EA043608B1 - FGFR2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CHOLANGIOCARCINOMA - Google Patents
FGFR2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CHOLANGIOCARCINOMA Download PDFInfo
- Publication number
- EA043608B1 EA043608B1 EA201992849 EA043608B1 EA 043608 B1 EA043608 B1 EA 043608B1 EA 201992849 EA201992849 EA 201992849 EA 043608 B1 EA043608 B1 EA 043608B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- fgfr2
- patient
- fgfr inhibitor
- erdafitinib
- fgfr
- Prior art date
Links
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 title claims description 104
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 title claims description 101
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 title claims description 100
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 98
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 claims description 235
- 229940125829 fibroblast growth factor receptor inhibitor Drugs 0.000 claims description 193
- OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dimethoxyphenyl)-n'-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]-n-propan-2-ylethane-1,2-diamine Chemical group COC1=CC(OC)=CC(N(CCNC(C)C)C=2C=C3N=C(C=NC3=CC=2)C2=CN(C)N=C2)=C1 OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 229950004444 erdafitinib Drugs 0.000 claims description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 75
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 42
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 3
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 6
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 228
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 85
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 25
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 22
- 102220197977 rs121913476 Human genes 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- -1 ethanesulfonic Chemical compound 0.000 description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N E-3810 free base Chemical group C=1C=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=CC=1OC(C1=CC=2OC)=CC=NC1=CC=2OCC1(N)CC1 CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150081124 FGFR gene Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- KPJDVVCDVBFRMU-AREMUKBSSA-N (6r)-6-(2-fluorophenyl)-n-[3-[2-(2-methoxyethylamino)ethyl]phenyl]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine Chemical compound COCCNCCC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=CC=C4[C@H](C=4C(=CC=CC=4)F)CC3=CN=2)=C1 KPJDVVCDVBFRMU-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- KEIPNCCJPRMIAX-HNNXBMFYSA-N 1-[(3s)-3-[4-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]pyrrolidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C#CC=2C3=C(N)N=CN=C3N([C@@H]3CN(CC3)C(=O)C=C)N=2)=C1 KEIPNCCJPRMIAX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- VDZZYOJYLLNBTD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrimidin-2-yl]amino]pyrazol-1-yl]ethanol Chemical compound COC1=CC(OC)=C(F)C(COC=2C=NC(NC3=CN(CCO)N=C3)=NC=2)=C1F VDZZYOJYLLNBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNLRRJSKGXOYNO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(methoxymethyl)-5-(7-methoxy-5-methyl-1-benzothiophen-2-yl)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]methyl]piperazin-2-one Chemical compound N12N=CN=C(N)C2=C(C=2SC3=C(OC)C=C(C)C=C3C=2)C(COC)=C1CN1CCNC(=O)C1 HNLRRJSKGXOYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126287 ASP5878 Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N BGJ-398 Chemical group C1CN(CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=CC(N(C)C(=O)NC=2C(=C(OC)C=C(OC)C=2Cl)Cl)=NC=N1 QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000640056 Homo sapiens Protein strawberry notch homolog 2 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033980 Protein strawberry notch homolog 2 Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125828 TAS-120 Drugs 0.000 description 2
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 2
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3e)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 4-methylumbelliferyl beta-D-galactoside Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150025764 FGFR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010018001 Gastrointestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000703745 Homo sapiens Shootin-1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061137 Ocular toxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031975 Shootin-1 Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044245 Toxic optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000037844 advanced solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N chembl522892 Chemical group C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229950005778 dovitinib Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 101150088071 fgfr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229950004231 lucitanib Drugs 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000004880 lymph fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQMAABPASPXMW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1h-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide Chemical group COC1=CC(OC)=CC(CCC2=NNC(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3CC(C)NC(C)C3)=C2)=C1 VRQMAABPASPXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026721 nail disease Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000327 ocular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical class C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
В изобретении предусмотрены способы лечения холангиокарциномы у пациента с одним или несколькими мутантными FGFR с помощью ингибитора рецептора фактора роста фибробластов.The invention provides methods for treating cholangiocarcinoma in a patient with one or more mutant FGFRs using a fibroblast growth factor receptor inhibitor.
Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Выявление генетических аномалий может быть пригодным при выборе подходящего(их) терапевтического(их) средства(средств) для пациентов, имеющих рак. Это также может быть применимым для пациентов, имеющих рак, которым не подходит основной вариант терапии (терапия первой линии) для данного типа рака, особенно если не существует общепринятого стандарта лечения в отношении терапии второй и последующих линий. Рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) представляют собой семейство рецепторных тирозинкиназ, участвующих в регуляции выживания, пролиферации, миграции и дифференцировки клеток. Изменения FGFR, включая мутации FGFR и слияния или транслокации FGFR, наблюдались при некоторых видах рака. На сегодняшний день нет утвержденных средств терапии, которые были бы эффективны у пациентов с изменениями FGFR.Detection of genetic abnormalities may be useful in selecting appropriate therapeutic agent(s) for patients with cancer. This may also be applicable for patients with cancer who are not suitable for the primary treatment option (first-line therapy) for that type of cancer, especially if there is no generally accepted standard of care for second-line or subsequent line therapy. Fibroblast growth factor receptors (FGFRs) are a family of receptor tyrosine kinases involved in the regulation of cell survival, proliferation, migration and differentiation. FGFR alterations, including FGFR mutations and FGFR fusions or translocations, have been observed in several cancers. To date, there are no approved therapies that are effective in patients with FGFR alterations.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, включающие оценку биологического образца от пациента в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR и лечение пациента ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient, comprising evaluating a biological sample from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs and treating the patient with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, включающие оценку биологического образца от пациента в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-BICC1; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-CCAR1; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-KIAA1598; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния DTWD2-FGFR2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния ESR2-FGFR2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-MGEA5; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-SBNO2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере мутации FGFR2 С390> YS; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере мутации FGFR2 N549K; в частности, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 C383R; и лечение пациента ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, описанных выше; в частности, лечение пациента ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient, comprising evaluating a biological sample from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 with SNP C383R; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-BICC1 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-CCAR1 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2-KIAA1598 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least a DTWD2-FGFR2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an ESR2-FGFR2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-MGEA5 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-SBNO2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2 C390>YS mutation; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2 N549K mutation; in particular regarding the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 C383R; and treating the patient with an FGFR inhibitor if one or more of the mutant FGFRs described above are present in the sample; in particular, treating the patient with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2 с SNP C383R или имеющего слияние FGFR2-BICC1; или имеющего слияние FGFR2-CCAR1; или имеющего слияние FGFR2-KIAA1598; или имеющего слияние DTWD2-FGFR2; или имеющего слияние ESR2FGFR2; или имеющего слияние FGFR2-MGEA5; или имеющего слияние FGFR2-SBNO2; или имеющего мутацию FGFR2 C390>YS; или имеющего мутацию FGFR2 N549K; в частности, имеющего FGFR2 C383R, включающие введение ингибитора FGFR указанному пациенту. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2 with SNP C383R or having an FGFR2-BICC1 fusion; or having a FGFR2-CCAR1 fusion; or having a FGFR2-KIAA1598 fusion; or having a DTWD2-FGFR2 fusion; or having an ESR2FGFR2 fusion; or having a FGFR2-MGEA5 fusion; or having a FGFR2-SBNO2 fusion; or having the FGFR2 C390>YS mutation; or having the FGFR2 N549K mutation; particularly having FGFR2 C383R, comprising administering an FGFR inhibitor to said patient. The patient may have one or more additional mutant FGFRs.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2 с SNP C383R или имеющего слияние FGFR2-BICC1; или имеющего слияние FGFR2-CCAR1; или имеющего слияние FGFR2-KIAA1598; или имеющего слияние DTWD2-FGFR2; или имеющего слияние ESR2-FGFR2; или имеющего слияние FGFR2-MGEA5; или имеющего слияние FGFR2-SBNO2; или имеющего мутацию FGFR2 C390>YS; или имеющего мутацию FGFR2 N549K; в частности, имеющего FGFR2 C383R. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient who has FGFR2 with SNP C383R or has an FGFR2-BICC1 fusion; or having a FGFR2-CCAR1 fusion; or having a FGFR2-KIAA1598 fusion; or having a DTWD2-FGFR2 fusion; or having an ESR2-FGFR2 fusion; or having a FGFR2-MGEA5 fusion; or having a FGFR2-SBNO2 fusion; or having the FGFR2 C390>YS mutation; or having the FGFR2 N549K mutation; in particular, having FGFR2 C383R. The patient may have one or more additional mutant FGFRs.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR в изготовлении лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2 с SNP C383R, или имеющего слияние FGFR2-BICC1; или имеющего слияние FGFR2-CCAR1; или имеющего слияние FGFR2-KIAA1598; или имеющего слияние DTWD2-FGFR2; или имеющего слияние ESR2-FGFR2; или имеющего слияние FGFR2-MGEA5; или имеющего слияние FGFR2-SBNO2; или имеющего мутацию FGFR2 C390>YS; или имеющего мутацию FGFR2 N549K; в частности, имеющего FGFR2 C383R. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor in the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2 with SNP C383R, or having an FGFR2-BICC1 fusion; or having a FGFR2-CCAR1 fusion; or having a FGFR2-KIAA1598 fusion; or having a DTWD2-FGFR2 fusion; or having an ESR2-FGFR2 fusion; or having a FGFR2-MGEA5 fusion; or having a FGFR2-SBNO2 fusion; or having the FGFR2 C390>YS mutation; or having the FGFR2 N549K mutation; in particular, having FGFR2 C383R. The patient may have one or more additional mutant FGFRs.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2BICC1; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2CCAR1; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2- 1 043608Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient where the patient has been determined to be responsive to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by evaluating a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 with SNP C383R; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2BICC1 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2CCAR1 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2- fusion 1 043608
KIAA1598; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния DTWD2FGFR2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния ESR2FGFR2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2MGEA5; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2SBNO2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере мутации FGFR2 C390>YS; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере мутации FGFR2 N549K; в частности, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 C383R, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-BICC1; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-CCAR1; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-KIAA1598; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния DTWD2-FGFR2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния ESR2-FGFR2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-MGEA5; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-SBNO2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере мутации FGFR2 C390>YS; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере мутации FGFR2 N549K; в частности, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 C383R.KIAA1598; or one or more mutant FGFRs, including at least a DTWD2FGFR2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an ESR2FGFR2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2MGEA5 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2SBNO2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2 C390>YS mutation; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2 N549K mutation; in particular, in relation to the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 C383R, the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 with the C383R SNP; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-BICC1 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-CCAR1 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2-KIAA1598 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least a DTWD2-FGFR2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an ESR2-FGFR2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-MGEA5 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-SBNO2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2 C390>YS mutation; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2 N549K mutation; in particular, it reveals the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 C383R.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR для изготовления лекарственного средства для лечения холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного у пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-BICC1; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-CCAR1; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-KIAA1598; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния DTWD2-FGFR2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния ESR2-FGFR2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-MGEA5; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-SBNO2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере мутации FGFR2 C390>YS; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере мутации FGFR2 N549K; в частности, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 C383R, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-BICC1; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-CCAR1; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-KIAA1598; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния DTWD2-FGFR2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния ESR2-FGFR2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-MGEA5; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере слияния FGFR2-SBNO2; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере мутации FGFR2 C390>YS; или одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере мутации FGFR2 N549K; в частности, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 C383R.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient, wherein the patient has been determined to be susceptible to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by evaluating a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs. including at least FGFR2 with SNP C383R; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-BICC1 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-CCAR1 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2-KIAA1598 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least a DTWD2-FGFR2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an ESR2-FGFR2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-MGEA5 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-SBNO2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2 C390>YS mutation; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2 N549K mutation; in particular, in relation to the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 C383R, the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 with the C383R SNP; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-BICC1 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-CCAR1 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2-KIAA1598 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least a DTWD2-FGFR2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an ESR2-FGFR2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-MGEA5 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least an FGFR2-SBNO2 fusion; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2 C390>YS mutation; or one or more mutant FGFRs, including at least the FGFR2 N549K mutation; in particular, it reveals the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 C383R.
Подробное описание иллюстративных вариантов осуществления.Detailed description of illustrative embodiments.
Отсылка на определенное числовое значение включает в себя по меньшей мере это конкретное значение, если из контекста явно не следует иное. Если приводится диапазон значений, то любой вариант осуществления включает в себя значения от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Кроме того, ссылка на значения, указанные в диапазонах, включает в себя все без исключения значения в пределах этого диапазона. Все диапазоны являются включающими и комбинируемыми.A reference to a specific numerical value includes at least that specific value unless the context clearly requires otherwise. If a range of values is given, then any embodiment includes values from one particular value and/or to another particular value. Additionally, reference to values specified in ranges includes any and all values within that range. All ranges are inclusive and combinable.
Следующие сокращения используются по всему описанию: FGFR (рецептор фактора роста фибробластов); FFPET (фиксированная формалином залитая парафином ткань); SNP (однонуклеотидный полиморфизм).The following abbreviations are used throughout: FGFR (fibroblast growth factor receptor); FFPET (formalin-fixed paraffin-embedded tissue); SNP (single nucleotide polymorphism).
Используемый в данном документе термин лечение и подобные термины относятся к уменьшению тяжести и/или частоты проявления симптомов рака, устранению симптомов рака и/или лежащей в основе причины указанных симптомов, уменьшению частоты или вероятности проявления симптомов рака и/или лежащей в их основе причины и уменьшению или восстановлению ущерба, прямо или косвенно нанесенного раком.As used herein, the term treatment and similar terms refer to reducing the severity and/or frequency of symptoms of cancer, eliminating symptoms of cancer and/or the underlying cause of said symptoms, reducing the frequency or likelihood of symptoms of cancer and/or the underlying cause thereof, and reducing or repairing damage caused directly or indirectly by cancer.
Биологические образцы относятся к любому образцу от пациента, с использованием которого могут быть получены раковые клетки и возможно выявление мутантного FGFR. Подходящие биологиче- 2 043608 ские образцы включают без ограничения кровь, лимфатическую жидкость, костный мозг, образец солидной опухоли или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления биологический образец может представлять собой FFPET.Biological samples refer to any sample from a patient that can be used to obtain cancer cells and possibly identify mutant FGFR. Suitable biological samples include, but are not limited to, blood, lymph fluid, bone marrow, a solid tumor sample, or any combination thereof. In some embodiments, the biological sample may be FFPET.
Мутантные FGFR.Mutant FGFRs.
Применяемое в данном документе выражение мутантный FGFR относится к гибридному гену FGFR, однонуклеотидному полиморфизму FGFR, мутации FGFR или всему перечисленному. В одном варианте осуществления фраза мутантный FGFR относится к гибридному гену FGFR, однонуклеотидному полиморфизму FGFR или и тому и другому. В одном варианте осуществления фраза мутантный FGFR относится к гибридному гену FGFR. В одном варианте осуществления фраза мутантный FGFR относится к мутации FGFR.As used herein, the expression mutant FGFR refers to an FGFR gene fusion, an FGFR single nucleotide polymorphism, an FGFR mutation, or all of the above. In one embodiment, the phrase mutant FGFR refers to a fusion FGFR gene, a single nucleotide polymorphism of FGFR, or both. In one embodiment, the phrase mutant FGFR refers to a fusion FGFR gene. In one embodiment, the phrase mutant FGFR refers to a mutation of FGFR.
Слияние FGFR или гибридный ген FGFR относится к гену, кодирующему FGFR (например, FGRF2 или FGFR3), или его части, и партнеру по слиянию или его части, созданному путем транслокации между двумя генами. Присутствие одного или нескольких гибридных генов FGFR в биологическом образце от пациента может быть определено с применением раскрытых способов или с применением соответствующих способов, описанных в литературе.An FGFR fusion or FGFR fusion gene refers to a gene encoding an FGFR (eg, FGRF2 or FGFR3), or a portion thereof, and a fusion partner, or a portion thereof, created by a translocation between the two genes. The presence of one or more FGFR fusion genes in a biological sample from a patient can be determined using the disclosed methods or using appropriate methods described in the literature.
Однонуклеотидный полиморфизм FGFR (SNP) относится к гену FGFR2 или FGFR3, в котором один нуклеотид отличается среди индивидуумов. Конкретным SNP FGFR в раскрытых в данном документе способах лечения или путях применения является FGFR2 C383R. Присутствие одного или нескольких SNP FGFR в биологическом образце от пациента может быть определено с применением раскрытых способов или с применением соответствующих способов, описанных в литературе.FGFR single nucleotide polymorphism (SNP) refers to the FGFR2 or FGFR3 gene in which one nucleotide differs among individuals. The specific FGFR SNP in the treatments or routes of administration disclosed herein is FGFR2 C383R. The presence of one or more FGFR SNPs in a biological sample from a patient can be determined using the disclosed methods or using appropriate methods described in the literature.
Во всех случаях применения в данном документе FGFR2 с SNP C383R или FGFR2 C383R обозначают мутацию FGFR2, при которой цистеин в положении 383 заменен аргинином. Термины могут быть применены взаимозаменяемо.As used herein, FGFR2 with SNP C383R or FGFR2 C383R refers to a mutation of FGFR2 in which the cysteine at position 383 is replaced by arginine. The terms may be used interchangeably.
Ингибиторы FGFR для использования в раскрытых способах или путях применения.FGFR inhibitors for use in the disclosed methods or routes of application.
Подходящие ингибиторы FGFR для применения в раскрытых способах предусмотрены в данном документе.Suitable FGFR inhibitors for use in the disclosed methods are provided herein.
В некоторых вариантах осуществления, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, раскрытым в публикации заявки на патент США № 2013/0072457 А1 (включенной в данный документ посредством ссылки), включая любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму и его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват (подходящие R-группы также раскрыты в публикации заявки на патент США № 2013/0072457 А1). В некоторых аспектах, например, пациента можно лечить с помощью N-(3,5-диметоксифенил)-N'-(1-метилэтил)-N-[3-(1метил-1H-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамина (обозначаемого в данном документе как JNJ42756493 или JNJ493 или эрдафитиниб):In some embodiments, if one or more mutant FGFRs are present in a sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, the patient with cholangiocarcinoma can be treated with an FGFR inhibitor disclosed in US Patent Application Publication No. 2013/0072457 A1 (incorporated herein). document by reference), including any tautomeric or stereochemically isomeric form thereof and its N-oxide, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof (suitable R groups are also disclosed in US Patent Application Publication No. 2013/0072457 A1). In some aspects, for example, a patient may be treated with N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-(1-methylethyl)-N-[3-(1methyl-1H-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6- yl]ethane-1,2-diamine (referred to herein as JNJ42756493 or JNJ493 or erdafitinib):
в том числе его N-оксидом, его фармацевтически приемлемой солью или его сольватом. В некоторых аспектах фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль HCl. В некоторых аспектах пациента можно лечить с помощью основания JNJ493.including its N-oxide, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. In some aspects, the pharmaceutically acceptable salt is an HCl salt. In some aspects, the patient can be treated with the JNJ493 base.
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитором FGFR является N-[5-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-2Нпиразол-3-ил]-4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)бензамид (AZD4547), описанный в Gavine, P.R., et al., AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family, Cancer Res. April 15, 2012 72; 2045:In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma may be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, wherein the FGFR inhibitor is N-[5-[2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]-2Hpyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide (AZD4547), described in Gavine, P.R., et al., AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family, Cancer Res. April 15, 2012 72; 2045:
включая, когда это химически возможно, любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму и его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.including, whenever chemically possible, any tautomeric or stereochemically isomeric form thereof and the N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof.
- 3 043608- 3 043608
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитором FGFR является 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1-{6-[4(4-этилпиперазин-1-ил)фениламино]пиримид-4-ил}-1-метилмочевина (NVP-BGJ398), описанная в публикации международной заявки на патент № WO2006/000420:In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma may be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, wherein the FGFR inhibitor is 3-(2,6-dichloro-3,5- dimethoxyphenyl)-1-{6-[4(4-ethylpiperazin-1-yl)phenylamino]pyrimid-4-yl}-1-methylurea (NVP-BGJ398), described in International Patent Application Publication No. WO2006/000420:
(Ш) включая, когда это химически возможно, любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму и его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.(III) including, whenever chemically possible, any tautomeric or stereochemically isomeric form thereof and its N-oxide, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитором FGFR является 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1ил)-1H-бензимидазол-2-ил]-1H-хинолин-2-он (довитиниб), описанный в публикации международной заявки на патент № WO2006/127926:In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma may be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, wherein the FGFR inhibitor is 4-amino-5-fluoro-3-[6- (4-methylpiperazin-1yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one (dovitinib), described in International Patent Application Publication No. WO2006/127926:
включая, когда это химически возможно, любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму и его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.including, whenever chemically possible, any tautomeric or stereochemically isomeric form thereof and the N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or solvate thereof.
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитор FGFR представляет собой 6-(7-((1-аминоциклопропил)метокси)-6-метоксихинолин-4-илокси)-N-метил-1-нафтамид (AL3810) (люцитаниб; Е-3810), описанный в Bello, E. et al., Е-3810 Is a Potent Dual Inhibitor of VEGFR and FGFR that Exerts Antitumor Activity in Multiple Preclinical Models, Cancer Res February 15, 2011 71(A)1396-1405 и публикации международной заявки на патент № WO2008/112408:In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma may be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, wherein the FGFR inhibitor is 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy )-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide (AL3810) (lucitanib; E-3810), described in Bello, E. et al., E-3810 Is a Potent Dual Inhibitor of VEGFR and FGFR that Exerts Antitumor Activity in Multiple Preclinical Models, Cancer Res February 15, 2011 71(A)1396-1405 and publication of international patent application No. WO2008/112408:
МеО (V)MeO (V)
NH3 Cl включая, когда это химически возможно, любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму и его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.NH 3 Cl including, when chemically possible, any tautomeric or stereochemically isomeric form thereof and its N-oxide, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитор FGFR представляет собой антитело к FGFR2, такое как описанное в WO2013/076186.In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma may be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, where the FGFR inhibitor is an anti-FGFR2 antibody such as that described in WO2013/076186.
Дополнительные подходящие ингибиторы FGFR включают BAY1163877 (Bayer), BAY1179470 (Bayer), TAS-120 (Taiho), ARQ087 (ArQule), ASP5878 (Astellas), FF284 (Chugai), FP-1039 (GSK/FivePrime), Blueprint, LY- 2874455 (Lilly), RG-7444 (Roche) или любую их комбинацию, включая, когда это химически возможно, любые их таутомерные или стереохимически изомерные формы, их Nоксиды, их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.Additional suitable FGFR inhibitors include BAY1163877 (Bayer), BAY1179470 (Bayer), TAS-120 (Taiho), ARQ087 (ArQule), ASP5878 (Astellas), FF284 (Chugai), FP-1039 (GSK/FivePrime), Blueprint, LY- 2874455 (Lilly), RG-7444 (Roche) or any combination thereof, including, when chemically possible, any tautomeric or stereochemically isomeric forms thereof, Noxides thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof or solvates thereof.
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитором FGFR является BAY1163877 (Bayer), включая, когда это химически возможно, любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma may be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, where the FGFR inhibitor is BAY1163877 (Bayer), including, when chemically possible, any a tautomeric or stereochemically isomeric form thereof, an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
- 4 043608- 4 043608
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитором FGFR является BAY1179470 (Bayer), включая, когда это химически возможно, любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma may be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, where the FGFR inhibitor is BAY1179470 (Bayer), including, when chemically possible, any a tautomeric or stereochemically isomeric form thereof, an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитором FGFR является TAS-120 (Taiho), включая, когда это химически возможно, любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma can be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, where the FGFR inhibitor is TAS-120 (Taiho), including when chemically possible , any tautomeric or stereochemically isomeric form thereof, an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитором FGFR является ARQ087 (ArQule), включая, когда это химически возможно, любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma may be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, where the FGFR inhibitor is ARQ087 (ArQule), including, when chemically possible, any a tautomeric or stereochemically isomeric form thereof, an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитором FGFR является ASP5878 (Astellas), включая, когда это химически возможно, любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma may be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, where the FGFR inhibitor is ASP5878 (Astellas), including, when chemically possible, any a tautomeric or stereochemically isomeric form thereof, an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитором FGFR является FF284 (Chugai), включая, когда это химически возможно, любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma may be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, where the FGFR inhibitor is FF284 (Chugai), including, when chemically possible, any a tautomeric or stereochemically isomeric form thereof, an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитором FGFR является FP-1039 (GSK/FivePrime), включая, когда это химически возможно, любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma may be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, where the FGFR inhibitor is FP-1039 (GSK/FivePrime), including when chemically possible, any tautomeric or stereochemically isomeric form thereof, an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитором FGFR является Blueprint, включая, когда это химически возможно, любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma may be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, where the FGFR inhibitor is Blueprint, including, when chemically possible, any tautomeric or a stereochemically isomeric form, an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитором FGFR является LY-2874455 (Lilly), включая, когда это химически возможно, любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma may be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, where the FGFR inhibitor is LY-2874455 (Lilly), including when chemically possible , any tautomeric or stereochemically isomeric form thereof, an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой можно лечить ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитором FGFR является RG-7444 (Roche), включая, когда это химически возможно, любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму, его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma may be treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, where the FGFR inhibitor is RG-7444 (Roche), including when chemically possible , any tautomeric or stereochemically isomeric form thereof, an N-oxide thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
Соли могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами, такими как способы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 390639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002, которое включено в данный документ посредством ссылки. Как правило, такие соли могут быть получены путем реагирования свободных кислотных или основных форм этих соединений с подходящими основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в смеси этих двух; как правило, используют неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Ингибиторы FGFR для применения в раскрытых способах могут существовать в виде моно- или дисолей в зависимости от pKa кислоты, из которой образуется соль.Salts can be synthesized from a starting compound that contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods, such as those described in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor) , ISBN: 390639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002, which is incorporated herein by reference. Typically, such salts can be prepared by reacting the free acid or base forms of these compounds with a suitable base or acid in water or an organic solvent, or a mixture of the two; Typically, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are used. FGFR inhibitors for use in the disclosed methods may exist as mono- or di-salts depending on the pKa of the acid from which the salt is formed.
Кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с обширным рядом как неорганических, так и органических кислот. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные с кислотой, включая без ограничения уксусную, 2,2-дихлоруксусную, адипиновую, альгиновую, аскорбиновую (например, L-аскорбиновую), L-аспарагиновую, бензолсульфоновую, бензойную, 4-ацетамидобензой ную, бутановую, (+)-камфорную, камфорсульфоновую, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновую, каприновую, капроновую, каприловую, коричную, лимонную, цикламовую, додецилсерную, этан-1,2-дисульфоновую, этансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, муравьиную, фумаровую, галактаровую, гентизиновую, глюкогептоновую, D-глюконовую, глюкуроновую (например, D-глюкуроновую), глутаминовую (напри- 5 043608 мер, L-глутаминовую), α-оксоглутаровую, гликолевую, гиппуровую, бромистоводородную, хлористоводородную, йодистоводородную, изэтионовую, молочную (например, (+)-Ь-молочную, (±)-DLмолочную), лактобионовую, малеиновую, яблочную, (-)-L-яблочную, малоновую, (±)-DL-миндальную, метансульфоновую, нафталинсульфоновую (например, нафталин-2-сульфоновую), нафталин-1,5дисульфоновую, 1-гидрокси-2-нафтойную, никотиновую, азотную, олеиновую, оротовую, щавелевую, пальмитиновую, памоевую, фосфорную, пропионовую, L-пироглутаминовую, пировиноградную, салициловую, 4-аминосалициловую, себациновую, стеариновую, янтарную, серную, дубильную, (+)-Lвинную, тиоциановую, толуолсульфоновую (например, n-толуолсульфоновую), ундециленовую и валериановую кислоты, а также ацилированные аминокислоты и катионообменные смолы.Acid addition salts can be formed with a wide range of both inorganic and organic acids. Examples of acid addition salts include those formed with an acid, including, but not limited to, acetic, 2,2-dichloroacetic, adipic, alginic, ascorbic (e.g., L-ascorbic), L-aspartic, benzenesulfonic, benzoic, 4-acetamidobenzoic, butane , (+)-camphor, camphorsulfonic, (+)-(1S)-camphor-10-sulfonic, capric, capronic, caprylic, cinnamic, citric, cyclamic, dodecylsulfuric, ethane-1,2-disulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic , formic, fumaric, galactaric, gentisic, glucoheptonic, D-gluconic, glucuronic (for example, D-glucuronic), glutamic (for example, L-glutamic), α-oxoglutaric, glycolic, hippuric, hydrobromic, hydrochloric, hydroiodic , isethionic, lactic (for example, (+)-L-lactic, (±)-DL-lactic), lactobionic, maleic, malic, (-)-L-malic, malonic, (±)-DL-almond, methanesulfonic, naphthalene sulfonic ( for example, naphthalene-2-sulfonic acid), naphthalene-1,5 disulfonic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, nitric acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, phosphoric acid, propionic acid, L-pyroglutamic acid, pyruvic acid, salicylic acid, 4 -aminosalicylic, sebacic, stearic, succinic, sulfuric, tannic, (+)-Ltartaric, thiocyanic, toluenesulfonic (for example, p-toluenesulfonic), undecylenic and valeric acids, as well as acylated amino acids and cation exchange resins.
Одна конкретная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлористоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изэтионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилата), этансульфоновой нафталинсульфоновой, валериановой, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Другая группа кислотно-аддитивных солей включает в себя соли, образованные из уксусной, адипиновой, аскорбиновой, аспарагиновой, лимонной, DL-молочной, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, гиппуровой, хлористоводородной, глутамовой, DL-яблочной, метансульфоновой, себациновой, стеариновой, янтарной и винной кислот.One particular group of salts consists of salts formed from acetic, hydrochloric, hydroiodic, phosphoric, nitric, sulfuric, citric, lactic, succinic, maleic, malic, isethionic, fumaric, benzenesulfonic, toluenesulfonic, methanesulfonic (mesylate), ethanesulfonic, naphthalene sulfonic, valeric, propane, butanoic, malonic, glucuronic and lactobionic acids. Another group of acid addition salts includes salts formed from acetic, adipic, ascorbic, aspartic, citric, DL-lactic, fumaric, gluconic, glucuronic, hippuric, hydrochloric, glutamic, DL-malic, methanesulfonic, sebacic, stearic, succinic and tartaric acids.
Если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может представлять собой -COO-), то можно образовывать соль с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают в себя без ограничения ионы щелочных металлов, такие как Na+ и K+, катионы щелочноземельных металлов, такие как Ca+ и Mg+, и другие катионы, такие как Al3+. Примеры подходящих органических катионов включают без ограничения ион аммония (т.е. NH4+) и ионы замещенного аммония (например, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+).If the compound is anionic or has a functional group that can be anionic (eg, -COOH can be -COO- ), then a salt can be formed with a suitable cation. Examples of suitable inorganic cations include, but are not limited to, alkali metal ions such as Na + and K + , alkaline earth metal cations such as Ca + and Mg + , and other cations such as Al 3+ . Examples of suitable organic cations include, but are not limited to, ammonium ion (ie, NH4 + ) and substituted ammonium ions (eg, NH3R + , NH2R2 + , NHR3 + , NR4+).
Примерами некоторых подходящих ионов замещенного аммония являются ионы, полученные из этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером распространенного иона четвертичного аммония является N(CH3)4 +.Examples of some suitable substituted ammonium ions are those derived from ethylamine, diethylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, butylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, benzylamine, phenylbenzylamine, choline, meglumine and tromethamine, as well as amino acids such as lysine and arginine. An example of a common quaternary ammonium ion is N(CH 3 ) 4 + .
Если соединения содержат функциональную аминогруппу, то они могут формировать соли четвертичного аммония, например, путем реакции с алкилирующим средством согласно способам, хорошо известным специалисту. Такие соединения четвертичного аммония находятся в пределах объема раскрытых соединений. Соединения, содержащие функциональную аминогруппу, также могут образовывать Nоксиды. Упоминание в данном документе соединения, которое содержит функциональную аминогруппу, также предусматривает N-оксид. Если соединение содержит несколько функциональных аминогрупп, то один или более чем один атом азота могут быть окислены с образованием N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атома азота в содержащем азот гетероцикле. N-оксиды могут быть образованы путем обработки соответствующего амина окислителем, таким как пероксид водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), см. например, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Более конкретно, N-оксиды могут быть получены с помощью процедуры из L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514), при которой аминосоединение подвергают реакции с м-хлорпероксибензойной кислотой (МСРВА), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.If the compounds contain an amino function, they can form quaternary ammonium salts, for example by reaction with an alkylating agent according to methods well known to the person skilled in the art. Such quaternary ammonium compounds are within the scope of the disclosed compounds. Compounds containing an amino functional group can also form Noxides. Reference herein to a compound that contains an amino function also includes an N-oxide. If a compound contains multiple amino functional groups, then one or more than one nitrogen atom may be oxidized to form an N-oxide. Specific examples of N-oxides are N-oxides of a tertiary amine or a nitrogen atom in a nitrogen-containing heterocycle. N-oxides can be formed by treating the corresponding amine with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or a peracid (eg, peroxycarboxylic acid), see, for example, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. More specifically, N-oxides can be prepared by a procedure from LW Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514), in which the amino compound is reacted with m-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA), for example, in an inert solvent , such as dichloromethane.
Используемый в данном документе термин сольват означает физическую связь соединения с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая связь подразумевает различную степень ионного и ковалентного связывания, включая водородную связь. В некоторых случаях сольват будет способен к выделению, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Подразумевается, что термин сольват охватывает как жидкофазовые, так и изолируемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают раскрытые соединения в сочетании с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, DMSO, этилацетатом, уксусной кислотой, этаноламином и тому подобным. Соединение может оказывать свои биологические эффекты, находясь в растворе.As used herein, the term solvate means the physical association of a compound with one or more solvent molecules. This physical bonding involves varying degrees of ionic and covalent bonding, including hydrogen bonding. In some cases, the solvate will be capable of separating, such as when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of the crystalline solid. The term solvate is intended to cover both liquid phase and isolated solvates. Non-limiting examples of suitable solvates include the disclosed compounds in combination with water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, ethanolamine and the like. The compound can exert its biological effects while in solution.
Сольваты хорошо известны в фармацевтической химии. Они могут быть важными для способов получения вещества (например, в отношении его очистки), хранения вещества (например, его стабильности) и удобства осуществления манипуляций с веществом, и зачастую их образуют как часть стадий выделения или очистки при химическом синтезе. Специалист в данной области сможет определить посредством стандартных и длительно используемых методик, образовался ли гидрат или другой сольват при условиях выделения или условиях очистки, используемых для получения данного соединения. Примеры таких методик включают в себя термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), рентгеновскую кристаллографию (например, монокристаллическую рентгеновскую кристаллографию или рентгеновскую порошковую дифрактометрию) и ЯМР твердого тела (SSNMR, также известный как ЯМР с вращением образца под магическим углом или MAS-NMR). ТакиеSolvates are well known in pharmaceutical chemistry. They can be important to the methods of obtaining the substance (eg, its purification), the storage of the substance (eg, its stability) and the ease of handling the substance, and are often formed as part of the isolation or purification steps in chemical synthesis. One skilled in the art will be able to determine, through standard and routine techniques, whether a hydrate or other solvate has formed under the isolation conditions or purification conditions used to prepare a given compound. Examples of such techniques include thermogravimetric analysis (TGA), differential scanning calorimetry (DSC), x-ray crystallography (such as single-crystal x-ray crystallography or x-ray powder diffraction) and solid-state nuclear magnetic resonance (SSNMR, also known as spinning NMR or magic angle spinning NMR). MAS-NMR). Such
- 6 043608 методики являются такой же частью стандартного аналитического инструментария квалифицированного химика, как ЯМР, IR, HPLC и MS. В качестве альтернативы квалифицированный специалист сможет при необходимости сформировать сольват с использованием условий кристаллизации, которые предусматривают количество растворителя, необходимое для конкретного сольвата. Впоследствии стандартные способы, описанные выше, могут быть использованы для установления формирования сольватов. Также охватываются любые комплексы (например, комплексы включения или клатраты с такими соединениями, как циклодекстрины, или комплексы с металлами) ингибитора FGFR.- 6 043608 techniques are as much part of the standard analytical toolkit of a qualified chemist as NMR, IR, HPLC and MS. Alternatively, one skilled in the art will be able to form the solvate, if necessary, using crystallization conditions that provide the amount of solvent required for the particular solvate. Subsequently, standard methods described above can be used to determine the formation of solvates. Also covered are any complexes (eg, inclusion complexes or clathrates with compounds such as cyclodextrins, or complexes with metals) of an FGFR inhibitor.
Кроме того, соединение может иметь одну или несколько полиморфных (кристаллических) или аморфных форм.In addition, the compound may have one or more polymorphic (crystalline) or amorphous forms.
Соединения включают соединения с одним или несколькими изотопными замещениями, и упоминание конкретного элемента включает в свой объем все изотопы данного элемента. Например, упоминание водорода включает в свой объем 1Н, 2Н (D) и 3Н (Т). Подобным образом, упоминания углерода и кислорода включают в свой объем 12С, 13С и 14С и 16О и 18О соответственно. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном варианте осуществления соединения не содержат радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. Согласно другому варианту осуществления, однако, соединение может содержать один или несколько радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут быть применимы в диагностическом контексте.Compounds include those with one or more isotopic substitutions, and reference to a particular element includes within its scope all isotopes of that element. For example, the mention of hydrogen includes 1H, 2H (D) and 3H (T). Similarly, references to carbon and oxygen include 12 C, 13 C and 14 C and 16 O and 18 O, respectively. Isotopes can be radioactive or non-radioactive. In one embodiment, the compounds do not contain radioactive isotopes. Such compounds are preferred for therapeutic use. In another embodiment, however, the compound may contain one or more radioisotopes. Compounds containing such radioisotopes may be useful in a diagnostic context.
В некоторых вариантах осуществления пациента с холангиокарциномой лечат ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, где ингибитором FGFR является N-(3,5-диметоксифенил)-N'-(1-метилэтил)-N-[3-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин (называемый в данном документе JNJ-42756493), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой основание JNJ-42756493.In some embodiments, a patient with cholangiocarcinoma is treated with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R, wherein the FGFR inhibitor is N-(3,5-dimethoxyphenyl)-N'-( 1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl1H-pyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine (referred to herein as JNJ-42756493), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or its solvate. In one embodiment, the FGFR inhibitor is the base JNJ-42756493.
Способы лечения рака у пациента.Methods of treating cancer in a patient.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, включающие оценку биологического образца от пациента в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R; и лечение пациента ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient, comprising evaluating a biological sample from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 with SNP C383R; and treating the patient with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 with SNP C383R. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2 с SNP C383R, включающие введение ингибитора FGFR указанному пациенту. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2 with SNP C383R, comprising administering an FGFR inhibitor to said patient. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2 с SNP C383R. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient harboring FGFR2 with SNP C383R. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR в изготовлении лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2 с SNP C383R. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor in the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2 with SNP C383R. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient where the patient has been determined to be responsive to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by evaluating a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 with SNP C383R, and the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 with SNP C383R, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR для изготовления лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 с SNP C383R. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient, where the patient is determined to be susceptible to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by assessing a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs. including at least FGFR2 with SNP C383R, and the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 with SNP C383R, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В одном варианте осуществления эрдафитиниб вводится в дозе 10 мг.In one embodiment, erdafitinib is administered at a dose of 10 mg.
В одном варианте осуществления осуществляется прерывистое введение эрдафитиниба в дозе 10 мг.In one embodiment, erdafitinib is administered intermittently at a dose of 10 mg.
В одном варианте осуществления осуществляется прерывистое введение эрдафитиниба в дозе 10 мг, при этом предусматривается 7 дней с введением/7 дней без введения.In one embodiment, erdafitinib is administered intermittently at a dose of 10 mg, with 7 days on/7 days off.
В одном варианте осуществления эрдафитиниб вводится в дозе 8 мг, в частности 8 мг один раз вIn one embodiment, erdafitinib is administered at a dose of 8 mg, in particular 8 mg once every
- 7 043608 день. В одном варианте осуществления эрдафитиниб вводится в дозе 8 мг, в частности 8 мг один раз в день, с возможностью повышения до 9 мг в зависимости от уровней фосфата в сыворотке крови (например, уровни фосфата в сыворотке крови составляют < 5,5 мг/дл, или составляют < 7 мг/дл, или находятся в диапазоне от 7 мг/дл до <9 мг/дл включительно, или составляют <9 мг/дл) и в зависимости от наблюдаемых неблагоприятных явлений, связанных с лечением. В одном варианте осуществления уровни фосфатов в сыворотке крови для определения того, повышать ли дозу или нет, измеряют на некоторый день лечения в течение первого цикла лечения с помощью эрдафитиниба, в частности на день 14±2 дня, более конкретно на день 14, введения эрдафитиниба.- 7 043608 day. In one embodiment, erdafitinib is administered at a dose of 8 mg, particularly 8 mg once daily, with the option of increasing to 9 mg depending on serum phosphate levels (e.g., serum phosphate levels are <5.5 mg/dL , or are <7 mg/dL, or are in the range of 7 mg/dL to <9 mg/dL inclusive, or are <9 mg/dL) and depending on the observed treatment-related adverse events. In one embodiment, serum phosphate levels to determine whether or not to increase the dose are measured on some treatment day during the first treatment cycle with erdafitinib, specifically on day 14±2 days, more specifically on day 14, of erdafitinib administration .
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в способах лечения и путях применения, как описано в данном документе, FGFR2 с SNP C383R может быть заменен на слитый FGFR FGFR2BICC1.In one embodiment of the present invention, in the methods of treatment and routes of administration as described herein, FGFR2 with SNP C383R can be replaced by the FGFR fusion FGFR2BICC1.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, включающие оценку биологического образца от пациента в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-BICC1; и лечение пациента ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2BICC1. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient, comprising assessing a biological sample from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-BICC1; and treating the patient with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2BICC1, are present in the sample. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-BICC1, включающие введение ингибитора FGFR указанному пациенту. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-BICC1, comprising administering an FGFR inhibitor to the patient. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-BICC1. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-BICC1. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR в изготовлении лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-BICC1. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor in the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-BICC1. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-BICC1, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-BICC1. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient where the patient has been determined to be responsive to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by evaluating a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-BICC1, wherein the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-BICC1, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR для изготовления лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-BICC1, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-BICC1. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient, where the patient is determined to be susceptible to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by assessing a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs. including at least FGFR2-BICC1, and the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-BICC1, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в способах лечения и путях применения, как описано в данном документе, FGFR2 с SNP C383R может быть заменен на слитый FGFR FGFR2CCAR1.In one embodiment of the present invention, in the methods of treatment and routes of administration as described herein, FGFR2 with SNP C383R can be replaced by the FGFR fusion FGFR2CCAR1.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, включающие оценку биологического образца от пациента в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-CCAR1; и лечение пациента ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2CCAR1. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient, comprising assessing a biological sample from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-CCAR1; and treating the patient with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2CCAR1, are present in the sample. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-CCAR1, включающие введение ингибитора FGFR указанному пациенту. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-CCAR1, comprising administering an FGFR inhibitor to said patient. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-CCAR1. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-CCAR1. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR в изготовлении лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-CCAR1. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor in the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-CCAR1. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношенииDisclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient where the patient has been determined to be responsive to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by evaluating a biological sample obtained from the patient for
- 8 043608 присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-CCAR1, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере- 8 043608 the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-CCAR1, while the presence of one or more mutant FGFRs, including at least
FGFR2-CCAR1. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.FGFR2-CCAR1. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR для изготовления лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-CCAR1, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-CCAR1. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient, where the patient is determined to be susceptible to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by assessing a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs. including at least FGFR2-CCAR1, and the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-CCAR1, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в способах лечения и путях применения, как описано в данном документе, FGFR2 с SNP C383R может быть заменен на слитый FGFR FGFR2KIAA1598.In one embodiment of the present invention, in the methods of treatment and routes of administration as described herein, FGFR2 with SNP C383R can be replaced by the FGFR fusion FGFR2KIAA1598.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, включающие оценку биологического образца от пациента в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-KIAA1598; и лечение пациента ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2KIAA1598. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient, comprising evaluating a biological sample from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-KIAA1598; and treating the patient with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2KIAA1598. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-KIAA1598, включающие введение ингибитора FGFR указанному пациенту. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-KIAA1598, comprising administering an FGFR inhibitor to said patient. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-KIAA1598. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-KIAA1598. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR в изготовлении лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-KIAA1598. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor in the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-KIAA1598. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-KIAA1598, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-KIAA1598. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient where the patient has been determined to be responsive to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by evaluating a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-KIAA1598, wherein the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-KIAA1598, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR для изготовления лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-KIAA1598, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-KIAA1598. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient, where the patient is determined to be susceptible to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by assessing a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs. including at least FGFR2-KIAA1598, wherein the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-KIAA1598, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в способах лечения и путях применения, как описано в данном документе, FGFR2 с SNP C383R может быть заменен на слитый FGFR DTWD2FGFR2.In one embodiment of the present invention, in the methods of treatment and routes of administration as described herein, FGFR2 with SNP C383R can be replaced by the FGFR DTWD2FGFR2 fusion.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, включающие оценку биологического образца от пациента в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере DTWD2-FGFR2; и лечение пациента ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере DTWD2FGFR2. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient, comprising assessing a biological sample from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least DTWD2-FGFR2; and treating the patient with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs, including at least DTWD2FGFR2, are present in the sample. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего DTWD2-FGFR2, включающие введение ингибитора FGFR указанному пациенту. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient having DTWD2-FGFR2, comprising administering an FGFR inhibitor to the patient. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, имеющего DTWD2-FGFR2. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having DTWD2-FGFR2. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR в изготовлении лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2- DTWD2-FGFR2. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor in the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-DTWD2-FGFR2. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы уDisclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in
- 9 043608 пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере DTWD2-FGFR2, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере- 9 043608 patient, where the patient is determined to be susceptible to, or likely to respond to, treatment with an FGFR inhibitor by evaluating a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least DTWD2-FGFR2, wherein the presence of one or more mutant FGFRs has been detected, including at least
DTWD2-FGFR2. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.DTWD2-FGFR2. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR для изготовления лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере DTWD2-FGFR2, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере DTWD2-FGFR2. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient, where the patient is determined to be susceptible to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by assessing a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs. including at least DTWD2-FGFR2, wherein the presence of one or more mutant FGFRs, including at least DTWD2-FGFR2, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в способах лечения и путях применения, как описано в данном документе, FGFR2 с SNP C383R может быть заменен на слитый FGFR ESR2FGFR2.In one embodiment of the present invention, in the methods of treatment and routes of administration as described herein, FGFR2 with SNP C383R can be replaced by the FGFR ESR2FGFR2 fusion.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, включающие оценку биологического образца от пациента в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере ESR2-FGFR2; и лечение пациента ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере ESR2-FGFR2. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient, comprising assessing a biological sample from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least ESR2-FGFR2; and treating the patient with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs, including at least ESR2-FGFR2, are present in the sample. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего ESR2FGFR2, включающие введение ингибитора FGFR указанному пациенту. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient having ESR2FGFR2, comprising administering an FGFR inhibitor to said patient. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, имеющего ESR2-FGFR2. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having ESR2-FGFR2. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR в изготовлении лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего ESR2-FGFR2. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor in the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having ESR2-FGFR2. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере ESR2-FGFR2, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере ESR2-FGFR2. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient where the patient has been determined to be responsive to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by evaluating a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least ESR2-FGFR2, wherein the presence of one or more mutant FGFRs, including at least ESR2-FGFR2, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR для изготовления лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере ESR2-FGFR2, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере ESR2-FGFR2. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient, where the patient is determined to be susceptible to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by assessing a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs. including at least ESR2-FGFR2, wherein the presence of one or more mutant FGFRs, including at least ESR2-FGFR2, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в способах лечения и путях применения, как описано в данном документе, FGFR2 с SNP C383R может быть заменен на слитый FGFR FGFR2MGEA5.In one embodiment of the present invention, in the methods of treatment and routes of administration as described herein, FGFR2 with SNP C383R can be replaced by the FGFR fusion FGFR2MGEA5.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, включающие оценку биологического образца от пациента в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-MGEA5; и лечение пациента ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2MGEA5. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient, comprising evaluating a biological sample from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-MGEA5; and treating the patient with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2MGEA5. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-MGEA5, включающие введение ингибитора FGFR указанному пациенту. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-MGEA5, comprising administering an FGFR inhibitor to said patient. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-MGEA5. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-MGEA5. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR в изготовлении лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-MGEA5. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления инги- 10 043608 битор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor in the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-MGEA5. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-MGEA5, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-MGEA5. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient where the patient has been determined to be responsive to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by evaluating a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-MGEA5, wherein the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-MGEA5, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR для изготовления лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-MGEA5, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-MGEA5. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient, where the patient is determined to be susceptible to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by assessing a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs. including at least FGFR2-MGEA5, and the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-MGEA5, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в способах лечения и путях применения, как описано в данном документе, FGFR2 с SNP C383R может быть заменен на слитый FGFR FGFR2SBNO2.In one embodiment of the present invention, in the methods of treatment and routes of administration as described herein, FGFR2 with SNP C383R can be replaced by the FGFR fusion FGFR2SBNO2.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, включающие оценку биологического образца от пациента в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-SBNO2; и лечение пациента ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2SBNO2. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient, comprising assessing a biological sample from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-SBNO2; and treating the patient with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2SBNO2. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-SBNO2, включающие введение ингибитора FGFR указанному пациенту. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-SBNO2, comprising administering an FGFR inhibitor to said patient. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-SBNO2. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-SBNO2. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR в изготовлении лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2-SBNO2. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor in the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2-SBNO2. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-SBNO2, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-SBNO2. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient where the patient has been determined to be responsive to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by evaluating a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-SBNO2, wherein the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-SBNO2, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR для изготовления лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-SBNO2, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2-SBNO2. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient, where the patient is determined to be susceptible to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by assessing a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs. including at least FGFR2-SBNO2, and the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2-SBNO2, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в способах лечения и путях применения, как описано в данном документе, FGFR2 с SNP C383R может быть заменен на мутацию FGFR FGFR2 C390>YS.In one embodiment of the present invention, in the methods of treatment and routes of administration as described herein, FGFR2 with SNP C383R can be replaced by the FGFR mutation FGFR2 C390>YS.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, включающие оценку биологического образца от пациента в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 C390>YS; и лечение пациента ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 C390>YS. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient, comprising assessing a biological sample from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 C390>YS; and treating the patient with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 C390>YS, are present in the sample. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2 C390>YS, включающие введение ингибитора FGFR указанному пациенту. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2 C390>YS, comprising administering an FGFR inhibitor to said patient. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2 C390>YS. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2 C390>YS. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR в изготовлении лекарственного пре- 11 043608 парата для лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2 C390>YS. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.This document discloses the use of an FGFR inhibitor in the manufacture of a medicinal product for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2 C390>YS. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 C390>YS, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 C390>YS. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient where the patient has been determined to be responsive to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by evaluating a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 C390>YS, wherein the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 C390>YS, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR для изготовления лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 C390>YS, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 C390>YS. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient, where the patient is determined to be susceptible to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by assessing a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs. including at least FGFR2 C390>YS, and the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 C390>YS, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в способах лечения и путях применения, как описано в данном документе, FGFR2 с SNP C383R может быть заменен на мутацию FGFR FGFR2 N549K.In one embodiment of the present invention, in the methods of treatment and routes of administration as described herein, FGFR2 with SNP C383R can be replaced by the FGFR mutation FGFR2 N549K.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, включающие оценку биологического образца от пациента в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 N549K; и лечение пациента ингибитором FGFR, если в образце присутствует один или несколько мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 N549K. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient, comprising evaluating a biological sample from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 N549K; and treating the patient with an FGFR inhibitor if one or more mutant FGFRs are present in the sample, including at least FGFR2 N549K. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыты способы лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2 N549K, включающие введение ингибитора FGFR указанному пациенту. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein are methods of treating cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2 N549K, comprising administering an FGFR inhibitor to said patient. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2 N549K. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2 N549K. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR в изготовлении лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, имеющего FGFR2 N549K. У пациента может иметься один или несколько дополнительных мутантных FGFR. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor in the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient having FGFR2 N549K. The patient may have one or more additional mutant FGFRs. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыт ингибитор FGFR для применения при лечении холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 N549K, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 N549K. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is an FGFR inhibitor for use in the treatment of cholangiocarcinoma in a patient where the patient has been determined to be responsive to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by evaluating a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 N549K, wherein the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 N549K, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В данном документе раскрыто применение ингибитора FGFR для изготовления лекарственного препарата для лечения холангиокарциномы у пациента, где у пациента установлено наличие восприимчивости к лечению ингибитором FGFR или вероятности ответа на него путем оценки биологического образца, полученного от пациента, в отношении присутствия одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 N549K, при этом выявлено присутствие одного или нескольких мутантных FGFR, в том числе по меньшей мере FGFR2 N549K. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR представляет собой эрдафитиниб.Disclosed herein is the use of an FGFR inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of cholangiocarcinoma in a patient, where the patient is determined to be susceptible to or likely to respond to treatment with an FGFR inhibitor by assessing a biological sample obtained from the patient for the presence of one or more mutant FGFRs. including at least FGFR2 N549K, and the presence of one or more mutant FGFRs, including at least FGFR2 N549K, is detected. In one embodiment, the FGFR inhibitor is erdafitinib.
В одном варианте осуществления доля пациентов с холангиокарциномой, в частности, пациентов с холангиокарциномой на поздней стадии, имеющих по меньшей мере один из мутантных FGFR, описанных в данном документе, демонстрирующих частоту объективного ответа, составляет по меньшей мере 15%, или 20%, или 25%, или 30%, или 35%, или 40%, или 45%, или более 45%.In one embodiment, the proportion of patients with cholangiocarcinoma, particularly patients with advanced cholangiocarcinoma, having at least one of the mutant FGFRs described herein demonstrating an objective response rate is at least 15%, or 20%, or 25%, or 30%, or 35%, or 40%, or 45%, or more than 45%.
Способы определения и анализа мутантных FGFR, таких как, например, FGFR2 с SNP C383R, могут быть выполнены с применением методик, известных специалисту в данной области техники, и описанных в данном документе, таких как полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR) или гибридизация in situ, такая как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH). Диагностические тесты и скрининги обычно проводят в отношении биологического образца, выбранного из образцов биопсии опухоли, образцов крови (выделение и обогащение циркулирующих опухолевых клеток) или как описано в данном документе выше. Процесс скрининга будет обычно предусматривать прямое секвенирование, анализ олигонуклеотида на микрочипах или специфическое в отношении мутанта антитело.Methods for detecting and analyzing mutant FGFRs, such as, for example, FGFR2 with SNP C383R, can be performed using techniques known to one skilled in the art and described herein, such as reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). or in situ hybridization such as fluorescence in situ hybridization (FISH). Diagnostic tests and screenings are typically performed on a biological sample selected from tumor biopsy samples, blood samples (isolation and enrichment of circulating tumor cells), or as described above herein. The screening process will typically involve direct sequencing, oligonucleotide microarray analysis, or a mutant-specific antibody.
При скрининге с помощью RT-PCR уровень mRNA в опухоли оценивают путем создания cDNAкопии mRNA, а затем амплификации cDNA с помощью ПЦР. Способы ПЦР-амплификации, выборIn RT-PCR screening, the level of mRNA in a tumor is assessed by making a cDNA copy of the mRNA and then amplifying the cDNA using PCR. PCR amplification methods, choice
- 12 043608 праймеров и условий для амплификации известны специалисту в данной области. Манипуляции с нуклеиновой кислотой и ПЦР проводят с помощью стандартных способов, описанных, например, в Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc. или Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции, предусмотренные методиками, связанными с нуклеиновыми кислотами, также описываются в Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. В качестве альтернативы может быть использован коммерчески доступный набор для RT-PCR (например, Roche Molecular Biochemicals) или методика, описанная в патентах Соединенных Штатов Америки №№ 4666828, 4683202, 4801531, 5192659, 5272057, 5882864 и 6218529 и включенная в настоящий документ посредством ссылки. Примером методики гибридизации in situ для оценки экспрессии mRNA является флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) (см. Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).- 12 043608 primers and conditions for amplification are known to a person skilled in the art. Nucleic acid manipulation and PCR are performed using standard methods described, for example, in Ausubel, FM et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc. or Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. The reactions and manipulations involved in nucleic acid techniques are also described in Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternatively, a commercially available RT-PCR kit (e.g., Roche Molecular Biochemicals) or the procedure described in United States Patent Nos. 4,666,828, 4,683,202, 4,801,531, 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, and 6,218,529 and incorporated herein by links. An example of an in situ hybridization technique for assessing mRNA expression is fluorescence in situ hybridization (FISH) (see Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
Обычно гибридизация in situ включает в себя следующие основные стадии: (1) фиксацию анализируемой ткани; (2) обработку образца перед гибридизацией для повышения доступности целевой нуклеиновой кислоты и для снижения неспецифического связывания; (3) гибридизацию смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) промывку после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновой кислоты, не связанных при гибридизации, и (5) выявление гибридизированных фрагментов нуклеиновой кислоты. Используемые для таких путей применения зонды обычно метят, например, с помощью радиоизотопов или флуоресцентных репортеров. Предпочтительные зонды являются достаточно длинными, например, от приблизительно 50, 100 или 200 нуклеотидов до приблизительно 1000 или больше нуклеотидов, что позволяет осуществлять специфическую гибридизацию с целевой нуклеиновой кислотой(-ами) в строгих условиях. Стандартные способы проведения FISH описаны в Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.Typically, in situ hybridization includes the following main steps: (1) fixation of the analyzed tissue; (2) treating the sample prior to hybridization to increase the availability of the target nucleic acid and to reduce nonspecific binding; (3) hybridization of a mixture of nucleic acids with a nucleic acid in a biological structure or tissue; (4) washing after hybridization to remove nucleic acid fragments not bound by hybridization; and (5) identifying hybridized nucleic acid fragments. Probes used for such applications are typically labeled, for example with radioisotopes or fluorescent reporters. Preferred probes are long enough, for example, from about 50, 100 or 200 nucleotides to about 1000 or more nucleotides, to allow specific hybridization to the target nucleic acid(s) under stringent conditions. Standard methods for performing FISH are described in Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Мутации и слияния описаны в данном документе со ссылкой на эталонную последовательность согласно NCBI Reference Sequence: NM_000141.4 и ее соответствующую аминокислотная последовательность.Mutations and fusions are described herein with reference to the reference sequence according to NCBI Reference Sequence: NM_000141.4 and its corresponding amino acid sequence.
FGFR2 C383R обозначает мутацию FGFR2, при которой цистеин в положении 383 заменен аргинином.FGFR2 C383R denotes a mutation of FGFR2 in which the cysteine at position 383 is replaced by arginine.
FGFR2 C390>YS описывает мутацию FGFR2, при которой цистеин в положении 390 заменен тирозином и серином.FGFR2 C390>YS describes a mutation of FGFR2 in which the cysteine at position 390 is replaced by tyrosine and serine.
FGFR2 N549K описывает мутацию FGFR2, при которой аспарагин в положении 549 заменен лизином.FGFR2 N549K describes a mutation of FGFR2 in which the asparagine at position 549 is replaced by lysine.
FGFR2-KIAA1598 является слиянием 5'-FGFR2 (ex1-17)-KIAA1598 (ех7-15)-3' с REARR-POS1 chr10:123242270-123242562 и REARR-POS2 chrl0:118709031-118709262 или с REARR-POS1 chr10:123242809-123243080 и REARR-POS2 chr10:118710247-118710599.FGFR2-KIAA1598 is a fusion of 5'-FGFR2(ex1-17)-KIAA1598(ex7-15)-3' with REARR-POS1 chr10:123242270-123242562 and REARR-POS2 chrl0:118709031-118709262 or with REARR-POS1 chr10:123242809 -123243080 and REARR-POS2 chr10:118710247-118710599.
DTWD2-FGFR2 является слиянием 5'-DTWD2(ex1)-FGFR2(ex18)-3' с REARR-POS1 chr10:1232424 50-123242723 HREARR-POS2 chr5:118322151-118322550.DTWD2-FGFR2 is a fusion of 5'-DTWD2(ex1)-FGFR2(ex18)-3' with REARR-POS1 chr10:1232424 50-123242723 HREARR-POS2 chr5:118322151-118322550.
ESR2-FGFR2 является слиянием 5'-ESR2 (ex1-3)-FGFR2 (ex18)-3' с REARR-POS1 chr10:123239893123240042 HREARR-POS2 chr14:64740210-64740315.ESR2-FGFR2 is a fusion of 5'-ESR2(ex1-3)-FGFR2(ex18)-3' with REARR-POS1 chr10:123239893123240042 HREARR-POS2 chr14:64740210-64740315.
FGFR2-MGEA5 является слиянием 5'-FGFR2(ex1-17)-MGEA5(ex11-16)-3' с REARR-POS1 chr10:12 3241032-123241358 и REARR-POS2 chrl0:103557129-103557439.FGFR2-MGEA5 is a fusion of 5'-FGFR2(ex1-17)-MGEA5(ex11-16)-3' with REARR-POS1 chr10:12 3241032-123241358 and REARR-POS2 chrl0:103557129-103557439.
FGFR2-BICC1 является слиянием 5'-FGFR2(ex1-17)-BICC1(ex3-21)-3' с REARR-POS1 chrl0:1232422 18-123242771 и REARR-POS2 chrl0:60445416-60445560.FGFR2-BICC1 is a fusion of 5'-FGFR2(ex1-17)-BICC1(ex3-21)-3' with REARR-POS1 chrl0:1232422 18-123242771 and REARR-POS2 chrl0:60445416-60445560.
FGFR2-SBNO2 является слиянием 5'-FGFR2(x18) - SBNO2(x19-32)-3' с REARR-POS1 chrl0:123240 725-123240921 и REARR-POS2 chr19:1113573-1113710.FGFR2-SBNO2 is a fusion of 5'-FGFR2(x18) - SBNO2(x19-32)-3' with REARR-POS1 chrl0:123240 725-123240921 and REARR-POS2 chr19:1113573-1113710.
ПримерыExamples
1) Лечение пациентов с холангиокарциномой.1) Treatment of patients with cholangiocarcinoma.
Проводили клиническое исследование, в которое включали пациентов в возрасте >18 лет с солидными опухолями на поздней стадии, для которых стандартная лечебная терапия больше не была эффективной (NCT01703481; 4 части исследования).A clinical trial was conducted in patients aged >18 years with advanced solid tumors for whom standard treatment was no longer effective (NCT01703481; 4 parts of the study).
Повышение дозы (часть 1, все участвующие) следовало схеме 3+3, при этом пациенты получали возрастающие дозы эрдафитиниба в количестве 0,5, 2, 4, 6, 9 и 12 мг QD (21-дневные циклы).Dose escalation (Part 1, all participants) followed a 3+3 design, with patients receiving escalating doses of erdafitinib at 0.5, 2, 4, 6, 9, and 12 mg QD (21-day cycles).
После повышения суточной дозы (часть 1) также оценивали две прерывистые дозы в количестве 10 и 12 мг, предусматривающие 7 дней с введением/7 дней без введения (28-дневные циклы).Following daily dose escalation (Part 1), two intermittent doses of 10 and 12 mg were also evaluated in 7 days on/7 days off (28-day cycles).
Последующие части (части 2-4) требовали наличия задокументированного положительного в отношении FGFR-биомаркера заболевания.Subsequent parts (parts 2–4) required documented FGFR biomarker-positive disease.
Часть 2 (фармакодинамическая когорта, все участвующие) и часть 3 (когорта с расширением дозы для рекомендуемой дозы фазы 2, составляющей 9 мг QD, с наличием холангиокарциномы в дополнение к другим видам рака):Part 2 (pharmacodynamic cohort, all participants) and part 3 (dose expansion cohort for the recommended phase 2 dose of 9 mg QD with cholangiocarcinoma in addition to other cancers):
опухоли должны были представлять собой KRAS дикого типа и предусматривать любое из сле- 13 043608 дующего: амплификации FGFR, активирующие мутации FGFR, транслокации FGFR или другие нарушения активации FGFR.Tumors had to be wild-type KRAS and include any of the following: FGFR amplifications, activating FGFR mutations, FGFR translocations, or other FGFR activation abnormalities.
Часть 4 (когорта с расширением дозы для прерывисто вводимой дозы 10 мг, с наличием холангиокарциномы в дополнение к другим видам рака):Part 4 (dose expansion cohort for 10 mg intermittent dose, with cholangiocarcinoma in addition to other cancers):
опухоли должны были характеризоваться активирующими мутациями FGFR или транслокациями FGFR.tumors had to be characterized by activating FGFR mutations or FGFR translocations.
Серийные образцы крови собирали для измерения концентрации эрдафинитиба в плазме крови в частях 1 и 2. Выборочно отбираемые образцы собирали в частях 3 и 4.Serial blood samples were collected to measure erdafinitib plasma concentrations in parts 1 and 2. Random samples were collected in parts 3 and 4.
Результатыresults
Одиннадцать пациентов с FGFR-аберрантной холангиокарциномой получали 9 мг один раз в день (n=1, часть 3) или 10 мг прерывисто (n=10, часть 4).Eleven patients with FGFR aberrant cholangiocarcinoma received 9 mg once daily (n=1, part 3) or 10 mg intermittently (n=10, part 4).
Из 11 пациентов: 3 (27,3%) имели мутации FGFR и 8 (72,7%) имели транслокации.Of the 11 patients: 3 (27.3%) had FGFR mutations and 8 (72.7%) had translocations.
Медианная продолжительность лечения составляла 5,3 месяца (в диапазоне от 1 до 16 месяцев).The median duration of treatment was 5.3 months (range, 1 to 16 months).
Медианное число циклов, которое получали пациенты, составляло 6 (в диапазоне от 2 до 17).The median number of cycles patients received was 6 (range, 2 to 17).
Большинство пациентов получали >6 циклов (8/11; 72,7%), в том числе 4 (36,4%) получали >9 циклов.Most patients received >6 cycles (8/11; 72.7%), including 4 (36.4%) who received >9 cycles.
Системное воздействие эрдафитиниба у пациентов с холангиокарциномой было сходным с таковым у пациентов со всеми другим раковыми показаниями в этом исследовании.Systemic exposure to erdafitinib in patients with cholangiocarcinoma was similar to that in patients with all other cancer indications in this study.
Из 3 частичных ответов 1 пациент имел мутацию FGFR (FGFR2 C383R), а 2 имели транслокации FGFR (слияния FGFR2-BICC1 [n=1] и FGFR2-CCAR1 [n=1]).Of the 3 partial responses, 1 patient had an FGFR mutation (FGFR2 C383R) and 2 had FGFR translocations (FGFR2-BICC1 [n=1] and FGFR2-CCAR1 [n=1] fusions).
Общий уровень контроля заболевания, включая стабилизацию заболевания, составлял 54,5% (6/11).The overall disease control rate, including stable disease, was 54.5% (6/11).
При медианном периоде последующих наблюдений, составляющем 5,5 месяцев:With a median follow-up of 5.5 months:
медианная продолжительность ответа составляла 11,4 месяца (95% CI, 9,9-12,9 месяцев);median duration of response was 11.4 months (95% CI, 9.9-12.9 months);
медианная выживаемость без прогрессирования составляла 5,1 месяца (95% CI от 1,6 до 11,8 месяцев);median progression-free survival was 5.1 months (95% CI 1.6 to 11.8 months);
показатели 6- и 9-месячной выживаемости без прогрессирования составляли 36% и 24% соответственно;6- and 9-month progression-free survival rates were 36% and 24%, respectively;
на дату прекращения сбора данных 1 пациент продолжает лечение в рамках исследования.As of the date of data cutoff, 1 patient continues treatment as part of the study.
Частота объективного ответа составляла 27,3% при медианной продолжительности ответа 11,4 месяца для эрдафитиниба в количествах 9 мг QD или 10 мг прерывисто в данной группе, получавшей интенсивное предварительное лечение, причем все ответы наблюдались для последней схемы введения дозы.The objective response rate was 27.3% with a median duration of response of 11.4 months for erdafitinib 9 mg QD or 10 mg intermittent doses in this heavily pretreated group, with all responses observed for the last dosing schedule.
Уровень контроля заболевания составлял 54,5%.The disease control rate was 54.5%.
Данные по безопасности и PK соответствовали данным ранее опубликованных результатов части 1 этого исследования (Tabernero J, et al: J Clin Oncol 33:3401-3408, 2015).Safety and PK data were consistent with previously published results from Part 1 of this study (Tabernero J, et al: J Clin Oncol 33:3401–3408, 2015).
2) Лечение пациентов с холангиокарциномой.2) Treatment of patients with cholangiocarcinoma.
Исследование для оценки клинической эффективности JNJ-42756493 (эрдафитиниба) для являющихся уроженцами Азии участников с немелкоклеточным раком легкого на поздней стадии, раком уротелия, раком пищевода или холангиокарциномой (NCT02699606; LUC2001).A study to evaluate the clinical efficacy of JNJ-42756493 (erdafitinib) in Asian-born participants with advanced non-small cell lung cancer, urothelial cancer, esophageal cancer, or cholangiocarcinoma (NCT02699606; LUC2001).
LUC2001 представляет собой открытое многоцентровое исследование фазы 2а, включающее пациентов с холангиокарциномой на поздней стадии с изменениями FGFR исходя из тестирования FoundationOne, для которых хотя бы 1 предварительное системное лечение являлось неэффективным. Основной конечной точкой является частота объективного ответа (ORR; по Критериям оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) версии 1.1). Второстепенными конечными точками являются уровень контроля заболевания (DCR), безопасность и фармакокинетика. Заболевание оценивается каждые 8 недель до прогрессирования заболевания (PD). Участники получают начальную дозу эрдафитиниба, составляющую 8 мг один раз в день, с возможностью повышения до 9 мг в течение 28-дневного цикла. Доза препарата может быть изменена, отсрочена или прекращена на основании указаний в протоколе.LUC2001 is an open-label, multicenter, phase 2a trial enrolling patients with advanced FGFR-altered cholangiocarcinoma based on FoundationOne testing for whom at least 1 prior systemic treatment had failed. The primary endpoint is objective response rate (ORR; according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1). Secondary endpoints are disease control rate (DCR), safety and pharmacokinetics. The disease is assessed every 8 weeks until disease progression (PD). Participants receive a starting dose of erdafitinib of 8 mg once daily, with an option to increase to 9 mg over a 28-day cycle. The drug dose may be changed, delayed, or discontinued based on protocol guidelines.
Критерии включения:Inclusion criteria:
Патологически или цитологически подтвержденные находящиеся на поздней стадии или рефрактерные опухоли (не имеется ограничений на общее количество линий предшествующих видов терапии, но участник должен был получить хотя бы 1 линию противораковой терапии [согласно местному стандарту лечения]): плоскоклеточный и неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак пищевода, рак уротелия и холангиокарцинома.Pathologically or cytologically confirmed advanced or refractory tumors (there is no limit on the total number of lines of prior therapy, but the participant must have received at least 1 line of anticancer therapy [as per local standard of care]): squamous and non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC ), esophageal cancer, urothelial cancer and cholangiocarcinoma.
Участники должны соответствовать следующим молекулярным критериям включения (диагностированы в центральной или местной лаборатории с использованием любого анализа на основе опухолевой ткани, который должен указывать: хотя бы на одно из следующего): а) транслокации гена рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), b) мутации гена FGFR, которые считаются активирующими, с) участники с признаками активации сигнального пути FGFR или другой потенциальной мишени/сигнального пути, ингибируемых эрдафитинибом, также могут рассматриваться и допускаться к включению, если это подтверждается новыми данными в отношении биомаркеров.Participants must meet the following molecular inclusion criteria (diagnosed in a central or local laboratory using any tumor tissue-based assay that must indicate at least one of the following): a) fibroblast growth factor receptor (FGFR) gene translocations, b) mutations FGFR genes that are considered to be activating c) Participants with evidence of activation of the FGFR signaling pathway or other potential target/signaling pathway inhibited by erdafitinib may also be considered and eligible for inclusion if supported by new biomarker data.
Наличие поддающегося измерению заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа в со- 14 043608 лидных опухолях (RECIST, версии 1.1) и задокументированного прогрессирования заболевания в соответствии с определением RECIST (версии 1.1) на исходном уровне.Presence of measurable disease as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST version 1.1) and documented disease progression as defined by RECIST version 1.1 at baseline.
Показатель функционального статуса согласно Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG), составляющий 0 или 1.An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0 or 1.
Участники женского пола (с детородным потенциалом и сексуально активные) и участники мужского пола (с партнером с детородным потенциалом) должны применять приемлемые с медицинской точки зрения средства контрацепции. Участники мужского пола должны использовать высокоэффективные средства контрацепции, когда они сексуально активны, и не должны сдавать сперму.Female participants (of childbearing potential and sexually active) and male participants (with a partner of childbearing potential) must use medically acceptable contraception. Male participants must use highly effective contraception when they are sexually active and must not donate sperm.
Достаточная функция костного мозга, печени и почек в течение 14 дней до 1-го дня 1-го цикла вплоть до предварительной дозы 1-го цикла.Sufficient bone marrow, liver and kidney function for 14 days prior to Day 1 of Cycle 1 up to the pre-dose of Cycle 1.
Критерий исключения:Exclusion criteria:
Химиотерапия, виды направленной терапии, иммунотерапия или лечение исследуемым противораковым средством в течение 2 недель или по меньшей мере 5 периодов полувыведения лекарственного средства, в зависимости от того, что дольше, до максимум 4 недель перед первым введением исследуемого лекарственного средства. Допускаются локализованная паллиативная лучевая терапия (но не включающая облучение целевых поражений) и агонисты лютеинизирующего гормона (LHRH) на момент включения, бисфосфонаты и деносумаб.Chemotherapy, targeted therapies, immunotherapy, or treatment with an investigational anticancer drug for 2 weeks or at least 5 half-lives of the drug, whichever is longer, up to a maximum of 4 weeks before the first administration of the investigational drug. Localized palliative radiotherapy (but not including target lesion irradiation) and luteinizing hormone agonists (LHRH) at enrollment, bisphosphonates, and denosumab are acceptable.
Участники с постоянным уровнями фосфатов, превышающими (>) верхний предел нормы (ULN) во время скрининга (в течение 14 дней до 1-го дня 1-го цикла вплоть до предварительной дозы 1-го цикла) и несмотря на медицинский контроль над уровнями фосфатов.Participants with persistent phosphate levels exceeding (>) the upper limit of normal (ULN) at the time of screening (within 14 days prior to Day 1 of Cycle 1 up to the Cycle 1 predose) and despite medical monitoring of phosphate levels .
Участники, принимающие лекарства, которые, как известно, сопряжены со значительным риском развития пролонгации QTc и пируэтной желудочковой тахикардии. Участники, которые прекратили прием любого из этих препаратов, должны пройти период отмывки длительностью по меньшей мере 5 дней или по меньшей мере 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до введения первой дозы исследуемого препарата.Participants taking medications known to carry a significant risk of developing QTc prolongation and torsade de pointes (TdP). Participants who discontinue any of these drugs must undergo a washout period of at least 5 days or at least 5 drug half-lives (whichever is longer) before administering the first dose of study drug.
Фракция выброса левого желудочка (LVEF) менее (<) 50%, согласно оценке с помощью эхокардиографии (или радиоизотопной вентрикулографии [MUGA]), выполненной при скрининге.Left ventricular ejection fraction (LVEF) less than (<) 50%, as assessed by echocardiography (or radioisotope ventriculography [MUGA]) performed at screening.
Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая без ограничения плохо контролируемую гипертонию или диабет, активную инфекцию на момент включения, требующую антибиотиков, психиатрическое заболевание, неконтролируемое сердечнососудистое заболевание или имеющие риск перфорации желудочно-кишечного тракта согласно оценке исследователей.Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to poorly controlled hypertension or diabetes, active infection at enrollment requiring antibiotics, psychiatric illness, uncontrolled cardiovascular disease, or at risk of gastrointestinal perforation as assessed by the investigators.
Получали предварительное лечение селективным ингибитором FGFR или лечение ингибитором RET соответственно согласно результату предварительного скрининга биомаркеров, или если у участника имеются известные аллергии, гиперчувствительность или непереносимость в отношении эрдафитиниба или его вспомогательных веществ.Received pretreatment with a selective FGFR inhibitor or treatment with a RET inhibitor, respectively, according to the result of pretreatment biomarker screening, or if the participant has a known allergy, hypersensitivity, or intolerance to erdafitinib or its excipients.
Любая аномалия роговицы или сетчатки, вероятно, может увеличить риск глазной токсичности.Any abnormality of the cornea or retina is likely to increase the risk of ocular toxicity.
Представители обоих полов подходят для участия в исследовании. Участникам 18 лет и больше.Both genders are eligible to participate in the study. Participants are 18 years of age or older.
Пациенты с холангиокарциномой на поздней стадии, у которых наблюдалось прогрессирование после химиотерапии первой линии, характеризуются наличием ограниченных вариантов лечения и плохим прогнозом.Patients with advanced cholangiocarcinoma who have progressed after first-line chemotherapy have limited treatment options and a poor prognosis.
Предварительные результаты (одномоментный анализ). По состоянию на 20 марта 2018 года 150 пациентов с холангиокарциномой на поздней стадии были подвергнуты молекулярному скринингу, а 25 имели изменения FGFR, из которых 11 получали дозу эрдафитиниба 8 мг qd, при этом все ответы поддавались оценке. Медианный возраст составлял 53,0 года, а показатель ECOG составлял 0/1 у 6 и 5 субъектов соответственно. Медианное число циклов лечения составляло 4,0, а медианная продолжительность лечения составляла 3,5 месяца. Наблюдалось 3 частичных ответа (PR), 2 неподтвержденных PR (uPR), 4 случая стабилизации заболевания (SD) и 2 PD. ORR (CR+PR+uCR+uPR) составляла 45,5%. DCR (CR+PR+uCR+uPR+SD) составлял 81,8%. Шесть пациентов все еще находятся на лечении. Все пациенты испытывали неблагоприятные явления (АЕ), 7 испытывали АЕ 3-го или более высокого уровня, 3 испытывали серьезные АЕ (SAE) без SAE, связанных с лекарственным средством, у всех были АЕ, приводящие к прерыванию приема лекарственного средства, 3 имели АЕ, приводящие к снижению дозы, в то время как ни одно АЕ не приводило к прекращению лечения или смерти. Наиболее распространенными АЕ (> 30%) являлись гиперфосфатемия (8/11), сухость во рту (7/11), стоматит (7/11), диарея (4/11), расстройство ногтей (4/11) и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (4/11).Preliminary results (single-stage analysis). As of March 20, 2018, 150 patients with advanced cholangiocarcinoma had undergone molecular screening and 25 had FGFR alterations, of which 11 received erdafitinib 8 mg qd, with all responses evaluable. The median age was 53.0 years and the ECOG score was 0/1 in 6 and 5 subjects, respectively. The median number of treatment cycles was 4.0, and the median duration of treatment was 3.5 months. There were 3 partial responses (PR), 2 unconfirmed PR (uPR), 4 stable disease (SD), and 2 PD. The ORR (CR+PR+uCR+uPR) was 45.5%. DCR (CR+PR+uCR+uPR+SD) was 81.8%. Six patients are still being treated. All patients experienced adverse events (AEs), 7 experienced grade 3 or higher AEs, 3 experienced serious AEs (SAEs) without drug-related SAEs, all had AEs leading to drug interruption, 3 had AEs , leading to dose reduction, while no AE led to treatment discontinuation or death. The most common AEs (>30%) were hyperphosphatemia (8/11), dry mouth (7/11), stomatitis (7/11), diarrhea (4/11), nail disorder (4/11) and palmar syndrome. plantar erythrodysesthesia (4/11).
Участники с подтвержденным или неподтвержденным частичным ответом включают участников со слияниями FGFR2-KIAA1598 и DTWD2-FGFR2, со слиянием ESR2-FGFR2, с мутацией FGFR2 C390>YS и со слиянием FGFR2-MGEA5.Participants with confirmed or unconfirmed partial response included participants with the FGFR2-KIAA1598 and DTWD2-FGFR2 fusions, the ESR2-FGFR2 fusion, the FGFR2 C390>YS mutation, and the FGFR2-MGEA5 fusion.
Участники со стабильным заболеванием включают участников со слиянием FGFR2-BICC1, со слиянием FGFR2 с партнером SBNO2, с мутацией FGFR2 N549K и со слиянием FGFR2-KIAA1598.Participants with stable disease include participants with the FGFR2-BICC1 fusion, with the FGFR2 partner SBNO2 fusion, with the FGFR2 N549K mutation, and with the FGFR2-KIAA1598 fusion.
Заключение. Характеристики PK согласуются с данными других исследований эрдафитиниба. Эрдафитиниб продемонстрировал обнадеживающую клиническую активность и удовлетворительный профиль безопасности у пациентов с FGFR-аберрантной холангиокарциномой на поздней стадии.Conclusion. The PK characteristics are consistent with data from other studies of erdafitinib. Erdafitinib demonstrated encouraging clinical activity and a satisfactory safety profile in patients with advanced FGFR aberrant cholangiocarcinoma.
--
Claims (19)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17174295.0 | 2017-06-02 | ||
| EP18171315.7 | 2018-05-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043608B1 true EA043608B1 (en) | 2023-06-06 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11707463B2 (en) | FGFR2 inhibitors for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| TWI816881B (en) | Combination therapy for the treatment of triple-negative breast cancer | |
| RU2492864C2 (en) | Method of treating cancer carrying egfr mutations | |
| AU2008317404B2 (en) | Cancer classification and methods of use | |
| KR20210003780A (en) | AXL kinase inhibitors and uses thereof | |
| WO2018141921A1 (en) | Cancer treatment | |
| US20220110935A1 (en) | Cancer Treatment | |
| EP3923942A1 (en) | Cancer treatment | |
| EA043608B1 (en) | FGFR2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CHOLANGIOCARCINOMA | |
| KR20210064274A (en) | Treatment of cholangiocarcinoma | |
| JP2024518612A (en) | Fgfr tyrosine kinase inhibitors for the treatment of advanced solid tumors - Patents.com | |
| WO2023049851A1 (en) | Inhibitors of the peptidyl-prolyl cis/trans isomerase (pin1), combinations and uses thereof | |
| EP3946341A1 (en) | Fgfr tyrosine kinase inhibitors for the treatment of urothelial carcinoma |