EA043670B1 - PEPTIDE FOR ANGIOGENESIS INHIBITION AND ITS APPLICATION - Google Patents
PEPTIDE FOR ANGIOGENESIS INHIBITION AND ITS APPLICATION Download PDFInfo
- Publication number
- EA043670B1 EA043670B1 EA202090811 EA043670B1 EA 043670 B1 EA043670 B1 EA 043670B1 EA 202090811 EA202090811 EA 202090811 EA 043670 B1 EA043670 B1 EA 043670B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- peptide
- angiogenesis
- vascular endothelial
- vegf
- endothelial cells
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 106
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 title claims description 56
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 10
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 38
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 38
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 35
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 29
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 25
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 23
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 22
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 17
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 13
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 8
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 claims description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 claims description 4
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims 3
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 claims 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 claims 2
- KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 1
- MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 1
- BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N His-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N 0.000 claims 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFHRXJOZEXUKLV-IRXDYDNUSA-N Phe-Gly-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WFHRXJOZEXUKLV-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims 1
- JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N 0.000 claims 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 claims 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 claims 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 claims 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 claims 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 claims 1
- MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L tetrazolium blue Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 MUUHXGOJWVMBDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 36
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 12
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 9
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 4
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 3
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003732 Cat-scratch disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000933095 Neotragus moschatus Species 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004715 cellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000009762 endothelial cell differentiation Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- -1 etc. Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к новому пептиду с ангиогенез-ингибирующей активностью и к применению пептида, связанному с лечением или профилактикой заболеваний, связанных с избыточным ангиогенезом.The present invention relates to a new peptide with angiogenesis-inhibiting activity and to the use of the peptide associated with the treatment or prevention of diseases associated with excessive angiogenesis.
Уровень техникиState of the art
Ангиогенез представляет собой биологический процесс, который обеспечивает ткани или органы новыми кровеносными сосудами, и в частности, он относится к образованию новых капилляров из существующих микроваскулярных сосудов, и является фундаментальным процессом образования кровеносных сосудов в организме после роста. Физиологический ангиогенез, обычно наблюдаемый в организме человека, встречается только в очень ограниченном числе ситуаций, как, например, развитие эмбриона и плода, созревание матки, пролиферация плаценты, образование желтого тела и заживление ран, и даже в это время физиологический ангиогенез также очень жестко регулируется, так что, когда достигнуты необходимые функции, ангиогенез прекращается. Образование новых кровеносных сосудов жестко регулируется с помощью фактора, регулирующего ангиогенез, и было описано, что фенотипы ангиогенеза изменяются из-за общего баланса между положительной регуляцией факторов, стимулирующих ангиогенез, и негативной регуляцией факторов, ингибирующих ангиогенез (Folkman J., Nat. Med., 1 (1): 27-31 (1995)).Angiogenesis is a biological process that provides tissues or organs with new blood vessels, and in particular, it refers to the formation of new capillaries from existing microvascular vessels, and is the fundamental process of blood vessel formation in the body after growth. Physiological angiogenesis, commonly observed in humans, occurs only in a very limited number of situations, such as embryonic and fetal development, uterine ripening, placental proliferation, corpus luteum formation and wound healing, and even at this time physiological angiogenesis is also very tightly regulated , so that when the necessary functions are achieved, angiogenesis stops. The formation of new blood vessels is tightly regulated by angiogenesis-regulatory factor, and angiogenesis phenotypes have been described to vary due to an overall balance between positive regulation of angiogenesis-promoting factors and negative regulation of angiogenesis-inhibiting factors (Folkman J., Nat. Med. , 1 (1): 27-31 (1995).
Процесс образования новых кровеносных сосудов очень сложный и тонко организованный, но в общих чертах, процесс заключается в следующем. Во-первых, когда стимулы для ангиогенеза поступают к существующим кровеносным сосудам, кровеносные сосуды расширяются, и увеличивается проницаемость мембран. Во-вторых, фибрин высвобождается из кровеносного сосуда через расширенный кровеносный сосуд, а затем осаждается на цитоплазматическом матриксе вокруг кровеносного сосуда. Втретьих, активируются ферменты для разрушения базальных мембран существующих кровеносных сосудов, и разрушаются базальные мембраны, а эндотелиальные клетки высвобождаются из кровеносных сосудов между ними, а затем размножаются и мигрируют из матрикса окружающих клеток. Наконец, эндотелиальные клетки, расположенные в ряд, формируют трубку для образования новых кровеносных сосудов (Risau W., Nature, 386 (6626): 671-674 (1997)).The process of formation of new blood vessels is very complex and finely organized, but in general terms, the process is as follows. First, when stimuli for angiogenesis enter existing blood vessels, the blood vessels dilate and membrane permeability increases. Secondly, fibrin is released from the blood vessel through the dilated blood vessel and then deposited on the cytoplasmic matrix around the blood vessel. Third, enzymes are activated to destroy the basement membranes of existing blood vessels, and the basement membranes are destroyed, and endothelial cells are released from the blood vessels between them, and then proliferate and migrate from the matrix of surrounding cells. Finally, the endothelial cells, arranged in a row, form a tube to form new blood vessels (Risau W., Nature, 386 (6626): 671-674 (1997)).
Заболевания, связанные с ангиогенезом, возникающим в патологическом состоянии, могут быть в значительной степени классифицированы как воспалительные заболевания, такие как артрит, офтальмологические заболевания, такие как диабетическая ретинопатия, дерматологические заболевания, такие как псориаз и злокачественная опухоль, как наиболее типичное заболевание (Folkman J., Nat. Med., 1 (1):27-31 (1995)). Офтальмологические заболевания, вызванные ангиогенезом, включают такие заболевания, как дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия, при которых капилляры в сетчатке проникают в стекловидное тело, и в конечном итоге пациент становится слепым из-за осложнений сахарного диабета, ретинопатии у недоношенных детей, неоваскулярной глаукомы и т.п., и миллионы людей во всем мире ослепли из-за этих заболеваний. Кроме того, артрит возникает из-за аутоиммунной патологии, но известно, что хроническое воспаление, возникшее в синовиальной полости, индуцирует ангиогенез в ходе развития заболевания, и артрит представляет собой заболевание, которое вызвано тем, что новые капилляры проникают в суставы, разрушая хрящ. Кроме того, псориаз представляет собой хроническое пролиферативное заболевание, возникающее в коже, и поскольку для быстрой пролиферации необходимо много крови, активно происходящий ангиогенез не может помочь.Diseases associated with angiogenesis occurring in a pathological condition can be largely classified as inflammatory diseases such as arthritis, ophthalmic diseases such as diabetic retinopathy, dermatological diseases such as psoriasis and malignancy as the most typical disease (Folkman J ., Nat. Med., 1 (1):27-31 (1995)). Ophthalmic diseases caused by angiogenesis include diseases such as macular degeneration, diabetic retinopathy, in which the capillaries in the retina penetrate the vitreous and the patient eventually becomes blind due to complications of diabetes, retinopathy in premature infants, neovascular glaucoma and etc., and millions of people around the world have gone blind due to these diseases. In addition, arthritis occurs due to autoimmune pathology, but chronic inflammation originating in the synovial cavity is known to induce angiogenesis during the development of the disease, and arthritis is a disease that is caused by new capillaries entering the joints, destroying cartilage. In addition, psoriasis is a chronic proliferative disease originating in the skin, and since rapid proliferation requires a lot of blood, active angiogenesis cannot help.
Между тем, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) среди факторов, стимулирующих ангиогенез, активирует различные цепи реакций по передаче сигнала и играет роль в индукции пролиферации, миграции и дифференцировки эндотелиальных клеток. Таким образом, биологическая активность и цепь реакций по передаче сигнала VEGF могут быть ингибированы с помощью нейтрализующих антител и ингибиторов передачи сигнала VEGF, которые могут стать терапевтической стратегией, способной лечить различные заболевания, связанные с ангиогенезом.Meanwhile, vascular endothelial growth factor (VEGF), among the angiogenesis-promoting factors, activates various signal transduction chains and plays a role in inducing endothelial cell proliferation, migration and differentiation. Thus, the biological activity and chain of reactions of VEGF signaling can be inhibited by neutralizing antibodies and VEGF signaling inhibitors, which may become a therapeutic strategy capable of treating various diseases associated with angiogenesis.
Однако, даже несмотря на то, что ингибирующие ангиогенез лекарственные средства, нацеленные на VEGF или рецепторы VEGF, могут лечить ряд заболеваний, связанных с аномальным ангиогенезом, до сих пор нет известных пептидов, которые связываются с рецепторами VEGF в конкуренции с VEGF и значительно ингибируют пролиферацию, миграцию и дифференцировку клеток эндотелия сосудов.However, even though angiogenesis-inhibiting drugs targeting VEGF or VEGF receptors can treat a number of diseases associated with abnormal angiogenesis, there are still no known peptides that bind to VEGF receptors in competition with VEGF and significantly inhibit proliferation , migration and differentiation of vascular endothelial cells.
Техническая задача.Technical problem.
Целью настоящего изобретения является создание нового пептида для ингибирования ангиогенеза.The purpose of the present invention is to create a new peptide for inhibiting angiogenesis.
Другой целью настоящего изобретения является разработка применения нового пептида для профилактики или лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом.Another object of the present invention is to develop the use of a new peptide for the prevention or treatment of diseases associated with angiogenesis.
Решение технической задачи.Solving a technical problem.
Для достижения поставленных целей в одном аспекте настощее изобретение относится к пептиду для ингибирования ангиогенеза, включающему аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 1 или 2.To achieve the stated objects, in one aspect, the present invention provides an angiogenesis inhibitory peptide comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 or 2.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом, которая содержит пептид в качестве активного ингредиента.In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with angiogenesis, which contains a peptide as an active ingredient.
- 1 043670- 1 043670
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к функциональному диетическому пищевому продукту для профилактики или улучшения заболеваний, связанных с ангиогенезом, которое содержит пептид в качестве активного ингредиента.In another aspect, the present invention relates to a functional dietary food product for the prevention or amelioration of diseases associated with angiogenesis, which contains a peptide as an active ingredient.
Полезные эффекты.Beneficial effects.
Новый пептид по настоящему изобретению связывается с рецепторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), конкурируя с VEGF, и значительно ингибирует пролиферацию, миграцию и дифференцировку клеток эндотелия сосудов, благодаря чему может эффективно использоваться в качестве активного ингредиента в композиции для профилактики или лечения заболеваний, вызванных избыточным ангиогенезом.The new peptide of the present invention binds to vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors, competing with VEGF, and significantly inhibits the proliferation, migration and differentiation of vascular endothelial cells, due to which it can be effectively used as an active ingredient in a composition for the prevention or treatment of diseases caused by excessive angiogenesis.
Однако эффекты по настоящему изобретению не ограничиваются указанными выше эффектами, и другие неупомянутые эффекты будут понятны специалистам в данной области из следующего описания.However, the effects of the present invention are not limited to the above effects, and other effects not mentioned will be apparent to those skilled in the art from the following description.
Описание чертежейDescription of drawings
Фиг. 1 и 2 представляют собой графики с результатами, подтверждающими эффект ингибирования пролиферации клеток эндотелия сосудов пептидом с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и пептидом с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, соответственно.Fig. 1 and 2 are graphs of results confirming the inhibition effect of vascular endothelial cell proliferation by the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 and the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 2, respectively.
Фиг. 3а, 3b, 4а и 4b представляют собой диаграммы и графики с результатами, подтверждающими эффект ингибирования дифференцировки клеток эндотелия сосудов пептидом с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и пептидом с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, соответственно.Fig. 3a, 3b, 4a and 4b are charts and graphs showing the results of inhibition of vascular endothelial cell differentiation by the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 and the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 2, respectively.
Фиг. 5 и 6 представляют собой диаграммы с результатами, подтверждающими эффект ингибирования клеточного пути передачи сигнала, индуцированного VEGF, пептидом с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и пептидом с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, соответственно.Fig. 5 and 6 are graphs showing results confirming the inhibition effect of the cellular signal transduction pathway induced by VEGF by the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 and the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 2, respectively.
Фиг. 7 и 8 представляют собой диаграммы с результатами, подтверждающими эффект изменения уровня экспрессии белка eNOS при помощи пептида с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и пептида с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, соответственно.Fig. 7 and 8 are graphs showing the results confirming the effect of changing the expression level of eNOS protein by the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 1, and the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 2, respectively.
Фиг. 9 и 10 представляют собой диаграммы с результатами, подтверждающими эффект изменения уровня экспрессии белка ВАХ при помощи пептида с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, и пептида с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, соответственно.Fig. 9 and 10 are graphs showing the results confirming the effect of changing the expression level of BAX protein with the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 1, and the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 2, respectively.
Фиг. 11 и 12 представляют собой графики с результатами, подтверждающими эффект того, что пептид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1 и пептид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2 связываются с рецепторами VEGF, соответственно.Fig. 11 and 12 are graphs of results confirming the effect that the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 and the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 2 bind to VEGF receptors, respectively.
Фиг. 13 и 14 представляют собой графики, показывающие результаты подтверждения того, что пептид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1 и пептид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2 связываются с рецепторами VEGF, конкурируя с VEGF, соответственно.Fig. 13 and 14 are graphs showing the results of confirming that the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 and the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 2 bind to VEGF receptors by competing with VEGF, respectively.
На фиг. 1-14 VEGF+SEQ ID NO: 1 представляет группу, обработанную как VEGF, так и пептидом с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1, VEGF+SEQ ID NO: 2 представляет группу, обработанную как VEGF, так и пептидом с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, и VEGF+Сунитиниб или VEGF+Suni представляет группу, получавшую как VEGF, так и сунитиниб.In fig. 1-14 VEGF+SEQ ID NO: 1 represents the group treated with both VEGF and the peptide with the amino acid sequence SEQ ID NO: 1, VEGF+SEQ ID NO: 2 represents the group treated with both VEGF and the peptide with the amino acid sequence SEQ ID NO: 2, and VEGF+Sunitinib or VEGF+Suni represents the group receiving both VEGF and sunitinib.
Лучший вариант осуществления изобретенияBest Mode for Carrying Out the Invention
Далее в настоящем документе настоящее изобретение будет описано подробно.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
1. Пептиды для ингибирования ангиогенеза.1. Peptides for inhibiting angiogenesis.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к новому пептиду с ангиогенез-ингибирующей активностью.In one aspect, the present invention provides a new peptide with angiogenesis inhibitory activity.
Пептид относится к полимеру, состоящему из двух или более аминокислот, связанных пептидными связями, и его недостаток в том, что пептид не эффективно вводится в целевую ткань или клетку из-за слишком большого размера самого пептида и быстро исчезает в организме из-за короткого времени полувыведения. Пептид по настоящему изобретению состоит из 20 или менее, предпочтительно 15 или менее, более предпочтительно 10 или менее аминокислот с ангиогенез-ингибирующей активностью.Peptide refers to a polymer consisting of two or more amino acids linked by peptide bonds and its disadvantage is that the peptide is not effectively introduced into the target tissue or cell due to the size of the peptide itself being too large and disappears quickly in the body due to the short time half-life. The peptide of the present invention consists of 20 or less, preferably 15 or less, more preferably 10 or less amino acids with angiogenesis inhibitory activity.
Новый пептид по настоящему изобретению может включать аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2 и может быть вариантами или фрагментами аминокислот, имеющих разные последовательности за счет делеции, вставки, замены или комбинации аминокислотных остатков в пределах диапазона, который не влияет на ангиогенез-ингибирующую активность пептида. Замена аминокислот на уровне пептида, которая не изменяет ангиогенез-ингибирующую активность пептида в целом, известна в данной области. В некоторых случаях замена аминокислот может быть модифицирована путем фосфорилирования, сульфатирования, акрилирования, гликозилирования, метилирования, фарнезилирования и т.п. Таким образом, настоящее изобретение относится к пептиду с аминокислотной последовательностью, по существу идентичной пептиду с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, и его вариантам или активным фрагментам. По существу идентичный белок относится к аминокислотной последовательности, имеющей гомологию последовательности 75% или более, предпочтительно 80% или более, более предпочтительно 90% или более, и наиболее предпочтительно 95% или более с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2. КромеThe novel peptide of the present invention may comprise the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 and may be variants or fragments of amino acids having different sequences by deletion, insertion, substitution, or combination of amino acid residues within a range that does not affect angiogenesis-inhibitory activity of the peptide. Amino acid substitutions at the peptide level that do not alter the angiogenesis-inhibitory activity of the peptide as a whole are known in the art. In some cases, amino acid substitutions may be modified by phosphorylation, sulfation, acrylation, glycosylation, methylation, farnesylation, and the like. Thus, the present invention provides a peptide having an amino acid sequence substantially identical to the peptide having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2, and variants or active fragments thereof. A substantially identical protein refers to an amino acid sequence having 75% or more sequence homology, preferably 80% or more, more preferably 90% or more, and most preferably 95% or more with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2. Except
- 2 043670 того, пептид может дополнительно включать аминокислотную последовательность, подготовленную с определенной целью, чтобы увеличить нацеливающую последовательность, метку, меченые остатки, время полувыведения или стабильность пептида.- 2043670 In addition, the peptide may further include an amino acid sequence prepared for a specific purpose to increase the targeting sequence, tag, tagged residues, half-life or stability of the peptide.
Пептид по настоящему изобретению можно получать различными способами, хорошо известными в данной области. В качестве примера, пептид можно получать с использованием полинуклеотидной рекомбинации и белок-экспрессирующей системы или получать путем синтеза in vitro с помощью химического синтеза, такого как пептидный синтез, бесклеточный синтез белка и т.п.The peptide of the present invention can be produced by various methods well known in the art. As an example, the peptide can be produced using polynucleotide recombination and a protein expression system or produced by in vitro synthesis using chemical synthesis such as peptide synthesis, cell-free protein synthesis and the like.
Дополнительно, чтобы получить лучшую химическую стабильность, улучшенные фармакологические свойства (полувыведение, абсорбцию, титр, эффективность и т.д.), модифицированную специфичность (например, широкий спектр биологической активности) и сниженную антигенность, можно связывать защитную группу с N- или С-концом пептида. Предпочтительно, защитная группа может быть ацетиловой группой, флуоренилметоксикарбонильной группой, формильной группой, пальмитоиловой группой, миристильной группой, стеарильной группой или полиэтиленгликолем (ПЭГ), но может включать без ограничений любые ингредиенты, которые могут усиливать модификацию пептида, в частности, стабильность пептида.Additionally, to obtain better chemical stability, improved pharmacological properties (half-life, absorption, titer, potency, etc.), modified specificity (eg, broad spectrum of biological activity) and reduced antigenicity, a protecting group can be coupled to N- or C- end of the peptide. Preferably, the protecting group may be an acetyl group, a fluorenylmethoxycarbonyl group, a formyl group, a palmitoyl group, a myristic group, a stearyl group, or a polyethylene glycol (PEG) group, but may include, without limitation, any ingredients that may enhance modification of the peptide, in particular the stability of the peptide.
Стабильность пептида означает не только уровень стабильности in vivo, который защищает пептиды по настоящему изобретению от воздействия ферментов, расщепляющих белок in vivo, но также стабильность при хранении (например, стабильность при хранении при комнатной температуре).Peptide stability refers not only to the level of in vivo stability that protects the peptides of the present invention from attack by in vivo protein degrading enzymes, but also storage stability (eg, stability when stored at room temperature).
Для подтверждения эффекта ингибирования пролиферации и дифференцировки клеток эндотелия сосудов пептидами по настоящему изобретению, в конкретном иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения, клетки эндотелия сосудов обрабатывали пептидом с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, а затем подтверждали степень пролиферации и дифференцировки клеток эндотелия сосудов. В результате было подтверждено, что пролиферация и дифференцировка клеток эндотелия сосудов, индуцированная VEGF, была снижена в зависимости от того, обрабатывали ли их пептидом по настоящему изобретению (см. фиг. 1-4).To confirm the effect of inhibiting proliferation and differentiation of vascular endothelial cells by the peptides of the present invention, in a specific illustrative embodiment of the present invention, vascular endothelial cells were treated with a peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2, and then the degree of proliferation and differentiation was confirmed vascular endothelial cells. As a result, it was confirmed that the proliferation and differentiation of vascular endothelial cells induced by VEGF were reduced depending on whether they were treated with the peptide of the present invention (see Fig. 1-4).
Дополнительно, для подтверждения эффекта ингибирования клеточного пути передачи сигнала, индуцированного VEGF, пептидами по настоящему изобретению в конкретном иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения, клетки эндотелия сосудов обрабатывали пептидом с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, а затем подтверждали изменения в фосфорилировании рецептора VEGF (VEGFR2), ERK, AKT и р38, индуцированного VEGF. В результате было подтверждено, что пептиды по настоящему результату значительно ингибируют фосфорилирование VEGFR2, ERK, AKT и р38, индуцированное VEGF (см. фиг. 5 и 6).Additionally, to confirm the effect of inhibiting VEGF-induced cellular signaling pathway by the peptides of the present invention, in a specific illustrative embodiment of the present invention, vascular endothelial cells were treated with the peptide having the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2, and then the changes were confirmed in phosphorylation of VEGF receptor (VEGFR2), ERK, AKT and p38 induced by VEGF. As a result, it was confirmed that the peptides of the present result significantly inhibited the phosphorylation of VEGFR2, ERK, AKT and p38 induced by VEGF (see Fig. 5 and 6).
Дополнительно, для подтверждения эффекта ингибирования миграции клеток эндотелия сосудов пептидами по настоящему изобретению в конкретном иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения подтверждали изменение уровня экспрессии клеточной миграции сосудистого эндотелия eNOS в зависимости от обработки клеток эндотелия сосудов пептидом с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2. В результате подтверждено, что пептиды по настоящему изобретению снижают экспрессию eNOS, повышенную при обработке VEGF, в зависимости от концентрации (см. фиг. 7 и 8).Additionally, to confirm the effect of inhibiting vascular endothelial cell migration by the peptides of the present invention, in a specific illustrative embodiment of the present invention, the change in the expression level of vascular endothelial cell migration eNOS was confirmed depending on the treatment of vascular endothelial cells with a peptide with the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO : 2. As a result, the peptides of the present invention were confirmed to reduce the eNOS expression increased by VEGF treatment in a concentration-dependent manner (see Figs. 7 and 8).
Дополнительно, для подтверждения влияния пептидов по настоящему изобретению на проапоптотические белки, экспрессию которых снижает VEGF, в конкретном иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве результата подтверждения изменения уровня экспрессии белка ВАХ в соответствии с обработкой сосудистых эндотелиальных клеток пептидом с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, подтвердили, что экспрессия белка ВАХ, который является белком, индуцирующим апоптоз, была снижена с помощью VEGF, в то время как экспрессия белка ВАХ была повышена в зависимости от концентрации в группе, обработанной пептидами по настоящему изобретению (см. фиг. 9 и 10).Additionally, to confirm the effect of the peptides of the present invention on pro-apoptotic proteins, the expression of which is reduced by VEGF, in a specific illustrative embodiment of the present invention, as a result of confirming a change in the level of expression of the BAX protein in accordance with the treatment of vascular endothelial cells with a peptide with the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2, confirmed that the expression of BAX protein, which is an apoptosis-inducing protein, was reduced by VEGF, while the expression of BAX protein was increased in a concentration-dependent manner in the group treated with the peptides of the present invention (see Fig. 9 and 10).
Дополнительно, чтобы подтвердить конкурентное связывание с рецепторами VEGF в конкретном иллюстративном варианте осуществления настоящего изобретения, в качестве результата подтверждения того, связывается ли пептид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2 с рецептором VEGF, и связывается ли пептид с рецептором VEGF в конкуренции с VEGF, подтвердили, что пептиды по настоящему изобретению связываются с VEGFR2, конкурируя с VEGF (см. фиг. 13 и 14).Additionally, to confirm competitive binding to VEGF receptors in a particular illustrative embodiment of the present invention, as a result of confirming whether the peptide with the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 binds to the VEGF receptor, and whether the peptide binds to the receptor VEGF in competition with VEGF, confirmed that the peptides of the present invention bind to VEGFR2, competing with VEGF (see Fig. 13 and 14).
Таким образом, поскольку пептиды по настоящему изобретению связываются с рецепторами VEGF, конкурируя с VEGF, и значительно ингибируют пролиферацию, миграцию и дифференцировку клеток эндотелия сосудов, очевидно, что пептиды обладают активностью, которая эффективно ингибирует ангиогенез, и, таким образом, пептиды по настоящему изобретению можно эффективно использовать в качестве активного ингредиента в композиции для ингибирования избыточного ангиогенеза.Thus, since the peptides of the present invention bind to VEGF receptors, compete with VEGF, and significantly inhibit the proliferation, migration and differentiation of vascular endothelial cells, it is obvious that the peptides have an activity that effectively inhibits angiogenesis, and thus the peptides of the present invention can be effectively used as an active ingredient in a composition for inhibiting excessive angiogenesis.
2. Фармацевтические композиции для лечения или профилактики заболеваний, связанных с ангиогенезом.2. Pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of diseases associated with angiogenesis.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом, включающей в качестве активного ингредиента пептид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2.In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with angiogenesis, comprising as an active ingredient a peptide having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2.
- 3 043670- 3 043670
Пептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, является таким же, как и пептид, описанный в разделе 1 Пептид для ингибирования ангиогенеза, а подробное описание цитирует раздел 1 Пептид для ингибирования ангиогенеза. Далее в настоящем изобретении будет описана только уникальная конфигурация фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом.The peptide containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 is the same as the peptide described in section 1 Angiogenesis Inhibition Peptide, and the detailed description cites section 1 Angiogenesis Inhibition Peptide. Hereinafter, the present invention will only describe a unique configuration of a pharmaceutical composition for the treatment of diseases associated with angiogenesis.
Заболевание, связанное с ангиогенезом относится к заболеванию, вызываемому аномально прогрессирующим ангиогенезом, и включает злокачественную опухоль, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, неоваскулярную глаукому, меланому, пролиферативную ретинопатию, влажную макулодистрофию, псориаз, гемофильные суставы, гиперплазию капилляров в атеросклеротических бляшках, келоидные рубцы, грануляцию ран, сосудистую адгезию, ревматоидный артрит, остеоартрит, аутоиммунные заболевания, болезнь Крона, рестеноз, атеросклероз, болезнь кошачьей царапины, язвы, гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, злокачественный невроз, тромботическую микроангиопатию или почечную гломерулопатию.Angiogenesis-related disease refers to a disease caused by abnormally progressive angiogenesis, and includes malignancy, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, neovascular glaucoma, melanoma, proliferative retinopathy, wet macular degeneration, psoriasis, hemophilic joints, capillary hyperplasia in atherosclerotic plaques, keloids tsy, wound granulation, vascular adhesion, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, autoimmune diseases, Crohn's disease, restenosis, atherosclerosis, cat scratch disease, ulcers, glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant neurosis, thrombotic microangiopathy or renal glomerulopathy.
Таким образом, поскольку заболевания, вызванные ангиогенезом, можно предотвратить или лечить путем ингибирования ангиогенеза, для лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом, можно эффективно использовать композицию, содержащую в качестве активного ингредиента пептиды по настоящему изобретению, которые связываются с рецепторами VEGF в конкуренции с VEGF и значительно ингибируют пролиферацию, миграцию и дифференцировку клеток эндотелия сосудов.Thus, since diseases caused by angiogenesis can be prevented or treated by inhibiting angiogenesis, for the treatment of diseases associated with angiogenesis, a composition containing as an active ingredient the peptides of the present invention that bind to VEGF receptors in competition with VEGF and significantly inhibit proliferation, migration and differentiation of vascular endothelial cells.
С другой стороны, пептиды по настоящему изобретению могут находиться в фармацевтически приемлемых носителях, таких как коллоидные суспензии, порошки, физиологический раствор, липиды, липосомы, микросферы или наносферические частицы. Эти пептиды могут образовывать комплекс с носителем или могут быть связаны с комплексом с носителем и могут переноситься in vivo с использованием систем переноса, известных в данной области, таких как липиды, липосомы, микрочастицы, частицы золота, наночастицы, полимеры, конденсирующие реагенты, полисахариды, полиаминокислоты, дендримеры, сапонин, вещества, улучшающие адсорбцию или жирные кислоты.Alternatively, the peptides of the present invention may be present in pharmaceutically acceptable carriers such as colloidal suspensions, powders, saline, lipids, liposomes, microspheres or nanospherical particles. These peptides can form a complex with a carrier or can be associated with a complex with a carrier and can be transported in vivo using transport systems known in the art, such as lipids, liposomes, microparticles, gold particles, nanoparticles, polymers, condensing reagents, polysaccharides, polyamino acids, dendrimers, saponin, substances that improve adsorption or fatty acids.
Кроме того, фармацевтически приемлемый носитель может включать лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, смолу гуммиарабика, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло, которые, как правило, используют при получении, но не ограничивается этими веществами. Кроме того, фармацевтическая композиция может дополнительно включать смазочное средство, увлажнитель, подсластитель, ароматизатор, эмульгатор, суспендирующее средство, консервант и т.п. в дополнение к вышеуказанным ингредиентам.In addition, the pharmaceutically acceptable carrier may include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum arabic gum, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methylcellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, which are typically used in the preparation, but are not limited to these substances. In addition, the pharmaceutical composition may further include a lubricant, a humectant, a sweetener, a flavoring agent, an emulsifier, a suspending agent, a preservative, and the like. in addition to the above ingredients.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально (например, применять внутримышечно, внутривенно, интраперитонеально, подкожно, интрадермально или местно) в соответствии с желаемым способом, и дозировка варьируется в зависимости от состояния и массы пациента, степени заболевания, формы лекарственного средства и пути и времени введения, но может быть выбрана соответствующим образом специалистами в данной области.The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, administered intramuscularly, intravenously, intraperitoneally, subcutaneously, intradermally or topically) according to the desired route, and the dosage varies depending on the condition and weight of the patient, the extent of the disease, the form of the drug and route and time of administration, but can be selected accordingly by those skilled in the art.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению вводят в фармацевтически эффективной дозе. В настоящем изобретении фармацевтически эффективная доза относится к достаточному количеству для лечения заболеваний с разумным соотношением польза/риск, применимым к медицинскому лечению, и уровень эффективной дозы можно определять в соответствии с факторами, включающими тип и тяжесть заболевания пациента, активность лекарственного средства, чувствительность к лекарственному средству, время введения, способ введения, скорость выделения, продолжительность лечения и одновременно используемые лекарственные средства, а также другими факторами, хорошо известными в области медицины. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить в виде отдельного терапевтического средства или в комбинации с другими ингибиторами ангиогенеза, и можно вводить одновременно, раздельно или последовательно с общепринятыми терапевтическими средствами, и можно вводить однократно или многократно. Важно вводить количество, способное достичь максимального эффекта с минимальным количеством без побочных эффектов, учитывая все факторы, и его могут легко определить специалисты в данной области.The pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective dose. In the present invention, a pharmaceutically effective dose refers to an amount sufficient to treat diseases with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level can be determined according to factors including the type and severity of the patient's disease, drug activity, drug sensitivity agent, time of administration, route of administration, rate of release, duration of treatment and concomitant drugs used, as well as other factors well known in the medical field. The pharmaceutical composition of the present invention can be administered as a single therapeutic agent or in combination with other angiogenesis inhibitors, and can be administered simultaneously, separately or sequentially with conventional therapeutic agents, and can be administered single or multiple times. It is important to administer an amount that can achieve maximum effect with a minimum amount without side effects, taking into account all factors, and can be easily determined by those skilled in the art.
В частности, эффективная доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от возраста, пола, состояния и массы пациента, поглощения активного ингредиента in vivo, скорости инактивации, уровня экскреции, типа заболевания и лекарственных средств, которые будут использоваться в комбинации, и может быть увеличена или уменьшена в зависимости от пути введения, тяжести ожирения, пола, массы, возраста и т.д. Например, пептид по настоящему изобретению можно вводить в количестве от 0,0001 мкг до 500 мг, предпочтительно от 0,01 мкг до 100 мг на 1 кг массы тела пациента в сутки.In particular, the effective dose of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the age, sex, condition and weight of the patient, in vivo absorption of the active ingredient, rate of inactivation, excretion rate, type of disease and drugs to be used in combination, and may be increased or decreased depending on the route of administration, severity of obesity, gender, weight, age, etc. For example, the peptide of the present invention can be administered in an amount of from 0.0001 μg to 500 mg, preferably from 0.01 μg to 100 mg per 1 kg of body weight of the patient per day.
3. Функциональный диетический пищевой продукт для улучшения заболеваний, связанных с ангиогенезом.3. Functional dietary food for improving angiogenesis-related diseases.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к функциональному диетическому пищевому продукту для профилактики или облегчения заболеваний, связанных с ангиогенезом, включающему вIn yet another aspect, the present invention relates to a functional dietary food product for the prevention or amelioration of diseases associated with angiogenesis, comprising:
- 4 043670 качестве активного ингредиента пептид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1 или SEQ- 4 043670 as an active ingredient a peptide with the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 or SEQ
ID NO: 2.ID NO: 2.
Пептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2, является таким же, как и пептид, описанный в разделе 1 Пептид для ингибирования ангиогенеза, а подробное описание цитирует раздел 1 Пептид для ингибирования ангиогенеза. Далее в настоящем изобретении будет описана только уникальная конфигурация функционального диетического пищевого продукта.The peptide containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 or SEQ ID NO: 2 is the same as the peptide described in section 1 Angiogenesis Inhibition Peptide, and the detailed description cites section 1 Angiogenesis Inhibition Peptide. Hereinafter, only the unique configuration of the functional dietary food product will be described in the present invention.
Подобно фармацевтической композиции, поскольку заболевания, вызванные ангиогенезом, можно предотвращать или лечить путем ингибирования ангиогенеза, функциональный диетический пищевой продукт, включающий в качестве активного ингредиента пептиды по настоящему изобретению, которые связываются с рецепторами VEGF в конкуренции с VEGF и значительно ингибируют пролиферацию, миграцию и дифференцировку клеток эндотелия сосудов, может быть эффективно использовано для профилактики или улучшения заболеваний, связанных с ангиогенезом.Like a pharmaceutical composition, since diseases caused by angiogenesis can be prevented or treated by inhibiting angiogenesis, a functional dietary food product comprising as an active ingredient the peptides of the present invention that bind to VEGF receptors in competition with VEGF and significantly inhibit proliferation, migration and differentiation vascular endothelial cells can be effectively used to prevent or improve diseases associated with angiogenesis.
Функциональный диетический пищевой продукт можно использовать одновременно или раздельно с лекарственным средством для лечения до или после начала заболевания для профилактики или улучшения заболевания.The functional dietary food product can be used simultaneously or separately with a drug for treatment before or after the onset of a disease to prevent or improve the disease.
В функциональном диетическом пищевом продукте по настоящему изобретению активный ингредиент можно добавлять в пищу, как он есть, или использовать вместе с другими пищевыми продуктами или пищевыми ингредиентами, и можно соответствующим образом использовать в соответствии с общим способом. Количество смешиваемых активных ингредиентов может быть определено подходящим образом в соответствии с целью их использования (для профилактики или улучшения). В основном, для получения продуктов питания или напитков можно добавлять композицию по настоящему изобретению в количестве предпочтительно 15 мас.% или менее, более предпочтительно 10 мас.% или меньше в отношении сырья. Однако в случае длительного приема пищи в целях здоровья и гигиены или по нормативному документу количество может быть равным или меньше, чем вышеупомянутый диапазон.In the functional dietary food product of the present invention, the active ingredient can be added to food as is or used together with other foods or food ingredients, and can be suitably used in accordance with a general method. The amount of active ingredients to be mixed can be suitably determined in accordance with the purpose of their use (for prevention or improvement). In general, to produce food or beverage products, the composition of the present invention can be added in an amount of preferably 15 mass% or less, more preferably 10 mass% or less, relative to the raw material. However, in the case of long-term food intake, for health and hygiene reasons or according to a regulatory document, the amount may be equal to or less than the above range.
Функциональный диетический пищевой продукт по настоящему изобретению может содержать другие ингредиенты в качестве обязательных ингредиентов без конкретных ограничений, в дополнение к активным ингредиентам. Например, как в обычных напитках, в качестве дополнительного ингредиента могут содержаться различные ароматизаторы или природные углеводы. Примеры указанных выше природных углеводов могут включать общепринятые сахара, такие как моносахариды, такие как глюкоза, фруктоза и т.п.; дисахариды, такие как мальтоза, сахароза и т.п.; и полисахариды, такие как декстрин, циклодекстрин и т.д., и сахарные спирты, такие как ксилит, сорбит, эритритол и т.п. В качестве ароматизаторов, отличных от описанных выше, могут быть с успехом использованы натуральные ароматизаторы (тауматин, экстракт стевии (например, Ребаудиозид А, глициргинин и т.д.)) и синтетические ароматизаторы (сахарин, аспартам и т.д.). Соотношение природных углеводов может быть соответствующим образом определено выбором специалистов в данной области.The functional dietary food product of the present invention may contain other ingredients as essential ingredients without particular limitation, in addition to the active ingredients. For example, as in regular drinks, various flavors or natural carbohydrates may be contained as an additional ingredient. Examples of the above natural carbohydrates may include conventional sugars such as monosaccharides such as glucose, fructose and the like; disaccharides such as maltose, sucrose and the like; and polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, etc., and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, erythritol, and the like. As flavoring agents other than those described above, natural flavorings (thaumatin, stevia extract (for example, Rebaudioside A, glycyrrhinine, etc.)) and synthetic flavorings (saccharin, aspartame, etc.) can be successfully used. The ratio of natural carbohydrates can be appropriately determined by the choice of those skilled in the art.
Кроме того, функциональный диетический пищевой продукт по настоящему изобретению может содержать различные питательные вещества, витамины, минералы (электролиты), ароматизаторы, такие как синтетические и натуральные ароматизаторы, красители и усилители вкуса (сыр, шоколад и т.д.), пектиновую кислоту и ее соли, альгиновую кислоту и ее соли, органическую кислоту, защитный коллоидный загуститель, средство регуляции рН, стабилизатор, консервант, глицерин, спирт, вещество угольной кислоты, используемое в газированном напитке, и т.п. Эти ингредиенты можно использовать независимо или в комбинации, и соотношение эти добавок также соответствующим образом может быть выбрано специалистами в данной области.In addition, the functional dietary food product of the present invention may contain various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic and natural flavors, colors and flavor enhancers (cheese, chocolate, etc.), pectic acid and salts thereof, alginic acid and its salts, organic acid, protective colloidal thickener, pH adjusting agent, stabilizer, preservative, glycerin, alcohol, carbonic acid substance used in carbonated beverage, and the like. These ingredients can be used independently or in combination, and the ratio of these additives can also be selected accordingly by those skilled in the art.
Далее в настоящем описании настоящее изобретение будет подробно описано в примерах и экспериментальных примерах.Hereinafter, the present invention will be described in detail in examples and experimental examples.
Однако следующие примеры и экспериментальные примеры являются только иллюстративными для настоящего изобретения, и содержание настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами и экспериментальными примерами.However, the following examples and experimental examples are only illustrative of the present invention, and the content of the present invention is not limited to the following examples and experimental examples.
Подготовительный пример 1. Получение пептидов.Preparatory example 1. Preparation of peptides.
Пептид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1 и пептид с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2, показанные в таблице ниже, синтезировали с использованием автоматизированного пептидного синтезатора (Milligen 9050, Millipore, США), соответственно, и эти синтезированные пептиды очищали с использованием С18 обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (Waters Associates, США), соответственно. Использовали колонку ACQUITY UPLC BEH300 С18 (2,1x100 мм, 1,7 мкм, Waters Co, США)._________________The peptide with the amino acid sequence SEQ ID NO: 1 and the peptide with the amino acid sequence SEQ ID NO: 2 shown in the table below were synthesized using an automated peptide synthesizer (Milligen 9050, Millipore, USA), respectively, and these synthesized peptides were purified using C18 reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) (Waters Associates, USA), respectively. The column used was ACQUITY UPLC BEH300 C18 (2.1x100 mm, 1.7 µm, Waters Co, USA)._________________
Экспериментальный пример 1. Подтверждения эффекта ингибирования пролиферации клеток эндотелия сосудов.Experimental example 1. Confirmation of the effect of inhibiting the proliferation of vascular endothelial cells.
Чтобы подтвердить эффект ингибирования пролиферации клеток эндотелия сосудов, обрабатывали клетки эндотелия сосудов пептидами, полученными в примере 1, соответственно, а затем проводили анализ МТТ.To confirm the effect of inhibiting the proliferation of vascular endothelial cells, vascular endothelial cells were treated with the peptides obtained in Example 1, respectively, and then MTT assay was performed.
--
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2017-0122571 | 2017-09-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043670B1 true EA043670B1 (en) | 2023-06-09 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101802411B1 (en) | Composition for preventing or treating of obesity comprising FAM19A5 and screening method for agent for treatment of obesity using the same | |
| JP6573293B2 (en) | Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof | |
| US11072636B2 (en) | Peptide for inhibiting angiogenesis and use thereof | |
| KR20120094867A (en) | Composition for angiogenesis inhibiting comprising mini-pegylated anti-flt-1 peptide | |
| EA043670B1 (en) | PEPTIDE FOR ANGIOGENESIS INHIBITION AND ITS APPLICATION | |
| KR20200038412A (en) | Anti-Cancer Composition Comprising IF1 | |
| KR101897122B1 (en) | Peptides for treating inflammatory diseases and use thereof | |
| KR101897121B1 (en) | Peptides for treating inflammatory diseases and use thereof | |
| US10105414B2 (en) | Peptides derived from RS1 which down-regulate glucose absorption after a glucose rich meal and increase insulin sensitivity | |
| CN109937048A (en) | With the fatty degeneration of liver of 2- monoacylglycerol catabolic enzyme or the treatment method of nonalcoholic fatty liver | |
| OA19454A (en) | Peptide for inhibiting angiogenesis and use thereof. | |
| KR102118116B1 (en) | Nanoparticle comprising Foxp3 or a gene encoding of the same and uses thereof | |
| KR102370176B1 (en) | A composition comprising HopQ for suppressing cancer metastasis | |
| BR112020007399A2 (en) | hangover relief composition containing sesamol conjugate and peptide as active ingredient | |
| KR20230170490A (en) | Peptide having activities of muscle loss inhibition and muscle mass enhancement and uses thereof | |
| KR20230148629A (en) | Peptide Having Activity of Anti-Obesity and Anti-Diabetes and Uses Thereof | |
| KR102197296B1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating lung cancer comprising extract of Schoenoplectus triqueter | |
| KR20230090588A (en) | Peptide derived from squid and uses thereof | |
| KR20230090589A (en) | Peptide derived from sea urchin and uses thereof | |
| EP4114843A1 (en) | Method for producing a mammalian brain protein hydrolysate | |
| WO2007101179A2 (en) | Enterostatin as therapeutic agent for hypoglycemia | |
| KR20190088798A (en) | GV1001 as therapeutic drugs or composites for prevention and treatment of osteoporesis | |
| KR20140006375A (en) | Composition comprising allyl isothiocyanate for preventing and curing of angiogenesis |