2,2-trifluoroacetate (11 mg, 0.021 mmol) and NaOH (7.2 µl, 0.043 mmol) in MeOH (500 µl) are heated to 80°C for 1 hour. The mixture is then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase chromatography (5-9% MeCN in water with 0. 1% TFA, C18 column) to obtain the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 408.2, found 408.4.

1Н ЯМР δ (ч./млн) (600 МГц, CD3OD): 8,60 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 8,54 (с, 2Н), 8,47 (с, 2Н), 8,06 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 8,02 (с, 2Н), 4,09 (с, 1H), 3,58 (кв, J=8,5, 7,0 Гц, 10Н), 3,30 (с, 24Н), 1,83 (с, 8Н), 1,53 (с, 9Н).1H NMR δ (ppm) (600 MHz, CD3OD): 8.60 (d, J=5.7 Hz, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.47 (s, 2H), 8.06 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.02 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.58 (kv, J=8.5, 7.0 Hz , 10H), 3.30 (s, 24H), 1.83 (s, 8H), 1.53 (s, 9H).

Пример 204. 5-Бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилnиридин-4-ил)никотинамидExample 204 5-Bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylniridin-4-yl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение синтезируют согласно методике синтеза для примера 203, начиная с 2-хлор-5-бром-никотиновой кислоты. МСНР m/z (м, М+2): рассчитано 476,0/478,0, найдено 476,2/478,2.The title compound was synthesized according to the synthesis procedure for Example 203, starting with 2-chloro-5-bromo-nicotinic acid. MSHP m/z (m, M+2): calculated 476.0/478.0, found 476.2/478.2.

Пример 205. 2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-5-фенил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 205 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-yl)-5-phenyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: трет-бутил трет-бутил((4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фенилникотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 1: tert-butyl tert-butyl((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-phenylnicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

Смесь фенилбороновой кислоты (14 мг, 0,12 ммоль), трет-бутил((4-(5-бром-2-(4,4- 130 044113 дифторпиперидин-1 -ил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)(трет-бутил)карбамата (промежуточное соединение 39, 50 мг, 0,08 ммоль), трехосновного фосфата калия (50 мг, 0,24 ммоль) и Xphos Pd G2 (6,2 мг, 0,0079 ммоль) суспендируют в ТГФ (0,80 мл). Реакционную пробирку герметично закрывают и дегазируют вакуумом и продувают азотом (5х). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 5 ч, затем фильтруют через слой Celite™, промывают этилацетатом и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения.Phenylboronic acid mixture (14 mg, 0.12 mmol), tert-butyl((4-(5-bromo-2-(4,4-130 044113 difluoropiperidin-1-yl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl) (tert-butyl)carbamate (intermediate 39, 50 mg, 0.08 mmol), tribasic potassium phosphate (50 mg, 0.24 mmol) and Xphos Pd G2 (6.2 mg, 0.0079 mmol) were suspended in THF (0.80 ml). The reaction tube is sealed and degassed under vacuum and purged with nitrogen (5x). The reaction mixture was stirred at 60°C for 5 hours, then filtered through a pad of Celite™, washed with ethyl acetate and concentrated to give the title compound.

Стадия 2: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фенил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-phenyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К раствору неочищенного трет-бутил трет-бутил((4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5фенилникотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (50 мг, 0,079 ммоль) в ДХМ (0,8 мл) при 0°С добавляют ТФК (0,31 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивают при кт в течение 1,5 ч и затем концентрируют продуванием воздуха через смесь. Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (5-95% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 474,1, найдено 474,4.To a solution of crude tert-butyl tert-butyl((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5phenylnicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate (50 mg, 0.079 mmol) in DCM (0 .8 ml) at 0°C add TFA (0.31 ml, 4.0 mmol). The mixture is stirred at rt for 1.5 hours and then concentrated by blowing air through the mixture. The residue is purified by reverse phase chromatography (5-95% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 474.1, found 474.4.

Пример 206. 2-(4,4-Дифторпиперидин-1 -ил)-5-(пиперидин-1 -ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4ил)никотинамидExample 206 2-(4,4-Difluoropiperidin-1 -yl)-5-(piperidin-1 -yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide

FF

Стадия 1: трет-бутил ((4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(пиперидин-1-ил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 1: tert-butyl ((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(piperidin-1-yl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

Смесь трет-бутил((4-(5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)(трет-бутил)карбамата (промежуточное соединение 39, 50 мг, 0,08 ммоль), карбоната цезия (0,13 г, 0,40 ммоль) и Ruphos Pd G2 (12 мг, 0,016 ммоль) суспендируют в диоксане (0,80 мл). Затем добавляют пиперидин (23 мкл, 0,24 ммоль) и реакционный сосуд герметично закрывают и дегазируют в вакууме и продувают N₂ (5х). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 5 ч затем 100°С в течение 15 ч, затем фильтруют через слой Celite™, промывают этилацетатом и концентрируют с получением ука занного в заголовке соединения.Mixture of tert-butyl((4-(5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)(tert-butyl)carbamate (intermediate 39, 50 mg, 0.08 mmol), cesium carbonate (0.13 g, 0.40 mmol) and Ruphos Pd G2 (12 mg, 0.016 mmol) were suspended in dioxane (0.80 ml). Piperidine (23 μl, 0.24 mmol) was then added and the reaction vessel was sealed and degassed in vacuo and purged with N ₂ (5x). The reaction mixture was stirred at 80°C for 5 hours then 100°C for 15 hours, then filtered through a pad of Celite™, washed with ethyl acetate and concentrated to give the title compound.

Стадия 2: 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(пиперидин-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4ил)никотинамидStep 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(piperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide

К раствору трет-бутил((4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-5 -(пиперидин-1 -ил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (46 мг, 0,079 ммоль) в ДХМ (0,8 мл) при 0°С добавляют ТФК (0,30 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивают при кт в течение 2 ч затем концентрируют продуванием воздуха по верху. Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (5-95% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 481,2, найдено 481,5.To a solution of tert-butyl((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(piperidin-1-yl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate (46 mg, 0.079 mmol ) in DCM (0.8 ml) at 0°C add TFA (0.30 ml, 4.0 mmol). The mixture is stirred at rt for 2 hours and then concentrated by blowing air over the top. The residue is purified by reverse phase chromatography (5-95% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 481.2, found 481.5.

Пример 207. ил)никотинамидExample 207: yl)nicotinamide

2-(4,4-Дифторпиперидин-1 -ил)-5-(1 H-пиразол-1 -ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-2-(4,4-Difluoropiperidin-1 -yl)-5-(1 H-pyrazol-1 -yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-

Стадия 1: трет-бутил ((4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-1 -ил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 1: tert-butyl ((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1 -yl)-5 -(1 H-pyrazol-1 -yl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

Смесь Ш-пиразола (16 мг, 0,24 ммоль), трет-бутил((4-(5-бром-2-(4,4-дифторпиперидин-1ил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)(трет-бутил)карбамата (промежуточное соединение 39, 50 мг, 0,08 ммоль), карбоната цезия (51 мг, 0,16 ммоль) и йодида меди(I) (12 мг, 0,063 ммоль) суспендируют в ДМСО (0,80 мл). Затем добавляют (1R,2R)-N,N’-диметил-1,2-циклогександиамин (12 мкл, 0,079 ммоль), и реакционный сосуд герметично закрывают и дегазируют в вакууме и продувают азотом (5х). Реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 5 ч, затем разделяют между водой и этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают водой, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с полу чением указанного в заголовке соединения.A mixture of N-pyrazole (16 mg, 0.24 mmol), tert-butyl((4-(5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1yl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)(tert- butyl)carbamate (intermediate 39, 50 mg, 0.08 mmol), cesium carbonate (51 mg, 0.16 mmol) and copper(I) iodide (12 mg, 0.063 mmol) suspended in DMSO (0.80 ml) . (1R,2R)-N,N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine (12 µl, 0.079 mmol) was then added and the reaction vessel was sealed and degassed in vacuo and purged with nitrogen (5x). The reaction mixture is stirred at 120°C for 5 hours, then partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound.

Стадия 2: 2-(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-1 -ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4ил)никотинамидStep 2: 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(1H-pyrazol-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide

К раствору неочищенного трет-бутил ((4-(2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-(1Н-пиразол-1ил)никотинамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (44 мг, 0,079 ммоль) в ДХМ (0,8 мл) при 0°С добавляют ТФК (0,30 мл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивают при кт в течение 2 ч и затем концентрируют продувание воздуха по верху. Полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой (595% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНРTo a solution of crude tert-butyl ((4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(1H-pyrazol-1yl)nicotinamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate (44 mg, 0.079 mmol) in DCM (0.8 ml) at 0°C add TFA (0.30 ml, 4.0 mmol). The mixture is stirred at rt for 2 hours and then concentrated by blowing air over the top. The resulting residue was purified by reverse phase chromatography (595% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MCNR

- 131 044113 m/z (M+H): рассчитано 464,1, найдено 464,4.- 131 044113 m/z (M+H): calculated 464.1, found 464.4.

Пример 208. N-(2-Оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-5-(трифторметил)никотинамидExample 208 N-(2-Oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide

К смеси N-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-(6-азаспиро[2.5]октан-6-ил)-5-(трифторметил)никотинамида (пример 143, 131 мг, 0,322 ммоль) в ДМФ (0,3 мл) добавляют гидрохлорид пиридина (0,19 г, 1,6 ммоль), и полученную смесь нагревают при 105°С в герметично закрытой пробирке в течение 16 ч. Добавляют еще гидрохлорид пиридина (250 мг) и смесь нагревают при 105°С в течение 3 ч. Смесь затем разбавляют EtOAc, промывают насыщенным водным NaHCO₃, водой, насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и концентрируют с получением остатка. Остаток прополаскивают CHCl₃ и фильтруют с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 393,2, найдено 393,1.To a mixture of N-(2-methoxypyridin-4-yl)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide (example 143, 131 mg, 0.322 mmol) in DMF (0 .3 ml) add pyridine hydrochloride (0.19 g, 1.6 mmol), and the resulting mixture is heated at 105°C in a sealed test tube for 16 hours. Add more pyridine hydrochloride (250 mg) and the mixture is heated at 105° C for 3 hours. The mixture is then diluted with EtOAc, washed with saturated aqueous NaHCO ₃ , water, brine, dried over MgSO ₄ and concentrated to leave a residue. The residue was rinsed with CHCl ₃ and filtered to obtain the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 393.2, found 393.1.

1H ЯМР δ (ч./млн) (500 МГц, ДМСО-d₄) 11,26 (с, 1H), 10,56 (с, 1H), 8,56 (м, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,33 (д, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,41 (с, 1H), 3,52 (м, 4Н), 1,38 (м, 4Н), 0,33 (с, 4Н).1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO- _d4 ) 11.26 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 7.97 (d , 1H), 7.33 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.52 (m, 4H), 1.38 (m, 4H), 0 .33 (s, 4H).

Таблица 9 Соединения из примеров 209-213 получают согласно методу синтеза, аналогичному методу синтеза для примера 208Table 9 Compounds of Examples 209-213 were prepared according to a synthesis method similar to that for Example 208

Приме Р Prime R Соединение Compound Наименование Name Рассч. [М+Н] + Calc. [M+N] + Найден о [М+Н]⁺ Found about [M+N] ⁺ 209 209 о O 5 -хлор-4,6-диметил-Н-(2оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)-2-(6-азаспиро[2.5 ] октан6-ил)никотинамид 5-chloro-4,6-dimethyl-H-(2oxo-1,2-dihydropyridin-4yl)-2-(6-azaspiro[2.5]octan6-yl)nicotinamide 387,2 387.2 387,2 387.2 210 210 _F F О ΑΧη ΙΛ ^н Ν Ν—X V X-F F _F F O ΑΧη ΙΛ ⁿ Ν Ν—X V XF F 2-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-М(2-оксо-1,2-дигидропир идин4-ил)-5- (трифторметил)никотинамид 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-M(2-oxo-1,2-dihydropyridin4-yl)-5- (trifluoromethyl)nicotinamide 417,1 417.1 417,1 417.1 211 211 1 Ο 11 J н 1 Ο 11 J n 5 -хлор-4,6-диметил-Н-(2оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)-2-(пиперидин-1 ил)никотинамид 5-chloro-4,6-dimethyl-H-(2oxo-1,2-dihydropyridin-4yl)-2-(piperidin-1 yl)nicotinamide 361,1 361.1 361,2 361.2 212 212 _F F Ο ^ΝΗ ^F 1 ^Η ο _F F Ο ^ΝΗ ^F 1 ^Η ο 2-(азепан-1 -ил)-Т4-(2-оксо- 1,2-дигидропиридин-4-ил)-5(трифторметил)никотинамид 2-(azepan-1-yl)-T4-(2-oxo- 1,2-dihydropyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide 381,1 381.1 381,2 381.2 213 213 Μ + ο Μ + ο 2-(азепан-1 -ил)-5-хлор-4,6диметил-М-(2-оксо-1,2дигидропиридин-4ил)никотинамид 2-(azepan-1 -yl)-5-chloro-4,6dimethyl-M-(2-oxo-1,2dihydropyridin-4yl)nicotinamide 375,2 375.2 375,2 375.2

Пример 214. 5-Хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N,4,6-триметил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 214 5-Chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N,4,6-trimethyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

Стадия 1: 2,5-дихлор-N,4,6-триметилникотинамидStep 1: 2,5-dichloro-N,4,6-trimethylnicotinamide

Смесь 2,5-дихлор-4,6-диметилникотиновой кислоты (150 мг, 0,68 ммоль) в SOCl₂ (2,0 мл, 27 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота. Смесь выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток растворяют в ТГФ (2 мл).A mixture of 2,5-dichloro-4,6-dimethylnicotinic acid (150 mg, 0.68 mmol) in SOCl ₂ (2.0 ml, 27 mmol) was stirred at room temperature for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The mixture was evaporated under reduced pressure and the resulting residue was dissolved in THF (2 ml).

Раствор добавляют по каплям к раствору метанамина (2,0 мл, 0,68 ммоль) в воде при комнатнойThe solution is added dropwise to a solution of methamine (2.0 ml, 0.68 mmol) in water at room temperature

- 132 044113 температуре. Полученную смесь очищают преп. TLC (петролейный эфир:этилацетат 1:1) с получением указанного в заголовке соединения.- 132 044113 temperature. The resulting mixture is purified by Rev. TLC (petroleum ether:ethyl acetate 1:1) to obtain the title compound.

Стадия 2: 5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N,4,6-триметилникотинамидStep 2: 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N,4,6-trimethylnicotinamide

К смеси 2,5-дихлор-N,4,6-триметилникотинамида (50 мг, 0,21 ммоль) и гидрохлорида 4,4дифторазепана (промежуточное соединение 40, 44 мг, 0,26 ммоль) в NMP (2 мл) добавляют DIPEA (0,11 мл, 0,64 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 18 ч, затем добавляют дополнительный гидрохлорид 4,4-дифторазепана (20 мг, 0,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 220°С в течение 2 ч в микроволновом реакторе. Смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат 1:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 2,5-dichloro-N,4,6-trimethylnicotinamide (50 mg, 0.21 mmol) and 4,4difluoroazepane hydrochloride (intermediate 40, 44 mg, 0.26 mmol) in NMP (2 ml) add DIPEA (0.11 ml, 0.64 mmol) at 25°C. The reaction mixture was stirred at 100°C for 18 hours, then additional 4,4-difluoroazepane hydrochloride (20 mg, 0.12 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 220°C for 2 hours in a microwave reactor. The mixture is cooled to room temperature, treated with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 1:1) to give the title compound.

Стадия 3: N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)nиридин-4-ил)-5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N,4,6-триметилникотинамидStep 3: N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)niridin-4-yl)-5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N, 4,6-trimethylnicotinamide

К смеси 5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N,4,6-триметилникотинамида (40 мг, 0,12 ммоль) и 4бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)пиридин-2-сульфонамида (промежуточное соединение 4, 78 мг, 0,14 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,12 г, 0,36 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляют Xantphos G3 (11 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 18 ч в атмосфере азота. Смесь затем обрабатывают водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат 1:1) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N,4,6-trimethylnicotinamide (40 mg, 0.12 mmol) and 4bromo-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl )pyridine-2-sulfonamide (intermediate 4, 78 mg, 0.14 mmol) and Cs ₂ CO ₃ (0.12 g, 0.36 mmol) in dioxane (3 ml) add Xantphos G3 (11 mg, 0.012 mmol ). The reaction mixture is stirred at 100°C for 18 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture is then treated with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 1:1) to give the title compound.

Стадия 4: 5-хлор-2-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N,4,6-триметил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидStep 4: 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N,4,6-trimethyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

К раствору N-(2-(N,N-бис(2,4-диметоксибензил)сульфамоил)nиридин-4-ил)-5-хлор-2-(4,4дифторазепан-1-ил)-N,4,6-триметилникотинамида (30 мг, 0,038 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют ТФК (0,8 мл) при перемешивании при 25°С. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией с обращенной фазой (4575% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 488,1, найдено 488,2.To a solution of N-(2-(N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)niridin-4-yl)-5-chloro-2-(4,4difluoroazepan-1-yl)-N,4,6 -trimethylnicotinamide (30 mg, 0.038 mmol) in DCM (1 ml) was added with TFA (0.8 ml) with stirring at 25°C. The reaction mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase chromatography (4575% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 488.1, found 488.2.

1H ЯМР 5 (500 МГц, CD3OD): 8,46 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=2,0, 5,0 Гц, 1H), 3,54 (с, 3Н), 3,41-3,47 (м, 1H), 3,22-3,29 (м, 1H), 3,14-3,21 (м, 1H), 3,05-3,14 (м, 1H), 2,44 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 1,74-2,15 (м, 6Н).1H NMR 5 (500 MHz, CD3OD): 8.46 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 2.0, 5.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.14 -3.21 (m, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.74-2.15 (m , 6H).

Пример 215. 5-Хлор-4,6-диметил-2-(4-метилциклогексил)-N-(2-сульфамоилnиридин-4-ил)никотинамидExample 215 5-Chloro-4,6-dimethyl-2-(4-methylcyclohexyl)-N-(2-sulfamoylniridin-4-yl)nicotinamide

В пробирку добавляют йодид никеля(П) (17 мг, 0,053 ммоль), пиридин-2,6-бис(карбоксимидамид) (13 мг, 0,053 ммоль) и цинк (70 мг, 1,1 ммоль) и пробирку вакуумируют и обратно заполняют азотом. Затем ДМА (1,0 мл) добавляют в пробирку при перемешивании в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор 2,5-дихлор-4,6-диметил-N-(2-сульфамоилπиридин-4-ил)никотинамида (100 мг, 0,27 ммоль), NaI (80 мг, 0,53 ммоль) и 1-бром-4-метилциклогексана (94 мг, 0,53 ммоль) в ДМА (2 мл) добавляют в пробирку, содержащую вышеуказанную смесь. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 12 ч, затем смесь разбавляют ДМФ (2 мл), фильтруют и очищают хроматографией с обращенной фазой (38-58% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 437,1, найдено 437,2.Nickel(II) iodide (17 mg, 0.053 mmol), pyridine-2,6-bis(carboximidamide) (13 mg, 0.053 mmol) and zinc (70 mg, 1.1 mmol) are added to the tube and the tube is evacuated and backfilled nitrogen. DMA (1.0 ml) is then added to the test tube with stirring for 5 min at room temperature. A solution of 2,5-dichloro-4,6-dimethyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide (100 mg, 0.27 mmol), NaI (80 mg, 0.53 mmol) and 1-bromo- 4-methylcyclohexane (94 mg, 0.53 mmol) in DMA (2 ml) was added to the test tube containing the above mixture. The reaction mixture is heated to 80°C for 12 hours, then the mixture is diluted with DMF (2 ml), filtered and purified by reverse phase chromatography (38-58% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the above connection header. MSHP m/z (M+H): calculated 437.1, found 437.2.

1H ЯМР 5 (500 МГц, CD3OD) 8,62 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,37 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,82-7,90 (м, 1H), 2,67 (с, 3Н), 2,64-2,66 (м, 1H), 2,39 (с, 3Н), 1,67-1,95 (м, 6Н), 1,37-1,49 (м, 1H), 0,91-1,03 (м, 2Н), 0,89 (д, J=6,5 Гц, 3Н).1H NMR 5 (500 MHz, CD3OD) 8.62 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.82-7.90 (m , 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64-2.66 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.67-1.95 (m, 6H), 1. 37-1.49 (m, 1H), 0.91-1.03 (m, 2H), 0.89 (d, J=6.5 Hz, 3H).

Пример 216. 5-Хлор-3-(4,4-дифторазепан-1 -ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)пиразин-2-карбоксамидExample 216 5-Chloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyrazin-2-carboxamide

Стадия 1: 1-(6-хлор-3-йодпиразин-2-ил)-4,4-дифторазепанStep 1: 1-(6-chloro-3-iodopyrazin-2-yl)-4,4-difluoroazepane

К смеси 3,5-дихлор-2-йодпиразина (4,0 г, 8,7 ммоль) и CsF (4,0 г, 26 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляют гидрохлорид 4,4-дифторазепана (2,2 г, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в4,4-Difluoroazepane hydrochloride (2.2 g, 13 mmol). The reaction mixture is stirred at 50°C in

- 133 044113 течение 10 ч, затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 5/1) с получением указанного в заголовке соединения.- 133 044113 for 10 hours, then the solvent is removed under reduced pressure. The resulting residue is diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 5/1) to give the title compound.

Стадия 2: 1-(6-хлор-3-винилпиразин-2-ил)-4,4-дифторазепанStep 2: 1-(6-chloro-3-vinylpyrazin-2-yl)-4,4-difluoroazepane

К раствору 1-(6-хлор-3-йодпиразин-2-ил)-4,4-дифторазепана (2,4 г, 6,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (5 мл) добавляют Cs₂CO₃ (6,3 г, 19 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,47 г, 0,64 ммоль) и винилтрифторборат калия (1,3 г, 9,6 ммоль). Реакционную смесь дегазируют и обратно заполняют азотом (три раза), затем реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 13 ч. Смесь фильтруют, разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат 10/1) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 1-(6-chloro-3-iodopyrazin-2-yl)-4,4-difluoroazepane (2.4 g, 6.4 mmol) in THF (20 ml) and water (5 ml) add Cs ₂ CO ₃ (6.3 g, 19 mmol), Pd(dppf)Cl ₂ (0.47 g, 0.64 mmol) and potassium vinyl trifluoroborate (1.3 g, 9.6 mmol). The reaction mixture is degassed and backfilled with nitrogen (three times), then the reaction mixture is stirred at 55°C for 13 hours. The mixture is filtered, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate 10/1) to give the title compound.

Стадия 3: 5-хлор-3-(4,4-дифторазепан-1-ил)пиразин-2-карбальдегидStep 3: 5-chloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)pyrazine-2-carbaldehyde

К смеси 1-(6-хлор-3-винилпиразин-2-ил)-4,4-дифторазепана (1,2 г, 4,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) и воде (3 мл) добавляют N-оксид 4-метилморфолина (1,0 г, 8,8 ммоль) и OsO₄ (0,014 мл, 0,044 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 12 ч, затем добавляют NaIO₄ (4,7 г, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение еще 2 ч. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (5% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of 1-(6-chloro-3-vinylpyrazin-2-yl)-4,4-difluoroazepane (1.2 g, 4.4 mmol) in THF (15 ml) and water (3 ml) add N-oxide 4-methylmorpholine (1.0 g, 8.8 mmol) and OsO ₄ (0.014 ml, 0.044 mmol). The reaction mixture was stirred at 20°C for 12 hours, then NaIO ₄ (4.7 g, 22 mmol) was added. The reaction mixture is stirred at 20°C for another 2 hours. The mixture is then diluted with water and extracted with DCM. The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (5% EtOAc/hexane) to give the title compound.

Стадия 4: 5-хлор-3-(4,4-дифторазепан-1-ил)пиразин-2-карбоновой кислотыStep 4: 5-chloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)pyrazin-2-carboxylic acid

К перемешиваемой смеси 5-хлор-3-(4,4-дифторазепан-1-ил)пиразин-2-карбальдегида (0,10 г, 0,36 ммоль), 2-метилбут-2-ена (0,10 г, 1,5 ммоль) и NaH₂PO₄ (0,65 г, 5,4 ммоль) в tBuOH (3 мл) и воде (2 мл) добавляют одной порцией NaClO₂ (0,20 г, 2,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 12 ч. Органический слой сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения.To a stirred mixture of 5-chloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)pyrazin-2-carbaldehyde (0.10 g, 0.36 mmol), 2-methylbut-2-ene (0.10 g, 1.5 mmol) and NaH ₂ PO ₄ (0.65 g, 5.4 mmol) in tBuOH (3 ml) and water (2 ml) add one portion of NaClO ₂ (0.20 g, 2.2 mmol) at 0°C. The reaction mixture was stirred at 20°C for 12 hours. The organic layer was freeze-dried to obtain the title compound.

Стадия 5: трет-бутил трет-бутил((4-(5-хлор-3-(4,4-дифторазепан-1-ил)пиразин-2-карбоксамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбаматStep 5: tert-butyl tert-butyl((4-(5-chloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)pyrazin-2-carboxamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate

К раствору 5-хлор-3-(4,4-дифторазепан-1-ил)пиразин-2-карбоновой кислоты (100 мг неочищенной) и трет-бутил ((4-аминопиридин-2-ил)сульфонил)(трет-бутил)карбамата (промежуточное соединение 8, 0,17 г, 0,51 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляют POCl₃ (0,064 мл, 0,69 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении до остатка, который разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают хроматографией на силикагеле (50% петролейный эфир/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 5-chloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)pyrazin-2-carboxylic acid (100 mg crude) and tert-butyl ((4-aminopyridin-2-yl)sulfonyl)(tert-butyl )carbamate (intermediate 8, 0.17 g, 0.51 mmol) in pyridine (2 ml) add POCl ₃ (0.064 ml, 0.69 mmol) at 0°C. The reaction mixture is stirred at 0°C for 1 hour. The mixture is concentrated under reduced pressure to a residue, which is diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (50% petroleum ether/EtOAc) to give the title compound.

Стадия 6: 5-хлор-3-(4,4-дифторазепан-1-ил)-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)пиразин-2-карбоксамидStep 6: 5-chloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyrazin-2-carboxamide

Раствор трет-бутил трет-бутил((4-(5-хлор-3-(4,4-дифторазепан-1-ил)пиразин-2-карбоксамидо)пиридин-2-ил)сульфонил)карбамата (0,19 г, 0,25 ммоль) в ТФК (2 мл) и ДХМ (2 мл) перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ДМФ и очищают хроматографией с обращенной фазой (39-59% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (M+H): рассчитано 447,1, найдено 447,1.Tert-butyl tert-butyl((4-(5-chloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)pyrazin-2-carboxamido)pyridin-2-yl)sulfonyl)carbamate solution (0.19 g, 0.25 mmol) in TFA (2 ml) and DCM (2 ml) are stirred at 20°C for 2 hours. The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in DMF and purified by reverse phase chromatography (39-59% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound. MSHP m/z (M+H): calculated 447.1, found 447.1.

¹H ЯМР 5 (500 МГц, CD3OD) 8,57 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,92-7,96 (м, 2Н), 3,723,82 (м, 2Н), 3,47 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 2,29-2,40 (м, 2Н), 1,91-2,07 (м, 4Н). ¹ H NMR 5 (500 MHz, CD3OD) 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.92-7.96 ( m, 2H), 3.723.82 (m, 2H), 3.47 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.29-2.40 (m, 2H), 1.91-2.07 (m, 4H).

Пример 217. 5-Хлор-2-циклогептил-4,6-диметил-К-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 217 5-Chloro-2-cycloheptyl-4,6-dimethyl-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

В пробирку добавляют йодид никеля(П) (17 мг, 0,053 ммоль), пиридин-2,6-бис(карбоксимидамид) (13 мг, 0,053 ммоль) и цинк (70 мг, 1,1 ммоль), и пробирку вакуумируют и обратно заполняют азотом. Затем ДМА (1,0 мл) добавляют в пробирку при перемешивании в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор 2,5-дихлор-4,6-диметил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамида (100 мг, 0,27 ммоль), NaI (40 мг, 0,27 ммоль) и бромциклогептана (94 мг, 0,53 ммоль) в ДМА (1,5 мл) добавляют в пробирку, содержащую вышеуказанную смесь. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 12 ч, затем смесь разбавляют ДМФ (2 мл), фильтруют и очищают хроматографией с обращенной фазой (3969% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (М+Н): рассчитано 437,1, найдено 437,2.Nickel(II) iodide (17 mg, 0.053 mmol), pyridine-2,6-bis(carboximidamide) (13 mg, 0.053 mmol) and zinc (70 mg, 1.1 mmol) are added to the tube, and the tube is evacuated and back filled with nitrogen. DMA (1.0 ml) is then added to the test tube with stirring for 5 min at room temperature. A solution of 2,5-dichloro-4,6-dimethyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide (100 mg, 0.27 mmol), NaI (40 mg, 0.27 mmol) and bromocycloheptane (94 mg , 0.53 mmol) in DMA (1.5 ml) is added to the test tube containing the above mixture. The reaction mixture is heated to 80°C for 12 hours, then the mixture is diluted with DMF (2 ml), filtered and purified by reverse phase chromatography (3969% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to give the title compound . MSHP m/z (M+H): calculated 437.1, found 437.2.

- 134 044113 ¹Н ЯМР 5 (500 МГц, CD3OD) 8,63 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,37 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,87-7,88(м, 1H), 2,82-2,90 (м, 1H), 2,65 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 1,80-1,92 (м, 6Н), 1,38-1,67 (м, 6Н).- 134 044113 ¹ H NMR 5 (500 MHz, CD3OD) 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87-7 .88(m, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.80-1.92 (m, 6H ), 1.38-1.67 (m, 6H).

Пример 218. 5-Хлор-2-(4,4-дифторциклогексил)-4,6-диметил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамидExample 218 5-Chloro-2-(4,4-difluorocyclohexyl)-4,6-dimethyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide

FF

В пробирку добавляют йодид никеля(И) (17 мг, 0,053 ммоль), пиридин-2,6-бис(карбоксимидамид) (13 мг, 0,053 ммоль) и цинк (70 мг, 1,1 ммоль) и пробирку вакуумируют и обратно заполняют азотом. Затем ДМА (1,0 мл) добавляют в пробирку при перемешивании в течение 5 мин при комнатной температуре. Раствор 2,5-дихлор-4,6-диметил-N-(2-сульфамоилпиридин-4-ил)никотинамида (100 мг, 0,27 ммоль), NaI (40 мг, 0,27 ммоль) и 4-бром-1,1-дифторциклогексана (106 мг, 0,53 ммоль) в ДМА (1,5 мл) добавляют в пробирку, содержащую вышеуказанную смесь. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 12 ч, затем смесь разбавляют ДМФ (2 мл), фильтруют и очищают хроматографией с обращенной фазой (43-63% MeCN в воде с 0,1% ТФК, С18 колонка) с получением указанного в заголовке соединения. МСНР m/z (М+Н): рассчитано 459,1, найдено 459,1.Nickel(I) iodide (17 mg, 0.053 mmol), pyridine-2,6-bis(carboximidamide) (13 mg, 0.053 mmol) and zinc (70 mg, 1.1 mmol) are added to the tube and the tube is evacuated and backfilled nitrogen. DMA (1.0 ml) is then added to the test tube with stirring for 5 min at room temperature. A solution of 2,5-dichloro-4,6-dimethyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide (100 mg, 0.27 mmol), NaI (40 mg, 0.27 mmol) and 4-bromo- 1,1-Difluorocyclohexane (106 mg, 0.53 mmol) in DMA (1.5 ml) was added to the test tube containing the above mixture. The reaction mixture is heated to 80°C for 12 hours, then the mixture is diluted with DMF (2 ml), filtered and purified by reverse phase chromatography (43-63% MeCN in water with 0.1% TFA, C18 column) to obtain the above connection header. MSHP m/z (M+H): calculated 459.1, found 459.1.

1H ЯМР 5 (500 МГц, CD3OD) 8,61 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,37 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,86-7,88 (м, 1H), 2,742,83 (м, 1H), 2,63 (м, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,07-2,23 (м, 4Н), 1,75-1,96 (м, 4Н).1H NMR 5 (500 MHz, CD3OD) 8.61 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m , 1H), 2.742.83 (m, 1H), 2.63 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.07-2.23 (m, 4H), 1.75-1. 96 (m, 4H).

Пример фармацевтической композицииExample of a Pharmaceutical Composition

В качестве конкретного варианта осуществления пероральной фармацевтической композиции таблетка с активностью 100 мг состоит из 100 мг любого из примеров, 268 мг микрокристаллической целлюлозы, 20 мг кроскармеллозы натрия и 4 мг стеарата магния. Сначала смешивают активный агент, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу. Смесь затем смазывают стеаратом магния и прессуют в таблетки.As a specific embodiment of an oral pharmaceutical composition, a 100 mg tablet consists of 100 mg of any of the examples, 268 mg of microcrystalline cellulose, 20 mg of croscarmellose sodium, and 4 mg of magnesium stearate. First, the active agent, microcrystalline cellulose and croscarmellose are mixed. The mixture is then lubricated with magnesium stearate and compressed into tablets.

Биологические анализы Методика эксперимента анализа Qube®Biological Assays Qube® Assay Experimental Procedure

Соединения тестируют на каналах Na_v1.8 и Na_v1.5 человека, стабильно экспрессированных в 293 клетках почек эмбриона человека (НЕК). Измерения натриевого тока на Qube® проводят следующим образом: автоматизированные 384-луночные анализы с фиксацией потенциала на платформе Qube® (Sophion Biosciences) применяют для измерения ингибирования потока натрия через каналы Na_v1.8 и Nav1.5 человека. Записи фиксации потенциала цельных клеток проводят на QChips® (Sophion Biosciences) при комнатной температуре. Измерения тока Nav1.8 на Qube® получают следующим образом: токи Na_v1.8 вызывают 10 секундной последовательностью импульсов 1 Герц (Гц) от исходного потенциала -90 милливольт (мВ), доставляемого в клетки один раз в минуту в контрольных условиях (только ДМСО) и после добавления соединения. Стимулирование последовательностью потенциала 1 Гц состоит из десяти тестируемых импульсов до 10 милливольт (мВ) в течение 0 миллисекунд (мс), за каждым из которых следует 980 миллисекундная реполяризация до -67 милливольт. В конце 10-секундного стимулирования последовательностью импульсов, 5-секунднуюс стадию гиперполяризации до -100 милливольт (мВ) используют для восстановления Na_v1.8 от быстрой инактивации. Пиковые токи, вызванные 1 и 10 тестируемыми импульсами применяют для определения значений IC₅₀ для ингибирования в состоянии покоя и ингибирования в инактивированном состоянии. Измерение тока Na_v1.5 на Qube® проводят следующим образом: токи Na_v1.5 вызывают 20-секундной последовательностью импульсов 3 герца в контрольных условиях (только ДМСО) и после добавления соединения. Последовательность импульсов состоит из шестидесяти 20 миллисекундных тестовых импульсов до 0 милливольт от исходного потенциала -80 милливольт (мВ). Средние пиковые токи, вызванные последними 3 тестируемыми импульсами применяют для определения значений IC₅₀ для ингибирования Na_v1.5.The compounds are tested on human Na _v 1.8 and Na _v 1.5 channels stably expressed in 293 human embryonic kidney (HEK) cells. Qube® sodium current measurements are performed as follows: Automated 384-well voltage-clamp assays on the Qube® platform (Sophion Biosciences) are used to measure inhibition of sodium flux through human Na _v 1.8 and Nav1.5 channels. Whole-cell voltage clamp recordings were performed on QChips® (Sophion Biosciences) at room temperature. Nav1.8 current measurements on Qube® are obtained as follows: Na _v 1.8 currents are induced by a 10 second pulse train of 1 Hertz (Hz) from a baseline potential of -90 millivolts (mV) delivered to cells once per minute under control conditions (DMSO only) and after adding a connection. Stimulation with a 1 Hz potential train consists of ten test pulses of up to 10 millivolts (mV) for 0 milliseconds (ms), each followed by a 980 millisecond repolarization to -67 millivolts. At the end of the 10 second pulse train stimulation, a 5 second hyperpolarization step to -100 millivolts (mV) is used to restore Na _v 1.8 from rapid inactivation. The peak currents evoked by 1 and 10 test pulses are used to determine IC ₅₀ values for resting inhibition and inactivated inhibition. Na _v 1.5 current measurements on Qube® are carried out as follows: Na _v 1.5 currents are induced by a 20 second pulse train at 3 hertz under control conditions (DMSO only) and after compound addition. The pulse train consists of sixty 20 millisecond test pulses to 0 millivolts from a reference potential of -80 millivolts (mV). The average peak currents evoked by the last 3 pulses tested are used to determine IC ₅₀ values for Na _v 1.5 inhibition.

Следующие буферы применяют для записей Qube®: Внешний буфер для Qube® записей Na_v1.8: 150 NaCl, 2 CaCl₂, 5 KCl, 1 MgCl₂, 10 HEPES, 12 декстроза; Внешний буфер для Qube® записей Na_v1.5: 120 N-метил-D-глюкамин, 40 NaCl, 1 KCl, 2,7 CaCl₂, 5 HEPES, 0,5 MgCl₂; и Внутренний буфер для записей Qube®: 120 CsF, 30 CsCl, 10 EGTA, 5 HEPES, 5 NaF, 2 MgCl₂.The following buffers are used for Qube® recordings: External buffer for Qube® recordings Na _v 1.8: 150 NaCl, 2 CaCl ₂ , 5 KCl, 1 MgCl ₂ , 10 HEPES, 12 dextrose; External buffer for Qube® recordings Na _v 1.5: 120 N-methyl-D-glucamine, 40 NaCl, 1 KCl, 2.7 CaCl ₂ , 5 HEPES, 0.5 MgCl ₂ ; and Qube® Internal Recording Buffer: 120 CsF, 30 CsCl, 10 EGTA, 5 HEPES, 5 NaF, 2 MgCl ₂ .

Для всех экспериментов Qube® применяют анализы в автономном режиме для определения доли ингибирования как функции от концентрации лекарственного средства. Значения IC₅₀ определяют подгонкой с уравнением Хилла.For all Qube® experiments, off-line assays are used to determine the proportion of inhibition as a function of drug concentration. IC ₅₀ values are determined by fitting with Hill's equation.

Соединения настоящего изобретения имеют значения IC₅₀ для Na_v1.8 в анализе Qube® менее чем 10 микромолей. Удельные значения IC₅₀ соединений из примеров 1-218 в анализе Qube® перечислены в таблице I.The compounds of the present invention have IC ₅₀ values for Na _v 1.8 in the Qube® assay of less than 10 micromoles. The specific _IC50 values of the compounds from Examples 1-218 in the Qube® assay are listed in Table I.

- 135 044113- 135 044113

Таблица I. Значения IC₅₀ (нМ) для примеров в Qube® анализе Na_v1.8Table I. IC ₅₀ values (nM) for examples in the Qube® Na _v 1.8 assay

Пример Example 1С₅₀ (нМ)1C ₅₀ (nM) Пример Example 1С₅₀ (нМ)1C ₅₀ (nM) 1 1 406 406 ПО BY 505 505 2 2 2189 2189 111 111 633 633 3 3 2377 2377 112 112 8413 8413 4 4 5431 5431 113 113 9332 9332 5 5 820 820 114 114 95 95 6 6 355 355 115 115 1,6 1.6 7 7 2827 2827 116 116 32 32 8 8 2354 2354 117 117 18 18 9 9 816 816 118 118 54 54 10 10 174 174 119 119 30 thirty И AND 212 212 120 120 2,9 2.9 12 12 94 94 121 121 58 58 13 13 4,1 4.1 122 122 20 20 14 14 45 45 123 123 28 28 15 15 6,5 6.5 124 124 50 50 16 16 12 12 125 125 144 144 17 17 3,1 3.1 126 126 21 21 18 18 0,9 0.9 127 127 220 220 19 19 1,6 1.6 128 128 94 94 20 20 67 67 129 129 753 753 21 21 4,5 4.5 130 130 3877 3877 22 22 3,0 3.0 131 131 2,0 2.0 23 23 2,6 2.6 132 132 5,3 5.3 24 24 2,1 2.1 133 133 12 12 25 25 5,4 5.4 134 134 155 155 26 26 1856 1856 135 135 57 57 27 27 31 31 136 136 494 494 28 28 1303 1303 137 137 26 26 29 29 31 31 138 138 5,8 5.8 30 thirty 4,0 4.0 139 139 16 16 31 31 4,1 4.1 140 140 91 91

- 136 044113- 136 044113

32 32 4,3 4.3 141 141 245 245 33 33 35 35 142 142 29 29 34 34 50 50 143 143 1540 1540 35 35 74 74 144 144 36 36 36 36 147 147 145 145 161 161 37 37 1247 1247 146 146 177 177 38 38 24 24 147 147 22 22 39 39 441 441 148 148 26 26 40 40 4,1 4.1 149 149 57 57 41 41 5,1 5.1 150 150 77 77 42 42 341 341 151 151 89 89 43 43 37 37 152 152 155 155 44 44 59 59 153 153 310 310 45 45 1793 1793 154 154 84 84 46 46 ι,θ ι,θ 155 155 60 60 47 47 3,9 3.9 156 156 58 58 48 48 12 12 157 157 82 82 49 49 1,4 1.4 158 158 41 41 50 50 14 14 159 159 1627 1627 51 51 6,6 6.6 160 160 9,2 9.2 52 52 2,8 2.8 161 161 63 63 53 53 0,8 0.8 162 162 22 22 54 54 2,1 2.1 163 163 10 10 55 55 1,4 1.4 164 164 3,3 3.3 56 56 9,1 9.1 165 165 2,1 2.1 57 57 31 31 166 166 13 13 58 58 10 10 167 167 52 52 59 59 116 116 168 168 17 17 60 60 14 14 169 169 6,9 6.9 61 61 15 15 170 170 24 24 62 62 105 105 171 171 9,2 9.2 63 63 20 20 172 172 о,з o, s 64 64 23 23 173 173 199 199 65 65 94 94 174 174 4,1 4.1

- 137 044113- 137 044113

66 66 88 88 175 175 53 53 67 67 25 25 176 176 1094 1094 68 68 29 29 177 177 2,8 2.8 69 69 82 82 178 178 13 13 70 70 41 41 179 179 102 102 71 71 60 60 180 180 14 14 72 72 714 714 181 181 17 17 73 73 225 225 182 182 62 62 74 74 319 319 183 183 82 82 75 75 233 233 184 184 0,5 0.5 76 76 389 389 185 185 3,8 3.8 77 77 2978 2978 186 186 1288 1288 78 78 5077 5077 187 187 141 141 79 79 21 21 188 188 5,9 5.9 80 80 31 31 189 189 13 13 81 81 39 39 190 190 31 31 82 82 54 54 191 191 124 124 83 83 114 114 192 192 163 163 84 84 147 147 193 193 654 654 85 85 152 152 194 194 1555 1555 86 86 172 172 195 195 2774 2774 87 87 223 223 196 196 5186 5186 88 88 275 275 197 197 244 244 89 89 275 275 198 198 425 425 90 90 294 294 199 199 5071 5071 91 91 616 616 200 200 9665 9665 92 92 659 659 201 201 1,3 1.3 93 93 707 707 202 202 1,9 1.9 94 94 745 745 203 203 139 139 95 95 1419 1419 204 204 55 55 96 96 1621 1621 205 205 71 71 97 97 1896 1896 206 206 363 363 98 98 2366 2366 207 207 1081 1081 99 99 2558 2558 208 208 287 287 100 100 4629 4629 209 209 12 12 101 101 3,9 3.9 210 210 86 86 102 102 27 27 211 211 357 357 103 103 166 166 212 212 570 570 104 104 56 56 213 213 80 80 105 105 696 696 214 214 347 347 106 106 103 103 215 215 6,6 6.6 107 107 139 139 216 216 80 80 108 108 191 191 217 217 3,2 3.2 109 109 289 289 218 218 2,4 2.4

Объем формулы изобретения не должен ограничиваться предпочтительными вариантами осуществления, изложенными в примерах, но должен иметь самую широкую интерпретацию, совместимую с описанием в целом.The scope of the claims should not be limited to the preferred embodiments set forth in the examples, but should be given the broadest interpretation consistent with the description as a whole.

Хотя изобретение было описано и проиллюстрировано со ссылкой на определенные конкретные его варианты осуществления, специалисты в данной области техники поймут, что различные адаптации, изменения, модификации, замены, удаления или добавления методик и протоколов могут быть выполнены без отклонения от объема изобретения. Например, эффективные дозировки, отличные от конкретных дозировок, изложенных в настоящем документе выше, могут быть применимы как следствие вариаций в реакции млекопитающего, подвергающегося лечению, по любому из показаний соединениями настоящего изобретения, указанными выше. Наблюдаемые конкретные фармакологические ответы могут варьироваться в зависимости от конкретных выбранных активных соединений или наличия фармацевтических носителей, а также от типа используемой композиции и способа введения, и такие ожидаемые вариацииAlthough the invention has been described and illustrated with reference to certain specific embodiments thereof, those skilled in the art will understand that various adaptations, changes, modifications, substitutions, deletions or additions of techniques and protocols can be made without departing from the scope of the invention. For example, effective dosages other than the specific dosages set forth herein above may be useful as a consequence of variations in the response of a mammal being treated for any of the indications with the compounds of the present invention set forth above. The specific pharmacological responses observed may vary depending on the specific active compounds selected or the presence of pharmaceutical carriers, as well as the type of composition used and route of administration, and such variations are expected

- 138 -- 138 -

Claims

or differences in results are considered in accordance with the objects and practices of the present invention.

CLAIM

1. Compound of structural formula I

I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A is selected from the group consisting of:

(1) pyridine, (2) pyrimidine, (3) pyrazine, (4) indazole, (5) imidazo[1,2-a]pyridine, (6) pyrrolo[3,2-c]pyridine, (7) pyrrolo [2,3-b]pyridine, (8) pyrazole, (9) thiophene and (10) 1,2,4-oxadiazole, where A is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^a ;

B selected from the group consisting of:

(1) pyrazine, (2) pyridine, (3) pyrimidine and (4) pyridazine, wherein each B is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from Rb;

R ¹ is selected from the group consisting of:

(1) -SO ₂ NH ₂ , (2) -SO ₂ C _1-6 alkyl, (3) -SO2NH-C1-6 alkyl, (4) -SO ₂ C _3-6 cycloalkyl, (5) -C(O )NH2, (6) -СО2Н, (7) -CN, (8) halogen, (9) -OH, (10) -OC _1-6 alkyl and (11) -C _1-6 alkyl, where each alkyl and cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^d ;

R ² is selected from the group consisting of:

(1) hydrogen and (2) -C _1-6 alkyl;

R ³ is selected from the group consisting of:

(1) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _3-12 cycloalkyl ring and (2) a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from N(R ^m ) _r , O and S, wherein each cycloalkyl ring and each cycloheteroalkyl ring can be fused with aryl or heteroaryl and wherein each cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c ; where aryl represents a monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aromatic ring or ring system containing 6-14 carbon atoms, where at least one of the rings is aromatic; where heteroaryl represents a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring or ring system containing 5-14 ring atoms and containing at least one ring heteroatom selected from N, NH, S and O;

each R ^a is selected from the group consisting of:

(1) -C _1-6 alkyl, (2) -OC _1-6 alkyl, (3) halogen, (4) -OH,

- 139 044113 (5) oxo, (6) -CN, (7) -C _{3_} ₆ cycloalkyl and (8) -C2_ ₅ cycloheteroalkyl, where each alkyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from halogen, OH, NH2, NH(C ₁ _.6 alkyl) and N(C ₁ .6 alkyl) ₂ , where the cycloheteroalkyl contains at least one ring heteroatom selected from N, NH, S and O;

each R ^b is independently selected from the group consisting of:

(1) -CF3, (2) -CHF2, (3) -OCHF2, (4) -OCH2CF3, (5) -OCF3, (6) CN, (7) F, (8) Cl, (9) Br, (10) -CH3, (11) -C(CH3)3, (12) -OCH3, (13) cyclopropane, (14) cyclobutyl, (15) piperidine, (16) -CH2 _- cyclopropyl, (17) - C ₂ alkynylcyclopropyl and (18) pyrazole, where each R ^b is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from Rf;

each R ^c is independently selected from the group consisting of:

(1) -CF3, (2) -CH2CF3, (3) -CHF2, (4) -OCF3, (5) CN, (6) halogen, (7) -C _1-6 alkyl, (8) oxo, ( 9) -OH, (10) -C _1-6 alkyl-OH, (11) -O-aryl, (12) -O-heteroaryl, (13) aryl, (14) heteroaryl, (15) -C ₁ - ₆ alkylaryl and (16)-C ₁ - ₆ alkylheteroaryl, where each R ^c is unsubstituted or substituted with one to five substituents selected from R ^g ; where aryl represents a monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aromatic ring or ring system containing 6-14 carbon atoms, where at least one of the rings is aromatic; where heteroaryl represents a monocyclic, bicyclic or tricyclic ring or ring system containing 5-14 ring atoms and containing at least one ring heteroatom selected from N, NH, S and O;

R ^d is independently selected from the group consisting of:

(1) hydrogen, (2) halogen, (3) OH, (4) oxo, (5) -C ₁ - ₆ alkyl, (6) -OC ₁ - ₆ alkyl, (7) NH2, (8) NH( C _1.6 αlkyl _{) and (9) N(C 1.6} _αlkyl ) ₂ _;

each R ^f is selected from the group consisting of:

(1) halogen,

- 140 044113 (2) -C _1-6 alkyl, (3) -OH, (4) -OS ₁ - ₆ alkyl, (5) -OS _3-6 cycloalkyl, (6) -OS _2-6 Cycloheteroalkyl, ( 7) CN, (8) -NH2, (9) -NH(C _1-6 alkyl), (10) -NH(C _3-6 cycloalkyl), (11) -NH(C _2-6 cycloheteroalkyl), ( 12) -N(C _1-6 alkyl) ₂ , (13) -N(C _3-6 cycloalkyl) ₂ and (14) -N(C _2-6 cycloheteroalkyl) ₂ , where each alkyl, cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from -OH, halogen, cyano and -S(O) ₂ CH ₃ , wherein the cycloheteroalkyl contains at least one ring heteroatom selected from N, NH, S and O;

each R ^g is selected from the group consisting of:

(1) halogen, (2) C _1-6 αlkyl, (3) -OH, (4) -OS _1-6 alkyl, (5) -S(O) _m -C _1-6 alkyl, (6) - CN, (7) -CF3, (8) -OCHF2 and (9) -OCF3, where each alkyl is unsubstituted or is substituted with one to three substituents independently selected from -OH, halogen, cyano and -S(O) ₂ CH ₃ ;

each R ^m is independently selected from the group consisting of:

(1) hydrogen and (2) -C _1-6 alkyl;

each m is independently equal to 0, 1 or 2 and each r is independently equal to 0 or 1.

2. The compound according to claim 1, where R ² is hydrogen; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

3. A compound according to claim 1, wherein A is pyridine, wherein the pyridine is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^a ; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

4. A compound according to claim 1, wherein B is selected from the group consisting of:

(1) pyridine, (2) pyrimidine and (3) pyridazine, where each B is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^b ;

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

5. A compound according to claim 1, wherein B is pyridine, wherein the pyridine is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^b ; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

6. The compound according to claim 1, where R ¹ is selected from the group consisting of:

(1) -SO2NH2, (2) -C(O)NH2 and (3) -OH;

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

7. A compound according to claim 1, where R ³ is selected from the group consisting of a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C3-8 cycloalkyl ring and a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C2-12 cycloheteroalkyl ring, where the cycloheteroalkyl contains 1-4 heteroatoms independently selected from N( R ^m )r, O and S, and where each cycloalkyl and cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c ; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

8. A compound according to claim 1, wherein R ³ is a monocyclic, bicyclic or spirocyclic C _2-12 cycloheteroalkyl ring, wherein the cycloheteroalkyl contains nitrogen and 0-3 heteroatoms independently selected from N(R ^m )r, O and S, and where each cycloheteroalkyl is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c ; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

9. The compound according to claim 1, where R ³ is selected from the group consisting of:

(1) cyclohexane, (2) cycloheptane,

- 141 044113 (3) pyrrolidine, (4) azetidine, (5) piperidine, (6) piperazine, (7) azepane, (8) morpholine, (9) thiomorpholine, (10) oxazepane, (11) isoindoline, (12 ) dihydroisoquinoline, (13) azabicyclo[2.2.1]heptane, (14) azabicyclo[3.1.1]heptane, (15) azabicyclo[4.1.0]heptane, (16) azabicyclo[3.2.1]octane, (17) azabicyclo[3.2.0]heptane, (18) azaspiro[2.5]octane, (19) dihydrothieno[3,2-c]pyridine, (20) dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine and (21) hexahydrofuro[3, 2-b]pyrrole, where R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c ;

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

10. The compound according to claim 1, where R ³ is selected from the group consisting of:

(1) pyrrolidine, (2) azetidine, (3) piperidine, (4) piperazine, (5) azepane, (6) morpholine, (7) thiomorpholine, (8) oxazepane, (9) isoindoline, (10) dihydroisoquinoline, (11) azabicyclo[2.2.1]heptane, (12) azabicyclo[3.1.1]heptane, (13) azabicyclo[4.1.0]heptane, (14) azabicyclo[3.2.1]octane, (15) azabicyclo[3.2 .0]heptane, (16) azaspiro[2.5]octane, (17) dihydrothieno[3,2-c]pyridine, (18) dihydroimidazo[1,2-a]pyrazine and (19) hexahydrofuro[3,2-b ]pyrrole, where R ³ is unsubstituted or substituted with one to eight substituents selected from R ^c ;

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

11. The compound according to claim 1, where R ³ is selected from the group consisting of:

(1) piperidine, (2) azepane and (3) morpholine, wherein R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c ;

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

12. The connection according to claim 1, where

And choose from a group consisting of:

(1) pyridine, (2) pyrimidine, (3) pyrazine, (4) indazole, (5) imidazo[1,2-a]pyridine, (6) pyrrolo[3,2-c]pyridine, (7) pyrrolo [2,3-b]pyridine, (8) pyrazole, (9) thiophene and (10) 1,2,4-oxadiazole, wherein A is unsubstituted or is substituted with one to four substituents selected from R ^a ;

- 142 044113

B is selected from the group consisting of:

(1) pyridine, (2) pyrimidine and (3) pyridazine, wherein each B is unsubstituted or substituted with one to four substituents selected from R ^b ;

R ¹ is selected from the group consisting of:

(1) -so ₃ h, (2) -SO ₂ NH ₂ , (3) -SO ₂ C _1- 6alkyl, (4) -SO ₂ NH-C ₁ . ₆ alkyl, (5) -SO ₂ C ₃ . ₆ cycloalkyl, (6) -C(O)NH2, (7) -CO2H, (8) -CN, (9) halogen, (10) -OH, (11) -OC _1-6 alkyl and (12) - C _1-6 alkyl where each alkyl and cycloalkyl is unsubstituted or substituted with one substituent selected from R ^d ;

R ² is hydrogen;

R ³ is selected from the group consisting of:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

13. The connection according to claim 1, where

A is pyridine, where the pyridine is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^a ;

B is pyridine, where the pyridine is unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from R ^b ;

R ¹ is selected from the group consisting of:

(1) -SO2NH2, (2) -C(O)NH2 and (3) -OH;

R ² is hydrogen;

R ³ is selected from the group consisting of:

(1) piperidine, (2) azepane and (3) morpholine, wherein R ³ is unsubstituted or substituted with one to six substituents selected from R ^c ; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

14. A compound according to claim 1, selected from:

1) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(6-sulfamoylpyrazin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

2) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(4-hydroxypyrimidin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

3) 5-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido))picolinic acid;

- 143 044113

4) 4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido))picolinic acid;

5) N(6-cyanopyridin-3-yl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

6) 2-(azepan-1-yl)-N-(5-(methylsulfonyl)pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

7) 2-(3-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

8) 2-(azepan-1-yl)-N-(5-carbamoylpyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

9) 2-(4,4-difluoro-1-piperidyl)-6-methyl-N-(5-sulfamoyl-3-pyridyl)pyridine-3-carboxamide;

10) 5-chloro-2-(4,4-difluoro-1-piperidyl)-N-(5-sulfamoyl-3-pyridyl)pyridine-3-carboxamide;

11) 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1 -yl)-4-methyl-N-(5-sulfamoylpyridin-3 -yl)nicotinamide;

12) 5,6-dicyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotine amide;

13) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

14) 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

15) 5-cyclobutyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-N(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

16) 5-(cyclopropylethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide;

17) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

18) 6-(cyclopropylmethyl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

19) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5,6-dimethyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

20) 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinamide;

21) 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1 -πλ)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

22) 6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

23) 5-chloro-6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

24) 6-cyclobutyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

25) 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

26) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

27) 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)nicotinamide;

28) 2-(5,5-difluoro-2-oxoazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

29) 2-(4,4-dichloropiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

30) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-[1-(methylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyridin-3 -carboxamide;

31) 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1 -yl)-6-methyl-N-[1-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-3carboxamide;

32) 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-4,6-dimethyl-N-[1-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-3-carboxamide;

33) N-{1-[(2-aminoethyl)sulfonyl]-1H-pyrazol-4-yl}-5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methylpyridin-3-carboxamide ;

34) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-[1-(methylsulfonyl)-1H-indazol-3-yl]-5-(trifluoromethyl)pyridine3-carboxamide;

35) 2-(4,4-difluoroazepan-1 -yl)-N-[1 -(methylsulfonyl)-1 H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-3 -yl]-5-(trifluoromethyl)pyridin- 3-carboxamide;

36) N-[1-(cyclopropylsulfonyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

3 7) N-[5-cyclopropyl-1 -(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(4,4-difluoroazepan-1 -yl)-5 -(trifluoromethyl)pyridin-3- carboxamide;

38) 2-cyclopropyl-4-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyrimidin-5-carboxamide;

3 9) 6-cyclopropyl-3 -(4,4-difluoroazepan-1 -yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyridazin-4-carboxamide;

40) 6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-2-(3,4,4-trifluoroazepan-1-yl)nicotinamide;

41) 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methoxy-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyridin-3-carboxamide;

42) N-[2-(tert-butylsulfamoyl)pyridin-4-yl]-5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methoxy-pyridin-3-carboxamide;

- 144 044113

43) 5-cyano-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide;

44) 5-(cyclopropylethynyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide;

45) 2-(azepan-1-yl)-K-(3-cyano-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

46) 5-(cyclopropylmethyl)-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotine amide;

47) (S)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

48) (R)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

49) (R)-2-(4,4-dichloro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

50) (S)-2-(4,4-dichloro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

51) 2-(4,4-dichlorazepan-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

52) 2-[(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethyl-1-piperidyl]-N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide ;

53) 5-chloro-2-[(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethyl-1-piperidyl]-6-methyl-N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)pyridine-3 -carboxamide;

54) (S)-5-chloro-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

55) (R)-5-chloro-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide;

56) (S)-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotine amide;

57) (R)-2-(3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotine amide;

58) N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[(1S,5S)-1-(trifluoromethyl)-3-azabiclo[3.2.0]heptan-3-yl ]pyridine-3-carboxamide;

59) N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[(1R,5R)-1-(trifluoromethyl)-3-azabiclo[3.2.0]heptan-3-yl ]pyridine-3-carboxamide;

60) N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-2-((1R,5S)-6,6,7,7-tetrafluoro-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-5( trifluoromethyl)nicotinamide;

61) 2-[(1S,6S)-7,7-difluoro-6-methyl-3-azabuticlo[4.1.0]heptan-3-yl]-N-(2-sulfamoyl-4-pyrudyl)-5( trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

62) 2-[(1R,6R)-7,7-difluoro-6-methyl-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-3-yl]-N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5( trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

63) 2-((1R,5S)-8,8-difluoro-3-oxaoctan-3-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

64) 2-((1R,5S)-6,6-difluoro-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide ;

65) 2-((1S,5R)-6,6-difluoro-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide ;

66) (R)-2-(1,1-difluoro-5-azaspiro[2.5]octan-5-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

67) (S)-2-(1,1-difluoro-5-azaspiro[2.5]octan-5-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

68) 2-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

69) 2-((1S,6S)-7,7-difluoro-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-3-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide ;

70) 2-((1R,6R)-7,7-difluoro-3-azabicyclo[4.1.0]heptan-3-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide ;

71) 2-[(1R,4R)-5,5-difluoro-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl )pyridine-3-carboxamide;

72) 2-[(1S,4S)-5,5-difluoro-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl )pyridine-3-carboxamide;

73) (R)-2-(4,4-difluoro-2-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

74) (S)-2-(4,4-difluoro-2-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

- 145 044113

75) 2-((3R,4s,5S)-4-hydroxy-3,4,5-trimethylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide;

7 6) 2-((1R,5S)-6,6-difluoro-3-azabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5 (trifluoromethyl)nicotinamide ;

77) 2-[(3S,4S)-4-hydroxy-3-methyl-1-piperidyl]-N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

78) 2-[(3S,4r,5R)-4-hydroxy-3,5-dimethyl-1-piperidyl]-N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide ;

79) 2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)-K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide ;

80) K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[3-(trifluoromethyl)-1-piperidyl]pyridine-3carboxamide;

81) 2-[3-(3,5-difluorophenyl)-1-piperidyl]-K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine3-carboxamide;

82) K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[4-(trifluoromethyl)-1-piperidyl]pyridine-3carboxamide;

83) K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-piperidyl]pyridine-3-carboxamide;

84) K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-2-thiomorpholino-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

85) K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidin-1yl]pyridin-3-carboxamide;

86) 2-(3-benzyl-6,8-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]yrazin-7-yl)-N-(2-sulfamoyl-4-iridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine -3-carboxamide;

87) 2-[3,3-dimethyl-4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl]-K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3- carboxamide;

88) 2-(2,2-dimethylmorpholin-4-yl)-K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

89) K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[8-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]pyridin-3-carboxamide;

90) K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-2-[4-(trifluoromethoxy)isoindolin-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

91) K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]morpholin-4-yl]pyridin-3-carboxamide;

92) K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-2-(3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridine3-carboxamide;

93) K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[3-(trifluoromethyl)azetidin-1-yl]pyridin-3carboxamide;

94) 2-(3-pyrazol-1-ylpyrrolidin-1-yl)-K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3carboxamide;

95) 2-[2-(4-fluorophenyl)-1-piperidyl]-K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3carboxamide;

96) 2-(2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]pyrrol-4-yl)-K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine -3-carboxamide;

97) K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidin-1-yl]pyridin-3-carboxamide;

98) K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)-2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-piperidyl]pyridine-3-carboxamide;

99) 2-[4-(cyclopropylmethyl)-3-oxopiperazin-1-yl]-K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

100) K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-2-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl]-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

101) 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)pyridine-3-carboxamide;

102) 2-((2R,6S)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

103) 2-((2S,6R)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

104) (S)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-2-(2-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepan-4yl)nicotinamide;

105) (R)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-2-(2-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepan-4yl)nicotinamide;

106) 2-[(2R)-6,6-dimethyl-2-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepan-4-yl]-N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5(trifluoromethyl)pyridin- 3-carboxamide;

- 146 044113

107) 2-(2,2-dimethyl-1,4-oxazepan-4-yl)-X-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3carboxamide;

108) 2-[(7S)-7-methyl-1,4-oxazepan-4-yl]-N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3carboxamide;

109) K-[2-(tert-butylsulfamoyl)-4-pyridyl]-5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)pyridin-3-carboxamide;

110) 2-[(2S)-2-methylmorpholin-4-yl]-N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

111) 2-[(2R)-2-methyl-1,4-oxazepan-4-yl]-N-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine3-carboxamide;

112) 2-(3-hydroxy-3-methyl-1-piperidyl)-K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine3-carboxamide;

113) 2-(6-fluoro-1,1-dimethylisoindolin-2-yl)-K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

114) 2-(azepan-1-yl)-K-(2-methyl-5-sulfamoylthiophen-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

115) 2-(4,4-difluoro-5-methylazepan-1-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin3-carboxamide;

116) 5-chloro-2-[(7R)-7-(difluoromethyl)-1,4-oxazepan-4-yl]-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyridin-3-carboxamide ;

117) 5-chloro-2-[(7S)-7-(difluoromethyl)-1,4-oxazeian-4-yl]-6-methyl-N-(2-sulfamoyl-iridin-4-yl)pyridin-3-carboxamide ;

118) (R)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-2-(7-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepan-4-yl)nicotinamide;

119) (S)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-2-(7-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepan-4-yl)nicotinamide;

120) 2-[(2S,7R)-2-methyl-7-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepan-4-yl]-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridine -3-carboxamide;

121) 2-((2R,7S)-2-methyl-7-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepan-4-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide ;

122) 2-((2R,7R)-2-methyl-7-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepan-4-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide ;

123) 2-((2S,7S)-2-methyl-7-(trifluoromethyl)-1,4-oxazepan-4-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide ;

124) (S)-5-chloro-2-(2-(difluoromethyl)morpholino)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

125) (R)-5-chloro-2-(2-(difluoromethyl)morpholino)-6-methyl-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotine amide;

126) N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-2-[(2S)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yl]pyridin-3-carboxamide;

127) (R)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-2-(2-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-yl)nicotinamide;

128) I-(2-sulfamoyiliridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-2-[3-(1fluoromethyl)iirrolidin-1-yl]ii-ridin-3-carboxamide;

129) (S)-2-(3-cyanopyrrolidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

130) (R)-2-(3-cyanopyrrolidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

131) 2-(4,4-difluoro-3-methylazepan-1-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

132) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-X-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide;

133) 2-((2R,6S)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

134) 2-((2S,6R)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

135) (R)-2-(2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

136) (S)-2-(2,2-dimethyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

137) 4-(2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide))picolinamide;

138) 6-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-K-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)pyridine-3-carboxamide;

130) 2-(azepan-1-yl)-X-(2-sulfamoyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

- 147 044113

140) 2-(azepan-1-yl)-N-(2-methylsulfonyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

141) 2-(azepan-1-yl)-N-(6-sulfamoyl-2-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

142) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methoxy-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

143) N-(2-methoxypyridin-4-yl)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

144) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-K-(5-sulfamoyl-3-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

145) 2-(azepan-1-yl)-N-(5-sulfamoyl-3-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

146) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-K-(2-methoxy-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

147) 2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-N-(2-(methylsulfonyl)pyridin-4-yl)-5(trifluoromethyl)nicotinamide;

148) 2-[(3R)-4,4-difluoro-3-methyl-1-piperidyl]-N-(2-methylsulfonyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

149) 2-[(3S)-4,4-difluoro-3-methyl-1-piperidyl]-N-(2-methylsulfonyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

150) N-(2-cyano-4-pyridyl)-2-[(3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethyl-1-piperidyl]-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide ;

151) N-(2-methylsulfonyl-4-pyridyl)-2-[(1R,5S)-6,6,7,7-tetrafluoro-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3yl]-5-(trifluoromethyl )pyridine-3-carboxamide;

152) 2-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]-N-(2-methylsulfonyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

153) 2-[(1R,5S)-3-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]-N-(2-cyano-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridine3-carboxamide;

154) (R)-N-(2-cyanopyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

155) (S)-N-(2-cyanopyridin-4-yl)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

156) 4-(2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide))picolinamide;

157) N-(2-carbamoyl-4-pyridyl)-2-[(3S)-4,4-difluoro-3-methyl-1-piperidyl]-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

158) N-(2-carbamoyl-4-pyridyl)-2-[(3R)-4,4-difluoro-3-methyl-1-piperidyl]-5-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide;

159) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methoxy-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

160) 5-chloro-6-cyclobutyl-2-((2R,6S)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

161) 5-chloro-6-cyclobutyl-2-((2S,6R)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

162) (R)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide;

163) (S)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide;

164) (S)-5-chloro-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide;

165) (R)-5-chloro-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide;

166) 6-cyclobutyl-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide;

167) 6-cyclobutyl-2-((2R,6S)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide;

168) 6-cyclobutyl-2-((2S,6R)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholino)-N-(2-sulfamoylpyridin-4yl)nicotinamide;

160) 5-chloro-6-cyclobutyl-2-((3S,5R)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-N-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

170) 6-chloro-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-4-methyl-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

171) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(difluoromethoxy)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

172) 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

173) 4-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-2-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyrimidin-5-carboxamide;

174) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-(difluoromethyl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

175) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

- 148 044113

176) 4-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamido))pyridine-2-sulfonic acid;

177) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethoxy)nicotinamide;

178) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-fluoro-6-methyl-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

179) 3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridazin-4carboxamide;

180) 5-(tert-butyl)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

181) 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)nicotinamide;

182) 5-cyclopropyl-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-6-(trifluoromethoxy)nicotinamide;

183) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methyl-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinamide;

184) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

185) 6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

186) 2-(azepan-1-yl)-K-(5-fluoropyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

187) 2-(azepan-1-yl)-5-chloro-K-(2-methoxy-4-pyridyl)-4,6-dimethylpyridin-3-carboxamide;

188) 2-(azepan-1-yl)-5-chloro-4,6-dimethyl-X-(5-sulfamoyl-3-pyridyl)pyridin-3-carboxamide;

189) 5-chloro-2-(4,4-difluoro-1-piperidyl)-4,6-dimethyl-K-(5-sulfamoyl-3-pyridyl)pyridine-3-carboxamide;

190) 2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-5-chloro-4,6-dimethyl-K-(5-sulfamoyl-3-pyridyl)pyridin-3-carboxamide;

191) 5-chloro-4,6-dimethyl-2-(1-piperidyl)-K-(5-sulfamoyl-3-pyridyl)pyridine-3-carboxamide;

192) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methoxy-K-(5-sulfamoyl-3-pyridyl)pyridin-3-carboxamide;

193) 2-(azepan-1-yl)-K-(5-cyano-3-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

194) 2-(azepan-1-yl)-K-(5-methoxy-3-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

195) 2-(azepan-1-yl)-K-(5-methyl-3-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

196) 2-(azepan-1-yl)-K-[5-(hydroxymethyl)-3-pyridyl]-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

197) 2-(azepan-1-yl)-K-(2-cyano-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

198) 2-(azepan-1-yl)-K-(2-ethylsulfonyl-4-pyridyl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

199) 2-(azepan-1-yl)-K-(3-bromimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-carboxamide;

200) 2-(azepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)-K-[5-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]pyridin-3-carboxamide;

201) 2-(azepan-1-yl)-5-chloro-4,6-dimethyl-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

202) 5-chloro-4,6-dimethyl-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

203) 4-(2-(azepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide))picolinamide;

204) 5-bromo-2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

205) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-phenyl-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

206) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-(piperidin-1-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

207) 2-(4,4-difluoropiperidin-1 -yl)-5-(1 H-pyrazol-1 -yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotine amide;

208) K-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

209) 5-chloro-4,6-dimethyl-K-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-2-(6-azaspiro[2.5]octan-6-yl)nicotinamide;

210) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-K-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

211) 5-chloro-4,6-dimethyl-K-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-2-(piperidin-1-yl)nicotinamide;

212) 2-(azepan-1-yl)-K-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide and

213) 2-(azepan-1-yl)-5-chloro-4,6-dimethyl-K-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)nicotinamide;

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

15. A compound according to claim 1, selected from:

1) 5-chloro-2-(4,4-difluorocyclohexyl)-4,6-dimethyl-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

2) 5-chloro-2-cycloheptyl-4,6-dimethyl-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

3) 5-chloro-3-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)pyrazin-2-carboxamide;

4) 5-chloro-4,6-dimethyl-2-(4-methylcyclohexyl)-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide and

5) 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-K,4,6-trimethyl-K-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

- 149 044113 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

16. A pharmaceutical composition containing a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

17. Use of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament useful for treating a disorder, condition or disease that responds to inhibition of Na _v 1.8 channel activity in a mammal.

18. Use according to claim 17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the disorder, condition or disease that responds to inhibition of Na _v 1.8 channel activity is a pain disorder, cough disorder, acute pruritus disorder or chronic pruritus disorder.

19. Use according to claim 18, wherein the disorder is a pain disorder.

20. Use according to claim 19, wherein the pain disorder is selected from acute pain, inflammatory pain or neuropathic pain.

21. Use of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for therapy.

22. A method of treating or preventing a disorder, condition or disease that responds to inhibition of Na _v 1.8 channel activity in a patient in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound at π. 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

23. The method of claim 22, wherein the disorder is selected from a pain disorder, a cough disorder, an acute itch disorder, or a chronic itch disorder.

24. The method of claim 23, wherein the disorder is a pain disorder.

25. The method of claim 24, wherein the pain disorder is selected from acute pain, inflammatory pain or neuropathic pain.

26. A compound according to claim 1, selected from:

1) (8)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

2) (K)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

3) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

4) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

5) 5-chloro-6-cyclobutyl-2-((2K,68)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)mofrolino)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

6) 5-chloro-6-cyclobutyl-2-((28.6K)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)mofrolino)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

7) 5-chloro-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

8) 2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-6-(difluoromethyl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

9) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-fluoro-6-methyl-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

10) 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

11) 5-chloro-6-cyclobutyl-2-((38.5K)-4,4-difluoro-3,5-dimethylpiperidin-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide;

12) 4-(2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide)picolinamide;

13) 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-I-(2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)nicotinamide and

2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide;

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

27. The compound according to claim 1, which is (8)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-M-(2sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

28. The compound according to claim 1, which is (K)-2-(4,4-difluoro-3-methylpiperidin-1-yl)-M-(2sulfamoylpyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinamide; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

29. The compound according to claim 1, which is 5-chloro-6-cyclobutyl-2-((2K,68)-2-methyl-6(trifluoromethyl)mophrolino)-M-(2-sulfamoylpyridin-4-yl)- nicotinamide; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

30. The compound according to claim 1, which is 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-5-fluoro-6-methyl-M-(2sulfamoylpyridin-4-yl)nicotinamide; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

31. The compound according to claim 1, which is 5-chloro-6-cyclopropyl-2-(4,4-difluoroazepan-1-yl)-M-(2oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl)nicotinamide; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Eurasian Patent Organization, EAPO

Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky lane, 2

- 150-