EA044017B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS - Google Patents
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS Download PDFInfo
- Publication number
- EA044017B1 EA044017B1 EA201992754 EA044017B1 EA 044017 B1 EA044017 B1 EA 044017B1 EA 201992754 EA201992754 EA 201992754 EA 044017 B1 EA044017 B1 EA 044017B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- metformin
- layer
- tablet
- valsartan
- excipients
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 90
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 74
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 62
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 57
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 56
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 47
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 47
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 45
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 44
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 43
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 28
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 28
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 27
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 26
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 26
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 25
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 22
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 19
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 16
- 229960004829 atorvastatin calcium trihydrate Drugs 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 13
- -1 0.5 wt.% Chemical compound 0.000 claims description 11
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 11
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 11
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 8
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 claims description 2
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 58
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 52
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 44
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 44
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 25
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 21
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 15
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 8
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 6
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 3
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 3
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- WLJCALZLZJOJML-FVYJGOGTSA-N 3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine;(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[3-[[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methyl]-4-methylphenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CN(C)C(=N)N=C(N)N.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 WLJCALZLZJOJML-FVYJGOGTSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Ca] Chemical compound O.O.O.[Ca] ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000013561 fixed dose combination tablet Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QUKZWYNGKYRRKE-RIKNOMPASA-N (1r,3r)-2-[(2r)-2-amino-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N=C(N)N.C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](C#N)CC2C[C@H]21 QUKZWYNGKYRRKE-RIKNOMPASA-N 0.000 description 1
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LJVNRPAERZRHDF-UHFFFAOYSA-N 1-carbamimidoyl-1,2-dimethylguanidine Chemical compound CN=C(N)N(C)C(N)=N LJVNRPAERZRHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMCZETULMSWVBI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)acetic acid;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine Chemical class CN(C)C(=N)N=C(N)N.OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 YMCZETULMSWVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKWMXWNOBMAJB-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N=C(N)N.CN(C)C(=N)N=C(N)N.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 ORKWMXWNOBMAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000019886 MethocelTM Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L atorvastatin calcium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229920003130 hypromellose 2208 Polymers 0.000 description 1
- 229940031707 hypromellose 2208 Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940112280 invokamet Drugs 0.000 description 1
- 229940103444 kombiglyze Drugs 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 229960004973 saxagliptin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к твердым пероральным композициям с фиксированной дозой, содержащим метформин, аторвастатин и валсартан; или соответствующие фармацевтически приемлемые соли и способы их получения. Твердые пероральные композиции полезны при лечении пациента, нуждающегося в лечении диабета 2 типа или предиабета.The present invention relates to solid fixed dose oral compositions containing metformin, atorvastatin and valsartan; or corresponding pharmaceutically acceptable salts and methods for their preparation. Solid oral compositions are useful in treating a patient in need of treatment for type 2 diabetes or prediabetes.
Диабет 2 типа является все более распространенным заболеванием, которое часто приводит к сердечно-сосудистым осложнениям. Диабет может сопутствовать сердечно-сосудистым заболеваниям. Ухудшающееся сердечно-сосудистое здоровье пациента с диабетом может быть связано с увеличенными медицинскими расходами и может привести к смерти. Существует потребность в пероральном лечении одним продуктом, который можно применять для лечения или облегчения гипергликемии, связанной с диабетом 2 типа, и для облегчения или лечения сопутствующих заболеваний, таких как гиперлипидемия и/или гипертония. Литература показывает, что ранний интенсивный контроль уровня глюкозы в крови, артериального давления и уровня холестерина в крови снижает риск основных клинических исходов, включая смерть, при диабете. См., Chan, J. C. N., Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 969-79.Type 2 diabetes is an increasingly common disease that often leads to cardiovascular complications. Diabetes can accompany cardiovascular diseases. The deteriorating cardiovascular health of a patient with diabetes may be associated with increased medical costs and may lead to death. There is a need for a single product oral treatment that can be used to treat or alleviate hyperglycemia associated with type 2 diabetes and to alleviate or treat comorbidities such as hyperlipidemia and/or hypertension. The literature shows that early, intensive control of blood glucose, blood pressure, and blood cholesterol reduces the risk of major clinical outcomes, including death, in diabetes. See Chan, J. C. N., Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 969-79.
Желательна трехкомпонентная таблетка, содержащая метформин, аторвастатин и валсартан, однако комбинация с фиксированными дозами представляет собой несколько проблем при производстве и разработке. Существует склонность к тому, что один или несколько компонентов реагируют друг с другом во время производства, хранения, распространения и/или использования. В частности, пациент должен проглатывать трехкомпонентную таблетку с фиксированной дозой без раздавливания или раскалывания таблетки, поскольку преждевременный контакт между компонентами может привести к нежелательным примесям и нежелательным изменениям физической формы, влияющим на профили растворения лекарственного средства. Фармацевтические составы, содержащие два фармацевтически активных ингредиента, для применения при лечении диабета 2 типа, известны. Такие составы имеются в продаже. Например, Invokamet XR™ содержит канаглифлозин и метформин гидрохлорид XR, Kombiglyze XR™ содержит саксаглиптин и метформин гидрохлорид XR. Существуют дополнительные известные двухкомпонентные композиции с фиксированной дозой для применения при лечении диабета 2 типа, каждый с метформином и либо ингибитором SGLT2, либо ингибитором DPP4.A three-component tablet containing metformin, atorvastatin and valsartan is desirable, but the fixed-dose combination presents several manufacturing and development challenges. There is a tendency for one or more components to react with each other during production, storage, distribution and/or use. In particular, the patient should swallow the three-component fixed-dose tablet without crushing or splitting the tablet, as premature contact between the components may result in unwanted impurities and undesirable changes in physical form affecting the dissolution profiles of the drug. Pharmaceutical compositions containing two pharmaceutically active ingredients for use in the treatment of type 2 diabetes are known. Such compositions are commercially available. For example, Invokamet XR™ contains canagliflozin and metformin hydrochloride XR, Kombiglyze XR™ contains saxagliptin and metformin hydrochloride XR. There are additional known two-component fixed dose formulations for use in the treatment of type 2 diabetes, each with metformin and either an SGLT2 inhibitor or a DPP4 inhibitor.
По-прежнему существует потребность в одном продукте для лечения диабета 2 типа путем комплексного регулирования уровня сахара и липидов в крови и артериального давления. Комбинация с фиксированной дозой обеспечивает преимушества удобства для пациентов и улучшает соблюдение режима приема лекарства в соответствующей дозе и через предписанные итервалы времени (см., например, Pan et al., J. Gen. Intern. Med. 23(5): 611-4, 2008). В частности, существует потребность в одном комбинированном продукте, который достаточно мал, чтобы его можно было легко проглотить взрослому человеку, при этом оставаясь стабильным и, в то же время, сохраняя характеристики растворения активных компонентов, присущие соответствующим коммерчески доступным продуктам для монотерапии.There continues to be a need for a single product to treat type 2 diabetes by comprehensively managing blood sugar, lipids and blood pressure. The fixed-dose combination provides the benefits of patient convenience and improves compliance with taking the medication at the appropriate dose and at prescribed intervals (see, for example, Pan et al., J. Gen. Intern. Med. 23(5): 611-4 , 2008). In particular, there is a need for a single combination product that is small enough to be easily swallowed by an adult while remaining stable and at the same time maintaining the dissolution characteristics of the active components of corresponding commercially available monotherapy products.
Композиции по настоящему изобретению обеспечивают лечение, которое может улучшить гликемический контроль у пациентов, нуждающихся в этом, и дополнительно одновременно лечить гиперлипидемию и/или гипертонию, которая может быть связана или вызвана повышенным уровнем глюкозы в крови, у нуждающегося в этом пациента.The compositions of the present invention provide a treatment that can improve glycemic control in patients in need thereof, and further simultaneously treat hyperlipidemia and/or hypertension, which may be associated with or caused by elevated blood glucose levels, in the patient in need thereof.
Настоящее изобретение представляет собой пероральную композицию в одном продукте, содержащую три фармацевтически активных ингредиента в фиксированной дозе метформин, аторвастатин и валсартан или их фармацевтически приемлемые соли, при этом композиция содержит двухслойную часть, включающую слой метформина и слой валсартана; и покрытие аторвастатина с немедленным высвобождением. Настоящее изобретение предлагает композиции с фиксированной дозой, которые являются стабильными и имеют желательные характеристики растворения.The present invention is an oral composition in a single product containing three fixed dose pharmaceutically active ingredients metformin, atorvastatin and valsartan or pharmaceutically acceptable salts thereof, the composition comprising a bilayer portion including a metformin layer and a valsartan layer; and immediate-release atorvastatin coating. The present invention provides fixed dose compositions that are stable and have desirable dissolution characteristics.
В частности, настоящее изобретение представляет собой твердую пероральную композицию с фиксированной дозой, содержащую двухслойную часть, содержащую:More specifically, the present invention is a fixed dose solid oral composition comprising a bilayer portion comprising:
a) слой с замедленным высвобождением, содержащий метформин или его фармацевтически приемлемую соль; одно или несколько вспомогательных веществ иa) a sustained release layer containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; one or more excipients and
b) слой с немедленным высвобождением, содержащий валсартан или его фармацевтически приемлемую соль, и одно или несколько вспомогательных веществ;b) an immediate release layer containing valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more excipients;
дополнительно содержащий слой покрытия с немедленным высвобождением, содержащий аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль; и одно или несколько вспомогательных веществ.further comprising an immediate release coating layer containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and one or more excipients.
В альтернативном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает твердую пероральную композицию с фиксированной дозой, содержащую:In an alternative embodiment, the present invention provides a solid fixed dose oral composition containing:
a) слой с замедленным высвобождением, содержащий метформина гидрохлорид XR или метформина гидрохлорид; и одно или несколько вспомогательных веществ;a) a sustained release layer containing metformin hydrochloride XR or metformin hydrochloride; and one or more excipients;
b) слой с немедленным высвобождением, содержащий валсартан и одно или несколько вспомогательных веществ;b) an immediate release layer containing valsartan and one or more excipients;
c) слой покрытия с немедленным высвобождением, содержащий аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль; и одно или несколько вспомогательных веществ.c) an immediate release coating layer containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and one or more excipients.
В одном варианте реализации метформин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой метформина гидрохлорид.In one embodiment, metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is metformin hydrochloride.
- 1 044017- 1 044017
В одном варианте реализации слой с замедленным высвобождением содержит метформина гидрохлорид, гипромеллозу и микрокристаллическую целлюлозу. Предпочтительно слой с замедленным высвобождением дополнительно содержит стеарат магния и коллоидный диоксид кремния.In one embodiment, the sustained release layer contains metformin hydrochloride, hypromellose and microcrystalline cellulose. Preferably, the sustained release layer further contains magnesium stearate and colloidal silica.
В одном варианте реализации метформина гидрохлорид присутствует в виде гранул, которые дополнительно содержат повидон и стеарат магния. В дополнительном варианте реализации слой с замедленным высвобождением, содержащий метформин, дополнительно содержит стеарилфумарат натрия или стеарат магния; микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния.In one embodiment, metformin hydrochloride is present in the form of granules that further contain povidone and magnesium stearate. In a further embodiment, the sustained release layer containing metformin further comprises sodium stearyl fumarate or magnesium stearate; microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide.
В одном варианте реализации метформина гидрохлорид присутствует в единичной дозе, выбранной из группы, состоящей из примерно 250, примерно 500 и примерно 750 мг, предпочтительно примерно 500 мг.In one embodiment, metformin hydrochloride is present in a unit dose selected from the group consisting of about 250, about 500 and about 750 mg, preferably about 500 mg.
В одном варианте реализации валсартан или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой валсартан.In one embodiment, valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof is valsartan.
В одном варианте реализации валсартан присутствует в единичной дозе, выбранной из группы, состоящей из около 40, около 50, около 60, около 70 и около 80 мг, предпочтительно около 80 мг.In one embodiment, valsartan is present in a unit dose selected from the group consisting of about 40, about 50, about 60, about 70 and about 80 mg, preferably about 80 mg.
В одном варианте реализации аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой аторвастатина кальция тригидрат.In one embodiment, atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is atorvastatin calcium trihydrate.
В одном варианте реализации аторвастатина кальция тригидрат присутствует в виде единичной дозы, выбранной из группы, состоящей из около 5, около 10, около 15 и около 20 мг, предпочтительно около 10 мг.In one embodiment, atorvastatin calcium trihydrate is present in a unit dose selected from the group consisting of about 5, about 10, about 15 and about 20 mg, preferably about 10 mg.
Вариантом реализации данного изобретения является твердая пероральная композиция с фиксированной дозой, содержащая двухслойную часть, содержащую:An embodiment of the present invention is a fixed dose solid oral composition comprising a bilayer portion comprising:
a) слой с замедленным высвобождением, содержащий метформин или его фармацевтически приемлемую соль, при этом доза метформина в единичной дозе составляет около 500 мг;a) a sustained release layer containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the dose of metformin per unit dose is about 500 mg;
b) слой с немедленным высвобождением, содержащий валсартан или его фармацевтически приемлемую соль, при этом доза валсартана в стандартной дозе составляет около 80 мг;b) an immediate release layer containing valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the unit dose of valsartan is about 80 mg;
и дополнительно содержащая слой покрытия с немедленным высвобождением, содержащий аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль, при этом доза аторвастатина в стандартной дозе составляет около 10 мг.and further comprising an immediate release coating layer containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the unit dose of atorvastatin is about 10 mg.
В дополнительном варианте реализации твердая пероральная композиция с фиксированной дозой содержит двухслойную часть, содержащую:In a further embodiment, the fixed dose solid oral composition comprises a bilayer portion comprising:
a) слой с замедленным высвобождением, содержащий метформина гидрохлорид в единичной дозе, составляющей около 500 мг;a) a sustained release layer containing metformin hydrochloride in a unit dose of about 500 mg;
b) слой с немедленным высвобождением, содержащий валсартан в единичной дозе, составляющей около 80 мг;b) an immediate release layer containing valsartan in a unit dose of about 80 mg;
и дополнительно содержит слой покрытия с немедленным высвобождением, содержащий аторвастатина кальция тригидрат в единичной дозе, составляющей около 10 мг.and further comprises an immediate release coating layer containing atorvastatin calcium trihydrate in a unit dose of about 10 mg.
В альтернативном варианте реализации настоящее изобретение предусматривает твердую пероральную композицию с фиксированной дозой, содержащую:In an alternative embodiment, the present invention provides a solid fixed dose oral composition containing:
a) слой с замедленным высвобождением, содержащий метформина гидрохлорид или метформин XR; и одно или несколько вспомогательных веществ;a) a sustained release layer containing metformin hydrochloride or metformin XR; and one or more excipients;
b) слой с немедленным высвобождением, содержащий валсартан и одно или несколько вспомогательных веществ;b) an immediate release layer containing valsartan and one or more excipients;
c) слой покрытия с немедленным высвобождением, содержащий аторвастатина кальция тригидрат; и одно или несколько вспомогательных веществ.c) an immediate release coating layer containing atorvastatin calcium trihydrate; and one or more excipients.
В одном варианте реализации композиция представляет собой таблетку, предпочтительно таблетку, которая имеет фармацевтически приемлемый размер для того, чтобы взрослый человек мог проглотить ее целиком.In one embodiment, the composition is a tablet, preferably a tablet that is of a pharmaceutically acceptable size for an adult to swallow whole.
Настоящее изобретение предусматривает способ получения твердой композиции с фиксированной дозой по настоящему изобретению, включающий формирование прессованной двухслойной части, содержащей:The present invention provides a method for preparing a solid fixed dose composition of the present invention, comprising forming a compressed bilayer portion comprising:
a) слой с замедленным высвобождением, содержащий метформин или его фармацевтически приемлемую соль, одно или несколько вспомогательных веществ; иa) a sustained release layer containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, one or more excipients; And
b) слой с немедленным высвобождением, содержащий валсартан или его фармацевтически приемлемую соль, и одно или несколько вспомогательных веществ;b) an immediate release layer containing valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more excipients;
и покрытие слоем покрытия с немедленным высвобождением, содержащим аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль; и одно или несколько вспомогательных веществ.and coating with an immediate release coating layer containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and one or more excipients.
В настоящем документе также представлен способ получения твердой пероральной композиции с фиксированной дозой, содержащей:Also provided herein is a method for preparing a solid fixed dose oral composition containing:
a) слой с замедленным высвобождением, содержащий метформина гидрохлорид и одно или несколько вспомогательных веществ;a) a sustained release layer containing metformin hydrochloride and one or more excipients;
b) слой с немедленным высвобождением, содержащий валсартан или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько вспомогательных веществ;b) an immediate release layer containing valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more excipients;
- 2 044017- 2 044017
c) слой покрытия с немедленным высвобождением, содержащий аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько вспомогательных веществ, в котором композицию с фиксированной дозой получают в виде прессованной двухслойной таблетки, содержащей слои а) метформина и слой b) валсартана и покрытый слоем активного покрытия с) аторвастатина.c) an immediate release coating layer containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more excipients, wherein the fixed dose composition is prepared as a compressed bilayer tablet containing layers a) metformin and layer b) valsartan and coated with an active coating layer c) atorvastatin.
В одном варианте реализации рН слоя покрытия немедленного высвобождения, содержащего аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль, поддерживают на уровне или выше рН 6.In one embodiment, the pH of the immediate release coating layer containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is maintained at or above pH 6.
В одном варианте реализации композиция с фиксированной дозой дополнительно содержит промежуточный слой покрытия между двухслойной частью, который содержит слои метформина и валсартана, и слой покрытия с немедленным высвобождением, содержащий аторвастатин. Верхнее покрытие немедленного высвобождения также может быть нанесено поверх слоя покрытия немедленного высвобождения, содержащего аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль.In one embodiment, the fixed dose composition further comprises an intermediate coating layer between the bilayer portion that contains layers of metformin and valsartan, and an immediate release coating layer containing atorvastatin. An immediate release topcoat may also be applied over an immediate release coating layer containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Композиция с фиксированной дозой преимущественно полезна для лечения пациента, нуждающегося в лечении диабета 2 типа, или пациента с риском развития диабета 2 типа. Композиция с фиксированной дозой может быть полезна для лечения пациента, нуждающегося в лечении предиабета. Композиция с фиксированной дозой полезна при лечении пациента, нуждающегося в лечении метаболического синдрома. Композиция с фиксированной дозой может быть полезна для лечения пациента, нуждающегося в лечении предиабета и одного или двух состояний, выбранных из группы, состоящей из гипертонии и гиперлипидемии. Композиция с фиксированной дозой может быть полезна для лечения пациента, нуждающегося в лечении диабета 2 типа и одного или двух состояний, выбранных из группы, состоящей из гипертонии и гиперлипидемии.The fixed dose composition is advantageously useful for treating a patient in need of treatment for type 2 diabetes or a patient at risk of developing type 2 diabetes. The fixed dose composition may be useful for treating a patient in need of treatment for prediabetes. The fixed dose composition is useful in treating a patient in need of treatment for metabolic syndrome. The fixed dose composition may be useful for treating a patient in need of treatment for prediabetes and one or two conditions selected from the group consisting of hypertension and hyperlipidemia. The fixed dose composition may be useful for treating a patient in need of treatment for type 2 diabetes and one or two conditions selected from the group consisting of hypertension and hyperlipidemia.
Настоящее изобретение предусматривает способ лечения сахарного диабета 2 типа у нуждающегося в этом пациента, включающий введение эффективного количества композиции по настоящему изобретению. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ лечения предиабета у нуждающегося в этом пациента, включающий введение эффективного количества композиции по настоящему изобретению. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ лечения метаболического синдрома у нуждающегося в этом пациента, включающий введение эффективного количества композиции по настоящему изобретению.The present invention provides a method of treating type 2 diabetes mellitus in a patient in need thereof, comprising administering an effective amount of a composition of the present invention. The present invention further provides a method of treating prediabetes in a patient in need thereof, comprising administering an effective amount of a composition of the present invention. The present invention further provides a method of treating metabolic syndrome in a patient in need thereof, comprising administering an effective amount of a composition of the present invention.
Настоящее изобретение предусматривает композицию по настоящему изобретению для применения в терапии. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию по настоящему изобретению для применения в лечении сахарного диабета 2 типа. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию по настоящему изобретению для применения в лечении предиабета. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композицию для применения в лечении метаболического синдрома.The present invention provides a composition of the present invention for use in therapy. The present invention further provides a composition of the present invention for use in the treatment of type 2 diabetes mellitus. The present invention further provides a composition of the present invention for use in the treatment of prediabetes. The present invention further provides a composition for use in the treatment of metabolic syndrome.
Настоящее изобретение предусматривает применение композиции по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение композиции по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения предиабета. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает применение композиции по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения метаболического синдрома.The present invention provides the use of the composition of the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes mellitus. The present invention further provides for the use of the composition of the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment of prediabetes. The present invention further provides for the use of the composition of the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment of metabolic syndrome.
В конкретном варианте реализации пациент, которого лечат от диабета 2 типа или предиабета, также нуждается в лечении от гипертонии и/или гиперлипидемии.In a specific embodiment, a patient being treated for type 2 diabetes or prediabetes also requires treatment for hypertension and/or hyperlipidemia.
В конкретном варианте реализации композицию с фиксированной дозой по настоящему изобретению вводят пациенту один раз в день.In a specific embodiment, the fixed dose composition of the present invention is administered to a patient once a day.
Фармацевтически приемлемые соли и общая методика их получения хорошо известны в данной области техники (См., например, P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977).Pharmaceutically acceptable salts and the general procedure for their preparation are well known in the art (See, for example, P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977).
В предпочтительном варианте реализации изобретения фармакокинетические параметры площади под кривой (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) для каждого компонента находятся в пределах 90% доверительного интервала 80-125% нормативно утвержденной монотерапии.In a preferred embodiment, the pharmacokinetic parameters of the area under the curve (AUC) and maximum concentration ( Cmax ) for each component are within the 90% confidence interval of 80-125% of the regulatory approved monotherapy.
Используемый в настоящем документе термин около означает плюс или минус 10%. Предпочтительно термин около означает плюс или минус 5%.As used herein, the term about means plus or minus 10%. Preferably, the term about means plus or minus 5%.
Используемый в настоящем документе термин таблетка означает пероральную фармацевтическую лекарственную форму всех размеров и форм. В одном варианте реализации таблетку прессуют. В одном варианте реализации таблетка может проглатываться взрослым без разрушения или дробления таблетки.As used herein, the term tablet refers to an oral pharmaceutical dosage form of all sizes and shapes. In one embodiment, the tablet is compressed. In one embodiment, the tablet can be swallowed by an adult without breaking or crushing the tablet.
Термин предиабет представляет собой состояние, при котором индивидуум предрасположен к развитию сахарного диабета 2 типа.The term prediabetes is a condition in which an individual is predisposed to developing type 2 diabetes.
Термин лечение включает терапевтическое воздействие на пациента, у которого диагностировано заболевание. Терапевтическое воздействие может быть симптоматическим воздействием для облегчения симптомов заболевания или может останавливать или замедлять развитие заболевания.The term treatment includes a therapeutic effect on a patient who has been diagnosed with a disease. The therapeutic effect may be a symptomatic effect to relieve symptoms of a disease or may stop or slow the progression of a disease.
Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый размер означаетAs used herein, the term pharmaceutically acceptable size means
- 3 044017 размер, который в целом подходит для глотания целиком взрослым человеком без разламывания, дробления или измельчения. Как правило, самый большой размер таблетки не должен превышать около 22 мм. Используемый в настоящем документе термин наибольшая площадь поперечного сечения означает наибольшую площадь поперечного сечения таблетки, которая лежит в плоскости, перпендикулярной самой длинной оси таблетки. Если форма является нестандартной, такой как пятиугольник, треугольник, ромб и тому подобное, то наибольшая площадь поперечного сечения будет площадью наименьшего круга, овала или эллипса, которая бы полностью охватывала форму поперечного сечения. В одном варианте реализации композиция с фиксированной дозой имеет овальную форму с размерами менее 22 мм на 11 мм, предпочтительно менее 20 мм на 11 мм. Может быть предпочтительным, чтобы фармацевтически приемлемый размер имел овальную или продолговатую форму, меньшую или равную примерно 20 мм на 10 мм, предпочтительно примерно 14 мм на 9 мм. Может быть предпочтительным, чтобы фармацевтически приемлемый размер имел круглую форму диаметром менее 11 мм. Толщина композиции с фиксированной дозой может варьироваться, но предпочтительно она находится в диапазоне от 7 до 9 мм.- 3 044017 a size that is generally suitable for swallowing whole by an adult without breaking, crushing or grinding. Typically, the largest tablet size should not exceed about 22 mm. As used herein, the term largest cross-sectional area means the largest cross-sectional area of the tablet that lies in a plane perpendicular to the longest axis of the tablet. If the shape is non-standard, such as a pentagon, triangle, diamond, or the like, then the largest cross-sectional area will be the area of the smallest circle, oval, or ellipse that would completely enclose the cross-sectional shape. In one embodiment, the fixed dose composition is oval in shape with dimensions less than 22 mm by 11 mm, preferably less than 20 mm by 11 mm. It may be preferred that the pharmaceutically acceptable size be oval or oblong in shape, less than or equal to about 20 mm by 10 mm, preferably about 14 mm by 9 mm. It may be preferable that the pharmaceutically acceptable size be circular in shape with a diameter of less than 11 mm. The thickness of the fixed dose composition may vary, but is preferably in the range of 7 to 9 mm.
Используемый в настоящем документе термин замедленное высвобождение означает, что активное вещество постепенно высвобождается из композиции. Как правило, активное вещество высвобождается в течение 12 ч после введения. Предпочтительно активное вещество, в частности метформин или его фармацевтически приемлемая соль, высвобождается в течение периода от 10 до 12 ч. Высвобождение активного вещества из композиции (растворение) измеряют в буфере с рН 6,8 с использованием обычного испытания на растворение.As used herein, the term sustained release means that the active substance is gradually released from the composition. As a rule, the active substance is released within 12 hours after administration. Preferably, the active substance, in particular metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is released over a period of 10 to 12 hours. The release of the active substance from the composition (dissolution) is measured in a pH 6.8 buffer using a conventional dissolution test.
Используемый в настоящем документе термин немедленное высвобождение означает, что большая часть активного вещества быстро высвобождается из композиции. Предпочтительно по меньшей мере 80% активного вещества высвобождается в течение 30 мин после введения, предпочтительно в течение 15 мин. Высвобождение активного вещества из композиции (растворение) измеряют в буфере с рН 6,8 с использованием обычного испытания на растворение.As used herein, the term immediate release means that most of the active substance is rapidly released from the composition. Preferably at least 80% of the active substance is released within 30 minutes after administration, preferably within 15 minutes. The release of the active substance from the composition (dissolution) is measured in a pH 6.8 buffer using a conventional dissolution test.
Используемый в настоящем документе термин гипромеллоза означает гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Примером коммерчески доступной гипромеллозы является Methocel™ K100M.As used herein, the term hypromellose means hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). An example of a commercially available hypromellose is Methocel™ K100M.
Используемый в настоящем документе термин метформин относится к метформину или его фармацевтически приемлемой соли. Метформин является хорошо известным, коммерчески доступным лекарственным средством для применения в лечении диабета 2 типа. Метформин химически описывается как 1,1-диметилбигуанид. Такие фармацевтически приемлемые соли метформина включают, например, метформина гидрохлорид, соль метформина фумарат, соль метформина сукцинат, соль метформина гидробромид, соль метформина р-хлорфеноксиацетат и метформина эмбонат, и другие известные соли метформина с одно- и двухосновными карбоновыми кислотами. Соль метформина гидрохлорид является предпочтительной фармацевтически приемлемой солью.As used herein, the term metformin refers to metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Metformin is a well-known, commercially available drug for use in the treatment of type 2 diabetes. Metformin is chemically described as 1,1-dimethylbiguanide. Such pharmaceutically acceptable salts of metformin include, for example, metformin hydrochloride, metformin fumarate salt, metformin succinate salt, metformin hydrobromide salt, metformin p-chlorophenoxyacetate salt and metformin embonate, and other known salts of metformin with mono- and dicarboxylic acids. Metformin hydrochloride salt is the preferred pharmaceutically acceptable salt.
Метформин предпочтительно вводят в виде состава с замедленным высвобождением, также известного как XR или ER, метформина гидрохлорида. Примеры составов метформина с замедленным высвобождением известны, например US 6723340, US 6340475 и US 6660300.Metformin is preferably administered as a sustained release formulation, also known as XR or ER, metformin hydrochloride. Examples of sustained release formulations of metformin are known, for example US 6,723,340, US 6,340,475 and US 6,660,300.
Предпочтительно, чтобы метформин или его фармацевтически приемлемая соль присутствовали в составе с замедленным высвобождением, содержащем полимер, контролирующий скорость диффузии, такой как, но без ограничения, гипромеллоза, разбавители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния и коллоидный диоксид кремния. Дополнительный предпочтительный слой метформина включает грануляцию метформина гидрохлорида с повидоном и стеаратом магния, при этом грануляцию метформина смешивают с гипромеллозой и микрокристаллической целлюлозой, диоксидом кремния и стеаратом магния. Еще один предпочтительный слой метформина включает грануляцию метформина гидрохлорида около 95% по массе, повидона около 4,5% по массе и стеарата магния около 0,5% по массе. В дополнительном варианте реализации грануляцию метформина объединяют с гипромеллозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния.Preferably, metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in a sustained release formulation containing a diffusion rate controlling polymer such as, but not limited to, hypromellose, diluents such as microcrystalline cellulose, magnesium stearate and colloidal silica. An additional preferred metformin layer includes granulation of metformin hydrochloride with povidone and magnesium stearate, wherein the granulation of metformin is mixed with hypromellose and microcrystalline cellulose, silicon dioxide and magnesium stearate. Another preferred metformin layer comprises a granulation of about 95% by weight metformin hydrochloride, about 4.5% by weight povidone, and about 0.5% by weight magnesium stearate. In a further embodiment, metformin granulation is combined with hypromellose, microcrystalline cellulose, magnesium stearate and colloidal silica.
В одном варианте реализации метформин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в виде гранул. В дополнительном варианте реализации гранулы метформина дополнительно содержат связующее, например, повидон и натрий-карбоксиметилцеллюлозу, и, необязательно, смазывающее вещество, например, стеарат магния, стеарилфумарат натрия и стеариновую кислоту. Предпочтительным связующим в гранулах является повидон. Повидон может присутствовать в количестве до 5% по массе гранул, предпочтительно около 4,5%. Предпочтительным смазывающим веществом в гранулах является стеарат магния. Стеарат магния может присутствовать в количестве до 1% от массы гранул, предпочтительно около 0,5%.In one embodiment, metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in the form of granules. In a further embodiment, the metformin granules further contain a binder, for example, povidone and sodium carboxymethylcellulose, and optionally a lubricant, for example, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate and stearic acid. The preferred binder in the granules is povidone. Povidone may be present in amounts up to 5% by weight of the granules, preferably about 4.5%. The preferred lubricant in the granules is magnesium stearate. Magnesium stearate may be present in amounts up to 1% by weight of the granules, preferably about 0.5%.
Предпочтительным контролирующим растворение полимером в слое с замедленным высвобождением, содержащем метформин или его фармацевтически приемлемую соль, является гипромеллоза. Гипромеллоза К2ООМ, гипромеллоза К1ООМ и гипромеллоза К15М являются предпочтительными. Гипромеллоза К1ООМ является особенно предпочтительной. Гипромеллоза может присутствовать в количестве от 20 до 45 по массе от этого слоя с замедленным высвобождением, предпочтительно от 33 до 42% по массе и более предпочтительно от 35 до 39% по массе.A preferred dissolution control polymer in a sustained release layer containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is hypromellose. Hypromellose K2OOM, hypromellose K1OOM and hypromellose K15M are preferred. Hypromellose K1OOM is particularly preferred. Hypromellose may be present in an amount of 20 to 45% by weight of the sustained release layer, preferably 33 to 42% by weight, and more preferably 35 to 39% by weight.
- 4 044017- 4 044017
Предпочтительно гипромеллоза имеет вязкость от около 4000 мПа-с до около 200000 мПа-с, более предпочтительно от примерно 50000 до примерно 200000 мПа-с и более предпочтительно от 80000 доPreferably, hypromellose has a viscosity of from about 4,000 mPa-s to about 200,000 mPa-s, more preferably from about 50,000 to about 200,000 mPa-s, and more preferably from 80,000 to
120000 мПа-с, измеренную в виде 2% раствора в воде. Вязкость около 100000 мПа-с (К1ООМ) может быть предпочтительной.120,000 mPa-s, measured as a 2% solution in water. A viscosity of about 100,000 mPa-s (K1OOM) may be preferred.
В одном варианте реализации слой с замедленным высвобождением, содержащий метформин или его фармацевтически приемлемую соль, содержит, в дополнение к гранулам метформина, микрокристаллическую целлюлозу. Микрокристаллическая целлюлоза может присутствовать в количестве от 0,5 до 15% по массе от этого слоя с замедленным высвобождением, более предпочтительно от 5 до 10% по массе.In one embodiment, the sustained release layer containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains, in addition to metformin granules, microcrystalline cellulose. Microcrystalline cellulose may be present in an amount of 0.5 to 15% by weight of the sustained release layer, more preferably 5 to 10% by weight.
В дополнительном варианте реализации слой с замедленным высвобождением, содержащий метформин или его фармацевтически приемлемую соль, содержит, помимо гранул метформина, коллоидный диоксид кремния. Коллоидный диоксид кремния может присутствовать в количестве до 1% по массе от этого слоя с замедленным высвобождением.In a further embodiment, the sustained release layer containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains, in addition to metformin granules, colloidal silica. Colloidal silica may be present in amounts up to 1% by weight of this sustained release layer.
В дополнительном варианте реализации слой с замедленным высвобождением, содержащий метформин или его фармацевтически приемлемую соль, содержит, помимо гранул метформина, смазывающее вещество, например, стеарилфумарат натрия, стеарат магния или стеариновую кислоту. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарилфумарат натрия. Смазывающее вещество, в частности стеарилфумарат натрия, может присутствовать в количестве до 1% по массе от этого слоя с замедленным высвобождением.In a further embodiment, the sustained release layer containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains, in addition to the metformin granules, a lubricant such as sodium stearyl fumarate, magnesium stearate or stearic acid. The preferred lubricant is sodium stearyl fumarate. A lubricant, in particular sodium stearyl fumarate, may be present in an amount of up to 1% by weight of this sustained release layer.
Слой с замедленным высвобождением композиции, которая содержит метформин или его фармацевтически приемлемую соль, можно получать с использованием обычных способов таблетирования, которые включают стадии смешивания, измельчения и изготовления, которые широко практикуются и хорошо известны специалистам в данной области техники. Может быть предпочтительным, чтобы метформин был смешанным в сухом виде.A sustained release layer of a composition that contains metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared using conventional tabletting methods that include mixing, grinding and manufacturing steps that are widely practiced and well known to those skilled in the art. It may be preferable for metformin to be mixed in dry form.
Слой с замедленным высвобождением, содержащий метформин или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно имеет общую массу не более 1000 мг. Более предпочтительно он имеет общую массу от 900 до 1000 мг. В конкретном варианте реализации этот слой имеет общую массу, которая меньше общей массы таблетки утвержденного к применению препарата для монотерапии Glucophage® XR (приблизительно 1025 мг).The sustained release layer containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof preferably has a total weight of no more than 1000 mg. More preferably, it has a total weight of from 900 to 1000 mg. In a specific embodiment, this layer has a total weight that is less than the total weight of the approved Glucophage® XR monotherapy tablet (approximately 1025 mg).
Валсартан является хорошо известным коммерчески доступным лекарственным средством для лечения гипертонии. Валсартан химически описывается как К-(1-оксопентил)-М-[[2'-(1Н-тетразол-5ил)[1,1-бифенил]-4-ил]метил]-Ь-валин. Валсартан представляет собой свободную кислоту с константами pKa 3,9 и 4,7. Наиболее распространенной твердой формой коммерчески доступного валсартана является полукристаллическая форма, также иногда называемая кристаллической мезофазой, обладающая эндотермой плавления, Tm около 100°С.Valsartan is a well-known commercially available drug for the treatment of hypertension. Valsartan is chemically described as K-(1-oxopentyl)-M-[[2'-(1H-tetrazol-5yl)[1,1-biphenyl]-4-yl]methyl]-b-valine. Valsartan is a free acid with pKa constants of 3.9 and 4.7. The most common solid form of commercially available valsartan is the semicrystalline form, also sometimes called the crystalline mesophase, which has a melting endotherm, Tm, around 100°C.
В одном варианте реализации слой с немедленным высвобождением, содержащий валсартан или его фармацевтически приемлемую соль, содержит микрокристаллическую целлюлозу. Микрокристаллическая целлюлоза может присутствовать в количестве от 40 до 60% по массе от этого слоя с немедленным высвобождением. Альтернативно, можно добавлять другие распространенные разбавители и наполнители, такие как лактоза или маннит.In one embodiment, the immediate release layer containing valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains microcrystalline cellulose. Microcrystalline cellulose may be present in an amount of 40 to 60% by weight of this immediate release layer. Alternatively, other common diluents and excipients, such as lactose or mannitol, can be added.
В дополнительном варианте реализации слой с немедленным высвобождением, содержащий валсартан или его фармацевтически приемлемую соль, содержит коллоидный диоксид кремния. Коллоидный диоксид кремния может присутствовать в количестве от 0,5 до 3% по массе от этого слоя покрытия с немедленным высвобождением.In a further embodiment, the immediate release layer containing valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains colloidal silica. Colloidal silica may be present in an amount of 0.5 to 3% by weight of this immediate release coating layer.
В дополнительном варианте реализации слой с немедленным высвобождением, содержащий валсартан или его фармацевтически приемлемую соль, содержит смазывающее вещество, например стеарилфумарат натрия, стеарат магния или стеариновую кислоту. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарилфумарат натрия. Смазывающее вещество, в частности стеарилфумарат натрия, может присутствовать в количестве от 0,5 до 3% по массе от этого слоя с немедленным высвобождением.In a further embodiment, the immediate release layer containing valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains a lubricant, such as sodium stearyl fumarate, magnesium stearate or stearic acid. The preferred lubricant is sodium stearyl fumarate. The lubricant, in particular sodium stearyl fumarate, may be present in an amount of from 0.5 to 3% by weight of this immediate release layer.
В дополнительном варианте реализации слой с немедленным высвобождением, содержащий валсартан или его фармацевтически приемлемую соль, содержит разрыхлитель, например, кроскармеллозу натрия или кросповидон. Предпочтительным разрыхлителем является кроскармеллоза натрия. Разрыхлитель, в частности, кроскармеллоза натрия, может присутствовать в количестве от 2 до 15% по массе от этого слоя с немедленным высвобождением.In a further embodiment, the immediate release layer containing valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains a disintegrant, such as croscarmellose sodium or crospovidone. The preferred leavening agent is croscarmellose sodium. The disintegrant, particularly croscarmellose sodium, may be present in an amount of 2 to 15% by weight of this immediate release layer.
В дополнительном варианте реализации слой с немедленным высвобождением, содержащий валсартан или его фармацевтически приемлемую соль, содержит красный оксид железа.In a further embodiment, the immediate release layer containing valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains red iron oxide.
Аторвастатин является хорошо известным коммерчески доступным лекарственным средством для лечения гиперлипидемии. Аторвастатина кальция тригидрат ([R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δдигидрокси-5 -(1 -метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил] - Ш-пиррол-1 -гептановой кислоты кальциевая соль (2:1) тригидрат) является наиболее распространенной твердой формой коммерческого лекарственного вещества аторвастатина и обладает известной химической нестабильностью, зависящей от рН.Atorvastatin is a well-known commercially available drug for the treatment of hyperlipidemia. Atorvastatin calcium trihydrate ([R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δdihydroxy-5 -(1 -methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl] - Ш -pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) trihydrate) is the most common solid form of the commercial drug substance atorvastatin and has known pH-dependent chemical instability.
- 5 044017- 5 044017
При рН <6 аторвастатин разлагается до нежелательного побочного продукта, лактона. Чувствительность аторвастатина к кислотам создает потенциальную проблему при составлении рецептуры с активным валсартаном, свободной кислотой. Многие распространенные вспомогательные вещества для таблетирования имеют поверхностный рН <6, что может привести к образованию лактона аторвастатина при смешивании и при хранении. Таким образом, простая комбинация аторвастатина со многими распространенными вспомогательными веществами для таблетирования дает нестабильный продукт в типичных условиях хранения ICH. Поэтому аторвастатин часто гранулируют во влажном виде с основным агентом, например, карбонатом кальция, чтобы повысить местный рН для предотвращения образования лактона.At pH <6, atorvastatin degrades to an undesirable byproduct, lactone. The acid sensitivity of atorvastatin poses a potential problem when formulated with the active free acid valsartan. Many common tableting excipients have a surface pH <6, which may result in the formation of atorvastatin lactone during mixing and storage. Thus, the simple combination of atorvastatin with many common tableting excipients results in an unstable product under typical ICH storage conditions. Therefore, atorvastatin is often wet granulated with a base agent such as calcium carbonate to raise the local pH to prevent lactone formation.
Аторвастатин часто гранулируют с основными вспомогательными веществами, такими как соли щелочных металлов карбонат кальция или бикарбонат натрия, с целью уменьшить образование лактона. Было показано, что валсартан, свободная кислота, образует соли с такими солями щелочных металлов. Вызывает затруднения изготовить рецептуру валсартана в композиции с фиксированной дозой в присутствии стабилизирующих вспомогательных веществ солей щелочных металлов, чтобы избежать физического превращения валсартана в солевую форму, которая может иметь другие свойства растворения, таким образом, влияя на растворение и всасывание in vivo.Atorvastatin is often granulated with basic excipients, such as alkali metal salts calcium carbonate or sodium bicarbonate, to reduce lactone formation. Valsartan, a free acid, has been shown to form salts with such alkali metal salts. It is difficult to formulate valsartan in a fixed dose composition in the presence of alkali metal salt stabilizing excipients to avoid physical conversion of valsartan to the salt form, which may have different dissolution properties, thereby affecting dissolution and absorption in vivo.
В одном варианте реализации слой покрытия с немедленным высвобождением, содержащий аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль, содержит пленкообразователь, например, гипромеллозу или поливинилацетат. Предпочтительным пленкообразователем является гипромеллоза. Пленкообразователь, в частности гипромеллоза, может присутствовать в количестве от 40 до 90% по массе от этого слоя покрытия с немедленным высвобождением.In one embodiment, the immediate release coating layer containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains a film former, such as hypromellose or polyvinyl acetate. The preferred film former is hypromellose. A film former, particularly hypromellose, may be present in an amount of from 40 to 90% by weight of this immediate release coating layer.
В дополнительном варианте реализации слой покрытия с немедленным высвобождением, содержащий аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль, содержит пластификатор, например PEG400, PEG3350, PEG8000 или триацетин. PEG3350, PEG8000 и триацетин являются предпочтительными. Триацетин является особенно предпочтительным. Пластификатор, в частности, триацетин, может присутствовать в количестве от 3 до 10% по массе от этого слоя покрытия с немедленным высвобождением.In a further embodiment, the immediate release coating layer containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains a plasticizer, such as PEG400, PEG3350, PEG8000, or triacetin. PEG3350, PEG8000 and triacetin are preferred. Triacetin is particularly preferred. The plasticizer, in particular triacetin, may be present in an amount of from 3 to 10% by weight of this immediate release coating layer.
В дополнительном варианте реализации слой покрытия с немедленным высвобождением, содержащий аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль, содержит средство против прилипания, например, тальк.In a further embodiment, the immediate release coating layer containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains an anti-tack agent, such as talc.
В дополнительном варианте реализации слой покрытия с немедленным высвобождением, содержащий аторвастатин или его фармацевтически приемлемую соль, содержит карбонат кальция. Карбонат кальция может присутствовать в количестве от 5 до 20% по массе от этого слоя покрытия с немедленным высвобождением.In a further embodiment, the immediate release coating layer containing atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains calcium carbonate. Calcium carbonate may be present in an amount of 5 to 20% by weight of this immediate release coating layer.
Другие распространенные компоненты покрытия, например, вещества, придающие непрозрачность (такие как диоксид титана) и пигменты, могут быть включены в слой покрытия с немедленным высвобождением.Other common coating components, such as opacifiers (such as titanium dioxide) and pigments, can be included in the immediate release coating layer.
Единичная доза метформина или его фармацевтически приемлемой соли, в частности метформина гидрохлорида, для включения в композицию с фиксированной дозой предпочтительно составляет от около 250 до около 1000 мг. Предпочтительная единичная доза метформина или его фармацевтически приемлемой соли, в частности метформина гидрохлорида, составляет около 250, около 500, около 750, около 850 или около 1000 мг. Более предпочтительная единичная доза метформина или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, метформина гидрохлорида, выбрана из группы, состоящей из примерно 250, примерно 500 и примерно 750 мг. Предпочтительная единичная доза метформина или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, метформина гидрохлорида, в композиции с фиксированной дозой составляет около 500 мг.The unit dose of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly metformin hydrochloride, for inclusion in a fixed dose composition is preferably from about 250 to about 1000 mg. A preferred unit dose of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly metformin hydrochloride, is about 250, about 500, about 750, about 850, or about 1000 mg. A more preferred unit dose of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly metformin hydrochloride, is selected from the group consisting of about 250, about 500 and about 750 mg. A preferred unit dose of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly metformin hydrochloride, in a fixed dose composition is about 500 mg.
Единичная доза аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли, в частности тригидрата аторвастатина кальция, для включения в композицию с фиксированной дозой, предпочтительно составляет от 5 до 20 мг. Предпочтительная единичная доза аторватстатина или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, тригидрата аторварстатина кальция, составляет около 5, около 10, около 15 или около 20 мг. Предпочтительная единичная доза аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли, в частности тригидрата аторварстатина кальция, составляет около 10 мг.The unit dose of atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular atorvastatin calcium trihydrate, for inclusion in a fixed dose composition is preferably from 5 to 20 mg. A preferred unit dose of atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly atorvarstatin calcium trihydrate, is about 5, about 10, about 15, or about 20 mg. A preferred unit dose of atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly atorvarstatin calcium trihydrate, is about 10 mg.
Единичная доза валсартана или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, валсартана, для включения в композицию с фиксированной дозой, предпочтительно составляет от 40 до 80 мг. Предпочтительная стандартная доза валсартана или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, валсартана, составляет около 40, около 50, около 60, около 70 или около 80 мг. Более предпочтительная единичная доза валсартана или его фармацевтически приемлемой соли, в частности валсартана, составляет около 80 мг.The unit dose of valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular valsartan, for inclusion in a fixed dose composition is preferably from 40 to 80 mg. A preferred unit dose of valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, particularly valsartan, is about 40, about 50, about 60, about 70, or about 80 mg. A more preferred unit dose of valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular valsartan, is about 80 mg.
Таблетки можно получать прямым прессованием или другими обычно используемыми способами, такими как влажное гранулирование или сухое гранулирование (вальцевание). Добавление смазывающих веществ может быть полезным и известно в данной области техники. Типичными смазывающими веществами являются, например, стеарат магния, стеариновая кислота и гидрогенизированное растительноеTablets can be produced by direct compression or other commonly used methods such as wet granulation or dry granulation (rolling). The addition of lubricants may be beneficial and is known in the art. Typical lubricants are, for example, magnesium stearate, stearic acid and hydrogenated vegetable oil.
- 6 044017 масло.- 6 044017 oil.
Можно добавлять дополнительные вспомогательные вещества, при условии, что общий размер таблетки сведен к минимуму. Например, гранулирующие средства, связующие вещества и добавки для улучшения текучести порошка, твердости таблетки и истираемости таблетки.Additional excipients may be added, provided that the overall tablet size is kept to a minimum. For example, granulating agents, binders and additives to improve powder flow, tablet hardness and tablet friability.
Используемый в настоящем документе термин покрытие означает слой, добавленный к двухслойной части композиции. Специалист в данной области поймет, что покрытие может быть добавлено для повышения фармацевтического внешнего вида, маскировки вкуса, улучшения стабильности, окрашивания, легкости глотания и тому подобного.As used herein, the term coating means a layer added to a two-layer portion of the composition. One of ordinary skill in the art will appreciate that a coating may be added to enhance pharmaceutical appearance, taste masking, improve stability, color, ease of swallowing, and the like.
Используемый в настоящем документе термин активное покрытие означает слой покрытия, содержащий фармацевтически активный ингредиент, такой как аторвастатин. Фармацевтически активный ингредиент аторвастатин используется в суспензии или растворе для покрытия для формирования слоя активного покрытия поверх двухслойной части композиции.As used herein, the term active coating means a coating layer containing a pharmaceutically active ingredient, such as atorvastatin. The pharmaceutically active ingredient atorvastatin is used in a coating suspension or solution to form an active coating layer on top of the two-layer portion of the composition.
При использовании в настоящем документе бесцветное покрытие означает покрытие таблетки, которое не меняет цвет исходной таблетки и не содержит активного фармацевтического агента. Бесцветное покрытие необязательно добавляют поверх активного покрытия.As used herein, clear coating means a tablet coating that does not change the color of the original tablet and does not contain an active pharmaceutical agent. The clear coating is optionally added on top of the active coating.
Может быть предусмотрен слой между фармацевтически активными слоями или в качестве покрытия для улучшения стабильности, фармацевтического внешнего вида и/или ламинирования активного(ых) слоя(слоев).A layer may be provided between the pharmaceutically active layers or as a coating to improve stability, pharmaceutical appearance and/or lamination of the active layer(s).
Используемый в настоящем документе термин промежуточное покрытие означает слой, который находится между двухслойной частью и активным покрытием.As used herein, the term intermediate coating means a layer that is located between the two-layer portion and the active coating.
Используемый в настоящем документе термин верхний слой означает самый наружный слой композиции. Верхний слой может быть цветным, непрозрачным или прозрачным.As used herein, the term top layer means the outermost layer of the composition. The top layer can be colored, opaque or transparent.
Используемый в настоящем документе термин ПВА означает поливинилацетат.As used herein, the term PVA means polyvinyl acetate.
Специалист в данной области легко поймет, что композиции с фиксированной дозой по настоящему изобретению можно получать с использованием различных методик, известных в данной области. Данный раздел содержит примеры методик и условий, которые можно использовать, но никоим образом не является ограничивающим.One skilled in the art will readily appreciate that the fixed dose compositions of the present invention can be prepared using a variety of techniques known in the art. This section contains examples of techniques and conditions that can be used, but is in no way limiting.
Валсартан смешивают с целлюлозным вспомогательным веществом и другими подходящими вспомогательными веществами для таблетирования. Этот слой прессуют (как слой 2) на таблетку из матрицы гипромеллозы с метформином (слой 1) с формированием двухслойной таблетки. Слой замедленного высвобождения, содержащий метформин или его фармацевтически приемлемую соль, уменьшают до наименьшего возможного размера от 700 до не более 1000 мг, предпочтительно от 800 до 1000 мг, более предпочтительно от 900 до 1000 мг, который поддерживает профиль растворения, подобный таковому у утвержденного регулятивным органом монопродукта (Glucophage® XR). Аторвастатин затем наносят в виде компонента пленки с немедленным высвобождением на двухслойную таблетку. На таблетку можно необязательно наносить промежуточное покрытие и/или верхнее покрытие для дополнительного улучшения стабильности и/или внешнего вида. Выбор системы покрытия для пленки с немедленным высвобождением, которая обеспечивает стабильную среду, в частности, соответствующий рН, необходим для обеспечения стабильности аторвастатина. Обычные системы пленочного покрытия включают системы на основе ГПМЦ и ПВА. Пленочное покрытие на основе ГПМЦ может быть предпочтительным вариантом реализации. Добавление рН-модифицирующих средств, таких как карбонат кальция, может быть включено в систему покрытия для достижения желаемого рН и поддержания стабильности активного ингредиента.Valsartan is mixed with cellulose excipient and other suitable tableting excipients. This layer is compressed (as Layer 2) onto a hypromellose-metformin matrix tablet (Layer 1) to form a two-layer tablet. The sustained release layer containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is reduced to the smallest practicable size of 700 to no more than 1000 mg, preferably 800 to 1000 mg, more preferably 900 to 1000 mg, which maintains a dissolution profile similar to that of the regulatory approved monoproduct organ (Glucophage® XR). Atorvastatin is then applied as an immediate release film component to a bilayer tablet. The tablet may optionally be provided with an intermediate coating and/or a top coating to further improve stability and/or appearance. Selecting an immediate release film coating system that provides a stable environment, particularly an appropriate pH, is necessary to ensure the stability of atorvastatin. Common film coating systems include HPMC and PVA based systems. An HPMC-based film coating may be a preferred embodiment. The addition of pH modifying agents such as calcium carbonate may be included in the coating system to achieve the desired pH and maintain stability of the active ingredient.
1) Валсартан и соответствующие вспомогательные вещества для таблетирования смешивают вместе, используя подходящее фармацевтическое оборудование для смешивания. Смесь валсартана можно гранулировать с использованием подходящего оборудования для грануляции с целью улучшения текучести. Можно также добавлять внегранулярные вспомогательные вещества в соответствии с обычной практикой грануляции.1) Valsartan and the appropriate tableting excipients are mixed together using suitable pharmaceutical mixing equipment. The valsartan mixture can be granulated using suitable granulation equipment to improve fluidity. Extragranular auxiliaries may also be added in accordance with normal granulation practices.
2) Метформин, гипромеллозу и другие подходящие вспомогательные вещества для таблетирования смешивают вместе, используя подходящее фармацевтическое оборудование для смешивания. Метформин можно гранулировать или измельчать с использованием обычных способов для улучшения способа.2) Metformin, hypromellose and other suitable tableting excipients are mixed together using suitable pharmaceutical mixing equipment. Metformin can be granulated or crushed using conventional methods to improve the process.
3) Конечную смесь валсартана и конечную смесь метформина объединяют в желаемых соотношениях для получения двухслойной таблетки с использованием подходящего фармацевтического оборудования для прессования двухслойной таблетки.3) The final mixture of valsartan and the final mixture of metformin are combined in the desired ratios to prepare a bilayer tablet using suitable pharmaceutical equipment for compressing the bilayer tablet.
4) Таблетки с двухслойным ядром могут иметь или не иметь подслоя (промежуточного покрытия).4) Tablets with a two-layer core may or may not have a sublayer (intermediate coating).
5) Лекарственную субстанцию аторвастатин диспергируют в системе для водного пленочного покрытия с рН-нейтральными вспомогательными веществами и, необязательно, основным вспомогательным веществом. В одном варианте реализации пленочное покрытие может предпочтительно содержать пленкообразователь, пластификатор и, необязательно, средство против прилипания и модификатор рН. В одном варианте реализации пленочное покрытие может предпочтительно содержать пленкообразователь и средство против прилипания. Предпочтительный пленкообразователь выбран из гипромеллозы и поливинилацетата. Предпочтительный пластификатор выбран из группы, состоящей из PEG 3350, PEG 8000 и5) The atorvastatin drug substance is dispersed in an aqueous film coating system with pH-neutral excipients and optionally a base excipient. In one embodiment, the film coating may preferably contain a film former, a plasticizer, and optionally an anti-tack agent and a pH modifier. In one embodiment, the film coating may preferably comprise a film former and an anti-stick agent. The preferred film former is selected from hypromellose and polyvinyl acetate. The preferred plasticizer is selected from the group consisting of PEG 3350, PEG 8000 and
- 7 044017 триацетина. Одним из предпочтительных агентов против прилипания является тальк. Пленочное покрытие может дополнительно содержать один или несколько модификаторов рН, таких как карбонат кальция, для получения суспензии для нанесения покрытия.- 7 044017 triacetin. One preferred anti-stick agent is talc. The film coating may further contain one or more pH modifiers, such as calcium carbonate, to provide a coating suspension.
6) Затем таблетки с двухслойным ядром покрывают суспензией или раствором аторвастатина до желаемого прироста массы для достижения целевой дозы.6) The bilayer core tablets are then coated with atorvastatin suspension or solution to the desired weight gain to achieve the target dose.
7) На таблетки можно наносить или не наносить верхнее покрытие.7) Tablets may or may not have a topcoat.
Композиция с фиксированной дозой может также содержать один или несколько дополнительных ингредиентов состава, выбранных из широкого спектра вспомогательных веществ, известных в области фармацевтики. Такие ингредиенты могут включать, но не ограничиваются ими, разбавители, добавки для прессования, связующие, глиданты, разрыхлители, смазывающие вещества, красители, ароматизаторы, усилители вкуса, подсластители и консерванты.The fixed dose composition may also contain one or more additional formulation ingredients selected from a wide range of excipients known in the pharmaceutical field. Such ingredients may include, but are not limited to, diluents, compression aids, binders, glidants, disintegrants, lubricants, colors, flavors, flavor enhancers, sweeteners and preservatives.
Предпочтительно, чтобы композицию с фиксированной дозой мог проглатывать взрослый человек без измельчения или дробления. Пероральную композицию можно вводить один раз в день или два раза в день, как определено врачом. Особенно предпочтительно, чтобы пероральную композицию вводили один раз в день.Preferably, the fixed dose composition can be swallowed by an adult without crushing or crushing. The oral composition can be administered once daily or twice daily, as determined by the physician. It is particularly preferred that the oral composition is administered once daily.
При получении фармацевтически приемлемого стабильного продукта может быть полезным соответствующий контроль процесса и упаковки для обеспечения контроля активности воды до определенных уровней.When preparing a pharmaceutically acceptable stable product, appropriate process and packaging controls may be helpful to ensure that water activity is controlled to certain levels.
Могут быть включены специфическая форма (например, форма модифицированного овала или капсулы) и дизайн таблетки (например, двухцветная таблетка) для уменьшения визуальной громоздкости, облегчения глотания и поддержания прочности таблетки.A specific tablet shape (eg, modified oval or capsule shape) and tablet design (eg, two-color tablet) may be included to reduce visual bulkiness, ease swallowing, and maintain tablet strength.
Пример 1.Example 1.
Комбинированная таблетка с фиксированной дозой, содержащая 500 мг метформина HCl, 80 мг валсартана, 10 мг тригидрата аторвастатина кальция.Fixed dose combination tablet containing 500 mg metformin HCl, 80 mg valsartan, 10 mg atorvastatin calcium trihydrate.
Композицию готовят с использованием компонентов, указанных в табл. А ниже. Гипромеллозу, коллоидный диоксид кремния, гранулы метформина HCl (эффективность грануляции 95%) и микрокристаллическую целлюлозу предварительно смешивают в мешке в течение 1-2 мин, удаляют комки и снова смешивают в V-образном смесителе в течение 10 мин. После просеивания в тот же V-образный смеситель загружают стеарат магния и смесь перемешивают в течение 3 мин.The composition is prepared using the components indicated in table. And lower. Hypromellose, colloidal silica, metformin HCl granules (granulation efficiency 95%) and microcrystalline cellulose are pre-mixed in a bag for 1-2 min, lumps are removed and mixed again in a V-mixer for 10 min. After sifting, magnesium stearate is added to the same V-shaped mixer and the mixture is stirred for 3 minutes.
Для слоя 2 валсартан, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, красный оксид железа и кроскармеллозу натрия предварительно смешивают в мешке в течение 1-2 мин, удаляют комки и смешивают в V-образном смесителе в течение 10 мин. После просеивания в тот же V-образный смеситель загружают стеарат магния и смесь перемешивают в течение 3 мин.For layer 2, valsartan, microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, red iron oxide and croscarmellose sodium are pre-mixed in a bag for 1-2 minutes, lumps are removed and mixed in a V-mixer for 10 minutes. After sifting, magnesium stearate is added to the same V-shaped mixer and the mixture is stirred for 3 minutes.
Смеси загружают в отдельные бункеры в прессе для двухслойных таблеток. Используя инструмент для модифицированного овала (0,3605 х 0,7435 дюйма), получают двухслойные таблетки, планируя вес слоя метформина 900 мг и вес слоя валсартана 170 мг.The mixtures are loaded into separate hoppers in a double-layer tablet press. Using a modified oval tool (0.3605 x 0.7435 inches), bilayer tablets are prepared, planning for a metformin layer weight of 900 mg and a valsartan layer weight of 170 mg.
Суспензии для покрытия получают с использованием коммерчески доступной системы для покрытия (например, Opadry, 03K19229 Clear от Colorcon, Уэст-Пойнт, Пенсильвания, США). Суспензию для промежуточного покрытия и верхнего покрытия готовят путем диспергирования/растворения системы покрытия в деионизированной воде до общего содержания твердых веществ 5% и перемешивают в течение не менее 30 мин. Суспензию готовят до размера партии 1,28 кг, что включает в себя избыток. рН суспензии для нанесения покрытия составляет 6,44.Coating suspensions are prepared using a commercially available coating system (eg Opadry, 03K19229 Clear from Colorcon, West Point, PA, USA). The midcoat and topcoat slurry is prepared by dispersing/dissolving the coating system in deionized water to 5% total solids and mixing for at least 30 minutes. The suspension is prepared to a batch size of 1.28 kg, which includes excess. The pH of the coating suspension is 6.44.
Активное покрытие получают практически так же, как промежуточное покрытие и верхнее покрытие; однако общее содержание твердых веществ состоит из 1,08% тригидрата аторвастатина кальция и 3,92% системы покрытия, что дает общее содержание твердых веществ, равное 5%. Систему для покрытия сначала диспергируют/растворяют в деионизированной воде и перемешивают на протяжении не менее 30 мин. Аторвастатина кальция тригидрат добавляют к смеси для покрытия и перемешивают в течение не менее 30 мин для полного диспергирования аторвастатина. рН суспензии для нанесения покрытия составляет 6,69.The active coating is produced in much the same way as the midcoat and topcoat; however, the total solids consist of 1.08% atorvastatin calcium trihydrate and 3.92% coating system, resulting in a total solids of 5%. The coating system is first dispersed/dissolved in deionized water and mixed for at least 30 minutes. Atorvastatin calcium trihydrate is added to the coating mixture and mixed for at least 30 minutes to completely disperse the atorvastatin. The pH of the coating suspension is 6.69.
Двухслойные сердцевины таблеток загружают в дражировочный котел с 11-дюймовым котлом для нанесения покрытия и установкой распылительных насадок распылительной системы. Таблетки предварительно нагревают до 40°С в дражировочном котле. Измеряют среднюю массу 30 предварительно нагретых таблеток. Для необязательного нанесения промежуточного покрытия таблетки покрывают до теоретического прироста массы 1% при условии, что масса сердцевины таблетки составляет 1070 мг. Условия покрытия, скорость распыления, температура на входе и объемный расход регулируют так, чтобы поддерживать температуру 40°С во время нанесения покрытия. Как только достигается увеличение массы промежуточного покрытия, после этого наносят активное покрытие по существу таким же образом, планируя теоретическое увеличения массы 4,6729%, при условии, что масса сердцевины таблетки составляет 1070 мг. Условия нанесения покрытия регулируют так, чтобы поддерживать температуру 40°С во время нанесения покрытия. Как только достигается увеличение массы для активного покрытия, наносят необязательный верхний слой практически таким же образом, как и промежуточное покрытие, пла- 8 044017 нируя теоретическое увеличения массы на 1% при условии, что масса сердцевины таблетки составляетThe two-layer tablet cores are loaded into a coating kettle with an 11-inch coating kettle and atomization system spray nozzles. The tablets are preheated to 40°C in a pan. The average weight of 30 preheated tablets is measured. For optional intermediate coating, tablets are coated to a theoretical weight gain of 1%, assuming a tablet core weight of 1070 mg. Coating conditions, spray speed, inlet temperature and volume flow are adjusted to maintain a temperature of 40°C during coating. Once the intermediate coating weight gain is achieved, the active coating is then applied in substantially the same manner, targeting a theoretical weight gain of 4.6729%, assuming a tablet core weight of 1070 mg. Coating conditions are adjusted to maintain a temperature of 40°C during coating. Once the weight gain for the active coating is achieved, the optional topcoat is applied in substantially the same manner as the intermediate coating, planning for a theoretical weight increase of 1%, assuming the tablet core weight is
1070 мг. Условия нанесения покрытия регулируют так, чтобы поддерживать температуру 40°С во время нанесения покрытия. Затем таблетки сушат в дражировочном котле в течение 4-6 мин при 60°С и затем выгружают в пакет.1070 mg. Coating conditions are adjusted to maintain a temperature of 40°C during coating. Then the tablets are dried in a pan for 4-6 minutes at 60°C and then unloaded into a bag.
Таблица АTable A
Конечная комбинированная таблетка с фиксированной дозой имеет овальную форму и размеры 9,2 мм х 18,9 мм.The final fixed dose combination tablet is oval in shape and measures 9.2 mm x 18.9 mm.
Размер и масса таблетки приемлемы для пациента для перорального употребления без разрушения таблетки. Состав, содержащий комбинацию фиксированных доз из примера 1, соответствует фармацевтически привлекательным составам, которые можно проглатывать без разрушения таблетки.The size and weight of the tablet are acceptable for the patient to take orally without breaking the tablet. The formulation containing the fixed dose combination of Example 1 corresponds to pharmaceutically attractive formulations that can be swallowed without breaking the tablet.
Пример 2.Example 2.
Композицию с фиксированной дозой готовят, по существу, как описано для примера 1, за исключением того, что вместо триацетина в каждом случае используют PEG400.The fixed dose formulation was prepared essentially as described for Example 1, except that PEG400 was used instead of triacetin in each case.
Альтернативный препарат 1. Влажная грануляцияAlternative preparation 1. Wet granulation
Для сравнения готовят двухслойную таблетку с использованием композиции для влажной грануляции.For comparison, a two-layer tablet was prepared using a wet granulation composition.
1) Аторвастатина кальция тригидрат влажно гранулируют с карбонатом кальция и гранулирующими вспомогательными веществами: гидроксипропилцеллюлозой, полисорбатом 80, микрокристаллической целлюлозой, лактозой и кроскармеллозой натрия с использованием воды в качестве гранулирующей жидкости.1) Atorvastatin calcium trihydrate is wet granulated with calcium carbonate and granulating excipients: hydroxypropylcellulose, polysorbate 80, microcrystalline cellulose, lactose and croscarmellose sodium using water as the granulating liquid.
2) Полученные влажные гранулы тщательно высушивают и сортируют по размеру с использованием соответствующего фармацевтического оборудования.2) The resulting wet granules are thoroughly dried and sorted by size using appropriate pharmaceutical equipment.
3) Валсартан и соответствующие вспомогательные вещества для таблетирования предварительно смешивают с использованием подходящего фармацевтического оборудования для смешивания.3) Valsartan and appropriate tableting excipients are premixed using suitable pharmaceutical mixing equipment.
4) Высушенные и отсортированные по размеру гранулы аторвастатина затем объединяют с предва-4) The dried and size-sorted atorvastatin granules are then combined with the pre-
- 9 044017 рительной смесью валсартана и смешивают вместе с использованием подходящего фармацевтического оборудования для смешивания. Затем эту смесь покрывают смазывающим веществом с помощью подходящего вспомогательного вещества, используя подходящее фармацевтическое оборудование для смешивания.- 9 044017 valsartan reagent mixture and mixed together using suitable pharmaceutical mixing equipment. This mixture is then coated with a lubricant using a suitable excipient using suitable pharmaceutical mixing equipment.
5) Метформин, гипромеллозу и другие подходящие вспомогательные вещества для таблетирования смешивают вместе, используя подходящее фармацевтическое оборудование для смешивания.5) Metformin, hypromellose and other suitable tableting excipients are mixed together using suitable pharmaceutical mixing equipment.
6) Затем две смеси объединяют в желаемых соотношениях, используя подходящее оборудование для прессования фармацевтических таблеток, чтобы получить двухслойную таблетку такой же дозы, как и комбинация фиксированных доз из примера 1.6) The two mixtures are then combined in the desired ratios using suitable pharmaceutical tablet compression equipment to produce a bilayer tablet of the same dosage as the fixed dose combination of Example 1.
Альтернативный препарат 2. Сухая смесьAlternative drug 2. Dry mixture
Двухслойную таблетку готовят с использованием простой сухой смеси.A two-layer tablet is prepared using a simple dry mixture.
a) Аторвастатина кальция тригидрат предварительно смешивают (в сухом виде) со стабилизирующим вспомогательным веществом, карбонатом кальция, с использованием подходящего фармацевтического оборудования для смешивания.a) Atorvastatin calcium trihydrate is premixed (dry) with the stabilizing excipient, calcium carbonate, using suitable pharmaceutical mixing equipment.
b) Предварительную смесь аторвастатина, валсартан и соответствующие вспомогательные вещества для таблетирования смешивают с использованием подходящего фармацевтического оборудования для смешивания. Эту смесь покрывают смазывающим веществом с помощью подходящего вспомогательного вещества, используя подходящее фармацевтическое оборудование для смешивания.b) Atorvastatin premix, valsartan and appropriate tableting excipients are mixed using suitable pharmaceutical mixing equipment. This mixture is coated with a lubricant using a suitable excipient using suitable pharmaceutical mixing equipment.
c) Метформина гидрохлорид, гипромеллоза и другие подходящие эксципиенты для таблетирования смешивают вместе, используя подходящее фармацевтическое оборудование для смешивания.c) Metformin hydrochloride, hypromellose and other suitable tableting excipients are mixed together using suitable pharmaceutical mixing equipment.
d) Затем две смеси объединяют в желаемых соотношениях, используя подходящее оборудование для прессования фармацевтических таблеток, чтобы получить двухслойную таблетку такой же дозы, как и композиция из примера 1.d) The two mixtures are then combined in the desired ratios using suitable pharmaceutical tablet compression equipment to produce a bilayer tablet of the same strength as the composition of Example 1.
Таблетки помещают в ускоренное исследование стабильности и контролируют первичный продукт разложения, лактон аторвастатина для оценки эффективности стабилизации аторвастатина в лекарственной форме. Образцы хранят в открытой посуде при повышенной контролируемой температуре и влажности. Образцы испытывают на примесь лактона аторвастатина с использованием ВЭЖХ с УФдетектированием. Данные, представленные в табл. В и табл. С, показывают стабильность композиций из примера 1 и примера 2. Данные, представленные в табл. D и табл. Е, показывают, что композиции из примера 1 и примера 2 обеспечивают профили растворения, которые сопоставимы с соответствующим монопродуктом, одобренным регулятивным органом.The tablets are placed in an accelerated stability study and the primary degradation product, atorvastatin lactone, is monitored to evaluate the effectiveness of stabilizing atorvastatin in the dosage form. Samples are stored in open containers at elevated, controlled temperature and humidity. Samples are tested for atorvastatin lactone impurity using HPLC with UV detection. The data presented in table. B and table. C, show the stability of the compositions from example 1 and example 2. The data presented in table. D and table E, show that the compositions of Example 1 and Example 2 provide dissolution profiles that are comparable to the corresponding regulatory approved monoproduct.
Стабильность аторвастатинаStability of Atorvastatin
Неожиданно композиция из примера 2 привела к большему образованию лактона аторвастатина, чем ожидалось.Surprisingly, the composition of Example 2 resulted in greater formation of atorvastatin lactone than expected.
Таблица БTable B
Также неожиданно, рН суспензии покрытия аторвастатина в примере 2 измерено как рН = 4,53, несмотря на то, что все вспомогательные вещества в покрытии не имеют кислотной функциональности и являются нейтральными по природе.Also unexpectedly, the pH of the atorvastatin coating suspension in Example 2 was measured to be pH = 4.53, despite the fact that all excipients in the coating do not have acid functionality and are neutral in nature.
Композицию из примера 1 сравнили с Альтернативным препаратом 2 в исследовании на устойчивость в открытой посуде. Обнаружено, что пример 1 обладает превосходной стабильностью без заметного увеличения примеси лактона, обнаруженного в примере 1. Это показывает, что отделение аторвастатина от валсартана и добавление его в слой покрытия оказывает благоприятное влияние на стабильность.The composition of Example 1 was compared to Alternative 2 in an open pot stability study. Example 1 was found to have excellent stability without a noticeable increase in the lactone impurity found in Example 1. This demonstrates that separating atorvastatin from valsartan and adding it to the coating layer has a beneficial effect on stability.
Таблица СTable C
- 10 044017- 10 044017
РастворениеDissolution
Растворение двух активных веществ с немедленным высвобождением измеряли с использованием аппарата USP II и ВЭЖХ с УФ-детектированием и 50 мМ фосфатного буфера с рН 6,8 при 37°С в качестве среды. Прототипы, покрытые пленочной оболочкой, выгодно отличаются от монопродуктов, утвержденных регулирующими органами, при испытаниях на растворение. Утвержденный регулирующими органами продукт аторвастатин представляет собой Lipitor®, а утвержденный регулирующими органами продукт Валсартан представляет собой Diovan®.The dissolution of the two immediate release active substances was measured using a USP II apparatus and HPLC with UV detection and 50 mM phosphate buffer pH 6.8 at 37°C as the medium. Film-coated prototypes compare favorably to regulatory-approved monoproducts in dissolution testing. The regulatory approved product of atorvastatin is Lipitor® and the regulatory approved product of Valsartan is Diovan®.
Таблица DTable D
Растворение метформина измеряют в 50 мМ фосфатном буфере с рН 6,8 при 37°С с использованием прибора USP II с помощью ВЭЖХ с УФ-детектированием. Процент высвобождения метформина в прототипах с пленочным покрытием выгодно отличается от утвержденного регулирующими органами монопрепарата (Glucophage® XR) в течение 10 ч.Metformin dissolution was measured in 50 mM phosphate buffer pH 6.8 at 37°C using a USP II instrument using HPLC with UV detection. The release rate of metformin in the film-coated prototypes compares favorably with the regulatory approved single agent (Glucophage® XR) over 10 hours.
Таблица ЕTable E
Размер слоя метформина и скорость растворенияMetformin layer size and dissolution rate
Скорость растворения метформина гидрохлорида в двух двухслойных таблетках метформинвалсартан, в которых общая масса метформинового слоя была уменьшена по сравнению с коммерчески доступным продуктом метформина Glucophage®XR, измерили и сравнили со скоростью растворения в Glucophage®XR.The dissolution rate of metformin hydrochloride in two metformin valsartan bilayer tablets, in which the total weight of the metformin layer was reduced compared to the commercially available metformin product Glucophage®XR, was measured and compared with the dissolution rate in Glucophage®XR.
Двухслойные таблетки получили, по существу, как описано в примере 1. Состав двухслойной таблетки приведен ниже в табл. F.Two-layer tablets were prepared essentially as described in Example 1. The composition of the two-layer tablet is given below in table. F.
--
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/533,332 | 2017-07-17 | ||
| US62/538,936 | 2017-07-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044017B1 true EA044017B1 (en) | 2023-07-18 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2372894C2 (en) | Coated tablet and method for preparing thereof | |
| JP5816091B2 (en) | Sodium oxybate immediate release dosage form | |
| KR101699912B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix | |
| JP4781489B2 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising fesoterodine | |
| RU2616516C2 (en) | Pharmaceutical composition containing olmesartan medoxomil and rosuvastatin or its salt | |
| US20100330177A1 (en) | Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor | |
| JP2011513408A (en) | Combination pharmaceutical composition of metformin and dipeptidyl peptidase-IV inhibitor | |
| EA034243B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising azd9291 for treating cancer | |
| PL199779B1 (en) | High drug load tablet | |
| EP0749308B1 (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| KR100846945B1 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| CZ298851B6 (en) | Controlled-release tablet for oral administration of active substances | |
| WO2010046932A2 (en) | Extended release pharmaceutical composition of minocycline and process thereof | |
| US11918692B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| WO2020089761A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising of remogliflozin or salt or ester thereof and vildagliptin or salt thereof | |
| EA044017B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| WO2019018158A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| NZ760868B2 (en) | A solid oral fixed dose composition comprising metformin, valsartan and atorvastatin | |
| KR20190120092A (en) | Oral Tablet Formulation of Lenalidomide with various doses | |
| RU2773029C2 (en) | Galenic compositions of organic compounds | |
| EP3335703A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising omarigliptin | |
| EP3335701A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising omarigliptin | |
| WO2005092319A1 (en) | Rapidly disintegrating pharmaceutical compositions comprising nateglinide and a disintegrant | |
| WO2022228735A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a combination of sitagliptin and metformin and method of preparation thereof | |
| TW202224681A (en) | Single dosage form of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of hypertension and hypercholesterolemia |