EA043966B1 - SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON TICAGRELOR FOR ORAL USE - Google Patents
SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON TICAGRELOR FOR ORAL USE Download PDFInfo
- Publication number
- EA043966B1 EA043966B1 EA201991287 EA043966B1 EA 043966 B1 EA043966 B1 EA 043966B1 EA 201991287 EA201991287 EA 201991287 EA 043966 B1 EA043966 B1 EA 043966B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ticagrelor
- weight
- pharmaceutical composition
- solid pharmaceutical
- composition
- Prior art date
Links
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 title claims description 51
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 title claims description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 26
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 23
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 23
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 23
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 18
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 18
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 15
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 8
- -1 glidants Substances 0.000 claims description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 229940086777 brilinta Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJDNDJPFOPBMTJ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentyl-2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical group C1CCCC1C1=NC=C(NN=N2)C2=N1 NJDNDJPFOPBMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical class [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229940125671 cyclopentyl-triazolopyrimidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Chemical class 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940094522 laponite Drugs 0.000 description 1
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940095353 oral granules Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей тикагрелор или его фармацевтически приемлемую соль, два связующих вещества, которые представляют собой микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, и один разрыхлитель, который представляет собой кроскармеллозу натрия.The present invention relates to a solid pharmaceutical composition for oral use containing ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, two binders, which are microcrystalline cellulose and hydroxypropyl methylcellulose, and one disintegrant, which is croscarmellose sodium.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention
Тикагрелор (торговое название BRILINTA®) представляет собой ингибитор агрегации тромбоцитов, производимый AstraZeneca. Противотромбоцитарное лекарственное средство является представителем класса фармацевтических препаратов, которые снижают агрегацию тромбоцитов и подавляют образование тромба. Они эффективны в артериальном кровообращении, где противокоагулирующие средства оказывают незначительный эффект. Они широко применяются при первичном и вторичном предупреждении тромботических цереброваскулярных или сердечно-сосудистых заболеваний.Ticagrelor (brand name BRILINTA®) is a platelet aggregation inhibitor manufactured by AstraZeneca. An antiplatelet drug is a member of a class of pharmaceutical drugs that reduce platelet aggregation and inhibit blood clot formation. They are effective in the arterial circulation, where anticoagulants have little effect. They are widely used in the primary and secondary prevention of thrombotic cerebrovascular or cardiovascular diseases.
Противотромбоцитарное лекарственное средство снижает способность крови образовывать сгусток посредством препятствия процессу активации тромбоцитов при первичном гемостазе. Противотромбоцитарные лекарственные средства могут обратимо или необратимо подавлять процесс, вовлеченный в активацию тромбоцитов, что приводит к пониженной склонности тромбоцитов прилипать друг к другу и к эндотелию поврежденных кровеносных сосудов.An antiplatelet drug reduces the blood's ability to form a clot by interfering with the process of platelet activation during primary hemostasis. Antiplatelet drugs can reversibly or irreversibly inhibit the process involved in platelet activation, resulting in a decreased tendency of platelets to adhere to each other and to the endothelium of damaged blood vessels.
Тикагрелор представляет собой циклопентилтриазолопиримидин, который обратимо ингибирует рецептор P2Y12, который представляет собой белок, обнаруживаемый в основном, но не исключительно, на поверхности тромбоцитов крови, и который является важным регулятором свертывания крови.Ticagrelor is a cyclopentyltriazolopyrimidine that reversibly inhibits the P2Y 12 receptor, which is a protein found primarily, but not exclusively, on the surface of blood platelets and which is an important regulator of blood clotting.
Химическое название тикагрелора представляет собой (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4дифторфенил)циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диол, и его химическая структура показана формулой 1.The chemical name of ticagrelor is (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4difluorophenyl)cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3H-[1,2, 3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol, and its chemical structure is shown by Formula 1.
ОН ОНOH OH
Формула 1. ТикагрелорFormula 1. Ticagrelor
Тикагрелор (BRILINTA®) показан для снижения скорости развития сердечнососудистого заболевания, приводящего к смерти, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с острым коронарным синдромом (ACS) или инфарктом миокарда (MI) в анамнезе. Он превосходит клопидогрель в течение по меньшей мере первых 12 месяцев после ACS. Он также снижает скорость тромбоза стента у пациентов, которым проводили стентирование для лечения ACS.Ticagrelor (BRILINTA®) is indicated to reduce the rate of cardiovascular disease leading to death, myocardial infarction, and stroke in patients with a history of acute coronary syndrome (ACS) or myocardial infarction (MI). It is superior to clopidogrel for at least the first 12 months after ACS. It also reduces the rate of stent thrombosis in patients undergoing stenting for the treatment of ACS.
В существующем уровне техники в заявке на патент № EP 2056832 A1 раскрыта фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая тикагрелор и другие вспомогательные вещества. Композиция проявляет улучшенную биодоступность посредством увеличения высвобождения активного средства за счет состава, содержащего по меньшей мере два наполнителя и одно-единственное связующее вещество. Кроме того, один из данных наполнителей представляет собой дигидрат двухосновного фосфата кальция, который общеизвестен своими абразивными свойствами. Учитывая данные нежелательные свойства, применение дигидрата двухосновного фосфата кальция в качестве вспомогательного вещества для таблеток будет повышать необходимое количество смазывающих веществ (Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition, с. 97). Тем не менее, соотношение смазывающего вещества, приведенного в данной заявке, которым предпочтительно является стеарат магния, находится в диапазоне от 0,5-1% по весу. Данное низкое соотношение может вызвать проблемы со стабильностью в присутствии дигидрата двухосновного фосфата кальция. С другой стороны, увеличение количества стеарата магния должно снижать скорость растворения и предполагаемую улучшенную биодоступность соответственно (Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition, с. 405).In the current state of the art, patent application No. EP 2056832 A1 discloses a pharmaceutical composition for oral administration containing ticagrelor and other excipients. The composition exhibits improved bioavailability by increasing the release of the active agent due to the composition containing at least two excipients and a single binder. In addition, one of these fillers is dibasic calcium phosphate dihydrate, which is well known for its abrasive properties. Given these undesirable properties, the use of dibasic calcium phosphate dihydrate as a tablet excipient will increase the amount of lubricant required (Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition, p. 97). However, the ratio of the lubricant provided herein, which is preferably magnesium stearate, is in the range of 0.5-1% by weight. This low ratio may cause stability problems in the presence of dibasic calcium phosphate dihydrate. On the other hand, increasing the amount of magnesium stearate should reduce the dissolution rate and the expected improved bioavailability, respectively (Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition, p. 405).
В другой заявке на патент № WO 2011076749 A2 раскрыта твердая фармацевтическая композиция на основе тикагрелора, и в ней утверждается, что частицы тикагрелора, характеризующиеся размером частиц в диапазоне от 1 пм до 150 пм, проявляют благоприятные эффекты, в частности, в отношении улучшения скорости растворения. Тем не менее, сообщается, что данные эффекты можно наблюдать только в случае, если соотношение тикагрелора в композиции составляет более 50% по весу. Композиция также содержит по меньшей мере один гидрофильный полимер и противотромботическое средство, в частности ацетилсалициловую кислоту.Another patent application No. WO 2011076749 A2 discloses a solid pharmaceutical composition based on ticagrelor and claims that ticagrelor particles having a particle size in the range of 1 pm to 150 pm exhibit beneficial effects, in particular in terms of improving the dissolution rate . However, it is reported that these effects can only be observed if the ratio of ticagrelor in the composition is more than 50% by weight. The composition also contains at least one hydrophilic polymer and an antithrombotic agent, in particular acetylsalicylic acid.
В заявке на патент № WO 2015001489 A1 предложена фармацевтическая композиция на основе ти- 1 043966 кагрелора, решающая проблемы в отношении стабильности и растворения, которые возникают в случае применения аморфной формы тикагрелора.Patent Application No. WO 2015001489 A1 proposes a pharmaceutical composition based on ticagrelor, which solves the stability and dissolution problems that arise when using the amorphous form of ticagrelor.
Тикагрелор характеризуется низкой растворимостью в воде (10 мкг/мл в воде), и это обстоятельство влечет за собой проблемы с биодоступностью и стабильностью в отношении снижения растворимости таблетированных составов. В существующем уровне техники для составления новых составов и для преодоления некоторых из данных проблем следуют нескольким способам, применяют различные формы тикагрелора и различные вспомогательные вещества. Тем не менее, задача заключается в составлении композиции, некоторые свойства которой не снижались бы, тогда как другие бы улучшались. Таким образом, в уровне техники существует потребность в фармацевтической композиции, содержащей тикагрелор, которая одновременно обеспечивает улучшенный профиль растворимости, стабильности и биодоступности.Ticagrelor has low aqueous solubility (10 µg/mL in water), and this leads to bioavailability and stability issues with respect to reduced solubility of tablet formulations. In the current state of the art, several methods are followed to formulate new formulations and to overcome some of these problems, using different forms of ticagrelor and different excipients. However, the challenge is to create a composition that does not reduce some properties while improving others. Thus, there is a need in the art for a pharmaceutical composition containing ticagrelor that simultaneously provides an improved solubility, stability and bioavailability profile.
Цели и краткое описание изобретенияObjectives and Brief Description of the Invention
Основной целью настоящего изобретения является получение составов на основе тикагрелора, исключающих все вышеупомянутые проблемы и обеспечивающих дополнительные преимущества в отношении соответствующего уровня техники.The main object of the present invention is to provide ticagrelor-based formulations that eliminate all of the above-mentioned problems and provide additional advantages over the related art.
Другой целью настоящего изобретения является получение составов на основе тикагрелора с высокой стабильностью и биодоступностью.Another object of the present invention is to provide ticagrelor-based formulations with high stability and bioavailability.
Дополнительной целью настоящего изобретения является разработка твердых составов на основе тикагрелора для перорального применения, характеризующихся улучшенным показателем скорости растворения, растворимости и проницаемости.It is a further object of the present invention to provide oral solid formulations of ticagrelor with improved dissolution rate, solubility and permeability.
Дополнительной целью настоящего изобретения является разработка твердых составов на основе тикагрелора для перорального применения, обеспечивающих биоэквивалентность.An additional objective of the present invention is to develop solid formulations of ticagrelor for oral administration that provide bioequivalence.
В соответствии с данными целями другой целью настоящего изобретения является получение твердой фармацевтической композиции для перорального применения, которая по сути не содержит солей кальция и их производных.In accordance with these objectives, another object of the present invention is to provide a solid pharmaceutical composition for oral administration that is substantially free of calcium salts and their derivatives.
В соответствии с данными целями другой целью настоящего изобретения является получение твердой фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей тикагрелор и по меньшей мере два связующих вещества.In accordance with these objectives, another object of the present invention is to provide a solid pharmaceutical composition for oral administration containing ticagrelor and at least two binders.
Еще одной целью настоящего изобретения является получение таблетки с тикагрелором, содержащей по меньшей мере одно пленочное покрытие для защиты фармацевтической композиции от влаги с целью поддержания стабильности.Another object of the present invention is to provide a ticagrelor tablet containing at least one film coating to protect the pharmaceutical composition from moisture to maintain stability.
Дополнительной целью настоящего изобретения является улучшение способа получения указанной таблетки с тикагрелором, предусматривающего способ влажного гранулирования, который осуществляют посредством гранулирования активного средства в гидрофильных полимерах и который обеспечивает повышение растворимости, за счет чего обеспечивается биоэквивалентность.A further object of the present invention is to improve the process for preparing said ticagrelor tablet by providing a wet granulation method which is carried out by granulating the active agent in hydrophilic polymers and which provides increased solubility thereby ensuring bioequivalence.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции для перорального применения, где композиция находится в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, и содержит тикагрелор или его фармацевтически приемлемую соль, два связующих вещества, которые представляют собой микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, и один разрыхлитель, который представляет собой кроскармеллозу натрия, где композиция не содержит солей кальция, соотношение тикагрелора и общего веса связующих веществ находится в диапазоне от 1,5:1 до 0,7:1, и соотношение кроскармеллозы натрия и общего веса связующих веществ находится в диапазоне от 1:4 до 1:8.In one aspect, the present invention relates to a solid pharmaceutical composition for oral use, wherein the composition is in the form of a film-coated tablet and contains ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, two binders which are microcrystalline cellulose and hydroxypropyl methylcellulose, and one disintegrant, which is croscarmellose sodium, where the composition does not contain calcium salts, the ratio of ticagrelor to the total weight of binders is in the range from 1.5:1 to 0.7:1, and the ratio of croscarmellose sodium to the total weight of binders is in the range from 1 :4 to 1:8.
Согласно одному варианту композиция содержит тикагрелор в количестве, составляющем 5-60%, предпочтительно 10-50% и более предпочтительно 20-40% по весу.In one embodiment, the composition contains ticagrelor in an amount of 5-60%, preferably 10-50%, and more preferably 20-40% by weight.
Согласно ещё одному варианту композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, выбранное из наполнителей, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, или их смесей.In yet another embodiment, the composition further comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from fillers, lubricants, glidants, or mixtures thereof.
Согласно ещё одному варианту соотношение микрокристаллической целлюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы находится в диапазоне от 10:1 до 2:1, и предпочтительно от 8:1 до 4:1, и более предпочтительно от 7:1 до 5:1.In yet another embodiment, the ratio of microcrystalline cellulose to hydroxypropyl methylcellulose is in the range of 10:1 to 2:1, and preferably 8:1 to 4:1, and more preferably 7:1 to 5:1.
Согласно ещё одному варианту соотношение кроскармеллозы натрия и тикагрелора находится в диапазоне от 1:2 до 1:10, и предпочтительно от 1:4 до 1:8, и более предпочтительно от 1:5 до 1:6.In yet another embodiment, the ratio of croscarmellose sodium to ticagrelor is in the range of 1:2 to 1:10, and preferably 1:4 to 1:8, and more preferably 1:5 to 1:6.
Согласно ещё одному варианту соотношение кроскармеллозы натрия и общего веса связующего вещества находится в диапазоне от 1:5 до 1:6.In yet another embodiment, the ratio of croscarmellose sodium to total binder weight is in the range of 1:5 to 1:6.
Согласно ещё одному варианту твердая фармацевтическая композиция для перорального применения содержит:According to another embodiment, the solid pharmaceutical composition for oral administration contains:
5-60% по весу тикагрелора,5-60% by weight ticagrelor,
5-50% по весу микрокристаллической целлюлозы,5-50% by weight microcrystalline cellulose,
1-20% по весу гидроксипропилметилцеллюлозы,1-20% by weight hydroxypropyl methylcellulose,
10-60% по весу маннита,10-60% by weight mannitol,
0,5-15% по весу кроскармеллозы натрия,0.5-15% by weight croscarmellose sodium,
- 2 043966- 2 043966
0,1-5% по весу стеарилфумарата натрия,0.1-5% by weight sodium stearyl fumarate,
0,1-5% по весу коллоидного диоксида кремния,0.1-5% by weight colloidal silicon dioxide,
1-5% по весу покрытия.1-5% by weight of coating.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения указанной выше твердой фармацевтической композиции для перорального применения, включающему следующие стадии:In yet another aspect, the present invention relates to a method for preparing the above solid pharmaceutical composition for oral use, comprising the following steps:
смешивание вместе тикагрелора, маннита, микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия с получением порошкообразной смеси, гранулирование порошкообразной смеси с водой, высушивание гранул, просеивание высушенных гранул через просеивающее сито, добавление стеарилфумарата натрия и коллоидного диоксида кремния к гранулированной смеси и смешивание всей смеси, прессование всей смеси в таблетки, получение водного раствора материала для покрытия и нанесение покрытия на таблетки с помощью данного раствора с образованием таким образом слоя пленочного покрытия.mixing together ticagrelor, mannitol, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, croscarmellose sodium to form a powder mixture, granulating the powder mixture with water, drying the granules, sifting the dried granules through a sieve, adding sodium stearyl fumarate and colloidal silica to the granular mixture and mixing the entire mixture, pressing the entire mixture into tablets, obtaining an aqueous solution of the coating material and coating the tablets with this solution, thereby forming a film coating layer.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
В соответствии с вышеизложенными целями в данном документе приведены подробные признаки настоящего изобретения.In accordance with the foregoing objectives, detailed features of the present invention are provided herein.
Настоящее изобретение относится к твердым фармацевтическим композициям для перорального применения, содержащим тикагрелор или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного средства, где композиция по сути не содержит солей кальция и их производных.The present invention relates to solid pharmaceutical compositions for oral administration containing ticagrelor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active agent, where the composition is substantially free of calcium salts and their derivatives.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения композиция дополнительно не содержит крахмала и его производных.According to a preferred embodiment of the present invention, the composition is further free of starch and its derivatives.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления активное средство представляет собой тикагрелор.According to a preferred embodiment, the active agent is ticagrelor.
В соответствии с данным предпочтительным вариантом осуществления количество тикагрелора составляет 5-60% по весу всей композиции. Предпочтительно данное количество составляет 10-50% по весу всей композиции. Более предпочтительно тикагрелор присутствует в количестве 20-40% по весу в пересчете на общую композицию.According to this preferred embodiment, the amount of ticagrelor is 5-60% by weight of the total composition. Preferably, this amount is 10-50% by weight of the total composition. More preferably, ticagrelor is present in an amount of 20-40% by weight, based on the total composition.
В соответствии с данным вариантом осуществления тикагрелор присутствует в количестве от 1 до 300 мг, предпочтительно от 10 до 240 мг и более предпочтительно от 20 до 120 мг.According to this embodiment, ticagrelor is present in an amount of 1 to 300 mg, preferably 10 to 240 mg, and more preferably 20 to 120 mg.
В соответствии с данными вариантами осуществления композиция находится в форме таблетки, покрытой оболочкой, трехслойной таблетки, двухслойной таблетки, многослойной таблетки, таблетки, диспергируемой в полости рта, минитаблетки, пеллеты, сахарной пеллеты, буккальной таблетки, сублингвальной таблетки, шипучей таблетки, таблетки с немедленным высвобождением, таблетки с модифицированным высвобождением, таблетки, покрытой пленочной оболочкой, таблетки, распадающейся в желудке, пилюли, капсулы, гранулы для перорального применения, порошка, системы гранул с покрытием, микросферы, таблетки в таблетке, таблетки-вкладыша, драже, саше, пленки для перорального применения.In these embodiments, the composition is in the form of a coated tablet, a triple-layer tablet, a bilayer tablet, a multilayer tablet, an oral dispersible tablet, a mini-tablet, a pellet, a sugar pellet, a buccal tablet, a sublingual tablet, an effervescent tablet, an immediate release tablet. release, modified release tablets, film coated tablets, gastric disintegrating tablets, pills, capsules, oral granules, powders, coated granule systems, microspheres, tablet tablets, tablet inserts, dragees, sachets, films for oral use.
Композиция предпочтительно находится в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой.The composition is preferably in the form of a film-coated tablet.
В соответствии с одним вариантом осуществления композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гидрофильный полимер.In accordance with one embodiment, the composition further comprises at least one hydrophilic polymer.
В соответствии с данным вариантом осуществления композиция содержит по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, выбранное из связующих веществ, наполнителей, разрыхлителей, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, или их смесей.In accordance with this embodiment, the composition contains at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from binders, fillers, disintegrants, lubricants, glidants, or mixtures thereof.
В соответствии с одним вариантом осуществления твердая фармацевтическая композиция для перорального применения содержит по меньшей мере два связующих вещества, которые выбраны из группы, включающей коповидон, кополивидон, поливинилпирролидон (PVP), повидон K30, карнаубский воск, гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу, HPMC), пуллулан, полиметакрилат, глицерилбегенат, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), карбоксиметилцеллюлозу (CMC), метилцеллюлозу (MC), гидроксиэтилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу (Na CMC), этилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полиметакрилаты, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, поликарбофил, поливинилацетат и его сополимеры, желатин, ксантановую камедь, гуаровую камедь, альгинат, карраген, коллаген, агар, пектин, гиалуроновую кислоту, карбомер, ацетат-фталат целлюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозу, полоксамер, полиэтиленгликоль (PEG), сахара, глюкозные сиропы, природные камеди, трагакантовую камедь, полиакриламид, гидроксид алюминия, бентонит, лапонит, цетостеариловый спирт, простые полиоксиэтиленалкиловые эфиры, гуммиарабик, полидекстрозу или их смеси.In accordance with one embodiment, the solid pharmaceutical composition for oral use contains at least two binders that are selected from the group consisting of copovidone, copolyvidone, polyvinylpyrrolidone (PVP), povidone K30, carnauba wax, hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose, HPMC), pullulan, polymethacrylate, glyceryl behenate, hydroxypropylcellulose (HPC), carboxymethylcellulose (CMC), methylcellulose (MC), hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose (Na CMC), ethylcellulose, microcrystalline cellulose, polymethacrylates, polyethylene oxide, polyvinyl alcohol, polycarbophil, polyvinyl acetate and its copolymers, gelatin, xanthan gum, guar gum, alginate, carrageenan, collagen, agar, pectin, hyaluronic acid, carbomer, cellulose acetate phthalate, hydroxyethyl methylcellulose, poloxamer, polyethylene glycol (PEG), sugars, glucose syrups, natural gums, gum tragacanth, polyacrylamide, aluminum hydroxide , bentonite, laponite, cetostearyl alcohol, polyoxyethylene alkyl ethers, gum arabic, polydextrose or mixtures thereof.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления твердая фармацевтическая композиция для перорального применения содержит два связующих вещества, которые представляют собой микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.According to a preferred embodiment, the solid pharmaceutical composition for oral use contains two binders, which are microcrystalline cellulose and hydroxypropyl methylcellulose.
Количество микрокристаллической целлюлозы составляет 5-50%, предпочтительно 10-40%, более предпочтительно 20-30% по весу всей композиции.The amount of microcrystalline cellulose is 5-50%, preferably 10-40%, more preferably 20-30% by weight of the total composition.
Количество гидроксипропилметилцеллюлозы составляет 1-20%, предпочтительно 2-10% по весуThe amount of hydroxypropyl methylcellulose is 1-20%, preferably 2-10% by weight
- 3 043966 всей композиции. Гидроксипропилметилцеллюлоза также выступает в качестве средства, усиливающего растворение, и ее избирательно применяют в качестве связующего вещества для данной цели.- 3 043966 of the entire composition. Hydroxypropyl methylcellulose also acts as a dissolution enhancer and is selectively used as a binder for this purpose.
В предпочтительном варианте осуществления соотношение тикагрелора и общего веса связующего вещества находится в диапазоне от 2:1 до 0,5:1, и предпочтительно от 1,5:1 до 0,7:1, и более предпочтительно от 1,2:1 до 0,9:1.In a preferred embodiment, the ratio of ticagrelor to total binder weight is in the range from 2:1 to 0.5:1, and preferably from 1.5:1 to 0.7:1, and more preferably from 1.2:1 to 0.9:1.
В соответствии с данным предпочтительным вариантом осуществления соотношение микрокристаллической целлюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы находится в диапазоне от 10:1 до 2:1, и предпочтительно от 8:1 до 4:1, и более предпочтительно от 7:1 до 5:1.According to this preferred embodiment, the ratio of microcrystalline cellulose to hydroxypropyl methylcellulose is in the range of 10:1 to 2:1, and preferably 8:1 to 4:1, and more preferably 7:1 to 5:1.
Эти предпочтительные варианты выбора диапазона обеспечивают повышенную стабильность и биодоступность на протяжении срока хранения.These preferred range selections provide increased stability and bioavailability throughout shelf life.
В соответствии с одним вариантом осуществления твердая фармацевтическая композиция для перорального применения содержит по меньшей мере один наполнитель, выбранный из группы, включающей моногидрат лактозы, лактозу, маннит, высушенный распылением маннит, декстрозу, сахарозу, фруктозу, мальтозу, сорбит, ксилит, инозитол, каолин, неорганические соли, полисахариды, хлорид натрия, декстраты, лактит, мальтодекстрин, смесь сахароза-мальтодекстрин, трегалозу, карбонат натрия, бикарбонат натрия или их смеси.In accordance with one embodiment, the solid pharmaceutical composition for oral use contains at least one excipient selected from the group consisting of lactose monohydrate, lactose, mannitol, spray-dried mannitol, dextrose, sucrose, fructose, maltose, sorbitol, xylitol, inositol, kaolin , inorganic salts, polysaccharides, sodium chloride, dextrates, lactitol, maltodextrin, sucrose-maltodextrin mixture, trehalose, sodium carbonate, sodium bicarbonate or mixtures thereof.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления твердая фармацевтическая композиция для перорального применения содержит один наполнитель, который представляет собой маннит.According to a preferred embodiment, the solid pharmaceutical composition for oral use contains one excipient which is mannitol.
Количество маннита составляет 10-60%, предпочтительно 15-50% и более предпочтительно 30-40% по весу всей композиции.The amount of mannitol is 10-60%, preferably 15-50% and more preferably 30-40% by weight of the total composition.
В соответствии с одним вариантом осуществления твердая фармацевтическая композиция для перорального применения содержит по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из группы, включающей кроскармеллозу натрия, карбонат натрия, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), коповидон, поликарбофил, полоксамер с низким содержанием заместителей, крахмалгликолят натрия, альгиновую кислоту и альгинаты, ионообменные смолы, алюмосиликат магния, додецилсульфат натрия, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, докузат натрия, гуаровую камедь, полиакрилин калия, альгинат натрия, глицинкарбонат натрия, лаурилсульфат натрия или их смесиВ. соответствии с предпочтительным вариантом осуществления твердая фармацевтическая композиция для перорального применения содержит один разрыхлитель, который представляет собой кроскармеллозу натрия.In one embodiment, the solid pharmaceutical composition for oral use contains at least one disintegrant selected from the group consisting of croscarmellose sodium, sodium carbonate, hydroxypropylcellulose (HPC), cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), copovidone, polycarbophil, low-substituted poloxamer , sodium starch glycolate, alginic acid and alginates, ion exchange resins, magnesium aluminum silicate, sodium dodecyl sulfate, sodium carboxymethylcellulose, sodium docusate, guar gum, potassium polyacryline, sodium alginate, sodium glycine carbonate, sodium lauryl sulfate or mixtures thereof. According to a preferred embodiment, the solid pharmaceutical composition for oral use contains one disintegrant, which is croscarmellose sodium.
Количество кроскармеллозы натрия составляет 0,5-15%, предпочтительно 3-10% по весу всей композиции.The amount of croscarmellose sodium is 0.5-15%, preferably 3-10% by weight of the entire composition.
В предпочтительном варианте осуществления соотношение кроскармеллозы натрия и тикагрелора находится в диапазоне от 1:2 до 1:10, и предпочтительно от 1:4 до 1:8, и более предпочтительно от 1:5 до 1:6.In a preferred embodiment, the ratio of croscarmellose sodium to ticagrelor is in the range of 1:2 to 1:10, and preferably 1:4 to 1:8, and more preferably 1:5 to 1:6.
В соответствии с данным вариантом осуществления соотношение кроскармеллозы натрия и общего веса связующего вещества находится в диапазоне от 1:2 до 1:10, и предпочтительно от 1:4 до 1:8, и более предпочтительно от 1:5 до 1:6.According to this embodiment, the ratio of croscarmellose sodium to total binder weight is in the range of 1:2 to 1:10, and preferably 1:4 to 1:8, and more preferably 1:5 to 1:6.
Данные предпочтительные варианты выбора диапазона рассматриваются как обеспечивающие повышение растворимости тикагрелора и, соответственно, обеспечивающие биоэквивалентность состава.These preferred range selections are considered to increase the solubility of ticagrelor and therefore provide bioequivalence of the formulation.
В соответствии с одним вариантом осуществления твердая фармацевтическая композиция для перорального применения содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество и по меньшей мере одно вещество, способствующее скольжению, которые выбраны из группы, включающей лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, стеарат цинка, минеральное масло, тальк, полиэтиленгликоль, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, лаурилсульфат магния, фумаровую кислоту, стеарат цинка, стеариновую кислоту, гидрогенизованные природные масла, диоксид кремния, парафин или их смеси.In accordance with one embodiment, the solid pharmaceutical composition for oral use contains at least one lubricant and at least one glidant selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, zinc stearate , mineral oil, talc, polyethylene glycol, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium lauryl sulfate, fumaric acid, zinc stearate, stearic acid, hydrogenated natural oils, silicon dioxide, paraffin or mixtures thereof.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения твердая фармацевтическая композиция для перорального применения содержит одно смазывающее вещество, которое представляет собой стеарилфумарат натрия.According to a preferred embodiment of the present invention, the solid pharmaceutical composition for oral administration contains one lubricant, which is sodium stearyl fumarate.
Количество стеарилфумарата натрия составляет 0,1-5%, предпочтительно 1-3% по весу всей композиции.The amount of sodium stearyl fumarate is 0.1-5%, preferably 1-3% by weight of the entire composition.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения твердая фармацевтическая композиция для перорального применения содержит одно вещество, способствующее скольжению, которое представляет собой коллоидный диоксид кремния.According to a preferred embodiment of the present invention, the solid pharmaceutical composition for oral administration contains one glidant, which is colloidal silicon dioxide.
Количество коллоидного диоксида кремния составляет 0,1-5%, предпочтительно 1-3% по весу всей композиции.The amount of colloidal silica is 0.1-5%, preferably 1-3% by weight of the entire composition.
В соответствии с данными вариантами осуществления твердая фармацевтическая композиция для перорального применения содержит по меньшей мере один слой покрытия для защиты композиции от влаги и поддержания стабильности. Подходящие ингредиенты для покрытия выбраны из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу), гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт (PVA), полиэтиленгликоль (PEG), тальк, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat IR), дисперсии этилцеллюлозы (Surelease), поливинилпролидон, сополимер поливинилпро- 4 043966 лидона и винилацетата (PVP-VA) и все виды OpadryTM, пигменты, красители, диоксид титана, оксид железа или сополимеры полиметилметакрилата (Eudragit) и их смеси.In accordance with these embodiments, the solid pharmaceutical composition for oral use contains at least one layer of coating to protect the composition from moisture and maintain stability. Suitable coating ingredients are selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose), hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol (PVA), polyethylene glycol (PEG), talc, polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers (Kollicoat IR), ethylcellulose dispersions (Surelease), polyvinylprolidone, polyvinylpropylene glycol copolymer. 4 043966 Lydone and vinyl acetate (PVP-VA) and all types of OpadryTM, pigments, dyes, titanium dioxide, iron oxide or polymethyl methacrylate copolymers (Eudragit) and mixtures thereof.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления слой покрытия представляет собой опадрай желтый, который содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана, желтый оксид железа и полиэтиленгликоль.According to a preferred embodiment, the coating layer is opadry yellow, which contains hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide, yellow iron oxide and polyethylene glycol.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления твердая фармацевтическая композиция для перорального применения содержит тикагрелор в качестве активного средства, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве связующих веществ, маннит в качестве наполнителя, кроскармеллозу натрия в качестве разрыхлителя, стеарилфумарат натрия в качестве смазывающего вещества, коллоидный диоксид кремния в качестве вещества, способствующего скольжению, и слой покрытия.According to a preferred embodiment, the solid pharmaceutical composition for oral use contains ticagrelor as an active agent, microcrystalline cellulose and hydroxypropyl methylcellulose as binders, mannitol as an excipient, croscarmellose sodium as a disintegrant, sodium stearyl fumarate as a lubricant, colloidal silicon dioxide in as a glidant and coating layer.
В соответствии с данным предпочтительным вариантом осуществления композиция содержит:According to this preferred embodiment, the composition comprises:
5-60% по весу тикагрелора,5-60% by weight ticagrelor,
5-50% по весу микрокристаллической целлюлозы,5-50% by weight microcrystalline cellulose,
-20% по весу гидроксипропилметилцеллюлозы,-20% by weight hydroxypropyl methylcellulose,
10-60% по весу маннита,10-60% by weight mannitol,
0,5-15% по весу кроскармеллозы натрия,0.5-15% by weight croscarmellose sodium,
0,1-5% по весу стеарилфумарата натрия,0.1-5% by weight sodium stearyl fumarate,
0,1-5% по весу коллоидного диоксида кремния,0.1-5% by weight colloidal silicon dioxide,
1-5% по весу покрытия.1-5% by weight of coating.
Данные соотношения, выбранные аналитическим путем, обеспечивают получение необходимых эффективных доз для лечения и обеспечивают улучшение стабильности и профиля растворения таблетки, покрытой пленочной оболочкой, являющейся объектом настоящего изобретения.These ratios, selected analytically, provide the required effective doses for treatment and provide improved stability and dissolution profile of the film-coated tablet of the present invention.
В соответствии со всеми данными вариантами осуществления указанные ниже составы могут применяться в твердой фармацевтической композиции для перорального применения, являющейся объектом настоящего изобретения.In all of these embodiments, the following compositions can be used in the solid pharmaceutical composition for oral administration of the present invention.
Пример 1. Состав таблетки, покрытой пленочной оболочкой. ._____________Example 1. Composition of a film-coated tablet. .____________
--
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR2016/17983 | 2016-12-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043966B1 true EA043966B1 (en) | 2023-07-11 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2588086T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING 4-AMINO-5-FLUORO-3- [6- (4-METHYLPIPERAZIN-1-YL) -1H-BENZIMIDAZOL-2-YL] -1H-QUINOLIN-2-ON-LACTATE MONOHYDRATE | |
| JP2020535158A (en) | Nila Parisb prescription | |
| US20110280938A1 (en) | Sustained release pharmaceutical composition of quetiapine and process for preparation thereof | |
| EP3551171A1 (en) | Solid oral pharmaceutical compositions of ticagrelor | |
| EP2740471B1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate | |
| US20170296666A1 (en) | Stable Pharmaceutical Composition Of Amorphous Ticagrelor | |
| WO2018122384A1 (en) | Oral pharmaceutical compositions comprising tadalafil and dapoxetine | |
| US11576917B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising Ibrutinib | |
| WO2019203752A2 (en) | Combinations comprising a skeletal muscle relaxant agent and a multiple sclerosis treating agent | |
| WO2011080706A1 (en) | Enhanced solubility of ziprasidone | |
| US20090264460A1 (en) | Clopidogrel pharmaceutical formulations | |
| WO2021074808A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan and process for preparation thereof | |
| EP3326619B1 (en) | Solid oral pharmaceutical compositions comprising tenofovir and emtricitabine | |
| EA043966B1 (en) | SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON TICAGRELOR FOR ORAL USE | |
| EP3338767A1 (en) | Capsule compositions comprising donepezil and memantine | |
| WO2016203018A1 (en) | Pharmaceutical compositions of prasugrel hydrobromide | |
| TW202139999A (en) | Modified-release pharmaceutical composition, capsule, tablet and formulation comprising the same, and use thereof | |
| WO2015069203A1 (en) | Capsule comprising rupatadine fumarate and montelukast sodium | |
| KR20210012082A (en) | A pharmaceutical composition comprising mirabegron and tamsulosin | |
| EP3694519A2 (en) | The pharmaceutical combination comprising dapoxetine and phosphodiesterase type-5 | |
| JP7364568B2 (en) | Extended release midodrine hydrochloride composition and method of use | |
| US20180116953A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of methylergonovine and methods of use thereof | |
| WO2024084496A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate | |
| US20220202698A1 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of riociguat | |
| US20180116952A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of methylergonovine and methods of use thereof |