EA043680B1

EA043680B1 - BISAMIDE DERIVATIVE OF DICARBOXYLIC ACIDS, ITS APPLICATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON IT

Info

Publication number: EA043680B1
Application number: EA202190774
Authority: EA
Inventors: Владимир Евгеньевич Небольсин; Татьяна Александровна Кромова; Галина Александровна Желтухина
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority date: 2013-04-12
Filing date: 2014-04-10
Publication date: 2023-06-13

Description

Изобретение относится к производному бисамидов дикарбоновых кислот или его фармацевтически приемлемым солям, обладающего способностью к комплексообразованию или хелатированию ионов металлов, а также его применению в качестве средства для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний.The invention relates to a dicarboxylic acid bisamide derivative or its pharmaceutically acceptable salts, which has the ability to complex or chelate metal ions, as well as its use as a means for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases.

Уровень техникиState of the art

Ионы металлов играют важную роль как в нормальном функционировании клеток и всего организма, так и в развитии патологий.Metal ions play an important role both in the normal functioning of cells and the whole organism, and in the development of pathologies.

Известны лекарственные препараты, которые осуществляют свое действие благодаря способности хелатировать ионы металлов. В связи с этим в настоящее время ведется поиск нетоксичных соединений, способных высокоэффективно и селективно хелатировать ионы металлов и пригодных для биомедицинского применения.There are known drugs that exert their effect due to the ability to chelate metal ions. In this regard, a search is currently underway for non-toxic compounds that can highly efficiently and selectively chelate metal ions and are suitable for biomedical use.

Соединения с хелатирующей способностью обнаружены среди различных классов соединений моно- и дитолов, дисульфидов, азосоединений, нитрозоароматических соединений, производных полиаминокарбоновых кислот, тиосемикарбазона, пиридоксаль изоникотиноилгидразона, хинолина, адамантана, пирогаллола, фенантролина, тиопирофосфатов и других. Кроме того, они отмечены и среди прочих природных соединений, таких как, например, карнозин, фитин, пектин. Наибольший интерес представляют соединения, имеющие несколько функциональных групп, способные выступать в роли донорфов электронов при комплексообразовании. В связи с этим такие соединения могут представлять собой лиганды, специфически взаимодействующие с ионами металла или группы металлов.Compounds with chelating properties were found among various classes of mono- and ditol compounds, disulfides, azo compounds, nitrosoaromatic compounds, polyaminocarboxylic acid derivatives, thiosemicarbazone, pyridoxal isonicotinoylhydrazone, quinoline, adamantane, pyrogallol, phenanthroline, thiopyrophosphates and others. In addition, they are noted among other natural compounds, such as, for example, carnosine, phytin, pectin. Of greatest interest are compounds that have several functional groups that can act as electron donors during complex formation. In this regard, such compounds may be ligands that specifically interact with ions of a metal or group of metals.

Широко известными в настоящее время комплексообразователями являются производные полиаминокарбоновых кислот (например, ЭДТА), D-пеницилламин, полициклические криптанды, которые успешно применяются при отравлении тяжелыми металлами. В качестве хелатора железа при некоторых железоизбыточных состояниях и гематохроматозе используется деферроксамин. Помимо этого, возможно применение хелаторов при патологиях, связанных с Са-избыточными состояниями, например, при артрозах, атеросклерозе, почечно-каменной болезни. Известно также, что хелатотерапия препятствует отложению холестерина и восстанавливает его уровень в крови, понижает кровяное давление, позволяет избежать ангиопластики, подавляет нежелательные побочные эффекты некоторых сердечных препаратов, удаляет кальций из холестериновых бляшек, растворяет тромбы и восстанавливает эластичность кровеносных сосудов, нормализирует аритмию, препятствует старению, восстанавливает силу сердечной мышцы и улучшает функции сердца, увеличивает внутриклеточное содержание калия, регулирует минеральный обмен, полезна при лечении болезни Альцгеймера, препятствует возникновению рака, улучшает память и проявляет множество других положительных эффектов. Однако сильные хелаторы, применяемые в настоящее время в хелатотерапии, как правило, обладают токсическим действием, которое проявляется, в основном, в повреждении слизистой оболочки тонкой кишки и нарушении функции почек. В некоторых случаях при быстром введении больших количеств известных хелаторов возможно нарушение возбудимости мышц и свертываемости крови. Кроме того, сильные хелаторы могут взаимодействовать с полезными биоэлементами (Na, K, Ca, Mg, Са), а также могут изменять активность жизненно важных металлоферментов [Зеленин К.Н. Комплексоны в медицине, Соросовский Образовательный Журнал, 2001, т. 7, № 1, с. 45-50].Currently widely known complexing agents are derivatives of polyaminocarboxylic acids (for example, EDTA), D-penicillamine, and polycyclic cryptands, which are successfully used for heavy metal poisoning. Deferroxamine is used as an iron chelator in some iron overload conditions and hematochromatosis. In addition, it is possible to use chelators for pathologies associated with excess Ca, for example, arthrosis, atherosclerosis, and kidney stones. Chelation therapy is also known to prevent the deposition of cholesterol and restore its level in the blood, lower blood pressure, avoid angioplasty, suppress unwanted side effects of certain heart medications, remove calcium from cholesterol plaques, dissolve blood clots and restore the elasticity of blood vessels, normalize arrhythmia, and prevent aging. , restores the strength of the heart muscle and improves heart function, increases intracellular potassium content, regulates mineral metabolism, is useful in the treatment of Alzheimer's disease, prevents cancer, improves memory and exhibits many other positive effects. However, strong chelators currently used in chelation therapy usually have toxic effects, which manifest themselves mainly in damage to the mucous membrane of the small intestine and impaired renal function. In some cases, rapid administration of large quantities of known chelators may impair muscle excitability and blood clotting. In addition, strong chelators can interact with beneficial bioelements (Na, K, Ca, Mg, Ca), and can also change the activity of vital metalloenzymes [Zelenin K.N. Complexons in medicine, Soros Educational Journal, 2001, vol. 7, no. 1, p. 45-50].

В связи с этим проводится активный поиск новых высокоэффективных хелаторов с хелатирующей способностью, достаточной для осуществления биологического эффекта in vivo, лишенных побочных эффектов.In this regard, an active search is being carried out for new highly effective chelators with a chelating ability sufficient to produce a biological effect in vivo, without side effects.

Особенно актуальна идея применения хелатотерапии в случае вирусных заболеваний, таких как ВИЧ, папиллома человека, герпес, гепатит С и другие.The idea of using chelation therapy in the case of viral diseases such as HIV, human papilloma, herpes, hepatitis C and others is especially relevant.

Перспективной мишенью для этого представляется цинк-связывающие участки в структуре вирусных белков - так называемые цинковые пальцы.A promising target for this seems to be the zinc-binding sites in the structure of viral proteins - the so-called zinc fingers.

В настоящее время выявлено несколько соединений, воздействующих на цинковые пальцы важных белков этих вирусов.Several compounds have now been identified that affect the zinc fingers of important proteins of these viruses.

В статье Andreas J.K., Boorganic & Medicinal chemistry, 2003, v. 11, p. 4599-4613 описано производное адамантана, имеющее тривиальное название бананин, которое является хелатором ионов цинка. Предполагается, что оно химически подходит для удаления цинка из белка NCp7 ВИЧ. Имеющее указанный выше механизм действия азапроизводное - азадикарбонамид находится в I/II стадии клинических испытаний против прогрессирующего СПИДа.In the article by Andreas J.K., Boorganic & Medicinal chemistry, 2003, v. 11, p. 4599-4613 describes an adamantane derivative with the trivial name bananain, which is a chelator of zinc ions. It is thought to be chemically suited to remove zinc from the HIV NCp7 protein. An aza derivative with the above-mentioned mechanism of action, azadicarbonamide, is in stage I/II clinical trials against progressive AIDS.

В статье Rice W.G., Schaeffer С.А., Harten В., Nature, 1993, v. 4, p. 473-475 раскрыт 3нитрозобензамид, который удаляет цинк из NCp7 белка ВИЧ, ингибируя репликацию ВИЧ и его патогенность in vitro и in vivo.In the article Rice W.G., Schaeffer S.A., Harten V., Nature, 1993, v. 4, p. 473-475 disclose 3-nitrosobenzamide, which removes zinc from the HIV NCp7 protein, inhibiting HIV replication and pathogenicity in vitro and in vivo.

В качестве мишени лекарственных средств был выбран также участок типа цинковый палец белка Е6 вируса папилломы человека. Этот вирус является возможным посредником в этиологии цервикальной карциномы.The zinc finger region of the E6 protein of the human papillomavirus was also selected as a drug target. This virus is a possible mediator in the etiology of cervical carcinoma.

В статье Beerheide W., Bernard H.-U., Tan Y.-J., Ganesan A.J., National Cancer Institute, 1999, v. 91, № 14, 1211-1220 описаны испытания in vitro азасоединений, дисульфидных и нитрозоароматических производных. Показано, что соединения типа 4,4'-дитиодиморфолина провоцируют высвобождение ио- 1 043680 нов цинка. В результате наблюдали изменение структуры вирусного белка и нарушение его функций, связанных с биологией и патологией вируса папилломы человека. Однако клинические испытания данных соединений в этом отношении еще не закончены, и об их эффективности можно судить только на основании исследований in vitro.In the article Beerheide W., Bernard H.-U., Tan Y.-J., Ganesan A.J., National Cancer Institute, 1999, v. 91, No. 14, 1211-1220 describes in vitro tests of aza compounds, disulfide and nitrosoaromatic derivatives. It has been shown that compounds such as 4,4'-dithiodimorpholine provoke the release of zinc ions. As a result, changes in the structure of the viral protein and disruption of its functions associated with the biology and pathology of the human papillomavirus were observed. However, clinical trials of these compounds in this regard have not yet been completed, and their effectiveness can only be judged on the basis of in vitro studies.

Указанные выше соединения рассматриваются как перспективные для развития лекарственных средств против цервикального рака, остроконечных кондилом и латентных папилломавирусных инфекций половых органов. Вирус гепатита С принадлежит к числу наиболее широко распространенных человеческих патогенов. Современная терапия гепатита С основана практически исключительно на использовании интерферона, а также его комбинации с нуклеозидным аналогом - рибавирином [Козлов М.В., Поляков К.М., Иванов А.В., Биохимия, 2006, т. 71, № 9, с. 1253-12594]. Следует отметить невысокую эффективность такой терапии.The above compounds are considered promising for the development of drugs against cervical cancer, genital warts and latent human papillomavirus infections of the genital organs. Hepatitis C virus is one of the most widespread human pathogens. Modern therapy for hepatitis C is based almost exclusively on the use of interferon, as well as its combination with a nucleoside analogue - ribavirin [Kozlov M.V., Polyakov K.M., Ivanov A.V., Biochemistry, 2006, v. 71, No. 9, With. 1253-12594]. It should be noted that this therapy is not very effective.

Что касается развития терапевтических агентов против вируса гепатита С, то одной из мишеней является NS3-сериновая протеиназа, в поддержании стабильности структуры которой важную роль играет цинковый участок [Andrea Urbani, Renzo Bazzo, Maria Chiara Nardi, Daniel Oscar Cicero, Raffaele De Francesco, J. Biol. Chem, 1998, v. 273, № 30, p. 18760-18769]. Ингибирование или изменение ее активности путем применения соединений, способных к извлечению цинка, в некоторых литературных источниках оценено в качестве многообещающей стратегии управления болезнью, вызванной вирусом гепатита С.Regarding the development of therapeutic agents against the hepatitis C virus, one of the targets is the NS3-serine proteinase, in maintaining the stability of the structure of which the zinc region plays an important role [Andrea Urbani, Renzo Bazzo, Maria Chiara Nardi, Daniel Oscar Cicero, Raffaele De Francesco, J Biol. Chem, 1998, v. 273, no. 30, p. 18760-18769]. Inhibition or modification of its activity by the use of zinc-extracting compounds has been assessed in some literature as a promising strategy for the management of hepatitis C virus disease.

В статье Timothy L. Tellinghuisen, Matthew S. Paulson, Charles M. Rice, J. Virology, 2006, v. 80, № 15, p. 7450-7458 описано, что металлохелаторы (ЭДТА и 1,10-фенантролин) были эффективными ингибиторами протеазы, оцененными относительно NS2/3 авторасщепления. Имеются также сведения о том, что 1,10-фенантролин действовал в этом случае именно через хелатирование цинка.In the article Timothy L. Tellinghuisen, Matthew S. Paulson, Charles M. Rice, J. Virology, 2006, v. 80, no. 15, p. 7450-7458 described that metal chelators (EDTA and 1,10-phenanthroline) were effective protease inhibitors assessed against NS2/3 autocleavage. There is also evidence that 1,10-phenanthroline acted in this case precisely through chelation of zinc.

В статье Sperandio D., Gangloff A.R., Litvak J. Goldsmith R., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, v. 12, № 21, 3129-3133 описан скрининг группы бисбензимидазолов с целью поиска ингибиторов сериновой протеазы NS3/NS4A вируса гепатита С, который также привел к идентификации соответствующего мощного Zn²⁺-зависимого ингибитора.In the article Sperandio D., Gangloff AR, Litvak J. Goldsmith R., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, v. 12, No. 21, 3129-3133 describes a screening of a group of bisbenzimidazoles to search for inhibitors of the serine protease NS3/NS4A of the hepatitis C virus, which also led to the identification of a corresponding potent Zn ²⁺ -dependent inhibitor.

При разработке новых подходов к терапии гепатита С другой привлекательной мишенью можно назвать РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса гепатита С (вирусный белок NS5B), имеющий в своей структуре цинк-связывающий участок [Timothy L. Tellinghuisen, Matthew S. Paulson, Charles M. Rice, J. Virology, 2006, v. 80, № 15, p. 7450-7458].When developing new approaches to the treatment of hepatitis C, another attractive target is the RNA-dependent RNA polymerase of the hepatitis C virus (viral protein NS5B), which has a zinc-binding site in its structure [Timothy L. Tellinghuisen, Matthew S. Paulson, Charles M. Rice, J. Virology, 2006, v. 80, no. 15, p. 7450-7458].

Известные в настоящее время ингибиторы РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С можно условно разделить на два основных класса: производные нуклеозидов и ненуклеозидные ингибиторы различной природы [Maria Bretner, Acta biochemica polonica, 2005, v. 52, № 1, p. 57-70]. Кроме того, обнаружено ингибирование активности данного фермента производными пирогаллола. Примечательно, что механизм ингибирования производными пирогаллола, как полагают, заключается в хелатировании катионов магния, принимающих участие в каталитическом акте на стадии переноса фосфорильного остатка [Козлов М.В., Поляков К.М., Иванов А.В., Биохимия, 2006, т. 71, № 9, с. 1253-12594].Currently known inhibitors of the RNA-dependent RNA polymerase of the hepatitis C virus can be divided into two main classes: nucleoside derivatives and non-nucleoside inhibitors of various natures [Maria Bretner, Acta biochemica polonica, 2005, v. 52, no. 1, p. 57-70]. In addition, inhibition of the activity of this enzyme by pyrogallol derivatives was found. It is noteworthy that the mechanism of inhibition by pyrogallol derivatives is believed to be the chelation of magnesium cations taking part in the catalytic act at the stage of transfer of the phosphoryl residue [Kozlov M.V., Polyakov K.M., Ivanov A.V., Biochemistry, 2006, vol. 71, no. 9, p. 1253-12594].

Заболевания, вызываемые герпесвирусами, широко распространены. Так, известно несколько человеческих герпесвирусов - вирус простого герпеса 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы, вирус Эпштейн-Барра. Деструктивные действия, которые при этом оказываются на центральную нервную систему, вызывают такие заболевания, как энцефалит и менингит. Можно отметить интерес к исследованиям влияния хелатирующих цинк соединений, например, диэтилентриаминпентауксусной кислоты, на ингибирование репликации человеческого цитомегаловируса in vitro [Kanekiyo M., Itoh N., Mano M., Antiviral Res., 2000, v. 47, p. 207-214].Diseases caused by herpes viruses are widespread. Thus, several human herpes viruses are known - herpes simplex virus 1 and 2 (HSV-1 and HSV-2), cytomegalovirus (CMV), varicella zoster virus, Epstein-Barr virus. The destructive effects that this has on the central nervous system cause diseases such as encephalitis and meningitis. There may be interest in studying the effect of zinc chelating compounds, for example, diethylenetriamine pentaacetic acid, on the inhibition of human cytomegalovirus replication in vitro [Kanekiyo M., Itoh N., Mano M., Antiviral Res., 2000, v. 47, p. 207-214].

Однако следует отметить и тот факт, что герпесвирусы так же, как и вышеуказанные вирусы, имеют белки, содержащие мотив типа цинковый палец. Химические изменения в цинковом пальце могут приводить к высвобождению цинка и изменениям в структуре функционирования вирусных белков [Yan Chen, Christine M. Livingston, Stacy D. Carrington-Lawrence, J. of Virology, 2007, v.81, № 16, p. 8742-8751].However, it should be noted that herpesviruses, like the above viruses, have proteins containing a zinc finger motif. Chemical changes in the zinc finger can lead to the release of zinc and changes in the structure of the functioning of viral proteins [Yan Chen, Christine M. Livingston, Stacy D. Carrington-Lawrence, J. of Virology, 2007, v.81, No. 16, p. 8742-8751].

Цинковые пальцы могут служить мишенью для препаратов нового поколения антивирусного действия. Уже выявлено несколько таких соединений. Однако в настоящее время об их эффективности можно судить, только основываясь на исследованиях, проведенных in vitro.Zinc fingers can serve as a target for new generation antiviral drugs. Several such compounds have already been identified. However, at present their effectiveness can only be judged based on in vitro studies.

Вышеприведенная информация позволяет утверждать о важной роли ионов металлов как в нормальном функционировании клеток и всего организма, так и в развитии патологий. Способность некоторых соединений к хелатированию ионов металлов может служить основой для создания препаратов, способных к лечению разнообразных заболеваний, в частности, вирусных.The above information allows us to assert the important role of metal ions both in the normal functioning of cells and the whole organism, and in the development of pathologies. The ability of some compounds to chelate metal ions can serve as the basis for the creation of drugs capable of treating a variety of diseases, in particular viral ones.

В статье Megan Whitnall, Jonathan Howard, Prem Ponka, A class of iron chelators with a wide spectrum of potent antitumor activity that overcomes resistance to chemotherapeutics, PNAS, 2006, v. 103, № 40, p. 14901-14906 раскрыты эффективные хелаторы железа, которые демонстрируют высокую антипролиферативную и противоопухолевую активность, сравнимую с активностью известных цитостатиков, и перспективны для клинических исследований.In the article Megan Whitnall, Jonathan Howard, Prem Ponka, A class of iron chelators with a wide spectrum of potent antitumor activity that overcomes resistance to chemotherapeutics, PNAS, 2006, v. 103, no. 40, p. 14901-14906, effective iron chelators are disclosed, which demonstrate high antiproliferative and antitumor activity, comparable to the activity of known cytostatics, and are promising for clinical studies.

В статье Kik. K., Szmigiero L., Dexrazoxane (ICRF-187) - a cardioprotectant and modulator of some anticancer drugs, Postepy Hig Med Dosw Online, 2006, v. 60, p. 584-590 указано, что некоторые хелаторы железа могут быть использованы в качестве помощников при противораковой терапии, так как обладают кардиопротекторным действием.In the Kik article. K., Szmigiero L., Dexrazoxane (ICRF-187) - a cardioprotectant and modulator of some anticancer drugs, Postepy Hig Med Dosw Online, 2006, v. 60, p. 584-590 indicate that some iron chelators can be used as assistants in anticancer therapy, as they have a cardioprotective effect.

- 2 043680- 2 043680

Хелатирование ионов меди ингибирует ангиогенез и уменьшает рост опухоли [Yu Yu, Jacky Wong,Chelation of copper ions inhibits angiogenesis and reduces tumor growth [Yu Yu, Jacky Wong,

David В. Loveioy, Chelatorsat the cancer coalface: Desferrioxamine to Triapine and Beyond, Clin. CancerDavid W. Loveioy, Chelators at the cancer coal face: Desferrioxamine to Triapine and Beyond, Clin. Cancer

Res., 2006, v. 12, p. 6876-6883].Res., 2006, v. 12, p. 6876-6883].

Хелатор цинка - клиохинол, связывая ионы Zn²⁺, вызывает апоптоз раковых клеток человека [Haijun Yu, Yunfeng Zhou, Stuart E. Lind, Clioquinol targets zinc to lysosomes in human cancer cells, Biochem. J., 2009, v. 417, p. 133-139].The zinc chelator clioquinol, by binding Zn ²⁺ ions, causes apoptosis of human cancer cells [Haijun Yu, Yunfeng Zhou, Stuart E. Lind, Clioquinol targets zinc to lysosomes in human cancer cells, Biochem. J., 2009, v. 417, p. 133-139].

В качестве ингибиторов альдегиддегидрогеназы хелаторы используются для лечения алкоголизма [Shian S.G., Kao Y.R., Wu F.Y., Wu C.W., Inhibition of invasion and angiogenesis by zinc-chelating agent disulfiram, Mol. Pharmacol., 2003, v. 64(5), p. 1076-84], а также при алкогольном циррозе печени, железоизбыточной анемии, поздней порфирии кожи [Schroterova L., Kaiserova H., Baliharova V., The effect of new lipophilic chelators on the activities of cytosolic reductases and P450 cytochromes involved in the metabolism of antracyclin as antibiotics: studies in vitro, Physiol Res., 2004, v. 53(6), p. 683-691].As aldehyde dehydrogenase inhibitors, chelators are used to treat alcoholism [Shian S.G., Kao Y.R., Wu F.Y., Wu C.W., Inhibition of invasion and angiogenesis by zinc-chelating agent disulfiram, Mol. Pharmacol., 2003, v. 64(5), p. 1076-84], as well as in alcoholic cirrhosis of the liver, iron excess anemia, porphyria tarda [Schroterova L., Kaiserova H., Baliharova V., The effect of new lipophilic chelators on the activities of cytosolic reductases and P450 cytochromes involved in the metabolism of antracyclin as antibiotics: in vitro studies, Physiol Res., 2004, v. 53(6), p. 683-691].

Активность некоторых антиоксидантов обусловлена хелатированием ионов переходных металлов (Fe, Cu), что сопровождается снижением металлозависимого перекисного окисления липидов [Babizhayev M.A., Seguin Marie-C, Gueynej J., Evstigneev R.P., Ageyeva E.A., Zheltuchina G.A., L-Carnosine(alanyl-L-histidine) and carcinine f-alanylhistamine) act as natural antioxidants with hydroxyl-radical-scavenging and lipid-peroxidase activities, Biochem. J., 1994, v. 304, p. 509-516].The activity of some antioxidants is due to the chelation of transition metal ions (Fe, Cu), which is accompanied by a decrease in metal-dependent lipid peroxidation [Babizhayev M.A., Seguin Marie-C, Gueynej J., Evstigneev R.P., Ageyeva E.A., Zheltuchina G.A., L-Carnosine(alanyl-L -histidine) and carcinine f-alanylhistamine) act as natural antioxidants with hydroxyl-radical-scavenging and lipid-peroxidase activities, Biochem. J., 1994, v. 304, p. 509-516].

Применение антиоксидантов может способствовать рассасыванию катаракты, устраняет заболевания сетчатки и понижает потребность в инсулине у диабетиков, устраняет пигментацию кожи, а также способствует устранению последствий инсульта. Хелатирование полезно также при лечении воспалительных заболеваний, таких как остеоартриты, ревматоидные артриты. [Зеленин К.Н., Комплексоны в медицине, Соросовский Образовательный журнал, 2001, т. 7, № 1, с. 45-50].The use of antioxidants can promote the resorption of cataracts, eliminate retinal diseases and reduce the need for insulin in diabetics, eliminate skin pigmentation, and also help eliminate the effects of stroke. Chelation is also useful in the treatment of inflammatory diseases such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis. [Zelenin K.N., Complexons in medicine, Soros Educational Journal, 2001, vol. 7, no. 1, p. 45-50].

Хелаторы могут быть использованы в медицине в качестве комплексонов для транспортировки и легкого выведения из организма мышьяка, ртути, сурьмы, кобальта, цинка, хрома, никеля [Жолнин А.В., Комплексные соединения, Челябинск: ЧГМА, 2000, с. 28].Chelators can be used in medicine as complexons for transporting and easily removing arsenic, mercury, antimony, cobalt, zinc, chromium, nickel from the body [Zholnin A.V., Complex compounds, Chelyabinsk: Chelyabinsk State Medical Academy, 2000, p. 28].

Известно ингибирование ботулинического токсина посредством хелатирования ионов цинка [Anne С., Blommaert A., Thio-derivede disulfides as potent inhibitors of botulinum neurotoxin B: implications of zinc interaction, Bioorg. Med. Chem., 2003, v. 11(21), p. 4655-60], кроме того, хелатирование защищает при газовой гангрене [Зеленин К.Н., Комплексоны в медицине, Соросовский Образовательный журнал, 2001, т. 7, № 1, с. 45-50].Inhibition of botulinum toxin by chelation of zinc ions is known [Anne S., Blommaert A., Thioderivede disulfides as potent inhibitors of botulinum neurotoxin B: implications of zinc interaction, Bioorg. Med. Chem., 2003, v. 11(21), p. 4655-60], in addition, chelation protects against gas gangrene [Zelenin K.N., Complexons in medicine, Soros Educational Journal, 2001, v. 7, no. 1, p. 45-50].

Хелатотерапия полезна при лечении нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера, способствуя улучшению памяти [Bossy-Wetzel E., Schwarzenbacher R., Lipton S.A., Molecular pathways to neurodegeneration, Nat. Med, 2004, v. 10, p. 2-9]; болезни Паркинсона [Kevin J. Barnham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush, Neurodegenerative diseases and oxidative stress, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, v. 3, p. 205-214]; болезни Вильсона [Yu Yu, Jacky Wong, David B. Lovejoy, Chelators at the Cancer Coalface: Desferrioxamine to Triapine and Beyond, Clin. Cancer Res., 2006, v. 12, p. 6876-6883]; болезни Гентингтона [Whitnall M., Richardson D.R., Iron: a new target for pharmacological interention in neurodegenerative diseases, Semin Pediatr Neurol, 2006, v. 13, p. 186-197]; бокового амиотрофического склероза [Kevin J. Bernham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush, Neurodegenerative diseases and oxidative stress, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, v. 4] и прионных заболеваний [Daniel L. Cox, Jianping Pan, Rajiv R.P. Singh, A Mechanism for Copper Inhibition of Infection Prion Conversion, Biophysical Journal, 2006, v. 91, L11L13]. Хелаторы препятствуют возникновению рака [Megan Whitnall, with a wide spectrum of potent antitumor activity that overcomes resistance to chemotherapeutics, PNAS, 2006, v. 103, № 40, p. 14901-14906].Chelation therapy is useful in the treatment of neurodegenerative diseases, in particular Alzheimer's disease, helping to improve memory [Bossy-Wetzel E., Schwarzenbacher R., Lipton S.A., Molecular pathways to neurodegeneration, Nat. Med, 2004, v. 10, p. 2-9]; Parkinson's disease [Kevin J. Barnham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush, Neurodegenerative diseases and oxidative stress, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, v. 3, p. 205-214]; Wilson's disease [Yu Yu, Jacky Wong, David B. Lovejoy, Chelators at the Cancer Coalface: Desferrioxamine to Triapine and Beyond, Clin. Cancer Res., 2006, v. 12, p. 6876-6883]; Huntington's disease [Whitnall M., Richardson D.R., Iron: a new target for pharmacological interference in neurodegenerative diseases, Semin Pediatr Neurol, 2006, v. 13, p. 186-197]; amyotrophic lateral sclerosis [Kevin J. Burnham, Colin L. Masters, Ashley I. Bush, Neurodegenerative diseases and oxidative stress, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, v. 4] and prion diseases [Daniel L. Cox, Jianping Pan, Rajiv R.P. Singh, A Mechanism for Copper Inhibition of Infection Prion Conversion, Biophysical Journal, 2006, v. 91, L11L13]. Chelators prevent cancer [Megan Whitnall, with a wide spectrum of potent antitumor activity that overcomes resistance to chemotherapeutics, PNAS, 2006, v. 103, no. 40, p. 14901-14906].

Значительное место в ряду известных хелаторов занимают производные гетероциклических соединений, например, имидазола, содержащие в своем составе имидо- и амидогруппы.A significant place among the known chelators is occupied by derivatives of heterocyclic compounds, for example, imidazole, containing imido and amido groups.

В статье М.А. Podyminogin, V.V. Vlassov, Synthesis RNA-cleaving molecules mimicking ribonuclease A active center. Design and cleavage of tRNA transcrints, Nucleic Acids Research, 1993, v. 21, № 25, с. 59505956, описано бисгистаминовое производное глутаровой кислоты, которое может служить моделью активного центра нуклеаз и проявляет слабую активность при расщеплении молекул РНК.In the article by M.A. Podyminogin, V.V. Vlassov, Synthesis of RNA-cleaving molecules mimicking ribonuclease A active center. Design and cleavage of tRNA transcrints, Nucleic Acids Research, 1993, v. 21, no. 25, p. 59505956, a bishistamine derivative of glutaric acid is described, which can serve as a model of the active site of nucleases and exhibits weak activity in the cleavage of RNA molecules.

В статье Elfriede Schuhmann et al., Bis[platinum(II)] and Bis[Palladium(II)] complexes of α,ώDicarboxylic Acid Bis(l,2,4-triaminobutane-N⁴)-Amides, Inorg. Chem., 1995, v. 34, p. 2316-2322, описаны бисгистаминовые производные глутаровой и адипиновой кислот, которые являются промежуточными соединениями для синтеза комплексов с платиной и палладиемElfriede Schuhmann et al., Bis[platinum(II)] and Bis[Palladium(II)] complexes of α,ώDicarboxylic Acid Bis(l,2,4-triaminobutane-N ⁴ )-Amides, Inorg. Chem., 1995, v. 34, p. 2316-2322, bishistamine derivatives of glutaric and adipic acids are described, which are intermediates for the synthesis of complexes with platinum and palladium

n=3-6,8;n=3-6.8;

M=Pt, Pd.M=Pt, Pd.

Способ синтеза N¹,N¹-глутарил-бис-(гистамина), включающий взаимодействие гистамина дигидрохлорида и дихлорангидрида глутаровой кислоты в диметилформамиде в присутствии 4-кратного избыткаA method for the synthesis of N ¹ ,N ¹ -glutaryl-bis-(histamine), including the interaction of histamine dihydrochloride and glutaric acid dichloride in dimethylformamide in the presence of a 4-fold excess

- 3 043680 триэтиламина описан в статье Elfriede Schuhmann et al., Bis[platinum(II)] and Bis[Palladium(II)] complexes of α,ώ-Dicarboxylic Acid Bis(1,2,4-triamrnobutane-N⁴)-Amides, Inorg. Chem., 1995, v. 34, p. 2316-2322.- 3 043680 triethylamine is described in the article by Elfriede Schuhmann et al., Bis[platinum(II)] and Bis[Palladium(II)] complexes of α,ώ-Dicarboxylic Acid Bis(1,2,4-triamrnobutane-N ⁴ )- Amides, Inorg. Chem., 1995, v. 34, p. 2316-2322.

Авторами настоящего изобретения впервые было обнаружено, что бисгистаминовое производное глутаровой кислоты, а именно N¹,N¹-глутарил-бис-(гистамин), способно к образованию комплексов с ионами металлов.The authors of the present invention discovered for the first time that the bishistamine derivative of glutaric acid, namely N ¹ ,N ¹ -glutaryl-bis-(histamine), is capable of forming complexes with metal ions.

Таким образом, целью настоящего изобретения является получение биосовместимых гетероциклических хелаторов ионов металлов и их применение в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики различных заболеваний, используя способность заявляемых соединений хелатировать ионы металлов.Thus, the purpose of the present invention is to obtain biocompatible heterocyclic chelators of metal ions and their use as a medicine for the treatment and/or prevention of various diseases, using the ability of the claimed compounds to chelate metal ions.

Задачей изобретения также является разработка простых, использующих доступные реагенты, способов получения таких соединений.The objective of the invention is also to develop simple methods for preparing such compounds using readily available reagents.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, включающей соединение формулы 11The present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases, comprising a compound of formula 11

или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, включающему соединения формулы 11The present invention also relates to a medicament for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases, including compounds of formula 11

или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы 11or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. The present invention also relates to the use of a compound of formula 11

или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний.or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы 11The present invention also relates to the use of a compound of formula 11

или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний.or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases.

Детальное описание изобретенияDetailed description of the invention

или его фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases.

В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению могут быть использованы аддитивные соли органических кислот (например, формиат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), аддитивные соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.), соли с аминокислотами (например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), предпочтительно, хлоргидраты и ацетаты.As pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention, addition salts of organic acids (for example, formate, acetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.), addition salts of inorganic acids (for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), salts with amino acids (for example, aspartic acid salt, glutamic acid salt, etc.), preferably hydrochlorides and acetates.

Наиболее предпочтительными известными соединениями, которые могут быть использованы вThe most preferred known compounds that can be used in

- 4 043680 фармацевтической композиции и способе лечения по настоящему изобретению, являются производные глутаримидов, представленные в табл. 2.- 4 043680 pharmaceutical composition and method of treatment according to the present invention are glutarimidide derivatives presented in table. 2.

Таблица 2table 2

Номер соединения Connection number Структура Structure 11 eleven #nh о о г/ 1 II II Л / _{Ν Ν}Η#nh o o g / 1 II II L / _{Ν Ν} Η

- 5 043680- 5 043680

Производные бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I также могут быть получены способом, включающим конденсацию имида общей формулы VII оDerivatives of dicarboxylic acid bisamides of general formula I can also be prepared by a process involving the condensation of an imide of general formula VII o

о где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя C₁-C₆алкилами, n представляет собой целое число от 0 до 4, с эквимолярным количеством амина общей формулы III:o where R3 represents a -(CH2)n- group, optionally substituted with one or two C ₁ -C ₆ alkyls, n is an integer from 0 to 4, with an equimolar amount of the amine of general formula III:

NH₂- (СН₂) 2-Ri, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой, в органическом растворителе при нагревании.NH ₂ - (CH ₂ ) 2-Ri, where R1 represents a 5-membered unsaturated heterocyclic group containing from 1 to 2 heteroatoms selected from N and/or S, optionally fused with a 6-membered unsaturated cyclic group, in an organic solvent when heated.

Предпочтительно в качестве органического растворителя используют спирты, наиболее предпочтительно, изопропанол и конденсацию проводят при кипячении.Preferably, alcohols are used as an organic solvent, most preferably isopropanol, and the condensation is carried out at boiling.

Еще одним способом настоящего изобретения является способ получения производных бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I, включающий взаимодействие дикарбоновой кислоты общей формулы IIAnother method of the present invention is a method for preparing dicarboxylic acid bisamide derivatives of general formula I, comprising reacting a dicarboxylic acid of general formula II

R₄o-C (О) -R₃-C (О) -OR₄, где R₃ представляет собой группу -(CH₂)_n-, необязательно замещенную одним или двумя C₁-C₆алкилами, или фенил, n представляет собой целое число от 0 до 4, R₄ представляет собой водород, и амина общей формулы IIIR ₄ oC (O) -R ₃ -C (O) -OR ₄ , where R ₃ represents a -(CH ₂ ) _n - group, optionally substituted with one or two C ₁ -C ₆ alkyls, or phenyl, n represents an integer from 0 to 4, R ₄ represents hydrogen, and an amine of the general formula III

NH₂- (СН₂) ₂-r₄, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой;NH ₂ - (CH ₂ ) ₂ -r ₄ where R1 represents a 5-membered unsaturated heterocyclic group containing from 1 to 2 heteroatoms selected from N and/or S, optionally fused with a 6-membered unsaturated cyclic group;

при молярном соотношении 1:2-2,5 в растворе тетрагидрофурана в присутствии конденсирующего агента, предпочтительно, карбонилдиимидазола.at a molar ratio of 1:2-2.5 in a solution of tetrahydrofuran in the presence of a condensing agent, preferably carbonyldiimidazole.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, фармацевтической композиции, содержащему соединение формулы 11, и способу, включающему введение производных бисамидов дикарбоновых кислот формулы 11, для профилактики и/или лечения у человека и животных воспалительных заболеваний, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит.The present invention also relates to a medicinal product, a pharmaceutical composition containing a compound of formula 11, and a method, including the administration of dicarboxylic acid bisamide derivatives of formula 11, for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases in humans and animals, such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis.

Соединение формулы 11 вводится в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.The compound of formula 11 is administered in an effective amount that provides the desired therapeutic result.

Соединение формулы 11 может быть введено перорально, местно, парентерально, интраназально, ингаляционно и ректально в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Используемый в настоящем описании термин парентеральное введение означает подкожные, внутривенные, внутримышечные или внутригрудные инъекции или вливания.The compound of formula 11 can be administered orally, topically, parenterally, intranasally, inhaled and rectally in unit dosage forms containing non-toxic pharmaceutically acceptable carriers. As used herein, the term parenteral administration means subcutaneous, intravenous, intramuscular or intrathoracic injections or infusions.

Соединения формулы 11 может быть введено пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно, в дозах от 0,25 до 25 мг/кг один или более раз в день.The compounds of formula 11 can be administered to a patient in doses ranging from 0.1 to 100 mg/kg body weight per day, preferably in doses from 0.25 to 25 mg/kg one or more times per day.

При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.It should be noted that the specific dose for each individual patient will depend on many factors, including the potency of the compound used, age, body weight, gender, the patient's general health and diet, the time and method of administration of the drug, the rate of its elimination from the patient. body, the specific combination of drugs used, and the severity of the disease in the individual being treated.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение формулы 11 в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой форме), содержащих соединение формулы 11 в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного, интраназального и интраректального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, эмульсий, суспензий, мазей, гелей и любых других лекарственных форм.The pharmaceutical compositions of the present invention contain a compound of Formula 11 in an amount effective to achieve the desired result, and can be administered in unit dosage forms (e.g., solid, semi-solid or liquid form) containing the compound of Formula 11 as the active ingredient in admixture with a carrier or excipient suitable for intramuscular, intravenous, oral, sublingual, inhalation, intranasal and intrarectal administration. The active ingredient may be formulated together with commonly used non-toxic pharmaceutically acceptable carriers suitable for the preparation of solutions, tablets, pills, capsules, dragees, emulsions, suspensions, ointments, gels and any other dosage forms.

В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например, глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы, такие как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.Various substances can be used as fillers, such as saccharides, for example glucose, lactose or sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose derivatives and/or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate; such as starch paste, for example corn, wheat, rice, potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone. Disintegrants such as the aforementioned starches and carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof such as sodium alginate may be used if necessary.

- 6 043680- 6 043680

Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.Optional additives may be used such as flow control agents and lubricants such as silica, talc, stearic acid and its salts such as magnesium stearate or calcium stearate, and/or propylene glycol.

Ядро драже обычно покрывают слоем, который устойчив к действию желудочного сока. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, и подходящие органические растворители или их смеси.The dragee core is usually coated with a layer that is resistant to gastric juice. For this purpose, concentrated solutions of saccharides can be used, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and/or titanium dioxide, and suitable organic solvents or mixtures thereof.

В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.Stabilizers, thickeners, dyes and fragrances can also be used as additives.

В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции - такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens); мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum); водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.Hydrocarbon ointment bases, such as white and yellow petroleum jelly (Vaselinum album, Vaselinum flavum), petroleum jelly (Oleum Vaselini), white and liquid ointment (Unguentum album, Unguentum flavum), can be used as an ointment base, and as additives to give denser consistency - such as paraffin and wax; absorbent ointment bases such as hydrophilic petroleum jelly (Vaselinum hydrophylicum), lanolin (Lanolinum), cold cream (Unguentum leniens); water-rinse ointment bases such as hydrophilic ointment (Unguentum hydrophylum); water-soluble ointment bases, such as polyethylene glycol ointment (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), bentonite bases and others.

В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол.Methylcellulose, sodium salt of carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol or polyethylene oxide, carbopol can be used as a base for gels.

В качестве основы для суппозитория могут быть использованы основы, не растворимые в воде, такие как масло какао; основы, растворимые в воде или смешиваемые с водой, такие как желатиноглицериновые или полиэтиленоксидные; комбинированные основы - мыльно-глицериновые.As a base for the suppository, bases that are insoluble in water, such as cocoa butter, can be used; bases soluble in water or miscible with water, such as gelatin glycerin or polyethylene oxide; combined bases - soap and glycerin.

При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.When preparing a unit dosage form, the amount of active ingredient used in combination with the carrier may vary depending on the recipient being treated and the particular route of administration of the drug.

Так, например, при использовании соединений настоящего изобретения в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет до 5 мас.%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений настоящего изобретения в виде таблеток и суппозиториев, их количество составляет до 200 мг на стандартную лекарственную форму.For example, when using the compounds of the present invention in the form of injection solutions, the content of the active agent in them is up to 5 wt.%. As diluents, 0.9% sodium chloride solution, distilled water, novocaine injection solution, Ringer's solution, glucose solution, and specific additives for dissolution can be used. When the compounds of the present invention are administered into the body in the form of tablets and suppositories, their amount is up to 200 mg per standard dosage form.

Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.The dosage forms of the present invention are prepared by standard techniques such as, for example, mixing, granulating, dragee forming, dissolution and lyophilization processes.

Детальное описание соединения формулы 11, их получения и исследования активности представлено в нижеследующих примерах, предназначенных для иллюстрации предпочтительных вариантов изобретения, и не ограничивающими его объем.A detailed description of the compounds of formula 11, their preparation and activity studies is presented in the following examples, intended to illustrate preferred embodiments of the invention and not to limit its scope.

Примеры синтеза производных глутаримидов общей формулы I.Examples of the synthesis of glutarimidide derivatives of general formula I.

Средства и методы.Means and methods.

Индивидуальность полученных соединений проверяют методом ТСХ на пластинках Kieselgel 60 F254 (фирмы Merck, Германия) в системе растворителей: пиридин-уксусная кислота-вода (20:6:11) система А, А:этилацетат 3:1 (1), хлороформ-метанол 9:1 (2).The identity of the resulting compounds is checked by TLC on Kieselgel 60 F254 plates (Merck, Germany) in a solvent system: pyridine-acetic acid-water (20:6:11) system A, A:ethyl acetate 3:1 (1), chloroform-methanol 9:1 (2).

Электрофорез на бумаге (бумага для электрофореза Кондопожского ЦБК, 120x320 мм) проводят в буфере с рН 5,1 состава пиридин-уксусная кислота-вода 12:10:1000 в камере (150x320x150 мм) с градиентом 15 В/см в течение 1,5 ч.Electrophoresis on paper (electrophoresis paper of the Kondopoga pulp and paper mill, 120x320 mm) is carried out in a buffer with pH 5.1 of the composition pyridine-acetic acid-water 12:10:1000 in a chamber (150x320x150 mm) with a gradient of 15 V/cm for 1.5 h.

Хроматограммы и электрофореграммы проявляют хлор-тетраметилбензидиновым реактивом и реактивом Паули.Chromatograms and electropherograms are developed with chloro-tetramethylbenzidine reagent and Pauli reagent.

Температуру плавления определяют на приборе ПТП (завод лаб. приборов, Россия, г. Клин).The melting point is determined using a PTP device (laboratory instrument plant, Russia, Klin).

Спектры ИК-Фурье снимают в таблетках KBr на приборе Magna 750 (Nicolet (США)).FTIR spectra were recorded in KBr pellets on a Magna 750 instrument (Nicolet (USA)).

Спектры 1Н-ЯМР регистрируют на приборе АМХ-400 (Германия), Bruker DPX-400 (Германия).1H-NMR spectra are recorded on an AMX-400 (Germany), Bruker DPX-400 (Germany) instrument.

Масс-спектры высокого разрешения получают на времяпролетном масс-спектрометре методом матриксной лазерно-десорбционной ионизации с использованием в качестве матрицы 2,5дигидроксибензойной кислоты, на приборе Ultraflex (Bruker, Германия).High-resolution mass spectra are obtained on a time-of-flight mass spectrometer using matrix laser desorption ionization using 2.5-dihydroxybenzoic acid as a matrix on an Ultraflex instrument (Bruker, Germany).

ЖХ/МС-система анализа многокомпонентных смесей Shimadzu Analytical HPLC SCLlOAvp, массспектрометр РЕ SCIEX API 165 (150), (Канада).LC/MS system for the analysis of multicomponent mixtures Shimadzu Analytical HPLC SCLlOAvp, mass spectrometer PE SCIEX API 165 (150), (Canada).

Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на приборе: хроматограф HPLC Shimadzu в условиях: колонка Luna C18 (2) 100 А, 250x4,6 мм (сер.599779-23), градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор рН 3,0:метанол (условия А). На приборе хроматограф Beckman (USA) System. Gold с УФ-детектором (λ=220 нм), колонка Gemini C-18, 150x2,0 мм Phenomenex, подвижная фаза градиент в 0,05 М фосфатном буфере (рН 3,0) 90% MeCN в воде, скорость элюции 0,25 мл/мин, инжекция по 10 мкл (условия Б).Analytical reverse-phase HPLC was carried out on a device: HPLC Shimadzu chromatograph under conditions: column Luna C18 (2) 100 A, 250x4.6 mm (ser. 599779-23), elution gradient in the system phosphate buffer solution pH 3.0: methanol ( conditions A). The device uses a Beckman (USA) System chromatograph. Gold with UV detector (λ=220 nm), Gemini C-18 column, 150x2.0 mm Phenomenex, mobile phase gradient in 0.05 M phosphate buffer (pH 3.0) 90% MeCN in water, elution rate 0, 25 ml/min, 10 µl injection (condition B).

- 7 043680- 7 043680

Пример 1. бис-1,5-(М^в-Гистаминил)глутаровая кислота; (N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид (соединение 11).Example 1. bis-1,5-(M ⁱⁿ -Histaminyl)glutaric acid; (N,N'-bis-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]pentanediamide (compound 11).

К 5 г (0,031 моль) диметилового эфира глутаровой кислоты прибавляют 8 г (0,072 моль) гистамина и нагревают при 170°C в течение 3,5-4 ч до прекращения выделения паров метилового спирта. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ или электрофореза. Затем реакционную массу суспендируют в изопропиловом спирте и оставляют на 24 ч при +4°C. Продукт отделяют, промывают изопропиловым спиртом, сушат. Выход 6,8 г (69%). Rf 0,42 (1). Е+49 мм. Т.пл. 166-168°C. ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин [М+Н]+=319. ВЭЖХ в условиях А, индивидуальный пик, время удерживания 5,58 мин. Спектр 1Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,70 (пент., 2Н, , J=7,3 Гц), 2,03 (т, 4Н, , J=7,3 Гц), 2,61 (т,To 5 g (0.031 mol) of glutaric acid dimethyl ester, add 8 g (0.072 mol) of histamine and heat at 170°C for 3.5-4 hours until the release of methyl alcohol vapors stops. The completeness of the reaction is monitored by TLC or electrophoresis. Then the reaction mass is suspended in isopropyl alcohol and left for 24 hours at +4°C. The product is separated, washed with isopropyl alcohol, and dried. Yield 6.8 g (69%). Rf 0.42 (1). E+49 mm. T.pl. 166-168°C. LC/MS, individual peak, retention time 0.3 min [M+H]+=319. HPLC under conditions A, individual peak, retention time 5.58 min. 1H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J/Hz): 1.70 (pent., 2H, , J=7.3 Hz), 2.03 (t, 4Н, , J=7.3 Hz), 2.61 (t,

4Н, J=7,5 Гц), 3,26 (кв., 4Н, =J=7,5 Гц), 6,76 (шир.с, 2НССД), 7,50 (с, 2Н, nchn_), 7,94 (шир.т, 2Н, na_ ). Спектр ИК-Фурье (в табл. KBr, ν, см^-1): 1651 (ν C=O амид I), 1580 (δ NH амид Π), 1425 <-сн₂-со-). Найдено, %: С 56,40, Н 6,86, N 26,31. C₁₅H₂₂N₆O₂.4H, J=7.5 Hz), 3.26 (sq., 4H, =J=7.5 Hz), 6.76 (br.s, 2NSSD), 7.50 (s, 2H, nchn_), 7.94 (lat, 2H, na_). IR-Fourier spectrum (in the table KBr, ν, cm ^-1 ): 1651 (ν C=O amide I), 1580 (δ NH amide Π), 1425 <-CH ₂ -co-). Found, %: C 56.40, H 6.86, N 26.31. _C15H22N6O2 _. _{_} _{_}

Вычислено, %: С 56,59, Н 6,96, N 26,40.Calculated, %: C 56.59, H 6.96, N 26.40.

Пример 6. бис-1,5-(N^β-Гистаминил)глутаровая кислота; (N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид) (соединение 11).Example 6: bis-1,5-(N ^β -Histaminyl)glutaric acid; (N,N'-bis-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]pentanediamide) (compound 11).

К раствору 13,2 г (0,10 моль) глутаровой кислоты в 50 мл метанола при охлаждении и перемешивании порциями добавляют 8 мл PCl₃. Растворитель из реакционной смеси удаляют в вакууме. Полученный остаток перегоняют в вакууме. Получают 14,7 г (92%) диметилового эфира глутаровой кислоты с т.кип. 110-112°C.To a solution of 13.2 g (0.10 mol) of glutaric acid in 50 ml of methanol, 8 ml of PCl ₃ is added in portions while cooling and stirring. The solvent from the reaction mixture is removed in vacuo. The resulting residue is distilled in vacuum. 14.7 g (92%) of glutaric acid dimethyl ester are obtained, bp. 110-112°C.

К 20 мл изопропилового спирта приливают 7,5 мл гидразингидрата, нагревают до кипения и по каплям добавляют 8 г (0,05 моль) диметилового эфира глутаровой кислоты, реакционную смесь оставляют при +20°C на 16 ч. Выпавший в осадок продукт отделяют, промывают изопропиловым спиртом. Сушат. Получают 7,3 г (91%) дигидразида глутаровой кислоты с т.пл. 210-212°C.7.5 ml of hydrazine hydrate is added to 20 ml of isopropyl alcohol, heated to a boil and 8 g (0.05 mol) of glutaric acid dimethyl ester are added dropwise, the reaction mixture is left at +20°C for 16 hours. The precipitated product is separated, washed with isopropyl alcohol. Dry. 7.3 g (91%) of glutaric acid dihydrazide are obtained, m.p. 210-212°C.

К раствору 1,61 г (0,010 моль) дигидразида глутаровой кислоты в смеси 20 г льда с 2,5 мл соляной кислоты и 10 мл предварительно охлажденного хлороформа при перемешивании порциями прибавляют 1,45 г (0,021 моль) нитрита натрия. Слой хлороформа отделяют, промывают 10 мл охлажденной до +4°C воды и приливают к охлажденному раствору 2,6 г (0,023 моль) гистамина в 5 мл изопропанола. Реакционную смесь оставляют при +20°C на 2 ч, затем растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток растворяют в 20 мл воды и пропускают через колонку с 50 мл ионообменной смолы КУ-2-20 в Н+-форме. Смолу промывают 0,5%-м раствором аммиака, собирая фракции продукта, не содержащего гистамин. Элюаты объединяют, растворитель удаляют в вакууме, полученный остаток перекристаллизовывают из 2 мл изопропанола, сушат. Получают 1,8 г (55%). Rf 0,42 (1). Е+49 мм. Т.пл. 166168°C. Спектр ¹H-ЯМР (D2O): δ, м.д.: 1,73-1,78 (м, 2Н, P-CH2-Glt), 2,10-2,15 (т, 4Н, a-CH2-Glt), 2,78-2,82 (т, 4Н, в-СН2-НА), 3,43-3,48 (т, 4Н, а-СН2-НА), 6,94 (с, 2Н, 5-CH-Im), 7,69 (с, 2Н, 2-CH-Im). Спектр ИК-Фурье (в табл. KBr, ν, см^-1): 1651 (ν C=O амид I), 1580 (δ NH амид Π), 1425 ^_СН2^-С°^_). Найдено, %: С 56,40, Н 6,86, N 26,31. C15H₂₂N₆O₂. Вычислено, %: С 56,59, Н 6,96, N 26,40.To a solution of 1.61 g (0.010 mol) of glutaric acid dihydrazide in a mixture of 20 g of ice with 2.5 ml of hydrochloric acid and 10 ml of pre-cooled chloroform, 1.45 g (0.021 mol) of sodium nitrite is added in portions with stirring. The chloroform layer is separated, washed with 10 ml of water cooled to +4°C and added to a cooled solution of 2.6 g (0.023 mol) of histamine in 5 ml of isopropanol. The reaction mixture is left at +20°C for 2 hours, then the solvent is removed in vacuo. The resulting residue is dissolved in 20 ml of water and passed through a column with 50 ml of KU-2-20 ion exchange resin in H+ form. The resin is washed with a 0.5% ammonia solution, collecting fractions of the histamine-free product. The eluates are combined, the solvent is removed in vacuo, the resulting residue is recrystallized from 2 ml of isopropanol and dried. 1.8 g (55%) are obtained. Rf 0.42 (1). E+49 mm. T.pl. 166168°C. ¹ H-NMR spectrum (D2O): δ, ppm: 1.73-1.78 (m, 2H, P-CH2-Glt), 2.10-2.15 (t, 4H, a-CH2 -Glt), 2.78-2.82 (t, 4H, b-CH2-HA), 3.43-3.48 (t, 4H, a-CH2-HA), 6.94 (s, 2H, 5-CH-Im), 7.69 (s, 2H, 2-CH-Im). IR-Fourier spectrum (in the table KBr, ν, cm ^-1 ): 1651 (ν C=O amide I), 1580 (δ NH amide Π), 1425 ^_ CH2 ^-C ° ^_ ). Found, %: C 56.40, H 6.86, N 26.31. _C15H22N6O2 _. _{_} Calculated, %: C 56.59, H 6.96, N 26.40.

Исследование хелатирующей способности описываемых соединений.Study of the chelating ability of the described compounds.

Предлагаемое соединение формулы 11 общей формулы I, как показали дальнейшие исследования, обладает способностью к комплексообразованию или хелатированию ионов металлов. Оно имеет несколько функциональных групп, способных выступать в роли доноров электронов при комплексообразовании, например, карбоксильная группа, имидо-, амидогруппы, и представляют собой лиганды, специфически взаимодействующие с ионами металлов, например, с ионами цинка, меди, железа, кальция, магния.The proposed compound of formula 11 of general formula I, as shown by further studies, has the ability to complex or chelate metal ions. It has several functional groups that can act as electron donors during complex formation, for example, a carboxyl group, imido-, amido groups, and are ligands that specifically interact with metal ions, for example, with zinc, copper, iron, calcium, magnesium ions.

Важной характеристикой способности лиганда к комплексообразованию являются константы диссоциации (pk_n) исследуемых соединений в водном растворе. Величины pk_n определяют, используя метод потенциометрического титрования. Расчет констант диссоциации проводят согласно методу Шварценбаха [Гринберг А.А., Введение в химию комплексных соединений, изд. 4-е, испр., Л., Химия, 1971].An important characteristic of the ability of a ligand to form complexes is the dissociation constants (pk _n ) of the compounds under study in an aqueous solution. The pk _n values are determined using the potentiometric titration method. Calculation of dissociation constants is carried out according to the Schwarzenbach method [Grinberg A.A., Introduction to the chemistry of complex compounds, ed. 4th, revised, L., Chemistry, 1971].

Методы рН-потенциометуического титрования.Methods of pH-potentiometuical titration.

Титрование проводилось на установке с использованием иономера лабораторного типа И 120.1. Созданная гальваническая ячейка состояла из двух электродов: индикаторного стеклянного и хлорсеребряного электрода сравнения. Значения рН определялись с точностью ±0,2.Titration was carried out on a setup using a laboratory type ion meter I 120.1. The created galvanic cell consisted of two electrodes: an indicator glass and a silver chloride reference electrode. pH values were determined with an accuracy of ±0.2.

Исходные 0,05 М растворы солей ионов металлов M^z+ готовили из нитратов цинка (Zn(NO₃)₂6Н₂О), кальция (Са(NO₃)₂4Н₂О), сульфата меди (CuSO45Н₂О), хлорида магния (MgCl₂-6H₂O) и соли Мора ((NH4)₂Fe(SO4)₂6Н₂О). Стандартизацию исходных растворов солей M^z+ производили методами комплексонометрического титрования с трилоном Б (M^z+=Zn²⁺, Cu²⁺, Mg²⁺, Ca²⁺), спектрофотометрически при 490 нм с помощью о-фенантролина (M^z+=Fe²⁺).Initial 0.05 M solutions of metal ion salts M ^z+ were prepared from zinc nitrates (Zn(NO ₃ ) ₂ 6H ₂ O), calcium (Ca(NO ₃ ) ₂ 4H ₂ O), copper sulfate (CuSO45H ₂ O), magnesium chloride (MgCl ₂ -6H ₂ O) and Mohr's salts ((NH4) ₂ Fe(SO4) ₂ 6H ₂ O). Standardization of the initial solutions of M ^z+ salts was carried out using complexometric titration with Trilon B (M ^z+ =Zn ²⁺ , Cu ²⁺ , Mg ²⁺ , Ca ²⁺ ), spectrophotometrically at 490 nm using o-phenanthroline (M ^z+ =Fe ²⁺ ).

Типичная методика определения ступенчатых констант кислотной диссоциации (k1, ..., k_n) рНметрическим титрованием по методу Шварценбаха.A typical method for determining stepwise acid dissociation constants (k1, ..., _kn ) by pHmetric titration using the Schwarzenbach method.

Навеску исследуемого соединения (3х10’⁴ моль) растворяли в 15,0 мл 0,5 М водного раствора KNO3. Полученный 0,02 М раствор при интенсивном перемешивании титровали 0,05 М водным раствором NaOH или HCl. Фиксировали в каждой точке титрования количество (V, мл) израсходованного титранта и рН раствора. Шаг титрования составлял 0,5 мл, вблизи точки эквивалентности - 0,2 мл. Титрова- 8 043680 ние проводили до значений рН раствора 11,0-11,5. По кривой титрования pH f(a) определяли соответствующее значению а=0,5 и/или а=1,5 значение рН раствора, а - количество прибавленных г-эквивалентов титранта в пересчете на 1 моль титруемого вещества.A weighed portion of the compound under study (3 x 10' ⁴ mol) was dissolved in 15.0 ml of a 0.5 M aqueous solution of KNO3. The resulting 0.02 M solution was titrated with vigorous stirring with a 0.05 M aqueous solution of NaOH or HCl. The amount (V, ml) of the consumed titrant and the pH of the solution were recorded at each titration point. The titration step was 0.5 ml, near the equivalence point - 0.2 ml. Titration was carried out until the pH of the solution was 11.0-11.5. From the titration curve pH f(a), the pH value of the solution corresponding to a = 0.5 and/or a = 1.5 was determined, and the number of added g-equivalents of the titrant was determined per 1 mol of the titrated substance.

Результаты определения констант кислотной диссоциации [pkn] по методу Шварценбаха исследуемых соединений представлены в табл. 3.The results of determining the acid dissociation constants [pkn] using the Schwarzenbach method for the compounds under study are presented in Table. 3.

Таблица 3Table 3

Значения pk исследуемых соединений в водном растворе, рассчитанные по методу Шварценбаха (С 0,02 М, ионная сила раствора 0,5 (KNO₃), 22°C)pk values of the studied compounds in aqueous solution, calculated using the Schwarzenbach method (C 0.02 M, ionic strength of solution 0.5 (KNO ₃ ), 22°C)

Номер соединения Connection number pki pki pk₂ pk ₂ 11 eleven 7,16 ί¹’7.16 ί ¹ ' 11, 89<²>11, 89< ² >

⁽¹⁾ - Титрование водным 0,05 М раствором HCl. ⁽¹⁾ - Titration with aqueous 0.05 M HCl solution.

⁽²⁾ - Титрование водным 0,05 М раствором NaOH. ⁽²⁾ - Titration with aqueous 0.05 M NaOH solution.

С учетом таких параметров, как количество исследуемого вещества, необходимого для потенциометрического титрования, методика его проведения и расчета констант, наиболее подходящим, информативным и простым является метод Бьеррума [Галактионов, М.А. Чистяков, В.Г. Севастьянов и др., Ступенчатые константы устойчивости комплексов элементов III Б группы и лантаноидов с ацетилацетоном в водном растворе и произведения растворимости их триацетилацетонатов, Ж. Физ. Хим., 2004, т. 78, № 9, с. 1596-1604].Taking into account such parameters as the amount of the test substance required for potentiometric titration, the methodology for its implementation and the calculation of constants, the most suitable, informative and simple is the Bjerrum method [Galaktionov, M.A. Chistyakov, V.G. Sevastyanov et al., Stepwise stability constants of complexes of group III B elements and lanthanides with acetylacetone in aqueous solution and the solubility products of their triacetylacetonates, J. Phys. Khim., 2004, v. 78, no. 9, p. 1596-1604].

Метод основывается на представлении о ступенчатости процесса комплексообразования. Главным допущением метода Бьеррума является предположение об образовании только моноядерных комплексов. Схематически процесс комплексообразования можно описать следующим образом:The method is based on the concept of a stepwise process of complex formation. The main assumption of Bjerrum's method is the assumption that only mononuclear complexes are formed. Schematically, the complex formation process can be described as follows:

M+L^ML Ki=[ML]/[M][L]M+L^ML Ki=[ML]/[M][L]

MLn-i+L^MLn K_n= [ML_n] / [MLn-d [L]MLn-i+L^MLn K _n = [ML _n ] / [MLn-d [L]

Согласно методу Бьеррума исследуемое соединение титруется дважды раствором NaOH: в отсутст вие и в присутствии иона металла.According to the Bjerrum method, the compound under study is titrated twice with a NaOH solution: in the absence and in the presence of a metal ion.

Титрование проводят при высокой постоянной концентрации индифферентного электролита, обеспечивающей постоянную ионную силу раствора.Titration is carried out at a high constant concentration of an indifferent electrolyte, ensuring a constant ionic strength of the solution.

Для этих целей применяют хорошо растворимые соли, например, нитрат калия. Экспериментально находят концентрационные ступенчатые константы устойчивости (K_n). Кроме того, возможно получение информации о составе образующихся комплексов, а именно - максимально возможном числе присоединяемых лигандов (n).For these purposes, highly soluble salts are used, for example, potassium nitrate. Concentration stepwise stability constants ( _Kn ) are experimentally found. In addition, it is possible to obtain information about the composition of the resulting complexes, namely, the maximum possible number of attached ligands (n).

Типичная методика определения ступенчатых констант устойчивости комплексов рН-метрическим титрованием по методу Бьеррума.A typical method for determining stepwise stability constants of complexes by pH-metric titration using the Bjerrum method.

Навеску исследуемого соединения (3х10^-4 моль) растворяли в 14,0 мл 0,5 М водного раствора KNO3. При интенсивном перемешивании добавляли 1,0 мл (5х10^-4 моль) 0,05 М водного раствора соли M^z+. Исследовали системы с соотношением M^z+ к L 1:6. Фиксировали значения рН раствора при совместном присутствии лиганда и ионов металла в растворе. Титрование смеси осуществляли 0,05 М водным раствором NaOH в широком интервале рН (до значений рН 11,0-11,5). Фиксировали в каждой точке титрования количество израсходованного титранта (VNaOH, мл) и рН раствора. В момент образования осадка, помутнения раствора или изменения его окраски фиксировали значение рН, характер изменения и объем раствора NaOH, пошедшего на титрование. Шаг титрования равен 0,25 мл. По кривой Бьеррума (рА) при каждом полу-целочисленном значении функции образования «=п-о, 5 определяли lgK_n.A weighed portion of the compound under study (3x10 ^-4 mol) was dissolved in 14.0 ml of a 0.5 M aqueous solution of KNO3. With vigorous stirring, 1.0 ml (5x10 ^-4 mol) of 0.05 M aqueous solution of salt M ^z+ was added. Systems with a ratio of M ^z+ to L of 1:6 were studied. The pH values of the solution were recorded in the presence of the ligand and metal ions in the solution together. Titration of the mixture was carried out with a 0.05 M aqueous solution of NaOH over a wide pH range (up to pH values of 11.0-11.5). The amount of titrant consumed (VNaOH, ml) and the pH of the solution were recorded at each titration point. At the moment of formation of a precipitate, turbidity of the solution or change in its color, the pH value, the nature of the change and the volume of the NaOH solution used for titration were recorded. The titration step is 0.25 ml. Using the Bjerrum curve (pA) for each half-integer value of the formation function "=n-o, 5, logK _n was determined.

В настоящее время метод Бьеррума часто применяется для изучения комплексообразования. Этот метод предусматривает определение двух параметров - концентрации свободного лиганда в равновесных условиях - [L^-] и функции образования п, представляющей собой среднее число лигандов, входящих в комплекс. Так, в любой момент титрования, используя экспериментальные данные, можно рассчитать [L^-] (а именно -lg[L^-]=pA) и по уравнению (1) - ή. Когда лиганд имеет несколько диссоциирующих групп, то в уравнении (1) KL соответствует значению константы диссоциации, имеющей наибольшее значение pk. _Currently, the Bjerrum method is often used to study complex formation. This method involves the determination of two parameters - the concentration of the free ligand under equilibrium conditions - [L ^- ] and the formation function n, which is the average number of ligands included in the complex. Thus, at any moment of titration, using experimental data, it is possible to calculate [L ^- ] (namely -log[L ^- ]=pA) and according to equation (1) - ή. When the ligand has several dissociating groups, then in equation (1) KL corresponds to the value of the dissociation constant that has the largest pk value. _

Из построенной кривой Бьеррума (кривой образования) ^=f (рА) по уравнению (2) при каждом полу-целочисленном значении функции образования 5 находят K_n. Таким образом, ступенчатая константа устойчивости будет равна обратной концентрации свободного лиганда в точке ^п =n-o_f 5. Соответственно, чем больше значение K_n тем более устойчивым является комплексное соединение (хелат).From the constructed Bjerrum curve (formation curve) ^=f (pA) using equation (2) for each half-integer value of the formation function 5, K _n is found. Thus, the stepwise stability constant will be equal to the inverse concentration of the free ligand at point ⁿ =no _f 5. Accordingly, the greater the value of _Kn , the more stable the complex compound (chelate) is.

_ ₌ c_L- - [L-] ₌ И._ ₌ c _L - - [L-] ₌ I.

ⁿ c_Mz₊ 10-ρΗ·η_Μζ₊ ^W где ^сь- и - общие концентрации присутствующих в растворе лиганда и металла, моль/л; ⁿ c _M z ₊ 10-ρΗ·η _Μ ζ ₊ ^W where ^c b- and are the total concentrations of the ligand and metal present in the solution, mol/l;

[L^-] - концентрация свободных ионов лиганда, моль/л;[L ^- ] - concentration of free ligand ions, mol/l;

KL - константа кислотной диссоциации лиганда;KL is the acid dissociation constant of the ligand;

^у5Йн^я - объем раствора NaOH (^сиаон, моль/л) в любой момент титрования, добавленный к титруемой смеси M^z+ и L, л; ^y 5In ⁱ is the volume of NaOH solution ( ^c iaon, mol/l) at any moment of titration, added to the titrated mixture of M ^z+ and L, l;

--

Claims

n _L , ^p m ² + - amount of ligand substance and salt M ^z+ in the titrated solution, mol.

The IglQ values found using the Bjerrum method for complexes of the studied compounds with divalent metal ions are presented in Table. 4, 5. The choice of the ratio of M ^z+ to L, equal to 1:6, is due to the availability of data on the maximum possible coordination number for Zn(II) and Fe(II), equal to six, and for Cu(II) equal to four [Claudia A Blindauer, M. Tahir Razi, Simon Parsons, Peter J. Sadler, Polyhedron, 2006, v. 25, p. 513-520].

Table 4

The first stability constant of complexes of composition 1:1 of the studied compounds with ions of divalent metals is logK _b found using the Bjerrum method (aqueous solution, C _L = 0.02 M, ratio M ^z+ to L 1:6, ionic strength 0.5 (KNQ ₃ ), 22°C)

Connection number The first stability constant of the 1:1 complexes of the studied compounds with divalent metal ions is IgKi

Zn(II) Cu(II) Fe(II) Her (III) Md (II) Ca(II)

eleven 5, 05 4.39 6.27 6, 60 2.82 n<0.5

Table 5

Stepwise stability constants of complexes of composition 1:1 of the studied compounds with zinc ions, found by the Bjerrum method (aqueous solution, C _L = 0.02 M, ratio of M ^z+ to L 1:6, ________ionic strength of solution 0.5 (KNO ₃ ), 22°C)________

Connection number Stepwise stability constants for complexes of the 1:1 composition of the studied compounds with zinc ions

First stability constant, IgKi Second stability constant, 1dK ₂ Third stability constant, 1dK ₃

eleven 5, 05 4.70 2.87

Thus, the studies have shown that the tested compound, a derivative of bisamides of dicarboxylic acids, is an effective complexing agent for which high values of logKi>5 were found with respect to transition metal ions. In this case, a slightly increased complexing ability of the proposed compounds of formula 11 with respect to iron ions is observed.

CLAIM

1. Pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases, including a compound of formula 11

or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

2. A medicinal product for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases, including compounds of formula 11

3. Use of a compound of formula I

or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases.

4. Use of the compound of formula 11

or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of inflammatory diseases.

Eurasian Patent Organization, EAPO

Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky lane, 2