EA044096B1 - USES OF LYSILOXIDASE-LIKE PROTEIN INHIBITOR 2 - Google Patents
USES OF LYSILOXIDASE-LIKE PROTEIN INHIBITOR 2 Download PDFInfo
- Publication number
- EA044096B1 EA044096B1 EA201990509 EA044096B1 EA 044096 B1 EA044096 B1 EA 044096B1 EA 201990509 EA201990509 EA 201990509 EA 044096 B1 EA044096 B1 EA 044096B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- accordance
- solvate
- Prior art date
Links
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 347
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 270
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 149
- 102100021948 Lysyl oxidase homolog 2 Human genes 0.000 claims description 146
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 122
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 119
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 86
- -1 3-fluoro-4hydroxypyrrolidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 81
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 75
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 44
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 25
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 16
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 8
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 101001043352 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 4
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 247
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 149
- 101710183215 Lysyl oxidase homolog 2 Proteins 0.000 description 141
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 122
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 description 92
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 67
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 66
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 66
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 66
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 54
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 46
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 45
- 238000011161 development Methods 0.000 description 45
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 45
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 42
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 37
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 37
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 37
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 37
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 34
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 34
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 33
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 31
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 29
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 28
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 28
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 28
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 27
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 26
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 22
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 21
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 21
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 21
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 20
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 20
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 19
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 19
- 101150070593 lox gene Proteins 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 16
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 16
- 206010001881 Alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 15
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 201000003489 pulmonary alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 15
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 15
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 14
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 14
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 13
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 13
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 11
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 11
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 10
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 10
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 10
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 9
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 9
- 208000031071 Hamman-Rich Syndrome Diseases 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000004073 acute interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 9
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 9
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 9
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 9
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 9
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 9
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 8
- 208000024985 Alport syndrome Diseases 0.000 description 8
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 102100021949 Lysyl oxidase homolog 3 Human genes 0.000 description 8
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 8
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 8
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 8
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 8
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 208000003215 hereditary nephritis Diseases 0.000 description 8
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 8
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 7
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 7
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 7
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 7
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 7
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 description 7
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 7
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 7
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 7
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 7
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 7
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 7
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 7
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 6
- 101001043354 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 3 Proteins 0.000 description 6
- 208000028603 Interstitial lung disease specific to childhood Diseases 0.000 description 6
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 6
- 102100026858 Protein-lysine 6-oxidase Human genes 0.000 description 6
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 6
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 6
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004071 non-specific interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 6
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 6
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 6
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 6
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 6
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 6
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 6
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 6
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 6
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 5
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 5
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 5
- 101001110286 Homo sapiens Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Proteins 0.000 description 5
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 5
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 description 5
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 5
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 5
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 5
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 5
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 5
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 5
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 5
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 5
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 5
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 5
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 5
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 5
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 5
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 4
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 4
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 4
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 4
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 4
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 description 4
- 102100039558 Galectin-3 Human genes 0.000 description 4
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 4
- 101001043321 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 1 Proteins 0.000 description 4
- 101001018196 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 4
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 4
- 208000024140 Limited cutaneous systemic sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 208000024136 Limited systemic sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 102100021958 Lysyl oxidase homolog 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100021968 Lysyl oxidase homolog 4 Human genes 0.000 description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 102100033127 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 4
- 206010067472 Organising pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 4
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 4
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 201000009805 cryptogenic organizing pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 4
- 201000009803 desquamative interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 4
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 4
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 208000036449 fibrotic liver disease Diseases 0.000 description 4
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 4
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 4
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000005158 lymphoid interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 4
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 4
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 4
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 3
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 3
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 3
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 3
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 3
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 3
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 3
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 3
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 3
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 3
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 3
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 3
- 102000015225 Connective Tissue Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127193 DGAT1 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010060902 Diffuse alveolar damage Diseases 0.000 description 3
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 208000001708 Dupuytren contracture Diseases 0.000 description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 3
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 3
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000006933 Hermanski-Pudlak Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010071775 Hermansky-Pudlak syndrome Diseases 0.000 description 3
- 101001043351 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000669921 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 3
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- 206010034665 Peritoneal fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039314 Rho-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108091006614 SLC10A2 Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 3
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPWYNAGOBXLMSE-UHFFFAOYSA-N Tipelukast Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1SCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C(OCCCC(O)=O)=C1CCC KPWYNAGOBXLMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 3
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 3
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODGXXYXJORZPHE-ZIAGYGMSSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3R,4R)-3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical group NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@H]([C@@H](C1)O)F ODGXXYXJORZPHE-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940121373 acetyl-coa carboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 239000003570 air Substances 0.000 description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 3
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 3
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 3
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 3
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 3
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 3
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 3
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 3
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 3
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 3
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 3
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 3
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 3
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 3
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 3
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 3
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 3
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 3
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- 229940005650 monomethyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 3
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 3
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037999 tubulointerstitial fibrosis Diseases 0.000 description 3
- INASOKQDNHHMRE-UHFFFAOYSA-N turofexorate isopropyl Chemical compound C1C(C)(C)C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(C(=O)OC(C)C)=CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 INASOKQDNHHMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 239000003406 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione 2-(diphenylmethyl)oxy-N,N-dimethylethanamine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 2
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 2
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010996 Corneal degeneration Diseases 0.000 description 2
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 208000027219 Deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 201000002994 Dyschromatosis symmetrica hereditaria Diseases 0.000 description 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000624 Esophageal and Gastric Varices Diseases 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- 229940123561 Fatty acid inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 208000033981 Hereditary haemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 2
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012825 JNK inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 2
- 101150043981 LOXL2 gene Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010023856 Laryngeal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- QSXMZJGGEWYVCN-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 QSXMZJGGEWYVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 102100040971 Pulmonary surfactant-associated protein C Human genes 0.000 description 2
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 2
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 2
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 description 2
- 208000018016 Secondary interstitial lung disease in childhood and adulthood associated with a connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 102100036202 Serum amyloid P-component Human genes 0.000 description 2
- YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H Sirius red F3B Chemical compound C1=CC(=CC=C1N=NC2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C=C4C=C(C=CC4=C3[O-])NC(=O)NC5=CC6=CC(=C(C(=C6C=C5)[O-])N=NC7=C(C=C(C=C7)N=NC8=CC=C(C=C8)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 206010056091 Varices oesophageal Diseases 0.000 description 2
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 2
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N [(6s,8s,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate;2-(hydroxymethyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]eth Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)C1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 2
- SMPZPKRDRQOOHT-UHFFFAOYSA-N acronycine Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=CC(C)(C)O1)=C1C=C2OC SMPZPKRDRQOOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017304 adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- 229940090167 advair Drugs 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 2
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 description 2
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 2
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 2
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 2
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 2
- PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N cenicriviroc Chemical compound C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC\C(=C/2)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)[S@@](=O)CC=3N(C=NC=3)CCC)C\2=C1 PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N 0.000 description 2
- 229950011033 cenicriviroc Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004831 chlorcyclizine Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 2
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000012 chronic liver injury Toxicity 0.000 description 2
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 2
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 2
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 2
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 2
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 2
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000024170 esophageal varices Diseases 0.000 description 2
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 231100000573 exposure to toxins Toxicity 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 108060002894 fibrillar collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000013373 fibrillar collagen Human genes 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 2
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 2
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 2
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 2
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 2
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 2
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000014055 occupational lung disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 description 2
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- RLANKEDHRWMNRO-UHFFFAOYSA-M oxtriphylline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1[N-]C=N2 RLANKEDHRWMNRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940100256 oxtriphylline Drugs 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004994 pirbuterol acetate Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229940049548 pneumovax Drugs 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229940031937 polysaccharide vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 2
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 2
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical group C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 2
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 2
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 2
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 2
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[[2-(2-tert-butylanilino)-2-oxoacetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)COC=1C(=C(F)C=C(F)C=1F)F)C(=O)C(=O)NC1=CC=CC=C1C(C)(C)C SCVHJVCATBPIHN-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- VOMHFFCEDKOLBR-RNFKYSJUSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-9-(2-morpholin-4-ylethoxy)-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCCN1CCOCC1 VOMHFFCEDKOLBR-RNFKYSJUSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC=3C(C)=CN=C(C2=3)OCC)C(N)=O)=CC=C(C#N)C=C1OC BTBHLEZXCOBLCY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N (7s,9s)-7-[(2s,4r,6s)-4-amino-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N 0.000 description 1
- SLVCCRYLKTYUQP-DVTGEIKXSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-17-[(2s)-2-hydroxypropanoyl]-10,13-dimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SLVCCRYLKTYUQP-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N (z,5s)-5-acetamido-1-diazonio-6-hydroxy-6-oxohex-1-en-2-olate Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC\C([O-])=C\[N+]#N OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 1-[(2r)-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-2-yl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound S1C(C#C[C@@H](C)N(O)C(N)=O)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- GQBRZBHEPUQRPL-LJQANCHMSA-N 1-[4-[4-[3-methyl-4-[[(1r)-1-phenylethoxy]carbonylamino]-1,2-oxazol-5-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound O([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC=1C(C)=NOC=1C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 GQBRZBHEPUQRPL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- OIIMUKXVVLRCAF-UHFFFAOYSA-N 10-(4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)decyl-triphenylphosphanium Chemical compound O=C1C(OC)=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCC[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C OIIMUKXVVLRCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHOHHKTRJUFTR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;hydrate Chemical compound O.NCCCNCCSP(O)(O)=O CWHOHHKTRJUFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical group NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZWWXIBKLBMSCS-FQEVSTJZSA-N 2-[1-[(2r)-2-(2-methoxyphenyl)-2-(oxan-4-yloxy)ethyl]-5-methyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@@H](OC1CCOCC1)CN1C(=O)N(C(C)(C)C(O)=O)C(=O)C2=C1SC(C=1OC=CN=1)=C2C ZZWWXIBKLBMSCS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-amino-4-[2,5-dioxo-4-(1-phenylethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-oxobutan-2-yl]-5-carbamoylheptanedioic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1C(C)C1C(CCC(C(CCC(CC([O-])=O)C(N)=O)C([O-])=O)C(N)=O)C(=O)NC1=O KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- SOJDTNUCCXWTMG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-methoxy-3-[2-(3-methylphenyl)ethoxy]benzoyl]amino]-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC2(CC3=CC=CC=C3C2)C(O)=O)C=C1OCCC1=CC=CC(C)=C1 SOJDTNUCCXWTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- NSKJTUFFDRENDM-ZVGUSBNCSA-N 2-aminoethanethiol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound NCCS.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O NSKJTUFFDRENDM-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 1
- DJMJHIKGMVJYCW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol 3-[3-[[2-(3,4-dimethylphenyl)-5-methyl-3-oxo-1H-pyrazol-4-yl]diazenyl]-2-hydroxyphenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)N2C(=O)C(=C(N2)C)N=NC3=CC=CC(=C3O)C4=CC(=CC=C4)C(=O)O)C.C(CO)N.C(CO)N DJMJHIKGMVJYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 3-[(e)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 0.000 description 1
- NMDFAQXLJQRHMS-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-dichloro-7-fluoro-1-(1-propylpyrazol-4-yl)indol-3-yl]sulfanyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound C1=NN(CCC)C=C1N1C2=C(F)C(Cl)=CC=C2C(SC=2C(=C(C(O)=O)C=CC=2)F)=C1Cl NMDFAQXLJQRHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- WWGCKRAFNGJJGY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-hydroxypyrrolidine-1-carbaldehyde Chemical compound FC1CN(CC1O)C=O WWGCKRAFNGJJGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical class C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- XBUXXJUEBFDQHD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]cyclopropyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1C(C=2C(=CC(OCC=3C(=NOC=3C3CC3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CC=2)Cl)C1 XBUXXJUEBFDQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBGOJFTPHCJDB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CNCC1F RCBGOJFTPHCJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004023 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000411 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Proteins 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- MPLLLQUZNJSVTK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]propyl]furan-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=C1CCCC(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 MPLLLQUZNJSVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 208000007122 AIDS-Associated Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010006533 ATP-Binding Cassette Transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000005416 ATP-Binding Cassette Transporters Human genes 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010066728 Acute interstitial pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001767 Alopecia universalis Diseases 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034048 Asymptomatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009299 Benign Mucous Membrane Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000003609 Bile Duct Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010056375 Bile duct obstruction Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058354 Bronchioloalveolar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 101100139845 Caenorhabditis elegans rac-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003163 Cavernous Hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000023355 Chronic beryllium disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010009691 Clubbing Diseases 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N D-asperlin Natural products CC1OC1C1C(OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical class OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 206010011841 Dacryoadenitis acquired Diseases 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011891 Deafness neurosensory Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N Enpromate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#C)(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NC1CCCCC1 NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011275 Epicondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001303910 Erenna Species 0.000 description 1
- 229920000064 Ethyl eicosapentaenoic acid Polymers 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VLQTUNDJHLEFEQ-KGENOOAVSA-N Fexaramine Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=CC(N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)C2CCCCC2)=C1 VLQTUNDJHLEFEQ-KGENOOAVSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- PUWHHWCHAVXSIG-NCLPIGKXSA-N Fluocortin Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)C(O)=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O PUWHHWCHAVXSIG-NCLPIGKXSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 208000004057 Focal Nodular Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940126134 GSK 3008348 Drugs 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010070737 HIV associated nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000012153 HLA-B27 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010061486 HLA-B27 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000612671 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein C Proteins 0.000 description 1
- 101001092910 Homo sapiens Serum amyloid P-component Proteins 0.000 description 1
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241001662043 Icterus Species 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000000209 Isaacs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- KMZQAVXSMUKBPD-DJWKRKHSSA-N Lafutidine Chemical compound C=1C=COC=1C[S+]([O-])CC(=O)NC\C=C/COC(N=CC=1)=CC=1CN1CCCCC1 KMZQAVXSMUKBPD-DJWKRKHSSA-N 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024434 Lichen sclerosus Diseases 0.000 description 1
- 201000003088 Limited Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000004137 Lysophosphatidic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000642 Lysophosphatidic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710183214 Lysyl oxidase homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710183207 Lysyl oxidase homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710183212 Lysyl oxidase homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027982 Morphoea Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072359 Neuromyotonia Diseases 0.000 description 1
- 241000187678 Nocardia asteroides Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010073310 Occupational exposures Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000023 Osteosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126033 PPAR agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241001645821 Pierini Species 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 229940124950 Prevnar 13 Drugs 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241001621636 Pterygia Species 0.000 description 1
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010007100 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Proteins 0.000 description 1
- 108010007125 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Proteins 0.000 description 1
- 108010007127 Pulmonary Surfactant-Associated Protein D Proteins 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 102100027773 Pulmonary surfactant-associated protein A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027845 Pulmonary surfactant-associated protein D Human genes 0.000 description 1
- 206010037649 Pyogenic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N Roxane Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009966 Sensorineural Hearing Loss Diseases 0.000 description 1
- 108010045517 Serum Amyloid P-Component Proteins 0.000 description 1
- 208000003252 Signet Ring Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101150116689 Slc2a2 gene Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 1
- 208000037063 Thinness Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N Triphenylethylene Chemical group C=1C=CC=CC=1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N Uridine-5'-Diphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 XCCTYIAWTASOJW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046799 Uterine leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047370 Vesicoureteric reflux Diseases 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N [(2r,3s)-2-[(2s,3r)-3-methyloxiran-2-yl]-6-oxo-2,3-dihydropyran-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N 0.000 description 1
- PIUZYOCNZPYXOA-ZHHJOTBYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-17-[(2r)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)(C)O)C)[C@@]1(C)CC2 PIUZYOCNZPYXOA-ZHHJOTBYSA-N 0.000 description 1
- NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L [4-(azanidylmethyl)oxan-4-yl]methylazanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC1(C[NH-])CCOCC1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N [acetyl(methylcarbamoyl)amino] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)ON(C(C)=O)C(=O)NC JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IGCAUIJHGNYDKE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,4-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]anthracene-9,10-dione Chemical compound CC([O-])=O.CC([O-])=O.O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCC[NH2+]CCO)=CC=C2NCC[NH2+]CCO IGCAUIJHGNYDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 229950008427 acivicin Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 208000033017 acquired idiopathic inflammatory myopathy Diseases 0.000 description 1
- 229950000616 acronine Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 208000032775 alopecia universalis congenita Diseases 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N azatepa Chemical compound C1CN1P(=O)(N1CC1)N(CC)C1=NN=CS1 HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004295 azotomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 229960001215 bendamustine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229960000585 bitolterol mesylate Drugs 0.000 description 1
- HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N bitolterol mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)C[NH2+]C(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940015401 brompheniramine oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DDVUMDPCZWBYRA-UHFFFAOYSA-N butamirate Chemical compound CCN(CC)CCOCCOC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 DDVUMDPCZWBYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004902 butamirate Drugs 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950009338 caracemide Drugs 0.000 description 1
- 229950005155 carbetimer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010667 cedefingol Drugs 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011359 cirolemycin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N clobetasol Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960001146 clobetasone Drugs 0.000 description 1
- XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N clobetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)CC2=O XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N 0.000 description 1
- 229960004299 clocortolone Drugs 0.000 description 1
- YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N clocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960002219 cloprednol Drugs 0.000 description 1
- YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N cloprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C=C(Cl)C2=C1 YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000002817 coal dust Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940097478 combivent Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940006083 cromolyn nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 201000004400 dacryoadenitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950001640 dexormaplatin Drugs 0.000 description 1
- VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J dexormaplatin Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229960004091 diflucortolone Drugs 0.000 description 1
- OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N diflucortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 1
- 238000011979 disease modifying therapy Methods 0.000 description 1
- 208000032625 disorder of ear Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229950005133 duazomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930192837 duazomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 229940003373 duoneb Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960002046 eflornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 229960001827 eltrombopag olamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 229950000234 emricasan Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000003908 endometrial adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018463 endometrial serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027858 endometrioid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000029382 endometrium adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229950010625 enloplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950001022 enpromate Drugs 0.000 description 1
- 229950006561 enrasentan Drugs 0.000 description 1
- GLCKXJLCYIJMRB-UPRLRBBYSA-N enrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](C3=CC=C(C=C32)OCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1OCCO GLCKXJLCYIJMRB-UPRLRBBYSA-N 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 229950004926 epipropidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical class NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001766 estramustine phosphate sodium Drugs 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229950009769 etabonate Drugs 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229950005096 fazarabine Drugs 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 201000010972 female reproductive endometrioid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000035161 fibroblast apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 230000009795 fibrotic process Effects 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229950004408 finerenone Drugs 0.000 description 1
- 229940126374 fipaxalparant Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960001440 fluclorolone Drugs 0.000 description 1
- VTWKPILBIUBMDS-OTJLYDAYSA-N fluclorolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(Cl)[C@@H](Cl)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 VTWKPILBIUBMDS-OTJLYDAYSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N fludrocortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960005355 fluocortin Drugs 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003336 fluorocortisol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960003590 fluperolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003238 fluprednidene Drugs 0.000 description 1
- YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N fluprednidene Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 210000001650 focal adhesion Anatomy 0.000 description 1
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960000671 formocortal Drugs 0.000 description 1
- QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N formocortal Chemical compound C1C(C=O)=C2C=C(OCCCl)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N 0.000 description 1
- UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N fosquidone Chemical compound C=1N2CC3=CC=CC=C3C(C)C2=C(C(C2=CC=C3)=O)C=1C(=O)C2=C3OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005611 fosquidone Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 102000054767 gene variant Human genes 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N gft505 Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000010758 granulomatous inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 1
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012223 hereditary pulmonary alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007162 hidradenitis suppurativa Diseases 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N histrelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002453 hydrocortisone aceponate Drugs 0.000 description 1
- MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N hydrocortisone aceponate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002846 hydrocortisone probutate Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-n-[4-[(7-methyl-3h-imidazo[4,5-f]quinolin-9-yl)amino]phenyl]acetamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=C(NC=N3)C3=C12 SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000013643 idiopathic inflammatory myopathy Diseases 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000006525 intracellular process Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229940124625 intravenous corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229960003303 lafutidine Drugs 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950002183 lebrikizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 208000016809 linear scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 208000030208 low-grade fever Diseases 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016992 lung adenocarcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 201000004151 lysinuric protein intolerance Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N methanesulfonic acid;5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960002037 methylprednisolone aceponate Drugs 0.000 description 1
- DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N methylprednisolone aceponate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000024191 minimally invasive lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- QZUHFMXJZOUZFI-ZQHSETAFSA-N miproxifene phosphate Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OP(O)(O)=O)=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 QZUHFMXJZOUZFI-ZQHSETAFSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N n-[(2s,3s)-1,3-dihydroxyoctadecan-2-yl]acetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000003041 necroinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004192 neonatal respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 239000002661 non steroidal estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 201000002674 obstructive nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000675 occupational exposure Toxicity 0.000 description 1
- 208000015200 ocular cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000014306 paracrine signaling Effects 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000009788 parenchymal fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002307 peroxisome proliferator activated receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002808 pholcodine Drugs 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 208000024796 pleuritic chest pain Diseases 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- CJMKTEIIPMBTJB-DXFHJFHKSA-M potassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[3-[(3s,4r,5r)-3-butyl-7-(dimethylamino)-3-ethyl-4-hydroxy-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-5-yl]phenyl]carbamoylamino]-3,5-dihydroxy-4-phenylmethoxyoxan-2-yl]methyl sulfate Chemical compound [K+].O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O[C@H]([C@@H]1O)NC(=O)NC=1C=CC=C(C=1)[C@@H]1C2=CC(=CC=C2S(=O)(=O)C[C@@]([C@@H]1O)(CC)CCCC)N(C)C)CC1=CC=CC=C1 CJMKTEIIPMBTJB-DXFHJFHKSA-M 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002794 prednicarbate Drugs 0.000 description 1
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 1
- MRWFZSLZNUJVQW-DEOSSOPVSA-N saroglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C(C=2C=CC(SC)=CC=2)=CC=C1C MRWFZSLZNUJVQW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229950006544 saroglitazar Drugs 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 231100000879 sensorineural hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000023573 sensorineural hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- PEGQOIGYZLJMIB-UHFFFAOYSA-N setogepram Chemical compound CCCCCC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 PEGQOIGYZLJMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127211 short-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 201000008123 signet ring cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011947 six minute walk test Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M sodium;[(1e,3r,4r,6r,7z,9z,11e)-3,6,13-trihydroxy-3-methyl-1-[(2r)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]trideca-1,7,9,11-tetraen-4-yl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OC/C=C/C=C\C=C/[C@H](O)C[C@@H](OP(O)([O-])=O)[C@@](O)(C)\C=C\[C@H]1CC=CC(=O)O1 XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 210000000645 stria vascularis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229950000584 tezosentan Drugs 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 229950004996 tipelukast Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010953 tomelukast Drugs 0.000 description 1
- MWYHLEQJTQJHSS-UHFFFAOYSA-N tomelukast Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCCCCC1=NNN=N1 MWYHLEQJTQJHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 229950000835 tralokinumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 description 1
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 201000008618 vesicoureteral reflux Diseases 0.000 description 1
- 208000031355 vesicoureteral reflux 1 Diseases 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- REQQVBGILUTQNN-UHFFFAOYSA-N ziritaxestat Chemical compound CCC=1N=C2C(C)=CC(N3CCN(CC(=O)N4CC(O)C4)CC3)=CN2C=1N(C)C(SC=1C#N)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 REQQVBGILUTQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретениеField of technology to which the present invention relates
В настоящем документе описаны способы применения ингибитора лизилоксидаза-подобного белка 2 (LOXL2) при лечении или предупреждении развития состояний, заболеваний или нарушений, связанных с активностью LOXL2.Disclosed herein are methods of using a lysyl oxidase-like protein 2 (LOXL2) inhibitor in the treatment or prevention of conditions, diseases, or disorders associated with LOXL2 activity.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Лизилоксидаза-подобный белок-2 (LOXL2) представляет собой аминоксидазный фермент, который катализирует сшивание белков внеклеточного матрикса. LOXL2 также участвует во внутриклеточных процессах, таких как опосредование эпителиально-мезенхимального перехода клеток. Передача сигналов LOXL2 замешана, например, в фиброзных заболеваниях и раке. Существует неудовлетворенная медицинская потребность в терапевтических средствах, которые могли бы дать положительный эффект пациентам с фиброзными заболеваниями и раком.Lysyl oxidase-like protein 2 (LOXL2) is an amine oxidase enzyme that catalyzes the cross-linking of extracellular matrix proteins. LOXL2 is also involved in intracellular processes such as mediating epithelial-mesenchymal transition of cells. LOXL2 signaling has been implicated in, for example, fibrotic diseases and cancer. There is an unmet medical need for therapeutic agents that can provide benefit to patients with fibrotic diseases and cancer.
Краткое раскрытие настоящего изобретенияBrief Disclosure of the Present Invention
В настоящем документе описано применение низкомолекулярного ингибитора LOXL2 при лечении заболевания или состояния у млекопитающего, которое получит положительный эффект от ингибирования или уменьшения активности LOXL2, причем низкомолекулярный ингибитор LOXL2 является более селективным в отношении ингибирования или связывания с LOXL2, чем в отношении LOX. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, низкомолекулярный ингибитор LOXL2 является по меньшей мере в 10 раз более селективным в отношении ингибирования или связывания с LOXL2, чем в отношении LOX. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, низкомолекулярный ингибитор LOXL2 является по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 30 раз, по меньшей мере в 40 раз, по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 60 раз, по меньшей мере в 70 раз, по меньшей мере в 80 раз, по меньшей мере в 90 раз или более чем в 100 раз более селективным в отношении ингибирования или связывания с LOXL2, чем в отношении LOX. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, низкомолекулярный ингибитор LOXL2 является по меньшей мере в 100 раз более селективным в отношении ингибирования или связывания с LOXL2, чем в отношении LOX. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, низкомолекулярный ингибитор LOXL2 является по меньшей мере в 100 раз, по меньшей мере в 120 раз, по меньшей мере в 140 раз, по меньшей мере в 160 раз, по меньшей мере в 180 раз, по меньшей мере в 200 раз, по меньшей мере в 250 раз, по меньшей мере в 300 раз, по меньшей мере в 350 раз или по меньшей мере в 400 раз более селективным в отношении LOXL2, чем в отношении LOX. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, низкомолекулярный ингибитор LOXL2 является по меньшей мере в 400 раз более селективным в отношении LOXL2, чем в отношении LOX.Disclosed herein is the use of a small molecule inhibitor of LOXL2 in the treatment of a disease or condition in a mammal that will benefit from inhibition or reduction of LOXL2 activity, wherein the small molecule inhibitor of LOXL2 is more selective for inhibiting or binding to LOXL2 than for LOX. In accordance with some embodiments, the small molecule inhibitor of LOXL2 is at least 10 times more selective for inhibiting or binding to LOXL2 than for LOX. In accordance with some embodiments, the small molecule LOXL2 inhibitor is at least 10-fold, at least 20-fold, at least 30-fold, at least 40-fold, at least 50-fold, at least 60-fold, at least 70-fold, at least 80-fold, at least 90-fold, or greater than 100-fold more selective for inhibiting or binding to LOXL2 than LOX. In accordance with some embodiments, the small molecule inhibitor of LOXL2 is at least 100 times more selective for inhibiting or binding to LOXL2 than for LOX. In accordance with some embodiments, the small molecule LOXL2 inhibitor is at least 100-fold, at least 120-fold, at least 140-fold, at least 160-fold, at least 180-fold, at least 200-fold, at least 250-fold, at least 300-fold, at least 350-fold, or at least 400-fold more selective for LOXL2 than for LOX. In accordance with some embodiments, the small molecule inhibitor of LOXL2 is at least 400 times more selective for LOXL2 than for LOX.
Согласно одному аспекту, заболевание или состояние представляет собой заболевание легких, заболевание печени, заболевание почек, фиброз сердца, фиброз глаза, фиброз уха, миелофиброз, склеродермию, рак, аутоиммунное заболевание или состояние, воспалительное заболевание или состояние или их комбинацию.In one aspect, the disease or condition is a lung disease, liver disease, kidney disease, cardiac fibrosis, ocular fibrosis, ear fibrosis, myelofibrosis, scleroderma, cancer, an autoimmune disease or condition, an inflammatory disease or condition, or a combination thereof.
Согласно одному аспекту, низкомолекулярный ингибитор LOXL2 представляет собой транс-(3-((4(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.In one aspect, the small molecule LOXL2 inhibitor is trans-(3-((4(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, низкомолекулярный ингибитор LOXL2 представляет собой (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват или их смесь. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, низкомолекулярный ингибитор LOXL2 представляет собой (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4гидроксипирролидин-1-ил)метанон или их фармацевтически приемлемые соль или сольват. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон практически не содержит (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтически приемлемая соль (R,R)-транс-(3-((4(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанона получена из (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4гидроксипирролидин-1-ил)метанона и кислоты, выбранной из группы, состоящей из хлористоводородIn some embodiments, the small molecule LOXL2 inhibitor is (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3fluoro-4 -hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, (S,S)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl) (3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof or a mixture thereof. In some embodiments, the small molecule LOXL2 inhibitor is (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro -4hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to some embodiments, (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1 -yl)methanone practically does not contain (S,S)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4hydroxypyrrolidin-1- yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to some embodiments, a pharmaceutically acceptable salt of (R,R)-trans-(3-((4(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4- hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone is obtained from (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4hydroxypyrrolidin- 1-yl)methanone and an acid selected from the group consisting of hydrogen chloride
- 1 044096 ной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, метафосфорной кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, 2,2-дихлоруксусной кислоты, 2гидроксиэтансульфоновой кислоты, 2-оксоглутаровой кислоты, 4-ацетамидобензойной кислоты, 4аминосалициловой кислоты, уксусной кислоты, адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты (L), аспарагиновой кислоты (L), бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорной кислоты (+), камфор10-сульфоновой кислоты (+), каприновой кислоты (декановой кислоты), капроновой кислоты (гексановой кислоты), каприловой кислоты (октановой кислоты), угольной кислоты, коричной кислоты, лимонной кислоты, цикламовой кислоты, додецилсерной кислоты, этан-1,2-дисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, галактаровой кислоты, гентизиновой кислоты, глюкогептановой кислоты (D), глюконовой кислоты (D), глюкуроновой кислоты (D), глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глицерофосфорной кислоты, гликолевой кислоты, гиппуровой кислоты, изомасляной кислоты, молочной кислоты (DL), лактобионовой кислоты, лауриновой кислоты, малеиновой кислоты, оксиянтарной кислоты (- L), малоновой кислоты, миндальной кислоты (DL), метансульфоновой кислоты, монометилфумарата, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, нафталин-2сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, олеиновой кислоты, щавелевой кислоты, пальмитиновой кислоты, памовой кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, пироглутаминовой кислоты (L), салициловой кислоты, себациновой кислоты, стеариновой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты (+ L), тиоциановой кислоты, толуолсульфоновой кислоты (р) и ундеценовой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон применяют в виде мезилатной соли, хлористоводородной соли, сульфатной соли, малеатной соли, фосфатной соли, Lтартратной соли, фумаратной соли, сукцинатной соли, цитратной соли или ацетатной соли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон применяют в виде мезилатной соли.- 1 044096 nic acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, metaphosphoric acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, 2,2-dichloroacetic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, 2-oxoglutaric acid, 4-acetamidobenzoic acid, 4aminosalicylic acid, acetic acid, adipic acid, ascorbic acid (L), aspartic acid (L), benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphoric acid (+), camphor10-sulfonic acid (+), capric acid (decanoic acid), caproic acid (hexanoic acid), caprylic acid (octanoic acid), carbonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1,2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid , glucoheptanoic acid (D), gluconic acid (D), glucuronic acid (D), glutamic acid, glutaric acid, glycerophosphoric acid, glycolic acid, hippuric acid, isobutyric acid, lactic acid (DL), lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, hydroxysuccinic acid (-L), malonic acid, mandelic acid (DL), methanesulfonic acid, monomethyl fumarate, naphthalene-1,5-disulfonic acid, naphthalene-2sulfonic acid, nicotinic acid, oleic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid acid, phosphoric acid, propionic acid, pyroglutamic acid (L), salicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid (+L), thiocyanic acid, toluenesulfonic acid (p) and undecenoic acid. According to some embodiments, (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1 -yl)methanone is used in the form of mesylate salt, hydrochloride salt, sulfate salt, maleate salt, phosphate salt, L tartrate salt, fumarate salt, succinate salt, citrate salt or acetate salt. According to some embodiments, (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1 -yl)methanone is used in the form of mesylate salt.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, низкомолекулярный ингибитор LOXL2 представляет собой (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон практически не содержит (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтически приемлемая соль (S,S)-транс-(3-((4(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанона получена из (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4гидроксипирролидин-1-ил)метанона и кислоты, выбранной из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, метафосфорной кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, 2,2-дихлоруксусной кислоты, 2гидроксиэтансульфоновой кислоты, 2-оксоглутаровой кислоты, 4-ацетамидобензойной кислоты, 4аминосалициловой кислоты, уксусной кислоты, адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты (L), аспарагиновой кислоты (L), бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорной кислоты (+), камфор10-сульфоновой кислоты (+), каприновой кислоты (декановой кислоты), капроновой кислоты (гексановой кислоты), каприловой кислоты (октановой кислоты), угольной кислоты, коричной кислоты, лимонной кислоты, цикламовой кислоты, додецилсерной кислоты, этан-1,2-дисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, галактаровой кислоты, гентизиновой кислоты, глюкогептановой кислоты (D), глюконовой кислоты (D), глюкуроновой кислоты (D), глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глицерофосфорной кислоты, гликолевой кислоты, гиппуровой кислоты, изомасляной кислоты, молочной кислоты (DL), лактобионовой кислоты, лауриновой кислоты, малеиновой кислоты, оксиянтарной кислоты (- L), малоновой кислоты, миндальной кислоты (DL), метансульфоновой кислоты, монометилфумарата, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, нафталин-2сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, олеиновой кислоты, щавелевой кислоты, пальмитиновой кислоты, памовой кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, пироглутаминовой кислоты (L), салициловой кислоты, себациновой кислоты, стеариновой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты (+ L), тиоциановой кислоты, толуолсульфоновой кислоты (р) и ундеценовой кислоты. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон применяют в виде мезилатной соли, хлористоводородной соли, сульфатной соли, малеатной соли, фосфатной соли, Lтартратной соли, фумаратной соли, сукцинатной соли, цитратной соли или ацетатной соли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон применяют в виде мезилатной соли.In some embodiments, the small molecule LOXL2 inhibitor is (S,S)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro4 -hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to some embodiments, (S,S)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1 -yl)methanone practically does not contain (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4hydroxypyrrolidin-1- yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to some embodiments, a pharmaceutically acceptable salt of (S,S)-trans-(3-((4(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4- hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone is obtained from (S,S)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4hydroxypyrrolidin- 1-yl)methanone and an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, metaphosphoric acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, 2,2-dichloroacetic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid , 2-oxoglutaric acid, 4-acetamidobenzoic acid, 4-aminosalicylic acid, acetic acid, adipic acid, ascorbic acid (L), aspartic acid (L), benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphoric acid (+), camphor10-sulfonic acid (+ ), capric acid (decanoic acid), caproic acid (hexanoic acid), caprylic acid (octanoic acid), carbonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1,2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptanoic acid (D), gluconic acid (D), glucuronic acid (D), glutamic acid, glutaric acid, glycerophosphoric acid, glycolic acid, hippuric acid, isobutyric acid, lactic acid (DL), lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, hydroxysuccinic acid (- L), malonic acid, mandelic acid (DL), methanesulfonic acid, monomethyl fumarate, naphthalene-1,5-disulfonic acid, naphthalene-2sulfonic acid, nicotinic acid , oleic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamic acid, phosphoric acid, propionic acid, pyroglutamic acid (L), salicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid (+ L), thiocyanic acid, toluenesulfonic acid (p) and undecenoic acid. According to some embodiments, (S,S)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1 -yl)methanone is used in the form of mesylate salt, hydrochloride salt, sulfate salt, maleate salt, phosphate salt, L tartrate salt, fumarate salt, succinate salt, citrate salt or acetate salt. According to some embodiments, (S,S)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1 -yl)methanone is used in the form of mesylate salt.
В настоящем документе описано соединение (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6Disclosed herein is the compound (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6
- 2 044096 (трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват или их смесь. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, (R,R)-транс-(3-((4(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват или их смесь применяют при лечении или предупреждении развития заболеваний или состояний, которые связаны с активностью LOXL2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват или их смесь применяют при лечении или предупреждении развития заболеваний или состояний, которые описаны в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применяют хлористоводородную соль (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4гидроксипирролидин-1-ил)метанона или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, (S,S)транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин1-ил)метанона или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата или их смесь. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применяют мезилатную соль (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанона или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанона или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата или их смесь.- 2 044096 (trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, (S,S)-trans-(3-( (4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a mixture thereof. According to some embodiments, (R,R)-trans-(3-((4(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1 -yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, (S,S)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro- 4-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof or a mixture thereof is used in the treatment or prevention of diseases or conditions that are associated with LOXL2 activity. In some embodiments, (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidine-1- yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, (S,S)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro- 4hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a mixture thereof, is used in the treatment or prevention of diseases or conditions that are described herein. In some embodiments, the hydrochloride salt of (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4hydroxypyrrolidine) is used -1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, (S,S)trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3- fluoro-4-hydroxypyrrolidin1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof or a mixture thereof. In some embodiments, the mesylate salt of (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4- hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, (S,S)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)oxy)phenyl)(3- fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof or a mixture thereof.
В настоящем документе описано соединение (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон (соединение I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют при лечении или предупреждении развития заболеваний или состояний, которые связаны с активностью LOXL2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют при лечении или предупреждении развития заболеваний или состояний, которые описаны в настоящем документе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применяют хлористоводородную соль соединения I (т.е. соединение 1). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, применяют мезилатную соль соединения I (т.е. соединение 2).Disclosed herein is the compound (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl )methanone (compound I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in the treatment or prevention of diseases or conditions that are associated with LOXL2 activity. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in the treatment or prevention of diseases or conditions that are described herein. In accordance with some embodiments, the hydrochloride salt of Compound I (ie, Compound 1) is used. In accordance with some embodiments, the mesylate salt of Compound I (ie, Compound 2) is used.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе описан способ лечения или предупреждения развития заболевания легких у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему соединения (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4гидроксипирролидин-1-ил)метанон (соединения I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение (R,R)-транс-(3-((4(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон практически не содержит (S,S)-транс-(3 -((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3 фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон вводят млекопитающему в виде мезилатной соли (соединения 2) или ее сольвата.In one aspect, described herein is a method of treating or preventing the development of a lung disease in a mammal, comprising administering to the mammal a compound (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridine-2- yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone (compound I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to some embodiments, the compound (R,R)-trans-(3-((4(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin- 1-yl)methanone practically does not contain (S,S)-trans-(3 -((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3 fluoro-4-hydroxypyrrolidin- 1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to some embodiments, the compound (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin- 1-yl)methanone is administered to the mammal in the form of the mesylate salt (compound 2) or its solvate.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание легких представляет собой фиброз легких. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание легких представляет собой интерстициальное заболевание легких (ILD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание легких представляет собой идиопатическую интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, связанное с диффузной болезнью соединительной ткани (CTDILD), саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит, ятрогенный пневмонит/фиброз (лекарственное ILD, радиационное поражение), эозинофильное ILD (например, эозинофильную пневмонию), профессиональное заболевание легких, наследственный фиброз легких, синдром Германского - Пудлака) или легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание легких представляет собой идиопатический легочный фиброз (IPF), неспецифическую интерстициальную пневмонию (NSIP), криптогенную организующую пневмонию (СОР), респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких (RBILD), десквамативную интерстициальную пневмонию (DIP), острую интерстициальную пневмонию (AIP) или лимфоидную интерстициальную пневмонию (LIP). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание легких представляет собой идиопатический легочный фиброз (IPF). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение уменьшает уровни LOXL2 (sLOXL2) в сыворотке крови у млекопитающего. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение замедляет ухудшение функцииIn accordance with some embodiments, the lung disease is pulmonary fibrosis. In accordance with some embodiments, the lung disease is interstitial lung disease (ILD). In some embodiments, the lung disease is idiopathic interstitial pneumonia, interstitial lung disease associated with diffuse connective tissue disease (CTDILD), sarcoidosis, hypersensitivity pneumonitis, iatrogenic pneumonitis/fibrosis (drug-induced ILD, radiation injury), eosinophilic ILD (eg , eosinophilic pneumonia), occupational lung disease, hereditary pulmonary fibrosis, Hermansky-Pudlak syndrome) or pulmonary Langerhans cell histiocytosis. In some embodiments, the lung disease is idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), nonspecific interstitial pneumonia (NSIP), cryptogenic organizing pneumonia (COP), respiratory bronchiolitis associated with interstitial lung disease (RBILD), desquamative interstitial pneumonia (DIP) , acute interstitial pneumonia (AIP) or lymphoid interstitial pneumonia (LIP). In accordance with some embodiments, the lung disease is idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). In accordance with some embodiments, the compound reduces serum levels of LOXL2 (sLOXL2) in a mammal. In accordance with some embodiments, the connection slows the decline in function
- 3 044096 легких, уменьшает частоту обострений заболевания легких, улучшает выживаемость млекопитающего с заболеванием легких или их комбинация.- 3 044096 lung, reduces the frequency of exacerbations of lung disease, improves survival of a mammal with lung disease, or a combination thereof.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечения или предупреждения развития заболевания легких, способ дополнительно предусматривает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства млекопитающему. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой вакцинацию от пневмонии, подавляющий кашель лекарственный препарат, кортикостероид, иммуносупрессивное средство, N-ацетилцистеин (NAC), пирфенидон, нинтеданиб или их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, млекопитающим является человек. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, человеком является взрослый человек.In accordance with some embodiments of treating or preventing the development of a lung disease, the method further comprises administering at least one additional therapeutic agent to the mammal. In some embodiments, the at least one additional therapeutic agent is a pneumonia vaccination, a cough suppressant drug, a corticosteroid, an immunosuppressive agent, N-acetylcysteine (NAC), pirfenidone, nintedanib, or combinations thereof. In accordance with some embodiments, the mammal is a human. In accordance with some embodiments, the person is an adult.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание легких представляет собой легочно-альвеолярный протеиноз (РАР). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечения или предупреждения развития заболевания легких (например, РАР), способ дополнительно предусматривает лаваж всего легкого, введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства или их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой кортикостероид, муколитическое средство или ингибитор протеиназ.In accordance with some embodiments, the lung disease is pulmonary alveolar proteinosis (PAP). In accordance with some embodiments of treating or preventing the development of a lung disease (eg, PAP), the method further comprises whole lung lavage, administration of at least one additional therapeutic agent, or a combination thereof. In accordance with some embodiments, the at least one additional therapeutic agent is a corticosteroid, a mucolytic agent, or a proteinase inhibitor.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечения или предупреждения развития заболевания легких, соединение или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему системно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечения или предупреждения развития заболевания легких, соединение или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему перорально, с помощью инъекции или внутривенно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечения или предупреждения развития заболевания легких, соединение или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему в форме перорального раствора, пероральной суспензии, порошка, пилюли, таблетки или капсулы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечения или предупреждения развития заболевания легких, соединение или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят непосредственно в легкие млекопитающего.In accordance with some embodiments of treating or preventing the development of a lung disease, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered systemically to a mammal. In some embodiments of treating or preventing the development of a lung disease, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered to a mammal orally, by injection, or intravenously. In some embodiments of treating or preventing the development of a lung disease, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered to a mammal in the form of an oral solution, oral suspension, powder, pill, tablet, or capsule. In some embodiments, for treating or preventing the development of a lung disease, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered directly to the lungs of a mammal.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечения или предупреждения развития заболевания легких, соединение или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят непосредственно в легкие млекопитающего с помощью небулайзера, дозирующего ингалятора или ингалятора сухого порошка.In some embodiments of treating or preventing the development of a lung disease, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered directly into the lungs of a mammal using a nebulizer, metered dose inhaler, or dry powder inhaler.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе описан способ лечения или предупреждения развития заболевания печени у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему соединения (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4гидроксипирролидин-1-ил)метанон (соединения I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение (R,R)-транс-(3-((4(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон практически не содержит (S,S)-транс-(3 -((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3 фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон вводят млекопитающему в виде мезилатной соли (соединение 2) или ее сольвата.In one aspect, described herein is a method of treating or preventing the development of liver disease in a mammal, comprising administering to the mammal a compound (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridine-2- yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone (compound I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to some embodiments, the compound (R,R)-trans-(3-((4(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin- 1-yl)methanone practically does not contain (S,S)-trans-(3 -((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3 fluoro-4-hydroxypyrrolidin- 1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to some embodiments, the compound (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin- 1-yl)methanone is administered to the mammal in the form of the mesylate salt (compound 2) or its solvate.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание печени представляет собой фиброзное заболевание печени. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание печени представляет собой фиброзное заболевание печени, обусловленное заражением вирусом гепатита С (HCV), неалкогольным стеатогепатитом (NASH), первичным склерозирующим холангитом (PSC), циррозом, фиброзом печени, заболеванием с дефицитом ингибитора трипсина альфа 1, наследственным гемохроматозом, болезнью Вильсона, стеатогепатитом и циррозом, которые связаны с заражением вирусом гепатита В (HBV) и ВИЧ, и ассоциированными с ними состояниями, такими как хронический вирусный гепатит, неалкогольный жировой метаморфоз печени (NAFLD), алкогольный стеатогепатит (ASH), неалкогольный стеатогепатит (NASH), билиарный первичный цирроз печени (РВС) или билиарный цирроз печени. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание печени представляет собой фиброзное заболевание печени, обусловленное инфицированием вирусом гепатита С, неалкогольным стеатогепатитом (NASH), алкогольным стеатогепатитом (ASH), болезнью Вильсона и билиарным первичным циррозом печени или склерозирующим холангитом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание печени представляет собой фиброзное заболевание печени человека, обусловленное неалкогольным жировым метаморфозом печени (NAFLD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание печени представляет собой фиброзное заболевание печени человека, обусловленное вирусным заболеванием или состоянием печени. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание печени представляет собой фиброз печени, а млекопитающим является человек, у которого диагностирован NASH. В соответствии с некоторыми вариантами осущест- 4 044096 вления, заболевание печени представляет собой фиброз печени, а млекопитающим является человек, у которого диагностирован первичный склерозирующий холангит (PSC). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание печени представляет собой цирроз, обусловленный NASH.In accordance with some embodiments, the liver disease is a fibrotic liver disease. In some embodiments, the liver disease is a fibrotic liver disease caused by infection with hepatitis C virus (HCV), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), primary sclerosing cholangitis (PSC), cirrhosis, liver fibrosis, trypsin inhibitor alpha 1 deficiency disease, hereditary hemochromatosis, Wilson's disease, steatohepatitis and cirrhosis, which are associated with infection with hepatitis B virus (HBV) and HIV, and associated conditions such as chronic viral hepatitis, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), alcoholic steatohepatitis (ASH), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), primary biliary cirrhosis (PBC) or biliary cirrhosis. In some embodiments, the liver disease is a fibrotic liver disease caused by infection with hepatitis C virus, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), alcoholic steatohepatitis (ASH), Wilson's disease, and biliary primary cirrhosis or sclerosing cholangitis. In accordance with some embodiments, the liver disease is a human fibrotic liver disease caused by non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). According to some embodiments, the liver disease is a fibrotic human liver disease caused by a viral disease or liver condition. In some embodiments, the liver disease is liver fibrosis and the mammal is a human diagnosed with NASH. In some embodiments, the liver disease is liver fibrosis and the mammal is a human diagnosed with primary sclerosing cholangitis (PSC). In accordance with some embodiments, the liver disease is cirrhosis due to NASH.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечения или предупреждения развития заболевания печени, способ дополнительно предусматривает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства млекопитающему. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из агонистов PPAR, инкретина, Glut2-I, агонистов FXR, антиоксидантов, модуляторов GLP-1, ингибиторов SGLT-2, желчных кислот, ингибиторов каспазных протеаз, конъюгатов синтетических жирных кислот/желчных кислот, двойных антагонистов CCR2/CC5, иммуномодуляторов, стимуляторов сиртуина, ингибитора жирных кислот, ингибиторов DGAT1, антигенов CD3, модуляторов PDE-4, стимуляторов AMPK, ингибиторов ROCK2, ингибиторов ASBT, ингибиторов ASK1, антагонистов TLR-4, антагонистов THR-бета, ингибиторов катепсина В, модуляторов галектина-3 и их комбинаций.In accordance with some embodiments of treating or preventing the development of liver disease, the method further comprises administering at least one additional therapeutic agent to the mammal. In accordance with some embodiments, the at least one additional therapeutic agent is selected from the group consisting of PPAR agonists, incretin, Glut2-I, FXR agonists, antioxidants, GLP-1 modulators, SGLT-2 inhibitors, bile acids, caspase protease inhibitors , synthetic fatty acid/bile acid conjugates, dual CCR2/CC5 antagonists, immunomodulators, sirtuin stimulators, fatty acid inhibitor, DGAT1 inhibitors, CD3 antigens, PDE-4 modulators, AMPK stimulators, ROCK2 inhibitors, ASBT inhibitors, ASK1 inhibitors, TLR-antagonists 4, THR-beta antagonists, cathepsin B inhibitors, galectin-3 modulators and combinations thereof.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечения или предупреждения развития заболевания печени, соединение или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему системно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему перорально, с помощью инъекции или внутривенно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему в форме перорального раствора, пероральной суспензии, порошка, пилюли, таблетки или капсулы.In accordance with some embodiments of treating or preventing the development of liver disease, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered systemically to a mammal. In some embodiments, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered to a mammal orally, by injection, or intravenously. In some embodiments, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered to a mammal in the form of an oral solution, oral suspension, powder, pill, tablet, or capsule.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе описан способ лечения или предупреждения развития фиброза почки, фиброза сердца, фиброза глаза, фиброза уха, миелофиброза или склеродермии у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему соединения (R,R)-транс-(3-((4(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанона (соединения I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон практически не содержит (S,S)-транс-(3-((4(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон вводят млекопитающему в виде мезилатной соли (соединения 2) или ее сольвата.In one aspect, described herein is a method of treating or preventing the development of renal fibrosis, cardiac fibrosis, ocular fibrosis, ear fibrosis, myelofibrosis or scleroderma in a mammal, comprising administering to the mammal a compound (R,R)-trans-(3-((4( aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone (compound I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to some embodiments, the compound (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidine-1 -yl)methanone practically does not contain (S,S)-trans-(3-((4(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1 -yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to some embodiments, the compound (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3fluoro-4-hydroxypyrrolidine-1 -yl)methanone is administered to the mammal in the form of the mesylate salt (compound 2) or its solvate.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, миелофиброз представляет собой первичный миелофиброз или вторичный миелофиброз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, миелофиброз представляет собой первичный, возникший после истинной полицитемии или после эссенциальной тромбоцитемии миелофиброз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечения или предупреждения развития миелофиброза, способ дополнительно предусматривает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства млекопитающему. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой руксолитиниб.In accordance with some embodiments, the myelofibrosis is primary myelofibrosis or secondary myelofibrosis. In some embodiments, the myelofibrosis is a primary, post-polycythemia vera or post-essential thrombocythemia myelofibrosis. In accordance with some embodiments of treating or preventing the development of myelofibrosis, the method further comprises administering at least one additional therapeutic agent to the mammal. In accordance with some embodiments, the at least one additional therapeutic agent is ruxolitinib.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, склеродермия представляет собой ограниченный системный склероз или диффузный системный склероз.In accordance with some embodiments, scleroderma is limited systemic sclerosis or diffuse systemic sclerosis.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз глаза включает фиброз стекловидного тела, радужки, ресничного тела, хрусталика, сосудистой оболочки, пигментного эпителия сетчатки, роговицы, сетчатки или их комбинаций.According to some embodiments, ocular fibrosis includes fibrosis of the vitreous, iris, ciliary body, lens, choroid, retinal pigment epithelium, cornea, retina, or combinations thereof.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз глаза является следствием хирургического вмешательства в глаз.According to some embodiments, ocular fibrosis is a consequence of eye surgery.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, млекопитающее имеет диагноз глаукома, возрастная макулярная дегенерация (AMD), неоваскуляризация хороидеи (CNV), дегенерация роговицы, синдром сухого глаза, кератит, язвы роговицы, ретролетальная фиброплазия (ROP), птеригиум, катаракты, диабетическая ретинопатия с эдемой сетчатки и неоваскуляризацией, пролиферативная витреоретинопатия (PVR), отслоение сетчатки, макулярный отек.In some embodiments, the mammal is diagnosed with glaucoma, age-related macular degeneration (AMD), choroidal neovascularization (CNV), corneal degeneration, dry eye syndrome, keratitis, corneal ulcers, retrolethal fibroplasia (ROP), pterygium, cataracts, diabetic retinopathy with retinal edema and neovascularization, proliferative vitreoretinopathy (PVR), retinal detachment, macular edema.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечения или предупреждения развития фиброзного заболевания, способ предусматривает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства млекопитающему.In accordance with some embodiments of treating or preventing the development of a fibrotic disease, the method comprises administering at least one additional therapeutic agent to a mammal.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вводят млекопитающему системно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему перорально, с помощью инъекции или внутривенно.In accordance with some embodiments, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered systemically to a mammal. In accordance with some embodiments, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered to a mammal orally, by injection, or intravenously.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе описан способ лечения или предупреждения развития рака у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему соединения (R,R)-транс(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1- 5 044096 ил)метанон (соединения I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон практически не содержит (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон вводят млекопитающему в виде мезилатной соли (соединение 2) или ее сольвата.In one aspect, described herein is a method of treating or preventing the development of cancer in a mammal, comprising administering to the mammal a compound (R,R)-trans(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl) oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-5 044096 yl)methanone (compound I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to some embodiments, the compound (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin- 1-yl)methanone practically does not contain (S,S)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4hydroxypyrrolidin-1 -yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to some embodiments, the compound (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin- 1-yl)methanone is administered to the mammal in the form of the mesylate salt (compound 2) or its solvate.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, рак представляет собой рак молочной железы, колоректальный рак, рак желудка, рак головы и шеи, рак легких, меланому или их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, рак представляет собой колоректальный рак, опухоли пищевода, плоскоклеточные карциномы полости рта, плоскоклеточные карциномы гортани и плоскоклеточные карциномы головы и шеи.In accordance with some embodiments, the cancer is breast cancer, colorectal cancer, stomach cancer, head and neck cancer, lung cancer, melanoma, or combinations thereof. In some embodiments, the cancer is colorectal cancer, esophageal tumors, oral squamous cell carcinomas, laryngeal squamous cell carcinomas, and head and neck squamous cell carcinomas.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечения или предупреждение развития рака, способ дополнительно предусматривает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства млекопитающему. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство представляет собой противораковое средство.In accordance with some embodiments of treating or preventing the development of cancer, the method further comprises administering at least one additional therapeutic agent to the mammal. In accordance with some embodiments, the at least one additional therapeutic agent is an anticancer agent.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вводят млекопитающему системно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему перорально, с помощью инъекции или внутривенно.In accordance with some embodiments, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered systemically to a mammal. In accordance with some embodiments, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered to a mammal orally, by injection, or intravenously.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе описан способ лечения или предупреждения развития аутоиммунного заболевания или состояния или воспалительного заболевания или состояния у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему соединения (R,R)-транс-(3-((4(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон (соединения I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон практически не содержит (S,S)-транс-(3-((4(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон вводят млекопитающему в виде мезилатной соли (соединения 2) или ее сольвата.In one aspect, described herein is a method of treating or preventing the development of an autoimmune disease or condition or an inflammatory disease or condition in a mammal, comprising administering to the mammal a compound (R,R)-trans-(3-((4(aminomethyl)-6-( trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone (compound I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to some embodiments, the compound (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidine-1 -yl)methanone practically does not contain (S,S)-trans-(3-((4(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1 -yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to some embodiments, the compound (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3fluoro-4-hydroxypyrrolidine-1 -yl)methanone is administered to the mammal in the form of the mesylate salt (compound 2) or its solvate.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, аутоиммунное заболевание или состояние представляет собой ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, волчанку, сахарный диабет, миастению гравис, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, болезнь Грейвса, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена - Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, опсо-миоклональный синдром, анкилозирующий спондилоартрит, синдром антифосфолипидных антител, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую энтеропатию, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, неврит зрительного нерва, склеродермию, билиарный первичный цирроз печени, синдром Рейтера, синдром Такаясу, темпоральный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию, обусловленную тепловыми антителами, гранулематоз Вегенера, псориаз, универсальную алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию или вульводинию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, аутоиммунное заболевание или состояние представляет собой ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит, остеоартрит или анкилозирующий спондилоартрит.In some embodiments, the autoimmune disease or condition is rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, Still's disease, lupus, diabetes mellitus, myasthenia gravis, Hashimoto's thyroiditis, Ord's thyroiditis, Graves' disease, Sjögren's syndrome, multiple sclerosis , Guillain-Barre syndrome, acute disseminated encephalomyelitis, Addison's disease, opso-myoclonal syndrome, ankylosing spondylitis, antiphospholipid antibody syndrome, aplastic anemia, autoimmune hepatitis, celiac enteropathy, Goodpasture's syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura, optic neuritis, scleroderma, biliary primary qi rroz liver, Reiter's syndrome, Takayasu's syndrome, temporal arteritis, autoimmune hemolytic anemia due to warm antibodies, Wegener's granulomatosis, psoriasis, alopecia universalis, Behçet's disease, chronic fatigue, autonomic dystonia, endometriosis, interstitial cystitis, neuromyotonia, scleroderma or vulvodynia. In some embodiments, the autoimmune disease or condition is rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, or ankylosing spondylitis.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, воспалительное заболевание или состояние представляет собой астму, воспалительное заболевание кишечника, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроинтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, остеомиелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонифрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит.In some embodiments, the inflammatory disease or condition is asthma, inflammatory bowel disease, appendicitis, blepharitis, bronchiolitis, bronchitis, bursitis, cervicitis, cholangitis, cholecystitis, colitis, conjunctivitis, cystitis, dacryoadenitis, dermatitis, dermatomyositis, encephalitis, endocarditis , endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondylitis, epididymitis, fasciitis, fibrositis, gastritis, gastrointestinal tract, hepatitis, hidradenitis suppurativa, laryngitis, mastitis, meningitis, osteomyelitis, myocarditis, myositis, nephritis, oophoritis, orchitis, osteitis, otitis media, pancreatitis, mumps, pericarditis, peritonitis, pharyngitis, pleurisy, phlebitis, pneumonitis, pneumonia, proctitis, prostatitis, pyeloniphritis, rhinitis, salpingitis, sinusitis, stomatitis, synovitis, tendinitis, tonsillitis, uveitis, vaginitis, vasculitis or vulvitis.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления лечения или предупреждения развития аутоиммунного заболевания или состояния или воспалительного заболевания или состояния, способ дополнительно предусматривает введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства млекопитающему. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, млекопитающимIn accordance with some embodiments of treating or preventing the development of an autoimmune disease or condition or an inflammatory disease or condition, the method further comprises administering at least one additional therapeutic agent to the mammal. In accordance with some embodiments, the mammal
- 6 044096 является человек.- 6 044096 is a person.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вводят млекопитающему системно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему перорально, с помощью инъекции или внутривенно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему в форме перорального раствора, пероральной суспензии, порошка, пилюли, таблетки или капсулы.In accordance with some embodiments, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered systemically to a mammal. In some embodiments, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered to a mammal orally, by injection, or intravenously. In some embodiments, the compound, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered to a mammal in the form of an oral solution, oral suspension, powder, pill, tablet, or capsule.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемое вспомогательное средство.In one aspect, described herein is a pharmaceutical composition comprising Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция составлена для введения млекопитающему внутривенным введением, подкожным введением, пероральным введением, ингаляцией, назальным введением, дермальным введением или глазным введением. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция составлена для введения млекопитающему внутривенным введением, подкожным введением или пероральным введением. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция составлена для введения млекопитающему пероральным введением. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция имеет форму таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, суспензии, геля, дисперсии, раствора, эмульсии, мази или лосьона. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтическая композиция имеет форму таблетки, пилюли или капсулы.In accordance with some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration to a mammal by intravenous administration, subcutaneous administration, oral administration, inhalation, nasal administration, dermal administration, or ocular administration. In accordance with some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for administration to a mammal by intravenous administration, subcutaneous administration, or oral administration. In accordance with some embodiments, the pharmaceutical composition is formulated for oral administration to a mammal. In accordance with some embodiments, the pharmaceutical composition is in the form of a tablet, pill, capsule, liquid, suspension, gel, dispersion, solution, emulsion, ointment, or lotion. In accordance with some embodiments, the pharmaceutical composition is in the form of a tablet, pill, or capsule.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе описан способ лечения заболевания или состояния у млекопитающего, которое получит положительный эффект от ингибирования или уменьшения активности лизилоксидаза-подобного белка-2 (LOXL2), предусматривающий введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата нуждающемуся в том млекопитающему. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание или состояние представляет собой фиброз или рак. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз включает фиброз легких, фиброз печени, фиброз почек, фиброз сердца, перитонеальный фиброз, фиброз глаза, фиброз уха или кожный фиброз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз представляет собой миелофиброз.In one aspect, described herein is a method of treating a disease or condition in a mammal that will benefit from inhibiting or reducing the activity of lysyl oxidase-like protein 2 (LOXL2), comprising administering Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof to a mammal in need thereof. . In accordance with some embodiments, the disease or condition is fibrosis or cancer. According to some embodiments, fibrosis includes pulmonary fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, peritoneal fibrosis, ocular fibrosis, ear fibrosis, or cutaneous fibrosis. In accordance with some embodiments, the fibrosis is myelofibrosis.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе описан способ лечения или предупреждения развития любого из заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, нуждающемуся в том млекопитающему.In one aspect, described herein is a method of treating or preventing the development of any of the diseases or conditions described herein, comprising administering a therapeutically effective amount of Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, to a mammal in need thereof.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе описан способ лечения или предупреждения развития фиброза у млекопитающего, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата нуждающемуся в том млекопитающему. В соответствии с другими вариантами осуществления, фиброз поддается лечению с помощью ингибитора LOXL2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз представляет собой фиброз легких. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, способ дополнительно предусматривает введение второго терапевтического средства млекопитающему в дополнение к соединению I или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату.In one aspect, described herein is a method of treating or preventing the development of fibrosis in a mammal comprising administering a therapeutically effective amount of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof to a mammal in need thereof. In other embodiments, fibrosis is treatable with a LOXL2 inhibitor. In accordance with some embodiments, the fibrosis is pulmonary fibrosis. In accordance with some embodiments, the method further comprises administering a second therapeutic agent to the mammal in addition to Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Согласно любому из вышеописанных аспектов, представлены дополнительные варианты осуществления, в которых эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата: (а) вводят млекопитающему системно; и/или (b) вводят млекопитающему перорально; и/или (с) вводят млекопитающему внутривенно; и/или (d) вводят ингаляцией; и/или (е) вводят путем назального введения; и/или (f) вводят млекопитающему с помощью инъекции; и/или (g) вводят млекопитающему местно; и/или (h) вводят путем глазного введения; и/или (i) вводят млекопитающему ректально; и/или (j) вводят млекопитающему несистемно или локально.According to any of the above-described aspects, further embodiments are provided wherein an effective amount of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof: (a) is administered systemically to a mammal; and/or (b) administered orally to the mammal; and/or (c) administered intravenously to the mammal; and/or (d) administered by inhalation; and/or (f) administered by nasal administration; and/or (f) administered to a mammal by injection; and/or (g) administered topically to the mammal; and/or (h) administered by ocular administration; and/or (i) administered rectally to the mammal; and/or (j) administered non-systemically or locally to the mammal.
Согласно любому из вышеописанных аспектов, представлены дополнительные варианты осуществления, включающие однократные введения эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольватов, в том числе дополнительные варианты осуществления, в которых соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему раз в день; соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему многократно на протяжении одного дня. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят согласно непрерывной схеме введения доз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение вводят согласно непрерывной схеме ежедневного введения доз.According to any of the above-described aspects, further embodiments are provided comprising single administrations of an effective amount of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, including further embodiments wherein Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to a mammal once daily; Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to a mammal multiple times over the course of one day. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered according to a continuous dosing schedule. In accordance with some embodiments, the compound is administered according to a continuous daily dosing schedule.
Согласно любому из вышеописанных аспектов, предусматривающих лечение заболевания или состояния, представлены дополнительные варианты осуществления, предусматривающие введение по меньшей мере одного дополнительного средства в дополнение к введению соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. В соответствии с различными вариантами осуществления,According to any of the above-described aspects involving the treatment of a disease or condition, additional embodiments are provided that provide for the administration of at least one additional agent in addition to the administration of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. According to various embodiments,
- 7 044096 каждое средство вводят в любом порядке, включая одновременное введение.- 7 044096 each agent is administered in any order, including simultaneous administration.
В соответствии с любым из раскрываемых в настоящем документе вариантов осуществления, млекопитающим является человек.In accordance with any of the embodiments disclosed herein, the mammal is a human.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят человеку. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят перорально. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, пероральное введение осуществляют с помощью таблеток, содержащих соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to a human. In accordance with some embodiments, Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered orally. In accordance with some embodiments, oral administration is via tablets containing Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Изделия, которые включают упаковочный материал, описанное в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль в упаковочном материале и этикетку, на которой указано, что соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют для ингибирования активности LOXL2 или для лечения, предупреждения развития или ослабления одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, что даст положительный эффект от ингибирования или уменьшения активности LOXL2.Articles that include packaging material, a compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the packaging material, and a label stating that Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used to inhibit the activity of LOXL2 or to treat, prevent or attenuate one or more symptoms of a disease or condition that will benefit from inhibiting or reducing LOXL2 activity.
Другие объекты, признаки и преимущества описанных в настоящем документе соединений, способов и композиций станут очевидны из последующего подробного описания. Следует понимать, однако, что подробное описание и конкретные примеры, несмотря на то что указывают конкретные варианты осуществления, приведены лишь в качестве иллюстрации, поскольку из настоящего подробного описания для специалиста в настоящей области техники станут очевидны различные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего изобретения.Other objects, features and advantages of the compounds, methods and compositions described herein will become apparent from the following detailed description. It should be understood, however, that the detailed description and specific examples, while indicating specific embodiments, are given by way of illustration only, since from the present detailed description, various changes and modifications will be apparent to one skilled in the art within the spirit and scope of the present inventions.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
На фиг. 1 показаны показатели по шкале Эшкрофта, полученные по результатам гистопатологического анализа окрашенных трихромом срезов легких и отражающие фиброз легких, в профилактическом 14-дневном исследовании зависимости дозы от ответа Rac-1 на мышиной модели индуцированного блеомицином фиброза легких (*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001). Из этих данных видно, что Rac-1 уменьшал фиброз зависимым от дозы образом и что 30 мг/кг QD является минимальной дозой для достижения максимальной противофиброзной эффективности.In fig. Figure 1 shows Ashcroft scores derived from histopathological analysis of trichrome-stained lung sections reflecting pulmonary fibrosis in a prophylactic 14-day Rac-1 dose-response study in a mouse model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis (*p<0.05; * *p<0.01; ***p<0.001). From these data it is clear that Rac-1 reduced fibrosis in a dose-dependent manner and that 30 mg/kg QD is the minimum dose to achieve maximum antifibrotic efficacy.
На фиг. 2 показаны показатели по шкале Эшкрофта, полученные по результатам гистопатологических анализов окрашенных трихромом срезов легких на мышиной модели фиброза легких, индуцированного блеомицином. Соединения 1, Rac-1 и Ent-1 вводили дозой 60 мг/кг QD как в профилактическом (профил.), так и в терапевтическом (терапевт.) режимах (*р <0,05, **р <0,01, ****р <0,0001).In fig. Figure 2 shows Ashcroft scores obtained from histopathological analyzes of trichrome-stained lung sections in a mouse model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Compounds 1, Rac-1 and Ent-1 were administered at a dose of 60 mg/kg QD in both prophylactic (profile) and therapeutic (therapeutic) modes (*p <0.05, **p <0.01, ****p <0.0001).
На фиг. 3 показаны показатели по шкале Эшкрофта по результатам гистопатологического анализа, отражающие фиброз легких, в 28-дневном исследовании восстановления, в ходе которого соединение 1 вводили дозой 60 мг/кг QD, начиная с 14-го дня после введения блеомицина.In fig. 3 shows Ashcroft histopathological scores reflecting pulmonary fibrosis in a 28-day recovery study in which Compound 1 was administered at 60 mg/kg QD starting on day 14 post-bleomycin.
На фиг. 4 показан показатель по шкале Эшкрофта по результатам гистопатологического анализа, отражающий фиброз легких, в профилактическом 14-дневном исследовании, целью которого было сравнение введения доз 60 мг/кг QD, 60 мг/кг Q2D и 60 мг/кг Q3D соединения Rac-1 на мышиной модели индуцированного блеомицином фиброза легких (**р <0,01; ****р <0,0001).In fig. Figure 4 shows the histopathological Ashcroft score reflecting pulmonary fibrosis in a 14-day prophylactic study comparing 60 mg/kg QD, 60 mg/kg Q2D and 60 mg/kg Q3D of Rac-1 compound on mouse model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis (**p <0.01; ****p <0.0001).
На фиг. 5 показан показатель по шкале Эшкрофта по результатам гистопатологического анализа, отражающий фиброз легких, в 14-дневном профилактическом исследовании, целью которого было сравнение 60 мг/кг QD соединения 1 с 30 мг/кг rAB0023, антитела к LOXL2.In fig. 5 shows the histopathological Ashcroft score reflecting pulmonary fibrosis in a 14-day prophylaxis study comparing 60 mg/kg QD compound 1 with 30 mg/kg rAB0023, an anti-LOXL2 antibody.
На фиг. 6а показаны показатели гломерулосклероза (слева) и интерстициального фиброза (справа), отражающие фиброз почки у дефицитной по Col4A3 мышиной модели с синдромом Альпорта и хроническим заболеванием почек. Образцы собирали в возрасте 7 недель после перорального введения соединения 1 дозой 30 мг/кг QD, начиная с возраста 2 или 5 недель (**р <0,01).In fig. Figure 6a shows glomerulosclerosis (left) and interstitial fibrosis (right) scores reflecting renal fibrosis in a Col4A3-deficient mouse model of Alport syndrome and chronic kidney disease. Samples were collected at 7 weeks of age following oral administration of Compound 1 at a 30 mg/kg QD dose starting at 2 or 5 weeks of age (**p < 0.01).
На фиг. 6b показан объем опухоли в ортотопической модели рака молочной железы человека с клетками MDA-MB-435-GFP, имплантированными в жировые тела молочной железы голых мышей. Объемы опухолей измеряли еженедельно в течение 4-недельного исследования (***р <0,001, ****р <0,0001).In fig. 6b shows tumor volume in an orthotopic human breast cancer model with MDA-MB-435-GFP cells implanted into the mammary fat pads of nude mice. Tumor volumes were measured weekly during the 4-week study (***p < 0.001, ****p < 0.0001).
На фиг. 7 показана доля площади коллагена у Mdr2KO мышей, измеренная по проценту положительного окрашивания печени красным пикросириусом. Мышей перорально обрабатывали соединением 1 дозой 30 или 60 мг/кг QD, начиная с возраста 6 недель. Образцы собирали в возрасте 12 недель.In fig. Figure 7 shows the proportion of collagen area in Mdr2KO mice as measured by the percentage of positive picrosirius red staining in the liver. Mice were orally treated with Compound 1 at 30 or 60 mg/kg QD starting at 6 weeks of age. Samples were collected at 12 weeks of age.
На фиг. 8 показана доля площади коллагена в модели индуцированного тиоацетимидом (ТАА) фиброза печени у мышей. Мышей перорально обрабатывали соединением 1 дозой 30 мг/кг QD, начиная с 3 или 6 недель после начала ТАА. Образцы собирали в возрасте 12 недель после начала ТАА.In fig. Figure 8 shows the collagen area fraction in a mouse model of thioacetimide (TAA)-induced liver fibrosis. Mice were orally treated with compound 1 at a dose of 30 mg/kg QD starting 3 or 6 weeks after the onset of TAA. Samples were collected at 12 weeks of age after initiation of TAA.
На фиг. 9 показаны значения концентрации LOXL2 в плазме крови, измеренные у здоровых субъектов мужского и женского пола и у пациентов со склеродермией (n=10 каждый), которые измеряли с помощью меченного биотином ингибитора LOXL2 и анализа на основе для запатентованного Erenna® (*p=0,04 непарный t-критерий у SSc (женского пола) в сравнении со здоровыми (женского пола)).In fig. 9 shows plasma LOXL2 concentrations measured in healthy male and female subjects and scleroderma patients (n=10 each) measured using a biotin-labeled LOXL2 inhibitor and proprietary Erenna®-based assay (*p=0 .04 unpaired t-test in SSc (female) versus healthy controls (female)).
- 8 044096- 8 044096
Подробное раскрытие настоящего изобретенияDetailed Disclosure of the Present Invention
Лизилоксидаза-подобный белок-2 (LOXL2) является представителем семейства лизилоксидаз (LOX), которое включает Cu2+-зависимые и лизинтирозилхинолин (LTQ)-зависимые аминоксидазы. Семейство включает пять генов: lox (LOX), loxl1 (лизилоксидаза-подобный белок-1, LOXL1), loxl2 (LOXL2), loxl3 (лизилоксидаза-подобный белок-3, LOXL3) и loxl4 (лизилоксидаза-подобный белок-4, LOXL4). Семейство LOX известно способностью катализировать окислительное дезаминирование sаминогруппы лизинов и гидроксилизинов в коллагене и эластине, способствуя сшиванию этих молекул. Сшивание коллагена и эластина имеет важное значение для поддержания прочности на разрыв внеклеточного матрикса.Lysyl oxidase-like protein 2 (LOXL2) is a member of the lysyl oxidases (LOX) family, which includes Cu 2+ -dependent and lysine tyrosylquinoline (LTQ)-dependent amine oxidases. The family includes five genes: lox (LOX), loxl1 (lysyl oxidase-like protein-1, LOXL1), loxl2 (LOXL2), loxl3 (lysyl oxidase-like protein-3, LOXL3) and loxl4 (lysyl oxidase-like protein-4, LOXL4) . The LOX family is known for its ability to catalyze the oxidative deamination of the amino group of lysines and hydroxylysines in collagen and elastin, promoting the cross-linking of these molecules. Cross-linking of collagen and elastin is essential for maintaining the tensile strength of the extracellular matrix.
Развитие патологической стромы играет важную роль при заболевании. Патологическая строма состоит из активированных стромальных клеток, коллагенового матрикса, факторов роста и ангиогенных структур. Во время патологических состояний, таких как фиброгенез, рекрутируются и активируются фибробласты, что приводит в результате к образованию микроокружения, которое способствует усиленному синтезу и отложению белков внеклеточного матрикса, что приводит к развитию фиброза.The development of pathological stroma plays an important role in the disease. The pathological stroma consists of activated stromal cells, collagen matrix, growth factors and angiogenic structures. During pathological conditions such as fibrogenesis, fibroblasts are recruited and activated, resulting in a microenvironment that promotes increased synthesis and deposition of extracellular matrix proteins, leading to the development of fibrosis.
Связанная с заболеванием активация фибробластов при фиброзных заболеваниях и раке приводит к ремоделированию внеклеточного матрикса, что в конечном итоге приводит к чрезмерному отложению белков внеклеточного матрикса, в том числе коллагена I и III, увеличению поперечного сшивания только что отложившегося коллагена и повышению жесткости ткани. Кроме того, активированные фибробласты экспрессируют многочисленные проангиогенные, проваскулогенные и пролиферативные факторы роста и цитокины, такие как трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), фактор роста соединительной ткани (CTGF), стромальный клеточный фактор 1 (SDF-1) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), тем самым играя важную роль в паракринной передаче сигналов при прогрессировании заболевания. Нарушение развития этой патологической стромы путем ингибирования активации и рекрутирования фибробластов и/или их сигнальных путей представляет собой новую терапевтическую стратегию при фиброзном заболевании.Disease-associated activation of fibroblasts in fibrotic diseases and cancer leads to extracellular matrix remodeling, which ultimately leads to excessive deposition of extracellular matrix proteins, including collagen I and III, increased cross-linking of newly deposited collagen, and increased tissue stiffness. In addition, activated fibroblasts express numerous proangiogenic, provasculogenic and proliferative growth factors and cytokines, such as transforming growth factor beta (TGF-β), connective tissue growth factor (CTGF), stromal cell-derived factor 1 (SDF-1) and endothelial growth factor blood vessels (VEGF), thereby playing an important role in paracrine signaling during disease progression. Impairing the development of this pathological stroma by inhibiting the activation and recruitment of fibroblasts and/or their signaling pathways represents a new therapeutic strategy for fibrotic disease.
Несмотря на схожую каталитическую активность сообщалось, что каждый лизилоксидазный фермент обладает уникальной экспрессией и функциональной активностью. LOXL2 играет центральную роль в развитии патологической стромы при фиброзных заболеваниях путем активации и рекрутирования фибробластов в патологический участок.Despite similar catalytic activity, each lysyl oxidase enzyme has been reported to have unique expression and functional activity. LOXL2 plays a central role in the development of pathological stroma in fibrotic diseases by activating and recruiting fibroblasts to the pathological site.
Было продемонстрировано, что LOXL2 обладает внутриклеточными функциями в дополнение к своей роли в ремоделировании внеклеточного матрикса. LOXL2 положительно регулирует трансдуктор эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ) Snail1, способствуя стабильности и функциональной активности Snail1. LOXL2 вносит положительный вклад в активацию сигнального пути киназы фокальной адгезии (FAK) и участвует в организации комплексов фокальной адгезии. Сайленсинг гена LOXL2 приводит к повторному приобретению полярности у эпителиальных клеток и снижает миграционную и инвазивную способность линий клеток молочной железы. Сообщалось, что модуляция клеточной адгезии и клеточной полярности опосредуется внутриклеточным LOXL2. LOXL2 транскрипционно репрессирует Е-кадгерин, а также гены плотного соединения и клеточной полярности с помощью Snail1зависимых и Snail1-независимых механизмов. Совсем недавно было описано, что LOXL2 связан с хроматином и, как сообщалось, участвует в триметилдезаминировании гистона Н3, функция, которая зависит от каталитического домена LOXL2.LOXL2 has been demonstrated to have intracellular functions in addition to its role in extracellular matrix remodeling. LOXL2 positively regulates the epithelial-mesenchymal transition (EMT) transducer Snail1, promoting the stability and functional activity of Snail1. LOXL2 makes a positive contribution to the activation of the focal adhesion kinase (FAK) signaling pathway and is involved in the organization of focal adhesion complexes. LOXL2 gene silencing results in reacquisition of polarity in epithelial cells and reduces the migratory and invasive ability of mammary cell lines. Modulation of cell adhesion and cell polarity has been reported to be mediated by intracellular LOXL2. LOXL2 transcriptionally represses E-cadherin as well as tight junction and cell polarity genes through Snail1-dependent and Snail1-independent mechanisms. More recently, LOXL2 has been described to associate with chromatin and has been reported to be involved in trimethyldeamination of histone H3, a function that is dependent on the catalytic domain of LOXL2.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, раскрываемые в настоящем документе способы представляют собой способы ингибирования внутриклеточного LOXL2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, раскрываемые в настоящем документе способы представляют собой способы ингибирования внеклеточного (секретируемого) LOXL2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, раскрываемые в настоящем документе способы представляют собой способы ингибирования внеклеточного и внутриклеточного LOXL2.In accordance with some embodiments, the methods disclosed herein are methods of inhibiting intracellular LOXL2. In accordance with some embodiments, the methods disclosed herein are methods of inhibiting extracellular (secreted) LOXL2. In accordance with some embodiments, the methods disclosed herein are methods of inhibiting extracellular and intracellular LOXL2.
Фиброз.Fibrosis.
LOXL2 участвует в фиброзных процессах. Фиброзные процессы включают чрезмерное отложение компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллаген, что изменяет физические, биохимические и биомеханические свойства матрикса, приводя к нарушению функционирования органов и недостаточности органов. Фиброз тканей также связан с прогрессированием рака посредством прямой стимуляции клеточной трансформации и метастазирования. Опухоли обычно более жесткие, чем нормальная ткань, и ригидность опухоли влияет на метастазирование опухоли.LOXL2 is involved in fibrotic processes. Fibrous processes involve excessive deposition of extracellular matrix components such as collagen, which alters the physical, biochemical, and biomechanical properties of the matrix, leading to organ malfunction and organ failure. Tissue fibrosis is also associated with cancer progression through direct stimulation of cellular transformation and metastasis. Tumors are typically stiffer than normal tissue, and tumor stiffness influences tumor metastasis.
Чрезмерная активность фермента LOXL2 связана с повышенной ригидностью опухолей. Повышенный уровень LOXL2 также связан с фиброзными поражениями печени у пациентов, страдающих болезнью Вильсона, первичным билиарным циррозом и NASH. Кроме того, введение LOXL2-специфичного моноклонального антитела АВ0023 было эффективным в снижении степени тяжести заболевания на модели фиброза. Было показано, что АВ0023 ингибирует продуцирование факторов роста и сшитого коллагенового матрикса и передачу сигналов TGF-бета.Excessive activity of the LOXL2 enzyme is associated with increased tumor stiffness. Elevated LOXL2 levels are also associated with fibrotic liver lesions in patients suffering from Wilson's disease, primary biliary cirrhosis and NASH. In addition, administration of the LOXL2-specific monoclonal antibody AB0023 was effective in reducing disease severity in a fibrosis model. AB0023 has been shown to inhibit the production of growth factors and cross-linked collagen matrix and TGF-beta signaling.
LOXL2 способствует сшиванию коллагена I типа и является основным регулятором фиброгенеза различной этиологии и в различных органах. Уровни циркулирующего LOXL2 коррелируют со стадиейLOXL2 promotes the cross-linking of type I collagen and is the main regulator of fibrogenesis of various etiologies and in various organs. Circulating LOXL2 levels correlate with stage
- 9 044096 фиброза. LOXL2 является основной мишенью пути при фиброзном заболевании. Mehal et al. Expressway to the core of fibrosis, Nat Med.2011. 17: 552-553.- 9 044096 fibrosis. LOXL2 is a major target of the pathway in fibrotic disease. Mehal et al. Expressway to the core of fibrosis, Nat Med.2011. 17: 552-553.
В здоровых тканях взрослого человека присутствует лишь незначительная экспрессия LOXL2, и в нормальных (например, при отсутствии заболевания) условиях количество циркулирующего LOXL2 является низким. При определенных болезненных состояниях уровень циркулирующего LOXL2 повышен. Например, LOXL2 может быть повышен в сыворотке у пациентов с фиброзом легких и хроническим заболеванием печени, например, у пациентов с хроническим гепатитом С, при этом более высокие уровни будут у пациентов с фиброзом на более поздних стадиях. Обнаружение циркулирующего LOXL2 полезно для определения того, есть ли у индивидуума заболевание, которое приводит к повышенным уровням циркулирующего LOXL2. К таким заболеваниям относятся фиброз и рак.In healthy adult tissues, there is only negligible expression of LOXL2, and under normal (eg, disease-free) conditions, the amount of circulating LOXL2 is low. In certain disease states, circulating levels of LOXL2 are elevated. For example, LOXL2 may be elevated in the serum of patients with pulmonary fibrosis and chronic liver disease, such as those with chronic hepatitis C, with higher levels in patients with more advanced fibrosis. Detection of circulating LOXL2 is useful in determining whether an individual has a disease that results in elevated levels of circulating LOXL2. These diseases include fibrosis and cancer.
Было установлено, что уровень циркулирующего LOXL2 коррелирует со стадией фиброза. Также было обнаружено, что уровень циркулирующего LOXL2 может служить показателем того, поддается ли страдающий фиброзом индивидуум лечению фиброза, и предоставлять другую прогностическую и прогнозную информацию относительно заболевания, такую как вероятность конкретного ожидаемого результата, исхода или события, такого как исход заболевания или восприимчивость заболевания к лечению.Circulating LOXL2 levels were found to correlate with the stage of fibrosis. It has also been discovered that the level of circulating LOXL2 can serve as an indicator of whether an individual suffering from fibrosis is responsive to treatment for fibrosis, and provide other prognostic and predictive information regarding the disease, such as the likelihood of a particular expected result, outcome or event, such as disease outcome or susceptibility of the disease to treatment.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата для лечения или предупреждения развития фиброза у млекопитающего.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for treating or preventing the development of fibrosis in a mammal.
Фиброз в контексте настоящего документа обозначает накопление компонентов внеклеточного матрикса, которое происходит после травмы, воспаления, восстановления тканей, иммунологических реакций, гиперплазии клеток и неоплазии.Fibrosis as used herein refers to the accumulation of extracellular matrix components that occurs following injury, inflammation, tissue repair, immunological reactions, cellular hyperplasia and neoplasia.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыт способ уменьшения фиброза в ткани, предусматривающий приведение фиброзной клетки или ткани в контакт с раскрытым в настоящем документе соединением в количестве, достаточном для уменьшения или ингибирования фиброза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзу включает фиброзное состояние.In accordance with some embodiments, disclosed herein is a method of reducing fibrosis in tissue, comprising contacting a fibrotic cell or tissue with a compound disclosed herein in an amount sufficient to reduce or inhibit fibrosis. In accordance with some embodiments, fibrosis includes a fibrotic condition.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз включает фиброз легких, фиброз печени, фиброз почек, фиброз сердца, перитонеальный фиброз, фиброз глаза или кожный фиброз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз представляет собой фиброз легких. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз представляет собой фиброз печени. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз представляет собой фиброз почек. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз представляет собой фиброз сердца. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз представляет собой перитонеальный фиброз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз представляет собой фиброз глаза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз представляет собой кожный фиброз.According to some embodiments, fibrosis includes pulmonary fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, peritoneal fibrosis, ocular fibrosis, or cutaneous fibrosis. In accordance with some embodiments, the fibrosis is pulmonary fibrosis. In accordance with some embodiments, the fibrosis is liver fibrosis. In accordance with some embodiments, the fibrosis is renal fibrosis. In accordance with some embodiments, the fibrosis is cardiac fibrosis. In accordance with some embodiments, the fibrosis is peritoneal fibrosis. In accordance with some embodiments, the fibrosis is fibrosis of the eye. In accordance with some embodiments, the fibrosis is dermal fibrosis.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, уменьшение фиброза или лечение фиброзного состояния включает уменьшение или ингибирование одного или нескольких из образования или отложения белков внеклеточного матрикса; количество профиброзных типов клеток (например, количество фибробластов или иммуноцитов); содержания клеточного коллагена или гидроксипролина в фиброзном поражении; экспрессии или активности фиброгенного белка; или уменьшении фиброза, связанного с воспалительной реакцией.In accordance with some embodiments, reducing fibrosis or treating a fibrotic condition includes reducing or inhibiting one or more of the formation or deposition of extracellular matrix proteins; number of profibrotic cell types (eg number of fibroblasts or immunocytes); the content of cellular collagen or hydroxyproline in fibrous lesions; fibrogenic protein expression or activity; or reducing fibrosis associated with the inflammatory response.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное состояние представляет собой фиброзное состояние легкого.In accordance with some embodiments, the fibrotic condition is a fibrotic condition of the lung.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное состояние представляет собой фиброзное состояние печени.In accordance with some embodiments, the fibrotic condition is a fibrotic condition of the liver.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное состояние представляет собой фиброзное состояние сердца.In accordance with some embodiments, the fibrotic condition is a fibrotic condition of the heart.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное состояние представляет собой фиброзное состояние почки.In accordance with some embodiments, the fibrotic condition is a fibrotic condition of the kidney.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное состояние представляет собой фиброзное состояние кожи.In accordance with some embodiments, the fibrotic condition is a fibrotic condition of the skin.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное состояние представляет собой фиброзное состояние глаза.In accordance with some embodiments, the fibrotic condition is a fibrotic condition of the eye.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное состояние представляет собой фиброзное состояние желудочно-кишечного тракта.In accordance with some embodiments, the fibrotic condition is a fibrotic condition of the gastrointestinal tract.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное состояние представляет собой фиброзное состояние костного мозга.In accordance with some embodiments, the fibrotic condition is a fibrotic condition of the bone marrow.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное состояние представляет собой фиброзное состояние уха.According to some embodiments, the fibrotic condition is a fibrotic condition of the ear.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное состояние является идиопатическим. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное состояние связано с забо- 10 044096 леванием (например, развилось на его фоне) (например, инфекционным заболеванием, воспалительным заболеванием, аутоиммунным заболеванием, злокачественным или раковым заболеванием и/или заболеванием, связанным с соединительной тканью); токсином; инсультом (например, вредными факторами окружающей среды (например, асбестом, угольной пылью, полициклическими ароматическими углеводородами), курением сигарет, раной); медицинским лечением (например, хирургическим разрезом, химиотерапией или облучением) или их комбинацией.In accordance with some embodiments, the fibrotic condition is idiopathic. In some embodiments, the fibrotic condition is associated with (e.g., developed from) a disease (e.g., an infectious disease, an inflammatory disease, an autoimmune disease, a malignant or cancerous disease, and/or a connective tissue disease). ; toxin; stroke (eg, environmental hazards (eg, asbestos, coal dust, polycyclic aromatic hydrocarbons), cigarette smoking, wound); medical treatment (such as surgery, chemotherapy or radiation) or a combination of these.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыт способ лечения или предупреждении развития фиброза у млекопитающего, предусматривающий введение описываемого в настоящем документе ингибитора LOXL2 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в том млекопитающему.In accordance with some embodiments, disclosed herein is a method of treating or preventing the development of fibrosis in a mammal, comprising administering a LOXL2 inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal in need thereof.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыт способ улучшения функции легких у млекопитающего, предусматривающий введение описываемого в настоящем документе ингибитора LOXL2 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в том млекопитающему. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, у млекопитающего было диагностировано наличие фиброза легких.In accordance with some embodiments, disclosed herein is a method of improving lung function in a mammal comprising administering a LOXL2 inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal in need thereof. In accordance with some embodiments, the mammal has been diagnosed with pulmonary fibrosis.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыт способ лечения идиопатического легочного фиброза у млекопитающего, предусматривающий введение описываемого в настоящем документе ингибитора LOXL2 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в том млекопитающему.In accordance with some embodiments, disclosed herein is a method of treating idiopathic pulmonary fibrosis in a mammal, comprising administering a LOXL2 inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal in need thereof.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыт способ контроля аномального накопления или активации клеток, фибронектина, коллагена или повышенного рекрутинга фибробластов в ткани у млекопитающего, предусматривающий введение описываемого в настоящем документе ингибитора LOXL2 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в том млекопитающему. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, аномальное накопление или активация клеток, фибронектина, коллагена или повышенный рекрутинг фибробластов в ткани приводит в результате к фиброзу.In accordance with some embodiments, disclosed herein is a method of controlling abnormal accumulation or activation of cells, fibronectin, collagen, or increased fibroblast tissue recruitment in a mammal, comprising administering a LOXL2 inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the mammal in need thereof. In accordance with some embodiments, abnormal accumulation or activation of cells, fibronectin, collagen, or increased recruitment of fibroblasts to tissue results in fibrosis.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыт способ лечения или предупреждении развития склеродермы у млекопитающего, предусматривающий введение описываемого в настоящем документе ингибитора LOXL2 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в том млекопитающему.In accordance with some embodiments, disclosed herein is a method of treating or preventing the development of scleroderma in a mammal, comprising administering a LOXL2 inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal in need thereof.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыт способ уменьшения нежелательного или аномального кожного утолщения у млекопитающего, предусматривающий введение нуждающемуся в том млекопитающему описываемого в настоящем документе ингибитора LOXL2 или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кожное утолщение связано со склеродермией.In accordance with some embodiments, disclosed herein is a method of reducing unwanted or abnormal skin thickening in a mammal comprising administering to the mammal in need a LOXL2 inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In accordance with some embodiments, the skin thickening is associated with scleroderma.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе описан способ контроля аномального накопления или активации клеток, фибронектина, коллагена или повышенного рекрутинга фибробластов в тканях млекопитающего, предусматривающий введение нуждающемуся в том млекопитающему описываемого в настоящем документе ингибитора LOXL2 или его фармацевтически приемлемой соли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, аномальное накопление или активация клеток, фибронектина, коллагена или повышенный рекрутинг фибробластов в кожных тканях приводит в результате к фиброзу. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе описан способ уменьшения содержания гидроксипролина в тканях млекопитающего с фиброзом, предусматривающий введение нуждающемуся в том млекопитающему описываемого в настоящем документе ингибитора LOXL2 или его фармацевтически приемлемой соли.In accordance with some embodiments, described herein is a method of controlling abnormal accumulation or activation of cells, fibronectin, collagen, or increased fibroblast recruitment in tissues of a mammal, comprising administering to the mammal in need thereof a LOXL2 inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In accordance with some embodiments, abnormal accumulation or activation of cells, fibronectin, collagen, or increased recruitment of fibroblasts in skin tissue results in fibrosis. In accordance with some embodiments, described herein is a method of reducing hydroxyproline in tissues of a mammal with fibrosis by administering to the mammal in need a LOXL2 inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении или предупреждении развития фиброза или фиброзного заболевания или состояния у млекопитающего. В некоторых случаях заболевание или состояние связано с десмоплазией. Фиброз может включать аномальное накопление фиброзной ткани, которое может происходить, например, как часть процесса заживления раны в поврежденной ткани, что может быть вызвано, например, физической травмой, воспалением, инфекцией, воздействием токсинов и другими причинами. Примеры фиброза включают образование рубцов на коже, келоидов, фиброз печени, фиброз легких, фиброз почек, гломерулярный склероз, тубулоинтерстициальный фиброз и склеродермию.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in treating or preventing the development of fibrosis or a fibrotic disease or condition in a mammal. In some cases, the disease or condition is associated with desmoplasia. Fibrosis may involve an abnormal accumulation of fibrous tissue that may occur, for example, as part of the wound healing process in damaged tissue, which may be caused, for example, by physical trauma, inflammation, infection, exposure to toxins, and other causes. Examples of fibrosis include skin scarring, keloids, liver fibrosis, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, glomerular sclerosis, tubulointerstitial fibrosis, and scleroderma.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе предложены способы применения соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата для предупреждения развития и/или лечения состояния, заболевания или нарушения, связанного с активностью LOXL2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, раскрываемые в настоящем документе способы предусматривают введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата субъекту с описываемым в настоящем документе заболеванием, состоянием или нарушением. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, раскрываемые в настоящем документе способы предусматривают введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата субъекту, у которого подозревают нали- 11 044096 чие или развитие описываемого в настоящем документе заболевания, состояния или нарушения.In one aspect, provided herein are methods of using Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof to prevent the development and/or treat a condition, disease or disorder associated with LOXL2 activity. In accordance with some embodiments, the methods disclosed herein comprise administering Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, to a subject with a disease, condition or disorder described herein. In some embodiments, the methods disclosed herein comprise administering Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof to a subject suspected of having or developing a disease, condition or disorder described herein.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе представлены способы лечения или предупреждения развития одного или нескольких признаков, симптомов или осложнений у субъекта, причиной которых является описываемое в настоящем документе заболевание, состояние или нарушение, причем способы предусматривают введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата субъекту.In one aspect, provided herein are methods of treating or preventing the development of one or more signs, symptoms or complications in a subject caused by a disease, condition or disorder described herein, the methods comprising administering Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof subject.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе представлены способы предупреждения развития состояния, заболевания или нарушения, связанного с активностью LOXL2, причем способы предусматривают введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в комбинации с другим средством превентивной терапии.In one aspect, provided herein are methods of preventing the development of a condition, disease, or disorder associated with LOXL2 activity, the methods comprising administering Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in combination with another preventative therapy.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе представлены способы лечения состояния, заболевания или нарушения, связанного с активностью LOXL2, причем способы предусматривают введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в комбинации с другим средством лечения.In one aspect, provided herein are methods of treating a condition, disease, or disorder associated with LOXL2 activity, the methods comprising administering Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in combination with another treatment agent.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе представлены способы смягчения, купирования и/или подавления признака, симптома или осложнения состояния, заболевания или нарушения связанного с активностью LOXL2, причем способы предусматривают введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.In one aspect, provided herein are methods for mitigating, relieving and/or suppressing a sign, symptom or complication of a condition, disease or disorder associated with LOXL2 activity, the methods comprising administering Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Согласно одному аспекту, в настоящем документе представлены способы смягчения, купирования и/или устранения признака, симптома или осложнения состояния, заболевания или нарушения, связанного с активностью LOXL2, причем способы предусматривают введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в комбинации с одной или несколькими дополнительными средствами терапии.In one aspect, provided herein are methods for mitigating, relieving and/or eliminating a sign, symptom or complication of a condition, disease or disorder associated with LOXL2 activity, the methods comprising administering Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in combination with one or several additional therapies.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата или введение фармацевтической композиции, содержащей соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, описанные в настоящем документе, предусматривает введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата терапевтически эффективной дозой. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, терапевтически эффективная доза составляет от приблизительно 0,01 мг до 5000 мг. Например, терапевтическая доза составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 4000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 4000 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 4000 мг, от приблизительно 250 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг или любое целое число между вышеупомянутыми значениями. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, терапевтически эффективную дозу вводят непрерывно. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, терапевтически эффективную дозу вводят 4 раза в день, 3 раза в день, 2 раза в день, раз в день, 6 раз в неделю, 5 раз в неделю, 4 раза в неделю, 3 раза в неделю, два раза в неделю, раз в неделю или реже. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят в течение терапевтически эффективного интервала времени любым из описанных в настоящем документе способов. В некоторых случаях терапевтически эффективный интервал времени представляет собой время, необходимое для снижения интенсивности или устранения одного или нескольких описанных в настоящем документе признаков или симптомов заболевания, состояния или нарушения. Например, терапевтически эффективный интервал времени составляет от 1 дня до 1 года. Вышеупомянутые примеры терапевтических доз не являются ограничивающими. Дополнительные режимы лечения дополнительно описаны в других разделах настоящего документа.In accordance with some embodiments, administration of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or administration of a pharmaceutical composition comprising Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof described herein, involves administering Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof therapeutically effective dose. In some embodiments, the therapeutically effective dose is from about 0.01 mg to 5000 mg. For example, a therapeutic dose is from about 1 mg to about 5000 mg, from about 50 mg to about 4000 mg, from about 50 mg to about 4000 mg, from about 150 mg to about 4000 mg, from about 250 mg to about 2000 mg, from about 50 mg to about 1000 mg or any integer between the above values. In accordance with some embodiments, the therapeutically effective dose is administered continuously. In some embodiments, the therapeutically effective dose is administered 4 times a day, 3 times a day, 2 times a day, once a day, 6 times a week, 5 times a week, 4 times a week, 3 times a week, twice a week, once a week or less. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered for a therapeutically effective time interval by any of the methods described herein. In some cases, a therapeutically effective time interval is the time required to reduce the intensity or eliminate one or more signs or symptoms of a disease, condition or disorder described herein. For example, a therapeutically effective time interval is from 1 day to 1 year. The above examples of therapeutic doses are not limiting. Additional treatment regimens are further described elsewhere in this document.
Фиброз легких.Pulmonary fibrosis.
Идиопатический легочный фиброз (IPF) является специфической формой хронической, прогрессирующей, фиброзирующей интерстициальной пневмонии неясной этиологии, которая ограничена легкими. Были описаны более ста различных форм интерстициального заболевания легких (ILD). Эти диффузные инфильтративные нарушения легких обычно характеризуются наличием воспаления и измененной интерстициальной ткани легких. Гистопатологические изменения в легких пациентов с ILD могут варьировать от гранулематозного воспаления без паренхиматозного фиброза у пациентов с саркоидозом до обширного легочного фиброза со структурной деформацией легкого у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (IPF). Некоторые формы ILD были связаны с определенными генетическими аномалиями (например, синдром Германского-Пудлака, наследственный фиброз легких), а ряд вариантов генов был связан с повышенным риском развития нарушений при ILD, таких как IPF, саркоидоз или хронический бериллиоз (CBD).Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a specific form of chronic, progressive, fibrosing interstitial pneumonia of unknown etiology that is limited to the lungs. More than one hundred different forms of interstitial lung disease (ILD) have been described. These diffuse infiltrative lung disorders are usually characterized by the presence of inflammation and altered interstitial lung tissue. Histopathological changes in the lungs of patients with ILD can range from granulomatous inflammation without parenchymal fibrosis in patients with sarcoidosis to extensive pulmonary fibrosis with structural deformation of the lung in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Some forms of ILD have been associated with certain genetic abnormalities (eg, Hermansky-Pudlak syndrome, hereditary pulmonary fibrosis), and a number of gene variants have been associated with an increased risk of developing ILD disorders such as IPF, sarcoidosis, or chronic berylliosis (CBD).
Интерстициальное заболевание легких может также осложнять заболевания соединительной ткани (CTD), а гистопатологические изменения в легких могут иметь признаки картины обычной интерстициальной пневмонии (UIP) или неспецифической интерстициальной пневмонии (NSIP) при CTD-связанном ILD.Interstitial lung disease may also complicate connective tissue diseases (CTD), and histopathological changes in the lungs may have features consistent with the pattern of usual interstitial pneumonia (UIP) or nonspecific interstitial pneumonia (NSIP) in CTD-associated ILD.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к интерстициальному заболеванию лег- 12 044096 ких относится без ограничения идиопатическая интерстициальная пневмония, интерстициальное заболевание легких, связанное с диффузной болезнью соединительной ткани (CTD-ILD), саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит, ятрогенный пневмонит/фиброз (лекарственное ILD, радиационное поражение), эозинофильное ILD (например, эозинофильную пневмонию), профессиональное заболевание легких, наследственный фиброз легких, синдром Германского-Пудлака) или легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к идиопатической интерстициальной пневмонии относятся без ограничения идиопатический легочный фиброз (IPF), неспецифическая интерстициальная пневмония (NSIP), криптогенная организующая пневмония (СОР), респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких (RBILD), десквамативная интерстициальная пневмония (DIP), острая интерстициальная пневмония (AIP), лимфоидная интерстициальная пневмония (LIP).In some embodiments, interstitial lung disease includes, but is not limited to, idiopathic interstitial pneumonia, interstitial lung disease associated with diffuse connective tissue disease (CTD-ILD), sarcoidosis, hypersensitivity pneumonitis, iatrogenic pneumonitis/fibrosis (drug-induced ILD). , radiation injury), eosinophilic ILD (eg, eosinophilic pneumonia), occupational lung disease, hereditary pulmonary fibrosis, Hermansky-Pudlak syndrome), or pulmonary Langerhans cell histiocytosis. In some embodiments, idiopathic interstitial pneumonia includes, but is not limited to, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), nonspecific interstitial pneumonia (NSIP), cryptogenic organizing pneumonia (COP), respiratory bronchiolitis associated with interstitial lung disease (RBILD), desquamative interstitial pneumonia (DIP), acute interstitial pneumonia (AIP), lymphoid interstitial pneumonia (LIP).
Идиопатический легочный фиброз (IPF) является прогрессирующим и в конечном итоге приводящим к смертельному исходу заболеванием легких, включающим повреждение эпителиальных клеток дыхательных путей, активацию и пролиферацию фибробластов и чрезмерное отложение коллагена и других компонентов внеклеточного матрикса (ЕСМ). Эти модификации композиции и организации ЕСМ изменяют биомеханические свойства паренхимы легкого и увеличивают локальное напряжение, что является критическим при патогенезе заболевания IPF.Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive and ultimately fatal lung disease involving damage to airway epithelial cells, fibroblast activation and proliferation, and excessive deposition of collagen and other extracellular matrix (ECM) components. These modifications in ECM composition and organization alter the biomechanical properties of the lung parenchyma and increase local stress, which is critical in the pathogenesis of IPF disease.
Одним из важных движущих факторов напряжения матрикса является лизилоксидаза-подобный белок 2 (LOXL2), фермент, который катализирует ковалентное сшивание молекул ЕСМ, включая фибриллярные коллагены. Экспрессия белка LOXL2 наблюдается в фибробластных очагах и коллагеновых областях пораженной ткани легкого при IPF, с относительно незначительной экспрессией в здоровой ткани легкого (Barry-Hamilton et al. Nat Med 2010; 16: 1009-1017). LOXL2 также был локализован по периметру активной, пораженной заболеванием зоны при фиброзе печени и считается основным движущим фактором при фиброзе (Mehal et al., Nat Med 2011; 17: 552-553). LOXL2 связан с зонами активного фиброгенеза в пораженных тканях.One important driver of matrix tension is lysyl oxidase-like protein 2 (LOXL2), an enzyme that catalyzes the covalent cross-linking of ECM molecules, including fibrillar collagens. LOXL2 protein expression is observed in fibroblastic lesions and collagenous areas of diseased lung tissue in IPF, with relatively little expression in healthy lung tissue (Barry-Hamilton et al. Nat Med 2010; 16:1009–1017). LOXL2 has also been localized to the perimeter of the active, diseased zone in liver fibrosis and is considered a major driver in fibrosis (Mehal et al., Nat Med 2011; 17:552-553). LOXL2 is associated with areas of active fibrogenesis in affected tissues.
IPF является специфической формой хронической, прогрессирующей, фиброзирующей интерстициальной пневмонии неясной этиологии, встречающейся преимущественно у пожилых людей, ограниченной легкими и связанной с гистопатологическим и/или рентгенологическим паттерном UIP. Это заболевание клинически характеризуется прогрессирующим ухудшением одышки и легочной функции, а патологически - образованием рубцовой ткани в легких при отсутствии какой-либо известной провокации. Пациенты с симптомами IPF обычно имеют возраст от 40 до 70 лет, при этом медианный возраст проявления составляет 66 лет.IPF is a specific form of chronic, progressive, fibrosing interstitial pneumonia of unknown etiology, occurring predominantly in the elderly, limited to the lungs and associated with a histopathological and/or radiological pattern of UIP. This disease is characterized clinically by progressive deterioration of dyspnea and pulmonary function, and pathologically by the formation of scar tissue in the lungs in the absence of any known provocation. Patients with IPF symptoms typically range in age from 40 to 70 years, with a median age of onset of 66 years.
IPF характеризуется снижением функции легких с течением времени. Наиболее заметными симптомами IPF являются одышка, вызванная физической нагрузкой, и хронический сухой кашель, которые мешают повседневной деятельности пациентов. Помимо ограничивающих дефектов легочной функции к другим частым клиническим признакам IPF относятся влажные хрипы в нижних отделах дыхательных путей и вызванный гипоксимией симптом барабанных палочек. Результаты ретроспективных исследований свидетельствуют, что симптомы предшествуют постановке диагноза IPF на протяжении от 6 месяцев до 2 лет. Симптомы появляются медленно, но в течение нескольких месяцев или лет симптомы ухудшаются, а функция легких медленно снижается, что приводит к гипоксии и, в конечном итоге, смерти от дыхательной недостаточности. Существует 3 возможных клинических течения болезни в случае IPF: а) медленное физиологическое ухудшение с увеличением тяжести одышки, что является наиболее распространенным; b) быстрое ухудшение и прогрессирование до смертельного исхода; или с) периоды относительной стабильности, перемежающиеся с периодами острого ухудшения дыхательной функции, которые иногда проявляются при госпитализации по поводу дыхательной недостаточности. Согласно оценкам, медианное время дожития при IPF составляет от 2 до 5 лет с момента постановки диагноза.IPF is characterized by a decline in lung function over time. The most noticeable symptoms of IPF are exercise-induced shortness of breath and a chronic dry cough, which interfere with patients' daily activities. In addition to limiting pulmonary function defects, other common clinical signs of IPF include moist rales in the lower respiratory tract and hypoxemia-induced clubbing. Retrospective studies suggest that symptoms precede diagnosis of IPF by 6 months to 2 years. Symptoms appear slowly, but over months or years, symptoms worsen and lung function slowly declines, leading to hypoxia and eventually death from respiratory failure. There are 3 possible clinical courses for IPF: a) slow physiological deterioration with increasing severity of dyspnea, which is the most common; b) rapid deterioration and progression to death; or c) periods of relative stability interspersed with periods of acute deterioration in respiratory function, which sometimes occur during hospitalization for respiratory failure. The median survival time for IPF is estimated to be 2 to 5 years from diagnosis.
Хотя IPF считается нарушением неизвестной этиологии по определению, был выявлен ряд потенциальных факторов риска. Курение сигарет тесно связано с IPF. Кроме того, было установлено, что с повышенным риском развития IPF связаны различные другие экологические и профессиональные воздействия металлической пыли, древесной пыли, работы в сельском хозяйстве, парикмахерских услуг, резки/полировки камня, животноводства и пыли растительного/животной происхождения.Although IPF is considered a disorder of unknown etiology by definition, a number of potential risk factors have been identified. Cigarette smoking is strongly associated with IPF. In addition, various other environmental and occupational exposures to metal dust, wood dust, agricultural work, hairdressing, stone cutting/polishing, animal husbandry, and plant/animal dust have been found to be associated with an increased risk of developing IPF.
Обычная интерстициальная пневмония имеет гистологическую/рентгенологическую картину, связанную с IPF. Гистологическая картина UIP состоит из нормального легкого, чередующегося с пятнами плотного фиброза.Usual interstitial pneumonia has a histological/radiological pattern associated with IPF. The histologic appearance of UIP consists of normal lung interspersed with patches of dense fibrosis.
Синдром Хаммана-Рича также известен как острая интерстициальная пневмония или AIP и имеет быстрое клиническое течение (от дней до недель), высокий уровень смертности и характерный гистопатологический вид на биоптате; преобладающим гистопатологическим признаком является диффузное альвеолярное повреждение (DAD).Hamman-Rich syndrome is also known as acute interstitial pneumonia or AIP and has a rapid clinical course (days to weeks), a high mortality rate, and a characteristic histopathological appearance on biopsy; the predominant histopathological feature is diffuse alveolar damage (DAD).
Медианный возраст AIP в опубликованных случаях составляет 50 лет. При ведении пациентов с AIP/DAD зачастую применяют иммуносупрессивное лечение, обычно в форме внутривенных высоких доз кортикостероидов. В отличие от этого известно, что при IPF иммуносупрессивная терапия неэффективна в качестве поддерживающей терапии.The median age of AIP in published cases is 50 years. The management of patients with AIP/DAD often involves immunosuppressive treatment, usually in the form of high-dose intravenous corticosteroids. In contrast, in IPF, immunosuppressive therapy is known to be ineffective as maintenance therapy.
- 13 044096- 13 044096
ILD может быть диагностировано у пациентов в возрасте до 18 лет, оно известно как интерстициальное заболевание легких у детей (chILD). Иммунокомпетентных детей с ILD обычно лечат некоторым типом иммуносупрессивной терапии, чаще всего кортикостероидами. Полагают, что фиброз является следствием постоянного воспаления. В целом, chILD можно разделить на 2 основные категории: заболевания, которые проявляются вскоре после рождения, и заболевания, которые развиваются в возрасте старше 2 лет. Заболевания, проявляющиеся в возрасте старше 2 лет, как правило, лечат противовоспалительной терапией, в частности, кортикостероидами. В отличие от этого, заболевания в возрасте до 2 лет, как правило, являются заполняющими воздушное пространство заболеваниями с ассоциированным интерстициальным фиброзом (т.е. не похожим на ILD у взрослых) и имеют тенденцию плохого прогноза в сравнении с более старшими детьми с chILD. Пациенты с chILD возрастом до 2 лет включают подгруппу младенцев с мутациями транспортера АТФ-связывающей кассеты A3 (АВСА3) и поверхностноактивного белка С. Хотя многие мутации поверхностно-активного белка приводят к смертельному исходу от острой неонатальной дыхательной недостаточности, у некоторых пациентов с меньшим количеством тяжелых мутаций развивается хроническое интерстициальное заболевание легких, которое не поддается лечению стандартной терапией.ILD can be diagnosed in patients under the age of 18 and is known as childhood interstitial lung disease (chILD). Immunocompetent children with ILD are usually treated with some type of immunosuppressive therapy, most often corticosteroids. Fibrosis is believed to be a consequence of constant inflammation. In general, chILD can be divided into 2 main categories: diseases that appear soon after birth, and diseases that develop after age 2 years. Diseases that appear after the age of 2 years are usually treated with anti-inflammatory therapy, in particular corticosteroids. In contrast, diseases younger than 2 years of age tend to be air space-filling diseases with associated interstitial fibrosis (ie, not similar to adult ILD) and tend to have a poor prognosis compared with older children with chILD. Patients with chILD <2 years of age include a subset of infants with mutations in the ATP-binding cassette transporter A3 (ABCA3) and surfactant protein C. Although many surfactant protein mutations are fatal from acute neonatal respiratory failure, some patients with fewer severe mutations develop chronic interstitial lung disease, which is not treatable with standard therapy.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе описан способ лечения фиброза легких у млекопитающего, предусматривающий введение селективного ингибитора LOXL2 нуждающемуся в том млекопитающему. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, селективный ингибитор LOXL2 представляет собой соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, селективный ингибитор LOXL2 представляет собой хлористоводородную соль соединения I. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, селективный ингибитор LOXL2 представляет собой мезилатную соль соединения I.In accordance with some embodiments, described herein is a method of treating pulmonary fibrosis in a mammal comprising administering a selective LOXL2 inhibitor to the mammal in need thereof. In accordance with some embodiments, the selective LOXL2 inhibitor is Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In some embodiments, the selective LOXL2 inhibitor is a hydrochloride salt of Compound I. In some embodiments, the selective LOXL2 inhibitor is a mesylate salt of Compound I.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют при лечении или предупреждении развития связанного с фиброзом легких заболевания или состояния. Фиброз легкого включает большое количество синдромов и заболеваний. К иллюстративным заболеваниям относятся идиопатический легочный фиброз (IPF), идиопатическая интерстициальная пневмония и синдром острой дыхательной недостаточности (ARDS). К фиброзу легких также относятся без ограничения криптогенный фиброзирующий альвеолит, хроническую фиброзирующую интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких (ILD) и диффузное паренхиматозное заболевание легких (DPLD).In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in the treatment or prevention of the development of a pulmonary fibrosis-related disease or condition. Lung fibrosis includes a large number of syndromes and diseases. Illustrative diseases include idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), idiopathic interstitial pneumonia, and acute respiratory distress syndrome (ARDS). Pulmonary fibrosis also includes, but is not limited to, cryptogenic fibrosing alveolitis, chronic fibrosing interstitial pneumonia, interstitial lung disease (ILD), and diffuse parenchymal lung disease (DPLD).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют при лечении или предупреждении развития фиброза легких.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in the treatment or prevention of pulmonary fibrosis.
Патогенез большинства фиброзов легких, включая вышеупомянутые заболевания, недостаточно изучен, однако все они характеризуются притоком воспалительных клеток и последующим увеличением синтеза и отложения богатого коллагеном внеклеточного матрикса.The pathogenesis of most pulmonary fibrosis, including the aforementioned diseases, is not well understood, but all are characterized by an influx of inflammatory cells and a subsequent increase in the synthesis and deposition of collagen-rich extracellular matrix.
IPF характеризуется воспалением и в конечном итоге фиброзом легочной ткани; хотя эти два симптома также могут быть разобщены. Этиология IPF неизвестна; он может возникнуть либо на фоне аутоиммунного нарушения, либо в результате инфекции. Симптомы IPF включают диспноэ (т.е. одышку), которая становится основным симптомом по мере прогрессирования заболевания, и сухой кашель. Смерть может возникнуть в результате гипоксемии, недостаточности в правом отделе сердца, сердечного приступа, эмболии легкого, инсульта или инфекции легких, которые могут быть вызваны этим заболеванием.IPF is characterized by inflammation and eventual fibrosis of lung tissue; although these two symptoms can also be dissociated. The etiology of IPF is unknown; it can occur either due to an autoimmune disorder or as a result of infection. Symptoms of IPF include dyspnea (ie, shortness of breath), which becomes a major symptom as the disease progresses, and a dry cough. Death may result from hypoxemia, right heart failure, heart attack, pulmonary embolism, stroke, or lung infection that may be caused by this disease.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют при лечении или предупреждении развития фиброзного состояния легкого. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное состояние легкого выбрано из одного или нескольких из легочного фиброза, идиопатического легочного фиброза (IPF), обычного интерстициального пневмонита (UIP), интерстициального заболевания легких, криптогенного фиброзирующего альвеолита (CFA), облитерирующего бронхиолита или бронхоэктаза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз легкого развивается на фоне заболевания, токсина, инсульта, медицинского лечения или их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброз легкого связан с одним или несколькими из патологического процесса, такого как асбестоз и силикоз; вредного производственного фактора; загрязнения окружающей среды; курения сигарет; связанных с соединительной тканью аутоиммунных нарушений (например, ревматоидного артрита, склеродермии и системной эритематозной волчанки (SLE)); связанного с соединительной тканью нарушения, такого как саркоидоз; инфекционного заболевания, например, инфекции, в частности хронической инфекции; медицинского лечения, включая без ограничения лучевую терапию и терапию лекарственными средствами, например, химиотерапию (например, лечение с помощью блеомицина, метотрексата, амиодарона, бусульфана и/или нитрофурантоина). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное состояние легкого, подвергаемое лечению с помощью способов по настоящему изобретению, связано (например, развилось на фоне) с противораковым лечением, например, лечением рака (например, плоскоклеточной карциномы, рака яичек, болезни Ходжкина с помощью блеомицина).In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in treating or preventing the development of a fibrotic lung condition. In some embodiments, the fibrotic lung condition is selected from one or more of pulmonary fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), usual interstitial pneumonitis (UIP), interstitial lung disease, cryptogenic fibrosing alveolitis (CFA), bronchiolitis obliterans, or bronchiectasis. In some embodiments, pulmonary fibrosis develops due to a disease, a toxin, a stroke, medical treatment, or a combination thereof. In accordance with some embodiments, pulmonary fibrosis is associated with one or more of a disease process, such as asbestosis and silicosis; harmful production factor; environmental pollution; smoking cigarettes; connective tissue-related autoimmune disorders (eg, rheumatoid arthritis, scleroderma and systemic lupus erythematosus (SLE)); connective tissue disorder such as sarcoidosis; an infectious disease, for example an infection, in particular a chronic infection; medical treatment, including, without limitation, radiation therapy and drug therapy, such as chemotherapy (eg, treatment with bleomycin, methotrexate, amiodarone, busulfan and/or nitrofurantoin). In accordance with some embodiments, the fibrotic lung condition treated using the methods of the present invention is associated with (eg, developed in the background of) anticancer treatment, for example, treatment of cancer (eg, squamous cell carcinoma, testicular cancer, Hodgkin's disease with bleomycin ).
- 14 044096- 14 044096
У людей с IPF более высокие уровни LOXL2 (sLOXL2) в сыворотке связаны с повышенным риском прогрессирования заболевания IPF (Chien et al. Eur Respir J 2014; 43: 1430-1438). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, уровни sLOXL2 позволяют прогнозировать ответ пациента с IPF на целенаправленную терапию селективным ингибитором LOXL2 (например, соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом). Пациенты с высокими исходными уровнями LOXL2 подвержены повышенному риску неблагоприятного исхода IPF. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют для лечения фиброзного заболевания или состояния у человека, при котором уровень sLOXL2 по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 4 раза, по меньшей мере в 6 раз, по меньшей мере в 8 раз, по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 50 раз или по меньшей мере в 100 раз выше уровня sLOXL2 человека без фиброзного заболевания или состояния. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное заболевание или состояние представляет собой фиброз легких. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзное заболевание или состояние представляет собой IPF.In people with IPF, higher serum LOXL2 (sLOXL2) levels are associated with an increased risk of IPF disease progression (Chien et al. Eur Respir J 2014;43:1430-1438). In accordance with some embodiments, sLOXL2 levels predict the response of a patient with IPF to targeted therapy with a selective LOXL2 inhibitor (eg, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof). Patients with high baseline LOXL2 levels are at increased risk of poor IPF outcome. In some embodiments, Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is used to treat a fibrotic disease or condition in a human in which the level of sLOXL2 is at least 2-fold, at least 4-fold, at least 6-fold , at least 8-fold, at least 10-fold, at least 20-fold, at least 50-fold, or at least 100-fold higher than the sLOXL2 level of a person without a fibrotic disease or condition. In accordance with some embodiments, the fibrotic disease or condition is pulmonary fibrosis. In accordance with some embodiments, the fibrotic disease or condition is IPF.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, тяжесть идиопатического легочного фиброза оценивают путем оценки симптомов, проведения исследований функции легких, способность переносить физическую нагрузку, структуры легких с помощью КТ-сканирований и с применением респираторного опросника больницы Святого Георгия (SGRQ).In some embodiments, the severity of idiopathic pulmonary fibrosis is assessed by assessing symptoms, testing pulmonary function, exercise capacity, lung structure using CT scans, and using the St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ).
Исследования функции легких (PFT) являются важным инструментом при оценке степени тяжести IPF. Самым простым для проведения исследованием является спирометрия, которая включает максимальный выдох через мундштук после максимального вдоха. Результатом является форсированная жизненная емкость (FVC). Это количество воздуха, которое выдыхают после максимального вдоха.Pulmonary function tests (PFTs) are an important tool in assessing the severity of IPF. The easiest test to perform is spirometry, which involves maximal exhalation through a mouthpiece after maximal inhalation. The result is forced vital capacity (FVC). This is the amount of air exhaled after maximum inhalation.
Результаты сравнивают с нормальными показателями с поправкой на возраст, пол и расу. Результаты отображают в виде объема воздуха, а также прогнозируемого процента. Нормальный результатом является приблизительно 80% от прогнозируемого или выше. Не существует единого согласованного порога для постановки IPF по FVC, но многие клиницисты применяют следующее: легкий IPF при приблизительно >75% от прогнозируемого FVC, умеренный IPF при приблизительно 50-75% от прогнозируемого FVC, тяжелый IPF при приблизительно 25-49% от прогнозируемого FVC и очень тяжелый IPF при приблизительно <25% от прогнозируемого FVC. Более важным, чем конкретное значение FVC, является изменение FVC с течением времени. Снижение FVC на >5-10% связано с повышенным риском смертельного исхода.Results are compared to normal rates, adjusted for age, sex, and race. The results are displayed as air volume as well as predicted percentage. A normal result is approximately 80% of predicted or higher. There is no single agreed upon threshold for staging IPF by FVC, but many clinicians use the following: mild IPF at approximately >75% of predicted FVC, moderate IPF at approximately 50-75% of predicted FVC, severe IPF at approximately 25-49% of predicted FVC and very severe IPF at approximately <25% of predicted FVC. More important than the specific FVC value is the change in FVC over time. A >5-10% decrease in FVC is associated with an increased risk of death.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата человеку с фиброзом легких повышает FVC человека. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват повышают FVC человека с фиброзом легких приблизительно на 5%, приблизительно на 10%, приблизительно на 15%, приблизительно на 20%, приблизительно на 25%, приблизительно на 30%, приблизительно на 35%, приблизительно на 40%, приблизительно на 45%, приблизительно на 50%, приблизительно на 55%, приблизительно на 60%, приблизительно на 65%, приблизительно на 70%, приблизительно на 75%, приблизительно на 80%, приблизительно на 85%, приблизительно на 90%, приблизительно на 95%, приблизительно на 100% или более чем на 100%.In accordance with some embodiments, administration of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof to a human with pulmonary fibrosis increases the human's FVC. In some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof increases the FVC of a person with pulmonary fibrosis by about 5%, by about 10%, by about 15%, by about 20%, by about 25%, by about 30 %, approximately 35%, approximately 40%, approximately 45%, approximately 50%, approximately 55%, approximately 60%, approximately 65%, approximately 70%, approximately 75%, approximately 80 %, about 85%, about 90%, about 95%, about 100%, or more than 100%.
Диффузионная способность является еще одним типом исследования функции легких. Она является показателем того, как происходит газообмен через легкие. Результаты представляют в процентах от прогнозируемых значений. Более низкие значения указывают на более поздние стадии заболевания. Значения менее 40% связаны с худшей выживаемостью. Снижение диффузионной способности также связано с худшим исходом. Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) определяет, сколько кислорода проходит от альвеол легких до кровотока.Diffusion capacity is another type of pulmonary function test. It is an indicator of how gas exchange occurs through the lungs. Results are presented as a percentage of predicted values. Lower values indicate more advanced stages of the disease. Values less than 40% are associated with worse survival. Decreased diffusion capacity is also associated with worse outcome. The diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide (DLCO) determines how much oxygen passes from the alveoli of the lungs to the bloodstream.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата человеку с фиброзом легких повышает DLCO. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват повышают DLCO человека с фиброзом легких приблизительно на 5%, приблизительно на 10%, приблизительно на 15%, приблизительно на 20%, приблизительно на 25%, приблизительно на 30%, приблизительно на 35%, приблизительно на 40%, приблизительно на 45%, приблизительно на 50%, приблизительно на 55%, приблизительно на 60%, приблизительно на 65%, приблизительно на 70%, приблизительно на 75%, приблизительно на 80%, приблизительно на 85%, приблизительно на 90%, приблизительно на 95%, приблизительно на 100% или более чем на 100%.In accordance with some embodiments, administration of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof to a human with pulmonary fibrosis increases DLCO. In some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof increases the DLCO of a person with pulmonary fibrosis by about 5%, by about 10%, by about 15%, by about 20%, by about 25%, by about 30 %, approximately 35%, approximately 40%, approximately 45%, approximately 50%, approximately 55%, approximately 60%, approximately 65%, approximately 70%, approximately 75%, approximately 80 %, about 85%, about 90%, about 95%, about 100%, or more than 100%.
С помощью теста на шестиминутную прогулку измеряют способность переносить физическую нагрузку (пройденное расстояние, насыщение кислородом во время физической нагрузки, а также частота сердечных сокращений и артериальное давление).The six-minute walk test measures exercise capacity (distance traveled, oxygen saturation during exercise, and heart rate and blood pressure).
КТ-сканирование с высоким разрешением позволяет оценить структурную степень фиброза - как много присутствует фиброза. Более выраженный фиброз на рентгенограмме связан с более плохими исходами. Увеличение степени фиброза со временем также связано с менее хорошими исходами.High-resolution CT scans can assess the structural extent of fibrosis—how much fibrosis is present. More severe fibrosis on radiographs is associated with poorer outcomes. Increasing degree of fibrosis over time is also associated with poorer outcomes.
К другим факторам, связанным с более плохим прогнозом, относят преклонный возраст, пол, записьOther factors associated with a poorer prognosis include advanced age, gender, recording
- 15 044096 в анамнезе о злостном курении, недостаточный вес, развитие легочной гипертонии и обострения основного заболевания. Пациенты с IPF также подвержены повышенному риску развития рака легких, что оказывает сильное влияние на прогноз.- 15 044096 history of heavy smoking, underweight, development of pulmonary hypertension and exacerbation of the underlying disease. Patients with IPF are also at increased risk of developing lung cancer, which has a strong impact on prognosis.
Респираторный опросник больницы Святого Георгия (SGRQ) позволяет получить коэффициент, предназначенный для измерения и количественной оценки состояния здоровья у пациентов с хроническим ограничением воздушного потока. Было показано, что он хорошо коррелирует с установленными показателями уровня симптомов, активности заболевания и инвалидизации (Jones et al., The St. George's Respiratory Questionnaire. Resp Med 1991; 85 (suppl B):2531; Jones et al., A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992; 145; 1321-1327; Barr et al., American translation, modification, and validation of the St. George's Respiratory Questionnaire. Clin Ther. 2000 Sep, 22(9): 1121-45).The St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) provides a quotient designed to measure and quantify health status in patients with chronic airflow limitation. It has been shown to correlate well with established measures of symptom level, disease activity, and disability (Jones et al., The St. George's Respiratory Questionnaire. Resp Med 1991;85 (suppl B):2531; Jones et al., A self- complete measure of health status for chronic airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992; 145; 1321-1327; Barr et al., American translation, modification, and validation of the St. George's Respiratory Questionnaire. Clin Ther. 2000 Sep, 22( 9): 1121-45).
SGRQ заполняют самостоятельно. В первой части SGRQ (Симптомы) оценивают симптоматику, включая частоту кашля, выделения мокроты, хрипы, одышку, а также продолжительность и частоту приступов одышки или хрипов. Оценку повторяют с 1, 3 или 12-месячным воспроизведением. Вторая часть состоит из двух компонентов: Активность и Воздействия. Раздел Активность посвящен действиям, которые вызывают одышку или ограничены из-за одышки. Раздел Воздействия охватывает ряд факторов, в том числе влияние на занятость, контроль за состоянием здоровья, панику, появление признаков, характерных для определенной болезни, потребность в лекарствах, побочные эффекты от назначенных средств терапии, прогнозы в отношении состояния здоровья и нарушения повседневной жизни.The SGRQ is self-administered. The first part of the SGRQ (Symptoms) assesses symptomatology, including frequency of cough, sputum production, wheezing, shortness of breath, and the duration and frequency of episodes of shortness of breath or wheezing. The assessment is repeated at 1, 3 or 12 month recall. The second part consists of two components: Activity and Impact. The Activities section focuses on activities that cause shortness of breath or are limited due to shortness of breath. The Impact section covers a range of factors, including impact on employment, health management, panic, disease-specific symptoms, medication requirements, side effects from prescribed therapies, health predictions, and disruption to daily life.
Баллы варьируют от 0 до 100, причем более высокие баллы указывают на большее количество ограничений. Исходя из эмпирических данных и интервью с пациентами, средний балл изменений в 4 единицы связан с малоэффективным лечением, 8 единиц в случае умеренно эффективного изменения и 12 единиц в случае очень эффективного лечения (Jones PW., Eur Respir J 1994, 7:55-62; Jones PW. Eur Respir J. 2002 Mar, 19(3):398-404).Scores range from 0 to 100, with higher scores indicating more limitations. Based on empirical data and patient interviews, a mean change score of 4 is associated with a marginally effective treatment, 8 with a moderately effective change, and 12 with a highly effective change (Jones PW., Eur Respir J 1994, 7:55-62 ; Jones PW. Eur Respir J. 2002 Mar, 19(3):398-404).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата человеку с фиброзом легких приводит в результате к уменьшению балла SGRQ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, балл SGRQ снижается по меньшей мере на 1 единицу, по меньшей мере на 2 единицы, по меньшей мере на 3 единицы, по меньшей мере на 4 единицы, по меньшей мере на 5 единиц, по меньшей мере на 6 единиц, по меньшей мере на 7 единиц, по меньшей мере на 8 единиц, по меньшей мере на 9 единиц, по меньшей мере на 10 единиц, по меньшей мере на 11 единиц, по меньшей мере на 12 единиц или более чем на 12 единиц.In accordance with some embodiments, administration of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof to a human with pulmonary fibrosis results in a decrease in the SGRQ score. In accordance with some embodiments, the SGRQ score is reduced by at least 1 unit, by at least 2 units, by at least 3 units, by at least 4 units, by at least 5 units, by at least 6 units, at least 7 units, at least 8 units, at least 9 units, at least 10 units, at least 11 units, at least 12 units or more than 12 units.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют для замедления ухудшения функции легких у человека с фиброзом легких. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют для уменьшения частоты обострений заболевания у человека с фиброзом легких. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют для увеличения дожития человека с фиброзом легких. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют для замедления ухудшения функции легких, уменьшения частоты обострений заболевания и увеличения дожития у человека с фиброзом легких.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used to slow the decline of lung function in a person with pulmonary fibrosis. In accordance with some embodiments, Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is used to reduce the frequency of exacerbations of disease in a person with pulmonary fibrosis. In accordance with some embodiments, Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is used to prolong survival of a person with pulmonary fibrosis. In some embodiments, Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is used to slow the decline of lung function, reduce the incidence of disease exacerbations, and increase survival in a person with pulmonary fibrosis.
Поскольку нормальное легкое заменяется рубцовой тканью, нарушается способность легких обмениваться газом и доставлять кислород в кровь. Если вовлечено достаточное количество легких, это может привести к снижению уровней кислорода в крови. Это называется гипоксемией или гипоксией. Уровень кислорода в крови измеряют двумя способами.As the normal lung is replaced by scar tissue, the lungs' ability to exchange gas and deliver oxygen to the blood is impaired. If enough of the lungs are involved, this can cause low oxygen levels in the blood. This is called hypoxemia or hypoxia. Blood oxygen levels are measured in two ways.
Неинвазивные измерения кислорода производят с помощью пульсоксиметра. Пульсоксиметр считывает насыщение, с помощью которого измеряют процент гемоглобина, который переносит кислород. Нормальные значения находятся между 96-100%.Non-invasive oxygen measurements are made using a pulse oximeter. A pulse oximeter reads saturation, which measures the percentage of hemoglobin that carries oxygen. Normal values are between 96-100%.
Более точный способ измерения количества кислорода в крови - с помощью газа в артериальной крови. Для этого необходимо ввести иглу в артерию запястья и забрать несколько миллилитров крови. Затем производят непосредственное измерение давления кислорода.A more accurate way to measure the amount of oxygen in the blood is using arterial blood gas. To do this, you need to insert a needle into the artery of the wrist and withdraw a few milliliters of blood. The oxygen pressure is then measured directly.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, кислород вводят человеку, когда значения насыщения составляют менее 88-89% либо в состоянии покоя, либо при активности, либо во время сна. Значения насыщения кислородом в состоянии покоя обычно выше, чем насыщение кислородом при физической нагрузке. Насыщение кислородом во сне обычно находится между ними.In some embodiments, oxygen is administered to a subject when saturation values are less than 88-89%, either at rest, during activity, or during sleep. Resting oxygen saturation values are generally higher than oxygen saturation during exercise. Oxygen saturation during sleep usually falls in between.
Кислород подают из резервуаров или концентраторов через носовую канюлю. Обычные значения скорости потока начинаются с 2 литров в минуту, но при необходимости могут быть увеличены. Усовершенствованные системы доставки, такие как Oximizer pendant, могут улучшить доставку кислорода пациентам, которым необходимы высокие значения скорости потока.Oxygen is supplied from reservoirs or concentrators through a nasal cannula. Typical flow rates start at 2 liters per minute, but can be increased if necessary. Advanced delivery systems, such as the Oximizer pendant, can improve oxygen delivery to patients who require high flow rates.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в прогрессировании развития IPF играет роль гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (GERD). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, совместно с соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом вводят подавляющее кислотность терапевтическое средство. К подавляющему кислотность терапевтиче- 16 044096 скому средству относятся без ограничения блокаторы Н2 (например, циметидин, фамотидин, лафутидин, низатидин, ранитидин, роксатидин, тиотидин) и ингибиторы протонного насоса (например, омепразол).In some embodiments, gastroesophageal reflux disease (GERD) plays a role in the progression of IPF. In accordance with some embodiments, an acid suppressing therapeutic agent is administered together with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Acid-suppressing therapeutic agents include, but are not limited to, H2 blockers (eg, cimetidine, famotidine, lafutidine, nizatidine, ranitidine, roxatidine, thiotidine) and proton pump inhibitors (eg, omeprazole).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, совместно с соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом производят вакцинацию от пневмонии. К подходящим вакцинам относятся без ограничения полисахаридные вакцины и конъюгированные вакцины. Полисахаридная вакцина, наиболее часто применяемая сегодня (PneumoVax), состоит из очищенных полисахаридов из 23 серотипов (1, 2, 3, 4, 5, 6b, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 17F, 18С, 19F, 19А, 20, 22F, 23F и 33F). Конъюгированные вакцины состоят из капсульных полисахаридов, ковалентно связанных с анатоксином дифтерии CRM197. Примером конъюгированной вакцины является Prevnar 13. PneumoVax дают в виде 2 доз, разделенных по меньшей мере 5 годами и отделенных от Prevnar по меньшей мере одним годом. Prevnar дают в виде однократной дозы.In some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in conjunction with vaccination against pneumonia. Suitable vaccines include, but are not limited to, polysaccharide vaccines and conjugate vaccines. The polysaccharide vaccine most commonly used today (PneumoVax) consists of purified polysaccharides from 23 serotypes (1, 2, 3, 4, 5, 6b, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F , 18C, 19F, 19A, 20, 22F, 23F and 33F). Conjugate vaccines consist of capsular polysaccharides covalently linked to diphtheria toxoid CRM197. An example of a conjugate vaccine is Prevnar 13. PneumoVax is given as 2 doses separated by at least 5 years and separated from Prevnar by at least one year. Prevnar is given as a single dose.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, совместно с соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом производят легочную реабилитацию. Легочная реабилитация является структурированной программой упражнений, которая фокусируется как на аэробике, так и на силовых тренировках.In some embodiments, pulmonary rehabilitation is administered together with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Pulmonary rehabilitation is a structured exercise program that focuses on both aerobic and strength training.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, совместно с соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом вводят один или несколько подавляющих кашель лекарственных препаратов. Кашель может быть одним из самых неприятных симптомов IPF. К средствам для лечения кашля относятся без ограничения отхаркивающие средства, противокашлевые средства или подавляющие кашель средства, антигистаминные средства, противоотечные средства, стероиды, бензонататы, талидомид, каннабиноиды, мед и сахарные сиропы.In accordance with some embodiments, one or more cough suppressant drugs are administered together with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Cough can be one of the most bothersome symptoms of IPF. Cough medications include, but are not limited to, expectorants, antitussives or cough suppressants, antihistamines, decongestants, steroids, benzonates, thalidomide, cannabinoids, honey and sugar syrups.
К отхаркивающим средствам относятся без ограничения ацетилцистеин и гвайфенезин.Expectorants include, but are not limited to, acetylcysteine and guaifenesin.
К противокашлевым средствам или подавляющим кашель средствам относятся без ограничения кодеин, фолкодин, декстрометорфан, носкапин и бутамират.Antitussives or cough suppressants include, but are not limited to, codeine, pholcodine, dextromethorphan, noscapine, and butamirate.
К антигистаминным средствам относятся без ограничения мепирамин (пириламин), антазолин, дифенгидрамин, паракарбиноксамин, доксиламин, клемастин, дименгидринат, фенирамин, хлорфенамин (хлорфенирамин), дексхлорфенирамин, бромфенирамин, трипролидин, цетиризин, циклизин, хлорциклизин, гидроксизин, меклизин, лоратадин, деслоратадин, прометазин, алимемазин (тримепразин), ципрогептадин, азатадин, кетотифен, акривастин, астемизол, цетиризин, мизоластин, терфенадин, азеластин, левокабастин, олопатадин, левоцетиризин, фексофенадин.Antihistamines include, but are not limited to, mepyramine (pyrilamine), antazoline, diphenhydramine, paracarbinoxamine, doxylamine, clemastine, dimenhydrinate, pheniramine, chlorphenamine (chlorpheniramine), dexchlorpheniramine, brompheniramine, triprolidine, cetirizine, cyclizine, chlorcyclizine, hydroxyzine, meclizine, loratadine, deslorata ding, promethazine, alimemazine (trimeprazine), cyproheptadine, azatadine, ketotifen, arivastine, astemizole, cetirizine, mizolastine, terfenadine, azelastine, levocabastine, olopatadine, levocetirizine, fexofenadine.
К противоотечным средствам относятся без ограничения эфедрин.Decongestants include, but are not limited to, ephedrine.
К стероидам относятся без ограничения бетаметазон, преднизолон, алклометазон, альдостерон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, циклесонид, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, дезоксикортикостерон, дезонид, дезоксиметазон, дезоксикортон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, флуклоролон, флудрокортизон, флудроксикортид, флуметазон, флунизолид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортин, флуокортолон, фторметолон, флуперолон, флупредниден, флутиказон, формокортал, галцинонид, галометазон, гидрокортизон/кортизол, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона бутепрат, гидрокортизона бутират, лотепреднол, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, метилпреднизолона ацепонат, мометазона фуроат, параметазон, предникарбат, преднизон/преднизолон, римексолон, тиксокортол, триамцинолон и улобетазол.Steroids include, but are not limited to, betamethasone, prednisolone, aclomethasone, aldosterone, amcinonide, beclomethasone, betamethasone, budesonide, ciclesonide, clobetasol, clobetasone, clocortolone, cloprednol, cortisone, cortivasol, deflazacort, deoxycorticosterone, desonide, deoxymethasone, deoxycortone, xamethasone, diflorazon, diflucortolone , difluprednate, fluclorolone, fludrocortisone, fludroxycortide, flumethasone, flunisolide, fluocinolone acetonide, fluocinonide, fluocortin, fluocortolone, fluorometholone, fluperolone, fluprednidene, fluticasone, formocortal, galcinonide, halomethasone, hydrocortisone/cortisol, hydro cortisone aceponate, hydrocortisone buteprate, hydrocortisone butyrate, loteprednol , medrisone, meprednisone, methylprednisolone, methylprednisolone aceponate, mometasone furoate, paramethasone, prednicarbate, prednisone/prednisolone, rimexolone, thixocortol, triamcinolone and ulobetazole.
К каннабиноидам относятся без ограничения каннабис, маринол, дронабинол.Cannabinoids include, but are not limited to, cannabis, marinol, and dronabinol.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, мед или сахарные сиропы смягчают кашель.In accordance with some embodiments, honey or sugar syrups soothe cough.
В соответствии с еще одним описанным в настоящем документе вариантом осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят совместно по меньшей мере с одним средством, применяемым при лечении респираторных состояний. К применяемым при лечении респираторных состояний средствам относятся без ограничения бронходилататоры (например, симпатомиметические средства и производные ксантина), антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ингибиторы образования лейкотриенов, модуляторы лейкотриенов, назальные противоотечные средства, дыхательные ферменты, легочные сурфактанты, антигистамины (например, мепирамин (пириламин), антазолин, дифенгидрамин, карбиноксамин, доксиламин, клемастин, дименгидринат, фенирамин, хлорфенамин (хлорфенирамин), дексхлорфенирамин, бромфенирамин, трипролидин, цетиризин, циклизин, хлорциклизин, гидроксизин, меклизин, лоратадин, дезлоратидин, прометазин, алимемазин (тримепразин), ципрогептадин, азатадин, кетотифен, акривастин, астемизол, цетиризин, мизоластин, терфенадин, азеластин, левокабастин, олопатадин, левоцетиризин, фексофенадин), муколитики, кортикостероиды, антихолинергические средства, противокашлевые средства, анальгетики, отхаркивающие, альбутерол, эфедрин, эпинефрин, формотерол, метапротеренол, тербуталин, будезонид, циклезонид, дексаметазон, флунизолид, флутиказона пропионат, триамцинолона ацетонид, ипратропия бромид, псевдоэфедрин, теофиллин, монтелукаст, зафирлукаст, амбрисентан, босентан, энрасентан, ситаксентан, тезосентан, илопрост, трепростинил, пирфенидон, нинтеданиб, ингибиторы 5-липоксигеназоактивирующего белка (FLAP), модуляторы FLAP и ингибиторы 5-LO.In accordance with yet another embodiment described herein, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is co-administered with at least one agent used in the treatment of respiratory conditions. Drugs used in the treatment of respiratory conditions include, but are not limited to, bronchodilators (e.g., sympathomimetic agents and xanthine derivatives), leukotriene receptor antagonists, leukotriene inhibitors, leukotriene modulators, nasal decongestants, respiratory enzymes, pulmonary surfactants, antihistamines (e.g., mepyramine (pyrilamine) , antazoline, diphenhydramine, carbinoxamine, doxylamine, clemastine, dimenhydrinate, pheniramine, chlorphenamine (chlorpheniramine), dexchlorpheniramine, brompheniramine, triprolidine, cetirizine, cyclizine, chlorcyclizine, hydroxyzine, meclizine, loratadine, desloratidine, promethazine, alimemazine (trimeprazine), cyproheptadine, azatadine , ketotifen, arivastine, astemizole, cetirizine, mizolastine, terfenadine, azelastine, levocabastine, olopatadine, levocetirizine, fexofenadine), mucolytics, corticosteroids, anticholinergics, antitussives, analgesics, expectorants, albuterol, ephedrine, epinephrine, formoterol, metaproterene ol, terbutaline, budesonide, ciclesonide, dexamethasone, flunisolide, fluticasone propionate, triamcinolone acetonide, ipratropium bromide, pseudoephedrine, theophylline, montelukast, zafirlukast, ambrisentan, bosentan, enrasentan, sitaxentan, tezosentan, iloprost, treprostinil, pirfenidone, nintedanib, inhibitors 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) ), FLAP modulators and 5-LO inhibitors.
- 17 044096- 17 044096
В соответствии с конкретным описанным в настоящем документе вариантом осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят совместно по меньшей мере с одним противовоспалительным средством. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват совместно вводят по меньшей мере с одним дополнительным средством, выбранным без ограничения из эпинефрина, изопротеренола, орципреналина, бронходилататоров, глюкокортикоидов, модификаторов лейкотриенов, стабилизаторов тучных клеток, ксантинов, антихолинергических средств, β-2-агонистов, ингибиторов FLAP, модуляторов FLAP или ингибиторов 5-LO. К агонистам β-2 относятся без ограничения агонисты β-2 короткого действия (например, сальбутамол (альбутерол), левальбутерол, тербуталин, пирбутерол, прокатерол, метапротеренол, фенотерол и битолтерола мезилат) и агонисты β-2 пролонгированного действия (например, сальметерол, формотерол, бамбутерол и кленбутерол). К ингибиторам FLAP и/или модуляторам FLAP относятся без ограничения 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-бензил]-5(пиридин-2-илметокси)-1 Н-индол-2-ил] -2,2-диметил-пропионовая кислота, 3-[3-трет-бутилсульфанил-1 [4-(6-этокси-пиридин-3-ил)-бензил]-5-(5-метил-пиридин-2-илметокси)-Ш-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовая кислота, MK-886, MK-0591, BAY-x1005, MN-001 и соединения, которые можно найти в US 2007/0225285, US 2007/0219206, US 2007/0173508, US 2007/0123522 и US 2007/0105866 (каждый из которых, таким образом, включен в настоящий документ посредством ссылки). К глюкокортикоидам относятся без ограничения беклометазон, будесонид, циклесонид, флутиказон и мометазон. К антихолинергическим средствам относятся без ограничения ипратропий и тиотропий. К стабилизаторам тучных клеток относятся без ограничения хромогликат и недокромил. К ксантинам относятся без ограничения амминофиллин, теобромин и теофиллин. К антагонистам лейкотриена относятся без ограничения монтелукаст, томелукаст, пранлукаст и зафирлукаст. К ингибиторам 5-LO относятся без ограничения зилеутон, VIA-2291 (АВТ761), AZ-4407 и ZD-2138 и соединения, которые можно найти в US 2007/0149579, WO2007/016784.In accordance with a specific embodiment described herein, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is co-administered with at least one anti-inflammatory agent. In some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is co-administered with at least one additional agent selected, but not limited to, epinephrine, isoproterenol, orciprenaline, bronchodilators, glucocorticoids, leukotriene modifiers, mast cell stabilizers, xanthines, anticholinergics agents, β-2-agonists, FLAP inhibitors, FLAP modulators or 5-LO inhibitors. β-2 agonists include, but are not limited to, short-acting β-2 agonists (e.g., salbutamol (albuterol), levalbuterol, terbutaline, pirbuterol, procaterol, metaproterenol, fenoterol, and bitolterol mesylate) and long-acting β-2 agonists (e.g., salmeterol, formoterol , bambuterol and clenbuterol). FLAP inhibitors and/or FLAP modulators include, but are not limited to, 3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[4-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-benzyl]-5(pyridin-2-ylmethoxy)-1 N-indol-2-yl]-2,2-dimethylpropionic acid, 3-[3-tert-butylsulfanyl-1 [4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl]-5-(5 -methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-III-indol-2-yl]-2,2-dimethylpropionic acid, MK-886, MK-0591, BAY-x1005, MN-001 and compounds that can be found in US 2007 /0225285, US 2007/0219206, US 2007/0173508, US 2007/0123522 and US 2007/0105866 (each of which is therefore incorporated herein by reference). Glucocorticoids include, but are not limited to, beclomethasone, budesonide, ciclesonide, fluticasone, and mometasone. Anticholinergic drugs include, but are not limited to, ipratropium and tiotropium. Mast cell stabilizers include, but are not limited to, chromoglycate and nedocromil. Xanthines include, but are not limited to, amminophylline, theobromine and theophylline. Leukotriene antagonists include, but are not limited to, montelukast, tomelukast, pranlukast, and zafirlukast. 5-LO inhibitors include, but are not limited to, zileuton, VIA-2291 (ABT761), AZ-4407 and ZD-2138 and compounds which can be found in US 2007/0149579, WO2007/016784.
Согласно одному аспекту, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят совместно с одним или несколькими средствами, применяемыми для лечения астмы, включая без ограничения комбинированные ингаляционные препараты (препарат для пероральной ингаляции флутиказона и сальметерола (например, адваир)); ингаляционные агонисты бета-2 (ингаляционный препарат альбутерола; раствор альбутерола для небулайзера; формотерол; препарат для пероральной ингаляции изопротеренола; левальбутерол; ингаляционный препарат метапротеренола; препарат для пероральной ингаляции пирбутерола ацетата; препарат для аэрозольной ингаляции сальметерола; препарат для порошковой ингаляции сальметерола; ингаляционный препарат тербуталина); ингаляционные кортикостероиды (препарат для пероральной ингаляции беклометазона; ингаляционный раствор будесонида; ингаляционный препарат будесонида; препарат для пероральной ингаляции флунизолида; аэрозоль для ингаляции флутиказона; порошок флутиказона для пероральной ингаляции; порошок для ингаляции мометазона; препарат для пероральной ингаляции триамцинолона); модификаторы лейкотриена (монтелукаст; зафирлукаст; зилеутон); стабилизаторы тучных клеток (препарат для ингаляции кромолина; препарат для пероральной ингаляции недокромила); моноклональные антитела (омализумаб); пероральные агонисты бета-2 (пероральный сироп альбутерола; пероральные таблетки альбутерола; метапротеренол; тербуталин); бронходилататор (аминофиллин; окстрифиллин; теофиллин).In one aspect, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is co-administered with one or more agents used to treat asthma, including, but not limited to, combination inhalation agents (fluticasone and salmeterol oral inhalation formulation (eg, Advair)); inhaled beta-2 agonists (albuterol inhalation; albuterol nebulizer solution; formoterol; isoproterenol oral inhalation; levalbuterol; metaproterenol inhalation; pirbuterol acetate oral inhalation; salmeterol inhalation aerosol; salmeterol inhalation powder; inhalation terbutaline); inhaled corticosteroids (beclomethasone oral inhalation; budesonide inhalation solution; budesonide inhalation; flunisolide oral inhalation; fluticasone inhalation aerosol; fluticasone oral inhalation powder; mometasone inhalation powder; triamcinolone oral inhalation); leukotriene modifiers (montelukast; zafirlukast; zileuton); mast cell stabilizers (inhalation drug cromolyn; oral inhalation drug nedocromil); monoclonal antibodies (omalizumab); oral beta-2 agonists (albuterol oral syrup; albuterol oral tablets; metaproterenol; terbutaline); bronchodilator (aminophylline; oxtriphylline; theophylline).
Согласно одному аспекту, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят совместно с одним или несколькими средствами для лечения аллергии, включая без ограничения антигистаминные и противоотечные комбинации (цетиризин и псевдоэфедрин; дезлоратадин и псевдоэфедрин ER; фексофенадин и псевдоэфедрин; лоратадин и псевдоэфедрин); антигистаминные препараты (спрей для носа азеластин; бромфенирамин; пероральная суспензия бромфенирамина; карбиноксамин; цетиризин; хлорфенирамин; клемастин; дезлоратадин;In one aspect, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is co-administered with one or more allergy treatments, including, without limitation, antihistamine and decongestant combinations (cetirizine and pseudoephedrine; desloratadine and pseudoephedrine ER; fexofenadine and pseudoephedrine; loratadine and pseudoephedrine); antihistamines (azelastine nasal spray; brompheniramine; brompheniramine oral suspension; carbinoxamine; cetirizine; chlorpheniramine; clemastine; desloratadine;
дексхлорфенирамин ER; пероральный сироп дексхлорфенирамина; пероральный дифенгидрамин; фексофададин; лоратадин; прометазин); противоотечные средства (псевдоэфедрин); модификаторы лейкотриена (монтелукаст; гранулы монтелукаста); назальные антихолинергические средства (ипратропиум); назальные кортикостероиды (назальный ингаляционный препарат беклометазона; препарат для назальной ингаляции будесонида; ингаляционный препарат флунизолида; назальный ингаляционный препарат флутиказона; назальный спрей мометазона; назальный ингаляционный препарат триамцинолона; спрей триамцинолона); назальные противозастойные средства (фенилэфрин); стабилизаторы назальных тучных клеток (спрей для носа кромолин).dexchlorpheniramine ER; dexchlorpheniramine oral syrup; oral diphenhydramine; fexofadadine; loratadine; promethazine); decongestants (pseudoephedrine); leukotriene modifiers (montelukast; montelukast granules); nasal anticholinergics (ipratropium); nasal corticosteroids (beclomethasone nasal inhalation; budesonide nasal inhalation; flunisolide inhalation; fluticasone nasal inhalation; mometasone nasal spray; triamcinolone nasal inhalation; triamcinolone spray); nasal decongestants (phenylephrine); nasal mast cell stabilizers (cromolyn nasal spray).
Согласно одному аспекту, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят совместно с одним или несколькими средствами, применяемыми для лечения хронического обструктивного заболевания легких (COPD), включая без ограничения антихолинергические средства (препарат для пероральной ингаляции ипратропия бромида); комбинированные ингаляционные препараты (альбутерола и ипратропия (например, комбивент, дуонеб); препарат для пероральной ингаляции флутиказона и сальметерола (например, адваир)); кортикостероиды (таблетки дексаметазона; флудрокортизона ацетат; таблетки гидрокортизона; метилпреднизолон; жидкий препарат преднизолона; пероIn one aspect, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is co-administered with one or more agents used to treat chronic obstructive pulmonary disease (COPD), including, but not limited to, anticholinergics (ipratropium bromide oral inhalation agent); combination inhalation drugs (albuterol and ipratropium (eg, Combivent, Duoneb); fluticasone and salmeterol oral inhalation drug (eg, Advair)); corticosteroids (dexamethasone tablets; fludrocortisone acetate; hydrocortisone tablets; methylprednisolone; liquid prednisolone; pen
- 18 044096 ральный преднизон; пероральный триамцинолон); ингаляционные агонисты бета-2 (препарат для ингаляции альбутерола; раствор альбутерола для небулайзера; формотерол; препарат для пероральной ингаляции изопротеренола; левальбутерол; ингаляционный препарат метапротеренола; препарат для пероральной ингаляции пирбутерола ацетата; препарат для аэрозольной ингаляции сальметерола; препарат для порошковой ингаляции сальметерола; ингаляционный препарат тербуталина); ингаляционные кортикостероиды (препарат для пероральной ингаляции беклометазона; ингаляционный раствор будесонида; препарат для ингаляции будесонида; препарат для пероральной ингаляции флунизолида; аэрозоль для ингаляции флутиказона; порошок флутиказона для пероральной ингаляции; препарат для пероральной ингаляции триамцинолона); муколитики (гвайфенезин); пероральные агонисты бета-2 (пероральный сироп альбутерола; пероральные таблетки альбутерола; метапротеренол; тербуталин); бронходилататор (аминофиллин; окстрифиллин; теофиллин).- 18 044096 oral prednisone; oral triamcinolone); inhaled beta-2 agonists (albuterol inhalation; albuterol nebulizer solution; formoterol; isoproterenol oral inhalation; levalbuterol; metaproterenol inhalation; pirbuterol acetate oral inhalation; salmeterol inhalation aerosol; salmeterol inhalation powder; inhalation terbutaline drug); inhaled corticosteroids (beclomethasone oral inhalation; budesonide inhalation solution; budesonide inhalation; flunisolide oral inhalation; fluticasone inhalation aerosol; fluticasone oral inhalation powder; triamcinolone oral inhalation); mucolytics (guaifenesin); oral beta-2 agonists (albuterol oral syrup; albuterol oral tablets; metaproterenol; terbutaline); bronchodilator (aminophylline; oxtriphylline; theophylline).
В соответствии с одним вариантом осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят совместно с ингаляционными кортикостероидами.In accordance with one embodiment, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is co-administered with inhaled corticosteroids.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, совместно с соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом вводят иммуносупрессивное средство. К иммуносупрессивным средствам относятся без ограничения преднизон и азатиоприн.In accordance with some embodiments, an immunosuppressive agent is administered together with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Immunosuppressive agents include, but are not limited to, prednisone and azathioprine.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, совместно с соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом вводят низкие дозы преднизона.In some embodiments, low doses of prednisone are administered together with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, совместно с соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом вводят N-ацетилцистеин (NAC).In some embodiments, N-acetylcysteine (NAC) is co-administered with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют в комбинации с другим терапевтическим средством, которое пригодно при лечении фиброза легких, такого как IPF. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к терапевтическим средствам, которые пригодны при лечении фиброза легких, такого как IPF, относятся средства, которые замедляют ухудшение функции легких с течением времени. К терапевтическим средствам, которые замедляют ухудшение функции легких с течением времени, относятся без ограничения пирфенидон и нинтеданиб. Предусмотрены дополнительные терапевтические средства, такие как иматинаб и другие ингибиторы тирозинкиназ, PBI-4050, рекомбинантный пентраксин-2/SAP (PRM151), аэрозольный IFN-γ, ингибиторы активности CTGF (FG-3019), антагонисты рецепторов LPA (BMS986020, SAR100842), ингибиторы аутотаксина (GLPG-1690, РАТ-409), ингибиторы галектина-3 (TD 139), типелукаст (MN-001), антагонисты интегрина (STX-100/BG00011, GSK3008348), ингибиторы PI3K (GSK2126458), ингибиторы JNK (СС-90001), ингибиторы ROCK (KD025), соединения против IL-13 (тралокинумаб, лебрикизумаб, QAX-576), антагонисты CCL2, CCL2ta (CNTO888), антагонисты CCR2 (ценикривирок), соединения против CD20 (ритуксимаб), антикоагулянты (дабигатран), средства лечения на основе коллагена V (IW001) и ингибиторы ASK1 (GS4997).In some embodiments, Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is used in combination with another therapeutic agent that is useful in the treatment of pulmonary fibrosis, such as IPF. In accordance with some embodiments, therapeutic agents that are useful in treating pulmonary fibrosis such as IPF include agents that slow the decline of lung function over time. Therapeutics that slow the decline of lung function over time include, but are not limited to, pirfenidone and nintedanib. Additional therapeutic agents are provided, such as imatinab and other tyrosine kinase inhibitors, PBI-4050, recombinant pentraxin-2/SAP (PRM151), aerosolized IFN-γ, inhibitors of CTGF activity (FG-3019), LPA receptor antagonists (BMS986020, SAR100842), autotaxin inhibitors (GLPG-1690, PAT-409), galectin-3 inhibitors (TD 139), tipelukast (MN-001), integrin antagonists (STX-100/BG00011, GSK3008348), PI3K inhibitors (GSK2126458), JNK inhibitors (JNK -90001), ROCK inhibitors (KD025), anti-IL-13 compounds (tralokinumab, lebrikizumab, QAX-576), CCL2 antagonists, CCL2ta (CNTO888), CCR2 antagonists (cenicriviroc), anti-CD20 compounds (rituximab), anticoagulants (dabigatran) , collagen V-based therapies (IW001) and ASK1 inhibitors (GS4997).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют в комбинации с пирфенидоном. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, пирфенидон вводят совместно с соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом вплоть до максимальной ежедневной дозы 2403 мг.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in combination with pirfenidone. In some embodiments, pirfenidone is co-administered with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof up to a maximum daily dose of 2403 mg.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют в комбинации с нинтеданибом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, нинтеданиб вводят совместно с соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом вплоть до максимальной ежедневной дозы 300 мг.In accordance with some embodiments, Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is used in combination with nintedanib. In some embodiments, nintedanib is co-administered with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, up to a maximum daily dose of 300 mg.
Отдельные соединения таких комбинаций вводят либо последовательно, либо одновременно в раздельных или комбинированных фармацевтических препаратах. В соответствии с одним вариантом осуществления, отдельные соединения будут вводить одновременно в комбинированном фармацевтическом препарате. Специалистам в настоящей области техники будут понятны подходящие дозы известных терапевтических средств.The individual compounds of such combinations are administered either sequentially or simultaneously in separate or combination pharmaceutical preparations. In accordance with one embodiment, the individual compounds will be administered simultaneously in a combination pharmaceutical preparation. Suitable dosages of known therapeutic agents will be apparent to those skilled in the art.
Упомянутые в настоящем документе комбинации для удобства представлены для применения в форме фармацевтических композиций вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем(-ями) или носителем(-ями).The combinations mentioned herein are conveniently provided for use in the form of pharmaceutical compositions together with pharmaceutically acceptable diluent(s) or carrier(s).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят взрослому человеку с фиброзом легких. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фиброзом легких является IPF. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, возраст взрослого человека составляет >18 лет, >20 лет, >25 лет, >30 лет, >35 лет, >40 лет, >45 лет, >50 лет, >55 лет, >60 лет, >65 лет, >70 лет, >75 лет, >80 лет или >85 лет. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, возраст взрослого человека составляет от 30 до 85 лет, от 35 до 85 лет, от 40 до 85 лет, от 45 до 85 лет или от 40 до 80 лет.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to an adult with pulmonary fibrosis. In accordance with some embodiments, the pulmonary fibrosis is IPF. In some embodiments, the adult's age is >18 years, >20 years, >25 years, >30 years, >35 years, >40 years, >45 years, >50 years, >55 years, >60 years , >65 years, >70 years, >75 years, >80 years, or >85 years. In some embodiments, the adult is 30 to 85 years old, 35 to 85 years old, 40 to 85 years old, 45 to 85 years old, or 40 to 80 years old.
Идиопатический легочный фиброз чаще поражает взрослых мужчин, а не женщин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят взрослому мужчине с фиброзом легких.Idiopathic pulmonary fibrosis most often affects adult men rather than women. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to an adult male with pulmonary fibrosis.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтическиIn accordance with some embodiments, Compound I or pharmaceutically
- 19 044096 приемлемые соль или сольват вводят ребенку с ILD. Возраст ребенка составляет <18 лет. При хроническом ILD у детей возрастом от 0 до 2 лет наблюдают иной спектр состояний в сравнении с детьми возрастом от 2 до 18 лет. Г енетические нарушения и нарушения развития, затрагивающие дыхательные пути, более вероятны у детей в возрасте от 0 до 2 лет. После 2-летнего возраста заболевания у детей имеют тенденцию несколько напоминать IPF у взрослых (т. е. являются более фиброзными). Существует также подгруппа младенцев с рецессивными мутациями ABCA3, которые вызывают детское интерстициальное заболевание легких.- 19 044096 an acceptable salt or solvate is administered to a child with ILD. The child's age is <18 years. In chronic ILD, children aged 0 to 2 years have a different spectrum of conditions compared to children aged 2 to 18 years. Genetic and developmental disorders affecting the airways are more likely to occur in children aged 0 to 2 years. After 2 years of age, disease in children tends to somewhat resemble IPF in adults (ie, more fibrotic). There is also a subgroup of infants with recessive ABCA3 mutations, which cause childhood interstitial lung disease.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят ребенку с ILD, причем возраст ребенка составляет <18 лет, от 0 до <2 лет или от >2 до <18 лет.In some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to a child with ILD, wherein the child's age is <18 years, 0 to <2 years, or >2 to <18 years.
Легочно-альвеолярный протеиноз (РАР).Pulmonary alveolar proteinosis (PAP).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении или предупреждении развития легочно-альвеолярного протеиноза (РАР). Легочно-альвеолярный протеиноз (РАР) представляет собой заболевание легких, при котором в альвеолах, граничащих с зоной газообмена, происходит аномальное накопление легочных поверхностно-активных фосфолипидов и белковых компонентов. РАР может встречаться в первичной форме или вторичной в условиях злокачественных новообразований (особенно при миелоидном лейкозе), легочной инфекции или воздействия пыли или химических веществ из окружающей среды. Также были выявлены редкие наследственные формы, что свидетельствует о наличии генетического компонента в некоторых случаях.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the treatment or prevention of pulmonary alveolar proteinosis (PAP). Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a lung disease in which abnormal accumulation of pulmonary surfactant phospholipids and protein components occurs in the alveoli adjacent to the gas exchange zone. PAP may occur in a primary form or secondary to malignancy (especially myeloid leukemia), pulmonary infection, or exposure to environmental dust or chemicals. Rare hereditary forms have also been identified, suggesting a genetic component in some cases.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, LOXL2 экспрессируется в ткани РАР, но не в нормальной ткани легких. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, LOXL2 способствует развитию РАР.In accordance with some embodiments, LOXL2 is expressed in PAP tissue, but not in normal lung tissue. In accordance with some embodiments, LOXL2 promotes the development of PAP.
Различают две формы РАР: (1) первичную (идиопатическую) и (2) вторичную (вследствие легочных инфекций, гематологических злокачественных новообразований и вдыхания минеральной пыли, такой как кремнезем, оксид титана, алюминий и инсектициды). Заболеваемость РАР повышается у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и СПИДом, что свидетельствует о связи с иммунной дисфункцией.There are two forms of RAP: (1) primary (idiopathic) and (2) secondary (due to pulmonary infections, hematologic malignancies, and inhalation of mineral dusts such as silica, titanium oxide, aluminum, and insecticides). The incidence of RAR is increased in patients with hematologic malignancies and AIDS, suggesting an association with immune dysfunction.
Альвеолы при РАР заполняются белковым материалом, который был тщательно проанализирован и определен как нормальный сурфактант, состоящий из липидов и сурфактант-ассоциированных белков А, В, С и D (SP-A, SP-C, SP-D). Существуют доказательства нарушения гомеостатического механизма либо выработки сурфактанта, либо клиренса альвеолярными макрофагами и реснитчатым эпителием. Была продемонстрирована четкая взаимосвязь между РАР и нарушенным созреванием макрофагов.The alveoli in RAP are filled with proteinaceous material, which has been carefully analyzed and determined to be normal surfactant, consisting of lipids and surfactant-associated proteins A, B, C and D (SP-A, SP-C, SP-D). There is evidence of disruption of the homeostatic mechanism of either surfactant production or clearance by alveolar macrophages and ciliated epithelium. A clear relationship between PAP and impaired macrophage maturation has been demonstrated.
Заболеваемость для мужчин в 4 раза выше, чем для женщин. На момент начала заболевания возраст пациент обычно составляет 20-50 лет.The incidence for men is 4 times higher than for women. At the onset of the disease, the patient is usually 20-50 years old.
У пациентов с РАР обычно имеет место постепенное появление симптомов, включая без ограничения постоянный сухой кашель (или скудное образование мокроты), прогрессирующую одышку, усталость и недомогание, потерю веса, периодическое слабое проявление лихорадки и/или ночную потливость, плевритную боль в груди, цианоз и кровохарканье.Patients with RAD typically have a gradual onset of symptoms including, but not limited to, persistent dry cough (or poor sputum production), progressive shortness of breath, fatigue and malaise, weight loss, intermittent low-grade fever and/or night sweats, pleuritic chest pain, cyanosis and hemoptysis.
Этиология РАР неизвестна. Причины могут включать вдыхание кремнеземной пыли (острый силикопротеиноз), воздействие инсектицидов, алюминиевой пыли, диоксида титана и других неорганических загрязнений, гематологические злокачественные новообразования, миелоидные нарушения, непереносимость лизинурического белка, ВИЧ-инфекция (СПИД), сообщение о случае лефлуномида и модифицирующая заболевание терапия ревматоидного артрита. К различным факторам можно отнести гиперчувствительный пневмонит, рак легких, немелкоклеточный рак легких, овсяноклеточный рак легких (мелкоклеточный), пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, отек легких и кардиогенный саркоидоз.The etiology of RAR is unknown. Causes may include inhalation of silica dust (acute silicoproteinosis), exposure to insecticides, aluminum dust, titanium dioxide and other inorganic contaminants, hematologic malignancies, myeloid disorders, lysinuric protein intolerance, HIV infection (AIDS), a case report of leflunomide, and disease-modifying therapy rheumatoid arthritis. Various factors include hypersensitivity pneumonitis, lung cancer, non-small cell lung cancer, oat cell lung cancer (small cell), Pneumocystis carinii pneumonia, pulmonary edema, and cardiogenic sarcoidosis.
Никакой специфической терапии для РАР не существует. Стандартом лечения является последовательный лаваж всего легкого. Контроль РАР зависит от прогрессирования болезни, сопутствующих инфекций и степени физиологического нарушения. Стандартом лечения РАР является механическое удаление липопротеинового материала посредством лаважа всего легкого, который часто повторяют. Исторически сложилось так, что пациентов лечат системными стероидами, муколитиками (аэрозоль) и протеиназой (аэрозоль) без особого успеха. При вторичном РАР также необходимо соответствующее лечение лежащей в основе причины. Врожденный РАР благоприятно отвечает на трансплантацию легких.There is no specific therapy for RAP. The standard of care is serial lavage of the entire lung. Control of PAP depends on disease progression, co-infections, and the degree of physiological impairment. The standard of care for PAP is mechanical removal of lipoprotein material through whole-lung lavage, which is often repeated. Historically, patients have been treated with systemic steroids, mucolytics (aerosol), and proteinase (aerosol) without much success. In secondary RAD, appropriate treatment of the underlying cause is also necessary. Congenital PAP responds favorably to lung transplantation.
Трансплантация легкого является предпочтительным лечением у пациентов с врожденным РАР и у взрослых пациентов с конечной стадией интерстициального фиброза. Основными осложнениями являются инфекции легких от N. asteroides, Pneumocystis carinii и/или внутриклеточных Mycobacterium avium. Легочный фиброз также может осложнить РАР.Lung transplantation is the preferred treatment in patients with congenital RAP and in adult patients with end-stage interstitial fibrosis. The main complications are lung infections from N. asteroides, Pneumocystis carinii and/or intracellular Mycobacterium avium. Pulmonary fibrosis can also complicate RAR.
Заболевание печени.Liver disease.
Лизилоксидаза-подобный белок 2 (LOXL2) экспрессируется в фиброзной ткани печени человека, где он осуществляет сшивание коллагена и других компонентов матрикса, что приводит в результате к повышенной жесткости, активации фибробластов и динамическому процессу ремоделирования матрикса и фиброгенеза. LOXL2 экспрессируется в фиброзной ткани печени, появившейся в результате заболева- 20 044096 ний человека различной этиологии, включая гепатит С, неалкогольный стеатогепатит (NASH), алкогольный стеатогепатит (ASH), болезнь Вильсона и первичный билиарный цирроз печени, в дополнение к мышиным моделям склерозирующего холангита.Lysyl oxidase-like protein 2 (LOXL2) is expressed in fibrotic human liver tissue, where it cross-links collagen and other matrix components, resulting in increased stiffness, fibroblast activation, and a dynamic process of matrix remodeling and fibrogenesis. LOXL2 is expressed in fibrous liver tissue resulting from human diseases of various etiologies, including hepatitis C, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), alcoholic steatohepatitis (ASH), Wilson's disease and primary biliary cirrhosis, in addition to murine models of sclerosing cholangitis .
Хронические заболевания печени по-разному влияют на ткани печени, например, приводя к фиброзу и стеатозу.Chronic liver diseases affect liver tissue in various ways, such as fibrosis and steatosis.
Любое затяжное агрессивное воздействие на печень вызовет воспаление, которое затем приводит к образованию фиброзной рубцовой ткани в печени, создавая фиброз печени. Таким образом, этот фиброз представляет собой процесс рубцевания, который заменит поврежденные клетки печени. Степень этого фиброза может варьировать, и его описывают несколькими стадиями. Нормальная печень находится на стадии между F0 и F1. Стадия F2 обозначает легкий фиброз, a F3 является тяжелым фиброзом. Цирроз определяют на стадии F4, когда рубцовая ткань уже есть во всей печени.Any prolonged attack on the liver will cause inflammation, which then leads to the formation of fibrous scar tissue in the liver, creating liver fibrosis. Thus, this fibrosis is a scarring process that will replace damaged liver cells. The extent of this fibrosis can vary and is described in several stages. A normal liver is at a stage between F0 and F1. Stage F2 denotes mild fibrosis, and F3 is severe fibrosis. Cirrhosis is defined at stage F4, when scar tissue is already present throughout the liver.
Фиброз дезорганизует структуру печени как анатомически, так и функционально. Когда фиброз достигает стадии цирроза, он изначально полностью бессимптомный; это стадия компенсированного цирроза, т.е. без осложнений. Затем цирроз печени декомпенсируется, и появляются печеночные осложнения. Осложнения печени включают без ограничения портальную гипертензию, которая развивается на фоне фиброза печени (это препятствует венозному кровообращению и вызывает повышение давления в портальной вене), асцит (который представляет собой образование выпота жидкости в брюшной полости, который может подвергнуться заражению), иктерус (желтуху), печеночную энцефалопатию (что соответствует неврологическим расстройствам в результате накопления токсинов, которые не расщепляются печенью), первичный рак печени (который является окончательным осложнением, а также может называться гепатоклеточной карциномой).Fibrosis disorganizes the structure of the liver both anatomically and functionally. When fibrosis reaches the stage of cirrhosis, it is initially completely asymptomatic; This is the stage of compensated cirrhosis, i.e. without complications. Then cirrhosis of the liver decompensates, and liver complications appear. Liver complications include, but are not limited to, portal hypertension, which occurs secondary to liver fibrosis (which obstructs venous circulation and causes increased portal vein pressure), ascites (which is the formation of fluid in the abdominal cavity that can become infected), icterus (jaundice) , hepatic encephalopathy (which corresponds to neurological disorders resulting from the accumulation of toxins that are not broken down by the liver), primary liver cancer (which is a final complication and may also be called hepatocellular carcinoma).
Степень фиброза является важным прогностическим параметром. Выраженность фиброза является одним из факторов, влияющих на диагностику и решения касательно терапии, а также критерием для отслеживания хода заболевания и эффективности терапии.The degree of fibrosis is an important prognostic parameter. The severity of fibrosis is one of the factors influencing diagnosis and treatment decisions, as well as a criterion for monitoring the progress of the disease and the effectiveness of therapy.
Стеатоз печени представляет собой накопление жира в печени, превращение в жирную печень. Это соответствует накоплению липидов (триглицеридов) в клетках печени (гепатоцитах) и может осложнить алкогольную интоксикацию или метаболические нарушения, такие как сахарный диабет 2 типа, ожирение и дислипемия. Такой стеатоз может быть либо изолированным, что делает его чистым стеатозом, либо связанным с гепатитом, что делает его неалкогольным стеатогепатитом (NASH). Стеатоз и NASH образуют неалкогольный жировой метаморфоз печени (NAFLD). Обычно это бессимптомные состояния, но в настоящее время они становятся все более распространенными из-за увеличения числа пациентов с избыточным весом.Hepatic steatosis is the accumulation of fat in the liver, becoming fatty liver. This corresponds to the accumulation of lipids (triglycerides) in liver cells (hepatocytes) and may complicate alcohol intoxication or metabolic disorders such as type 2 diabetes, obesity and dyslipemia. Such steatosis can be either isolated, making it pure steatosis, or associated with hepatitis, making it non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Steatosis and NASH form non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). These are usually asymptomatic conditions, but are now becoming more common due to the increasing number of overweight patients.
В некоторых случаях стеатоз может перерасти в фиброз, который может привести к циррозу.In some cases, steatosis can develop into fibrosis, which can lead to cirrhosis.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении или предупреждении развития заболевания или состояния печени. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, таких как фиброзное заболевание или состояние печени представляет собой (печеночный) фиброз печени, например, любой фиброз печени, независимо от лежащего в основе заболевания печени. Фиброз печени и связанные с фиброзом заболевания печени включают без ограничения заболевание печени, обусловленное заражением вирусом гепатита С (HCV), неалкогольный стеатогепатит (NASH), первичный склерозирующий холангит (PSC), цирроз, фиброз печени и портальную гипертензию, и также могут включать билиарный первичный цирроз печени (РВС), аутоиммунный гепатит, алкогольный цирроз, заболевание с дефицитом ингибитора трипсина альфа 1, наследственный гемохроматоз, болезнь Вильсона, стеатогепатит и цирроз, которые связаны с заражением вирусом гепатита В (HBV) и ВИЧ, и ассоциированными с ними состояниями, такими как хронический вирусный гепатит, неалкогольный жировой метаморфоз печени (NAFLD), алкогольный стеатогепатит (ASH), неалкогольный стеатогепатит (NASH), билиарный первичный цирроз печени (РВС), билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит и аутоиммунный гепатит. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание или состояние представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH), билиарный первичный цирроз печени (РВС) или первичный склерозирующий холангит (PSC). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание или состояние представляет собой вирусное заболевание или состояние печени, которое является острым или хроническим. Иллюстративными заболеваниями и состояниями являются заболевание, обусловленное заражением вирусом гепатита С (HCV), вирусом гепатита В (HBV) с повреждением печени, вызванным инфекцией HCV или инфекцией HBV, или без него. Таким образом, предлагаемые способы представляют собой способы противофиброзной терапии у пациентов с заболеванием печени, таким как вирусный гепатит. Согласно некоторым аспектам, заболевание печени представляет собой компенсированное заболевание печени. С другой стороны, оно является декомпенсированным заболеванием печени, таким как заболевание печени, связанное с асцитом, варикозным расширением вен пищевода, энцефалопатией и/или желтухой.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in treating or preventing the development of a liver disease or condition. In some embodiments, such as a fibrotic disease or liver condition is liver (hepatic) fibrosis, for example, any liver fibrosis, regardless of the underlying liver disease. Liver fibrosis and fibrosis-related liver diseases include, but are not limited to, liver disease due to hepatitis C virus (HCV) infection, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), primary sclerosing cholangitis (PSC), cirrhosis, liver fibrosis and portal hypertension, and may also include biliary primary Liver cirrhosis (LLC), autoimmune hepatitis, alcoholic cirrhosis, trypsin inhibitor alpha 1 deficiency disease, hereditary hemochromatosis, Wilson's disease, steatohepatitis and cirrhosis, which are associated with infection with hepatitis B virus (HBV) and HIV, and associated conditions such as such as chronic viral hepatitis, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), alcoholic steatohepatitis (ASH), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), primary biliary cirrhosis (PBC), biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and autoimmune hepatitis. In some embodiments, the disease or condition is nonalcoholic steatohepatitis (NASH), biliary primary cirrhosis (PBC), or primary sclerosing cholangitis (PSC). In accordance with some embodiments, the disease or condition is a viral disease or liver condition that is acute or chronic. Exemplary diseases and conditions include disease caused by hepatitis C virus (HCV), hepatitis B virus (HBV), with or without liver damage caused by HCV infection or HBV infection. Thus, the proposed methods are methods of antifibrotic therapy in patients with liver disease such as viral hepatitis. In some aspects, the liver disease is a compensated liver disease. On the other hand, it is a decompensated liver disease, such as liver disease associated with ascites, esophageal varices, encephalopathy and/or jaundice.
(Печеночный) фиброз печени вовлечен в патологию многочисленных заболеваний печени и может возникать как часть процесса заживления ран при хроническом повреждении печени, как осложнение гемохроматоза, болезни Вильсона, алкоголизма, шистосомоза, вирусного гепатита, обструкции желчныхLiver (hepatic) fibrosis is implicated in the pathology of numerous liver diseases and may occur as part of the wound healing process of chronic liver injury, as a complication of hemochromatosis, Wilson's disease, alcoholism, schistosomiasis, viral hepatitis, bile duct obstruction.
- 21 044096 протоков, воздействия токсинов и метаболических нарушений. Фиброз печени характеризуется накоплением внеклеточного матрикса, которое можно качественно отличить от такового в нормальной печени. При отсутствии контроля фиброз печени прогрессирует в цирроз печени (определяют по наличию инкапсулированных узелков), печеночную недостаточность и смерть. Хронические повреждения печени от источников, включая паразитов и вирусную инфекцию (например, вирус гепатита В (HBV), HCV, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), шистосомоз) или длительный стресс от употребления алкоголя, как правило, приводят к ремоделированию печени, предположительно к инкапсулированию поврежденной области и защите оставшейся ткани печени от повреждения. (Li and Friedman, Gastroenterol. Hepatol. 14:618-633, 1999). Фиброз печени приводит к изменениям внеклеточного матрикса, включая увеличение общего содержания коллагена в 3-10 раз и замену базальной мембраны низкой плотности матрицей высокой плотности, что ухудшает метаболическую и синтетическую функцию гепатоцитов, звездчатых клеток печени и эндотелиальных клеток. Активация звездчатых клеток печени (HSC) является центральным событием, приводящим к фиброзу печени. Активация HSC подразумевает две стадии: инициацию (предвоспалительную стадию) и сохранение навсегда, которое включает также несколько изменений: пролиферацию, хемотаксис, фиброгенез, сократительную способность, деградацию матрикса, утрату ретиноидов, хемоатрактанты WBC и высвобождение цитокинов (Girogescu, M., Non-invasive Biochemical Markers of Liver Fibrosis, J. Gashointestin. Liver Dis., 15(2): 149-159 (2006)).- 21 044096 ducts, exposure to toxins and metabolic disorders. Liver fibrosis is characterized by the accumulation of extracellular matrix, which can be qualitatively distinguished from that in normal liver. If left uncontrolled, liver fibrosis progresses to cirrhosis (defined by the presence of encapsulated nodules), liver failure, and death. Chronic liver injury from sources including parasites and viral infection (eg, hepatitis B virus (HBV), HCV, human immunodeficiency virus (HIV), schistosomiasis) or prolonged stress from alcohol use typically results in liver remodeling, presumably encapsulation damaged area and protecting the remaining liver tissue from damage. (Li and Friedman, Gastroenterol. Hepatol. 14:618-633, 1999). Liver fibrosis results in changes in the extracellular matrix, including a 3- to 10-fold increase in total collagen content and replacement of low-density basement membrane with high-density matrix, which impairs the metabolic and synthetic function of hepatocytes, hepatic stellate cells, and endothelial cells. Activation of hepatic stellate cells (HSC) is a central event leading to liver fibrosis. HSC activation involves two stages: initiation (pre-inflammatory stage) and persistence, which also includes several changes: proliferation, chemotaxis, fibrogenesis, contractility, matrix degradation, loss of retinoids, WBC chemoattractants and cytokine release (Girogescu, M., Non-invasive Biochemical Markers of Liver Fibrosis, J. Gashointestin. Liver Dis., 15(2): 149-159 (2006)).
Постепенное накопление коллагена в паренхиме печени является последним распространенным путем хронического заболевания печени. Такое прогрессирующее накопление фиброза может в конечном итоге привести к циррозу печени и терминальной стадии заболевания печени. Экспрессия LOXL2 увеличивается в пораженной ткани печени.Gradual accumulation of collagen in the liver parenchyma is the last common pathway of chronic liver disease. This progressive accumulation of fibrosis can eventually lead to cirrhosis and end-stage liver disease. LOXL2 expression is increased in diseased liver tissue.
Во время повреждения печени происходит процесс, называемый активацией, при котором HSC подвергаются трансформации из богатых ретиноидами перицитоподобных клеток в миофибробластоподобные клетки. Высокоактивированные HSC морфологически неотличимы от миофибробластов.During liver injury, a process called activation occurs in which HSCs undergo transformation from retinoid-rich pericyte-like cells to myofibroblast-like cells. Highly activated HSCs are morphologically indistinguishable from myofibroblasts.
У активированных HSC экспрессируются коллаген I и другие гены внеклеточного матрикса, и количественно они являются основным источником матрикса, который накапливается во время фиброза. Во время активации HSC входят в клеточный цикл, в результате чего происходит общее увеличение количества HSC в дополнение к изменениям экспрессии гена HSC и, как следствие накопление печеночного матрикса.Activated HSCs express collagen I and other extracellular matrix genes and are quantitatively the major source of matrix that accumulates during fibrosis. During activation, HSCs enter the cell cycle, resulting in an overall increase in HSC numbers in addition to changes in HSC gene expression and consequent accumulation of hepatic matrix.
Восстановление после фиброза печени связано с ремоделированием избыточного матрикса печени, что приводит в результате к восстановлению почти нормальной структуры печени. Элементом этого процесса восстановления является апоптоз активированных HSC.Recovery from liver fibrosis involves remodeling of excess liver matrix, resulting in restoration of near-normal liver structure. An element of this repair process is apoptosis of activated HSCs.
Терапевтические стратегии при фиброзе печени включают устранение лежащей в основе причины (например, токсина или инфекционного агента), подавление воспаления (с помощью, например, кортикостероидов, антагонистов рецептора IL-1 или других средств), даунрегуляцию активации звездчатых клеток с помощью (например, гамма-интерферона или антиоксидантов), стимуляцию деградации матрикса или стимуляцию апоптоза звездчатых клеток. Необходимы средства лечения, которое направлено на лежащий в основе биохимический процесс, а не просто на подавление воспаления. Варианты осуществления представленных способов решают эту проблему.Therapeutic strategies for liver fibrosis include addressing the underlying cause (eg, toxin or infectious agent), suppressing inflammation (eg, corticosteroids, IL-1 receptor antagonists, or other agents), downregulating stellate cell activation with (eg, gamma -interferon or antioxidants), stimulation of matrix degradation or stimulation of stellate cell apoptosis. Treatments are needed that target the underlying biochemical process rather than simply suppressing inflammation. Embodiments of the presented methods solve this problem.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, режим лечения фиброза печени соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом включает устранение лежащей в основе причины фиброза (если она известна), подавление воспаления, даунрегуляцию активации звездчатых клеток, стимуляцию деградации матрикса, стимуляцию апоптоза звездчатых клеток или их комбинации.In accordance with some embodiments, a regimen for treating liver fibrosis with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof comprises eliminating the underlying cause of fibrosis (if known), suppressing inflammation, downregulating stellate cell activation, promoting matrix degradation, promoting stellate cell apoptosis, or their combinations.
Существует ряд стандартизированных систем оценки, которые дают количественную оценку степени и тяжести фиброза печени. К ним относятся системы оценки METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig и Ishak. К индивидуумам с фиброзом печени относятся индивидуумы с любой степенью или тяжестью фиброза печени по результатам любой из систем оценки METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig и Ishak.There are a number of standardized scoring systems that quantify the extent and severity of liver fibrosis. These include METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig and Ishak rating systems. Individuals with liver fibrosis include individuals with any degree or severity of liver fibrosis as measured by any of the METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, and Ishak scoring systems.
Система оценки METAVIR основана на анализе различных признаков биоптата печени, включая фиброз (портальный фиброз, центрилобулярный фиброз и цирроз печени), некроз (мелкоочаговый или дольчатый некроз, ацидофильную ретракцию и баллонирующую дистрофию), воспаление (портальное воспаление кишечного тракта, портальные лимфоидные агрегаты и распространение портального воспаления), изменения желчных протоков и индекс Knodell (оценки перипортального некроза, дольчатого некроза, портального воспаления, фиброза и общей активности заболевания). Определения каждой стадии в системе METAVIR являются следующими: 0 - нет фиброза; оценка: 1 -звездчатое расширение портального тракта, но без образования перемычек; оценка: 2 -расширение портального тракта с образованием редких перемычек; оценка: 3 -многочисленные перемычки без цирроза; и оценка: 4 - цирроз.The METAVIR scoring system is based on the analysis of various features of liver biopsy, including fibrosis (portal fibrosis, centrilobular fibrosis and cirrhosis), necrosis (fine-focal or lobular necrosis, acidophilic retraction and ballooning degeneration), inflammation (portal intestinal inflammation, portal lymphoid aggregates and dissemination portal inflammation), bile duct changes and the Knodell index (assessing periportal necrosis, lobular necrosis, portal inflammation, fibrosis and overall disease activity). The definitions of each stage in the METAVIR system are as follows: 0 - no fibrosis; score: 1 - star-shaped expansion of the portal tract, but without the formation of bridges; score: 2 - expansion of the portal tract with the formation of rare bridges; score: 3 - numerous bridges without cirrhosis; and score: 4 - cirrhosis.
Система оценивания Knodell, также называемая индексом гистологической активности, классифицирует образцы на основе оценке по четырем категориям гистологических признаков: I) перипортальный и/или мостовидный некроз; II) внутридольковая дегенерация и очаговый некроз; III) портальное воспаление; и IV) фиброз. В системе определения стадии по Knodell оценки являются следующими: 0 - нет фиброза; 1 - легкий фиброз (фиброзное портальное расширение); 2 - умеренный фиброз; 3 - тяжелыйThe Knodell scoring system, also called the Histologic Activity Index, classifies specimens based on scores into four categories of histologic features: I) periportal and/or bridging necrosis; II) intralobular degeneration and focal necrosis; III) portal inflammation; and IV) fibrosis. In the Knodell staging system, scores are as follows: 0, no fibrosis; 1 - mild fibrosis (fibrous portal expansion); 2 - moderate fibrosis; 3 - heavy
- 22 044096 фиброз (мостовидный фиброз); и оценка 4 - цирроз. Чем выше оценка, тем серьезнее повреждение ткани печени. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, оценка включает анализ общего некровоспалительного индекса по Knodell и/или его отдельных компонентов, таких как оценка воспаления и/или оценка некроза по Knodell.- 22 044096 fibrosis (bridging fibrosis); and a score of 4 is cirrhosis. The higher the score, the more severe the damage to liver tissue. In accordance with some embodiments, the assessment includes analysis of the total Knodell Necroinflammatory Index and/or its individual components, such as the Knodell Inflammation Score and/or the Knodell Necrosis Score.
В системе оценки по Scheuer оценки являются следующими: 0 - нет фиброза; 1 - увеличенные фиброзные портальные пути; 2 - перипортальные или порто-портальные перемычки, но нетронутая структура; 3 - фиброз со структурным искажением, но без явного цирроза; 4 - вероятный или определенный цирроз.In the Scheuer grading system, the grades are as follows: 0 - no fibrosis; 1 - enlarged fibrous portal tracts; 2 - periportal or porto-portal bridges, but intact structure; 3 - fibrosis with structural distortion, but without obvious cirrhosis; 4 - probable or definite cirrhosis.
В системе оценки по Ishak стадия 0 - нет фиброза; стадия 1 - фиброзное расширение некоторых портальных областей с короткими фиброзными перемычками или без них; стадия 2 - фиброзное расширение большинства портальных областей с короткими фиброзными перемычками или без них; стадия 3 фиброзное расширение большинства портальных областей с периодическим образованием портопортальных мостиков (Р-Р); стадия 4 - фиброзное расширение портальных зон с выраженным образованием мостиков (Р-Р), а также портально-центральных (Р-С); стадия 5 - выраженное образование мостиков (Р-Р и/или Р-С) со случайными узлами (неполный цирроз); стадия 6 - цирроз, вероятный или определенный.In the Ishak scoring system, stage 0 - no fibrosis; stage 1 - fibrous expansion of some portal areas with or without short fibrous bridges; stage 2 - fibrous expansion of most portal areas with or without short fibrous bridges; stage 3 fibrous expansion of most portal areas with periodic formation of portoportal bridges (P-P); stage 4 - fibrous expansion of the portal zones with pronounced formation of bridges (P-P), as well as portal-central (P-C); stage 5 - pronounced formation of bridges (R-R and/or R-C) with random nodes (incomplete cirrhosis); stage 6 - cirrhosis, probable or definite.
Согласно некоторым аспектам, заболевание или фиброз печени оценивают посредством определения оценки модели конечной стадии заболевания печени (MELD). Согласно некоторым аспектам, с помощью способов прогнозируют или определяют ее или вероятность того, что индивидуум имеет или по меньшей мере имеет конкретную оценку MELD.In some aspects, liver disease or fibrosis is assessed by determining a Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score. In some aspects, the methods predict or determine the probability that an individual has or at least has a particular MELD score.
Согласно некоторым аспектам, заболевание печени представляет собой компенсированное или декомпенсированное заболевание печени. Например, декомпенсированное заболевание печени может быть связано с асцитом, варикозным расширением вен пищевода, энцефалопатией и/или желтухой.In some aspects, the liver disease is a compensated or decompensated liver disease. For example, decompensated liver disease may be associated with ascites, esophageal varices, encephalopathy, and/or jaundice.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении фиброза печени. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении фиброза печени у людей с NASH. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении фиброза печени у людей с PSC.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the treatment of liver fibrosis. In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the treatment of liver fibrosis in humans with NASH. In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the treatment of liver fibrosis in humans with PSC.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении фиброза печени, развившегося на фоне NASH, у людей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении поздних стадий фиброза печени, но не цирроза, развившегося на фоне NASH, у людей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, лечение включает увеличение выживаемости без осложнений (EFS). EFS представляет собой время для прогрессирования в цирроз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, взрослые с фиброзом печени имеют хроническое заболевание печени, развившееся из-за NASH, и 3-4 стадию фиброза по оценке по Ishak на основе результатов биопсии печени. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, взрослые с поздней стадией фиброза печени имеют хроническое заболевание печени, развившееся из-за NASH, и 3-4 стадию фиброза по оценке по Ishak на основе результатов биопсии печени.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the treatment of NASH-associated liver fibrosis in humans. In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the treatment of advanced liver fibrosis, but not NASH-associated cirrhosis, in humans. In accordance with some embodiments, the treatment includes increasing event-free survival (EFS). EFS represents the time for progression to cirrhosis. In some embodiments, adults with liver fibrosis have chronic liver disease due to NASH and Ishak stage 3-4 fibrosis based on liver biopsy results. In some embodiments, adults with advanced liver fibrosis have chronic liver disease due to NASH and Ishak stage 3-4 fibrosis based on liver biopsy results.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при предупреждении прогрессирования фиброза печени. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при предупреждении прогрессирования фиброза печени у субъектов с первичным склерозирующим холангитом (PSC). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъектами являются взрослые субъекты (возрастом >18) с хроническим холестатическим заболеванием печени.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in preventing the progression of liver fibrosis. In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in preventing the progression of liver fibrosis in subjects with primary sclerosing cholangitis (PSC). In accordance with some embodiments, the subjects are adult subjects (age >18) with chronic cholestatic liver disease.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении цирроза, развившегося из-за NASH.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the treatment of cirrhosis due to NASH.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении компенсированного цирроза, развившегося из-за NASH.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the treatment of compensated cirrhosis due to NASH.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, лечение включает купирование цирроза, развившегося из-за NASH, регресс фиброза, снижение градиента венозного давления в печени (HVPG) и/или увеличение выживаемости без осложнений (EFS). EFS представляет собой время до первого связанного с печенью осложнения или смерти. Связанные с печенью осложнения включают любое из следующих: трансплантацию печени, квалификацию для трансплантации печени (MELD > 15), указывающие на печеночную декомпенсацию осложнения, варикозное кровотечение пищевода, асцит, печеноч- 23 044096 ную энцефалопатию, недавно диагностированные варикозные изменения у субъекта без предшествующего варикозного расширения.In some embodiments, treatment includes reversing cirrhosis due to NASH, reversing fibrosis, reducing hepatic venous pressure gradient (HVPG), and/or increasing event-free survival (EFS). EFS represents the time to first liver-related complication or death. Liver-related complications include any of the following: liver transplantation, qualification for liver transplantation (MELD > 15), complications indicating hepatic decompensation, esophageal variceal bleeding, ascites, hepatic encephalopathy, newly diagnosed varices in a subject without previous varices extensions.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении фиброза печени у инфицированных вирусом людей. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вирус представляет собой вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатита С (HCV) или смешанную инфекцию ВИЧ/HCV.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the treatment of liver fibrosis in virus-infected humans. In some embodiments, the virus is a human immunodeficiency virus (HIV) or hepatitis C virus (HCV) or an HIV/HCV mixed infection.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении NASH.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the treatment of NASH.
В модели фиброза печени лечение с помощью соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата значительно уменьшало фиброз по результатам оценки по долей области, положительно окрасившихся пикросириусом красным (по коллагену), в то время как в случае rAB0023 наблюдали лишь тенденцию к уменьшению.In a model of liver fibrosis, treatment with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof significantly reduced fibrosis as assessed by the proportion of areas staining positive for Picrosirius red (collagen), while only a trend towards reduction was observed with rAB0023.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в комбинации со вторым терапевтическим средством для лечения заболевания печени у млекопитающего. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в комбинации со вторым терапевтическим средством для лечения заболевания печени у млекопитающего, причем второе терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из агонистов PPAR, инкретинов, Glut2-I, агонистов FXR, антиоксидантов, модуляторов GLP-1, ингибиторов SGLT-2, желчных кислот, ингибиторов каспазных протеаз, ингибиторов АСС, конъюгатов синтетических жирных кислот/желчных кислот, двойных антагонистов CCR2/CC5, иммуномодуляторов, стимуляторов сиртуина, ингибитора жирных кислот, ингибиторов DGAT1, антигенов CD3, модуляторов PDE-4, стимуляторов AMPK, ингибиторов ROCK2, ингибиторов ASBT, ингибиторов ASK1, ингибиторов JNK, антагонистов TLR-4, антагонистов THR-бета, ингибиторов катепсина В, модуляторов галектина-3, соединений против miR-21 и их комбинаций.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in combination with a second therapeutic agent for the treatment of liver disease in a mammal. In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in combination with a second therapeutic agent for the treatment of liver disease in a mammal, wherein the second therapeutic agent is selected from the group consisting of PPAR agonists, incretins, Glut2 -I, FXR agonists, antioxidants, GLP-1 modulators, SGLT-2 inhibitors, bile acids, caspase protease inhibitors, ACC inhibitors, synthetic fatty acid/bile acid conjugates, CCR2/CC5 dual antagonists, immunomodulators, sirtuin stimulators, fatty acid inhibitor , DGAT1 inhibitors, CD3 antigens, PDE-4 modulators, AMPK stimulators, ROCK2 inhibitors, ASBT inhibitors, ASK1 inhibitors, JNK inhibitors, TLR-4 antagonists, THR-beta antagonists, cathepsin B inhibitors, galectin-3 modulators, anti-miR compounds 21 and their combinations.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в комбинации со вторым терапевтическим средством для лечения заболевания печени у млекопитающего, причем второе терапевтическое средство выбрано из агонистов PPAR (например, сароглитазара, пиоглитазона, GFT 505), инкретинов, Glut2-I, агонистов FXR (например, фексарамина, РХ 102, РХ 104, обетихолевой кислоты (ОСА), хенодезоксихолевой кислоты (CDCA), GW4064, WAY-362450 (FXR-450 или XL335)), антиоксидантов (например, истощающих цистеин средств, витамина Е, RP103, митохинона), модуляторов GLP-1 (например, лираглутида), ингибиторов SGLT-2 (например, реноглифлозина этабоната), желчных кислот (например, урсодезоксихолевой кислоты), ингибиторов каспазных протеаз (например, сложного этилового эфира эмриказана икозапента), ингибитора ацетил-СоА-карбоксилазы, ингибиторов АСС (например, NDI-010976), конъюгатов синтетических жирных кислот/желчных кислот (например, араррихола), двойных антагонистов CCR2/CC5 (например, ценикривирока), иммуномодуляторов (например, IMM 124E), стимуляторов сиртуина (например, MB 12065), ингибиторов жирных кислот (например, ольтипраза), ингибиторов DGAT1 (например, прадигастата), антигенов CD3 (например, TRX 318), модуляторов PDE-4 (например, рофлурниласта), активатора AMPK (например, MB 11055), ингибиторов ROCK2 (например, KD 025), ингибиторов ASBT (например, SFIP 626), ингибиторов ASK1 (например, GS-4997), антагонистов TLR-4 (например, JKB-121), антагонистов THR-бета (например, MGL-3195), ингибиторов катепсина В (например, SHP 626, VBy-376), модуляторов галектина-3 (например, GR MD 02, LGPC-1010), NC 101, DUR-928, DWP-10292, соединений против miR-21 (RG-012) и их комбинаций.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in combination with a second therapeutic agent for the treatment of liver disease in a mammal, wherein the second therapeutic agent is selected from PPAR agonists (e.g., saroglitazar, pioglitazone, GFT 505), incretins, Glut2-I, FXR agonists (e.g. fexaramine, PX 102, PX 104, obeticholic acid (OCA), chenodeoxycholic acid (CDCA), GW4064, WAY-362450 (FXR-450 or XL335)), antioxidants ( eg, cysteine depleting agents, vitamin E, RP103, mitoquinone), GLP-1 modulators (eg, liraglutide), SGLT-2 inhibitors (eg, renogliflozin etabonate), bile acids (eg, ursodeoxycholic acid), caspase protease inhibitors (eg, emricasan ethyl ester icosapent), acetyl-CoA carboxylase inhibitor, ACC inhibitors (e.g. NDI-010976), synthetic fatty acid/bile acid conjugates (e.g. ararrichol), dual CCR2/CC5 antagonists (e.g. cenicriviroc), immunomodulators ( e.g. IMM 124E), sirtuin stimulators (e.g. MB 12065), fatty acid inhibitors (e.g. oltipraz), DGAT1 inhibitors (e.g. pridigastat), CD3 antigens (e.g. TRX 318), PDE-4 modulators (e.g. roflurnilast) , AMPK activator (eg, MB 11055), ROCK2 inhibitors (eg, KD 025), ASBT inhibitors (eg, SFIP 626), ASK1 inhibitors (eg, GS-4997), TLR-4 antagonists (eg, JKB-121), THR-beta antagonists (eg, MGL-3195), cathepsin B inhibitors (eg, SHP 626, VBy-376), galectin-3 modulators (eg, GR MD 02, LGPC-1010), NC 101, DUR-928, DWP -10292, anti-miR-21 compounds (RG-012) and combinations thereof.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в комбинации со вторым терапевтическим средством для лечения заболевания печени у млекопитающего, причем второе терапевтическое средство представляет собой агонист PPAR (α,γ) или агонист PPAR (α,δ).In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in combination with a second therapeutic agent for treating liver disease in a mammal, wherein the second therapeutic agent is a PPAR (α,γ) agonist or a PPAR agonist (α,δ).
Фиброз почек.Kidney fibrosis.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание или состояние представляет собой фиброз почек или связано с фиброзом почек. Как и фиброз печени, фиброз почек может быть следствием различных заболеваний и повреждений почек. Примеры таких заболеваний и повреждений включают хроническое заболевание почек, метаболический синдром, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, тубулоинтерстициальный фиброз почек, нефропатию IgA, сахарный диабет (включая диабетическую нефропатию), синдром Альпорта, ассоциированную с ВИЧ нефропатию, последующий гломерулярный нефрит (GN), включая без ограничения гломерулярный нефрит и фокальный сегментарный гломерулосклероз и мембранозный гломерулонефрит, мезангиокапиллярный GN и последующий интерстициальный фиброз и атрофию канальцев (IFTA), включая без ограничения восстановление после острого повреждения почки (AKI), острую обструктивную нефропатию и лекарственный фиброз.In accordance with some embodiments, the disease or condition is or is associated with renal fibrosis. Like liver fibrosis, kidney fibrosis can result from a variety of kidney diseases and injuries. Examples of such diseases and injuries include chronic kidney disease, metabolic syndrome, vesicoureteral reflux, renal tubulointerstitial fibrosis, IgA nephropathy, diabetes mellitus (including diabetic nephropathy), Alport syndrome, HIV-associated nephropathy, subsequent glomerular nephritis (GN), including without limitations glomerular nephritis and focal segmental glomerulosclerosis and membranous glomerulonephritis, mesangiocapillary GN and subsequent interstitial fibrosis and tubular atrophy (IFTA), including without limitation recovery from acute kidney injury (AKI), acute obstructive nephropathy and drug-induced fibrosis.
Уже общепризнанно, что метаболический синдром представляет собой группу патологий, вклю- 24 044096 чающую признаки сахарного диабета, такие как резистентность к инсулину, а также центральное или висцеральное ожирение и гипертонию. Почти во всех случаях нарушение регуляции глюкозы приводит к стимуляции высвобождения цитокинов и к усилению отложения внеклеточного матрикса. Дополнительные факторы, способствующие развитию хронического заболевания почек, сахарного диабета, метаболического синдрома и гломерулярного нефрита, включают гиперлипидемию, гипертонию, гипергликемию и протеинурию, причем все они приводят к дальнейшему повреждению почек и дополнительной стимуляции отложения внеклеточного матрикса. Таким образом, независимо от первопричины, повреждения почек могут привести к фиброзу почек и сопутствующей потере функции почек. (Schena, F. and Gesualdo, L., Pathogenic Mechanisms of Diabetic Nephropathy, J. Am. Soc. Nephrol., 16: S30-33 (2005); WhaleyConnell, A., and Sower, J.R., Chronic Kidney Disease and the Cardiometabolic Syndrome, J. Clin. Hypert., 8(8): 546-48 (2006)).It is already generally accepted that the metabolic syndrome is a group of pathologies that includes signs of diabetes mellitus, such as insulin resistance, as well as central or visceral obesity and hypertension. In almost all cases, glucose dysregulation results in stimulation of cytokine release and increased extracellular matrix deposition. Additional factors contributing to the development of chronic kidney disease, diabetes mellitus, metabolic syndrome, and glomerular nephritis include hyperlipidemia, hypertension, hyperglycemia, and proteinuria, all of which lead to further kidney damage and further stimulation of extracellular matrix deposition. Thus, regardless of the underlying cause, kidney damage can lead to renal fibrosis and concomitant loss of kidney function. Schena, F. and Gesualdo, L., Pathogenic Mechanisms of Diabetic Nephropathy, J. Am. Soc. Nephrol., 16: S30-33 (2005); WhaleyConnell, A., and Sower, J. R., Chronic Kidney Disease and the Cardiometabolic Syndrome, J. Clin. Hypert., 8(8): 546-48 (2006)).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в комбинации со вторым терапевтическим средством для лечения заболевания почек у млекопитающего, причем второе терапевтическое средство выбрано из противогипертонических средств, включая без ограничения блокаторы ангиотензиновых рецепторов (ARB), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и блокаторы кальциевых каналов, ингибиторов натрий-зависимого переносчика глюкозы-2/глифлозины (SGLT2) (например, эмпаглифлозина или канаглифозина), диуретиков (тиазидного диуретика) или новых, находящихся в разработке средства терапии при диабетическом заболевании почек, таких как ингибиторы PKC (например, рубоксистаурин), антагонисты рецепторов эндотелина (атрасентан), аллопуринолы (ксантиноксидаза), стероидные антагонисты минералкортикоидных рецепторов (например, финеренон), терапевтические средства против AGE (например, PYR-311), ингибиторы Янус-киназы (например, арицитиниб), ингибиторы DPP-4 (глиптины, такие как саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин или ситаглиптин), антагонисты рецепторов GLP1 (например, лираглутид или дулаглутид), противовоспалительных средств, таких как пентоксифиллин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, млекопитающее находится на диализе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, млекопитающее не находится на диализе.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in combination with a second therapeutic agent for the treatment of kidney disease in a mammal, wherein the second therapeutic agent is selected from antihypertensive agents, including, but not limited to, angiotensin receptor blockers ( ARB), angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and calcium channel blockers, sodium-glucose transporter-2/gliflozin (SGLT2) inhibitors (eg, empagliflozin or canaglifozin), diuretics (thiazide diuretic) or new in development diabetes therapy kidney disease, such as PKC inhibitors (eg, ruboxistaurine), endothelin receptor antagonists (atrasentan), allopurinols (xanthine oxidase), steroidal mineralcorticoid receptor antagonists (eg, finerenone), anti-AGE therapeutics (eg, PYR-311), Janus inhibitors kinases (eg, aricitinib), DPP-4 inhibitors (gliptins such as saxagliptin, vildagliptin, linagliptin or sitagliptin), GLP1 receptor antagonists (eg, liraglutide or dulaglutide), anti-inflammatory drugs such as pentoxifylline. In accordance with some embodiments, the mammal is on dialysis. In accordance with some embodiments, the mammal is not on dialysis.
На фиг. 6А показано, что лизилоксидаза-подобный белок-2 способствует прогрессированию почечного синдрома Альпорта. В этой модели фиброза почек лечение соединением 1 значительно уменьшало как тубулоинтерстициальный фиброз, так и гломерулосклероз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют при лечении заболевания почек. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание почек представляет собой фиброз почек. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание почек представляет собой почечный синдром Альпорта. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание почек представляет собой хроническое заболевание почек.In fig. Figure 6A shows that lysyl oxidase-like protein-2 contributes to the progression of renal Alport syndrome. In this model of renal fibrosis, treatment with compound 1 significantly reduced both tubulointerstitial fibrosis and glomerulosclerosis. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in the treatment of kidney disease. In accordance with some embodiments, the kidney disease is renal fibrosis. In accordance with some embodiments, the kidney disease is renal Alport syndrome. In accordance with some embodiments, the kidney disease is a chronic kidney disease.
Миелофиброз.Myelofibrosis.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание или состояние представляет собой миелофиброз или связано с миелофиброзом. Патогенные процессы при первичном миелофиброзе включают первичную мегакариоцит-взвешенную клональную миелопролиферацию и паранеопластическую стромальную реакцию, которая включает фиброз костного мозга, остеосклероз, ангиогенез и экстрамедуллярный гемопоэз. Реакция костного мозга включает избыточное отложение белков внеклеточного матрикса, таких как фибриллярный коллаген, гипоклеточность, активацию и рекрутирование фибробластов костного мозга, избыточное производство цитокинов и факторов роста и другие изменения, которые приводят в результате к снижению гематопоэтической способности. Вторичный миелофиброз может быть следствием истинной полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии.In accordance with some embodiments, the disease or condition is or is associated with myelofibrosis. Pathogenic processes in primary myelofibrosis include primary megakaryocyte-weighted clonal myeloproliferation and a paraneoplastic stromal reaction, which includes bone marrow fibrosis, osteosclerosis, angiogenesis, and extramedullary hematopoiesis. The bone marrow response includes excess deposition of extracellular matrix proteins such as fibrillar collagen, hypocellularity, activation and recruitment of bone marrow fibroblasts, excess production of cytokines and growth factors, and other changes that result in decreased hematopoietic capacity. Secondary myelofibrosis may result from polycythemia vera or essential thrombocythemia.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении миелофиброза.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the treatment of myelofibrosis.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении первичного, возникшего после истинной полицитемии или после эссенциальной тромбоцитемии миелофиброза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, лечение включает снижение показателя фиброза костного мозга, клиническое улучшение, частичную ремиссию или полную ремиссию.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the treatment of primary post-polycythemia vera or post-essential thrombocythemia myelofibrosis. In some embodiments, treatment includes a reduction in bone marrow fibrosis, clinical improvement, partial remission, or complete remission.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют либо отдельно, либо в комбинации с руксолитинибом.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used either alone or in combination with ruxolitinib.
Склеродермия.Scleroderma.
Склеродермия или системный склероз является потенциально смертельным аутоиммунным заболеванием неизвестной этиологии, характеризующимся прогрессирующим мультиорганным фиброзом, который в значительной степени устойчив к доступным в настоящее время фармакологическим средствам терапии. Полагают, что системный склероз вызывается повреждением ткани, в ответ на которое, как полагают, нарушенные процессы заживления ран способствуют развитию фиброза. Пациенты со склеродермией имеют повышенные концентрации LOXL2 в плазме крови по сравнению со здоровыми субъектами (фиг. 9).Scleroderma or systemic sclerosis is a potentially fatal autoimmune disease of unknown etiology, characterized by progressive multiorgan fibrosis that is largely resistant to currently available pharmacological therapies. Systemic sclerosis is believed to be caused by tissue damage, in response to which impaired wound healing processes are believed to contribute to the development of fibrosis. Patients with scleroderma have elevated plasma LOXL2 concentrations compared to healthy subjects (Figure 9).
- 25 044096- 25 044096
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыто применение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата при лечении склеродермии. Существует две основные формы склеродермии: ограниченный системный склероз (также известный как очаговая склеродермия или кожная склеродермия) и диффузный системный склероз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют для лечения ограниченного системного склероза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют для лечения диффузного системного склероза.In accordance with some embodiments, disclosed herein is the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the treatment of scleroderma. There are two main forms of scleroderma: limited systemic sclerosis (also known as focal scleroderma or cutaneous scleroderma) and diffuse systemic sclerosis. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used for the treatment of limited systemic sclerosis. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used for the treatment of diffuse systemic sclerosis.
В некоторых случаях склеродермия протекает по семейному типу. Поэтому, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят профилактически не имеющим проявлений симптомом членам семьи, причем по меньшей мере у одного члена семьи была диагностирована склеродермия.In some cases, scleroderma occurs in families. Therefore, in some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered prophylactically to asymptomatic family members, wherein at least one family member has been diagnosed with scleroderma.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, склеродермия является проявлением другого заболевания или состояния. Таким индивидуумам, у которых диагностировано другое заболевание или состояние, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят профилактически для предупреждения возникновения склеродермии.In accordance with some embodiments, scleroderma is a manifestation of another disease or condition. To such individuals who have been diagnosed with another disease or condition, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered prophylactically to prevent the occurrence of scleroderma.
Применяемый в контексте настоящего документа термин ограниченная системная склеродермия означает нарушение, характеризующееся утолщением и уплотнением кожи и подкожных тканей из-за чрезмерного отложения коллагена. Это зачастую сопровождается следующим: кальцинозом, феноменом Рейно, дисфункцией пищевода, склеродактилией и телеангиэктазиями. Кроме того, индивидуум, страдающий ограниченным системным склерозом, может иметь легочную артериальную гипертензию.As used herein, the term limited systemic scleroderma means a disorder characterized by thickening and hardening of the skin and subcutaneous tissues due to excessive collagen deposition. This is often accompanied by the following: calcification, Raynaud's phenomenon, esophageal dysfunction, sclerodactyly and telangiectasia. In addition, an individual suffering from limited systemic sclerosis may have pulmonary arterial hypertension.
Применяемый в контексте настоящего документа термин диффузная системная склеродермия означает нарушение кожи и внутренних органов, характеризующееся утолщением и уплотнением кожи и подкожных тканей из-за чрезмерного отложения коллагена. В некоторых случаях диффузная системная склеродермия сопровождается феноменом Рейно и кальцинозом.As used herein, the term diffuse systemic scleroderma refers to a disorder of the skin and internal organs characterized by thickening and hardening of the skin and subcutaneous tissues due to excessive collagen deposition. In some cases, diffuse systemic scleroderma is accompanied by Raynaud's phenomenon and calcification.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют при лечении или предупреждении развития у млекопитающего любого из следующего: локализованной кожной склеродермии, локализованной очаговой склеродермии, склеродирующего лишая и атрофического наложения, генерализованной очаговой склеродермии, атрофодермии Пасини и Пьерини, пансклеротической очаговой склеродермии, глубокой очаговой склеродермии, линейной склеродермии, системной склеродермии, синдрома CREST, склеродактилии, системного склероза, прогрессирующего системного склероза.In some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in the treatment or prevention of the development in a mammal of any of the following: localized cutaneous scleroderma, localized focal scleroderma, lichen sclerosus and atrophic overlay, generalized focal scleroderma, Pasini and Pierini atrophoderma , pansclerotic focal scleroderma, deep focal scleroderma, linear scleroderma, systemic scleroderma, CREST syndrome, sclerodactyly, systemic sclerosis, progressive systemic sclerosis.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят для лечения или предупреждения развития болезни Дюпюитрена. Болезнь Дюпюитрена представляет собой заболевание, при котором ткани под кожей на ладони утолщаются и сокращаются, так что сухожилия, соединенные с пальцами, не могут свободно двигаться. Болезнь Дюпюитрена возникает в результате аномального фиброза ладонной фасции.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to treat or prevent the development of Dupuytren's disease. Dupuytren's disease is a condition in which the tissue under the skin of the palm thickens and contracts so that the tendons connected to the fingers cannot move freely. Dupuytren's disease results from abnormal fibrosis of the palmar fascia.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему для лечения или предупреждения развития капсулярной контрактуры. Капсулярная контрактура представляет собой аномальную реакцию иммунной системы на инородные материалы. Когда имплантаты молочной железы или любые другие посторонние предметы, такие как искусственные протезы суставов, помещают в организм, организм образует выстилку вокруг него. Капсулярная контрактура характеризуется образованием капсул из коллагеновых волокон вокруг инородного тела. В некоторых случаях капсулярная контрактура возникает в результате аномального иммунного ответа на имплантаты молочной железы и искусственные протезы суставов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят до, во время или одновременно с пластической операцией по увеличению молочных желез. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят до, во время или одновременно с имплантацией искусственного сустава.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to a mammal to treat or prevent the development of capsular contracture. Capsular contracture is an abnormal response of the immune system to foreign materials. When breast implants or any other foreign objects such as artificial joint replacements are placed into the body, the body forms a lining around it. Capsular contracture is characterized by the formation of capsules of collagen fibers around a foreign body. In some cases, capsular contracture occurs as a result of an abnormal immune response to breast implants and artificial joint replacements. In some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered before, during, or concurrently with breast augmentation surgery. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered before, during, or concurrently with implantation of the artificial joint.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят для лечения лучевого синдрома кожи. Применяемый в контексте настоящего документа лучевой синдром кожи означает патофизиологические реакции кожи и придатков кожи на значительные уровни ионизирующего излучения. В некоторых случаях у индивидуума с лучевым синдромом кожи присутствует аномальный фиброз кожи. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, раскрываемый в настоящем документе препарат применяют для лечения лучевого синдрома кожи, при котором нуждающийся в том индивидуум имеет нежелательный/аномальный фиброз кожи.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered for the treatment of radiation skin syndrome. As used herein, radiation skin syndrome refers to the pathophysiological reactions of the skin and skin appendages to significant levels of ionizing radiation. In some cases, an individual with radiation skin syndrome will have abnormal skin fibrosis. In accordance with some embodiments, a drug disclosed herein is used to treat radiation skin syndrome in which the individual in need has unwanted/abnormal skin fibrosis.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему для лечения рубцевания. Применяемый в контексте настоящего документа термин рубцевание обозначает образование рубца. Согласно одному аспекту, рубец представляет собой гипертрофический рубец, или келоидный рубец, или рубец, являющийсяIn accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to a mammal to treat scarring. As used herein, the term scarring refers to the formation of a scar. In one aspect, the scar is a hypertrophic scar, or a keloid scar, or a scar that is
- 26 044096 следствием акне. В некоторых случаях рубец представляет собой область фиброзной ткани, которая является следствием перевыработки коллагена. В некоторых случаях заживление ран включает миграцию фибробластов к месту повреждения. В некоторых случаях фибробласты откладывают коллаген. В некоторых случаях фибробласты откладывают избыток коллагена в участке раны, что приводит в результате к образованию рубца.- 26 044096 a consequence of acne. In some cases, the scar is an area of fibrous tissue that results from overproduction of collagen. In some cases, wound healing involves the migration of fibroblasts to the site of injury. In some cases, fibroblasts deposit collagen. In some cases, fibroblasts deposit excess collagen at the wound site, resulting in scar formation.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, рубцевание происходит в результате травмы (например, хирургического вмешательства). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, раскрываемый в настоящем документе препарат вводят до, после или одновременно с проведением хирургического вмешательства.In accordance with some embodiments, the scarring occurs as a result of trauma (eg, surgery). In accordance with some embodiments, a drug disclosed herein is administered before, after, or concurrently with surgery.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, рубцевание происходит в результате ожога. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, раскрываемый в настоящем документе препарат вводят при лечении индивидуума от ожога.In accordance with some embodiments, the scarring occurs as a result of a burn. In accordance with some embodiments, a drug disclosed herein is administered when treating an individual for a burn.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, раскрываемый в настоящем документе препарат вводят до, после или одновременно с процедурой коррекции рубца.In some embodiments, a drug disclosed herein is administered before, after, or concurrently with a scar correction procedure.
Фиброз глаза.Fibrosis of the eye.
В здоровых тканях глаза активность лизилоксидазы присутствует в стекловидном теле, радужке, ресничном теле, хрусталике, сосудистой оболочке, пигментном эпителии сетчатки и сетчатке. Большинство приводящих к слепоте глазных заболеваний связаны с нарушением структуры тканей глаза, вызванным транссудацией и фиброзом (Friedlander M. Fibrosis and diseases of the eye. J Clin Invest. 2007; 117:576586). Прогрессирующий фиброз не только связан с патогенезом глаукомы, но также может быть последствием хирургического лечения с целью снижения ЮР. Неблагоприятный исход хирургического лечения действительно характеризуется чрезмерной послеоперационной реакцией заживления ран с последующим рубцеванием.In healthy eye tissues, lysyl oxidase activity is present in the vitreous, iris, ciliary body, lens, choroid, retinal pigment epithelium, and retina. Most blinding eye diseases are associated with disruption of the structure of ocular tissue caused by extravasation and fibrosis (Friedlander M. Fibrosis and diseases of the eye. J Clin Invest. 2007; 117:576586). Progressive fibrosis is not only associated with the pathogenesis of glaucoma, but can also be a consequence of surgical treatment to reduce glaucoma. Poor surgical outcome is indeed characterized by an excessive postoperative wound healing response followed by scarring.
Целенаправленное воздействие на LOXL2 посредством ингибирующего моноклонального антитела уменьшало патологический ангиогенез, воспаление и фиброз на кроличьей модели антиглоукомной операции. (Van Bergen T, Marshall D, Van de Veire S, et al. The role of LOX and LOXL2 in scar formation after glaucoma surgery. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54:5788-5796). Кроме того, целенаправленное воздействие на LOXL2 уменьшало ангиогенез и воспаление, помимо фиброза, в животной модели CNVсвязанного AMD (Van Bergen et al. The role of LOX and LOXL2 in the pathogenesis of an experimental model of choroidal neovascularization. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56:5280-5289).Targeting LOXL2 via an inhibitory monoclonal antibody reduced pathological angiogenesis, inflammation, and fibrosis in a rabbit model of anti-glaucomatous surgery. (Van Bergen T, Marshall D, Van de Veire S, et al. The role of LOX and LOXL2 in scar formation after glaucoma surgery. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54:5788-5796). Additionally, targeting LOXL2 reduced angiogenesis and inflammation, in addition to fibrosis, in an animal model of CNV-related AMD (Van Bergen et al. The role of LOX and LOXL2 in the pathogenesis of an experimental model of choroidal neovascularization. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015; 56:5280-5289).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, LOXL2 вносит вклад в реакцию заживления ран в тканях глаза.In accordance with some embodiments, LOXL2 contributes to the wound healing response in ocular tissue.
В некоторых случаях рубцевание роговицы вызвано повреждением роговицы (истиранием, разрывом, ожогами или заболеванием). Поверхностные истирания хорошо заживают и не оставляют рубцов. Более глубокие истирания и изъязвления/разрывы приводят к потере ткани роговицы, которая заменяется рубцовой тканью. Пролиферация новых кровеносных сосудов в прозрачной роговице способствует процессу заживления. Аберрантное заживление ран приводит в результате к утрате зрения.In some cases, corneal scarring is caused by damage to the cornea (abrasion, tear, burns, or disease). Superficial abrasions heal well and do not leave scars. Deeper abrasions and ulcerations/tears result in loss of corneal tissue, which is replaced by scar tissue. The proliferation of new blood vessels in the clear cornea promotes the healing process. Aberrant wound healing results in vision loss.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему для уменьшения или ингибирования пролиферации фибробластов и/или для увеличения апоптоза фибробластов, связанных с фиброзными нарушениями, воспалением и/или пролиферативными нарушениями глаза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват уменьшает, ослабляет или ингибирует фиброз и/или аберрантное заживление ран в тканях глаза.In some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to a mammal to reduce or inhibit fibroblast proliferation and/or increase fibroblast apoptosis associated with fibrotic disorders, inflammation and/or proliferative disorders of the eye. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof reduces, attenuates, or inhibits fibrosis and/or aberrant wound healing in ocular tissues.
Согласно другому аспекту, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют для усиления снижения чувствительности роговицы, вызванной операциями на роговице, такими как лазерная кератопластика in situ (LASIK) или операция по удалению катаракты, снижения чувствительности роговицы, вызванной дегенерацией роговицы, и обусловленного этим симптома сухого глаза.In another aspect, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used to enhance corneal desensitization caused by corneal surgery such as laser in situ keratoplasty (LASIK) or cataract surgery, corneal desensitization caused by corneal degeneration, and associated This is a symptom of dry eye.
Согласно еще одному аспекту, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют для уменьшения, ослабления или ингибирования аберрантного заживления ран и/или рубцевания тканей глаза (например, роговицы или сетчатки). В некоторых случаях рубцевание является результатом заболевания, например, кератита (например, воспаление, вызванное простым герпесом или сифилисом). В некоторых случаях рубцевание роговицы вызывают хирургические процедуры, включающие, например, роговичный трансплантат, трансплантат роговицы, трабекулэктомию и/или лучевую хирургию глаза. В некоторых случаях повреждение роговицы является следствием лазерной кератопластики in situ (LASIK). В некоторых случаях рубцевание роговицы является следствием язв роговицы. В некоторых случаях пролиферативные мембраны заднего сегмента глаза вызывают отложение калечащей фиброзной ткани и, как следствие, образование рубцовой ткани. В некоторых случаях истончение и рубцевание сетчатки происходит из-за структурных изменений в сетчатке, вызванных хроническим кистозным макулярным отеком (хроническим СМЕ). В некоторых случаях дезорганизованный рост кровеносных сосудов сетчатки у недоношенных детей приводит к рубцеванию и/или отслоению сетчатки (ретинопатии недоношенных (ROP)). В некоторых случаях кровотечение, транссудация и рубцевание, вы- 27 044096 званные аномальным ростом кровеносных сосудов (хориоидальной неоваскуляризацией) вследствие влажной формы возрастной дегенерации макулы (влажной формы AMD), приводит к необратимому повреждению фоторецепторов и быстрой потере зрения, если их не лечить.In yet another aspect, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used to reduce, attenuate, or inhibit aberrant wound healing and/or scarring of ocular tissue (eg, cornea or retina). In some cases, scarring is the result of a disease such as keratitis (such as inflammation caused by herpes simplex or syphilis). In some cases, corneal scarring is caused by surgical procedures including, for example, corneal graft, corneal graft, trabeculectomy and/or radiation eye surgery. In some cases, corneal damage results from laser in situ keratoplasty (LASIK). In some cases, corneal scarring results from corneal ulcers. In some cases, proliferative membranes of the posterior segment of the eye cause deposition of mutilating fibrous tissue and subsequent formation of scar tissue. In some cases, thinning and scarring of the retina occurs due to structural changes in the retina caused by chronic cystoid macular edema (chronic CME). In some cases, disorganized growth of retinal blood vessels in premature babies leads to scarring and/or detachment of the retina (retinopathy of prematurity (ROP)). In some cases, bleeding, extravasation, and scarring caused by abnormal blood vessel growth (choroidal neovascularization) due to wet age-related macular degeneration (wet AMD) leads to permanent photoreceptor damage and rapid vision loss if left untreated.
Примерами нарушений, связанных с аберрантным заживлением ран и/или рубцеванием тканей глаза, которые, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, лечат соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом, являются эписклеральный фиброз, приводящий к неблагоприятному исходу в виде образования пузыря (трабекулэктомии) после фильтрационной хирургии глаукомы, птеригия (включая послеоперационное заживление ран/рубцевание), катаракты (послеоперационное рубцевание), рубцевание роговицы, рубцевание, связанное с глазным Рубцовым пемфигоидом, фильтрационная хирургия глаукомы (трабекулэктомия), фиброз, связанный с процедурой кератопротезирования, влажная форма возрастной дегенерации макулы с неоваскуляризацией и фовеальным утолщением, диабетическая ретинопатия с отеком сетчатки (и неоваскуляризацией), пролиферативная витреоретинопатия (PVR), предупреждение развития и лечение утолщения макулы, связанного с фотокоагуляцией, ретинопатия недоношенных (ROP), (первичное) отслоение сетчатки, хронический макулярный отек сетчатки, хронический кистозный макулярный отек, послеоперационный макулярный отек, макулярный отек, связанный с наследственным заболеванием сетчатки.Examples of disorders associated with aberrant wound healing and/or scarring of ocular tissue that, in some embodiments, are treated with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof include episcleral fibrosis leading to the adverse outcome of blister formation (trabeculectomy) post-filtration surgery glaucoma, pterygia (including post-operative wound healing/scarring), cataracts (post-surgical scarring), corneal scarring, scarring associated with ocular cicatricial pemphigoid, glaucoma filtration surgery (trabeculectomy), fibrosis associated with keratoprosthetic procedure, wet age-related degeneration maculae with neovascularization and foveal thickening, diabetic retinopathy with retinal edema (and neovascularization), proliferative vitreoretinopathy (PVR), prevention and treatment of photocoagulation-associated macular thickening, retinopathy of prematurity (ROP), (primary) retinal detachment, chronic macular retinal edema , chronic cystoid macular edema, postoperative macular edema, macular edema associated with hereditary retinal disease.
Фиброз уха.Fibrosis of the ear.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание или состояние представляет собой фиброз уха или связано с фиброзом уха. Как и фиброз печени, фиброз уха может быть следствием различных заболеваний и повреждений ушей. Фиброз может возникнуть как в среднем ухе, так и во внутреннем ухе. Воспаление в среднем ухе может привести к фиброзу канала среднего уха, и это характеризуется образованием фиброзной ткани в костном наружном слуховом проходе (Ishii, Fluid and Fibrosis in the Human Middle Ear, Am. J. Otolaryngol, 1985: 6: 196-199). Фиброз внутреннего уха включает нарушения, при которых наблюдается дисфункция полоски улиткового лабиринта в результате утолщения мембраны. К таким заболеваниям относятся синдром Альпорта, волчанка и сахарный диабет. Нарушение, связанное с коллагеном IV типа (которое можно видеть у пациентов с синдромом Альпорта), связано с нейросенсорной тугоухостью со структурными изменениями в соединительной ткани и микромеханике внутреннего уха. Подробные оценки морфологии базальной мембраны были получены на мышиной модели синдрома Альпорта, при этом наблюдали четкое утолщение базальной мембраны сосудистой полоски (Cosgrove, Ultrastructural, physiological, and molecular defects in the inner ear of a gene-knockout mouse model for autosomal Alport syndrome. Hear Res 1998; 121:84-98.).In accordance with some embodiments, the disease or condition is or is associated with ear fibrosis. Like liver fibrosis, ear fibrosis can result from various ear diseases and injuries. Fibrosis can occur in both the middle ear and the inner ear. Inflammation in the middle ear can lead to fibrosis of the middle ear canal, and this is characterized by the formation of fibrous tissue in the bony external auditory canal (Ishii, Fluid and Fibrosis in the Human Middle Ear, Am. J. Otolaryngol, 1985: 6: 196-199). Fibrosis of the inner ear includes disorders in which there is dysfunction of the cochlear labyrinth strip as a result of thickening of the membrane. These diseases include Alport syndrome, lupus and diabetes. Type IV collagen disorder (which can be seen in patients with Alport syndrome) is associated with sensorineural hearing loss with structural changes in the connective tissue and micromechanics of the inner ear. Detailed assessments of basement membrane morphology were obtained in a mouse model of Alport syndrome, and a clear thickening of the basement membrane of the stria vascularis was observed (Cosgrove, Ultrastructural, physiological, and molecular defects in the inner ear of a gene-knockout mouse model for autosomal Alport syndrome. Hear Res. 1998;121:84-98).
Рак.Cancer.
Было показано, что LOXL2 участвует в передаче сигналов, связанных с ростом, адгезией, подвижностью и инвазией раковых клеток. В частности, LOXL2 индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход (ЕМТ) клеток, стимулируя инвазию опухоли. LOXL2 также активируется в гипоксическом опухолевом окружении, что приводит к усиленной инвазии опухолевых клеток. Было также показано, что LOXL2 способствует ангиогенезу в гипоксическом опухолевом окружении.LOXL2 has been shown to be involved in signaling associated with cancer cell growth, adhesion, motility, and invasion. Specifically, LOXL2 induces epithelial-mesenchymal transition (EMT) of cells, promoting tumor invasion. LOXL2 is also upregulated in hypoxic tumor environments, leading to enhanced tumor cell invasion. LOXL2 has also been shown to promote angiogenesis in a hypoxic tumor environment.
Повышенная экспрессия LOXL2 связана с плохим прогнозом у пациентов с опухолями толстой кишки, пищевода, плоскоклеточными карциномами полости рта, плоскоклеточными карциномами гортани и плоскоклеточными карциномами головы и шеи. Было выдвинуто предположение, что LOXL2 принимает участие в развитии форм рака молочной железы, толстой кишки, желудка, головы и шеи, легких и меланомы.Increased LOXL2 expression is associated with poor prognosis in patients with colon, esophageal, oral squamous cell carcinomas, laryngeal squamous cell carcinomas, and head and neck squamous cell carcinomas. LOXL2 has been suggested to be involved in the development of forms of breast, colon, gastric, head and neck, lung and melanoma cancers.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе раскрыты способы лечения рака с помощью раскрываемого в настоящем документе соединения.In accordance with some embodiments, methods of treating cancer with a compound disclosed herein are disclosed herein.
Применяемый в контексте настоящего документа термин рак относится к аномальному росту клеток, которые имеют склонность к неконтролируемой пролиферации и, в некоторых случаях, к метастазированию (распространению). Типы рака включают без ограничения солидные опухоли (такие как опухоли мочевого пузыря, кишечника, головного мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почки, легкого, печени, матки, лимфатической ткани (лимфомы), яичника, поджелудочной железы или другого эндокринного органа (щитовидной железы), предстательной железы, кожи (меланома или базальноклеточный рак) или гематологические опухоли (такие как лейкозы и лимфомы) на любой стадии заболевания с метастазами или без них.As used herein, the term cancer refers to the abnormal growth of cells that have a tendency to proliferate uncontrollably and, in some cases, metastasize (spread). Types of cancer include, but are not limited to, solid tumors (such as tumors of the bladder, bowel, brain, breast, endometrium, heart, kidney, lung, liver, uterus, lymphatic tissue (lymphoma), ovary, pancreas, or other endocrine organ (thyroid) gland), prostate, skin (melanoma or basal cell carcinoma) or hematological tumors (such as leukemia and lymphoma) at any stage of the disease with or without metastases.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, заболевание или состояние представляет собой рак или опухоль или связано с раком или опухолью. Таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, субъект является онкологическим пациентом. Такие заболевания и состояния и формы рака включают карциномы, саркомы, доброкачественные опухоли, первичные опухоли, метастазы опухолей, солидные опухоли, несолидные опухоли, опухоли крови, лейкозы и лимфомы, а также первичные и метастатические опухоли.In accordance with some embodiments, the disease or condition is or is associated with cancer or a tumor. Thus, in accordance with some embodiments, the subject is a cancer patient. Such diseases and conditions and forms of cancer include carcinomas, sarcomas, benign tumors, primary tumors, metastatic tumors, solid tumors, non-solid tumors, blood tumors, leukemias and lymphomas, as well as primary and metastatic tumors.
К карциномам относятся без ограничения карцинома пищевода, гепатоклеточная карцинома, базальноклеточная карцинома (форма рака кожи), плоскоклеточная карцинома (различных тканей), карцинома мочевого пузыря, включая переходно-клеточная карцинома (злокачественное новообразование мочевого пузыря), бронхогенная карцинома, карцинома толстой кишки, колоректальная карцинома, карци- 28 044096 нома желудка, карцинома легкого, включая мелкоклеточную карциному и немелкоклеточную карциному легкого, адренокортикальная карцинома, карцинома щитовидной железы, карцинома поджелудочной железы, карцинома молочной железы, карцинома яичника, карцинома предстательной железы, аденокарцинома, карцинома потовых желез, карцинома сальной железы, папиллярная карцинома, папиллярная аденокарцинома, цистаденокарцинома, медуллярная карцинома, почечноклеточная карцинома, карцинома протоковой оболочки in situ или карцинома желчных протоков, хориокарцинома, семинома, эмбриональная карцинома, опухоль Вильма, карцинома шейки матки, маточная карцинома, карцинома семенника, остеогенная карцинома, эпителиальная карцинома и карцинома носоглотки и т.д.Carcinomas include, but are not limited to, esophageal carcinoma, hepatocellular carcinoma, basal cell carcinoma (a form of skin cancer), squamous cell carcinoma (various tissues), bladder carcinoma, including transitional cell carcinoma (a malignant neoplasm of the bladder), bronchogenic carcinoma, colon carcinoma, colorectal carcinoma carcinoma, gastric carcinoma, lung carcinoma, including small cell carcinoma and non-small cell lung carcinoma, adrenocortical carcinoma, thyroid carcinoma, pancreatic carcinoma, breast carcinoma, ovarian carcinoma, prostate carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, carcinoma oma greasy glands, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, medullary carcinoma, renal cell carcinoma, ductal carcinoma in situ or bile duct carcinoma, choriocarcinoma, seminoma, embryonal carcinoma, Wilm's tumor, cervical carcinoma, uterine carcinoma, testicular carcinoma, osteo gene carcinoma, epithelial carcinoma and carcinoma of the nasopharynx, etc.
К саркомам относятся без ограничения фибросаркома, злокачественная миксома, липосаркома, хондросаркома, хордома, остеогенная саркома, остеосаркома, ангиосаркома, эндотелиосаркома, лимфангиосаркома, лимфангиоэндотелиосаркома, синовиома, мезотелиома, саркома Юинга, лейомиосаркома, рабдомиосаркома и другие саркомы мягких тканей.Sarcomas include, but are not limited to, fibrosarcoma, malignant myxoma, liposarcoma, chondrosarcoma, chordoma, osteosarcoma, osteosarcoma, angiosarcoma, endothelial sarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendothelial sarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing sarcoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma and other soft tissue sarcomas.
К солидным опухолям относятся без ограничения глиома, астроцитома, медуллобластома, краниофарингиома, эпендимома, пинеалома, гемангиобластома, невринома слухового нерва, олигодендроглиома, менангиома, меланома, нейробластома и ретинобластома.Solid tumors include, but are not limited to, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pinealoma, hemangioblastoma, acoustic neuroma, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma, and retinoblastoma.
К лейкозам относятся без ограничения а) хронические миелопролиферативные синдромы (неопластические нарушения мультипотентных кроветворных стволовых клеток); b) острые миелогенные лейкозы (неопластическая трансформация мультипотенциальной гемопоэтической стволовой клетки или гемопоэтической клетки с ограниченным потенциалом клонов); с) хронические лимфоцитарные лейкозы (CLL; клональная пролиферация иммунологически незрелых и функционально некомпетентных малых лимфоцитов), включая В-клеточный CLL, T -клеточный CLL, пролимфоцитарный лейкоз и волосатоклеточный лейкоз; и d) острые лимфобластные лейкозы (характеризующиеся накоплением лимфобластов). К лимфомам относятся без ограничения В-клеточные лимфомы (например, лимфома Беркитта), лимфома Ходжкина и т.п.Leukemias include, without limitation, a) chronic myeloproliferative syndromes (neoplastic disorders of multipotent hematopoietic stem cells); b) acute myelogenous leukemia (neoplastic transformation of a multipotential hematopoietic stem cell or hematopoietic cell with limited clonal potential); c) chronic lymphocytic leukemias (CLL; clonal proliferation of immunologically immature and functionally incompetent small lymphocytes), including B-cell CLL, T-cell CLL, prolymphocytic leukemia and hairy cell leukemia; and d) acute lymphoblastic leukemia (characterized by the accumulation of lymphoblasts). Lymphomas include, but are not limited to, B-cell lymphomas (eg, Burkitt's lymphoma), Hodgkin's lymphoma, and the like.
К доброкачественным опухолям относятся, например, гемангиомы, гепатоклеточная аденома, кавернозная гемангиома, фокальная нодулярная гиперплазия, невриномы слухового нерва, нейрофиброма, аденома желчных протоков, цистанома желчных протоков, фиброма, липомы, лейомиомы, мезотелиомы, тератомы, миксомы, нодулярная регенеративная гиперплазия, трахомы и пиогенные гранулемы.Benign tumors include, for example, hemangiomas, hepatocellular adenoma, cavernous hemangioma, focal nodular hyperplasia, acoustic neuromas, neurofibroma, bile duct adenoma, bile duct cystanoma, fibroma, lipomas, leiomyomas, mesotheliomas, teratomas, myxomas, nodular regeneration active hyperplasia, trachoma and pyogenic granulomas.
К первичным и метастатическим опухолям относятся, например, рак легких (включая без ограничения аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному, крупноклеточную карциному, бронхиолоальвеолярную карциному, немелкоклеточную карциному, мелкоклеточную карциному, мезотелиому), рак молочной железы (включая без ограничения протоковую карциному, лобулярную карциному, отечно-инфильтративный рак молочной железы, светлоклеточную карциному, слизеобразующую карциному), колоректальный рак (включая без ограничения колоректальный рак, рак прямой кишки), рак анального канала, рак поджелудочной железы (включая без ограничения аденокарциному поджелудочной железы, карциному островковых клеток, нейроэндокринные опухоли), рак предстательной железы, карцинома яичника (включая без ограничения эпителиальную карциному яичника или стромальную опухоль из поверхностного эпителия, в том числе серозную опухоль, эндометриоидную опухоль и муцинозную цистаденокарциному, стромальную опухоль зародышевого шнура), рак печени и желчных протоков (включая без ограничения гепатоклеточную карциному, холангиокарциному, гемангиому), карцинома пищевода (включая без ограничения аденокарциному пищевода и плоскоклеточную карциному), неходжкинская лимфома, карцинома мочевого пузыря, карцинома матки (включая без ограничения аденокарциному эндометрия, папиллярную серозную карциному матки, светлоклеточную карциному матки, саркомы и лейомиосаркомы матки, смешанные мюллеровы опухоли), глиома, глиобластома, медуллобластома и другие опухоли головного мозга, формы рака почки (включая без ограничения почечноклеточную карциному, светлоклеточную карциному, опухоль Вильма), рак головы и шеи (включая без ограничения плоскоклеточные карциномы), рак желудка (включая без ограничения аденокарциному желудка, желудочно-кишечную стромальную опухоль), множественная миелома, рак яичек, герминома, нейроэндокринная опухоль, рак шейки матки, карциноиды желудочно-кишечного тракта, молочной железы и других органов и перстневидноклеточная карцинома.Primary and metastatic tumors include, for example, lung cancer (including but not limited to lung adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, large cell carcinoma, bronchioloalveolar carcinoma, non-small cell carcinoma, small cell carcinoma, mesothelioma), breast cancer (including but not limited to ductal carcinoma, lobular carcinoma, edema - infiltrative breast cancer, clear cell carcinoma, mucus-forming carcinoma), colorectal cancer (including without limitation colorectal cancer, rectal cancer), anal cancer, pancreatic cancer (including without limitation pancreatic adenocarcinoma, islet cell carcinoma, neuroendocrine tumors), prostate cancer, ovarian carcinoma (including without limitation epithelial ovarian carcinoma or stromal tumor of the superficial epithelium, including serous tumor, endometrioid tumor and mucinous cystadenocarcinoma, germinal cord stromal tumor), liver and bile duct cancer (including without limitation hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, hemangioma), esophageal carcinoma (including without limitation esophageal adenocarcinoma and squamous cell carcinoma), non-Hodgkin's lymphoma, bladder carcinoma, uterine carcinoma (including without limitation endometrial adenocarcinoma, uterine papillary serous carcinoma, uterine clear cell carcinoma, uterine sarcomas and leiomyosarcoma, mixed müllerian ovs tumors), glioma, glioblastoma, medulloblastoma and other brain tumors, forms of kidney cancer (including but not limited to renal cell carcinoma, clear cell carcinoma, Wilm's tumor), head and neck cancer (including but not limited to squamous cell carcinomas), stomach cancer (including but not limited to adenocarcinoma stomach, gastrointestinal stromal tumor), multiple myeloma, testicular cancer, germinoma, neuroendocrine tumor, cervical cancer, carcinoids of the gastrointestinal tract, breast and other organs, and signet ring cell carcinoma.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят для лечения рака кожи. Кожные раковые заболевания включают меланому, плоскоклеточную карциному и базальноклеточную карциному.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered for the treatment of skin cancer. Skin cancers include melanoma, squamous cell carcinoma and basal cell carcinoma.
Согласно одному аспекту, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват уменьшает, ослабляет или ингибирует пролиферацию клеток и/или фиброз, связанный с различными формами рака.In one aspect, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof reduces, attenuates, or inhibits cell proliferation and/or fibrosis associated with various forms of cancer.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят для лечения меланомы, кожной Т-клеточной лимфомы, грибовидного микоза, карцином из клеток Меркеля, карцином головы и шеи, солнечного кератоза, плоскоклеточного или базальноклеточного рака на любой стадии заболевания с метастазами или без них.In some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered for the treatment of melanoma, cutaneous T-cell lymphoma, mycosis fungoides, Merkel cell carcinomas, head and neck carcinomas, solar keratoses, squamous cell or basal cell carcinomas at any stage diseases with or without metastases.
Ревматоидный артрит.Rheumatoid arthritis.
Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое аутоиммунное нарушение, при котоRheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disorder in which
- 29 044096 ром иммунная система организма атакует суставы и дополнительные органы, такие как кожа, глаза, легкие и кровеносные сосуды. RA является хроническим воспалительным заболеванием, характеризующимся синовиальной гиперплазией, состоящей из инфильтрованных иммуноцитов и резидентных синовиальных фибробластов (SF). Синовиальные фибробласты ревматоидного артрита (RASF) обнаруживаются в пораженной RA синовиальной оболочке, являются ключевыми игроками в разрушении суставов и способны мигрировать in vitro и in vivo. Различные цитокины из инфильтрованных иммуноцитов индуцируют пролиферацию и активацию SF. Активированный SF в свою очередь создает патогенную строму для поддержания хронического воспаления, что приводит к разрушению хряща и кости.- 29 044096 rum The body's immune system attacks joints and additional organs such as skin, eyes, lungs and blood vessels. RA is a chronic inflammatory disease characterized by synovial hyperplasia composed of infiltrated immunocytes and resident synovial fibroblasts (SF). Rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (RASF) are found in RA-affected synovium, are key players in joint destruction, and are capable of migrating in vitro and in vivo. Various cytokines from infiltrated immunocytes induce SF proliferation and activation. Activated SF in turn creates a pathogenic stroma to maintain chronic inflammation, leading to cartilage and bone destruction.
RASF отличаются от здоровых синовиальных фибробластов своей морфологией и аберрантной экспрессией гена. RASF характеризуются экспрессией антиапоптотических молекул, протоонкогенов и отсутствием экспрессии генов-супрессоров опухолей. Благодаря своей способности продуцировать провоспалительные цитокины и хемокины, RASF дополнительно привлекает воспалительные клетки иммунной системы в синовиальную оболочку. Кроме того, RASF продуцирует ферменты, такие как матричные металлопротеиназы (ММР), которые способствуют проникновению в хрящ и его разрушению.RASF differ from healthy synovial fibroblasts in their morphology and aberrant gene expression. RASF are characterized by the expression of antiapoptotic molecules, proto-oncogenes, and the absence of expression of tumor suppressor genes. Due to its ability to produce proinflammatory cytokines and chemokines, RASF further attracts inflammatory cells of the immune system to the synovium. In addition, RASF produces enzymes such as matrix metalloproteinases (MMPs) that promote cartilage penetration and breakdown.
LOXL2 экспрессируется и секретируется в RASF и активируется посредством TNF-α и IL-1e. Нокдаун LOXL2 и антител к LOXL2 ослаблял отложение коллагена у RASF. Кроме того, нокдаун LOXL2 уменьшал пролиферацию и инвазию RASF. Например, ингибитор LOXL β-аминопропионитрил (BAPN) ослабляет индуцированный коллагеном артрит (CIA) в мышиной модели CIA in vivo (Tetsuya Saito, et al., Roles of collagen crosslinking enzyme, lysyl oxidase-like 2, in rheumatoid novial fibroblasts, Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology, February 7-11, 2016, abstract Q3 3014).LOXL2 is expressed and secreted in RASF and is activated by TNF-α and IL-1e. Knockdown of LOXL2 and anti-LOXL2 antibodies attenuated collagen deposition in RASF. In addition, LOXL2 knockdown reduced RASF proliferation and invasion. For example, the LOXL inhibitor β-aminopropionitrile (BAPN) attenuates collagen-induced arthritis (CIA) in an in vivo mouse model of CIA (Tetsuya Saito, et al., Roles of collagen crosslinking enzyme, lysyl oxidase-like 2, in rheumatoid novial fibroblasts, Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology, February 7-11, 2016, abstract Q3 3014).
LOXL2 задействован в активированных фенотипах RASF и представляет собой терапевтическую мишень при RA. Агрессивный, инвазивный фенотип RASF появляется на ранних стадиях RA как следствие стабильной активации клеток. Несколько ключевых факторов в патогенезе RA, включая провоспалительные цитокины, врожденный иммунитет и продукты деградации матрикса, критически усиливают активацию RASF.LOXL2 is involved in activated RASF phenotypes and represents a therapeutic target in RA. The aggressive, invasive phenotype of RASF appears in the early stages of RA as a consequence of sustained cell activation. Several key factors in the pathogenesis of RA, including proinflammatory cytokines, innate immunity, and matrix degradation products, critically enhance RASF activation.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе описано применение ингибитора LOXL2 (например, соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата) при лечении RA. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе описано применение ингибитора LOXL2 (например, соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата) при лечении RA в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, применяемыми для лечения RA.In accordance with some embodiments, described herein is the use of a LOXL2 inhibitor (eg, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof) in the treatment of RA. In accordance with some embodiments, described herein is the use of a LOXL2 inhibitor (eg, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof) in the treatment of RA in combination with one or more additional agents used to treat RA.
Ювенильный идиопатический артрит.Juvenile idiopathic arthritis.
Ювенильный идиопатический артрит (JIA), также известный как ювенильный ревматоидный артрит (JRA), является наиболее распространенной формой артрита у детей и подростков. Ювенильный в этом контексте обозначает начало до достижения 16-летнего возраста. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе описано применение ингибитора LOXL2 (например, соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата) при лечении JIA. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе описано применение ингибитора LOXL2 (например, соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата) при лечении JIA в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, применяемыми для лечения JIA.Juvenile idiopathic arthritis (JIA), also known as juvenile rheumatoid arthritis (JRA), is the most common form of arthritis in children and adolescents. Juvenile in this context means beginning before the age of 16. In accordance with some embodiments, described herein is the use of a LOXL2 inhibitor (eg, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof) in the treatment of JIA. In accordance with some embodiments, described herein is the use of a LOXL2 inhibitor (eg, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof) in the treatment of JIA in combination with one or more additional agents used to treat JIA.
Остеоартрит.Osteoarthritis.
Остеоартрит (ОА) представляет собой тип заболевания суставов, возникающее в результате разрушения суставного хряща и нижележащей кости. Было показано, что LOXL2 характеризуется высоким уровнем экспрессии в поврежденной области хряща при ОА (Т. Sato et al., Arthritis & Rheumatism, Vol. 54, No. 3, pp 808-817 (2006)). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе описано применение ингибитора LOXL2 (например, соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата) при лечении остеоартрита. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе описано применение ингибитора LOXL2 (например, соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата) при лечении остеоартрита в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, применяемыми для лечения остеоартрита.Osteoarthritis (OA) is a type of joint disease that results from the destruction of articular cartilage and underlying bone. LOXL2 has been shown to be highly expressed in the damaged area of OA cartilage (T. Sato et al., Arthritis & Rheumatism, Vol. 54, No. 3, pp 808-817 (2006)). In accordance with some embodiments, described herein is the use of a LOXL2 inhibitor (eg, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof) in the treatment of osteoarthritis. In accordance with some embodiments, described herein is the use of a LOXL2 inhibitor (eg, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof) in the treatment of osteoarthritis in combination with one or more additional agents used to treat osteoarthritis.
Псориатический артрит.Psoriatic arthritis.
Псориатический артрит представляет собой тип воспалительного артрита, который разовьется у до 30 процентов людей, страдающих псориазом. Псориатический артрит классифицируют как серонегативную спондилоартропатию, и поэтому он чаще встречается у пациентов с типом ткани HLA-B27. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе описано применение ингибитора LOXL2 при лечении псориатического артрита. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе описано применение ингибитора LOXL2 (например, соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата) при лечении псориатического артрита в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, применяемыми для лечения псориатического артрита.Psoriatic arthritis is a type of inflammatory arthritis that up to 30 percent of people with psoriasis will develop. Psoriatic arthritis is classified as a seronegative spondyloarthropathy and is therefore more common in patients with the HLA-B27 tissue type. In accordance with some embodiments, the use of a LOXL2 inhibitor in the treatment of psoriatic arthritis is described herein. In accordance with some embodiments, described herein is the use of a LOXL2 inhibitor (eg, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof) in the treatment of psoriatic arthritis in combination with one or more additional agents used to treat psoriatic arthritis.
- 30 044096- 30 044096
Анкилозирующий спондилоартрит.Ankylosing spondylitis.
Анкилозирующий спондилоартрит (также известный как болезнь Бехтерева, болезнь Мари Стрюмпеля или AS) является хроническим воспалительным заболеванием осевого скелета. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе описано применение ингибитора LOXL2 в лечении анкилозирующего спондилоартрита. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в настоящем документе описано применение ингибитора LOXL2 (например, соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата) при лечении анкилозирующего спондилоартрита в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, применяемыми для лечения анки лозирующего спондилоартрита.Ankylosing spondylitis (also known as ankylosing spondylitis, ankylosing spondylitis, Marie Strumpel's disease or AS) is a chronic inflammatory disease of the axial skeleton. In accordance with some embodiments, the use of a LOXL2 inhibitor in the treatment of ankylosing spondylitis is described herein. In accordance with some embodiments, described herein is the use of a LOXL2 inhibitor (eg, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof) in the treatment of ankylosing spondylitis in combination with one or more additional agents used to treat ankylosing spondylitis.
(R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4 гидроксипирролидин-1-ил)метанон (соединение I).(R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4 hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone (compound I ).
Соединение I, или (R,R)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2 ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон, или (3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)-пиридин-2-ил)окси)фенил)(3R,4R)-3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метαнон, или любое другое подобное название относится к соединению со следующей структурой:Compound I, or (R,R)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl) methanone, or (3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)-pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3R,4R)-3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone, or any other similar name refers to a compound with the following structure:
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I практически не содержит (S,S)-изомер (т.е. соединение I практически не содержит (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон, или (3-((4(аминометил)-6-(трифторметил)-пиридин-2-ил)окси)фенил)(3S,4S)-3-фтор-4-гидроксипирролидин-1ил)метанон, или любое другое подобное название).According to some embodiments, Compound I is substantially free of the (S,S)-isomer (i.e., Compound I is substantially free of (S,S)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6( trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone, or (3-((4(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl) oxy)phenyl)(3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1yl)methanone, or any other similar name).
Практически не содержит по отношению к энантиомеру означает, что указанный энантиомер отсутствует или что он составляет менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2% или менее 1% указанного энантиомера.Substantially free of an enantiomer means that the specified enantiomer is absent or that it constitutes less than 5%, less than 4%, less than 3%, less than 2% or less than 1% of the specified enantiomer.
Соединение Ent-I, или (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон, или (3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)-пиридин-2-ил)окси)фенил)(3S,4S)-3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон, или любое другое подобное название относится к соединению со следующей структурой:Compound Ent-I, or (S,S)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl )methanone, or (3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)-pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone, or any other similar name refers to a compound with the following structure:
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, вместо соединения I используют рацемическую смесь транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4гидроксипирролидин-1-ил)метанона. Рацемическое соединение I (соединение Rac-I) изображают следующим образом:In some embodiments, instead of Compound I, a racemic mixture of trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4hydroxypyrrolidine-1- yl)methanone. Racemic compound I (compound Rac-I) is represented as follows:
Соединение I является сильным суицидным ингибитором LOXL2. Соединение I представляет собой высокоаффинный, селективный, необратимый, низкомолекулярный ингибитор LOXL2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, аминометилпиридиновый фрагмент соединения I взаимодействует с активным центром фермента с образованием зависимого от времени, псевдонеобратимого ингибирующего комплекса. Результаты кинетических исследований свидетельствуют, что два энантиомера соединения I (т.е. (R,R) и (S,S)) очень похожи друг на друга и на рацемическое соединение I по фармакологическому и фармакокинетическому профилю. Соединение I было более эффективным, чем (S,S)-изомер в анализах in vitro. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I было менее чем в 2 раза более эффективным, чем (S,S)-изомер в анализах in vitro.Compound I is a potent suicide inhibitor of LOXL2. Compound I is a high affinity, selective, irreversible, small molecule inhibitor of LOXL2. In some embodiments, the aminomethylpyridine moiety of Compound I reacts with the active site of the enzyme to form a time-dependent, pseudo-irreversible inhibitory complex. The results of kinetic studies indicate that the two enantiomers of compound I (i.e. (R,R) and (S,S)) are very similar to each other and to the racemic compound I in pharmacological and pharmacokinetic profile. Compound I was more potent than the (S,S) isomer in in vitro assays. In some embodiments, Compound I was less than 2-fold more potent than the (S,S) isomer in in vitro assays.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I специфически ингибируетIn accordance with some embodiments, Compound I specifically inhibits
- 31 044096 и/или связывается с LOXL2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I практически не ингибирует и/или не связывается с какой-либо другой лизилоксидазой. К другим лизилоксидазам относятся LOX, LOXL1, LOXL3 и LOXL4. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I является специфичным к LOXL2. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I ингибирует активность LOXL2 и практически не ингибирует активность LOX. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I ингибирует активность LOXL2 и практически не ингибирует активность другого лизилоксидаза-подобного белка.- 31 044096 and/or contacts LOXL2. In accordance with some embodiments, Compound I does not substantially inhibit and/or bind to any other lysyl oxidase. Other lysyl oxidases include LOX, LOXL1, LOXL3 and LOXL4. In accordance with some embodiments, Compound I is specific for LOXL2. In accordance with some embodiments, Compound I inhibits LOXL2 activity and substantially does not inhibit LOX activity. In accordance with some embodiments, Compound I inhibits the activity of LOXL2 and substantially does not inhibit the activity of another lysyl oxidase-like protein.
Применяемый в контексте настоящего документа термин селективный ингибитор LOXL2 обозначает низкомолекулярный ингибитор LOXL2, который практически не ингибирует и/или не связывается с какой-либо другой лизилоксидазой. К другим лизилоксидазам относятся LOX, LOXL1, LOXL3 и LOXL4. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, селективный ингибитор LOXL2 практически не ингибирует и/или не связывается с LOX или LOXL3. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, селективный ингибитор LOXL2 является по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза, по меньшей мере в 4 раза, по меньшей мере в 5 раз, по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 30 раз, по меньшей мере в 40 раз, по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 60 раз, по меньшей мере в 70 раз, по меньшей мере в 80 раз, по меньшей мере в 90 раз, по меньшей мере 100 раз, по меньшей мере в 120 раз, по меньшей мере в 140 раз, по меньшей мере в 160 раз, по меньшей мере в 180 раз, по меньшей мере в 200 раз, по меньшей мере в 250 раз, по меньшей мере в 300 раз, по меньшей мере в 350 раз, по меньшей мере в 400 раз, по меньшей мере в 450 раз, по меньшей мере в 500 раз, по меньшей мере в 550 раз, по меньшей мере в 600 раз, по меньшей мере в 650 раз, по меньшей мере в 700 раз, по меньшей мере в 800 раз, по меньшей мере в 900 раз или по меньшей мере в 1000 раз более селективным в отношении LOXL2, чем в отношении LOX. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, селективный ингибитор LOXL2 является по меньшей мере в 400 раз более селективным в отношении LOXL2, чем в отношении LOX. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, селективный ингибитор LOXL2 является по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза, по меньшей мере в 4 раза, по меньшей мере в 5 раз, по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 30 раз, по меньшей мере в 40 раз, по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 60 раз, по меньшей мере в 70 раз, по меньшей мере в 80 раз, по меньшей мере в 90 раз, по меньшей мере 100 раз, по меньшей мере в 120 раз, по меньшей мере в 140 раз, по меньшей мере в 160 раз, по меньшей мере в 180 раз, по меньшей мере в 200 раз, по меньшей мере в 250 раз, по меньшей мере в 300 раз, по меньшей мере в 350 раз, по меньшей мере в 400 раз, по меньшей мере в 450 раз, по меньшей мере в 500 раз, по меньшей мере в 550 раз, по меньшей мере в 600 раз, по меньшей мере в 650 раз, по меньшей мере в 700 раз, по меньшей мере в 800 раз, по меньшей мере в 900 раз или по меньшей мере в 1000 раз более селективным в отношении LOXL2, чем в отношении LOXL3. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, селективный ингибитор LOXL2 является по меньшей мере в 5 раз более селективным в отношении LOXL2, чем в отношении LOXL3.As used herein, the term selective LOXL2 inhibitor means a small molecule inhibitor of LOXL2 that substantially does not inhibit and/or bind to any other lysyl oxidase. Other lysyl oxidases include LOX, LOXL1, LOXL3 and LOXL4. In accordance with some embodiments, the selective LOXL2 inhibitor substantially does not inhibit and/or bind to LOX or LOXL3. In accordance with some embodiments, the selective LOXL2 inhibitor is at least 2-fold, at least 3-fold, at least 4-fold, at least 5-fold, at least 10-fold, at least 20 times, at least 30 times, at least 40 times, at least 50 times, at least 60 times, at least 70 times, at least 80 times, at least 90 times times, at least 100 times, at least 120 times, at least 140 times, at least 160 times, at least 180 times, at least 200 times, at least 250 times, at least 300 times, at least 350 times, at least 400 times, at least 450 times, at least 500 times, at least 550 times, at least 600 times, according to at least 650-fold, at least 700-fold, at least 800-fold, at least 900-fold, or at least 1000-fold more selective for LOXL2 than for LOX. In accordance with some embodiments, the selective LOXL2 inhibitor is at least 400 times more selective for LOXL2 than for LOX. In accordance with some embodiments, the selective LOXL2 inhibitor is at least 2-fold, at least 3-fold, at least 4-fold, at least 5-fold, at least 10-fold, at least 20 times, at least 30 times, at least 40 times, at least 50 times, at least 60 times, at least 70 times, at least 80 times, at least 90 times times, at least 100 times, at least 120 times, at least 140 times, at least 160 times, at least 180 times, at least 200 times, at least 250 times, at least 300 times, at least 350 times, at least 400 times, at least 450 times, at least 500 times, at least 550 times, at least 600 times, according to at least 650-fold, at least 700-fold, at least 800-fold, at least 900-fold, or at least 1000-fold more selective for LOXL2 than for LOXL3. In accordance with some embodiments, the selective LOXL2 inhibitor is at least 5 times more selective for LOXL2 than for LOXL3.
В соответствии с любым из раскрываемых в настоящем документе вариантов осуществления (включая способы, применения, препараты, комбинированную терапию и т.д.), соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват заменяют на а) соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват с более низкой хиральной чистотой; b) (S,S)-транс-(3-((4-(аминометил)-6(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемые соль или сольват с любой оптической чистотой или с) рацемическую смесь транс-(3-((4-(аминометил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)(3-фтор-4-гидроксипирролидин1-ил)метанона или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.In accordance with any of the embodiments disclosed herein (including methods, uses, preparations, combination therapy, etc.), Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is replaced by a) Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof with lower chiral purity; b) (S,S)-trans-(3-((4-(aminomethyl)-6(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of any optical purity or c) a racemic mixture of trans-(3-((4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy)phenyl)(3-fluoro-4- hydroxypyrrolidin1-yl)methanone or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Термин фармацевтически приемлемая соль применительно к соединению I обозначает соль соединения I, которая не вызывает значительного раздражения у млекопитающего, которому ее вводят, и практически не затрагивает биологическую активность и свойства соединения. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C.G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Фармацевтические соли обычно являются более растворимыми и быстрее растворимыми в желудочном и кишечном соках, чем неионогенные соединения, и поэтому они пригодны в твердых лекарственных формах. Кроме того, поскольку их растворимость часто зависит от рН, возможно селективное растворение в той или иной части пищеварительного тракта, и этой возможностью можно манипулировать как одним из аспектов свойств замедленного и отложенного высвобождения. Также, поскольку солеобразующая молекула может находиться в равновесии с нейтральной формой, можно регулировать прохождение через биологические мембраны.The term pharmaceutically acceptable salt, as applied to Compound I, means a salt of Compound I that does not cause significant irritation to the mammal to which it is administered and substantially does not affect the biological activity and properties of the compound. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Pharmaceutical salts are generally more soluble and more readily soluble in gastric and intestinal juices than nonionic compounds and are therefore suitable in solid dosage forms. In addition, since their solubility is often pH dependent, selective dissolution in one part or another of the digestive tract is possible, and this possibility can be manipulated as an aspect of the sustained and delayed release properties. Also, since the salt-forming molecule can be in equilibrium with the neutral form, passage through biological membranes can be controlled.
Следует понимать, что отсылка к фармацевтически приемлемой соли включает формы с присоединением растворителя (сольваты). Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и образуются в процессе образования или выделения продукта с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол, простой метил-трет-бутиловый эфир, изопропанол, ацетонитрил, гептан и т.п. Согласно одному аспекту, сольваты получают с применеIt should be understood that reference to a pharmaceutically acceptable salt includes solvent-added forms (solvates). Solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent and are formed by the formation or isolation of the product with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, methyl tert-butyl ether, isopropanol, acetonitrile, heptane, and the like. In one aspect, the solvates are prepared using
- 32 044096 нием без ограничения растворителя(-ей) 3-го класса. Категории растворителей определены, например, на Международной конференции по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных средств для человека (ICH), Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (ноябрь 2005 года). Если растворителем является вода, получают гидраты, или получают алкоголяты, если растворителем является спирт. В соответствии с одним вариантом осуществления, сольваты соединения I или его фармацевтически приемлемых солей удобно получать или образовывать в процессе получения соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, соединение I или его фармацевтически приемлемые соли существуют в несольватированной форме. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемая соль являются гидратированными.- 32 044096 without limitation of solvent(s) of the 3rd class. Categories of solvents are defined, for example, in the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Medicinal Products for Human Use (ICH), Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005). If the solvent is water, hydrates are obtained, or alcoholates are obtained if the solvent is alcohol. In accordance with one embodiment, solvates of Compound I or its pharmaceutically acceptable salts are conveniently prepared or formed during the preparation of Compound I or its pharmaceutically acceptable salts. In addition, compound I or its pharmaceutically acceptable salts exists in unsolvated form. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is hydrated.
Из соединения I получают широкий спектр фармацевтически приемлемых солей, который включает:A wide range of pharmaceutically acceptable salts are prepared from compound I, which includes:
соли, получаемые при обработке соединения I (т.е. в форме свободного основания) неорганической кислотой. К неорганическим кислотам относятся без ограничения соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и метафосфорная кислота;salts obtained by treating compound I (i.e. in free base form) with an inorganic acid. Inorganic acids include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid and metaphosphoric acid;
соли, получаемые при обработке соединения I (т.е. в форме свободного основания) органической кислотой. К органическим кислотам относятся без ограничения 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, 2,2дихлоруксусная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, 4ацетамидобензойная кислота, 4-аминосалициловая кислота, уксусная кислота, адипиновая кислота, аскорбиновая кислота (L), аспарагиновая кислота (L), бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорная кислота (+), камфор-10-сульфоновая кислота (+), каприновая кислота (декановая кислота), капроновая кислота (гексановая кислота), каприловая кислота (октановая кислота), угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептановая кислота (D), глюконовая кислота (D), глюкуроновая кислота (D), глутаминовая кислота, глутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота (DL), лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, оксиянтарная кислота (- L), малоновая кислота, миндальная кислота (DL), метансульфоновая кислота, монометилфумарат, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, фосфорная кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота (- L), салициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота (+ L), тиоциановая кислота, толуолсульфоновая кислота (р) и ундеценовая кислота.salts obtained by treating compound I (i.e. in free base form) with an organic acid. Organic acids include, but are not limited to, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, 2,2-dichloroacetic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, 2-oxoglutaric acid, 4-acetamidobenzoic acid, 4-aminosalicylic acid, acetic acid, adipic acid, ascorbic acid (L), aspartic acid (L), benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphoric acid (+), camphor-10-sulfonic acid (+), capric acid (decanoic acid), caproic acid (hexanoic acid), caprylic acid (octanoic acid), carbonic acid acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1,2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptanoic acid (D), gluconic acid (D), glucuronic acid (D), glutamic acid, glutaric acid, glycerophosphoric acid, glycolic acid, hippuric acid, isobutyric acid, lactic acid (DL), lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, hydroxysuccinic acid (-L), malonic acid, mandelic acid acid (DL), methanesulfonic acid, monomethyl fumarate, naphthalene-1,5-disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, nicotinic acid, oleic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, phosphoric acid, propionic acid, pyroglutamic acid ( - L), salicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid (+ L), thiocyanic acid, toluenesulfonic acid (p) and undecenoic acid.
В соответствии с любым из раскрываемых в настоящем документе вариантов осуществления (включая способы, применения, препараты, комбинированную терапию и т.д.), применяют хлористоводородную соль соединения I или ее сольват. Хлористоводородная соль соединения I (т.е. соединение 1) имеет следующую структуру:In any of the embodiments disclosed herein (including methods, uses, formulations, combination therapies, etc.), a hydrochloride salt of Compound I or a solvate thereof is used. The hydrochloride salt of compound I (i.e. compound 1) has the following structure:
(S,S)-э нантиомер соединения 1 (соединение Ent-1) имеет следующую структуру:The (S,S)-e nanomer of compound 1 (compound Ent-1) has the following structure:
Рацемическое соединение 1 (соединение Rac-1) изображают следующим образом:Racemic compound 1 (compound Rac-1) is represented as follows:
смесь. 1:1mixture. 1:1
В соответствии с любым из раскрываемых в настоящем документе вариантов осуществления (включая способы, применения, препараты, комбинированную терапию и т.д.), применяют соль метан- 33 044096 сульфоновой кислоты и соединения I или ее сольват. Метансульфонат соединения I (соединение 2), или мезилатная соль соединения I, или любое другое подобное название имеет следующую структуру:In any of the embodiments disclosed herein (including methods, uses, formulations, combination therapy, etc.), a methane sulfonic acid salt of Compound I or a solvate thereof is used. Compound I methanesulfonate (compound 2), or the mesylate salt of compound I, or any other similar name, has the following structure:
(S,S)-э нантиомер соединения 2 (соединение Ent-2) имеет следующую структуру:The (S,S)-e nanomer of compound 2 (compound Ent-2) has the following structure:
Рацемическое соединение 2 (соединение Rac-2) изображают следующим образом:Racemic compound 2 (compound Rac-2) is represented as follows:
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описанное в настоящем документе соединение I получают в виде хлоридной соли, сульфатной соли, бромидной соли, мезилатной соли, малеатной соли, цитратной соли или фосфатной соли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описанное в настоящем документе соединение I получают в виде хлористоводородной соли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описанное в настоящем документе соединение I получают в виде мезилатной соли.In accordance with some embodiments, Compound I described herein is prepared as a chloride salt, sulfate salt, bromide salt, mesylate salt, maleate salt, citrate salt, or phosphate salt. In accordance with some embodiments, Compound I described herein is obtained as a hydrochloride salt. In accordance with some embodiments, Compound I described herein is obtained as a mesylate salt.
Следует понимать, что отсылка к фармацевтически приемлемой соли включает формы с присоединением растворителя. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и образуются в процессе кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Если рас творителем является вода, получают гидраты, или получают алкоголяты, если растворителем является спирт. Описанные в настоящем документе сольваты соединений удобно получать или образовывать в ходе описанных в настоящем документе процессов. Кроме того, представленные в настоящем документе соединения необязательно существуют в несольватированной, а также в сольватированной форме.It should be understood that reference to a pharmaceutically acceptable salt includes solvent-added forms. In accordance with some embodiments, the solvates contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent and are formed by a crystallization process with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. If the solvent is water, hydrates are obtained, or alcoholates are obtained if the solvent is alcohol. The solvates of the compounds described herein are conveniently prepared or formed by the processes described herein. In addition, the compounds presented herein optionally exist in unsolvated as well as solvated form.
В соответствии с любым из раскрываемых в настоящем документе вариантов осуществления (включая способы, применения, препараты, комбинированную терапию и т.д.), применяют аморфное соединение I. В соответствии с любым из раскрываемых в настоящем документе вариантов осуществления (включая способы, применения, препараты, комбинированную терапию и т.д.), применяют кристаллическое соединение I. В соответствии с любым из раскрываемых в настоящем документе вариантов осуществления (включая способы, применения, препараты, комбинированную терапию и т.д.), применяют частично кристаллическое соединение I.In accordance with any of the embodiments disclosed herein (including methods, uses, preparations, combination therapy, etc.), amorphous compound I is used. In accordance with any of the embodiments disclosed herein (including methods, uses, drugs, combination therapy, etc.), a crystalline compound I is used. In accordance with any of the embodiments disclosed herein (including methods, uses, drugs, combination therapy, etc.), a partially crystalline compound I is used.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в соответствии с любым из раскрываемых в настоящем документе вариантов осуществления (включая способы, применения, препараты, комбинированную терапию и т.д.), соединение I или его фармацевтически приемлемую соль заменяют на активный метаболит соединения I или его фармацевтически приемлемую соль.In some embodiments, in accordance with any of the embodiments disclosed herein (including methods, uses, formulations, combination therapies, etc.), Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is replaced by an active metabolite of Compound I or pharmaceutically acceptable salt.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в соответствии с любым из раскрываемых в настоящем документе вариантов осуществления (включая способы, применения, препараты, комбинированную терапию и т.д.), соединение I или его фармацевтически приемлемую соль заменяют на пролекарство соединения I или его фармацевтически приемлемую соль.In some embodiments, in accordance with any of the embodiments disclosed herein (including methods, uses, formulations, combination therapies, etc.), Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is replaced by a prodrug of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. acceptable salt.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, в соответствии с любым из раскрываемых в настоящем документе вариантов осуществления (включая способы, применения, препараты, комбинированную терапию и т.д.), соединение I или его фармацевтически приемлемую соль заменяют на дейтерированный аналог соединения I или его фармацевтически приемлемую соль.In some embodiments, in accordance with any of the embodiments disclosed herein (including methods, uses, formulations, combination therapies, etc.), Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is replaced by a deuterated analogue of Compound I or pharmaceutically acceptable salt.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I имеет изотопную метку, в которой один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, которые обычно встречаются в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в настоящие соединения, включают изотопы водорода, углерода,In accordance with some embodiments, compound I has an isotopic tag in which one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number that is typically found in nature. Examples of isotopes that may be included in the present compounds include isotopes of hydrogen, carbon,
- 34 044096 азота, кислорода, фтора и хлора, такие как, например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 170,35S, 18F, 36Cl. Согласно одному аспекту, описанные в настоящем документе меченные изотопной меткой соединения, например те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, полезны в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Согласно одному аспекту, замещение изотопами, такими как дейтерий, дает определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, такие как, например, увеличение периода полувыведения in vivo или снижение требований к дозировке.- 34 044096 nitrogen, oxygen, fluorine and chlorine, such as, for example, 2 H, 3 H , 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 0, 35 S, 18 F, 36 Cl. In one aspect, the isotopically labeled compounds described herein, such as those incorporating radioactive isotopes such as 3 H and 14 C, are useful in drug and/or substrate tissue distribution assays. In one aspect, substitution with isotopes such as deuterium provides certain therapeutic benefits due to greater metabolic stability, such as, for example, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements.
В соответствии с дополнительными или другими вариантами осуществления, соединение I метаболизируется при введении млекопитающему с образованием метаболита, который затем используется для получения требуемого эффекта, в том числе требуемого терапевтического эффекта.According to additional or other embodiments, Compound I is metabolized upon administration to a mammal to form a metabolite, which is then used to obtain the desired effect, including the desired therapeutic effect.
Метаболит раскрываемого в настоящем документе соединения представляет собой производное такого соединения, которое образуется в ходе метаболизации соединения. Термин активный метаболит обозначает биологически активное производное соединения, которое образуется в ходе метаболизации соединения. Применяемый в контексте настоящего документа термин метаболизируется относится к сумме процессов (включая без ограничения реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами), посредством которых конкретное вещество изменяется организмом. Так, ферменты могут производить конкретные структурные изменения в соединении. Например, цитохром Р450 катализирует ряд окислительных и восстановительных реакций, в то время как уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы катализируют перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты к ароматическим спиртам, алифатическим спиртам, карбоновым кислотам, аминам и свободным сульфгидрильным группам. Метаболиты раскрываемых в настоящем документе соединений необязательно идентифицируют либо путем введения соединений хозяину и анализа образцов ткани, взятых от хозяина, либо путем инкубации соединений с клетками печени in vitro и анализа полученных соединений.A metabolite of a compound disclosed herein is a derivative of such a compound that is formed during the metabolization of the compound. The term active metabolite refers to a biologically active derivative of a compound that is formed during the metabolization of the compound. As used herein, the term metabolized refers to the sum of the processes (including, without limitation, hydrolysis reactions and enzyme-catalyzed reactions) by which a particular substance is changed by the body. Thus, enzymes can produce specific structural changes in a compound. For example, cytochrome P450 catalyzes a series of oxidation and reduction reactions, while uridine diphosphate glucuronyl transferases catalyze the transfer of an activated glucuronic acid molecule to aromatic alcohols, aliphatic alcohols, carboxylic acids, amines, and free sulfhydryl groups. Metabolites of the compounds disclosed herein are optionally identified either by administering the compounds to a host and analyzing tissue samples taken from the host, or by incubating the compounds with liver cells in vitro and analyzing the resulting compounds.
Некоторая терминология.Some terminology.
Если не указано иное, приведенные далее термины, которые используются в настоящей заявке, имеют приведенные ниже определения. Применение термина включая, а также других форм, таких как включают, включает и включен, не является ограничивающим. Применяемые в настоящем документе заголовки разделов предназначены только для организационных целей и не должны истолковываться как ограничивающие описываемый предмет изобретения.Unless otherwise specified, the following terms as used in this application have the definitions given below. The use of the term including, as well as other forms such as include, includes and included, is not limiting. The section headings used herein are for organizational purposes only and should not be construed as limiting the subject matter described.
Применяемый в контексте настоящего документа термин приемлемый в отношении препарата, композиции или ингредиента означает отсутствие постоянного вредного воздействия на общее состояние здоровья подвергаемого лечению субъекта.As used herein, acceptable in relation to a drug, composition or ingredient means that there is no persistent harmful effect on the general health of the subject being treated.
Применяемый в контексте настоящего документа термин модулировать означает взаимодействовать с мишенью либо напрямую, либо опосредованно с целью изменения активности мишени, в том числе, например, для усиления активности мишени, для ингибирования активности мишени, для ограничения активности мишени или для расширения активности мишени.As used herein, the term modulate means to interact with a target, either directly or indirectly, to change the activity of the target, including, for example, to enhance the activity of the target, to inhibit the activity of the target, to limit the activity of the target, or to expand the activity of the target.
Применяемый в контексте настоящего документа термин модулятор обозначает молекулу, которая либо напрямую, либо опосредованно взаимодействует с мишенью. К взаимодействиям относятся без ограничения взаимодействия агониста, частичного агониста, обратного агониста, антагониста, деструктора или их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, модулятор является антагонистом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления модулятор является деструктором.As used herein, the term modulator refers to a molecule that either directly or indirectly interacts with a target. Interactions include, but are not limited to, agonist, partial agonist, inverse agonist, antagonist, disruptor, or combinations thereof. In accordance with some embodiments, the modulator is an antagonist. In accordance with some embodiments, the modulator is a destructor.
Применяемые в контексте настоящего документа термины вводить, процесс введения, введение и т.п. относятся к способам, которые можно применять для осуществления доставки соединений или композиций к требуемому участку биологического действия. К этим способам относятся без ограничения пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральная инъекция (включая внутривенную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутрисосудистую или инфузию), местное применение и ректальное введение. Специалисты в настоящей области техники знакомы с методиками введения, которые можно использовать с описанными в настоящем документе соединениями и способами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые в настоящем документе соединения и композиции вводят перорально.As used herein, the terms introduce, process of introduction, administration, etc. refer to methods that can be used to effect delivery of compounds or compositions to the desired site of biological action. These routes include, but are not limited to, oral routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravascular or infusion), topical application and rectal administration. Those skilled in the art will be familiar with administration techniques that can be used with the compounds and methods described herein. In accordance with some embodiments, the compounds and compositions described herein are administered orally.
Применяемые в контексте настоящего документа термины совместное введение или т.п. предназначены для охвата введения выбранных терапевтических средств одному пациенту и подразумеваются как включающие режимы лечения, согласно которым эти средства вводят тем же или другим путем введения или в то же или в другое время.As used herein, the terms co-administration or the like. are intended to cover the administration of selected therapeutic agents to a single patient and are intended to include treatment regimens whereby the agents are administered by the same or a different route of administration or at the same or different times.
Применяемые в контексте настоящего документа термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество относятся к достаточному количеству вводимого средства или соединения, которое в некоторой степени ослабит один или несколько симптомов подвергаемого лечению заболевания или состояния. Результат включает уменьшение и/или смягчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое требуемое изменение биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтических применений представляет собой количество композиции, содержащей раскрываемое в настоящем документе соединение, необходимое для достижения клиническиAs used herein, the terms effective amount or therapeutically effective amount refer to a sufficient amount of an agent or compound administered that will reduce to some extent one or more symptoms of the disease or condition being treated. The result includes the reduction and/or mitigation of signs, symptoms or causes of disease or any other desired change in the biological system. For example, an effective amount for therapeutic applications is the amount of a composition containing a compound disclosed herein necessary to achieve clinically
- 35 044096 значимого снижения интенсивности симптомов заболевания. Подходящее эффективное количество в любом отдельном случае необязательно определяют с помощью методик, таких как исследование с повышением дозы.- 35 044096 significant reduction in the intensity of symptoms of the disease. The appropriate effective amount in any particular case is not necessarily determined by techniques such as dose escalation studies.
Применяемые в контексте настоящего документа термины усиливать или усиление означают увеличение или продление либо силы, либо продолжительности требуемого эффекта. Таким образом, что касается усиления эффекта терапевтических средств, термин усиление относится к способности увеличивать или продлевать либо по силе, либо по продолжительности эффект других терапевтических средств на систему. Применяемый в контексте настоящего документа термин эффективное для усиления количество относится к количеству, достаточному для усиления эффекта другого терапевтического средства в требуемой системе.As used herein, the terms enhance or intensify mean to increase or prolong either the strength or duration of the desired effect. Thus, with regard to enhancing the effect of therapeutic agents, the term enhancement refers to the ability to increase or prolong, either in strength or duration, the effect of other therapeutic agents on the system. As used herein, the term potentiator-effective amount refers to an amount sufficient to enhance the effect of another therapeutic agent in the desired system.
Применяемый в контексте настоящего документа термин фармацевтическая комбинация означает продукт, который получается в результате смешивания или объединения более одного активного ингредиента и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, как описываемое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль, так и совместно вводимое средство вводят пациенту одновременно в форме единого элемента или единой дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, описываемое в настоящем документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль и совместно вводимое средство вводят пациенту в виде отдельных элементов одновременно, параллельно или последовательно без какихлибо конкретных промежуточных временных рамок, при этом такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также применимо к смешанной терапии, например, к введению трех или более активных ингредиентов.As used herein, the term pharmaceutical combination means a product that is obtained by mixing or combining more than one active ingredient and includes both fixed and non-fixed combinations of active ingredients. The term fixed combination means that the active ingredients, for example, both a compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a co-administered agent are administered to a patient simultaneously in the form of a single unit or a single dose. The term "unfixed combination" means that the active ingredients, for example, a compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a co-administered agent are administered to a patient in separate units simultaneously, in parallel or sequentially without any specific intervening time frame, and such administration provides effective levels two compounds in the patient's body. The latter also applies to mixed therapy, such as the administration of three or more active ingredients.
Термины набор и изделие используют в качестве синонимов.The terms set and product are used as synonyms.
Термин субъект или пациент охватывает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают без ограничения любого представителя класса млекопитающих: людей, отличных от человека приматов, таких как шимпанзе и другие виды высших и низших обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. Согласно одному аспекту, млекопитающим является человек.The term subject or patient includes mammals. Examples of mammals include, but are not limited to, any member of the class Mammals: humans, non-human primates such as chimpanzees and other apes and apes; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats, pigs; pets such as rabbits, dogs and cats; laboratory animals, including rodents such as rats, mice and guinea pigs, etc. In one aspect, the mammal is a human.
Применяемые в контексте настоящего документа термины лечить, процесс лечения или лечение включают смягчение, снижение или ослабление по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, предупреждение появления дополнительных симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, купирование развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, индукцию регрессии заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния либо в профилактических, и/либо в терапевтических целях.As used herein, the terms treat, treatment process, or treatment include alleviating, reducing, or ameliorating at least one symptom of a disease or condition, preventing the onset of additional symptoms, inhibiting a disease or condition, e.g., reversing the progression of a disease or condition, alleviating a disease or condition, inducing regression of a disease or condition, alleviation of a condition caused by a disease or condition, or cessation of symptoms of a disease or condition, either for prophylactic and/or therapeutic purposes.
Фармацевтические композиции.Pharmaceutical compositions.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые в настоящем документе соединения входят в состав фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции составляют традиционным способом с применением одного или нескольких фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, которые облегчают переработку активных соединений в составы, которые применяют в фармацевтических целях. Требуемый препарат зависит от выбранного пути введения. Краткое описание описываемых в настоящем документе фармацевтических композиций можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), которые включены в настоящий документ посредством ссылки для каждого раскрытия.In accordance with some embodiments, the compounds described herein are included in pharmaceutical compositions. Pharmaceutical compositions are formulated in a conventional manner using one or more pharmaceutically acceptable inactive ingredients that facilitate processing of the active compounds into compositions that are used for pharmaceutical purposes. The required drug depends on the chosen route of administration. Brief descriptions of the pharmaceutical compositions described herein can be found, for example, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), which are incorporated herein by reference for each disclosure.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, описываемые в настоящем документе соединения вводят либо отдельно, либо в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными средствами или разбавителями в фармацевтической композиции. Введение описываемых в настоящем документе соединений и композиций можно осуществлять любым способом, который позволяет производить доставку соединений в место действия. К таким способам относятся без ограничения доставка через энтеральные пути (включая трубку для перорального, желудочного или дуоденального питания, ректальный суппозиторий и ректальную клизму), парентеральные пути (инъекция или инфузия, включая внутриартериальную, внутрисердечную, внутрикожную, интрадуоденальную, интрамедуллярную, внутримышечную, внутрикостную, внутрибрюшинную, интратекальную, внутрисосудистую, внутривенную, интравитреальную, эпидуральную и подкожную), ингаляционное, трансдермальное, трансмукозальное, сублингвальное, трансбуккальное и местное (включая эпителиальное, кожное, с помощью клизмы, с помощью глазных капель, с помощью ушных капель, интраназальное, вагинальное) введение, хотя наиболее подходящий путь может зависеть, например, от состояния и нарушения принимающего лекарство пациента. Лишь в качестве примера, описываемые в настоящем документе соедине- 36 044096 ния можно вводить локально в нуждающуюся в лечении область, например, путем локальной инфузии во время хирургической операции, местного применения, такого как кремы или мази, инъекции, с помощью катетера или имплантата. Введение также можно осуществлять путем прямой инъекции в участок пораженной ткани или органа.In accordance with some embodiments, the compounds described herein are administered either alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents in a pharmaceutical composition. The compounds and compositions described herein can be administered by any method that allows delivery of the compounds to the site of action. Such routes include, but are not limited to, delivery via enteral routes (including oral, gastric or duodenal feeding tubes, rectal suppositories, and rectal enema), parenteral routes (injection or infusion, including intraarterial, intracardiac, intradermal, intraduodenal, intramedullary, intramuscular, intraosseous, intraperitoneal, intrathecal, intravascular, intravenous, intravitreal, epidural and subcutaneous), inhalation, transdermal, transmucosal, sublingual, buccal and topical (including epithelial, skin, enema, eye drops, ear drops, intranasal, vaginal) administration, although the most appropriate route may depend, for example, on the condition and impairment of the patient taking the drug. By way of example only, the compounds described herein can be administered locally to the area in need of treatment, for example, by local infusion during surgery, topical application such as creams or ointments, injection, catheter or implant. Administration can also be done by direct injection into the affected tissue or organ.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии типа масло в воде или жидкой эмульсии типа вода в масле. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, активный ингредиент представлен в виде болюса, электуария или пасты.In accordance with some embodiments, pharmaceutical compositions suitable for oral administration are presented in the form of individual units, such as capsules, sachets or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient; in the form of powder or granules; in the form of a solution or suspension in an aqueous liquid or a non-aqueous liquid; or in the form of an oil-in-water liquid emulsion or a water-in-oil liquid emulsion. In accordance with some embodiments, the active ingredient is presented in the form of a bolus, electuary, or paste.
К фармацевтическим композициям, которые можно применять перорально, относятся таблетки, изготовленные из желатина твердые капсулы, а также мягкие капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Таблетки можно изготовить прессованием или формовкой, необязательно с одним или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующими, инертными разбавителями или смазывающими, поверхностно-активными или диспергирующими средствами. Формованные таблетки можно получить путем формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, таблетки покрывают оболочкой или надрезают и составляют таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента. Все препараты для перорального введения должны быть в дозировках, подходящих для такого введения. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, добавляют стабилизаторы. Ядра драже снабжены подходящими оболочками. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель с карбополом, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. К таблеткам или оболочкам драже можно добавить красители или пигменты для идентификации или для характеристики различных комбинаций доз активного соединения.Pharmaceutical compositions that can be administered orally include tablets, hard capsules made from gelatin, and soft capsules made from gelatin and a plasticizer such as glycerin or sorbitol. Tablets may be prepared by compression or molding, optionally with one or more additional ingredients. Compressed tablets can be prepared by compressing in a suitable device the active ingredient in bulk form such as powder or granules, optionally mixed with binders, inert diluents or lubricants, surfactants or dispersants. Molded tablets can be prepared by molding in a suitable device a mixture of a powdered compound moistened with an inert liquid diluent. In some embodiments, the tablets are coated or scored and formulated to provide slow or controlled release of the active ingredient. All drugs for oral administration must be in dosages suitable for such administration. Hard capsules may contain the active ingredients in admixture with excipients such as lactose, binders such as starches and/or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active compounds may be dissolved or suspended in suitable liquids such as fatty oils, liquid paraffin or liquid polyethylene glycols. In accordance with some embodiments, stabilizers are added. The dragee cores are provided with suitable shells. For this purpose, concentrated sugar solutions can be used, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol and/or titanium dioxide, lacquer solutions and suitable organic solvents or mixtures of solvents. Dyes or pigments may be added to tablets or dragee shells for identification or to characterize different dosage combinations of the active compound.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, фармацевтические композиции составляют для парентерального введения путем инъекции, например, путем болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Препараты для инъекций могут быть представлены в виде единичной лекарственной формы, например, в ампулах, или в емкостях с множеством доз с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных наполнителях лекарственной формы, и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Композиции могут быть представлены в емкостях для одной дозы или для множества доз, например, в герметично закрытых ампулах и флаконах, и могут храниться в порошковой форме или в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, при этом непосредственно перед применением необходимо лишь добавить стерильный жидкий носитель, например, солевой раствор или стерильную апирогенную воду. Инъекционные растворы и суспензии для немедленного введения можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного типа.In accordance with some embodiments, the pharmaceutical compositions are formulated for parenteral administration by injection, for example, by bolus injection or continuous infusion. Injectable preparations may be presented in single dosage form, such as ampoules, or in multi-dose containers with the addition of a preservative. The compositions may take forms such as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous dosage form excipients, and may contain auxiliary agents such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents. The compositions may be presented in single-dose or multi-dose containers, such as hermetically sealed ampoules and vials, and may be stored in powder form or in a freeze-dried (lyophilized) state, requiring only the addition of a sterile liquid carrier, e.g. , saline solution or sterile pyrogen-free water. Injectable solutions and suspensions for immediate administration can be prepared from sterile powders, granules and tablets of the type previously described.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные и неводные (масляные) стерильные инъекционные растворы активных соединений, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, которые придают препарату изотоничность с кровью предполагаемого принимающего лекарство пациента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства и загустители. К подходящим липофильным растворителям или наполнителям лекарственных форм относятся жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые увеличивают растворимость соединений, что позволяет получать высококонцентрированные растворы.Pharmaceutical compositions for parenteral administration include aqueous and non-aqueous (oily) sterile injection solutions of the active compounds, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostatic agents and solutes that render the preparation isotonic with the blood of the intended patient taking the drug; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which may include suspending agents and thickening agents. Suitable lipophilic solvents or excipients for dosage forms include fatty oils, such as sesame oil, or synthetic fatty acid esters, such as ethyl oleate or triglycerides, or liposomes. Aqueous injection suspensions may contain substances that increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol or dextran. Optionally, the suspension may also contain suitable stabilizers or agents that increase the solubility of the compounds, allowing highly concentrated solutions to be obtained.
Фармацевтические композиции также могут быть составлены в виде депо-препарата. Такие препараты длительного действия можно вводить имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекцией. Так, например, соединения можно составить с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами или в виде труднорастворимых производных, например, в виде труднорастворимойPharmaceutical compositions can also be formulated as a depot preparation. Such long-acting drugs can be administered by implantation (eg, subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, the compounds can be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (eg, as an emulsion in a suitable oil) or ion exchange resins, or as sparingly soluble derivatives, e.g.
- 37 044096 соли.- 37 044096 salt.
Для трансбуккального или сублингвального введения композициям можно придать форму таблеток, леденцов, пастилок или гелей, составленных традиционным способом. Такие композиции могут содержать активный ингредиент в ароматизированной основе, такой как сахароза и аравийская камедь или трагакант.For buccal or sublingual administration, the compositions can be formulated into tablets, lozenges, lozenges or gels formulated in a conventional manner. Such compositions may contain the active ingredient in a flavored base such as sucrose and gum acacia or tragacanth.
Фармацевтические композиции также можно составить в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как какао-масло, полиэтиленгликоль или другие глицериды.The pharmaceutical compositions can also be formulated into rectal compositions such as suppositories or retention enemas, for example, containing traditional suppository bases such as cocoa butter, polyethylene glycol or other glycerides.
Фармацевтические композиции можно применять местно, т.е. путем несистемного применения. Это предусматривает нанесение соединения по настоящему изобретению снаружи на эпидермис или в ротовую полость и закапывание такого соединения в ухо, глаз и нос, с тем чтобы соединение не попадало в значительной степени в кровоток. В отличие от этого системное введение относится к пероральному, внутривенному, внутрибрюшинному и внутримышечному введению.Pharmaceutical compositions can be applied topically, i.e. through non-systemic use. This involves applying the compound of the present invention externally to the epidermis or oral cavity and instilling such compound into the ear, eye and nose so that the compound does not enter the bloodstream to a significant extent. In contrast, systemic administration refers to oral, intravenous, intraperitoneal and intramuscular administration.
Фармацевтические композиции, подходящие для местного применения, включают жидкие или полужидкие препараты, подходящие для проникновения через кожу в участок воспаления, такие как гели, линименты, лосьоны, кремы, мази или пасты, и капли, подходящие для введения в глаз, ухо или нос. Активный ингредиент может составлять, в случае местного применения, от 0,001 до 10 мас.%, например, от 1 до 2% массы препарата.Pharmaceutical compositions suitable for topical administration include liquid or semi-liquid preparations suitable for penetration through the skin into the site of inflammation, such as gels, liniments, lotions, creams, ointments or pastes, and drops suitable for administration to the eye, ear or nose. The active ingredient may constitute, in the case of topical application, from 0.001 to 10% by weight, for example from 1 to 2% by weight of the preparation.
Фармацевтические композиции для введения путем ингаляции удобно доставлять из инсуффлятора, распылительных упаковок под давлением или других удобных средств доставки аэрозольного спрея. Упаковки под давлением могут содержать подходящий газ-вытеснитель, такой как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. В случае аэрозоля под давлением единица дозирования может быть определена путем встраивания клапана для доставки отмеренного количества. В качестве альтернативы, для введения путем ингаляции или инсуффляции фармацевтическим препаратам можно придать форму сухой порошковой композиции, например, порошковой смеси соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Порошковая композиция может быть представлена в единичной лекарственной форме, например, в капсулах, картриджах, желатиновых или блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора или инсуффлятора.Pharmaceutical compositions for administration by inhalation are conveniently delivered from an insufflator, pressurized spray packs, or other convenient aerosol spray delivery means. The pressurized packages may contain a suitable propellant such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit can be determined by incorporating a valve to deliver the metered quantity. Alternatively, for administration by inhalation or insufflation, the pharmaceutical preparations can be formulated as a dry powder composition, for example, a powder mixture of the compound and a suitable powder base such as lactose or starch. The powder composition may be presented in unit dosage form, for example, in capsules, cartridges, gelatin or blister packs, from which the powder can be administered using an inhaler or insufflator.
Следует понимать, что помимо ингредиентов, в частности упомянутых выше, описываемые в настоящем документе соединения и композиции могут включать другие средства, общепринятые в настоящей области техники, с учетом типа рассматриваемого препарата, например, к средствам, которые подходят для перорального введения, можно отнести ароматизаторы.It should be understood that in addition to the ingredients, particularly those mentioned above, the compounds and compositions described herein may include other agents conventional in the art, taking into account the type of preparation in question, for example, agents that are suitable for oral administration may include flavoring agents .
Способы введения доз и режимы лечения.Methods of dosing and treatment regimens.
В соответствии с одним вариантом осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют при получении лекарственных препаратов для лечения заболеваний или состояний у млекопитающего, которое получит положительный эффект от ингибирования или уменьшения активности LOXL2. Способы лечения любого из описанных в настоящем документе заболеваний или состояний у нуждающегося в таком лечении млекопитающего предусматривают введение фармацевтических композиций, которые включают указанному млекопитающему соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, активного метаболита, пролекарства в терапевтически эффективных количествах.In accordance with one embodiment, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in the preparation of medicaments for the treatment of diseases or conditions in a mammal that will benefit from inhibition or reduction of LOXL2 activity. Methods of treating any of the diseases or conditions described herein in a mammal in need of such treatment involve administering pharmaceutical compositions that include to said mammal Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate, active metabolite, prodrug thereof in therapeutically effective amounts.
В соответствии с определенными вариантами осуществления, композиции, содержащие описываемое(ые) в настоящем документе соединение(я), вводят с целью профилактического и/или терапевтического лечения. В определенных терапевтических целях композиции вводят пациенту, уже страдающему от заболевания или состояния, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере частичного предотвращения развития по меньшей мере одного из симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для такого применения, зависят от степени тяжести и течения заболевания или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента, веса и реакции на лекарственные средства, а также от решения лечащего врача. Терапевтически эффективные количества необязательно определяют способами, предусматривающими без ограничения клиническое исследование с повышением доз и/или с варьированием доз.In accordance with certain embodiments, compositions containing the compound(s) described herein are administered for the purpose of prophylactic and/or therapeutic treatment. For certain therapeutic purposes, the compositions are administered to a patient already suffering from a disease or condition in an amount sufficient to cure or at least partially prevent the development of at least one of the symptoms of the disease or condition. Amounts effective for such use depend on the severity and course of the disease or condition, prior therapy, the patient's medical condition, weight and response to medications, and the judgment of the attending physician. Therapeutically effective amounts are not necessarily determined by methods involving, without limitation, dose escalation and/or dose varying clinical studies.
В профилактических целях композиции, содержащие соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, вводят пациенту, чувствительный к развитию конкретного заболевания, нарушения или состояния или иным образом подверженный риску его развития. Такое количество определяют как профилактически эффективное количество или профилактически эффективную дозу. При таком применении точные количества также зависят от состояния здоровья пациента, его веса и тому подобного. При применении на пациентах количества, эффективные для такого применения, будут зависеть от степени тяжести и течения заболевания, нарушения или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и его реакции на лекарственные средства, а также от решения лечащего врача. Согласно одному аспекту, способы профилактического лечения предусматривают введение млекопитающему, которое ранее испытывало по меньшей мере один симптом подвергаемого лечению забо- 38 044096 левания и которое в настоящее время находится в стадии ремиссии, фармацевтической композиции, содержащей соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, для предупреждения рецидива симптомов заболевания или состояния.For prophylactic purposes, compositions containing Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof are administered to a patient susceptible to or otherwise at risk for developing a particular disease, disorder or condition. Such amount is defined as a prophylactically effective amount or a prophylactically effective dose. In such use, the exact amounts also depend on the patient's health, weight, and the like. When used in patients, the amounts effective for such use will depend on the severity and course of the disease, disorder or condition, prior therapy, the patient's medical condition and response to medications, and the judgment of the attending physician. In one aspect, the methods of prophylactic treatment comprise administering to a mammal that has previously experienced at least one symptom of the disease being treated and that is currently in remission, a pharmaceutical composition containing Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, to prevent recurrence of symptoms of a disease or condition.
В соответствии с определенными вариантами осуществления, в которых состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата назначают на постоянной основе, то есть в течение продолжительного периода времени, в том числе на протяжении всей продолжительности жизни пациента, с целью ослабления или иного способа контроля или ограничения симптомов заболевания или состояния пациента.In certain embodiments, in which the patient's condition does not improve, at the physician's discretion, administration of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered on an ongoing basis, that is, over an extended period of time, including the entire lifespan of the patient, for the purpose of mitigating or otherwise controlling or limiting the symptoms of a disease or condition of a patient.
В соответствии с определенными вариантами осуществления, в которых состояние пациента действительно улучшается, дозу вводимого лекарственного средства временно снижают или временно приостанавливают на определенный промежуток времени (то есть лекарственные каникулы). В соответствии с конкретными вариантами осуществления, продолжительность лекарственных каникул составляет от 2 дней до 1 года, включая, например, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней или более 28 дней. Снижение дозы во время лекарственных каникул составляет, например, на 10-100%, включая, например, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%.In accordance with certain embodiments, in which the patient's condition does improve, the dose of the administered drug is temporarily reduced or temporarily suspended for a certain period of time (ie, a drug holiday). According to specific embodiments, the duration of the drug holiday ranges from 2 days to 1 year, including, for example, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 10 days, 12 days, 15 days, 20 days, 28 days or more than 28 days. The dose reduction during drug holidays is, for example, 10-100%, including, for example, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 and 100%.
После улучшения состояния пациента, при необходимости, вводят поддерживающую дозу. Затем, в соответствии с конкретными вариантами осуществления, дозу или частоту введения или и то, и другое снижают, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором сохраняется улучшенный статус заболевания, нарушения или состояния. Тем не менее, в соответствии с определенными вариантами осуществления, при любом повторном проявлении симптомов пациенту необходимо интермиттирующее лечение на долгосрочной основе.After the patient's condition improves, if necessary, a maintenance dose is administered. Then, in accordance with specific embodiments, the dose or frequency of administration, or both, is reduced, depending on the symptoms, to a level at which the improved status of the disease, disorder or condition is maintained. However, in certain embodiments, any recurrence of symptoms requires the patient to receive intermittent treatment on a long-term basis.
Согласно одному аспекту, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят ежедневно людям, нуждающимся в терапии соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят один раз в день. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят два раза в день. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят три раза в день. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят раз в два дня. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят два раза в неделю.In one aspect, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered daily to individuals in need of therapy with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered once daily. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered twice daily. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered three times daily. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered once every two days. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered twice a week.
Обычно дозы соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, используемые для лечения описываемых в настоящем документе заболеваний или состояний у людей, как правило, находятся в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 мг/кг веса тела на одну дозу. В соответствии с одним вариантом осуществления, необходимая доза для удобства представлена в виде однократной дозы или раздельных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или через соответствующие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более субдоз в день. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват для удобства представлены в раздельных дозах, которые вводят одновременно (или в течение короткого периода времени) раз в день. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват для удобства представлены в раздельных дозах, которые вводят равными порциями два раза в день.Typically, dosages of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof used to treat the diseases or conditions described herein in humans will typically range from about 0.1 mg to about 10 mg/kg body weight per dose. In accordance with one embodiment, the required dose is conveniently presented as a single dose or divided doses administered simultaneously (or over a short period of time) or at appropriate intervals, for example, as two, three, four or more sub-doses per day. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is conveniently presented in divided doses that are administered simultaneously (or over a short period of time) once daily. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is conveniently presented in divided doses that are administered in equal portions twice daily.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят перорально человеку дозой от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 мг/кг массы тела на дозу. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят человеку согласно непрерывной схеме ежедневного введения доз.In some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered orally to a human at a dose of about 0.1 mg to about 10 mg/kg body weight per dose. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to a human subject according to a continuous daily dosing schedule.
Термин непрерывная схема введения доз относится к введению конкретного терапевтического средства через равные интервалы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, непрерывная схема введения доз обозначает введение конкретного терапевтического средства через равные интервалы без каких-либо лекарственных каникул для конкретного терапевтического средства. В соответствии с некоторыми другими вариантами осуществления, непрерывная схема введения доз относится к введению конкретного терапевтического средства циклами. В соответствии с некоторыми другими вариантами осуществления, непрерывная схема введения доз обозначает введение конкретного терапевтического средства циклами введения лекарственного средства с последующими лекарственными каникулами (например, отмывочным периодом или другим таким периодом времени, когда лекарственное средство не вводят) для конкретного терапевтического средства. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, терапевтическое средство вводят раз в день, два раза в день, три раза в день, раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю, семь раз в неделю, раз в два дня, раз в три дня, раз в четыре дня, ежедневно в течение недели с последующей неделей без введения терапевтического средства, ежедневно в течение двух недель с последую- 39 044096 щими одной или двумя неделями без введения терапевтического средства, ежедневно в течение трех недель с последующей одной, двумя или тремя неделями без введения терапевтического средства, ежедневно в течение четырех недель с последующими одной, двумя, тремя или четырьмя неделями без введения терапевтического средства, недельное введение терапевтического средства с последующей неделей без введения терапевтического средства или двухнедельное введение терапевтического средства с последующими двумя неделями без введения терапевтического средства. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ежедневное введение осуществляют за один раз в день. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ежедневное введение осуществляют за два раз в день. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ежедневное введение осуществляют за три раза в день. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ежедневное введение осуществляют за более чем три раза в день.The term continuous dosing schedule refers to the administration of a specific therapeutic agent at regular intervals. In accordance with some embodiments, a continuous dosing schedule refers to the administration of a particular therapeutic agent at regular intervals without any drug holiday for the particular therapeutic agent. In accordance with some other embodiments, a continuous dosing schedule refers to the administration of a particular therapeutic agent in cycles. In accordance with some other embodiments, a continuous dosing schedule refers to the administration of a particular therapeutic agent in cycles of drug administration followed by drug holidays (eg, a washout period or other such period of time when no drug is administered) for the particular therapeutic agent. For example, in accordance with some embodiments, the therapeutic agent is administered once a day, twice a day, three times a day, once a week, twice a week, three times a week, four times a week, five times a week, six times a week, seven times a week, once every two days, once every three days, once every four days, daily for a week followed by a week without administration of a therapeutic agent, daily for two weeks followed by one or two weeks without administration of a therapeutic agent, daily for three weeks followed by one, two or three weeks without administration of a therapeutic agent, daily for four weeks followed by one, two, three or four weeks without administration of a therapeutic agent, weekly administration of a therapeutic agent with followed by a week without administration of a therapeutic agent, or two weeks of administration of a therapeutic agent followed by two weeks without administration of a therapeutic agent. In accordance with some embodiments, daily administration is performed at one time per day. In accordance with some embodiments, daily administration is carried out twice a day. In accordance with some embodiments, daily administration is carried out three times a day. In accordance with some embodiments, the daily administration is more than three times a day.
Термин непрерывная схема ежедневного введения доз относится к ежедневному введению конкретного терапевтического средства каждый день примерно в одинаковое время. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ежедневное введение осуществляют за один раз в день. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ежедневное введение осуществляют за два раз в день. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ежедневное введение осуществляют за три раза в день. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ежедневное введение осуществляют за более чем три раза в день.The term continuous daily dosing schedule refers to the daily administration of a specific therapeutic agent each day at approximately the same time. In accordance with some embodiments, daily administration is performed at one time per day. In accordance with some embodiments, daily administration is carried out twice a day. In accordance with some embodiments, daily administration is carried out three times a day. In accordance with some embodiments, the daily administration is more than three times per day.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, количество соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата вводят один раз в день. В соответствии с некоторыми другими вариантами осуществления, количество соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата вводят два раза в день. В соответствии с некоторыми другими вариантами осуществления, количество соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата вводят три раза в день.In accordance with some embodiments, an amount of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered once daily. In accordance with some other embodiments, an amount of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered twice daily. In accordance with some other embodiments, an amount of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered three times daily.
В соответствии с определенными вариантами осуществления, когда у человека не наблюдается улучшение статуса заболевания или состояния, ежедневную дозу соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата увеличивают. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, схему введения доз раз в день меняют на схему введения доз два раза в день. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, схему трехкратного введения доз в день используют для увеличения вводимого количества соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, частоту введения посредством ингаляции увеличивают с целью повтора высоких уровней Cmax на более регулярной основе. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, частоту введения увеличивают с целью поддержания или более регулярного воздействия соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, частоту введения увеличивают с целью повтора высоких уровней Cmax на более регулярной основе и поддержания или более регулярного воздействия соединением I или его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом.In certain embodiments, when a person does not experience improvement in the disease or condition, the daily dose of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is increased. In some embodiments, the once-daily dosing schedule is changed to a twice-daily dosing schedule. In accordance with some embodiments, a three times daily dosing schedule is used to increase the administered amount of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In accordance with some embodiments, the frequency of administration by inhalation is increased to repeat high Cmax levels on a more regular basis. In accordance with some embodiments, the frequency of administration is increased to maintain or more regularly expose Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In accordance with some embodiments, the frequency of administration is increased to repeat high Cmax levels on a more regular basis and maintain or more regular exposure to Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Согласно любому из вышеописанных аспектов, представлены дополнительные варианты осуществления, в которых эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата: (а) вводят млекопитающему системно; и/или (b) вводят млекопитающему перорально; и/или (с) вводят млекопитающему внутривенно; и/или (d) вводят млекопитающему с помощью инъекции; и/или (е) вводят млекопитающему местно; и/или (f) вводят млекопитающему несистемно или локально.According to any of the above-described aspects, further embodiments are provided wherein an effective amount of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof: (a) is administered to a mammal systemically; and/or (b) administered orally to the mammal; and/or (c) administered intravenously to the mammal; and/or (d) administered to a mammal by injection; and/or (e) administered topically to the mammal; and/or (f) administered non-systemically or locally to a mammal.
Согласно любому из вышеописанных аспектов, представлены дополнительные варианты осуществления, включающие однократные введения эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольватов, в том числе дополнительные варианты осуществления, в которых (i) соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят раз в день; или (ii) соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему многократно на протяжении одного дня.According to any of the above-described aspects, further embodiments are provided comprising single administrations of an effective amount of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, including further embodiments wherein (i) Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered once every day; or (ii) Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to a mammal multiple times over the course of one day.
Согласно любому из вышеописанных аспектов, представлены дополнительные варианты осуществления, включающие несколько введений эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, в том числе дополнительные варианты осуществления, в которых (i) соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят непрерывно или периодически: в виде однократной дозы; (ii) время между несколькими введениями составляет 6 ч; (iii) соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему раз в 8 ч; (iv) соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему раз в 12 ч; (v) соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему раз в 24 часа. В соответствии с другими или альтернативными вариантами осуществления, способ предусматривает лекарственные каникулы, при этом временно приостанавливают введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата или временно снижают вводимую дозу соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата; в конце лекарственного отпуска возобновляют введение дозы соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. В соответствии с одним вариантом осуществления, продолжительность лекарственных каникул варьирует от 2 дней до 1 года.According to any of the above-described aspects, further embodiments are provided comprising multiple administrations of an effective amount of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, including further embodiments wherein (i) Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered continuously or periodically: as a single dose; (ii) the time between multiple administrations is 6 hours; (iii) Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to the mammal once every 8 hours; (iv) Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to the mammal once every 12 hours; (v) Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to the mammal once every 24 hours. In accordance with other or alternative embodiments, the method involves a drug holiday, wherein the administration of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is temporarily suspended or the administered dose of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is temporarily reduced; at the end of the dosage, the dose of compound I or its pharmaceutically acceptable salt or solvate is resumed. In accordance with one embodiment, the duration of the drug holiday varies from 2 days to 1 year.
- 40 044096- 40 044096
Обычно дозы, используемые для лечения взрослого человека, как правило, находятся в диапазоне от 1 мг до 5000 мг в день. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, дозы, используемые для лечения взрослого человека, составляют от приблизительно 1 мг до приблизительно 4000 мг в день, от приблизительно 150 мг до приблизительно 4000 мг в день, от приблизительно 50 мг до приблизительно 2000 мг в день, от приблизительно 100 мг до приблизительно 2000 мг в день или от приблизительно 150 мг до приблизительно 2000 мг в день. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, взрослому человеку вводят 50, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950 или 2000 мг соединения I. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, необходимая доза для удобства представлена в виде однократной дозы или раздельных доз, вводимых одновременно или через соответствующие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или более субдоз в день.Typically, doses used to treat an adult tend to range from 1 mg to 5000 mg per day. In some embodiments, dosages used to treat an adult are from about 1 mg to about 4000 mg per day, from about 150 mg to about 4000 mg per day, from about 50 mg to about 2000 mg per day, from about 100 mg to about 2000 mg per day, or about 150 mg to about 2000 mg per day. In some embodiments, 50, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050 are administered to an adult human. 1100, 1150, 1200, 1250, 1300, 1350, 1400, 1450, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950 or 2000 mg of compound I. According to some option ami implementation, the required dose for convenience, it is presented as a single dose or divided doses administered simultaneously or at appropriate intervals, for example, as two, three, four or more sub-doses per day.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, дневная доза или количество активного вещества в лекарственной форме ниже или выше указанных в настоящем документе диапазонов, если учитывать ряд переменных в отношении индивидуального режима лечения. В соответствии с различными вариантами осуществления, ежедневные и единичные дозы изменяют в зависимости от ряда переменных, включая без ограничения подлежащее лечению заболевание или состояние, способ введения, требования отдельного субъекта, степень тяжести подвергаемого лечению заболевания или состояния, особенность (например, вес) человека и конкретные дополнительные терапевтические средства, которые вводят (в соответствующих случаях), и решение практикующего врача.In accordance with some embodiments, the daily dose or amount of active substance in the dosage form is lower or higher than the ranges specified herein, taking into account a number of variables with respect to the individual treatment regimen. In accordance with various embodiments, daily and unit doses are varied depending on a number of variables, including, but not limited to, the disease or condition being treated, the route of administration, the requirements of the individual subject, the severity of the disease or condition being treated, the characteristics (eg, weight) of the individual, and the specific additional therapeutic agents administered (as appropriate) and the judgment of the practitioner.
Токсичность и терапевтическую эффективность таких терапевтических режимов определяют с помощью стандартных фармацевтических процедур на клеточных культурах или экспериментальных животных, включая без ограничения определение LD50 и ED50. Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами является терапевтическим показателем, и его выражают как соотношение между LD50 и ED50. В соответствии с определенными вариантами осуществления, данные, полученные из анализов на клеточных культурах и исследований на животных, применяют при составлении терапевтически эффективного диапазона дневной дозы и/или терапевтически эффективного количества единичной дозы для применения на млекопитающих, в том числе людях. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, величина дневной дозы соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата лежит в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с минимальной токсичностью. В соответствии с определенными вариантами осуществления, диапазон дневных доз и/или величина единичной дозы варьирует в таком диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения.The toxicity and therapeutic efficacy of such therapeutic regimens are determined using standard pharmaceutical procedures in cell cultures or experimental animals, including, but not limited to, determination of LD 50 and ED50. The dose ratio between toxic and therapeutic effects is the therapeutic index and is expressed as the ratio between LD 50 and ED 50 . In accordance with certain embodiments, data obtained from cell culture assays and animal studies are used in formulating a therapeutically effective daily dosage range and/or a therapeutically effective unit dose amount for use in mammals, including humans. In accordance with some embodiments, the daily dose amount of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof lies within a circulating concentration range that includes the ED 50 with minimal toxicity. In accordance with certain embodiments, the daily dosage range and/or unit dose size varies within such range depending on the dosage form used and the route of administration used.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, после введения терапевтически эффективной дозы соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата субъекту уровень, при котором отсутствуют видимые неблагоприятные воздействия (NOAEL), составляет по меньшей мере 1, 10, 20, 50, 100, 500 или 1000 миллиграмм соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата на килограмм веса тела (мг/кг). В некоторых примерах 7-дневный NOAEL для крысы, которой вводили соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, составляет по меньшей мере приблизительно 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500 или 2000 мг/кг. В некоторых примерах 7-дневный NOAEL для собаки, которой вводили соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, составляет по меньшей мере приблизительно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500 мг/кг.In some embodiments, following administration of a therapeutically effective dose of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof to a subject, the No Observable Adverse Effect Level (NOAEL) is at least 1, 10, 20, 50, 100, 500, or 1000 milligrams of compound I or its pharmaceutically acceptable salt or solvate per kilogram of body weight (mg/kg). In some examples, the 7-day NOAEL for a rat administered Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is at least about 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, or 2000 mg/day. kg. In some examples, the 7-day NOAEL for a dog administered Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is at least about 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500 mg/kg.
Способы комбинированного лечения.Methods of combined treatment.
В определенных случаях целесообразно вводить соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами.In certain cases, it is advisable to administer Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in combination with one or more other therapeutic agents.
В соответствии с одним вариантом осуществления, терапевтическая эффективность соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата повышают путем введения адъюванта (т.е. сам по себе адъювант обладает минимальным терапевтическим эффектом, но в сочетании с другим терапевтическим средством общий терапевтический эффект для пациента повышается). Или, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, эффект, испытываемый пациентом, повышают путем введения соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата с другим средством (что также включает терапевтический режим), которое также оказывает терапевтический эффект.In one embodiment, the therapeutic efficacy of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is increased by administration of an adjuvant (i.e., the adjuvant alone has minimal therapeutic effect, but when combined with another therapeutic agent, the overall therapeutic effect for the patient is increased) . Or, in accordance with some embodiments, the effect experienced by the patient is enhanced by administering Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof with another agent (which also includes a therapeutic regimen) that also produces a therapeutic effect.
В соответствии с одним конкретным вариантом осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят совместно со вторым терапевтическим средством, причем соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и второе терапевтическое средство модулируют различные аспекты подвергаемого лечению заболевания, нарушения или состояния, таким образом оказывая больший общий эффект, чем при введении любого из терапевтического средства отдельно.In accordance with one specific embodiment, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is co-administered with a second therapeutic agent, wherein Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and the second therapeutic agent modulate various aspects of the disease, disorder or condition being treated, such that thus providing a greater overall effect than when administering either therapeutic agent alone.
В любом случае, независимо от подвергаемого лечению заболевания, нарушения или состояния, общий эффект, испытываемый пациентом, заключается просто в сложении эффектов от двух терапевтических средств, или же пациент испытывает синергетический эффект.In any case, regardless of the disease, disorder or condition being treated, the overall effect experienced by the patient is simply the addition of the effects of the two therapeutic agents, or the patient experiences a synergistic effect.
- 41 044096- 41 044096
В соответствии с определенными вариантами осуществления, если соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами, такими как дополнительное терапевтически эффективное лекарственное средств, адъювант или тому подобное, при составлении фармацевтической композиции и/или в режиме лечения будут использоваться различные терапевтически эффективные дозы соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. Терапевтически эффективные дозы лекарственных средств и других средств для применения в режимах комбинированного лечения необязательно определяют с помощью средств, аналогичных тем, которые изложены выше для собственно активных веществ. Кроме того, описываемые в настоящем документе способы предупреждения/лечения предусматривают применение периодического приема доз, т. е. введение более частых, более низких доз для минимизации токсических побочных эффектов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, режим комбинированного лечения охватывает режимы лечения, в которых введение соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата начинают до, во время или после лечения вторым описанным в настоящем документе средством и продолжают до какого-либо момента времени в ходе лечения вторым средством или после прекращения лечения вторым средством. Он также включает лечение, при котором соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и применяемое в комбинации второе средство вводят одновременно или в иные моменты времени и/или с уменьшающимися или увеличивающимися интервалами в ходе периода лечения. Комбинированное лечение дополнительно включает периодическое лечение, которое начинается и прекращается в различные моменты времени для облегчения клинического ведения пациента.In certain embodiments, if Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered in combination with one or more additional agents, such as an additional therapeutically effective drug, an adjuvant, or the like, in a pharmaceutical composition and/or treatment regimen Various therapeutically effective doses of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof will be used. Therapeutically effective doses of drugs and other agents for use in combination treatment regimens are not necessarily determined by means similar to those set forth above for the active substances themselves. In addition, the prevention/treatment methods described herein involve the use of intermittent dosing, i.e., administration of more frequent, lower doses to minimize toxic side effects. In accordance with some embodiments, the combination treatment regimen includes treatment regimens in which administration of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is initiated before, during, or after treatment with a second agent described herein and is continued until some point during the course of treatment. treatment with a second agent or after cessation of treatment with a second agent. It also includes treatment in which Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and a second agent used in combination are administered simultaneously or at different times and/or at decreasing or increasing intervals during the treatment period. Combination treatment further includes intermittent treatment that is started and stopped at different points in time to facilitate clinical management of the patient.
Понятно, что режим дозирования для лечения, предупреждения развития или ослабления состояния(-ий), для которого(-ых) необходимо облегчение, модифицируют в соответствии с различными факторами (например, заболеванием, нарушением или состоянием, от которого страдает субъект, возрастом, весом, полом, рационом и состоянием здоровья субъекта). Таким образом, в некоторых случаях фактически используемый режим дозирования варьирует и, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, отклоняется от режимов дозирования, которые изложены в настоящем документе.It will be understood that the dosage regimen for treating, preventing the development or amelioration of the condition(s) for which relief is desired will be modified according to various factors (eg, disease, disorder or condition from which the subject is suffering, age, weight , gender, diet and health status of the subject). Thus, in some cases, the dosage regimen actually used varies and, in some embodiments, deviates from the dosage regimens that are set forth herein.
В случае описываемых в настоящем документе комбинированных терапий дозы совместно вводимых соединений варьируют в зависимости от типа совместно используемого лекарственного средства, от конкретного используемого лекарственного средства, от подвергаемого лечению заболевания или состояния и так далее. В соответствии с дополнительными вариантами осуществления, при совместном введении с одним или несколькими другими терапевтическими средствами соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, либо последовательно.In the case of the combination therapies described herein, the dosages of the co-administered compounds will vary depending on the type of drug used together, the specific drug used, the disease or condition being treated, and so on. According to additional embodiments, when coadministered with one or more other therapeutic agents, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered either simultaneously with one or more other therapeutic agents or sequentially.
В комбинированных терапиях несколько терапевтических средств (одно из которых представляет собой соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват) вводят в любом порядке или даже одновременно. Если введение является одновременным, несколько терапевтических средств, например, вводят в единой, унифицированной форме или в нескольких формах (например, в виде одной пилюли или в виде двух отдельных пилюль).In combination therapies, multiple therapeutic agents (one of which is Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof) are administered in any order or even simultaneously. If administration is simultaneous, multiple therapeutic agents are, for example, administered in a single, unitary form or in multiple forms (eg, as a single pill or as two separate pills).
Соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, а также средства комбинированной терапии вводят до, во время или после возникновения заболевания или состояния, а промежутки между введением композиции, содержащей соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, варьируют. Таким образом, в соответствии с одним вариантом осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют в качестве профилактического средства и непрерывно вводят субъектам, склонным к развитию состояний или заболеваний, с целью предупреждения возникновения заболевания или состояния. В соответствии с другим вариантом осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят субъекту во время или как можно скорее после проявления симптомов. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят сразу, как только это становится практически возможным, после обнаружения или появления подозрения на проявление заболевания или состояния и в течение периода времени, необходимого для лечения заболевания. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, длительность, необходимая для лечения, варьирует, и длительность лечения корректируют в соответствии с конкретными потребностями каждого субъекта. Например, в соответствии с конкретными вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват или препарат, содержащий соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, вводят в течение по меньшей мере 2 недель, от приблизительно 1 месяца до приблизительно 5 лет.Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, as well as combination therapies, are administered before, during or after the onset of a disease or condition, and the intervals between administration of a composition containing Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof vary. Thus, in accordance with one embodiment, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used as a prophylactic agent and is continuously administered to subjects prone to developing conditions or diseases for the purpose of preventing the occurrence of the disease or condition. According to another embodiment, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to a subject during or as soon as possible after the onset of symptoms. In certain embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered as soon as practicable upon discovery or suspicion of the disease or condition and for a period of time necessary to treat the disease. In accordance with some embodiments, the duration required for treatment varies, and the duration of treatment is adjusted according to the specific needs of each subject. For example, in certain embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a preparation containing Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered for at least 2 weeks, from about 1 month to about 5 years.
Иллюстративные средства для применения в комбинированной терапии.Illustrative means for use in combination therapy.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят в комбинации с химиотерапевтических средством, терапевтическим средством для блокировки гормонов, средством для лучевой терапии, моноклональными антителами или их комбинацией.In some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered in combination with a chemotherapeutic agent, a hormone blocking therapeutic agent, a radiation therapy agent, a monoclonal antibody, or a combination thereof.
В соответствии с определенными вариантами осуществления, по меньшей мере одно дополнительIn accordance with certain embodiments, at least one additional
- 42 044096 ное терапевтическое средство вводят одновременно с соединением или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом. В соответствии с определенными вариантами осуществления, по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят реже, чем соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. В соответствии с определенными вариантами осуществления, по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят чаще, чем соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. В соответствии с определенными вариантами осуществления, по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят перед введением соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата. В соответствии с определенными вариантами осуществления, по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят после введения соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.- 42 044096 The new therapeutic agent is administered simultaneously with the compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In accordance with certain embodiments, the at least one additional therapeutic agent is administered less frequently than Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In accordance with certain embodiments, at least one additional therapeutic agent is administered more frequently than Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In accordance with certain embodiments, at least one additional therapeutic agent is administered prior to administration of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In accordance with certain embodiments, the at least one additional therapeutic agent is administered after administration of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Блокирующая гормоны терапия предусматривает применение средств, которые блокируют выработку эстрогенов или блокируют рецепторы эстрогена. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, блокирующая гормоны терапия предусматривает применение модуляторов рецептора эстрогена и/или ингибиторов ароматаз. К модуляторам рецептора эстрогена относятся производные трифенилэтилена (например, тамоксифен, торемифен, дролоксифен, 3-гидрокситамоксифен, идоксифен, ТАТ-59 (фосфорилированное производное 4-гидрокситамоксифена) и GW5638 (производное карбоновой кислоты и тамоксифена)); нестероидные модуляторы рецепторов эстрогена (например, ралоксифен, LY353381 (SERM3) и LY357489); стероидные модуляторы рецепторов эстрогена (например, ICI-182780). К ингибиторам ароматаз относятся стероидные ингибиторы ароматаз и нестероидные ингибиторы ароматаз. К стероидным ингибиторам ароматаз относится без ограничения, например, экземестан. К нестероидным ингибиторам ароматаз относятся без ограничения анастрозол и летрозол.Hormone blocking therapy uses medications that block the production of estrogen or block estrogen receptors. In accordance with some embodiments, the hormone blocking therapy involves the use of estrogen receptor modulators and/or aromatase inhibitors. Estrogen receptor modulators include triphenylethylene derivatives (eg, tamoxifen, toremifene, droloxifene, 3-hydroxytamoxifen, idoxifene, TAT-59 (a phosphorylated derivative of 4-hydroxytamoxifen) and GW5638 (a carboxylic acid derivative of tamoxifen)); nonsteroidal estrogen receptor modulators (eg, raloxifene, LY353381 (SERM3) and LY357489); steroidal estrogen receptor modulators (eg, ICI-182780). Aromatase inhibitors include steroidal aromatase inhibitors and non-steroidal aromatase inhibitors. Steroidal aromatase inhibitors include, but are not limited to, exemestane. Non-steroidal aromatase inhibitors include, but are not limited to, anastrozole and letrozole.
Химиотерапия предусматривает применение противораковых средств.Chemotherapy involves the use of anti-cancer drugs.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, к противораковым средствам для применения в комбинации с соединением I или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом относится одно или несколько из следующих: абиратерона, абареликса, абраксана, адриамицина, актиномицина, ацивицина, акларубицина, акодазола гидрохлорида, акронина, адозелезина, алдеслейкина, алемтузумаба, аллопуринола, алитретиноина, альтетамина, аметантрона ацетата, аминоглютетимида, аминолевулиновой кислоты, амифостинаа, амсакрина, анастрозола, антрамицина, апрепитанта, триоксида мышьяка, аспарагиназы, асперлина, азацитидина, азетепы, азотомицина, батимастата, бендамустина гидрохлорида, бензодепы, бевацизумаба, бексаротена, бикалутамида, бисантрена гидрохлорида, биснафида димезилата, бизелезина, блеомицина, блеомицина сульфата, бортезомиба, бреквинара натрия, бропиримина, бусульфана, кактиномицина, калустерона, карацемида, карбетимера, карбоплатина, кармустина, гидрохлорида карубицина, карзелезина, капецитабина, цедефингола, цетуксимаба, хлорамбуцила, циролемицина, цисплатина, кладрибина, клофарабина, мезилата криснатола, циклофосфамида, цитарабина, дакарбазина, дазатиниба, даунорубицина гидрохлорида, дактиномицина, дарбепоэтина альфа, децитабина, дегареликса, денилейкина дифтитокса, дексормаплатина, дексразоксана гидрохлорида, дезагуанина, мезилата дезагуанина, диазиквона, доцетаксела, доксорубицина, доксорубицина гидрохлорида, дролоксифена, цитрата дролоксифена, дромостанолона пропионата, дуазомицина, эдатрексат, эфлорнитина гидрохлорида, элсамитруцина, элтромбопага оламина, энлоплатина, энпромата, эпипропидина, эпирубицина гидрохлорида, эпоэтина альфа, эрбулозола, эрлотиниба гидрохлорида, эсорубицина гидрохлорида, эстрамустина, эстрамустина фосфата натрия, этанидазола, этопозида, этопозида фосфата, этоприна, эверолимуса, эксеместана, фадрозола гидрохлорида, фазарабина, фенретинида, филграстима, флоксуридина, флударабина фосфата, фторурацила, фторцитабина, фосквидона, фостриецина натрия, фулвестранта, гефитиниба, гемцитабина, гемцитабина гидрохлорида, гемцитабина-цисплатина, гемтузумаба озогамицина, гозерелина ацетата, гистрелина ацетата, гидроксимочевины, идарубицина гидрохлорида, ифосфамида, иимофосина, ибритумомаба тиуксетана, идаруцибина, ифосфамида, иматиниба мезилата, имиквимода, интерлейкина II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL2), интерферона альфа-2а, интерферона альфа-2b, интерферона альфа-n1, интерферона альфа-n3, интерферона бета-1а, интерферона гамма-1b, ипроплатина, иринотекана гидрохлорида, иксабепилона, ланреотида ацетата, лапатиниба, леналидомида, летрозола, лейпролида ацетата, лейковорина кальция, лейпролида ацетата, левамизола, липосомного цитарабина, лиарозола гидрохлорида, лометрексола натрия, ломустина, лозоксантрона гидрохлорида, мазопрокола, майтанзина, мехлорэтамина гидрохлорида, мегестрола ацетата, меленгестрола ацетата, мелфалана, меногарила, меркаптопурина, метотрексата, метотрексата натрия, метоксалена, метоприна, метуредепы, митиндомида, митокарцина, митокромина, митогиллина, митомальцина, митомицина С, митоспера, митотана, митоксантрона гидрохлорида, микофеноловой кислоты, нандролона фенпропионата, неларбина, нилотиниба, нокодазола, нофетумомаба, ногаламицина, офатумумаба, опрелвекина, ормаплатина, оксалиплатина, оксисурана, паклитаксела, палифермина, палоносетрона гидрохлорида, памидроната, пегфилграстима, пеметрекседа динатрия, пентостатина, панитумумаба, пазопаниба гидрохлорида, пеметрекседа натрия, плериксафора, пралатрексата, пегаспаргазы, пелиомицина, пентамустина, пепломицина сульфата, перфосфамида, пипобромана, пипосульфана, пироксантрона гидрохлорида, пликамицина, пломестана, помалидомида, порфимера натрия, порфиромицина, преднимустина, прокарбазина гидрохлорида, пиромуцина, пиромуцина гидрохлорида, пиразофурина, квинакрина, ралоксифенаIn some embodiments, anticancer agents for use in combination with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof include one or more of the following: abiraterone, abarelix, abraxane, adriamycin, actinomycin, acivicin, aclarubicin, acodazole hydrochloride, acronine, adozelesin, aldesleukin, alemtuzumab, allopurinol, alitretinoin, altetamine, ametantrone acetate, aminoglutethimide, aminolevulinic acid, amifostina, amsacrine, anastrozole, anthramycin, aprepitant, arsenic trioxide, asparaginase, asperlin, azacitidine, azetepa, azotomycin, batimastat, bendamustine hydrochloride, benzodepa, bevacizumab, bexarotene, bicalutamide, bisantrene hydrochloride, bisnafide dimesylate, biselezin, bleomycin, bleomycin sulfate, bortezomib, brequinar sodium, bropyrimine, busulfan, cactinomycin, calusterone, caracemide, carbetimer, carboplatin, carmustine, carubicin hydrochloride, carzel ezin, capecitabine, cedefingol, cetuximab , chlorambucil, cirolemycin, cisplatin, cladribine, clofarabine, crisnathol mesylate, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dasatinib, daunorubicin hydrochloride, dactinomycin, darbepoetin alfa, decitabine, degarelix, denileukin diftitox, dexormaplatin, dexrazox ana hydrochloride, desaguanine, desaguanine mesylate, diaziquon, docetaxel , doxorubicin, doxorubicin hydrochloride, droloxifene, droloxifene citrate, dromostanolone propionate, duazomycin, edatrexate, eflornithine hydrochloride, elsamitrucin, eltrombopag olamine, enloplatin, enpromate, epipropidine, epirubicin hydrochloride, epoetin alfa, er bulozol, erlotinib hydrochloride, esorubicin hydrochloride, estramustine, estramustine phosphate sodium, etanidazole, etoposide, etoposide phosphate, etoprine, everolimus, exemestane, fadrozole hydrochloride, fazarabine, fenretinide, filgrastim, floxuridine, fludarabine phosphate, fluorouracil, fluorocitabine, fosquidone, fostriecin sodium, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, gemcitab ina hydrochloride, gemcitabine-cisplatin , gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetate, histrelin acetate, hydroxyurea, idarubicin hydrochloride, ifosfamide, imifosin, ibritumomab tiuxetan, idarucibin, ifosfamide, imatinib mesylate, imiquimod, interleukin II (including recombinant interleukin II or rIL2 ), interferon alpha-2a, interferon alpha- 2b, interferon alpha-n1, interferon alpha-n3, interferon beta-1a, interferon gamma-1b, iproplatin, irinotecan hydrochloride, ixabepilone, lanreotide acetate, lapatinib, lenalidomide, letrozole, leuprolide acetate, leucovorin calcium, leuprolide acetate, levamisole, liposomal cytarabine, liarozole hydrochloride, lometrexol sodium, lomustine, losoxantrone hydrochloride, mazoprocol, maytansine, mechlorethamine hydrochloride, megestrol acetate, melengestrol acetate, melphalan, menogaryl, mercaptopurine, methotrexate, methotrexate sodium, methoxalen, metho prina, meturedepa, mitindomide, mitocarcin, mitocromine, mitogillin , mitomalcin, mitomycin C, mitosper, mitotane, mitoxantrone hydrochloride, mycophenolic acid, nandrolone fenpropionate, nelarbine, nilotinib, nocodazole, nofetumomab, nogalamycin, ofatumumab, oprelvekin, ormaplatin, oxaliplatin, oxysuran, paclitaxel , palifermin, palonosetron hydrochloride, pamidronate, pegfilgrastim, pemetrexed disodium, pentostatin, panitumumab, pazopanib hydrochloride, pemetrexed sodium, plerixafor, pralatrexate, pegaspargase, peliomycin, pentamustine, peplomycin sulfate, perfosfamide, pipobromane, piposulfan, piroxantrone hydrochloride, plicamycin, plomestan, pomalidomide , porfimer sodium, porfiromycin, prednimustine, procarbazine hydrochloride , pyromucin, pyromucin hydrochloride, pyrazofurin, quinacrine, raloxifene
- 43 044096 гидрохлорида, расбуриказы, рекомбинантной двухвалентной вакцины против HPV, рекомбинантной четырехвалентной вакцины против HPV, рибоприна, роглетимида, ритуксимаба, ромидепсина, ромиплостима, сафингола, сафингола гидрохлорида, сарграмостима, семустина, симтразена, сипулейцела-Т, сорафениба, спарфосата натрия, спарсомицина, спирогермания гидрохлорида, спиромустина, спироплатина, стрептонигрина, стрептозоцина, сулофенира, сунитиниба малата, талисомицина, тамоксифена цитрата, текогалана натрия, тегафура, телоксантрона гидрохлорида, темозоломида, темопорфина, темсиролимуса, тенипозида, тероксирона, тестолактона, талидомида, тиамиприна, тиогуанина, тиотепы, тиазофурина, тирапамазина, топотекана гидрохлорида, торемифена, тозитумомаба и I131 йода тозитумомаба, трастузумаба, трестолона ацетата, третиноина, трицирибина фосфата, триметрексата, триметрексата глюкуроната, трипторелина, тубулозола гидрохлорида, урацила мустарда, уредепы, валрубицина, вапреотида, вертепорфина, винбластина, винбластина сульфата, винкристина сульфата, виндезина, виндезина сульфата, винепидина сульфата, винглицината сульфата, винлейрозина сульфата, винорельбина тартрата, винрозидина сульфата, винзолидина сульфата, вориностата, ворозола, зениплатина, зиностатина, золедроновой кислоты или зорубицина гидрохлорида.- 43 044096 hydrochloride, rasburicase, recombinant bivalent vaccine against HPV, recombinant quadrivalent vaccine against HPV, riboprin, rogletimide, rituximab, romidepsin, romiplostim, safingol, safingol hydrochloride, sargramostim, semustine, simtrazene, sipuleucel -T, sorafenib, sodium sparphosate, sparsomycin , spirogermanium hydrochloride, spiromustine, spiroplatinum, streptonigrin, streptozocin, sulofenir, sunitinib malate, talisomycin, tamoxifen citrate, tecogalane sodium, tegafur, teloxantrone hydrochloride, temozolomide, temoporfin, temsirolimus, teniposide, teroxiron, testolactone, thalidomide, thiamiprin, thioguanine, thiotepa, thiazofurin, tirapamazine, topotecan hydrochloride, toremifene, tositumomab and I 131 iodine tositumomab, trastuzumab, trestolone acetate, tretinoin, triciribine phosphate, trimetrexate, trimetrexate glucuronate, triptorelin, tubulosole hydrochloride, uracil mustard, uredepa, valrubicin, vapreotide, verteporfin, vinblastine, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine, vindesine sulfate, vinepidine sulfate, vinglycinate sulfate, vinleurosine sulfate, vinorelbine tartrate, vinrosidine sulfate, vinzolidine sulfate, vorinostat, vorozole, zeniplatin, zinostatin, zoledronic acid or zorubicin hydrochloride.
К моноклональным антителам относятся без ограничения трастузумаб (герцептин) и ритуксимаб (ритуксан).Monoclonal antibodies include, but are not limited to, trastuzumab (Herceptin) and rituximab (Rituxan).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, по меньшей мере одно дополнительное химиотерапевтическое средство выбрано, например, из алемтузумаба, триоксида мышьяка, аспарагиназы (пегилированной или непегилированной), бевацизумаба, цетуксимаба, соединений на основе платины, таких как цисплатин, кладрибин, даунорубицина/доксорубицина/идарубицина, иринотекана, флударабина, 5-фторурацила, гемтузумаба, метотрексата, таксола, темозоломида, тиогуанина или классов лекарственных средств, включающих гормоны (аналоги антиэстроген-, антиандроген- или гонадотропинрилизинг гормонов), интерфероны, такие как альфа-интерферон, азотистые иприты, такие как бусульфан, или мелфалан, или мехлорэтамин, ретиноиды, такие как третиноин, ингибиторы топоизомераз, такие как иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозинкиназ, такие как гефитиниб или иматиниб, или средств для лечения признаков или симптомов, вызванных такой терапией, включая аллопуринол, филграстим, гранисетрон/ондансетрон/поланосетрон, дронабинол.In some embodiments, the at least one additional chemotherapeutic agent is selected from, for example, alemtuzumab, arsenic trioxide, asparaginase (PEGylated or non-PEGylated), bevacizumab, cetuximab, platinum-based compounds such as cisplatin, cladribine, daunorubicin/doxorubicin/ idarubicin, irinotecan, fludarabine, 5-fluorouracil, gemtuzumab, methotrexate, taxol, temozolomide, thioguanine or classes of drugs including hormones (analogs of anti-estrogen, anti-androgen or gonadotropin-releasing hormones), interferons such as alpha-interferon, nitrogen mustards such such as busulfan or melphalan or mechlorethamine, retinoids such as tretinoin, topoisomerase inhibitors such as irinotecan or topotecan, tyrosine kinase inhibitors such as gefitinib or imatinib, or agents for the treatment of signs or symptoms caused by such therapy, including allopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/polanosetron, dronabinol.
Согласно одному аспекту, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят или составляют в комбинации с одним или несколькими противораковыми средствами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одно или несколько противораковых средств представляют собой проапоптотические средства. Примеры противораковых средств включают без ограничения любое средство из следующих: госсипола, генасенса, полифенола Е, хлорофузина, полностью трансретиноевой кислоты (ATRA), бриостатина, родственного фактору некроза опухолей апоптозиндуцирующего лиганда (TRAIL), 5-аза-2'-дезоксицитидина, полностью транс-ретиноевой кислоты, доксорубицина, винкристина, этопозида, гемцитабина, иматиниба, гелданамицина, 17-К-аллиламино-17деметоксигелданамицина (17-AAG), флавопиридола, LY294002, бортезомиба, карфилзомиба, трастузумаба, BAY 11-7082, PKC412 или PD184352, паклитаксела и аналогов паклитаксела. Также было показано, что соединения, имеющие основной таксановый скелет в качестве общего структурного признака, обладают способностью блокировать клетки в G2-M фазах благодаря стабилизированным микротрубочкам и могут быть пригодны для лечения рака в комбинации с соединением I или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.In one aspect, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered or formulated in combination with one or more anticancer agents. In accordance with some embodiments, the one or more anticancer agents are proapoptotic agents. Examples of anticancer agents include, but are not limited to, any of the following: gossypol, genesense, polyphenol E, chlorofusin, all-trans retinoic acid (ATRA), bryostatin, tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), 5-aza-2'-deoxycytidine, all-trans -retinoic acid, doxorubicin, vincristine, etoposide, gemcitabine, imatinib, geldanamycin, 17-K-allylamino-17demethoxygeldanamycin (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, carfilzomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412 or PD184352, paclitaxel and paclitaxel analogues. It has also been shown that compounds having a basic taxane skeleton as a common structural feature have the ability to arrest cells in G2-M phases due to stabilized microtubules and may be useful for the treatment of cancer in combination with compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
Дополнительные примеры противораковых средств для применения в комбинации с соединением I или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом включают ингибиторы сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы, например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002; ингибиторы Syk; ингибиторы mTOR; ингибиторы активина, ингибиторы PKM2, ингибиторы c-fms и ингибиторы гистондеацетилазы. Дополнительные примеры противораковых средств для применения в комбинации с соединением I или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом включают ингибиторы ароматаз. К ингибиторам ароматаз относятся стероидные ингибиторы ароматаз и нестероидные ингибиторы ароматаз. К стероидным ингибиторам ароматаз относится без ограничения экземестан. К нестероидным ингибиторам ароматаз относятся без ограничения анастрозол и летрозол.Additional examples of anticancer agents for use in combination with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof include inhibitors of the mitogen-activated protein kinase signaling pathway, for example, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmannin or LY294002; Syk inhibitors; mTOR inhibitors; activin inhibitors, PKM2 inhibitors, c-fms inhibitors and histone deacetylase inhibitors. Additional examples of anticancer agents for use in combination with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof include aromatase inhibitors. Aromatase inhibitors include steroidal aromatase inhibitors and non-steroidal aromatase inhibitors. Steroidal aromatase inhibitors include, without limitation, exemestane. Non-steroidal aromatase inhibitors include, but are not limited to, anastrozole and letrozole.
К еще одним противораковым средствам для применения в комбинации с соединением I или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом относятся алкилирующие средства, антиметаболиты, природные продукты или гормоны, например, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и т.д.), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и т.д.) или триазины (декарбазин и т.д.). К примерам антиметаболитов относятся без ограничения аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидинов (например, цитарабин), аналоги пуринов (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).Other anticancer agents for use in combination with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof include alkylating agents, antimetabolites, natural products or hormones, for example, nitrogen mustards (eg, mechlorethamine, cyclophosphamide, chlorambucil, etc.), alkyl sulfonates (eg busulfan), nitrosoureas (eg carmustine, lomustine, etc.) or triazines (decarbazine, etc.). Examples of antimetabolites include, but are not limited to, folic acid analogs (eg, methotrexate) or pyrimidine analogs (eg, cytarabine), purine analogs (eg, mercaptopurine, thioguanine, pentostatin).
Примеры природных продуктов для применения в комбинации с соединением I или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом включают без ограничения алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназу) или модификаторы биолоExamples of natural products for use in combination with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof include, but are not limited to, vinca alkaloids (e.g., vinblastine, vincristine), epipodophyllotoxins (e.g., etoposide), antibiotics (e.g., daunorubicin, doxorubicin, bleomycin), enzymes ( for example, L-asparaginase) or biologo modifiers
- 44 044096 гического ответа (например, интерферон-альфа).- 44 044096 gical response (for example, interferon-alpha).
Примеры алкилирующих средств для применения в комбинации с соединением I или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом включают без ограничения азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и т.д.), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепу), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин и т.д.) или триазины (декарбазин и т.д.).Examples of alkylating agents for use in combination with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof include, but are not limited to, nitrogen mustards (e.g., mechlorethamine, cyclophosphamide, chlorambucil, melphalan, etc.), ethyleneimine, and methylmelamines (e.g., hexamethylmelamine, thiotepa), alkylsulfonates (eg busulfan), nitrosoureas (eg carmustine, lomustine, semustine, streptozocin, etc.) or triazines (decarbazine, etc.).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют для лечения рака в комбинации со вторым аналогом антиэстроген- (например, тамоксифеном), антиандроген-(например, бикалутамидом, флутамидом), гонадотропин-рилизинг гормона (например, лейпролидом).In some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used for the treatment of cancer in combination with a second antiestrogen (e.g., tamoxifen), antiandrogen (e.g., bicalutamide, flutamide), gonadotropin-releasing hormone (e.g., leuprolide).
К другим средствам, которые можно применять в описываемых в настоящем документе способах и композициях для лечения или предупреждения развития рака, относятся координационные комплексы платины (например, цисплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенную мочевину (например, гидроксимочевину), производное метилгидразина (например, прокарбазин), вещества, подавляющие функцию коры надпочечников (например, митотан, аминоглутетимид).Other agents that may be used in the methods and compositions described herein for the treatment or prevention of cancer include platinum coordination complexes (e.g., cisplatin, carboplatin), anthracenedione (e.g., mitoxantrone), substituted urea (e.g., hydroxyurea), derivative methylhydrazine (for example, procarbazine), substances that suppress the function of the adrenal cortex (for example, mitotane, aminoglutethimide).
Примеры противораковых средств, которые действуют путем блокировки клеток в G2-M фазах благодаря стабилизированным микротрубочкам, включают без ограничения нижеприведенные представленные на рынке лекарственные средства и лекарственные средства, находящиеся на стадии разработки: эрбулозол, доластатин 10, мивобулина изетионат, винкристин, NSC-639829, дискодермолид, АВТ-751, альториртины (такие как альториртин А и альториртин С), спонгистатины (такие как спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), цемадотина гидрохлорид, эпотилоны (такие как эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон D, эпотилон Е, эпотилон F, эпотилона В N-оксид, эпотилона А N-оксид, 16азаэпотилон В, 21-аминоэпотилон В, 21-гидроксиэпотилон D, 26-фторэпотилон, ауристатин РЕ, соблидотин, винкристина сульфат, криптофицин 52, витилевуамид, тубулизин А, канаденсол, центауреидин, онкоцидин А1, фиджианолид В, лаулималид, наркозин, наскапин, гемиастерин, ванадоцена ацетилацетонат, инданоцин, элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, десэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин А и Zэлеутеробин), карибеозид, карибеолин, галихондрин В, диазонамид А, таккалонолид А, диозостатин, (-)фенилагистин, миосеверин В, ресверастатина фосфат натрия.Examples of anticancer agents that act by blocking cells in G2-M phases through stabilized microtubules include, but are not limited to, the following marketed and developmental drugs: erbulozole, dolastatin 10, mivobulin isethionate, vincristine, NSC-639829, discodermolide, ABT-751, altoryrtins (such as altorirtin A and altoryrtin C), spongistatins (such as spongistatin 1, spongistatin 2, spongistatin 3, spongistatin 4, spongistatin 5, spongistatin 6, spongistatin 7, spongistatin 8 and spongistatin 9), cemadotin hydrochloride, epothilones (such as epothilone A, epothilone B, epothilone C, epothilone D, epothilone E, epothilone F, epothilone B N-oxide, epothilone A N-oxide, 16azaepothilone B, 21-aminoepothilone B, 21-hydroxyepothilone D, 26 -fluoroepothilone, auristatin RE, soblidotin, vincristine sulfate, cryptophycin 52, vitilevuamide, tubulisin A, canadensol, centaureidine, oncocidin A1, fidzhianolide B, laulimalide, narcozine, nascapine, hemiasterin, vanadocene acetylacetonate, indanocin, eleutherobines (such as desmethyleleutherobin, desethyleleutherobine, isoeleutherobin A and Zeleutherobin), caribeoside, caribeolin, halichondrin B, diazonamide A, taccalonolide A, diosostatin, (-)phenilagistin, myoseverin B, resverastatin sodium phosphate.
Согласно одному аспекту, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят совместно с тромболитическим средством (например, альтеплазом, анистреплазом, стрептокиназом, урокиназой или тканевым активатором плазминогена), гепарином, тинзапарином, варфарином, дабигатраном (например, дабигатрана этексилатом), ингибиторами фактора Ха (например, фондапаринуксом, драпаринуксом, ривароксабаном, DX-9065a, отамиксабаном, LY517717 или YM150), тиклопидином, клопидогрелем, CS-747 (прасугрелом, LY640315), ксимелагатраном или BIBR 1048.In one aspect, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is co-administered with a thrombolytic agent (eg, alteplase, anistreplase, streptokinase, urokinase, or tissue plasminogen activator), heparin, tinzaparin, warfarin, dabigatran (eg, dabigatran etexilate), factor inhibitors Xa (eg, fondaparinux, draparinux, rivaroxaban, DX-9065a, otamixaban, LY517717 or YM150), ticlopidine, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatran, or BIBR 1048.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют в комбинации с противорвотными средствами для лечения тошноты или рвоты, которые могут появиться в результате применения соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, противоракового средства(противораковых средств) и/или лучевой терапией.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in combination with antiemetic agents to treat nausea or vomiting that may result from the use of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, anticancer agent(s). and/or radiation therapy.
К противорвотным средствам относятся без ограничения антагонисты рецепторов нейрокинина-1, антагонисты рецепторов 5НТ3 (такие как ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, палоносетрон и затисетрон), агонисты рецепторов GABAB (такие как баклофен), кортикостероиды (такие как дексаметазон, преднизон, преднизолон и другие), антагонисты дофамина (такие как без ограничения домперидон, дроперидол, галоперидол, хлорпромазин, прометазин, прохлорперазин, метоклопрамид), антигистаминные средства (антагонисты H1 гистаминовых рецепторов, такие как без ограничения циклизин, дифенгидрамин, дименгидринат, меклизин, прометазин, гидроксизин), каннабиноиды (такие как без ограничения каннабис, маринол, дронабинол) и другие (такие как без ограничения триметобензамид; препарат имбиря, эметрол, пропофол).Antiemetics include, but are not limited to, neurokinin-1 receptor antagonists, 5HT3 receptor antagonists (such as ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron, and zatisetron), GABA B receptor agonists (such as baclofen), corticosteroids (such as dexamethasone, prednisone, prednisolone, and others). ), dopamine antagonists (such as but not limited to domperidone, droperidol, haloperidol, chlorpromazine, promethazine, prochlorperazine, metoclopramide), antihistamines (histamine H1 receptor antagonists such as but not limited to cyclizine, diphenhydramine, dimenhydrinate, meclizine, promethazine, hydroxyzine), cannabinoids (such as without limitation cannabis, marinol, dronabinol) and others (such as without limitation trimethobenzamide; ginger preparation, emetrol, propofol).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют в комбинации со средством, пригодным при лечении анемии. Таким средством для лечения анемии является, например, непрерывный активатор рецептора эйтропоэза (такой как эпоэтин-α).In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in combination with an agent useful in the treatment of anemia. Such an anemia treatment agent is, for example, a continuous ER activator (such as epoetin-α).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют в комбинации со средством, пригодным при лечении нейтропении. К примерам средств, пригодных для лечения нейтропении, относится без ограничения гемопоэтический фактор роста, который регулирует продуцирование и функцию нейтрофилов, такой как человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Примеры G-CSF включают филграстим.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in combination with an agent useful in the treatment of neutropenia. Examples of agents useful for treating neutropenia include, but are not limited to, hematopoietic growth factors that regulate neutrophil production and function, such as human granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Examples of G-CSF include filgrastim.
Согласно одному аспекту, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят в комбинации с одним или несколькими иммуносупрессивными средствами. Иммуносупрессивную терапию в клинических целях применяют для лечения или предупреждения отторжения транспланIn one aspect, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered in combination with one or more immunosuppressive agents. Immunosuppressive therapy is used clinically to treat or prevent transplant rejection
- 45 044096 тированных органов и тканей (например, костного мозга, сердца, почки, печени), лечения аутоиммунных заболеваний или заболеваний, которые наиболее вероятно имеют аутоиммунное происхождение (например, ревматоидного артрита, миастении гравис, системной красной волчанки, болезни Крона и язвенного колита) и лечения некоторых других неаутоиммунных воспалительных заболеваний (например, долгосрочный контроль аллергической астмы) и при лечении фиброзных состояний. К иммуносупрессантам относятся без ограничения глюкокортикоиды, цитостатики, антитела и лекарственные средства, которые оказывают свое действие на иммунофилины. Примеры глюкокортикоидов включают кортизол, кортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, флудрокортизон, дезоксикортикостерон и альдостерон. Примеры цитостатиков включают алкилирующие средства (например, азотистые иприты, такие как циклофосфамид, нитрозомочевины, соединения платины) и антиметаболиты (например, аналоги фолиевой кислоты, такие как метотрексат, аналоги пуринов, такие как азатиоприн и меркаптопурин, аналоги пиримидинов, такие как фторурацил, ингибиторы синтеза белка). Примеры лекарственных средств для применения в описываемых способах включают циклоспорин, такролимус, сиролимус, интерфероны, опиоиды, TNF-связывающие белки, микофенолят и финголимод. Примеры антител, пригодных для совместного введения с соединением I или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом согласно описанному в настоящем документе способу, включают антитимоцитарный глобулин, 1D09C3, адалимумаб/D2Е7 (хумира; трудекса), афелимомаб, афутузумаб/GA101 (II типа), алемтузумаб/кампат-Ш (мабкампат), аполизумаб/Hu1D10, аселизумаб, атлизумаб, базиликсимаб (симулект), бектумомаб/IMMU-LL2, белимумаб (бенлиста, лимфостат-В), бертилимумаб, BL22/CAT-3888, брентуксимаб/cAC10/SGN-35, бриакинумаб/АВТ-874, канакинумаб/ACZ885 (иларис), цертолизумаба пегол/CDP870 (цимзиа), кленоликсимаб, дацетузумаб/SGN-40, даклизумаб (зенапакс), экулизумаб/5G1.1 (солирис), эфализумаб (раптива, ранее ксанелим), эпратузумаб/hLL2/IMMU102 (Lymphocyde©), фонтолизумаб, фрезолимумаб/GC-1008, галиксимаб/IDEC-114, гавилимомаб/ABXCBL, гемтузумаб, голимумаб/CNTO148 (симпони), HL2434P (IMMU-114), ибритумомаба тиуксетан (MXDPTA)/IDEC Y2B8 (зевалин), инфликсимаб/химерный А2 (сА2) (ремикад), инолимомаб/ВТ563, инотузумаб, келиксимаб/IDEC CE9.1, лерделимумаб/САТ-152, линтузумаб/HuM195 (замил), LMB-2, лорвотузумаба мертансин, лумиликсимаб/IDEC-152, Lym-1 (онколим), MDX-060, меполизумаб/SB-240563, метелимумаб/CAT-192, могамулизумаб/KW-0761/AMG-761, моксетумомаба пасудотокс/САТ8015/НА22, муромонаб-CD3 (ортоклон OKT3), натализумаб (тизабри, антегрен), нерелимомаб/CDP571, окрелизумаб/PRO70769 (I типа), одулимомаб, офатумумаб/2F2/HuMax-CD20 (арзерра) (I типа), омализумаб (ксолар), отеликсизумаб/TRX4, пасколизумаб/SB 240683, реслизумаб/SCH 55700 (цинквил), ритуксимаб/химерный 2В8 (IDEC-C2B8) (ритуксан, мабтера) (I типа), руплизумаб (антова), SAR-3419, секукинумаб/AIN-457, SGN30, сиплизумаб/MEDI-507, теплизумаб/MGA031/hOKT3γ1(Ala-Ala), тоцилизумаб (актемра), тоситумомаб (II типа), устекинумаб/CNTO 1275 (стелара), ведолизумаб/MNL-0002, велтузумаб/IMMU-106/hA20 (I типа), висилизумаб (нувион), занолимумаб/HuMax-CD4, золимомаб аритокс/Н65, абатацепт/CTLA4-Ig/BMS-188667 (оренциа), белатацепт/LEA29Y, атацицепт/BLyS/APRIL-Ig, этанерцепт/TNFR-Ig (энбрел), пегсунерцепт/пегилированный TNFR-Ig, алефацепт (амевив) и рилонацепт (аркалист). К иммуносупрессивным антителам относятся антитела, которые нацелены на комплементзависимые белки и интерлейкины.- 45 044096 organs and tissues (for example, bone marrow, heart, kidney, liver), treatment of autoimmune diseases or diseases that are most likely to be of autoimmune origin (for example, rheumatoid arthritis, myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, Crohn's disease and ulcerative colitis ) and the treatment of certain other non-autoimmune inflammatory diseases (eg, long-term control of allergic asthma) and in the treatment of fibrotic conditions. Immunosuppressants include, without limitation, glucocorticoids, cytostatics, antibodies and drugs that act on immunophilins. Examples of glucocorticoids include cortisol, cortisone, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone, betamethasone, triamcinolone, beclomethasone, fludrocortisone, deoxycorticosterone and aldosterone. Examples of cytostatics include alkylating agents (eg, nitrogen mustards such as cyclophosphamide, nitrosoureas, platinum compounds) and antimetabolites (eg, folic acid analogs such as methotrexate, purine analogs such as azathioprine and mercaptopurine, pyrimidine analogs such as fluorouracil, inhibitors protein synthesis). Examples of drugs for use in the described methods include cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, interferons, opioids, TNF-binding proteins, mycophenolate and fingolimod. Examples of antibodies suitable for co-administration with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to the method described herein include antithymocyte globulin, 1D09C3, adalimumab/D2E7 (Humira; Trudexa), afelimomab, afutuzumab/GA101 (type II), alemtuzumab /campat-III (mabcampat), apolizumab/Hu1D10, aselizumab, atlizumab, basiliximab (simulect), bektumomab/IMMU-LL2, belimumab (benlysta, lymphostat-B), bertilimumab, BL22/CAT-3888, brentuximab/cAC10/SGN- 35, briakinumab/ABT-874, canakinumab/ACZ885 (ilaris), certolizumab pegol/CDP870 (cimzia), clenoliximab, dacetuzumab/SGN-40, daclizumab (zenapax), eculizumab/5G1.1 (soliris), efalizumab (raptiva, formerly xanelim), epratuzumab/hLL2/IMMU102 (Lymphocyde©), fontolizumab, fresolimumab/GC-1008, galiximab/IDEC-114, gavilimomab/ABXCBL, gemtuzumab, golimumab/CNTO148 (Simponi), HL2434P (IMMU-114), ibritumomab tiuxetan ( MXDPTA)/IDEC Y2B8 (zevalin), infliximab/chimeric A2 (cA2) (remicade), inolimomab/BT563, inotuzumab, keliximab/IDEC CE9.1, lerdelimumab/CAT-152, lintuzumab/HuM195 (zamil), LMB-2, lorvotuzumab mertansine, lumiliximab/IDEC-152, Lym-1 (oncolim), MDX-060, mepolizumab/SB-240563, metelimumab/CAT-192, mogamulizumab/KW-0761/AMG-761, moxetumomab pasudotox/CAT8015/HA22, muromonab -CD3 (orthoclone OKT3), natalizumab (tysabri, antegren), nerelimomab/CDP571, ocrelizumab/PRO70769 (type I), odulimomab, ofatumumab/2F2/HuMax-CD20 (arzerra) (type I), omalizumab (xolair), otelixizumab/ TRX4, pascolizumab/SB 240683, reslizumab/SCH 55700 (Zinquil), rituximab/chimeric 2B8 (IDEC-C2B8) (Rituxan, MabThera) (type I), ruplizumab (Antova), SAR-3419, secukinumab/AIN-457, SGN30 , siplizumab/MEDI-507, teplizumab/MGA031/hOKT3γ1(Ala-Ala), tocilizumab (actemra), tositumomab (type II), ustekinumab/CNTO 1275 (stelara), vedolizumab/MNL-0002, veltuzumab/IMMU-106/hA20 (type I), visilizumab (Nuvion), zanolimumab/HuMax-CD4, zolimomab aritox/H65, abatacept/CTLA4-Ig/BMS-188667 (orenzia), belatacept/LEA29Y, atacicept/BLyS/APRIL-Ig, etanercept/TNFR- Ig (Enbrel), pegsunercept/PEGylated TNFR-Ig, alefacept (Ameviv), and rilonacept (Arcalyst). Immunosuppressive antibodies include antibodies that target complement-dependent proteins and interleukins.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят с кортикостероидом. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят с терапевтическим средством, выбранным из следующих: ингибиторов кальциневрина (таких как без ограничения циклоспорин, такролимус); ингибиторов mTOR (таких как без ограничения сиролимус, эверолимус); антипролиферативных средств (таких как без ограничения азатиоприн, микофеноловая кислота); кортикостероидов (таких как без ограничения преднизон, кортизона ацетат, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, флудрокортизона ацетат, дезоксикортикостерона ацетат, альдостерон, гидрокортизон); антител (таких как без ограничения моноклональные антитела к рецептору IL-2Raa (базиликсимаб, даклизумаб), поликлональные антитела к Т-клеткам (антитимоцитарный глобулин (ATG), антилимфоцитарный глобулин (ALG)), антагонистов В-клеток, ритуксимаба, натализумаба.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered with a corticosteroid. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered with a therapeutic agent selected from the following: calcineurin inhibitors (such as, but not limited to, cyclosporine, tacrolimus); mTOR inhibitors (such as without limitation sirolimus, everolimus); antiproliferative agents (such as, but not limited to, azathioprine, mycophenolic acid); corticosteroids (such as, without limitation, prednisone, cortisone acetate, prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone, betamethasone, triamcinolone, beclomethasone, fludrocortisone acetate, deoxycorticosterone acetate, aldosterone, hydrocortisone); antibodies (such as, but not limited to, monoclonal antibodies to the IL-2Raa receptor (basiliximab, daclizumab), polyclonal antibodies to T cells (antithymocyte globulin (ATG), antilymphocyte globulin (ALG)), B cell antagonists, rituximab, natalizumab.
К другим терапевтическим средствам, пригодным для объединения в комбинации с соединением I или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, которые описаны в настоящем документе, относятся без ограничения циклофосфамид, пеницилламин, циклоспорин, нитрозомочевина, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, метотрексат, азатиоприн, меркаптопурин, аналоги пиримидинов, ингибиторы синтеза белка, дактиномицин, антрациклины, митомицин С, блеомицин, митрамицин, Atgam(R), Thymoglobuline®, OKT3®, басиликсимаб, даклизумаб, циклоспорин, такролимус, сиролимус, интерфероны (IFN-β, IFN-γ), опиоиды, TNF-связывающие белки (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, голимумаб), лефлуномид, тиоглюкоза золота, тиомалат золота, аурофин, сульфасалазин, гидроксихлорохинин, миноциклин, рапамицин, микофеноловая кислота, микофенолята мофетил, FTY720, а также те, которые перечислены в публикации US 7060697.Other therapeutic agents suitable for combination with Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof that are described herein include, without limitation, cyclophosphamide, penicillamine, cyclosporine, nitrosourea, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, methotrexate, azathioprine, mercaptopurine, pyrimidine analogs, protein synthesis inhibitors, dactinomycin, anthracyclines, mitomycin C, bleomycin, mithramycin, Atgam (R) , Thymoglobuline®, OKT3®, basiliximab, daclizumab, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, interferons (IFN-β, IFN-γ), opioids, TNF-binding proteins (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab), leflunomide, gold thioglucose, gold thiomalate, aurofin, sulfasalazine, hydroxychloroquinine, minocycline, rapamycin, mycophenolic acid, mycophenolate mofetil, FTY720, and those listed in the publication US 7060697.
- 46 044096- 46 044096
В соответствии с одним вариантом осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят в комбинации с циклоспорином А (CsA) или такролимусом (FK506). В соответствии с одним вариантом осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему в комбинации с противовоспалительным средством, включая без ограничения нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), ингибиторы фосфодиэстеразы-4, ингибиторами JNK-киназы и кортикостероидами (глюкокортикоидами).In accordance with one embodiment, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered in combination with cyclosporine A (CsA) or tacrolimus (FK506). In one embodiment, Compound I, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is administered to a mammal in combination with an anti-inflammatory agent, including, without limitation, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), phosphodiesterase-4 inhibitors, JNK kinase inhibitors, and corticosteroids (glucocorticoids).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят с кортикостероидами. Кортикостероиды включают без ограничения бетаметазон, преднизолон, алклометазон, альдостерон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, циклесонид, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, дезоксикортикостерон, дезонида, дезоксиметазон, дезоксикортон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, флуклоролон, флудрокортизон, флудроксикортид, флуметазон, флунизолид, флуоцинолон ацетонид, флуоцинониды, флуокортин, флуокортолон, фторметолон, флуперолон, флупреднидена, флутиказон, формокортал, галцинонид, галометазон, гидрокортизон/кортизол, гидрокортизон ацепонат, гидрокортизон бутепрат, бутират гидрокортизон, лотепреднол, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, метилпреднизолона ацепонат, мометазон фуроат, параметазон, предникарбат, преднизон/преднизолон, римексолон, тиксокортол, триамцинолон и улобетазол.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered with corticosteroids. Corticosteroids include, but are not limited to, betamethasone, prednisolone, aclomethasone, aldosterone, amcinonide, beclomethasone, betamethasone, budesonide, ciclesonide, clobetasol, clobetasone, clocortolone, cloprednol, cortisone, cortivasole, deflazacort, deoxycorticosterone, desonide, deoxymethasone, deoxycortone, dexamethasone, diflorazon, diflucortolone, difluprednate, fluclorolone, fludrocortisone, fludroxycortide, flumethasone, flunisolide, fluocinolone acetonide, fluocinonides, fluocortin, fluocortolone, fluorometholone, fluperolone, fluprednidene, fluticasone, formocortal, galcinonide, halomethasone, hydrocortisone/cortisol, hydrocorti zon aceponate, hydrocortisone buteprate, hydrocortisone butyrate, loteprednol, medrisone, meprednisone, methylprednisolone, methylprednisolone aceponate, mometasone furoate, paramethasone, prednicarbate, prednisone/prednisolone, rimexolone, thixocortol, triamcinolone and ulobetazole.
В соответствии с одним вариантом осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят млекопитающему в комбинации с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (NSAID). К NSAID относятся без ограничения аспирин, салициловая кислота, гентизиновая кислота, холина магния салицилат, холина салицилат, холина магния салицилат, холина салицилат, магния салицилат, натрия салицилат, дифлунизал, карпрофен, фенопрофен, фенопрофена кальций, флуробипрофен, ибупрофен, кетопрофен, набутон, кеторолак, кеторолака трометамин, напроксен, оксапрозин, диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак, толметин, меклофенамат, меклофенамат натрия, мефенамовая кислота, пироксикам, мелоксикам, специфические ингибиторы СОХ-2 (такие как без ограничения целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, CS502, JTE-522, L-745,337 и NS398).In accordance with one embodiment, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered to a mammal in combination with a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID). NSAIDs include, but are not limited to, aspirin, salicylic acid, gentisic acid, choline magnesium salicylate, choline salicylate, choline magnesium salicylate, choline salicylate, magnesium salicylate, sodium salicylate, diflunisal, carprofen, fenoprofen, fenoprofen calcium, flurobiprofen, ibuprofen, ketoprofen, nabutone, ketorolac, ketorolac tromethamine, naproxen, oxaprozin, diclofenac, etodolac, indomethacin, sulindac, tolmetin, meclofenamate, meclofenamate sodium, mefenamic acid, piroxicam, meloxicam, specific COX-2 inhibitors (such as, but not limited to, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, this ricoxib , lumiracoxib, CS502, JTE-522, L-745,337 and NS398).
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват совместно вводят с болеутоляющим средством.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is co-administered with an analgesic agent.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват применяют в комбинации с лучевой терапией (или радиотерапией). Лучевая терапия является способом лечения рака и других заболеваний ионизирующим излучением. Лучевую терапию можно применять для лечения локализованных солидных опухолей, таких как формы рака кожи, языка, гортани, головного мозга, молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, печени, матки и/или шейки матки. Ее также можно применять для лечения лейкоза и лимфомы (форм рака кроветворных клеток и лимфатической системы соответственно).In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is used in combination with radiation therapy (or radiotherapy). Radiation therapy is a method of treating cancer and other diseases with ionizing radiation. Radiation therapy can be used to treat localized solid tumors, such as cancers of the skin, tongue, larynx, brain, breast, prostate, colon, liver, uterus, and/or cervix. It can also be used to treat leukemia and lymphoma (forms of cancer of the blood-forming cells and lymphatic system, respectively).
Методика доставки излучения к раковым клеткам заключается в размещении радиоактивных имплантатов непосредственно в опухоли или в полости тела. Эта методика называется внутренней радиотерапией (брахитерапия, внутритканевое облучение и внутриполостное облучение являются различными типами внутренней радиотерапии). При использовании внутренней радиотерапии доза облучения концентрируется на небольшой площади, а пациент остается в больнице в течение лишь нескольких дней. Внутреннюю радиотерапию зачастую применяют при формах рака языка, матки, предстательной железы, толстой кишки и шейки матки.The technique for delivering radiation to cancer cells involves placing radioactive implants directly into the tumor or body cavity. This technique is called internal radiotherapy (brachytherapy, interstitial irradiation and endocavity irradiation are different types of internal radiotherapy). With internal radiotherapy, the radiation dose is concentrated in a small area and the patient remains in the hospital for only a few days. Internal radiotherapy is often used for cancers of the tongue, uterus, prostate, colon and cervix.
Термин радиотерапия или ионизирующее излучение включает все формы излучения, в том числе без ограничения α-, β- и γ-излучение и ультрафиолетовое излучение.The term radiotherapy or ionizing radiation includes all forms of radiation, including, but not limited to, α, β, and γ radiation and ultraviolet radiation.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят со средством, снижающим уровень глюкозы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, средство, снижающее уровень глюкозы, выбрано из агониста рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) (гамма, двойного или пан-агониста), ингибитора дипептидилпептидазы (IV), аналога глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-I), инсулина или аналога инсулина, стимулятора секреции инсулина, ингибитора натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2), глюкофага, аналога амилина человека, бигуанида, ингибитора альфа-глюкозидазы, меглитинида, тиазолидиндиона и сульфонилмочевины. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят с метформином, ситаглиптином, саксаглиптином, репаглинидом, натеглинидом, эксенатидом, лираглутидом, инсулином лизпро, инсулином аспарт, инсулином гларгин, инсулином детемир, инсулином изофан и глюкагоноподобным пептидом 1 или любой их комбинацией. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят со средством, снижающим уровень липидов.In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered with a glucose-lowering agent. In accordance with some embodiments, the glucose-lowering agent is selected from a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonist (gamma, dual, or pan-agonist), dipeptidyl peptidase (IV) inhibitor, glucagon-like peptide-1 (GLP-I) analogue , insulin or insulin analogue, insulin secretagogue, sodium-dependent glucose transporter 2 (SGLT2) inhibitor, glucophage, human amylin analogue, biguanide, alpha-glucosidase inhibitor, meglitinide, thiazolidinedione and sulfonylurea. In some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered with metformin, sitagliptin, saxagliptin, repaglinide, nateglinide, exenatide, liraglutide, insulin lispro, insulin aspart, insulin glargine, insulin detemir, insulin isophane, and glucagon-like peptide 1 or any combination thereof. In accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered with a lipid-lowering agent.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват вводят в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством, применяемым для лечения сердечно-сосудистого заболевания. В соответствии сIn accordance with some embodiments, Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered in combination with at least one additional therapeutic agent used to treat a cardiovascular disease. In accordance with
- 47 044096 некоторыми вариантами осуществления, терапевтическое средство, применяемое для лечения сердечнососудистого заболевания, представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), блокатор рецепторов ангиотензина-II (ARB), бета-блокатор, диуретик, блокатор кальциевых каналов, ингибитор ренин-ангиотензиновой системы (RAS), антикоагулянт, статин и фибрат и любая их комбинация.- 47 044096 In some embodiments, the therapeutic agent used to treat a cardiovascular disease is an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, an angiotensin II receptor blocker (ARB), a beta blocker, a diuretic, a calcium channel blocker, an inhibitor of the renin-angiotensin system ( RAS), anticoagulant, statin and fibrate and any combination thereof.
Наборы и изделия.Sets and products.
В настоящем документе описаны наборы для лечения состояния, заболевания или нарушения, связанного с активностью LOXL2, предусматривающие введение указанному индивидууму соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата.Disclosed herein are kits for the treatment of a condition, disease or disorder associated with LOXL2 activity comprising administering Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof to a specified individual.
Для применения в терапевтических задачах, описанных в настоящем документе, в настоящем документе также описаны наборы и изделия. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, такие наборы включают в себя носитель, упаковку или емкость, которая поделена на разделы, содержащие одну или несколько емкостей, таких как флаконы, пробирки и тому подобное, причем каждая из этих емкостей содержит один из отдельных элементов, которые подлежат применению в описанном в настоящем документе способе. К подходящим емкостям относятся, например, бутылки, флаконы, шприцы и пробирки. Емкости могут быть изготовлены из различных материалов, таких как стекло или пластик.For use in the therapeutic applications described herein, kits and articles are also described herein. In accordance with some embodiments, such kits include a carrier, package, or container that is divided into sections containing one or more containers, such as vials, tubes, and the like, each of these containers containing one of the individual elements that subject to use in the method described herein. Suitable containers include, for example, bottles, vials, syringes and test tubes. Containers can be made from various materials such as glass or plastic.
Представленные в настоящем документе изделия содержат упаковочные материалы. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают без ограничения блистерные упаковки, бутылки, пробирки, ингаляторы, помпы, пакеты, флаконы, емкости, шприцы, бутылки и любой упаковочный материал, подходящий для выбранного состава и предполагаемого способа введения и лечения. Предусмотрен широкий спектр составов соединений и композиций, представленных в настоящем документе, а также множество способов лечения любого нарушения, которое дадут положительный результат при ингибировании LOXL2, или в котором LOXL2 является посредником или фактором, способствующим появлению симптомов или причины.The products presented herein contain packaging materials. Examples of pharmaceutical packaging materials include, but are not limited to, blister packs, bottles, tubes, inhalers, pumps, pouches, vials, containers, syringes, bottles, and any packaging material suitable for the selected formulation and intended mode of administration and treatment. A wide range of compound formulations and compositions are provided herein, as well as a variety of treatments for any disorder that will benefit from inhibition of LOXL2, or in which LOXL2 is a mediator or contributing factor to the symptoms or cause.
Емкость(-и) необязательно имеет стерильное отверстие для доступа (например, емкость представляет собой мешок для внутривенного раствора или флакон с пробкой, прокалываемой иглой для подкожных инъекций). Такие наборы необязательно содержат соединение с идентифицирующим описанием или этикеткой или инструкциями, относящимися к его применению в описываемых в настоящем документе способах.The container(s) optionally have a sterile access opening (eg, the container is an intravenous solution bag or a vial with a stopper pierced by a hypodermic needle). Such kits optionally contain the compound with an identifying description or label or instructions pertaining to its use in the methods described herein.
Набор обычно будет включать одну или несколько дополнительных емкостей, каждая из которых содержит один или несколько различных материалов (таких как реагенты, необязательно в концентрированной форме, и/или устройства), необходимых с коммерческой и пользовательской точек зрения для применения описанного в настоящем документе соединения. Неограничивающие примеры таких материалов включают без ограничения буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; этикетки на носителе, упаковке, емкости, флаконе и/или пробирке с указанием содержимого и/или инструкций по применению, а также вкладыши в упаковку с инструкциями по применению. Также, как правило, будет включен набор инструкций.The kit will typically include one or more additional containers, each containing one or more different materials (such as reagents, optionally in concentrated form, and/or devices) required from a commercial and user point of view for the use of the compound described herein. Non-limiting examples of such materials include, but are not limited to, buffers, diluents, filters, needles, syringes; labels on the media, packaging, container, bottle and/or tube indicating the contents and/or instructions for use, as well as package inserts with instructions for use. A set of instructions will also usually be included.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, этикетка находится на емкости или прилагается к ней. Этикетка может быть расположена на емкости, если буквы, цифры или другие символы, формирующие этикетку, прикреплены, отлиты или выгравированы в самой емкости; этикетка может быть связана с емкостью, когда она присутствует внутри резервуара или носителя, который также содержит емкость, например, в виде вкладыша в упаковку. Этикетка может быть использована с целью указания того, что содержимое необходимо использовать для конкретного терапевтического применения. На этикетке также могут быть указаны направления применения содержимого, например, в описанных в настоящем документе способах.In accordance with some embodiments, the label is on or attached to the container. A label may be located on a container if the letters, numbers or other symbols forming the label are affixed, cast or engraved into the container itself; a label may be associated with a container when it is present within a container or carrier that also contains the container, such as a package insert. The label may be used to indicate that the contents are to be used for a particular therapeutic use. The label may also indicate directions for use of the contents, for example, in the methods described herein.
В соответствии с определенными вариантами осуществления, фармацевтическая композиция, содержащая соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, содержится в упаковке или дозирующем устройстве, которые могут содержать одну или несколько стандартных лекарственных форм. Упаковка может, например, содержать металлическую или пластиковую фольгу, например, в случае блистерной упаковки. Упаковка или дозирующее устройство могут сопровождаться инструкциями по применению. Упаковка или дозатор также могут сопровождаться уведомлением, связанным с емкостью, в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, причем в этом уведомлении отражено одобрение органом формы лекарственного средства для применения на людях или животных. Например, таким уведомлением может быть этикетка, одобренная Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для отпускаемых по рецепту лекарственных средств, или одобренный вкладыш для продукта. Композиции, содержащие представленное в настоящем документе соединение, смешанное в составе с совместимым фармацевтическим носителе, также могут быть получены, помещены в соответствующую емкость и помечены для лечения указанного состояния.In accordance with certain embodiments, a pharmaceutical composition containing Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is contained in a package or dispensing device, which may contain one or more unit dosage forms. The packaging may, for example, contain metal or plastic foil, for example in the case of a blister pack. The packaging or dispensing device may be accompanied by instructions for use. The package or dispenser may also be accompanied by a notice associated with the container in a form prescribed by a government agency regulating the manufacture, use, or sale of pharmaceuticals, which notice reflects the agency's approval of the form of the drug for use in humans or animals. For example, such a notice could be an FDA-approved label for a prescription drug or an approved product insert. Compositions containing a compound provided herein admixed with a compatible pharmaceutical carrier may also be prepared, packaged and labeled for the treatment of the specified condition.
- 48 044096- 48 044096
ПримерыExamples
Приведенные далее примеры представлены лишь с целью иллюстрации и не для ограничения объема представленной в настоящем документе формулы изобретения. Соединение I получали так, как указано в международной патентной заявке №. PCT/US2016/020732, поданной 3 марта 2016 года. Мезилатную соль получали путем обработки соединения I метансульфоновой кислотой в ацетонитриле.The following examples are presented for purposes of illustration only and are not intended to limit the scope of the claims presented herein. Compound I was prepared as described in international patent application no. PCT/US2016/020732, filed March 3, 2016. The mesylate salt was prepared by treating compound I with methanesulfonic acid in acetonitrile.
Пример А-1: препарат соединения 1 в форме капсул.Example A-1: preparation of compound 1 in capsule form.
Соединение 1 непосредственно вносили в капсулы 9-го размера (Torpac, Inc., Нью-Джерси).Compound 1 was directly added to size 9 capsules (Torpac, Inc., New Jersey).
Пример А-2: препараты в форме таблеток.Example A-2: drugs in tablet form.
Получали два различных препарата в форме таблеток с дозировками 50 мг и 250 мг (по количеству соединения I). Таблетки получали согласно стандартным методикам таблетирования.Two different preparations were obtained in the form of tablets with dosages of 50 mg and 250 mg (according to the amount of compound I). Tablets were prepared according to standard tableting procedures.
Таблица 1Table 1
Препарат АPreparation A
Таблица 2table 2
Препарат ВPreparation B
Получали два различных препарата в форме таблеток с различными дозировками: 50 мг и 250 мг (по количеству соединения I). Таблетки получали в соответствии со стандартными методиками таблетирования и хранили при температуре 20-25°С. Состав для таблетирования получали путем прямого смешивания и спрессовывали в таблетки в форме капсул по 900 мг.Two different preparations were obtained in the form of tablets with different dosages: 50 mg and 250 mg (according to the amount of compound I). Tablets were prepared according to standard tableting procedures and stored at 20-25°C. The tableting formulation was prepared by direct mixing and compressed into tablets in the form of 900 mg capsules.
Таблица 3Table 3
Композиция таблеток с соединением 2,50 мг (соединение I)Composition of tablets with compound 2.50 mg (compound I)
- 49 044096- 49 044096
Таблица 4Table 4
Композиция таблеток с соединением 2,250 мг (соединение I)Composition of tablets with compound 2.250 mg (compound I)
Пример А-3: пероральный раствор.Example A-3: oral solution.
Готовили пероральные растворы соединения 2, которые имели концентрацию соединения 2 от 5 мг/мл до 50 мг/мл в водном разбавителе, содержащем дегидрат цитрата натрия, безводную лимонную кислоту, ароматизаторы для маскирования горечи FONA и сукралозу в водном растворе.Oral solutions of Compound 2 were prepared that had a concentration of Compound 2 ranging from 5 mg/mL to 50 mg/mL in an aqueous vehicle containing sodium citrate dehydrate, anhydrous citric acid, FONA bittering flavorings, and sucralose in an aqueous solution.
Растворы готовили следующим образом. Добавляли необходимое количество воды в емкость (количества см. в табл. 3). Взвешивали необходимое количество цитрата натрия и лимонной кислоты, добавляли в емкость и перемешивали до полного растворения. Взвешивали необходимое количество ароматизатора (ароматизаторы для маскирования горечи FONA), добавляли его в раствор и перемешивали до однородного состояния. Взвешивали необходимое количество сукралозы, добавляли его в раствор и перемешивали до полного растворения. Оценивали внешний вид (от бесцветного до слегка желтого) и рН (рН в диапазоне от 3 до 5), чтобы убедиться, что разбавитель соответствует спецификации. Взвешивали необходимое количество соединения 2 и медленно добавляли его в разбавитель. Перемешивали до полного растворения соединения 2 (обрабатывали ультразвуком, нагревали или перемешивали при необходимости). рН должен был быть в диапазоне от 3 до 5, а внешний вид - бесцветным или слегка желтым. Отмеряли до 80 мл бестарного раствора для приема дозы в стеклянную емкость.Solutions were prepared as follows. Add the required amount of water to the container (see Table 3 for quantities). The required amount of sodium citrate and citric acid was weighed, added to the container and stirred until completely dissolved. Weigh out the required amount of flavoring (FONA Bitter Masking Flavors), add it to the solution and mix until smooth. Weighed the required amount of sucralose, added it to the solution and stirred until completely dissolved. Appearance (colorless to slightly yellow) and pH (pH range 3 to 5) were evaluated to ensure that the diluent met specifications. Weigh the required amount of compound 2 and slowly add it to the diluent. Stir until compound 2 is completely dissolved (sonicate, heat or stir if necessary). The pH had to be between 3 and 5 and the appearance colorless or slightly yellow. Measure up to 80 ml of bulk dosage solution into a glass container.
При хранении при температуре от 2 до 8°С или 25°С/60% RH в течение до 7 дней в стеклянных емкостях у перорального раствора не наблюдали никаких существенных изменений внешнего вида, активности, чистоты или рН. Рекомендуемое хранение перорального раствора - либо при температуре от 2 до 8°С, либо при температуре от 20 до 25°С в стеклянной емкости сроком до 7 дней.When stored at 2 to 8°C or 25°C/60% RH for up to 7 days in glass containers, the oral solution showed no significant changes in appearance, potency, purity or pH. The recommended storage of the oral solution is either at a temperature of 2 to 8°C, or at a temperature of 20 to 25°C in a glass container for up to 7 days.
Таблица 5Table 5
Композиция перорального раствора соединения 2Composition of Compound 2 Oral Solution
Пример А-4: фармакокинетическое исследование соединения 1 или 2 на крысе.Example A-4: Pharmacokinetic study of compound 1 or 2 in rat.
Соединение 1 или 2 вводили перорально в растворе в количестве 30 мг/кг или 15 мг/кг соединения 1 в капсуле [соединение 1 непосредственно вносили в капсулу размера 9 (Torpac, Inc., Нью-Джерси)].Compound 1 or 2 was administered orally in solution at 30 mg/kg or 15 mg/kg of Compound 1 capsule [Compound 1 directly added to a size 9 capsule (Torpac, Inc., NJ)].
Брали образцы крови у каждой крысы (примерно 0,3 мл общей крови на момент времени) в период до введения дозы, через 5 или 15 мин, а затем в различные моменты времени вплоть до 24 ч после введения дозы. Образцы собирали на мокром льду в пробирки, содержащие калиевую соль ЭДТА (мас./об. в нормальном солевом растворе; BD Biosciences, Франклин-Лейкс, Нью-Джерси). Образцы плазмы, полученные путем центрифугирования цельной крови, хранили в замороженном виде (-80°С) до анализа. ВсеBlood samples were collected from each rat (approximately 0.3 ml of total blood per time point) at predose, 5 or 15 min, and then at various time points up to 24 h postdose. Samples were collected on wet ice into tubes containing potassium EDTA (w/v in normal saline; BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ). Plasma samples obtained by centrifugation of whole blood were stored frozen (−80°C) until analysis. All
- 50 044096 остальные реагенты были аналитического качества.- 50 044096 other reagents were of analytical quality.
Анализ проводили на системах ЖХ-МС/МС, состоящих из тандемного масс-спектрометра Sciex API-4000Qt (AB Sciex, Фостер-Сити, Калифорния), соединенного с системой ВЭЖХ, состоящей из одного насоса Agilent 1200 Series Quaternary system pump (Санта-Клара, Калифорния) и автоинжектора LEAP PAL (Гринвилл, Южная Каролина). Анализы проводили с применением колонки Agilent Zorbax SB-C8 (2,1x50 мм; 5 мкм) для хроматографического разделения при комнатной температуре. Данные описаны в табл. 6.Analysis was performed on LC-MS/MS systems consisting of a Sciex API-4000Qt tandem mass spectrometer (AB Sciex, Foster City, California) coupled to an HPLC system consisting of a single Agilent 1200 Series Quaternary system pump (Santa Clara , California) and the LEAP PAL autoinjector (Greenville, South Carolina). Analyzes were performed using an Agilent Zorbax SB-C8 column (2.1 x 50 mm; 5 μm) for chromatographic separation at room temperature. The data is described in table. 6.
Таблица 6Table 6
Фармакокинетика соединения 1 или 2 у крыс с использованием различных форм введения дозPharmacokinetics of compound 1 or 2 in rats using different dosage forms
IV - внутривенный; РО - пероральный; МС - метилцеллюлоза; М = самец; AUC - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени; Cmax - максимальная концентрация в плазме; Tmax - время до достижения максимальной концентрации в плазме; %F - биодоступность, рассчитанная по AUC0.t PO/AUC0.t IV.IV - intravenous; RO - oral; MS - methylcellulose; M = male; AUC is the area under the plasma concentration versus time curve; C max - maximum concentration in plasma; T max - time until maximum plasma concentration is reached; %F - bioavailability calculated by AUC 0 . tPO /AUC 0 . tIV .
Пример А-5: фармакокинетическое исследование соединения 1 или 2 на собаке.Example A-5: Pharmacokinetic study of compound 1 or 2 in a dog.
Соединению 1 или 2 вводили РО в растворе дозой 100 или 300 мг/кг. Соединение 2 вводили РО в капсуле, а также в двух разных препаратах в форме таблеток (препарат А или В). Данные описаны в табл. 5. Рвота была распространена во всех группах доз, но по результатам клинических наблюдений пришли к выводу, что пероральная капсула и, возможно, таблетка переносились лучше, чем пероральные растворы.Compound 1 or 2 was administered PO in solution at a dose of 100 or 300 mg/kg. Compound 2 was administered PO in a capsule and also in two different tablet formulations (Formulation A or B). The data is described in table. 5. Vomiting was common in all dose groups, but clinical observations concluded that the oral capsule and possibly the tablet were better tolerated than oral solutions.
Брали образцы крови у каждой собаки (примерно 1 мл общей крови на момент времени) в период до введения дозы, через 5 или 15 мин, а затем в различные моменты времени вплоть до 24 ч после введения дозы. Образцы собирали на мокром льду в пробирки, содержащие калиевую соль ЭДТА (мас./об. в нормальном солевом растворе; BD Biosciences, Франклин-Лейкс, Нью-Джерси). Образцы плазмы, полученные путем центрифугирования цельной крови, хранили в замороженном виде (-80°С) до анализа. Все остальные реагенты были аналитического качества.Blood samples were collected from each dog (approximately 1 mL of total blood per time point) at predose, 5 or 15 min, and then at various time points up to 24 h postdose. Samples were collected on wet ice into tubes containing potassium EDTA (w/v in normal saline; BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ). Plasma samples obtained by centrifugation of whole blood were stored frozen (−80°C) until analysis. All other reagents were of analytical quality.
Анализ проводили на системах ЖХ-МС/МС, состоящих из тандемного масс-спектрометра Sciex API-4000Qt (AB Sciex, Фостер-Сити, Калифорния), соединенного с системой ВЭЖХ, состоящей из одного насоса Agilent 1200 Series Quaternary system pump (Санта-Клара, Калифорния) и автоинжектора LEAP PAL (Гринвилл, Южная Каролина). Анализы проводили с применением колонки Agilent Zorbax SB-C8 (2,1x50 мм; 5 мкм) для хроматографического разделения при комнатной температуре.Analysis was performed on LC-MS/MS systems consisting of a Sciex API-4000Qt tandem mass spectrometer (AB Sciex, Foster City, California) coupled to an HPLC system consisting of a single Agilent 1200 Series Quaternary system pump (Santa Clara , California) and the LEAP PAL autoinjector (Greenville, South Carolina). Analyzes were performed using an Agilent Zorbax SB-C8 column (2.1 x 50 mm; 5 µm) for chromatographic separation at room temperature.
- 51 044096- 51 044096
Таблица 7Table 7
Фармакокинетика соединения 1 или 2 у собак с использованием _______________различных форм введения доз_______________Pharmacokinetics of compound 1 or 2 in dogs using _______________different dosage forms_______________
IV - внутривенный; РО - пероральный; МС - метилцеллюлоза; М = кобель породы бигль; AUC - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени; Cmax - максимальная концентрация в плазме; Tmax - время до достижения максимальной концентрации в плазме; %F биодоступность, рассчитанная по AUC0-t PO/AUC0-t IV.IV - intravenous; RO - oral; MS - methylcellulose; M = male beagle; AUC is the area under the plasma concentration versus time curve; Cmax - maximum plasma concentration; T max - time until maximum plasma concentration is reached; %F bioavailability calculated from AUC 0 -t PO/AUC 0 -t IV.
Пример А-6: фармацевтическая композиция для парентерального введения.Example A-6: Pharmaceutical composition for parenteral administration.
Для получения фармацевтической композиции для парентерального введения, подходящей для введения путем инъекции (подкожно, внутривенно), 1-1000 мг соединения (I), или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, растворяли в стерильной воде, а затем смешивали с 10 мл 0,9% стерильного солевого раствора. Для корректировки рН необязательно добавляли подходящий буфер, а также необязательную кислоту или основание. Смесь включали в стандартную лекарственную форму, подходящую для введения инъекцией.To prepare a pharmaceutical composition for parenteral administration suitable for administration by injection (subcutaneous, intravenous), 1-1000 mg of compound (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, was dissolved in sterile water and then mixed with 10 ml of 0.9 % sterile saline solution. Optionally, a suitable buffer and an optional acid or base are added to adjust the pH. The mixture was formulated into a unit dosage form suitable for injection.
Пример А-7: гелевая композиция для местного применения.Example A-7: Gel composition for topical use.
Для получения фармацевтической гелевой композиции для местного применения соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль смешивали с гидроксипропилцеллюлозой, пропиленгликолем, изопропилмиристатом и очищенным спиртом стандарта USP. Полученную в результате гелевую смесь затем вводили в емкости, такие как пробирки, которые подходили для местного применения.To prepare a pharmaceutical gel composition for topical use, compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof was mixed with hydroxypropylcellulose, propylene glycol, isopropyl myristate and USP purified alcohol. The resulting gel mixture was then introduced into containers, such as tubes, that were suitable for topical application.
Пример В-1: получение концентрированных кондиционированных сред (СММ).Example B-1: preparation of concentrated conditioned media (CCM).
Стабильные клеточные линии LOXL2/CHO человека и LOX/HEK человека культивировали при нормальных ростовых условиях в 15 см планшетах для культивирования тканей до тех пор, пока клетки не достигали ~80% конфлюентности. Затем клетки промывали посредством PBS перед добавлением 2530 мл бессывороточной среды (смесь DMEM/F12 без фенолового красного с глютамаксом, содержащая пенициллин/стрептомицин, 10-100 мкМ CuCl2±0,1% BSA). Клетки инкубировали при 37°С, 5% СО2 в бессывороточной среде в течение 40-48 ч, после чего кондиционированную среду удаляли и центрифугировали на 2000 об/мин в течение 5 мин при 4°С для осаждения клеток/дебриса. Среду концентрировали в 10-20 раз с помощью 10-30 колонок для центробежной препаративной хроматографии MWCO в соответствии с инструкциями производителя (EMD Millipore, Биллерика, Массачусетс) перед разделением на аликвоты и хранением при -80°С.Stable human LOXL2/CHO and human LOX/HEK cell lines were cultured under normal growth conditions in 15 cm tissue culture plates until the cells reached ∼80% confluence. The cells were then washed with PBS before adding 2530 ml of serum-free medium (DMEM/F12 without phenol red with glutamax containing penicillin/streptomycin, 10-100 µM CuCl 2 ±0.1% BSA). Cells were incubated at 37°C, 5% CO 2 in serum-free medium for 40-48 hours, after which the conditioned medium was removed and centrifuged at 2000 rpm for 5 minutes at 4°C to pellet cells/debris. The medium was concentrated 10- to 20-fold using 10 to 30 MWCO preparative centrifugal chromatography columns according to the manufacturer's instructions (EMD Millipore, Billerica, MA) before aliquoting and storing at −80°C.
Пример В-2: ССМ анализ LOXL2 человека.Example B-2: CFM analysis of human LOXL2.
Аминооксидазную активность LOXL2 оценивали путем измерения флуоресценции Amplex Red с использованием в 10-20 раз сконцентрированной кондиционированной среды (не содержащей BSA) из клеток СНО, стабильно экспрессирующих LOXL2 человека. Для анализа аминооксидазной активности 10 мкл концентрированной кондиционированной среды инкубировали с 2 мкл тестируемого соединения в DMSO и 73 мкл аналитического буфера (50 мМ боратного буфера, рН 8) в течение 2 ч при 37°С. После 2-часовой инкубации 5 мкл 10 мМ 1,5-диаминопентана (DAP) разводили в аналитическом буфере и добавляли 10 мкл смеси Amplex Red Mix (8,5 мкл аналитического буфера + 0,5 мкл 10 мМ Amplex Red + 1 мкл пероксидазы хрена в концентрации 500 ед./мл) и содержимое планшета перемешивали и сразу же помещали планшет на FlexStation для измерения флуоресценции. Флуоресценцию считывали в кинетическом режиме каждые 2 минуты в течение 0,5-1 ч с длиной волны возбуждения = 544 и испускания = 590. Аминооксидазную активность рассчитывали по угловому коэффициенту линейной части кривой.LOXL2 amine oxidase activity was assessed by measuring Amplex Red fluorescence using 10- to 20-fold concentrated conditioned medium (free of BSA) from CHO cells stably expressing human LOXL2. To assay amine oxidase activity, 10 μL of concentrated conditioned medium was incubated with 2 μL of test compound in DMSO and 73 μL of assay buffer (50 mM borate buffer, pH 8) for 2 h at 37°C. After a 2-hour incubation, 5 μl of 10 mM 1,5-diaminopentane (DAP) was diluted in assay buffer and 10 μl of Amplex Red Mix (8.5 μl of assay buffer + 0.5 μl of 10 mM Amplex Red + 1 μl of horseradish peroxidase) was added at a concentration of 500 units/ml) and the contents of the plate were mixed and the plate was immediately placed on the FlexStation for fluorescence measurement. Fluorescence was read in kinetic mode every 2 minutes for 0.5-1 hour with excitation wavelength = 544 and emission = 590. Amine oxidase activity was calculated from the slope of the linear part of the curve.
- 52 044096- 52 044096
Лунки, содержащие наполнитель лекарственной формы (DMSO), проявляли максимальную активность и были взяты за 0% ингибирование, а лунки, содержащие 100 мкМ eAPN (3-аминопропионитрила) не проявляли активности и были взяты за 100% ингибирование.Wells containing dosage form excipient (DMSO) showed maximum activity and were taken as 0% inhibition, and wells containing 100 μM eAPN (3-aminopropionitrile) showed no activity and were taken as 100% inhibition.
А составляет <300 нМ.A is <300 nM.
Пример В-3: ССМ анализ на LOX человека.Example B-3: SFM analysis for human LOX.
Аминооксидазную активность LOXL человека оценивали путем измерения флуоресценции Amplex Red с использованием в 10-20 раз сконцентрированной кондиционированной среды (содержащей BSA) из клеток HEK, стабильно экспрессирующих LOXL человека. Для анализа аминооксидазной активности 10 мкл концентрированной кондиционированной среды инкубировали с 2 мкл тестируемого соединения в DMSO и 73 мкл аналитического буфера (50 мМ боратного буфера, рН 8) в течение 2 ч при 37°С. После 2-часовой инкубации 5 мкл 10 мМ 1,5-диаминопентана (DAP) разводили в аналитическом буфере и добавляли 10 мкл смеси Amplex Red Mix (8,5 мкл аналитического буфера + 0,5 мкл 10 мМ Amplex Red + 1 мкл пероксидазы хрена в концентрации 500 ед./мл) и содержимое планшета перемешивали и сразу же помещали планшет на FlexStation для измерения флуоресценции. Флуоресценцию считывали в кинетическом режиме каждые 2 минуты в течение 1 ч с длиной волны возбуждения = 544 и испускания = 590. Аминооксидазную активность рассчитывали по угловому коэффициенту линейной части кривой. Лунки, содержащие наполнитель лекарственной формы (DMSO), проявляли максимальную активность и были взяты за 0% ингибирование, а лунки, содержащие 100 мкМ eAPN (3-аминопропионитрила) не проявляли активности и были взяты за 100% ингибирование.The amine oxidase activity of human LOXL was assessed by measuring Amplex Red fluorescence using 10- to 20-fold concentrated conditioned medium (containing BSA) from HEK cells stably expressing human LOXL. To assay amine oxidase activity, 10 μL of concentrated conditioned medium was incubated with 2 μL of test compound in DMSO and 73 μL of assay buffer (50 mM borate buffer, pH 8) for 2 h at 37°C. After a 2-hour incubation, 5 μl of 10 mM 1,5-diaminopentane (DAP) was diluted in assay buffer and 10 μl of Amplex Red Mix (8.5 μl of assay buffer + 0.5 μl of 10 mM Amplex Red + 1 μl of horseradish peroxidase) was added at a concentration of 500 units/ml) and the contents of the plate were mixed and the plate was immediately placed on the FlexStation for fluorescence measurement. Fluorescence was read in kinetic mode every 2 minutes for 1 hour with excitation wavelength = 544 and emission = 590. Amine oxidase activity was calculated from the slope of the linear part of the curve. Wells containing dosage form excipient (DMSO) showed maximum activity and were taken as 0% inhibition, and wells containing 100 μM eAPN (3-aminopropionitrile) showed no activity and were taken as 100% inhibition.
Пример В-4: анализ очищенного рекомбинантного белка LOXL2 человека.Example B-4: Analysis of purified recombinant human LOXL2 protein.
Аминооксидазную активность оценивали путем измерения флуоресценции Amplex Red с применением коммерчески доступного очищенного рекомбинантного LOXL2 человека (Sino Biologicals, Пекин, Китай). Для анализа аминооксидазной активности 10 мкл очищенного рекомбинантного LOXL2 в концентрации 0,025 мкг/мкл, разведенного в аналитическом буфере (50 мМ боратном буфере, рН 8), инкубировали с 2 мкл тестируемого соединения в DMSO и 73 мкл аналитического буфера в течение 2 ч при 37°С. После 2-часовой инкубации 5 мкл 10 мМ 1,5-диаминопентана (DAP) разводили в аналитическом буфере и добавляли 10 мкл смеси Amplex Red Mix (8,5 мкл аналитического буфера + 0,5 мкл 10 мМ Amplex Red + 1 мкл пероксидазы хрена в концентрации 500 ед./мл) и содержимое планшета перемешивали и сразу же помещали планшет на FlexStation для измерения флуоресценции. Флуоресценцию считывали в кинетическом режиме каждые 2 минуты в течение 0,5-1 ч с длиной волны возбуждения = 544 и испускания = 590. Аминооксидазную активность рассчитывали по угловому коэффициенту линейной части кривой. Лунки, содержащие наполнитель лекарственной формы (DMSO), проявляли максимальную активность и были взяты за 0% ингибирование, а лунки, содержащие 100 мкМ eAPN (3-аминопропионитрила) не проявляли активности и были взяты за 100% ингибирование.Amine oxidase activity was assessed by measuring Amplex Red fluorescence using commercially available purified recombinant human LOXL2 (Sino Biologicals, Beijing, China). To analyze amine oxidase activity, 10 μl of purified recombinant LOXL2 at a concentration of 0.025 μg/μl, diluted in assay buffer (50 mM borate buffer, pH 8), was incubated with 2 μl of the test compound in DMSO and 73 μl of assay buffer for 2 h at 37°C. WITH. After a 2-hour incubation, 5 μl of 10 mM 1,5-diaminopentane (DAP) was diluted in assay buffer and 10 μl of Amplex Red Mix (8.5 μl of assay buffer + 0.5 μl of 10 mM Amplex Red + 1 μl of horseradish peroxidase) was added at a concentration of 500 units/ml) and the contents of the plate were mixed and the plate was immediately placed on the FlexStation for fluorescence measurement. Fluorescence was read in kinetic mode every 2 minutes for 0.5-1 hour with excitation wavelength = 544 and emission = 590. Amine oxidase activity was calculated from the slope of the linear part of the curve. Wells containing dosage form excipient (DMSO) showed maximum activity and were taken as 0% inhibition, and wells containing 100 μM eAPN (3-aminopropionitrile) showed no activity and were taken as 100% inhibition.
Пример В-5: анализ очищенного рекомбинантного белка LOXL3 человека.Example B-5: Analysis of purified recombinant human LOXL3 protein.
Аминооксидазную активность оценивали путем измерения флуоресценции Amplex Red с применением коммерчески доступного очищенного рекомбинантного LOXL3 человека (R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота). Для анализа аминооксидазной активности 10 мкл очищенного рекомбинантного LOXL3 в концентрации 0,075 мкг/мкл, разведенного в аналитическом буфере (50 мМ боратном буфере, рН 8), инкубировали с 2 мкл тестируемого соединения в DMSO и 73 мкл аналитического буфера в течение 2 ч при 37°С. После 2-часовой инкубации 5 мкл 10 мМ 1,5-диаминопентана (DAP) разводили в аналитическом буфере и добавляли 10 мкл смеси Amplex Red Mix (8,5 мкл аналитического буфера + 0,5 мкл 10 мМ Amplex Red + 1 мкл пероксидазы хрена в концентрации 500 ед./мл) и содержимое планшета перемешивали и сразу же помещали планшет на FlexStation для измерения флуоресценции. Флуоресценцию считывали в кинетическом режиме каждые 2 минуты в течение 0,5-1 ч с длиной волны возбуждения = 544 и испускания = 590. Аминооксидазную активность рассчитывали по угловому коэффициенту линейной части кривой. Лунки, содержащие наполнитель лекарственной формы (DMSO), проявляли максимальную активность и были взяты за 0% ингибирование, а лунки, содержащие 100 мкМ BAPN (3аминопропионитрила) не проявляли активности и были взяты за 100% ингибирование.Amine oxidase activity was assessed by measuring Amplex Red fluorescence using commercially available purified recombinant human LOXL3 (R&D Systems, Minneapolis, MN). To analyze amino oxidase activity, 10 μl of purified recombinant LOXL3 at a concentration of 0.075 μg/μl, diluted in assay buffer (50 mM borate buffer, pH 8), was incubated with 2 μl of the test compound in DMSO and 73 μl of assay buffer for 2 h at 37°C. WITH. After a 2-hour incubation, 5 μl of 10 mM 1,5-diaminopentane (DAP) was diluted in assay buffer and 10 μl of Amplex Red Mix (8.5 μl of assay buffer + 0.5 μl of 10 mM Amplex Red + 1 μl of horseradish peroxidase) was added at a concentration of 500 units/ml) and the contents of the plate were mixed and the plate was immediately placed on the FlexStation for fluorescence measurement. Fluorescence was read in kinetic mode every 2 minutes for 0.5-1 hour with excitation wavelength = 544 and emission = 590. Amine oxidase activity was calculated from the slope of the linear part of the curve. Wells containing dosage form excipient (DMSO) showed maximum activity and were taken as 0% inhibition, and wells containing 100 µM BAPN (3-aminopropionitrile) showed no activity and were taken as 100% inhibition.
- 53 044096- 53 044096
Таблица 9Table 9
Значения IC50 для соединения 1 в анализах LOX, LOXL2 и LOXL3IC50 values for compound 1 in LOX, LOXL2 and LOXL3 assays
Пример В-6: анализ крови человека на LOXL2.Example B-6: human blood test for LOXL2.
Аминооксидазную активность LOXL2 человека в контексте цельной крови человека измеряли с помощью анализа Amplex Red. Очищенный рекомбинантный LOXL2 человека (Sino Biologicals, Пекин, Китай) ресуспендировали до 0,25 мкг/мл с применением стерильной воды, затем 16 мкл LOXL2 добавляли к 182 мкл свежей крови человека, собранной в содержащие гепарин пробирки с вакуумом. Добавляли 2 мкл тестируемого соединения в DMSO (или только DMSO) и инкубировали при 37°С в течение 2 ч. После 2-часовой инкубации кровь центрифугировали на 2000xg в течение 15 мин при комнатной температуре для выделения плазмы крови. Забирали 50 мкл плазмы и смешивали с 25 мкл 40 мМ DAP (разведенного в воде) и 25 мкл смеси Amplex Red Mix (23,5 мкл 50 мМ боратного буфера, рН 8 + 0,5 мкл 10 мМ Amplex Red + 1 мкл пероксидазы хрена с концентрацией 500 ед./мл). Образцы перемешивали и сразу же помещали на FlexStation для измерения флуоресценции. Флуоресценцию считывали в кинетическом режиме каждые 2 минуты в течение 1 ч с длиной волны возбуждения = 544 и испускания = 590. Аминооксидазную активность рассчитывали по угловому коэффициенту линейной части кривой. Лунки, содержащие наполнитель лекарственной формы (DMSO), проявляли максимальную активность и были взяты за 0% ингибирование, а лунки, содержащие кровь без добавления LOXL2, не проявляли активности и были взяты за 100% ингибирование.The amine oxidase activity of human LOXL2 in the context of human whole blood was measured using the Amplex Red assay. Purified recombinant human LOXL2 (Sino Biologicals, Beijing, China) was resuspended to 0.25 μg/ml using sterile water, then 16 μl of LOXL2 was added to 182 μl of fresh human blood collected in heparin-containing vacuum tubes. Add 2 μl of test compound in DMSO (or DMSO alone) and incubate at 37°C for 2 hours. After 2 hours of incubation, the blood is centrifuged at 2000xg for 15 minutes at room temperature to isolate blood plasma. 50 μl of plasma was collected and mixed with 25 μl of 40 mM DAP (diluted in water) and 25 μl of Amplex Red Mix (23.5 μl of 50 mM borate buffer, pH 8 + 0.5 μl of 10 mM Amplex Red + 1 μl of horseradish peroxidase with a concentration of 500 units/ml). Samples were mixed and immediately placed on the FlexStation for fluorescence measurement. Fluorescence was read in kinetic mode every 2 minutes for 1 hour with excitation wavelength = 544 and emission = 590. Amine oxidase activity was calculated from the slope of the linear part of the curve. Wells containing dosage form excipient (DMSO) exhibited maximum activity and were scored as 0% inhibition, and wells containing blood without added LOXL2 showed no activity and were scored as 100% inhibition.
Пример В-7: мышиная модель фиброза легких, индуцированного ротоглоточным введением блеомицина.Example B-7: Mouse model of pulmonary fibrosis induced by oropharyngeal administration of bleomycin.
Фиброз легких индуцировали у самцов мышей C57BL/6 путем введения блеомицина (0,1-4 ед/кг) посредством ротоглоточной инстилляции. Мышей предварительно обрабатывали наполнителем лекарственной формы или тестируемым соединением перорально, внутрибрюшинно, внутривенно или подкожно либо профилактически (за 1 день - 1 час до инстилляции блеомицина), либо терапевтически (через 7-14 дней после инстилляции блеомицина). Путь и частота введения дозы были основаны на ранее определенных фармакокинетических свойствах ингибитора LOXL2 у мыши. После инстилляции блеомицина животных ежедневно отслеживали на предмет потери веса и клинических признаков в течение 14-28 дней до умерщвления. Животных умерщвляли в конце исследования и взвешивали. Кровь (для выделения плазмы крови) и жидкость бронхоальвеолярного лаважа собирали и замораживали для последующих анализов. Легкие удаляли, взвешивали, затем либо надували и фиксировали инстилляцией 10% формалина и готовили для гистологического исследования, либо гомогенизировали в 1 мл PBS для определения содержания коллагена с помощью анализа на гидроксипролин. Для гистологического исследования срезы легких окрашивали трихромом Массона или пикросириусом красным для измерения фибриллярного коллагена в качестве показателя фиброза и определяли показатель по шкале Эшкрофта фиброза легких и воспалительного повреждения. Для определения содержания гидроксипролина в легких забирали 0,5 мл гомогената легких и добавляли к 0,5 мл 12 н. HCl и образцы нагревали до 120°С и оставляли на ночь. После гидролиза в кислой среде 25-100 мкл супернатанта высушивали, ресуспендировали в 25 мкл воды и определяли содержание гидроксипролина путем добавления 0,5 мл раствора хлорамина Т (140 мг хлорамина Т в 6,5 мл ddH2O + 1 мл н-пропанола + 2,5 мл 1 М ацетата натрия) и выдерживали при комнатной температуре в течение 20 мин. После инкубации добавляли 0,5 мл раствора Эрлиха (1,48 г 4(диметиламино(бензальдегида) в 7 мл н-пропанола + 2,88 мл 60% перхлорной кислоты и 0,12 мл ddH2O) и инкубировали при 65°С в течение 15 мин перед считыванием оптической плотности на 550 нм.Pulmonary fibrosis was induced in male C57BL/6 mice by administering bleomycin (0.1-4 U/kg) via oropharyngeal instillation. Mice were pretreated with formulation excipient or test compound orally, intraperitoneally, intravenously, or subcutaneously either prophylactically (1 day to 1 hour before bleomycin instillation) or therapeutically (7 to 14 days after bleomycin instillation). The dosing route and frequency were based on previously determined pharmacokinetic properties of the LOXL2 inhibitor in mice. Following bleomycin instillation, animals were monitored daily for weight loss and clinical signs for 14–28 days until sacrifice. Animals were sacrificed at the end of the study and weighed. Blood (for blood plasma isolation) and bronchoalveolar lavage fluid were collected and frozen for subsequent analyses. The lungs were removed, weighed, and then either inflated and fixed with 10% formalin instillation and prepared for histological examination or homogenized in 1 ml PBS to determine collagen content using the hydroxyproline assay. For histological examination, lung sections were stained with Masson's trichrome or picrosirius red to measure fibrillar collagen as an indicator of fibrosis, and the Ashcroft score for pulmonary fibrosis and inflammatory damage was determined. To determine the hydroxyproline content in the lungs, 0.5 ml of lung homogenate was taken and added to 0.5 ml of 12 N. HCl and samples were heated to 120°C and left overnight. After hydrolysis in an acidic medium, 25-100 μl of the supernatant was dried, resuspended in 25 μl of water and the hydroxyproline content was determined by adding 0.5 ml of chloramine T solution (140 mg of chloramine T in 6.5 ml of ddH 2 O + 1 ml of n-propanol + 2.5 ml of 1 M sodium acetate) and kept at room temperature for 20 min. After incubation, 0.5 ml of Ehrlich solution (1.48 g of 4(dimethylamino(benzaldehyde) in 7 ml of n-propanol + 2.88 ml of 60% perchloric acid and 0.12 ml of ddH 2 O) was added and incubated at 65°C for 15 min before reading absorbance at 550 nm.
Пример В-8: дозозависимая эффективность при фиброзе легких.Example B-8: dose-dependent effectiveness in pulmonary fibrosis.
Соединение Rac-1 перорально вводили с целью профилактики мышам, которым был инстиллирован блеомицин дозой 3, 10, 30 или 60 мг/кг/день с легкими, собранными для гистологической оценки на 14-й день. На фиг. 1 показан показатель по шкале Эшкрофта по результатам гистопатологического анализа, отражающий фиброз легких, в профилактическом 14-дневном исследовании зависимости дозы от ответа Rac-1 на мышиной модели индуцированного блеомицином фиброза легких (*р <0,05; **р <0,01; ***р <0,001). Rac-1 уменьшал фиброз зависимым от дозы образом, что свидетельствовало о том, что 30 мг/кг является минимальной дозой для достижения максимальной противофиброзной эффективности.Compound Rac-1 was orally administered prophylactically to mice instilled with bleomycin at 3, 10, 30, or 60 mg/kg/day with lungs collected for histological evaluation on day 14. In fig. Figure 1 shows the histopathological Ashcroft score reflecting pulmonary fibrosis in a prophylactic 14-day Rac-1 dose-response study in a mouse model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis (*p < 0.05; **p < 0.01 ; ***p <0.001). Rac-1 reduced fibrosis in a dose-dependent manner, suggesting that 30 mg/kg is the minimum dose to achieve maximum antifibrotic efficacy.
Пример В-9: профилактическая эффективность в сравнении с терапевтической эффективностью при фиброзе легких.Example B-9: Prophylactic Efficacy Versus Therapeutic Efficacy for Pulmonary Fibrosis.
Соединение 1, соединение Rac-1 и соединение Ent-1 вводили перорально дозой 60 мг/кг/день мы- 54 044096 шам, которым был инстиллирован блеомицин, в рамках двух схем: профилактической (доза с -1-го дня) и терапевтической (доза с 7-го дня). На фиг. 2 показан показатель по шкале Эшкрофта по результатам гистопатологического анализа, отражающий фиброз легких, сравнительная эффективность соединений 1,Compound 1, Compound Rac-1, and Compound Ent-1 were administered orally at a dose of 60 mg/kg/day to bleomycin-instilled mice in two regimens: prophylactic (dose from day 1) and therapeutic ( dose from the 7th day). In fig. Figure 2 shows the Ashcroft scale based on the results of histopathological analysis, reflecting pulmonary fibrosis, the comparative effectiveness of compounds 1,
Rac-1 и Ent-1 как в профилактическом (профил.), так и в терапевтическом (терапевт.) режимах на мышиной модели индуцированного блеомицином фиброза легких (*р <0,05, **р <0,01, ****р<0,0001).Rac-1 and Ent-1 in both preventive (profil.) and therapeutic (therapeutic) regimens in a mouse model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis (*p <0.05, **p <0.01, *** *p<0.0001).
Фиброзный статус оценивали гистологически на 21-й день с помощью показателя по шкале Эшкрофта в качестве основного показателя фиброза легких. Все три соединения значимо снижали фиброз на мышиной модели фиброза легких с одинаковой эффективностью независимо от того, вводили ли соединение профилактически или терапевтически.Fibrotic status was assessed histologically at day 21 using the Ashcroft score as the primary indicator of pulmonary fibrosis. All three compounds significantly reduced fibrosis in a mouse model of pulmonary fibrosis with similar efficacy regardless of whether the compound was administered prophylactically or therapeutically.
Пример В-10: купирование развившегося фиброза легких.Example B-10: relief of developed pulmonary fibrosis.
Известно, что на мышиной модели индуцированного блеомицином фиброза легких постепенно развивается фиброз в течение первых 14-21 дней, но затем он самопроизвольно рассасывается у более молодых мышей в течение следующих нескольких недель (Hecker et al., 2014). Для определения, могут ли ингибиторы LOXL2 ускорить разрешение развившегося фиброза, соединение 1 перорально вводили, начиная с 14-го дня после блеомицина, при этом на 28-й день легкие собирали для гистологического анализа. Степень фиброза оставалась постоянной с 14-го по 28-й день у мышей, которых обрабатывали наполнителем лекарственной формы. Соединение 1 уменьшало фиброз с 73% -ной нормализацией показателя по шкале Эшкрофта (фиг. 3). На фиг. 3 показан показатель по шкале Эшкрофта по результатам гистопатологического анализа, отражающий фиброз легких, в 28-дневном исследовании восстановления, в ходе которого соединение 1 вводили дозой 60 мг/кг, начиная с 14-го дня.In a mouse model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis, fibrosis is known to gradually develop over the first 14–21 days, but then spontaneously resolve in younger mice over the next few weeks (Hecker et al., 2014). To determine whether LOXL2 inhibitors could accelerate resolution of established fibrosis, compound 1 was administered orally starting on day 14 after bleomycin, with lungs collected on day 28 for histological analysis. The degree of fibrosis remained constant from days 14 to 28 in mice treated with the formulation vehicle. Compound 1 reduced fibrosis with 73% normalization of Ashcroft score (Figure 3). In fig. 3 shows the Ashcroft histopathological score reflecting pulmonary fibrosis in a 28-day recovery study in which Compound 1 was administered at a dose of 60 mg/kg starting on day 14.
Пример В-11: влияние частоты введения дозы при фиброзе легких.Example B-11: Effect of Dosing Frequency in Pulmonary Fibrosis.
Соединение Rac-1 профилактически вводили перорально дозой 60 мг/кг индуцированным блеомицином мышам с использованием различных схем введения доз. Эффективность введения ежедневной (QD) дозы сравнивали с таковой введения раз в два дня (Q2D) и раз в три дня (Q3D) для легких, собранных для гистологической оценки на 14-й день. Независимо от частоты введения дозы соединение Rac-1 уменьшало фиброз легких, при этом QD было немного более эффективным, чем Q2D или Q3D (фиг. 4).Compound Rac-1 was administered prophylactically orally at a dose of 60 mg/kg to bleomycin-induced mice using different dosing schedules. The efficacy of daily (QD) dosing was compared with that of every two days (Q2D) and every three days (Q3D) for lungs collected for histological evaluation on day 14. Regardless of dosing frequency, Rac-1 reduced pulmonary fibrosis, with QD being slightly more effective than Q2D or Q3D (Figure 4).
На фиг. 4 показан показатель по шкале Эшкрофта по результатам гистопатологического анализа, отражающий фиброз легких, в профилактическом 14-дневном исследовании, целью которого было сравнение введения QD, Q2D и Q3D дозы соединения Rac-1 на мышиной модели индуцированного блеомицином фиброза легких (**р<0,01; ****р<0,0001).In fig. Figure 4 shows the Ashcroft histopathological score reflecting pulmonary fibrosis in a 14-day prophylactic study comparing QD, Q2D and Q3D doses of Rac-1 in a mouse model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis (**p<0 .01; ****p<0.0001).
Пример В-12: сравнение эффективности с антителом к LOXL2 при фиброзе легких.Example B-12: Comparison of efficacy with anti-LOXL2 antibody in pulmonary fibrosis.
Эффективность соединения 1 сравнивали в прямом сравнительном исследовании с rAB0023. rAB0023 представляет собой рекомбинантное мышиное гибридное антитело, которое имеет вариабельный участок тяжелой цепи антитела к LOXL2, АВ0023, клонированный в остов мышиного IgG2a, и вариабельный участок легкой цепи АВ0023, клонированный в остов мышиного IgG2. rAB0023 связывается с LOXL2 с аффинностью, равной АВ0023, антитела, для которого была продемонстрирована эффективность в различных моделях in vivo, в том числе в мышиной модели индуцированного блеомицином фиброза легких (Barry-Hamilton et al., Nat Med. 2010 Sep;16(9): 1009-17). Соединение 1 перорально вводили с профилактической целью дозой 60 мг/кг/день, начиная с -1-го дня; rAB0023 внутрибрюшинно (IP) вводили дозой 30 мг/кг в -4-й, -1-й, 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни (два раза в неделю), при этом на 14-й день легкие собирали для гистологического анализа. Соединение 1 значительно уменьшало фиброз легких на мышиной блеомициновой модели, о чем свидетельствовало уменьшение показателя по шкале Эшкрофта со среднего значения с 3,1 до 0,8 (фиг. 5). У антитела rAB0023 наблюдали тенденцию к снижению показателя по шкале Эшкрофта (с 3,1 до 1,7), но эти тенденции не были статистически значимыми. Из результатов видно, что соединение 1 обладает лучшей эффективностью, чем rAB0023, в мышиной модели индуцированного блеомицином фиброза легких.The efficacy of Compound 1 was compared in a head-to-head comparison study with rAB0023. rAB0023 is a recombinant mouse fusion antibody that has the heavy chain variable region of the anti-LOXL2 antibody, AB0023, cloned into the mouse IgG2a backbone, and the light chain variable region, AB0023, cloned into the mouse IgG2 backbone. rAB0023 binds to LOXL2 with an affinity equal to AB0023, an antibody that has demonstrated efficacy in various in vivo models, including a mouse model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis (Barry-Hamilton et al., Nat Med. 2010 Sep;16(9) ): 1009-17). Compound 1 was administered orally prophylactically at a dose of 60 mg/kg/day starting on day -1; rAB0023 was administered intraperitoneally (IP) at a dose of 30 mg/kg on days -4, -1, 1, 4, 8 and 11 (twice a week), with On day 1, the lungs were collected for histological analysis. Compound 1 significantly reduced pulmonary fibrosis in a bleomycin mouse model, as evidenced by a decrease in Ashcroft score from a mean of 3.1 to 0.8 (Figure 5). Antibody rAB0023 showed a trend towards a decrease in Ashcroft score (from 3.1 to 1.7), but these trends were not statistically significant. The results show that compound 1 has better efficacy than rAB0023 in a mouse model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis.
На фиг. 5 показан показатель по шкале Эшкрофта по результатам гистопатологического анализа, отражающий фиброз легких, в 14-дневном профилактическом исследовании, целью которого было сравнение 60 мг/кг соединения 1 с 30 мг/кг rAB0023, антитела к LOXL2.In fig. 5 shows the histopathological Ashcroft score reflecting pulmonary fibrosis in a 14-day prophylaxis study comparing 60 mg/kg Compound 1 with 30 mg/kg rAB0023, an anti-LOXL2 antibody.
Пример В-13: комбинация с другими противофиброзными средствами при фиброзе легких.Example B-13: combination with other antifibrotic agents for pulmonary fibrosis.
Ингибиторы LOXL2 можно применять в комбинации с другими противофиброзными лекарственными средствами при фиброзе легких. В настоящее время для лечения фиброза легких у пациентов с IPF одобрены пирфенидон и нинтеданиб. Ингибиторы LOXL2 тестировали отдельно и в комбинации с пирфенидоном в профилактических или терапевтических дозировках в течение 14-28 дней. Ингибиторы LOXL2 также тестировали отдельно и в комбинации с нинтеданибом в профилактических или терапевтических дозировках в течение 14-28 дней. Фиброз измеряли с использованием шкалы Эшкрофта или концентрации гидроксипролина, как описано выше.LOXL2 inhibitors can be used in combination with other antifibrotic drugs for pulmonary fibrosis. Pirfenidone and nintedanib are currently approved for the treatment of pulmonary fibrosis in patients with IPF. LOXL2 inhibitors were tested alone and in combination with pirfenidone at prophylactic or therapeutic dosages for 14–28 days. LOXL2 inhibitors have also been tested alone and in combination with nintedanib at prophylactic or therapeutic dosages for 14–28 days. Fibrosis was measured using the Ashcroft score or hydroxyproline concentration as described above.
Комбинированная терапия обладает преимуществом, когда ее эффективность выше, чем у отдельного средства, или когда снижается доза, которая необходима для любого лекарственного средства, что, тем самым, улучшает профиль побочных эффектов.Combination therapy is advantageous when its effectiveness is greater than that of a single agent or when the dose required for either drug is reduced, thereby improving the side effect profile.
Пример В-14: мышиная модель фиброза почек при синдроме Альпорта.Example B-14: Mouse model of renal fibrosis in Alport syndrome.
Мыши с мутациями в одном из генов коллагена IV клубочковой базальной мембраны, коллагенаMice with mutations in one of the glomerular basement membrane collagen IV genes, collagen
- 55 044096- 55 044096
IV-a3/a4/a5, имеют дефекты клубочковой функции с развитием фиброза почек. У этих мышей развивается почечная дисфункция, и они подвержены преждевременной смерти от почечной недостаточности, при этом конкретный момент времени, когда это происходит, зависит от фона линии, на котором присутствует мутация. Соединение 1 вводили перорально мышам с дефицитом Col4A3 на фоне 129/Sv либо с профилактической (возрастом примерно 2-3 недели), либо с терапевтической целью (возрастом примерно 4-6 недель). Мышей либо умерщвляли в заранее установленное время (7-9 недель), либо непрерывно вводили им дозы до тех пор, пока они не теряли >15% веса тела, что предшествовало смерти через 1-3 дня. Если исследование прекращали специально, мышей подвергали транскардиальной перфузии посредством PBS и у одной почки зажимали почечную артерию, а в другую перфузией вводили микроносители Dynabeads для магнитного выделения клубочков. Другую почку разделяли пополам, и небольшой образец почечного коркового вещества фиксировали для анализа с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ТЕМ), а второй образец почечной коры использовался для выделения РНК. Вторую половину разделенной пополам почки заливали ОСТ для иммуногистохимического анализа. РНК из клубочков и почечного коркового вещества анализировали с помощью RT-PCR в реальном времени на предмет наличия представляющих интерес генов, в том числе ММР-10, ММР-12, IL6, МСР-1, TGF-b1, CTGF, ММР-2 и ММР-9. Иммуногистохимический анализ включал окрашивание по коллагену 1, CD45, фибронектину, гладкомышечному актину, WT-1 и интегрину альфа 8/ламинину α5. Окрашивание коллагена 1 подвергали слепому анализу на предмет оценки фиброза, а окрашивание фибронектина подвергали слепому анализу на предмет оценки гломерулосклероза. Во всех исследованиях альбуминурию оценивали еженедельно, a BUN во время сбора ткани.IV-a3/a4/a5, have defects in glomerular function with the development of kidney fibrosis. These mice develop renal dysfunction and are susceptible to premature death from renal failure, with the exact time point at which this occurs depending on the lineage background in which the mutation is present. Compound 1 was administered orally to Col4A3-deficient mice on a 129/Sv background either prophylactically (about 2-3 weeks old) or therapeutically (about 4-6 weeks old). Mice were either sacrificed at a predetermined time (7–9 weeks) or continuously dosed until they lost >15% of body weight, which preceded death 1–3 days later. If the study was specifically terminated, mice were transcardially perfused with PBS and the renal artery was clamped in one kidney while the other was perfused with Dynabeads microcarriers to magnetically isolate the glomeruli. The other kidney was bisected and a small sample of renal cortex was fixed for transmission electron microscopy (TEM) analysis, and a second sample of renal cortex was used for RNA isolation. The second half of the bisected kidney was embedded in OCT for immunohistochemical analysis. RNA from glomeruli and renal cortex was analyzed by real-time RT-PCR for genes of interest, including MMP-10, MMP-12, IL6, MCP-1, TGF-b1, CTGF, MMP-2, and MMR-9. Immunohistochemical analysis included staining for collagen 1, CD45, fibronectin, smooth muscle actin, WT-1, and integrin alpha 8/laminin α5. Collagen 1 staining was blinded to assess fibrosis, and fibronectin staining was blinded to assess glomerulosclerosis. In all studies, albuminuria was assessed weekly and BUN was assessed at the time of tissue collection.
Соединение 1 уменьшало как клубочковой, так и интерстициальный фиброз у дефицитных по Col4A3 мышей при пероральном введении дозой 30 мг/кг/день, начиная с 2-х недельного возраста (фиг. 6а), т.е. времени, когда почки еще довольно нормальные в этой модели. Фиброз оценивали в возрасте 7 недель с помощью слепой оценки результатов иммуногистохимического анализа на коллаген и фибронектин. Соединение 1 также уменьшало фиброз, если введение доз начинали в возрасте 5 недель, что можно рассматривать как терапевтическое вмешательство.Compound 1 reduced both glomerular and interstitial fibrosis in Col4A3-deficient mice when administered orally at a dose of 30 mg/kg/day starting at 2 weeks of age (Fig. 6a), i.e. a time when the kidneys are still fairly normal in this model. Fibrosis was assessed at 7 weeks of age using blinded immunohistochemistry for collagen and fibronectin. Compound 1 also reduced fibrosis when dosing was started at 5 weeks of age, which could be considered a therapeutic intervention.
На фиг. 6а показаны показатели гломерулосклероза (слева) и интерстициального фиброза (справа), отражающие фиброз почки у дефицитной по Col4A3 мышиной модели с синдромом Альпорта и хроническим заболеванием почек. Образцы собирали в возрасте 7 недель после перорального введения соединения 1 дозой 30 мг/кг, начиная с возраста 2 или 5 недель (**р <0,01).In fig. Figure 6a shows glomerulosclerosis (left) and interstitial fibrosis (right) scores reflecting renal fibrosis in a Col4A3-deficient mouse model of Alport syndrome and chronic kidney disease. Samples were collected at 7 weeks of age following oral administration of Compound 1 at a 30 mg/kg dose starting at 2 or 5 weeks of age (**p < 0.01).
Пример В-15: комбинация с другими противофиброзными средствами при фиброзе почки.Example B-15: combination with other antifibrotic agents for kidney fibrosis.
Ингибиторы LOXL2 можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами при хронических заболеваниях почек, включая синдром Альпорта. На пациентах с заболеваниями почек зачастую используют ингибиторы ангиотензин П-превращающего фермента (АСЕ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (ARB). Ингибиторы LOXL2 тестировали отдельно и в комбинации с рамиприлом (ингибитором АСЕ) или кандесартаном (ARB) в профилактических целях, начиная с возраста 2-3 недель. Если будет иметь место эффективность после профилактического введения доз, будут проведены исследования комбинаций в режиме терапевтического введения доз (начиная с возраста 4-6 недель). Фиброз измеряли с помощью гистологии, как описано выше, а функционирование почек измеряли с помощью протеинурии и/или содержания BUN в сыворотке. Также измеряли эффекты комбинированной терапии на выживаемость так, как описано выше. Комбинированная терапия обладает преимуществом, когда ее эффективность выше, чем у отдельного средства, или когда снижается доза, которая необходима для любого лекарственного средства, что, тем самым, улучшает профиль побочных эффектов.LOXL2 inhibitors can be used in combination with other drugs for chronic kidney disease, including Alport syndrome. Angiotensin P-converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin receptor blockers (ARBs) are often used in patients with kidney disease. LOXL2 inhibitors were tested alone and in combination with ramipril (ACE inhibitor) or candesartan (ARB) prophylactically starting at 2–3 weeks of age. If efficacy occurs after prophylactic dosing, combination studies will be conducted in a therapeutic dosing regimen (starting at 4–6 weeks of age). Fibrosis was measured by histology as described above, and renal function was measured by proteinuria and/or serum BUN. The effects of combination therapy on survival were also measured as described above. Combination therapy is advantageous when its effectiveness is greater than that of a single agent or when the dose required for either drug is reduced, thereby improving the side effect profile.
Пример В-16: мышиная ортотопическая модель рака молочной железы.Example B-16: Mouse orthotopic model of breast cancer.
Соединение 1 оценивали в ортотопической мышиной модели рака молочной железы человека. Опухолевые массы получали путем подкожной (sc) инъекции клеток MDA-MB-435-GFP в концентрации 5x106 клеток/100 мкл в бок голых мышей. Когда подкожные опухоли достигали 50-100 мм3, опухоли собирали и разрезали на фрагменты 1 мм3. Два фрагмента опухоли трансплантировали в жировое тело молочной железы каждой мыши. Соединение 1 вводили перорально дозой 60 мг/кг/день после того, как средний объем первичной опухоли достигал 100 мм3. Доцетаксел вводили внутривенно дозой 10 мг/кг один раз в неделю в течение 4 недель в качестве положительного контроля. Размер опухоли рассчитывали из результатов измерения малой стороны перпендикуляра (W) и основной стороны перпендикуляра (L) по формуле (W2xL)XV2, при этом W и L измеряли с помощью калипера с цифровой индикацией. Мышей умерщвляли спустя 4 недели. Соединение 1 ослабляло опухолевый рост со статистически значимым уменьшением объема на 35% через 4 недели.Compound 1 was evaluated in an orthotopic mouse model of human breast cancer. Tumor masses were prepared by subcutaneous (sc) injection of MDA-MB-435-GFP cells at a concentration of 5x106 cells/100 μl into the flank of nude mice. When subcutaneous tumors reached 50-100 mm 3 , the tumors were collected and cut into 1 mm 3 fragments. Two tumor fragments were transplanted into the mammary fat pad of each mouse. Compound 1 was administered orally at a dose of 60 mg/kg/day after the average primary tumor volume reached 100 mm 3 . Docetaxel was administered intravenously at a dose of 10 mg/kg once a week for 4 weeks as a positive control. Tumor size was calculated from the results of measuring the minor perpendicular side (W) and the major perpendicular side (L) using the formula (W2xL)XV 2 , while W and L were measured using a caliper with a digital display. Mice were sacrificed after 4 weeks. Compound 1 attenuated tumor growth with a statistically significant 35% volume reduction after 4 weeks.
На фиг. 6b показан объем опухоли в ортотопической модели рака молочной железы человека с клетками MDA-MB-435-GFP, имплантированными в жировые тела молочной железы голых мышей. Объемы опухолей измеряли еженедельно в течение 4-недельного исследования (***р <0,001, ****р <0,0001).In fig. 6b shows tumor volume in an orthotopic human breast cancer model with MDA-MB-435-GFP cells implanted into the mammary fat pads of nude mice. Tumor volumes were measured weekly during the 4-week study (***p < 0.001, ****p < 0.0001).
- 56 044096- 56 044096
Пример В-17: мышиная модель фиброза кожи и легких, индуцированного подкожным введением блеомицина.Example B-17: Mouse model of skin and lung fibrosis induced by subcutaneous administration of bleomycin.
Фиброз кожи и легких индуцировали у самок мышей С57В1/6 путем введения блеомицина посредством подкожной инъекции в один (50-100 мкг блеомицина/участок) или в два участка (50 мкг блеомицина/участок) на спинах мышей. В случае модели с двумя участками животных анестезировали изофлураном и вводили инъекцией блеомицин (100 мкл или контрольный PBS) в один и тот же участок ежедневно в течение 28 дней с целью индукции фиброза кожи и легких. В модели с одним участком мышей фиксировали и вводили в одно и то же место, помеченное с помощью несмываемого маркера. Мышей подвергали предварительной обработке либо наполнителем лекарственной формы, либо тестируемым соединением (за 1 день - 1 час) перорально, внутривенно или подкожно перед инъекцией блеомицина (профилактическое введение дозы) или через 7-14 дней после инъекции блеомицина (терапевтическое введение дозы). В конце исследования животных умерщвляли и взвешивали, а кровь (для выделения плазмы) и бронхоальвеолярный лаваж собирали и замораживали для последующих анализов. Легкие либо удаляли, взвешивали, затем гомогенизировали в PBS для определения содержания коллагена с помощью анализа на гидроксипролин, либо надували и фиксировали инстилляцией 10% формалина и готовили для гистологического исследования путем окрашивания трихромом или пикросириусом красным. Биоптаты кожи брали из каждого участка инъекции с помощью 6-миллиметровой биопсии дермы (Acuderm). Один пункционный биоптат с двух сторон закрывали губкой, помещали в формалин и готовили для гистологического исследования методом гистологического окрашивания гематоксилином и эозином, трихромом и/или пикрозириусом красным. Другой пункционный биоптат помещали в 0,5 мл PBS и измельчали с помощью тонких ножниц. Затем добавляли 500 мкл 12 н. HCl и образцы грели на уровне 120°С и в течение ночи. После гидролиза в кислой среде 25-100 мкл супернатанта высушивали, ресуспендировали в 25 мкл воды и определяли содержание гидроксипролина путем добавления 0,5 мл раствора хлорамина Т (140 мг хлорамина Т в 6,5 мл ddH2O + 1 мл н-пропанола + 2,5 мл 1 М ацетата натрия) и выдерживали при комнатной температуре в течение 20 мин. После инкубации добавляли 0,5 мл раствора Эрлиха (1,48 г 4-(диметиламино(бензальдегида) в 7 мл н-пропанола + 2,88 мл 60% перхлорной кислоты и 0,12 мл ddH2O) и инкубировали при 65°С в течение 15 мин перед считыванием оптической плотности на 550 нм. Концентрацию гидроксипролина в каждом биоптате кожи определяли по стандартной кривой гидроксипролина (приобретенного у компании Sigma).Skin and lung fibrosis were induced in female C57B1/6 mice by administering bleomycin via subcutaneous injection into one (50-100 μg bleomycin/site) or two sites (50 μg bleomycin/site) on the backs of mice. For the two-site model, animals were anesthetized with isoflurane and injected with bleomycin (100 μl or control PBS) at the same site daily for 28 days to induce skin and lung fibrosis. In the single-site model, mice were restrained and injected into the same site marked with a permanent marker. Mice were pretreated with either the dosage form excipient or test compound (1 day to 1 hour) orally, intravenously or subcutaneously before injection of bleomycin (prophylactic dosing) or 7-14 days after injection of bleomycin (therapeutic dosing). At the end of the study, animals were sacrificed and weighed, and blood (for plasma isolation) and bronchoalveolar lavage fluid were collected and frozen for subsequent analyses. The lungs were either removed, weighed, then homogenized in PBS to determine collagen content using a hydroxyproline assay, or inflated and fixed by instillation of 10% formaldehyde and prepared for histological examination by trichrome or picrosirius red staining. Skin biopsies were taken from each injection site using a 6-mm dermal biopsy (Acuderm). One puncture biopsy specimen was covered with a sponge on both sides, placed in formalin and prepared for histological examination by histological staining with hematoxylin and eosin, trichrome and/or picrosirius red. Another core biopsy was placed in 0.5 ml PBS and minced using fine scissors. Then 500 μl of 12 N was added. HCl and samples were heated at 120°C overnight. After hydrolysis in an acidic medium, 25-100 μl of the supernatant was dried, resuspended in 25 μl of water and the hydroxyproline content was determined by adding 0.5 ml of chloramine T solution (140 mg of chloramine T in 6.5 ml of ddH 2 O + 1 ml of n-propanol + 2.5 ml of 1 M sodium acetate) and kept at room temperature for 20 min. After incubation, 0.5 ml of Ehrlich solution (1.48 g of 4-(dimethylamino(benzaldehyde) in 7 ml of n-propanol + 2.88 ml of 60% perchloric acid and 0.12 ml of ddH 2 O) was added and incubated at 65° C for 15 min before absorbance reading at 550 nm.The hydroxyproline concentration in each skin biopsy was determined using a hydroxyproline standard curve (purchased from Sigma).
Пример В-18: крысиная/мышиная CCl4 модель фиброза печени.Example B-18: Rat/Mouse CCl 4 Model of Liver Fibrosis.
Фиброз печени у мышей (Balb/c или С57В1/6) индуцировали путем внутрибрюшинного введения CCl4 (0,5-2 мл/кг веса тела), разведенного в кукурузном масле, два раза в неделю в течение 4-8 недель или путем перорального введения два-три раза в неделю по протоколу возрастающих доз (Popov et al. 2011 Gastroenetrology; 140(5): 1642-1652.). Фиброз печени у крыс индуцировали либо внутрибрюшинным введением (1-2,5 мл/кг), либо пероральным введением в масле (минеральном, оливковом или кукурузном) два раза в неделю в течение 6-12 недель. Ингибиторы LOXL2 давали перорально, внутрибрюшинно, внутривенно или подкожно за 1 день - 1 час до введения начальной дозы CCl4 (профилактическое введением дозы) или через 1-4 недели после введения начальной дозы CCl4 (терапевтическое введение дозы). В конце исследования мышей умерщвляли путем вскрытия полости грудной клетки под изофлураном, собирали кровь через пункцию сердца в пробирки с ЭДТА и собирали печень. Часть печени фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине для последующего гистопатологического анализа воспаления и фиброза путем окрашивания гематоксилином и эозином и окрашивания пикросириусом красным. Оставшуюся ткань быстро замораживали при -80°С для последующего анализа общего содержания коллагена по гидроксипролину.Liver fibrosis in mice (Balb/c or C57B1/6) was induced by intraperitoneal administration of CCl4 (0.5-2 ml/kg body weight) diluted in corn oil twice a week for 4-8 weeks or by oral administration two to three times a week according to a protocol of increasing doses (Popov et al. 2011 Gastroenetrology; 140(5): 1642-1652.). Liver fibrosis in rats was induced either by intraperitoneal administration (1-2.5 ml/kg) or orally in oil (mineral, olive or corn) twice a week for 6-12 weeks. LOXL2 inhibitors were given orally, intraperitoneally, intravenously, or subcutaneously 1 day to 1 hour before the initial dose of CCl4 (prophylactic dosing) or 1 to 4 weeks after the initial dose of CCl4 (therapeutic dosing). At the end of the study, mice were sacrificed by opening the chest cavity under isoflurane, blood was collected via cardiac puncture into EDTA tubes, and livers were collected. A portion of the liver was fixed in 10% neutral buffered formalin for subsequent histopathological analysis of inflammation and fibrosis by hematoxylin and eosin staining and picrosirius red staining. The remaining tissue was quickly frozen at -80°C for subsequent analysis of total collagen content by hydroxyproline.
Пример В-19: мышиная нокаутная по Mdr2 модель фиброза желчных путей.Example B-19: Mdr2 knockout mouse model of biliary fibrosis.
У модельных BALB/c.Mdr2-/- мышей развивается заболевание печени с мостовидным фиброзом/ранним циррозом в возрасте от 8 до 12 недель (Ikenaga et al. 2015 Am J Pathology, 185: 325-334). Соединение 1 давали перорально дозой 30 и 60 мг/кг/день в BALB/c.Mdr2-/- мышам один раз в день в течение 6 недель, начиная с 6 недели после рождения. В конце исследования мышей анестезировали изофлураном (1,5% об./об.) с помощью точного испарителя. После лапаротомии измеряли непосредственно портальное давление путем введения высокоточного катетера для измерения давления в воротную вену и измерения связанных с давлением сигналов в течение 5 мин. Собирали сыворотку для анализа биохимических параметров в печени (ALT, AST, ALP и билирубин) и почках (креатинин). Часть печени фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине для гистопатологического анализа воспаления, некроза и фиброза путем окрашивания гематоксилином и эозином и окрашивания пикросириусом красным. Долю площади коллагена измеряли на окрашенных пикросириусом красным изображениях с использованием алгоритма, который разделяет окрашенный в красный цвет коллаген от неспецифического окрашивания путем вычитания цвета и определения пороговых значений для обработанного изображения. Срезы анализировали в случайном порядке, используя одинаковое пороговое значение для каждого набора. Данные восстанавливали из свертки после анализа для определения отнесения к группе. Содержание коллагена определяли по части ткани печени с использованием анализа по гидроксипролину.The BALB/c.Mdr2-/- mouse model develops liver disease with bridging fibrosis/early cirrhosis between 8 and 12 weeks of age (Ikenaga et al. 2015 Am J Pathology, 185: 325-334). Compound 1 was given orally at 30 and 60 mg/kg/day in BALB/c.Mdr2-/- mice once daily for 6 weeks starting at 6 weeks postnatal. At the end of the study, mice were anesthetized with isoflurane (1.5% v/v) using a precision vaporizer. After laparotomy, portal pressure was measured directly by inserting a high-precision pressure catheter into the portal vein and measuring pressure-related signals for 5 min. Serum was collected for analysis of biochemical parameters in the liver (ALT, AST, ALP and bilirubin) and kidneys (creatinine). A portion of the liver was fixed in 10% neutral buffered formalin for histopathological analysis of inflammation, necrosis and fibrosis by hematoxylin and eosin staining and picrosirius red staining. Collagen area fraction was measured on picrosirius red-stained images using an algorithm that separates red-stained collagen from nonspecific staining by color subtraction and determining threshold values for the processed image. Sections were analyzed in random order using the same threshold value for each set. Data were reconstructed from convolution after analysis to determine group assignment. Collagen content was determined from portions of liver tissue using the hydroxyproline assay.
Соединение 1 уменьшало фиброз печени, что измеряли по изменениям в окрашивании пикросириуCompound 1 reduced liver fibrosis as measured by changes in picrosirium staining
- 57 044096 сом красным, при его введении дозой 30 или 60 мг/кг, начиная с возраста 6 недель и вплоть до возраста 12 недель. Для обоих уровней доз наблюдали одинаковое уменьшение фиброзной площади печени. Обработка посредством rAB0023, при том, что в ее случае наблюдали тенденции к уменьшению фиброза, не приводила к статистически значимому улучшению. На фиг. 7 показаны результаты количественного определения площади фиброза, окрашенной пикросириусом красным (**р <0,01 с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующим тестом Даннетта в сравнении с мышами, которые получали наполнитель лекарственной формы).- 57 044096 som red, when administered at a dose of 30 or 60 mg/kg, starting from the age of 6 weeks and up to the age of 12 weeks. A similar reduction in liver fibrous area was observed for both dose levels. Treatment with rAB0023, while tending to reduce fibrosis, did not result in a statistically significant improvement. In fig. Figure 7 shows the results of quantification of the area of fibrosis stained with picrosirius red (**p < 0.01 using one-way ANOVA followed by Dunnett's test in comparison with mice that received the vehicle formulation).
Пример В-20: тиоацетамидная (ТАА) модель фиброза печени у мыши.Example B-20: Thioacetamide (TAA) mouse model of liver fibrosis.
Фиброз печени индуцировали у самцов С57В1/6 мышей путем внутрибрюшинной инъекции тиоацетамида (ТАА) дозой 200 мг/кг 3 раза в неделю. Соединение 1 вводили перорально дозой 30 мг/кг QD, при этом обработку начинали через 3 или 6 недель после начала введения ТАА. Фиброз печени исследовали через 12 недель после начала ТАА. В конце исследования мышей умерщвляли путем проведения лапаротомии под изофлураном, собирали кровь через пункцию сердца в пробирки с ЭДТА и собирали печень. Часть печени фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине для последующего гистопатологического анализа воспаления и фиброза путем окрашивания гематоксилином и эозином и окрашивания пикросириусом красным. Оставшуюся ткань быстро замораживали при -80°С для последующего анализа общего содержания коллагена по гидроксипролину или анализов мРНК. Собирали сыворотку для анализа биохимических параметров печени (ALT, AST, ALP и билирубин) в качестве показателя функционирования печени.Liver fibrosis was induced in male C57B1/6 mice by intraperitoneal injection of thioacetamide (TAA) at a dose of 200 mg/kg 3 times a week. Compound 1 was administered orally at a dose of 30 mg/kg QD, with treatment starting 3 or 6 weeks after the start of TAA administration. Liver fibrosis was examined 12 weeks after initiation of TAA. At the end of the study, mice were sacrificed by laparotomy under isoflurane, blood was collected via cardiac puncture into EDTA tubes, and livers were collected. A portion of the liver was fixed in 10% neutral buffered formalin for subsequent histopathological analysis of inflammation and fibrosis by hematoxylin and eosin staining and picrosirius red staining. The remaining tissue was quickly frozen at -80°C for subsequent analysis of total collagen content by hydroxyproline or mRNA analyses. Serum was collected for analysis of liver biochemical parameters (ALT, AST, ALP, and bilirubin) as an indicator of liver function.
Соединение 1 уменьшало фиброз печени, что измеряли по изменениям в окрашивании пикросириусом красным, при его введении дозой 30 мг/кг/сутки, начиная с 3 или 6 недель после начала ТАА. Уменьшение фиброза через 12 недель обработки посредством ТАА было более значительным, когда введение доз начинали через 3 недели, что позволяет предположить, что фиброз возможно лучше лечить на более ранней стадии. На фиг. 8 показаны результаты количественной оценки площади фиброза, окрашенной пикросириусом красным. (**, ***р <0,01, р <0,001 соответственно, с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующим тестом Даннетта в сравнении с мышами, обработанными ТАА и наполнителем лекарственной формы).Compound 1 reduced liver fibrosis, as measured by changes in picrosirius red staining, when administered at a dose of 30 mg/kg/day starting 3 or 6 weeks after the onset of TAA. The reduction in fibrosis after 12 weeks of treatment with TAA was greater when dosing began at 3 weeks, suggesting that fibrosis may be better treated at an earlier stage. In fig. Figure 8 shows the results of a quantitative assessment of the area of fibrosis stained with picrosirius red. (**, ***p < 0.01, p < 0.001, respectively, using one-way ANOVA followed by Dunnett's test compared with TAA- and vehicle-treated mice).
Пример В-21: индуцированная рационом модель неалкогольного стеатогепатита (NASH).Example B-21: Diet-induced model of non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
Фенотип неалкогольного стеатогепатита (NASH) индуцировали путем кормления самцов C57B1/6J мышей рационом AMLN (D09100301, Research Diet, США) (40% жира (18% трансжиров), 40% углеводов (20% фруктозы) и 2% холестерина) за 26-35 недель до начала исследования и в ходе периода исследования. Мышей подвергали биопсии печени под наркозом и мышей с заметным стеатозом и фиброзом забирали в исследование эффективности. Ингибиторы LOXL2 вводили перорально, внутрибрюшинно, внутривенно или подкожно дозой 30-100 мг/кг/день в течение 12 недель. В конце исследования или перед окончанием исследования брали кровь через хвостовую вену для измерения ALT, триглицеридов, общего холестерина, глюкозы и инсулина в крови в качестве показателя метаболического статуса. В конце исследования мышей умерщвляли путем вскрытия полости грудной клетки под изофлураном, собирали кровь через пункцию сердца в пробирки с ЭДТА и собирали печень. Часть печени фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине для последующего гистопатологического анализа воспаления и фиброза путем окрашивания гематоксилином и эозином, трихромом или пикросириусом красным. Оставшуюся ткань быстро замораживали при -80°С для последующего анализа общего содержания коллагена по гидроксипролину или анализов общего холестерина, триглицеридов печени и мРНК.The non-alcoholic steatohepatitis (NASH) phenotype was induced by feeding male C57B1/6J mice an AMLN diet (D09100301, Research Diet, USA) (40% fat (18% trans fat), 40% carbohydrate (20% fructose) and 2% cholesterol) for 26 years. 35 weeks before the start of the study and during the study period. Mice underwent liver biopsy under anesthesia, and mice with marked steatosis and fibrosis were recruited for the efficacy study. LOXL2 inhibitors were administered orally, intraperitoneally, intravenously, or subcutaneously at a dose of 30–100 mg/kg/day for 12 weeks. At or before the end of the study, blood was drawn via the tail vein to measure blood ALT, triglycerides, total cholesterol, glucose, and insulin as an indicator of metabolic status. At the end of the study, mice were sacrificed by opening the chest cavity under isoflurane, blood was collected via cardiac puncture into EDTA tubes, and livers were collected. A portion of the liver was fixed in 10% neutral buffered formalin for subsequent histopathological analysis of inflammation and fibrosis by staining with hematoxylin and eosin, trichrome or picrosirius red. The remaining tissue was quickly frozen at -80°C for subsequent analysis of total collagen content by hydroxyproline or analyzes of total cholesterol, liver triglycerides and mRNA.
Пример В-22: мышиная модель NASH, индуцированная посредством холинодефицитного рациона с определенным набором аминокислот (CDAA), дополненного высоким содержанием жира.Example B-22: Mouse model of NASH induced by a choline-deficient diet with defined amino acids (CDAAs) supplemented with high fat.
Фиброз печени индуцировали путем кормления С57В1/6 мышей рационом с высоким содержанием жиров, с дефицитом холина и с определенным набором L-аминокислот (CDAAHFD), содержащим 60% ккал% жира и 0,1% метионина (Research Diets C/N A06071302), начиная с возраста 6 недель. Спустя 4-6 недель такого рациона мышей подвергали скринингу в отношении мышей с нарушением функции печени и исключали мышей с повышенными уровнями билирубина. Оставшихся мышей распределяли по группам и начинали введение доз. Ингибиторы LOXL2 вводили перорально, внутрибрюшинно, внутривенно или подкожно дозой 30-100 мг/кг/день в течение дополнительных 8-12 недель. В конце исследования мышей умерщвляли путем вскрытия полости грудной клетки под изофлураном, собирали кровь через пункцию сердца в пробирки с ЭДТА и собирали печень. Часть печени фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине для последующего гистопатологического анализа воспаления и фиброза путем окрашивания гематоксилином и эозином, трихромом и/или пикросириусом красным. Оставшуюся ткань быстро замораживали при -80°С для последующего анализа общего содержания коллагена по гидроксипролину или анализов общего холестерина, триглицеридов печени и/или мРНК.Liver fibrosis was induced by feeding C57B1/6 mice a high-fat, choline-deficient, L-amino acid-deficient diet (CDAAHFD) containing 60% kcal% fat and 0.1% methionine (Research Diets C/N A06071302), starting at 6 weeks of age. After 4-6 weeks of this diet, mice were screened for mice with impaired liver function and mice with elevated bilirubin levels were excluded. The remaining mice were assigned to groups and dosing was started. LOXL2 inhibitors were administered orally, intraperitoneally, intravenously, or subcutaneously at a dose of 30–100 mg/kg/day for an additional 8–12 weeks. At the end of the study, mice were sacrificed by opening the chest cavity under isoflurane, blood was collected via cardiac puncture into EDTA tubes, and livers were collected. Parts of the liver were fixed in 10% neutral buffered formalin for subsequent histopathological analysis of inflammation and fibrosis by staining with hematoxylin and eosin, trichrome and/or picrosirius red. The remaining tissue was quickly frozen at -80°C for subsequent analysis of total collagen content by hydroxyproline or analyzes of total cholesterol, liver triglycerides and/or mRNA.
Пример В-23: комбинированные исследования фиброза печени и NASH.Example B-23: Combined Liver Fibrosis and NASH Studies.
Ингибиторы LOXL2 можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения фиброза печени и NASH. Ингибиторы ASK1 в настоящее время проходят клинические испытания по множественным фиброзным показаниям и демонстрируют эффективность в моделях фиброза печени на грызунах. Ингибиторы LOXL2 тестировали отдельно и в комбинации с ингибиторами ASK1 наLOXL2 inhibitors can be used in combination with other drugs to treat liver fibrosis and NASH. ASK1 inhibitors are currently in clinical trials in multiple fibrotic indications and have demonstrated efficacy in rodent models of liver fibrosis. LOXL2 inhibitors have been tested alone and in combination with ASK1 inhibitors for
- 58 044096 описанных выше моделях фиброза печени, включая модели ТАА и CDAA-HFD. JNK1 является профиброзной киназой после ASK1 с ингибиторами, которые характеризуются противофиброзной эффективностью в моделях на грызунах. Ингибиторы JNK1 проходят клинические испытания на предмет IPF. Ингибиторы LOXL2 тестировали отдельно и в комбинации с ингибиторами JNK1 на описанных выше моделях фиброза печени, включая модели ТАА и CDAA-HFD. Дополнительные комбинации включали ингибиторы LOXL2 с агонистами FXR (ОСА), агонисты и антагонисты PPARa/δ/γ (GFT505); двойной антагонист CCR2/5 (ценикривирок); лекарственные средства, которые оказывают целенаправленное воздействие на галектин-3 (GR-MD-02), ингибиторы АСС (NDI-010976). Эффективность оценивали с помощью либо режима профилактического введения дозы, либо режима терапевтического введения дозы (начиная с возраста 4-6 недель). Фиброз измеряли с помощью гистологии, как описано выше, а функционирование печени измеряли с помощью ферментов печени. Комбинированная терапия обладает преимуществом, когда ее эффективность выше, чем у отдельного средства, или когда снижается доза, которая необходима для любого лекарственного средства, что, тем самым, улучшает профиль побочных эффектов.- 58 044096 models of liver fibrosis described above, including the TAA and CDAA-HFD models. JNK1 is a profibrotic kinase downstream of ASK1 with inhibitors that exhibit antifibrotic efficacy in rodent models. JNK1 inhibitors are being tested in clinical trials for IPF. LOXL2 inhibitors were tested alone and in combination with JNK1 inhibitors in the liver fibrosis models described above, including the TAA and CDAA-HFD models. Additional combinations included LOXL2 inhibitors with FXR agonists (OCA), PPARa/δ/γ agonists and antagonists (GFT505); dual CCR2/5 antagonist (cenicriviroc); drugs that target galectin-3 (GR-MD-02), ACC inhibitors (NDI-010976). Efficacy was assessed using either a prophylactic dosing regimen or a therapeutic dosing regimen (starting at 4-6 weeks of age). Fibrosis was measured using histology as described above, and liver function was measured using liver enzymes. Combination therapy is advantageous when its effectiveness is greater than that of a single agent or when the dose required for either drug is reduced, thereby improving the side effect profile.
Пример В-24: индуцированная лазером хориоидальная неоваскуляризация в глазах мышей.Example B-24: Laser-induced choroidal neovascularization in mouse eyes.
Индуцированная лазером хориоидальная неоваскуляризация (CNV) представляет собой полуострую модель фиброза, связанного с возрастной дегенерацией желтого пятна. С57В1/6 мышей наркотизировали с помощью коктейля из кетамина/ксилазина, а их зрачки расширяли с помощью тропикамида. Лазерные ожоги индуцировали в нескольких местах вокруг оптического диска с помощью зеленого лазера в системе генерации с щелевой лампой. Смазывающие глазные капли наносили между каждым пятном и отслеживали животных на наличие признаков боли и дистресса. Один глаз каждого животного подвергали лазерной обработке, а противолежащий глаз служил неповрежденным контролем. В конце исследования (через 14-42 дня после обработки лазером) мышей подвергали удушению посредством СО2 и смещения шейных позвонков. Извлекали глаза и фиксировали в течение ночи в 1% параформальдегиде или 10% формалине и заливали парафином. Гистологические срезы окрашивали по нескольким параметрам, включая стандартные окрашивания гематоксилином и эозином, окрашивание трихромом или пикросирусом красным и различные иммуногистохимические окрашивания: т. е. антителами к CD31 в случае кровеносных сосудов, антифибриллярным кислым белком в случае глиальных клеток, антителом к CD45 в случае инфильтрата воспалительных клеток. В некоторых исследованиях ангиогенез и целостность сосудов оценивали с помощью ретробульбарной перфузии FITC-меченым декстраном в течение 2 мин; иссекали комплексы RPE-хориоид/склера и размещали на предметном стекле для анализа флуоресценции и площади сосудов. Ингибиторы LOXL2 вводили перорально, внутрибрюшинно, внутривенно, подкожно дозой 30-100 мг/кг/день или вводили интравитреальной инъекцией или местно в глаз в растворе.Laser-induced choroidal neovascularization (CNV) is a semi-acute model of fibrosis associated with age-related macular degeneration. C57B1/6 mice were anesthetized with a ketamine/xylazine cocktail and their pupils dilated with tropicamide. Laser burns were induced at multiple locations around the optical disk using a green laser in a slit lamp lasing system. Lubricating eye drops were applied between each spot and animals were monitored for signs of pain and distress. One eye of each animal was subjected to laser treatment, and the opposite eye served as an uninjured control. At the end of the study (14-42 days after laser treatment), mice were subjected to CO 2 asphyxiation and cervical dislocation. The eyes were removed and fixed overnight in 1% paraformaldehyde or 10% formaldehyde and embedded in paraffin. Histological sections were stained for several parameters, including standard hematoxylin and eosin stains, trichrome or picrosirus red staining, and various immunohistochemical stains: i.e., anti-CD31 in the case of blood vessels, anti-fibrillary acidic protein in the case of glial cells, anti-CD45 in the case of infiltrate inflammatory cells. In some studies, angiogenesis and vascular integrity were assessed using retrobulbar perfusion with FITC-labeled dextran for 2 min; RPE-choroid/sclera complexes were dissected and placed on a glass slide for analysis of fluorescence and vessel area. LOXL2 inhibitors were administered orally, intraperitoneally, intravenously, subcutaneously at a dose of 30-100 mg/kg/day, or administered by intravitreal injection or topical solution to the eye.
Пример В-25: влияние ингибитора LOXL2 на инвазию фибробластоподобных синовиоцитов (FLS).Example B-25: Effect of LOXL2 inhibitor on fibroblast-like synoviocyte (FLS) invasion.
Влияния ингибирующего LOXL2 соединения исследовали в исследовании инвазии FLS. Исследование инвазии FLS представляло собой двухкамерную модель, в которой клетки проникали через матригель. Результаты этого анализа in vitro коррелируют с повреждением суставов in vivo (Tolboom ТС, et al. Invasiveness of fibroblast-like synoviocytes is an individual patient characteristic associated with the rate of joint destruction in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 52: 1999-2002 (2005)).The effects of a LOXL2 inhibitory compound were examined in an FLS invasion assay. The FLS invasion assay was a two-chamber model in which cells invaded through Matrigel. The results of this in vitro assay correlate with joint damage in vivo (Tolboom TC, et al. Invasiveness of fibroblast-like synoviocytes is an individual patient characteristic associated with the rate of joint destruction in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 52: 1999-2002 ( 2005)).
Вкратце, клеточные линии FLS (клеточные линии RA и FLS грызунов) помещали в верхнюю камеру. В течение периода в 24 часа клетки проникали через слой матригеля, затем проходили через поры в основании верхней камеры. Дно верхней камеры окрашивали и подсчитывали клетки.Briefly, FLS cell lines (rodent RA and FLS cell lines) were placed in the upper chamber. Over a period of 24 hours, the cells penetrated the Matrigel layer, then passed through the pores at the base of the upper chamber. The bottom of the upper chamber was stained and cells were counted.
Эксперимент повторяли, но теперь клеточные линии FLS предварительно обрабатывали увеличивающимися концентрациями ингибирующего LOXL2 соединения. Например, клеточные линии предварительно обрабатывали ингибирующим LOXL2 соединением в течение приблизительно 1-2 ч для обеспечения эффективного связывания соединением, а затем помещали в верхнюю камеру над слоем матригеля.The experiment was repeated, but now the FLS cell lines were pretreated with increasing concentrations of the LOXL2 inhibitory compound. For example, cell lines were pretreated with a LOXL2 inhibitory compound for approximately 1-2 hours to ensure effective binding of the compound and then placed in an upper chamber over a layer of Matrigel.
Пример В-26: модельная система индуцированного коллагеном артрита (CIA).Example B-26: Collagen-induced arthritis (CIA) model system.
Ниже описан неограничивающий пример действия ингибирующих LOXL2 соединений.A non-limiting example of the action of LOXL2 inhibitory compounds is described below.
В этом примере оценивали влияние ингибиторов LOXL2 на развитие индуцированного коллагеном артрита в мышиной модельной системе. Использовали линию мышей DBA/1, так как она очень подвержена развитию CIA. В 0-й день и 21-й день всем животным делали внутрикожную инъекцию в хвост 200 мкг коллагена в 0,1 мл эмульсии коллагена II типа/полного адъюванта Фрейнда (CFA). Место инъекции находилось на хвосте примерно на расстоянии, равном 1 см от основания хвоста.In this example, the effect of LOXL2 inhibitors on the development of collagen-induced arthritis in a mouse model system was assessed. The DBA/1 mouse strain was used because it is highly susceptible to the development of CIA. On day 0 and day 21, all animals received an intradermal tail injection of 200 μg collagen in 0.1 ml type II collagen/complete Freund's adjuvant (CFA) emulsion. The injection site was located on the tail at a distance of approximately 1 cm from the base of the tail.
Самцов мышей DBA/1 возрастом 6-7 недель, все в пределах +20% от среднего веса, случайным образом распределяли в одну из трех групп обработки. Группа 1 представляла собой контрольную группу наполнителя лекарственной формы. Животные в этой группе получали 10 мл/кг наполнителя лекарственной формы (0,5% метилцеллюлозы), перорально (РО), один раз в день, начиная с 16-го дня. Животные в группе 2, группе положительного контроля, получали 0,05 мг/кг дексаметазона дозой 10 мл/кг, РО один раз в день, начиная с 16-го дня. Животные в группе 3 получали 0,5-60 мг/кг ингибирующего LOXL2 соединения один или два раза в день, начиная с 16-го дня. Исследование завершали на 35-й день и у всех оставшихся животных брали кровь на исследование под изофлуораном, после чего производили смещение шейных позвонков.Male DBA/1 mice, 6-7 weeks old, all within +20% of mean weight, were randomly assigned to one of three treatment groups. Group 1 was the dosage form excipient control group. Animals in this group received 10 ml/kg of formulation vehicle (0.5% methylcellulose), orally (PO), once daily starting on day 16. Animals in group 2, the positive control group, received 0.05 mg/kg dexamethasone at a dose of 10 ml/kg, PO once daily starting on day 16. Animals in group 3 received 0.5-60 mg/kg LOXL2 inhibitory compound once or twice daily starting on day 16. The study was completed on the 35th day and blood was taken from all remaining animals for examination under isofluorane, after which the cervical vertebrae were displaced.
- 59 044096- 59 044096
Мышей обследовали на наличие признаков артритогенных реакций в периферических суставах в 0й и 16-й дни, а затем ежедневно до завершения исследования.Mice were examined for signs of arthritogenic reactions in peripheral joints on days 0 and 16, and then daily until the end of the study.
Артритные реакции оценивали для каждой лапы по возрастающей шкале тяжести следующим образом:Arthritis reactions were graded for each paw on an increasing scale of severity as follows:
0-я степень: нет реакции, норма.Grade 0: no reaction, normal.
1-я степень: поражены два задних или передних сустава или легкая диффузная эритема и припухлость.Grade 1: two posterior or anterior joints affected or mild diffuse erythema and swelling.
2-я степень: поражены три задних или передних сустава или умеренная диффузная эритема и припухлость.Grade 2: three posterior or anterior joints affected or moderate diffuse erythema and swelling.
3-я степень: поражены четыре задних или передних сустава или выраженная диффузная эритема и припухлость.Grade 3: The four posterior or anterior joints are affected or there is marked diffuse erythema and swelling.
4-я степень: поражена вся лапа, выраженная диффузная эритема и сильный отек, неспособность сгибать пальцы.Grade 4: The entire paw is affected, with severe diffuse erythema and severe swelling, and inability to flex the toes.
Клинические осмотры проводили в 0-й день, 16-й день, а затем ежедневно. Результаты наблюдений включали изменения кожи, меха, глаз, слизистых оболочек, появление секреций и выделений (например, диареи) и автономной деятельности (например, слезотечение, слюноотделение, пилоэрекция, размер зрачка и необычный характер дыхания). Также отмечали изменения в походке, позе и реакции на манипуляции, а также причудливое поведение, тремор, судороги, сон и кому.Clinical examinations were performed on day 0, day 16, and daily thereafter. Observations included changes in skin, fur, eyes, mucous membranes, secretions and discharge (eg, diarrhea), and autonomic activity (eg, lacrimation, salivation, piloerection, pupil size, and unusual breathing patterns). Changes in gait, posture, and response to manipulation were also noted, as well as bizarre behavior, tremors, seizures, sleep, and coma.
Животных взвешивали незадолго до инъекции в хвост в 0-й день, еще раз в 16-й день, а затем три раза в неделю до окончания исследования.Animals were weighed shortly before tail injection on day 0, again on day 16, and then three times a week until the end of the study.
В качестве показателя экспериментального артрита измеряли толщину обеих задних лап в 0-й день, 16-й день, а затем ежедневно. Левую и правую лапы измеряли в дорсо-вентральном направлении чуть выше пальцев ног и ниже пяточной кости с помощью калипера (Kroeplin, Мюнхен, Германия).As an indicator of experimental arthritis, the thickness of both hind paws was measured on day 0, day 16, and daily thereafter. The left and right paws were measured dorsoventrally just above the toes and below the calcaneus using a caliper (Kroeplin, Munich, Germany).
В конце исследования на 35-й день у всех оставшихся животных лапы удаляли, снимали кожу и фиксировали в 10% забуференном на нейтральный рН формалине. Тонкие срезы анализировали гистологически с помощью окрашивания гематоксилином и эозином на предмет воспаления, образования паннуса, повреждения хряща и резорбция костной ткани.At the end of the study on day 35, the paws of all remaining animals were removed, skinned, and fixed in 10% pH-neutral buffered formaldehyde. Thin sections were analyzed histologically using hematoxylin and eosin staining for inflammation, pannus formation, cartilage damage, and bone resorption.
Оценка данных с целью определения значимости любых наблюдаемых эффектов основана прежде всего на сравнении средних значений в группе для показателей артрита, веса тела и результатах измерений толщины лапы (все, как описано выше) с помощью дисперсионного анализа с последующим ретроспективным анализом Тьюки (Winsat 2005.1 для Excel).Evaluation of the data to determine the significance of any observed effects is based primarily on comparisons of group means for arthritis scores, body weight, and paw thickness measurements (all as described above) using ANOVA followed by Tukey's post hoc analysis (Winsat 2005.1 for Excel ).
Пример В-27: клинические испытания в случае легочного фиброза.Example B-27: Clinical trials in pulmonary fibrosis.
Ниже описан неограничивающий пример клинического испытания для легочного фиброза на людях.A non-limiting example of a human clinical trial for pulmonary fibrosis is described below.
Цель: цели данного исследования заключались в оценке эффективности соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в качестве отдельного средства или в комбинации при лечении пациентов с легочным фиброзом, сборе информации о любых побочных эффектах, которые соединение может вызывать в качестве отдельного средства или в комбинации, и оценке фармакокинетических свойств соединения в качестве отдельного средства или в комбинации.Objective: The objectives of this study were to evaluate the effectiveness of Compound I or its pharmaceutically acceptable salt or solvate alone or in combination in the treatment of patients with pulmonary fibrosis, collecting information on any side effects that the compound may cause alone or in combination. , and evaluating the pharmacokinetic properties of the compound as a single agent or in combination.
Вмешательство: пациентам вводили 100-2000 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в день в качестве отдельного средства или в комбинации.Intervention: Patients were administered 100-2000 mg of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof per day, either alone or in combination.
Подробное описание: пациентам давали соединение I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата перорально один или два раза в день в качестве отдельного средства или в комбинации. Перед каждым циклом введения доз проводили объективный осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов.Detailed Description: Patients were given Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof orally once or twice daily, either alone or in combination. Before each dosing cycle, a physical examination, blood work, and assessment of any side effects were performed.
Показатели первичных результатов: выживаемость без прогрессирования, определяемая как отсутствие смертельных случаев или снижение FVC по сравнению с исходным уровнем по меньшей мере на 10%.Primary outcome measures: progression-free survival, defined as no deaths or a decrease in FVC from baseline of at least 10%.
Показатели вторичных результатов: количество острых обострений IPF; качество жизни, связанное с состоянием здоровья; PO2 в покое и при физической нагрузке относительно исходного уровня; Р(Аа)О2 в покое и при физической нагрузке относительно исходного уровня; прогнозируемый FEV1 относительно исходного уровня; объем форсированного выдоха за одну секунду (FEV1) до FVC относительно исходного уровня; плетизмографические объемы легких относительно исходного уровня; диффузионная способность по монооксиду углерода (DLco) относительно исходного уровня; тест шестиминутная прогулка относительно исходного уровня: отдых и 6-минутный SpO2, наличие или отсутствие десатурации до 88% или ниже в конце шестиминутной прогулки, пройденное расстояние; индекс выраженности диспноэ Борга до и после прогулки; оценка степени фиброза легких по HRCT, согласно результатам от двух независимых рентгенологов грудной клетки, относительно исходного уровня; количество и тяжесть побочных эффектов.Secondary outcome measures: number of acute exacerbations of IPF; health-related quality of life; PO 2 at rest and during physical activity relative to baseline; Р(Аа)О 2 at rest and during physical activity relative to the initial level; predicted FEV1 relative to baseline; forced expiratory volume in one second (FEV1) to FVC relative to baseline; plethysmographic lung volumes relative to baseline; diffusivity for carbon monoxide (DLco) relative to the initial level; six-minute walk test relative to baseline: rest and 6-minute SpO2, presence or absence of desaturation to 88% or lower at the end of the six-minute walk, distance walked; Borg dyspnea severity index before and after walking; HRCT grade of pulmonary fibrosis from two independent chest radiologists relative to baseline; number and severity of side effects.
Пригодность: субъекты мужского и женского пола возрастом от 40 до 80 лет.Suitability: Male and female subjects between 40 and 80 years of age.
Критерии включения: клинические симптомы IPF в течение по меньшей мере 3 месяцев; форсированная жизненная емкость (FVC) от 50 до 90% от прогнозируемого значения; DLco по меньшей мереInclusion criteria: clinical symptoms of IPF for at least 3 months; forced vital capacity (FVC) from 50 to 90% of the predicted value; DLco at least
- 60 044096- 60 044096
35% от прогнозируемого значения; РаО2 > 55 мм рт. ст. при дыхании окружающим воздухом в состоянии покоя; компьютерная томография высокого разрешения (HRCT), на которой видны определенные или вероятные критерии IPF.35% of the predicted value; PaO2 > 55 mm Hg. Art. when breathing ambient air at rest; High-resolution computed tomography (HRCT) scan showing definite or probable IPF criteria.
Критерии исключения: клинически значимое воздействие известных фиброгенных средств (птиц, плесени, асбеста, облучения и лекарственных средств, для которых известно, что они вызывают легочный фиброз (амиодарон, нитрофурантоин, блеомицин и т.д.)); наличие в анамнезе нейрофиброматоза, синдрома Германа-Пудлака, нарушения обмена веществ и т.д.; наличие в анамнезе лихорадки, потери веса, миалгий, артралгий, кожной сыпи, артрита; активная инфекция в пределах одной недели до зачисления; альтернативная причина интерстициальных заболеваний легких; соотношение объема форсированного выдоха за одну секунду (VEF1) к FVC менее 0,6 после применения бронходилататора; остаточный объем более 120% от прогнозируемого значения (при наличии); более 20% лимфоцитов или эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже (BAL) (при наличии); гранулемы, инфекция или злокачественное новообразование в трансбронхиальном или хирургическом биоптате (при наличии); предшествующая терапия азатиоприном, преднизолоном (>0,5 мг/кг/день или более в течение по меньшей мере 3 месяцев), циклофосфамидом или новыми биотехнологическими лекарственными средствами; нестабильное сердечно-сосудистое или неврологическое заболевание; неконтролируемый сахарный диабет; беременность; лактация; вероятность смертельного исхода, согласно прогнозу исследователя, в течение следующего года; количество лейкоцитов в крови <4000/мм3; количество тромбоцитов <100000/мм3; гематокрит <30% или >59%; ферменты печени, более чем в 3 раза превышающие верхний предел нормального диапазона; уровень креатинина >1,5 мг/дл; уровень альбумина <3 г/дл; отказ подписать информированное согласие пациента или опекуна.Exclusion criteria: clinically significant exposure to known fibrogenic agents (birds, molds, asbestos, radiation, and drugs known to cause pulmonary fibrosis (amiodarone, nitrofurantoin, bleomycin, etc.)); a history of neurofibromatosis, Hermann-Pudlak syndrome, metabolic disorders, etc.; a history of fever, weight loss, myalgia, arthralgia, skin rash, arthritis; active infection within one week before enrollment; alternative cause of interstitial lung disease; the ratio of forced expiratory volume in one second (VEF1) to FVC is less than 0.6 after using a bronchodilator; residual volume more than 120% of the predicted value (if available); more than 20% lymphocytes or eosinophils in bronchoalveolar lavage (BAL) (if present); granulomas, infection or malignancy in transbronchial or surgical biopsy (if present); previous therapy with azathioprine, prednisolone (>0.5 mg/kg/day or more for at least 3 months), cyclophosphamide, or new biotechnological drugs; unstable cardiovascular or neurological disease; uncontrolled diabetes mellitus; pregnancy; lactation; the probability of death, according to the researcher's forecast, over the next year; the number of leukocytes in the blood <4000/mm 3 ; platelet count <100,000/mm 3 ; hematocrit <30% or >59%; liver enzymes more than 3 times the upper limit of the normal range; creatinine level >1.5 mg/dl; albumin level <3 g/dL; refusal to sign the informed consent of the patient or guardian.
Пример В-28: клинические испытания в случае фиброза печени.Example B-28: Clinical trials in liver fibrosis.
Ниже описан неограничивающий пример клинического испытания для фиброза печени на людях.A non-limiting example of a human clinical trial for liver fibrosis is described below.
Цель: цели данного исследования заключались в оценке эффективности соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в качестве отдельного средства или в комбинации при лечении пациентов с фиброзом печени, сборе информации о любых побочных эффектах, которые соединение может вызывать в качестве отдельного средства или в комбинации, и оценке фармакокинетических свойств соединения в качестве отдельного средства или в комбинации.Objective: The objectives of this study were to evaluate the effectiveness of Compound I or its pharmaceutically acceptable salt or solvate alone or in combination in the treatment of patients with liver fibrosis, collecting information on any side effects that the compound may cause alone or in combination. , and evaluating the pharmacokinetic properties of the compound as a single agent or in combination.
Вмешательство: пациентам вводили 100-2000 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в день в качестве отдельного средства или в комбинации.Intervention: Patients were administered 100-2000 mg of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof per day, either alone or in combination.
Подробное описание: пациентам давали соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват перорально один или два раза в день в качестве отдельного средства или в комбинации. Перед каждым циклом введения доз проводили объективный осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов.Detailed Description: Patients were given Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof orally once or twice daily, either alone or in combination. Before each dosing cycle, a physical examination, blood work, and assessment of any side effects were performed.
Показатели первичных результатов: ферменты печени (ALT, AST, ALP), биопсия печени.Primary outcome measures: liver enzymes (ALT, AST, ALP), liver biopsy.
Показатели вторичных результатов: фармакодинамические маркеры могли включать: PD-маркеры тканей по экспрессии мРНК, аутотаксин, LOXL2, LOX, другие белки LOXL, aSMA, коллаген 1А1, NFкВ1, каспаза 1, SMAD и NOD; сывороточные и плазменные PD-маркеры включали: показатель соотношения AST к тромбоцитам (APRI), активность аутотоксина, концентрации LOXL2, остеопонтина, гиалуроновой кислоты, CXCL 9, 10 и 11, ММР1, ММР3, ММР9, TIMP1, CD40L, TGF-p1, ЕТ-1, VEGF, GAL3, IL-6 / IL-8 / TNFa / IFNy, а2-макроглобулина, аполипопротеина A1, PINP, PIIINP, PVCP-1230, PDGF; оценка влияния хронического приема доз на структуру печени и фиброзные маркеры; частота неблагоприятных явлений, вызванных введением множества доз соединения.Secondary outcome measures: Pharmacodynamic markers could include: tissue PD markers by mRNA expression, autotaxin, LOXL2, LOX, other LOXL proteins, aSMA, collagen 1A1, NFκB1, caspase 1, SMAD and NOD; Serum and plasma PD markers included: AST to platelet ratio (APRI), autotoxin activity, concentrations of LOXL2, osteopontin, hyaluronic acid, CXCL 9, 10 and 11, MMP1, MMP3, MMP9, TIMP1, CD40L, TGF-p1, ET -1, VEGF, GAL3, IL-6 / IL-8 / TNFa / IFNy, a2-macroglobulin, apolipoprotein A1, PINP, PIIINP, PVCP-1230, PDGF; assessing the effect of chronic dosing on liver structure and fibrotic markers; the incidence of adverse events resulting from multiple doses of a compound.
Пригодность: субъекты мужского и женского пола возрастом от 18 до 60 лет.Suitability: Male and female subjects aged 18 to 60 years.
Критерии включения: 1-3 стадия фиброза по шкале Metavir по результатам биопсии печени; индекс массы тела <36 кг/м2.Inclusion criteria: stage 1-3 fibrosis according to the Metavir scale based on liver biopsy results; body mass index <36 kg/ m2 .
Критерии исключения: любые признаки декомпенсации печени в прошлом или настоящем; субъекты, в настоящее время злоупотребляющие амфетаминами, кокаином, опиатами или алкоголем; клинически значимое заболевание сердца; наличие в анамнезе рака, кроме немеланомного рака кожи, в пределах 5 лет до скрининга; системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, которая не поддается контролю; применение системных иммуносупрессантов в пределах 28 дней до фазы предварительного лечения; применение одобренного терапевтического средства от вируса гепатита С или гепатита В в пределах 28 дней до фазы предварительного лечения; беременность или лактация; наличие в анамнезе геморрагического диатеза в пределах последних 6 месяцев до 1-го дня исследования.Exclusion criteria: any signs of liver decompensation in the past or present; subjects currently abusing amphetamines, cocaine, opiates, or alcohol; clinically significant heart disease; history of cancer other than nonmelanoma skin cancer within 5 years before screening; systemic fungal, bacterial, viral or other infection that cannot be controlled; use of systemic immunosuppressants within 28 days before the pretreatment phase; use of an approved therapeutic agent for hepatitis C virus or hepatitis B virus within 28 days prior to the pretreatment phase; pregnancy or lactation; a history of hemorrhagic diathesis within the last 6 months before the 1st day of the study.
Пример В-29: клиническое испытание в отношении жирового метаморфоза печени/стеатоза (NAFLD, NASH).Example B-29: Clinical Trial for Fatty Liver Steatosis (NAFLD, NASH).
Ниже описан неограничивающий пример клинического испытания для жирового метаморфоза печени/стеатоза на людях.A non-limiting example of a human clinical trial for fatty liver/steatosis is described below.
Цель: цели данного исследования заключались в оценке эффективности соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в качестве отдельного средства или в комбинации при лечении пациентов с жировым метаморфозом печени/стеатозом, сборе информации о любых побочныхObjective: The objectives of this study were to evaluate the effectiveness of Compound I or its pharmaceutically acceptable salt or solvate as a single agent or in combination in the treatment of patients with fatty liver/steatosis, collecting information on any adverse effects.
- 61 044096 эффектах, которые соединение может вызывать в качестве отдельного средства или в комбинации, и оценке фармакокинетических свойств соединения в качестве отдельного средства или в комбинации.- 61 044096 effects that the compound may cause as a single agent or in combination, and evaluation of the pharmacokinetic properties of the compound as a single agent or in combination.
Вмешательство: пациентам вводили 10-2000 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в день в качестве отдельного средства или в комбинации.Intervention: Patients were administered 10-2000 mg of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof per day, either alone or in combination.
Подробное описание: пациентам давали соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват перорально один или два раза в день в качестве отдельного средства или в комбинации. Перед каждым циклом введения доз проводили объективный осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов.Detailed Description: Patients were given Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof orally once or twice daily, either alone or in combination. Before each dosing cycle, a physical examination, blood work, and assessment of any side effects were performed.
Пригодность: субъекты мужского и женского пола возрастом от 21 до 80 лет.Suitability: Male and female subjects aged 21 to 80 years.
Критерии включения: пациенты с клинически подтвержденным диагнозом неалкогольного жирового метаморфоза печени или неалкогольного стеатогепатита; гистологические доказательства определенного или вероятного неалкогольного стеатогепатита (NASH), основанные на биопсии печени, взятой не более чем за 90 дней до рандомизации, и показателе активности неалкогольного жирового метаморфоза печени (НАС) 4 или выше.Inclusion criteria: patients with a clinically confirmed diagnosis of non-alcoholic fatty liver or non-alcoholic steatohepatitis; histological evidence of definite or probable non-alcoholic steatohepatitis (NASH) based on a liver biopsy taken no more than 90 days before randomization and a non-alcoholic fatty liver (NASH) activity score of 4 or higher.
Критерии исключения: текущее или присутствующее в анамнезе значительное потребление алкоголя, применение лекарственных средств, исторически связанных с неалкогольным жировым метаморфозом печени (NAFLD) (амиодарон, метотрексат, системные глюкокортикоиды, тетрациклины, тамоксифен, эстрогены в дозах, превышающих дозы, применяемые для замены гормонов, анаболические стероиды, вальпроевая кислота и другие известные гепатотоксины) в течение более 2 недель в году, предшествующему рандомизации, предшествующая или запланированная (в течение периода исследования) бариатрическая хирургическая операция (например, гастропластика, шунтирование желудка с гастроеюноанастомозом по Ру), неконтролируемый сахарный диабет, определяемый как гемоглобин Alc 9,5% или выше в пределах 60 дней до включения в исследование, наличие цирроза печени на биоптате печени, количество тромбоцитов ниже 100000/мм3; клинические признаки декомпенсации печени, определяемые наличием любой из следующих аномалий: сывороточный альбумин менее 3,2 г/децилитр (г/дл), INR (международное нормализованное отношение) более 1,3, прямой билирубин более 1,3 мг на децилитр (мг/дл), наличие в анамнезе варикозного расширения вен пищевода, асцитов или печеночной энцефалопатии; признаки других форм хронического заболевания печени: гепатита В, определяемого по наличию поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), гепатита С, определяемого по наличию рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса гепатита С (HCV) или положительной реакции на антитела к гепатиту С (антитела к HCV), признаки продолжающегося аутоиммунного заболевании печени, определяемого по результатам сравнительной гистологии печени, первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, болезни Вильсона, дефицита альфа-1-антитрипсина (A1AT), наличие в анамнезе гемохроматоза или перегрузки железом, лекарственного заболевания печени, определяемого на основании типичного проявления и анамнеза, известной обструкции желчных протоков, подозреваемого или доказанного рака печени, любого другого типа заболевания печени, отличного от неалкогольного стеатогепатита (NASH); сывороточная аланинаминотрансфераза (ALT) более 300 единиц на литр (ед/л); сывороточный креатинин 2,0 мг/дл или выше; применение урсодезоксихолевой кислоты (урсодиола, урсо) в пределах 90 дней до включения в испытание; невозможность безопасно получить биоптат печени, наличие в анамнезе нарушения отведения в желчных протоках, известную положительную реакцию на инфекцию, вызываемую вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); беременность, планируемая беременность, возможность беременности и нежелание использовать эффективный средство контроля рождаемости во время испытания, кормление грудью.Exclusion criteria: current or history of significant alcohol consumption, use of medications historically associated with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) (amiodarone, methotrexate, systemic glucocorticoids, tetracyclines, tamoxifen, estrogens in doses higher than those used for hormone replacement, anabolic steroids, valproic acid and other known hepatotoxins) for more than 2 weeks in the year prior to randomization, previous or planned (during the study period) bariatric surgery (eg, gastroplasty, gastric bypass with Roux-en-Y gastrojejunostomy), uncontrolled diabetes mellitus, defined as hemoglobin Alc 9.5% or higher within 60 days before study entry, presence of liver cirrhosis on liver biopsy, platelet count below 100,000/mm 3 ; clinical signs of liver decompensation, defined by the presence of any of the following abnormalities: serum albumin less than 3.2 g/deciliter (g/dL), INR (international normalized ratio) more than 1.3, direct bilirubin more than 1.3 mg per deciliter (mg/ dl), a history of esophageal varices, ascites or hepatic encephalopathy; signs of other forms of chronic liver disease: hepatitis B, determined by the presence of hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis C, determined by the presence of hepatitis C virus (HCV) ribonucleic acid (RNA), or a positive reaction to hepatitis C antibodies (HCV antibodies) ), evidence of ongoing autoimmune liver disease as determined by comparative liver histology, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, Wilson's disease, alpha-1 antitrypsin (A1AT) deficiency, history of hemochromatosis or iron overload, drug-induced liver disease as determined by based on typical presentation and history, known bile duct obstruction, suspected or proven liver cancer, any other type of liver disease other than non-alcoholic steatohepatitis (NASH); serum alanine aminotransferase (ALT) more than 300 units per liter (U/L); serum creatinine 2.0 mg/dL or higher; use of ursodeoxycholic acid (ursodiol, urso) within 90 days before trial entry; inability to safely obtain a liver biopsy, history of bile duct drainage abnormality, known positivity for human immunodeficiency virus (HIV) infection; pregnancy, planned pregnancy, possibility of pregnancy and unwillingness to use effective birth control during the trial, breastfeeding.
Показатели первичных результатов: функциональные тесты печени, биопсия печени, показатель NAS.Primary outcome measures: liver function tests, liver biopsy, NAS score.
Показатели вторичных результатов: биомаркеры фиброза, визуализация печени (ультразвук, МРТ), резистентность к инсулину по результатам измерения с помощью HOMA-IR, липидограмма.Secondary outcome measures: fibrosis biomarkers, liver imaging (ultrasound, MRI), insulin resistance as measured by HOMA-IR, lipid profile.
Пример В-30: клиническое испытание в отношении рака поджелудочной железы.Example B-30: Clinical trial for pancreatic cancer.
Ниже описан неограничивающий пример клинического испытания в отношении рака поджелудочной железы на людях.A non-limiting example of a human clinical trial for pancreatic cancer is described below.
Цель: цели данного исследования заключались в оценке эффективности соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в качестве отдельного средства или в комбинации при лечении пациентов с раком поджелудочной железы, сборе информации о любых побочных эффектах, которые соединение может вызывать в качестве отдельного средства или в комбинации, и оценке фармакокинетических свойств соединения в качестве отдельного средства или в комбинации.Objective: The objectives of this study were to evaluate the effectiveness of Compound I or its pharmaceutically acceptable salt or solvate alone or in combination in the treatment of patients with pancreatic cancer, collecting information on any side effects that the compound may cause alone or in combination. combination, and evaluating the pharmacokinetic properties of the compound as a single agent or in combination.
Вмешательство: пациентам вводили 100-2000 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в день в качестве отдельного средства или в комбинации.Intervention: Patients were administered 100-2000 mg of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof per day, either alone or in combination.
Подробное описание: пациентам давали соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват перорально один или два раза в день в качестве отдельного средства или в комбинации. Перед каждым циклом введения доз проводили объективный осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов.Detailed Description: Patients were given Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof orally once or twice daily, either alone or in combination. Before each dosing cycle, a physical examination, blood work, and assessment of any side effects were performed.
Пригодность: субъекты мужского и женского пола возрастом от 21 до 80 лет с раком поджелудоч- 62 044096 ной железы на поздних стадиях.Eligibility: Male and female subjects aged 21 to 80 years with advanced pancreatic cancer.
Критерии включения: рентгенографические или клинические доказательства поддающейся измерению прогрессирующей карциномы поджелудочной железы (II, III, IV стадия). Субъекты должны иметь поддающееся измерению заболевание диаметром не менее 2 см.Inclusion criteria: radiographic or clinical evidence of measurable advanced pancreatic carcinoma (stage II, III, IV). Subjects must have measurable disease with a diameter of at least 2 cm.
Показатель общего состояния по ECOG, равный 0 или 1.ECOG performance status score of 0 or 1.
Критерии исключения: предшествующий анамнез злокачественного новообразования (за исключением базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы или карциномы молочной железы in situ), если только у субъекта не было заболевания в течение 1 года или более. Умеренное или тяжелое заболевание сердца; активная инфекция; не беременна или не кормит грудью; отрицательный тест на беременность; способные к деторождению пациентки должны использовать эффективную контрацепцию во время и в течение >3 месяцев после завершения исследуемого лечения; способен проглатывать пероральные препараты; не должно быть никаких других злокачественных новообразований за последние 5 лет, за исключением локальных форм рака или базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи; отсутствие гиперчувствительности или непереносимости статинов; нет другого незлокачественного системного заболевания, которое препятствовало бы назначению розувастатина или длительному последующему наблюдению.Exclusion criteria: previous history of malignancy (excluding basal cell or squamous cell carcinoma or carcinoma of the breast in situ), unless the subject had been disease free for 1 year or more. Moderate or severe heart disease; active infection; not pregnant or breastfeeding; negative pregnancy test; Fertile patients should use effective contraception during and for >3 months after completion of study treatment; able to swallow oral medications; there must be no other malignant neoplasms in the last 5 years, with the exception of local forms of cancer or basal cell or squamous cell carcinoma of the skin; absence of hypersensitivity or intolerance to statins; there is no other non-malignant systemic disease that would preclude the use of rosuvastatin or long-term follow-up.
Показатели первичных результатов: выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость, ухудшение боли, появление боли.Primary outcome measures: progression-free survival, overall survival, worsening pain, new pain.
Показатели вторичных результатов: размер опухоли / ответ (RECIST).Secondary outcome measures: tumor size/response (RECIST).
Пример В-31: клиническое испытание в отношении гепатоклеточной карциномы (НСС).Example B-31: Clinical trial for hepatocellular carcinoma (HCC).
Ниже описан неограничивающий пример клинического испытания в отношении гепатоклеточной карциномы на людях.A non-limiting example of a human clinical trial in hepatocellular carcinoma is described below.
Цель: цели данного исследования заключались в оценке эффективности соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в качестве отдельного средства или в комбинации при лечении пациентов с гепатоклеточной карциномой, сборе информации о любых побочных эффектах, которые соединение может вызывать в качестве отдельного средства или в комбинации, и оценке фармакокинетических свойств соединения в качестве отдельного средства или в комбинации.Objective: The objectives of this study were to evaluate the effectiveness of Compound I or its pharmaceutically acceptable salt or solvate alone or in combination in the treatment of patients with hepatocellular carcinoma, collecting information on any side effects that the compound may cause alone or in combination. , and evaluating the pharmacokinetic properties of the compound as a single agent or in combination.
Вмешательство: пациентам вводили 100-2000 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата в день в качестве отдельного средства или в комбинации.Intervention: Patients were administered 100-2000 mg of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof per day, either alone or in combination.
Подробное описание: пациентам давали соединение I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват перорально один или два раза в день в качестве отдельного средства или в комбинации. Перед каждым циклом введения доз проводили объективный осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов.Detailed Description: Patients were given Compound I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof orally once or twice daily, either alone or in combination. Before each dosing cycle, a physical examination, blood work, and assessment of any side effects were performed.
Пригодность: субъекты мужского и женского пола возрастом от 21 до 80 лет.Suitability: Male and female subjects aged 21 to 80 years.
Критерии включения: пациенты с гистопатологически или клинически подтвержденным диагнозом гепатоклеточной карциномы; которые не отвечают на стандартную терапию, или для которых стандартная терапия является непереносимой, или для которых нет подходящей терапии; показатель общего состояния по ECOG, равный 0-2.Inclusion criteria: patients with a histopathologically or clinically confirmed diagnosis of hepatocellular carcinoma; who do not respond to standard therapy, or for whom standard therapy is intolerable, or for which there is no suitable therapy; ECOG general condition score of 0-2.
Критерии исключения: пациенты с первичной злокачественной опухолью; наличие в анамнезе пересадки печени; метастазы в головной мозг; психическое расстройство, которое может вызвать трудности в получении информированного согласия или в проведении испытания; не беременна или не кормит грудью; способные к деторождению пациентки должны использовать эффективную контрацепцию во время и в течение >3 месяцев после завершения исследуемого лечения; не должно быть никаких других злокачественных новообразований за последние 5 лет, за исключением локальных форм рака или базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи; отсутствие гиперчувствительности или непереносимости статинов; нет другого незлокачественного системного заболевания, которое препятствовало бы назначению розувастатина или длительному последующему наблюдению.Exclusion criteria: patients with a primary malignant tumor; a history of liver transplantation; brain metastases; a mental disorder that may cause difficulties in obtaining informed consent or in conducting the trial; not pregnant or breastfeeding; Fertile patients should use effective contraception during and for >3 months after completion of study treatment; there must be no other malignant neoplasms in the last 5 years, with the exception of local forms of cancer or basal cell or squamous cell carcinoma of the skin; absence of hypersensitivity or intolerance to statins; there is no other non-malignant systemic disease that would preclude the use of rosuvastatin or long-term follow-up.
Показатели первичных результатов: время до прогрессирования, выживаемость без прогрессирования, общий ответ (RECIST).Primary outcome measures: time to progression, progression-free survival, overall response (RECIST).
Показатели вторичных результатов: функциональные тесты печени, биомаркеры опухоли.Secondary outcome measures: liver function tests, tumor biomarkers.
Описанные в настоящем документе примеры и варианты осуществления предназначены только с целью иллюстрации, и различные модификации или изменения, предложенные специалистам в настоящей области техники, подразумеваются как входящие в сущность и область применения настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения.The examples and embodiments described herein are for illustrative purposes only, and various modifications or changes suggested to those skilled in the art are intended to be within the spirit and scope of the present application and the scope of the appended claims.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/384,542 | 2016-09-07 | ||
US62/509,460 | 2017-05-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044096B1 true EA044096B1 (en) | 2023-07-24 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210177820A1 (en) | Uses of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor | |
US20200268768A1 (en) | Cenicriviroc combination therapy for the treatment of fibrosis | |
US20200338097A1 (en) | Use of a heterocyclic bcl-2 inhibitor for removing senescent cells and treating senescence-associated conditions | |
JP5721230B2 (en) | A new therapeutic approach for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders through modulation of angiogenesis | |
EP3302490B1 (en) | Autotaxin inhibitors and uses thereof | |
WO2015116735A1 (en) | Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders | |
TW201605455A (en) | BET inhibitor and bruton's tyrosine kinase inhibitor combinations | |
ES2969532T3 (en) | 3-(4-((4-(Morfolinomethyl-benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dione for the treatment of systemic lupus erythematosus | |
US20220160820A1 (en) | Modulators of complement activity | |
EP4291239A2 (en) | Compounds, compositions and methods for treating age-related diseases and conditions | |
JP2011529078A (en) | Methods and compositions for treating and preventing autoimmune diseases | |
US11160814B1 (en) | Methods of treatment for disease from coronavirus exposure | |
WO2016068278A1 (en) | Phacosclerosis inhibitor | |
EA044096B1 (en) | USES OF LYSILOXIDASE-LIKE PROTEIN INHIBITOR 2 | |
EP4285898A1 (en) | Pathway modulator, pharmaceutical composition having same, use thereof, and therapeutic method using same | |
EP4358995A1 (en) | A myostatin pathway inhibitor in combination with a glp-1 pathway activator for use in treating metabolic disorders | |
EP4162933A1 (en) | Compound for treating non-alcoholic fatty liver disease and related diseases | |
JP2015140327A (en) | Phacosclerosis inhibitor | |
WO2022192252A1 (en) | Use of nadolol to treat chronic obstructive pulmonary disease by blockage of the arrestin-2 pathway | |
CN110869044A (en) | Peptides and methods of treating malnutrition-related disorders with peptides | |
BR112017025420B1 (en) | USE OF AUTOTAXIN INHIBITORS |