EA044043B1 - INHIBITORS OF RHO-ASSOCIATED SUPERCOIL PROTEIN KINASE - Google Patents
INHIBITORS OF RHO-ASSOCIATED SUPERCOIL PROTEIN KINASE Download PDFInfo
- Publication number
- EA044043B1 EA044043B1 EA202090572 EA044043B1 EA 044043 B1 EA044043 B1 EA 044043B1 EA 202090572 EA202090572 EA 202090572 EA 044043 B1 EA044043 B1 EA 044043B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amine
- indazol
- pyrimidin
- reaction
- purified
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 80
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 title description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 161
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 388
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 388
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 358
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 357
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 356
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 309
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 265
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 186
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 182
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 181
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 58
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- -1 methoxy, ethoxy, propyloxy, t-butoxy Chemical group 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 35
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 31
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 25
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 24
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 23
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 22
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 22
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 20
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 20
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 15
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 15
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 15
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- 108010008268 transforming growth factor type e Proteins 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 12
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 11
- 102100039313 Rho-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 11
- 102100039314 Rho-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 11
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 11
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 11
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 11
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 11
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000005889 Cysteine-Rich Protein 61 Human genes 0.000 description 10
- 108010019961 Cysteine-Rich Protein 61 Proteins 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 10
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101000591286 Homo sapiens Myocardin-related transcription factor A Proteins 0.000 description 10
- 101000669917 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 10
- 101000669921 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 10
- 102100034099 Myocardin-related transcription factor A Human genes 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 10
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 9
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 9
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 7
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 7
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 208000004608 Ureteral Obstruction Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 6
- 102100036732 Actin, aortic smooth muscle Human genes 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 101000929319 Homo sapiens Actin, aortic smooth muscle Proteins 0.000 description 5
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 210000003518 stress fiber Anatomy 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 101001000061 Homo sapiens Protein phosphatase 1 regulatory subunit 12A Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 102100036547 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 12A Human genes 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 4
- 101100361282 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) rpm1 gene Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=CC2=C1 XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- KQGHIBDFXZOJTF-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=C(O1)C1=CC=C(NC2=CC=NC(=N2)N2CCNCC2)C=C1 KQGHIBDFXZOJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- RNQUIEGUKCVLJY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CCC1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(C)C=N1 RNQUIEGUKCVLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000004942 nuclear accumulation Effects 0.000 description 3
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- WJYDTQXHXKMMQS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilino]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC(NC2=CC=C(C=C2)B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=CC=N1 WJYDTQXHXKMMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HINAADPUEHXCET-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-5,6-dimethyl-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC(=C1C)C)N1CCNCCC1 HINAADPUEHXCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCHJQUGXQLAMSA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-5-methoxy-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1OC)N1CCNCCC1 UCHJQUGXQLAMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXLVPSZVXLVRMF-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-5-methyl-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1C)N1CCNCCC1 ZXLVPSZVXLVRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMXZKJLQHOJGOS-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-6-methyl-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC(=C1)C)N1CCNCCC1 SMXZKJLQHOJGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGGJPDXWXQJZGT-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-amine Chemical compound N1(CCNCCC1)C1=NC=2CCCCC=2C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 YGGJPDXWXQJZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPZZSECMJRXCQE-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1(CCNCCC1)C=1N=C(C2=C(N=1)CSC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 OPZZSECMJRXCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRODVKIRSHLZRS-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound N1(CCNCCC1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 WRODVKIRSHLZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOHZIDAGJIVHNO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC=1C2=C(N=C(N=1)N1CCNCCC1)COC2 XOHZIDAGJIVHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVOWTVZFKAYREJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC=1C2=C(N=C(N=1)N1CCNCCC1)CSC2 RVOWTVZFKAYREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFBMOBDONNGOPP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCNCCC1 CFBMOBDONNGOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSGWXOUTFBTBGK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]quinazolin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC2=CC=CC=C12)N1CCNCCC1 YSGWXOUTFBTBGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFRZLAKDPLVFO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC=1C2=C(N=C(N=1)N1CCNCCC1)C=CS2 USFRZLAKDPLVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQJZGZPIISFLRF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CC(NC(C1)C)C FQJZGZPIISFLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWRXJTIXIIXXQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12CNCC(N1C=1N=C(C3=C(N=1)CCOC3)NC=1C=C3C=NNC3=CC=1)C2 BWRXJTIXIIXXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGXQWGQCOKGPJR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12CN(CC(CC1)N2)C=1N=C(C2=C(N=1)COC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 UGXQWGQCOKGPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPYGSRWJKWJMNU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CC2CCC(C1)N2 ZPYGSRWJKWJMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGVAWVTXAONWIN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-4-N-(1H-indazol-5-yl)-6-N-methylpyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)NC QGVAWVTXAONWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIAZUIMZDDTEQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-4-N-ethyl-5-fluoro-4-N-(1H-indazol-5-yl)-6-N,6-N-dimethylpyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C(C)N(C1=NC(=NC(=C1F)N(C)C)N1C2CNCC1CC2)C=1C=C2C=NNC2=CC=1 OIAZUIMZDDTEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDFVSUGROVXOIC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-4-N-ethyl-6-N-(1H-indazol-5-yl)-4-N-methylpyrimidine-4,6-diamine Chemical compound CCN(C)c1cc(Nc2ccc3[nH]ncc3c2)nc(n1)N1C2CCC1CNC2 HDFVSUGROVXOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJUYJNSUOZJBSU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-fluoro-4-(1H-indazol-5-ylamino)-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=C(C(=NC(=N1)N1C2CNCC1CC2)O)F FJUYJNSUOZJBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZTLZDYOZDAEMB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-methyl-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC=1C2=C(N=C(N=1)N1C3CNCC1CC3)CCN(C2)C IZTLZDYOZDAEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNEASRUBNQKUDX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C=1N=C(C2=C(N=1)COC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 MNEASRUBNQKUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPFMOZMMLZLDOY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)quinazolin-4-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC2=CC=CC=C2C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 JPFMOZMMLZLDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODVDAEGQZAASTG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C=1N=C(C2=C(N=1)SC=C2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 ODVDAEGQZAASTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBWCQDBCCIYEJN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1C2CNCC1CC2 LBWCQDBCCIYEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTVOOOAULZKYMR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-pyridin-4-ylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CNC(CN(C1)C1=NC(NC2=CC=C(C=C2)C2=CC=NC=C2)=CC=N1)C1=CC=CC=C1 VTVOOOAULZKYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIZXDKBHAGHAEF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylpiperazin-1-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CC(NCC1)C1=CC=CC=C1 CIZXDKBHAGHAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYBSOBSECPRIPV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-pyridin-4-ylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CCC1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC=C(C=C2)C2=CC=NC=C2)=CC=N1 LYBSOBSECPRIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWYJKVYBCPJIKO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-pyridin-4-ylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC=C(C=C2)C2=CC=NC=C2)=CC=N1 PWYJKVYBCPJIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJIKCESYBKYFNF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-pyridin-4-ylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)C1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC=C(C=C2)C2=CC=NC=C2)=CC=N1 JJIKCESYBKYFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYKQFEYINUEIGU-AWEZNQCLSA-N 2-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1N(C[C@@H](N)C1)C1=NC(=CC=N1)NC1=CC=C(C2=CNN=C2)C=C1 DYKQFEYINUEIGU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- BHWFJEBAUNSARM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl]-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CC(CC1)C1=CC(=CC=C1)OC BHWFJEBAUNSARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQAYQVZIERCLHA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-N-[4-(1,3-thiazol-5-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1(CCNCC1)C1=NC=CC(=N1)NC1=CC=C(C=C1)C1=CN=CS1 JQAYQVZIERCLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSDRARWATLSOHI-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-N-[4-(1H-1,2,4-triazol-5-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(CCN1)C1=NC(NC2=CC=C(C=C2)C2=NN=CN2)=CC=N1 KSDRARWATLSOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBRJXUDLNBCKNX-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCNCC1 DBRJXUDLNBCKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTERDGJONIUYST-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-N-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C=CC=2C1=NC=CC=2C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCNCC1 GTERDGJONIUYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONTBGNKBZAMQQT-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-N-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=NN=C1C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCNCC1 ONTBGNKBZAMQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWXLFABVNPVMIC-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-N-[4-(2H-triazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CN(CCN1)C1=NC(NC2=CC=C(C=C2)C2=CN=NN2)=CC=N1 VWXLFABVNPVMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKEIMPXTDJNMTM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]piperazin-2-one Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1)N1CC(NCC1)=O UKEIMPXTDJNMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTDDSUKEGFIPAT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N1(CCNCC1)C1=NC=CC(=N1)NC1=CC=C(C=C1)C=1N=C(SC=1)N FTDDSUKEGFIPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JANPYNHNJAIQNW-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=C(N1)C=C(NC1=CC=NC(=N1)N1CCNCC1)C=C2 JANPYNHNJAIQNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGVHHXBZKAOPOQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound N1(CCNCC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O VGVHHXBZKAOPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUPXGEWHHNGGCQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=C(S1)C1=CC=C(NC2=CC=NC(=N2)N2CCNCC2)C=C1 KUPXGEWHHNGGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHFYCKIQYYHAAN-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N1(CCNCC1)C1=NC=CC(=N1)NC1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(S1)N VHFYCKIQYYHAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 2
- KABDTNWMOGEVLI-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-pyridin-4-ylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CC(NCCC1)C)NC1=CC=C(C=C1)C1=CC=NC=C1 KABDTNWMOGEVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXLANTOBXCSYGC-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-pyridin-4-ylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CCNC(CC1)C)NC1=CC=C(C=C1)C1=CC=NC=C1 VXLANTOBXCSYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHBZSTKUZBMQAZ-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[4-(1H-pyrazol-4-yl)anilino]pyrimidin-2-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1C2CC(CC1CC2)O JHBZSTKUZBMQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150020966 Acta2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010043137 Actomyosin Proteins 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000015225 Connective Tissue Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000777577 Homo sapiens CCN family member 1 Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010037801 Myosin-Light-Chain Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- NMSFVBQADDUJBW-UHFFFAOYSA-N N-(2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1CN(CCO1)c1nccc(Nc2ccc3[nH]ncc3c2)n1 NMSFVBQADDUJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMGPBNWCYSXKAZ-UHFFFAOYSA-N N-(2-spiro[2H-indole-3,4'-piperidine]-1-ylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine Chemical compound N1CCC2(CC1)CN(C1=CC=CC=C12)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 JMGPBNWCYSXKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHCDVJCTEITDDJ-UHFFFAOYSA-N N-(5,6-dimethyl-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC=1C(=NC(=NC=1C)N1CCNCC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 PHCDVJCTEITDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZATAHVXXMCEBFH-UHFFFAOYSA-N N-(5-chloro-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CCNCC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 ZATAHVXXMCEBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEAWHGOHZQUPOA-UHFFFAOYSA-N N-(5-fluoro-2-spiro[2H-indole-3,4'-piperidine]-1-ylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1CC2(CCNCC2)C2=CC=CC=C12)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 JEAWHGOHZQUPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCMBICYQBSYFSR-UHFFFAOYSA-N N-(5-methoxy-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine Chemical compound COC=1C(=NC(=NC=1)N1CCNCC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 YCMBICYQBSYFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGYCGCJORYGYSV-UHFFFAOYSA-N N-(5-methyl-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC=1C(=NC(=NC=1)N1CCNCC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 DGYCGCJORYGYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXWGIZFMPWJCCH-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,2-c]pyridin-5-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1CC2C(CC1)NCC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 MXWGIZFMPWJCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPZWBMWRCKLVHC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-octahydropyrrolo[3,2-c]pyridin-5-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CC2C(CC1)NCC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 BPZWBMWRCKLVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRNBIZSSCRJGPU-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC1=C(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)N=C(N=C1)N1CCN2CCNCC2C1 KRNBIZSSCRJGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHIFXFZTWBLIIR-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=NC(=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C1)N1CCN2CCNCC2C1 WHIFXFZTWBLIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJYTWUWVJITRHE-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,4-diazepan-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound N1(CCNCCC1)C1=NC(=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C)C NJYTWUWVJITRHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMHOSGROTWHBMJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,4-diazepan-1-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound N1(CCNCCC1)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F HMHOSGROTWHBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RACINMWWYRFJNX-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,4-diazepan-1-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound COc1cnc(nc1Nc1ccc2[nH]ncc2c1)N1CCCNCC1 RACINMWWYRFJNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEEPVTNTRDFFHT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,4-diazepan-1-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound N1(CCNCCC1)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C JEEPVTNTRDFFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGIIXWZMEZNCAJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-amine Chemical compound N1(CCNCCC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C(=NC=1)NC=C2 PGIIXWZMEZNCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZPMHQSHLQBMSF-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound O1CCNCC11CCN(CC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 SZPMHQSHLQBMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMOJTYDQDUFPRX-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12N(CC(NC1)C2)C1=NC(=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F)C NMOJTYDQDUFPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMCHMVWGYLCNL-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12N(CC(NC1)C2)C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C RKMCHMVWGYLCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKZMRJJUHSQQBY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12N(CC(NC1)CC2)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F WKZMRJJUHSQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKYKTNVCWDOZAR-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12N(CC(NC1)CC2)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 IKYKTNVCWDOZAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTCNZFUXSFUHGU-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,5-dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1N(CC(NC1)C)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 QTCNZFUXSFUHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGXUGZRXXQDZNH-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1NCC11CN(CC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 AGXUGZRXXQDZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDINYDPXDZQOCB-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,7-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CC2(C1)CNCC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 RDINYDPXDZQOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QABYMXGTPMLWOD-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,7-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1N(CC11CNCC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 QABYMXGTPMLWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZTBHZPMQGYKOH-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CC2(C1)CCNCC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 FZTBHZPMQGYKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTJYRSGAOCKCPL-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1N(CC11CCNCC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 ZTJYRSGAOCKCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIFJQTNEXRYXDO-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1NCC11CCN(CC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 DIFJQTNEXRYXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRIFKEBXOSYOGZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-7-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CC2(CCNC2)CCC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 HRIFKEBXOSYOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHOXFTQGTAPPTK-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CCC1CNCCCN1C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(C)C=N1 MHOXFTQGTAPPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQRBDWKISUWWCW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1N(CCNC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 VQRBDWKISUWWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWLFFUPWITVOEH-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-propylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C(CC)C1N(CCNC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 UWLFFUPWITVOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRTPRNYDQDASIL-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,3-dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1(CN(CCN1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C FRTPRNYDQDASIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXDMKPZRYIXNQZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CN(CC(N1)C)C1=NC(=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C)C IXDMKPZRYIXNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAADAQUXLRWUKU-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CN(CC(N1)C)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F IAADAQUXLRWUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFAJIHWAIKPNQL-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CN(CC(N1)C)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)OC LFAJIHWAIKPNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZTPRLAXBLBHPK-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CN(CC(N1)C)C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C AZTPRLAXBLBHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAOSBLRVTCQZCT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CN(CC(N1)C2)C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C JAOSBLRVTCQZCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALHLAHPXCOWRNN-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(N1C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C3C=NNC3=CC=1)C(F)(F)F)C2 ALHLAHPXCOWRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHMQBPMATUOPAF-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(N1C1=NC(=C(C(=N1)NC=1C=C3C=NNC3=CC=1)F)C)C2 KHMQBPMATUOPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKKKAMZWSRIKDA-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(N1C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C3C=NNC3=CC=1)C)C2 BKKKAMZWSRIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIEQQDSFDUCDPB-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CN(CC2NC1)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F VIEQQDSFDUCDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSDBKMBXUHAUDX-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CN(CC(NC1)C2)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F ZSDBKMBXUHAUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNBQDSYYXXYENZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CN(CC(NC1)C2)C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C JNBQDSYYXXYENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFPJNTLJIQWRPA-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CN(CC(NC1)C2)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 OFPJNTLJIQWRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCGQTDGKUKYLJR-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CN(CC(CNC1)C2)C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C OCGQTDGKUKYLJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYQWLNWVYQGLHK-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound Fc1cnc(nc1Nc1ccc2[nH]ncc2c1)N1CC2CCC(C1)N2 YYQWLNWVYQGLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKEZRACKFAVILW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound Cc1cc(Nc2ccc3[nH]ncc3c2)nc(n1)N1CC2CCC(C1)N2 NKEZRACKFAVILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZJYTGYMWGYKGO-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1CC2CN(CC1N2)c1nccc(Nc2ccc3[nH]ncc3c2)n1 OZJYTGYMWGYKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDOZHIMIGLUNDY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C(F)(F)F LDOZHIMIGLUNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNWCSTXAGMBMFZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC(=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F)C MNWCSTXAGMBMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXUHEZFLKIFWOJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)OC QXUHEZFLKIFWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEXMZAFOINPZRD-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C(F)(F)F MEXMZAFOINPZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIFDVGOSDLKPGX-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound Cc1cc(Nc2ccc3[nH]ncc3c2)nc(n1)N1C2CCC1CNC2 SIFDVGOSDLKPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDYKYRBJRAQDCM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CCC1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(C)C(C)=N1 QDYKYRBJRAQDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNCCFBSYTPGRIK-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CCC1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=CC=N1 FNCCFBSYTPGRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDLBVSRBGXUCEU-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-ethylpiperazin-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C(C)C1CN(CCN1)C1=NC(=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C)C GDLBVSRBGXUCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRPQMAKXDALCNL-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-ethylpiperazin-1-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C(C)C1CN(CCN1)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C PRPQMAKXDALCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLQOGZQXNFAJRU-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-ethylpiperazin-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C(C)C1CN(CCN1)C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C WLQOGZQXNFAJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXKZQSSPYPJHB-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CN(CCN1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 VZXKZQSSPYPJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPMJQYMPBPAYQT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1CN(CCCN1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 WPMJQYMPBPAYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILHDPCAUXAHIRN-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-phenylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1CN(CCN1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 ILHDPCAUXAHIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REGFJZIOFSLLBL-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-piperidin-3-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound N1CC(CCC1)C1CN(C2=CC=CC=C12)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 REGFJZIOFSLLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEBDXEAHWMPTRW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-piperidin-4-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound N1CCC(CC1)C1CN(C2=CC=CC=C12)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 IEBDXEAHWMPTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJBZLTHKUIUKKP-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC(C)C1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=CC=N1 YJBZLTHKUIUKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEPRCZMADPISAH-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1CC11NCCN(C1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 OEPRCZMADPISAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXQPPWJLRKSIKZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound COC1CCN(CC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 QXQPPWJLRKSIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXTHPJZEXVOGPG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CCC1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(C)C(C)=N1 YXTHPJZEXVOGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEQMFSDMPPAMHV-UHFFFAOYSA-N N-[2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CCC1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(F)C=N1 PEQMFSDMPPAMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDMHUYOFMWIUFY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CCC1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(C)C=N1 WDMHUYOFMWIUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOUQNIZOISALOG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1NCCN(CC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 SOUQNIZOISALOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCUGIACRQJTHJP-UHFFFAOYSA-N N-[2-(5-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC(C)C1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=CC=N1 DCUGIACRQJTHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRJARBWKNCAESL-OCCSQVGLSA-N N-[2-[(1R,6S)-3,7-diazabicyclo[4.2.0]octan-3-yl]pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound [C@H]12CN(CC[C@@H]2NC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 BRJARBWKNCAESL-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 2
- DCNRAXDEBGXTLW-GOSISDBHSA-N N-[2-[(3R)-3-(4-methoxyanilino)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)N[C@H]1CN(CC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 DCNRAXDEBGXTLW-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- CMZMTLAIMQZODH-LLVKDONJSA-N N-[2-[(3R)-3-aminopyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound N[C@H]1CN(CC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 CMZMTLAIMQZODH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- DMBMIJUMIXATBD-UHFFFAOYSA-N N-[2-[3-(2-methoxyanilino)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)NC1CN(CCC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 DMBMIJUMIXATBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VANDOCJCNCEZTQ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[3-(dimethylamino)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CN(C1CC2CCC(C1)N2C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C VANDOCJCNCEZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAHXJTNCOYHQSE-UHFFFAOYSA-N N-[2-[3-[(3-methoxyphenyl)methyl-methylamino]piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound COC=1C=C(CN(C2CN(CCC2)C2=NC=CC(=N2)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C)C=CC=1 IAHXJTNCOYHQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJWZRSXUQYZKRV-UHFFFAOYSA-N N-[2-[3-[(3-methoxyphenyl)methylamino]piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound COC=1C=C(CNC2CN(CCC2)C2=NC=CC(=N2)NC=2C=C3C=NNC3=CC=2)C=CC=1 OJWZRSXUQYZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXCHPEZLLNMBPF-UHFFFAOYSA-N N-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound O1C(=NN=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCNCC1 NXCHPEZLLNMBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOVOFRZJUPZQK-UHFFFAOYSA-N N-[4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound O1C=NC=C1C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCNCC1 WGOVOFRZJUPZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXDSHUVERQTPEE-UHFFFAOYSA-N N-[4-(1H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)phenyl]-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CNC2=NC=CC(=C21)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCNCC1 XXDSHUVERQTPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZXLSWDQCUAABA-UHFFFAOYSA-N N-[4-(1H-imidazol-5-yl)phenyl]-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCNCC1 RZXLSWDQCUAABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKGLFLLCHNJBAV-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-aminopyridin-4-yl)phenyl]-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCNCC1 XKGLFLLCHNJBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKICAJHCDGQNMR-UHFFFAOYSA-N N-[4-(6-aminopyridin-3-yl)phenyl]-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCNCC1 RKICAJHCDGQNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXUCJKIRFWSTKT-UHFFFAOYSA-N N-[5,6-dimethyl-2-(2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC=1C(=NC(=NC=1C)N1C(CNCC1)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 RXUCJKIRFWSTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLIMNLMSOMAJIX-UHFFFAOYSA-N N-[5,6-dimethyl-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CN(CCCN1)c1nc(C)c(C)c(Nc2ccc3[nH]ncc3c2)n1 YLIMNLMSOMAJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVNUCAPUOGACQU-UHFFFAOYSA-N N-[5,6-dimethyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC=1C(=NC(=NC=1C)N1CC(NCC1)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 QVNUCAPUOGACQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEWKXQDQQQELH-UHFFFAOYSA-N N-[5,6-dimethyl-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=NC(=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C1C)N1CCCNC(C1)C1=CC=CC=C1 GSEWKXQDQQQELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTEGRFVHGDNKTL-UHFFFAOYSA-N N-[5,6-dimethyl-2-(3-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC(C)C1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(C)C(C)=N1 LTEGRFVHGDNKTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJYZXCMCQOBZIC-UHFFFAOYSA-N N-[5,6-dimethyl-2-(3-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C(C)(C)C1CN(CCN1)C1=NC(=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C)C QJYZXCMCQOBZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKFAUUQEQJQSFJ-UHFFFAOYSA-N N-[5,6-dimethyl-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC=1C(=NC(=NC=1C)N1CCNC(CC1)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 YKFAUUQEQJQSFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKUZMSQDCKNLKR-UHFFFAOYSA-N N-[5,6-dimethyl-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=NC(=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C1C)N1CCNC(CC1)C1=CC=CC=C1 BKUZMSQDCKNLKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOUCHMWYRCQUFS-UHFFFAOYSA-N N-[5,6-dimethyl-2-(5-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC(C)C1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(C)C(C)=N1 QOUCHMWYRCQUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBNWVXKMCAJYKU-UHFFFAOYSA-N N-[5,6-dimethyl-2-(6-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CNCCN(C1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(C)C(C)=N1 NBNWVXKMCAJYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZKIMXRNIMSFCS-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CCNCCC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 XZKIMXRNIMSFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STJJIBKKHYSXHZ-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CC(NC(C1)C)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 STJJIBKKHYSXHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVCIKFGKOBTQEH-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(N1C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C3C=NNC3=CC=1)Cl)C2 TVCIKFGKOBTQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSUAHIFVGCAYMX-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)pyrimidin-4-yl]-4-methyl-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(N1C1=NC=C(C(=N1)NC=1C(=C3C=NNC3=CC=1)C)Cl)C2 DSUAHIFVGCAYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCTVMVVCINCSPC-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)pyrimidin-4-yl]-6-fluoro-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(N1C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C3C=NNC3=CC=1F)Cl)C2 HCTVMVVCINCSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUJGALRZHCMCEI-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)pyrimidin-4-yl]-6-methoxy-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(N1C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C3C=NNC3=CC=1OC)Cl)C2 MUJGALRZHCMCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXSJOLUICULAKA-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CN(CC(CC1)N2)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)Cl SXSJOLUICULAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOPVBHZKTCLPOW-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)Cl QOPVBHZKTCLPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHSTUXOFJRSYMN-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]-4-methyl-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC=1C(=C2C=NNC2=CC=1)C)Cl AHSTUXOFJRSYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSRXVOKIDLICEW-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]-6-fluoro-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1F)Cl MSRXVOKIDLICEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKTANZJVUGKNKH-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]-6-methoxy-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1OC)Cl XKTANZJVUGKNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSCQMITXHCPZTI-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]-6-methyl-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1C)Cl BSCQMITXHCPZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXVZGNPQLSENMG-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CCC1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(Cl)C=N1 QXVZGNPQLSENMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQULCTDHRNEUKY-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3-ethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CC(NCC1)CC)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 YQULCTDHRNEUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEMMBSOGOHJRLF-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(Cl)C=N1 LEMMBSOGOHJRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEZVBEIGCQOQON-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CC(NCCC1)C1=CC=CC=C1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 CEZVBEIGCQOQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBRDLVCOBRBDLW-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CC(NCC1)C(C)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 XBRDLVCOBRBDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXZZIZVFXNKLNS-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(Cl)C=N1 VXZZIZVFXNKLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIYIVLSFIRQGG-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound ClC1=C(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)N=C(N=C1)N1CCNC(CC1)C1=CC=CC=C1 LPIYIVLSFIRQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQJFIAXNASZDFJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(5-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC(C)C1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(Cl)C=N1 RQJFIAXNASZDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBNAIKLIASRPBK-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(6-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CNCCN(C1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(Cl)C=N1 FBNAIKLIASRPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEPNUAOXMZQFMT-UHFFFAOYSA-N N-[5-cyclopropyl-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C1CC1 BEPNUAOXMZQFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUEPKUYRRJQGPK-UHFFFAOYSA-N N-[5-fluoro-2-(2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1C(CNCC1)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 OUEPKUYRRJQGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMHAHNXEQUDRRR-UHFFFAOYSA-N N-[5-fluoro-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(F)C=N1 IMHAHNXEQUDRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEIVFFJAOMOGGO-UHFFFAOYSA-N N-[5-fluoro-2-(3-piperidin-3-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1CC(C2=CC=CC=C12)C1CNCCC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 HEIVFFJAOMOGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXPQEUQUXJNKE-UHFFFAOYSA-N N-[5-fluoro-2-(3-piperidin-3-ylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound N1(CC(CCC1)C1CNCCC1)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F TVXPQEUQUXJNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYYYHESCHLPOKD-UHFFFAOYSA-N N-[5-fluoro-2-(3-piperidin-4-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1CC(C2=CC=CC=C12)C1CCNCC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 XYYYHESCHLPOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQHRCXRSQNZYKP-UHFFFAOYSA-N N-[5-fluoro-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(F)C=N1 CQHRCXRSQNZYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIEICZXFBYNDOG-UHFFFAOYSA-N N-[5-fluoro-2-[5-(methylamino)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1C2CC(C(C1)C2)NC)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 BIEICZXFBYNDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZVQICUUYXHQLX-UHFFFAOYSA-N N-[5-methoxy-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound COC1=C(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)N=C(N=C1)N1CCCNC(C)C1 WZVQICUUYXHQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBQCAYROORQFRH-UHFFFAOYSA-N N-[5-methoxy-2-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound COC=1C(=NC(=NC=1)N1CC(NCC1)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 JBQCAYROORQFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKIOAGBOLZVTSE-UHFFFAOYSA-N N-[5-methoxy-2-(3-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound COC1=C(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)N=C(N=C1)N1CCCNC(C1)C(C)C XKIOAGBOLZVTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHDBUNQPIFGSEI-UHFFFAOYSA-N N-[5-methoxy-2-(3-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C(C)(C)C1CN(CCN1)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)OC WHDBUNQPIFGSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHTYMEKWJHLTRN-UHFFFAOYSA-N N-[5-methoxy-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound COC1=C(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)N=C(N=C1)N1CCNC(C)CC1 MHTYMEKWJHLTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWHBFPABJOPTAZ-UHFFFAOYSA-N N-[5-methoxy-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound COC=1C(=NC(=NC=1)N1CCNC(CC1)C1=CC=CC=C1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 PWHBFPABJOPTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGMFYJQSCVHHJP-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-2-(2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC=1C(=NC(=NC=1)N1C(CNCC1)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 JGMFYJQSCVHHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HELVADSPYPAPKE-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC=1C(=NC(=NC=1)N1CC(NCC1)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 HELVADSPYPAPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFWOVHAAXUXGRL-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-2-(3-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC(C)C1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(C)C=N1 GFWOVHAAXUXGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVEWAYZREYHUMJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-2-(3-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C(C)(C)C1CN(CCN1)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C QVEWAYZREYHUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUZRENLCXCJQR-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(C)C=N1 PNUZRENLCXCJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGQZKQYOHBROLY-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=C(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)N=C(N=C1)N1CCNC(CC1)C1=CC=CC=C1 JGQZKQYOHBROLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCJLMMZHYVDXMX-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-2-(5-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC(C)C1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(C)C=N1 GCJLMMZHYVDXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPDJPQOQLKFVHD-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-2-(6-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CNCCN(C1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(C)C=N1 CPDJPQOQLKFVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEFQUXNLAYXGGS-UHFFFAOYSA-N N-[6-methyl-2-(2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1C(CNCC1)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 KEFQUXNLAYXGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYQXZKMDDVEETG-UHFFFAOYSA-N N-[6-methyl-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=CC(C)=N1 LYQXZKMDDVEETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJESYWYAMADBLG-UHFFFAOYSA-N N-[6-methyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CC(NCC1)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 LJESYWYAMADBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRNMBBCLTVXFGF-UHFFFAOYSA-N N-[6-methyl-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CC(NCCC1)C1=CC=CC=C1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 PRNMBBCLTVXFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXGCZRYNPLKBHZ-UHFFFAOYSA-N N-[6-methyl-2-(3-piperidin-3-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CC(C2=CC=CC=C12)C1CNCCC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 TXGCZRYNPLKBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NATOWWRJSWJPIH-UHFFFAOYSA-N N-[6-methyl-2-(3-piperidin-3-ylpiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound N1(CC(CCC1)C1CNCCC1)C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C NATOWWRJSWJPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXBPLMUAHQUKCZ-UHFFFAOYSA-N N-[6-methyl-2-(3-piperidin-4-yl-2,3-dihydroindol-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CC(C2=CC=CC=C12)C1CCNCC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 TXBPLMUAHQUKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFRAHOLEOLVSPF-UHFFFAOYSA-N N-[6-methyl-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CCNC(CC1)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 FFRAHOLEOLVSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HANBXWHGWYIIAQ-UHFFFAOYSA-N N-[6-methyl-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=NC(=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C1)N1CCNC(CC1)C1=CC=CC=C1 HANBXWHGWYIIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTRYRVUEBNQHDC-UHFFFAOYSA-N N-[6-methyl-2-(6-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CNCCN(C1)c1nc(C)cc(Nc2ccc3[nH]ncc3c2)n1 OTRYRVUEBNQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 102000004446 Serum Response Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010042291 Serum Response Factor Proteins 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYIDHNIOPMBQEW-UHFFFAOYSA-N [1-[4-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]piperazin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1CNCCN1c1nccc(Nc2ccc3[nH]ncc3c2)n1 DYIDHNIOPMBQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate group Chemical group C(C=C)(=O)[O-] NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- AKAXFMYVZDDMMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[5-fluoro-4-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-7-carboxylate Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1F)N1CC2C(NC(C1)C2)C(=O)OCC AKAXFMYVZDDMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000049732 human CCN1 Human genes 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004692 intercellular junction Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 2
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007268 rho GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010033674 rho GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- AATRNSNCTFEQOG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-(4-bromoanilino)pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C AATRNSNCTFEQOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXHFHIGWEVTYQN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-(1,3-thiazol-5-yl)anilino]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound S1C=NC=C1C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C OXHFHIGWEVTYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006108 transcriptional coactivators Proteins 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 230000006453 vascular barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N (1r,3s,5r)-2-n-[1-carbamoyl-5-(cyanomethoxy)indol-3-yl]-3-n-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)NC1=CN(C2=CC=C(OCC#N)C=C21)C(=O)N)NCC1=CC=CC(Cl)=C1F SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N 0.000 description 1
- DHQMUJSACXTPEA-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(B(O)O)=CC=N1 DHQMUJSACXTPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N (4s)-3'-(3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl)-1'-fluoro-7'-(3-fluoropyridin-2-yl)spiro[5h-1,3-oxazole-4,5'-chromeno[2,3-c]pyridine]-2-amine Chemical compound C1OC(N)=N[C@]21C1=CC(C=3COCCC=3)=NC(F)=C1OC1=CC=C(C=3C(=CC=CN=3)F)C=C12 HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JRLOEMCOOZSCQP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-quinolinylmethoxy)phenyl]-1-hexanol Chemical compound CCCCCC(O)C1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 JRLOEMCOOZSCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVKHTVVLVTHFB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-pyridin-4-ylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound N1(CCNCCC1)C1=NC=CC(=N1)NC1=CC=C(C=C1)C1=CC=NC=C1 USVKHTVVLVTHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYGGIKFSIXPCKE-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-pyridin-4-ylphenyl)quinazolin-4-amine Chemical compound N1(CCNCCC1)C1=NC2=CC=CC=C2C(=N1)NC1=CC=C(C=C1)C1=CC=NC=C1 HYGGIKFSIXPCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQXOEHPQNUROX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12N(CC(NC1)C2)C=1N=C(C2=C(N=1)COC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 GEQXOEHPQNUROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKELAVZLWUFDAO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-dimethylpiperazin-1-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CC(NCC1)(C)C CKELAVZLWUFDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSEXWDHELPKVHY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12CNCC(N1C=1N=C(C3=C(N=1)COC3)NC=1C=C3C=NNC3=CC=1)C2 HSEXWDHELPKVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUWVSZGHZUDCHB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12CNCC(N1C=1N=C(C3=C(N=1)CNC3)NC=1C=C3C=NNC3=CC=1)C2 IUWVSZGHZUDCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APTISSXWEQXNKE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(4-pyridin-4-ylphenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12CNCC(N1C=1N=C(C3=C(N=1)CNC3)NC1=CC=C(C=C1)C1=CC=NC=C1)C2 APTISSXWEQXNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVPGCNVOUYDVLA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC=1C2=C(N=C(N=1)N1C3CNCC1C3)CNC2 UVPGCNVOUYDVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUIYVPXKEBLUIN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC=1C2=C(N=C(N=1)N1C3CNCC1C3)CCOC2 MUIYVPXKEBLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCKWKSVMTVSEC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-4-(1H-indazol-5-ylamino)-6-methylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC(=C1C#N)C)N1C2CNCC1CC2 AFCKWKSVMTVSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMJQDGOTARBZOR-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-(1H-indazol-5-ylamino)-5-methylpyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=C(C(=NC(=N1)N1C2CNCC1CC2)C#N)C ZMJQDGOTARBZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXITMHLEREVQY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-N-(1H-indazol-5-yl)-4-N,4-N-dimethylpyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)N(C)C XZXITMHLEREVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXXOUQKWYTOBG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C=1N=C(C2=C(N=1)CNC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 BOXXOUQKWYTOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHPORSXTVGSCBC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-7,8-dihydro-5H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C=1N=C(C2=C(N=1)CCN(C2)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 OHPORSXTVGSCBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIIXVKUERZVBFT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C=1N=C(C2=C(N=1)C=CS2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 HIIXVKUERZVBFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWGDGQBKWWSUJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(4-pyridin-4-ylphenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C=1N=C(C2=C(N=1)CNC2)NC1=CC=C(C=C1)C1=CC=NC=C1 WWGDGQBKWWSUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZDVVGFPFKTCY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC=1C2=C(N=C(N=1)N1C3CNCC1CC3)CNC2 HKZDVVGFPFKTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXMBFHDPFFYWML-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-pyridin-4-ylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CCC1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC=C(C=C2)C2=CC=NC=C2)=CC=N1 TXMBFHDPFFYWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLSFACDHOVOFX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-pyridin-4-ylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1CN(CCCN1)C1=NC=CC(=N1)NC1=CC=C(C=C1)C1=CC=NC=C1 JFLSFACDHOVOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVCFJVUHVKWMO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylpiperazin-1-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CC(NCC1)C LLVCFJVUHVKWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENMXYOLBAUDCK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)-N-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CC(CC1)C1=CC=CC=C1 JENMXYOLBAUDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYNRQDSJJAZAV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-pyridin-4-ylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)C1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC=C(C=C2)C2=CC=NC=C2)=CC=N1 CTYNRQDSJJAZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZQNLDDEEOOPRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromoimidazol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=NC(Br)=C1 QZQNLDDEEOOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAQJXVPUFHAGDE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-[4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1C=CC=2C1=NC=CC=2C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)Cl RAQJXVPUFHAGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGLIJRIEHDFHCY-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-N-(3-pyridin-3-ylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound N1(CCNCC1)C1=NC=CC(=N1)NC1=CC(=CC=C1)C=1C=NC=CC=1 OGLIJRIEHDFHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRPTJZVUPFMAF-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-N-(4-pyridin-3-ylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound N1(CCNCC1)C1=NC=CC(=N1)NC1=CC=C(C=C1)C=1C=NC=CC=1 NZRPTJZVUPFMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWXDMRITBJUOAS-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-N-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(C=CC=1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCNCC1 MWXDMRITBJUOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLGRBFQWDQIROA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]phenyl]-1H-pyridazin-6-one Chemical compound N1(CCNCC1)C1=NC=CC(=N1)NC1=CC=C(C=C1)C=1C=CC(NN=1)=O KLGRBFQWDQIROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFILGYUMCLBXEU-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=NC2=C1C=CN2 FFILGYUMCLBXEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSQOMLHAAPILCJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C1=C2C(=NC=C1)NC=C2 CSQOMLHAAPILCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- DEUZXQOAXDXITL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]phenyl]-1H-pyridin-2-one Chemical compound N1(CCNCC1)C1=NC=CC(=N1)NC1=CC=C(C=C1)C1=CC(NC=C1)=O DEUZXQOAXDXITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=N1 BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- LFWUGZMVQHIDMC-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)amino]phenyl]-1H-pyridin-2-one Chemical compound N1(CCNCC1)C1=NC=CC(=N1)NC1=CC=C(C=C1)C=1C=CC(NC=1)=O LFWUGZMVQHIDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=CN=CS1 DWUPYMSVAPQXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGMDGRRJOPSENB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-N-(1H-indazol-5-yl)-4-N,4-N-dimethylpyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC(=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)Cl)N(C)C PGMDGRRJOPSENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYNKICGCLRWAOW-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1)N1C2CC(CC1CC2)O PYNKICGCLRWAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 206010054793 Arterial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010058029 Arthrofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- GPVCIOHFLJXHHS-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(Cn2cnc3c(Cl)ccnc23)cc1 Chemical compound COc1ccc(Cn2cnc3c(Cl)ccnc23)cc1 GPVCIOHFLJXHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002585 Contractile Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102100022404 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710102210 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 101710089384 Extracellular protease Proteins 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101100434211 Homo sapiens ACTA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000024934 IgG4-related mediastinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000014919 IgG4-related retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000002805 Mediastinal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000016349 Myosin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010067385 Myosin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000011131 Myosin-Light-Chain Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- OATPNKANSMGAAO-UHFFFAOYSA-N N-(2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine Chemical compound N1(CCNCC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 OATPNKANSMGAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIBPBPOGMVGSGR-UHFFFAOYSA-N N-(2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-amine Chemical compound C1CN(CCN1)c1nccc(Nc2cnc3[nH]ccc3c2)n1 JIBPBPOGMVGSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOIAFICAZVOHM-UHFFFAOYSA-N N-(5-fluoro-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1CCNCC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 BKOIAFICAZVOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCWXWUIXAJVVJI-UHFFFAOYSA-N N-(6-methyl-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CCNCC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 BCWXWUIXAJVVJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOKNGKWMEWGCHN-UHFFFAOYSA-N N-(6-methyl-2-spiro[2H-indole-3,4'-piperidine]-1-ylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CC2(CCNCC2)C2=CC=CC=C12)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 UOKNGKWMEWGCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- DEMVCPUTUBFSFQ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1CN2CCN(CC2CN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=CC=N1 DEMVCPUTUBFSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLSQLPZMMHMIBW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,4-diazepan-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound N1(CCNCCC1)C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C DLSQLPZMMHMIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDIVXJMVURCVPS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound N1(CCNCCC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 ZDIVXJMVURCVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVARMMIQLFVOH-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,3,3a,4,5,7,8,8a-octahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]azepin-6-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1CCC2C(CC1)CNC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 XKVARMMIQLFVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBWJAZXLYHLNV-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,3,3a,4,5,7,8,8a-octahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]azepin-6-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CCC2C(CC1)CNC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 IHBWJAZXLYHLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFKLAHFYZWLNC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,3,3a,4,5,7,8,8a-octahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]azepin-6-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1NCC2C1CCN(CC2)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 ZKFKLAHFYZWLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDFPNKRZCQMNY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1N(CC2C1CNC2)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 JDDFPNKRZCQMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSSVYLIGOHSPNV-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12N(CC(NC1)C2)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F RSSVYLIGOHSPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCMDWRLNDWXISF-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12N(CC(NC1)C2)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 QCMDWRLNDWXISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEAJYFKMKCJFQS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1N(CC(NC1)C)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F IEAJYFKMKCJFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXZKWWWYBKWOF-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1CC2(C1)CNC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 BTXZKWWWYBKWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSQWMGNUZWZIT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CC2(C1)CNC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 ALSQWMGNUZWZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBXXVUOISDHTNA-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1N(CC11CNC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 ZBXXVUOISDHTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXUWENGICTIKH-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CC2(CNC2)CC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 WYXUWENGICTIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NARQRXAHHJHRDD-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1CCC2(CNC2)CC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 NARQRXAHHJHRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYDNRMNDDPXGLV-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CCC2(CNC2)CC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 ZYDNRMNDDPXGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPKDCZBJKVMDCW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-7-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1CC2(CCNC2)CCC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 VPKDCZBJKVMDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZEQFGRBJRXTKN-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-7-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1NCCC11CN(CCC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 XZEQFGRBJRXTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCBNRCIJBYNBJT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1N(CCC11CCNCC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 QCBNRCIJBYNBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRKJVGWXIKXRNC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,9-diazaspiro[4.5]decan-2-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1CC2(CC1)CNCCC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 QRKJVGWXIKXRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSQBXWJRPDYSM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,9-diazaspiro[4.5]decan-2-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CC2(CC1)CNCCC2)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 PHSQBXWJRPDYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKGBRBEYMETOP-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,9-diazaspiro[4.5]decan-2-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1N(CCC11CNCCC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 GCKGBRBEYMETOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWVZVVXVODPRPQ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-ethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C(C)C1N(CCNC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 AWVZVVXVODPRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMIKGPNXOFBRHM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CNCCCN1C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=CC=N1 KMIKGPNXOFBRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSHOUFNBMZRKEH-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CN(CC(N1)C)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C ZSHOUFNBMZRKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXDRFQWBRKTDR-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CN(CC(N1)C)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 AIXDRFQWBRKTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSFBCJMHXOEACC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CN(CC(N1)C2)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F LSFBCJMHXOEACC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUGVFZOIFRDQZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(N1C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C3C=NNC3=CC=1)F)C2 CEUGVFZOIFRDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJWOJIKTPHFRY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(N1C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C3C=NNC3=CC=1)C2 FFJWOJIKTPHFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALHIVAMOJFWOMK-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CN(CC2NC1)C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C ALHIVAMOJFWOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMNIARZAMDZDL-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CN(CC(CNC1)C2)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F XJMNIARZAMDZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIBSUZQSAPSHO-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CN(CC(CNC1)C2)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 XDIBSUZQSAPSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOVBCUDYCNYBDN-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,7-diazabicyclo[4.2.0]octan-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CN(CCC2NC1)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F DOVBCUDYCNYBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NORZEWBTNIAQFX-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,7-diazabicyclo[4.2.0]octan-3-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CN(CCC2NC1)C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C NORZEWBTNIAQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMXYRZXDRNQMGM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC(=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C)C MMXYRZXDRNQMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGFRJOBZFJKGGJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-fluoro-6-methoxypyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC(=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F)OC IGFRJOBZFJKGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWJKNDTHHJHKG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound Cc1cnc(nc1Nc1ccc2[nH]ncc2c1)N1C2CCC1CNC2 WZWJKNDTHHJHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNALZMFLGOYRGS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CCC1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(F)C=N1 SNALZMFLGOYRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZIYIUZETVCPW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CCC1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=CC(C)=N1 MWZIYIUZETVCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRMRSFZLCTNGC-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-ethylpiperazin-1-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C(C)C1CN(CCN1)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F VHRMRSFZLCTNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHSCOPOXOURKCS-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-ethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C(C)C1CN(CCN1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 OHSCOPOXOURKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZRYLKQMDUISGY-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=CC=N1 ZZRYLKQMDUISGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNYACZHUYNGDE-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C(C)(C)C1CN(CCN1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 NPNYACZHUYNGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFYGTXOGUFWCLN-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1CCNC2(CC2)C1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 JFYGTXOGUFWCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMXBLBJKRWTJKP-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CCNC2(CC2)C1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 QMXBLBJKRWTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQVSDUPXTIHOSD-UHFFFAOYSA-N N-[2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CCC1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(OC)C=N1 WQVSDUPXTIHOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBSQXIKCKJCPNG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CCC1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=CC=N1 WBSQXIKCKJCPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCZCMEBFKRXYRT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(6-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CNCCN(C1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=CC=N1 ZCZCMEBFKRXYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYPIUGUUMEIJT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(7-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CCNCCN1C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=CC=N1 IYYPIUGUUMEIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZTSSPWAXNLKTB-SMDDNHRTSA-N N-[2-[(1S,5S)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C1[C@H]2CN(C[C@H]2N1)C3=NC=CC(=N3)NC4=CC5=C(C=C4)NN=C5 OZTSSPWAXNLKTB-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- JXNOUVVONKIISO-UHFFFAOYSA-N N-[2-[3-(azetidin-3-yl)pyrrolidin-1-yl]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound N1CC(C1)C1CN(CC1)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F JXNOUVVONKIISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSIJADRVUSLUHF-UHFFFAOYSA-N N-[2-[3-(azetidin-3-yl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound N1CC(C1)C1CN(CC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 DSIJADRVUSLUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYZQVAGOPNXDI-UHFFFAOYSA-N N-[2-[3-(benzylamino)piperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC1CN(CCC1)C1=NC=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 NOYZQVAGOPNXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTTVUUHBLANEOB-UHFFFAOYSA-N N-[2-[5-(dimethylamino)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CN(C1C2CN(C(C1)C2)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F)C CTTVUUHBLANEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANBVHJCRZPWTGL-UHFFFAOYSA-N N-[2-[6a-(ethylperoxymethyl)-3a-(trifluoromethyl)-2,3,4,6-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-yl]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C(C)OOCC12C(CNC1)(CN(C2)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)F)C(F)(F)F ANBVHJCRZPWTGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSLFUSVQDXPOPE-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12N(CC(NC1)C2)C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)Cl XSLFUSVQDXPOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTJFFSGFBBCWPE-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1C(CNCC1)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 LTJFFSGFBBCWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGLDQAKGLKCIMR-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC(=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)Cl)C(F)(F)F MGLDQAKGLKCIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJQKEPBVXWVIFZ-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-methoxypyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC(=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)Cl)OC HJQKEPBVXWVIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOTWHOHSHWRKT-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N1CC(NCC1)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 OXOTWHOHSHWRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFDZXBXDSBZRHM-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(3-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC(C)C1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(Cl)C=N1 YFDZXBXDSBZRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCHXPCSHDKAMS-UHFFFAOYSA-N N-[5-chloro-2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CCC1CCN(CCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(Cl)C=N1 DZCHXPCSHDKAMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSKXBQUGUZJGBN-UHFFFAOYSA-N N-[5-cyclopropyl-2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(N1C1=NC=C(C(=N1)NC=1C=C3C=NNC3=CC=1)C1CC1)C2 WSKXBQUGUZJGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHURDGCVZHBPH-UHFFFAOYSA-N N-[5-fluoro-2-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1CC(NCC1)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 FXHURDGCVZHBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJQLZIWCAIBGY-UHFFFAOYSA-N N-[5-fluoro-2-(5-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)N1CCNC(CC1)C(C)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 LMJQLZIWCAIBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUYIQIHTIANKD-UHFFFAOYSA-N N-[5-fluoro-2-(6-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CNCCN(C1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(F)C=N1 KTUYIQIHTIANKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVZUMWISFBODAC-UHFFFAOYSA-N N-[5-methoxy-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound COC1=C(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)N=C(N=C1)N1CCCNC(C1)C1=CC=CC=C1 ZVZUMWISFBODAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPHTBGOZCPMJP-UHFFFAOYSA-N N-[5-methoxy-2-(6-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound COC1=C(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)N=C(N=C1)N1CCNCC(C)C1 DCPHTBGOZCPMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRKWJEPZQUHCHS-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-2-(2-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1CNCCCN1C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=C(C)C=N1 MRKWJEPZQUHCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBGCIBCFGADFD-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC=1C(=NC(=NC=1)N1CC(NCCC1)C)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 CDBGCIBCFGADFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADUPZAUAEGAZRR-UHFFFAOYSA-N N-[5-methyl-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=C(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)N=C(N=C1)N1CCCNC(C1)C1=CC=CC=C1 ADUPZAUAEGAZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGXNENSYSYPYPK-UHFFFAOYSA-N N-[6-chloro-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C12CNCC(CC1)N2C1=NC(=C(C(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C)Cl PGXNENSYSYPYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSLQTXCEWPMII-UHFFFAOYSA-N N-[6-methyl-2-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC1=CC(=NC(=N1)N1CCC2(CNCCO2)CC1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1 APSLQTXCEWPMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRAAHKAEEQJTFA-UHFFFAOYSA-N N-[6-methyl-2-(3-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound CC(C)C1CN(CCCN1)C1=NC(NC2=CC3=C(NN=C3)C=C2)=CC(C)=N1 SRAAHKAEEQJTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDTBEVKOCZYYOL-UHFFFAOYSA-N N-[6-methyl-2-(3-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-1H-indazol-5-amine Chemical compound C(C)(C)C1CN(CCN1)C1=NC(=CC(=N1)NC=1C=C2C=NNC2=CC=1)C ZDTBEVKOCZYYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003510 Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010067467 Nephrogenic systemic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070519 PAR-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 208000004362 Penile Induration Diseases 0.000 description 1
- 208000020758 Peyronie disease Diseases 0.000 description 1
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010036805 Progressive massive fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102100037136 Proteinase-activated receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037764 Serine/threonine-protein phosphatase PP1-beta catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 102000018410 Small GTPase Rho Human genes 0.000 description 1
- 108050007506 Small GTPase Rho Proteins 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241001455617 Sula Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- JOXDXUBKWCGBSK-UHFFFAOYSA-N [1-[5-fluoro-4-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]piperazin-2-yl]methanol Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1F)N1C(CNCC1)CO JOXDXUBKWCGBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000022602 disease susceptibility Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 201000010048 endomyocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLZVYKPFEBNVQG-NYHFZMIOSA-N ethyl (3aR,8aR)-2-[5-chloro-4-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]-1,3,4,5,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[3,4-d]azepine-3a-carboxylate Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1Cl)N1C[C@@H]2CCNCC[C@@]2(C1)C(=O)OCC KLZVYKPFEBNVQG-NYHFZMIOSA-N 0.000 description 1
- DTKFWLRGQHBXFQ-NYHFZMIOSA-N ethyl (3aR,8aR)-2-[5-fluoro-4-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]-1,3,4,5,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[3,4-d]azepine-3a-carboxylate Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1F)N1C[C@@H]2CCNCC[C@@]2(C1)C(=O)OCC DTKFWLRGQHBXFQ-NYHFZMIOSA-N 0.000 description 1
- FHYXUDMAHFSPIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[5-chloro-4-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-7-carboxylate Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1Cl)N1CC2C(NC(C1)C2)C(=O)OCC FHYXUDMAHFSPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLINSHFQTHMZBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[5-chloro-4-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]-3a-(trifluoromethyl)-2,3,4,6-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-6a-carboxylate Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1Cl)N1CC2(CNCC2(C1)C(=O)OCC)C(F)(F)F OLINSHFQTHMZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 108700016226 indium-bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- IZPSVWYUIMCWSJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1h-indazol-5-amine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=C(NN=C2)C2=C1 IZPSVWYUIMCWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=CN1C(=O)N(C)C1CCCCC1 DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000006195 ophthalmic dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- GKRUMHBBGBGSMW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-(2-aminopyridin-4-yl)anilino]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound NC1=NC=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C GKRUMHBBGBGSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDPMXDSUXHYFKH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-(2-methoxypyridin-4-yl)anilino]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=NC=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C RDPMXDSUXHYFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKIDSISOKYASGF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-(6-aminopyridin-3-yl)anilino]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C WKIDSISOKYASGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZSXNPMEAOJQLX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-(6-methoxypyridazin-3-yl)anilino]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(N=N1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C FZSXNPMEAOJQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPMIUQYBUKVBZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)anilino]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C LBPMIUQYBUKVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRNJIBWDHWGPSL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazol-4-yl]anilino]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C[Si](CCOCN1C=NC(=C1)C1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NC=C1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)(C)C PRNJIBWDHWGPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIVIPGSTYJUSW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[4-[3-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl]anilino]pyrimidin-2-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(CN2C=NC=3C2=NC=CC=3C2=CC=C(C=C2)NC2=NC(=NC=C2)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ODIVIPGSTYJUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXJYQPOBTRLRQU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[5-fluoro-4-(1H-indazol-5-ylamino)pyrimidin-2-yl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]carbamate Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC1=NC(=NC=C1F)N1C2CC(C(C1)C2)NC(OC(C)(C)C)=O LXJYQPOBTRLRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QIZMFTNGJPBSBT-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1SC=C2 QIZMFTNGJPBSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- KNXVOGGZOFOROK-UHFFFAOYSA-N trimagnesium;dioxido(oxo)silane;hydroxy-oxido-oxosilane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O[Si]([O-])=O.O[Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O KNXVOGGZOFOROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Description
Область техники изобретенияTechnical field of the invention
Данное изобретение относится к ингибиторам ROCK1 и/или ROCK2. Также предложены способы ингибирования ROCK1 и/или ROCK2, применимые для лечения заболевания.This invention relates to inhibitors of ROCK1 and/or ROCK2. Methods of inhibiting ROCK1 and/or ROCK2 useful for treating a disease are also provided.
Уровень техники изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Rho-ассоциированные, содержащие суперспираль протеинкиназы (ROCK) являются представителями семейства сериновых/треониновых киназ. Были идентифицированы две изоформы - ROCK1 и ROCK2. Обе изоформы активируются ГТФ-связанными формами Rho-ГТФазы и при активации фосфорилируют ряд последующих субстратов. ROCK играют важные роли в многочисленных клеточных процессах, включая сокращение гладкомышечных клеток, пролиферацию, адгезию и миграцию клеток. Следовательно, ингибиторы ROCK потенциально терапевтически применимы при широком ряде патологических состояний, включая, например, астму, рак, эректильную дисфункцию, глаукому, инсулиновую резистентность, почечную недостаточность, легочную гипертензию, нейрональную дегенерацию и остеопороз.Rho-associated coiled-coil containing protein kinases (ROCK) are members of the serine/threonine kinase family. Two isoforms have been identified, ROCK1 and ROCK2. Both isoforms are activated by GTP-bound forms of Rho GTPase and, upon activation, phosphorylate a number of downstream substrates. ROCKs play important roles in numerous cellular processes, including smooth muscle cell contraction, proliferation, cell adhesion, and cell migration. Therefore, ROCK inhibitors have potential therapeutic utility in a wide range of pathological conditions, including, for example, asthma, cancer, erectile dysfunction, glaucoma, insulin resistance, renal failure, pulmonary hypertension, neuronal degeneration and osteoporosis.
Фиброз характеризуется избыточным накоплением фиброзных компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ), таких как коллаген и фибронектин, в поврежденной ткани и в конечном итоге приводит к перманентному рубцеванию, органной недостаточности, такой как наблюдается при идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ), конечной стадии печеночной недостаточности, почечной недостаточности и сердечной недостаточности (Julian and Olson, 2014). Вне зависимости от типа ткани и этиологии, на сегодняшний день известно, что органный фиброз является конечным патологическим результатом аберрантной ранозаживляющей реакции на повреждение ткани. Происходит начальное или повторное повреждение самых верхних клеток эпителия, что запускает ранозаживляющие реакции. Общим для всех фибротических заболеваний признаком является активация вырабатывающих ВКМ миофибробластов, которые относятся к основному типу клеток, доминирующему при ремоделировании фиброзной ткани и нормальном ранозаживлении. В отличие от регулируемого ранозаживления, во время которого миофибробласты подвергаются апоптозу после процесса заживления, при фиброзе миофибробласты становятся устойчивыми к апоптозу и вырабатывают внеклеточный матрикс в повышенных количествах. Вместе, избыточное отложение ВКМ и повышенное перекрестное связывание коллагенового матрикса делают ВКМ более жестким в фиброзной ткани. Повышение жесткости матрикса было определено как играющее активную роль в прогрессировании заболевания за счет установления цикла обратной связи, называемого механотрансдукцией (Moraes, 2015). Профибротические клетки реагируют на действие внеклеточных механических сил, проявляя более жесткие цитоскелетные свойства, и вследствие этого меняют свои внутриклеточные сигнальные каскады в направлении подверженности заболеванию.Fibrosis is characterized by excessive accumulation of fibrotic components of the extracellular matrix (ECM), such as collagen and fibronectin, in damaged tissue and ultimately leads to permanent scarring, organ failure such as that seen in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), end-stage liver failure, renal failure and heart failure (Julian and Olson, 2014). Regardless of tissue type and etiology, it is now known that organ fibrosis is the final pathological result of an aberrant wound healing response to tissue injury. Initial or repeated damage to the uppermost epithelial cells occurs, which triggers wound healing reactions. A common feature of all fibrotic diseases is the activation of ECM-producing myofibroblasts, which are the main cell type dominant in fibrotic tissue remodeling and normal wound healing. In contrast to regulated wound healing, during which myofibroblasts undergo apoptosis after the healing process, in fibrosis myofibroblasts become resistant to apoptosis and produce extracellular matrix in increased quantities. Together, excess ECM deposition and increased collagen matrix cross-linking make the ECM stiffer in fibrotic tissue. Increased matrix stiffness has been identified as playing an active role in disease progression by establishing a feedback loop called mechanotransduction (Moraes, 2015). Profibrotic cells respond to extracellular mechanical forces by exhibiting more rigid cytoskeletal properties and consequently alter their intracellular signaling cascades toward disease susceptibility.
ROCK-киназы, как основные эффекторные белки малой ГТФазы Rho, являются ключевыми регуляторами сократительной способности клеточного цитоскелета и актомиозина. После активации ROCK фосфорилируют множество последующих субстратов, включая легкую цепь миозина (MLC, в треонине 18 и серине 19) и фосфатазу легкой цепи миозина (MYPT1, в треонине 853), для запуска полимеризации глобулярного G-актина в филаментный F-актин и сборки аппарата сокращения актомиозина. ROCK являются ключевыми регуляторами сигнализации механотрансдукции, а клетки, вовлеченные в тканевые фибротические реакции, а именно эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки и миофибробласты, главным образом регулируются активностью ROCK. Таким образом, ингибиторы ROCK (ROCKi) могут иметь терапевтическое применение при фибротических заболеваниях.ROCK kinases, as the main effector proteins of the small GTPase Rho, are key regulators of the contractility of the cellular cytoskeleton and actomyosin. Once activated, ROCK phosphorylates multiple downstream substrates, including myosin light chain (MLC, at threonine 18 and serine 19) and myosin light chain phosphatase (MYPT1, at threonine 853), to drive the polymerization of globular G-actin into filamentous F-actin and assembly of the apparatus actomyosin contraction. ROCKs are key regulators of mechanotransduction signaling, and cells involved in tissue fibrotic responses, namely epithelial cells, endothelial cells and myofibroblasts, are primarily regulated by ROCK activity. Thus, ROCK inhibitors (ROCKi) may have therapeutic applications in fibrotic diseases.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему формулу (IIj)The present invention relates to a compound having formula (IIj)
где L1 представляет собой СН;where L 1 represents CH;
L2 представляет собой N;L 2 represents N;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, низшего алкила,R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, lower alkyl,
C3-C6 циклического алкила, низшего алкокси и C1-C3-перфторалкила;C3-C6 cyclic alkyl, lower alkoxy and C 1 -C 3 perfluoroalkyl;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидрокси, -NRR', циано, низшего алкила, низшего алкокси и C1-C3-перфторалкила;R 3 is selected from the group consisting of H, halogen, hydroxy, -NRR', cyano, lower alkyl, lower alkoxy and C 1 -C 3 -perfluoroalkyl;
в альтернативном варианте R2 и R3 совместно образуют конденсированный фенил или конденсированное 5-6-членное кольцо, имеющее от 0 до 3 кольцевых гетероатомов, незамещенное или замещенное -С(=О)-низшим алкилом или низшим алкилом;alternatively, R 2 and R 3 together form a fused phenyl or a fused 5-6 membered ring having 0 to 3 ring heteroatoms, unsubstituted or substituted with -C(=O)-lower alkyl or lower alkyl;
- 1 044043- 1 044043
R5 выбран из Н, галогена, низшего алкила и низшего алкокси;R 5 is selected from H, halogen, lower alkyl and lower alkoxy;
R61 представляет собой Н;R 61 represents H;
каждый R независимо выбран из Н и низшего алкила;each R is independently selected from H and lower alkyl;
каждый R' независимо выбран из Н и низшего алкила;each R' is independently selected from H and lower alkyl;
а выбран из 1-10; и х выбран из 1-2;a selected from 1-10; and x is selected from 1-2;
причем низший алкил представляет собой С1-С4-алкил;wherein the lower alkyl is C 1 -C 4 -alkyl;
низший алкокси представляет собой -О-С1-С4-алкил; и гетероатом представляет собой азот, кислород или серу; или его фармацевтически приемлемой соли.lower alkoxy is -O-C 1 -C 4 -alkyl; and the heteroatom is nitrogen, oxygen or sulfur; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, имеющему формулу (IIk)In another aspect, the present invention relates to a compound having formula (IIk)
где R2 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, низшего алкила, С3-С6 циклического алкила, низшего алкокси и C1-C3-перфторалкила;where R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, lower alkyl, C 3 -C 6 cyclic alkyl, lower alkoxy and C 1 -C 3 -perfluoroalkyl;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидрокси, -NRR', циано, низшего алкила, низшего алкокси и C1-C3-перфторалкила;R 3 is selected from the group consisting of H, halogen, hydroxy, -NRR', cyano, lower alkyl, lower alkoxy and C 1 -C 3 -perfluoroalkyl;
в альтернативном варианте R2 и R3 совместно образуют конденсированный фенил или конденсированное 5-6-членное кольцо, имеющее от 0 до 3 кольцевых гетероатомов и незамещенное или замещенное -С(=О)-низшим алкилом или низшим алкилом;alternatively, R 2 and R 3 together form a fused phenyl or a fused 5-6 membered ring having 0 to 3 ring heteroatoms and unsubstituted or substituted with -C(=O)-lower alkyl or lower alkyl;
R5 выбран из Н, галогена, низшего алкила и низшего алкокси;R 5 is selected from H, halogen, lower alkyl and lower alkoxy;
R61 представляет собой Н;R 61 represents H;
каждый R независимо выбран из Н и низшего алкила;each R is independently selected from H and lower alkyl;
каждый R' независимо выбран из Н и низшего алкила;each R' is independently selected from H and lower alkyl;
а выбран из 1-10; и х выбран из 1-2;a selected from 1-10; and x is selected from 1-2;
причем низший алкил представляет собой С1-С4-алкил;wherein the lower alkyl is C 1 -C 4 -alkyl;
низший алкокси представляет собой -О-С1-С4-алкил; и гетероатом представляет собой азот, кислород или серу; или его фармацевтически приемлемой соли.lower alkoxy is -O-C 1 -C 4 -alkyl; and the heteroatom is nitrogen, oxygen or sulfur; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В предпочтительном варианте предложенные выше соединения представляют собой соединение формулыIn a preferred embodiment, the compounds proposed above are a compound of the formula
его фармацевтически приемлемую соль.a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В более предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собойMore preferably, the present invention relates to a compound which is
В предпочтительном варианте фармацевтически приемлемая соль предложенных в настоящем изобретении соединений представляет собой гидрохлоридную соль.Preferably, the pharmaceutically acceptable salt of the compounds of the present invention is a hydrochloride salt.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединенияIn another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a compound
- 2 044043- 2 044043
или его фармацевтически приемлемой соли с добавлением одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или носителей.or a pharmaceutically acceptable salt thereof with the addition of one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
В ещё одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество гидрохлоридной соли соединенияIn yet another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a hydrochloride salt of the compound
с добавлением одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или носителей.with the addition of one or more pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
В предпочтительном варианте предложенные выше фармацевтические композиции изготовлены в твердой дозированной форме для перорального введения.In a preferred embodiment, the pharmaceutical compositions proposed above are formulated in solid dosage form for oral administration.
В ещё одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения фиброза легких у субъекта, где указанный способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из указанных выше соединений или указанной выше фармацевтической композиции.In yet another aspect, the present invention provides a method of treating pulmonary fibrosis in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of any of the above compounds or the above pharmaceutical composition.
В предпочтительном варианте фиброз легких представляет собой идиопатический фиброз легких.In a preferred embodiment, the pulmonary fibrosis is idiopathic pulmonary fibrosis.
Краткое описание фигурBrief description of the figures
Фиг. 1а. Репрезентативные результаты анализа Z'-Lyte. Ингибиторы ROCK по данному изобретению демонстрируют однозначную наномолярную эффективность в отношении обеих изоформ ROCK.Fig. 1a. Representative results of the Z'-Lyte assay. The ROCK inhibitors of this invention demonstrate unambiguous nanomolar potency against both ROCK isoforms.
Фиг. 1b. ИФА-анализ в клетках A7R5. Клетки A7R5 обрабатывали 9-точечным 2-кратным серийным разведением соединений и определяли уровни ppMlc (T18/S19), чтобы рассчитать клеточные значения IC50 соединений. Соединения по изобретению давали IC50 в клетках до 100 нМ.Fig. 1b. ELISA analysis in A7R5 cells. A7R5 cells were treated with a 9-point 2-fold serial dilution of compounds and ppMlc levels (T18/S19) were determined to calculate cellular IC50 values of compounds. The compounds of the invention gave IC50 in cells of up to 100 nM.
Фиг. 1с. Вестерн-блот клеточных лизатов A7R5 для визуализации уровней ppMlc (T18/S19) после обработки соединением из примера 192 (пример 192) в течение 90 мин. Клетки A7R5 обрабатывали соединением и визуализировали уровни ppMlc (T18/S19) методом вестерн-блоттинга. ROCK (Kadmon) эффективно блокировал фосфорилирование мишеней ROCK MLC и MYPT1 при 110 нМ.Fig. 1s. Western blot of A7R5 cell lysates to visualize ppMlc (T18/S19) levels after treatment with compound from Example 192 (Example 192) for 90 min. A7R5 cells were treated with the compound and ppMlc (T18/S19) levels were visualized by Western blotting. ROCK (Kadmon) effectively blocked phosphorylation of ROCK targets MLC and MYPT1 at 110 nM.
Фиг. 2а. Сайленсинг экспрессии белка ROCK1 и ROCK2 в человеческих фибробластах HFF снижал образование стресс-волокон. Осуществляли одновременный сайленсинг экспрессии ROCK1 и ROCK2 путем трансфекции нацеливающих миРНК, а содержание F-актина визуализировали окрашиванием фаллоидином.Fig. 2a. Silencing ROCK1 and ROCK2 protein expression in human HFF fibroblasts reduced stress fiber formation. Simultaneous silencing of ROCK1 and ROCK2 expression was carried out by transfection of targeting siRNAs, and F-actin content was visualized by phalloidin staining.
Фиг. 2b. Соединение примера 228 ингибировало образование стресс-волокон F-актина в человеческих легочных фибробластах CCD18lu.Fig. 2b. Example 228 inhibited the formation of F-actin stress fibers in CCD18lu human lung fibroblasts.
Фиг. 3. Иммунофлуоресцентное окрашивание MKL1 в человеческих легочных фибробластах. Человеческие легочные фибробласты CCD18Lu обрабатывали указанным соединением в течение 3 ч, фиксировали и окрашивали MKL1, F-актином и ДАФИ. Следует отметить, что ROCKi эффективно устранял образование стресс-волокон, блокируя при этом ядерное накопление MKL1.Fig. 3. Immunofluorescence staining of MKL1 in human lung fibroblasts. Human lung fibroblasts CCD18Lu were treated with the indicated compound for 3 h, fixed and stained with MKL1, F-actin and DAPI. Of note, ROCKi effectively abolished stress fiber formation while blocking the nuclear accumulation of MKL1.
Фиг. 4а. Ингибитор ROCK блокировал механотрансдукцию. Клетки HFF культивировали в планшетах Prime Coat, покрытых силиконовым гелем с возрастающей жесткостью (2 кПа или 30 кПа). Клетки в течение 24 ч обрабатывали соединениями, а экспрессию мРНК количественно определяли с помощью кПЦР Taqman.Fig. 4a. The ROCK inhibitor blocked mechanotransduction. HFF cells were cultured in Prime Coat plates coated with silicone gel of increasing stiffness (2 kPa or 30 kPa). Cells were treated with compounds for 24 h, and mRNA expression was quantified using Taqman qPCR.
Фиг. 4b. Ингибитор ROCK снижал базовую, а также индуцированную TGFe1 экспрессию aSMA в человеческих легочных фибробластах. Клетки LL24 обрабатывали в течение 24 ч, а экспрессию мРНК количественно определяли с помощью кПЦР Taqman.Fig. 4b. The ROCK inhibitor reduced basal as well as TGFe1-induced aSMA expression in human lung fibroblasts. LL24 cells were treated for 24 h, and mRNA expression was quantified by Taqman qPCR.
Фиг. 4с. Ингибитор ROCK снижал уровни белка aSMA в человеческих легочных фибробластах. Человеческие легочные фибробласты CCD18Lu культивировали на пластиковом субстрате в течение 5 суток с ингибиторами или без них. aSMA и контрольные белки визуализировали методом вестернблоттинга.Fig. 4s. A ROCK inhibitor reduced aSMA protein levels in human lung fibroblasts. Human CCD18Lu lung fibroblasts were cultured on plastic substrate for 5 days with or without inhibitors. aSMA and control proteins were visualized by Western blotting.
Фиг. 4d. Ингибиторы ROCK можно эффективно упорядочить с помощью клеточного анализа управляемого промотором АСТА2 репортерного гена люциферазы. Клетки NIH3T3, стабильно экспрессирующие управляемую промотором АСТА2 люциферазу, высевали в 96-луночные планшеты до кон- 3 044043 флюэнтности и обрабатывали 9-точечным серийным разведением соединений в комбинации в TGFei в течение 24 ч. Измеряли активность люциферазы и рассчитывали IC50 соединений. Согласно этому анализу, многие соединения по изобретению давали IC50 до 200 нМ.Fig. 4d. ROCK inhibitors can be efficiently screened using a cell-based assay of the ACTA2 promoter-driven luciferase reporter gene. NIH3T3 cells stably expressing ACTA2 promoter-driven luciferase were seeded in 96-well plates until confluent and treated with a 9-point serial dilution of the compounds in combination in TGFei for 24 hours. Luciferase activity was measured and the IC50 of the compounds was calculated. According to this analysis, many of the compounds of the invention gave IC50s of up to 200 nM.
Фиг. 5. Ингибитор ROCK (пример 228) блокировал опосредованную интегрином αΎβ6 латентную активацию TGFe. Положительные в отношении интегрина αΎβ6 клетки линии Detroit 562 высевали и обрабатывали соединениями в комбинации с лигандом par1 тромбином в течение 2 ч, лизировали и проводили обнаружение сигнализации TGFe по фосфорилированию факторов транскрипции Smad2/3.Fig. 5. ROCK inhibitor (Example 228) blocked integrin αΎβ6-mediated latent activation of TGFe. Integrin αΎβ6-positive Detroit 562 cells were seeded and treated with compounds in combination with the par1 ligand thrombin for 2 h, lysed, and TGFe signaling detected by phosphorylation of the transcription factors Smad2/3.
Фиг. 6. ИФА CCN1 в клеточной культуральной среде фибробластов CCD18Lu. Клетки обрабатывали ингибитором ROCK в комбинации с TGFe в течение 40 ч. Содержание CCN1 измеряли, используя набор для ИФА человеческих CCN1 от R&D Systems.Fig. 6. ELISA of CCN1 in the cell culture medium of CCD18Lu fibroblasts. Cells were treated with ROCK inhibitor in combination with TGFe for 40 hours. CCN1 content was measured using a human CCN1 ELISA kit from R&D Systems.
Фиг. 7а. Ингибиторы ROCK защищали целостность эпителиальных соединений. Клетки MDCK культивировали при конфлюэнтности в течение 3 суток, а внутриклеточный кальций хелатировали путем добавления 5 мМ ЭГТК с или без добавления ингибитора ROCK. Целостность клеточных соединений визуализировали путем иммунофлуоресцентного окрашивания молекулы адгезии р120. Проводили контрокрашивание F-актина и ядра.Fig. 7a. ROCK inhibitors protected the integrity of epithelial junctions. MDCK cells were cultured at confluence for 3 days, and intracellular calcium was chelated by adding 5 mM EGTA with or without the addition of ROCK inhibitor. The integrity of cell junctions was visualized by immunofluorescent staining of the p120 adhesion molecule. Counter-staining of F-actin and nucleus was performed.
Фиг. 7b. Ингибиторы ROCK блокировали индуцированное тромбином фосфорилирование MLC. Клетки мышиной линии эндотелиальных клеток SVEC4-10 культивировали и обрабатывали возрастающими дозами тромбина в комбинации с ROCKi в течение 10 мин. Обнаружение сигнала ppMLC проводили методом вестерн-блоттинга.Fig. 7b. ROCK inhibitors blocked thrombin-induced MLC phosphorylation. Mouse endothelial cell line SVEC4-10 cells were cultured and treated with increasing doses of thrombin in combination with ROCKi for 10 min. The ppMLC signal was detected by Western blotting.
Фиг. 8. Ингибитор ROCK является активным в отношении блокировки секреции фиброзного агента LPA или индуцированного тромбином моноцитарного хемоатрактантного белка-1 (МСР-1 или лиганд 2 хемокинового мотива С-С, CCL2) из эндотелиальных клеток. Мышиные эндотелиальные клетки SVEC410 обрабатывали 50 мкМ LPA или 5 Е/мл тромбина в комбинации с ингибированием ROCK или без в течение 24 ч, а уровень секретируемого МСР-1 измеряли методом ИФА.Fig. 8. A ROCK inhibitor is active in blocking the secretion of the fibrotic agent LPA or thrombin-induced monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1 or C-C chemokine motif ligand 2, CCL2) from endothelial cells. Murine SVEC410 endothelial cells were treated with 50 μM LPA or 5 U/ml thrombin with or without ROCK inhibition for 24 h, and the level of secreted MCP-1 was measured by ELISA.
Фиг. 9а. Ингибитор ROCK является активным в мышиной модели легочного фиброза. Репрезентативные изображения срезов легких, окрашенных трихромом по Массону для визуализации фиброза в легких мышей после 21-суточной обработки ингибитором ROCK в модели индуцированного блеомицином повреждения легких.Fig. 9a. The ROCK inhibitor is active in a mouse model of pulmonary fibrosis. Representative images of lung sections stained with Masson's trichrome to visualize fibrosis in mouse lungs after 21 days of ROCK inhibitor treatment in a model of bleomycin-induced lung injury.
Фиг. 9b. Количественное определение положительной активности ингибитора ROCK в in vivo модели фиброза легких. Показатели фиброза по Ашкрофту, процентная доля положительной в отношении α-гладкомышечного актина (aSMA) площади и общее число лейкоцитов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, полученной из легких мышей в модели индуцированного блеомицином фиброза легких, обработанных соединением из примера 192.Fig. 9b. Quantification of positive ROCK inhibitor activity in an in vivo model of pulmonary fibrosis. Ashcroft fibrosis scores, percentage α-smooth muscle actin (aSMA) positive area, and total leukocyte counts in bronchoalveolar lavage fluid obtained from the lungs of mice in a model of bleomycin-induced lung fibrosis treated with the compound of Example 192.
Фиг. 10а. Ингибитор ROCK является терапевтически активным в мышиной модели фиброза легких. Репрезентативные изображения срезов легких, окрашенных трихромом по Массону для визуализации фиброза в легких мышей после терапевтической обработки ингибитором ROCK в модели индуцированного блеомицином повреждения легких.Fig. 10a. A ROCK inhibitor is therapeutically active in a mouse model of pulmonary fibrosis. Representative images of lung sections stained with Masson's trichrome to visualize fibrosis in mouse lungs following therapeutic treatment with ROCK inhibitor in a model of bleomycin-induced lung injury.
Фиг. 10b. Количественное определение снижения показателя фиброза в гистопатологическом анализе изображений, полученных для обработанных ингибитором ROCK и базовым раствором мышей, в модели индуцированного блеомицином повреждения легких.Fig. 10b. Quantification of fibrosis score reduction in histopathological analysis of images obtained from ROCK inhibitor- and vehicle-treated mice in a model of bleomycin-induced lung injury.
Фиг. 10с. Анализ привлечения мишени ROCK в легочной ткани из модели индуцированного блеомицином фиброза легких. Вестерн-блоттинг и количественная оценка изображения демонстрируют снижение фосфорилирования мишени ROCK и снижение уровней белка CCN1 (прямой результат ингибирования ROCK) у мышей, обработанных ингибитором ROCK из примера 192.Fig. 10s. Analysis of ROCK target recruitment in lung tissue from a model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Western blotting and image quantification demonstrate decreased ROCK target phosphorylation and decreased CCN1 protein levels (a direct result of ROCK inhibition) in mice treated with the ROCK inhibitor of Example 192.
Фиг. 11а. Ингибитор ROCK является активным в мышиной модели почечного фиброза. Репрезентативные изображения срезов почек, окрашенных трихромом по Массону для визуализации коллагена и фиброза у мышей, обработанных ингибитором ROCK, в модели индуцированного обструкцией мочеточника (ОМ) почечного фиброза.Fig. 11a. The ROCK inhibitor is active in a mouse model of renal fibrosis. Representative images of kidney sections stained with Masson's trichrome to visualize collagen and fibrosis in ROCK inhibitor-treated mice in a ureteral obstruction (UO)-induced renal fibrosis model.
Фиг. 11b. Количественное определение снижения показателя интерстициального фиброза в гистопатологическом анализе изображений, полученных для обработанных ингибитором ROCK и базовым раствором мышей, в модели индуцированного ОМ почечного фиброза.Fig. 11b. Quantification of the reduction in interstitial fibrosis score in histopathological analysis of images obtained from ROCK inhibitor- and basal solution-treated mice in a model of OM-induced renal fibrosis.
Фиг. 12а. Ингибирование ROCK стабилизирует функцию эндотелиального барьера в модели индуцированной гистамином сосудистой проницаемости у мышей. Репрезентативные изображения пропотевания красителя голубого Эванса, индуцированного гистамином, в коже обработанных ингибитором ROCK и базовым раствором мышей по сравнению с контрольным соединением (сальбутамолом). Ингибитор ROCK индуцирует стабилизацию сосудистого барьера после введения одной дозы соединения за 1 ч до инъекции гистамина.Fig. 12a. Inhibition of ROCK stabilizes endothelial barrier function in a mouse model of histamine-induced vascular permeability. Representative images of histamine-induced Evans blue dye sweating in the skin of ROCK inhibitor and basal solution-treated mice compared to the control compound (salbutamol). The ROCK inhibitor induces stabilization of the vascular barrier after administration of a single dose of the compound 1 hour before histamine injection.
Фиг. 12b. Количественное определение снижения размера площади пятна и количества красителя голубого Эванса в коже обработанных ингибитором ROCK мышей после индукции капиллярной утечки инъекцией гистамина.Fig. 12b. Quantification of reduction in spot size and Evans blue dye amount in the skin of ROCK inhibitor-treated mice following capillary leak induction by histamine injection.
- 4 044043- 4 044043
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Ингибиторы ROCK.ROCK inhibitors.
Соединения в соответствии с данным изобретением включают те, которые имеют формулу (IIj)Compounds of this invention include those having formula (IIj)
где L1 представляет собой СН;where L 1 represents CH;
L2 представляет собой N;L 2 represents N;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, низшего алкила, C3-C6 циклического алкила, низшего алкокси и C1-C3-перфторалкила;R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, lower alkyl, C 3 -C 6 cyclic alkyl, lower alkoxy and C 1 -C 3 -perfluoroalkyl;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидрокси, -NRR', циано, низшего алкила, низшего алкокси и C1-C3-перфторалкила;R 3 is selected from the group consisting of H, halogen, hydroxy, -NRR', cyano, lower alkyl, lower alkoxy and C 1 -C 3 -perfluoroalkyl;
в альтернативном варианте R2 и R3 совместно образуют конденсированный фенил или конденсированное 5-6-членное кольцо, имеющее от 0 до 3 кольцевых гетероатомов, незамещенное или замещенное -С(=О)-низшим алкилом или низшим алкилом;alternatively, R 2 and R 3 together form a fused phenyl or a fused 5-6 membered ring having 0 to 3 ring heteroatoms, unsubstituted or substituted with -C(=O)-lower alkyl or lower alkyl;
R5 выбран из Н, галогена, низшего алкила и низшего алкокси;R 5 is selected from H, halogen, lower alkyl and lower alkoxy;
R61 представляет собой Н;R 61 represents H;
каждый R независимо выбран из Н и низшего алкила;each R is independently selected from H and lower alkyl;
каждый R' независимо выбран из Н и низшего алкила;each R' is independently selected from H and lower alkyl;
а выбран из 1-10; и х выбран из 1-2;a selected from 1-10; and x is selected from 1-2;
причем низший алкил представляет собой С1-С4-алкил;wherein the lower alkyl is C1- C4 alkyl;
низший алкокси представляет собой -О-С1-С4-алкил; и гетероатом представляет собой азот, кислород или серу;lower alkoxy is -O-C 1 -C 4 -alkyl; and the heteroatom is nitrogen, oxygen or sulfur;
или его фармацевтически приемлемую соль;or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
или формулу (IIk)or formula (IIk)
где R2 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, низшего алкила, С3-С6 циклического алкила, низшего алкокси и C1-C3-перфторалкила;where R 2 is selected from the group consisting of H, halogen, cyano, lower alkyl, C 3 -C 6 cyclic alkyl, lower alkoxy and C 1 -C 3 -perfluoroalkyl;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидрокси, -NRR', циано, низшего алкила, низшего алкокси и C1-C3-перфторалкила;R 3 is selected from the group consisting of H, halogen, hydroxy, -NRR', cyano, lower alkyl, lower alkoxy and C 1 -C 3 -perfluoroalkyl;
в альтернативном варианте R2 и R3 совместно образуют конденсированный фенил или конденсированное 5-6-членное кольцо, имеющее от 0 до 3 кольцевых гетероатомов и незамещенное или замещенное -С(=О)-низшим алкилом или низшим алкилом;alternatively, R 2 and R 3 together form a fused phenyl or a fused 5-6 membered ring having 0 to 3 ring heteroatoms and unsubstituted or substituted with -C(=O)-lower alkyl or lower alkyl;
R5 выбран из Н, галогена, низшего алкила и низшего алкокси;R 5 is selected from H, halogen, lower alkyl and lower alkoxy;
R61 представляет собой Н;R 61 represents H;
каждый R независимо выбран из Н и низшего алкила;each R is independently selected from H and lower alkyl;
каждый R' независимо выбран из Н и низшего алкила;each R' is independently selected from H and lower alkyl;
а выбран из 1-10; и х выбран из 1-2;a selected from 1-10; and x is selected from 1-2;
причем низший алкил представляет собой С1-С4-алкил;wherein the lower alkyl is C1- C4 alkyl;
низший алкокси представляет собой -О-С1-С4-алкил; и гетероатом представляет собой азот, кислород или серу; или его фармацевтически приемлемую соль.lower alkoxy is -O-C 1 -C 4 -alkyl; and the heteroatom is nitrogen, oxygen or sulfur; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В предпочтительном варианте соединения в соответствии с данным изобретением представляютIn a preferred embodiment, the compounds of this invention are
- 5 044043 собой соединение, которое имеют формулу- 5 044043 is a compound that has the formula
его фармацевтически приемлемую соль.a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Наиболее предпочтительно соединение, которое представляет собойMost preferably, a compound that is
Предпочтительная фармацевтически приемлемая соль указанного соединения представляет собой гидрохлоридную соль.A preferred pharmaceutically acceptable salt of said compound is the hydrochloride salt.
Термин алкил относится к радикалу насыщенных алифатических групп, включая неразветвленные алкильные группы, разветвленные алкильные группы, циклоалкильные (алициклические) группы, алкил-замещенные циклоалкильные группы и циклоалкил-замещенные алкильные группы. В предпочтительных вариантах реализации неразветвленный или разветвленный алкил имеет 8 или менее атомов углерода в своем остове (например, С1-С8 в случае неразветвленной цепи, С3-С8 в случае разветвленной цепи) и, более предпочтительно, 6 или менее. Аналогично, предпочтительные циклоалкилы имеют 3-8 атомов углерода в своей кольцевой структуре и, более предпочтительно, имеют 3-6 атомов углерода кольцевой структуре.The term alkyl refers to a radical of saturated aliphatic groups, including straight alkyl groups, branched alkyl groups, cycloalkyl (alicyclic) groups, alkyl-substituted cycloalkyl groups and cycloalkyl-substituted alkyl groups. In preferred embodiments, the straight-chain or branched alkyl has 8 or fewer carbon atoms on its backbone (eg, C1-C8 in the case of a straight chain, C 3 -C 8 in the case of a branched chain), and more preferably 6 or less. Likewise, preferred cycloalkyls have 3-8 carbon atoms in their ring structure and, more preferably, have 3-6 carbon atoms in their ring structure.
Если число атомов углерода специально не указано, в контексте данного документа низший алкил означает алкильную группу по определению выше, но имеющую от одного до четырех атомов углерода и, более предпочтительно, от одного до трех атомов углерода. В предпочтительных вариантах реализации заместитель, обозначенный в данном документе как алкил, представляет собой низший алкил. Низшие алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.Unless the number of carbon atoms is specifically stated, as used herein, lower alkyl means an alkyl group as defined above, but having from one to four carbon atoms, and more preferably from one to three carbon atoms. In preferred embodiments, the substituent designated herein as alkyl is lower alkyl. Lower alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl.
Термин циклоалкил относится к насыщенным карбоциклическим группам, имеющим 3-8 атомов углерода в кольце. Циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.The term cycloalkyl refers to saturated carbocyclic groups having 3-8 carbon atoms in the ring. Cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Термин замещенный алкил относится к алкильной группе по определению выше, имеющей от одного до трех заместителей. Заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, низшего алкокси, амино, низшего алкиламино, нитро, циано, низшего перфторалкила, низшего перфторалкокси и карбоксила.The term substituted alkyl refers to an alkyl group as defined above having one to three substituents. The substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, nitro, cyano, lower perfluoroalkyl, lower perfluoroalkoxy and carboxyl.
Замещенный низший алкил относится к низшей алкильной группе по определению выше, имеющей от одного до трех заместителей. Заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, низшего алкокси, амино, нитро, циано, низшего перфторалкила, низшего перфторалкокси и карбоксила.Substituted lower alkyl refers to a lower alkyl group as defined above having one to three substituents. The substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy, lower alkoxy, amino, nitro, cyano, lower perfluoroalkyl, lower perfluoroalkoxy and carboxyl.
В контексте данного документа термин галоген или гало обозначает -F, -Cl, -Br или -I и, предпочтительно, F, Cl или Br.As used herein, the term halogen or halo means -F, -Cl, -Br or -I and preferably F, Cl or Br.
В контексте данного документа термины алкоксил или алкокси относятся к алкильной группе по определению выше, которая присоединена посредством атома кислорода. Репрезентативные алкоксильные группы включают метокси, этокси, пропилокси, трет-бутокси и т.п. Термин низший алкокси относится к заместителю алкокси, в котором низший алкил связан посредством атома кислорода, где фрагмент низшего алкила соответствует определению выше.As used herein, the terms alkoxy or alkoxy refer to an alkyl group as defined above that is attached via an oxygen atom. Representative alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propyloxy, t-butoxy and the like. The term lower alkoxy refers to an alkoxy substituent in which the lower alkyl is linked via an oxygen atom, wherein the lower alkyl moiety is as defined above.
Термины амин и амино относятся как к незамещеным, так и к замещенным аминам, например, фрагменту, который может быть представлен общей формулойThe terms amine and amino refer to both unsubstituted and substituted amines, for example, a moiety that can be represented by the general formula
где R и R', каждый, независимо выбраны из Н и низшего алкила.where R and R' are each independently selected from H and lower alkyl.
В контексте данного документа термин арил включает 5- и 6-членные однокольцевые ароматические группы, которые могут содержать от нуля до четырех гетероатомов, например, бензен, пирен, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пириAs used herein, the term aryl includes 5- and 6-membered single-ring aromatic groups that may contain zero to four heteroatoms, for example, benzene, pyrene, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, triazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine and pyri
- 6 044043 мидин и т.п. Те арильные группы, которые содержат в кольцевой структуре гетероатомы, могут также называться арильными гетероциклами или гетероарильными группами. Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или более положениях кольца заместителями, такими как описанные выше. Термин арил также включает полициклические кольцевые системы, имеющие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соединенных колец (кольца являются конденсированными кольцами), причем по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Термин замещенный арил относится к арильной группе по определению выше, имеющей от одного до трех заместителей. Заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, низшего алкокси, амино, низшего алкиламино, нитро, циано, низшего перфторалкила, низшего перфторалкокси и карбоксила.- 6 044043 midin, etc. Those aryl groups that contain heteroatoms in the ring structure may also be called aryl heterocycles or heteroaryl groups. The aromatic ring may be substituted at one or more positions on the ring with substituents such as those described above. The term aryl also includes polycyclic ring systems having two or more cyclic rings in which two or more carbon atoms are common to the two connected rings (the rings are fused rings), wherein at least one of the rings is aromatic. The term substituted aryl refers to an aryl group as defined above having one to three substituents. The substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, nitro, cyano, lower perfluoroalkyl, lower perfluoroalkoxy and carboxyl.
В контексте данного документа термин аралкил относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Предпочтительно алкильная группа представляет собой низший алкил, описанный выше.As used herein, the term aralkyl refers to an alkyl group substituted with an aryl group. Preferably the alkyl group is lower alkyl as described above.
Термин замещенный аралкил относится к аралкильной группе по определению выше, имеющей от одного до трех заместителей в арильной части. Заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, низшего алкокси, амино, низшего алкиламино, нитро, циано, низшего перфторалкила, низшего перфторалкокси и карбоксила.The term substituted aralkyl refers to an aralkyl group as defined above having one to three substituents on the aryl moiety. The substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, nitro, cyano, lower perfluoroalkyl, lower perfluoroalkoxy and carboxyl.
Термин гетероцикл или гетероциклил относится к неароматическим гетероциклам, имеющим 13 кольцевых гетероатома.The term heterocycle or heterocyclyl refers to non-aromatic heterocycles having 13 ring heteroatoms.
Термин замещенный гетероцикл относится к гетероциклической группе по определению выше, имеющей от одного до трех заместителей. Заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидрокси, низшего алкокси, амино, низшего алкиламино, нитро, циано, низшего перфторалкила, низшего перфторалкокси и карбоксила. В контексте данного документа термин гетероатом означает атом любого элемента, отличного от углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Наиболее предпочтительными являются азот и кислород.The term substituted heterocycle refers to a heterocyclic group as defined above having from one to three substituents. The substituents are selected from the group consisting of halogen, hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, nitro, cyano, lower perfluoroalkyl, lower perfluoroalkoxy and carboxyl. As used herein, the term heteroatom means an atom of any element other than carbon or hydrogen. Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen and sulfur. The most preferred are nitrogen and oxygen.
В контексте данного документа предполагается, что определение каждого выражения, например, алкил, m, n, R1, R2, и т.д., если оно появляется более одного раза в любой структуре, является независимым от его определения в другом месте в такой же структуре.In the context of this document, it is assumed that the definition of each expression, for example, alkyl, m, n, R 1 , R 2 , etc., if it appears more than once in any structure, is independent of its definition elsewhere in the same structure.
Следует понимать, что замена или замещенный включает непрямую оговорку, что такая замена осуществлена в соответствии с допустимой валентностью замещаемого атома и заместителя и что замена приводит к получению стабильного соединения, например, которое не подвержено спонтанным трансформациям, например, за счет перестройки, циклизации, элиминации и т.д.It should be understood that substitution or substituted includes the indirect clause that such substitution is made in accordance with the permissible valency of the replaced atom and substituent and that the substitution results in a stable compound, for example, which is not subject to spontaneous transformations, for example, due to rearrangement, cyclization, elimination etc.
В контексте данного документа подразумевается, что термин замещенный включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений.As used herein, the term substituted is intended to include all valid substituents for organic compounds. In broad terms, acceptable substituents include acyclic and cyclic, branched and straight-chain, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds.
Иллюстративные заместители включают, например, описанные выше в данном документе. Допустимые заместители могут быть представлены одним или более и могут быть одинаковыми или разными для соответствующих органических соединений. В целях этого изобретения гетероатомы, такие как азот, могут содержать водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в данном документе, которые удовлетворяют валентности гетероатомов. Подразумевается, что это изобретение не ограничено каким-либо образом допустимыми заместителями органических соединений.Exemplary substituents include, for example, those described above herein. Acceptable substituents may be one or more and may be the same or different for the respective organic compounds. For purposes of this invention, heteroatoms, such as nitrogen, may contain hydrogen substituents and/or any permissible organic substituents described herein that satisfy the valency of the heteroatoms. This invention is not intended to be limited in any way by the permissible organic substituents.
В контексте данного документа выражение защитная группа означает временные заместители, которые защищают потенциально реакционноспособную функциональную группу от нежелательных химических трансформаций. Примеры таких защитных групп включают сложные эфиры карбоновых кислот, силильные эфиры спиртов, а также ацетали и кетали альдегидов и кетонов соответственно. Существует обзор области химии защитных групп (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991).As used herein, the expression protecting group refers to temporary substituents that protect a potentially reactive functional group from undesired chemical transformations. Examples of such protecting groups include carboxylic acid esters, alcohol silyl esters, and aldehyde and ketone acetals and ketals, respectively. There is a review of the field of protecting group chemistry (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991).
Определенные соединения по данному изобретению могут существовать в конкретной геометрической или стереоизомерной формах. Данное изобретение полагает все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси, а также другие их смеси, входящими в объем изобретения. В заместителе, таком как алкильная группа, могут присутствовать дополнительные симметрические атомы углерода. Все такие изомеры, а также их смеси, включены в данное изобретение.Certain compounds of this invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms. This invention considers all such compounds, including cis- and trans-isomers, R- and S-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, racemic mixtures thereof, and other mixtures thereof, to be within the scope of the invention . Additional symmetric carbon atoms may be present in a substituent such as an alkyl group. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included in this invention.
В одном аспекте в данном изобретении предложены соединения формул IIj и, которые являются ингибиторами ROCK. ROCK существует в двух формах, ROCK1 (ROCKe; p160-ROCK) и ROCK2 (ROCKa). В некоторых вариантах реализации соединение формул I-IV селективно ингибирует ROCK1. В некоторых вариантах реализации соединение формул I-IV селективно ингибирует ROCK2. В некоторых вариантах реализации соединение формул I-IV является неселективным в отношении ингибирования ROCK1 и ROCK2. В контексте этого изобретения селективность означает, что ингибитор демонстрируетIn one aspect, this invention provides compounds of formulas IIj and which are ROCK inhibitors. ROCK exists in two forms, ROCK1 (ROCKe; p160-ROCK) and ROCK2 (ROCKa). In some embodiments, a compound of Formulas I-IV selectively inhibits ROCK1. In some embodiments, a compound of Formulas I-IV selectively inhibits ROCK2. In some embodiments, the compound of formulas I-IV is non-selective for inhibition of ROCK1 and ROCK2. In the context of this invention, selectivity means that the inhibitor exhibits
- 7 044043- 7 044043
IC50, которая по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 5 раз, по меньшей мере в 10 раз или по меньшей мере в 25 раз ниже для одной киназы по сравнению с IC50 для другой киназы.An IC50 that is at least 2-fold, at least 5-fold, at least 10-fold, or at least 25-fold lower for one kinase compared to the IC50 for another kinase.
Способы определения ингибирования киназ известны в данной области техники. Например, киназную активность фермента и ингибирующую способность исследуемого соединения можно определить, измеряя фермент-специфическое фосфорилирование субстрата. Для этого доступны и могут быть использованы коммерческие анализы и наборы. Например, ингибирование киназ можно определять, используя анализ IMAP® (Molecular Devices). Этот аналитический способ включает применение флуоресцентно меченного пептидного субстрата. Фосфорилирование меченного пептида представляющей интерес киназой стимулирует связывание пептида с трехвалентной металлической наночастицей за счет специфического высокоаффинного взаимодействия между фосфо-группой и трехвалентным металлом. Близость к наночастице приводит к повышению флуоресцентной поляризации. Ингибирование киназы ингибитором киназы препятствует фосфорилированию субстрата и, таким образом, ограничивает связывание флуоресцентно-меченного субстрата с наночастицей. Такой анализ может быть совместимым с микролуночным аналитическим форматом, что позволяет проводить одновременное определение IC50 множества соединений.Methods for determining kinase inhibition are known in the art. For example, the kinase activity of an enzyme and the inhibitory ability of a test compound can be determined by measuring enzyme-specific phosphorylation of a substrate. Commercial assays and kits are available and can be used for this purpose. For example, kinase inhibition can be determined using the IMAP® assay (Molecular Devices). This analytical method involves the use of a fluorescently labeled peptide substrate. Phosphorylation of the labeled peptide by the kinase of interest stimulates the binding of the peptide to the trivalent metal nanoparticle through a specific high-affinity interaction between the phospho group and the trivalent metal. Proximity to the nanoparticle results in increased fluorescent polarization. Inhibition of the kinase by a kinase inhibitor prevents phosphorylation of the substrate and thus limits the binding of the fluorescently labeled substrate to the nanoparticle. Such an assay can be compatible with a microwell assay format, allowing simultaneous determination of the IC50 of multiple compounds.
Способы лечения заболеваний.Methods for treating diseases.
В одном аспекте данного изобретения предложен способ лечения пациента, страдающего от заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению. В контексте данного документа выражение терапевтически эффективное количество означает количество соединения, материала или композиции, содержащей соединение по данному изобретению, которое является эффективным для оказания некоторого желаемого терапевтического эффекта по меньшей мере в субпопуляции клеток в организме животного при приемлемом соотношении польза/риск, применимо к любому медицинскому лечению, например, при приемлемых побочных эффектах, применимо к любому медицинскому лечению.In one aspect of the present invention, there is provided a method of treating a patient suffering from a disease, comprising administering to the patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. As used herein, the expression "therapeutically effective amount" means an amount of a compound, material, or composition containing a compound of this invention that is effective to produce some desired therapeutic effect in at least a subpopulation of cells in the animal's body at an acceptable benefit/risk ratio, applicable to any medical treatment, for example, if side effects are acceptable, applies to any medical treatment.
Фиброзные нарушения.Fibrous disorders.
ROCK являются ключевыми регуляторами сигнализации механотрансдукции, а клетки, вовлеченные в тканевые фибротические реакции, а именно эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки и миофибробласты, регулируются активностью ROCK. Таким образом, ингибиторы ROCK по изобретению могут иметь терапевтическое применение при фиброзных заболеваниях. В данном изобретении предложен способ лечения фиброзного нарушения у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формул I-IV. Неограничивающими примерами фиброзных нарушений являются фиброз легких, включая кистозный и идиопатический фиброз легких, вызванное радиоактивным облучением повреждение легких, фиброз печени, включая цирроз, миокардиальный фиброз, включая артериальный фиброз, эндомиокардиальный фиброз, инфаркт миокарда, артериальная ригидность, атеросклероз, рестеноз, артрофиброз, болезнь Крона, миелофиброз, болезнь Пейрони, нефрогенный системный фиброз, прогрессирующий массивный фиброз, забрюшинный фиброз, склеродерма/системный склероз, медиастинальный фиброз, келоидные и гипертрофические рубцы, рубцевание глиальной ткани или почечный фиброз.ROCKs are key regulators of mechanotransduction signaling, and cells involved in tissue fibrotic responses, namely epithelial cells, endothelial cells and myofibroblasts, are regulated by ROCK activity. Thus, the ROCK inhibitors of the invention may have therapeutic use in fibrotic diseases. The present invention provides a method of treating a fibrotic disorder in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of formulas I-IV. Non-limiting examples of fibrotic disorders include pulmonary fibrosis, including cystic and idiopathic pulmonary fibrosis, radiation-induced lung injury, liver fibrosis, including cirrhosis, myocardial fibrosis, including arterial fibrosis, endomyocardial fibrosis, myocardial infarction, arterial stiffness, atherosclerosis, restenosis, arthrofibrosis, disease Crohn's, myelofibrosis, Peyronie's disease, nephrogenic systemic fibrosis, progressive massive fibrosis, retroperitoneal fibrosis, scleroderma/systemic sclerosis, mediastinal fibrosis, keloid and hypertrophic scars, glial scarring or renal fibrosis.
Фармацевтические композиции.Pharmaceutical compositions.
В одном аспекте в данном изобретении предложены фармацевтически приемлемые композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений формул IIj и IIk, приготовленных вместе с одним или более фармацевтическими эксципиентами. Как описано ниже, фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть приготовлены, в частности, в твердой или жидкой форме, включая адаптированные для следующего: (1) перорального введения, например, жидкие лекарственные формы (водные или неводные растворы или суспензии), таблетки, например, предназначенные для буккального, подъязычного и системного всасывания, болюсы, порошки, гранулы, пасты для нанесения на язык; (2) парентерального введения, например, путем подкожной, внутримышечной, внутривенной или эпидуральной инъекции в виде, например, стерильного раствора или суспензии, или формы с замедленным высвобождением; (3) местного применения, например, в виде крема, мази или пластыря с контролируемым высвобождением или спрея, наносимого на кожу; (4) интравагинального или интраректального применения, например, в виде пессария, крема или пены; (5) подъязычного применения; (6) глазного применения; (7) трансдермального применения; или (8) назального применения.In one aspect, the present invention provides pharmaceutically acceptable compositions that contain a therapeutically effective amount of one or more compounds of formulas IIj and IIk formulated together with one or more pharmaceutical excipients. As described below, the pharmaceutical compositions of this invention can be prepared, in particular, in solid or liquid form, including those adapted for the following: (1) oral administration, for example, liquid dosage forms (aqueous or non-aqueous solutions or suspensions), tablets, for example , intended for buccal, sublingual and systemic absorption, boluses, powders, granules, pastes for application to the tongue; (2) parenteral administration, for example, by subcutaneous, intramuscular, intravenous or epidural injection in the form of, for example, a sterile solution or suspension, or a sustained release form; (3) topical application, such as a cream, ointment, or controlled-release patch or spray applied to the skin; (4) intravaginal or intrarectal application, for example, in the form of a pessary, cream or foam; (5) sublingual use; (6) ophthalmic use; (7) transdermal application; or (8) nasal administration.
Выражение фармацевтически приемлемый используется в данном документе для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных и характеризуются токсичностью, раздражением, аллергическими реакциями или другими проблемами или осложнениями, соответствующими приемлемому соотношению польза/риск.The expression pharmaceutically acceptable is used herein to refer to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are medically suitable for use in contact with human and animal tissue and are characterized by toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications. corresponding to an acceptable benefit/risk ratio.
В контексте данного документа выражение фармацевтически приемлемый носитель означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или базовый раствор, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, вспомогательное вещество при производстве (например, лубрикант, тальк на основе силиката магния, стеарат кальция или цинка или стеариновая кислота) или ин- 8 044043 капсулирующий растворитель материал, участвующий в переносе или транспорте данного соединения из одного органа или части тела в другой орган или другую часть тела. Каждый носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами лекарственной формы и не приносить вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетатцеллюлоза; (4) порошковый трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как кокосовое масло и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) рН-забуференные растворы; (21) сложные полиэфиры, поликарбонаты и/или полиангидриды; и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических формах.As used herein, the expression pharmaceutically acceptable carrier means a pharmaceutically acceptable material, composition, or base solution, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, manufacturing aid (e.g., lubricant, magnesium silicate talc, calcium or zinc stearate, or stearic acid). acid) or in- 8 044043 encapsulating solvent material involved in the transfer or transport of a given compound from one organ or part of the body to another organ or other part of the body. Each carrier must be acceptable in terms of compatibility with the other ingredients of the dosage form and not cause harm to the patient. Some examples of materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as coconut oil and suppository waxes; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) isotonic saline solution; (18) Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) pH-buffered solutions; (21) polyesters, polycarbonates and/or polyanhydrides; and (22) other non-toxic compatible substances used in pharmaceutical forms.
Как указано выше, некоторые варианты реализации представленных соединений могут содержать основную функциональную группу, такую как амино или алкиламино, и следовательно, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. В этом отношении термин фармацевтически приемлемые соли относится к относительно нетоксичным, неорганическим и органическим солям присоединения кислот соединений по данному изобретению. Эти соли можно готовить in situ в процессе производства базового раствора для введения или дозированной формы или проводя отдельно реакцию очищенного соединения по изобретению в его свободной основной форме с подходящей органической или неорганической кислотой и выделяя полученную таким образом соль во время последующей очистки. Репрезентативные соли включают бромистоводородные, хлористоводородные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, нитратные, ацетатные, валератные, олеатные, пальмитатные, стеаратные, лауратные, бензоатные, лактатные, фосфатные, тозилатные, цитратные, малеатные, фумаратные, сукцинатные, тартратные, нафтилатные, мезилатные, глюкогептонатные, лактобионатные и лаурилсульфонатные соли и т.п. (смотрите, например, Berge et al. (1977) Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19).As noted above, some embodiments of the present compounds may contain a basic functional group, such as amino or alkylamino, and are therefore capable of forming pharmaceutically acceptable salts with pharmaceutically acceptable acids. In this regard, the term pharmaceutically acceptable salts refers to the relatively non-toxic, inorganic and organic acid addition salts of the compounds of this invention. These salts can be prepared in situ during the manufacture of the stock administration solution or dosage form or by separately reacting the purified compound of the invention in its free base form with a suitable organic or inorganic acid and isolating the salt thus obtained during subsequent purification. Representative salts include hydrobromic, hydrochloric, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acetate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptonate , lactobionate and lauryl sulfonate salts, etc. (See, for example, Berge et al. (1977) Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19).
Фармацевтически приемлемые соли рассматриваемых соединений включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли соединений, например, из нетоксичных органических или неорганических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, пальмитиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаминовая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изотионовая и т.п.Pharmaceutically acceptable salts of the subject compounds include conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of compounds, for example, from non-toxic organic or inorganic acids. For example, such conventional non-toxic salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphoric, nitric and the like; and salts derived from organic acids, such as acetic, propionic, succinic, glycolic, stearic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, palmitic, maleic, hydroxymaleic, phenylacetic, glutamic, benzoic, salicylic, sulfamic, 2-acetoxybenzoic, fumaric, toluenesulfonic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, oxalic, isothionic, etc.
В других случаях соединения по данному изобретению могут содержать одну или более кислотных функциональных групп и, следовательно, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. В этих случаях термин фармацевтически приемлемые соли относится к относительно нетоксичным, неорганическим и органическим солям присоединения оснований соединений по данному изобретению. Эти соли аналогично можно готовить in situ в процессе производства базового раствора для введения или дозированной формы или проводя отдельно реакцию очищенного соединения по изобретению в его свободной кислой форме с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммонием или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и т.п. Репрезентативные органические амины, пригодные для образования солей присоединения оснований, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. (смотрите, например, Berge et al., выше).In other cases, the compounds of this invention may contain one or more acidic functional groups and, therefore, are capable of forming pharmaceutically acceptable salts with pharmaceutically acceptable bases. In these cases, the term pharmaceutically acceptable salts refers to the relatively non-toxic, inorganic and organic base addition salts of the compounds of this invention. These salts can similarly be prepared in situ during the manufacture of the stock administration solution or dosage form, or by separately reacting the purified compound of the invention in its free acid form with a suitable base, such as the hydroxide, carbonate or bicarbonate of a pharmaceutically acceptable metal cation, ammonium or a pharmaceutically acceptable organic primary, secondary or tertiary amine. Representative alkali or alkaline earth metal salts include lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium and aluminum salts and the like. Representative organic amines useful for forming base addition salts include ethylamine, diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, and the like. (see, for example, Berge et al., above).
Также в композициях могут присутствовать смачивающие агенты, эмульсификаторы и лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные агенты, агенты для покрытия, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.Also present in the compositions may be wetting agents, emulsifiers and lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, coating agents, sweeteners, flavoring agents, preservatives and antioxidants.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеингидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) металлохелаторы, такие как уксусная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.Examples of pharmaceutically acceptable antioxidants include: (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite and the like; (2) oil-soluble antioxidants such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, alpha-tocopherol, and the like; and (3) metal chelators such as acetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid and the like.
Лекарственные формы по данному изобретению включают подходящие для перорального, назального, местного (включая буккальное и подъязычное), ректального, вагинального и/или парентеральногоDosage forms of this invention include those suitable for oral, nasal, topical (including buccal and sublingual), rectal, vaginal and/or parenteral
- 9 044043 введения. Лекарственные формы могут быть удобным образом представлены в единичной дозированной форме и их можно готовить любыми способами, хорошо известными в области фармации. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалом носителя для получения единичной дозированной формы, будет варьироваться в зависимости от хозяина, лечение которого проводят, конкретного режима введения. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалом носителя для получения единичной дозированной формы, в общем случае будет тем количеством соединения, которое дает терапевтический эффект. В общем случае из ста процентов это количество будет находиться в диапазоне от около 0,1% до около 99% активного ингредиента, предпочтительно от около 5% до около 70%, наиболее предпочтительно от около 10% до около 30%.- 9 044043 introductions. The dosage forms may be conveniently presented in unit dosage form and may be prepared by any methods well known in the art of pharmacy. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to form a unit dosage form will vary depending on the host being treated and the particular mode of administration. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to form a unit dosage form will generally be that amount of the compound that produces a therapeutic effect. In general, of one hundred percent, this amount will range from about 0.1% to about 99% of the active ingredient, preferably from about 5% to about 70%, most preferably from about 10% to about 30%.
В определенных вариантах реализации лекарственная форма по данному изобретению содержит эксципиент, выбранный из группы, состоящей из циклодекстринов, целлюлоз, липосом, образующих мицеллы агентов, например, желчных кислот, и полимерных носителей, например, сложных полиэфиров и полиангидридов; и соединение по данному изобретению. В определенных вариантах реализации вышеуказанная лекарственная форма делает соединение по данному изобретению перорально биодоступным.In certain embodiments, the dosage form of this invention contains an excipient selected from the group consisting of cyclodextrins, celluloses, liposomes, micelle-forming agents, such as bile acids, and polymeric carriers, such as polyesters and polyanhydrides; and a compound of this invention. In certain embodiments, the above dosage form makes the compound of this invention orally bioavailable.
Способы приготовления лекарственных форм или композиций включают этапы объединения соединения по данному изобретению с носителем и, необязательно, одним или более вспомогательными ингредиентами. В общем случае лекарственные формы готовят путем равномерного и аккуратного объединения соединения по данному изобретению с жидкими носителями или измельченными твердыми носителями, или и теми и другими, и затем, при необходимости, формования продукта.Methods for preparing dosage forms or compositions include the steps of combining a compound of this invention with a carrier and, optionally, one or more auxiliary ingredients. In general, dosage forms are prepared by uniformly and carefully combining the compound of this invention with liquid carriers or particulate solid carriers, or both, and then, if necessary, molding the product.
Лекарственные формы по изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в форме капсул, крахмальных капсул, пилюль, таблеток, леденцов, порошков, гранул или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии типа масло в воде или вода в масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок (с использованием инертной основы, такой как желатин или глицерин, или сахарозы и аравийской камеди) и/или в виде ополаскивателей для рта и т.п., которые все содержат заданное количество соединения по данному изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по данному изобретению также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.The dosage forms of the invention suitable for oral administration may be in the form of capsules, starch capsules, pills, tablets, lozenges, powders, granules, or as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or as an oil-in-water liquid emulsion. or water in oil, or in the form of an elixir or syrup, or in the form of lozenges (using an inert base such as gelatin or glycerin, or sucrose and gum arabic) and/or in the form of mouth rinses, etc., which are all contain a predetermined amount of a compound of this invention as an active ingredient. The compound of this invention can also be administered as a bolus, electuary or paste.
В твердых дозированных формах по изобретению для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах, таблетках для рассасывания и т.п.) активный ингредиент смешан с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, включая фармацевтически приемлемый носитель, такой как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или любым из следующего: (1) наполнители или расширители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажнители, такие как глицерин; (4) разрыхляющие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; (5) замедлители застывания раствора, такие как парафин; (6) ускорители всасывания, такие как четвертичные соединения аммония, и поверхностноактивные вещества, такие как полоксамер и лаурилсульфат натрия; (7) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт, глицеринмоностеарат и неионные поверхностно-активные вещества; (8) абсорбенты, такие как каолиновая и бентонитовая глина; (9) лубриканты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, стеарат цинка, стеарат натрия, стеариновая кислота и их смеси; (10) красители; и (11) агенты для контролируемого высвобождения, такие как кросповидон или этилцеллюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции аналогичного типа также можно применять в качестве наполнителей в желатиновых капсулах с мягкой и твердой оболочкой, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.In the solid dosage forms of the invention for oral administration (capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules, lozenges, etc.), the active ingredient is mixed with one or more pharmaceutically acceptable excipients, including a pharmaceutically acceptable carrier such as citrate sodium or dicalcium phosphate, and/or any of the following: (1) fillers or extenders such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid; (2) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and/or gum arabic; (3) humectants such as glycerin; (4) disintegrants such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate; (5) solution retarders such as paraffin; (6) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds and surfactants such as poloxamer and sodium lauryl sulfate; (7) wetting agents such as, for example, cetyl alcohol, glycerol monostearate and nonionic surfactants; (8) absorbents such as kaolin and bentonite clay; (9) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate, zinc stearate, sodium stearate, stearic acid and mixtures thereof; (10) dyes; and (11) controlled release agents such as crospovidone or ethylcellulose. In the case of capsules, tablets and pills, the pharmaceutical compositions may also contain buffering agents. Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard shell gelatin capsules using excipients such as lactose or milk sugars, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
Таблетку можно получать путем прессования или формования, необязательно, с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно готовить, используя связующее вещество (например, желатин или гидроксипропилметилцеллюлозу), лубрикант, инертный разбавитель, консервант, разрыхлитель (например, натрия крахмалгликолят или сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия), поверхностно-активный или диспергирующий агент. Формованные таблетки можно получать путем формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.A tablet may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets can be prepared using a binder (eg, gelatin or hydroxypropyl methylcellulose), lubricant, inert diluent, preservative, disintegrant (eg, sodium starch glycolate or crosslinked sodium carboxymethylcellulose), surfactant or dispersing agent. Molded tablets can be prepared by molding in a suitable device a mixture of a powdered compound moistened with an inert liquid diluent.
На таблетки и другие твердые дозированные формы фармацевтических композиций по данному изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, необязательно, можно наносить бороздки или готовить их с покрытиями или оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических лекарственных форм. Их также можно готовить так, чтобы обеспечить замедленное или контролируемое высвобождения активного ингредиента, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу в разных пропорциях, чтобы обеспечить необходимый профиль высвобождения, другие полимерные матрицы, липосомы и/или микрокапTablets and other solid dosage forms of the pharmaceutical compositions of this invention, such as dragees, capsules, pills and granules, can optionally be scored or formulated with coatings or coatings, such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulation art. dosage forms. They can also be formulated to provide a sustained or controlled release of the active ingredient, using, for example, hydroxypropyl methylcellulose in varying proportions to provide the desired release profile, other polymer matrices, liposomes and/or microcaps
- 10 044043 сулы. Их можно готовить для быстрого высвобождения, например, лиофилизировать. Их можно стерилизовать, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов, в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять в стерильной воде или какой-либо другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением. Эти композиции также могут необязательно содержать замутнители и могут иметь такой состав, что они высвобождают только активный(е) ингредиент(ы) или, предпочтительно, в определенной части желудочно-кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может присутствовать в микроинкапсулированной форме, в случае необходимости, с одним или более из вышеописанных эксципиентов.- 10 044043 sula. They can be prepared for rapid release, for example by lyophilizing. They can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter or by incorporating sterilizing agents in the form of sterile solid compositions that can be dissolved in sterile water or some other sterile injection medium immediately before use. These compositions may also optionally contain opacifiers and may be formulated such that they release only the active ingredient(s) or, preferably, in a specific part of the gastrointestinal tract, optionally in a delayed manner. Examples of encapsulating compositions that can be used include polymeric substances and waxes. The active ingredient may also be present in microencapsulated form, optionally with one or more of the excipients described above.
Жидкие дозированные формы для перорального введения соединений по изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активного ингредиента, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода и другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси.Liquid dosage forms for oral administration of the compounds of the invention include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active ingredient, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water and other solvents, solubilizing agents and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate , propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (especially cottonseed, peanut, corn, wheat germ, olive, castor and sesame oils), glycerin, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols and sorbitan fatty acid esters and mixtures thereof.
Помимо разбавителей пероральные композиции могут также содержать дополнительные эксципиенты, такие как смачивающие агенты, эмульсифицирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, отдушки и консерванты.In addition to diluents, oral compositions may also contain additional excipients such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, colors, flavoring agents and preservatives.
Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси.Suspensions, in addition to the active compounds, may contain suspending agents such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures thereof.
Лекарственные формы фармацевтических композиций по изобретению для ректального или вагинального введения могут быть представлены в виде суппозитория, который можно готовить, смешивая одно или более соединений по изобретению с одним или более подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, содержащими, например, кокосовое масло, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре тела и, следовательно, тает в ректальной или вагинальной полости и высвобождает активное соединение.Dosage forms of the pharmaceutical compositions of the invention for rectal or vaginal administration can be presented in the form of a suppository, which can be prepared by mixing one or more compounds of the invention with one or more suitable non-irritating excipients or carriers containing, for example, coconut oil, polyethylene glycol, wax for suppositories or salicylate, and which is solid at room temperature but liquid at body temperature and therefore melts in the rectal or vaginal cavity and releases the active compound.
Лекарственные формы по данному изобретению, которые подходят для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие такие носители, которые являются подходящими, как известно в данной области техники.Dosage forms of this invention that are suitable for vaginal administration also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays containing such carriers as are suitable as known in the art.
Дозированные формы для местного или трансдермального применения соединения по этому изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Активное соединение можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут быть необходимы.Dosage forms for topical or transdermal administration of a compound of this invention include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalers. The active compound can be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and with any preservatives, buffers or propellants that may be necessary.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо активного соединения по изобретению, эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка, или их смеси.Ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to the active compound of the invention, excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and oxide zinc, or mixtures thereof.
Порошки и спреи могут содержать, помимо соединения по этому изобретению, эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать традиционные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.Powders and sprays may contain, in addition to the compound of this invention, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, or mixtures of these substances. Sprays may additionally contain conventional propellants such as chlorofluorocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения по данному изобретению в организм. Такие дозированные формы можно получать путем растворения или диспергирования соединения в надлежащей среде. Также можно использовать усилители всасывания для повышения потока соединения через кожу. Скорость такого потока можно контролировать, устанавливая контролирующую скорость мембрану или диспергируя соединение в полимерной матрице или геле.Transdermal patches have the additional advantage of providing controlled delivery of the compound of this invention into the body. Such dosage forms can be prepared by dissolving or dispersing the compound in an appropriate medium. Suction enhancers can also be used to increase the flow of the compound through the skin. The rate of such flow can be controlled by installing a rate-controlling membrane or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.
Офтальмологические лекарственные формы, глазные мази, порошки, растворы и т.п. также подразумеваются как входящие в объем этого изобретения.Ophthalmic dosage forms, eye ointments, powders, solutions, etc. are also intended to be within the scope of this invention.
Фармацевтические композиции по этому изобретению, подходящие для парентерального введения, содержат одно или более соединений по изобретению в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильными порошками, которые можно восстанавливать в виде стерильных растворов или дисперсий для инъекции непосредственно перед применением, которые могут содержать сахара, спирты, антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства, растворенные вещества,The pharmaceutical compositions of this invention, suitable for parenteral administration, contain one or more compounds of the invention in combination with one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or sterile powders that can be reconstituted as sterile solutions or dispersions for injection immediately before use, which may contain sugars, alcohols, antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, solutes,
- 11 044043 которые придают лекарственной форме изотоничность с кровью предполагаемого реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты.- 11 044043 which make the dosage form isotonic with the blood of the intended recipient, or suspending or thickening agents.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно применять в фармацевтических композициях по изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, используя материалы для покрытия, такие как лецитин, поддерживая необходимый размер частиц в случае дисперсий и используя поверхностно-активные вещества.Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers that can be used in the pharmaceutical compositions of the invention include water, ethanol, polyols (such as glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.) and suitable mixtures thereof, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. Proper flow can be maintained, for example, by using coating materials such as lecithin, maintaining the required particle size in the case of dispersions, and using surfactants.
Эти композиции также могут содержать дополнительные эксципиенты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульсифицирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение воздействия микроорганизмов на рассматриваемые соединения можно гарантировать включением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Может возникать необходимость включения в композиции изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, продленное всасывание инъекционной фармацевтической формы можно обеспечивать путем включения агентов, которые замедляют всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.These compositions may also contain additional excipients such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of the effects of microorganisms on the compounds in question can be ensured by the inclusion of various antibacterial and antifungal agents, for example, paraben, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, etc. It may be necessary to include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like in the compositions. In addition, prolonged absorption of the injectable pharmaceutical form can be achieved by including agents that delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.
В некоторых случаях, чтобы продлить эффект лекарственного препарата, необходимо замедлить всасывание лекарственного препарата после подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить, используя жидкую суспензию кристаллического или аморфного материала, имеющего плохую растворимость в воде. Следовательно, скорость всасывания лекарственного препарата зависит от скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. В альтернативном варианте замедленное всасывание парентерально вводимого лекарственного препарата обеспечивают путем растворения или суспендирования лекарственного препарата в масляном носителе.In some cases, to prolong the effect of the drug, it is necessary to slow down the absorption of the drug after subcutaneous or intramuscular injection. This can be accomplished by using a liquid suspension of crystalline or amorphous material having poor solubility in water. Therefore, the rate of absorption of a drug depends on the rate of dissolution, which in turn may depend on crystal size and crystalline form. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered drug is achieved by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.
Инъекционные депо-формы получают путем формования микрокапсульных матриц рассматриваемых соединений в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного препарата к полимеру и природы конкретного применяемого полимера можно контролировать скорость высвобождения лекарственного препарата. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-формы также готовят путем заключения лекарственного препарата в липосомах или микроэмульсиях, которые являются совместимыми с тканями организма.Injectable depot forms are prepared by molding microcapsule matrices of the compounds in question in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the drug to polymer ratio and the nature of the particular polymer used, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides). Injectable depot forms are also prepared by enclosing the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.
Когда соединения по данному изобретению вводят в виде фармацевтических средств людям и животным, их можно использовать сами по себе или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99% (более предпочтительно от 10 до 30%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.When the compounds of this invention are administered as pharmaceuticals to humans and animals, they can be used alone or in the form of a pharmaceutical composition containing, for example, from 0.1 to 99% (more preferably from 10 to 30%) of the active ingredient in the combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
Пути введения и дозы.Routes of administration and doses.
Препараты по данному изобретению можно применять перорально, парентерально, местно или ректально. Конечно, их применяют в формах, подходящих для каждого пути введения. Например, их вводят в форме таблеток или капсул, путем инъекции, ингаляции, в форме глазного лосьона, мази, суппозитория и т.д., введения путем инъекции, инфузии или ингаляции; местного введения посредством лосьона или мази; и ректального введения посредством суппозиториев. Предпочтительным является пероральное введение.The preparations of this invention can be administered orally, parenterally, topically or rectally. Of course, they are used in forms suitable for each route of administration. For example, they are administered in the form of tablets or capsules, by injection, inhalation, in the form of ophthalmic lotion, ointment, suppository, etc., administration by injection, infusion or inhalation; local administration via lotion or ointment; and rectal administration via suppositories. Oral administration is preferred.
В контексте данного документа выражения парентеральное введение и вводимый парентерально означают режимы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно посредством инъекции, и включают, без ограничений, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, интракапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, интрадермальную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию и инфузию.As used herein, the expressions parenteral and parenterally administered mean modes of administration other than enteral and local administration, typically by injection, and include, without limitation, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal , subcutaneous, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal and intrathoracic injection and infusion.
В контексте данного документа выражения системное введение, вводимый системно, периферическое введение и вводимый периферически означают введение соединения, лекарственного препарата или другого материала иначе, чем непосредственно в центральную нервную систему, так, чтобы они попадали в систему пациента и, таким образом, становились объектом метаболизма и подобных процессов, например, как в случае подкожного введения.As used herein, the expressions systemically administered, systemically administered, peripherally administered, and peripherally administered mean the administration of a compound, drug, or other material other than directly into the central nervous system so that it enters the patient's system and thereby becomes metabolized. and similar processes, for example, as in the case of subcutaneous administration.
Эти соединения можно вводить людям и другим животным для терапии любым подходящим путем введения, включая, пероральный, назальный, например, с помощью спрея, ректальный, интравагинальный, парентеральный, интрацистернальный и местный, например, с помощью порошков, мазей или капель, в том числе буккальный и подъязычный.These compounds can be administered to humans and other animals for therapy by any suitable route of administration, including oral, nasal, e.g., spray, rectal, intravaginal, parenteral, intracisternal, and topical, e.g., powders, ointments, or drops, including buccal and sublingual.
Вне зависимости от выбранного пути введения соединения по данному изобретению, которые можно использовать в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции по данному изобретению готовят в виде фармацевтически приемлемых дозированных форм традиционными способами, известными специалистам в данной области техники.Regardless of the chosen route of administration, the compounds of this invention, which can be used in a suitable hydrated form, and/or the pharmaceutical compositions of this invention are prepared in pharmaceutically acceptable dosage forms by conventional methods known to those skilled in the art.
Фактические уровни дозировок активных ингредиентов в фармацевтических композициях по этомуActual dosage levels of active ingredients in pharmaceutical compositions according to this
- 12 044043 изобретению можно варьировать так, чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для достижения необходимого терапевтического ответа для конкретных пациента, композиции и режима введения, без токсичности для пациента.- 12 044043 the invention can be varied so as to obtain an amount of active ingredient that is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition and mode of administration, without toxicity to the patient.
Выбранный уровень дозировки будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения по данному изобретению или его сложного эфира, соли или амида, путь введения, время введения, скорость выведения или метаболизма конкретного применяемого соединения, скорость и степень всасывания, длительность лечения, другие лекарственные препараты, соединения и/или материалы, применяемые в комбинации с конкретным применяемым соединением, возраст, пол, массу, патологическое состояние, общее состояние здоровья и анамнез пациента, лечение которого проводят, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.The dosage level chosen will depend on a number of factors, including the potency of the particular compound of this invention or its ester, salt or amide used, route of administration, time of administration, rate of elimination or metabolism of the particular compound used, rate and extent of absorption, duration of treatment, other drugs drugs, compounds and/or materials used in combination with the particular compound used, age, sex, weight, pathological condition, general health and medical history of the patient being treated, and similar factors well known in the medical field.
Врач или ветеринар, имеющий соответствующую квалификацию в данной области техники, может легко определить и прописать необходимое эффективное количество фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с доз соединений по изобретению, используемых в фармацевтической композиции, на уровнях ниже необходимого, чтобы получить желаемый терапевтический эффект, и постепенно повышать дозировку до достижения желаемого эффекта.A physician or veterinarian appropriately skilled in the art can readily determine and prescribe the required effective amount of the pharmaceutical composition. For example, a physician or veterinarian may begin with dosages of the compounds of the invention used in a pharmaceutical composition at levels below those required to obtain the desired therapeutic effect and gradually increase the dosage until the desired effect is achieved.
В общем случае подходящая суточная доза соединения по изобретению будет таким количеством соединения, которое является самой низкой дозой, эффективной для оказания терапевтического эффекта. Такая эффективная доза в общем случае будет зависеть от факторов, описанных выше. В общем случае пероральные, внутривенные, интрацеребровентрикулярные и подкожные дозы соединений по этому изобретению для пациента, в случае применения для указанного анальгетического эффекта, будут находиться в диапазоне от около 0,0001 до около 100 мг на килограмм массы тела в сутки.In general, a suitable daily dose of a compound of the invention will be that amount of compound that is the lowest dose effective to produce a therapeutic effect. Such effective dose will generally depend on the factors described above. In general, oral, intravenous, intracerebroventricular and subcutaneous dosages of the compounds of this invention to a patient, when used for the indicated analgesic effect, will range from about 0.0001 to about 100 mg per kilogram of body weight per day.
В определенных вариантах реализации дозу соединения или композиции вводят субъекту каждые сутки, через сутки, через двое суток, через трое суток, один раз в неделю, дважды в неделю, трижды в неделю или один раз каждые две недели. При необходимости эффективную суточную дозу активного соединения можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более частей дозы, вводимых отдельно через соответствующие интервалы в течение суток, необязательно, в единичных дозированных формах. В некоторых вариантах реализации дозу(ы) соединения или композиции вводят в течение 2 суток, 3 суток, 5 суток, 7 суток, 14 суток или 21 суток. В определенных вариантах реализации дозу соединения или композиции вводят в течение 1 месяца, 1,5 месяца, 2 месяцев, 2,5 месяца, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев или более.In certain embodiments, a dose of the compound or composition is administered to the subject every day, every other day, every two days, every three days, once a week, twice a week, thrice a week, or once every two weeks. If necessary, an effective daily dose of the active compound can be administered in two, three, four, five, six or more dosage units administered separately at appropriate intervals throughout the day, optionally in unit dosage forms. In some embodiments, the dose(s) of the compound or composition is administered for 2 days, 3 days, 5 days, 7 days, 14 days, or 21 days. In certain embodiments, the dose of the compound or composition is administered for 1 month, 1.5 months, 2 months, 2.5 months, 3 months, 4 months, 5 months, 6 months, or more.
Вышеописанные схемы введения приведены исключительно в иллюстративных целях и не должны считаться ограничивающими. Специалисту в данной области техники понятно, что все дозы входят в объем данного изобретения.The above dosing regimens are for illustrative purposes only and should not be considered limiting. One skilled in the art will understand that all dosages are within the scope of this invention.
Пациент, получающий такое лечение, представляет собой любое животное, нуждающееся в нем, включая приматов, в частности, людей, и других млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы; а также домашняя птица и домашние животные в целом.The patient receiving such treatment is any animal in need thereof, including primates, particularly humans, and other mammals such as horses, cattle, pigs and sheep; as well as poultry and domestic animals in general.
Соединения для применения в способах по данному изобретению можно вводить сами по себе или в виде смесей с фармацевтически приемлемыми носителями, и также можно вводить в сочетании с противомикробными агентами, такими как пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды и гликопептиды. Таким образом, комбинированная терапия включает последовательное, одновременное и отдельное введение активного соединения таким образом, чтобы терапевтический эффект первого вводимого компонента полностью не исчезал во время введения последующего.Compounds for use in the methods of this invention can be administered alone or in the form of mixtures with pharmaceutically acceptable carriers, and can also be administered in combination with antimicrobial agents such as penicillins, cephalosporins, aminoglycosides and glycopeptides. Thus, combination therapy includes sequential, simultaneous and separate administration of the active compound in such a way that the therapeutic effect of the first administered component does not completely disappear during the administration of the subsequent one.
Добавление активного соединения по изобретению в корм для животных предпочтительно осуществляют путем приготовления соответствующей предварительной кормовой смеси, содержащей активное соединение в эффективном количестве, и включения предварительной кормовой смеси в полный рацион.The addition of the active compound of the invention to animal feed is preferably accomplished by preparing an appropriate pre-feed containing the active compound in an effective amount and incorporating the pre-feed into the complete diet.
В альтернативном варианте в корм можно подмешивать промежуточный концентрат или кормовую добавку, содержащие активный ингредиент. Способ, которым можно готовить и применять такие предварительные кормовые смеси и полные рационы, описан в книгах (таких как Applied Animal Nutrition, W.H. Freedman and CO., San Francisco, U.S.A., 1969 или Livestock Feeds and Feeding О and В books, Corvallis, Ore., U.S.A., 1977).Alternatively, an intermediate concentrate or feed additive containing the active ingredient may be mixed into the feed. The manner in which such premixes and complete rations can be prepared and administered is described in books (such as Applied Animal Nutrition, W.H. Freedman and CO., San Francisco, U.S.A., 1969 or Livestock Feeds and Feeding O and B books, Corvallis, Ore. ., U.S.A., 1977).
Можно применять технологию микроэмульгации для улучшения биодоступности липофильных (нерастворимых в воде) фармацевтических агентов. Примеры включают Trimetrine (Dordunoo, S.K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991) и REV 5901 (Sheen, P.C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991). Помимо прочего, микроэмульгация обеспечивает повышение биодоступности за счет преимущественного всасывания в лимфатической системе вместо системы кровообращения, что позволяет миновать печень и предотвращает разложение соединений в гепатобилиарной системе циркуляции.Microemulsification technology can be used to improve the bioavailability of lipophilic (water-insoluble) pharmaceutical agents. Examples include Trimetrine (Dordunoo, S.K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991) and REV 5901 (Sheen, P.C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712 -714, 1991). Among other things, microemulsification provides increased bioavailability due to preferential absorption in the lymphatic system instead of the circulatory system, thereby bypassing the liver and preventing degradation of compounds in the hepatobiliary circulation.
Контролируемое высвобождение.Controlled release.
Характеристики высвобождения лекарственной формы по данному изобретению зависят от инкапсулирующего материала, концентрации инкапсулированного лекарственного препарата и присутствия веществ, модифицирующих высвобождение. Высвобождение можно сделать зависимым от рН, например, используя чувствительное к рН покрытие, которое обеспечивает высвобождение только при низкомThe release characteristics of the dosage form of this invention depend on the encapsulating material, the concentration of the encapsulated drug, and the presence of release modifying agents. Release can be made pH dependent, for example by using a pH sensitive coating that allows release only at low temperatures.
- 13 044043 рН, таком как в желудке, или более высоком рН, таком как в кишечнике. Можно использовать кишечнорастворимое покрытие, чтобы предотвратить высвобождение ранее, чем после прохождения через желудок. Несколько типов покрытия или смеси цианамида, инкапсулированного в разных материалах, можно использовать для обеспечения начального высвобождения в желудке с последующим высвобождением в кишечнике. Высвобождение также можно регулировать путем включения солей или порообразующих агентов, которые могут повышать поглощение воды или высвобождение лекарственного препарата посредством диффузии из капсулы. Также можно использовать в эксципиенты, которые модифицируют растворимость лекарственного препарата, чтобы контролировать скорость высвобождения. Также можно включать агенты, которые усиливают распад матрицы или высвобождение из матрицы. Их можно добавлять к лекарственному препарату, добавлять в виде отдельной фазы (т.е. в виде частиц) или совместно растворять в полимерной фазе в зависимости от соединения. Некоторые типы усилителей распада включают неорганические соли, такие как сульфат аммония и хлорид аммония, органические кислоты, такие как лимонная кислота, бензойная кислота и аскорбиновая кислота, неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цинка и гидроксид цинка, и органические основания, такие как протаминсульфат, спермин, холин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин, а также поверхностно-активные вещества, такие как Твин® и Плюроник®. Порообразующие агенты, которые придают матрицам микроструктуру (т.е. водорастворимые соединения, такие как неорганические соли и сахара) добавляют в виде частиц. Их диапазон должен составлять от одного до тридцати процентов (мас./мас. полимера).- 13 044043 pH, such as in the stomach, or a higher pH, such as in the intestines. An enteric coating may be used to prevent release before passing through the stomach. Several types of coating or mixture of cyanamide encapsulated in different materials can be used to provide initial release in the stomach followed by release in the intestines. Release can also be controlled by the inclusion of salts or pore-forming agents, which can enhance water uptake or drug release by diffusion from the capsule. Can also be used in excipients that modify the solubility of the drug to control the rate of release. Agents that enhance matrix degradation or release from the matrix may also be included. They can be added to the drug product, added as a separate phase (ie, particulate), or co-dissolved in the polymer phase, depending on the compound. Some types of degradation enhancers include inorganic salts such as ammonium sulfate and ammonium chloride, organic acids such as citric acid, benzoic acid and ascorbic acid, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, zinc carbonate and zinc hydroxide, and organic bases , such as protamine sulfate, spermine, choline, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine, as well as surfactants such as Tween® and Pluronic®. Pore-forming agents that impart microstructure to the matrices (i.e., water-soluble compounds such as inorganic salts and sugars) are added in particulate form. Their range should be from one to thirty percent (wt./wt. polymer).
Поглощение также можно регулировать, изменяя время нахождения частиц в кишечнике. Это можно обеспечивать, например, путем покрытия частиц мукоадгезивным полимером или выбора его в качестве инкапсулирующего материала. Примеры включают большинство полимеров со свободными карбоксильными группами, такие как хитозан, целлюлозы и, в особенности, полиакрилаты (в контексте данного документа полиакрилаты относятся к полимерам, содержащим акрилатные группы и модифицированные акрилатные группы, таким как цианоакрилаты и метакрилаты).Absorption can also be adjusted by changing the residence time of the particles in the intestine. This can be achieved, for example, by coating the particles with a mucoadhesive polymer or selecting it as an encapsulating material. Examples include most polymers with free carboxyl groups, such as chitosan, celluloses and, in particular, polyacrylates (as used herein, polyacrylates refer to polymers containing acrylate groups and modified acrylate groups, such as cyanoacrylates and methacrylates).
Следует понимать и ожидать, что специалист в данной области техники может осуществлять вариации принципов описанного в данном документе изобретения, и подразумевается, что такие модификации включены в объем данного изобретения. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение, но их не следует воспринимать, как ограничивающие каким-либо образом объем данного изобретения. Все ссылки, цитируемые в данном документе, в полном объеме включены посредством ссылки.It is understood and expected that variations in the principles of the invention described herein may be made by one skilled in the art, and such modifications are intended to be included within the scope of the invention. The following examples further illustrate the present invention, but should not be construed as limiting in any way the scope of the present invention. All references cited herein are incorporated by reference in their entirety.
Следует понимать и ожидать, что специалист в данной области техники может осуществлять вариации принципов описанного в данном документе изобретения, и подразумевается, что такие модификации включены в объем данного изобретения. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение, но их не следует воспринимать, как ограничивающие каким-либо образом объем данного изобретения. Все ссылки, цитируемые в данном документе, в полном объеме включены посредством ссылки.It is understood and expected that variations in the principles of the invention described herein may be made by one skilled in the art, and such modifications are intended to be included within the scope of the invention. The following examples further illustrate the present invention, but should not be construed as limiting in any way the scope of the present invention. All references cited herein are incorporated by reference in their entirety.
ПримерыExamples
Пример 1.Example 1.
Все растворители и реагенты получали на коммерческой основе и использовали в том виде, в котором они были получены. Спектры 1H ЯМР записывали на приборе Bruker (300 МГц или 400 МГц) в указанных дейтерированных растворителях. Значения химического сдвига приведены в м.д., а константы взаимодействия приведены в герцах. Все конечные соединения очищали методом флэш-хроматографии, используя силикагель с номером сита 220-400, или обращенно-фазовой ВЭЖХ с СН3СЯ/водой в качестве растворителей. Тонкослойную хроматографию проводили на силикагелевых планшетах 60 F-254 (толщиной 0,25 мм). Визуализацию осуществляли с помощью УФ-света и/или 10% фосфорномолибденовой кислоты в этаноле. Номинальные (низкого разрешения) масс-спектры снимали на масс-спектрометре Waters LCT или Applied Biosystems API 3000. Масс-спектры высокого разрешения (МСВР) снимали на масс-спектрометре Waters LCT или Agilent TOF. Все остальные ЖХ-МС эксперименты проводили на ВЭЖХ-системе Agilent 1100, сопряженной с одноквадрупольным масс-спектрометром Agilent. Чистоту соединения определяли методом ЖХ-МС с длинами волн 230 нм и 254 нм. Все конечные соединения, приведенные в данном документе, имеют чистоту > 95%.All solvents and reagents were obtained commercially and used as received. 1 H NMR spectra were recorded on a Bruker instrument (300 MHz or 400 MHz) in the indicated deuterated solvents. Chemical shift values are given in ppm and interaction constants are given in hertz. All final compounds were purified by flash chromatography using silica gel with a sieve number of 220-400, or reverse phase HPLC with CH 3 CN/water as solvents. Thin layer chromatography was carried out on silica gel plates 60 F-254 (0.25 mm thick). Visualization was performed using UV light and/or 10% phosphomolybdic acid in ethanol. Nominal (low resolution) mass spectra were recorded on a Waters LCT or Applied Biosystems API 3000 mass spectrometer. High resolution mass spectra (HRMS) were recorded on a Waters LCT or Agilent TOF mass spectrometer. All other LC-MS experiments were performed on an Agilent 1100 HPLC system coupled to an Agilent single quadrupole mass spectrometer. The purity of the compound was determined by LC-MS with wavelengths of 230 nm and 254 nm. All final compounds reported herein are >95% pure.
Схема 1Scheme 1
2 32 3
Способ А.Method A.
Проводили реакцию раствора соединений общей структуры 1 (1 экв.), Вос-защищенного амина (1-3A reaction was carried out with a solution of compounds of general structure 1 (1 eq.), Boc-protected amine (1-3
- 14 044043 экв.) и ДИПЭА (3 экв.) в ДМСО при 100-110°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды, а неочищенный остаток экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения общей структуры 2, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. В раствор соединений общей структуры 2 в CH2Cl2 добавляли HCl/диоксан (4Н) или ТФУ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением конечных соединений общей структуры 3.- 14 044043 eq.) and DIPEA (3 eq.) in DMSO at 100-110°C. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding water, and the crude residue was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound of general structure 2, which was used in the next step without further purification. HCl/dioxane (4H) or TFA was added to a solution of compounds of general structure 2 in CH 2 Cl 2 . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to obtain the final compounds of general structure 3.
Способ В.Method B.
Проводили реакцию раствора соединений общей структуры 1 (1 экв.), Bn-защищенного амина (1-3 экв.) и ДИПЭА (3 экв.) в ДМСО при 100-110°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды, а неочищенный остаток экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка общей структуры 2. Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки или очищали методом препаративной ТСХ. В смесь соединения 2 в МеОН добавляли HCl (12Н, 2 экв.) и Pd/C (влажный, 0,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере Н2. Смесь фильтровали через целитовый фильтр, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением конечных соединений общей структуры 3.A reaction was carried out with a solution of compounds of general structure 1 (1 eq.), Bn-protected amine (1-3 eq.) and DIPEA (3 eq.) in DMSO at 100-110°C. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding water, and the crude residue was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude residue with general structure 2. The crude product was used in the next step without further purification or purified by preparative TLC. HCl (12H, 2 eq) and Pd/C (wet, 0.1 eq) were added to a mixture of compound 2 in MeOH. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours under an H 2 atmosphere. The mixture was filtered through a celite filter and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to obtain the final compounds with general structure 3.
Способ С.Method C.
Раствор соединений общей структуры 1 (1 экв.), незащищенного вторичного мина (1-3 экв.) и ДИПЭА (2 экв.) в ДМСО или ДМФ перемешивали при 100-110°С в течение нескольких часов. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением конечных соединений общей структуры 3.A solution of compounds of general structure 1 (1 eq.), unprotected secondary mine (1-3 eq.) and DIPEA (2 eq.) in DMSO or DMF was stirred at 100-110°C for several hours. The residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to obtain the final compounds with general structure 3.
Способ D.Method D
В раствор соединений общей структуры 1 (1 экв.) в CH2Cl2 (300,00 мкл) добавляли HCl/диоксан (4Н, 2 экв.). После перемешивания смеси при 15°C в течение 30 мин смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток диспергировали в t-BuOH (300,00 мкл), добавляли амин (1 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и диспергировали в CH2Cl2. ТФУ облегчала удаление защитных групп Boc. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением конечных соединений общей структуры 3.HCl/dioxane (4H, 2 equiv.) was added to a solution of compounds of general structure 1 (1 eq.) in CH 2 Cl 2 (300.00 μl). After stirring the mixture at 15°C for 30 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude residue. The residue was dispersed in t-BuOH (300.00 µl), amine (1 eq.) was added. The reaction mixture was then stirred at 90°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and dispersed in CH 2 Cl 2 . TFA facilitated the removal of Boc protecting groups. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to obtain the final compounds with general structure 3.
Способ Е.Method E.
Раствор соединений общей структуры 1 (1 экв.), Вос-защищенного амина или аминоспирта (1-1,2 экв.) в i-PrOH перемешивали при 170°C при микроволновом облучении в течение 1 ч. Раствор очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением соединения общей структуры 2. Соединение общей структуры 2 растворяли в CH2Cl2 и добавляли ТФУ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением конечных соединений общей структуры 3.A solution of compounds of general structure 1 (1 eq.), Boc-protected amine or amino alcohol (1-1.2 eq.) in i-PrOH was stirred at 170°C under microwave irradiation for 1 hour. The solution was purified by the reverse-phase preparative method HPLC to obtain compound of general structure 2. Compound of general structure 2 was dissolved in CH 2 Cl 2 and TFA was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to obtain the final compounds with general structure 3.
Способ F.Method F
Проводили реакцию раствора соединений общей структуры 1 (1 экв.), Вос-защищенного амина (1-3 экв.) и ДИПЭА (3 экв.) в ДМСО при 100-110°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды, а неочищенный остаток экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения общей структуры 2, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. В раствор соединений общей структуры 2 в CH2Cl2 добавляли HCl/диоксан (4Н) или ТФУ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали смесь при пониженном давлении с получением соединения общей структуры 3. В раствор соединения 3 в МеОН и ТФУ (2 экв.) при комнатной температуре добавляли соответствующий альдегид. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и добавляли NaBH3CN (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в EtOAc и промывали водой. Объединенные органические фазы сушили и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением конечного соединения.A reaction was carried out with a solution of compounds of general structure 1 (1 eq.), Boc-protected amine (1-3 eq.) and DIPEA (3 eq.) in DMSO at 100-110°C. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding water, and the crude residue was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound of general structure 2, which was used in the next step without further purification. HCl/dioxane (4H) or TFA was added to a solution of compounds of general structure 2 in CH 2 Cl 2 . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain compound of general structure 3. The corresponding aldehyde was added to a solution of compound 3 in MeOH and TFA (2 eq.) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and NaBH 3 CN (2 eq.) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure. The crude material was dissolved in EtOAc and washed with water. The combined organic phases were dried and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give the final compound.
- 15 044043- 15 044043
Схема 2Scheme 2
Способ G.Method G.
Проводили реакцию раствора соединений общей структуры 4 (1 экв.), Вос-защищенного амина (1-3 экв.) и ДИПЭА (3 экв.) в ДМСО при 100-110°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды, а неочищенный остаток экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения общей структуры 5, которое очищали, используя хроматографию на силикагеле. В раствор соединений общей структуры 5 в диоксане и воде добавляли 4-пиридинилбороновую кислоту (1 экв.), K2CO3 (2 экв.), Pd(dppf)Cl2 (0,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 100°C. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения общей структуры 6. В раствор соединений общей структуры 6 в CH2Cl2 добавляли HCl/диоксан (4Н) или ТФУ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением конечных соединений общей структуры 7.The reaction was carried out with a solution of compounds of general structure 4 (1 eq.), Boc-protected amine (1-3 eq.) and DIPEA (3 eq.) in DMSO at 100-110°C. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding water, and the crude residue was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude compound of general structure 5, which was purified using silica gel chromatography. 4-pyridinylboronic acid (1 eq.), K 2 CO 3 (2 eq.), Pd(dppf)Cl 2 (0.05 eq.) was added to a solution of compounds of general structure 5 in dioxane and water. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 100°C. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound of general structure 6. To a solution of compounds of general structure 6 in CH 2 Cl 2 was added HCl/dioxane (4H) or TFA. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to obtain the final compounds of general structure 7.
Пример 2.Example 2.
2-(3-бензил-1,4-диазепан-1 -ил)-N-(1 H-индазол-5-ил)-5,7-дигидрофуро [3,4-б]пиримидин-4-амин2-(3-benzyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3-бензил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5,7дигидрофуро[3,4-й]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (22%).The reaction was carried out following general protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3-benzyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5, 7dihydrofuro[3,4-th]pyrimidin-4-amine as a yellow solid (22%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,96 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,96-7,87 (м, 1H), 7,49-7,44 (м, 2Н), 7,29-7,25 (м, 2Н), 7,20-7,16 (м, 3H), 4,87 (с, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 3,91-3,85 (м, 1H), 3,81-3,77 (м, 1H), 3,60-3,53 (м, 2Н), 3,09-3,05 (м, 1H), 2,76-2,60 (м, 4Н), 1,89-1,82 (м, 1H), 1,47-1,37 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 442,4 (м+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 12.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 3H), 4.87 (s, 2H) , 4.67 (s, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3 .09-3.05 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 4H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 1H) . MS (ER+) m/e 442.4 (m+H) + .
Пример 3.Example 3.
N-(2-( 1,4-диазепан-1 -ил)-5-метилпиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(2-(1,4-diazepan-1-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(1,4-диазепан-1-ил)-5метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (35%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 32 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(1,4-diazepan-1-yl)-5methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (35% ).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 12,93 (с, 1H), 8,05-8,19 (м, 2Н), 7,94-7,99 (м, 1H), 7,71-7,76 (м, 1H), 7,60 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,41-7,47 (м, 1H), 3,58-3,74 (м, 4Н), 3,46 (с, 1H), 3,27 (с, 1H), 2,79 (с, 1H), 2,64 (т, J=5,2 Гц, 1H), 2,05 (с, 3H), 1,72 (дд, J=11,2, J=5,6 Гц, 2Н). МС (ЭР+) m/e 324,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 12.93 (s, 1H), 8.05-8.19 (m, 2H), 7.94-7.99 (m, 1H), 7.71 -7.76 (m, 1H), 7.60 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H), 3.58-3.74 (m, 4H ), 3.46 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.64 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.05 (s , 3H), 1.72 (dd, J=11.2, J=5.6 Hz, 2H). MS (ER+) m/e 324.1 (M+H) + .
- 16 044043- 16 044043
Пример 4.Example 4.
N-(5-хлор-2-( 1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминN-(5-chloro-2-(1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(1,4-диазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (35%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 32 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (35 %).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,02 (с, 2Н), 7,93 (с, 1H), 7,59 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,76 (т, J=6,0 Гц, 4Н), 2,97 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 2,87 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 1,89 (т, J=4,8 Гц, 2Н). МС (ЭР+) m/e 344,0 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.76 (t, J=6.0 Hz, 4H), 2.97 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.87 (t , J=6.0 Hz, 2H), 1.89 (t, J=4.8 Hz, 2H). MS (ER+) m/e 344.0 (M+H) + .
Пример 5.Example 5.
N-(2-( 1,4-диазепан-1 -ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(2-(1,4-diazepan-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(1,4-диазеnан-1-ил)-6метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (50%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(1,4-diazenan-1-yl)-6methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (50% ).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,49 (с, 2Н), 5,92 (с, 1H), 3,94-3,88 (м, 4Н), 3,12 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 2,97 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3H), 2,02 (т, J=5,6 Гц, 2Н). МС (ЭР+) m/e 324,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 3.94-3 .88 (m, 4H), 3.12 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2 .02 (t, J=5.6 Hz, 2H). MS (ER+) m/e 324.1 (M+H) + .
Пример 6.Example 6.
2-(1,4-диазепан-1 -ил)-N-(1 H-индазол-5 -ил)хиназолин-4-амин2-(1,4-diazepan-1 -yl)-N-(1 H-indazol-5 -yl)quinazolin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(1,4-диазепан-1-ил)-N-(1H-индазол5-ил)хиназолин-4-амина в виде светло-красного твердого вещества (51%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-(1H-indazol5-yl)quinazolin-4-amine as a light red solid (51%) .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,02 (шир. с, 1H), 9,55-9,494 (м, 1H), 8,30-8,20 (м, 2Н), 8,02 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,74-7,71 (м, 2Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,33 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,17-7,11 (м, 1H), 3,80-3,31 (м, 6Н), 2,86 (м, 1H), 2,68 (д, J=5,6 Гц, 1H), 1,78 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 360,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.02 (br s, 1H), 9.55-9.494 (m, 1H), 8.30-8.20 (m, 2H), 8.02 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 3.80-3.31 (m, 6H), 2.86 (m, 1H), 2.68 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 1.78 (m, 2H). MS (ER+) m/e 360.1 (M+H) + .
Пример 7.Example 7.
N-(2-( 1,4-диазепан-1 -ил)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(1,4-diazepan-1-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(1,4-диазепан-1-ил)-5метоксиπиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (40%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(1,4-diazepan-1-yl)-5methoxypyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (40% ).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,22 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,64 (дд, J=9,2 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H),1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (dd, J=9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7, 60 (s, 1H),
- 17 044043- 17 044043
7,50 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,79 (т, J=5,6 Гц, 4Н), 3,02 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 2,86 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 1,981,92 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 340,1 (М+Н)+.7.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (t, J=5.6 Hz, 4H), 3.02 (t, J=5 .2 Hz, 2H), 2.86 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.981.92 (m, 2H). MS (ER+) m/e 340.1 (M+H) + .
Пример 8.Example 8.
N-(2-( 1,4-диазепан-1 -ил)-5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(1,4-diazepan-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(1,4-диазепан-1-ил)-5,6диметилпиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (20%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(1,4-diazepan-1-yl)-5,6dimethylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid ( 20%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,32 (с, 2Н), 8,16 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,95 (с, 1H) 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,67-3,76 (м, 4Н), 3,12 (с, 2Н), 3,02 (с, 2Н), 2,22 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 1,95 (с, 2Н). МС (ЭР+) m/e 338,2 (М+Н)+.Ή NMR (400 MHz, DMSO-I6) δ 8.32 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H) 7.55 ( d, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.67-3.76 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (s, 2H). MS (ER+) m/e 338.2 (M+H)+.
Пример 9.Example 9.
2-(1,4-диазепан-1-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-амин2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(1,4-диазепан-1-ил)-N-(1H-индазол5-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-амина в виде белого твердого вещества (43%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-(1H-indazol5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-amine as white solid (43%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 12,19 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 9,50 (шир. с, 2Н), 8,11 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,92 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,16 (м, 4Н), 2,81 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,79 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 364,2 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 12.19 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.50 (br s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.79 (m , 4H). MS (ER+) m/e 364.2 (M+H) + .
Пример 10.Example 10.
2-(1,4-диазепан-1 -u4)-N-( 1 H-индазол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-амин2-(1,4-diazepan-1-u4)-N-(1H-indazol-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(1,4-диазепан-1-ил)-N-(1H-индазол5-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (58%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-(1H-indazol5-yl)thieno[3,2-y]pyrimidin-4-amine as white solids (58%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,79 (шир. с, 1H), 11,14 (с, 1H), 9,54 (шир. с, 2Н), 8,33 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,72-7,35 (м, 3H), 3,92 (м, 4Н), 3,24 (м, 4Н), 2,15 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 366,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 13.79 (br s, 1H), 11.14 (s, 1H), 9.54 (br s, 2H), 8.33 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72-7.35 (m, 3H), 3.92 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 2.15 (m, 2H). MS (ER+) m/e 366.1 (M+H) + .
Пример 11.Example 11.
2-(1,4-диазепан-1 -nn)-N-( 1 H-индазол-5-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-й]пиримидин-4-амин2-(1,4-diazepan-1-nn)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-th]pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(1,4-диазепан-1-ил)-N-(1H-индазол5-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-й]пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (40%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-(1H-indazol5-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4--pyrimidin-4 -amine as a white solid (40%).
- 18 044043- 18 044043
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,07 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H),1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d , J=8.8 Hz, 1H),
4,95-4,92 (м, 2Н), 4,79-4,78 (м, 2Н), 4,88-4,83 (м, 4Н), 3,07-3,04 (м, 2Н), 2,94-2,91 (м, 2Н), 2,00-1,94 (м,4.95-4.92 (m, 2H), 4.79-4.78 (m, 2H), 4.88-4.83 (m, 4H), 3.07-3.04 (m, 2H ), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.00-1.94 (m,
2Н). МС (ЭР+) m/e 352,1 (М+Н)+.2H). MS (ER+) m/e 352.1 (M+H)+.
Пример 12.Example 12.
2-(1,4-диазепан-1-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-4-амин2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(1,4-диазепан-1-ил)-N-(1H-индазол5-ил)-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (40%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-(1H-indazol5-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4 -amine as a yellow solid (40%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 12,99 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,04 (с, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,73-3,65 (м, 4Н), 2,86-2,80 (м, 2Н), 2,68-2,67 (м, 2Н), 1,76-1,73 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 352,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-I6) δ 12.99 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7. 60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3, 73-3.65 (m, 4H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.68-2.67 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H). MS (ER+) m/e 352.1 (M+H)+.
Пример 13.Example 13.
N-(5,6-диметил-2-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5,6-dimethyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5,6-диметил-2-(3-метилпиперазин1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (32%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 32 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5,6-dimethyl-2-(3-methylpiperazin1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (32 %).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (с, 2Н), 7,99 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,54-7,48 (м, 2Н), 4,59 (д, J=14,2 Гц, 2Н), 3,35 (м, 1H), 3,28-3,23 (м, 1H), 3,19-3,00 (м, 2Н), 2,93-2,89 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 338,1 (м+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.33 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H) , 4.59 (d, J=14.2 Hz, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.19-3.00 (m, 2H ), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 338.1 (m+H) + .
Пример 14.Example 14.
N-(2-(3 -этилпиперазин-1 -ил)-5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(3-ethylpiperazin-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-этилпиперазин-1-ил)-5,6диметилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (37%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 32 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-ethylpiperazin-1-yl)-5,6dimethylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (37% ).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,07 (с, 1H), 7,80 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 4,49 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,38 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,47-3,37 (м, 2Н), 3,23-3,10 (м, 2Н), 3,093,01 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,64-1,51 (м, 2Н), 0,79 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 352,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J=14.8 Hz, 1H ), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 3.093.01 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.22 ( s, 3H), 1.64-1.51 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 352.1 (M+H)+.
Пример 15.Example 15.
N-(2-(3-изопропилпиперазин-1-ил)-5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3-isopropylpiperazin-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч,The reaction was carried out following general protocol A. The reaction time in the first stage was 32 h,
- 19 044043 а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-изопропилпиперазин-1-ил)5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (25%).- 19 044043 and the crude material was further used without additional purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-isopropylpiperazin-1-yl)5,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (25 %).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,46 (с, 2Н), 7,97 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,53-7,47 (м, 2Н), 4,78 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,66 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,34 (м, 1H), 3,14-3,03 (м, 2Н), 2,84-2,81 (м, 2Н), 2,32 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 1,85-1,78 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,91 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 366,2 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.46 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H) , 4.78 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.14-3.03 ( m, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 1H), 0 .99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 366.2 (M+H) + .
Пример 16.Example 16.
N-(2-(3-изопропил-1,4-диазепан-1 -ил)-5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1 H-инд азол-5-аминN-(2-(3-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-1 H-ind azol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-5,6-диметилпиримидин-4ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (12%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4yl)-1H- indazol-5-amine as a yellow solid (12%).
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,45 (шир. с, 2Н), 8,00 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,53-7,47 (м, 2Н), 4,30-4,18 (м, 2Н), 3,49-3,38 (м, 3H), 3,10 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,16-2,15 (м, 4Н), 2,08-2,06 (м, 1H), 1,74 (м, 1H), 0,83-0,79 (м, 6Н). МС (ЭР+) m/e 380,1 (М+Н)+.Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (br s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H) , 4.30-4.18 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.33 (s , 3H), 2.16-2.15 (m, 4H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.83-0.79 (m, 6H ). MS (ER+) m/e 380.1 (M+H) + .
Пример 17.Example 17.
4-(4-((1H-индазол-5-ил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-2-он4-(4-((1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazin-2-one
Н x^r-'N XX? HNN x^r-'N XX? HN
Ν Ν у k^NHΝ Ν y k^NH
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 4-(4-((1H-индазол-5-ил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-2-она в виде бежевого твердого вещества (62%). МС (ЭР+) m/e 310,1 (М+Н)+.The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 4-(4-((1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazin-2-one as a beige solid substances (62%). MS (ER+) m/e 310.1 (M+H) + .
Пример 18.Example 18.
2-(3-фенил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиримидин-4-амин2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3-фенил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(4-(пиридин-4ил)фенил)пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4yl)phenyl)pyrimidine-4 -amine as a yellow solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,56-8,54 (м, 2Н), 8,43 (с, 1H), 7,99 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,68 (м, 2Н), 7,59 (м, 2Н), 7,50-7,39 (м, 7Н), 6,18 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,80-4,74 (м, 1H), 4,56 (дд, J=10,8, 2,4 Гц, 1H), 4,46 (м, 1H), 3,92 (дд, J=15,6, 10,4 Гц, 1H), 3,59-3,53 (м, 2Н), 3,21-3,09 (м, 1H), 2,47-2,31 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 423,0 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, Methanol- d4 ) δ 8.56-8.54 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 7.68 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.50-7.39 (m, 7H), 6.18 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4, 80-4.74 (m, 1H), 4.56 (dd, J=10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.92 (dd, J=15, 6, 10.4 Hz, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 2H). MS (ER+) m/e 423.0 (M+H).
- 20 044043- 20 044043
Пример 19.Example 19.
N-(2-(5-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(5-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(5-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-5,6-диметилпиримидин-4ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (44%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(5-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4yl)-1H- indazol-5-amine as a white solid (44%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (шир. с, 2Н), 8,00 (с, 1H), 7,91 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,57-7,49 (м, 2Н), 4,12-4,02 (м, 1H), 3,99-3,93 (м, 1H), 3,86-3,79 (м, 1H), 3,71-3,64 (м, 1H), 3,44-3,35 (м, 1H), 3,20-3,13 (м, 2Н), 2,34 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,11-1,99 (м, 2Н), 1,85-1,75 (м, 1H), 0,99 (т, J=6,4 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 380,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (br s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.57-7 .49 (m, 2H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.71 -3.64 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s , 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 0.99 (t, J=6.4 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 380.1 (M+H) + .
Пример 20.Example 20.
N-(5,6-диметил-2-(3-фенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5,6-dimethyl-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5,6-диметил-2-(3-фенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде светло-желтого масла (32%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5,6-dimethyl-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl) -1Hindazol-5-amine as a light yellow oil (32%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,42 (с, 2Н), 7,83 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,46 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,16 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 7,02 (м, 2Н), 4,52-4,40 (м, 2Н), 4,30 (м, 1H), 3,64-3,57 (м, 1H), 3,48-3,43 (м, 2Н), 3,03-2,96 (м, 1H), 2,41-2,28 (м, 4Н), 2,24-2,14 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 414,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.8, 1, 6 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J=6.4 Hz , 2H), 7.02 (m, 2H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3, 48-3.43 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 4H), 2.24-2.14 (m, 4H). MS (ER+) m/e 414.1 (M+H) + .
Пример 21.Example 21.
N-(5,6-диметил-2-(5-фенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5,6-dimethyl-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5,6-диметил-2-(5-фенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (9%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5,6-dimethyl-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl) -1Hindazol-5-amine as a yellow solid (9%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,02 (с, 1H), 7,83 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,51-7,43 (м, 6Н), 4,51 (д, J=10,8 Гц, 1H), 4,07-3,97 (м, 3H), 3,67 (т, J=11,2 Гц, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,58 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,18-2,15 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 414,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.51-7.43 (m, 6H), 4.51 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 3H), 3.67 (t, J =11.2 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18-2 .15 (m, 1H). MS (ER+) m/e 414.1 (M+H) + .
Пример 22.Example 22.
N-(5,6-диметил-2-(3 -метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5,6-dimethyl-2-(3 -methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч,The reaction was carried out following general protocol A. The reaction time in the first stage was 48 h,
- 21 044043 а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5,6-диметил-2-(3-метил-1,4диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (22%).- 21 044043 and the crude material was further used without additional purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5,6-dimethyl-2-(3-methyl-1,4diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine in as a yellow solid (22%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (с, 2Н), 8,01 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,55-7,48 (м, 2Н), 4,24-4,16 (м, 2Н), 3,40-3,34 (м, 3H), 3,27-2,23 (м, 1H), 3,00-2,96 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,18-2,06 (м, 5Н), 1,04-1,01 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 352,2 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 4 .24-4.16 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 3H), 3.27-2.23 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 5H), 1.04-1.01 (m, 3H). MS (ER+) m/e 352.2 (M+H) + .
Пример 23.Example 23.
N-(2-(5-этил-1,4-диазепан-1 -ил)-5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -амин нN-(2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine n
XXzXXz
ΗΝ yS __^NHΗΝ yS __^NH
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 46 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(5-этил-1,4-диазепан-1-ил)-5,6диметилпиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (12%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 46 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5,6dimethylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solid (12%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (с, 1H), 7,83 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 3,96-3,91 (м, 2Н), 3,87-3,85 (м, 1H), 3,59-3,58 (м, 1H), 3,30 (м, 2Н), 3,21 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,12 (м, 1H), 2,00-1,98 (м, 1H), 1,78-1,68 (м, 2Н), 1,03 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 366,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.59 -3.58 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12 ( m, 1H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 366.1 (M+H) + .
Пример 24.Example 24.
N-(2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-5,6диметилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (12%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5,6dimethylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid ( 12%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,50 (с, 2Н), 8,01 (с, 1H), 7,89 (дд, J=1,6, 0,8 Гц, 1H), 7,56-7,50 (м, 2Н), 4,75-4,71 (м, 2Н), 3,30-3,22 (м, 2Н), 2,76-2,69 (м, 2Н), 2,34 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,29 (д, J=6,4 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 352,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (dd, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.56 -7.50 (m, 2H), 4.75-4.71 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2 .34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 352.1 (M+H) + .
Пример 25.Example 25.
N-(5,6-диметил-2-(5-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(5,6-dimethyl-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5,6-диметил-2-(5-метил-1,4диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (28%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5,6-dimethyl-2-(5-methyl-1,4diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine in as a yellow solid (28%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (с, 2Н), 8,01 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,57-7,50 (м, 2Н), 4,05-3,89 (м, 3H), 3,67-3,60 (м, 1H), 3,46-3,37 (м, 2Н), 3,24-3,14 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,12-2,04 (м, 1H), 1,971,87 (м, 1H), 1,34 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 352,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 4 .05-3.89 (m, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.971.87 (m, 1H), 1.34 (d, J=6 ,4 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 352.1 (M+H) + .
- 22 044043- 22 044043
Пример 26.Example 26.
N-(2-(3-этил-1,4-диазепан-1 -ил)-5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминN-(2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 96 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-этил-1,4-диазепан-1-ил)-5,6диметилпиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде зеленого твердого вещества (4%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 96 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5,6dimethylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as green solid (4%).
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,97 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,30-4,17 (м, 2Н), 3,37-3,35 (м, 1H), 3,16-3,09 (м, 1H), 2,98-2,92 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 2,65-2,53 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,05 (м, 1H), 1,89-1,75 (м, 1H), 1,40-1,32 (м, 2Н), 0,87-0,70 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 366,1 (М+Н)+.Ή NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.97 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J =8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 3.37-3.35 ( m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 2H), 0.87-0.70 (m, 3H). MS (ER+) m/e 366.1 (M+H) + .
Пример 27.Example 27.
N-(5,6-диметил-2-(2-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(5,6-dimethyl-2-(2-methylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5,6-диметил-2-(2-метилпиперазин1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (2%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5,6-dimethyl-2-(2-methylpiperazin1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (2 %).
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,96 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,69-4,67 (м, 1H), 4,29-4,27 (м, 1H), 3,03-2,94 (м, 2Н), 2,93-2,80 (м, 2Н), 2,732,63 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,20 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 338,0 (М+Н)+.Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8 ,8, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.732.63 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 338.0 (M+H) + .
Пример 28.Example 28.
N-(5,6-диметил-2-(6-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(5,6-dimethyl-2-(6-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 24 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5,6-диметил-2-(6-метил-1,4диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (11%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 24 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5,6-dimethyl-2-(6-methyl-1,4diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine in as a white solid (11%).
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,99 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,59 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 748 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,19-4,08 (м, 2Н), 3,51-3,48 (м, 1H), 3,22-3,15 (м, 1H), 3,03-2,86 (м, 3H), 2,60-2,55 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,10-2,03 (м, 1H), 0,88 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 352,1 (М+Н)+.Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 748 (d , J=8.8 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.03-2.86 (m, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2, 03 (m, 1H), 0.88 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 352.1 (M+H) + .
Пример 29.Example 29.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч,The reaction was carried out following general protocol A. The reaction time in the first stage was 16 h,
- 23 044043 а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8uл)-5,6-диметилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (15%).- 23 044043 and the crude material was further used without additional purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8ul)-5,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (15%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,18 (шир. с, 1H), 12,09 (шир. с, 1H), 9,72 (шир. с, 1H), 9,44 (шир. с, 1H), 9,01 (шир. с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 4,65 (с, 2Н), 3,26-3,19 (м, 4Н), 2,40 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,07-1,99 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 350,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.18 (br s, 1H), 12.09 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 9.44 ( br s, 1H), 9.01 (b s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H ), 7.49 (d, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.26-3.19 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 4H). MS (ER+) m/e 350.1 (M+H) + .
Пример 30.Example 30.
N-(5-метокси-2-(пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(5-methoxy-2-(piperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 64 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-метокси-2-(пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (20%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 64 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methoxy-2-(piperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (20%).
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,38 (с, 2Н), 8,05 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,59 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,88 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 3,24 (т, J=5,2 Гц, 4Н). МС (ЭР+) m/e 325,7 (М+Н)+.Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 2H), 8.05 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (s, 1H ), 7.59 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.24 (t, J=5.2 Hz, 4H). MS (ER+) m/e 325.7 (M+H) + .
Пример 31.Example 31.
N-(5-метокси-2-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-methoxy-2-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 64 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-метокси-2-(3-метилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (28%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 64 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methoxy-2-(3-methylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (28%) .
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,36 (с, 2Н), 8,06 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,01 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,58 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,56 (дд, J=14,0, 2,8 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3H), 3,43-3,36 (м, 1H), 3,35-3,32 (м, 1H), 3,25-3,06 (м, 2Н), 2,99-2,93 (м, 1H), 1,33 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 339,8 (М+Н)+.Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 2H), 8.06 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.56 (dd , J=14.0, 2.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.25-3.06 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 339.8 (M+H) + .
Пример 32.Example 32.
N-(2-(3-изопропил-1,4-диазепан-1 -ил)-5 -метоксипиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(3-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-5-метоксипиримидин-4-ил)1H-индазол-5-амина в виде светло-желтого масла (9%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl)1H-indazole -5-amine as a light yellow oil (9%).
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,50 (с, 2Н), 8,05 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,57-7,52 (м, 2Н), 4,32-4,28 (м, 1H), 4,14-4,10 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,56-3,47 (м, 3H), 3,25-3,19 (м, 1H), 3,07-3,02 (м, 1H), 2,20-1,84 (м, 3H), 0,89 (т, J=6,4 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 382,1 (М+Н)+.Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57-7 .52 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 3H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.20-1.84 (m, 3H), 0.89 (t , J=6.4 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 382.1 (M+H) + .
- 24 044043- 24 044043
Пример 33.Example 33.
N-(2-морфолинопиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминN-(2-morpholinopyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-морфолинопuримuдин-4-uл)-1H-индазол-5-амuна в виде белого твердого вещества (37%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-morpholinopyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (37%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ 12,95 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,00 (дд, J=3,0, 1,8 Гц, 2Н), 7,92 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,54-7,39 (м, 2Н), 6,05 (д, J=5,8 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 297 (М+Н)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 12.95 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.00 (dd, J=3.0, 1.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 2H), 6.05 (d, J=5.8 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 297 (M+H) + .
Пример 34.Example 34.
N-(2-(пuперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(piperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(пuперазин-1-uл)пuримuдин-4ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (67%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(piperazin-1-yl)pyrimudin-4yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (67%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ 12,96 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,01 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,89 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,54-7,40 (м, 2Н), 6,00 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,65 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 2,76 (т, J=5,1 Гц, 4Н). МС (ЭР+) m/e 296 (М+Н)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 12.96 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.01 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.89 ( d, J=5.7 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 6.00 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.65 (t, J=5 .0 Hz, 4H), 2.76 (t, J=5.1 Hz, 4H). MS (ER+) m/e 296 (M+H) + .
Пример 35.Example 35.
N-(2-( 1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(1,4-диазепан-1-ил)пuримидин-4uл)-1H-индазол-5-амuна в виде белого твердого вещества (67%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4ul)-1H-indazol-5-amine as a white solid (67%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-dg) δ 12,91 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,87 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,46 (с, 2Н), 5,97 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,75 (дт, J=23,6, 5,8 Гц, 5Н), 2,93-2,80 (м, 2Н), 2,69 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 1,79 (с, 2Н). МС (ЭР+) m/e 310 (М+Н)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ 12.91 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7. 87 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 5.97 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.75 (dt, J=23.6 , 5.8 Hz, 5H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.69 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.79 (s, 2H). MS (ER+) m/e 310 (M+H) + .
Пример 36.Example 36.
N-(2-(4-метоксипиперидин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(2-(4-methoxypiperidin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5амина в виде белого твердого вещества (39%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5amine as a white solid ( 39%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dg) δ 12,95 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,06-7,96 (м, 2Н), 7,89 (д, J=5,7 Гц, 1H), 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 12.95 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.06-7.96 (m, 2H), 7.89 (d, J =5.7 Hz, 1H),
- 25 044043- 25 044043
7,55-7,38 (м, 2Н), 5,99 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,26-4,11 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,28 (с, 3H), 3,25-3,23 (м, 1H), 1,88 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 325 (М+Н)+.7.55-7.38 (m, 2H), 5.99 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 3.42 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H), 3.25-3.23 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.38 (m, 2H). MS (ER+) m/e 325 (M+H) + .
Пример 37.Example 37.
2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3d]пиримидин-4-амин2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3d]pyrimidine -4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(4-(пиридин-4ил)фенил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-й]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (65%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(4-(pyridin-4yl)phenyl)- 7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-th]pyrimidin-4-amine as a yellow solid (65%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,21 (шир. с, 1H), 8,90 (шир. с, 1H), 8,82 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 8,15 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,87 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,94 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,21 (м, 4Н), 2,72-2,67 (м, 2Н), 2,11-2,02 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 361,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 9.21 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.82 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8 .15 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.94 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 4H). MS (ER+) m/e 361.1 (M+H).
Пример 38.Example 38.
N-(4-( 1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-(пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-аминN-(4-( 1 H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(piperazin-1 -yl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4амина в виде белого твердого вещества (41%). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4amine as a white solid (41%). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H).
Пример 39.Example 39.
2-(3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-3 -ил)-N-( 1 Н-индазол-5 -ил)-5,7-дигидрофуро [3,4-d]пиримидин-4амин2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-N-(1Н-индазол-5ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-4-амина в виде грязно-белого твердого вещества (23%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-N-(1H-indazol-5yl)-5,7 -dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine as an off-white solid (23%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 13,01 (с, 1H), 9,01-8,89 (м, 2Н), 8,88 (м, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,51-7,49 (м, 2Н), 4,86 (м, 2Н), 4,71 (м, 2Н), 4,36 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 4,14 (м, 2Н), 3,22 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 1,94-1,91 (м, 2Н), 1,77 (д, J=7,6 Гц, 2Н). МС (ЭР+) m/e 364,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 13.01 (s, 1H), 9.01-8.89 (m, 2H), 8.88 (m, 1H), 8.04 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 4.36 (d, J=13 .6 Hz, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.22 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.77 (d , J=7.6 Hz, 2H). MS (ER+) m/e 364.1 (M+H).
Пример 40.Example 40.
2-(пиперазин-1-ил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)пиримидин-4-амин2-(piperazin-1-yl)-N-(4-(pyridin-3-yl)phenyl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(пиперазин-1-ил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)пиримидин- 26 044043The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(piperazin-1-yl)-N-(4-(pyridin-3-yl)phenyl)pyrimidine-26 044043
4-амина в виде белого твердого вещества (87%).4-amine as a white solid (87%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 11,68 (с, 1H), 9,80 (с, 2Н), 9,24 (с, 1H), 8,88-8,77 (м, 2Н), 8,06 (дд, J= 8,0, 5,6 Гц, 1H), 8,01-7,87 (м, 5Н), 6,71 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,11 (с, 4Н), 3,28 (с, 4Н). МС (ЭР+) m/e 330,0 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 9.80 (s, 2H), 9.24 (s, 1H), 8.88-8.77 (m, 2H), 8 .06 (dd, J= 8.0, 5.6 Hz, 1H), 8.01-7.87 (m, 5H), 6.71 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4, 11 (s, 4H), 3.28 (s, 4H). MS (ER+) m/e 330.0 (M+H).
Пример 41.Example 41.
N-(4-( 1H-1,2,3-триазол-5-ил)фенил)-2-(пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-аминN-(4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine
В смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-бромфенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1карбоксилата (998,96 мг, 2,30 ммоль) и этинил(триметил)силана (6,78 г, 69,00 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли ТЭА (9,31 г, 92,00 ммоль), CuI (43,85 мг) и Pd(PPh3)2Cl2 (161,61 мг) одной порцией 20°C в атмосфере N2. Затем реакционную реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 16 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc=1:1) показала, что реакция была завершена. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (40 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл х 3), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=3:1) с получением соединения трет-бутил 4-(4-((4-((триметилсилил)этинил)фенил)амино)пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата (800,00 мг, 77%) в виде желтого твердого вещества.Into a mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-bromophenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazine-1carboxylate (998.96 mg, 2.30 mmol) and ethynyl(trimethyl)silane (6.78 g , 69.00 mmol) in DMF (10 ml), TEA (9.31 g, 92.00 mmol), CuI (43.85 mg) and Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (161.61 mg) were added in one portion 20°C in N2 atmosphere. The reaction mixture was then heated to 100°C for 16 hours. TLC (petroleum ether/EtOAc=1:1) indicated that the reaction was complete. The mixture was cooled to room temperature. Water (50 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (40 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (50 ml x 3), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/EtOAc=3:1) to give the compound tert-butyl 4-(4-((4-((trimethylsilyl)ethynyl)phenyl)amino)pyrimidin-2yl)piperazine-1-carboxylate (800.00 mg, 77%) as a yellow solid.
Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-((триметилсилил)этинил)фенил)амино)пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,70 г, 3,76 ммоль) и K2CO3 (1,04 г, 7,52 ммоль) в МеОН (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 10 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc =1:1) показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (100 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 4/1 до 2/1) с получением соединения трет-бутил 4-(4-((4-этинилфенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1,40 г, 98%) в виде желтого твердого вещества.A mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-((trimethylsilyl)ethynyl)phenyl)amino)pyrimidin-2yl)piperazine-1-carboxylate (1.70 g, 3.76 mmol) and K2CO3 (1.04 g, 7.52 mmol) in MeOH (5 ml) was stirred at 80°C for 10 hours. TLC (petroleum ether/EtOAc = 1:1) showed that the reaction was complete. The reaction mixture was cooled to room temperature. Water (50 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (100 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (50 ml), dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 4/1 to 2/1) to give tert-butyl 4-(4-((4-ethynylphenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazin-1- carboxylate (1.40 g, 98%) as a yellow solid.
В смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-этинилфенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1карбоксилата (500,00 мг, 1,32 ммоль) и аскорбата натрия (261,50 мг, 1,32 ммоль), CuSO4 (42,14 мг, 264,00 мкмоль) в n-BuOH (5 мл) и Н2О (0,5 мл) добавляли NaN3 (257,44 мг, 3,96 ммоль) одной порцией в атмосфере N2. Затем смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. ЖХМС показала, что реакция была завершена. Остаток вливали в воду (50 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (40 мл х 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения трет-бутил 4-(4-((4-(1Н-1,2,3-триазол-5ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, неочищенное). Остаток использовали на следующем этапе без очистки.Into a mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-ethynylphenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazine-1carboxylate (500.00 mg, 1.32 mmol) and sodium ascorbate (261.50 mg, 1. 32 mmol), CuSO 4 (42.14 mg, 264.00 µmol) in n-BuOH (5 ml) and H 2 O (0.5 ml), NaN 3 (257.44 mg, 3.96 mmol) was added in one portion in an N2 atmosphere. The mixture was then stirred at 20°C for 16 hours. LCMS indicated that the reaction was complete. The residue was poured into water (50 ml) and extracted with EtOAc mixture (40 ml x 3). The combined organic phase was washed with brine (20 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give tert-butyl 4-(4-((4-(1H-1,2,3-triazole -5yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (400 mg, crude). The residue was used in the next step without purification.
Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-(1H-1,2,3-триазол-5-ил)фенил)амино)пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата (400.00 мг, неочищенное) в HCl/EtOAc (3 мл) перемешивали при 23°С в течение 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc=1:1) показала, что реакция была завершена. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)фенил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-амина (100,0 мг, выход 24%, два этапа) в виде белого твердого вещества.Mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-(1H-1,2,3-triazol-5-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2yl)piperazine-1-carboxylate (400.00 mg, crude) in HCl /EtOAc (3 ml) was stirred at 23°C for 3 hours. TLC (petroleum ether/EtOAc=1:1) showed that the reaction was complete. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative HPLC (basic) to give N-(4(1H-1,2,3-triazol-5-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine (100.0 mg, yield 24%, two steps) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,36 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,93 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,72 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,04 (д, J=5,52 Гц, 1H), 3,63 (шир. с, 4Н), 2,73 (шир. с, 4Н). МС (ЭР+) m/e 323,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.79 (d , J=8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.04 (d, J=5.52 Hz, 1H), 3.63 (br. s , 4H), 2.73 (br. s, 4H). MS (ER+) m/e 323.1 (M+H).
Пример 42.Example 42.
N-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-аминN-(4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine
В смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-цианофенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1Into the mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazin-1
- 27 044043 карбоксилата (500,00 мг, 1,31 ммоль) и NH4Cl (70,30 мг, 1,31 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли NaN3 (255,49 мг, 3,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили Н2О (20 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (30 мл х 3). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали фильтрат с получением соединения трет-бутил 4-(4-((4-(1Hтетразол-5-ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (650,00 мг, неочищенное) в виде коричневого масла. МС (ЭР+) m/e 424,2 (М+Н).- 27 044043 carboxylate (500.00 mg, 1.31 mmol) and NH 4 Cl (70.30 mg, 1.31 mmol) in DMF (20 ml) added NaN 3 (255.49 mg, 3.93 mmol) . The reaction mixture was stirred at 120°C for 16 hours. The reaction mixture was diluted with H 2 O (20 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (30 ml x 3). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate was concentrated to obtain the compound tert-butyl 4-(4-((4-(1Htetrazol-5-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (650.00 mg, crude) as a brown oil. MS (ER+) m/e 424.2 (M+H).
В раствор соединения трет-бутил 4-(4-((4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)амино)пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата (650,00 мг, 1,53 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли HCl/EtOAc (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4-(1H-тетрαзол-5-ил)фенил)-2(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-амина (62,00 мг, 15%, два этапа) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР: (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,91 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,88 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,04 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,61 (т, J=4,4 Гц, 4Н), 2,71 (т, J=4,8 Гц, 4Н). МС (ЭР+) m/e 324,1 (М+Н).Into a solution of the compound tert-butyl 4-(4-((4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2yl)piperazine-1-carboxylate (650.00 mg, 1.53 mmol) in CH 2 Cl 2 (10 ml) was added HCl/EtOAc (10 ml). The reaction mixture was stirred at 25°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated and purified by preparative HPLC (basic) to give N-(4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)-2(piperazin-1-yl) pyrimidine-4-amine (62.00 mg, 15%, two steps) as a white solid. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.64 (d , J=8.8 Hz, 2H), 6.04 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.71 (t, J =4.8 Hz, 4H). MS (ER+) m/e 324.1 (M+H).
Пример 43.Example 43.
2-(3-метил-1,4-диазепан-1 -uл)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиримидин-4-амин2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-ul)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3-метил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(4-(пиридин-4ил)фенил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (80%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4yl)phenyl)pyrimidine-4 -amine as a white solid (80%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 8,57 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 8,32 (с, 2Н), 7,99 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,84-7,78 (м, 4Н), 7,74 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 6,20 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,48-4,40 (м, 2Н), 3,67-3,66 (м, 1H), 3,50-3,44 (м, 3H), 3,11-3,05 (м, 1H), 2,34-2,16 (м, 2Н), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 361,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, Methanol-b 4 ) δ 8.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.32 (s, 2H), 7.99 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.84-7.78 (m, 4H), 7.74 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.20 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4, 48-4.40 (m, 2H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 3H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.34-2.16 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 361.2 (M+H).
Пример 44.Example 44.
N-(4-( 1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-( 1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-аминN-(4-( 1 H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-(1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4амина в виде бежевого твердого вещества (28%). МС (ЭР+) m/e 336,1 (М+Н).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4amine as a beige solid ( 28%). MS (ER+) m/e 336.1 (M+H).
Пример 45.Example 45.
2-(5-метил-1,4-диазепан-1 -ил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиримидин-4-амин2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(5-метил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(4-(пиридин-4ил)фенил)пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (47%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4yl)phenyl)pyrimidine-4 -amine as a yellow solid (47%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 8,57 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 8,32 (с, 3H), 7,99 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,86-7,78 (м, 4Н), 7,75 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 6,20 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,19-4,10 (м, 3H), 3,78-3,77 (м, 1H), 3,63-3,49 (м, 2Н), 3,40-3,35 (м, 1H), 2,24-2,18 (м, 1H), 2,07-1,98 (м, 1H), 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 361,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, Methanol-b 4 ) δ 8.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.32 (s, 3H), 7.99 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 4H), 7.75 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.20 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4, 19-4.10 (m, 3H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 361.1 (M+H).
Пример 46.Example 46.
2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3- 28 0440432-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3- 28 044043
d] пиримидин-4-аминd]pyrimidine-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)N-(1Н-индазол-5-ил)-7,8-дигидро-5Н-nирано[4,3-d]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (33%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)N-(1H-indazol-5-yl)-7,8-dihydro-5H- prano[4,3-d]pyrimidin-4-amine as a yellow solid (33%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,11 (шир. с, 1H), 9,37 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,56-7,48 (м, 2Н), 4,63-4,61 (м, 2Н), 3,96-3,93 (м, 2Н), 3,25-3,19 (м, 4Н), 2,74 (м, 2Н), 2,05-2,00 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 378,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.11 (br s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.10 (s, 1H) , 7.85 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 4.63-4.61 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 2H), 3 .25-3.19 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 4H). MS (ER+) m/e 378.1 (M+H) + .
Пример 47.Example 47.
Х-(2-(5-изопропил-1,4-диазепан-1 -ил)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминX-(2-(5-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(2-(5-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-5-метоксипиримидин-4-ил)1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (29%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give X-(2-(5-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl)1H-indazole -5-amine as a white solid (29%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,55 (с, 1H), 8,15 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,62 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,62 (м, 1H), 4,15-4,05 (м, 1H), 4,02-3,96 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,90-3,83 (м, 1H), 3,73-3,65 (м, 1H), 3,47-3,39 (м, 1H), 3,26-3,13 (м, 2Н), 2,22-2,10 (м, 1H), 2,09-1,99 (м, 1H), 1,88-1,78 (м, 1H), 1,00 (т, J=6,8 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 381,9 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.15 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.62 (m , 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H ), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.22-2.10 (m , 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.00 (t, J=6.8 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 381.9 (M+H) + .
Пример 48.Example 48.
И-(5-метокси-2-(3 -фенил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминI-(5-methoxy-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-метокси-2-(3-фенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде белого твердого вещества (33%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methoxy-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a white solid (33%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,52 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,53 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 7,16-7,23 (м, 2Н), 4,58-4,53 (м, 1H), 4,42-4,34 (м, 2Н), 3,93 (с, 3H), 3,71-3,65 (м, 1H), 3,53-3,46 (м, 2Н), 3,04-2,97 (м, 1H), 2,39-2,31 (м, 1H), 2,23-3,14 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 416,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7 .27 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.42-4.34 (m , 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H ), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.23-3.14 (m, 1H). MS (ER+) m/e 416.1 (M+H) + .
Пример 49.Example 49.
N-(2-(3-этилпиnеразин-1-ил)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3-ethylpinazin-1-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-этилпиперазин-1-ил)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1HThe reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-ethylpiperazin-1-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl)-1H
- 29 044043 индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (33%).- 29 044043 indazol-5-amine in the form of a white solid (33%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,40 (с, 2Н), 8,09 (дд, J=2,0, 0,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,59 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,74-4,70 (м, 1H), 4,62-4,53 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,43-3,37 (м, 1H), 3,26-3,18 (м, 1H), 3,17-3,09 (м, 2Н), 2,97-2,90 (м, 1H), 1,78-1,59 (м, 2Н), 1,04 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 354,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 2H), 8.09 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.2 Hz , 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4 .74-4.70 (m, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.26 -3.18 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 1.78-1.59 (m, 2H), 1 .04 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 354.1 (M+H)+.
Пример 50.Example 50.
N-(5-метокси-2-(5-фенил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(5-methoxy-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-метокси-2-(5-фенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде белого твердого вещества (13%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methoxy-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a white solid (13%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,44 (с, 2Н), 8,15 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,64 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,48-7,41 (м, 5Н), 4,44-4,41 (м, 1H), 4,23-4,03 (м, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,80-3,73 (м, 1H), 3,59-3,49 (м, 1H), 3,42-3,36 (м, 1H), 2,46-2,36 (м, 1H), 2,33-2,24 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 416,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 2H), 8.15 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48-7 .41 (m, 5H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.23-4.03 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.33-2 .24 (m, 1H). MS (ER+) m/e 416.1 (M+H)+.
Пример 51.Example 51.
N-(2-(3 -изопропилпиперазин-1 -ил)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(3-isopropylpiperazin-1-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде белого твердого вещества (12%).The reaction was carried out following general protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-isopropylpiperazin-1-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl)-1Hindazol-5-amine as white solids (12%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,46 (с, 2Н), 8,10 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,00 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,59 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,81 (м, 1H), 4,65-4,59 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,43-3,37 (м, 1H), 3,19-3,11 (м, 2Н), 2,96-2,87 (м, 2Н), 1,93-1,85 (м, 1H), 1,09-1,04 (м, 6Н). МС (ЭР+) m/e 368,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 2H), 8.10 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.81 (m , 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 2H ), 2.96-2.87 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.09-1.04 (m, 6H). MS (ER+) m/e 368.1 (M+H) + .
Пример 52.Example 52.
N-(2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(3,5-dimethylpiperazin-1 -yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 100 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-5метоксипиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (15%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 100 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5methoxypyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (15% ).
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,52 (с, 2Н), 8,10 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,60 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,70-4,66 (м, 2Н), 3,93 (с, 3H), 3,32-3,25 (м, 2Н), 2,82-2,76 (м, 2Н), 1,34 (д, J=6,4 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 354,1 (М+Н)+.'ll NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 2H), 8.10 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.70-4.66 (m, 2H ), 3.93 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 354.1 (M+H) + .
- 30 044043- 30 044043
Пример 53.Example 53.
N-(5-метокси-2-(5-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминN-(5-methoxy-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 52 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-метокси-2-(5-метил-1,4-диазепан1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (7%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 52 hours, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methoxy-2-(5-methyl-1,4-diazepan1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as white solid matter (7%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,45 (шир. с, 2Н), 8,15 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,62 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,02-3,98 (м, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,70-3,60 (м, 1H), 3,50-3,45 (м, 2Н), 3,28-3,27 (м, 1H), 2,16-2,12 (м, 1H), 1,98-1,94 (м, 1H), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 354,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.45 (br s, 2H), 8.15 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.02-3.98 ( m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.28-3.27 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 354.1 (M+H) + .
Пример 54.Example 54.
N-(2-(5-этил-1,4-диазепан-1-ил)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 80 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением К-(2-(5-этил-1,4-диазепан-1-ил)-5метоксипиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (8%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 80 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give K-(2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5methoxypyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid substances (8%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,41 (с, 2Н), 8,13 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,60 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,08-3,92 (м, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,69-3,62 (м, 1H), 3,48-3,43 (м, 1H), 3,28-3,22 (м, 2Н), 2,20 (м, 1H), 1,94-1,84 (м, 1H), 1,80-1,55 (м, 2Н), 1,01 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 368,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 2H), 8.13 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (s, 1H ), 7.60 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 3H) , 3.90 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2 .20 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 368.1 (M+H) + .
Пример 55.Example 55.
N-(5-метокси-2-(3-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(5-methoxy-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 96 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-метокси-2-(3-метил-1,4-диазепан1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (6%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 96 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methoxy-2-(3-methyl-1,4-diazepan1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solids (6%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 4,14-4,11 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,82 (м, 1H), 3,63-3,43 (м, 4Н), 3,23-3,13 (м, 1H), 2,38-2,18 (м, 2Н), 1,07 (д, J=4,0 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 354,1 (М+Н)+. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 ( d, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.63-3.43 (m, 4H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.38-2.18 (m, 2H), 1.07 (d , J=4.0 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 354.1 (M+H) + .
- 31 044043- 31 044043
Пример 56.Example 56.
N-(5-метокси-2-(6-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминN-(5-methoxy-2-(6-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(5-метокси-2-(6-метил-1,4-диазепан1-ил)пuримидин-4-uл)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (13%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give X-(5-methoxy-2-(6-methyl-1,4-diazepan1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solid matter (13%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,13 (с, 1H), 8,00 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,66-7,58 (м, 2Н), 7,45 (с, 1H), 4,073,97 (м, 5Н), 3,95-3,84 (м, 1H), 3,59-3,46 (м, 1H), 3,37 (с, 1H), 3,31-3,19 (м, 2Н), 3,10-3,04 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 1,01 (д, J=4,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 354,2 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7. 45 (s, 1H), 4.073.97 (m, 5H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.37 (s, 1H) , 3.31-3.19 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.01 (d, J=4.8 Hz, 3H ). MS (ER+) m/e 354.2 (M+H) + .
Пример 57.Example 57.
Х-(2-(5-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминX-(2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(5-метил-1,4-диазепан-1ил)nирuмидuн-4-ил)-1H-uндазол-5-амина в виде белого твердого вещества (16%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(5-methyl-1,4-diazepan-1yl)nirumidin-4-yl)-1H-undazol-5-amine as a white solid (16 %).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 12,71 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,87 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,49-7,44 (м, 2Н), 5,96 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,94-3,89 (м, 2Н), 3,69-3,50 (м, 2Н), 3,10-3,07 (м, 1H), 2,822,75 (м, 1H), 2,73-2,63 (м, 1H), 1,97-1,87 (м, 1H), 1,47-1,35 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 324,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12.71 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7. 87 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 5.96 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.69-3.50 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.822.75 (m, 1H), 2.73-2.63 (m , 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.47-1.35 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 324.1 (M+H) + .
Пример 58.Example 58.
N-(2-(3-этилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(2-(3-ethylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
НN
ХХрХХр
HN (S jHN (S j
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(2-(3-этилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде желтой смолы (11%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give X-(2-(3-ethylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow gum (11%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,29 (с, 1H), 8,30 (с, 2Н), 8,08 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,92 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,50-7,43 (м, 2Н), 6,06 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,67-4,64 (м, 1H), 4,54-4,51 (м, 1H), 3,16-3,13 (м, 1H), 3,053,02 (м, 1H), 2,84-2,74 (м, 3H), 1,59-1,48 (м, 2Н), 0,98 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 324,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-b6) δ 9.29 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 6.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.67-4.64 ( m, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 3.053.02 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 324.1 (M+H) + .
Пример 59.Example 59.
Х-(2-(3-изопропилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминX-(2-(3-isopropylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5 -amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч,The reaction was carried out following general protocol A. The reaction time in the first stage was 16 h,
- 32 044043 а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-изопропилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (12%).- 32 044043 and the crude material was further used without additional purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-isopropylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (12%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 12,98 (шир. с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,29 (с, 2Н), 8,12 (с, 1H), 7,92-7,89 (м, 2Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 6,02 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,67 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,50 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,07-3,04 (м, 1H), 2,87 (м, 1H), 2,71-2,68 (м, 1H), 2,65-2,59 (м, 1H), 2,43-2,41 (м, 1H), 1,69-1,66 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 338,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 12.98 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7 .92-7.89 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 6.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J=12 .0 Hz, 1H), 4.50 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.71-2 .68 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 338.1 (M+H) + .
Пример 60.Example 60.
N-(2-(5-этил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(2-(5-этил-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (34%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 32 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give X-(2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a light brown solid (34%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,36 (с, 2Н), 8,06 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,91 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,56-7,47 (м, 2Н), 6,14 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,16-3,99 (м, 3H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,57-3,49 (м, 1H), 3,32-3,27 (м, 2Н), 2,27-2,23 (м, 1H), 1,99-1,93 (м, 1H), 1,83-1,64 (м, 2Н), 1,05 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 337,9 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.36 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J=6.0 Hz , 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 6.14 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.16-3.99 (m, 3H), 3.77- 3.69 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1. 99-1.93 (m, 1H), 1.83-1.64 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 337.9 (M+H) + .
Пример 61.Example 61.
N-(2-(5-изопропил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(5-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(5-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол5-амина в виде желтого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(5-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol5-amine as a yellow solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,41 (с, 2Н), 8,03 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,89 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,53-7,45 (м, 2Н), 6,11 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,20-4,03 (м, 2Н), 4,0-3,93 (м, 1H), 3,76-3,69 (м, 1H), 3,53-3,45 (м, 1H), 3,293,21 (м, 2Н), 2,22-1,99 (м, 2Н), 1,94-1,83 (м, 1H), 1,01 (дд, J=8,8, 7,2 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 352,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.41 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J=6.0 Hz , 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 6.11 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.20-4.03 (m, 2H), 4.0- 3.93 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.293.21 (m, 2H), 2.22-1, 99 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.01 (dd, J=8.8, 7.2 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 352.1 (M+H) + .
Пример 62.Example 62.
N-(2-(3 -этил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 15 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-этил-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (15%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 15 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (15 %).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,43 (с, 2Н), 7,98 (с, 2Н), 7,89 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 6,10 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,44 (дд, J=14,4, 2,4 Гц, 1H), 4,35-4,25 (м, 1H), 3,48-3,38 (м, 4Н), 3,09-2,99 (м, 1H), 2,22-2,11 (м, 2Н), 1,67-1,63 (м, 2Н), 0,93 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 338,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.89 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.10 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.44 (dd , J=14.4, 2.4 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 4H), 3.09-2.99 (m , 1H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 0.93 (m, 3H). MS (ER+) m/e 338.1 (M+H) + .
- 33 044043- 33 044043
Пример 63.Example 63.
N-(2-(5-фенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-аминN-(2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(5-фенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5амина в виде желтого твердого вещества (10%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5amine as a yellow solid (10%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,36 (с, 2Н), 8,05 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,92 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,52-7,41 (м, 7Н), 6,15 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,46 (дд, J=11,2, 2,0 Гц, 1H), 4,31-4,22 (м, 1H), 4,17-4,14 (м, 2Н), 3,84-3,77 (м, 1H), 3,62-3,56 (м, 1H), 3,41-3,38 (м, 1H), 2,49-2,39 (м, 1H), 2,34-2,24 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 386,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.0 Hz, 1H ), 7.52-7.41 (m, 7H), 6.15 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1H) , 4.31-4.22 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H). MS (ER+) m/e 386.1 (M+H) + .
Пример 64.Example 64.
N-(2-(3-фенил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-фенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5амина в виде желтого твердого вещества (39%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5amine as a yellow solid (39%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (м, 2Н), 7,92 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,64 (с, 1H), 7,45-7,32 (м, 7Н), 6,15 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,65 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,55-4,39 (м, 2Н), 3,85-3,79 (м, 1H), 3,56-3,51 (м, 2Н), 3,16-3,10 (м, 1H), 2,44-2,33 (м, 1H), 2,31-2,18 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 386,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (m, 2H), 7.92 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 7H), 6.15 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.55-4.39 (m, 2H) , 3.85-3.79 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H). MS (ER+) m/e 386.1 (M+H) + .
Пример 65.Example 65.
N-(2-(3 -изопропил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил) -1 H-индазол-5 -аминN-(2-(3-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол5-амина в виде желтого твердого вещества (11%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol5-amine as a yellow solid (11%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, Т=8О°С ) δ 10,75 (с, 1H), 9,24 (с, 2Н), 8,04 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,84 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,25-4,18 (м, 1H), 4,02-3,95 (м, 1H), 3,78-3,64 (м, 1H), 3,42-3,41 (м, 1H), 3,34-3,31 (м, 2Н), 3,10 (м, 1H), 2,18 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 2,05 (м, 1H), 0,99-0,75 (м, 6Н). МС (ЭР+) m/e 351,8 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 , Т=8О°С) δ 10.75 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.04 (d, J=0.8 Hz, 1H ), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H) , 3.78-3.64 (m, 1H), 3.42-3.41 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2 .18 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.05 (m, 1H), 0.99-0.75 (m, 6H). MS (ER+) m/e 351.8 (M+H) + .
Пример 66.Example 66.
N-(2-(4,7-диазаспиро [2.5] октан-7-ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч,The reaction was carried out following general protocol A. The reaction time in the first stage was 16 h,
- 34 044043 а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(4,7-диазаспиро[2.5]октан-7ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (47%).- 34 044043 and the crude material was further used without additional purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (47 %).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,10 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,51 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,03 (т, J=6,4 Гц, 2Н). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4, 10 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.51 (t, J=5.2 Hz, 2H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.03 (t, J=6.4 Hz, 2H). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H) + .
Пример 67.Example 67.
N-(2-(2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,83 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,63-7,48 (м, 2Н), 6,40 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,84-4,77 (м, 1H), 4,04-3,97 (м, 2Н), 3,87-3,84 (м, 1H), 3,66-3,48 (м, 2Н), 2,27-2,18 (м, 2Н), 2,12-2,02 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.63-7, 48 (m, 2H), 6.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3 .87-3.84 (m, 1H), 3.66-3.48 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H) . MS (ER+) m/e 322.1 (M+H) + .
Пример 68.Example 68.
N-(2-(2,5-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-аминN-(2-(2,5-dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,5-диметилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,5-dimethylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,41 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,76 (м, 1H), 4,24 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,89 (м, 1H), 3,73-6,69 (м, 1H), 3,64-3,59 (м, 1H), 3,28-3,24 (м, 1H), 1,46 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 324,0 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4, 76 (m, 1H), 4.24 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.73-6.69 (m, 1H), 3.64-3 .59 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 324.0 (M+H) + .
Пример 69.Example 69.
N-(2-(2-пропилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминN-(2-(2-propylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5 -amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2-пропилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (15%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2-propylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (15%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,80 (м, 1H), 4,44-4,40 (м, 1H), 3,58-3,46 (м, 3H), 3,35 (м, 1H), 3,27-3,23 (м, 1H), 1,82 (кв, J=8,0 Гц, 2Н), 1,46-1,24 (м, 2Н), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 338,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 1. 82 (kv, J=8.0 Hz, 2H), 1.46-1.24 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 338.1 (M+H) + .
- 35 044043- 35 044043
Пример 70.Example 70.
N-(2-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (33%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as an off-white solid (33%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,19 (шир. с, 1H), 10,56 (шир. с, 1H), 8,94 (шир. с, 2Н), 8,08 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,88 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,30 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,813,78 (м, 4Н), 3,67 (м, 4Н), 1,88-1,85 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 336,1 (М+Н)+.'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H), 8.94 (br s, 2H), 8.08 (s , 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d , J=8.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.813.78 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 1.88-1 .85 (m, 4H). MS (ER+) m/e 336.1 (M+H) + .
Пример 71.Example 71.
N-(2-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (21%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-6yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a light brown solid (21%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,76 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,61 (м, 2Н), 6,36 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,25-4,23 (м, 2Н), 4,13-4,10 (м, 2Н), 3,94-3,68 (м, 4Н), 2,46 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.36 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.25-4.23 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.94-3 .68 (m, 4H), 2.46 (m, 2H). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H) + .
Пример 72.Example 72.
N-(2-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (15%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(1-oxa-4,9diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as dirty -white solid (15%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,17 (шир. с, 1H), 10,54 (шир. с, 1H), 9,01 (с, 2Н), 8,09 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,89 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (м, 1H), 6,28 (м, 1H), 4,09 (м, 2Н), 4,04-4,02 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 3,09-3,04 (м, 4Н), 2,03-2,00 (м, 2Н), 1,69-1,64 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 366,1 (М+Н)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 13.17 (br s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 4H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H). MS (ER+) m/e 366.1 (M+H) + .
Пример 73.Example 73.
N-(2-(2,7-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
- 36 044043- 36 044043
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,7-диαзаспиро[4.5]декан-2ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (17%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,7-diαzaspiro[4.5]decan-2yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a light brown solid (17%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,18 (шир. с, 1H), 10,72 (шир. с, 1H), 8,87-8,80 (м, 2Н), 8,31 (м, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 6,36 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,61 (м, 3H), 3,10-3,07 (м, 4Н), 2,14 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,76-1,69 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 350,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.18 (br s, 1H), 10.72 (br s, 1H), 8.87-8.80 (m, 2H), 8.31 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.36 (m, 1H), 3 .76 (m, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.10-3.07 (m, 4H), 2.14 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1. 76-1.69 (m, 4H). MS (ER+) m/e 350.1 (M+H) + .
Пример 74.Example 74.
N-(2-(2,7-диαзаспиро [4.5] декан-7-ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,7-диαзаспиро[4.5]декан-7ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (34%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,7-diαzaspiro[4.5]decan-7yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a light brown solid (34%).
1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,07 (с, 1H), 7,80 (шир. с, 1H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,42-7,40 (м, 1H), 6,16 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,62-3,54 (м, 2Н), 3,34-3,31 (м, 2Н), 3,07 (м, 1H), 2,94-2,88 (м, 2Н), 2,67 (м, 1H), 1,75-1,60 (м, 6Н). МС (ЭР+) m/e 350,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.07 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d , J=8.8 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.75 -1.60 (m, 6H). MS (ER+) m/e 350.1 (M+H) + .
Пример 75.Example 75.
N-(2-(2,6-диазаспиро[3.4] октан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-2ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-2yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a light brown solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,22 (м, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,76 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,60-7,55 (м, 2Н), 6,35 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,37 (д, J=9,6 Гц, 2Н), 4,31 (д, J=9,6 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,42 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,42 (т, J=7,6 Гц, 2Н). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.22 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.60-7 .55 (m, 2H), 6.35 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.31 (d, J=9, 6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.42 (t, J=7.6 Hz, 2H). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H) + .
Пример 76.Example 76.
N-(2-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (41%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as an off-white solid (41%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,17 (шир. с, 1H), 10,66 (шир. с, 1H), 8,63 (с, 2Н), 8,19 (шир. с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,88 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,59-7,54 (м, 2Н), 6,33 (м, 1H), 3,99 (с, 4Н), 3,09 (м, 4Н), 1,97 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 336,1 (М+Н)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (br s, 1H), 10.66 (br s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.19 (br s , 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 6.33 (m, 1H) , 3.99 (s, 4H), 3.09 (m, 4H), 1.97 (m, 4H). MS (ER+) m/e 336.1 (M+H) + .
- 37 044043- 37 044043
Пример 77.Example 77.
N-(2-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,7-диазаспиро[3.5]гептан-2ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (45%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,7-diazaspiro[3.5]heptan-2yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as an off-white solid (45%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,22 (шир. с, 1H), 10,73 (с, 1H), 8,76 (с, 2Н), 8,20 (шир. с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,59-7,52 (м, 2Н), 6,34 (м, 1H), 4,38 (с, 4Н), 4,21-4,18 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 308,1 (М+Н)+.Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22 (br s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.20 (br s, 1H ), 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 6.34 (m, 1H), 4 .38 (s, 4H), 4.21-4.18 (m, 4H). MS (ER+) m/e 308.1 (M+H) + .
Пример 78.Example 78.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (12%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-3yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as light brown solids (12%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,82 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,64-7,57 (м, 2Н), 6,46 (м, 1H), 4,42-4,39 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,46-3,37 (м, 4Н), 2,94 (м, 1H), 2,20-2,12 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.64-7, 57 (m, 2H), 6.46 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.46 -3.37 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H) + .
Пример 79.Example 79.
N-(2-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-2-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (19%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-2-(3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a light brown solid substances (19%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,11 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,82 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,64-7,62 (м, 2Н), 6,43 (м, 1H), 4,40-4,37 (м, 2Н), 3,54-3,45 (м, 4Н), 3,37-3,34 (м, 2Н), 2,43 (м, 2Н), 2,13-2,02 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 336,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.64-7, 62 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 4H), 3.37-3.34 ( m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H). MS (ER+) m/e 336.1 (M+H) + .
Пример 80.Example 80.
N-(2-(октагидро-5Н-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)nиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(octahydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-5-yl)nirimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищалиThe reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified
- 38 044043 методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(октагидро-5Н-пирроло[3,2с]пиридин-5-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (18%).- 38 044043 by reverse-phase preparative HPLC to obtain N-(2-(octahydro-5H-pyrrolo[3,2c]pyridin-5-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine in the form of light -brown solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,79 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,64-7,53 (м, 2Н), 6,37 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,06-3,90 (м, 2Н), 3,92-3,90 (м, 2Н), 3,54-3,45 (м, 2Н), 3,38-3,35 (м, 1H), 2,77-2,70 (м, 1H), 2,27-2,21 (м, 2Н), 2,05-1,84 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 336,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.64-7, 53 (m, 2H), 6.37 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.06-3.90 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3 .54-3.45 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 2H) , 2.05-1.84 (m, 2H). MS (ER+) m/e 336.1 (M+H) + .
Пример 81.Example 81.
N-(2-((1S,5S)-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-((1S,5S)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-((1S,5S)-3,6диазабицикло[3.2.0]гептαн-3-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (11%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-((1S,5S)-3,6diazabicyclo[3.2.0]heptαn-3-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5- amine as a light brown solid (11%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,18 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,85 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,63-7,58 (м, 2Н), 6,46 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,13-5,10 (м, 1H), 4,56-4,52 (м, 1H), 4,32-4,27 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,82-3,73 (м, 2Н), 3,64-3,61 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 308,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 6.46 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4, 32-4.27 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H). MS (ER+) m/e 308.1 (M+H) + .
Пример 82.Example 82.
N-(2-((1R,6S)-3,7-диазабицикло[4.2.0]октан-3-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-((1R,6S)-3,7-diazabicyclo[4.2.0]octan-3-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-((1R,6S)-3,7диазабицикло[4.2.0]октан-3-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (9%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-((1R,6S)-3,7diazabicyclo[4.2.0]octan-3-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5- amine as a light brown solid (9%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (м, 2Н), 7,82 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,63-7,56 (м, 1H), 6,42 (м, 1H), 4,804,78 (м, 1H), 4,21-4,16 (м, 2Н), 4,04-3,89 (м, 3H), 3,73-3,69 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 2,46-2,37 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (m, 2H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.804.78 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.04-3.89 (m, 3H), 3.73-3.69 (m , 1H), 3.38 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 2H). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H) + .
Пример 83.Example 83.
N-(2-(3 -(азетидин-3 -ил)пирролидин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(3 -(azetidin-3 -yl)pyrrolidin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5 -amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-(азетидин-3-ил)пирролидин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминα в виде светло-коричневого твердого вещества (13%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-(azetidin-3-yl)pyrrolidin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amineα as a light brown solid substances (13%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,27 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,54 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,59 (м, 2Н), 6,35 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,23-4,18 (м, 2Н), 4,01-3,88 (м, 3H), 3,74-3,60 (м, 2Н), 3,18-3,16 (м, 1H), 3,05-3,03 (м, 1H), 2,84-2,75 (м, 1H), 2,32-2,25 (м, 1H), 1,85-1,75 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 336,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.59 (m , 2H), 6.35 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 4.01-3.88 (m, 3H), 3.74- 3.60 (m, 2H), 3.18-3.16 (m, 1H), 3.05-3.03 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2. 32-2.25 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H). MS (ER+) m/e 336.1 (M+H) + .
- 39 044043- 39 044043
Пример 84.Example 84.
N-(2-(октагидро-2Н-пиразино[1,2-а]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(octahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Ы-(2-(октагидро-2Н-пиразино[1,2а]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (13%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to obtain N-(2-(octahydro-2H-pyrazino[1,2a]pyrazin-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as light -brown solid (13%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,11 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,64-7,54 (м, 2Н), 6,38 (м, 1H), 4,35 (м, 2Н), 3,44-3,38 (м, 2Н), 3,25-3,19 (м, 2Н), 3,10-2,90 (м, 4Н), 2,53-2,40 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 351,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.64-7, 54 (m, 2H), 6.38 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H) , 3.10-2.90 (m, 4H), 2.53-2.40 (m, 3H). MS (ER+) m/e 351.1 (M+H) + .
Пример 85.Example 85.
Х-(2-(октагидропирроло[3,4-d] азепин-6( 1 Н)-ил)пиримидин-4-ил)- 1 H-индазол-5 -аминX-(2-(octahydropyrrolo[3,4-d]azepin-6(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(октагидропирроло[3,4-d]азепин6(1Н)-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (22%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(octahydropyrrolo[3,4-d]azepin6(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as light brown solid (22%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (м, 2Н), 7,77 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,62-7,60 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 6,37 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,05 (м, 2Н), 3,62-3,50 (м, 4Н), 3,09-3,05 (м, 2Н), 2,71 (м, 2Н), 2,07-2,04 (м, 2Н), 1,95-1,87 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 350,1 (М+Н)+. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.09 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 6.37 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.62-3.50 (m, 4H), 3.09 -3.05 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H). MS (ER+) m/e 350.1 (M+H) + .
Пример 86.Example 86.
Х-(2-([3,3'-бипиперидин]-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-аминX-(2-([3,3'-bipiperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(2-([3,3'-бипиперидин]-1ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (31%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give X-(2-([3,3'-bipiperidin]-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a light brown solid ( 31%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10 (с, 1H), 8,04 (шир. с, 1H), 7,75 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,32 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,12-4,08 (м, 1H), 3,43-3,40 (м, 1H), 3,293,18 (м, 2Н), 2,91-2,63 (м, 3H), 1,97-1,87 (м, 3H), 1,61-1,35 (м, 6Н), 0,97-0,86 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 378,1 (М+Н)+. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.10 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7, 62 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.58 ( m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.293.18 (m, 2H), 2.91-2.63 (m, 3H), 1.97-1.87 (m, 3H), 1.61-1.35 (m, 6H), 0.97-0.86 (m, 1H). MS (ER+) m/e 378.1 (M+H) + .
Пример 87.Example 87.
N-(2-(спиро [индолин-3,4'-пиперидин] -1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(2-(spiro[indoline-3,4'-piperidine]-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу D. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч,The reaction was carried out following general protocol D. The reaction time in the first stage was 16 h,
- 40 044043 а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(спиро[индолин-3,4'-пиперидин]1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (37%).- 40 044043 and the crude material was further used without additional purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(spiro[indolin-3,4'-piperidin]1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid substances (37%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 13,11 (шир. с, 1H), 9,81 (шир. с, 1H), 8,73-8,71 (м, 1H), 8,49-8,47 (м, 1H), 8,18-8,07 (м, 4Н), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,18-7,15 (м, 1H), 6,98 (м, 2Н), 6,33 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,19 (с, 2Н), 3,42-3,34 (м, 2Н), 3,08-2,99 (м, 2Н), 2,06-2,00 (м, 2Н), 1,87-1,84 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 398,2 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d^δ 13.11 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 8.49- 8.47 (m, 1H), 8.18-8.07 (m, 4H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.33 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.19 ( s, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.87-1, 84 (m, 2H).MS (ER+) m/e 398.2 (M+H) + .
Пример 88.Example 88.
N-(2-(3-(пиперидин-4-ил)индолин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(3-(piperidin-4-yl)indolin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу D. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-(пиперидин-4-ил)индолин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (43%).The reaction was carried out following General Protocol D. The reaction time for the first step was 16 hours, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-(piperidin-4-yl)indolin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid ( 43%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,12 (шир. с, 1H), 10,03 (шир. с, 1H), 8,52-8,50 (м, 1H), 8,15-8,07 (м, 5Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,27-7,25 (м, 1H), 6,97-6,95 (м, 2Н), 4,19-4,14 (м, 1H), 4,06-4,03 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,46-3,45 (м, 2Н), 3,32-3,23 (м, 2Н), 1,97 (м, 1H), 1,84-1,81 (м, 2Н), 1,44-1,39 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 412,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (br s, 1H), 10.03 (br s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.15- 8.07 (m, 5H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m , 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.47 (m, 1H ), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 2H). MS (ER+) m/e 412.1 (M+H) + .
Пример 89.Example 89.
N-(2-(3 -(пиперидин-3 -ил)индолин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(3 -(piperidin-3 -yl)indolin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5 -amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу D. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-(пиперидин-3-ил)индолин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (38%).The reaction was carried out following General Protocol D. The reaction time for the first step was 16 hours, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-(piperidin-3-yl)indolin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid ( 38%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,16 (шир. с, 1H), 10,18 (шир. с, 1H), 8,77-8,62 (м, 1H), 8,38-8,29 (м, 1H), 8,08-8,06 (м, 4Н), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,44-7,42 (м, 1H), 7,27-7,22 (м, 1H), 7,01-6,94 (м, 2Н), 6,396,37 (м, 1H), 4,13-4,12 (м, 2Н), 3,53-3,49 (м, 1H), 3,46-3,32 (м, 1H), 3,24-3,21 (м, 1H), 2,78-2,67 (м, 2Н), 2,06-2,05 (м, 1H), 1,78-1,75 (м, 1H), 1,55-1,29 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 412,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.16 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 8.77-8.62 (m, 1H), 8.38 -8.29 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 4H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H ), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.396.37 (m, 1H), 4.13-4.12 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 2H ), 2.06-2.05 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.55-1.29 (m, 3H). MS (ER+) m/e 412.1 (M+H) + .
Пример 90.Example 90.
N-(5-хлор-2-(3-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-chloro-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(3-метил-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (21%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solids (21%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,54 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,57-7,52 (м, 2Н), 4,60 (м, 1H), 4,27-4,19 (м, 2Н), 3,39-3,36 (м, 2Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 2,97-2,91 (м, 1H), 2,17-2,16 (м, 1H),1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57-7 .52 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H),
- 41 044043- 41 044043
2,04-1,99 (м, 1H), 1,11 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 358,0 (М+Н)+.2.04-1.99 (m, 1H), 1.11 (m, 3H). MS (ER+) m/e 358.0 (M+H) + .
Пример 91.Example 91.
N-(5-метил-2-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-methyl-2-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-меmил-2-(3-меmилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (26%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methyl-2-(3-methylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (26%) .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,96 (шир. с, 1H), 8,28 (с, 3H), 7,99 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,40-4,34 (м, 2Н), 3,063,03 (м, 1H), 2,94-2,82 (м, 2Н), 2,78-2,67 (м, 1H), 2,59-2,56 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 1,08 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 324,1 (М+Н)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.96 (br s, 1H), 8.28 (s, 3H), 7.99 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7 .97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 2H), 3.063.03 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 2H ), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 324.1 (M+H) + .
Пример 92.Example 92.
N-(2-(3-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Н ХХ?N XX?
N N \ __/NHN N\__/NH
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого масла (7%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl)-1Hindazol- 5-amine as a yellow oil (7%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,43 (с, 2Н), 8,00 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,53-7,47 (м, 2Н), 4,24-4,19 (м, 1H), 4,09-4,05 (м, 1H), 3,51-3,38 (м, 3H), 3,14-3,08 (м, 1H), 3,03-2,96 (м, 1H), 2,13-1,75 (м, 6Н), 0,75 (м, 6Н). МС (ЭР+) m/e 365,9 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53- 7.47 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.51-3.38 (m, 3H), 3. 14-3.08 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.13-1.75 (m, 6H), 0.75 (m, 6H). MS (ER+) m/e 365.9 (M+H) + .
Пример 93.Example 93.
N-(2-(5-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(5-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(5-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде белого твердого вещества (17%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(5-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl)-1Hindazol- 5-amine as a white solid (17%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,53 (с, 1H), 8,02 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,09-4,00 (м, 1H), 3,99-3,91 (м, 1H), 3,86-3,80 (м, 1H), 3,68-3,61 (м, 1H), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,21-3,15 (м, 2Н), 2,15 (с, 3H), 2,07-2,03 (м, 2Н), 1,85-1,75 (м, 1H), 0,99 (т, J=6,8 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 365,9 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H ), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.68-3.61 (m , 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 2H ), 1.85-1.75 (m, 1H), 0.99 (t, J=6.8 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 365.9 (M+H) + .
- 42 044043- 42 044043
Пример 94.Example 94.
N-(5-метил-2 -(5-фенил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(5-methyl-2 -(5-phenyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-метил-2-(5-фенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде белого твердого вещества (31%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methyl-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a white solid (31%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,44 (с, 2Н), 7,98 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,80 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46-7,40 (м, 5Н), 4,39-4,35 (м, 1H), 4,16-4,00 (м, 3H), 3,75-3,68 (м, 1H), 3,51-3,43 (м, 1H), 3,32-3,25 (м, 1H), 2,41-2,30 (м, 1H), 2,25-2,20 (м, 1H), 2,19 (с, 3H). МС (ЭР+) m/e 400,2 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Hz, 1H ), 7.61 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 5H) , 4.39-4.35 (m, 1H), 4.16-4.00 (m, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.19 (s, 3H) . MS (ER+) m/e 400.2 (M+H) + .
Пример 95.Example 95.
N-(5-метил-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индαзол-5-аминN-(5-methyl-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-метил-2-(пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (14%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methyl-2-(piperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as an off-white solid (14%) .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,17 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,90 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,34 (с, 4Н), 2,25 (с, 3H). МС (ЭР+) m/e 310,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 8.17 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz , 1H), 7.57 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.34 (s, 4H), 2.25 (s , 3H). MS (ER+) m/e 310.1 (M+H) + .
Пример 96.Example 96.
N-(2-(5-этил-1,4-диазепан-1 -ил)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индαзол-5-аминN-(2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(5-этил-1,4-диазепан-1-ил)-5метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (25%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid substances (25%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,36 (с, 2Н), 8,01 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,98-7,91 (м, 1H), 7,75 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,58-7,50 (м, 2Н), 4,03-3,82 (м, 3H), 3,64-3,57 (м, 1H), 3,43-3,36 (м, 1H), 3,27-3,15 (м, 2Н), 2,20-2,10 (м, 4Н), 1,90-1,80 (м, 1H), 1,77-1,58 (м, 2Н), 0,99 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 352,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 2H), 8.01 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7, 75 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 4.03-3.82 (m, 3H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 4H), 1.90-1.80 ( m, 1H), 1.77-1.58 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 352.1 (M+H) + .
Пример 97.Example 97.
N-(5-метил-2-(2-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(5-methyl-2-(2-methylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
- 43 044043- 43 044043
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 96 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-метил-2-(2-метилпиперазин-1ил)πиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (21%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 96 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methyl-2-(2-methylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (21%) .
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,35 (с, 2Н), 8,02-7,98 (м, 1H), 7,90 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,577,49 (м, 2Н), 4,93 (м, 1H), 4,53-4,49 (м, 1H), 3,36 (м, 1H), 3,29-3,25 (м, 1H), 3,25-3,16 (м, 2Н), 3,06-2,97 (м, 1H), 2,15 (с, 3H), 1,28 (д, J=7,2 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 324,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.90 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7, 78 (s, 1H), 7.577.49 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.29 -3.25 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.28 (d , J=7.2 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 324.1 (M+H) + .
Пример 98.Example 98.
N-(2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-5-метилпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(3,5-dimethylpiperazin-1 -yl)-5-methylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 50 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,5-диметилпиперαзин-1-ил)-5метилπиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (11%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 50 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,5-dimethylpiperαzin-1-yl)-5methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (11% ).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,52 (с, 2Н), 8,02 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,58-7,52 (м, 2Н), 4,69 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,27-3,21 (м, 2Н), 2,78-2,72 (м, 2Н), 2,15 (с, 3H), 1,29 (д, J=6,4 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 337,8 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58- 7.52 (m, 2H), 4.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m , 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 337.8 (M+H) + .
Пример 99.Example 99.
N-(2-(3-этилпиперазин-1 -ил)-5 -метилпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(3-ethylpiperazin-1 -yl)-5 -methylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5 -amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-этилпиперазин-1-ил)-5метилпиримидuн-4-ил)-1H-индaзол-5-aмина в виде желтого масла (21%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-ethylpiperazin-1-yl)-5methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow oil (21%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,34 (с, 2Н), 8,01 (с, 1H), 7,91 (дд, J=2,0, 0,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,58-7,51 (м, 2Н), 4,69-4,67 (м, 1H), 4,56-4,53 (м, 1H), 3,39-3,37 (м, 1H), 3,29-3,20 (м, 1H), 3,13-3,03 (м, 2Н), 2,96-2,90 (м, 1H), 2,16 (с, 3H), 1,70-1,60 (м, 2Н), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 338,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H ), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.96-2.90 (m , 1H), 2.16 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 338.1 (M+H) + .
Пример 100.Example 100.
N-(5-метил-2-(5-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-aминN-(5-methyl-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 36 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-метил-2-(5-метил-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (25%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 36 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methyl-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solids (25%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (шир. с, 2Н), 8,02 (с, 1H), 7,97 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,59 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,02-3,93 (м, 3H), 3,62 (м, 1H), 3,43-3,38 (м, 2Н), 3,21 (м, 1H), 2,16 (с, 3H), 2,11-2,07 (м, 1H), 1,94-1,90 (м, 1H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 338,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (br s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.77 ( s, 1H), 7.59 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.02-3.93 (m , 3H), 3.62 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.11-2, 07 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 338.1 (M+H) + .
- 44 044043- 44 044043
Пример 101.Example 101.
N-(2-(3-изопропилпиперазин-1 -ил)-5 -метилпиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминN-(2-(3-isopropylpiperazin-1 -yl)-5 -methylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5 -amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 56 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-изопропилпиперазин-1-ил)-5метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (43%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 56 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-isopropylpiperazin-1-yl)-5methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (43%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,42 (шир. с, 2Н), 8,01 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,57-7,51 (м, 2Н), 4,80-4,76 (м, 1H), 4,62-4,59 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,18-3,14 (м, 2Н), 2,92-2,83 (м, 2Н), 2,16 (с, 3H), 1,88-1,82 (м, 1H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 352,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (br s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7. 57-7.51 (m, 2H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.18- 3.14 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 352.1 (M+H) + .
Пример 102.Example 102.
N-(5-метил-2-(3 -метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(5-methyl-2-(3 -methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 96 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-метил-2-(3-метил-1,4-диазеnан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого масла (31%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 96 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methyl-2-(3-methyl-1,4-diazenan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow oils (31%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,38 (с, 2Н), 8,03 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,55 (с, 2Н), 4,234,18 (м, 2Н), 3,45-3,38 (м, 3H), 3,30-3,23 (м, 1H), 3,04-2,94 (м, 1H), 2,22-2,09 (м, 5Н), 1,10 (д, J=5,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 338,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (s , 2H), 4.234.18 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 3H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H ), 2.22-2.09 (m, 5H), 1.10 (d, J=5.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 338.1 (M+H) + .
Пример 103.Example 103.
N-(5-метил-2-(3-фенил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(5-methyl-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-метил-2-(3-фенил-1,4-диазеnан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде белого твердого вещества (11%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methyl-2-(3-phenyl-1,4-diazenan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a white solid (11%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,96 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,74 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,27-6,87 (м, 5Н), 4,46-4,43 (м, 1H), 4,25-4,23 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,46-3,39 (м, 1H), 3,22-3,15 (м, 2Н), 2,62-2,53 (м, 1H), 2,15 (м, 4Н), 1,96-1,86 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 400,2 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.56 (d , J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27-6.87 (m, 5H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H) , 2.62-2.53 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.96-1.86 (m, 1H). MS (ER+) m/e 400.2 (M+H) + .
Пример 104 (KL-01047)Example 104 (KL-01047)
N-(5-метил-2-(2-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(5-methyl-2-(2-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу В. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-метил-2-(2-метил-1,4-диазепан-1The reaction was carried out following General Protocol B. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methyl-2-(2-methyl-1,4-diazepan-1
- 45 044043 ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (3%).- 45 044043 yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine in the form of a white solid (3%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,11 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,62 (м, 1H), 4,25-4,22 (м, 1H), 3,35-3,34 (м, 1H), 3,19-3,16 (м, 2Н), 2,74-2,68 (м, 2Н), 2,13 (с, 3H), 1,82-1,74 (м, 2Н), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 338,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H ), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.35-3.34 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.74 (m, 2H) , 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 338.1 (M+H) + .
Пример 105 (KL-01048)Example 105 (KL-01048)
N-(2-(2-этил-1,4-диазепан-1-ил)-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-аминN-(2-(2-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу В. Время реакции на первом этапе составляло 64 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2-этил-1,4-диазепан-1-ил)-5метилпиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (3%).The reaction was carried out following General Protocol B. The reaction time in the first stage was 64 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid substances (3%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,04 (с, 1H), 7,96 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,61 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,51 (м, 1H), 4,20-4,16 (м, 1H), 3,40-3,34 (м, 1H), 3,16-3,04 (м, 2Н), 2,68-2,54 (м, 2Н), 2,11 (с, 3H), 1,80 (м, 1H), 1,66-1,45 (м, 3H), 0,81 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 352,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H ), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.66-1.45 (m, 3H), 0.81 (m, 3H). MS (ER+) m/e 352.1 (M+H) + .
Пример 106.Example 106.
N-(2-(3 -этил-1,4-диазепан-1 -ил)-5-метилпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-этил-1,4-диазепан-1-ил)-5метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (8%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid substances (8%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,11 (с, 1H), 7,83 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 4,16-4,14 (м, 1H), 3,75 (м, 1H), 3,60-3,54 (м, 1H), 3,53-3,46 (м, 1H), 3,41-3,39 (м, 1H), 3,19-3,15 (м, 2Н), 2,26 (м, 5Н), 1,34-1,20 (м, 2Н), 0,42 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 352,2 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.83 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3 .75 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.19 -3.15 (m, 2H), 2.26 (m, 5H), 1.34-1.20 (m, 2H), 0.42 (m, 3H). MS (ER+) m/e 352.2 (M+H) + .
Пример 107.Example 107.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-этил-1,4-диазепан-1-ил)-5метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (2%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 32 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid substances (2%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,11 (шир. с, 1H), 9,11 (шир. с, 1H), 8,83 (шир. с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,53 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 3,19 (м, 4Н), 2,16 (с, 3H), 2,11-1,92 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 336,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.11 (br s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.08 (s , 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.19 (m, 4H), 2 .16 (s, 3H), 2.11-1.92 (m, 4H). MS (ER+) m/e 336.1 (M+H) + .
- 46 044043- 46 044043
Пример 108.Example 108.
N-(6-метил-2-(5-фенил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(5-фенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (24%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a yellow solid (24%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,45 (с, 2Н), 8,05 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,50-7,41 (м, 7Н), 6,04 (с, 1H), 4,45-4,42 (м, 1H), 4,27-4,17 (м, 3H), 3,85 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,41-3,40 (м, 1H), 2,47-2,42 (м, 1H), 2,31-2,27 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 400,2 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 7H), 6 .04 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.59 (m, 1H ), 3.41-3.40 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 4H). MS (ER+) m/e 400.2 (M+H) + .
Пример 109.Example 109.
N-(2-(5-этил-1,4-диαзепαн-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(5-ethyl-1,4-diαzepαn-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(5-этил-1,4-диазепан-1-uл)-6метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-αмина в виде желтого твердого вещества (40%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 32 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-6methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-αmine as a yellow solid substances (40%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,36 (с, 2Н), 8,02 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,52-7,44 (м, 2Н), 5,99 (с, 1H), 4,14-4,04 (м, 3H), 3,78-3,71 (м, 1H), 3,57-3,46 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 3,29-3,23 (м, 1H), 2,28-2,17 (м, 4Н), 1,99-1,89 (м, 1H), 1,82-1,61 (м, 2Н), 1,03 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 352,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 5 .99 (s, 1H), 4.14-4.04 (m, 3H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 4H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.82-1 .61 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 352.1 (M+H) + .
Пример 110.Example 110.
N-(2-(3-изопропил-1,4-диазепан-1 -ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-αминN-(2-(3-isopropyl-1,4-diazepan-1 -yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-αmin
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-изопропил-1,4-дuазепан-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтой смолы (14%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1Hindazol- 5-amine as a yellow resin (14%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,45 (шир. с, 2Н), 8,01-7,99 (м, 2Н), 7,53-7,443 (м, 2Н), 5,98 (с, 1H), 4,47-4,43 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,61-3,50 (м, 3H), 3,29-3,27 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,24-2,13 (м, 5Н), 2,00-1,99 (м, 1H), 1,02 (м, 6Н). МС (ЭР+) m/e 366,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (br s, 2H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.53-7.443 (m, 2H), 5.98 (s , 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 3H), 3.29-3.27 (m, 1H ), 3.07 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 5H), 2.00-1.99 (m, 1H), 1.02 (m, 6H). MS (ER+) m/e 366.1 (M+H) + .
Пример 111.Example 111.
N-(2-(5-изопроnuл-1,4-диαзепан-1-ил)-6-метuлпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-αминN-(2-(5-isopronul-1,4-diazepan-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-αmin
- 47 044043- 47 044043
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(5-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-6-метилnиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (7%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(5-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-6-methylnirimidin-4-yl)-1Hindazol- 5-amine as a yellow solid (7%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,48 (с, 2Н), 8,04 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,56-7,46 (м, 2Н), 5,99 (с, 1H), 4,22 (м, 1H), 4,18-4,12 (м, 1H), 4,09-4,01 (м, 1H), 3,78-3,70 (м, 1H), 3,50-3,49 (м, 1H), 3,30-3,23 (м, 2Н), 2,24-2,16 (м, 4Н), 2,08-2,05 (м, 1H), 1,91-1,88 (м, 1H), 1,05-1,01 (м, 6Н). МС (ЭР+) m/e 366,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 5 .99 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.50-3.49 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 4H), 2.08-2 .05 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.05-1.01 (m, 6H). MS (ER+) m/e 366.1 (M+H) + .
Пример 112.Example 112.
N-(6-метил-2-(3-фенил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(3-фенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (7%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a yellow solid (7%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,49 (с, 2Н), 7,97 (с, 1H), 7,65 (шир. с, 1H), 7,46-7,33 (м, 7Н), 6,02 (с, 1H), 4,70-4,66 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,48-4,44 (м, 1H), 3,81-3,74 (м, 1H), 3,54-3,50 (м, 2Н), 3,10-3,07 (м, 1H), 2,38-2,37 (м, 1H), 2,26-2,25 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 400,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.46-7.33 (m, 7H ), 6.02 (s, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.81- 3.74 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.38-2.37 (m, 1H), 2. 26-2.25 (m, 4H). MS (ER+) m/e 400.1 (M+H) + .
Пример 113.Example 113.
N-(2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
НN
XX?XX?
Ν ΝΝ Ν
Χ^ΝΗΧ^ΝΗ
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 50 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого масла (37%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 50 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-6methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow oil (37%) .
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (шир. с, 2Н), 8,01 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 6,01 (с, 1H), 4,95-4,94 (м, 2Н), 3,37-3,36 (м, 2Н), 2,88-2,82 (м, 2Н), 2,24 (с, 3H), 1,38 (д, J=6,4 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 338,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.39 (br s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, J=8, 8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.95-4.94 (m, 2H), 3, 37-3.36 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 338.1 (M+H)+.
Пример 114.Example 114.
N-(2-(3-этилпиперазин-1 -ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(3-ethylpiperazin-1 -yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 36 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-этилпиперазин-1-ил)-6метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (9%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 36 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-ethylpiperazin-1-yl)-6methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (9%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,43 (шир. с, 2Н), 7,99 (с, 2Н), 7,53-7,46 (м, 2Н), 6,01 (с, 1H), 4,80-4,77 (м, 2Н), 3,43-3,40 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 3,17-3,13 (м, 2Н), 3,04-3,01 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,75-1,68 (м, 2Н), 1,09 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 338,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.43 (br s, 2H), 7.99 (s, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.80-4.77 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 2H) , 3.04-3.01 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.6 Hz, 3H ). MS (ER+) m/e 338.1 (M+H) + .
- 48 044043- 48 044043
Пример 115.Example 115.
N-(2-(3-изопропилпиперазин-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3-isopropylpiperazin-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 36 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-uзоnроnuлпuперазuн-1-ил)-6метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (30%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 36 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-uzonulpiperazin-1-yl)-6methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (30%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,46 (шир. с, 2Н), 8,01 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,53-7,46 (м, 2Н), 6,01 (с, 1H), 5,02-4,97 (м, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,43-3,40 (м, 1H), 3,21-3,13 (м, 2Н), 2,99-2,96 (м, 2Н), 2,24 (с, 3H), 1,96-1,91 (м, 1H), 1,13-1,10 (м, 6Н). МС (ЭР+) m/e 352,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (br s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H) , 6.01 (s, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.21-3 .13 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 6H). MS (ER+) m/e 352.1 (M+H) + .
Пример 116.Example 116.
N-(6-метил-2-(5-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 36 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(5-метил-1,4-дuазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (8%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 36 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solids (8%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10 (с, 1H), 8,00 (шир. с, 1H), 7,63-7,61 (м, 1H), 7,51 (м, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,13-4,03 (м, 3H), 3,76-3,70 (м, 1H), 3,69 (м, 2Н), 3,57 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,19 (м, 2Н), 1,43 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 338,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.51 (m, 1H ), 6.23 (s, 1H), 4.13-4.03 (m, 3H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.57 ( m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 338.1 (M+H) + .
Пример 117.Example 117.
N-(6-метuл-2-(2-метил-1,4-дuазепан-1-ил)nиримидuн-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(2-methyl-1,4-diazepan-1-yl)nirimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу В. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(2-метил-1,4-дuазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-Ш-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (6%).The reaction was carried out following General Protocol B. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(2-methyl-1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-N-indazol-5-amine as white solids (6%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,17 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,50-7,44 (м, 2Н), 5,88 (с, 1H), 4,59 (м, 1H), 4,45-4,42 (м, 1H), 3,41-3,36 (м, 1H), 3,17-3,13 (м, 2Н), 2,76-2,70 (м, 2Н), 2,20 (с, 3H), 1,94-1,76 (м, 2Н), 1,15 (д, J=5,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 338,0 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 4 .59 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.76 -2.70 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.94-1.76 (m, 2H), 1.15 (d, J=5.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 338.0 (M+H) + .
Пример 118.Example 118.
N-(6-метил-2-(6-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(6-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч,The reaction was carried out following general protocol A. The reaction time in the first stage was 16 h,
- 49 044043 а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(6-метил-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (4%).- 49 044043 and the crude material was further used without additional purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(6-methyl-1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as white solids (4%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (с, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,62-7,61 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,17 (м, 2Н), 3,97 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,39-3,36 (м, 1H), 3,27-3,15 (м, 2Н), 3,10 (м, 1H), 2,42 (м, 4Н), 1,06 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 338,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6 .23 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3. 27-3.15 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 1.06 (m, 3H). MS (ER+) m/e 338.1 (M+H) + .
Пример 119.Example 119.
N-(2-(3,8 -диазабицикло[3.2.1] октан-3 -ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as white solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-di) δ 13,06 (шир. с, 1H), 10,32 (с, 1H), 9,31-9,10 (м, 2Н), 8,08 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 4,32-4,22 (м, 4Н), 3,40 (д, J=14,0 Гц, 2Н), 2,30 (с, 3H), 1,96-1,95 (м, 2Н), 1,86-1,84 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 336,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-di) δ 13.06 (br s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.31-9.10 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.32-4.22 (m, 4H), 3.40 (d, J=14.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.96-1.95 (m , 2H), 1.86-1.84 (m, 2H). MS (ER+) m/e 336.1 (M+H) + .
Пример 120.Example 120.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан3-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (13%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan3-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as white solid (13%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 13,07 (шир. с, 1H), 10,55 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,13-8,02 (м, 2Н), 7,56-7,49 (м, 2Н), 6,41 (с, 1H), 4,50 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,18-3,90 (м, 4Н), 2,94-2,86 (м, 1H), 2,37 (с, 3H), 1,88-1,84 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.07 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8, 13-8.02 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.50 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4 .18-3.90 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.88-1.84 (m, 1H). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H) + .
Пример 121.Example 121.
N-(6-метил-2-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(6-метил-2-(2,7диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (23%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to give X-(6-methyl-2-(2,7diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as dirty -white solid (23%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 13,13 (шир. с, 1H), 11,78 (шир. с, 1H), 10,61 (шир. с, 1H), 8,80 (шир. с, 2Н), 8,06-8,01 (м, 2Н), 7,58-7,47 (м, 2Н), 6,10 (с, 1H), 3,80-3,70 (м, 8Н), 2,29 (с, 3H), 1,85 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 350,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 13.13 (br.s, 1H), 11.78 (br.s, 1H), 10.61 (br.s, 1H), 8.80 (br.s. s, 2H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.80-3.70 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 1.85 (m, 4H). MS (ER+) m/e 350.1 (M+H) + .
- 50 044043- 50 044043
Пример 122.Example 122.
N-(6-метил-2-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(6-метил-2-(2,6диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (31%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to give X-(6-methyl-2-(2,6diazaspiro[3.4]octan-6-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as dirty -white solid (31%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,16 (шир. с, 1H), 11,91 (шир. с, 1H), 10,61 (шир. с, 1H), 9,09-8,97 (м, 2Н), 8,22-8,12 (м, 2Н), 7,57 (с, 2Н), 6,17 (с, 1H), 4,07 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 2,32 (м, 5Н). МС (ЭР+) m/e 336,1 (М+Н)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (br s, 1H), 11.91 (br s, 1H), 10.61 (br s, 1H), 9.09-8 .97 (m, 2H), 8.22-8.12 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3. 95 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.32 (m, 5H). MS (ER+) m/e 336.1 (M+H) + .
Пример 123.Example 123.
N-(6-метил-2-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(6-метил-2-(1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде коричневого вещества (38%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give X-(6-methyl-2-(1-oxa-4,9diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5- amine in the form of a brown substance (38%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,17 (шир. с, 1H), 11,84 (шир. с, 1H), 10,58 (шир. с, 1H), 9,12 (с, 2Н), 8,08 (с,1 Н), 8,02 (с, 1H), 7,58-7,48 (м, 2Н), 6,13 (м, 1H), 4,17-4,15 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,40-3,33 (м, 2Н), 3,09-3,05 (м, 4Н), 2,34 (с, 3H), 2,03-2,00 (м, 2Н), 1,69-1,64 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 380,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 13.17 (br s, 1H), 11.84 (br s, 1H), 10.58 (br s, 1H), 9.12 (s , 2H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 6.13 (m, 1H), 4.17-4 .15 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 4H), 2.34 (s, 3H ), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H). MS (ER+) m/e 380.1 (M+H) + .
Пример 124.Example 124.
N-(6-метил-2-(2,7-диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(6-метил-2-(2,7диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиримидин-4-ил)-Ш-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (41%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to give X-(6-methyl-2-(2,7diazaspiro[4.5]decan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-III-indazol-5-amine as dirty -white solid (41%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,12 (шир. с, 1H), 11,77 (шир. с, 1H), 10,63 (шир. с, 1H), 7,80 (м, 2Н), 8,27 (шир. с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,56 (м, 2Н), 6,18 (м, 1H), 3,68 (м, 4Н), 3,06 (м, 4Н), 2,33 (с, 3H), 2,13 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,69 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 364,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.12 (br s, 1H), 11.77 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 7.80 (m , 2H), 8.27 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 3.68 (m, 4H) , 3.06 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.69 (m, 4H). MS (ER+) m/e 364.1 (M+H) + .
- 51 044043- 51 044043
Пример 125.Example 125.
N-(6-метил-2-(2,7-диазаспиро[4.5]декан-7-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(2,7диазаспиро[4.5]декан-7-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (41%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(2,7diazaspiro[4.5]decan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as dirty -white solid (41%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,11 (шир. с, 1H), 11,68 (шир. с, 1H), 10,62 (шир. с, 1H), 8,92 (шир. с, 2Н), 8,09-8,01 (м, 2Н), 7,57-7,47 (м, 2Н), 6,18-6,07 (м, 1H), 3,74 (м, 4Н), 3,32 (м, 2Н), 3,03-2,98 (м, 2Н), 2,28 (с, 3H), 1,87-1,84 (м, 1H), 1,72-1,65 (м, 5Н). МС (ЭР+) m/e 364,1 (М+Н)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (br s, 1H), 11.68 (br s, 1H), 10.62 (br s, 1H), 8.92 (br .s, 2H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 2H), 6.18-6.07 (m, 1H), 3.74 (m , 4H), 3.32 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1. 72-1.65 (m, 5H). MS (ER+) m/e 364.1 (M+H) + .
Пример 126.Example 126.
N-(6-метил-2-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(2,6диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(2,6diazaspiro[3.4]octan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as dirty -white solid (18%).
Ή ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,04 (с, 2Н), 7,57-7,51 (м, 1H), 7,37-7,35 (м, 1H), 5,88 (с, 1H), 4,08-4,05 (м, 4Н), 3,49 (с, 2Н), 3,33 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,28 (м, 2Н), 2,14 (с, 3H). МС (ЭР+) m/e 336,1 (М+Н)+.Ή NMR (400 MHz, D2O) δ 8.04 (s, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.08-4.05 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.33 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.14 (s, 3H). MS (ER+) m/e 336.1 (M+H)+.
Пример 127.Example 127.
N-(6-метил-2-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(2,7диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (11%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(2,7diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as dirty -white solid (11%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,16 (шир. с, 1H), 12,24 (шир. с, 1H), 10,59 (шир. с, 1H), 8,63 (с, 2Н), 8,19 (шир. с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,56-7,49 (м, 2Н), 6,15 (шир. с, 1H), 4,00 (с, 4Н), 3,08 (м, 4Н), 2,30 (с, 3H), 1,97 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 350,1 (М+Н)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (br s, 1H), 12.24 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.63 (s , 2H), 8.19 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 6.15 (br s, 1H), 4, 00 (s, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.97 (m, 4H). MS (ER+) m/e 350.1 (M+H)+.
- 52 044043- 52 044043
Пример 128.Example 128.
N-(6-метил-2-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(2,6диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиримидин-4-ил)-Ш-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (34%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(2,6diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-N-indazol-5-amine as dirty -white solid (34%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,16 (шир. с, 1H), 12,37 (шир. с, 1H), 10,61 (шир. с, 1H), 8,68 (с, 2Н), 8,19 (шир. с, 1H), 8,06 (шир. с, 1H), 7,58-7,52 (м, 2Н), 6,15 (с, 1H), 4,37 (с, 4Н), 4,21-4,18 (м, 4Н), 2,29 (с, 3H). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.16 (br s, 1H), 12.37 (br s, 1H), 10.61 (br s, 1H), 8.68 (s , 2H), 8.19 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4, 37 (s, 4H), 4.21-4.18 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H) + .
Пример 129.Example 129.
N-(2-(3,6-диазабицикло [3.2.1] октан-3 -ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (9%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-3yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as off-white solid (9%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,11 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,63-7,54 (м, 2Н), 6,26 (шир. с, 1H), 4,49-4,46 (м, 1H), 4,28 (м, 2Н), 3,44-3,40 (м, 4Н), 2,93 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,20-2,12 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 336,1 (м+н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 4H), 2.93 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 2H). MS (ER+) m/e 336.1 (m+n) + .
Пример 130.Example 130.
N-(2-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (4%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as off-white solid (4%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,61 (м, 2Н), 6,25 (шир. с, 1H), 4,49-4,46 (м, 2Н), 3,55-3,44 (м, 4Н), 3,37 (м, 2Н), 2,42 (м, 5Н), 2,13-2,02 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 350,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 6.25 (br s, 1H), 4, 49-4.46 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 2.42 (m, 5H), 2.13-2.02 ( m, 2H). MS (ER+) m/e 350.1 (M+H) + .
Пример 131.Example 131.
N-(6-метил-2-(октагидро-5Н-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(octahydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-5-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч,The reaction was carried out following general protocol A. The reaction time in the first stage was 16 h,
- 53 044043 а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(октагидро-5Нпирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (7%).- 53 044043 and the crude material was further used without additional purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(octahydro-5Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-5-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5- amine as an off-white solid (7%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (с, 1H), 8,02 (шир. с, 1H), 7,63-7,52 (м, 2Н), 6,18 (шир. с, 1H), 4,124,08 (м, 1H), 3,99-3,94 (м, 3H), 3,57-3,51 (м, 2Н), 3,39-3,37 (м, 1H), 2,76-2,71 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,26-2,22 (м, 2Н), 2,05-2,00 (м, 1H), 1,93-1,87 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 350,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.09 (s, 1H), 8.02 (br. s, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 6.18 (br. s., 1H). s, 1H), 4.124.08 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 1H) , 1.93-1.87 (m, 1H). MS (ER+) m/e 350.1 (M+H) + .
Пример 132.Example 132.
N-(6-метил-2-(октагидроπирроло[3,4-d]азеπин-6(1Н)-ил)πиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(octahydropyrrolo[3,4-d]azepin-6(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(октагидропирроло[3,4d]азепин-6(1Н)-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (13%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(octahydropyrrolo[3,4d]azepin-6(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as an off-white solid (13%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (м, 2Н), 7,59-7,54 (м, 2Н), 6,19 (с, 1H), 4,08 (м, 2Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 3,54-3,50 (м, 2Н), 3,09-3,04 (м, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,42 (с, 3H), 2,03 (м, 2Н), 1,93-1,91 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 364,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.08 (m, 2H), 3 ,66-3.60 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H). MS (ER+) m/e 364.1 (M+H) + .
Пример 133.Example 133.
N-(6-метил-2-(октагидро-2H-пиразино[1,2-а]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(octahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(октагидро-2Hпиразино[1,2-а]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (11%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(octahydro-2Hpyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5- amine as a light brown solid (11%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10 (с, 1H), 8,02 (шир. с, 1H), 7,63-7,53 (м, 2Н), 6,20 (с, 1H), 4,44 (м, 2Н), 3,44-3,41 (м, 1H), 3,25-3,20 (м, 3H), 3,09-3,06 (м, 1H), 3,03-3,00 (м, 1H), 2,96-2,90 (м, 2Н), 2,54-2,41 (м, 6Н). МС (ЭР+) m/e 365,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 6.20 (s , 1H), 4.44 (m, 2H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 3H), 3.09-3.06 (m, 1H ), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 6H). MS (ER+) m/e 365.1 (M+H) + .
Пример 134.Example 134.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.2.0]геnтан-3-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амин г/л HNN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]gentan-3-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine g/l HN
ХаHa
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан3-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (19%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan3-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as light brown solid (19%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,15 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,60 (м, 2Н), 6,27 (с, 1H), 5,13-5,10 (м, 1H), 4,62-4,59 (м, 1H), 4,29-4,26 (м, 2Н), 3,82-3,72 (м, 2Н), 3,64-3,62 (м, 2Н), 2,45 (с, 3H). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.13-5 .10 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.64 -3.62 (m, 2H), 2.45 (s, 3H). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H) + .
- 54 044043- 54 044043
Пример 135.Example 135.
N-(2-(3,7-диазабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,7-diazabicyclo[4.2.0]octan-3-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,7-диαзабицикло[4.2.0]октан-3ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (21%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,7-diαzabicyclo[4.2.0]octan-3yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as light brown solid (21%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (м, 2Н), 7,59 (м, 2Н), 6,23 (с, 1H), 4,80-4,77 (м, 1H), 4,18-4,05 (м, 3H), 3,97-3,92 (м, 2Н), 3,75-3,71 (м, 1H), 3,38-3,37 (м, 1H), 2,44-2,40 (м, 5Н). МС (ЭР+) m/e 336,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 3H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.38-3.37 (m, 1H ), 2.44-2.40 (m, 5H). MS (ER+) m/e 336.1 (M+H) + .
Пример 136.Example 136.
N-(2-([3,3'-бипиперидин]-1-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-([3,3'-bipiperidin]-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-([3,3'-бипиперидин]-1-ил)-6метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (6%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-([3,3'-bipiperidin]-1-yl)-6methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as light brown solids (6%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,15 (с, 1H), 4,63-4,60 (м, 1H), 4,22-4,20 (м, 1H), 3,42-3,39 (м, 1H), 3,27-3,19 (м, 2Н), 2,88 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,62-2,60 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 1,96-1,86 (м, 2Н), 1,73 (м, 1H), 1,61-1,55 (м, 4Н), 1,39-1,32 (м, 2Н), 0,92 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 392,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 4.22-4.20 (m, 1H), 3.42-3, 39 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.62-2.60 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.39-1 .32 (m, 2H), 0.92 (m, 1H). MS (ER+) m/e 392.1 (M+H) + .
Пример 137.Example 137.
N-(6-метил-2-(3 -(пиперидин-4-ил)индолин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(6-methyl-2-(3 -(piperidin-4-yl)indolin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу D. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(3-(пиперидин-4ил)индолин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (44%).The reaction was carried out following General Protocol D. The reaction time for the first step was 16 hours, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(3-(piperidin-4yl)indolin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solid (44%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,13 (шир. с, 1H), 9,93 (шир. с, 1H), 8,54-8,51 (м, 1H), 8,19 (м, 2Н), 8,07 (м, 2Н), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,24 (м, 1H), 6,96 (м, 2Н), 6,20 (с, 1H), 4,214,18 (м, 1H), 4,10-4,07 (м, 1H), 3,46-3,44 (м, 1H), 3,32-3,24 (м, 2Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 2,33 (с, 3H), 1,96 (м, 1H), 1,83-1,80 (м, 1H), 1,44 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 426,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.13 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 -7.24 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.214.18 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1. 96 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.44 (m, 3H). MS (ER+) m/e 426.1 (M+H) + .
- 55 044043- 55 044043
Пример 138.Example 138.
N-(6-метил-2-(спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-αминN-(6-methyl-2-(spiro[indoline-3,4'-piperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-αmin
Реакцию проводили, следуя общему протоколу D. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(спиро[индолин-3,4'пиперидин]-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-aмина в виде желтого твердого вещества (39%).The reaction was carried out following General Protocol D. The reaction time for the first step was 16 hours, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(spiro[indolin-3,4'piperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (39%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,21 (шир. с, 1H), 9,97 (шир. с, 1H), 8,82 (м, 1H), 8,59-8,57 (м, 1H), 8,12-8,08 (м, 3H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,19-7,17 (м, 1H), 7,02-6,99 (м, 2Н), 6,23 (с, 1H), 4,22 (с, 2Н), 3,43-3,40 (м, 2Н), 3,08-3,02 (м, 2Н), 2,35 (с, 3H), 2,07-2,01 (м, 2Н), 1,87-1,84 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 412,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 13.21 (br s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3 .43-3.40 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.87 -1.84 (m, 2H). MS (ER+) m/e 412.1 (M+H) + .
Пример 139.Example 139.
N-(6-метил-2-(3 -(пиперидин-3 -ил)индолин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(6-methyl-2-(3 -(piperidin-3-yl)indolin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу D. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(3-(пиперидин-3ил)индолин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-aмина в виде желтого твердого вещества (28%).The reaction was carried out following General Protocol D. The reaction time for the first step was 16 hours, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(3-(piperidin-3yl)indolin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solid (28%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 13,13 (шир. с, 1H), 9,89 (шир. с, 1H), 8,73-8,59 (м, 1H), 8,35-8,32 (м, 1H), 8,18 (м, 1H), 8,12-8,04 (м, 2Н), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 6,97 (м, 2Н), 6,20 (с, 1H), 4,19-4,12 (м, 2Н), 3,49-3,48 (м, 1H), 3,34-3,31 (м, 1H), 3,24-3,21 (м, 1H), 2,80-2,77 (м, 2Н), 2,34 (с, 3H), 1,79-1,75 (м, 1H), 1,48-1,44 (м, 1H), 1,32-1,29 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 412,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-ph) δ 13.13 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.73-8.59 (m, 1H), 8.35- 8.32 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.19-4, 12 (m, 2H), 3.49-3.48 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.80- 2.77 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.32-1, 29 (m, 3H). MS (ER+) m/e 412.1 (M+H) + .
Пример 140.Example 140.
Ν-(5-Φτορ-2-(3 -метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминΝ-(5-Φτορ-2-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-фтор-2-(3-метилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминa в виде белого твердого вещества (41%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-fluoro-2-(3-methylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (41%) .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,03 (шир. с, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,30 (с, 2Н), 8,07 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,00 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,33 (т, J=10,8 Гц, 2Н), 3,01 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,91-2,77 (м, 2Н), 2,74-2,67 (м, 1H), 2,59-2,52 (м, 1H), 1,06 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 328,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 13.03 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.07 (d, J=1 .2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.8 , 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J=10.8 Hz, 2H), 3.01 (d, J=12 .0 Hz, 1H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.06 ( d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 328.1 (M+H) + .
- 56 044043- 56 044043
Пример 141.Example 141.
Ν-(5-φτορ-2-(3 -фенил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминN-(5-φτορ-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-φтор-2-(3-φенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (29%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-φtor-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a yellow solid (29%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,47 (с, 2Н), 7,95 (с, 1H), 7,91 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,51 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,40-7,17 (м, 6Н), 4,51 (дд, J=15,2, 2,8 Гц, 1H), 4,43-4,37 (м, 2Н), 3,70 (дд, J=15,2, 10,8 Гц, 1H), 3,53-3,42 (м, 2Н), 3,08-2,98 (м, 1H), 2,39-2,27 (м, 1H), 2,25-2,12 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 404,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.47 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.72 (s , 1H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.40-7.17 (m, 6H), 4.51 (dd, J=15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 3.70 (dd, J=15.2, 10.8 Hz, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3 .08-2.98 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H). MS (ER+) m/e 404.1 (M+H) + .
Пример 142.Example 142.
N-(5-φтор-2-(5-φенил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(5-φtor-2-(5-φhenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-φтор-2-(5-φенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (19%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-φtor-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a yellow solid (19%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,43 (с, 2Н), 8,08 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,92 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46-7,38 (м, 5Н), 4,42 (дд, J=11,2, 2,4, Гц, 1H), 4,20-4,17 (м, 1H), 4,14-4,04 (м, 2Н), 3,79-3,71 (м, 1H), 3,56-3,47 (м, 1H), 3,36 (м, 1H), 2,42-2,32 (м, 1H), 2,27-2,22 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 404,0 (M+H)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.43 (s, 2H), 8.08 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46-7, 38 (m, 5H), 4.42 (dd, J=11.2, 2.4, Hz, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 4.14-4.04 (m , 2H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H ), 2.27-2.22 (m, 1H). MS (ER+) m/e 404.0 (M+H) + .
Пример 143.Example 143.
N-(2-(2-этилпиперазин-1-ил)-5-φторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(2-ethylpiperazin-1-yl)-5-φtorpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2-этилпиперазин-1-ил)-5φторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (5%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2-ethylpiperazin-1-yl)-5φtorpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (5%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,08-8,04 (м, 2Н), 8,01 (с, 1H), 7,62-7,57 (м, 1H), 7,52-7,47 (м, 1H), 4,57 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,46 (д, J=12,80 Гц, 1H), 3,34 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,24-2,86 (м, 4Н), 1,68-1,50 (м, 2Н), 0,94 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 342,2 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H ), 8.01 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 4.57 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=12.80 Hz, 1H), 3.34 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.24-2.86 (m, 4H), 1, 68-1.50 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 342.2 (M+H) + .
Пример 144.Example 144.
N-(5-φтор-2-(3-изопропил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(5-φtor-2-(3-isopropyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-φтор-2-(3-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (5%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-φtor-2-(3-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a yellow solid (5%).
- 57 044043- 57 044043
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,41 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,08-7,95 (м, 3H), 7,62-7,47 (м,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08-7.95 (m, 3H) , 7.62-7.47 (m,
2Н), 4,14 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,53-3,51 (м, 2Н), 3,19 (м, 1H), 2,99 (м, 1H), 2,04 (м, 3H), 0,79 (м, 6Н). МС (ЭР+) m/e 369,9 (М+Н)+.2H), 4.14 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.19 (m, 1H ), 2.99 (m, 1H), 2.04 (m, 3H), 0.79 (m, 6H). MS (ER+) m/e 369.9 (M+H)+.
Пример 145.Example 145.
N-(5-фтор-2-(5-изоnроnил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-fluoro-2-(5-isonpropyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-фтор-2-(5-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (5%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-fluoro-2-(5-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a yellow solid (5%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,52 (с, 1H), 8,06 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,15-3,95 (м, 2Н), 3,92-3,85 (м, 1H), 3,71-3,64 (м, 1H), 3,48-3,38 (м, 1H), 3,25-3,14 (м, 2Н), 2,16-1,98 (м, 2Н), 1,85-1,80 (м, 1H), 0,99 (т, J=7,2 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 370,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.2 Hz, 1H ), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.48-3.38 (m , 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 1H), 0.99 (t, J =7.2 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 370.1 (M+H)+.
Пример 146.Example 146.
N-(2-(5-этил-1,4-диазепан-1 -ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(5-этил-1,4-диазепан-1-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (28%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H indazole -5-amine as a yellow solid (28%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (с, 1H), 8,07 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,08-3,89 (м, 3H), 3,69-3,62 (м, 1H), 3,48-3,40 (м, 1H), 3,27-3,20 (м, 2Н), 2,22-2,12 (м, 1H), 1,92-1,82 (м, 1H), 1,78-1,60 (м, 2Н), 1,01 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 356,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.2 Hz, 1H ), 4.08-3.89 (m, 3H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.27-3.20 (m , 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.01 (t, J =7.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 356.1 (M+H)+.
Пример 147.Example 147.
N-(5-фтор-2-(3-uзопропилпиперазин-1-uл)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-fluoro-2-(3-uzopropylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-фтор-2-(3-изопропилпиnеразин1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (3%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-fluoro-2-(3-isopropylpinerazin1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (3%) .
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,49 (с, 2Н), 8,03 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,99 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,82-4,80 (м, 1H), 4,66-4,63 (м, 1H), 3,37-3,34 (м, 1H), 3,11-3,04 (м, 2Н), 2,91-2,88 (м, 2Н), 1,91-1,80 (м, 1H), 1,06-1,00 (м, 6Н). МС (ЭР+) m/e 356,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 2H), 8.03 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H ), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.11-3.04 (m , 2H), 2.91-2.88 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.06-1.00 (m, 6H). MS (ER+) m/e 356.1 (M+H)+.
- 58 044043- 58 044043
Пример 148.Example 148.
N-(2-(3-этил-1,4-диазепан-1-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-этил-1,4-диазепан-1-ил)-5фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминα в виде желтого твердого вещества (4%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-5fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amineα as a yellow solid substances (4%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,50 (с, 2Н), 8,00 (с, 2Н), 7,88 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,56-7,51 (м, 2Н), 4,354,22 (м, 2Н), 3,45-3,38 (м, 3H), 3,04-3,02 (м, 1H), 3,01-2,98 (м, 1H), 2,20-2,18 (м, 1H), 2,17-2,06 (м, 1H), 1,58-1,54 (м, 2Н), 0,81 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 356,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 7.88 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.56-7, 51 (m, 2H), 4.354.22 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 3H), 3.04-3.02 (m, 1H), 3.01-2.98 ( m, 1H), 2.20-2.18 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 2H), 0.81 (m, 1H), 3H). MS (ER+) m/e 356.1 (M+H) + .
Пример 149.Example 149.
N-(2-(3-этилпиперазин-1-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3-ethylpiperazin-1-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-этилnиперазин-1-ил)-5фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (22%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 32 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-ethylniperazin-1-yl)-5fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (22%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,90 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,73 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,61 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,41-3,35 (м, 1H), 3,28-3,18 (м, 1H), 3,15-3,05 (м, 2Н), 2,96-2,92 (м, 1H), 1,71-1,58 (м, 2Н), 1,00 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 342,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.15 -3.05 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.6 Hz, 3H ). MS (ER+) m/e 342.1 (M+H)+.
Пример 150.Example 150.
N-(2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 50 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-5фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (14%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 50 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (14% ).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,53 (с, 2Н), 8,05-8,03 (м, 2Н), 7,92 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,61-7,53 (м, 2Н), 4,73-4,70 (м, 2Н), 3,31-3,26 (м, 2Н), 2,82-2,75 (м, 2Н), 1,32 (д, J=6,4 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 342,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 2H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.92 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7, 61-7.53 (m, 2H), 4.73-4.70 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 1.32 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 342.1 (M+H) + .
Пример 151.Example 151.
N-(5-фтор-2-(3-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-fluoro-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-фтор-2-(3-метил-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (10%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-fluoro-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solids (10%).
- 59 044043- 59 044043
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,49 (с, 2Н), 8,05 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,88 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,59-7,51 (м, 2Н), 4,30-4,25 (м, 2Н), 3,53-3,43 (м, 1H), 3,41-3,33 (м, 3H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,22-2,08 (м, 2Н), 1,21 (д,1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J=4.0 Hz, 1H ), 7.59-7.51 (m, 2H), 4.30-4.25 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.41-3.33 (m , 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.21 (d,
J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 342,1 (М+Н)+.J=6.4 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 342.1 (M+H) + .
Пример 152.Example 152.
N-(5-фтор-2-(5-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(5-fluoro-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 52 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-фтор-2-(5-метил-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (8%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 52 hours, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-fluoro-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solids (8%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,07 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,00 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,60 (м, 2Н), 4,05-3,96 (м, 3H), 3,66 (м, 1H), 3,51-3,48 (м, 2Н), 3,25 (м, 1H), 2,17-2,13 (м, 1H), 2,06-2,01 (м, 1H), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 342,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H ), 4.05-3.96 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.17- 2.13 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 342.1 (M+H) + .
Пример 153.Example 153.
N-(5-фтор-2-(4,7-диазаспиро [2.5]октан-7-ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(5-fluoro-2-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением №(5-фтор-2-(4,7диαзаспиро[2.5]октан-7-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (40%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to give Na(5-fluoro-2-(4,7diazaspiro[2.5]octan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid substances (40%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,05 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,83 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,73-3,71 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 2,94-2,92 (м, 2Н), 0,61-0,59 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 340,2 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3 .58 (s, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 0.61-0.59 (m, 4H). MS (ER+) m/e 340.2 (M+H) + .
Пример 154.Example 154.
N-(2-(2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (16%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,5-diazabicyclo[2.2.2]octan-2yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as white solid (16%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,07 (с, 2Н), 8,01-8,00 (м, 1H), 7,62-7,56 (м, 2Н), 4,73 (с, 1H), 3,96-3,91 (м, 2Н), 3,79-3,76 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 2Н), 2,20-2,12 (м, 2Н), 2,03-1,99 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 340,1 (м+н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 2H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.20-2.12 ( m, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H). MS (ER+) m/e 340.1 (m+n) + .
- 60 044043- 60 044043
Пример 155.Example 155.
N-(2-(2,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(2,5-dimethylpiperazin-1-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,5-диметилпиперαзин-1-ил)-5фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (20%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,5-dimethylpiperαzin-1-yl)-5fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (20% ).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,06 (с, 1H), 8,02 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,98 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 4,85-4,81 (м, 1H), 4,34-4,30 (м, 1H), 3,81-3,73 (м, 1H), 3,57-3,49 (м, 2Н), 3,17-3,12 (м, 1H), 1,37 (т, J=7,6 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 342,2 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 8.02 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=4.4 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=1.2 Hz, 2H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 1H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 342.2 (M+H) + .
Пример 156.Example 156.
(1-(4-((1 H-индазол-5-ил)амино)-5 -фторпиримидин-2-ил)пиперазин-2 -ил)метанол(1-(4-((1 H-indazol-5-yl)amino)-5-fluoropyrimidin-2-yl)piperazin-2-yl)methanol
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением (1-(4-((1H-индазол-5-ил)αмино)-5фторпиримидин-2-ил)пиперазин-2-ил)метанола в виде белого твердого вещества (5%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give (1-(4-((1H-indazol-5-yl)αmino)-5fluoropyrimidin-2-yl)piperazin-2-yl)methanol as a white solid (5 %).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,86 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,59-4,55 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,96-3,92 (м, 1H), 3,74-3,70 (м, 1H), 3,30-3,27 (м, 1H), 3,10 (м, 2Н), 2,87-2,84 (м, 1H), 2,83-2,73 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 344,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J=3.6 Hz, 1H) , 7.63 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3. 10 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H). MS (ER+) m/e 344.1 (M+H) + .
Пример 157.Example 157.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептαн3-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (11%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptαn3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as white solid (11%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,24 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,86 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,85-3,72 (м, 6Н), 2,71-2,70 (м, 1H), 1,61 (д, J=9,2 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 326,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 6H), 2.71-2.70 (m, 1H), 1.61 (d, J=9.2 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 326.1 (M+H) + .
Пример 158.Example 158.
N-(5-фтор-2-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-fluoro-2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищалиThe reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified
- 61 044043 методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-φтор-2-(2,7диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (70%).- 61 044043 by reverse-phase preparative HPLC to obtain N-(5-φtor-2-(2,7diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine in the form of dirty -white solid (70%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 13,04 (шир. с, 1H), 9,56 (с, 1H), 8,78 (шир. с, 2Н), 8,05-8,03 (м, 3H), 7,60 (д, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,76-3,73 (м, 4Н), 3,60-3,58 (м, 4Н), 1,78-1,75 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 354,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSOL) δ 13.04 (br s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.78 (br s, 2H), 8.05-8.03 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.76-3.73 (m, 4H ), 3.60-3.58 (m, 4H), 1.78-1.75 (m, 4H). MS (ER+) m/e 354.1 (M+H) + .
Пример 159.Example 159.
N-(5-φтор-2-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-φtor-2-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением №(5-фтор-2-(2,6диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (51%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to obtain N(5-fluoro-2-(2,6diazaspiro[3.4]octan-6-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as dirty white solid (51%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,14 (шир. с, 1H), 10,00 (шир. с, 1H), 8,96 (шир. с, 1H), 8,81 (шир. с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,15 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,69 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,04-4,00 (м, 2Н), 3,93-3,92 (м, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 3,52-3,49 (м, 2Н), 2,26-2,22 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 340,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 13.14 (br.s, 1H), 10.00 (br.s, 1H), 8.96 (br.s, 1H), 8.81 (br.s. s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.8 , 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.93-3.92 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 2H). MS (ER+) m/e 340.1 (M+H) + .
Пример 160.Example 160.
N-(5-φтор-2-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-φtor-2-(1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-φтор-2-(1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (42%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-φtor-2-(1-oxa-4,9diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5- amine as an off-white solid (42%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,02 (шир. с, 1H), 9,53 (шир. с, 1H), 8,94 (шир. с, 2Н), 8,07-8,03 (м, 3H), 7,60 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,09-4,06 (м, 2Н), 3,84-3,81 (м, 2Н), 3,28-3,23 (м, 2Н), 3,07-3,02 (м, 4Н), 1,91-1,88 (м, 2Н), 1,60-1,54 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 384,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (br s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.94 (br s, 2H), 8.07-8 .03 (m, 3H), 7.60 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.09-4, 06 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 4H), 1.91- 1.88 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H). MS (ER+) m/e 384.1 (M+H) + .
Пример 161.Example 161.
N-(5-фтор-2-(2,7 -диазаспиро [4.5] декан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(5-fluoro-2-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-φтор-2-(2,7диазаспиро[4.5]декан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (11%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-φtor-2-(2,7diazaspiro[4.5]decan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as white solids (11%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,00 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,72-3,70 (м, 2Н), 3,61-3,58 (м, 1H), 3,49-3,47 (м, 1H), 3,20-3,15 (м, 4Н), 2,122,09 (м, 2Н), 1,91-1,79 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 368,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J =9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.61-3.58 ( m, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.122.09 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 4H). MS (ER+) m/e 368.1 (M+H) + .
- 62 044043- 62 044043
Пример 162.Example 162.
N-(5-фтор-2-(2,7-диазаспиро [4.5] декан-7-ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминN-(5-fluoro-2-(2,7-diazaspiro[4.5]decan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(5-фтор-2-(2,7диазаспиро[4.5]декан-7-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (37%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to give X-(5-fluoro-2-(2,7diazaspiro[4.5]decan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as light -brown solid (37%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,04 (шир. с, 1H), 9,45 (с, 1H), 8,83 (с, 2Н), 8,08 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,01 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J=9,2 Гц, 1H), 3,65-3,56 (м, 2Н), 3,30-3,29 (м, 2Н), 3,28-3,18 (м, 2Н), 2,98-2,95 (м, 2Н), 1,84-1,82 (м, 1H), 1,70-1,57 (м, 5Н). МС (ЭР+) m/e 368,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.08 (d, J=1, 2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H) , 7.53 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 5H). MS (ER+) m/e 368.1 (M+H) + .
Пример 163.Example 163.
N-(5-фтор-2-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пиримидин-4-uл)-1H-индазол-5-аминN-(5-fluoro-2-(2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)pyrimidin-4-ul)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением №(5-фтор-2-(2,6диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (31%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to give N(5-fluoro-2-(2,6diazaspiro[3.4]octan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as dirty white solid (31%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,11 (шир. с, 1H), 9,96 (с, 1H), 8,90 (с, 2Н), 8,18 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,14 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,64 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,07 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 3,99 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 3,41-3,38 (м, 2Н), 3,25-3,21 (м, 2Н), 2,20 (т, J=7,2 Гц, 2Н). МС (ЭР+) m/e 340,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.11 (br s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.18 (d, J=1 .2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H ), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.20 (t, J=7.2 Hz, 2H). MS (ER+) m/e 340.1 (M+H) + .
Пример 164.Example 164.
N-(5-фтор-2-(2,7-диазαспиро[3.5]нонан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(5-fluoro-2-(2,7-diazaαspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением №(5-фтор-2-(2,7диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (24%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to give N(5-fluoro-2-(2,7diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as dirty white solid (24%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 13,08 (шир. с, 1H), 9,82 (шир. с, 1H), 8,48 (шир. с, 2Н), 8,19 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,11 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,65 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,82 (с, 4Н), 3,07 (м, 4Н), 1,93-1,91 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 354,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSOC) δ 13.08 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 8.48 (br s, 2H), 8.19 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.07 (m, 4H), 1.93-1.91 (m, 4H). MS (ER+) m/e 354.1 (M+H) + .
- 63 044043- 63 044043
Пример 165.Example 165.
N-(5-фтор-2-(2,6-диазаспиро [3.3] гептан-2 -ил)пиримидин-4-ил) -1 Н-индазол-5-аминN-(5-fluoro-2-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением №(5-фтор-2-(2,6диαзаспиро[3.3]гептαн-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (29%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to obtain Na(5-fluoro-2-(2,6diαzaspiro[3.3]heptαn-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as dirty white solid (29%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,11 (шир. с, 1H), 9,89 (с, 1H), 8,61 (шир. с, 2Н), 8,20 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,12 (д, J=4,4 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,63 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,20-4,14 (м, 8Н). МС (ЭР+) m/e 326,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 13.11 (br s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.61 (br s, 2H), 8.20 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 8H). MS (ER+) m/e 326.1 (M+H) + .
Пример 166.Example 166.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.2.1 ] октан-3 -ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (34%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-3yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as off-white solid (34%).
1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 8,08 (с, 1H), 7,91-7,90 (м, 1H), 7,77 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 4,13-4,09 (м, 2Н), 3,88-3,85 (м, 1H), 3,30-3,20 (м, 4Н), 2,80 (м, 1H), 1,99 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 340,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.08 (s, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.88- 3.85 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 1.99 (m, 2H). MS (ER+) m/e 340.1 (M+H) + .
Пример 167.Example 167.
N-(2-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,7-диαзабицикло[3.3.1]нонан-3ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (7%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,7-diαzabicyclo[3.3.1]nonan-3yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as off-white solid (7%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,11 (с, 1H), 8,07-8,05 (м, 2Н), 7,67-7,61 (м, 2Н), 4,35-4,32 (м, 2Н), 3,513,48 (м, 2Н), 3,39-3,36 (м, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 2,09-1,97 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 354,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 2H), 4.35-4 .32 (m, 2H), 3.513.48 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2, 09-1.97 (m, 2H). MS (ER+) m/e 354.1 (M+H) + .
Пример 168.Example 168.
N-(5-фтор-2-(октагидро-5H-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(5-fluoro-2-(octahydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-5-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
- 64 044043- 64 044043
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-фтор-2-(октαгидро-5Hпирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (4%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-fluoro-2-(octahydro-5Hpyrrolo[3,2-c]pyridin-5-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5- amine as a light brown solid (4%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,63-7,58 (м, 2Н), 4,003,86 (м, 3H), 3,81-3,80 (м, 1H), 3,45-3,44 (м, 2Н), 3,31-3,29 (м, 1H), 2,67-2,65 (м, 1H), 2,19-2,15 (м, 2Н), 1,95-1,86 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 354,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63-7, 58 (m, 2H), 4.003.86 (m, 3H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 2H), 3.31-3.29 ( m, 1H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H). MS (ER+) m/e 354.1 (M+H) + .
Пример 169.Example 169.
N-(5-фтор-2-(октагидропирроло[3,4-d]азепин-6(1H)-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-fluoro-2-(octahydropyrrolo[3,4-d]azepin-6(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-фтор-2-(октагидропирроло[3,4d]азепин-6(1H)-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (11%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-fluoro-2-(octahydropyrrolo[3,4d]azepin-6(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a light brown solid (11%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09-8,08 (м, 2Н), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,61-7,60 (м, 2Н), 4,02-3,98 (м, 2Н), 3,56-3,47 (м, 4Н), 3,06-3,01 (м, 2Н), 2,68-2,65 (м, 2Н), 2,01-1,97 (м, 2Н), 1,89-1,84 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 368,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09-8.08 (m, 2H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61-7.60 (m, 2H) , 4.02-3.98 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 4H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H). MS (ER+) m/e 368.1 (M+H) + .
Пример 170.Example 170.
N-(2-(3,7-диαзабицикло [4.2.0]октан-3 -ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(3,7-diαzabicyclo[4.2.0]octan-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,7-диазабицикло[4.2.0]октан-3ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (7%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,7-diazabicyclo[4.2.0]octan-3yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as light brown solid (7%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,08-8,03 (м, 3H), 7,64-7,59 (м, 2Н), 4,76-4,74 (м, 1H), 4,17-4,06 (м, 2Н), 3,93-3,91 (м, 2Н), 3,82 (м, 1H), 3,65-3,60 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 2,43-2,32 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 340,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08-8.03 (m, 3H), 7.64-7.59 (m, 2H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4, 17-4.06 (m, 2H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.37 ( m, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H). MS (ER+) m/e 340.1 (M+H) + .
Пример 171.Example 171.
N-(2-([3,3'-бипиперидин] -1 -ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-([3,3'-bipiperidin]-1 -yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-([3,3'-бипиперидин]-1-ил)-5фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (13%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-([3,3'-bipiperidin]-1-yl)-5fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as light brown solid matter (13%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,11 (с, 1H), 8,02-8,01 (м, 1H), 7,96 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 4,46-4,43 (м, 1H), 4,08-4,05 (м, 1H), 3,40-3,37 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 3,193,13 (м, 1H), 2,87-2,72 (м, 2Н), 2,62-2,56 (м, 1H), 1,93-1,82 (м, 2Н), 1,69-1,49 (м, 5Н), 1,35-1,29 (м, 2Н), 0,90-0,87 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 396,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7, 63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.08 -4.05 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.193.13 (m, 1H), 2.87-2.72 (m , 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 5H), 1.35-1.29 (m, 2H), 0.90-0.87 (m, 1H). MS (ER+) m/e 396.1 (M+H) + .
- 65 044043- 65 044043
Пример 172.Example 172.
N-(2-(3-(азетидин-3 -ил)пирролидин-1 -ил)-5 -фторпиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(2-(3-(azetidin-3 -yl)pyrrolidin-1 -yl)-5 -fluoropyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-(азетидин-3-ил)nирролидин-1ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-(azetidin-3-yl)nirrolidin-1yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as light -brown solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,00 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,20-4,13 (м, 2Н), 3,98-3,91 (м, 2Н), 3,77-3,58 (м, 3H), 3,19-3,15 (м, 1H), 3,032,97 (м, 1H), 2,76 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 1,76 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 354,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.77-3.58 (m, 3H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.032.97 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.76 (m, 1H). MS (ER+) m/e 354.1 (M+H) + .
Пример 173.Example 173.
N-(5-фтор-2-(октагидро-2H-пиразино[1,2-а]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-fluoro-2-(octahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-фтор-2-(октагидро-2Hпиразино[1,2-а]пиразин-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (19%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-fluoro-2-(octahydro-2Hpyrazino[1,2-a]pyrazin-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5- amine as a light brown solid (19%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10 (с, 1H), 8,03-8,01 (м, 2Н), 7,63-7,57 (м, 2Н), 4,33-4,29 (м, 2Н), 3,433,21 (м, 1H), 3,27-3,17 (м, 3H), 3,08-3,05 (м, 1H), 2,98-2,96 (м, 1H), 2,90-2,84 (м, 2Н), 2,52-2,34 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 369,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 2H), 4.33-4, 29 (m, 2H), 3.433.21 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 3H), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.98-2.96 ( m, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.52-2.34 (m, 3H). MS (ER+) m/e 369.1 (M+H) + .
Пример 174.Example 174.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан3-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-коричневого твердого вещества (19%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptan3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as light brown solid (19%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,03 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,03-5,00 (м, 1H), 4,39 (д, J=14,0 Гц, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 4,08 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,74-3,70 (м, 1H), 3,56-3,52 (м, 2Н), 3,46-3,41 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 326,3 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J =8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 4.39 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.08 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H). MS (ER+) m/e 326.3 (M+H) + .
- 66 044043- 66 044043
Пример 175.Example 175.
N-(5-фтор-2-(3 -(пиперидин-4-ил)индолин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(5-fluoro-2-(3 -(piperidin-4-yl)indolin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу D. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-фтор-2-(3-(пиперидин-4ил)индолин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (31%).The reaction was carried out following General Protocol D. The reaction time for the first step was 16 hours, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-fluoro-2-(3-(piperidin-4yl)indolin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solid (31%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,10 (шир. с, 1H), 9,55 (с, 1H), 8,44-8,41 (м, 1H), 8,20-8,16 (м, 2Н), 8,07-8,05 (м, 3H), 7,61-7,56 (м, 2Н), 7,20-7,18 (м, 1H), 6,88-6,84 (м, 2Н), 4,11-4,02 (м, 2Н), 3,38-3,21 (м, 3H), 2,84-2,79 (м, 2Н), 1,94 (м, 1H), 1,81-1,80 (м, 1H), 1,46-1,40 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 430,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.10 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.44-8.41 (m, 1H), 8.20- 8.16 (m, 2H), 8.07-8.05 (m, 3H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6. 88-6.84 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.38-3.21 (m, 3H), 2.84-2.79 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.81-1.80 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 3H). MS (ER+) m/e 430.1 (M+H) + .
Пример 176.Example 176.
N-(5-фтор-2-(спиро[индолин-3,4'-пиперидин]-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-fluoro-2-(spiro[indoline-3,4'-piperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу D. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-фтор-2-(спиро[индолин-3,4'пиперидин]-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (29%).The reaction was carried out following General Protocol D. The reaction time for the first step was 16 hours, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-fluoro-2-(spiro[indolin-3,4'piperidin]-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (29%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 13,13 (шир. с, 1H), 9,58 (с, 1H), 8,72-8,69 (м, 1H), 8,49-8,46 (м, 1H), 8,21-8,20 (м, 2Н), 8,09 (с, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,60-7,54 (м, 2Н), 7,12-7,10 (м, 1H), 6,91-6,87 (м, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 3,38-3,35 (м, 2Н), 3,11-3,02 (м, 2Н), 2,03-1,97 (м, 2Н), 1,83-1,79 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 416,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-46) δ 13.13 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.72-8.69 (m, 1H), 8.49-8, 46 (m, 1H), 8.21-8.20 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H) , 7.12-7.10 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3 .11-3.02 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H). MS (ER+) m/e 416.1 (M+H) + .
Пример 177.Example 177.
N-(5-фтор-2-(3 -(пиперидин-3-ил)индолин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(5-fluoro-2-(3 -(piperidin-3-yl)indolin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу D. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-фтор-2-(3-(пиперидин-3ил)индолин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (23%).The reaction was carried out following General Protocol D. The reaction time for the first step was 16 hours, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-fluoro-2-(3-(piperidin-3yl)indolin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solid (23%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,11 (шир. с, 1H), 9,55 (с, 1H), 8,61-8,58 (м, 1H), 8,24-8,15 (м, 3H), 8,07-8,02 (м, 2Н), 7,58 (с, 2Н), 7,20-7,15 (м, 1H), 6,88-6,87 (м, 2Н), 4,08-4,06 (м, 2Н), 3,43-3,40 (м, 1H), 3,29-3,18 (м, 2Н), 2,82-2,79 (м, 2Н), 2,02-2,01 (м, 1H), 1,79-1,77 (м, 1H), 1,53-1,27 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 430,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.24-8, 15 (m, 3H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.88-6.87 ( m, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.82-2, 79 (m, 2H), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.53-1.27 (m, 3H). MS (ER+) m/e 430.1 (M+H) + .
- 67 044043- 67 044043
Пример 178.Example 178.
N-(5 -хлор-2-(пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил) -1 Н-индазол-5 -аминN-(5-chloro-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (48%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(piperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (48%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,04 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,05-8,01 (м, 2Н), 7,89 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,60 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 2,80 (т, J=4,8 Гц, 4Н). МС (ЭР+) m/e 330,0 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.04 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.89 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.60 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.80 (t, J=4.8 Hz, 4H). MS (ER+) m/e 330.0 (M+H) + .
Пример 179.Example 179.
N-(5-хлор-2-(2-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(5-chloro-2-(2-methylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5 -amine
НN
ХХ>XX>
HNHN
ΎχλΎχλ
Ν Ν% k^NHΝ Ν% k^NH
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(2-метилпиnеразин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (11%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 32 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(2-methylpinerazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (11%) .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,05 (шир. с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,30 (с, 2Н), 8,01 (с, 2Н), 7,93 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,51 (м, 1H), 4,17-4,14 (м, 1H), 2,94-2,87 (м, 2Н), 2,81-2,70 (м, 2Н), 2,56 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 344,0 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.05 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.01 (s, 2H) , 7.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 2H) , 2.56 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 344.0 (M+H) + .
Пример 180.Example 180.
N-(5-хлор-2-(3-метилnиnеразин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(5-chloro-2-(3-methylninerasin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(3-метилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (23%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(3-methylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (23%) .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 13,00 (шир. с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,28 (с, 2Н), 8,02 (с, 2Н), 7,92 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,31 (т, J=12,0 Гц, 2Н), 2,99-2,54 (м, 5Н), 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 344,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 13.00 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J=12 .0 Hz, 2H), 2.99-2.54 (m, 5H), 1.03 (d, J=6.0 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 344.1 (M+H) + .
Пример 181.Example 181.
N-(5 -хлор-2-(3 -изопропил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил) -1 H-индазол-5 -аминN-(5-chloro-2-(3-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(3-изопроnил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (16%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(3-isopronyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a yellow solid (16%).
- 68 044043- 68 044043
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,54 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,56-7,54 (д, J=8,81H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56-7 .54 (d, J=8.8
Гц, 1H), 7,51-7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,24-4,14 (м, 2Н), 3,49-3,39 (м, 3H), 3,01-3,00 (м, 2Н), 2,12-2,05 (м,Hz, 1H), 7.51-7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 3H) , 3.01-3.00 (m, 2H), 2.12-2.05 (m,
2Н), 1,77 (м, 1H), 0,78 (м, 6Н). МС (ЭР+) m/e 386,1 (М+Н)+.2H), 1.77 (m, 1H), 0.78 (m, 6H). MS (ER+) m/e 386.1 (M+H)+.
Пример 182.Example 182.
N-(5-хлор-2 -(5-изопропил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(5-chloro-2 -(5-isopropyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(5-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-uл)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (31%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(5-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a yellow solid (31%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,55 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,58-7,52 (м, 2Н), 4,05-4,00 (м, 2Н), 3,98-3,95 (м, 1H), 3,67-3,64 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,17-3,13 (м, 2Н), 2,05-2,01 (м, 2Н), 1,80 (м, 1H), 1,00-0,97 (т, J=7,2 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 386,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 -7.52 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3 .35 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.00-0.97 (t, J=7.2 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 386.1 (M+H) + .
Пример 183.Example 183.
N-(5-хлор-2-(3-фенил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(5-chloro-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(3-фенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (36%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(3-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a yellow solid (36%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,52 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,91-7,78 (м, 2Н), 7,49-6,93 (м, 7Н), 4,45-4,42 (м, 3H), 3,57-3,46 (м, 1H), 3,45-3,41 (м, 2Н), 3,00-2,94 (м, 1H), 2,27-2,26 (м, 1H), 2,16-2,14 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 420,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91-7.78 (m, 2H), 7.49-6.93 (m, 7H), 4.45-4.42 (m, 3H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.00-2.94 ( m, 1H), 2.27-2.26 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H). MS (ER+) m/e 420.1 (M+H) + .
Пример 184.Example 184.
N-(5-хлор-2-(5-фенил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(5-chloro-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(5-фенил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (48%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a yellow solid (48%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,54 (с, 1H), 7,99-7,97 (м, 3H), 7,60 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,41-7,31 (м, 5Н), 4,09-4,01 (м, 3H), 3,87 (м, 1H), 3,76-3,74 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,18-3,15 (м, 1H), 2,18-2,13 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 420,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 3H), 7.60 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H) , 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 5H), 4.09-4.01 (m, 3H), 3.87 (m, 1H ), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 2H). MS (ER+) m/e 420.1 (M+H) + .
- 69 044043- 69 044043
Пример 185.Example 185.
N-(5-хлор-2-(3-изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-chloro-2-(3-isopropylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(3-изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (32%).The reaction was carried out following general protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(3-isopropylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazol-5-amine as yellow solid (32%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,52 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,01 (с, 2Н), 7,91 (с, 1H), 7,56-7,51 (м, 2Н), 4,81-4,75 (м, 1H), 4,67-4,63 (м, 1H), 3,36 (м, 1H), 3,15-3,05 (м, 2Н), 2,89-2,85 (м, 2Н), 1,85-1,80 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,93 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 372,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.56-7 .51 (m, 2H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0, 93 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 372.1 (M+H) + .
Пример 186.Example 186.
N-(5-хлор-2-(3-этил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-chloro-2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(3-этил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazole -5-amine as a yellow solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,45 (шир. с, 2Н), 8,04 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,57-7,50 (м, 2Н), 4,25-4,22 (м, 2Н), 3,42-3,36 (м, 3H), 3,18 (м, 1H), 3,03-3,00 (м, 1H), 2,16-2,14 (м, 1H), 2,07-2,05 (м, 1H), 1,50-1,48 (м, 2Н), 0,70-0,65 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 372,2 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (br s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 -7.50 (m, 2H), 4.25-4.22 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.03-3 .00 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.50-1.48 (m, 2H), 0.70 -0.65 (m, 3H). MS (ER+) m/e 372.2 (M+H) + .
ПримеР 187.Example 187.
Х-(5-хлор-2-(2-этилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминX-(5-chloro-2-(2-ethylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5 -amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(5-хлор-2-(2-этилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (19%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give X-(5-chloro-2-(2-ethylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (19%) .
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,53 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,57-7,54 (м, 2Н), 4,75-4,64 (м, 2Н), 3,34 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 3,28-3,20 (м, 1H), 3,12-3,09 (м, 1H), 2,99-2,98 (м, 1H), 1,80-1,71 (м, 2Н), 0,89 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 358,0 (М+Н)+. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7. 57-7.54 (m, 2H), 4.75-4.64 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.28-3.20 ( m, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.99-2.98 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 358.0 (M+H) + .
Пример 188.Example 188.
N-(5-хлор-2-(5-этил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-chloro-2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(5-хлор-2-(5-этил-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (19%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give X-(5-chloro-2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as dirty -white solid (19%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,53 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,59-7,53 (м, 2Н),1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59-7 .53 (m, 2H),
- 70 044043- 70 044043
4,06-3,94 (м, 3H), 3,65-3,58 (м, 1H), 3,42-3,35 (м, 1H), 3,25-3,13 (м, 2Н), 2,18-2,07 (м, 1H), 1,91-1,58 (м,4.06-3.94 (m, 3H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 2H ), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.91-1.58 (m,
3H), 0,99 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 371,8 (м+Н)+.3H), 0.99 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 371.8 (m+H) + .
Пример 189.Example 189.
N-(5-хлор-2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-chloro-2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(3,5-диметилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (41%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 48 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(3,5-dimethylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (41 %).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,02 (шир. с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,29 (с, 2Н), 8,00 (м, 2Н), 7,96 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,36-4,34 (м, 2Н), 2,72-2,68 (м, 2Н), 2,362,30 (м, 2Н), 0,99 (д, J=6,4 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 358,0 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.02 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.00 (m, 2H) , 7.96 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.362.30 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.4 Hz , 6H). MS (ER+) m/e 358.0 (M+H)+.
Пример 190.Example 190.
N-(5-хлор-2-(3 -этилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -амин нN-(5-chloro-2-(3 -ethylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5 -amine n
XΎρ °ΎXΎρ °Ύ
Ν Ν/γΧ k^NHΝ Ν / γ Χ k^NH
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 36 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(3-этилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (22%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 36 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(3-ethylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (22%) .
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,52 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,55 (с, 2Н), 4,694,66 (м, 1H), 4,60-4,56 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,21-3,20 (м, 1H), 3,05-3,01 (м, 2Н), 2,92-2,89 (м, 1H), 1,65-1,55 (м, 2Н), 0,94 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 358,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s , 2H), 4.694.66 (m, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.21-3.20 (m, 1H), 3. 05-3.01 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 358.1 (M+H)+.
Пример 191.Example 191.
N-(5-хлор-2-(5-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(5-chloro-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 36 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(5-метил-1,4-диазепан-1 ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (26%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 36 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1 yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solid (26%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,48 (шир. с, 2Н), 8,04 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,56-7,55 (м, 2Н), 4,04-3,94 (м, 3H), 3,62 (м, 1H), 3,45-3,41 (м, 2Н), 3,23-3,21 (м, 1H), 2,10-2,06 (м, 1H), 1,93-1,87 (м, 1H), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 358,0 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (br s, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 -7.55 (m, 2H), 4.04-3.94 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.23-3 .21 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 358.0 (M+H)+.
Пример 192.Example 192.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
- 71 044043- 71 044043
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде светло-желтого твердого вещества (71%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as light yellow solid (71%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 13,00 (шир. с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,94-7,93 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,58-7,48 (м, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 2,97 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 2,78 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 1,94-1,92 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 356,0 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-yb) δ 13.00 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 4.39 (s, 2H) , 2.97 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.78 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.94-1.92 (m, 4H). MS (ER+) m/e 356.0 (M+H) + .
Пример 193.Example 193.
N-(5-хлор-2 -(6-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(5-chloro-2 -(6-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5 -amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-хлор-2-(6-метил-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (44%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-chloro-2-(6-methyl-1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solids (44%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,55-7,53 (м, 2Н), 4,25-4,21 (м, 2Н), 3,72-3,65 (м, 1H), 3,54-3,41 (м, 1H), 3,27-3,15 (м, 2Н), 3,11-3,05 (м, 1H), 3,01-2,95 (м, 1H), 2,27-2,14 (м, 1H), 0,96 (д, J=5,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 358,0 (М+Н)+. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7. 55-7.53 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.27-2.14 (m, 1H ), 0.96 (d, J=5.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 358.0 (M+H) + .
Пример 194.Example 194.
N-(2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан2-ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (31%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give X-(2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan2-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as white solid (31%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 8,82 (с, 1H), 8,27 (с, 2Н), 8,10 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,89 (с, 1H), 4,49 (с, 1H), 3,77 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,51-3,45 (м, 1H), 3,39-3,37 (м, 1H), 2,18-2,13 (м, 1H), 2,08-2,04 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 342,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.82 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 ( s, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.49 ( s, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2 .18-2.13 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H). MS (ER+) m/e 342.1 (M+H) + .
Пример 195.Example 195.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (35%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as white solid (35%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,06-8,79 (м, 3H), 8,07 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,89 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,57-7,48 (м, 2Н), 4,26-4,22 (м, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,17 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 1,95-1,84 (м, 2Н), 1,73-1,71 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 356,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 9.06-8.79 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 4.26-4.22 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.17 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H). MS (ER+) m/e 356.1 (M+H) + .
- 72 044043- 72 044043
Пример 196.Example 196.
N-(5-метил-2 -(6-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(5-methyl-2 -(6-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-метил-2-(6-метил-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (26%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-methyl-2-(6-methyl-1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as white solids (26%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 4,04-3,91 (м, 2Н), 3,88-3,78 (м, 1H), 3,34 (м, 2Н), 3,28-3,13 (м, 2Н), 3,06 (м, 1H), 2,33-2,27 (м, 4Н), 0,97 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 338,2 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1 .2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.28-3.13 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 4H), 0.97 (m, 3H). MS (ER+) m/e 338.2 (M+H) + .
Пример 197.Example 197.
N-(5,6-диметил-2-(пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминN-(5,6-dimethyl-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5,6-диметил-2-(пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (31%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 32 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5,6-dimethyl-2-(piperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (31%) .
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,35 (с, 2Н), 7,99 (с, 1H), 7,85 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,55-7,48 (м, 2Н), 3,86 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 3,18 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 2,33 (с, 3H), 2,14 (с, 3H). МС (ЭР+) m/e 324,1 (М+Н)+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 3.86 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.18 (t, J=5.2 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (c, 3H). MS (ER+) m/e 324.1 (M+H) + .
Пример 198.Example 198.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8ил)-5-метоксипиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (32%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8yl)-5-methoxypyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solid (32%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 13,08 (шир. с, 1H), 9,70 (шир. с, 1H), 9,13 (шир. с, 1H), 8,84 (шир. с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,62 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,60 (с, 2Н), 3,91 (с, 3H), 3,21 (м, 4Н), 2,10-2,00 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 352,1 (М+Н)+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 13.08 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.84 (br .s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 2.10- 2.00 (m, 4H). MS (ER+) m/e 352.1 (M+H) + .
Пример 199.Example 199.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]геnтан-3-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]gentan-3-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептанThe reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane
- 73 044043- 73 044043
3-ил)nиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (52%).3-yl)nirimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (52%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,13 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,89 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,65-7,55 (м, 2Н), 6,49 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,61 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 4,17 (м, 4Н), 3,16-3,10 (м, 1H), 2,05-2,02 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 308,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.65-7, 55 (m, 2H), 6.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.17 (m, 4H), 3, 16-3.10 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H). MS (ER+) m/e 308.1 (M+H) + .
Пример 200.Example 200.
N-(2-(3,6-диазабицuкло[3.1.1]гептан-6-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицuкло[3.1.1]геπтан6-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (38%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 32 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heπtan6-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (38%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,27 (с, 1H), 8,10-7,94 (м, 3H), 7,56-7,44 (м, 2Н), 6,26 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,51 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,92-3,89 (м, 2Н), 3,41-3,38 (м, 2Н), 3,02-2,93 (м, 1H), 1,92-1,90 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 308,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.10-7.94 (m, 3H), 7.56-7.44 (m, 2H), 6.26 (d , J=6.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 1H), 1.92-1.90 (m, 1H). MS (ER+) m/e 308.1 (M+H) + .
Пример 201.Example 201.
N-(2-(2,5-диазабицuкло[2.2.1]гептан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,5-дuазабuцuкло[2.2.1]гептан2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (38%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 32 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,5-diazabucyclo[2.2.1]heptan2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (38%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,11 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,82 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,66-7,50 (м, 2Н), 6,41 (д, J=6,4 Гц, 1H), 5,11 (с, 1H), 4,66 (с, 1H), 3,89-3,80 (м, 2Н), 3,58-3,47 (м, 2Н), 2,36 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,17 (д, J=11,2 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 308,1 (М+Н)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.66-7, 50 (m, 2H), 6.41 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.89-3.80 (m , 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.36 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.17 (d, J=11.2 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 308.1 (M+H)+.
Пример 202.Example 202.
N-(2-(2,8-диазасπиро[4.5]декан-2-ил)πuримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-yl)πrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,8-диазаспиро[4.5]декан-2ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (69%). МС (ЭР+) m/e 349,1 (М+Н)+.The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,8-diazaspiro[4.5]decan-2yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (69 %). MS (ER+) m/e 349.1 (M+H)+.
- 74 044043- 74 044043
Пример 203.Example 203.
N-(2-(3-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-аминN-(2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-метил-1,4-диазеnан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (29%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-methyl-1,4-diazenan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (29 %).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,83 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,49 (с, 2Н), 6,02 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,36-4,24 (м, 2Н), 3,43-3,36 (м, 1H), 3,15-3,11 (м, 2Н), 3,03-2,96 (м, 1H), 2,67-2,61 (м, 1H), 2,13-2,11 (м, 1H), 1,92-1,85 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 323,9 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H ), 6.02 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.15-3, 11 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.92- 1.85 (m, 1H), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 323.9 (M+H).
Пример 204.Example 204.
N-(6-метил-2-(3-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(3-methylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(3-метилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (56%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(3-methylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (56%) .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,90 (шир. с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,27 (с, 2Н), 7,98 (с, 2Н), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,91 (с, 1H), 4,54 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 3,15 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,00 (м, 2Н), 2,88-2,67 (м, 2Н), 2,13 (с, 3H), 1,16 (д, J=5,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 324,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.98 (s, 2H), 7 .48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.54 (d, J=13, 2 Hz, 2H), 3.15 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.88-2.67 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.16 (d, J=5.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 324.1 (M+H).
Пример 205.Example 205.
N-(6-метил-2-(nиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(niperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (46%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 32 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(piperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (46%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,35 (с, 2Н), 8,00 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,03 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,25 (д, J=5,2 Гц, 4Н), 2,22 (с, 3H). МС (ЭР+) m/e 310,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H ), 7.45 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.03 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.25 (d, J=5.2 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H). MS (ER+) m/e 310.1 (M+H).
Пример 206.Example 206.
N-(2-(3-этил-1,4-диазепан-1 -ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 36 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-этил-1,4-диазепан-1-ил)-6- 75 044043 метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (13%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 36 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-6-75 044043 methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (13%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,38 (с, 2Н), 7,99 (м, 2Н), 7,53-7,44 (м, 2Н), 5,99 (с, 1H), 4,51-4,47 (м, 1H), 4,36-4,34 (м, 1H), 3,47-3,42 (м, 3H), 3,37-3,36 (м, 1H), 3,05-3,02 (м, 1H), 2,27-2,24 (м, 4Н), 2,14-2,13 (м, 1H), 1,68-1,65 (м, 2Н), 0,99-0,97 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 352,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4 .51-4.47 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 3H), 3.37-3.36 (m, 1H) , 3.05-3.02 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 4H), 2.14-2.13 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 2H), 0.99-0.97 (m, 3H). MS (ER+) m/e 352.1 (M+H).
Пример 207.Example 207.
N-(6-метил-2-(2-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(2-methylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 64 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(2-метилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (12%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 64 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(2-methylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (12%) .
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 12,59 (с, 1H), 11,14 (с, 1H), 9,85 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,57 (с, 2Н), 6,36 (с, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,63-4,60 (м, 1H), 3,52-3,46 (м, 1H), 3,3-3,05 (м, 4Н), 2,42 (с, 3H), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 324,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 12.59 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.10 (s , 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.3-3.05 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.42 (d, J=6.8 Hz , 3H). MS (ER+) m/e 324.2 (M+H).
Пример 208.Example 208.
N-(6-метил-2 -(3 -метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил) -1 H-индазол-5 -аминN-(6-methyl-2 -(3 -methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(3-метил-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (37%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solid matter (37%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10 (с, 1H), 7,95 (шир. с, 1H), 7,64-7,62 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (м, 1H), 6,24 (с, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,67-3,51 (м, 4Н), 3,24-3,22 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,31 (м, 2Н), 1,15 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 338,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.64-7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7 .48 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.67-3.51 (m, 4H), 3. 24-3.22 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 1.15 (m, 3H). MS (ER+) m/e 338.1 (M+H).
Пример 209.Example 209.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (37%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solid (37%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,96 (шир. с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,26 (с, 2Н), 8,02 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,49-7,42 (м, 2Н), 5,91 (с, 1H), 4,58 (с, 2Н), 2,98 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 2,80 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 2,14 (с, 3H), 1,98-1,91 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 336,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 12.96 (br s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.98 (d, J=12, 0 Hz, 2H), 2.80 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 4H). MS (ER+) m/e 336.1 (M+H).
Пример 210.Example 210.
N-(2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
- 76 044043- 76 044043
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(гексагидроnирроло[3,4с]пиррол-2(1H)-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (55%). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н)+.The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(hexahydronirrolo[3,4c]pyrrol-2(1H)-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid substances (55%). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H) + .
Пример 211.Example 211.
N-(2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,5-диaзабицикло[2.2.1]гептaн2-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (11%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan2-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as yellow solid (11%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,08 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,65-7,41 (м, 2Н), 6,20 (с, 1H), 5,14 (с, 1H), 4,63 (с, 1H), 3,90-3,81 (м, 2Н), 3,60-3,54 (м, 1H), 3,49-3,43 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,34-2,31 (м, 1H), 2,18-2,11 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 338,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65-7.41 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.49-3, 43 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 1H). MS (ER+) m/e 338.1 (M+H).
Пример 212.Example 212.
N-(6-метил-2-(4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(6-methyl-2-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(6-метил-2-(4,7диазаспиро[2.5]октан-7-ил)пиримидин-4-ил)-Ш-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (9%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(6-methyl-2-(4,7diazaspiro[2.5]octan-7-yl)pyrimidin-4-yl)-N-indazol-5-amine as white solid matter (9%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 13,04 (шир. с, 1H), 9,90 (с, 1H), 9,37 (с, 2Н), 8,05 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,00 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 2,24 (с, 3H), 1,07-1,01 (м, 2Н), 0,95-0,88 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 336,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 13.04 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7 .92 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4 .00 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0. 95-0.88 (m, 2H). MS (ER+) m/e 336.1 (M+H).
Пример 213.Example 213.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1 ]гептан-6-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-амuнN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 32 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан6-ил)-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (10%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 32 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan6-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as white solid (10%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,08 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,66-7,39 (м, 2Н), 6,23 (с, 1H), 4,76 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,89 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,59 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 3,16-3,04 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,00 (д, J=10,0 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66-7.39 (m, 2H), 6.23 (s, 1H ), 4.76 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.89 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.59 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.00 (d, J=10.0 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H).
Пример 214.Example 214.
N-(5-фтор-2-(пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(5-fluoro-2-(piperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
- 77 044043- 77 044043
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением №(5-фтор-2-(пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (29%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N(5-fluoro-2-(piperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (29%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,44 (с, 2Н), 8,02 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,91 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,59-7,50 (м, 2Н), 3,91 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 3,22 (т, J=5,2 Гц, 4Н). МС (ЭР+) m/e 313,7 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.6 Hz, 1H ), 7.59-7.50 (m, 2H), 3.91 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.22 (t, J=5.2 Hz, 4H). MS (ER+) m/e 313.7 (M+H).
Пример 215.Example 215.
N-(2-( 1,4-диазепан-1 -ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-аминN-(2-(1,4-diazepan-1-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(1,4-диазепан-1-ил)-5фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (28%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(1,4-diazepan-1-yl)-5fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (28% ).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (с, 2Н), 8,07 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,61-7,49 (м, 2H), 3,97 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 3,85 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,35-3,32 (м, 2Н), 3,28-3,25 (м, 2Н), 2,13-2,07 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 327,7 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 2H), 8.07 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.8 Hz, 1H) , 7.88 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 3.97 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.85 ( t, J=6.0 Hz, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H) . MS (ER+) m/e 327.7 (M+H).
Пример 216.Example 216.
N-(5-фтор-2-(2-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(5-fluoro-2-(2-methylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
НN
XAn λXA n λ
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 64 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-фтор-2-(2-метилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (3%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 64 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-fluoro-2-(2-methylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (3%) .
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (с, 2Н), 8,01 (м, 2Н), 7,90 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,53 (м, 2Н), 3,35 (м, 1H), 3,27-3,19 (м, 3H), 3,05-3,01 (м, 1H), 1,30 (д, J=7,2 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 328,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 2H), 8.01 (m, 2H), 7.90 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J =9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.27 -3.19 (m, 3H), 3.05-3.01 (m, 1H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 328.1 (M+H).
Пример 217.Example 217.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1] октан-3 -ил)-5 -фторпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (9%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as off-white solid (9%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,49 (с, 1H), 8,05 (с, 2Н), 7,91 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,45-4,42 (м, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 3,26-2,23 (м, 2Н), 2,09-1,97 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 340,0 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.91 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.60 (dd , J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.26-2.23 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 4H). MS (ER+) m/e 340.0 (M+H).
- 78 044043- 78 044043
Пример 218.Example 218.
N-(5-фтор-2-(6-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(5-fluoro-2-(6-methyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(5-фтор-2-(6-метил-1,4-диазепан-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-αмина в виде желтого твердого вещества (46%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give X-(5-fluoro-2-(6-methyl-1,4-diazepan-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-αmine as yellow solids (46%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,52 (с, 2Н), 8,11 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,02 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,32-4,22 (м, 2Н), 3,76-3,69 (м, 1H), 3,57-3,50 (м, 1H), 3,29-3,19 (м, 2Н), 3,15-3,09 (м, 1H), 3,04-2,98 (м, 1H), 2,32-2,21 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 342,0 (М+Н). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.52 (s, 2H), 8.11 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.29-3, 19 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.03 ( d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 342.0 (M+H).
Пример 219.Example 219.
N-(2-(2,5 -диазабицикло [2.2.1] гептан-2-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1 H-индaзол-5 -аминN-(2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1] heptan-2-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,5-диαзабицикло[2.2.1]гептан2-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (33%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,5-diαzabicyclo[2.2.1]heptan2-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as white solid (33%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,19 (с, 1H), 8,02 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,76 (с, 1H), 3,94 (с, 1H), 3,63-3,56 (м, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,123,06 (м, 2Н), 2,01-1,98 (м, 1H), 1,85-1,82 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 326,3 (M+H).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.94 ( s, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.123.06 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H). MS (ER+) m/e 326.3 (M+H).
Пример 220.Example 220.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан6-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-αмина в виде желтого твердого вещества (20%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan6-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-αmine as yellow solid (20%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,02-7,98 (м, 1H), 7,86 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,657,59 (м, 1H), 7,53-7,48 (м, 1H), 4,27 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,58-3,55 (м, 2Н), 2,89-2,86 (м, 2Н), 2,74-2,67 (м, 1H), 1,79 (д, J=8,4 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 326,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.86 (d, J=4.2 Hz , 1H), 7.657.59 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 4.27 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.58-3.55 ( m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.79 (d, J=8.4 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 326.2 (M+H).
Пример 221.Example 221.
N-(2-(3,8-диазαбицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5 -фторпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(3,8-diazaαbicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч,The reaction was carried out following general protocol A. The reaction time in the first stage was 16 h,
- 79 044043 а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (5%).- 79 044043 and the crude material was further used without additional purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give X-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as white solid (5%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,61 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,17-8,00 (м, 3H), 7,61 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,57 (с, 2Н), 3,16 (м, 4Н), 2,13-1,93 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 340,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.17-8.00 (m, 3H ), 7.61 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.13-1.93 (m, 4H). MS (ER+) m/e 340.1 (M+H).
Пример 222.Example 222.
N-(2-(3,6-диазабицикло [3.1.1 ]гептан-6-ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан6-ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (5%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan6-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as white solid (5%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 13,02 (шир. с, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,39 (м, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,55-7,48 (м, 2Н), 4,24 (м, 2Н), 3,65-3,62 (м, 2Н), 3,31-3,26 (м, 2Н), 2,74-2,68 (м, 1H), 1,82-1,80 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 342,0 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 13.02 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 3 .65-3.62 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 1.82-1.80 (m, 1H) . MS (ER+) m/e 342.0 (M+H).
Пример 223.Example 223.
8-(4-((Ш-индазол-5-ил)амино)пиримидин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол8-(4-((III-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при 110°C. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 8-(4((1H-индазол-5-ил)амино)пиримидин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола в виде белого твердого вещества (5%).The reaction was carried out following General Protocol C. The reaction mixture was stirred for 48 hours at 110°C. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 8-(4((1H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol as a white solid substances (5%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,94 (шир. с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,88 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,49-7,44 (м, 2Н), 5,98 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,58 (с, 1H), 4,58 (с, 1H), 4,51 (с, 2Н), 3,89 (с, 1H), 2,28-1,64 (м, 8Н). МС (ЭР+) m/e 337,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-th 6 ) δ 12.94 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H) , 7.88 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 5.98 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.58 ( s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 2.28-1.64 (m, 8H). MS (ER+) m/e 337.1 (M+H).
Пример 224.Example 224.
N-(2-(3 -фенилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(2-(3-phenylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3фенилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (17%).The reaction was carried out following General Protocol C. The reaction mixture was stirred for 16 hours. The residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3phenylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5 -amine as a white solid (17%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ 12,96 (шир. с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,91 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,48-7,29 (м, 7Н), 6,02 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,64 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,57 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,06 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,91-2,67 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 372,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-f,) δ 12.96 (br s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48-7.29 (m, 7H), 6.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.64 ( d, J=12.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.91-2.67 (m, 4H). MS (ER+) m/e 372.1 (M+H).
- 80 044043- 80 044043
Пример 225.Example 225.
N-(2-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-аминN-(2-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-метилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (10%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-methylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (10%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,0 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,88 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,43 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,98 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,45 (т, J=11,2 Гц, 2Н), 2,91 (д, J=11,6 Гц, 2Н), 2,78 (т, J=12,0 Гц, 1H), 2,64-2,57 (м, 2Н), 2,42-2,37 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 310,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.0 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7. 88 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.98 ( d, J=5.6 Hz, 1H), 4.45 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.91 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H ). MS (ER+) m/e 310.2 (M+H).
Пример 226.Example 226.
N-(2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(2-(3,5-dimethylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением К-(2-(3,5-диметилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (10%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give K-(2-(3,5-dimethylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (10%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,15 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,87 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,97 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,51 (д, J=10,4 Гц, 2Н), 2,70-2,64 (м, 2Н), 2,302,27 (м, 2Н), 2,21 (шир. с, 1H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 324,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.302.27 (m, 2H), 2.21 (br s, 1H ), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 324.2 (M+H).
Пример 227.Example 227.
N-(2-(3,3-диметилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(2-(3,3-dimethylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,3-диметилпиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (35%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,3-dimethylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (35%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,0 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,86 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,95 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,65 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,77 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 1,88 (шир. с, 1H), 1,04 (с, 6Н). МС (ЭР+) m/e 324,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-th 6 ) δ 13.0 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7 .86 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.65 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.77 (t, J=4.8 Hz , 2H), 1.88 (br. s, 1H), 1.04 (s, 6H). MS (ER+) m/e 324.1 (M+H).
- 81 044043- 81 044043
Пример 228.Example 228.
№(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиримидин-4-ил)-Ш-индазол-5-аминN(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl)-III-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч при 110°C, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиримидин-4-ил)-Ш-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (12%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 16 hours at 110°C, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl)-N-indazol-5-amine as a white solid (12%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,04 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,86 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,51 (с, 2Н), 6,06 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,59 (м, 2Н), 3,11-3,07 (м, 2Н), 2,74-2,71 (м, 2Н), 2,09-2,02 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.51 ( s, 2H), 6.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.59 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 4H). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H).
Пример 229.Example 229.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1 ]октан-3 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч при 110°C, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (16%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 16 hours at 110°C, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (16%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,95 (шир. с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,86 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,50-7,44 (м, 2Н), 5,99 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,16 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,93 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 1,64-1,54 (м, 4н). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (br s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 5.99 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.16 (d , J=11.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.93 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.64-1.54 (m, 4n). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H).
Пример 230.Example 230.
(1 -(4-(( 1 H-индазол-5-ил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-2-ил)метанол(1 -(4-(( 1 H-indazol-5-yl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazin-2-yl)methanol
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 48 ч при 110°C, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением (1-(4-((1H-индазол-5ил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-2-ил)метанола в виде белого твердого вещества (4%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first stage was 48 hours at 110°C, and the crude material was used without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give (1-(4-((1H-indazol-5yl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazin-2-yl)methanol as a white solid (4%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,05 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,87 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,54-7,46 (м, 2Н), 6,05 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,68 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,45 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=10,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=10,4 Гц, 5,2 Гц, 1H), 3,20-3,04 (м, 2Н), 2,90 (дд, J=12,8 Гц, 4,4 Гц, 1H), 2,78 (тд, J=12,4 Гц, 3,6 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 326,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.54-7 .46 (m, 2H), 6.05 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J=11, 6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=10.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=10.4 Hz, 5.2 Hz, 1H), 3, 20-3.04 (m, 2H), 2.90 (dd, J=12.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.78 (td, J=12.4 Hz, 3.6 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 326.1 (M+H).
- 82 044043- 82 044043
Пример 231.Example 231.
(R)-N-(2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -амин(R)-N-(2-(3-aminopyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Время реакции на первом этапе составляло 16 ч, а неочищенный материал использовали далее без дополнительной очистки. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением (R)-N-(2-(3-аминопирролидин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индαзол-5-амина в виде белого твердого вещества (17%).The reaction was carried out following General Protocol A. The reaction time in the first step was 16 hours, and the crude material was used further without further purification. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give (R)-N-(2-(3-aminopyrrolidin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (17%) .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,91 (шир. с, 1H), 9,17-9,04 (м, 1H), 8,26 (шир. с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,86 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,53-7,43 (м, 2Н), 5,97 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,68-3,51 (м, 4Н), 3,18 (шир. с, 1H), 2,091,97 (м, 1H), 1,74-1,63 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 296,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 12.91 (br s, 1H), 9.17-9.04 (m, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 5.97 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 3.68-3.51 (m, 4H), 3.18 (br. s, 1H), 2.091.97 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H). MS (ER+) m/e 296.1 (M+H).
Пример 232.Example 232.
N-(2-(2-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(2-(2-methylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу Е.The reaction was carried out following the general protocol E.
Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(2(2-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индαзол-5-амина в виде белого твердого вещества (32%).The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N-(2(2-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (32%) .
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,02 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,86 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,51 (с, 2Н), 6,04 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,78-4,77 (м, 1H), 4,39-4,36 (м, 1H), 4,34-4,32 (м, 1H), 3,00-2,91 (м, 2Н), 2,79-2,71 (м, 2Н), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 310,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 6.04 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.78-4.77 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.34-4 .32 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 310.1 (M+H).
Пример 233.Example 233.
N-(2-(3-((3 -метоксибензил)амино)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(3-((3-methoxybenzyl)amino)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу F. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-((3-метоксибензил)амино)пиперидин-1ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (38%).The reaction was carried out following General Protocol F. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-((3-methoxybenzyl)amino)piperidin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5- amine as a white solid (38%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (с, 1H), 9,16 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,87 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,50-7,42 (м, 2Н), 7,14 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,88-6,79 (м, 2Н), 6,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,96 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,68 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,37 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,86-3,81 (м, 1H), 3,73-3,64 (м, 3H), 2,95 (т, J=10,4 Гц, 1H), 2,84-2,73 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,35-1,34 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 430,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.88-6.79 ( m, 2H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 3H), 2.95 (t , J=10.4 Hz, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 1H) , 1.35-1.34 (m, 2H). MS (ER+) m/e 430.2 (M+H).
Пример 234.Example 234.
N-(2-(3 -(бензиламино)пиперидин-1 -ил)пиримидин-4-ил) -1 H-индазол-5-аминN-(2-(3 -(benzylamino)piperidin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу F. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-(бензиламино)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)The reaction was carried out following General Protocol F. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-(benzylamino)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)
- 83 044043- 83 044043
Ш-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (2%).Sh-indazol-5-amine as a white solid (2%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ 12,94 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,87 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,47 (с, 2Н), 7,28-7,14 (м, 5Н), 5,96 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,67 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,37 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,87-3,78 (м, 1H), 3,76-3,66 (м, 1H), 2,99-2,90 (м, 1H), 2,81-2,75 (м, 1 Н), 2,43 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,34-1,32 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 400,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSOA) δ 12.94 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d , J=5.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.28-7.14 (m, 5H), 5.96 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4 .67 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.76-3, 66 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.93 (m, 1H ), 1.67 (m, 1H), 1.34-1.32 (m, 2H). MS (ER+) m/e 400.2 (M+H).
Пример 235.Example 235.
Х-(2-(2-этилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминX-(2-(2-ethylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5 -amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2-этилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол5-амина в виде белого твердого вещества (42%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2-ethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol5-amine as a white solid (42 %).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,95 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,87 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,49-7,42 (м, 2Н), 5,96 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,44-4,37 (м, 2Н), 2,94-2,86 (м, 3H), 2,67-2,63 (м, 1H), 2,522,51 (м, 1H), 1,87-1,85 (м, 1H), 1,58-1,55 (м, 1H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 324,2 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7. 87 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 5.96 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.44-4.37 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.522.51 (m, 1H), 1.87-1.85 (m , 1H), 1.58-1.55 (m, 1H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 324.2 (M+H).
Пример 236.Example 236.
2-(7-бензил-1,4-диазепан-1 -ил)-Х-( 1 H-индазол-5-ил)-5,7-дигидрофуро [3,4-d] пиримидин-4-амин Н2-(7-benzyl-1,4-diazepan-1-yl)-X-(1H-indazol-5-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine H
XX? HN осД j ΝΗXX? HN osD j ΝΗ
ΜM
Реакцию проводили, следуя общему протоколу В. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(7-бензил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5,7дигидрофуро[3,4-й]пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (63%).The reaction was carried out following general protocol B. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(7-benzyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,7dihydrofuro [3,4-th]pyrimidin-4-amine as a white solid (63%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,75 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,53-7,46 (м, 2Н), 7,19-7,01 (м, 5Н), 4,88 (с, 2Н), 4,83-4,73 (м, 1H), 4,68 (с, 2Н), 4,25 (д, J=14 Гц, 1H), 2,94-2,86 (м, 4Н), 2,722,69 (м, 2Н), 2,37-2,27 (м, 1H), 1,95-1,85 (м, 1H), 1,65-1,56 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 442,3 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 12.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7. 53-7.46 (m, 2H), 7.19-7.01 (m, 5H), 4.88 (s, 2H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.68 ( s, 2H), 4.25 (d, J=14 Hz, 1H), 2.94-2.86 (m, 4H), 2.722.69 (m, 2H), 2.37-2.27 (m , 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H). MS (ER+) m/e 442.3 (M+H).
Пример 237.Example 237.
Х-(2-(6-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминX-(2-(6-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу В. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(6-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде белого твердого вещества (25%).The reaction was carried out following general protocol B. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(6-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazol-5-amine in as a white solid (25%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-й4) δ 8,13 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,85 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,53-7,46 (м, 2Н), 6,04 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,36-4,15 (м, 2Н), 3,57-3,53 (м, 1H), 3,31-3,23 (м, 1H), 3,12-2,97 (м, 3H), 2,66 (дд, J=13,6 Гц, 9,2 Гц, 1H), 2,18-2,15 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 324,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, Methanol 4 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.53- 7.46 (m, 2H), 6.04 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.36-4.15 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 1H) , 3.31-3.23 (m, 1H), 3.12-2.97 (m, 3H), 2.66 (dd, J=13.6 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2, 18-2.15 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 324.1 (M+H).
- 84 044043- 84 044043
Пример 238.Example 238.
Х-(2-(2-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминX-(2-(2-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу В. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде белого твердого вещества (12%).The reaction was carried out following general protocol B. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazol-5-amine in as a white solid (12%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-dd δ 8,20 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,85 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,54-7,48 (м, 2Н), 6,03 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 3,40 (дд, J=14,4 Гц, 6,0 Гц, 1H), 3,25-3,17 (м, 2Н), 2,742,68 (м, 2Н), 2,03-1,78 (м, 2Н), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 324,2 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, Methanol-dd δ 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.54-7 .48 (m, 2H), 6.03 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.40 (dd, J= 14.4 Hz, 6.0 Hz, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.742.68 (m, 2H), 2.03-1.78 (m, 2H), 1, 17 (d, J=6.0 Hz, 3H) MS (ER+) m/e 324.2 (M+H).
Пример 239.Example 239.
2-(5-метил-1,4-диазепан-1-ил)-К-(4-(пиридин-4-ил)фенил)хиназолин-4-амин2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-K-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)quinazolin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(5-метил-1,4-диазепан-1-ил)-К-(4-(пиридин-4ил)фенил)хиназолин-4-амина в виде желтого твердого вещества (56%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-K-(4-(pyridin-4yl)phenyl)quinazoline-4 -amine as a yellow solid (56%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 8,60 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 8,41 (шир. с, 1H), 8,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,87 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,78 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,72-7,66 (м, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,29 (м, 1H), 4,29-4,17 (м, 3H), 3,88-3,81 (м, 1H), 3,65-3,50 (м, 2Н), 3,42-3,34 (м, 1H), 2,25-2,20 (м, 1H), 2,09-1,99 (м, 1H), 1,39 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 411,0 (М+Н).1H NMR (400 MHz, Methanol-b 4 ) δ 8.60 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.41 (br s, 1H), 8.24 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 4.29-4 .17 (m, 3H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 2.25 -2.20 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 411.0 (M+H).
Пример 240.Example 240.
К-(2-(7-метил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминK-(2-(7-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(7-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина в виде белого твердого вещества (27%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(7-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazol-5-amine in as a white solid (27%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,97 (шир. с, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,29 (с, 2Н), 8,14 (шир. с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,90 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,49-7,43 (м, 2Н), 6,03 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,98-3,93 (м, 2Н), 3,81-3,78 (м, 1H), 3,68-3,66 (м, 1H), 3,29 (м, 1H), 3,11-3,05 (м, 2Н), 1,99 (м, 1H), 1,75 (м, 1H), 1,17 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 324,2 (М+Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 12.97 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.14 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 6.03 (d, J=5 .6 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 3.29 ( m, 1H), 3.11-3.05 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.4 Hz, 3H ). MS (ER+) m/e 324.2 (M+H).
Пример 241.Example 241.
К-(2-(2-этил-1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5 -аминK-(2-(2-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу В. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2-этил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1HThe reaction was carried out following general protocol B. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H
- 85 044043 индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (30%).- 85 044043 indazol-5-amine in the form of a white solid (30%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8,16 (шир. с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,83 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,52-7,46 (м, 2Н), 6,01 (д, J=6,0 Гц, 1 Н), 4,75-4,67 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 3,50-3,45 (м, 1H), 3,19-3,14 (м, 2Н), 2,71-2,67 (м, 2Н), 1,89 (м, 1H), 1,76-1,72 (м, 2Н), 1,58-1,51 (м, 1H), 0,94 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 338,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, Methanol^) δ 8.16 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.52- 7.46 (m, 2H), 6.01 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3. 50-3.45 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.76- 1.72 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 1H), 0.94 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 338.2 (M+H).
Пример 242.Example 242.
N-(2-(3-((3-метоксибензил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3-((3-methoxybenzyl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу F. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-((3-метоксибензил)(метил)амино)пиперидин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (12%).The reaction was carried out following General Protocol F. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-((3-methoxybenzyl)(methyl)amino)piperidin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazole -5-amine as a white solid (12%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,93 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,13 (шир. с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,88 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,47-7,45 (м, 2Н), 7,18 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,87-6,84 (м, 2Н), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,97 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,82 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,56 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,68 (с, 3H), 3,66-3,56 (м, 2Н), 2,88-2,76 (м, 2Н), 2,47-2,44 (м, 1H), 2,21 (с, 3H), 1,93 (д, J=10,8 Гц, 1H), 1,75 (д, J=13,2 Гц, 1H), 1,60-1,56 (м, 1H), 1,38 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 444,4 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 12.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.18 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.87-6 .84 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J=12, 0 Hz, 1H), 4.56 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.66-3.56 (m, 2H), 2.88-2, 76 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.93 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.75 (d , J=13.2 Hz, 1H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.38 (m, 1H). MS (ER+) m/e 444.4 (M+H).
Пример 243.Example 243.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3б]пиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3b ]pyrimidine-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-б]пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (19%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8yl)-7,8- Dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyrimidin-4-amine as a white solid (19%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,26 (шир. с, 1H), 8,94 (шир. с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,93 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,22 (м, 4Н), 2,71 (м, 2Н), 2,102,01 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 404,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 9.26 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.93 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.102.01 (m, 4H). MS (ER+) m/e 404.1 (M+H).
Пример 244.Example 244.
N-(2-(3-((2-метоксифенил)амино)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3-((2-methoxyphenyl)amino)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу F. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-((2-метоксифенил)амино)пиперидин-1ил)пиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (6%).The reaction was carried out following General Protocol F. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-((2-methoxyphenyl)amino)piperidin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5- amine as a white solid (6%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-бД δ 8,31-8,66 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,79 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,34-7,49 (м, 2Н), 6,82-6,80 (м, 1H), 6,73-6,70 (м, 1H), 6,57-6,54 (м, 2Н), 6,12 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,50 (д, J=12,6 Гц, 1H), 4,11 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,51 (д, J=3,9 Гц, 1H), 3,36-3,43 (м, 1H), 3,21 (дд, J=12,9, 8,4 Гц, 1H), 2,12 (с, 1H), 1,88 (с, 1H), 1,70 (т, J=9,3 Гц, 2Н). МС (ЭР+) m/e 416,3 (М+Н).1H NMR (400 MHz, Methanol-BD δ 8.31-8.66 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7, 70 (s, 1H), 7.34-7.49 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.57- 6.54 (m, 2H), 6.12 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J=12 .9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.21 (dd , J=12.9, 8.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.70 (t, J=9.3 Hz, 2H).MS (ER+) m/e 416.3 (M+H).
- 86 044043- 86 044043
Пример 245.Example 245.
6-метил-2-(5-метил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиримидин-4-амин6-methyl-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 6-метил-2-(5-метил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(4-(пиридин-4ил)фенил)пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (50%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 6-methyl-2-(5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4yl)phenyl )pyrimidin-4-amine as a yellow solid (50%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8,56 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 8,26 (с, 3H), 7,84-7,75 (м, 4Н), 7,74 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 6,08 (с, 1H), 4,20-4,11 (м, 3H), 3,83-3,77 (м, 1H), 3,64-3,49 (м, 2Н), 3,41-3,34 (м, 1H), 2,28 (с, 3H), 2,24-2,20 (м, 1H), 2,10-1,97 (м, 1H), 1,40 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 374,8 (М+Н).1H NMR (400 MHz, Methanol^) δ 8.56 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.26 (s, 3H), 7.84-7.75 (m, 4H), 7, 74 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.20-4.11 (m, 3H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3 .64-3.49 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.10 -1.97 (m, 1H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 374.8 (M+H).
Пример 246.Example 246.
(R)-N-(2-(3-((4-метоксифенил)амино)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амин(R)-N-(2-(3-((4-methoxyphenyl)amino)pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу F. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением (R)-N-(2-(3-((4-метоксифенил)амино)пирролидин-1ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (13%).The reaction was carried out following General Protocol F. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give (R)-N-(2-(3-((4-methoxyphenyl)amino)pyrrolidin-1yl)pyrimidin-4-yl)-1H- indazole-5-amine as a white solid (13%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 12,91 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,92-7,86 (м, 2Н), 7,46 (с, 2Н), 6,75 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,99 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,42 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,65-3,63 (м, 5Н), 3,44-3,42 (м, 1H), 2,26-2,23 (м, 1H), 1,93-1,91 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 402,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-I6) δ 12.91 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H) , 7.46 (s, 2H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.99 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.65-3.63 ( m, 5H), 3.44-3.42 (m, 1H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H). MS (ER+) m/e 402.1 (M+H).
Пример 247.Example 247.
6-метил-2-(3-метил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиримидин-4-амин6-methyl-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 6-метил-2-(3-метил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(4-(пиридин-4ил)фенил)пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (56%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 6-methyl-2-(3-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4yl)phenyl )pyrimidin-4-amine as a yellow solid (56%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-й4) δ 8,56 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 8,36 (с, 2Н), 7,82-7,76 (м, 4Н), 7,73 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 6,07 (с, 1H), 4,52-4,46 (м, 2Н), 3,71-3,68 (м, 1H), 3,50-3,42 (м, 3H), 3,09-3,06 (м, 1H), 2,34-2,15 (м, 5Н), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 374,8 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, Methanol 4 ) δ 8.56 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.36 (s, 2H), 7.82-7.76 (m, 4H) , 7.73 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.52-4.46 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 1H ), 3.50-3.42 (m, 3H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.34-2.15 (m, 5H), 1.41 (d, J=6 ,8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 374.8 (M+H).
Пример 248.Example 248.
2-(3 -этил-1,4-диазепан-1 -ил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиримидин-4-амин2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3-этил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(4-(пиридин-4The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4
- 87 044043 ил)фенил)пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (65%).- 87 044043 yl)phenyl)pyrimidin-4-amine in the form of a yellow solid (65%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-64) δ 8,55 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 8,32 (с, 2Н), 7,97 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,81-7,75 (м, 4Н), 7,71 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 6,17 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,52 (д, J=12,80 Гц, 1H), 4,41-4,31 (м, 1H), 3,56-3,40 (м, 4Н), 3,14-3,04 (м, 1H), 2,28-2,14 (м, 2Н), 1,79-1,74 (м, 2Н), 1,09 (т, J=7,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 375,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, Methanol-6 4 ) δ 8.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.32 (s, 2H), 7.97 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 4H), 7.71 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.17 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4, 52 (d, J=12.80 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 4H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 375.2 (M+H).
Пример 249.Example 249.
2-(5-этил-1,4-диазепан-1 -ил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиримидин-4-амин2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(5-этил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(4-(пиридин-4ил)фенил)пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (65%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(5-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4yl)phenyl)pyrimidine-4 -amine as a yellow solid (65%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-64) δ 8,56 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 8,36 (шир. с, 2Н), 7,99 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,86-7,78 (м, 4Н), 7,74 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 6,20 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,22-4,03 (м, 3H), 3,81-3,75 (м, 1H), 3,633,54 (м, 1H), 3,40-3,34 (м, 2Н), 2,31-2,27 (м, 1H), 2,03-1,97 (м, 1H), 1,81-1,69 (м, 2Н), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 375,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, Methanol-6 4 ) δ 8.56 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.36 (br s, 2H), 7.99 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 4H), 7.74 (d, J=6.3 Hz, 2H), 6.20 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.22-4.03 (m, 3H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.633.54 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2. 31-2.27 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 375.1 (M+H).
Пример 250.Example 250.
2-(5-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиримидин-4-амин2-(5-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(5-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(4-(пиридин-4ил)фенил)пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (65%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(5-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4yl)phenyl)pyrimidine-4 -amine as a yellow solid (65%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-64) δ 8,55 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 8,33 (с, 2Н), 7,97 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,82-7,76 (м, 4Н), 7,72 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 6,18 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,26-4,08 (м, 2Н), 4,06-4,0 (м, 1H), 3,81-3,71 (м, 1H), 3,60-3,51 (м, 1H), 3,29 (м, 2Н), 2,23-2,19 (м, 1H), 2,14-2,03 (м, 1H), 1,95-1,86 (м, 1H), 1,05-1,00 (м, 6Н). МС (ЭР+) m/e 389,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, Methanol-64) δ 8.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.33 (s, 2H), 7.97 (d, J=6.0 Hz, 1H ), 7.82-7.76 (m, 4H), 7.72 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.18 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.26 -4.08 (m, 2H), 4.06-4.0 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3 .29 (m, 2H), 2.23-2.19 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.05 -1.00 (m, 6H). MS (ER+) m/e 389.2 (M+H).
Пример 251.Example 251.
2-(3-изопропил-1,4-диαзепαн-1-ил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиримидин-4-αмин2-(3-isopropyl-1,4-diαzepαn-1-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)pyrimidin-4-αmin
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3-изопропил-1,4-диазепан-1-ил)-N-(4-(пиридин-4ил)фенил)пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (66%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4yl)phenyl)pyrimidine-4 -amine as a yellow solid (66%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-64) δ 8,55 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 8,30 (с, 2Н), 7,97 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,80-7,72 (м, 4Н), 7,71 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 6,17 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,45 (дд, J=15,2, 3,2 Гц, 1H), 4,31-4,20 (м, 1H), 3,683,62 (м, 2Н), 3,49-3,48 (м, 1H), 3,41-3,38 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,25-2,08 (м, 3H), 1,11 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 389,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, Methanol-6 4 ) δ 8.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.30 (s, 2H), 7.97 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 4H), 7.71 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.17 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4, 45 (dd, J=15.2, 3.2 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.683.62 (m, 2H), 3.49-3.48 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 3H), 1.11 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 389.2 (M+H).
- 88 044043- 88 044043
Пример 252.Example 252.
N-(4-( 1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3 -метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением №(4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3-метилпиперазин-1ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (24%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3-methylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-amine as a white solid ( 24%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 12,85 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 8,13-8,07 (м, 2Н), 7,91 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,01 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,44 (т, J=9,6 Гц, 2Н), 2,92 (д, J=11,67 Гц, 1H), 2,82-2,75 (м, 1H), 2,66-2,60 (м, 2Н), 2,44-2,39 (м, 1H), 2,26 (шир. с, 1H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 336,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d^ δ 12.85 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.91 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.01 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 4.44 (t, J=9.6 Hz, 2H), 2.92 (d, J=11.67 Hz, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H) , 2.66-2.60 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.26 (lat s, 1H), 1.02 (d, J=6.4 Hz , 3H).MS (ER+) m/e 336.2 (M+H).
Пример 253.Example 253.
N-(4-( 1 H-пиразол-4-ил)фенuл)-2-(2-метuлnиперазин-1 -ил)пиримидин-4-аминN-(4-( 1 H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(2-methylniperazin-1 -yl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4-(1Н-nиразол-4-ил)фенил)-2-(3-метилпиnеразин-1ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (10%).The reaction was carried out following General Protocol C. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N-(4-(1H-nirazol-4-yl)phenyl)-2-(3-methylpinerazin-1yl)pyrimidin-4-amine as a white solid (10%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,93 (с, 1H), 7,89 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,06 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,79-4,74 (м, 1H), 4,39-4,34 (м, 1H), 3,16-3,06 (м, 2Н), 3,00-2,91 (м, 2Н), 2,78-2,72 (м, 1H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 336,2 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.39- 4.34 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 1. 30 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 336.2 (M+H).
Пример 254.Example 254.
(S)-N-(4-(1H-пиразол-4-uл)фенuл)-2-(3-аминопирролидuн-1-ил)пиримидин-4-амин(S)-N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3-aminopyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением (S)-N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3аминопирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (25%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give (S)-N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3aminopyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-amine in as a white solid (25%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,92 (с, 1H), 7,83 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,04 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,86-3,72 (м, 2Н), 3,71-3,57 (м, 2Н), 3,39 (д, J=4,8 Гц, 1H), 2,31-2,20 (м, 1H), 1,92-1,84 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.04 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.71-3 .57 (m, 2H), 3.39 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H).
Пример 255.Example 255.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)nиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,3-dimethylpiperazin-1-yl)nirimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методомThe reaction was carried out following general protocol A. The intermediate was purified by
- 89 044043 обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,3диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (42%).- 89 044043 reverse-phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,3dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine as yellow solids (42%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,77 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 7,99 (с, 2Н), 7,89 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,98 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,64-3,62 (м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,78 (шир. с, 2Н), 1,87 (шир. с, 1H), 1,04 (с, 6Н). МС (ЭР+) m/e 322,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.89 (d, J=5.6 Hz , 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.98 (d, J=5.6 Hz, 1H ), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.78 (br s, 2H), 1.87 (br s, 1H), 1.04 ( s, 6H). MS (ER+) m/e 322.1 (M+H).
Пример 256.Example 256.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,5диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (34%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,5dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine as white solid matter (34%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,80 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,00 (с, 2Н), 7,90 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,00 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,49 (д, J=10,4 Гц, 2Н), 2,68 (шир. с, 2Н), 2,31 (т, J=12,4 Гц, 2Н), 2,20 (шир. с, 1H), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 6Н). МС (ЭР+) m/e 350,1 (М+Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.80 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.90 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.00 (d, J=5.6 Hz , 1H), 4.49 (d, J=10.4 Hz, 2H), 2.68 (br. s, 2H), 2.31 (t, J=12.4 Hz, 2H), 2.20 (lat s, 1H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS (ER+) m/e 350.1 (M+H).
Пример 257.Example 257.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (14%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,8diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin- 4-amine as a white solid (14%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,93 (с, 2Н), 7,87 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,07 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,58 (с, 2Н), 3,06 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 2,68 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 2,08-2,01 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 348,2 (М+Н). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.93 (s, 2H), 7.87 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.07 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.06 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.08-2.01 (m, 4H). MS (ER+) m/e 348.2 (M+H).
Пример 258.Example 258.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (14%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,8diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)pyrimidin- 4-amine as a white solid (14%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,93 (с, 2Н), 7,86 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,08 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,25 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,11 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 1,86-1,76 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 348,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.93 (s, 2H), 7.86 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H ), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.08 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.11 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 4H). MS (ER+) m/e 348.1 (M+H).
- 90 044043- 90 044043
Пример 259.Example 259.
8-(4-((4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол8-(4-((4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением 8-(4-((4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиримидин-2ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола в виде белого твердого вещества (61%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give 8-(4-((4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane -3-ol as a white solid (61%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,94 (шир. с, 1H), 7,84 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,04 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,61 (шир. с, 2Н), 4,06 (шир. с, 1H), 2,40-2,31 (м, 2Н), 2,21 (д, J=14,4 Гц, 2Н), 2,04 (дд, J=9,6 Гц, 4,8 Гц, 2Н), 1,78 (д, J=14,4 Гц, 2Н). МС (ЭР+) m/e 363,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (br s, 1H), 7.84 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H ), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.04 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.61 (lat s, 2H), 4.06 (lat .s, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.21 (d, J=14.4 Hz, 2H), 2.04 (dd, J=9.6 Hz, 4, 8 Hz, 2H), 1.78 (d, J=14.4 Hz, 2H). MS (ER+) m/e 363.1 (M+H).
Пример 260.Example 260.
N-(4-(1H-пирaзол-4-ил)фенил)-2-(3-фенилпиперaзин-1-ил)пиримидин-4-aминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3-phenylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3-фенилпиперазин-1ил)пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (15%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3-phenylpiperazin-1yl)pyrimidin-4-amine as a yellow solid (15% ).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 12,87 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,93 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52-7,46 (м, 4Н), 7,40-7,30 (м, 3H), 6,04 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,63 (д, J=11,6 Гц, 1h), 4,56 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,70 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,06 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,95-2,65 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 398,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 12.87 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.6 Hz , 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 4H), 7.40-7.30 ( m, 3H), 6.04 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J=11.6 Hz, 1h), 4.56 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.95-2.65 (m, 4H). MS (ER+) m/e 398.1 (M+H).
Пример 261.Example 261.
N-(4-( 1 H-пиразол-4-ил)фенил)-2-( 1,4-диазепан-1 -ил)-5-метилпиримидин-4-аминN-(4-( 1 H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1 -yl)-5-methylpyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(1,4-диазепан-1-ил)-5метилпиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (16%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1-yl)-5methylpyrimidin-4-amine as a white solid (16%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,30 (с, 2Н), 8,18 (с, 1H), 8,00 (с, 2 Н), 7,80 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,75 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,11 (с, 2Н), 2,99 (с, 2Н), 2,07 (с, 3H), 1,95 (с, 2Н). МС (ЭР+) m/e 350,2 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (t, J=5.6 Hz , 2H), 3.11 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (s, 2H). MS (ER+) m/e 350.2 (M+H).
- 91 044043- 91 044043
Пример 262.Example 262.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(1,4-диазепан-1-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(1,4-диазепан-1-ил)-5,7дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (35%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1-yl)-5,7dihydrofuro[3 ,4-d]pyrimidin-4-amine as a yellow solid (35%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,93 (с, 2Н), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 3,87 (т, J=5,6 Гц, 4Н), 3,04 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 2,87 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 1,98-1,95 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 378,2 (М+Н). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.93 (s, 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.87 (t, J=5.6 Hz, 4H), 3.04 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H). MS (ER+) m/e 378.2 (M+H).
Пример 263.Example 263.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(1,4-диазепан-1-ил)-5,7-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-4-амин r-NH __/NHN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-amine r- NH__/NH
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(1,4-диазепан-1-ил)-5,7дигидротиено[3,4-d]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (40%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1-yl)-5,7dihydrothieno[3 ,4-d]pyrimidin-4-amine as a yellow solid (40%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,60 (с, 2Н), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,36-4,35 (м, 2Н), 4,19 (шир. с, 2Н), 4,10 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 3,87 (шир. с, 2Н), 3,45-3,42 (м, 4Н), 2,34-2,28 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 394,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 2H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 4.36-4.35 (m, 2H), 4.19 (br. s, 2H), 4.10 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.87 (br. s, 2H ), 3.45-3.42 (m, 4H), 2.34-2.28 (m, 2H). MS (ER+) m/e 394.1 (M+H).
Пример 264.Example 264.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(1,4-диазепан-1-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(1,4-диазепан-1ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (30%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1yl)thieno[3,2-d] pyrimidin-4-amine as a yellow solid (30%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,97 (с, 2Н), 7,90 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,11 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,98 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,42 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,30-2,29 (м, 2Н), 2,20-2,18 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 392,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 2H), 7.90 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3 .98 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.42 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.30-2.29 (m, 2H), 2.20-2, 18 (m, 2H). MS (ER+) m/e 392.1 (M+H).
- 92 044043- 92 044043
Пример 265.Example 265.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(1,4-диазепан-1-ил)-6-метилпиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(1,4-диазепан-1-ил)-6метилпиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (30%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1-yl)-6methylpyrimidin-4-amine as a yellow solid (30%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 9,07 (д, J=16,8 Гц, 1H), 7,98 (с, 2Н), 7,65 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 7,51 (дд, J=8,4, J=3,6 Гц, 2Н), 5,87 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,69-3,82 (м, 4Н), 3,30 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 2,84 (с, 1H), 2,66 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,12 (с, 3H), 1,77 (с, 2Н). МС (ЭР+) m/e 350,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 9.07 (d, J=16.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 2H ), 7.51 (dd, J=8.4, J=3.6 Hz, 2H), 5.87 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.69-3.82 (m, 4H), 3.30 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.66 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.77 (s, 2H). MS (ER+) m/e 350.2 (M+H).
Пример 266.Example 266.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(1,4-диазепан-1-ил)-5,6-диметилпиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1-yl)-5,6-dimethylpyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(1,4-диазепан-1-ил)-5,6диметилпиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (4%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1-yl)-5,6dimethylpyrimidin-4 -amine as a white solid (4%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,93 (с, 2Н), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 3,80-3,89 (м, 4Н), 3,05 (с, 2Н), 2,91 (с, 2Н), 2,31 (с, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,96 (с, 2Н). МС (ЭР+) m/e 364,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 2H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 3.80-3.89 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (s, 2H). MS (ER+) m/e 364.1 (M+H).
Пример 267.Example 267.
N-(4-( 1 H-пиразол-4-ил)фенил)-2-( 1,4-диазепан-1 -ил)-5-метоксипиримидин-4-аминN-(4-( 1 H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1 -yl)-5-methoxypyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(1,4-диазепан-1-ил)-5метоксипиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (7%).The reaction was carried out following General Protocol A. The intermediate was purified by reverse phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1-yl)-5methoxypyrimidin-4-amine as a white solid (7%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,94 (с, 2Н), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,63 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3H), 3,81-3,87 (м, 4Н), 3,04-3,12 (м, 2Н), 2,91-2,95 (м, 2Н), 1,95-2,03 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 366,2 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 2H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81-3.87 (m, 4H), 3.04-3.12 (m, 2H), 2.91-2 .95 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H). MS (ER+) m/e 366.2 (M+H).
Пример 268.Example 268.
N-(4-( 1 H-пиразол-4-ил)фенил)-2-( 1,4-диазепан-1 -ил)хиназолин-4-аминN-(4-( 1 H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1 -yl)quinazolin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Промежуточное соединение очищали методомThe reaction was carried out following general protocol A. The intermediate was purified by
- 93 044043 обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (основной) с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(1,4-диазепан-1ил)хиназолин-4-амина в виде желтого твердого вещества (16%).- 93 044043 reverse-phase preparative HPLC. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC (main) to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(1,4-diazepan-1yl)quinazolin-4-amine as yellow solids (16%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 13,00 (шир. с, 1H), 11,12 (с, 1H), 9,56 (шир. с, 2Н), 8,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,32-8,17 (м, 3H), 7,89 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,74 (м, 4Н), 7,54 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,01-3,89 (м, 3H), 3,40-3,25 (м, 4Н), 2,23-2,08 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 386,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 13.00 (br s, 1H), 11.12 (s, 1H), 9.56 (br s, 2H), 8.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.32-8.17 (m, 3H), 7.89 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.54 ( t, J=7.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 3H), 3.40-3.25 (m, 4H), 2.23 -2.08 (m, 2H). MS (ER+) m/e 386.1 (M+H).
Пример 269.Example 269.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3-(3-метоксифенил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амин г—NH ijiN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-amine g—NH iji
Y /=\Y /=\
N V оN V o
//
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3-(3-метоксифенил)пирролидин-1-ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (10%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3-(3-methoxyphenyl)pyrrolidin-1-yl) pyrimidin-4-amine as a white solid (10%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 12,81 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,91 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,73 (с, 2Н), 7,51 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,26 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,88-6,95 (м, 2Н), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,02 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,00 (с, 1H), 3,75 (с, 4Н), 3,44-3,58 (м, 3H), 2,33 (с, 1H), 2,07 (т, J=9,6 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 413,2 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 12.81 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.51 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.88- 6.95 (m, 2H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.44-3.58 (m, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.07 (t, J=9.6 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 413.2 (M+H).
Пример 270.Example 270.
Х-(4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3-фенилпирролидин-1-ил)пиримидин-4-аминX-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3-phenylpyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3-фенилпирролидин-1ил)пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (33%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3-phenylpyrrolidin-1yl)pyrimidin-4-amine as yellow solid (33%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 12,82 (с, 1H), 9,21 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,91 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,73 (с, 2Н), 7,52 (с, 2Н), 7,35 (д, J=4,4 Гц, 4Н), 7,25 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,02 (д, J=5,8 Гц, 1h), 4,01 (с, 1H), 3,77 (с, 1H), 3,42-3,62 (м, 3H), 2,33 (с, 1H), 2,07 (т, J=9,6 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 383,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 12.82 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J=5.6 Hz , 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.35 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.25 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J=5.8 Hz, 1h), 4.01 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.42 -3.62 (m, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.07 (t, J=9.6 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 383.1 (M+H).
Пример 271.Example 271.
2-(5-фенил-1,4-диазепан-1-ил)-Х-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиримидин-4-амин2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)-X-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(5-фенил-1,4-диазепан-1-ил)-Х-(4-(пиридин-4ил)фенил)пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (22%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(5-phenyl-1,4-diazepan-1-yl)-X-(4-(pyridin-4yl)phenyl)pyrimidine-4 -amine as a yellow solid (22%).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-б4) δ 8,52 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 8,43 (с, 2Н), 8,00 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,76 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,70 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,49-7,39 (м, 5Н), 6,21 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,494,43 (м, 1H), 4,32-4,29 (м, 1H), 4,20 (м, 2Н), 3,89-3,82 (м, 1H), 3,67-3,58 (м, 1H), 3,49-3,39 (м, 1H), 2,51-2,38 (м, 1H), 2,37-2,29 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 423,0 (М+Н).1H NMR (400 MHz, Methanol-b 4 ) δ 8.52 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.43 (s, 2H), 8.00 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 7.49-7.39 (m, 5H), 6.21 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.494.43 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H ), 4.20 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H). MS (ER+) m/e 423.0 (M+H).
- 94 044043- 94 044043
Пример 272.Example 272.
2-(1,4-диазепан-1-ил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)хиназолин-4-амин2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)quinazolin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(1,4-диазепан-1-ил)-Х-(4-(пиридин-4ил)фенил)хиназолин-4-амина в виде желтого твердого вещества (24%). МС (ЭР+) m/e 397 (М+Н).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(1,4-diazepan-1-yl)-X-(4-(pyridin-4yl)phenyl)quinazolin-4-amine as yellow solid (24%). MS (ER+) m/e 397 (M+H).
Пример 273.Example 273.
2-( 1,4-диазепан-1 -ил)-Ы-(4-(пиридин-4-ил)фенил)пиримидин-4-амин2-(1,4-diazepan-1-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(1,4-диазепан-1-ил)-Х-(4-(пиридин-4ил)фенил)пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (29%). МС (ЭР+) m/e 447 (М+Н).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(1,4-diazepan-1-yl)-X-(4-(pyridin-4yl)phenyl)pyrimidin-4-amine as yellow solid (29%). MS (ER+) m/e 447 (M+N).
Пример 274.Example 274.
2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амин2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(1H-индазол-5ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (47%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5yl)thieno[2, 3-d]pyrimidin-4-amine as a yellow solid (47%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,06 (с, 1H), 9,59 (с, 1H), 8,90-8,79 (м, 2Н), 8,09 (с, 2Н), 7,69 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,65-7,63 (м, 1H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,26 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,67 (с, 2Н), 3,20-3,17 (м, 4Н), 2,11-2,00 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 378,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.06 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.90-8.79 (m, 2H), 8.09 (s, 2H), 7.69 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7, 26 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.20-3.17 (m, 4H), 2.11-2.00 (m, 4H). MS (ER+) m/e 378.1 (M+H).
Пример 275.Example 275.
2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4d]пиримидин-4-амин2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4d]pyrimidin-4- amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-К-(1Н-индазол-5ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина в виде грязно-белого твердого вещества (38%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-K-(1H-indazol-5yl)-6,7 -dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine as an off-white solid (38%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 13,11 (с, 1H), 9,49 (с, 2Н), 9,21 (с, 1H), 9,16-9,14 (м, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,55-7,50 (м, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,36-4,28 (м, 4Н), 3,22-3,12 (м, 4Н), 2,08-2,00 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 363,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 13.11 (s, 1H), 9.49 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 9.16-9.14 (m, 1H) , 8.90 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.36-4.28 (m, 4H), 3.22-3.12 (m, 4H), 2.08-2.00 (m, 4H). MS (ER+) m/e 363.2 (M+H).
Пример 276.Example 276.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4- 95 044043N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4 - 95 044043
d] пиримидин-4-аминd]pyrimidine-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (28%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,8diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl )-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine as a white solid (28%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,55 (с, 2Н), 9,23-9,12 (м, 2Н), 8,91 (с, 1H), 8,01 (с, 2Н), 7,66-7,52 (м, 4Н), 4,69 (с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 3,23-3013 (м, 4Н), 2,07-2,02 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 389,3 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.55 (s, 2H), 9.23-9.12 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.66-7.52 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.23-3013 (m , 4H), 2.07-2.02 (m, 4H). MS (ER+) m/e 389.3 (M+H).
Пример 277.Example 277.
N-(2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5-фтор-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-5-фтор-6метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (59%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-fluoro-6methylpyrimidin-4-yl) -1H-indazol-5-amine as a white solid (59%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 13,04 (шир. с, 1H), 9,41 (шир. с, 1H), 9,04 (шир. с, 1H), 8,59 (шир. с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,63 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,78 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 3,66-3,63 (м, 1H), 3,56-3,53 (м, 1H), 3,29-3,24 (м, 2Н), 2,26-2,25 (м, 3H), 2,13-2,10 (м, 1H), 1,89-1,86 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 340,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSOC) δ 13.04 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.63 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9 .2 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H) , 3.29-3.24 (m, 2H), 2.26-2.25 (m, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H). MS (ER+) m/e 340.1 (M+H).
Пример 278.Example 278.
2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-4амин2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(1H-индазол-5ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-4-амина в виде красного твердого вещества (17%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5yl)-5,7 -dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine as a red solid (17%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,00 (шир. с, 1H), 9,14 (с, 1H), 9,05-9,02 (м, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,51 (с, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 4,65 (м, 2Н), 3,18 (м, 4Н), 2,10-2,00 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 364,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (br s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.05-9.02 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4. 65 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 4H). MS (ER+) m/e 364.1 (M+H).
Пример 279.Example 279.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4d] пиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4d]pyrimidin-4 -amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращенно- 96 044043 фазовой препаративной ВЭЖХ с получением К-(4-(Ш-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4Щпиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (86%).The reaction was carried out following general protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give K-(4-(N-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,8diazabicyclo[3.2.1]octane -8-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4Apyrimidin-4-amine as a white solid (86%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,06-8,99 (м, 2Н), 8,81 (шир. с, 1H), 8,00 (с, 2Н), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 3,19-3,18 (м, 4Н), 2,14-2,01 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 390,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9.06-8.99 (m, 2H), 8.81 (br s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.68 (m, 2H), 3.19-3.18 (m, 4H), 2.14-2.01 (m, 4H). MS (ER+) m/e 390.1 (M+H).
Пример 280.Example 280.
Х-(2-(3,6-диазабицикло [3.1.1 ]гептан-3 -ил)-5 -хлорпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминX-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-5хлорпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (77%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give X-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)-5chloropyrimidin-4-yl)-1H-indazole -5-amine as a white solid (77%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 13,06 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,10 (с, 2Н), 8,04 (с, 1H), 7,65 (дд, J=8,8 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 1H), 3,97 (с, 2Н), 3,81-3,75 (м, 4Н), 2,68-2,63 (м, 1H), 1,56 (д, J=8,0 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 342,0 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 13.06 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 8. 04 (s, 1H), 7.65 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.81-3.75 (m, 4H), 2.68-2.63 (m, 1H), 1.56 (d, J=8.0 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 342.0 (M+H).
Пример 281.Example 281.
2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-Х-(4-(пиридин-4-ил)фенил)-5,7-дигидрофуро[3,4d]пиримидин-4-амин2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-X-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)-5,7-dihydrofuro[3,4d]pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-Х-(4-(пиридин-4uл)фенил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-4-амина в виде белого вещества (27%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-X-(4-(pyridin-4ul)phenyl)- 5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amine as a white solid (27%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,36 (с, 1H), 9,09 (м, 1H), 8,87 (м, 1H), 8,82 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 8,16 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 4,72 (м, 2Н), 3,19 (м, 4Н), 2,13-2,03 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 401,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9.36 (s, 1H), 9.09 (m, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.82 (d, J=6.4 Hz , 2H), 8.16 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H ), 5.01 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.72 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.13-2.03 (m, 4H) . MS (ER+) m/e 401.1 (M+H).
Пример 282.Example 282.
2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-амин2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(1H-uндазол-5ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-undazol-5yl)thieno[3, 2-d]pyrimidin-4-amine as a white solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 13,15 (с, 1H), 10,15 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,15-8,09 (м, 2Н), 7,99 (с, 1H), 7,58 (с, 2Н), 7,25 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,72 (с, 2Н), 3,29-3,21 (м, 4Н), 2,14-2,04 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 378,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 13.15 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.15 -8.09 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.25 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.29-3.21 (m, 4H), 2.14-2.04 (m, 4H). MS (ER+) m/e 378.1 (M+H).
- 97 044043- 97 044043
Пример 283.Example 283.
2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-4амин2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-N-(1H-индазол-5ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-б]пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(1H-indazol-5yl)-5,7 -dihydrofuro[3,4-b]pyrimidin-4-amine as a white solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,07 (с, 1H), 9,30-9,23 (м, 2Н), 8,53 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,50 (с, 2Н), 4,90 (м, 2Н), 4,77 (м, 2Н), 4,37 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,72-3,69 (м, 2Н), 3,34-3,33 (м, 2Н), 2,80-2,75 (м, 1H), 1,89 (д, J=9,6 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 350,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 13.07 (s, 1H), 9.30-9.23 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 1H ), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 4.90 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.37 (d, J=6.0 Hz , 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 1.89 (d, J =9.6 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 350.1 (M+H).
Пример 284.Example 284.
2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-4амин2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-N-(1Н-индазол-5ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-й]пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (30%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-N-(1H-indazol-5yl)-5,7 -dihydrofuro[3,4-th]pyrimidin-4-amine as a white solid (30%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 13,01 (с, 1H), 9,12 (с, 2Н), 8,65 (с, 1H), 8,13-8,04 (м, 2Н), 7,56-7,49 (м, 2Н), 4,89-4,85 (м, 3H), 4,78-4,75 (м, 2Н), 4,47 (с, 1H), 3,71-3,59 (м, 2Н), 3,31-3,24 (м, 2Н), 2,13 (д, J=9,6 Гц, 1H), 1,90 (д, J=10,8 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 350,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.01 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7 .56-7.49 (m, 2H), 4.89-4.85 (m, 3H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.71 -3.59 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 2.13 (d, J=9.6 Hz, 1H), 1.90 (d, J=10.8 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 350.1 (M+H).
Пример 292.Example 292.
2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4d] пиримидин-4-амин2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4d]pyrimidine -4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-N-(4-(пиридин-4ил)фенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (16%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(4-(pyridin-4yl)phenyl)- 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine as a yellow solid (16%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 8,76 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 8,24 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 8,01 (м, 4Н), 4,68-4,57 (м, 4Н), 4,45 (с, 2Н), 3,94 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,47 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,05-2,99 (м, 1H), 1,97 (д, J=6,0 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 386,0 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-Y6) δ 8.76 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.24 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.01 (m, 4H ), 4.68-4.57 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.94 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.47 (d, J=12, 8 Hz, 2H), 3.05-2.99 (m, 1H), 1.97 (d, J=6.0 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 386.0 (M+H).
Пример 293.Example 293.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-4-methyl-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-5хлорпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (16%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5chloropyrimidin-4-yl)-4-methyl -1H-indazol-5-amine as a yellow solid (16%).
- 98 044043- 98 044043
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25-8,05 (м, 2Н), 7,42-7,40 (м, 1H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,29 (м,1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25-8.05 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz , 1H), 4.29 (m,
2Н), 3,70-3,68 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 2,86 (м, 1H), 2,49 (с, 3H), 1,80-1,78 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 356,3 (М+Н).2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.80-1.78 (m, 1H). MS (ER+) m/e 356.3 (M+H).
Пример 294.Example 294.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-4-methyl-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5хлорпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (22%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5chloropyrimidin-4-yl)-4-methyl -1H-indazol-5-amine as a white solid (22%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,19-8,10 (м, 2Н), 7,47-7,39 (м, 1H), 7,35-7,26 (м, 1H), 4,51 (м, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 3,18-3,15 (м, 2Н), 2,50 (с, 3H), 2,16-2,15 (м, 2Н), 2,00-1,98 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 370,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19-8.10 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 4, 51 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.16-2.15 (m, 2H) , 2.00-1.98 (m, 2H). MS (ER+) m/e 370.1 (M+H).
Пример 295.Example 295.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-6-фтор-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-6-fluoro-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-5хлорпиримидин-4-ил)-6-фтор-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (45%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5chloropyrimidin-4-yl)-6-fluoro -1H-indazol-5-amine as a white solid (45%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15-8,11 (м, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,90 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,77 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,38-3,30 (м, 2Н), 2,90-2,85 (м, 1H), 1,85-1,82 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 360,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15-8.11 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.77 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.38-3.30 (m , 2H), 2.90-2.85 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H). MS (ER+) m/e 360.1 (M+H).
Пример 296.Example 296.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-6-фтор-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-6-fluoro-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5хлорпиримидин-4-ил)-6-фтор-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (45%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5chloropyrimidin-4-yl)-6-fluoro -1H-indazol-5-amine as a white solid (45%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,12 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,90 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,56 (м, 2Н), 3,32-3,26 (м, 2Н), 3,19-3,12 (м, 2Н), 2,25-2,10 (м, 2Н), 2,00-1,92 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 374,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (d , J=10.4 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.25- 2.10 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H). MS (ER+) m/e 374.1 (M+H).
Пример 297.Example 297.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-6-метокси-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-6-methoxy-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-5хлорпиримидин-4-ил)-6-метокси-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (53%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5chloropyrimidin-4-yl)-6-methoxy -1H-indazol-5-amine as a white solid (53%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,42-8,27 (м, 1H), 8,15-8,11 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 4,52 (м, 2Н), 4,04-3,96 (м, 3H), 3,83 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,46 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,03-2,88 (м, 1H), 1,97-1,87 (м, 1H).1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.42-8.27 (m, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 3H), 3.83 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.46 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.03-2.88 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H).
- 99 044043- 99 044043
МС (ЭР+) m/e 372,0 (М+Н).MS (ER+) m/e 372.0 (M+H).
Пример 298.Example 298.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1] октан-8-ил)-5 -(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5 -(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде бесцветной смолы (53%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl) -1H-indazol-5-amine in the form of a colorless resin (53%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 13,10 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,83 (м, 2Н), 8,33 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,75 (с, 1Н), 7,50-7,43 (м, 2Н), 4,79-4,74 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,12 (м, 4Н), 2,00-1,95 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 390,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSOL) δ 13.10 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.83 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.05 ( s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3 .12 (m, 4H), 2.00-1.95 (m, 4H). MS (ER+) m/e 390.1 (M+H).
Пример 299.Example 299.
2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3d] пиримидин-4-амин2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3d] pyrimidine-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(1H-индазол-5ил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (3%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5yl)-6-methyl -5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-amine as a white solid (3%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 10,69 (шир. с, 1H), 9,45 (с, 1H), 9,06-8,99 (м, 2Н), 8,06 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,54-7,49 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,61 (м, 4Н), 3,19-3,12 (м, 4Н), 3,01-2,83 (м, 5Н), 2,07-1,98 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 391,4 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.06-8.99 (m, 2H), 8.06 (s, 1H ), 7.88 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.19-3.12 ( m, 4H), 3.01-2.83 (m, 5H), 2.07-1.98 (m, 4H). MS (ER+) m/e 391.4 (M+H).
Пример 300.Example 300.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4d] пиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4d ]pyrimidine-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,6диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина в виде серого твердого вещества (4%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,6diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl )-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine as a gray solid (4%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,97 (с, 2Н), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,53-4,51 (м, 4Н), 4,41 (с, 2Н), 3,90 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,42 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 3,01-2,96 (м, 1H), 1,92 (д, J=10,0 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 371,4 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 2H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.53-4.51 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.90 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.42 (d, J=12.4 Hz , 2H), 3.01-2.96 (m, 1H), 1.92 (d, J=10.0 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 371.4 (M+H).
Пример 301.Example 301.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-5-фтор-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращенно- 100 044043 фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-5-фтор-6метилпиримидин-4-ил)-1Н-индазол-5-амина в виде оранжевого твердого вещества (23%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5-fluoro-6methylpyrimidin- 4-yl)-1H-indazol-5-amine as an orange solid (23%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,07 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,60-7,55 (м, 2Н), 4,56 (м, 2Н), 3,87 (д, J=13,21H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 3 .87 (d, J=13.2
Гц, 2Н), 3,46 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,04-2,98 (м, 1H), 2,41 (д, J=2,8 Гц, 3H), 1,91 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 340,0 (М+Н).Hz, 2H), 3.46 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.41 (d, J=2.8 Hz, 3H), 1.91 (m, 1H). MS (ER+) m/e 340.0 (M+H).
Пример 302.Example 302.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-фтор-6-метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-фтор-6метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде розового твердого вещества (5%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-fluoro-6methylpyrimidin-4-yl) -1H-indazol-5-amine as a pink solid (5%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 13,0 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 9,07-9,04 (м, 1H), 8,85-8,84 (м, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,60 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,58 (с, 2Н), 3,17-3,16 (м, 4Н), 2,26 (с, 3H), 2,09-1,98 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 354,3 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO^) δ 13.0 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.07-9.04 (m, 1H), 8.85-8.84 (m , 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.17-3.16 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 4H ). MS (ER+) m/e 354.3 (M+H).
Пример 303.Example 303.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-метил-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-methyl-5,6,7,8tetrahydropyrido[4 ,3-d]pyrimidine-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина в виде розового твердого вещества (23%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8 -yl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-4-amine as a pink solid (23%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,93 (с, 2Н), 7,59 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,63 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 3,15-2,88 (м, 2Н), 2,85-2,78 (м, 6Н), 2,59 (с, 3H), 2,10-1,97 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 417,3 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (s, 2H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.63 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.15-2.88 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.10-1.97 (m, 4H). MS (ER+) m/e 417.3 (M+H).
Пример 304.Example 304.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-5(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (52%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl) -1H-indazol-5-amine as a white solid (52%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,07 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,50-7,48 (м, 1H), 7,41-7,39 (м, 1H), 4,38 (с, 1H), 4,05 (с, 1H), 3,56 (м, 2Н), 3,29 (м, 2Н) 2,72-2,67 (м, 1H), 1,78 (д, J=9,6 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 376,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.29 (m, 2H) 2.72-2.67 (m, 1H), 1. 78 (d, J=9.6 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 376.1 (M+H).
- 101 044043- 101 044043
Пример 305.Example 305.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-6-метокси-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-6-methoxy-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5хлорпиримидин-4-ил)-6-метокси-1H-индазол-5-амина в виде розового твердого вещества (40%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5chloropyrimidin-4-yl)-6-methoxy -1H-indazol-5-amine as a pink solid (40%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,28 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 4,43 (м, 2Н), 3,99 (с, 3H), 3,39-3,32 (м, 2Н), 3,29-3,21 (м, 2Н), 2,35-2,22 (м, 2Н), 2,15-2,01 (м, 2Н). MS (ES+) m/e 386,0 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.43 (m , 2H), 3.99 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H ), 2.15-2.01 (m, 2H). MS (ES+) m/e 386.0 (M+H).
Пример 306.Example 306.
[2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4й]пиримидин-4-амин[2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4th] pyrimidine-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(4-(пиридин-4ил)фенил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (10%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(4-(pyridin-4yl)phenyl)- 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine as a yellow solid (10%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 9,76 (с, 2Н), 9,57 (с, 1H), 9,43 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,85 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 8,22 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 3,25-3,16 (м, 4Н), 2,09-2,06 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 400,3 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-I6) δ 9.76 (s, 2H), 9.57 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.85 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.94 (d , J=8.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.25-3.16 (m, 4H) , 2.09-2.06 (m, 4H). MS (ER+) m/e 400.3 (M+H).
Пример 307.Example 307.
2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)-7,8-дигидро-5H-пирано[4,3й]пиримидин-4-амин2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3d]pyrimidin-4- amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-N-(1H-индазол-5ил)-7,8-дигидро-5H-пирано[4,3-d]пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (30%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(1H-indazol-5yl)-7,8 -dihydro-5H-pyrano[4,3-d]pyrimidin-4-amine as a white solid (30%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 13,12 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,557,53 (м, 1H), 7,548-7,46 (м, 1H), 4,61 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 3,94 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,68 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 3,39 (д, J=9,6 Гц, 2Н), 2,81-2,73 (м, 3H), 1,87 (д, J=9,6 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 364,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSOL) δ 13.12 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s , 1H), 7.557.53 (m, 1H), 7.548-7.46 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.94 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.68 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.39 (d, J=9.6 Hz, 2H), 2.81-2.73 (m, 3H), 1.87 (d, J=9.6 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 364.1 (M+H).
Пример 308.Example 308.
N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-uл)-5-циклопропилпиримидин-4-ил)-1H-uндазол-5-аминN-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-ul)-5-cyclopropylpyrimidin-4-yl)-1H-undazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-5циклопропилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (9%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5cyclopropylpyrimidin-4-yl)-1H-indazole -5-amine as a white solid (9%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,19 (с, 1H), 9,87 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,12 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,78 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,59-7,51 (м, 2Н), 4,46 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,42 (д, J=10,4 Гц, 2Н), 1H NMR (400 MHz, DMSO-I6) δ 13.19 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8. 12 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H ), 4.46 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.42 (d, J=10.4 Hz, 2H),
- 102 044043- 102 044043
2,85-2,81 (м, 1H), 1,87 (д, J=10,4 Гц, 1H), 1,83-1,76 (м, 1H), 1,04-0,99 (м, 2Н), 0,73-0,69 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 348,0 (М+Н).2.85-2.81 (m, 1H), 1.87 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.04-0.99 ( m, 2H), 0.73-0.69 (m, 2H). MS (ER+) m/e 348.0 (M+H).
Пример 309.Example 309.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-циклопропилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-cyclopropylpyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5циклопропилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (8%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5cyclopropylpyrimidin-4-yl)-1H-indazole -5-amine as a white solid (8%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 13,18 (с, 1H), 9,78 (с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,60-7,54 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,22-3,20 (м, 4Н), 2,01-2,00 (м, 4Н), 1,83-1,76 (м, 1H), 1,03-0,99 (м, 2Н), 0,71-0,67 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 362,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 13.18 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.22- 3.20 (m, 4H), 2.01-2.00 (m, 4H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0. 71-0.67 (m, 2H). MS (ER+) m/e 362.1 (M+H).
Пример 310.Example 310.
2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]геnтан-6-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)-6,7-дигидро-5H-nирроло[3,4d]πиримидин-4-амин2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]gentan-6-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)-6,7-dihydro-5H-nirrolo[3,4d]πpyrimidin-4- amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-N-(1H-индазол-5ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина в виде коричневого твердого вещества (17%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(1H-indazol-5yl)-6,7 -dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine as a brown solid (17%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,07 (с, 1Н), 9,59-9,40 (м, 3H), 9,24 (1, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,09-8,06 (м, 2Н), 7,53-7,48 (м, 2Н), 4,36-4,29 (м, 6Н), 3,35 (м, 2Н), 2,78-2,75 (м, 1H) 1,89 (д, J=9,2 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 349,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 9.59-9.40 (m, 3H), 9.24 (1, 1H), 8.70 (s, 1H) , 8.09-8.06 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 6H), 3.35 (m, 2H), 2 .78-2.75 (m, 1H) 1.89 (d, J=9.2 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 349.1 (M+H).
Пример 311.Example 311.
2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)-7,8-дигидро-5H-пирано[4,3d]пиримидин-4-амин2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3d]pyrimidine -4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-N-(4-(nиридин-4ил)фенил)-7,8-дигидро-5H-пирано[4,3-d]пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (30%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(4-(niridin-4yl)phenyl)- 7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-d]pyrimidin-4-amine as a yellow solid (30%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,56-8,54 (м, 2Н), 8,38 (с, 1H), 7,83-7,77 (м, 2Н), 7,75-7,71 (м, 4Н), 4,66 (с, 2Н), 4,48-4,46 (м, 2Н), 4,02-3,99 (м, 2Н), 3,87 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,37-3,33 (м, 2Н), 2,96-2,90 (м, 1H), 2,75-2,73 (м, 2Н), 1,88 (д, J=9,6 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 401,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.56-8.54 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.75 -7.71 (m, 4H), 4.66 (s, 2H), 4.48-4.46 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.87 (d , J=12.8 Hz, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 2H), 1.88 (d, J=9.6 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 401.1 (M+H).
Пример 312.Example 312.
2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-N-(4-(пиридин-4-ил)фенил)-5,7-дигидрофуро[3,4d]пиримидин-4-амин2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(4-(pyridin-4-yl)phenyl)-5,7-dihydrofuro[3,4d]pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращенно- 103 044043 фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,6-дuазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-N-(4-(пиридин-4ил)фенил)-5,7-дигидрофуро[3,4-б]пиримидин-4-амина в виде грязно-белого вещества (28%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(4-(pyridin-4yl )phenyl)-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyrimidin-4-amine as an off-white substance (28%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,53 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 7,93-7,90 (м, 2Н), 7,75-7,71 (м, 4Н), 5,02 (с, 2Н), 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.53 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.75-7.71 (m , 4H), 5.02 (s, 2H),
4,81 (с, 2Н), 4,38 (д, J=4 Гц, 2Н), 3,57 (д, J=11,6 Гц, 2Н), 2,89 (д, J=12,8 Гц, 2 Н), 2,78-2,2,73 (м, 1H), 1,85 (д, J=8,4 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 387,0 (М+Н).4.81 (s, 2H), 4.38 (d, J=4 Hz, 2H), 3.57 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.89 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.78-2.2.73 (m, 1H), 1.85 (d, J=8.4 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 387.0 (M+H).
Пример 313.Example 313.
2-(3,6-диазабuцикло[3.1.1]гептан-6-uл)-N-(1H-uндазол-5-ил)-7-метuл-5,6,7,8-тетрагидропирuдо[3,4d]пиримидин-4-амин2-(3,6-diazabucyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(1H-undazol-5-yl)-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydropyrudo[3,4d] pyrimidine-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-N-(1H-индазол-5ил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагuдропuридо[3,4-d]пиримuдuн-4-амина в виде грязно-белого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-N-(1H-indazol-5yl)-7-methyl -5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimudin-4-amine as an off-white solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 13,01 (с, 1H), 10,64-10,26 (м, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,72-8,66 (м, 2Н), 8,05-8,01 (м, 2Н), 7,55-7,48 (м, 2Н), 4,27-4,13 (м, 4Н), 3,85-3,75 (м, 2Н), 3,69-3,66 (м, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 2,97 (с, 3H), 2,85 (м, 2Н), 2,74-2,71 (м, 1H), 1,85 (д, J=9,6 Гц, 1H). МС (ЭР+) m/e 377,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-ph) δ 13.01 (s, 1H), 10.64-10.26 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.72-8.66 ( m, 2H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 4.27-4.13 (m, 4H), 3.85-3, 75 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.74 -2.71 (m, 1H), 1.85 (d, J=9.6 Hz, 1H). MS (ER+) m/e 377.1 (M+H).
Пример 314.Example 314.
1-(4-((1H-uндазол-5-ил)амино)-2-(3,8-дuазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4d]пuримuдuн-6-ил)этан-1-он1-(4-((1H-undazol-5-yl)amino)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3, 4d]pyrimidin-6-yl)ethan-1-one
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-((1H-uндазол-5-ил)амино)-2-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5,7-дuгuдро-6H-пирроло[3,4-d]пuримuдuн-6-uл)этан-1-она в виде розового твердого вещества (33%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 1-(4-((1H-undazol-5-yl)amino)-2-(3,8diazabicyclo[3.2.1]octane-8- yl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl)ethan-1-one as a pink solid (33%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 13,00 (шир. с, 1H), 9,15-9,09 (м, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,068,03 (м, 2Н), 7,59-7,55 (м, 1H), 7,54-7,48 (м, 1H), 4,66-4,62 (м, 4Н), 4,47 (с, 1H), 4,37 (с, 1H), 3,18 (м, 4Н), 2,08-1,99 (м, 7Н). МС (ЭР+) m/e 405,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-f) δ 13.00 (br s, 1H), 9.15-9.09 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.068.03 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 4H) , 4.47 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.08-1.99 (m, 7H). MS (ER+) m/e 405.2 (M+H).
Пример 315.Example 315.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-хлор-5-метилпирuмидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-chloro-5-methylpyrumidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-хлор-5метилпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (42%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-chloro-5methylpyrimidin-4-yl) -1H-indazol-5-amine as a white solid (42%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,00 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,547,46 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 2,94 (д, J=11,6 Гц, 2Н), 2,75 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 2,19 (с, 3H), 1,91-1,81 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 370,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7, 89 (s, 1H), 7.547.46 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.94 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.75 (d, J=11 .2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 4H). MS (ER+) m/e 370.2 (M+H).
- 104 044043- 104 044043
Пример 316.Example 316.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-5,7-дигидрофуро[3,40]пиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-5,7-dihydrofuro[3,40]pyrimidin-4 -amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,6диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-5,7-дигидрофуро[3,4-4]пиримидин-4-амина в виде грязно-белого твердого вещества (55%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,6diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl )-5,7-dihydrofuro[3,4-4]pyrimidin-4-amine as an off-white solid (55%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,26 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,00 (с, 2Н), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 4,38-4,36 (м, 2Н), 3,72-3,69 (м, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 2,802,76 (м, 1H) 1,90-1,88 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 376,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 9.26 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7. 67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4, 38-4.36 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.802.76 (m, 1H) 1.90-1.88 (m , 1H). MS (ER+) m/e 376.1 (M+H).
Пример 317.Example 317.
N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-7,8-дигидро-5H-пирано[4,30]пиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)-7,8-dihydro-5H-pyrano[4.30 ]pyrimidine-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(3,6диазабицикло[3.1.1 ]гептан-6-ил)-7,8-дигидро-5H-пирано[4,3-d]пиримидин-4-амина в виде грязно-белого твердого вещества (48%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(3,6diazabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl )-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-d]pyrimidin-4-amine as an off-white solid (48%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,55 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,04 (с, 2Н), 7,63-7,54 (м, 4Н), 4,60-4,51 (м, 4Н), 3,94 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,72-3,69 (м, 2Н), 3,45-3,42 (м, 2Н), 2,87-2,81 (м, 1H), 2,73 (м, 2Н), 1,92-1,90 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 390,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-06) δ 9.55 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7. 63-7.54 (m, 4H), 4.60-4.51 (m, 4H), 3.94 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 1H) . MS (ER+) m/e 390.1 (M+H).
Пример 318.Example 318.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-6-метил-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-6-methyl-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5хлорпиримидин-4-ил)-6-метил-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (27%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5chloropyrimidin-4-yl)-6-methyl -1H-indazol-5-amine as a white solid (27%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 4,51 (с, 2Н), 3,243,21 (м, 2Н), 3,14-3,11 (м, 2Н), 2,39 (с, 3H), 2,18-2,15 (м, 2Н), 1,98-1,92 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 370,1 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.51 ( s, 2H), 3.243.21 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1 .98-1.92 (m, 2H). MS (ER+) m/e 370.1 (M+H).
Пример 319.Example 319.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-фтор-6-метоксипиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-fluoro-6-methoxypyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращенно- 105 044043 фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-фтор-6метоксиnиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде грязно-белого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-fluoro-6methoxynirimidin- 4-yl)-1H-indazol-5-amine as an off-white solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (шир. с, 1H), 9,15 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,03 (с, 1H),1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 12.97 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H),
7,97 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,57 (м, 2Н), 3,91 (с, 3H), 3,18 (м, 4Н), 2,07-1,99 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 370,1 (М+Н).7.97 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 2.07-1.99 (m, 4H). MS (ER+) m/e 370.1 (M+H).
Пример 320.Example 320.
6-((1H-индазол-5-ил)амино)-2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-фторпиримидин-4-ол6-((1H-indazol-5-yl)amino)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-fluoropyrimidin-4-ol
IX fXa но ΝIX f Xa but N
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 6-((1H-индазол-5-ил)амино)-2-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-фторпиримидин-4-ола в виде грязно-белого твердого вещества (32%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 6-((1H-indazol-5-yl)amino)-2-(3,8diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)- 5-fluoropyrimidin-4-ol as an off-white solid (32%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 13,01 (с, 1H), 11,28 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,90 (с, 2Н), 8,01 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,50-7,43 (м, 2Н), 4,55 (м, 2Н), 3,27-3,13 (м, 4Н), 2,09-1,96 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 356,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.01 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.01 (d , J=0.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.27-3.13 ( m, 4H), 2.09-1.96 (m, 4H). MS (ER+) m/e 356.2 (M+H).
Пример 321.Example 321.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-хлор-6-метоксипиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-chloro-6-methoxypyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-хлор-6метоксипиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде коричневого твердого вещества (41%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give X-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-chloro-6methoxypyrimidin-4-yl) -1H-indazol-5-amine as a brown solid (41%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,02 (шир. с, 1H), 9,02 (д, J=11,2 Гц, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,85 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,53-7,46 (м, 2Н), 4,52 (м, 2Н), 3,90 (с, 3H), 3,21-3,13 (м, 4Н), 2,06-1,96 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 386,3 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.02 (br s, 1H), 9.02 (d, J=11.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8, 70 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 4.52 (m , 2H), 3.90 (s, 3H), 3.21-3.13 (m, 4H), 2.06-1.96 (m, 4H). MS (ER+) m/e 386.3 (M+H).
Пример 322.Example 322.
Этил (3aR,8aR)-2-(4-((1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4d] азепин-3 a( 1 H)-карбоксилатEthyl (3aR,8aR)-2-(4-((1H-indazol-5-yl)amino)-5-fluoropyrimidin-2-yl)octahydropyrrolo[3,4d]azepine-3 a(1H)-carboxylate
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением этил (3aR,8aR)-2-(4-((1H-индазол-5-ил)амино)-5фторпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-3a(1H)-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (10%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give ethyl (3aR,8aR)-2-(4-((1H-indazol-5-yl)amino)-5fluoropyrimidin-2-yl)octahydropyrrolo[ 3,4-d]azepine-3a(1H)-carboxylate as a yellow solid (10%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10-8,09 (м, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,00 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,65-7,57 (м, 2Н), 4,25-4,18 (м, 3H), 3,93-3,87 (м, 1H), 3,51-3,45 (м, 4Н), 3,25-3,11 (м, 3H), 2,51-2,45 (м, 1H), 2,14-1,99 (м,1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10-8.09 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.65 -7.57 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 3H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 4H), 3 .25-3.11 (m, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.14-1.99 (m,
3H), 1,25 (т, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 440,2 (М+Н).3H), 1.25 (t, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 440.2 (M+H).
- 106 044043- 106 044043
Пример 323.Example 323.
ЭтилEthyl
d] азепин-3 a( 1 Н)-карбоксилат (3aR,8aR)-2-(4-((1H-индазол-5-ил)амино)-5-хлорпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-d] azepin-3 a( 1 H)-carboxylate (3aR,8aR)-2-(4-((1H-indazol-5-yl)amino)-5-chloropyrimidin-2-yl)octahydropyrrolo[3,4-
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением этил (3aR,8aR)-2-(4-((1H-индазол-5-ил)амино)-5хлорпиримидин-2-ил)октагидропирроло[3,4-d]азепин-3a(1H)-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (25%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give ethyl (3aR,8aR)-2-(4-((1H-indazol-5-yl)amino)-5chloropyrimidin-2-yl)octahydropyrrolo[ 3,4-d]azepine-3a(1H)-carboxylate as a yellow solid (25%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,07 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,60-7,54 (м, 2Н), 4,26-4,11 (м, 3H), 3,87 (дд, J=11,2, 8,0 Гц, 1H), 3,49-3,41 (м, 3H), 3,22-3,09 (м, 4Н), 2,45 (дд, J=16,0, 6,8 Гц, 1H), 2,141,97 (м, 3H), 1,23 (т, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 456,2 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 4.26-4.11 (m, 3H), 3.87 (dd, J=11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.49-3.41 (m, 3H), 3.22- 3.09 (m, 4H), 2.45 (dd, J=16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.141.97 (m, 3H), 1.23 (t, J=6.8 Hz , 3H). MS (ER+) m/e 456.2 (M+H).
Пример 324.Example 324.
N-(2-((1,5)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-((1,5)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-((1,5)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-5фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (28%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-((1,5)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)- 5fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (28%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,06-8,05 (м, 2Н), 8,02 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,64-7,55 (м, 2Н), 4,33 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,53-3,43 (м, 3H), 3,41-3,30 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 356,3 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06-8.05 (m, 2H), 8.02 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H ), 4.33 (d, J=13.6 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.53-3.43 (m, 3H), 3.41-3.30 (m, 2H). MS (ER+) m/e 356.3 (M+H).
Пример 325.Example 325.
N-(2-((1,5)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-5-хлорпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-((1,5)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-5-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-((1,5)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)-5хлорпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-((1,5)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)- 5chloropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,02 (с, 1H), 9,05 (д, J=12,0 Гц, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,057,99 (м, 3H), 7,64 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,26 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 4,20 (шир. с, 2Н), 3,34-3,28 (м, 4Н), 3,21-3,18 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 372,1 (М+Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 13.02 (s, 1H), 9.05 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.057.99 (m, 3H), 7.64 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 4.26 (d, J=13.3 Hz, 2H), 4.20 (br. s, 2H), 3.34-3.28 (m, 4H), 3.21-3.18 (m , 2H). MS (ER+) m/e 372.1 (M+H).
Пример 326.Example 326.
Этил 3 -(4-(( 1 H-индазол-5-ил)амино)-5 -хлорпиримидин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.2.1] октан-7 карбоксилатEthyl 3 -(4-(( 1 H-indazol-5-yl)amino)-5-chloropyrimidin-2-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-7 carboxylate
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением этил 3-(4-((1H-индазол-5-ил)амино)-5-хлорпиримидин-2The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give ethyl 3-(4-((1H-indazol-5-yl)amino)-5-chloropyrimidine-2
- 107 044043 ил)-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (23%).- 107 044043 yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-7-carboxylate in the form of a yellow solid (23%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,06 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,95-7,94 (м, 1H), 7,56 (м, 2Н), 4,60 (дд, J=14,0, 3,2 Гц, 1H), 4,50-4,45 (м, 2Н), 4,19 (с, 1H), 4,09-3,95 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,19-3,04 (м, 2Н), 2,23 (с, 2Н), 0,86 (м, 3H). МС (ЭР+) m/e 428,2 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.60 (dd, J=14.0, 3.2 Hz, 1H), 4.50-4.45 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.09-3 .95 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 0.86 (m, 3H). MS (ER+) m/e 428.2 (M+H).
Пример 328.Example 328.
N-(2-(3a-((этилперокси)метил)-6а-(трифторметил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)-5фторпиримидин-4-ил)-1 H-индазол-5 -аминN-(2-(3a-((ethylperoxy)methyl)-6a-(trifluoromethyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)-5fluoropyrimidin-4-yl)-1 H-indazol- 5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3a-((этилперокси)метил)-6а(трифторметил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (8%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3a-((ethylperoxy)methyl)-6a(trifluoromethyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H) -yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine as a yellow solid (8%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,02 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,33-4,27 (м, 3H), 4,15 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,99 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,94 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,92-3,89 (м, 1H), 3,89-3,82 (м, 1H), 3,66 (д, J=12,8 Гц, 1H), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 480,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 3H), 4 .15 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.92 -3.89 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.66 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 480.2 (M+H).
Пример 329.Example 329.
2-(3,8-диазабицuкло[3.2.1]октан-8-ил)-N4-(1H-индазол-5-ил)-N6-метилпиримидин-4,6-диамин2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N 4 -(1H-indazol-5-yl)-N 6 -methylpyrimidin-4,6-diamine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N4-(1H-индазол-5ил)-N6-метилпиримидин-4,6-диамина в виде желтого твердого вещества (2%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N4-(1H-indazol-5yl)-N 6 - methylpyrimidine-4,6-diamine as a yellow solid (2%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,00 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,22 (с, 1H), 4,69 (с, 2Н), 3,21 (м, 4Н), 2,74 (с, 3H), 2,11-2,00 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 351,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.00 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7. 82 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4, 69 (s, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 4H). MS (ER+) m/e 351.2 (M+H).
Пример 330.Example 330.
2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(1H-индазол-5-ил)хиназолин-4-амин2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5-yl)quinazolin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N-(1H-индазол-5ил)хиназолин-4-амина в виде желтого твердого вещества (42%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N-(1H-indazol-5yl)quinazolin-4- amine as a yellow solid (42%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 13,05 (шир. с, 1H), 9,74 (с, 1H), 8,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,23 (с, 2Н), 8,09-8,08 (м, 2Н), 7,70 (д, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,69-7,62 (м, 1H), 7,55 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,65 (с, 2Н), 3,12-3,00 (м, 4Н), 2,07 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 372,4 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSOL) δ 13.05 (br s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.23 (s , 2H), 8.09-8.08 (m, 2H), 7.70 (d, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4, 65 (s, 2H), 3.12-3.00 (m, 4H), 2.07 (m, 4H). MS (ER+) m/e 372.4 (M+H).
- 108 044043- 108 044043
Пример 331.Example 331.
2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-^-(6-фтор-Ш-индазол-5-ил)-^^6-диметилпиримидин-4,6диамин2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-^-(6-fluoro-III-indazol-5-yl)-^^ 6- dimethylpyrimidin-4,6diamine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N4-(6-фтор-1Hиндазол-5-ил)-N6,N6-диметшширимидин-4,6-диамина в виде белого твердого вещества (29%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N 4 -(6-fluoro-1Hindazol-5-yl )-N 6 ,N 6 -dimetshirimidine-4,6-diamine as a white solid (29%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,11 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,99 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,29 (с, 1H), 4,62 (с, 2Н), 3,15 (м, 4Н), 2,95 (с, 6Н), 2,10-1,90 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 383,3 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8. 06 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4, 62 (s, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.95 (s, 6H), 2.10-1.90 (m, 4H). MS (ER+) m/e 383.3 (M+H).
Пример 332.Example 332.
2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N4-этил-N6-(1H-индазол-5-ил)-N4-метилпиримидин-4,6диамин2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N 4 -ethyl-N 6 -(1H-indazol-5-yl)-N 4 -methylpyrimidin-4,6diamine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N4-этил-N6-(1Hиндазол-5-ил)-N4-метилпиримидин-4,6-диамина в виде желтого твердого вещества (10%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N 4 -ethyl-N 6 -(1Hindazol-5- yl)-N 4 -methylpyrimidine-4,6-diamine as a yellow solid (10%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 12,92 (шир. с, 1H), 8,87 (с, 2Н), 8,72 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,28 (м, 1H), 4,67 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 3,18 (м, 4Н), 2,91 (с, 3H), 2,09-1,98 (м, 4Н), 1,05 (т, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 379,3 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSOL) δ 12.92 (br s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 4H), 1.05 ( t, J=6.8 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 379.3 (M+H).
Пример 333.Example 333.
6-((Ш-индазол-5-ил)амино)-2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-метилпиримидин-4карбонитрил6-((III-indazol-5-yl)amino)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-methylpyrimidin-4carbonitrile
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 6-((1H-индазол-5-ил)амино)-2-(3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-метилпиримидин-4-карбонитрила в виде желтого твердого вещества (4%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 6-((1H-indazol-5-yl)amino)-2-(3,8diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)- 5-methylpyrimidine-4-carbonitrile as a yellow solid (4%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,08 (с, 1H), 9,02 (с, 2Н), 8,79 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,567,51 (м, 2Н), 4,51 (м, 2Н), 3,14 (м, 4Н), 2,32 (с, 3H), 2,08-1,95 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 361,3 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.567.51 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.95 ( m, 4H). MS (ER+) m/e 361.3 (M+H).
Пример 334.Example 334.
N-(5-фтор-2-(5-(метиламино)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(5-fluoro-2-(5-(methylamino)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Этап 1. Раствор N-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина (1 экв.), трет-бутил (2азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)карбаматамина (1 экв.) и ДИПЭА (2 экв.) в ДМСО перемешивали при 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлениемStep 1. Solution of N-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine (1 eq.), tert-butyl (2azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)carbamatamine (1 eq.) and DIPEA (2 eq.) in DMSO were stirred at 110°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding
- 109 044043 воды, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил (2-(4-((1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторnиримидин-2-ил)-2азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)карбамата в виде желтого масла (выход 98%).- 109 044043 water, extracted with EtOAc. The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give tert-butyl (2-(4-((1H-indazol-5-yl)amino)-5-fluoronirimidin-2-yl)-2azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl )carbamate as a yellow oil (98% yield).
Этап 2. В раствор трет-бутил (2-(4-((1H-индазол-5-ил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)-2азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)карбамата (1 экв.) в ТГФ добавляли ЛАГ (2 экв.). Смесь перемешивали при 70°C в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разводили Н2О (1 мл), 15% водным NaOH (1 мл) и Н2О (3 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(5-фтор-2-(5-(метиламино)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиримидин4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде желтого твердого вещества (12%).Step 2. Into a solution of tert-butyl (2-(4-((1H-indazol-5-yl)amino)-5-fluoropyrimidin-2-yl)-2azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)carbamate ( 1 equiv.) LAG (2 equiv.) was added to THF. The mixture was stirred at 70°C for 19 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with H 2 O (1 ml), 15% aqueous NaOH (1 ml) and H 2 O (3 ml). The resulting mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(5-fluoro-2-(5-(methylamino)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)pyrimidin4-yl)-1H-indazol- 5-amine as a yellow solid (12%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,11 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,97 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,65-7,56 (м, 2Н), 4,60 (с, 1H), 3,77-3,69 (м, 1H), 3,67-3,61 (м, 1H), 3,60-3,54 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,34-2,28 (м, 1H), 2,04-2,01 (м, 1H), 1,90-1,87 (м, 1H), 1,74-1,68 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 354,4 (М+Н). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.65- 7.56 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.60-3. 54 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H) , 1.90-1.87 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H). MS (ER+) m/e 354.4 (M+H).
Пример 335.Example 335.
N-(2-(5-(диметиламино)-2-азабицикло[2.2.1]геnтан-2-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5 аминN-(2-(5-(dimethylamino)-2-azabicyclo[2.2.1]gentan-2-yl)-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5 amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу F. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(5-(диметиламино)-2-азабицикло[2.2.1] гептан-2-ил)5-фторпиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (8%).The reaction was carried out following General Protocol F. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(5-(dimethylamino)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)5-fluoropyrimidin-4-yl )-1H-indazol-5-amine as a white solid (8%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,24 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,76 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,47 (с, 1H), 3,62 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,37 (д, J=10,9 Гц, 1H), 2,74 (с, 1H), 2,51-2,43 (м, 1H), 2,19 (с, 6Н), 2,01-1,95 (м, 1H), 1,81 (д, J=10,0 Гц, 1H), 1,70 (д, J=9,6 Гц, 1H), 1,44-1,40 (м, 1H). МС (ЭР+) m/e 368,3 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.68 (d , J=8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.62 (d, J=10.0 Hz, 1H ), 3.37 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2 .01-1.95 (m, 1H), 1.81 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.70 (d, J=9.6 Hz, 1H), 1.44-1, 40 (m, 1H). MS (ER+) m/e 368.3 (M+H).
Пример 336.Example 336.
2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N4-(1H-индазол-5-ил)-N6,N6-диметилпиримидин-4,6-диамин2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N 4 -(1H-indazol-5-yl)-N 6 ,N 6 -dimethylpyrimidin-4,6-diamine
XX?XX?
jiSjiS
II
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-d)диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-N4-(1H-индазол-5ил)-N6,N6-диметилпиримидин-4,6-диамина в виде желтого твердого вещества (33%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-d)diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-N 4 -(1H-indazol-5yl)- N 6 ,N 6 -dimethylpyrimidine-4,6-diamine as a yellow solid (33%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,99 (шир. с, 1H), 9,13 (с, 2Н), 8,88 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,49-7,36 (м, 2Н), 5,30 (с, 1H), 4,71 (с, 2Н), 3,20 (м, 4Н), 2,97 (с, 6Н), 2,16-1,94 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 365,3 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (br s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7 .87 (s, 1H), 7.49-7.36 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.20 (m, 4H), 2. 97 (s, 6H), 2.16-1.94 (m, 4H). MS (ER+) m/e 365.3 (M+H).
Пример 337.Example 337.
N-(2-(3-(диметиламино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиримидин-4-ил)-1 Н-индазол-5-аминN-(2-(3-(dimethylamino)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-indazol-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу F. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3-(диметиламино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8ил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (10%).The reaction was carried out following General Protocol F. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3-(dimethylamino)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8yl)pyrimidin-4-yl)-1H- indazole-5-amine as a white solid (10%).
- 110 044043- 110 044043
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,09 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,83 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,53-7,47 (м, 2Н), 6,03 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,70 (с, 2Н), 2,84-2,76 (м, 1H), 2,23 (с, 6Н), 2,12-2,01 (м, 2Н), 1,91-1,81 (м, 4Н), 1,79-1,70 (м, 2Н). МС (ЭР+) m/e 364,3 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.53-7 .47 (m, 2H), 6.03 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.23 ( s, 6H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 2H). MS (ER+) m/e 364.3 (M+H).
Пример 338.Example 338.
Этил 2-(4-((1H-индазол-5-ил)амино)-5-хлорпиримидин-2-ил)-6а-(трифторметил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-3 a( 1 Н)-карбоксилатEthyl 2-(4-((1H-indazol-5-yl)amino)-5-chloropyrimidin-2-yl)-6a-(trifluoromethyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-3 a(1H)- carboxylate
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением этил 2-(4-((1Н-индазол-5-ил)амино)-5-хлорпиримидин-2ил)-6а-(трифторметил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-3а(1Н)-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (38%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give ethyl 2-(4-((1H-indazol-5-yl)amino)-5-chloropyrimidin-2yl)-6a-(trifluoromethyl)hexahydropyrrolo[ 3,4-c]pyrrole-3a(1H)-carboxylate as a yellow solid (38%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,06 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,59-7,54 (м, 2Н), 4,30-4,25 (м, 3H), 4,12-4,09 (м, 2Н), 3,93-3,79 (м, 4Н), 3,62-3,60 (м, 1H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 496,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 4 .30-4.25 (m, 3H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.93-3.79 (m, 4H), 3.62-3.60 (m, 1H) , 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 496.2 (M+H).
Пример 339.Example 339.
Этил 3-(4-((1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7карбоксилатEthyl 3-(4-((1H-indazol-5-yl)amino)-5-fluoropyrimidin-2-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-7carboxylate
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением этил 3-(4-((1Н-индазол-5-ил)амино)-5-фторпиримидин-2ил)-3,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (30%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give ethyl 3-(4-((1H-indazol-5-yl)amino)-5-fluoropyrimidin-2yl)-3,6-diazabicyclo[3.2 .1]octane-7-carboxylate as a yellow solid (30%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,07 (с, 1H), 8,05-8,02 (м, 1H), 7,97 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,62-7,56 (м, 2Н), 4,56-4,43 (м, 3H), 4,24 (с, 1H), 4,08-3,98 (м, 1H), 3,71 (с, 1H), 3,26 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 3,08 (м, 1H), 2,25 (с, 2Н), 0,85 (т, J=5,6 Гц, 3H). МС (ЭР+) m/e 412,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.97 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.62 -7.56 (m, 2H), 4.56-4.43 (m, 3H), 4.24 (s, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.71 (s , 1H), 3.26 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.25 (s, 2H), 0.85 (t, J=5, 6 Hz, 3H). MS (ER+) m/e 412.2 (M+H).
Пример 340.Example 340.
N-(2-(3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-8-ил)-5 -хлор-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1 H-индαзол-5 аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1 H-inαzol-5 amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением Х-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-хлор-6(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (41%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give X-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-chloro-6(trifluoromethyl)pyrimidin- 4-yl)-1H-indazol-5-amine as a white solid (41%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 13,11 (с, 1H), 9,49 (с, 1H), 8,91 (с, 2Н), 8,08 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,53 (с, 2Н), 4,49 (м, 2Н), 3,22-3,13 (м, 4Н), 2,09-1,95 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 424,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 13.11 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 4H), 2.09-1.95 (m, 4H). MS (ER+) m/e 424.1 (M+H).
- 111 044043- 111 044043
Пример 341.Example 341.
N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1H-индазол-5-аминN-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-amine
Раствор N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-хлор-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-1Hиндазол-5-амина (1 экв.) и 10% Pd на углероде в МеОН перемешивали при 50°C в течение 39 ч в атмосфере Н2 (50 фунт/кв. дюйм). Реакционную смесь фильтровали через целитовый фильтр, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН и добавляли 10% Pd на углероде, а затем - HCl (36% чистоты). Реакционную смесь фильтровали через целитовый фильтр, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(трифторметил)пиримидин4-ил)-1H-индазол-5-амина в виде белого твердого вещества (41%).N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1Hindazol-5-amine solution (1 eq.) and 10% Pd on carbon in MeOH were stirred at 50°C for 39 hours under H 2 (50 psi). The reaction mixture was filtered through a celite filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH and 10% Pd on carbon was added, followed by HCl (36% purity). The reaction mixture was filtered through a celite filter, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin4-yl)-1H-indazol-5- amine as a white solid (41%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,03 (с, 1H), 9,73 (с, 1H), 8,27 (с, 2Н), 8,09 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,547,46 (м, 2Н), 6,34 (с, 1H), 4,51 (м, 2Н), 2,89-2,67 (м, 4Н), 2,00-1,92 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 390,3 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 8. 04 (s, 1H), 7.547.46 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 2.89-2.67 (m, 4H), 2.00 -1.92 (m, 4H). MS (ER+) m/e 390.3 (M+H).
Пример 342.Example 342.
Этил 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-фтор-N4-(1Н-индазол-5-ил)-N6,N6-диметилпиримидин-4,6-диаминEthyl 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-fluoro-N 4 -(1H-indazol-5-yl)-N 6 ,N 6 -dimethylpyrimidin-4,6- diamine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением этил 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-фтор-N4-(1Hиндазол-5-ил)-N6,N6-диметилпиримидин-4,6-диамина в виде белого твердого вещества (30%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give ethyl 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-fluoro-N 4 -(1Hindazol-5- yl)-N 6 ,N 6 -dimethylpyrimidine-4,6-diamine as a white solid (30%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,98 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,56 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,50 (с, 2Н), 3,15-3,12 (м, 8Н), 2,74 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,09-1,90 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 383,4 (М+Н). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.8, 1 .6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.15-3.12 (m, 8H), 2.74 (d , J=6.4 Hz, 2H), 2.09-1.90 (m, 4H). MS (ER+) m/e 383.4 (M+H).
Пример 343.Example 343.
4-((Ш-индазол-5-ил)амино)-2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-метилпиримидин-5карбонитрил4-((III-indazol-5-yl)amino)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6-methylpyrimidin-5carbonitrile
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 4-((1H-индазол-5-ил)амино)-2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-метилпиримидин-5-карбонитрила в виде белого твердого вещества (30%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 4-((1H-indazol-5-yl)amino)-2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl )-6-methylpyrimidine-5-carbonitrile as a white solid (30%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,01 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,51-7,47 (м, 2Н), 4,80 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 3,17 (м, 4Н), 2,41 (с, 3H), 2,03-1,96 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 361,3 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8. 05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 4H). MS (ER+) m/e 361.3 (M+H).
Пример 344.Example 344.
2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-хлор-N4-(1H-индазол-5-ил)-N6,N6-диметилпиримидин-4,6диамин2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-chloro-N 4 -(1H-indazol-5-yl)-N 6 ,N 6 -dimethylpyrimidin-4,6diamine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращенно- 112 044043 фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-хлор-N4-(1Hиндазол-5-ил)-N6,N6-диметилnиримидин-4,6-диамина в виде коричневого твердого вещества (9%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-5-chloro-N 4 -(1Hindazole -5-yl)-N 6 ,N 6 -dimethylnirimidin-4,6-diamine as a brown solid (9%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,94 (шир. с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,87 (с, 1H),1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 12.94 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H),
7,54-7,40 (м, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 2,94-2,87 (м, 2Н), 2,66-2,64 (м, 2Н), 1,92-1,78 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 399,1 (М+Н).7.54-7.40 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.66-2, 64 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 4H). MS (ER+) m/e 399.1 (M+H).
Пример 345.Example 345.
2-(nиперазин-1-ил)-N-(3-(пиридин-4-ил)фенил)пиримидин-4-амин2-(niperazin-1-yl)-N-(3-(pyridin-4-yl)phenyl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(пиперазин-1-ил)-N-(3-(пиридин-4-ил)фенил)nиримидин4-амина в виде белого твердого вещества (33%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(piperazin-1-yl)-N-(3-(pyridin-4-yl)phenyl)nirimidin4-amine as a white solid ( 33%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 11,17 (с, 1H), 9,49 (с, 2Н), 8,94 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 8,29 (с, 1H), 8,20 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 8,01 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,69-7,62 (м, 1H), 6,55 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,02 (с, 4Н), 3,25 (с, 4Н). МС (ЭР+) m/e 333,0 (М+Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-a 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 9.49 (s, 2H), 8.94 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.2 Hz , 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 6.55 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4 .02 (s, 4H), 3.25 (s, 4H). MS (ER+) m/e 333.0 (M+H).
Пример 346.Example 346.
2-(пиперазин-1 -ил) -N-(3 -(пиридин-3 -ил)фенил)пиримидин-4-амин т2-(piperazin-1 -yl)-N-(3 -(pyridin-3 -yl)phenyl)pyrimidin-4-amine t
АA
АA
Ν ^ΝΗΝ ^ΝΗ
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(пиперазин-1-ил)-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)nиримидин4-амина в виде белого твердого вещества (35%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(piperazin-1-yl)-N-(3-(pyridin-3-yl)phenyl)nirimidin4-amine as a white solid ( 35%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 11,42 (с, 1H), 9,64 (с, 2Н), 9,11 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,59 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,98 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,79 (с, 1H), 7,69-7,58 (м, 2Н), 6,63 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,06 (с, 4Н), 3,26 (с, 4Н). МС (ЭР+) m/e 333,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSOL) δ 11.42 (s, 1H), 9.64 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.59 (d , J=8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7 .58 (m, 2H), 6.63 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 4H), 3.26 (s, 4H). MS (ER+) m/e 333.2 (M+H).
Пример 347.Example 347.
N-(3-( 1 H-пирαзол-4-ил)фенил)-2-(пиперαзин-1 -ил)пиримидин-4-аминN-(3-( 1 H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(piperαzin-1 -yl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу G. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(3-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-(пиперазин-1ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol G. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(3-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-2-(piperazin-1yl)pyrimidin-4-amine as a white solid substances (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,26 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,98-7,88 (м, 3H), 7,37-7,18 (м, 3H), 6,04 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,66 (с, 4Н), 2,73 (с, 4Н). МС (ЭР+) m/e 322,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.37-7.18 (m, 3H), 6.04 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 4H), 2.73 (s, 4H). MS (ER+) m/e 322.2 (M+H).
- 113 044043- 113 044043
Пример 349.Example 349.
5-(4-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)пиридин-2(1Н)-он5-(4-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)pyridin-2(1H)-one
Этап 1. В раствор трет-бутил 4-(4-((4-бромфенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) и соединения (6-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты (1 экв.) в диоксане и Н2О добавляли Pd(dppf)Cl2 (84,15 мг) и K3PO4 (732,33 мг) в атмосфере N2 при 23°С. Реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил 4-(4-((4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил)амино)пиримидин2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.Step 1. Into a solution of tert-butyl 4-(4-((4-bromophenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (1 eq.) and (6-methoxypyridin-3-yl)boronic acid compound (1 eq.) in dioxane and H 2 O, Pd(dppf)Cl 2 (84.15 mg) and K 3 PO 4 (732.33 mg) were added under N2 atmosphere at 23°C. The reaction mixture was heated to 100°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding water, extracted with EtOAc. The combined organics were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain tert-butyl 4-(4-((4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl)amino)pyrimidin2-yl)piperazine-1-carboxylate.
Этап 2: 4. Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил)амино)пиримидин2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) в HBr перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 5-(4-((2-(пиперазин-1ил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)пиридин-2(1H)-она в виде белого твердого вещества (53%).Step 2: 4. A mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl)amino)pyrimidin2-yl)piperazine-1-carboxylate (1 eq.) in HBr was stirred at 100°C for 16 hours. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 5-(4-((2-(piperazin-1yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)pyridin-2(1H)- it is in the form of a white solid (53%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,29 (с, 1H), 7,92 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=9,6, 2,4 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,66 (с, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,41 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,02 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,62 (шир. с, 4Н), 2,72 (шир. с, 4Н). МС (ЭР+) m/e 349,2 (М+Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.41 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.62 (br s, 4H), 2.72 (br s, 4H). MS (ER+) m/e 349.2 (M+H).
Пример 350.Example 350.
N-(4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-аминN-(4-(6-aminopyridin-3-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine
Этап 1. Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-бромфенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1карбоксилата (1 экв.), KOAc (3 экв.), B(Pin)2 (1,5 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв.) в диоксане перемешивали при 100°С в атмосфере N2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил 4-(4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.Step 1. Mixture of compound tert-butyl 4-(4-((4-bromophenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazine-1carboxylate (1 eq.), KOAc (3 eq.), B(Pin) 2 (1 .5 eq.) and Pd(dppf)Cl 2 (0.1 eq.) in dioxane were stirred at 100°C in an atmosphere of N 2 for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding water, extracted with EtOAc. The combined organics were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give tert-butyl 4-(4-((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan2-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl )piperazine-1-carboxylate.
Этап 2. Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.), 5-бромпиридин-2-амина (0,1 экв.), Pd(PPh3)4 (0,1 экв.), K3PO4 (3 экв.) в ДХЭ и Н2О перемешивали при 140°С при микроволновом облучении в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил 4-(4-((4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин1-карбоксилата.Step 2. Mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazin- 1-carboxylate (1 eq.), 5-bromopyridin-2-amine (0.1 eq.), Pd(PPh 3 ) 4 (0.1 eq.), K 3 PO 4 (3 eq.) in EDC and H 2 O was stirred at 140°C under microwave irradiation for 20 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding water, extracted with EtOAc. The combined organics were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain tert-butyl 4-(4-((4-(6-aminopyridin-3-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazine 1-carboxylate.
Этап 3. Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил)амино)пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) в смеси HCl и метанола перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(6аминопиридин-3-ил)фенил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества.Step 3. A mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-(6-aminopyridin-3-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2yl)piperazine-1-carboxylate (1 eq.) in a mixture of HCl and methanol was stirred at 20°C for 2 hours. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to give N-(4-(6aminopyridin-3-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine in as a white solid.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,26 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,92 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,51 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,03 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,63 (т, J=4,4 Гц, 4Н), 2,73 (т, J=4,4 Гц, 4Н). МС (ЭР+) m/e 348,0 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.69 ( d, J=6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.63 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.73 (t, J= 4.4 Hz, 4H). MS (ER+) m/e 348.0 (M+H).
- 114 044043- 114 044043
Пример 351.Example 351.
N-(4-(1Н-имидазол-5-ил)фенил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-аминN-(4-(1H-imidazol-5-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine
Этап 1. Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.), K3PO4 (2 экв.), 4-бром-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазола (1 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв.) в диоксане перемешивали при 100°С в атмосфере N2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил 4-(4-((4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Hимидазол-4-ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.Step 1. Mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazin- 1-carboxylate (1 eq.), K3PO4 (2 eq.), 4-bromo-1-((2(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-imidazole (1 eq.) and Pd(dppf)Cl 2 (0 .1 eq.) in dioxane was stirred at 100°C in an N2 atmosphere for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding water, extracted with EtOAc. The combined organics were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give tert-butyl 4-(4-((4-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1Himidazol-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl )piperazine-1-carboxylate.
Этап 2. Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-4ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) в 6 М HCl перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(1Н-имидазол-5-ил)фенил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (57%).Step 2. Mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-imidazol-4yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazin- 1-carboxylate (1 eq.) in 6 M HCl was stirred at 100°C for 16 hours. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to give N-(4-(1H-imidazol-5-yl)phenyl)- 2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine as a white solid (57%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,07 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 7,92 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,67-7,61 (м, 5Н), 7,51 (с, 1H), 6,03 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,64 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 2,75 (т, J=4,8 Гц, 4Н). МС (ЭР+) m/e 322,2 (М+Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.07 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.67 -7.61 (m, 5H), 7.51 (s, 1H), 6.03 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.64 (t, J=4.8 Hz, 4H) , 2.75 (t, J=4.8 Hz, 4H). MS (ER+) m/e 322.2 (M+H).
Пример 353.Example 353.
2-(пиперазин-1-ил)-N-(4-(тиазол-5-ил)фенил)пиримидин-4-амин r-N iS k^NH2-(piperazin-1-yl)-N-(4-(thiazol-5-yl)phenyl)pyrimidin-4-amine r-N iS k^NH
Этап 1. Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.), K3PO4 (2 экв.), 5-бромтиазола (1 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв.) в диоксане и воде перемешивали при 100°С в атмосфере N2 в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением третбутил 4-(4-((4-(тиазол-5-ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.Step 1. Mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazin- 1-carboxylate (1 eq.), K 3 PO 4 (2 eq.), 5-bromothiazole (1 eq.) and Pd(dppf)Cl2 (0.1 eq.) in dioxane and water were stirred at 100°C in atmosphere N2 for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding water, extracted with EtOAc. The combined organics were dried over Na2SO4, filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give tert-butyl 4-(4-((4-(thiazol-5-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-carboxylate.
Этап 2. Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-(тиазол-5-ил)фенил)амино)пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) в смеси ТФУ/ДХМ перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 2-(пиперазин-1ил)-N-(4-(тиазол-5-ил)фенил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (53%).Step 2: A mixture of tert-butyl 4-(4-((4-(thiazol-5-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2yl)piperazine-1-carboxylate (1 eq.) in TFA/DCM was stirred at 20 °C for 2 h. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 2-(piperazin-1yl)-N-(4-(thiazol-5-yl)phenyl)pyrimidin-4-amine as a white solid (53%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,42 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,96 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,64 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,05 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,64 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 2,74 (т, J=4,8 Гц, 4Н). МС (ЭР+) m/e 339,0 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.6 Hz , 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.05 (d, J=5.6 Hz, 1H ), 3.64 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.74 (t, J=4.8 Hz, 4H). MS (ER+) m/e 339.0 (M+H).
Пример 354.Example 354.
N-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-аминN-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращенно- 115 044043 фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-2-(пиперазин-1ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (50%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-2-(piperazin-1yl )pyrimidin-4-amine as a white solid (50%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dd δ 9,44 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,97-7,93 (м, 3H), 7,76 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,07 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,64 (шир. с, 4Н), 2,74 (шир. с, 4Н). МС (ЭР+) m/e 323,1 (М+Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dd δ 9.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 3H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.07 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.64 (br s, 4H), 2.74 (br s, 4H).MS (ER+ ) m/e 323.1 (M+H).
Пример 355.Example 355.
4-(4-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)тиазол-2-амин4-(4-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)thiazol-2-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 4-(4-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4ил)амино)фенил)тиазол-2-амина в виде белого твердого вещества (51%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 4-(4-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4yl)amino)phenyl)thiazol-2-amine as a white solid substances (51%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dd δ 9,27 (с, 1H), 7,92 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,98 (с, 2Н), 6,87 (с, 1H), 6,03 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,63 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 2,74 (т, J=4,8 Гц, 4Н). МС (ЭР+) m/e 354,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-dd δ 9.27 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.03 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 3.63 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.74 (t, J=4.8 Hz, 4H).MS (ER+) m/e 354.1 (M+H).
Пример 356.Example 356.
5-(4-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин5-(4-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 5-(4-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)1,3,4-тиадиазол-2-амина в виде белого твердого вещества (23%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 5-(4-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)1,3,4-thiadiazole -2-amine as a white solid (23%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,59 (с, 1H), 8,25 (с, 2Н), 8,00 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,31 (с, 2Н), 6,13 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,81 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,00 (т, J=4,8 Гц, 4Н). МС (ЭР+) m/e 355,1 (М+Н).Ή NMR (400 MHz, DMSO-66) δ 9.59 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.00 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.74 (d , J=8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 6.13 (d, J=5.6 Hz, 1H ), 3.81 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.00 (t, J=4.8 Hz, 4H). MS (ER+) m/e 355.1 (M+H).
Пример 357.Example 357.
6-(4-((2-(пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)пиридазин-3 (2Н)-он6-(4-((2-(piperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)pyridazin-3 (2H)-one
Этап 1. В раствор трет-бутил 4-(4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) и соединения 3-хлор-6-метоксипиридазина (1 экв.) в ДМФ и Н2О добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв.) и K2CO3 (2 экв.) в атмосфере N2 при 23°С. Реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил 4-(4-((4-(6-метоксипиридазин-3ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.Step 1. Into a solution of tert-butyl 4-(4-((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (1 eq.) and 3-chloro-6-methoxypyridazine compound (1 eq.) in DMF and H 2 O, Pd(dppf)Cl 2 (0.1 eq.) and K 2 CO 3 ( 2 equiv.) in an N2 atmosphere at 23°C. The reaction mixture was heated to 100°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding water, extracted with EtOAc. The combined organics were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain tert-butyl 4-(4-((4-(6-methoxypyridazin-3yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-carboxylate.
Этап 2. Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-(6-метоксипиридазин-3-ил)фенил)амино)пиримидин2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) в хлористоводородной кислоте перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 6-(4-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)пиридазин-3(2H)-она в виде желтого твердого вещества (8%).Step 2. A mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-(6-methoxypyridazin-3-yl)phenyl)amino)pyrimidin2-yl)piperazin-1-carboxylate (1 eq.) in hydrochloric acid was stirred at 100 °C for 16 hours. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to give 6-(4-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)pyridazin-3(2H) -it is in the form of a yellow solid (8%).
- 116 044043 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,44 (с, 1H), 8,02 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,96 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,82 (д,- 116 044043 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9.44 (s, 1H), 8.02 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=5, 6 Hz, 1H), 7.82 (d,
J=8,8 Гц 2Н), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,95 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,06 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,63 (шир. с, 4Н), 2,74 (шир. с, 4Н). МС (ЭР+) m/e 350,1 (М+Н).J=8.8 Hz 2H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J=5 .6 Hz, 1H), 3.63 (br. s, 4H), 2.74 (br. s, 4H). MS (ER+) m/e 350.1 (M+H).
Пример 358.Example 358.
N-(4-(оксазол-5-ил)фенил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-аминN-(4-(oxazol-5-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(оксазол-5-ил)фенил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин4-амина в виде желтого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(oxazol-5-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin4-amine as a yellow solid ( 18%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 9,45 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,94 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,78-7,72 (м, 2Н), 7,69-7,63 (м, 2Н), 7,55 (с, 1H), 6,05 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,62 (шир. с, 4Н), 2,73 (шир. с, 4Н). МС (ЭР+) m/e 323,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 9.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.78-7 .72 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.05 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.62 ( lat. s, 4H), 2.73 (lat. s, 4H). MS (ER+) m/e 323.1 (M+H).
Пример 359.Example 359.
N-(4-(2-аминопиридин-4-ил)фенил)-2 -(пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-аминN-(4-(2-aminopyridin-4-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine
Этап 1. В раствор трет-бутил 4-(4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) и 4-бромпиридин-2-амина (1 экв.) в диоксане и Н2О добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв.) и K2CO3 (2 экв.) в атмосфере N2 при 23°С. Реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил 4-(4-((4-(2-аминопиридин-4ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата.Step 1. Into a solution of tert-butyl 4-(4-((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazin- 1-carboxylate (1 eq.) and 4-bromopyridin-2-amine (1 eq.) in dioxane and H 2 O added Pd(dppf)Cl 2 (0.1 eq.) and K2CO3 (2 eq.) in atmosphere N2 at 23°C. The reaction mixture was heated to 100°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding water, extracted with EtOAc. The combined organics were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain tert-butyl 4-(4-((4-(2-aminopyridin-4yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate.
Этап 2. Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-(2-аминопиридин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) в хлористоводородной кислоте и этилацетате перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(2-аминопиридин-4-ил)фенил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-амина в виде желтого твердого вещества (37%).Step 2. A mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-(2-aminopyridin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2yl)piperazine-1-carboxylate (1 eq.) in hydrochloric acid and ethyl acetate was stirred at 25°C for 2 hours. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to give N-(4-(2-aminopyridin-4-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4- amine as a yellow solid (37%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,91 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 7,72 (д, J=8,8, 2Н), 7,636 (д, J=8,8, 2Н), 6,89 (дд, J=6,6, 1,6 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,11 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,76-3,86 (м, 4Н), 2,90-3,02 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 348,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (t, J=5.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.8, 2H), 7.636 (d, J=8.8, 2H), 6.89 (dd, J=6.6, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.11 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3, 76-3.86 (m, 4H), 2.90-3.02 (m, 4H). MS (ER+) m/e 348.1 (M+H).
Пример 360.Example 360.
4-(4-((2-(пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)пиридин-2( 1 Н)-он4-(4-((2-(piperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)pyridin-2(1H)-one
Этап 1. В раствор трет-бутил 4-(4-((4-бромфенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) и (2-метоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты (1 экв.) в диоксане и Н2О добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв.) и K3PO4 (2 экв.) в атмосфере N2 при 23°С. Реакционную смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлениемStep 1. Into a solution of tert-butyl 4-(4-((4-bromophenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (1 eq.) and (2-methoxypyridin-4-yl)boronic acid ( 1 eq.) in dioxane and H 2 O, Pd(dppf)Cl 2 (0.1 eq.) and K 3 PO 4 (2 eq.) were added in an N2 atmosphere at 23°C. The reaction mixture was heated to 90°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding
- 117 044043 воды, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил 4-(4-((4-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата.- 117 044043 water, extracted with EtOAc. The combined organics were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give tert-butyl 4-(4-((4-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2yl)piperazine-1-carboxylate.
Этап 2. Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-(2-метоксипиридин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) в хлористоводородной кислоте перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 4-(4((2-(пиперазин-1-ил)nиримидин-4-ил)амино)фенил)nиридин-2(1H)-она в виде белого твердого вещества (9%).Step 2. A mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-(2-methoxypyridin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2yl)piperazine-1-carboxylate (1 eq.) in hydrochloric acid was stirred at 100 °C for 16 hours. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to give 4-(4((2-(piperazin-1-yl)nirimidin-4-yl)amino)phenyl)niridin-2(1H)- it is in the form of a white solid (9%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 9,51 (шир. с, 1H), 7,96 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,54 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,08 (д, J=5,6 Гц, 1h), 3,64 (шир. с, 4Н), 2,74 (шир. с, 4Н). МС (ЭР+) m/e 349,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSOL) δ 9.51 (br s, 1H), 7.96 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H ), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.54 (d, J =6.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J=5.6 Hz, 1h), 3.64 (br s, 4H), 2.74 (br s, 4H). MS (ER+) m/e 349.1 (M+H).
Пример 361.Example 361.
5-(4-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)тиазол-2-амин5-(4-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)thiazol-2-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 5-(4-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)тиазол-2-амина в виде желтого твердого вещества (18%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 5-(4-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)thiazol-2-amine as yellow solid (18%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,41 (с, 1H), 8,27 (с, 2Н), 7,97 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1H), 7,05 (с, 2Н), 6,09 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 3,83 (шир. с, 4Н), 3,04 (шир. с, 4Н). МС (ЭР+) m/e 354,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-b 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.97 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.96 ( d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.09 ( d, J=5.6 Hz, 1H), 3.83 (br. s, 4H), 3.04 (br. s, 4H). MS (ER+) m/e 354.1 (M+H).
Пример 362.Example 362.
5-(4-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин5-(4-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 5-(4-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)1,3,4-оксадиазол-2-амина в виде желтого твердого вещества (6%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 5-(4-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)1,3,4-oxadiazole -2-amine as a yellow solid (6%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,54 (с, 1H), 7,98 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,8 Гц,2Н), 7,727 (д, J=8,8, 2Н), 7,13 (с, 2Н), 6,08 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,68-3,60 (м, 4Н), 2,79-2,70 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 339,2 (М+Н). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.727 (d, J=8.8, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.08 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.68-3.60 (m , 4H), 2.79-2.70 (m, 4H). MS (ER+) m/e 339.2 (M+H).
Пример 363.Example 363.
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 5-(4-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)фенил)1,3,4-оксадиазол-2-амина в виде желтого твердого вещества (6%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 5-(4-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)1,3,4-oxadiazole -2-amine as a yellow solid (6%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,54 (с, 1H), 7,98 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,8 Гц,2Н), 7,727 (д, J=8,8, 2Н), 7,13 (с, 2Н), 6,08 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,68-3,60 (м, 4Н), 2,79-2,70 (м, 4Н). МС (ЭР+) m/e 339,2 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.54 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.727 (d, J=8.8, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.08 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.68-3.60 (m , 4H), 2.79-2.70 (m, 4H). MS (ER+) m/e 339.2 (M+H).
- 118 044043- 118 044043
Пример 364.Example 364.
5-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-он5-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 5-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)-1,3дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-она в виде желтого твердого вещества (11%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 5-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)-1,3dihydro-2H-benzo[d]imidazole -2-one as a yellow solid (11%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,64 (с, 1H), 10,45 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 7,86 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,95 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,60 (т, J=4,4 Гц, 4Н), 2,68 (т, J=4,4 Гц, 4Н). МС (ЭР+) m/e 312,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.2 Hz , 1H), 7.50 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.95 (d , J=5.6 Hz, 1H), 3.60 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.68 (t, J=4.4 Hz, 4H). MS (ER+) m/e 312.1 (M+H).
Пример 365.Example 365.
5-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)индолин-2-он5-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)indolin-2-one
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 5-((2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)индолин-2она в виде белого твердого вещества (24%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give 5-((2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)amino)indolin-2one as a white solid (24%) .
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,28 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 7,86 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,93 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,59 (т, J=4,4 Гц, 4Н), 3,47 (с, 1H), 2,71 (т, J=4,4 Гц, 4Н). МС (ЭР+) m/e 311,1 (М+Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.93 (d, J=6.0 Hz , 1H), 3.59 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.47 (s, 1H), 2.71 (t, J=4.4 Hz, 4H). MS (ER+) m/e 311.1 (M+H).
Пример 366.Example 366.
N-(4-(3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)фенил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-аминN-(4-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine
Этап 1. В раствор трет-бутил 4-(4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) и 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-3Hимидазо[4,5-Ь]пиридина (1 экв.) в диоксане и Н2О добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,1 экв.) и K2CO3 (2 экв.) в атмосфере N2 при 23°С. Реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением воды, экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле с получением третбутил 4-(4-((4-(3-(4-метоксибензил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)фенил)амино)пиримидин-2ил)пиперазин-1-карбоксилата.Step 1. Into a solution of tert-butyl 4-(4-((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazin- 1-carboxylate (1 eq.) and 7-chloro-3-(4-methoxybenzyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridine (1 eq.) in dioxane and H 2 O, Pd(dppf)Cl 2 (0 ,1 equiv.) and K 2 CO 3 (2 equiv.) in an N2 atmosphere at 23°C. The reaction mixture was heated to 100°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by adding water, extracted with EtOAc. The combined organics were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain tert-butyl 4-(4-((4-(3-(4-methoxybenzyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2yl )piperazine-1-carboxylate.
Этап 2. Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-(3-(4-метоксибензил)-3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) в трифторуксусной кислоте и ДХМ перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(3H-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-ил)фенил)-2-(пиперазин-1ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (20%).Step 2. Mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-(3-(4-methoxybenzyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (1 eq.) in trifluoroacetic acid and DCM was stirred at 25°C for 2 hours. The final residue was purified by reverse-phase preparative HPLC to give N-(4-(3H-imidazo[4,5- b]pyridin-7-yl)phenyl)-2-(piperazin-1yl)pyrimidin-4-amine as a white solid (20%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)δ 9,48 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,34 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 7,97 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (шир. с, 1H), 6,09 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,66 (шир. с, 4Н), 2,75 (шир. с, 4Н). МС (ЭР+) m/e 373,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.48 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.97 (d , J=5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (lat s, 1H), 6.09 (d, J=5.6 Hz , 1H), 3.66 (br. s, 4H), 2.75 (br. s, 4H). MS (ER+) m/e 373.1 (M+H).
- 119 044043- 119 044043
Пример 367.Example 367.
N-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-аминN-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу А. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-2-(пиперазин-1ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (21%).The reaction was carried out following General Protocol A. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)-2-(piperazin-1yl)pyrimidin-4-amine as a white solid (21%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,72 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,27 (шир. с, 1H), 8,02 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,14 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,73 (шир. с, 4Н), 2,88 (шир. с, 4Н). МС (ЭР+) m/z 324,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.02 (d, J=5 .6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.14 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.73 (br s, 4H), 2.88 (br s, 4H). MS (ER+) m/z 324.1 (M+H).
Пример 368.Example 368.
N-(4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил)-2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-аминN-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)phenyl)-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine
Этап 1. Соединение 4-(4-нитрофенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (1 экв.), порошок Fe (5 экв.) и NH4Cl (1,2 экв.) в смеси этанол:вода (5/1) перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Смесь разводили МеОН, фильтровали, а твердые вещества промывали МеОН. Фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc и промывали водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)анилина.Step 1. Compound 4-(4-nitrophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (1 eq.), Fe powder (5 eq.) and NH4Cl (1.2 eq.) in ethanol:water mixture (5/1) was stirred at 90°C for 2 hours. The mixture was diluted with MeOH, filtered, and the solids were washed with MeOH. The filtrate was concentrated. The residue was dissolved in EtOAc and washed with water. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give 4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)aniline.
Этап 2. Смесь соединения 4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)анилина (1 экв.), соединения 2,4дихлорпиримидина (1,3 экв.) и ДИПЭА (2 экв.) в n-BuOH перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали с получением соединения N-(4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил)-2хлорпиримидин-4-амина, которое непосредственно использовали на следующем этапе.Step 2. Mixture of 4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)aniline compound (1 eq.), 2,4dichloropyrimidine compound (1.3 eq.) and DIPEA (2 eq.) in n-BuOH was stirred at 100°C for 16 hours. The mixture was concentrated to give N-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)phenyl)-2chloropyrimidin-4-amine compound, which directly used in the next step.
Этап 3. Смесь соединения N-(4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил)-2-хлорпиримидин-4-амина (1 экв.), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (1,2 экв.) и ДИПЭА (2 экв.) в ДМФ (10,00 мл) перемешивали при 110°C в течение 16 ч. Смесь очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения трет-бутил 4-(4-((4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1карбоксилата в виде желтого твердого вещества.Step 3. Mixture of N-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)phenyl)-2-chloropyrimidin-4-amine (1 eq.), tert-butyl piperazine-1- carboxylate (1.2 eq.) and DIPEA (2 eq.) in DMF (10.00 ml) were stirred at 110°C for 16 hours. The mixture was purified by preparative HPLC to give the compound tert-butyl 4-(4-( (4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazine-1carboxylate as a yellow solid.
Этап 4. Смесь соединения трет-бутил 4-(4-((4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4ил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (1 экв.) в трифторуксусной кислоте и ДХМ перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Конечный остаток очищали методом обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)фенил)-2-(пиперазин-1ил)пиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (14%).Step 4. Mixture of the compound tert-butyl 4-(4-((4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4yl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (1 eq. .) in trifluoroacetic acid and DCM was stirred at 25°C for 2 hours. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl) phenyl)-2-(piperazin-1yl)pyrimidin-4-amine as a white solid (14%).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,23 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,81-7,76 (м, 4Н), 7,45 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,73 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,13 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,80 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 2,92 (т, J=5,2 Гц, 4Н). МС (ЭР+) m/e 372,1 (М+Н).1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 4H), 7.45 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.6 Hz , 1H), 6.13 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.80 (t, J=5.2 Hz, 4H), 2.92 (t, J=5.2 Hz, 4H ). MS (ER+) m/e 372.1 (M+H).
Пример 369.Example 369.
N-(2-(пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-5 -аминN-(2-(piperazin-1 -yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-амина в виде белого твердого вещества (7%). МС (ЭР+) m/z 296,1 (М+Н).The reaction was carried out following general protocol C. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3b]pyridin-5-amine in as a white solid (7%). MS (ER+) m/z 296.1 (M+H).
- 120 044043- 120 044043
Пример 370.Example 370.
N-(2-( 1,4-диазепан-1 -ил)пиримидин-4-ил)-1 H-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-аминN-(2-(1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-amine
Реакцию проводили, следуя общему протоколу С. Конечный остаток очищали методом обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ с получением N-(2-(1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-4-ил)-1H-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-амина в виде белого твердого вещества (9%). МС (ЭР+) m/z 310,1 (М+Н).The reaction was carried out following general protocol C. The final residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give N-(2-(1,4-diazepan-1-yl)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3b]pyridin- 5-amine as a white solid (9%). MS (ER+) m/z 310.1 (M+H).
Пример 371.Example 371.
Способы.Ways.
Определение ингибирующей ROCK активности соединения in vitro (анализ Z'lyte): Рекомбинантные белки ROCK1 (аминокислоты 1-535) и ROCK2 (аминокислоты 1-552) приобретали у ThermoFisher Scientific. Активность соединения определяли с помощью набора киназ Z'-lyte (ThermoFisher Scientific) и рассчитывали IC50.Determination of ROCK inhibitory activity of a compound in vitro (Z'lyte assay): Recombinant proteins ROCK1 (amino acids 1-535) and ROCK2 (amino acids 1-552) were purchased from ThermoFisher Scientific. The activity of the compound was determined using the Z'-lyte kinase kit (ThermoFisher Scientific) and the IC50 was calculated.
Определение ингибирующей ROCK активности соединений в клетках A7R5. Клетки линии гладкой мышцы аорты крыс A7R5 высевали при плотности 5000 клеток/лунка в 96-луночные планшеты на 24 ч и после этого обрабатывали 90 мин исследуемыми соединениями. Затем клетки фиксировали и обрабатывали в соответствии с руководством набора для внутриклеточного колориметрического определения методом ИФА (Thermo Scientific).Determination of ROCK inhibitory activity of compounds in A7R5 cells. A7R5 rat aortic smooth muscle cells were seeded at a density of 5000 cells/well in 96-well plates for 24 hours and then treated with the test compounds for 90 minutes. Cells were then fixed and processed according to the Intracellular Colorimetric ELISA kit manual (Thermo Scientific).
Анализ клеток NIH3T3 с помощью управляемого промотором Acta2 репортерного гена люциферазы. Создавали линию клеток NIH3T3, стабильно экспрессирующую репортерный ген люциферазы, управляемый промотором человеческого гена АСТА2 (-1000-1 п. о.) (NIH3T3-Acta2-люцифераза). Клетки высевали до конфлюэнтности и обрабатывали исследуемыми соединениями плюс TGFe1 в течение 24 ч. Затем клетки лизировали и измеряли активность люциферазы, используя набор для люциферазы LightSwitch от Active Motif.Analysis of NIH3T3 cells using an Acta2 promoter-driven luciferase reporter gene. An NIH3T3 cell line was created that stably expresses a luciferase reporter gene driven by the promoter of the human ACTA2 gene (-1000-1 bp) (NIH3T3-Acta2-luciferase). Cells were seeded to confluency and treated with test compounds plus TGFe1 for 24 h. Cells were then lysed and luciferase activity was measured using the LightSwitch Luciferase Kit from Active Motif.
Результаты.Results.
Ингибиторы ROCK по изобретению эффективно ингибировали активность ROCK-киназы in vitro и в клетках.The ROCK inhibitors of the invention effectively inhibited ROCK kinase activity in vitro and in cells.
Как проиллюстрировано на фиг. 1a, ROCKi (Kadmon) в концентрации менее 10 наномолей эффективно ингибировали активность обеих изоформ ROCK in vitro согласно измерениям с помощью набора Z'-Lyte.As illustrated in FIG. 1a, ROCKi (Kadmon) at a concentration of less than 10 nanomoles effectively inhibited the activity of both ROCK isoforms in vitro as measured using the Z'-Lyte kit.
Проводили ИФА-анализ в клетках A7R5. Клетки A7R5 обрабатывали 9-точечным 2-кратным серийным разведением соединений и определяли уровни ppMlc (T18/S19), чтобы рассчитать клеточные значения IC50 соединений. Соединения по изобретению давали IC50 в клетках до 100 нМ. См. фиг. 1Ь.ELISA analysis was performed in A7R5 cells. A7R5 cells were treated with a 9-point 2-fold serial dilution of compounds and ppMlc levels (T18/S19) were determined to calculate cellular IC50 values of compounds. The compounds of the invention gave IC50 in cells of up to 100 nM. See fig. 1b.
Клетки A7R5 обрабатывали соединением из примера 192 в течение 90 мин и визуализировали уровни ppMlc (T18/S19) методом вестерн-блоттинга. Соединение из примера 192 при 110 нМ эффективно блокировало фосфорилирование мишеней ROCK MLC и MYPT1.A7R5 cells were treated with the compound from Example 192 for 90 min and ppMlc (T18/S19) levels were visualized by Western blotting. Example 192 at 110 nM effectively blocked phosphorylation of the ROCK targets MLC and MYPT1.
Активность соединений in vitro определяли с помощью набора киназ Z'-lyte (ThermoFisher Scientific). Процентный уровень ингибирования рассчитывали путем нормализации значения киназной активности, полученного при обработке 1 мкМ соединения, относительно значения ДМСО-контроля, а затем подставляли в формулу [1-(соединение/ДМСО)] х 100%. IC50 рассчитывали, используя подобранную функцию нелинейной регрессионной кривой программного обеспечения GraphPad Prism и данные по киназной активности, полученные при обработке 9-точечным 2-кратным серийным разведением соединений. IC50 pMLC в клетках рассчитывали, используя данные, полученные в экспериментах с клетками A7R5. Клетки A7R5 обрабатывали 9-точечным 2-кратным серийным разведением соединений и определяли уровни ppMlc (T18/S19), чтобы рассчитать клеточные значения IC50 соединений, используя подобранную функцию нелинейной регрессионной кривой программного обеспечения GraphPad Prism. Клетки NIH3T3, стабильно экспрессирующие управляемый промотором АСТА2 ген люциферазы, использовали, чтобы измерить функциональное значение IC50 соединений в отношении ROCK в клетках. Клетки высевали в 96-луночные планшеты до конфлюэнтности и обрабатывали 9-точечным серийным разведением соединений в комбинации в TGFe1 в течение 24 ч. Измеряли активность люциферазы и рассчитывали IC50 соединений, используя подобранную функцию нелинейной регрессионной кривой программного обеспечения GraphPad Prism.The in vitro activity of the compounds was determined using the Z'-lyte kinase kit (ThermoFisher Scientific). The percentage inhibition level was calculated by normalizing the kinase activity value obtained from treatment with 1 μM of the compound relative to the value of the DMSO control, and then plugging it into the formula [1-(compound/DMSO)] x 100%. IC50 was calculated using the fitted nonlinear regression curve function of GraphPad Prism software and kinase activity data obtained from treatment with 9-point 2-fold serial dilutions of compounds. The IC50 of pMLC in cells was calculated using data obtained from experiments with A7R5 cells. A7R5 cells were treated with a 9-point 2-fold serial dilution of compounds and ppMlc levels (T18/S19) were determined to calculate cellular IC50 values of compounds using the fitted nonlinear regression curve function of GraphPad Prism software. NIH3T3 cells stably expressing the ACTA2 promoter-driven luciferase gene were used to measure the functional IC50 significance of the compounds against ROCK in cells. Cells were seeded in 96-well plates until confluent and treated with a 9-point serial dilution of the compounds in combination in TGFe1 for 24 h. Luciferase activity was measured and the IC50 of the compounds was calculated using the fitted nonlinear regression curve function of GraphPad Prism software.
- 121 044043- 121 044043
- 122 044043- 122 044043
- 123 044043- 123 044043
- 124 044043- 124 044043
- 125 044043- 125 044043
- 126 044043- 126 044043
- 127 044043- 127 044043
- 128 044043- 128 044043
- 129 044043- 129 044043
- 130 044043- 130 044043
- 131 044043- 131 044043
- 132 044043- 132 044043
- 133 044043- 133 044043
- 134 044043- 134 044043
- 135 044043- 135 044043
- 136044043- 136044043
- 137 044043- 137 044043
- 138044043- 138044043
- 139 044043- 139 044043
- 140 044043- 140 044043
- 141 044043- 141 044043
- 142 044043- 142 044043
Пример 372.Example 372.
Ингибиторы ROCK по изобретению ингибировали обусловленную ROCK-киназой полимеризациюThe ROCK inhibitors of the invention inhibited ROCK kinase-mediated polymerization
F-актина в клетках.F-actin in cells.
Динамический переход между состояниями мономерного глобулярного (G-актин) и полимеризованного филаментного актина (F-актин) в клетках управляется главным образом путем Rho/ROCK. Ингибирование Rho ГТФазы или ее эффекторной киназы ROCK может привести к разрушению структуры филаментного актина стресс-волокон в клетках. На фиг. 2а проиллюстрировано, что сайленсинг экспрессии ROCK в культивируемых фибробластах путем трансфекции нацеливающих миРНК существенно снижал содержание F-актина. Фармакологическое ингибирование активности ROCK в человеческих легочных фибробластах CCD18lu с помощью ингибитора ROCK по изобретению (пример 228) фенотипически копировало генный сайленсинг, как проиллюстрировано на фиг. 2b. Этот результат подчеркивает важность активности ROCK в регуляции клеточной динамики актина и соответствующих событий ядерной передачи сигнала.The dynamic transition between monomeric globular (G-actin) and polymerized filamentous actin (F-actin) states in cells is driven primarily by the Rho/ROCK pathway. Inhibition of Rho GTPase or its effector kinase ROCK can lead to disruption of the filamentous actin structure of stress fibers in cells. In fig. Figure 2a illustrates that silencing ROCK expression in cultured fibroblasts by transfection of targeting siRNAs significantly reduced F-actin content. Pharmacological inhibition of ROCK activity in human CCD18lu lung fibroblasts using the ROCK inhibitor of the invention (Example 228) phenotypically replicated gene silencing as illustrated in FIG. 2b. This result highlights the importance of ROCK activity in regulating cellular actin dynamics and related nuclear signaling events.
Пример 373.Example 373.
Ингибиторы ROCK по изобретению предотвращают ядерную транслокацию фиброгенного коактиватора транскрипции MKL1.The ROCK inhibitors of the invention prevent nuclear translocation of the fibrogenic transcriptional coactivator MKL1.
Мономерный G-актин связывается с транскрипционным коактиватором мегакариобластного лейкоза 1 (MKL1 или MRTF) и предотвращает его транслокацию в ядро и активацию транскрипции. Активация пути Rho/ROCK снижает количество клеточного G-актина за счет полимеризации в филаментную форму, что приводит к ядерной транслокации MKL1 и активации обусловленной MKL1-зависимым фактором ответа сыворотки (SRF) генной экспрессии.Monomeric G-actin binds to megakaryoblastic leukemia transcriptional coactivator 1 (MKL1 or MRTF) and prevents its nuclear translocation and transcriptional activation. Activation of the Rho/ROCK pathway reduces the amount of cellular G-actin by polymerizing into a filamentous form, leading to nuclear translocation of MKL1 and activation of MKL1-dependent serum response factor (SRF)-mediated gene expression.
Соединение из примера 228 снижало ядерное накопление MKL1 в культивируемых человеческих легочных фибробластах. Человеческие легочные фибробласты CCD18Lu обрабатывали ингибитором ROCK (3 мкМ) в течение 3 ч, фиксировали и окрашивали MKL1, F-актином и ДАФИ. Ингибитор ROCK эффективно устранял образование стресс-волокон, блокируя при этом ядерное накопление MKL1. См. фиг. 3.The compound of Example 228 reduced the nuclear accumulation of MKL1 in cultured human lung fibroblasts. Human CCD18Lu lung fibroblasts were treated with ROCK inhibitor (3 μM) for 3 h, fixed, and stained with MKL1, F-actin, and DAPI. The ROCK inhibitor effectively abolished stress fiber formation while blocking the nuclear accumulation of MKL1. See fig. 3.
Пример 374.Example 374.
Ингибиторы ROCK по изобретению снижали экспрессию профиброзных генов.The ROCK inhibitors of the invention reduced the expression of profibrotic genes.
Экспрессия α-гладкомышечного актина (aSMA или Acta2) фибробластами является ключевым маркером, указывающим на трансдифференцировку фибробластов в более профиброзные миофибробласты, для которых характерна повышенная экспрессия фиброгенных факторов, таких как фактор роста соединительной ткани (CTGF) и коллаген. Механотрансдукция наряду с фиброгенными цитокинами, включая сигнализацию TGFe, приводят к экспрессии aSMA и участвуют в дифференцировке, пролиферации и продлении выживаемости миофибробластов.Expression of α-smooth muscle actin (aSMA or Acta2) by fibroblasts is a key marker indicating the transdifferentiation of fibroblasts into more profibrotic myofibroblasts, which are characterized by increased expression of fibrogenic factors such as connective tissue growth factor (CTGF) and collagen. Mechanotransduction along with fibrogenic cytokines, including TGFe signaling, lead to the expression of aSMA and are involved in the differentiation, proliferation and prolongation of myofibroblast survival.
Как проиллюстрировано на фиг. 4а, ингибитор ROCK сильно ингибировал экспрессию aSMA, индуцированную жестким матриксом. Клетки HFF культивировали в планшетах Prime Coat, покрытых силиконовым гелем с возрастающей жесткостью (2 кПа или 30 кПа). Клетки в течение 24 ч обрабатывали соединениями, а экспрессию мРНК количественно определяли с помощью кПЦР Taqman.As illustrated in FIG. 4a, ROCK inhibitor strongly inhibited stiff matrix-induced aSMA expression. HFF cells were cultured in Prime Coat plates coated with silicone gel of increasing stiffness (2 kPa or 30 kPa). Cells were treated with compounds for 24 h, and mRNA expression was quantified using Taqman qPCR.
Индуцированная TGFe1 экспрессия aSMA была снижена ингибитором ROCK. Клетки LL24 обрабатывали в течение 24 ч, а экспрессию мРНК количественно определяли с помощью кПЦР Taqman. Ингибитор ROCK снижал базовую, а также индуцированную TGFe1 экспрессию aSMA в человеческих легочных фибробластах. См. фиг. 4b. И соответственно, уровни белка aSMA снижались за счет более длительной инкубации ROCKi дозозависимым образом, как видно на фиг. 4с. Человеческие легочные фибробласты CCD18Lu культивировали на пластиковом субстрате в течение 5 суток с ингибиторами или без них. aSMA и контрольные белки визуализировали методом вестерн-блоттинга.TGFe1-induced aSMA expression was reduced by ROCK inhibitor. LL24 cells were treated for 24 h, and mRNA expression was quantified by Taqman qPCR. The ROCK inhibitor reduced basal as well as TGFe1-induced aSMA expression in human lung fibroblasts. See fig. 4b. Consistently, aSMA protein levels were reduced by longer incubation of ROCKi in a dose-dependent manner as seen in FIG. 4s. Human CCD18Lu lung fibroblasts were cultured on plastic substrate for 5 days with or without inhibitors. aSMA and control proteins were visualized by Western blotting.
Ингибиторы ROCK можно эффективно упорядочить с помощью клеточного анализа управляемого промотором АСТА2 репортерного гена люциферазы. Клетки NIH3T3, стабильно экспрессирующие управляемую промотором АСТА2 люциферазу, высевали в 96-луночные планшеты до конфлюэнтности и обрабатывали 9-точечным серийным разведением соединений в комбинации в TGFe1 в течение 24 ч. Измеряли активность люциферазы и рассчитывали IC50 соединений. Согласно этому анализу, многие соединения по изобретению давали IC50 до 200 нМ. См. фиг. 4d.ROCK inhibitors can be efficiently screened using a cell-based assay of the ACTA2 promoter-driven luciferase reporter gene. NIH3T3 cells stably expressing ACTA2 promoter-driven luciferase were seeded in 96-well plates until confluent and treated with a 9-point serial dilution of the compounds in combination in TGFe1 for 24 h. Luciferase activity was measured and the IC50 of the compounds was calculated. According to this analysis, many of the compounds of the invention gave IC50s of up to 200 nM. See fig. 4d.
Пример 375.Example 375.
Ингибиторы ROCK ингибировали интегрин-зависимую латентную активацию TGFe.ROCK inhibitors inhibited integrin-dependent latent activation of TGFe.
Для опосредованной интегрином ave6 латентной активации TGFe необходима активность ROCK (Jenkins et al., 2006). Активация латентного комплекса TGFe является ключевым этапом в регуляции биологической доступности этой молекулы и ее последующей активности. При повреждении тканей расщепление внеклеточными протеазами рецептора клеточной мембраны активируемого протеазами рецептора 1 (par1) приводит к активации Rho/ROCK, что в свою очередь активирует ВКМассоциированный TGFe посредством интегрина ave6 клеточной мембраны. Следовательно, ингибирование ROCK снижало индуцированную лигандом par1 тромбином сигнализацию TGFe в положительной в отношении интегрина ave6 линии клеток Detroit 562, о чем свидетельствовало снижение уровня фосфо- 143 044043 рилированного smad2/3, как проиллюстрировано на фиг. 5. Положительные в отношении интегрина ανβ6 клетки линии Detroit 562 высевали и обрабатывали соединениями в комбинации с лигандом par1 тромбином в течение 2 ч, лизировали и проводили обнаружение сигнализации TGFe по фосфорилированию факторов транскрипции Smad2/3.ROCK activity is required for ave6 integrin-mediated latent TGFe activation (Jenkins et al., 2006). Activation of the latent TGFe complex is a key step in regulating the bioavailability of this molecule and its subsequent activity. During tissue injury, cleavage of the cell membrane receptor protease-activated receptor 1 (par1) by extracellular proteases leads to activation of Rho/ROCK, which in turn activates ECM-associated TGFe via the cell membrane integrin ave6. Consequently, ROCK inhibition reduced par1 ligand thrombin-induced TGFe signaling in the ave6 integrin positive Detroit 562 cell line, as evidenced by decreased levels of phosphorylated smad2/3, as illustrated in FIG. 5. ανβ6 integrin positive Detroit 562 cells were seeded and treated with compounds in combination with the par1 ligand thrombin for 2 hours, lysed, and TGFe signaling was detected by phosphorylation of the Smad2/3 transcription factors.
Пример 376.Example 376.
Ингибиторы ROCK ингибировали экспрессию белка старения внеклеточного матрикса CCN1.ROCK inhibitors inhibited the expression of the extracellular matrix senescence protein CCN1.
Миофибробласты, выделенные из легких пациентов с ИФЛ, демонстрировали признаки старения. Хотя они были устойчивы к сигналам апоптоза, они имели очень активный метаболизм и постоянно вырабатывали большие количества белков ВКМ (Kurundkar et al., 2016). При фиброзном состоянии, обусловленном механотрансдукцией и стимуляцией TGFe, аберрантные миофибробласты высвобождают еще малоизученные ВКМ-ассоциированные белки старения. Одним из таких белков является CCN1 (или CYR61).Myofibroblasts isolated from the lungs of patients with IPF showed signs of aging. Although they were resistant to apoptotic signals, they had very active metabolism and continuously produced large amounts of ECM proteins (Kurundkar et al., 2016). In a fibrotic state driven by mechanotransduction and TGFe stimulation, aberrant myofibroblasts release the still poorly understood ECM-associated senescence proteins. One such protein is CCN1 (or CYR61).
Обработка фибробластов легких человека ингибитором ROCK при индукции TGFe сильно ингибировала секрецию белков CCN1, что демонстрирует ИФА-анализ клеточной культуральной среды, как проиллюстрировано на фиг. 6. Фибробласты CCD18Lu обрабатывали ингибитором ROCK в комбинации с TGFe в течение 40 ч. Содержание CCN1 измеряли, используя набор для ИФА человеческих CCN1 от R&D Systems. Эти результаты позволяют предположить, что ингибиторы ROCK могут ослаблять отвечающие за выживаемость и старение сигналы миофибробластов в фиброзных условиях.Treatment of human lung fibroblasts with ROCK inhibitor upon induction of TGFe strongly inhibited the secretion of CCN1 proteins, as demonstrated by ELISA analysis of the cell culture medium, as illustrated in FIG. 6. CCD18Lu fibroblasts were treated with ROCK inhibitor in combination with TGFe for 40 hours. CCN1 content was measured using a human CCN1 ELISA kit from R&D Systems. These results suggest that ROCK inhibitors may attenuate prosurvival and aging signaling in myofibroblasts under fibrotic conditions.
Пример 377.Example 377.
Ингибиторы ROCK сохраняли структурную целостность эпителия и эндотелия.ROCK inhibitors preserved the structural integrity of the epithelium and endothelium.
При прогрессировании фиброзного заболевания начальное повреждение происходит в эпителиальных слоях органов. Поврежденные эпителиальные клетки подвергаются апоптозу, стимулируют врожденные иммунные реакции и нарушают функцию нижележащего сосудистого эндотелиального барьера. В несосудистая коагуляция, обусловленная активацией пути тромбина, является признаком повреждения тканей. Таким образом, защита целостности эпителия, блокировка индуцированной тромбином внесосудистой коагуляции и соответствующей последующей сигнализации имеют важные функции в предотвращении инициации и распространения фиброза.As fibrotic disease progresses, initial damage occurs in the epithelial layers of organs. Damaged epithelial cells undergo apoptosis, stimulate innate immune responses, and impair the function of the underlying vascular endothelial barrier. Nonvascular coagulation, caused by activation of the thrombin pathway, is a sign of tissue damage. Thus, protecting epithelial integrity, blocking thrombin-induced extravascular coagulation and related downstream signaling have important functions in preventing the initiation and spread of fibrosis.
В условиях шока вследствие хелатирования кальция ингибиторы ROCK по изобретению защищали целостность поляризованных клеток MDCK. См. фиг. 7а. Клетки MDCK культивировали при конфлюэнтности в течение 3 суток, а внутриклеточный кальций хелатировали путем добавления 5 мМ ЭГТК в условиях с или без ингибитора ROCK. Целостность клеточных соединений визуализировали путем иммунофлуоресцентного окрашивания молекулы адгезии р120. Проводили контрокрашивание F-актина и ядра. Ингибиторы ROCK защищали целостность эпителиальных соединений. См. фиг. 7а.Under conditions of shock due to calcium chelation, the ROCK inhibitors of the invention protected the integrity of polarized MDCK cells. See fig. 7a. MDCK cells were cultured at confluence for 3 days, and intracellular calcium was chelated by adding 5 mM EGTA under conditions with or without ROCK inhibitor. The integrity of cell junctions was visualized by immunofluorescent staining of the p120 adhesion molecule. Counter-staining of F-actin and nucleus was performed. ROCK inhibitors protected the integrity of epithelial junctions. See fig. 7a.
При стимуляции тромбином ингибитор ROCK (пример 228) эффективно ингибировал индуцированное тромбином фосфорилирование сократительного белка MLC в линии эндотелиальных клеток SVEC4-10. См. фиг. 7b. Мышиную линию эндотелиальных клеток SVEC4-10 культивировали и обрабатывали возрастающими дозами тромбина в комбинации с ингибитором ROCK в течение 10 мин. Обнаружение сигнала ppMLC проводили методом вестерн-блоттинга. Ингибитор ROCK блокировал индуцированное тромбином фосфорилирование MLC. См. фиг. 7b. Вместе вышеприведенные данные убедительно подтверждают, что ингибиторы ROCK по изобретению оказывают эффективное действие при фиброзных заболеваниях.When stimulated with thrombin, the ROCK inhibitor (Example 228) effectively inhibited thrombin-induced phosphorylation of the contractile protein MLC in the endothelial cell line SVEC4-10. See fig. 7b. The murine endothelial cell line SVEC4-10 was cultured and treated with increasing doses of thrombin in combination with a ROCK inhibitor for 10 min. The ppMLC signal was detected by Western blotting. The ROCK inhibitor blocked thrombin-induced MLC phosphorylation. See fig. 7b. Together, the above data strongly confirm that the ROCK inhibitors of the invention are effective in fibrotic diseases.
Пример 378.Example 378.
Терапевтическая эффективность соединений при индуцированном блеомицином фиброзе легких у мышей.Therapeutic efficacy of compounds in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.
Самцов мышей линии C57B/L6 держали для акклиматизации в течение не менее 7 суток. После периода акклиматизации животных случайным образом распределяли по группам обработки. На 0 сутки мышей анестезировали 5% изофлураном путем ингаляции в течение 10-15 мин, а затем подвешивали за передние зубы на проволоке, присоединенной к зафиксированной операционной пластине для животных. Вводили 50 мкл физиологического раствора или блеомицина путем интратрахеального вливания. Мышам в группах обработки интратрахеально вливали 2,0 Е/кг (мг/кг) блеомицина гидрохлорида (БЛМ) в стерильном физиологическом растворе. На 7 сутки после введения блеомицина половину животных в группе обработки базовым раствором умерщвляли, чтобы установить базовый уровень фиброза на момент начала обработки. Мыши в нормальной контрольной группе получали физиологический раствор п/о один раз в сутки, с 7 суток по 20 сутки. Мыши в группе обработки перорально получали соединение один раз в сутки, с 7 суток по 20 сутки.Male C57B/L6 mice were kept for acclimatization for at least 7 days. After an acclimatization period, animals were randomly assigned to treatment groups. On day 0, mice were anesthetized with 5% isoflurane by inhalation for 10–15 min and then suspended by their anterior teeth from a wire attached to a fixed animal operating plate. 50 μl of saline or bleomycin was administered by intratracheal infusion. Mice in the treatment groups received an intratracheal infusion of 2.0 U/kg (mg/kg) bleomycin hydrochloride (BLM) in sterile saline. On day 7 after bleomycin administration, half of the animals in the basal solution treatment group were sacrificed to establish the baseline level of fibrosis at the start of treatment. Mice in the normal control group received saline po once a day, from day 7 to day 20. Mice in the treatment group received the compound orally once a day, from day 7 to day 20.
На 20 сутки через 2-3 ч после последней дозы всех мышей умерщвляли. Легкие аккуратно промывали через трахеальную канюлю 0,8 мл ФСБ, содержащим 1% БСА и 0,6 мМ ЭДТК. После промывания ткани легких извлекали из каждого животного. Ткани легких делили на 3 части: большую долю правой части фиксировали 10% нейтральным формалином для заливки парафином и гистопатологии. Оставшиеся доли правых частей мгновенно замораживали и готовили белковые лизаты для анализа связывания с мишенью.On day 20, 2-3 hours after the last dose, all mice were sacrificed. The lungs were gently washed through a tracheal cannula with 0.8 ml PBS containing 1% BSA and 0.6 mM EDTA. After washing, lung tissues were removed from each animal. Lung tissues were divided into 3 parts: the larger proportion of the right part was fixed in 10% neutral formalin for paraffin embedding and histopathology. The remaining right-hand portions were snap-frozen and protein lysates were prepared for target binding assays.
- 144 044043- 144 044043
Пример 379.Example 379.
Профилактическая эффективность соединений при индуцированном блеомицином фиброзе легких у мышей.Preventive efficacy of compounds against bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.
Самцам мышей линии C57B/L6 ставили метку на ухо и взвешивали их перед началом исследования. Животных из группы обработки обрабатывали соединением на сутки -1 перед введением блеомицина и на все последующие сутки после введения блеомицина. На 0 сутки животные из групп заболевания получали дозу 1,5 Е/кг блеомицина орофарингеальным путем. Контрольная группа без блеомицина получала стерильный физиологический раствор. За животными ежесуточно тщательно следили до конца исследования. На 21 сутки после введения блеомицина всех животных умерщвляли и получали кровь, легкие и жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Образцы крови использовали для получения плазмы; в жидкости БАЛ подсчитывали общее количество лейкоцитов; а легкие фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине для гистопатологического анализа.Male C57B/L6 mice were ear-tagged and weighed before the start of the study. Animals from the treatment group were treated with the compound on day -1 before bleomycin administration and on all subsequent days after bleomycin administration. On day 0, animals from the disease groups received a dose of 1.5 U/kg bleomycin by the oropharyngeal route. The control group without bleomycin received sterile saline. The animals were closely monitored daily until the end of the study. On day 21 after bleomycin administration, all animals were sacrificed and blood, lungs, and bronchoalveolar lavage fluid (BAL) were obtained. Blood samples were used to obtain plasma; The total number of leukocytes in the BAL fluid was counted; and the lungs were fixed in 10% neutral buffered formalin for histopathological analysis.
Пример 380.Example 380.
Модель индуцированного обструкцией мочеточника (ОМ) почечного фиброза у мышей.A mouse model of ureteral obstruction (UO)-induced renal fibrosis.
Самцов мышей C57B/L6 анестезировали изофлураном, размещали в положении на спине с согнутыми лапами, выбривали область живота и готовили к операции, поочередно протирая салфетками, промоченными йодом или хлоргексидином и 70% изопропиловым спиртом. В области живота делали небольшой срединный разрез, определяли левый мочеточник и вырезали его из окружающих тканей. Делали двойное перевязывания (на расстоянии 5 мм) непосредственно ниже левой почки, перевязывая, таким образом, мочеточник. В случае контрольных животных, определяли мочеточник и вырезали его из окружающих тканей, но не перевязывали. За всеми животными тщательно наблюдали в течение 3 суток.Male C57B/L6 mice were anesthetized with isoflurane, placed in a flexed supine position, the abdominal area shaved, and prepared for surgery by alternately wiping with iodine- or chlorhexidine-70% isopropyl alcohol-soaked wipes. A small midline incision was made in the abdominal area, the left ureter was identified and cut out from the surrounding tissue. Double ligation was done (at a distance of 5 mm) directly below the left kidney, thus ligating the ureter. In the case of control animals, the ureter was identified and excised from the surrounding tissue, but not ligated. All animals were carefully observed for 3 days.
Начиная с 0 суток и продолжая до 10 суток, мышам перорально (п/о) через желудочный зонд вводили дозу исследуемого соединения или базового раствора. Животным из группы контрольного лекарства дозу вводили на 0, 2, 4, 6 и 8 сутки. Всех животных умерщвляли посредством асфиксии СО2 на 10 сутки. После умерщвления брали кровь для препаратов цельной крови и плазмы, а обе почки удаляли, фотографировали и взвешивали. Делали срезы обеих почек, фиксировали в 10% формалине для гистологического анализа, а часть быстро замораживали в жидком азоте и хранили при -80°С. Зафиксированные в формалине срезы почек обрабатывали для стандартной гистологической оценки. Из образцов получали продольные (корональные) срезы и окрашивали слайды гематоксилином и эозином, трихромом по Массону для гистологического исследования фиброза.Beginning on day 0 and continuing until day 10, mice were dosed with the test compound or stock solution orally (PO) via gavage. Animals from the control drug group were dosed on days 0, 2, 4, 6 and 8. All animals were killed by CO 2 asphyxia on the 10th day. After sacrifice, blood was collected for whole blood and plasma preparations, and both kidneys were removed, photographed, and weighed. Both kidneys were sectioned, fixed in 10% formaldehyde for histological analysis, and a portion was quickly frozen in liquid nitrogen and stored at -80°C. Formalin-fixed kidney sections were processed for standard histological evaluation. Longitudinal (coronal) sections were obtained from the samples and the slides were stained with hematoxylin and eosin and Masson's trichrome for histological examination of fibrosis.
Пример 381.Example 381.
Модель индуцированной гистамином проницаемости сосудов у мышей.A mouse model of histamine-induced vascular permeability.
7-8-недельных самок мышей линии Balb/c акклиматизировали в течение по меньшей мере 3 суток и случайным образом распределяли по группам. Животным делали в/в инъекцию 1% голубого Эванса в дозе 100 мкл/мышь. Через 10 мин животным из групп заболевания делали интрадермальную инъекцию в спину 1 мкг гистамина в 20 мкл ФСБ и умерщвляли через 20 мин после введения. В спину животных из контрольной группы интрадермально инъецировали 20 мкл ФСБ. Дозирование базового раствора и исследуемых соединений проводили через желудочный зонд соответственно. Положительный контроль сальбутамол вводили за 15 мин до голубого Эванса.7-8 week old female Balb/c mice were acclimatized for at least 3 days and randomly assigned to groups. Animals received an intravenous injection of 1% Evans blue at a dose of 100 μl/mouse. After 10 min, animals from the disease groups received an intradermal injection into the back of 1 μg of histamine in 20 μl of PBS and were sacrificed 20 min after injection. Animals from the control group were injected intradermally into the back of animals with 20 μl of PBS. Dosing of the base solution and test compounds was carried out through a gastric tube, respectively. The positive control salbutamol was administered 15 min before Evans blue.
Через 20 мин после стимуляции гистамином животных умерщвляли. Затем кожу выворачивали, измеряли диаметр поражений. Рассчитывали площадь поражений и выражали в квадратных миллиметрах. После измерения диаметра из тканей кожи экстрагировали краситель голубой Эванса и измеряли оптическую плотность. Данные рассчитывали относительно пиковых данных на стандартной кривой голубого Эванса.Animals were sacrificed 20 min after histamine stimulation. The skin was then everted and the diameter of the lesions was measured. The area of lesions was calculated and expressed in square millimeters. After measuring the diameter, Evans blue dye was extracted from the skin tissue and the optical density was measured. Data were calculated relative to peak data on an Evans blue standard curve.
Пример 382.Example 382.
Ингибитор ROCK блокирует секрецию воспалительного хемокина МСР-1 из эндотелиальных клеток.The ROCK inhibitor blocks the secretion of the inflammatory chemokine MCP-1 from endothelial cells.
Индуцированное повреждением тканей воспаление и реакция ранозаживления усугубляют прогрессирование фиброзного заболевания. Многие фиброзные агенты, включая LPA и тромбин, не только активируют путь ROCK в фибробластах, но также могут стимулировать высвобождение цитокинов и хемокинов из эндотелиальных клеток для осуществления ранозаживления или при развитии фиброзного состояния. Таким образом, ингибирование аномальной секреции хемокинов является благоприятным для борьбы с фиброзными (и воспалительными) заболеваниями. Ингибиторы ROCK могли эффективно блокировать повышенную секрецию МСР-1 в эндотелиальных клетках, индуцированную экзогенными факторами. Как продемонстрировано на фиг. 8, повышенные дозы ингибитора ROCK снижали МСР-1, обнаруживаемый в клеточной среде, когда мышиные эндотелиельные клетки SVEC4-10 стимулировали LPA или тромбином в присутствии ингибитора ROCK в течение 24 ч, согласно количественному определению ИФА. Это подчеркивает потенциальное применение ингибиторов ROCK в области фиброзных и воспалительных заболеваний.Tissue damage-induced inflammation and wound healing responses aggravate the progression of fibrotic disease. Many fibrotic agents, including LPA and thrombin, not only activate the ROCK pathway in fibroblasts, but can also stimulate the release of cytokines and chemokines from endothelial cells to promote wound healing or the development of a fibrotic condition. Thus, inhibition of abnormal chemokine secretion is beneficial in the fight against fibrotic (and inflammatory) diseases. ROCK inhibitors could effectively block the increased secretion of MCP-1 in endothelial cells induced by exogenous factors. As shown in FIG. 8, increasing doses of ROCK inhibitor reduced MCP-1 detected in the cellular environment when murine endothelial cells SVEC4-10 were stimulated with LPA or thrombin in the presence of ROCK inhibitor for 24 h, as measured by ELISA. This highlights the potential application of ROCK inhibitors in the field of fibrotic and inflammatory diseases.
Пример 383.Example 383.
Ингибитор ROCK эффективен в снижении некоторого количества фиброзных показателей в модели индуцированного блеомицином фиброза легких у мышей.The ROCK inhibitor was effective in reducing some fibrotic parameters in a mouse model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis.
- 145 044043- 145 044043
Учитывая сильную противофиброзную клеточную активность ингибиторов ROCK по этому изобретению, способность таких ингибиторов снижать степень фиброза в условиях in vivo оценивали в нескольких мышиных моделях заболеваний, включая модель индуцированного блеомицином фиброза легких. После интратрахеального вливания блеомицина мышам перорально вводили ингибитор ROCK в дозе 3 мг/кг, 10 мг/кг или 30 мг/кг. Контрольные животные получали только базовый раствор по такой же схеме введения раз в сутки. Через 20 суток обработки животных умерщвляли и удаляли легкие, взвешивали и фиксировали для гистопатологической оценки. На фиг. 9а приведены репрезентативные изображения окрашенных трихромом по Массону срезов легких с увеличением 10Х из каждой группы обработки. Тогда как в группах обработки все еще наблюдались образование фиброзной массы (конец стрелки), утолщение альвеолярных перегородок и узлоподобные образования (стрелка), все они были менее тяжелыми по сравнению с индуцированными блеомицином контрольными животными. (Б = бронхиола). В целом в этой модели ингибитор ROCK улучшал архитектуру легких и отложение коллагена дозозависимым образом. При этом мыши, получавшие дозы > 10 мг/кг, демонстрировали явное и статистически значимое улучшение.Given the potent antifibrotic cellular activity of the ROCK inhibitors of this invention, the ability of such inhibitors to reduce fibrosis in vivo has been assessed in several mouse disease models, including a model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis. After intratracheal infusion of bleomycin, mice were orally administered ROCK inhibitor at a dose of 3 mg/kg, 10 mg/kg, or 30 mg/kg. Control animals received only the basic solution according to the same administration schedule once a day. After 20 days of treatment, the animals were sacrificed and the lungs were removed, weighed and fixed for histopathological evaluation. In fig. Figure 9a shows representative images of Masson's trichrome-stained lung sections at 10X magnification from each treatment group. While treatment groups still exhibited fibrous mass formation (arrowhead), alveolar septal thickening, and nodule-like formations (arrow), all were less severe compared to bleomycin-induced controls. (B = bronchiole). Overall, in this model, ROCK inhibitor improved lung architecture and collagen deposition in a dose-dependent manner. However, mice receiving doses > 10 mg/kg showed clear and statistically significant improvement.
Улучшение общей степени фиброза легких, процентную положительную в отношении αгладкомышечного актина (aSMA) площадь и общее число лейкоцитов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа количественно определяли, применяя шкалу оценок Ашкрофта к гистопатологическим изображениям, количественное определение ИГС и проточную цитометрию соответственно. Введение > 10 мг/кг ингибитора ROCK приводило к существенному снижению фиброза и меньшей инфильтрации воспалительных лейкоцитов по сравнению с обработанными базовым раствором контрольными животными, на что указывают меньшие средние по группе показатели фиброза, положительная в отношении aSMA площадь и общее число лейкоцитов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. См. фиг. 9b.Improvement in global lung fibrosis, percentage α-smooth muscle actin (aSMA) positive area, and total leukocyte count in bronchoalveolar lavage fluid were quantified by applying the Ashcroft grading scale to histopathological images, IGS quantification, and flow cytometry, respectively. Administration of >10 mg/kg ROCK inhibitor resulted in a significant reduction in fibrosis and less inflammatory leukocyte infiltration compared to basal-treated controls, as indicated by lower group mean fibrosis scores, aSMA-positive area, and total leukocyte counts in bronchoalveolar lavage fluid. . See fig. 9b.
Пример 384.Example 384.
Ингибирование ROCK эффективно в снижении оценки фиброза при терапевтическом введении в модели индуцированного блеомицином фиброза легких у мышей.ROCK inhibition is effective in reducing fibrosis scores when administered therapeutically in a mouse model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis.
Активность ингибиторов ROCK в снижении степени фиброза легких при терапевтическом дозировании оценивали в индуцированной блеомицином модели после интратрахеального вливания блеомицина для индукции повреждения тканей легких и последующего фиброза легких. Через 7 суток после вливания блеомицина, что обеспечило развитие фиброза до начала обработки, мышей обрабатывали соединением или контрольным базовым раствором. Всех мышей умерщвляли на 20 сутки и получали легкие. Большую долю правого легкого фиксировали 10% нейтральным формалином, делали срезы и окрашивали трихромом по Массону. Явные противофиброзные эффекты наблюдали в группах обработки 10 мг/кг и 30 мг/кг ингибитора ROCK, о чем свидетельствует более низкое содержание коллагена и снижение оценки окрашивания трихромом по Массону. См. фиг. 10а.The activity of ROCK inhibitors in reducing pulmonary fibrosis at therapeutic dosing was assessed in a bleomycin-induced model following intratracheal infusion of bleomycin to induce lung tissue damage and subsequent pulmonary fibrosis. 7 days after bleomycin infusion, which ensured the development of fibrosis before treatment began, mice were treated with the compound or a control basal solution. All mice were sacrificed on day 20 and lungs were obtained. A large portion of the right lung was fixed in 10% neutral formaldehyde, sectioned, and stained with Masson's trichrome. Clear antifibrotic effects were observed in the 10 mg/kg and 30 mg/kg ROCK inhibitor treatment groups, as evidenced by lower collagen content and decreased Masson trichrome staining scores. See fig. 10a.
Улучшение общей степени фиброза легких количественно определяли для каждого животного в контрольной группе и группах обработки. См. фиг. 10b. Приведены окрашенные трихромом по Массону срезы легких от отдельных мышей со средними значениями по группе и стандартными погрешностями среднего (СПС). Оценки нормальных контрольных мышей составляли 0. Количество коллагена в легких обработанных соединением из примера 192 мышей было существенно меньшим.Improvement in overall pulmonary fibrosis was quantified for each animal in the control and treatment groups. See fig. 10b. Masson's trichrome-stained lung sections from individual mice are shown, with group averages and standard errors of the mean (SEM). The scores of normal control mice were 0. The amount of collagen in the lungs of mice treated with the compound of Example 192 was significantly less.
Кроме определения терапевтической активности ингибирования ROCK в модели фиброза легких, также определяли связывание с мишенью и степень ингибирования ROCK в легких обработанных лекарственным препаратом животных. Белковые экстракты готовили из быстро замороженных образцов легких, разделяли в ДСН-ПААГ и анализировали методом вестерн-блоттинга. Проводили обнаружение уровней экспрессии прямой мишени ROCK-киназы, фосфорилированной миозин-связывающей субъединицы миозинфосфатазы (MYPT, рТ853), и регулируемого путем ROCK белка CCN1. Введение ингибитора ROCK из примера 192 блокировало активность ROCK-киназы в легких обработанных блеомицином мышей, на что указывает снижение уровней фосфорилированного MYPT и общего белка CCN1. Результаты вестерн-блоттинга количественно оценивали с помощью программы для денситометрии Image J. См. фиг. 10с.In addition to determining the therapeutic activity of ROCK inhibition in a model of pulmonary fibrosis, target binding and the extent of ROCK inhibition in the lungs of drug-treated animals were also determined. Protein extracts were prepared from snap-frozen lung samples, separated by SDS-PAGE, and analyzed by Western blotting. The expression levels of the direct target of ROCK kinase, phosphorylated myosin-binding subunit of myosin phosphatase (MYPT, pT853), and the ROCK pathway-regulated protein CCN1 were detected. Administration of the ROCK inhibitor of Example 192 blocked ROCK kinase activity in the lungs of bleomycin-treated mice, as indicated by decreased levels of phosphorylated MYPT and total CCN1 protein. Western blot results were quantified using Image J densitometry software. See FIG. 10s.
Пример 385.Example 385.
Введение ингибитора ROCK снижало степень фиброза в модели индуцированного обструкцией мочеточника (ОМ) почечного фиброза у мышей.Administration of a ROCK inhibitor reduced the degree of fibrosis in a mouse model of ureteral obstruction (UO)-induced renal fibrosis.
Чтобы оценить активность ингибиторов ROCK в модуляции фиброза дополнительных органов в условиях in vivo, ингибитор ROCK исследовали в ОМ-модели почечного фиброза. После хирургической обструкции мочеточника в почке происходят массивные некротические изменения наряду с индукцией фиброза. Лекарственный препарат вводили через желудочный зонд в дозах 3 мг/кг дважды в сутки, 6 мг/кг дважды в сутки и 10 мг/кг один раз в сутки, начиная за 2 ч до операции по перевязке. Животных умерщвляли на 10 сутки после операции и определяли степень фиброза путем гистопатологического анализа зафиксированных срезов почек, окрашенных трихромом по Массону. Брали среднюю треть каждой почки из групп, обработанных ингибитором ROCK или контрольным препаратом, фиксировали в NBF и обрабатывали для гистопатологии. См. фиг. 11а. Помечены мочевыводящая часть почечной ло- 146 044043 ханки (U), медулла (М) и кора (С). Повышенное окрашивание в отношении коллагена (стрелки) присутствует между канальцами (интерстиций) перипапиллярной зоны вблизи мочевыводящей части и идет до медуллы.To evaluate the activity of ROCK inhibitors in modulating fibrosis of accessory organs in vivo, the ROCK inhibitor was studied in an OM model of renal fibrosis. After surgical obstruction of the ureter, massive necrotic changes occur in the kidney along with the induction of fibrosis. The drug was administered via gastric tube in doses of 3 mg/kg twice daily, 6 mg/kg twice daily, and 10 mg/kg once daily, starting 2 hours before the ligation surgery. Animals were sacrificed on day 10 after surgery, and the degree of fibrosis was determined by histopathological analysis of fixed kidney sections stained with Masson's trichrome. The middle third of each kidney from the ROCK inhibitor or control groups was harvested, fixed in NBF, and processed for histopathology. See fig. 11a. The urinary part of the renal pelvis (U), medulla (M) and cortex (C) are labeled. Increased staining for collagen (arrows) is present between the tubules (interstitium) of the peripapillary zone near the urinary part and extends to the medulla.
Количественную оценку улучшения степени почечного фиброза после ОМ проводил заслепленный в отношении распределения по группам патолог на основании оценок индивидуальных изображений. Оценки, приписанные каждому параметру в окрашенных трихромом по Массону срезах подвергнутых обструкции почек от отдельных мышей, со средними значениями по группе и стандартными погрешностями среднего (СПС) проиллюстрированы на фиг. 11b. Оценки для каждого параметра в почках от мышей в ложно-прооперированной контрольной группе были равны 0. Количество интерстициального коллагена (повышенное окрашивание, интерстиций) в подвергнутых обструкции почках были существенно ниже (*р < 0,05 и **р < 0,01) во всех группах, обработанных ингибитором ROCK из примера 192. Улучшение степени почечного фиброза после обработки ингибитором ROCK позволяет предположить, что в случае дополнительных фиброзных показаний может быть благоприятным фармакологическое воздействие на пути сигнализации ROCK.Quantification of improvement in renal fibrosis after OM was performed by a pathologist blinded to group allocation based on individual image assessments. The scores assigned to each parameter in Masson's trichrome-stained sections of obstructed kidneys from individual mice, with group means and standard errors of the mean (SEM), are illustrated in FIG. 11b. Scores for each parameter in kidneys from mice in the sham-operated control group were 0. The amount of interstitial collagen (increased staining, interstitium) in obstructed kidneys was significantly lower (*p < 0.05 and **p < 0.01) in all groups treated with the ROCK inhibitor of Example 192. The improvement in the degree of renal fibrosis after treatment with the ROCK inhibitor suggests that in additional fibrotic indications, pharmacological manipulation of the ROCK signaling pathway may be beneficial.
Пример 386.Example 386.
Ингибирование ROCK стабилизирует функцию эндотелиального барьера в модели индуцированной гистамином сосудистой проницаемости у мышей.Inhibition of ROCK stabilizes endothelial barrier function in a mouse model of histamine-induced vascular permeability.
Кроме повреждения, которому подвергается эпителий органов, при фиброзных заболеваниях повреждения также возникают в эндотелиальных клетках, приводя к дестабилизации эндотелиального барьера и пропотеванию капилляров, что является признаками фиброзных тканей. Путь сигнализации ROCK характеризуется повышенной регуляцией в поврежденных эндотелиальных клетках и приводит к дополнительной дестабилизации барьера и пропотеванию сосудов. Вовлеченность ROCK в индукцию пропотевания сосудов позволила нам предположить, что введение ингибитора ROCK может стабилизировать эту функцию сосудистого барьера in vivo. Мы исследовали эффективность блокирующей активности ингибитора ROCK после введения одной дозы в модели индуцированного гистамином пропотевания сосудов дермы у мышей. В этой модели интрадермальная инъекция гистамина быстро индуцировала пропотевание красителя голубого Эванса в месте введения гистамина. Введение ингибитора ROCK из примера 192 за 1 ч до инъекции гистамина блокировало проницаемость сосудов, индуцированную гистамином, дозозависимым образом, что позволяет предположить, что кроме противофиброзной активности ингибиторы ROCK по этому изобретению также можно использовать при заболеваниях, связанных с индуцированной проницаемостью сосудов. На фиг. 12а приведены репрезентативные изображения пропотевания красителя голубого Эванса, индуцированного гистамином.In addition to damage to the organ epithelium, fibrotic diseases also cause damage to endothelial cells, leading to endothelial barrier destabilization and capillary leakage, which are hallmarks of fibrotic tissues. The ROCK signaling pathway is upregulated in damaged endothelial cells and leads to additional barrier destabilization and vascular leakage. The involvement of ROCK in the induction of vascular sweating led us to hypothesize that administration of a ROCK inhibitor may stabilize this vascular barrier function in vivo. We examined the efficacy of the blocking activity of a ROCK inhibitor following a single dose in a mouse model of histamine-induced dermal vascular sweating. In this model, intradermal injection of histamine rapidly induced sweating of Evans blue dye at the site of histamine injection. Administration of the ROCK inhibitor of Example 192 1 hour before histamine injection blocked histamine-induced vascular permeability in a dose-dependent manner, suggesting that in addition to antifibrotic activity, the ROCK inhibitors of this invention may also be used in diseases associated with induced vascular permeability. In fig. Figure 12a shows representative images of histamine-induced Evans blue dye sweating.
Степень эффективности соединения количественно определяли, подсчитывая общую площадь пятна на коже и количество красителя голубого Эванса, проникшего в кожу. Через 20 мин после стимуляции гистамином животных умерщвляли, измеряли диаметр поражений. Рассчитывали площадь поражений и выражали в квадратных миллиметрах. После измерения диаметра из тканей кожи экстрагировали краситель голубой Эванса и измеряли оптическую плотность. Данные рассчитывали относительно пиковых данных на стандартной кривой голубого Эванса. ** р < 0,01 по сравнению с группой базового раствора с применением однофакторного дисперсионного анализа ANOVA с последующим апостериорным критерием Даннетта. См. фиг. 12b.The degree of effectiveness of the compound was quantified by calculating the total area of the spot on the skin and the amount of Evans blue dye that penetrated the skin. Animals were sacrificed 20 min after histamine stimulation, and the diameter of the lesions was measured. The area of lesions was calculated and expressed in square millimeters. After measuring the diameter, Evans blue dye was extracted from the skin tissue and the optical density was measured. Data were calculated relative to peak data on an Evans blue standard curve. ** p < 0.01 compared with the basal solution group using one-way ANOVA followed by Dunnett's post hoc test. See fig. 12b.
Список литературыBibliography
Jenkins, R.G., Su, X., Su, G., Scotton, C.J., Camerer, E.,Jenkins, R.G., Su, X., Su, G., Scotton, C.J., Camerer, E.,
Laurent, G.J., Davis, G.E., Chambers, R.C., Matthay, M.A., and Sheppard, D. (2006). Ligation of protease-activated receptor 1 enhances alpha(v)beta6 integrin-dependent TGF-beta activation and promotes acute lung injury. J Clin Invest 116, 1606-1614.Laurent, G. J., Davis, G. E., Chambers, R. C., Matthay, M. A., and Sheppard, D. (2006). Ligation of protease-activated receptor 1 enhances alpha(v)beta6 integrin-dependent TGF-beta activation and promotes acute lung injury. J Clin Invest 116, 1606–1614.
Julian, L., and Olson, M.F. (2014). Rho-associated coiledcoil containing kinases (ROCK): structure, regulation, and functions. Small GTPases 5, e29846.Julian, L., and Olson, M.F. (2014). Rho-associated coiled coil containing kinases (ROCK): structure, regulation, and functions. Small GTPases 5, e29846.
Kurundkar, A.R., Kurundkar, D., Rangarajan, S., Locy, M.L.,Kurundkar, A.R., Kurundkar, D., Rangarajan, S., Locy, M.L.,
Zhou, Y., Liu, R.M., Zmijewski, J., and Thannickal, V.J. (2016). The matricellular protein CCN1 enhances TGF-betal/SMAD3-dependent profibrotic signaling in fibroblasts and contributes to fibrogenic responses to lung injury. FASEB J 30, 2135-2150.Zhou, Y., Liu, R.M., Zmijewski, J., and Thannickal, V.J. (2016). The matricellular protein CCN1 enhances TGF-betal/SMAD3-dependent profibrotic signaling in fibroblasts and contributes to fibrogenic responses to lung injury. FASEB J 30, 2135-2150.
Moraes, C. (2015). Between a rock and a soft place: recent progress in understanding matrix mechanics. Integr Biol (Camb) 7, 736-739.Moraes, C. (2015). Between a rock and a soft place: recent progress in understanding matrix mechanics. Integr Biol (Camb) 7, 736-739.
- 147 -- 147 -
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/553,619 | 2017-09-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044043B1 true EA044043B1 (en) | 2023-07-19 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111587112B (en) | Rho-related inhibitors of coiled-coil-containing protein kinases | |
ES2805087T3 (en) | Substituted pyrazolo [1,5-a] pyridine compounds as RET kinase inhibitors | |
JP6285918B2 (en) | Tetrahydropyrazolopyrimidine compounds | |
EA036013B1 (en) | NOVEL SPIRO[3H-INDOLE-3,2'-PYRROLIDIN]-2(1H)-ONE COMPOUNDS AND DERIVATIVES AS MDM2-p53 INHIBITORS | |
CN111819176A (en) | 4-azaindole compounds | |
PT2017278T (en) | Dihydropyrazolopyrimidinone derivative | |
EP3131897A1 (en) | Factor ixa inhibitors | |
AU2012267622A1 (en) | Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and methods of use thereof | |
AU2014229762A1 (en) | New compounds | |
EP4313983A1 (en) | (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo [1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer | |
US10961238B2 (en) | Modulators of hedgehog (Hh) signaling pathway | |
US20180362542A1 (en) | Tricyclic compounds and compositions as kinase inhibitors | |
CN112867715B (en) | 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists | |
AU2015359562B2 (en) | Piperidine substituted tricyclic pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (RSV) | |
JP2022532145A (en) | Substituted benzimidazolone compound | |
EA044043B1 (en) | INHIBITORS OF RHO-ASSOCIATED SUPERCOIL PROTEIN KINASE | |
IL279972A (en) | C-myc mrna translation modulators and uses thereof in the treatment of cancer | |
AU2022206787B2 (en) | Amide compounds as kinase inhibitors, compositions and methods of treatment | |
WO2019012037A1 (en) | 1,3-diaza-spiro-[3.4]-octane derivatives | |
US11555039B2 (en) | Amide compounds as kinase inhibitors, compositions and methods of treatment | |
WO2023233033A1 (en) | Novel par-2 inhibitors | |
KR20230163464A (en) | Tetrahydrothyenopyridine derivatives as DDR inhibitors | |
EA046562B1 (en) | IMIDAZO[2,1-f][1,2,4]TRIAZINE-4-AMINE DERIVATIVES AS TLR7 AGONIST |