EA044031B1

EA044031B1 - STABLE CANABINOID COMPOSITION

Info

Publication number: EA044031B1
Application number: EA202090173
Authority: EA
Inventors: Ильзе Кнёллер; Томас Зовик
Original assignee: Сино-Джерман М Энд А Сервиз Гмбх
Priority date: 2017-07-07
Filing date: 2018-07-06
Publication date: 2023-07-19

Description

Область техникиField of technology

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим липофильные биологически активные соединения, такие как каннабиноид, в которых каннабиноид стабилизирован против окисления и/или фотохимического разложения.The present invention relates to compositions containing lipophilic biologically active compounds, such as a cannabinoid, in which the cannabinoid is stabilized against oxidation and/or photochemical degradation.

Предшествующий уровень техникиPrior Art

Фармацевтические составы (лекарственные формы) позволяют активным ингредиентам проникать в организм и достигать целевых тканей, чтобы они смогли оказать там предполагаемое воздействие. В тех случаях, когда активный ингредиент требуется вводить определенным способом, особое внимание следует уделять физико-химическим свойствам активного ингредиента и содержащего его состава (лекарственной формы).Pharmaceutical formulations (dosage forms) allow active ingredients to enter the body and reach target tissues so that they can have their intended effect there. In cases where the active ingredient is required to be administered in a specific manner, special attention should be paid to the physicochemical properties of the active ingredient and the formulation containing it (dosage form).

Так, например, поглощение активного ингредиента кишечным трактом при пероральном способе введения, т.е. способность проникать в системный кровоток, в значительной степени зависит от устойчивости активного ингредиента к воздействию кислот (желудочного сока), ферментативному расщеплению (например, под действием панкреатических ферментов) и растворимости в воде.For example, the absorption of the active ingredient by the intestinal tract when administered orally, i.e. the ability to penetrate into the systemic circulation is largely dependent on the active ingredient's resistance to acids (gastric juice), enzymatic degradation (eg by pancreatic enzymes) and solubility in water.

В свою очередь, поглощение через кожу зависит от способности активного ингредиента проникать сквозь верхний слой кожи, состоящий из верхнего эпидермиса с его кожными клетками и волокнами без кровеносных и лимфатических сосудов, и нижнюю дерму в подкожную среду с ее кровеносными сосудами.In turn, absorption through the skin depends on the ability of the active ingredient to penetrate the upper layer of the skin, consisting of the upper epidermis with its skin cells and fibers without blood and lymphatic vessels, and the lower dermis into the subcutaneous environment with its blood vessels.

В кишечном тракте под влиянием солей желчных кислот, обладающих амфифильными свойствами, липофильные соединения становятся водорастворимыми. При помощи солей желчных кислот липофильные соединения заключаются в небольшие структуры круглой формы, так называемые мицеллы, которые состоят из внутреннего липофильного и наружного водорастворимого фрагментов и благодаря этому могут сделать изначально нерастворимые в воде липофильные ингредиенты водорастворимыми.In the intestinal tract, under the influence of bile salts, which have amphiphilic properties, lipophilic compounds become water-soluble. With the help of bile salts, lipophilic compounds are enclosed in small round-shaped structures, so-called micelles, which consist of an internal lipophilic and an external water-soluble moiety and can thereby make initially water-insoluble lipophilic ingredients water-soluble.

Однако эндогенные процессы обладают относительно низкой эффективностью. Чаще всего они нуждаются в стимуляции высвобождения солей желчных кислот из желчного пузыря самим липофильным соединением и стимуляции путем одновременного приема пищи. Эффективность зависит от регулярной моторики кишечного тракта для контактирования ингредиентов с солями желчных кислот с образованием эмульсии, а также от количества солей желчных кислот, которые могут высвобождаться.However, endogenous processes have relatively low efficiency. Most often, they require stimulation of the release of bile salts from the gallbladder by the lipophilic compound itself and stimulation by simultaneous ingestion of food. Efficacy depends on regular intestinal motility to contact the ingredients with the bile salts to form an emulsion, as well as the amount of bile salts that can be released.

Обычно этот процесс увеличивает усвоение липофильных соединений до от 5 до 15% биодоступности, что является достаточным для обеспечения потребностей здоровых молодых людей. Однако в случае больных или пожилых людей для достижения требуемого действия активного ингредиента или для поддержания здоровья и хорошего самочувствия может быть недостаточно регулярных процессов, например, из-за гиповитаминозов витаминов A, D, Е и K и других незаменимых факторов, таких как убихинол/убихинон или незаменимые жирные кислоты. Кроме того, натуральные экстракты фруктов или овощей, часто содержащие липофильные или смолообразные нестабильные компоненты, могут уже не усваиваться.Typically, this process increases the absorption of lipophilic compounds to 5 to 15% bioavailability, which is sufficient to meet the needs of healthy young adults. However, in the case of sick or elderly people, regular processes may not be enough to achieve the required effect of the active ingredient or to maintain health and well-being, for example due to hypovitaminosis of vitamins A, D, E and K and other essential factors such as ubiquinol/ubiquinone or essential fatty acids. In addition, natural fruit or vegetable extracts, which often contain lipophilic or resinous unstable components, may no longer be absorbed.

Различные способы эмульгирования таких ингредиентов описаны в литературе и используются на протяжении многих лет. Однако такие эмульсии также могут иметь низкую эффективность из-за их нестабильности в кишечном тракте, где эмульсия может разрушаться вследствие разбавления ниже критической концентрации мицеллообразования, что делает мицеллярные композиции нестабильными.Various methods for emulsifying such ingredients are described in the literature and have been used for many years. However, such emulsions may also have poor efficacy due to their instability in the intestinal tract, where the emulsion may break down due to dilution below the critical micelle concentration, rendering micellar compositions unstable.

Упомянутые выше проблемы еще более усугубляются в случае жидких или гелеобразных составов, которые в большинстве случаев имеют недостаточный срок хранения, поскольку разложение эмульгируемого ингредиента при воздействии света или кислорода дополнительно снижает пригодность ингредиентов эмульсии по сравнению с твердыми формами, такими как пастилки или капсулы.The problems mentioned above are further aggravated in the case of liquid or gel formulations, which in most cases have an insufficient shelf life since decomposition of the emulsifiable ingredient upon exposure to light or oxygen further reduces the usefulness of the emulsion ingredients compared to solid forms such as lozenges or capsules.

Каннабиноиды проявляют низкую растворимость и стабильность в водных растворах, и поэтому их часто готовят в виде масляных растворов либо в виде растворов в органических растворителях, не подходящих для приема внутрь или местного применения. Будучи приготовленными в виде масляных растворов или растворов в органических растворителях, каннабиноиды подвергаются окислительному и фотохимическому разложениям, что достаточно быстро становится аналитически определимым.Cannabinoids exhibit low solubility and stability in aqueous solutions, and therefore they are often prepared as oil solutions or as solutions in organic solvents, which are not suitable for oral or topical use. When prepared as oil solutions or solutions in organic solvents, cannabinoids undergo oxidative and photochemical decomposition, which quickly becomes analytically detectable.

Таким образом, существует необходимость в разработке рецептур (составов) нестабильных при иных обстоятельствах липофильных активных ингредиентов, которые бы имели улучшенную стабильность ингредиента при прохождении через желудочно-кишечный тракт и которые бы, кроме того, демонстрировали очень хороший срок хранения, в особенности, при воздействии излучения, колебаний температуры и/или солнечного света.Thus, there is a need to develop formulations of otherwise unstable lipophilic active ingredients that have improved stability of the ingredient during passage through the gastrointestinal tract and that, in addition, exhibit very good shelf life, especially when exposed to radiation, temperature fluctuations and/or sunlight.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Согласно настоящему изобретению композиции и способ получения таких композиций обеспечивают средство для приготовления рецептуры активных ингредиентов, в частности липофильных или смолистых активных ингредиентов, таких как каннабиноиды, таким образом, чтобы они были легко доступны по всему объему желудочно-кишечного тракта с высокой эффективностью и, кроме того, обладали повышенной устойчивостью против светового и/или термического разложения по сравнению с композициями в соответствии с современным уровнем техники, путем инкапсуляции каннабиноида в композитных мицеллах на основе полоксамера и токоферолоподобных соединений. Это позволяет получатьAccording to the present invention, the compositions and the method for preparing such compositions provide a means for formulating active ingredients, in particular lipophilic or resinous active ingredients such as cannabinoids, so that they are readily available throughout the gastrointestinal tract with high efficiency and, in addition Moreover, they had increased resistance against light and/or thermal degradation compared to compositions in accordance with the state of the art, by encapsulating the cannabinoid in composite micelles based on poloxamer and tocopherol-like compounds. This allows you to receive

- 1 044031 составы (лекарственные формы), которые можно хранить в условиях окружающей среды без особых предосторожностей, необходимых для композиций в соответствии с современным уровнем техники. В частности, составы (лекарственные формы) не требуют хранения при охлаждении и/или в темноте.- 1 044031 compositions (dosage forms) that can be stored under ambient conditions without the special precautions required for compositions in accordance with the current state of the art. In particular, the formulations (dosage forms) do not require refrigerated and/or dark storage.

Таким образом, согласно первому аспекту настоящее изобретение предлагает композицию, содержащую липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, в частности фитоканнабиноид или синтетический каннабиноид, где каннабиноид стабилизирован против окисления и/или фотохимического разложения, отличающуюся тем, что композиция содержит мицеллярный раствор мицелл полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя в водном растворе, где мицеллы полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя инкапсулируют липофильное биологически активное соединение и где неводный неалкоксилированный растворитель представляет собой токоферол или токотриенол.Thus, according to a first aspect, the present invention provides a composition containing a lipophilic biologically active compound such as a cannabinoid, in particular a phytocannabinoid or a synthetic cannabinoid, where the cannabinoid is stabilized against oxidation and/or photochemical degradation, characterized in that the composition contains a micellar solution of poloxamer micelles and a non-aqueous non-alkoxylated solvent in an aqueous solution, wherein the micelles of the poloxamer and the non-aqueous non-alkoxylated solvent encapsulate the lipophilic biologically active compound and where the non-aqueous non-alkoxylated solvent is tocopherol or tocotrienol.

Массовое соотношение между полоксамером и неводным неалкоксилированным растворителем составляет от 9:1 до 39:1, и композиция дополнительно включает глицерин в количестве до 10 мас.%.The weight ratio between the poloxamer and the non-aqueous non-alkoxylated solvent is from 9:1 to 39:1, and the composition further includes glycerin in an amount of up to 10 wt%.

Таким образом, согласно втором аспекту настоящее изобретение предлагает способ стабилизации липофильного биологически активного соединения, такого как каннабиноид, в частности фитоканнабиноид или синтетический каннабиноид, против окисления и/или фотохимического разложения, включающий стадии в следующем порядке:Thus, according to a second aspect, the present invention provides a method for stabilizing a lipophilic biologically active compound such as a cannabinoid, in particular a phytocannabinoid or a synthetic cannabinoid, against oxidation and/or photochemical degradation, comprising the steps in the following order:

a) нагревание полоксамера до первой температуры, такой, чтобы образовался расплав полоксамера;a) heating the poloxamer to a first temperature such that a melt of the poloxamer is formed;

b) добавление неводного неалкоксилированного растворителя в расплав полоксамера и перемешивание таким образом, чтобы растворить неводный неалкоксилированный растворитель в расплаве полоксамера, и формирование посредством этого первой гомогенной жидкой смеси, поддерживая температуру первой гомогенной жидкой смеси в пределах 10°С от первой температуры, при условии, что температура соответствует по меньшей мере температуре плавления полоксамера;b) adding a non-aqueous non-alkoxylated solvent to the poloxamer melt and mixing so as to dissolve the non-aqueous non-alkoxylated solvent in the poloxamer melt, and thereby forming a first homogeneous liquid mixture, maintaining the temperature of the first homogeneous liquid mixture within 10° C. of the first temperature, provided that that the temperature corresponds to at least the melting temperature of the poloxamer;

c) добавление каннабиноида в первую гомогенную жидкую смесь и перемешивание таким образом, чтобы растворить каннабиноид в первой гомогенной жидкой смеси, и формирование посредством этого второй гомогенной жидкой смеси, поддерживая температуру второй гомогенной жидкой смеси в пределах 10°С от первой температуры, при условии, что температура соответствует по меньшей мере температуре плавления полоксамера;c) adding the cannabinoid to the first homogeneous liquid mixture and mixing so as to dissolve the cannabinoid in the first homogeneous liquid mixture, and thereby forming a second homogeneous liquid mixture, maintaining the temperature of the second homogeneous liquid mixture within 10° C. of the first temperature, provided that that the temperature corresponds to at least the melting temperature of the poloxamer;

d) добавление водного раствора карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп, во вторую гомогенную жидкую смесь, где температура водного раствора карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп, лежит в пределах 10°С от первой температуры, при условии, что температура соответствует по меньшей мере температуре плавления полоксамера, и перемешивание таким образом, чтобы образовался мицеллярный раствор мицелл полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя, инкапсулирующих каннабиноид, в водном растворе карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп;d) adding an aqueous solution of a carboxylic acid containing two or more carboxyl groups to a second homogeneous liquid mixture, wherein the temperature of the aqueous solution of a carboxylic acid containing two or more carboxyl groups is within 10° C. of the first temperature, provided that the temperature corresponding to at least the melting point of the poloxamer, and mixing so as to form a micellar solution of poloxamer micelles and a non-aqueous non-alkoxylated solvent encapsulating the cannabinoid in an aqueous solution of a carboxylic acid containing two or more carboxyl groups;

e) снижение температуры мицеллярного раствора до температуры ниже температуры плавления полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя.e) reducing the temperature of the micellar solution to a temperature below the melting point of the poloxamer and the non-aqueous non-alkoxylated solvent.

Таким образом, согласно третьему аспекту настоящее изобретение предлагает фармацевтический состав (лекарственную форму), включающий композицию в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения.Thus, according to a third aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition (dosage form) comprising a composition in accordance with the first aspect of the present invention.

Дополнительные варианты осуществления изобретения изложены в зависимых пунктах формулы изобретения.Additional embodiments of the invention are set out in the dependent claims.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

Далее описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения со ссылкой на графические материалы, которые предназначены для иллюстрации настоящих предпочтительных вариантов осуществления изобретения, а не для его ограничения.The following describes preferred embodiments of the invention with reference to drawings that are intended to illustrate the present preferred embodiments of the invention and not to limit it.

На фиг. 1а представлены две хроматограммы раствора каннабидиола (CBD, от англ. cannabidiol), одна из которых была получена в день приготовления раствора (день 0, сплошная линия), а вторая - через 275 дней после приготовления (пунктирная линия); в течение этого времени раствор хранили при комнатной температуре и подвергали воздействию естественного света.In fig. Figure 1a shows two chromatograms of a cannabidiol solution (CBD, from the English cannabidiol), one of which was obtained on the day of preparation of the solution (day 0, solid line), and the second - 275 days after preparation (dashed line); During this time, the solution was kept at room temperature and exposed to natural light.

На фиг. 1b представлены две хроматограммы стабилизированной композиции каннабидиола (CBD) согласно настоящему изобретению, при этом одна хроматограмма была получена в день приготовления композиции (день 0, сплошная линия), а вторая - через 275 дней после приготовления (пунктирная линия); в течение этого времени композицию хранили при комнатной температуре и подвергали воздействию естественного света.In fig. 1b shows two chromatograms of a stabilized cannabidiol (CBD) composition according to the present invention, with one chromatogram obtained on the day of preparation of the composition (day 0, solid line) and the second 275 days after preparation (dashed line); During this time, the composition was stored at room temperature and exposed to natural light.

На фиг. 2а показаны две серии измерения содержания каннабидиола (CBD) в зависимости от времени, в мкг/мл, в растворе каннабидиола (CBD), защищенном от воздействия света (ромбы), и в растворе каннабидиола (CBD), подвергнутом воздействию света (квадраты).In fig. Figure 2a shows two series of measurements of cannabidiol (CBD) content as a function of time, in μg/ml, in a cannabidiol (CBD) solution protected from light exposure (diamonds) and in a cannabidiol (CBD) solution exposed to light (squares).

На фиг. 2b показаны две серии измерения содержания каннабидиола (CBD) в зависимости от времени, в мкг/мл, в стабилизированной композиции каннабидиола (CBD) согласно настоящему изобрете- 2 044031 нию, защищенной от воздействия света (ромбы), и в растворе каннабидиола (CBD), подвергнутом воздействию света (квадраты).In fig. 2b shows two series of measurements of cannabidiol (CBD) content as a function of time, in μg/ml, in a stabilized cannabidiol (CBD) composition according to the present invention, protected from light (diamonds), and in a cannabidiol (CBD) solution. exposed to light (squares).

Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретенияDescription of Preferred Embodiments of the Invention

Следует понимать, что соединения, используемые в композиции, в частности липофильное биологически активное соединение, полоксамеры, неводный неалкоксилированный растворитель и другие, могут быть фармацевтически приемлемого качества, т.е. фармацевтически приемлемыми.It should be understood that the compounds used in the composition, in particular the lipophilic biologically active compound, poloxamers, non-aqueous non-alkoxylated solvent and others, may be of pharmaceutically acceptable quality, i.e. pharmaceutically acceptable.

Следует также понимать, что в способе согласно настоящему изобретению на стадиях с a) по d) или е) образующиеся расплавы и смеси жидкостей или гелей обрабатывают путем перемешивания расплавов, жидкостей или гелей таким образом, чтобы обеспечить тщательное перемешивание и образование гомогенных растворов или смесей.It should also be understood that in the method according to the present invention in steps a) to d) or e) the resulting melts and mixtures of liquids or gels are processed by mixing the melts, liquids or gels so as to ensure thorough mixing and the formation of homogeneous solutions or mixtures.

Таким образом, согласно первому аспекту настоящее изобретение предлагает стабилизированную композицию, содержащую липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, в частности фитоканнабиноид или синтетический каннабиноид, где липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, стабилизировано против окисления и/или фотохимического разложения, отличающуюся тем, что композиция содержит мицеллярный раствор мицелл полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя в водном растворе, где мицеллы полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя инкапсулируют липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, и где неводный неалкоксилированный растворитель представляет собой токоферол или токотриенол.Thus, according to a first aspect, the present invention provides a stabilized composition containing a lipophilic biologically active compound such as a cannabinoid, in particular a phytocannabinoid or a synthetic cannabinoid, wherein the lipophilic biologically active compound such as a cannabinoid is stabilized against oxidation and/or photochemical degradation, characterized in that that the composition contains a micellar solution of poloxamer micelles and a non-aqueous non-alkoxylated solvent in an aqueous solution, wherein the poloxamer micelles and the non-aqueous non-alkoxylated solvent encapsulate a lipophilic biologically active compound such as a cannabinoid, and where the non-aqueous non-alkoxylated solvent is a tocopherol or tocotrienol.

Композиция согласно настоящему изобретению может иметь форму жидкости или геля, содержащего мицеллярный раствор мицелл полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя в водном растворе, где мицеллы полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя инкапсулируют липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид. Инкапсуляция липофильного биологически активного соединения в мицеллах, с одной стороны, помогает повысить растворимость липофильного биологически активного соединения в водных средах, а с другой стороны, помогает стабилизировать липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, против разложения, при этом не требуется никаких дополнительных органических растворителей для увеличения содержания липофильного биологически активного соединения, такого как каннабиноид.The composition of the present invention may be in the form of a liquid or gel containing a micellar solution of poloxamer micelles and a non-aqueous non-alkoxylated solvent in an aqueous solution, wherein the poloxamer micelles and the non-aqueous non-alkoxylated solvent encapsulate a lipophilic biologically active compound such as a cannabinoid. Encapsulation of a lipophilic bioactive compound in micelles, on the one hand, helps to increase the solubility of the lipophilic bioactive compound in aqueous media, and on the other hand, helps to stabilize the lipophilic bioactive compound, such as a cannabinoid, against degradation, without requiring any additional organic solvents to increase the content of a lipophilic bioactive compound such as a cannabinoid.

В композиции по настоящему изобретению липофильное биологически активное соединение может быть выбрано из липофильных биологически активных соединений, выделенных из растений или животных и, в частности, из липофильных биологически активных соединений, чувствительных к свету. Сюда входят такие соединения, как липофильные витамины, такие как витамин А, флавоноиды, каннабиноиды, убихинол/убихинон, фитостерины, фитоэстрогены, полифенолы, антоцианины, омега-3 жирные кислоты, каротиноиды, такие как лютеин, астаксантин, бета-каротин. В качестве альтернативы липофильное биологически активное соединение может представлять собой активный фармацевтический ингредиент. В частности, липофильное биологически активное соединение может быть выбрано из каннабиноидов, таких как каннабидиол или тетрагидроканнабинол. Каннабидиол (CBD) является одним из по меньшей мере 113 активных каннабиноидов, обнаруженных в конопле. Он является основным фитоканнабиноидом, его доля в растительном экстракте может достигать 40%, при этом считается, что он имеет широкий спектр потенциальных медицинских применений исходя из клинических отчетов, показывающих отсутствие у него побочных эффектов, в частности отсутствие аддиктивного потенциала. Общеизвестен тот факт, что каннабидиол особенно нестабилен при воздействии света и/или тепла, поэтому его хранят в виде твердого кристаллического вещества, так как растворы не могут храниться дольше нескольких дней. Кроме того, каннабидиол умеренно растворим в водных растворах, поэтому его растворимость и, следовательно, биодоступность, могут быть увеличены с помощью получения мицеллярного раствора мицелл, инкапсулирующих каннабидиол, в водном растворе. То же самое можно сказать и относительно тетрагидроканнабинола.In the composition of the present invention, the lipophilic biologically active compound may be selected from lipophilic biologically active compounds isolated from plants or animals and, in particular, from lipophilic biologically active compounds that are light sensitive. These include compounds such as lipophilic vitamins such as vitamin A, flavonoids, cannabinoids, ubiquinol/ubiquinone, phytosterols, phytoestrogens, polyphenols, anthocyanins, omega-3 fatty acids, carotenoids such as lutein, astaxanthin, beta-carotene. Alternatively, the lipophilic biologically active compound may be an active pharmaceutical ingredient. In particular, the lipophilic biologically active compound may be selected from cannabinoids such as cannabidiol or tetrahydrocannabinol. Cannabidiol (CBD) is one of at least 113 active cannabinoids found in hemp. It is the major phytocannabinoid and can account for up to 40% of the plant extract and is believed to have a wide range of potential medicinal uses based on clinical reports showing no side effects, particularly no addictive potential. It is a well-known fact that cannabidiol is particularly unstable when exposed to light and/or heat, which is why it is stored as a crystalline solid since solutions cannot be stored for more than a few days. In addition, cannabidiol is moderately soluble in aqueous solutions, so its solubility, and therefore bioavailability, can be increased by preparing a micellar solution of micelles encapsulating cannabidiol in an aqueous solution. The same can be said for tetrahydrocannabinol.

Согласно предпочтительному варианту осуществления в композиции по настоящему изобретению неводный неалкоксилированный растворитель представляет собой токоферол, такой как альфа-, бета-, гамма- или дельта-токоферол, или токотриенол, такой как альфа-, бета-, гамма- или дельта-токотриенол. Токоферол и токотриенол свободно доступны в коммерческих целях из таких источников, как растительные масла, орехи и семена. Помимо того что они способствуют образованию мицелл, являющихся особенно стабильными, некоторые из токоферолов и/или токотриенолов, пригодных для настоящего изобретения, к тому же обладают активностью витамина Е. Не желая быть связанными соответствием какой-либо конкретной теории, полагают, что использование токоферолов, которые по структуре сходны с каннабиноидами, в частности, в сочетании с одним или более полоксамерами обеспечивает эффект стабилизации, наблюдаемый в композициях по настоящему изобретению.In a preferred embodiment, in the composition of the present invention, the non-aqueous non-alkoxylated solvent is a tocopherol, such as alpha, beta, gamma or delta tocopherol, or a tocotrienol, such as alpha, beta, gamma or delta tocotrienol. Tocopherol and tocotrienol are freely available commercially from sources such as vegetable oils, nuts, and seeds. In addition to promoting the formation of micelles that are particularly stable, some of the tocopherols and/or tocotrienols useful in the present invention also have vitamin E activity. Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that the use of tocopherols, which are structurally similar to cannabinoids, in particular when combined with one or more poloxamers, provides the stabilizing effect observed in the compositions of the present invention.

Согласно предпочтительному варианту осуществления в композиции по настоящему изобретению липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, присутствует в количестве от 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 7 мас.%, относительно общей массы композиции.According to a preferred embodiment, in the composition of the present invention, the lipophilic biologically active compound, such as a cannabinoid, is present in an amount of 0.1 to 10% by weight, preferably 0.1 to 7% by weight, based on the total weight of the composition.

- 3 044031- 3 044031

Согласно предпочтительному варианту осуществления в композиции по настоящему изобретению липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, присутствует в количестве от 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 7 мас.%, относительно общей массы композиции, а полоксамер и неводный неалкоксилированный растворитель могут присутствовать в количестве от 10 до 80 мас.%, предпочтительно от 15 до 25 мас.%, относительно общей массы композиции, при этом остаток образован водным раствором, предпочтительно водным раствором карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп.According to a preferred embodiment, in the composition of the present invention, the lipophilic biologically active compound, such as a cannabinoid, is present in an amount of from 0.1 to 10% by weight, preferably from 0.1 to 7% by weight, based on the total weight of the composition, and the poloxamer and the non-aqueous non-alkoxylated solvent may be present in an amount of from 10 to 80% by weight, preferably from 15 to 25% by weight, relative to the total weight of the composition, the remainder being formed by an aqueous solution, preferably an aqueous solution of a carboxylic acid containing two or more carboxyl groups.

Хотя композиция согласно настоящему изобретению может содержать липофильные биологически активные соединения в количестве от 0,1 до 10 мас.% относительно общей массы композиции, количество каннабиноидов обычно составляет от 0,1 до 3 мас.%, количество масла криля и/или астаксантина обычно составляет от 0,1 до 6,5 мас.%, количество растительного экстракта гравиола обычно составляет от 0,1 до 8 мас.%, количество растительного экстракта куркумы обычно составляет от 0,5 до 4 мас.%, количество убихинона обычно составляет от 0,1 до 5 мас.%, а количество прополиса и растительного экстракта элеутерококка обычно составляет от 0,1 до 4 мас.%.Although the composition of the present invention may contain lipophilic biologically active compounds in an amount of from 0.1 to 10 wt.% relative to the total weight of the composition, the amount of cannabinoids is usually from 0.1 to 3 wt.%, the amount of krill oil and/or astaxanthin is usually from 0.1 to 6.5 wt.%, the amount of graviol plant extract is generally from 0.1 to 8 wt.%, the amount of turmeric plant extract is generally from 0.5 to 4 wt.%, the amount of ubiquinone is generally from 0 ,1 to 5 wt.%, and the amount of propolis and plant extract of Eleutherococcus is usually from 0.1 to 4 wt.%.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, в композиции по настоящему изобретению водный раствор может быть образован водным раствором карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп, или ее соли. В частности, водный раствор карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп, или ее соли может дополнительно содержать одну или более карбоновых кислот, имеющих одну карбоксильную группу, или ее соль. Примерами подходящих карбоновых кислот, содержащих две или более карбоксильных групп, или их солей являются такие кислоты, как трехосновные карбоновые кислоты, как, например, лимонная кислота или ее моно-, ди- и тройные соли.According to a preferred embodiment, in the composition of the present invention, the aqueous solution may be formed by an aqueous solution of a carboxylic acid containing two or more carboxyl groups, or a salt thereof. In particular, an aqueous solution of a carboxylic acid containing two or more carboxyl groups or a salt thereof may further contain one or more carboxylic acids having one carboxyl group or a salt thereof. Examples of suitable carboxylic acids containing two or more carboxylic groups, or salts thereof, are acids such as tricarboxylic acids, such as citric acid or its mono-, di- and ternary salts.

Согласно предпочтительному варианту осуществления в композиции по настоящему изобретению композиция может содержать смесь полоксамеров, такую как, например, смесь полоксамера, имеющего более высокую молекулярную массу, и полоксамера, имеющего более низкую молекулярную массу, где полоксамер, имеющий более высокую молекулярную массу, присутствует в массовом отношении от 2:1 до 1:1, таком, как, например, приблизительно 4:1, относительно неводного неалкоксилированного растворителя.According to a preferred embodiment, in the composition of the present invention, the composition may contain a mixture of poloxamers, such as, for example, a mixture of a poloxamer having a higher molecular weight and a poloxamer having a lower molecular weight, wherein the poloxamer having a higher molecular weight is present in bulk a ratio of 2:1 to 1:1, such as, for example, about 4:1, relative to the non-aqueous non-alkoxylated solvent.

Согласно предпочтительному варианту осуществления в композиции по настоящему изобретению массовое соотношение между полоксамером и неводным неалкоксилированным растворителем составляет от 9:1 до 199:1 и предпочтительно составляет от 9:1 до 39:1. Такое соотношение позволяет образовывать стабильные композитные мицеллы полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя, которые в дальнейшем обеспечивают хорошую биодоступность липофильного биологически активного соединения, такого как каннабиноид. Например, в случае когда неводный неалкоксилированный растворитель является токоферолом, массовое соотношение между полоксамером и токоферолом может находиться в пределах указанного выше диапазона, как, например, приблизительно 9:1, 14:1, 19:1.According to a preferred embodiment, in the composition of the present invention, the weight ratio between the poloxamer and the non-aqueous non-alkoxylated solvent is from 9:1 to 199:1, and preferably is from 9:1 to 39:1. This ratio allows the formation of stable composite micelles of the poloxamer and the non-aqueous non-alkoxylated solvent, which subsequently provide good bioavailability of the lipophilic biologically active compound, such as a cannabinoid. For example, in the case where the non-aqueous non-alkoxylated solvent is tocopherol, the weight ratio between the poloxamer and tocopherol may be within the above range, such as about 9:1, 14:1, 19:1.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение предлагает способ стабилизации липофильного биологически активного соединения, такого как каннабиноид, в частности фитоканнабиноид или синтетический каннабиноид, против окисления и/или фотохимического разложения, включающий стадии в следующем порядке:According to a second aspect, the present invention provides a method for stabilizing a lipophilic biologically active compound such as a cannabinoid, in particular a phytocannabinoid or a synthetic cannabinoid, against oxidation and/or photochemical degradation, comprising the steps in the following order:

b) добавление неводного неалкоксилированного растворителя в расплав полоксамера и перемешивание таким образом, чтобы растворить неводный неалкоксилированный растворитель в расплаве полоксамера, и формирование посредством этого первой гомогенной жидкой смеси, поддерживая температуру при первом перемешивании первой гомогенной жидкой смеси в пределах 10°С от первой температуры, при условии, что температура при первом перемешивании соответствует по меньшей мере температуре плавления полоксамера;b) adding a non-aqueous non-alkoxylated solvent to the poloxamer melt and mixing so as to dissolve the non-aqueous non-alkoxylated solvent in the poloxamer melt, and thereby forming a first homogeneous liquid mixture, maintaining the temperature at the first mixing of the first homogeneous liquid mixture within 10° C. of the first temperature, provided that the temperature upon first mixing is at least the melting temperature of the poloxamer;

c) добавление липофильного биологически активного соединения, такого как каннабиноид, в первую гомогенную жидкую смесь и перемешивание таким образом, чтобы растворить липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, в первой гомогенной жидкой смеси, и формирование посредством этого второй гомогенной жидкой смеси, поддерживая температуру при втором перемешивании второй гомогенной жидкой смеси в пределах 10°С от первой температуры, при условии, что температура при втором перемешивании соответствует по меньшей мере температуре плавления полоксамера;c) adding a lipophilic biologically active compound, such as a cannabinoid, to the first homogeneous liquid mixture and mixing so as to dissolve the lipophilic biologically active compound, such as a cannabinoid, in the first homogeneous liquid mixture, and thereby forming a second homogeneous liquid mixture while maintaining the temperature a second stirring of the second homogeneous liquid mixture within 10° C. of the first temperature, provided that the temperature at the second stirring corresponds to at least the melting point of the poloxamer;

d) добавление водного раствора карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп, во вторую гомогенную жидкую смесь, где температура при третьем перемешивании водного раствора карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп, лежит в пределах 10°С от первой температуры, при условии, что температура при третьем перемешивании соответствует по меньшей мере температуре плавления полоксамера, и перемешивание таким образом, чтобы образовался мицеллярный раствор мицелл полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя, инкапсулирующих каннабиноид, в водном растворе карбоновой кислоты, содержащей две или более карбоксильных групп;d) adding an aqueous solution of a carboxylic acid containing two or more carboxyl groups to a second homogeneous liquid mixture, wherein the temperature at the third stirring of the aqueous solution of a carboxylic acid containing two or more carboxyl groups is within 10° C. of the first temperature, provided that the temperature at the third stirring corresponds to at least the melting temperature of the poloxamer, and stirring so as to form a micellar solution of poloxamer micelles and a non-aqueous non-alkoxylated solvent encapsulating the cannabinoid in an aqueous solution of a carboxylic acid containing two or more carboxyl groups;

e) снижение температуры мицеллярного раствора до температуры ниже температуры плавления по-e) reducing the temperature of the micellar solution to a temperature below the melting point

- 4 044031 локсамера и неводного неалкоксилированного растворителя.- 4 044031 loxamer and non-aqueous non-alkoxylated solvent.

Неводный неалкоксилированный растворитель представляет собой токоферол или токотриенол, причем массовое соотношение между полоксамером и неводным неалкоксилированным растворителем составляет от 9:1 до 39:1, и композиция дополнительно включает многоатомный спирт, представляющий собой глицерин, в количестве до 10 мас.%.The non-aqueous non-alkoxylated solvent is tocopherol or tocotrienol, wherein the weight ratio between the poloxamer and the non-aqueous non-alkoxylated solvent is from 9:1 to 39:1, and the composition further includes a polyhydric alcohol, which is glycerol, in an amount of up to 10% by weight.

Таким образом, липофильные биологически активные соединения могут быть защищены от окисления и/или фотохимического разложения путем стабилизации их в форме мицеллярного раствора мицелл полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя, инкапсулирующих липофильные биологически активные соединения, в водном растворе. Стабилизированные таким образом липофильные биологически активные соединения демонстрируют хороший срок хранения при комнатной температуре, а также позволяют устранить необходимость присутствия в контейнере, в котором хранятся стабилизированные липофильные биологически активные соединения, защитного газа. Качественность мицеллообразования в большинстве случаев можно проверить с помощью визуального осмотра. Если композиция выглядит оптически прозрачной (в отличие от мутной), вероятно, произошло образование соответствующих мицелл. Независимо от изложенного выше, мицеллы, образованные в соответствии с настоящим изобретением, должны иметь средний диаметр менее 100 нм и, предпочтительно, иметь средний диаметр от 10 до 60 нм при измерении методом динамического рассеяния света (англ. DLS).Thus, lipophilic bioactive compounds can be protected from oxidation and/or photochemical degradation by stabilizing them in the form of a micellar solution of poloxamer micelles and a non-aqueous non-alkoxylated solvent encapsulating the lipophilic bioactive compounds in an aqueous solution. The lipophilic bioactive compounds thus stabilized exhibit good shelf life at room temperature and also eliminate the need for a protective gas in the container in which the stabilized lipophilic bioactive compounds are stored. The quality of micellization can in most cases be checked by visual inspection. If the composition appears optically clear (as opposed to cloudy), the formation of appropriate micelles has likely occurred. Notwithstanding the above, micelles formed in accordance with the present invention should have an average diameter of less than 100 nm and preferably have an average diameter of from 10 to 60 nm as measured by dynamic light scattering (DLS).

Способ стабилизации липофильного биологически активного соединения согласно настоящему изобретению может осуществляться в подходящих емкостях, оборудованных средствами поддержания температурного режима и перемешивающими устройствами, такими как, например, магнитная мешалка.The method for stabilizing a lipophilic biologically active compound according to the present invention can be carried out in suitable containers equipped with temperature maintenance means and stirring devices, such as, for example, a magnetic stirrer.

Согласно предпочтительному варианту осуществления способа стабилизации липофильного биологически активного соединения стадию е) снижения температуры мицеллярного раствора до температуры ниже температуры плавления полоксамера и неводного неалкоксилированного растворителя можно проводить параллельно со стадией d) и, в частности, после добавления водного раствора карбоновой кислоты и одновременно с последующим подэтапом перемешивания.According to a preferred embodiment of the method for stabilizing a lipophilic biologically active compound, step e) of reducing the temperature of the micellar solution to a temperature below the melting point of the poloxamer and the non-aqueous non-alkoxylated solvent can be carried out in parallel with step d) and, in particular, after the addition of an aqueous carboxylic acid solution and simultaneously with the subsequent sub-step stirring.

Согласно третьему аспекту настоящее изобретение также предлагает фармацевтический состав (лекарственную форму), включающий в себя композицию в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения. Фармацевтический состав может быть выбран предпочтительно, но не исключительно из составов для местного или перорального применения.According to a third aspect, the present invention also provides a pharmaceutical composition (dosage form) including a composition in accordance with the first aspect of the present invention. The pharmaceutical composition may be selected preferably, but not exclusively, from topical or oral formulations.

В частности, когда композиция представлена в виде состава (лекарственной формы) для перорального применения, композиция может использоваться как таковая либо может быть скомбинирована с другими вспомогательными веществами, такими как, например, вкусоароматические добавки, противоокислители и т.д. Состав для перорального применения может иметь форму жидкости или сиропа, геля или инкапсулированного геля. Если композиция представлена в виде состава для местного применения, она может использоваться как таковая либо может быть скомбинирована с другими вспомогательными веществами, такими как, например, масло или, как правило, смягчающие средства, стабилизаторы и т.д. Состав для местного применения может представлять собой крем, гель, жидкую мазь (линимент) или бальзам, лосьон или мазь и т.д. Согласно альтернативному варианту осуществления состав для местного применения, включающий композицию, представляет собой трансдермальный пластырь с липофильным биологически активным соединением, таким как каннабиноид, предпочтительно непрерывно высвобождающий липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, через кожу и в кровоток, т.е. представляет собой трансдермальный пластырь, обеспечивающий замедленное высвобождение липофильного биологически активного соединения, такого как каннабиноид.In particular, when the composition is presented in the form of a composition (dosage form) for oral administration, the composition can be used as such or can be combined with other excipients, such as, for example, flavoring agents, antioxidants, etc. The oral composition may be in the form of a liquid or syrup, a gel or an encapsulated gel. If the composition is presented as a topical formulation, it may be used as such or may be combined with other excipients such as, for example, an oil or, typically, emollients, stabilizers, etc. The topical composition may be a cream, gel, liniment or balm, lotion or ointment, etc. In an alternative embodiment, the topical formulation comprising the composition is a transdermal patch containing a lipophilic bioactive compound, such as a cannabinoid, preferably continuously releasing the lipophilic bioactive compound, such as a cannabinoid, through the skin and into the bloodstream, i.e. is a transdermal patch that provides sustained release of a lipophilic bioactive compound such as a cannabinoid.

Композиция в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения может применяться для уменьшения окисления и/или фотохимического разложения липофильного биологически активного соединения, такого как каннабиноид. Таким образом, композиция может быть использована для получения липофильных биологически активных соединений, таких как каннабиноид, где липофильное биологически активное соединение, такое как каннабиноид, стабилизировано в мицелле, образованной из полоксамера и токоферола, и где соединение защищено от воздействия излучения, в особенности естественного света, и фотоокисления.The composition in accordance with the first aspect of the present invention can be used to reduce the oxidation and/or photochemical degradation of a lipophilic biologically active compound, such as a cannabinoid. Thus, the composition can be used to prepare lipophilic biologically active compounds such as a cannabinoid, where the lipophilic biologically active compound, such as a cannabinoid, is stabilized in a micelle formed from poloxamer and tocopherol, and where the compound is protected from exposure to radiation, especially natural light , and photo-oxidation.

Композиция в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения может применяться в фармацевтическом составе, таком как, например, состав для местного или перорального применения.The composition in accordance with the first aspect of the present invention can be used in a pharmaceutical composition, such as, for example, a composition for topical or oral administration.

Другие варианты осуществления изобретения изложены в зависимых пунктах формулы изобретения.Other embodiments of the invention are set out in the dependent claims.

Описание примеров осуществления изобретенияDescription of embodiments of the invention

Пример.Example.

В химическом стакане объединяли 4 мас. ч. первого полоксамера (коммерчески доступного из компании BASF, Германия, под товарным знаком Kolliphor® P 188) и 16 мас. ч. второго полоксамера (коммерчески доступного из компании BASF, Германия, под товарным знаком Kolliphor® P 407) и нагревали при температуре в диапазоне от 70 до 80°С до образования первого бесцветного и прозрачного расплава. Затем к первому расплаву добавляли 1 мас. ч. DL-альфа-токоферола (коммерчески доступного из компании BASF, Германия), поддерживая температуру в диапазоне от 70 до 80°С до образования второго про-4 wt. were combined in a beaker. including the first poloxamer (commercially available from BASF, Germany, under the trademark Kolliphor® P 188) and 16 wt. including a second poloxamer (commercially available from BASF, Germany, under the trade name Kolliphor® P 407) and heated at a temperature in the range of 70 to 80°C until a first colorless and transparent melt was formed. Then 1 wt. was added to the first melt. including DL-alpha-tocopherol (commercially available from BASF, Germany), maintaining the temperature in the range from 70 to 80°C until the formation of the second pro-

Claims

transparent melt of yellowish color. After this, 1 wt. was added to the second melt. including cannabidiol in the form of a natural extract, maintaining the temperature in the range from 70 to 80 ° C until the cannabidiol dissolves and the formation of a third transparent melt. Then 88 wt. including an aqueous solution containing 0.1 wt. including potassium sorbate and 0.05 wt. parts of citric acid, preheated to a temperature in the range of 70 to 80°C and added with stirring to the third melt so as to disperse water within the third melt to form a transparent material of pale yellow color, which was then cooled to a temperature of 4°C and received a stabilized composition containing cannabidiol.

As a comparative cannabidiol composition, a cannabidiol solution containing 1 wt.% cannabidiol in a mixture of acetonitrile:water (1:1) was used.

Both compositions were then analyzed using RP-HPLC (reverse-phase high performance liquid chromatography) on day 0 and again after 275 days of exposure to natural light at room temperature. As can be seen in FIG. 1a, the area under the peak corresponding to cannadibiol (CBD) in cannabidiol solution almost disappeared after 275 days (dashed line), while in FIG. 1b it can be seen that in the stabilized composition the area under the peak corresponding to cannabidiol (CBD) decreased by approximately 45% (dashed line). Thus, this indicates that stabilized cannabidiol compositions have a reduced tendency to degrade cannabidiol compared to organic solvent solutions.

In addition, a cannabidiol solution containing 1 wt.% cannabidiol in acetonitrile:water (1:1) and the stabilized composition were placed in a container protected from light and kept at room temperature for 275 days in the following experiment, which measured cannabidiol concentration. As can be seen in FIG. 2a, the absence of light exposure resulted in a significant reduction in cannabidiol degradation in a sample of cannabidiol solution containing 1 wt.% cannabidiol (diamonds) compared to when an identical sample was exposed to light (squares). In contrast, as seen in FIG. 2b, the difference in cannabidiol degradation was less noticeable in the case of the stabilized composition, where the unexposed sample (diamonds) and exposed samples (squares) changed less, further indicating that the basis of cannabidiol degradation in the analyzed samples is photochemical degradation and/or photooxidation and that stabilization through micellization reduces the photochemical degradation of cannabidiol.

CLAIM

1. A composition containing a cannabinoid to reduce the oxidation and/or photochemical decomposition of this cannabinoid, where the cannabinoid is stabilized against oxidation and/or photochemical decomposition, characterized in that the composition contains a micellar solution of poloxamer micelles and a non-aqueous non-alkoxylated solvent in an aqueous solution, where the poloxamer micelles and a non-aqueous non-alkoxylated solvent, the cannabinoid is encapsulated and where the weight ratio between the poloxamer and the non-aqueous non-alkoxylated solvent is from 9:1 to 39:1, wherein the composition additionally includes glycerol in an amount of up to 10 wt.%, and the non-aqueous non-alkoxylated solvent is tocopherol or tocotrienol.

2. The composition according to claim 1, characterized in that the cannabinoid is cannabidiol or tetrahydrocannabinol.

3. The composition according to claim 1 or 2, characterized in that the non-aqueous non-alkoxylated solvent is alpha, beta, gamma or delta tocopherol or tocotrienol, which is alpha, beta, gamma or delta tocotrienol.

4. The composition according to any of the preceding claims, characterized in that the cannabinoid is present in an amount of from 0.1 to 2 wt.% relative to the total weight of the composition.

5. A dosage form comprising a composition according to any of the preceding claims, wherein the dosage form is a dosage form for oral or topical use.

6. A method for stabilizing a cannabinoid against oxidation and/or photochemical degradation, comprising stages in the following order:

a) heating the poloxamer to a first temperature such that a melt of the poloxamer is formed;

b) adding a non-aqueous non-alkoxylated solvent to the poloxamer melt and mixing so as to dissolve the non-aqueous non-alkoxylated solvent in the poloxamer melt, and thereby forming a first homogeneous liquid mixture, maintaining the temperature at the first mixing of the first homogeneous liquid mixture in a range corresponding to 10° C. above or below the first temperature, provided that the temperature at the first stirring corresponds to at least the melting temperature of the poloxamer;

c) adding the cannabinoid to the first homogeneous liquid mixture and mixing in this way,

-