EA043511B1

EA043511B1 - Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2

Info

Publication number: EA043511B1
Application number: EA202190196
Authority: EA
Inventors: Цуньбо МА; Паньлян Гао; Шаоцзин ХУ; Цзылун Сюй; Хуэйфэн Хань; Синьпин У; Ди Кан
Original assignee: Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд.
Priority date: 2017-03-23
Filing date: 2018-03-23
Publication date: 2023-05-29

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к определенному новому производному пиразина и его фармацевтически приемлемой соли. Более конкретно, настоящее изобретение направлено на конденсированное гетероциклическое производное, применимое в качестве ингибитора SHP2.

Уровень техники

SHP2 (фосфатаза, содержащая гомологичный Src домен 2) представляет собой нерецепторный белок - тирозинфосфатазу, кодируемую геном PTPN11, который содержит классический домен тирозинфосфатазы, и два N-концевых гомологичных Src (SH2) домена 2, и С-концевой хвост. Два домена SH2 контролируют внутриклеточную локализацию и функциональную регуляцию SHP2. В своем неактивном состоянии N-концевой домен SH2 блокирует домен РТР, и такое аутоингибирование ослабляется за счет связывания доменов SH2 со специфическими фосфотирозиновыми сайтами на рецепторах или связанных с рецептором адапторных белках. Стимуляция, например, цитокинами или факторами роста, приводит к воздействию на каталитический сайт, в результате чего происходит ферментативная активация SHP2.

SHP2 широко экспрессируется и участвует во многих процессах передачи сигналов в клетке, таких как сигнальные пути Ras-Erk, PI3K-Akt, Jak-Stat, Met, FGFR, EGFR и пути, опосредованные рецепторами инсулина и NF-kB, при этом играет важную роль в пролиферации, дифференцировке, поддержании клеточного цикла и миграции.

Гиперактивация каталитической активности SHP2, обусловленная либо зародышевыми, либо соматическими мутациями в PTPN11, была выявлена у пациентов, страдающих синдромом Нунан, синдромом LEOPARD, ювенильными миеломоноцитарными лейкозами, миелодиспластическим синдромом, В-клеточным острым лимфобластным лейкозом/лимфомой и острым миелоидным лейкозом. Кроме того, активирующие мутации PTPN11 были также обнаружены в солидных опухолях, таких как рак легкого, рак толстой кишки, меланома, нейробластома и гепатоцеллюлярная карцинома.

Следовательно, присутствие активированного белка или белка SHP2 с повышенным уровнем экспрессии при раке и других заболеваниях у человека делает SHP2 превосходной мишенью для разработки новых средств терапии. Соединения по настоящему изобретению удовлетворяют потребность в малых молекулах для ингибирования активности SHP2.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению пиразина, применимому в качестве ингибитора SHP2 и для лечения состояний, опосредованных SHP2. Соединение по настоящему изобретению представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединение представляет собой

Соединение по настоящему изобретению применимо в качестве ингибитора SHP2. При этом заболевание или нарушение, опосредованное активностью SHP2, представляет собой рак, метастазирование рака, сердечно-сосудистое заболевание, иммунологическое нарушение, фиброз или нарушение, связанное с глазами.

В частности, заболевание или нарушение, опосредованное активностью SHP2, является одним или более, выбранными из синдрома Нунан, синдрома LEOPARD, ювенильных миеломоноцитарных лейкозов, нейробластомы, меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи, острого миелоидного лейкоза, рака молочной железы, опухоли пищевода, рака легких, рака толстой кишки, рака головы, карциномы желудка, лимфомы, глиобластомы, рака желудка, рака поджелудочной железы и их комбинации.

SHP2 означает фосфатазу, содержащую гомологичный Src домен 2 и также известна как SH-PTP2, SH-PTP3, Syp, PTP1D, РТР2С, SAP-2 или PTPN11.

Раковые заболевания, несущие мутации PTPN11, включают без ограничения N58Y, D61Y, V; E69K; A72V, Т, D; E76G, Q, K (ALL); G60A: D61Y; E69V; F71K; A72V; Т731; Е76 G, K; R289 G; G503V (AML); G60R, D61Y, V, N; Y62D; E69K; A72T, V; T731; E76K, V, G, A, Q; E139D; G503A, R; Q506P (JMML); G60V; D61V; E69K; F71L; A72V; E76A (MDS), Y63C (CMML); Y62C; E69K; T507K (нейробластома); V46L; N58S; E76V (рак легких), R138Q (меланома); E76G (рак толстой кишки).

Соединение по настоящему изобретению также может присутствовать в форме фармацевтически приемлемой соли. Для применения в медицине соли соединения по настоящему изобретению относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Фармацевтически приемлемые солевые формы включают фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемая кислотная/анионная соль обычно принимает форму, в которой азотистое основа- 1 043511 ние подвергается протонированию с помощью неорганической или органической кислоты. Типичные органические или неорганические кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, хлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, салициловую, сахариновую или трифторуксусную. Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают без ограничения алюминиевые, кальциевые, хлорпрокаиновые, холиновые, диэтаноламиновые, этилендиаминовые, литиевые, магниевые, калиевые, натриевые и цинковые соли.

Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. В том случае, если соединение по настоящему изобретению является кислотным, его соответствующая соль может быть легко получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических и органических оснований. В том случае, если соединение по настоящему изобретению является основным, его соответствующая соль может быть легко получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот. Поскольку соединение по настоящему изобретению предназначено для фармацевтического применения, то оно предпочтительно обеспечивается в практически чистой форме, например, с чистотой, составляющей по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 75%, особенно по меньшей мере 98% (значения % относятся к весу по отношению к весу основы).

Эти и другие аспекты станут очевидными из следующего письменного описания настоящего изобретения.

Примеры

Следующие примеры представлены для лучшей иллюстрации настоящего изобретения. Все части и доли в процентах приведены по весу, а все значения температур - в градусах Цельсия, если четко не указано иное. В данных примерах использовали следующие аббревиатуры.

DMF	Ν,Ν-Диметилформамид
ЕА	Этилацетат
Нех	Г ексан
МеОН	Метанол
DCM	Дихлорметан
DCE	1,2-Дихлорэтан
EtOH	Этанол
t-BuOH	трет-Бутанол
АсОН	Ледяная уксусная кислота
AcONa	Ацетат натрия
THF	Тетрагидрофуран
Ti(OEt)₄	Этоксид титана
NMP	1 -Метил-2-пирролидинон
DMSO	Диметилсульфоксид
DIEA	Ν,Ν-диизопропилэтиламин
(Boc)₂O	Ди-трет-бутил-дикарбонат
LDA	Лития диизопропиламид
PPA	Полифосфорная кислота
Pd(PPh₃)₄	Тетракис(трифенилфосфин) палладий
DBU	1,8- Диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен
XantPhos	4,5-Бис(дифенилфосфино)- 9,9-диметилксантен
TEA	Триэтиламин
CH₃I	Йодметан
Pd(OAc)₂	Диацетат палладия

Pd₂(dba)₃	Трис(дибензилиденацетон)д ипалладий(О)
HATU	2-(7 -Азабензотриазол-1 -ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат
Cy₃PH^,BF₄	Трициклогексилфосфония тетрафторборат
MsCl	Метансульфонилхлорид
n-BuLi	н-Бутиллитий
LAH	Алюмогидрид лития
t-BuOK	трет-Бутоксид калия
NaOEt	Этоксид натрия
TFA	Триэтиламин
HC1	Хлористоводородная кислота
K. T.	Комнатная температура
мин.	минута(-ы)
4.	час(-ы)
ВОДН.	водный
нас.	насыщенный
TLC	Тонкослойная хроматография
Pre-TLC	Препаративная тонкослойная хроматография

- 2 043511

Промежуточное соединение А1.

К раствору 6-метокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (1,50 г, 9,25 ммоль) в DMF (10 мл) в атмосфере азота порциями добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 1,11 г, 27,75 ммоль). Смесь нагревали до 60°C, перемешивали в течение 20 мин при данной температуре. Трет-бутил-бис(2хлорэтил)карбамат (2,46 г, 10,17 ммоль) добавляли по каплям и смесь перемешивали в течение 85 мин. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли с помощью ЕА (200 мл), промывали солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:12, объем/объем) с получением трет-бутил-6-метокси-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'пиперидин]-1'-карбоксилата (557 мг) в виде желтого твердого вещества. MS: масса/заряд 332 (М+Н)+.

Следующие соединения синтезировали с применением вышеуказанной процедуры с помощью соответствующих исходных материалов.

Таблица 1

Промежуточное соединение А2.

Стадия а.

Раствор 2,2'-азандиилбис(этан-1-ол)а (198,15 г, 1,88 моль), K₂CO₃ (520,95 г, 3,77 моль) и (бромметил)бензола (386,79 г, 2,26 моль) в ацетонитриле (2000 мл) перемешивали при 90°C в течение 2,5 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь фильтровали с последующей промывкой с помощью ЕА (2x100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью MeOH:DCM=1:10, объем/объем) с получением 2,2'-(бензилазандиил)бис(этан-1-ола) (89,44 г) в виде бесцветного масла.

MS: масса/заряд 196 (М+Н)⁺.

Стадия b.

К раствору 2,2'-(бензилазандиил)бис(этан-1-ол)а (30,66 г, 0,16 моль) в толуоле (300 мл) с температурой 0°C добавляли по каплям трибромфосфан (69,13 г, 0,26 моль). Полученную смесь перемешивали при 105°C в течение 16 ч. После охлаждения до к.т. летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (300 мл) и значение рН регулировали до 9 с использованием NaOH. Полученную смесь экстрагировали с помощью ЕА (3x150 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением N-бензил-2-бром-N-(2-бромэтил)этан-1-амина (41,58 г), который применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 320 (М+Н)⁺.

Стадия с.

К раствору 6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-5-она (1,70 г, 12,77 ммоль) в DMF (20 мл) с температурой 0°C в атмосфере азота добавляли тремя порциями NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 982 мг, 24,55 ммоль) и смесь нагревали до 60°C, перемешивали в течение 1 ч при данной температуре. Затем добавляли N-бензил-2-бром- N-(2-бромэтил)этан-1-амин (4,54 г, 14,14 ммоль) и перемешивали при 60°C в течение еще 1 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь гасили с помощью воды (80 мл), экстрагировали с помощью ЕА (3x80 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x80 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА) с получением 1'-бензилспиро[циклопента[Ь]пиридин-6,4'-пиперидин]-5(7Н)-она (1,14 г).

- 3 043511

MS: масса/заряд 293 (М+Н)+.

Стадия d.

К раствору 1-бензилспиро[цuклопента[Ь]пиридин-6,4-пиnеридин]-5(7Н)-она (1,05 г, 3,59 ммоль) в DCE (10 мл) с температурой 0°C добавляли 1-хлорэтилкарбонилхлорид (903 мг, 6,32 ммоль) по каплям. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в МеОН (20 мл), перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и растворяли в DCM (20 мл). Добавляли DIEA (1,33 г, 10,32 ммоль) и (Вос)₂О (1,38 г, 6,32 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:1, объем/объем) с получением трет-бутил-5-оксо-5,7дигидроспиро[циклопента[Ь]ниридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (438 мг).

MS: масса/заряд 303 (М+Н)⁺.

Промежуточное соединение A3.

Вос—N

Стадия а.

К раствору 1-(трет-бутил)-4-этил-пиперидин-1,4-дикарбоксилата (8,14 г, 31,64 ммоль) в THF (80 мл) с температурой -70°C в атмосфере азота добавляли по каплям LDA (2 М раствор в THF/Hex, 24 мл, 48,00 ммоль). После перемешивания в течение 70 мин при данной температуре добавляли порциями 1-бром-4-(бромметил)бензол (7,91 г, 31,64 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при -70°C и осторожно гасили с помощью нас. водн. раствора NH4Cl (50 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ЕА (1x80 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(трет-бутил)-4-этил-4-(4бромбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (14,55 г) в виде коричневого масла, которое применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 426 (М+Н)⁺.

Стадия Ь.

Раствор 1-(трет-бутил)-4-этил-4-(4-бромбензил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (14,55 г, 34,13 ммоль) и NaOH (8,12 г, 203,00 ммоль) в МеОН (80 мл) и воде (80 мл) перемешивали в течение 16,5 ч при 75°C. После охлаждения до к.т. летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь экстрагировали с помощью ЕА (3x80 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(4-бромбензил)-1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (16,87 г), которую применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 398 (М+Н)⁺.

Стадия с.

Смесь 4-(4-бромбензил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (16,87 г, 42,36 ммоль) и РРА (60 мл) перемешивали в течение 30 мин при 120°C. Реакционную смесь выливали в лед/воду (300 мл), значение рН регулировали до 10 с помощью NaOH. Затем добавляли (Вос)₂О (13,86 г, 63,53 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч при к.т. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕА (3x150 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-6-бром-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (16,87 г), который применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 380 (М+Н)⁺.

Следующие соединения синтезировали с применением вышеуказанной процедуры или модифицированной процедуры с помощью соответствующих исходных материалов.

- 4 043511

Таблица 2

Промежуточное соединение А4.

Смесь трет-бутил-6-бром-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (2,06 г, 5,42 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (626 мг, 0,54 ммоль), DBU (252 мг, 1,66 ммоль), t-BuOH (15 мл), воды (15 мл) и тригидрата ферроцианида калия (1,16 г, 2,75 ммоль) перемешивали в течение 22,5 ч при 90°C в атмосфере азота. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли с помощью ЕА (30 мл), фильтровали, а затем промывали с помощью ЕА (15 мл). Фильтрат промывали солевым раствором (1x30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:10, объем/объем) с получением трет-бутил-6-циано-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,86 г).

MS: масса/заряд 327 (М+Н)+.

Таблица 3

Промежуточное соединение А5.

Раствор трет-бутил-4-циано-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (0,93 г, 2,85 ммоль) и KOH (1,60 г, 28,50 ммоль) в МеОН (15 мл) и воде (15 мл) перемешивали в течение 2 ч при 100°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), экстрагировали с помощью ЕА (60 мл, 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x80 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-карбамоил-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,04 г), который применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 345 (М+Н)⁺.

- 5 043511

Таблица 4

со о Z О ^о=\ Z т К)

° о

Промежуточное соединение А6.

К раствору трет-бутил-6-карбамоил-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,57 г, 4,56 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 0,91 г, 22,79 ммоль) с последующим добавлением CH₃I (1 мл, 16,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 17 ч при к.т. Реакционную смесь гасили солевым раствором (50 мл), экстрагировали с помощью ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:3, объем/объем) с получением трет-бутил-6-(диметилкарбамоил)-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (0,82 г).

MS: масса/заряд 373 (М+Н)+.

Промежуточное соединение А7.

Стадии а-с.

Стадии (а-с) промежуточного соединения A3 применяли для получения 1'-(трет-бутоксикарбонил)1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-6-карбоновой кислоты.

MS: масса/заряд 346 (М+Н)+.

Промежуточное соединение А8.

В герметичную пробирку объемом 50 мл загружали трет-бутил-6-бром-1-оксо-1,3дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (998 мг, 2,62 ммоль), DMSO (8 мл), воду (4 мл), CuI (217 мг, 1,14 ммоль) и гидроксид аммония (25%, 4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 дней при 100°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли солевым раствором (20 мл) и ЕА (30 мл). Органический слой разделяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-6-амино-1-оксо-1,3-дигидроспиро [инден-2,4'пиперидин]-1'-карбоксилата (750 мг).

MS: масса/заряд 317 (М+Н)+.

Промежуточное соединение А9.

Смесь трет-бутил-6-бром-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (534 мг, 1,40 ммоль), метансульфонамида (371 мг, 3,90 ммоль), K2CO3 (1,10 г, 7,95 ммоль), N,N'-диметил-1,2этандиамина (85 мг, 0,96 ммоль), CuI (72 мг, 0,38 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) в атмосфере азота перемешивали в течение 23 ч при 110°C. Добавляли дополнительную порцию метансульфонамида (370 мг, 3,89 ммоль), N,N'-диметил-1,2-этандиамина (85 мг, 0,96 ммоль), CuI (75 мг, 0,39 ммоль) и перемешивали в течение еще 7 ч при той же температуре. После охлаждения до к.т. реакцию гасили водой (30 мл), экстрагировали с помощью ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=2:3, объем/объем) с получением трет-бутил-6(метилсульфонамидо)-1 -оксо-1,3-дигидроспиро [инден-2,4'-пиперидин]-1 '-карбоксилата (562 мг).

MS: масса/заряд 395 (М+Н)+.

Следующее соединение синтезировали с применением вышеуказанной процедуры с помощью соответствующих исходных материалов.

- 6 043511

Таблица 5

Промежуточное соединение А10.

К раствору трет-бутил-6-амино-1 -оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин] -1 '-карбоксилата (0,66 г, 2,09 ммоль) в АсОН (5 мл) и воде (10 мл) добавляли по каплям раствор цианата натрия (0,28 г, 4,31 ммоль) в воде (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при 50°C. После охлаждения до к.т. регулировали значение рН реакционной смеси до 12 с помощью гидроксида аммония (25%) и экстрагировали ее с помощью DCM (60 мл, 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x60 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=2:1, объем/объем) с получением трет-бутил-1-оксо-6-уреидо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'пиперидин]-1'-карбоксилата (0,39 г).

MS: масса/заряд 360 (М+Н)+.

Промежуточное соединение A11.

К раствору трет-бутил-6-(метилтио)-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (336 мг, 0,97 ммоль) в МеОН (20 мл) и воде (20 мл) с температурой 0°C добавляли пероксимоносульфат калия (296 мг, 1,76 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C. Реакционную смесь гасили нас. водн. раствором Na₂S₂O₃ (10 мл), летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь экстрагировали с помощью ЕА (3x40 мл), объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=4:1, объем/объем) с получением трет-бутил-6-(метилсульфинил)-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (285 мг).

MS: масса/заряд 364 (М+Н)⁺.

Таблица 6

Промежуточное соединение А12.

Смесь трет-бутил-6-бром-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,51 г, 3,97 ммоль), диметил(оксо)фосфония (503 мг, 6,44 ммоль), Pd(OAc)₂ (92 мг, 0,41 ммоль), XantPhos (457 мг, 0,79 ммоль), K3PO4 (1,57г, 7,40 ммоль) и DMF (30 мл) перемешивали в течение 16,5 ч при 130°C в атмосфере азота. После охлаждения до к.т. реакционную смесь гасили водой (120 мл), экстрагировали с помощью ЕА (3x80 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x120 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью MeOH:DCM=1:30, объем/объем) с получением трет-бутил-6-(диметилфосфорил)-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]1'-карбоксилата (0,81 г) в виде белого твердого вещества.

MS: масса/заряд 378 (М+Н)⁺.

- 7 043511

Таблица 7

II \__/ о /—\ 5x^0 1 о СО

/—\ Вос—N X || | о о' /

- 8 043511 помощью ЕА (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (0,87 г, неочищенный), который применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 400 (М+Н)+.

Промежуточное соединение А17.

Стадия а.

К раствору 1-(трет-бутил)-4-этил-пиперидин-1,4-дикарбоксилата (15,52 г, 60,31 ммоль) в THF (100 мл) с температурой -60°C добавляли по каплям LDA (2 М раствор в THF/Hex, 45,00 мл, 90,00 ммоль) в атмосфере азота. Обеспечивали нагревание полученной смеси до -20°C и перемешивали в течение 50 мин. Смесь охлаждали до -50°C и добавляли по каплям раствор CH₃I (8,56 г, 60,31 ммоль) в THF (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 50 мин при данной температуре. Реакционную смесь осторожно гасили с помощью нас. водн. раствора NH₄Cl (80 мл), экстрагировали с помощью ЕА (100 мл, 50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(трет-бутил)-4-этил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (17,70 г), который применяли без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 216 (М+Н-56)⁺.

Стадия b.

К раствору 1-(трет-бутил)-4-этил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (17,70 г, 65,23 ммоль) в THF (150 мл) с температурой 0°C добавляли LiBH₄ (2 М раствор в THF, 98,00 мл, 196,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при 70°C. После охлаждения до к.т. добавляли по каплям воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью ЕА (200 мл, 100 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-(гидроксиметил)-4метилпиперидин-1-карбоксилата (12,90 г), который применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 174 (М+Н-56)⁺.

Стадия с.

К раствору оксалилхлорида (10,71 г, 84,38 ммоль) в DCM (150 мл) с температурой -78°C добавляли по каплям раствор DMSO (10,99 г, 140,63 ммоль) в DCM (30 мл), перемешивали в течение 30 мин при данной температуре. Добавляли по каплям раствор трет-бутил-4-(гидроксиметил)-4-метилпиперидин-1карбоксилата (12,90 г, 56,25 ммоль) в DCM (30 мл), перемешивали в течение 30 мин при -78°C. Добавляли по каплям триэтиламин (22,77 г, 225,02 ммоль), обеспечивали нагревание полученной смеси до -20°C и перемешивали в течение 40 мин. Реакционную смесь гасили водой (80 мл).

Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью DCM (1x80 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x200 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:20, объем/объем) с получением трет-бутил-4-формил-4-метилпиперидин1-карбоксилата (11,82 г).

MS: масса/заряд 172 (М+Н-56)⁺.

Стадия d.

К раствору 3-хлорпиридина (2,25 г, 17,64 ммоль) в THF (50 мл) с температурой -70°C добавляли по каплям LDA (2 М раствор в THF/Hex, 11,00 мл, 22,00 ммоль). Обеспечивали нагревание полученной смеси до -60°C и перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли по каплям раствор трет-бутил-4-формил-4метилпиперидин-1-карбоксилата (3,95 г, 17,37 ммоль) в THF (10 мл) при -70°C. После перемешивали в течение 1 ч смесь гасили водой (50 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ЕА (60 мл, 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x80 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-((3хлорпиридин-4-ил)(гидрокси)метил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (8,10 г), который применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 341 (М+Н)⁺.

- 9 043511

Стадия е.

К раствору трет-бутил-4-((3-хлорпиридин-4-ил)(гидрокси)метил)-4-метилпиперидин-1 -карбоксилата (8,10 г, 23,76 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (20,12 г, 47,44 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (100 мл), промывали с помощью водн. раствора Na₂S₂O₃ (25%, 1x80 мл), нас. водн. Раствора NaHCO₃(1x80 мл) и солевого раствора (1x100 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:3, объем/объем) с получением трет-бутил-4-(3хлоризоникотиноил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (4,81 г).

MS: масса/заряд 339 (М+Н)+.

Стадия f.

Смесь трет-бутил-4-(3-хлоризоникотиноил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (6,31 г, 18,62 ммоль), Cs₂CO₃ (6,72 г, 21,90 ммоль), пивалевой кислоты (571 мг, 5,60 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,22 г, 0,98 ммоль) и Cy₃PH-BF4 (0,70 г, 1,90 ммоль) в 1,3,5-мезитилене (40 мл) перемешивали в течение 72 ч при 140°C в атмосфере азота. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали, а затем промывали с помощью ЕА (3x40 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:1, объем/объем) с получением трет-бутил-5-оксо5,7-дигидроспиро[циклопента[с]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (2,82 г).

MS: масса/заряд 303 (М+Н)⁺.

Таблица 9

от о о 1 Z о^х, о

от о о 1 Z О о

Вос—N ΥΙ Ί О

Промежуточное соединение А18.

о о

Стадия а.

К раствору 3-бром-6-хлорпиколиновой кислоты (9,98 г, 42,21 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли по каплям H2SO4 (98%, 10,00 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 70°C. После охлаждения до к.т. значение рН реакционной смеси регулировали до 9 с помощью гидроксида аммония (25%). Летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Смесь разбавляли водой (60 мл), экстрагировали с помощью ЕА (1x100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (1x60 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-3-бром-6хлорпиколината (10,14 г) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS: масса/заряд 250 (М+Н)⁺.

Стадия b.

К раствору метил-3-бром-6-хлорпиколината (10,14 г, 40,48 ммоль) в МеОН (150 мл) с температурой 0°C добавляли порциями NaBH₄ (4,62 г, 122,13 ммоль). Обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором (110 мл) и удаляли МеОН при пониженном давлении. Полученную смесь экстрагировали с помощью ЕА (100 мл, 80 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (3-бром-6-хлорпиридин-2-ил)метанола (8,31 г).

MS: масса/заряд 222 (М+Н)⁺.

Стадия с.

К раствору (3-бром-6-хлорпиридин-2-ил)метанола (8,31 г, 37,35 ммоль) и триэтиламина (7,63 г, 75,40 ммоль) в DCM (100 мл) с температурой -15°C добавляли по каплям MsCl (4,71 г, 41,12 ммоль). Обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь

- 10 043511 гасили водой (50 мл) и отделяли водный слой. Органический слой промывали солевым раствором (1x50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (3-бром-6-хлорпиридин-2-ил)метилметансульфоната (8,54 г).

MS: масса/заряд 300 (М+Н)+.

Стадия d.

К раствору 1-(трет-бутил)-4-этил-пиперидин-1,4-дикарбоксилата (9,66 г, 37,54 ммоль) в THF (30 мл) с температурой -50°C добавляли по каплям LDA (2 М раствор в THF/Hex, 23,00 мл, 46,00 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при данной температуре. Добавляли по каплям раствор (3-бром-6-хлорпиридин-2-ил)метилметансульфоната (8,54 г, 28,41 ммоль) в THF (15 мл), обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили солевым раствором (60 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (1x30 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(трет-бутил)-4-этил-4-((3-бром-6-хлорпиридин-2-ил)метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (17,73 г), который применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 461 (М+Н)⁺.

Стадия е.

Раствор 1-(трет-бутил)-4-этил-4-((3-бром-6-хлорпиридин-2-ил)метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (17,73 г, 38,39 ммоль) и NaOH (8,03 г, 200,75 ммоль) в МеОН (100 мл) и воде (20 мл) перемешивали в течение 16 ч при 65°C. После охлаждения до к.т. летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученную смесь разбавляли водой (150 мл). Значение рН регулировали до 6 с помощью нас. водн. раствора лимонной кислоты. Смесь экстрагировали с помощью ЕА (2x100 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:10, объем/объем) с получением смеси 4-((3-бром-6-хлорпиридин-2ил)метил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты и 4-((3-бром-6-метоксипиридин-2ил)метил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (18,24 г).

MS: масса/заряд 433 (М+Н)⁺, MS: масса/заряд 429 (М+Н)⁺.

Стадия f.

К раствору 4-((3-бром-6-хлорпиридин-2-ил)метил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты и 4-((3-бром-6-метоксипиридин-2-ил)метил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (3,80 г, 8,76 ммоль) в THF (20 мл) с температурой -15°C добавляли порциями NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 0,42 г, 10,50 ммоль) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при данной температуре смесь охлаждали до -60°C. К смеси добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М раствор в Hex, 5 мл, 12,50 ммоль), перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), экстрагировали с помощью ЕА (1x40 мл). Органический слой промывали солевым раствором (1x30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (ЕА:Нех=1:10, объем/объем) с получением смеси трет-бутил2-хлор-5-оксо-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата и трет-бутил-2метокси-5-оксо-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-кαрбоксилαта (1,48 г).

MS: масса/заряд 337 (М+Н)⁺.

MS: масса/заряд 333 (М+Н)⁺.

Таблица 10

Вос—N X о

Вос—N X Ί О

Промежуточное соединение А19.

о

Стадия а.

К раствору 1-(трет-бутил)-4-этил-пиперидин-1,4-дикарбоксилата (2,83 г, 11,00 ммоль) в THF (50 мл) с температурой -78°C добавляли по каплям LDA (2 М раствор в THF/Hex, 6,00 мл, 12,00 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при данной температуре. Добавляли по каплям 2-хлор-5-(хлорметил)тиазол (в 3 мл THF, 1,69 г, 10,06 ммоль) при -78°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили солевым раствором (50 мл), экстрагировали с помощью ЕА (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при

- 11 043511 пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:20, объем/объем) с получением 1-(трет-бутил)-4-этил-4-((2-хлортиазол-5ил)метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (1,15 г).

MS: масса/заряд 389 (М+Н)+.

Стадия b.

К раствору 1 -(трет-бутил)-4-этил-4-((2-хлортиазол-5-ил)метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (900 мг, 2,31 ммоль) в THF (50 мл) с температурой -78°C добавляли по каплям LDA (2 М раствор в THF/Hex, 3,00 мл, 6,00 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при данной температуре, гасили солевым раствором (30 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью ЕА (2x30 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2-хлор-4-оксо-4,6дигидроспиро [циклопента[d]тиазол-5,4'-пиперидин] -1 '-карбоксилата (832 мг).

MS: масса/заряд 343 (М+Н)+.

Промежуточное соединение А20.

Стадия а.

К раствору 2-метилникотиновой кислоты (4,56 г, 33,25 ммоль) в THF (50 мл) с температурой 0°C добавляли LAH (1,51 г, 39,90 ммоль). Обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь осторожно разбавляли нас. водн. раствором NH₄Cl (50 мл). Полученную смесь фильтровали, собирали органический экстракт и сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (2-метилпиридин-3-ил)метанола в виде желтого масла (1,42 г).

MS: масса/заряд 124 (М+Н)+.

Стадия b.

К смеси (2-метилпиридин-3-ил)метанола (1,41 г, 11,45 ммоль) в DCM (20 мл) с температурой 0°C добавляли по каплям PBr₃ (1,86 г, 6,87 ммоль). Обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 1,5 ч рН реакционной смеси доводили до 8 с применением водн. раствора NaOH (5 М, 10 мл). Водный слой отделяли, а органический слой промывали солевым раствором (1x20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(бромметил)-2-метилпиридина в виде желтого масла (3,52 г), которое применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 186 (М+Н)+.

Стадия с.

К раствору 1-трет-бутил-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (4,63 г, 18,00 ммоль) в THF (30 мл) с температурой -50°C добавляли по каплям LDA (2 М раствор в THF/Hex, 12,00 мл, 24,00 ммоль), перемешивали в течение 1 ч при данной температуре. Добавляли 3-(бромметил)-2-метилпиридин (3,25 г, 18,00 ммоль), обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь осторожно разбавляли нас. водн. раствором NH₄Cl (50 мл). Водный слой отделяли, а органический слой промывали солевым раствором (1x50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(трет-бутил)-4-этил-4-((2-метилпиридин3-ил)метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата в виде красного масла (4,87 г), которое применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 363 (М+Н)⁺.

Стадия d.

К раствору 1-(трет-бутил)-4-этил-4-((2-метилпиридин-3-ил)метил) пиперидин-1,4-дикарбоксилата (4,23 г, 11,67 ммоль) в THF (40 мл) с температурой -20°C добавляли по каплям LDA (2 М раствор в THF/Hex, 12,00 мл, 24,00 ммоль), обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно разбавляли солевым раствором (50 мл). Водный слой отделяли, а органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:1, объем/объем) с получением трет-бутил-7'-оксо-7',8'-дигидро-5Н-спиро[пиперидин-4,6'хинолин]-1-карбоксилата (1,23 г) в виде желтого масла.

- 12 043511

MS: масса/заряд 317 (М+Н)+.

Промежуточное соединение А21.

Стадия а.

К смеси t-BuOK (5,92 г, 52,76 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл) с температурой -60°C добавляли по каплям раствор 2-тозилацетонитрила (5,08 г, 26,02 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл). К полученной смеси добавляли по каплям раствор 2-бромникотинальдегида (4,81 г, 25,86 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) при -60°C. После перемешивания в течение 1 ч при данной температуре добавляли МеОН (50 мл), обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т., перемешивали в течение 1 ч и нагревали до 85°C, перемешивали в течение еще 1 ч. После охлаждения до к.т. летучие вещества удаляли при пониженном давлении, разбавляли солевым раствором (200 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (3x150 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:10, объем/объем) с получением 2-(2-бромпиридин-3-ил)ацетонитрила (2,21 г).

MS: масса/заряд 197 (М+Н)⁺.

Стадия b.

К раствору 2-(2-бромпиридин-3-ил)ацетонитрила (2,21 г, 11,21 ммоль) в DMF (20 мл) с температурой 0°C добавляли порциями NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 1,12 г, 28,03 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли трет-бутил-бис(2хлорэтил)карбамат (3,26 г, 13,46 ммоль) к смеси и перемешивали в течение 2 ч при 60°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь гасили солевым раствором (50 мл), экстрагировали с помощью ЕА (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x80 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:3, объем/объем) с получением трет-бутил-4-(2-бромпиридин-3-ил)-4-цианопиперидин-1-карбоксилата (1,56 г).

MS: масса/заряд 366 (М+Н)⁺.

Стадия с.

Смесь трет-бутил-4-(2-бромпиридин-3-ил)-4-цианопиперидин-1-карбоксилата (1,56 г, 4,26 ммоль), K₂CO₃ (2,35 г, 17,04 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (1,07 г, 8,52 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (47 мг, 0,041 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (8 мл) перемешивали в течение 2 ч при 110°C в атмосфере азота. Добавляли дополнительную порцию 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6триоксатриборинана (2,15 г, 17,13 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (45 мг, 0,039 ммоль) и перемешивали в течение еще 3 ч при 110°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли солевым раствором (100 мл), экстрагировали с помощью ЕА (3x100 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=2:1, объем/объем) с получением трет-бутил-4-циано-4-(2-метилпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,08 г).

MS: масса/заряд 302 (М+Н)+.

Стадия d.

К раствору трет-бутил-4-циано-4-(2-метилпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,08 г, 3,58 ммоль) в МеОН (50 мл) с температурой 0°C добавляли по каплям H₂SO₄ (98%, 45 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при температуре образования флегмы. После охлаждения до к.т. реакционную смесь выливали в лед/воду (200 мл), значение рН регулировали до 9 с помощью нас. водн. раствора NaOH. К смеси добавляли (Вос)₂О (11,00 г, 50,40 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при к.т. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕА (3x100 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА) с получением 1-(третбутил)-4-метил-4-(2-метилпиридин-3-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (467 мг).

MS: масса/заряд 335 (М+Н)⁺.

Стадия е.

К раствору 1-(трет-бутил)-4-метил-4-(2-метилпиридин-3-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (467 мг, 1,40 ммоль) в THF (10,50 мл) с температурой 0°C добавляли по каплям калия бис(триметилсилил)амид (1 М раствор в THF, 7,00 мл, 7,00 ммоль) в атмосфере азота. Обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 3,5 ч, затем гасили с помощью нас. водн. раствора NH₄Cl (10 мл) и экс- 13 043511 трагировали с помощью ЕА (3x40 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА) с получением трет-бутил-6-оксо-6,7дигидроспиро [циклопента[b]пиридин-5,4'-пиперидин] -1 '-карбоксилата (170 мг).

MS: масса/заряд 303 (М+Н)+.

Промежуточное соединение А22.

Стадия а.

К смеси трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (15,00 г, 70,33 ммоль) в DMF (60 мл) с температурой 0°C добавляли порциями литий-2-метилпропан-2-олат (6,75 г, 84,44 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°C. К смеси добавляли по каплям 3-бромпроп-1-ен (9,73 г, 80,44 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 1 ч при данной температуре. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором (100 мл), экстрагировали с помощью ЕА (3x200 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:20, объем/объем) с получением трет-бутил-4-аллил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (7,01 г).

MS: масса/заряд 254 (М+Н)⁺.

Стадия b.

К раствору трет-бутил-4-аллил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (7,01 г, 27,63 ммоль) в THF (30 мл) с температурой -78°C добавляли по каплям аллилмагния бромид (1 М раствор в THF, 63,55 мл, 63,55 ммоль). Обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь гасили нас. водн. раствором NH₄Cl, экстрагировали с помощью ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-аллил-4-(1гидроксиаллил)пиперидин-1-карбоксилата (7,01 г).

MS: масса/заряд 282 (М+Н)⁺.

Стадия с.

К раствору трет-бутил-4-аллил-4-(1-гидроксиаллил)пиперидин-1-карбоксилата (7,00 г, 24,88 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли порциями периодинан Десса-Мартина (12,66 г, 29,85 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч при к.т. реакционную смесь разбавляли солевым раствором (150 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (ЕА:Нех=1:30, объем/объем) с получением трет-бутил-4-акрилоил-4-аллилпиперидин-1карбоксилата (5,63 г).

MS: масса/заряд 280 (М+Н)⁺.

Стадия d.

Смесь трет-бутил-4-акрилоил-4-аллилпиперидин-1-карбоксилата (5,63 г, 20,15 ммоль), катализатора Граббса II (428 мг, 0,50 ммоль) и толуола (30 мл) перемешивали в течение 3,5 ч при 85°C в атмосфере азота. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:5, объем/объем) с получением трет-бутил-1-оксо-8-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилата (3,61 г).

MS: масса/заряд 252 (М+Н)⁺.

Стадия е.

К раствору триметилсульфоксония йодида (3,79 г, 17,22 ммоль) в DMSO (50 мл) добавляли порциями NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 730 мг, 18,25 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли по каплям трет-бутил-1-оксо-8-азаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоксилат (раствор в DMSO, 3,61 г, 14,36 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при к.т. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором (200 мл), экстрагировали с помощью ЕА (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x200 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2оксоспиро[бицикло[3.1.0]гексан-3,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (3,60 г).

MS: масса/заряд 266 (М+Н)⁺.

- 14 043511

Промежуточное соединение А23.

Стадия а.

К раствору тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (3,54 г, 34,66 ммоль), триэтиламина (4,65 г, 45,95 ммоль) в DCM (100 мл) с температурой -10°C добавляли по каплям MsCl (4,61 г, 40,24 ммоль). После перемешивание в течение 30 мин реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали с помощью DCM (100 мл, 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-метансульфоната (6,74 г).

MS: масса/заряд 181 (М+Н)+.

Стадия b.

К раствору 1'-бензил-6-метоксисnиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3H)-она (4,35 г, 13,53 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли BBr₃ (1 M раствор в DCM, 15,00 мл, 15,00 ммоль), перемешивали в течение 13 ч при 45°C. Добавляли дополнительную порцию BBr₃ (1 M раствор в DCM, 5,00 мл, 5,00 ммоль) и перемешивали в течение 24 ч при 45°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли водой (150 мл), добавляли порциями NaHCO₃ (20,00 г). Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (2x100 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1'-бензил-6-гидроксиспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3H)-она (2,80 г), который применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 308 (М+Н)⁺.

Стадия с.

Смесь 1'-бензил-6-гидроксиспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3H)-она (2,80 г, 9,11 ммоль), тетрагидро2Н-пиран-4-ил-метансульфоната (3,40 г, 18,87 ммоль) и K2CO3 (8,23 г, 59,55 ммоль) в DMF (60 мл) перемешивали в течение 5,5 ч при 110°C. Добавляли дополнительную порцию тетрагидро-2Н-пиран-4-илметансульфоната (1,10 г, 6,10 ммоль) и K₂CO₃ (4,55 г, 32,92 ммоль) и перемешивали в течение 1,5 ч при 110°C. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли водой (300 мл) и ЕА (600 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью ЕА (1x200 мл), органические слои объединяли, промывали с помощью воды (2x300 мл) и солевого раствора (1x300 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью MeOH:DCM=1:40, объем/объем) с получением 1'-бензил-6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)спиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3H)-она (1,70 г).

MS: масса/заряд 392 (М+Н)⁺.

Стадия d.

Смесь 1'-бензил-6-((тетрагидро-2Н-пирαн-4-ил)окси)спиро[инден-2,4'-пиперидин]-1(3H)-онα (1,70 г, 4,34 ммоль) и Pd(OH)₂ (10% на угле, 1,21 г) в МеОН перемешивали в течение 3 ч при к.т. в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали. К фильтрату добавляли (Вос)₂О (1,10 г, 5,04 ммоль) и перемешивали в течение 40 ч при к.т. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:5, объем/объем) с получением трет-бутил-1-оксо-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)-1,3-дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,45 г).

MS: масса/заряд 402 (М+Н)⁺.

Промежуточное соединение А24.

Смесь трет-бутил-6-бром-1 -оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1 '-карбоксилата (1017 мг, 2,67 ммоль), диэтилфосфоната (564 мг, 4,08 ммоль), калия фосфата (1156 мг, 5,45 ммоль), Pd(OAc)₂ (63 мг, 0,28 ммоль) и XantPhos (307 мг, 0,53 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали в течение 21 ч при 130°C в атмосфере азота. После охлаждения до к.т. реакционную смесь гасили водой (60 мл), фильтровали, а затем промывали с помощью ЕА (2x30 мл). Слои фильтрата разделяли, водный слой экстрагировали с по- 15 043511 мощью ЕА (2x60 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА) с получением трет-бутил-6-(диэтоксифосфорил)-1-оксо-1,3дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (134 мг), который применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 438 (М+Н)+.

Промежуточное соединение А25.

О

Следуя процедурам из Y. Uto et al./Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (2010) 746-754 получали промежуточное соединение А25.

Таблица 11

Стадия а.

К раствору 1-(трет-бутил)-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (5,23 г, 20,32 ммоль) в THF (30 мл) с температурой -65°C добавляли по каплям LDA (2 М раствор в THF/Hex, 12,00 мл, 24,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1,0 ч при данной температуре. Добавляли по каплям 2-бромбензальдегид (3,44 г, 18,59 ммоль) при -70°C. После перемешивали в течение 1 ч смесь гасили солевым раствором (40 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(трет-бутил)-4-этил-4-((2бромфенил)(гидрокси)метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (9,15 г), который применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 442 (М+Н)⁺.

Стадия b.

К раствору 1-(трет-бутил)-4-этил-4-((2-бромфенил)(гидрокси)метил) пиперидин-1,4-дикарбоксилата (9,15 г, 20,68 ммоль) в DCM (70 мл) с температурой -5°C добавляли периодинан Десса-Мартина (18,02 г, 42,49 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при к.т. Реакционную смесь промывали с помощью водн. раствора Na₂S₂O₃ (25%, 1x80 мл), нас. водн. раствора NaHCO₃ (1x80 мл) и солевого раствора (1x100 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:5, объем/объем) с получением 1-(трет-бутил)-4-этил-4-(2бромбензоил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (7,16 г).

MS: масса/заряд 440 (М+Н)⁺.

Стадия d.

К раствору 1-(трет-бутил)-4-этил-4-(2-бромбензоил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (2,00 г, 4,54 ммоль) в THF (20 мл) с температурой -80°C добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М раствор в THF/Hex, 1,80 мл, 4,50 ммоль) в атмосфере азота. Обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили солевым раствором (30 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (1x20 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:10, объем/объем) с получением трет-бутил-1,3-диоксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'пиперидин]-1'-карбоксилата (500 мг).

MS: масса/заряд 316 (М+Н)⁺.

- 16 043511

Промежуточное соединение А27.

о

Следуя процедурам из J. Org. Chem., 1999, 64, 5504-5510 получали промежуточное соединение А27.

Промежуточное соединение А28.

Стадия а.

К раствору этил-2-хлортиазол-4-карбоксилата (24,95 г, 130,19 ммоль) в МеОН (250 мл) с температурой 0°C добавляли порциями NaBH4 (17,29 г, 456,97 ммоль). Обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученную смесь экстрагировали с помощью ЕА (2x200 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x400 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (2-хлортиазол-4ил)метанола (18,88 г).

MS: масса/заряд 150 (М+Н)+.

Стадия b.

К раствору (2-хлортиазол-4-ил)-метанола (18,88 г, 130,19 ммоль) и триэтиламина (25,56 г, 252,57 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли по каплям MsCl (15,96 г, 139,30 ммоль) в течение 15 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 25 мин при к.т. Реакционную смесь гасили солевым раствором (200 мл) и отделяли водный слой. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (2-хлортиазол-4-ил)метилметансульфоната, который применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 228 (М+Н)⁺.

Стадия с.

К раствору 1-(трет-бутил)-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (35,67 г, 138,62 ммоль) в THF (200 мл) с температурой -60°C добавляли по каплям LDA (2 М раствор в THF/Hex, 75,00 мл, 150,00 ммоль) в течение 30 мин в атмосфере азота. Добавляли по каплям раствор (2-хлортиазол-4ил)метилметансульфоната в THF (50 мл), обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили солевым раствором (300 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:10, объем/объем) с получением 1-(трет-бутил)-4-этил-4-((2-хлортиазол-4-ил)метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (38,12 г).

MS: масса/заряд 389 (М+Н)⁺.

Стадия d.

К раствору 1-(трет-бутил)-4-этил-4-((2-хлортиазол-4-ил)метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (8,51 г, 21,88 ммоль) в THF (80 мл) с температурой -60°C добавляли по каплям LDA (2 М раствор в THF/Hex, 11,00 мл, 22,00 ммоль) в атмосфере азота. После завершения реакционную смесь гасили солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:10, объем/объем) с получением трет-бутил-2-хлор-6-оксо4,6-дигидроспиро[циклопента[d]тиазол-5,4'-пиперидин]-1'-kарбоkсилата (1,93 г).

MS: масса/заряд 343 (М+Н)⁺.

- 17 043511

Промежуточное соединение А29.

Стадии а-с.

Проводили стадии (b-с) промежуточного соединения А28 и стадию (b) промежуточного соединения A3 с получением 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(тиофен-2-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.

Стадия d.

Смесь 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(тиофен-2-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,92 г, 15,12 ммоль) и РРА (30,12 г) перемешивали в течение 5 ч при 110°C. Реакционную смесь выливали в лед/воду (100 мл), значение рН регулировали до 10 с помощью NaOH. Затем добавляли (Вос)₂О (5,05 г, 23,14 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч при к.т. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-2(трет-бутил)-4-оксо-4,6-дигидросπиро[циклопента[b]тиофен-5,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,70 г).

MS: масса/заряд 364 (М+Н)⁺.

Стадия е.

Смесь 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(тиофен-2-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,88 г, 15,12 ммоль) и HCl (4 М раствор в 1,4-диоксане, 8 мл) в DCM (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при к.т. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли РРА (21,15 г) и полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 110°C. Реакционную смесь выливали в лед/воду (100 мл), значение рН регулировали до 10 с помощью NaOH. Затем добавляли (Вос)₂О (5,12 г, 23,46 ммоль) и перемешивали в течение 18 ч при к.т. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕА (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:10, объем/объем) с получением трет-бутил-4оксо-4,6-дигидросπиро[циклоπента[b]тиофен-5,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (2,71 г).

MS: масса/заряд 308 (М+Н)⁺.

Промежуточное соединение A30.

Стадия а.

К раствору фенилметанола (5,15 г, 47,62 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли порциями NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 3,01 г, 75,25 ммоль), перемешивали в течение 20 мин. Добавляли 4хлорпиколиновую кислоту (2,68 г, 17,01 ммоль) и перемешивали в течение 3,5 ч при 85°C. После охлаждения до к.т. добавляли HCl (4 М раствор в 1,4-диоксане, 10 мл). Полученную смесь применяли на следующей стадии.

MS: масса/заряд 230 (М+Н)+.

Стадия b.

Смесь смешивали с NaHCO₃ (7,51 г, 89,39 ммоль), CH₃I (1,5 мл) и DMF (10 мл). После перемешива- 18 043511 ния в течение 0,5 ч добавляли дополнительную порцию CH₃I (1,5 мл) и перемешивали в течение 16 ч.

Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕА (250 мл), фильтровали и фильтрат промывали солевым раствором (2x150 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:1, объем/объем) с получением метил-4-(бензилокси)пиколината (1,50 г).

MS: масса/заряд 244 (М+Н)+.

Стадия с.

Смесь метил-4-(бензилокси)пиколината (1,50 г, 6,17 ммоль), LiBH₄ (2 М раствор в THF, 9,00 мл, 18,00 ммоль) в THF (40 мл) перемешивали в течение 1 ч при 50°C. Реакционную смесь разбавляли МеОН (15 мл) и водой (150 мл), экстрагировали с помощью ЕА (200 мл, 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА) с получением (4-(бензилокси)пиридин-2-ил)метанола (0,50 г).

MS: масса/заряд 216 (М+Н)⁺.

Стадия d.

Смесь (4-(бензилокси)пиридин-2-ил)метанола (0,50 г, 2,32 ммоль), периодинана Десса-Мартина (1,25 г, 2,95 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли нас. вод. раствором NaHSO₃, нас. вод. раствором NaHCO₃ и DCM (50 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью DCM (50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния с получением 4-(бензилокси)пиколинальдегида (0,40 г).

MS: масса/заряд 214 (М+Н)⁺.

Стадия е.

К раствору 1-(трет-бутил)-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (0,52 г, 2,02 ммоль) в THF (15 мл) с температурой 0°C по каплям добавляли LDA (2 М раствор в THF/Hex, 1,30 мл, 2,60 ммоль). Полученную смесь охлаждали до -70°C, добавляли раствор 4-(бензилокси)пиколинальдегида (0,40 г, 1,88 ммоль) в THF (5 мл). Обеспечивали нагревание полученной смеси до -15°C и перемешивали в течение 30 мин, затем гасили с помощью нас. вод. раствора NH₄Cl (10 мл), разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (1x100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2x 50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:1) с получением 1-(третбутил)-4-этил-4-((4-(бензилокси)пиридин-2-ил)(гидрокси)метил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (0,25 г).

MS: масса/заряд 471 (М+Н)⁺.

Стадия f.

Смесь 1-(трет-бутил)-4-этил-4-((4-(бензилокси)пиридин-2-ил)(гидрокси)метил)пиперидин-1,4дикарбоксилата (0,25 г, 0,53 ммоль), LiBH₄ (2 М раствор в THF, 1,00 мл, 2,00 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали в течение 40 мин при 55°C. Реакционную смесь гасили с помощью МеОН (10 мл), летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (150 мл), экстрагировали с помощью ЕА (1x50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (1x30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-((4(бензилокси)пиридин-2-ил)(гидрокси)метил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (0,22 г).

MS: масса/заряд 429 (М+Н)⁺.

Стадия g.

Смесь трет-бутил-4-((4-(бензилокси)пиридин-2-ил)(гидрокси)метил)-4-(гидроксиметил)пиперидин1-карбоксилата (0,22 г, 0,51 ммоль), Pd (10% на угле, 0,12 г) в МеОН (20 мл) перемешивали в течение 1,5 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали, затем промывали с помощью МеОН и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-(гидрокси(4гидроксипиридин-2-ил)метил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (154 мг).

MS: масса/заряд 339 (М+Н)⁺.

Стадия h.

К смеси трет-бутил-4-(гидрокси(4-гидроксипиридин-2-ил)метил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1карбоксилата (120 мг, 0,36 ммоль) и трифенилфосфата (175 мг, 0,67 ммоль) в THF (10 мл) добавляли N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид (158 мг, 0,68 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т. Реакционную смесь очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью MeOH:DCM=1:7, объем/объем) с получением трет-бутил-1-гидрокси-7-оксо-1,7-дигидро-3Hспиро[индолизин-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (100 мг).

MS: масса/заряд 321 (М+Н)⁺.

Стадия i.

Смесь трет-бутил-1-гидрокси-7-оксо-1,7-дигидро-3H-спиро[индолизин-2,4'-пиперидин]-1'-кαрбоксилата (0,35 г, 1,09 ммоль), периодинана Десса-Мартина (0,72 г, 1,70 ммоль) и DCM (35 мл) перемешивали в течение 2 ч при к.т. Полученную смесь промывали нас. водн. раствором Na₂SO₃ (1x20 мл) и нас. водн.

- 19 043511 раствором NaHCO₃ (1 х 20 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-1,7-диоксо-1,7-дигидро-3Hспиро[индолизин-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (0,33 г).

MS: масса/заряд 319 (М+Н)+.

Таблица 12

Промежуточное соединение В1.

Следуя процедурам из WO 2017211303 А1 получали промежуточное соединение В1 из 4-йодиндолин2,3-диона в 3 стадии.

Промежуточное соединение В2.

N. /SNa

CI nh₂

Следуя процедурам из WO 2017211303 А1 получали промежуточное соединение В2 из 3-бром-6хлорпиразин-2-амина в 2 стадии.

Таблица 13

		_xSNa	Cl SH	Cl SH
сК	N

Промежуточное соединение B3.

В герметичную пробирку добавляли 3-хлор-2-фтор-4-йодпиридин (10,10 г, 39,23 ммоль) и DMSO (50 мл), добавляли по каплям гидроксид аммония (25%, 50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь выливали в воду (250 мл), полученный осадок собирали, растворяли в DCM (280 мл), промывали солевым раствором (1х100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-хлор-4-йодпиридин-2-амина (7,01 г). MS: масса/заряд 255 (М+Н)+.

Таблица 14

Промежуточное соединение В4.

Смесь 3-хлор-4-йодпиридин-2-амина (25,53 г, 100,33 ммоль), натрий-3-амино-5-хлорпиразин-2тиолата (20,18 г, 109,92 ммоль), Pd₂(dba)₃ (4,47 г, 4,88 ммоль), XantPhos (5,81 г, 10,04 ммоль) и DIEA (26,12 г, 202,10 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при 70°C в атмосфере азота. После охлаждения до к.т. реакционную смесь фильтровали через слой целита, затем промывали

- 20 043511

1,4-диоксаном (30 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Добавляли DCM (100 мл) и ЕА (100 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 40 мин. Осадок собирали, сушили в вакуумной печи с получением 3-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-6-хлорпиразин-2-амина (13,86 г).

MS: масса/заряд 288 (М+Н)+.

Таблица 15

h₂n )=n f₃c /²¼ Л^с\|ϋ	h₂n )=N ^F\ AA ь 14=⁷	H₂N )=^N ^с\|\ д-4 Л^С\| )=( N^⁷ ^Cl~<\ /) N-⁷
η₂ν )=Ν N—⁷	h₂n )=N F. S—ζ /А Cl )=( N—⁷ h₂nA\ ) 14-⁷	H₂N E F V s—\ )—Cl \\=( 14=⁷ °^^N vJ
H₂N )=n Cl s—ζ /)-С1 \ Ж ^N /4 J / N—⁷	H₂N )=N Cl s—ζ У- Cl )=( 14—⁷ HN—( / ⁷ N—⁷	h₂n )=^N Cl s—ζ ^—c\ )=( N—⁷ ^cHU
/=N ^F3^C, /²^ Λ^Cl)=< w	H₂N )=14 Cl /^S Α Λ⁰¹)=( 14—⁷ /° w	/=^N ,^s4 >-ci d ^N
H₂N )=N /=\ /^S4 ?“^CIVH ^N	/=14 E S—( />—Cl )=( H₂N-(\ /) N—⁷	/=^N ^Cl\ ,²¼ /)~^CI )=( N-⁷ J ⁷ N^⁷
/=N ci s—У-ci \ W N—⁷ / N—⁷	H₂N )=^N 7^S \\ >)~^CI /=( N—⁷ CI-<\ Λ°Ε₃ N—⁷	/=^N ^Cl\ 7^Sd A⁰¹ )=( N—⁷ ^H2N
/=N /^s \\ Л^С\| /=( N—⁷ ^Fd ΛθΙ N—⁷	H₂N )=^NS—(\ λ-ci /=( N^⁷ ^F \\ Λ⁰¹ N—⁷	/=N H₂N S-(\ /)-^Cl0 ”
/=N 7^s \\ A^CI/=( N-⁷ ^N\ Cl	H₂N )=^N /^S \\ Л^С\| /=( N~⁷ N\₄ Cl	h₂n )=^Nh₂n S—( λ-ci ^N N^⁷
/=N Cl _Z ^SA /)~^CI >=< N—⁷ (\ /7 ^ClN-^J	h₂n )=^N ^Cl\ 7^S \\ Λ^Cl)=( N^⁷ (\ /-ci N—⁷	/=N ^Cl\ 7^—V —θ' )=( N—⁷ N-⁷
/=N /^S \\ A^CI/=( h₂n—(\ /)-Cl N—⁷	H₂N )=^N 7^S \\ A^CI /=( N—⁷ H₂N—У-С1 N—⁷	H₂N )=N ^C\|. s—( λ-CI )=( N-⁷ ^F ? N—⁷
/=N ^NC\ /^s Α /)~ci >=< N-^ w	H₂N )=N ^NC\ /^s \\ Λ⁰¹ >=( w	/=^N 7^S \\ A^CI /=( N^⁷ Cl—(\ dcF₃ N-^

- 21 043511

Пример 1.

(R)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)nиразин-2-ил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'пиперидин]-2-амин.

Вос

О

Стадия а.

Смесь соединения 1Н-инден (11,62 г, 0,10 моль) и LiHMDS (220 мл, 1 моль/л в THF) в THF (120 мл) перемешивали при -50°C в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли трет-бутил-бис(2хлорэтил)карбамат (24,21 г, 0,10 моль) и перемешивали при -50°C в течение 1 ч. Реакцию гасили солевым раствором (300 мл). Органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения трет-бутил-спиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (10,36 г, 36%).

MS: 286 (М+Н)+.

Стадия b.

Смесь соединения трет-бутил-спиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (117,02 г, 0,41 моль) и комплекса боран-метилсульфид (10 моль/л, 220 мл) в THF (800 мл) перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Добавляли NaOH (2 моль/л, 1,2 л) и H2O2 (300 мл) и перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Органические экстракты собирали, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении in vacuo с получением смеси трет-бутил-2-гидрокси-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'карбоксилата и трет-бутил-3-гидрокси-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата в виде желтого масла (130,33 г, неочищенная).

MS: 304 (М+Н)+.

Стадия с.

Смесь трет-бутил-2-гидрокси-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата и третбутил-3-гидрокси-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (130,02 г, 0,43 моль) и перодинана Десса-Мартина (364,76 г, 0,86 моль) в DCM (2 л) перемешивали при 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 л) и солевым раствором (1 л). Органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения трет-бутил-3-оксо-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат в виде белого твердого вещества (41,75 г, 34%, 2 стадии).

MS: 302 (М+Н)+.

Стадия d.

К раствору соединения трет-бутил-3-оксо-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (41,01 г, 0,14 моль) в этоксиде титанα(IV) (80 мл) добавляли R-(+)-трет-бутилсульфинaмид (49,46 г, 0,41 моль). Полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли ЕА (0,5 л) и воду (0,5 л). Реакционную смесь фильтровали и органические экстракты собирали. Водный раствор экстрагировали с помощью ЕА (200 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении in vacuo с получением соединения трет-бутил-3-оксо-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'карбоксилат (132,05 г, неочищенное).

MS: 405 (М+Н)+.

Без очистки приступали к следующей стадии.

Стадия е.

Смесь соединения трет-бутил-3-оксо-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (132,02 г, 0,33 моль) в THF (200 мл) перемешивали при -50°C. В реакционную смесь добавляли NaBH₄

- 22 043511 (7,71 г, 0,51 моль) и обеспечивали возврат до комнатной температуры. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл). Органические экстракты собирали, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения трет-бутил-(R)-2-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-2,3дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат в виде белого твердого вещества (27,25 г, 49%, 2 стадии).

MS: 407 (М+Н)+.

Стадия f.

Смесь соединения трет-бутил-(R)-2-(((R)-трет-бутилсульфинил) амино)-2,3-дигидроспиро[инден1,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (1,16 г, 3,98 ммоль), CF₃COOH (3,6 мл) в DCM (20 мл) перемешивали при 25°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в NMP (15 мл), затем к смеси добавляли 3-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-6-хлорпиразин-2амин (1,03 г, 3,59 ммоль) и K₂CO₃ (6,60 г, 47,76 ммоль) и перемешивали при 90°C в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли Н₂О (30 мл) и фильтровали осадок. Осадок на фильтре растворяли в DCM (40 мл) и промывали солевым раствором (40 мл). Органические экстракты сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении in vacuo с получением соединения (R)-N-((R)-1'(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,55 г, 70%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия g.

К раствору соединения (R)-N-((R)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,52 г, 2,72 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли HCl/диоксан (2 мл, 4 моль/л). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и осадок фильтровали. Осадок на фильтре диспергировали в DCM (30 мл) и для регулирования до рН>10 добавляли гидроксид аммония (5 мл). Смесь промывали солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения (R)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпирuдuн4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2,3-дигидроспиро[инден-1,4'-пиперидин]-2-амин в виде желтого твердого вещества (530 мг, 42%).

MS: 454 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,64-7,66 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,13-7,15 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,05-4,09 (m, 1H), 3,91-3,95 (m, 1H), 3,54-3,60 (m, 3H), 3,12-3,18 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 1,91-2,09 (m, 2H), 1,66-1,76 (m, 1H), 1,49-1,58 (m, 1H).

Пример 2.

(S)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'пиперидин] -1 -амин.

Стадия a.

NaH (60%) (3,63 г, 90,80 ммоль) добавляли в раствор соединения 2,3-дигuдро-1H-uнден-1-он (4,00 г, 30,27 ммоль) в DMF (80 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 16°C. Добавляли по каплям трет-бутил-бис(2-хлорэтил)-карбамат (8,06 г, 33,29 ммоль). А затем смесь перемешивали в течение 16 ч при 60°C. Смесь гасили солевым раствором (200 мл), экстрагировали с помощью ЕА (100 млх2). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (100 млх2), сушили над безводным Na₂SO₄. После концентрирования остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения трет-бутил-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (1,21 г, 13%) в виде темно-красного масла.

MS: 302 (М+Н)⁺.

Стадия b.

После нагревания этоксида титана(IV) (12,00 г) до 90°C добавляли соединение трет-бутил-1-оксо1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (1,21 г, 4,01 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2сульфинамид (1,22 г, 12,04 ммоль). Затем перемешивали в течение 19 ч при 90°C. Смесь выливали в ЕА (200 мл) и добавляли солевой раствор (200 мл). Затем перемешивали в течение 15 мин, твердые вещества

- 23 043511 отфильтровывали. Жидкость отделяли. Органический слой промывали солевым раствором (200 млх2) и сушили над безводным Na₂SO₄. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения трет-буmил-(R,E)-1-((трет-бутилсульфинил)имино)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]1'-карбоксилат (1,01 г, 62%) в виде черного твердого вещества.

MS: 405 (М+Н)+.

Стадия с.

Раствор соединения трет-бутил-(R,E)-1-((трет-бутилсульфинил)имино)-1,3-дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (1,01 г, 2,50 ммоль) в THF (10 мл) охлаждали до -50°C. Добавляли порциями NaBH₄ (142 мг, 3,74 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15,5 ч с естественным нагреванием до комнатной температуры и затем выливали в ЕА (100 мл). Смесь промывали солевым раствором (100 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения трет-бутил-(S)1-(((R)-трет-бутилсульфинил) амино)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (580 мг, 57%) в виде желтого масла.

MS: 407 (М+Н)⁺.

Стадия d.

Смесь соединения трет-бутил-(S)-1-(((R)-трет-бутилсульфинuл) амино)-1,3-дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (580 мг, 1,43 ммоль) и TFA (1 мл) в DCM (5 мл) перемешивали в течение 40 мин при 20°C. Раствор концентрировали с получением соединения (R)-N-((S)-1,3-дигидроспuро [инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (520 мг, 90%) в виде желтого масла.

MS: 307 (М+Н)⁺.

Стадия е.

Смесь (R)-N-((S)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (260 мг, 0,62 ммоль), 3-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил) тио)-6-хлорпиразин-2-амина (196 мг, 0,68 ммоль) и K₂CO₃ (427 мг, 3,09 ммоль) в NMP (8 мл) перемешивали в течение 16 ч при 100°C. Смесь выливали в ЕА (200 мл) и промывали солевым раствором (200 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения (R)-N-((S)-1'-(6-амuно-5-((2-амuно-3-хлорпиридuн-4ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (260 мг, 65%) в виде желтого твердого вещества.

MS: 558 (М+Н)+.

Стадия f.

Соединение (R)-N-((S)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил) тио)пиразин-2-ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (260 мг, 0.47 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и по каплям добавляли HCl/диоксан (4 моль/л, 5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 20°C. Смесь концентрировали и остаток растворяли в метаноле (2 мл). А также добавляли ЕА (5 мл). Твердые вещества собирали фильтрацией с получением соединения (S)-1'-(6-амино-5-((2-амuно-3хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амин (123 мг, 54%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS: 454 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,81 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,27-7,36 (m, 3H), 6,12 (d, 1H), 4,21-4,35 (m, 3H), 2,97-3,24 (m, 4H), 1,77-1,91 (m, 2H), 1,49-1,59 (m, 2H).

Пример 3.

(R)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,4'-пиперидин]-2-амин.

- 24 043511

Стадия а.

Раствор соединения трет-бутил-бис(2-хлорэтил)карбамат (11,00 г, 45,43 ммоль) в HCl/диоксане (4 моль/л, 200 мл) перемешивали в течение 1 ч при 20°C. Раствор концентрировали и остаток растворяли в DCE (200 мл). К смеси добавляли триэтиламин (22,95 г, 227,14 ммоль) и бензальдегид (7,23 г, 68,14 ммоль). А затем порциями добавляли NaBH(OAc)₃ (24,07 г, 113,57 ммоль). Смесь перемешивали в течение 54 ч при 20°C и затем добавляли ЕА (300 мл) и солевой раствор (200 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении in vacuo. Остаток растворяли в растворе HCl (2 моль/л, 200 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (100 мл). Значение рН водного слоя регулировали до 9 насыщенным раствором Na₂CO₃. Смесь экстрагировали с помощью ЕА (200 мл). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением соединения N-бензил-2-хлор-N-(2хлорэтил)этан-1-амин (8,52 г, 81%) в виде бесцветного масла.

Стадия b.

В раствор соединения N-бензил-2-хлор-N-(2-хлорэтил)этан-1-амин (8,52 г, 36,70 ммоль) и 3,4-дигидронафталин-2(1H)-она (4,88 г, 33,36 ммоль) в THF (80 мл) и DMSO (50 мл) добавляли третбутилат калия (9,36 г, 83,14 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 ч при 20°C. Смесь концентрировали и разбавляли с помощью ЕА (200 мл). А затем смесь промывали солевым раствором (200 млх3). Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1'-бензил-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,4'-пиперидин]-2она (2,32 г, 21%) в виде черного масла.

MS: 306 (М+Н)+.

Стадия с.

В этоксид титана(ГУ) добавляли соединение 1'-бензил-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,4'пиперидин]-2-он (2,32 г, 7,60 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (2,76 г, 22,79 ммоль). Смесь перемешивали в течение 19 ч при 100°C. Добавляли ЕА (200 мл) и воду (200 мл). Твердые вещества отфильтровывали. Жидкую смесь отделяли. Органический слой промывали солевым раствором (100 млх5), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения (R,E)-N-(1'-бензил-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,4'-пиперидин]-2-илиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (660 мг, 21%) в виде желтого масла.

MS: 409 (М+Н)⁺.

Стадия d.

Раствор соединения (R,E)-N-(1'-бензил-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,4'-пиперидин]-2-илиден)2-метилпропан-2-сульфинамид (660 мг, 1,62 ммоль) в THF (10 мл) охлаждали до -50°C. А затем порциями добавляли NaBH₄ (122 мг, 3,23 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч с естественным нагреванием до комнатной температуры. Смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (50 млх2). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (50 млх2), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения (R)-N-((R)-1'-бензил-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,4'пиперидин]-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (195 мг, 29%) в виде желтого масла.

MS: 411 (М+Н)⁺.

Стадия е.

В раствор соединения (R)-N-((R)-1'-бензил-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,4'-пиперидин]-2-ил)2-метилпропан-2-сульфинамид (195 мг, 0,47 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли гидроксид палладия (20%, 120 мг). Смесь перемешивали в течение 18 ч при 40°C в атмосфере водорода. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением соединения (R)-N-((R)-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,4'пиперидин]-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (92 мг, 60%).

MS: 321 (М+Н)⁺.

Стадия f.

Соединение (R)-N-((R)-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,4'-пиперидин]-2-ил)-2-метилпропан-2сульфинамид (92 мг, 0,29 ммоль) растворяли в NMP (3 мл). Добавляли 3-((2-амино-3-хлорпиридин-4ил)тио)-6-хлорпиразин-2-амин (91 мг, 0,32 ммоль) и K2CO3 (198 мг, 1,44 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°C и разбавляли с помощью ЕА (30 мл), промывали солевым раствором (30 млх3). Органический слой сушили безводным Na₂SO₄. Остаток очищали с помощью Pre-TLC с получением соединения (R)-N-((R)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,4'-пиперидин]-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (18 мг, 11%) в виде грязно-белого твердого вещества.

Стадия g.

В раствор соединения (R)-N-((R)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,4'-пиперидин]-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (18 мг, 0,03 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли HCl/диоксан (4 моль/л, 2 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали и дважды промывали с помощью ЕА. Твердые вещества сушили в вы- 25 043511 соком вакууме с получением соединения (R)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-3,4-дигидро-2Н-спиро[нафталин-1,4'-пиперидин]-2-амин (14 мг, 88%) в виде грязно-белого твердого вещества.

MS: 468 (М+Н)+.

Пример 4.

(R)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-5,6дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-7,4'-пиперидин]-6-амин.

Стадия a.

NaHMDS (38 мл, 2 моль/л в THF) по каплям добавляли к смеси соединения 2-фтор-3-метилпиридин (5,56 г, 50,00 ммоль), 1-трет-бутил-4-этил-пиперидин-1,4-дикарбоксилата (14,15 г, 55,00 ммоль) в толуоле (50 мл) при 0°C, затем обеспечивали естественное нагревание до 20°C и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили солевым раствором (100 мл). Органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения 1-(трет-бутил)-4-этил-4-(3-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1,4дикарбоксилат (6,32 г, 36%) в виде желтого масла.

MS: 349 (М+Н)⁺.

Стадия b.

Смесь соединения 1-(трет-бутил)-4-этил-4-(3-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1,4-дикарбоксилат (4,80 г, 13,78 ммоль), LDA (2 моль/л, 17 мл) в THF (48 мл) перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Смесь удаляли при пониженном давлении in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения трет-бутил-6-оксо-5,6-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-7,4'-пиперидин]1'-карбоксилат (0,95 г, 23%) в виде красного масла.

MS: 303 (М+Н)⁺.

Стадия с.

К раствору соединения трет-бутил-6-оксо-5,6-дигидроспиро [циклопента[b]пиридин-7,4'пиперидин]-1'-карбоксилат (0,94 г, 3,11 моль) в этоксиде титана(IV) (5 мл) добавляли R-(+)-третбутилсульфинамид (1,13 г, 9,33 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли ЕА (30 мл) и воду (20 мл). Реакционную смесь фильтровали и органические экстракты собирали. Водный раствор экстрагировали с помощью ЕА (10 млх2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении in vacuo с получением соединения трет-бутил-(R,Z)-6-((третбутилсульфинил)имино)-5,6-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (2,51 г, неочищенное) в виде красного масла. Без очистки приступали к следующей стадии.

MS: 406 (М+Н)⁺.

Стадия d.

Раствор соединения трет-бутил-(R,Z)-6-((трет-бутилсульфинил) имино)-5,6дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (2,12 г, неочищенное) в THF (20 мл) перемешивали при -50°C. К реакционной смеси добавляли NaBH₄ (176 мг, 4,66 ммоль) и обеспечивали естественное охлаждение до комнатной температуры. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл). Органические экстракты собирали и сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении in vacuo. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения трет-бутил-(R)-6-(((S)-трет-бутилсульфинил)амино)-5,6-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (0,21 г, 17%, 2 стадии) в виде желтого твердого вещества.

MS: 408 (М+Н)⁺.

Стадия е.

Смесь соединения трет-бутил-(R)-6-(((S)-трет-бутилсульфинил)амино)-5,6дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат (204 мг, 0,50 ммоль), CF₃COOH (1 мл) в DCM (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в NMP (10 мл), затем в смесь добавляли 3-((2-амино-3- 26 043511 хлорпиридин-4-ил)тио)-6-хлорпиразин-2-амин (144 мг, 0,50 ммоль) и K₂CO₃ (0,82 г, 6,00 ммоль) и перемешивали при 95°C в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли Н₂О (50 мл). Водный раствор экстрагировали с помощью ЕА (30 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении in vacuo с получением соединения (S)-N-((R)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)5,6-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-7,4'-пиперидин]-6-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (302 мг, неочищенное). Без очистки приступали к следующей стадии.

MS: 559 (М+Н)+.

Стадия f.

К раствору соединения (S)-N-((R)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)5,6-дигидроспиро[циклопента[Ь] пиридин-7,4'-пиперидин]-6-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (302 мг, 0,54 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли HCl/диоксан (4 моль/л, 1 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч и осадок фильтровали. Осадок на фильтре растворяли в МеОН (2 мл), затем в него добавляли DCM (15 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и фильтровали с получением соединения (R)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-5,6-дигидроспиро[циклопента[Ь]пиридин7,4'-пиперидин]-6-амин (163 мг, 71%, 2 стадии) в виде желтого твердого вещества.

MS: 455 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (600 МГц, MeOH-d₄) δ 8,69 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,92-7,96 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,54-4,67 (m, 3H), 3,89-3,95 (m, 1H), 3,37-3,61 (m, 3H), 2,79-2,86 (m, 1H), 1,93-2,20 (m, 3H).

Пример 5.

(S)-1 '-(6-амино-5 -((2-амино-3 -хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-6-метокси-1,3-дигидроспиро [инден2,4'-пиперидин] -1 -амин.

Стадия а.

Смесь трет-бутил-6-метокси-1 -оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин] -1 '-карбоксилата (557 мг, 1,68 ммоль) и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (610 мг, 5,04 ммоль) в Ti(OEt)₄ (5 мл) перемешивали в течение 16 ч при 100°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли ЕА (20 мл) и водой (30 мл). Полученную смесь фильтровали через слой целита, затем промывали с помощью ЕА. Фильтрат промывали солевым раствором (1х50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(R,Z)-1-((трет-бутилсульфинил)имино)-6метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (0,98 г), который применяли в следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 435 (М+Н)+.

Стадия Ь.

К раствору трет-бутил-(R,Z)-1 -((трет-бутилсульфинил)имино)-6-метокси-1,3-дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (0,98 г, 2,25 ммоль) в THF (10 мл) с температурой -50°C добавляли NaBH₄ (0,17 г, 4,51 ммоль). Обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕА (50 мл) и водой (50 мл), органический слой отделяли, промывали солевым раствором (1х50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:5, объем/объем) с получением трет-бутил-(S)-1-(((R)-третбутилсульфинил)амино)-6-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (380 мг).

MS: масса/заряд 437 (М+Н)⁺.

Стадия с.

К раствору трет-бутил-(S)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-6-метокси-1,3-дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (380 мг, 0,87 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (2 мл) и перемешивали в течение 1,5 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в NMP (10 мл), добавляли 3-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-6-хлорпиразин-2-амин (301 мг, 1,04 ммоль) и K₂CO₃ (601 мг, 4,35 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 100°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и ЕА (50 мл). Водный слой отделяли, органический слой промывали солевым раствором (2х50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄,

- 27 043511 фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью MeOH:DCM=1:20, объем/объем) с получением (R)-N((S)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-5-метокси-1,3-дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (254 мг).

MS: масса/заряд 588 (М+Н)+.

Стадия d.

К раствору (R)-N-((S)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил) тио)пиразин-2-ил)-5-метокси1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (254 мг, 0,43 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли по каплям HCl (4 М раствор в 1,4-диоксане, 3 мл) и перемешивали в течение 30 мин при к.т. Реакционную смесь фильтровали и собранный осадок сушили в вакуумной печи с получением (S)-1 '-(6-амино-5 -((2-амино-3 -хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-6-метокси-1,3 -дигидроспиро [инден-2,4'пиперидин]-1-амина (221 мг) в виде соли HCl.

MS: масса/заряд 484 (М+Н)+.

¹H ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ 7,90 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,28 (d, 1H),7,12 (d, 1H), 6,95-6,89 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,50-4,35 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,49-3,40 (m, 2Н), 3,16-3,08 (m, 2H), 2,01-1,66 (m, 4H).

Следующие примеры синтезировали с применением вышеуказанной процедуры или модифицированной процедуры с использованием соответствующего промежуточного соединения А и промежуточного соединения В.

Следующие примеры представляют собой соединения в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли.

Таблица 16

№ пр.	Химическое название	Структура	Ή ЯМР и MS: (Μ+Η)⁺
6	(R)-1 -(4-((3 -амино-5 (2-амино-2,3дигидроспиро[инден1,4'-пиперидин]-1 'ил)пиразин-2-ил)тио)3,3 -дифтор инд олин-1 ил)этан-1-он	°=γ^ΝΌ ^H*^N	Ή ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ 8,07 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,39-7,30 (m, 5H), 6,64 (d, 1H), 4,52 (t, 2H), 4,28-4,12 (m, 3H), 3,57-3,53 (m, 3H), 3,00 (d, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,01-1,65 (m, 4H). MS: 523 (M+H)⁺.
7	1-(4-((3-амино-5 ((2R)-2- аминоспиро[бицикло[ 3.1.0]гексан-3,4'пиперидин!-!'-	h₂n ХЛНД» °Υ vJ ^Η2Ν	Ή ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ 8,05 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 6,51 (d, 1H),

- 28 043511

	ил)пиразин-2-ил)тио)3,3 -дифтор инд олин-1 ил)этан-1-он		4,51 (t, 2H), 4,254,10 (m, 2H), 3,32 (d, 1H), 3,24 (d, 1H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,91 (d, 1H), 1,711,39 (m, 8H). MS: 487 (M+H)⁺.
8	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)3,4-дигидро-1Нспиро[нафталин-2,4'пиперид ин] -1 -амин	h₂n	Ή ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,39-7,28 (m, 3H), 6,57 (d, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,74-3,56 (m, 2H), 3,07-2,92 (m, 2H), 2,24-2,19 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,81-1,52 (m, 3H). MS: 468 (M+H)⁺.
9	(R)-1 -(6-амино-5 -((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)7',8'-дигидро-5'Нспиро[пиперидин-4,6'хинолин]-7'-амин	h₂n—<7 h₂n	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,75 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,34 (t, 2H), 3,93 (t, 1H), 3,83-3,76 (m, 2H), 3,53-3,35 (m, 4H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,83 (d, 1H), l,71(d, 1H). MS: 469 (M+H)⁺.
10	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)5,7- дигидроспиро[циклоп ента[Ь]пиридин-6,4'пиперид ин] -5 -амин	h₂n ^cix^s4^OC0 ^h2N—ζ d h₂n N—	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,31 (d, 1H), 7,677,63 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 5,76 (d, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,203,08 (m, 3H), 2,75 (d, 1H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,53 (d, 1H), 1,13 (d, 1H). MS: 455 (M+H)⁺.

- 29 043511

и	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)5-метокси-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	h₂n H₂N—Э H₂N	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,80 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,92-6,79 (m, 2H), 6,11 (d, 1H), 4,37-4,15 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,253,10 (m, 3H), 2,97 (d, 1H), 1,84-1,67 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,51-1,41 (m, 1H). MS: 484 (M+H)⁺.
12	(8)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)4,6- дигидроспиро[циклоп ента[Ь]тиофен-5,4'пиперид ин] -4-амин	h₂n H₂N—/ у h₂n N=/	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,87 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,47-3,12 (m, 4H), 2,11-1,78 (m, 4H). MS: 460 (M+H)⁺.
13	(S)- Гамино- Г-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-6карбонитрил	h₂n ХрлОрСх ^H ₂N%\ J h₂N N-^	Ή ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,403,07 (m, 4H), 1,791,72 (m, 2H), 1,581,49 (m, 2H). MS: 479 (M+H)⁺.
14	(8)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)4-метокси-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	Ο-ΖΛ / )=/ CM r Ί ^{T x}z^ _zp^z ° T z CM T	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,89 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,51-3,38 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 2H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1,79 (d, 1H), 1,66 (d, 1H).

- 30 043511

			MS: 484 (Μ+Η)⁺.
15	(8)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)6-хлор-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	h₂n η₂ν-(\ Λ η₂ν Ν-^	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,80 (d, 1Η), 7,72 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 6,12 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,23-2,94 (m, 4H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,58-1,49 (m, 2H). MS: 488 (M+H)⁺.
16	(S)-1 -амино- Г-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,здигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-4карбонигрил	η₂ν 9^ν )=Ν /— Cl s—ζ Ν X Д J Η₂Ν—9 Η₂Ν Ν=/	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,89-7,76 (m, ЗН), 7,72 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,52-3,36 (m, 4H), 1,99-1,86 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,73-1,61 (m, 1H). MS: 479 (M+H)⁺.
17	(S)-1 -амино- Г-(6амино-5 -((2-амино-3 хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-4карбоксамид	ο^ΝΗ₂ η₂ν ] Χ=^Ν /— Cl S—ζ Ν Υ Д J V/ _Ν_ν Η₂Ν—2 Η₂Ν Ν^=Ζ	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,78-7,60 (m, 4H), 7,52-7,42 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,494,35 (m, 2H), 4,30 (d, 1H), 3,45-3,25 (m, 4H), 1,95-1,56 (m, 4H). MS: 497 (M+H)⁺.
18	(К)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 - амин	Η₂Ν ^С\|улХУОСО η₂ν—<9 Η₂Ν Ν=/	MS: 454 (M+H)⁺·
19	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)2-хлор-5,7дигидроспиро[циклоп ента[Ь]пиридин-6,4'-	η₂ν Η₂Ν-Χ β η₂ν Ν—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,86-7,80 (m, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 4,41-4,29 (m, 2H), 4,08 (s,

- 31 043511

	пиперидин] -5 -амин		1H), 3,32-3,18 (m, 3H), 2,97 (d,lH), 1,93-1,79 (m, 2H), 1,65 (d, 1H), 1,49 (d, 1H). MS: 489 (M+H)⁺.
20	(8)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)3-метокси-5,7дигидроспиро[циклоп ента[с]пиридин-6,4'пиперид ин] -7-амин	h₂n h₂n—Э h₂N N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,08 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,47.3,34 (_m, 4H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,71 (d, 1H). MS: 485 (M+H)⁺.
21	(8)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)5,7- дигидроспиро[циклоп ента[с]пиридин-6,4'пиперид ин] -7-амин	h₂n H₂N—A h₂n N-^J	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,16 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,11 (d, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,43-4,13 (m, 2H), 3,73-3,12 (m, 4H), 1,91-1,75 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 1H). MS: 455 (M+H)⁺
22	(8)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)5,7- дигидроспиро[циклоп ента[с]пиридин-6,4'пиперид ин] -5 -амин	h₂n H₂N—ζ A H₂N N-^	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,92 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,52 (t, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,46-3,29 (m, 3H), 2,19-1,65 (m, 4H). MS: 455 (M+H)⁺.
23	(8)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)6-метил-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	h₂n H₂N~4 / h₂n N—	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,80 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25-7,10 (m, 2H), 6,12 (d, 1H), 4,40-4,13 (m, 3H), 3,28-3,04 (m, 3H),

- 32 043511

			2,98-2,85 (d, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,871,68 (m, 2H), 1,621,40 (m, 2H). MS: 468 (M+H)⁺.
24	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)б-(метилсульфонил)1,з- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 - амин	h₂n ^Η2^Ν Η₂Ν ОО	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,08 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,73-7,54 (m, 3H), 5,98 (d, 1H), 4,47-4,31 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 3,34-3,20 (m, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,02 (d, 1H), 1,97-1,80 (m, 2H), 1,72-1,48 (m, 2H). MS: 532 (M+H)⁺.
25	(1S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)б-(метилсульфинил)1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	η₂ν h₂n4 / h₂n a N—'	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,86-7,79 (m, 1H), 7,72-7,59 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 4,40-4,26 (m, 3H), 3,32-3,11 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 1,95-1,77 (m, 2H), 1,76-1,58 (m, 2H). MS: 516 (M+H)⁺.
26	(S)- Гамино- Г-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-6карбоксамид	h₂n ^Ч/λθρθγΝΗ; ^H2^N Ч_/ H₂N	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62- 7,6 l(m, 2H), 7,47 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,39-4,26 (m, 2H), 3,35-3,17 (m, 4H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,70 (d, 1H), 1,61 (d, 1H). MS: 497 (M+H)⁺.
27	(S)-1 -амино-1 '-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)Ν,Ν-диметил-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-6карбоксамид	H₂N h₂n-(\ > h₂n Д	^XH ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,61 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 5,93 (d, 1H), 4,36-4,28 (m, 3H), 3,34-3,26 (m, 2H), 3,22-3,15 (d, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,03

- 33 043511

			(s, 3Η), 1,88-1,76 (m, 2Η), 1,68-1,59 (m, 2Η). MS: 525 (M+H)⁺.
28	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)6-бром-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	h₂n ^Η2^Ν \\ # Η₂Ν Ν—	Ή ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ 7,75 (s, 1Η), 7,74 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,24-3,15 (m, 2H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,77 (d, 1H), 1,67 (d, 1H). MS: 532 (M+H)⁺.
29	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)4-бром-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	Η₂Ν ВГ ^Η2Ν—Λ Η₂Ν Ν-^J	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,77 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,463,34 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,03-1,62 (m, 4H). MS: 532 (M+H)⁺.
30	(S)-1 '-(5-((2-амино-3 хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)- 5,7- дигидроспиро[циклоп ента[Ь]пиридин-6,4'- пиперид ин] -5 -амин	νΗΖλΟρΟ ^Η2^Ν	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,39 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,317,28 (m, 1H), 5,95 (d, 1H), 4,42-4,36 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,37-3,33 (m, 2H), 3,26 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 1,941,81 (m, 2H), 1,691,45 (m, 2H). MS: 440 (M+H)⁺.
31	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,3-	Η₂Ν /=Ν /—\ ci /^S—ν /—^Ν /\ 11 Τ )=\ Ν—^{Χ η}2Ν—(\ ζ> Η₂Ν Ν—	Ή ЯМР (600 МГц, MeOHd4) δ 8,01-7,58 (m, 8Η), 6,51 (d, 1Н), 4,64 (s, 1H), 4,54

- 34 043511

	дигидроспиро[циклоп ента[а]нафталин-2,4'пиперид ин] -3 -амин		(d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,65-3,48 (m, 4H), 2,11-1,89 (m, 3H), 1,73 (d, 1H). MS: 504 (M+H)⁺
32	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)6-хлор-5 -метокси-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	h₂n h₂n4 A h₂n	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,64-7,63 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,13-3,06 (m, 2H), 3,01 (d, 1H), 2,63 (d, 1H), 1,76-1,71 (m, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,50 (d, 1H), 1,17 (d, 1H). MS: 518(M+H)⁺.
33	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1,6диамин	h₂n h₂n—у h₂n N^=/	Ή ЯМР (600 МГц, MeOHd4) δ 7,64 (d, 2Η), 7,13 (d, 1Н), 6,88 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,30 (d, 2H), 3,35-3,26 (m, 2H), 3,08 (d, 2H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,76 (d, 2H), 1,65 (d, 1H). MS: 469 (M+H)⁺.
34	(S)-( 1 -амино-1 '-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-4ил)диметилфосфина оксид	II \__/ о /—\ x/'z CXI Z cm \| ⁼ V z CN I	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,80-7,68 (m, 2H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 5,96 (d, 1H), 4,41-4,24 (m, 3H), 3,48- 3,3 l(m, 4H), 1,961,79 (m, 8H), 1,711,55 (m, 2H). MS: 530 (M+H)⁺.
35	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)6-(трифторметил)-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	h₂n H₂N—< v h₂n N^=Z	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,72-7,71 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,344,23 (m, 2H), 3,37-

- 35 043511

			3,31 (d, 1H), 3,213,14 (m, 2H), 3,093,05 (d, 1H), 1,821,76 (m, 2H), 1,561,53 (m, 2H). MS: 522 (M+H)⁺.
36	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)6-( 1 Н-имид азол-1 -ил)1,здигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	h₂n h₂n—Э h₂n U-y	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 9,22 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71-7,52 (m, 5H), 6,15 (d, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,63-3,23 (m, 4H), 2,88 (d, 1H), 1,91 (d, 2H), 1,68 (d, 1H), 1,48 (d, 1H). MS: 520 (M+H)⁺.
37	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)6-( 1 Н-пиррол-1 -ил)1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 - амин	h₂n N=/	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,81 (s, 1H), 7,757,70 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,34-6,29 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,42 (d, 2H), 3,24 (d, 2H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,81 (d, 1H), 1,72 (d, 1H). MS: 519 (M+H)⁺.
38	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)6-бром-5-фтор-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	H₂N h₂n—(/ у h₂n N=/	Ή ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ 7,84 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,514,42 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 3,47-3,39 (m, 2H), 3,27-3,20 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,84-1,73 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H). MS: 550 (M+H)⁺.

- 36 043511

39	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)5,6-дифтор-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	h₂n h₂n—2 h₂n N=/	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,82 (d, 1H), 7,767,73 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,11 (d, 1H), 4,36-4,20 (m, 3H), 3,22-3,10 (m, 3H), 2,99-2,95 (d, 1H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 2H). MS: 490 (M+H)⁺.
40	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)6,7-дифтор-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	h₂n h₂n—f p h₂n	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,65-7,63 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 2H), 5,75 (d, 1H), 4,224,17 (m, 2H), 3,83 (s, 1H), 3,16-3,02 (m, 3H), 2,62 (d, 1H), 1,78-1,71 (m, 1H), 1,68-1,55 (m, 1H), 1,51 (d, 1H), 1,11 (d, 1H). MS: 490 (M+H)⁺.
41	(S)-( 1 -амино- Г-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)5-фтор-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-6ил)диметилфосфина оксид	h₂n H₂N—ζ /) H₂N / N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,97-7,92 (m, 1H), 7,64-7,63 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 1H), 5,96 (d, 1H), 4,444,38 (m, 2H), 4,31 (d, 1H), 3,34-3,21 (m, 4H), 1,93-1,80 (m, 8H), 1,75-1,71 (m, 1H), 1,66-1,62 (m,lH). MS: 548 (M+H)⁺.
42	(S)-1 -амино- Г-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)5-фтор-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-6карбонитрил	h₂n h₂n-(\ Λ h₂n	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,90 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,47-3,20 (m, 4H), 2,01-1,82 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H). MS: 497 (M+H)⁺.

- 37 043511

43	(S)-1 -амино- Г-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)5-фтор-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-6карбоксамид	h₂n νΧχχχ ^НгЫ H₂N J	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,87 (d, 1H), 7,687,59 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 4,31-4,26 (d, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,39-3,18 (m, 3H), 2,90-2,86 (d, 1H), 1,96-1,74 (m, 2H), 1,61-1,57 (m, 1H), 1,44-1,41 (m, 1H). MS: 515 (M+H)⁺.
44	(8)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)2-хлор-4,6дигидроспиро[циклоп ента[<1]тиазол-5,4'пиперид ин] -4-амин	h₂n ^ci _m4UⁿCX>-^ci h₂n—О h₂n	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,65 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,80 (s, 1H), 3,41-3,28 (m, 2H), 2,91-2,76 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,66-1,47 (m, 3H). MS: 495 (M+H)⁺.
45	(К)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)ЗНспиро[бензофуран2,4'-пиперидин]-3амин	h₂n h₂n—ζ h₂n N—	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 4,32-4,20 (m, 3H), 3,33-3,29 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 3H). MS: 456 (M+H)⁺.
46	(S)-1 -(1 -амино-1 '-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)- 1,з- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-6ил)мочевина	ХХо£ал_нг H₂N—(\ /) H₂N H	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,68 (s, 1H), 7,647,59 (m, 2H), 7,317,25 (m, 2H), 5,93 (d, 1H), 4,43-4,25 (m, 3H), 3,31-3,11 (m, 4H), 1,88-1,60 (m, 4H). MS: 512 (M+H)+.
47	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)5-бром-1,3-	h₂n h₂n—ζ э h₂n	^XH ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,84 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53-7,41 (m,

- 38 043511

	дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин		2Η), 6,51 (d, 1Η), 4,50-4,28 (ш, ЗН), 3,51-3,35 (m, 2H), 3,30-3,17 (m, 2H), 2,02-1,83 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 1H). MS: 532 (M+H)⁺.
48	(S)-1 '-(5-((2-амино-3 хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)- 1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 - амин	^{Η2Ν Η2Ν}	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,35-7,28 (m, 3H), 6,23 (d, 1H), 4,434,31 (m, 3H), 3,383,23 (m, 3H), 3,032,99 (d, 1H), 1,931,78 (m, 2H), 1,611,54 (m, 2H). MS: 439 (M+H)⁺.
49	(S)-1 '-(5-((3 -хлор-2 (диметиламино)пирид ин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	Ν Λ # Η₂Ν / Ν-^J	Ή ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ 8,50 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,513,40 (m, 2H), 3,33 (s, 6H), 3,28-3,19 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,80 (d, 1H), 1,68 (d, 1H). MS: 467 (M+H)⁺.
50	(8)-Г-(5-((3-амино-2хлорфенил)тио)пираз ин-2-ил)-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	^cw-CLⁿOCQ ^Η2Ν A / Η₂Ν	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35-7,29 (m, 3H), 6,97 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,32-4,22 (m, 2H), 3,28-3,19 (m, 3H), 3,02-2,98 (d, 1H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,60-1,46 (m, 2H).

- 39 043511

			MS: 438 (M+H)⁺.
51	(S)-1 '-(5-((3 -хлор-2мeτoκcиπиpидин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,здигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	) h₂n	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,52 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39-7,26 (m, 3H), 6,33 (d, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,30 (d, 1H), 3,94 (d, 3H), 3,23 (m, 3H), 3,072,95 (m, 1H), 1,871,71 (m, 2H), 1,631,49 (m, 2H). MS: 454 (M+H)⁺.
52	(S)-1 '-(6-амино-5-((3 хлор-2- (диметиламино)пирид ин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 - амин	h₂n _ч ^ciX^OpO /^N4 / H₂N / N-^J	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,89 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,41-7,20 (m, 3H), 6,24 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,27-3,11 (m, 3H), 3,05 (s, 6H), 3,02-2,93 (d, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,62-1,46 (m, 2H). MS: 482 (M+H)⁺.
53	(S)-1 '-(6-амино-5-((3 амино-2хлорфенил)тио)пираз ин-2-ил)-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	H₂N ^cw ^ΗζΝ // H₂N	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,61 (d, 1H), 7,357,27 (m, 4H), 7,006,93 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,07 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,19-3,28 (m, 3H), 3,21 (d, 1H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H). MS: 453 (M+H)⁺.
54	(S)-1 '-(6-амино-5-((3 хлор-2метоксипиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 - амин	h₂n θνΗζλορο 0-4 ) h₂N / N—	^XH ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) δ 7,87 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 3H), 6,19 (d, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,92 (s, 4H), 3,193,06 (m, 3H), 2,71-

- 40 043511

			2,67 (d, 1H), 1,821,58 (m, 2H), 1,481,39 (m, 1H), 1,191,16 (m, 1H). MS: 469 (M+H)⁺
55	(8)-Г-(6-амино-5- ((2,3- д ихлорф енил)тио)пир азин-2-ил)-1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 - амин	h₂n ^Cl—h₂n	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,69 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,39-7,27 (m, 3H), 7,23 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,22-3,13 (m, 3H), 3,02-2,98 (d, 1H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 2H). MS: 472 (M+H)⁺.
56	(R)-1 '-(5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)ЗНспиро[бензофуран2,4'-пиперидин]-3амин	H₂N—( Λ h₂N N—	Ή ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ 8,38 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,96 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,54-3,45 (m, 2H), 2,01-1,83 (m, 4H). MS: 441 (M+H)⁺.
57	(S)-( 1 -амино- Г-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-6ил)диметилфосфина оксид	H₂N h₂n—\ h₂n β	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d^ δ 7,77 (d, 1H), 7,697,63 (m, 1H), 7,617,59 (m, 2H), 7,447,42 (m, 1H), 5,94 (d, 1H), 4,32-4,27 (m, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,32-3,23 (m, 2H), 2,86 (d, 1H), 2,58 (d, 1H), 1,941,73 (m, 8H), 1,51 (d, 1H), 1,37 (d, 1H). MS: 530 (M+H)⁺.
58	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-	h₂n h₂n-% /) h₂N N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,62-7,60 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,13

- 41 043511

	6-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин		(d, 1H), 7,07-6,97 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 4,59-4,54 (m, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,63-3,56 (m, 2H), 3,35-3,22 (m, 2H), 3,14-3,03 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,86-1,58 (m, 5H). MS: 554 (M+H)⁺.
59	(S)-( 1-амино- Г-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,з- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-6ил)(пиперидин-1 ил)метанон	h₂n h₂n4J h₂n J	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,61 (t, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 5,93 (d, 1H), 4,39-4,27 (m, 3H), 3,80-3,64 (m, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,24 (d, 1H), 3,10 (d, 1H), 1,881,50 (m, 10H). MS: 565 (M+H)⁺.
60	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)6-морфолино-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	^H2^N~4 / H₂N I 1	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,62-7,58 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 4,33-4,24 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,83 (t, 4H), 3,24 (t, 2H), 3,12 (t, 4H), 3,07 (d, 1H), 2,88 (d, 1H), 1,821,73 (m, 2H), 1,621,53 (m, 2H). MS: 539 (M+H)⁺.
61	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)5,6,7-трифтор-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	h₂n h₂n—f » h₂n (I N=/	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,63 (d, 2H), 7,277,17 (m, 1H), 5,95 (d, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 3,303,12 (m, 4H), 1,941,88 (m, 1H), 1,851,70 (m, 2H), 1,61 (d, 1H). MS: 508

- 42 043511

			(M+H)⁺.
62	(S)-4-(l -амино-1 '-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,здигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-6ил)морфолин-3 -он	h₂n ^h2ⁿ4 J H₂N 1 j	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,68-7,55 (m, 2H), 7,45-7,32 (m, 3H), 5,92 (d, 1H), 4,454,25 (m, 5H), 4,05 (t, 2H), 3,79 (d, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,20 (d, 1H), 3,07 (d, 1H), 1,90-1,60 (m, 4H). MS: 553 (M+H)⁺.
63	(S)-N-(l -амино-1 '-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-6ил)метансульфонамид	v(“t7O^Q_N.M_S ^H2^N—(\ / H₂N H	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,59 (t, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,15-7,12 (m, 1H), 5,92 (d, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,30-3,21 (m, 2H), 3,14 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,89 (d, 1H), 1,851,75 (m, 2H), 1,621,49 (m, 2H). MS: 547 (M+H)⁺.
64	(8)-Г-(6-амино-5-((2- амино-3- хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)- 1,3- дигидроспиро[циклоп ента[Ь]хинолин-2,4'пиперид ин] -1 -амин	h₂n H₂N—ζ A ^H2^N N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 9,26 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,30-8,20 (m, 2H), 8,02 (t, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,45 (t, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,971,83 (m, 2H). MS: 505 (M+H)⁺.
65	(К)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)5,7- дигидроспиро[циклоп ента[с]пиридин-6,4'пиперид ин] -5 -амин	h₂n H₂N—ζ A H₂N	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,53 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,62-7,52 (m, 3H), 5,93 (d, 1H), 4,40-4,33 (m, 3H), 3,55-3,02 (m, 4H), 1,92-1,53 (m, 4H). MS: 455 (M+H)⁺.

- 43 043511

66	(8)-Г-(6-амино-5- ((2,3 -дихлорпиридин4-ил)тио)пиразин-2- ил)-1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 - амин	h₂n А^ЧЭ'ОрО ^С\|~Л Р H₂N	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,05 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42-7,32 (m, 3H), 6,73 (d, 1H), 4,45-4,43 (m, 3H), 3,42-3,20 (m, 4H), 2,02-1,62 (m, 4H). MS: 473 (M+H)⁺.
67	(1К,ЗК)-Г-(6-амино-5((2-амино-Зхлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,здигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1,3диамин	h₂n h₂n ^-tyopo H₂N—/) h₂N N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,74-7,62 (m, 4H), 7,62-7,52 (m, 2H), 5,98 (d, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,02-3,82 (m, 4H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 2H). MS: 469 (M+H)⁺
68	(S)-1 '-(5-((2-амино-3 хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)2-хлор-4,6дигидроспиро[циклоп ента[<1]тиазол-5,4'пиперид ин] -6-амин	/=N /—\ z-^^N h₂n—ζ A h₂n N—	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 4,26-4,09 (m, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,463,23 (m, 2H), 2,912,71 (m, 2H), 1,921,77 (m, 1H), 1,741,54 (m, 3H). MS: 480 (M+H)⁺.
69	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)2-хлор-4,6дигидроспиро[циклоп ента[<1]тиазол-5,4'пиперид ин] -6-амин	H₂N h₂n—у P h₂n	MS: 495 (M+H)⁺
70	(S)-1-амино-1'-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)ЗН-спиро[индолизин2,4'-пиперидин]5(1Н)-он	^H ₂N о ^cw4><Jp0 H2N-4 p h₂n N—	Ή ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ 7,84 (d, 1H), 7,917,87 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,61-4,38 (m, 4H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,99 (d,

- 44 043511

			1H), 1,81 (d, 1H). MS: 471 (M+H)⁺
71	(R)-1 '-(5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)спиро[индолин2,4'-пиперидин]-3- амин	\|_\| η₂ν—ζ J h₂n N—	Ή ЯМР (600 МГц, MeOH-d4) δ 8,37 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,756,69 (m, 2H), 5,95 (d, 1H), 4,38-4,26 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,52-3,49 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 4H). MS: 440 (M+H)⁺.
72	(R)-l'-(6-aMHHO-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)6,7дигидроспиро[циклоп ента[Ь]пиридин-5,4'пиперид ин] -6-амин	^Н% On Cl s—ζ λ-Ν Y J Μ ^N ' h₂n—(/ Э h₂n N=/	MS: 455 (M+H)⁺.
73	(8)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)3-хлор-5,7дигидроспиро[циклоп ента[Ь]пиридин-6,4'пиперид ин] -5 -амин	h₂n θνΗϊλοχΧ ^H2N—(\ h₂n N—⁷	MS: 489 (M+H)⁺.
74	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)б-(метилтио)-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	H₂N h₂n-< / H₂N	MS: 500 (M+H)⁺.
75	(8)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)6-(4-метилпиперазин1-ил)-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	h₂n h₂n—ζ h₂n	MS: 552 (M+H)⁺
76	(S)-l'-(5-((2,3дихлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)1,3-	^Cl—# h₂n N-^	MS: 458 (M+H)⁺·

- 45 043511

	дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин
77	(S)-1 '-(6-амино-5-((2(трифторметил)пирид ин-3 -ил)тио)пиразин2-ил)-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 амин	h₂n О η₂ν	MS: 473 (Μ+Η)⁺.
78	(S)-1 -(4-((3 -амино-5(1-амино-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 'ил)пиразин-2-ил)тио)3,3 -дифтор инд олин-1 ил)этан-1-он	η₂ν VViOpO Η₂Ν	MS: 523 (Μ+Η)⁺.
79	(8)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)2-(трет-бутил)-4,6дигидроспиро[циклоп ента[Ь]тиофен-5,4'пиперид ин] -4-амин	η₂ν η₂ν—η₂ν Ν=/	MS: 516(Μ+Η)⁺.
80	(S)-1 -амино-1 '-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)- 1,з- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-6карбоновая кислота	^Η2Ν—ζ Э Η₂Ν Д Ν—^υ	MS: 498 (Μ+Η)⁺.
81	(2К)-Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)спиро[бицикло[3.1. 0]гексан-3,4'пиперид ин] -2-амин	Η₂Ν η₂ν—η₂ν Ν^=/	MS: 418 (Μ+Η)⁺.

Пример 82.

(S)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-5,7дигидроспиро[циклопента[Ь]пиридин-6,4'-пиперидин]-7-амин.

Стадия а.

Смесь трет-бутил-7-оксо-5,7-дигидроспиро[циклопента[Ь]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (936 мг, 3,10 ммоль) и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (1045 мг, 8,62 ммоль) в Ti(OEt)₄ (8 мл) перемешивали в течение 2 ч при 100°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли ЕА (50 мл) и водой (50 мл). Полученную смесь фильтровали через слой целита, затем промывали с помощью ЕА. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(R,Z)-7-((трет-бутилсульфинил)имино)-5,7дигидроспиро[циклопента[Ь]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,41 г).

MS: масса/заряд 406 (М+Н)+.

Стадия Ь.

К раствору трет-бутил-(R,Z)-7-((трет-бутилсульфинил)имино)-5,7дигидроспиро[циклопента[Ь]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,41 г, 3,48 ммоль) в THF (50 мл) с температурой -40°C добавляли ВН₃ (1 М раствор в THF, 10,00 мл, 10,00 ммоль). Обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили солевым раствором (100 мл). Водный слой отделяли, экстрагировали с помощью ЕА (1x60 мл), органические слои объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

- 46 043511

Остаток растворяли в МеОН (100 мл) и перемешивали в течение 15 ч при 80°C. После охлаждения до к.т.

реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью MeOH:DCM=1:60, объем/объем) с получением трет-бутил-(S)-7-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'пиперидин]-1'-карбоксилата (309 мг).

MS: масса/заряд 408 (М+Н)+.

Стадия с.

К раствору трет-бутил-(S)-7-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-5,7дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (309 мг, 0,76 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли HCl (4 М раствор в ЕА, 2 мл, 8,00 ммоль) и перемешивали в течение 1,5 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (S)-5,7дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-7-амuна (227 мг).

MS: масса/заряд 204 (М+Н)+.

Стадия d.

Смесь (S)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-7-амина (соль HCl, 227 мг, 1,12 ммоль), 3-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-6-хлорпиразин-2-амина (249 мг, 0,86 ммоль) и K2CO3 (1149 мг, 8,31 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) перемешивали в течение 44 ч при температуре образования флегмы. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли солевым раствором (100 мл), экстрагировали с помощью ЕА (2x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью MeOH:DCM=1:6, объем/объем) с получением (S)-1'-(6амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'пиперидин]-7-амина (77 мг).

MS: масса/заряд 455 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,51 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 5,94 (d, 1H), 4,49-4,30 (m, 3H), 3,37-3,09 (m, 4H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H).

На стадии (а) из примера 82 вместо (R)-(+)-2-метuл-2-пропансульфинамида применяли 2-метилпропан-2-сульфинамид с получением рацемических соединений.

Таблица 17

№ прим.	Химическое название	Структура	MS: (М+Н)⁺ и Ή ЯМР
83	(8)-Г-(6-амино-5(хинолин-4илтио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	h₂n	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,57 (d, 1Н), 8,42-8,38 (m, 1H), 8,34-8,29 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90-7,82 (m, 2H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,38 (d, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,34-3,23 (m, 3H), 2,98-2,94 (d, 1H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,68 (d, 1H), 1,48 (d,

- 47 043511

			1H). MS: 456 (M+H)⁺.
84	(S)-1 '-(6-амино-5((2,3- дихлорфенил)тио)пи разин-2-ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	h₂n ^С\|—V/ ^HzN	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,39-8,34 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,16-7,10 (t, 1H), 6,70-6,63 (m, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,05 (s, 1H), 3,32-3,19 (m, 3H), 2,94-2,90 (d, 1H), 1,951,79 (m, 2H), 1,64 (d, 1H), 1,43 (d, 1H). MS: 473 (M+H)⁺.
85	(8)-Г-(5-((3-хлор-2(диметиламино)пири дин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	^N4 / H₂N / N-/	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,50-8,46 (m, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,407,34 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,51-4,36 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,43-3,29 (m, 3H), 3,17-3,10 (d, 1H), 2,97 (s, 6H), 1,961,85 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 2H). MS: 468 (M+H)⁺.
86	(S)-1 '-(5-(пиридин-4илтио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	\\ / H₂N N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,46 (d, 1H), 8,33-8,28 (m, 3H), 7,94 (d, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,43-4,31 (m, 3H), 3,36-3,28 (m, 3H), 3,10 (d, 1H), 1,921,84 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 2H). MS: 391 (M+H)⁺.
87	(S)-1 '-(6-амино-5-((3 фторпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7- дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	H₂N (/ A h₂n N=/	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,58 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 6,87-6,77 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,33-3,20 (m, 4H), 1,99-1,81 (m, 2H), 1,81-1,62 (m, 2H). MS: 424 (M+H)⁺.

- 48 043511

88	(S)-1 '-(6-амино-5-((3 фторпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-4,6дигидроспиро[цикло πeнτa[d]τиaзoл-5,4'пиперидин]-4-амин	h₂n (/ h₂n N=/	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 9,02 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,43-4,28 (m, 3H), 3,32-3,05 (m, 4H), 2,09-1,72 (m, 4H). MS: 430 (M+H)⁺
89	(S)-1 '-(6-амино-5-((3 хлор-2- (метиламин)пиридин -4-ил)тио)пиразин-2ил)-5,7- дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	h₂n _x ^AdOpO hn—ζ # h₂n N—⁷	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4 ) δ 8,39 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 5,90 (d, 1H), 4,40-4,31 (m, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,333,23 (m, 3H), 2,97-2,94 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,65 (d, 1H), 1,47 (d, 1H). MS: 469 (M+H)⁺.
90	диэтил(8)-(1-аминоГ-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-1,3дигидроспиро[инден -2,4'-пиперидин]-6ил)фосфонат	^h2N—( / h₂n d °	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,93 (d, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 3H), 5,92 (d, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,18-4,09 (m, 4H), 3,38-3,13 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,36 (t, 6H). MS: 590 (M+H)⁺.
91	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-3фторпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7- дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	H₂N v/y-opO H₂N—ζ ) h₂n N—⁷	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,40 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,39-7,27 (m, 1H), 6,10-5,97 (m, 1H), 4,36 (d, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,28-3,16 (m, 3H), 2,98 (d, 1H), 1,98-1,77 (m, 2H), 1,67 (d, 1H), 1,47 (d, 1H). MS: 439 (M+H)⁺.
92	(8)-Г-(5-((2-амино-3фторпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7- дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	wOopO H₂N—(\ H₂N	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,42-8,37 (m, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,357,29 (m, 1H), 6,14-6,10 (m, 1H), 4,45-4,35 (m, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,38-

- 49 043511

			3,27 (m, 2H), 3,22 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 1,991,82 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,54-1,46 (m, 1H). MS: 424 (M+H)⁺.
93	(S)-1 '-(6-амино-5-((3 хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	h₂n (\ > h₂n	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,43 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,384,25 (m, 3H), 3,40-3,00 (m, 4H), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 2H). MS: 440 (M+H)⁺.
94	(S)-1 '-(6-амино-5-((3 хлор-2- (диметиламино)пири дин-4- ил)тио)пиразин-2ил)-5,7- дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	H₂N n4 /) H₂N / N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,41 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,41-4,31 (m, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,343,23 (m, 3H), 3,02-2,99 (d, 1H) 2,98 (s, 6H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,65 (d, 1H), 1,50 (d, 1H). MS: 483 (M+H)⁺.
95	(S)-1 '-(5-((2-амино-3 хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-2-хлор-4,6дигидроспиро[цикло πeнτa[d]τиaзoл-5,4'пиперид ин] -4-амин	h₂n-( } h₂n N—	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,20-3,95 (m, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,58-3,40 (m, 2H), 3,02-2,71 (m, 2H), 1,76-1,48 (m, 3H), 1,34-1,09 (m, 1H). MS: 480 (M+H)⁺.
96	(R)-1 '-(6-амино-5((2-амино-Зхлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-ЗНспиро[фуро[2,3Ь]пиридин-2,4'пиперид ин] -3 -амин	H₂N vO-XO ^H2^N—V H₂N N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,07 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,08-6,99 (m, 1H), 6,00 (d, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,58-3,41 (m, 2H), 2,16-1,81 (m, 4H). MS: 457 (M+H)⁺.
97	(8)-Г-(5-((3-амино-2хлорфенил)тио)пира зин-2-ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин-	Η₂Ν h₂n	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,37 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,38-7,20 (m, 1H),

- 50 043511

	6,4'-пиперидин]-5амин		6,98-6,85 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 4,41-4,21 (m, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,44-3,19 (m, 3H), 3,04-2,89 (m, 1H), 1,98-1,72 (m, 2H), 1,73-1,58 (m, 1H), 1,55-1,38 (m, 1H). MS: 439 (M+H)⁺.
98	(S)-1 '-(6-амино-5-((3 амино-2хлорфенил)тио)пира зин-2-ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	h₂n H₂N~^ / Η₂Ν	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,43 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41-7,26 (m, 1H), 6,95-6,79 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 4,41-4,26 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 3,39-3,15 (m, 3H), 3,10-2,96 (m, 1H), 1,92-1,74 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 1H), 1,58-1,47 (m, 1H). MS: 454 (M+H)⁺.
99	(8)-Г-(5-((3-хлор-2метоксипиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7- дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	О J / h₂N / n—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,46-8,37 (m, 2H), 8,33 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,38-7,26 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,50-4,34 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,47-3,24 (m, 3H), 3,06-2,94 (m, 1H), 2,02-1,79 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 1H), ЦбО-1,44 (m, 1H). MS: 455 (M+H)⁺.
100	(S)-1 '-(6-амино-5-((3 хлор-2метоксипиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5- амин	h₂n ^HzN	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,41 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36-7,24 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,43-4,29 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,43-3,17 (m, 3H), 3,09-2,95 (m, 1H), 1,93-1,76 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 1H), 1,56-1,42 (m, 1H). MS: 470 (M+H)⁺.
101	(8)-Г-(5-((5-хлор-2фторпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7-	^F—ζ Cl H₂N	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,44 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,14 (s, 1H),

- 51 043511

	дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин		7,87 (d, 1H), 7,38-7,24 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,54-4,36 (m, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,48-3,23 (m, 3H), 3,07-2,93 (m, 1H), 2,04-1,80 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 1H), 1,56-1,44 (m, 1H). MS: 443 (M+H)⁺.
102	(8)-Г-(6-амино-5-((5хлор-2фторпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	ci H₂N N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,40 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,40 (d, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,47-3,16 (m, 3H), 3,08-2,89 (m, 1H), 2,00-1,81 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 1H), 1,54-1,42 (m, 1H). MS: 458 (M+H)⁺.
103	(S)-1 -(4-((3 -амино-5(5-амино-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-1 'ил)пиразин-2ил)тио)-3,3дифторИНДОЛИН-1 ил)этан-1-он	h₂n °^^N 43 ^h?ⁿ	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,34 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,52 (t, 2H), 4,30 (d, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,253,21 (m, 3H), 2,92 (d, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,901,80 (m, 2H), 1,62 (d, 1H), 1,41 (d, 1H). MS: 524 (M+H)⁺.
104	(S)-l'-(5-((2,3- дихлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7- дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	^C\|—ζ z> H₂N	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,39 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,42-4,37 (m, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,40-3,24 (m, 3H), 2,96 (d, 1H), 1,961,81 (m, 2H), 1,67 (d, 1H), 1,48 (d, 1H). MS: 459 (M+H)⁺.
105	(8)-Г-(6-амино-5- ((2,3- дихлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7- дигидроспиро[ цикло	h₂n ^Cl“4 # h₂n	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,34 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,32 (d, 2H),

- 52 043511

	пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин		4,03 (s, 1H), 3,31-3,21 (m, 3H), 2,92 (d, 1H), 1,94-1,77 (m, 2H), 1,62 (d, 1H),1,41 (d, 1H). MS: 474 (M+H)⁺.
106	(S)-l'-(5-((4хлорпиридин-3ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	Ν_χχ Cl H₂N	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,36-8,32 (m, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,307,27 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,363,23 (m, 3H), 2,95 (d, 1H), 1,94-1,80 (m, 2H), 1,66 (d, 1H), 1,45 (d, 1H). MS: 425 (M+H)⁺.
107	(S)-1 '-(6-амино-5-((4хлорпиридин-3ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5- амин	h₂n ^Ν _χΧ ci h₂n	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,36 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,34 (d, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,36-3,23 (m, 3H), 2,95 (d, 1H), 1,94-1,80 (m, 2H), 1,66 (d, 1H), 1,45 (d, 1H). MS: 440 (M+H)⁺.
108	(S)-l'-(5-((3аминопиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	wOOfO	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,48 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,41-7,33 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,44-4,28 (m, 3H), 3,34-3,26 (m, 3H), 3,11 (d, 1H), 1,951,84 (m, 2H), 1,72-1,59 (m, 2H). MS: 406 (M+H)⁺.
109	(S)-1 '-(6-амино-5-((3 аминопиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	h₂n V ^H*^N	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,40 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,38-4,27 (m, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,32-3,20 (m, 3H), 2,98 (d, 1H), 1,961,78 (m, 2H), 1,64 (d, 1H), 1,46 (d, 1H). MS: 421 (M+H)⁺.

- 53 043511

ПО	(S)-l’-(5-((3,5дихлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	ζ /—ci h₂n Ν—	^XH ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,53 (s, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,29-4,25 (m, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,363,21 (m, 3H), 2,94 (d, 1H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,63 (d, 1H), 1,44 (d, 1H). MS: 459 (M+H)⁺.
111	(S)-1 '-(6-амино-5((3,5дихлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	H₂N \\ /—Cl H₂N N-^	MS: 474 (M+H)⁺.
112	(8)-Г-(5-((2-амино-5хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	H₂N—( /—ci H₂N	^XH ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,37 (s, 2H), 8,29 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,40-4,37 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,373,24 (m, 3H), 2,97 (d, 1H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,68 (d, 1H), 1,58 (d, 1H). MS: 440 (M+H)⁺.
ИЗ	(S)-1 '-(6-амино-5-((2амино-5хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	h₂n H₂N—( /—ci h₂n N—	^XH ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,36 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,32 (d, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,35-3,21 (m, 3H), 2,94 (d, 1H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,62 (d, 1H), 1,43 (d, 1H). MS: 455 (M+H)⁺
114	(S)-1 '-(6-амино-5-((2(трифторметил)пири дин-3ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	h₂n ^рзсм⁸кьорО h₂n	^XH ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,40 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 1H), 4,35-4,30 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,31-3,22 (m, 3H), 2,96 (d, 1H), 1,881,78 (m, 2H), 1,62 (d,

- 54 043511

			1H), 1,44 (d, 1H). MS: 474 (M+H)⁺.
115	(8)-Г-(5-((3-хлор-2фторпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	^F~4 h₂n N—	MS: 443 (M+H)⁺.
116	(S)-1 '-(6-амино-5-((3 хлор-2фторпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	H₂N d H₂N N—	^XH ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,36 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,35-3,22 (m, 3H), 2,94 (d, 1H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,62 (d, 1H), 1,44 (d, 1H). MS: 458 (M+H)⁺.
117	(8)-3-((5-(5-амино5,7- дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-1 ил)пиразин-2ил)тио)пиколинонит рил	H₂N	^XH ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,53-8,51 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,31-8,28 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 4,41-4,27 (m, 3H), 3,35-3,25 (m, 3H), 3,18 (d, 1H), 1,89-1,83 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H). MS: 416 (M+H)⁺·
118	(8)-3-((3-амино-5-(5амино-5,7- дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-1 ил)пиразин-2ил)тио)пиколинонит рил	h₂n	^XH ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,43-8,42 (m, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,32-3,22 (m, 3H), 2,96 (d, 1H), 1,911,78 (m, 2H), 1,62 (d, 1H), 1,45 (d, 1H). MS: 431 (M+H)⁺.
119	(8)-Г-(5-((2-хлор-5(трифторметил)пири дин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро\|· цикло	d—ζ #-CF₃ h₂N N-^J	MS: 493 (M+H)⁺.

- 55 043511

	пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин
120	(8)-Г-(6-амино-5-((2хлор-5- (трифторметил)пири дин-4- ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	H₂N ^С\|—ζ #~^CF3 H₂N	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,54 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,42-4,34 (m, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,353,24 (m, 3H), 2,99 (d, 1H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,64 (d, 1H), 1,49 (d, 1H). MS: 508 (M+H)⁺.
121	Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	H₂N W^P^OPO H2N4 Z> h₂n N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,41 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,737,57 (m, 2H), 7,38-7,25 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,45-4,27 (m, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,46-3,18 (m, 3H), 3,09-2,93 (m, 1H), 2,00-1,78 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 1H), 1,55-1,45 (m, 1H). MS: 455 (M+H)⁺.
122	Г-(5-((2-амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	уН>ЭрО h₂n—/ л h₂n N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,45-8,35 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,39-7,27 (m, 1H), 5,99 (d, 1H), 4,52-4,33 (m, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,48-3,18 (m, 3H), 3,11-2,94 (m, 1H), 2,01-1,82 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 1H), 1,59-1,46 (m, 1H). MS: 440 (M+H)⁺.
123	Г-(6-амино-5-((3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	h₂n уАьэрО ( } h₂n N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,36 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,29-3,21 (m, 3H), 2,95 (d, 1H), 1,881,79 (m, 2H), 1,62 (d, 1H), 1,45 (d, 1H). MS: 440 (M+H)⁺.

- 56 043511

124	1'-(6-амино-5-((2амино-3- хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2- ил)-1,3- дигидроспиро[инден -2,4'-пиперидин]-1 амин	h₂n H₂N—р р h₂n N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,68-7,57 (m, 2Η), 7,50 (d, 1H), 7,41-7,26 (m, 3H), 5,95 (d, 1H), 4,43-4,21 (m, 3H), 3,41-3,16 (m, 3H), 3,15-3,00 (m, 1H), 1,91-1,74 (m, 2H), 1,74-1,58 (m, 2H). MS: 454 (M+H)⁺.
125	Г-(5-((2-амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-1,3дигидроспиро[инден -2,4'-пиперидин]-1 амин	η₂ν—ζ Α η₂ν Ν—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,33 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,23-7,18 (m, 3H), 5,95 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,95 (s, 1H), 3,34-3,15 (m, 3H), 2,81 (d, 1H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,63 (d, 1H), 1,45 (d, 1H). MS: 439 (M+H)⁺.
126	Г-(6-амино-5-((3амино-2хлорфенил)тио)пира зин-2-ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	η₂ν Η₂Ν—К Ρ η₂ν	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,38 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,636,60 (m, 1H), 6,03 (d, 1H), 4,32-4,27 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,35-3,22 (m, 3H), 2,98 (d, 1H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,62 (d, 1H), 1,47 (d, 1H). MS: 454 (M+H)⁺.
127	1'-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5,7- дигидроспиро[цикло пента[с] пир Идин6, 4'-пиперидин]-5амин	η₂ν Η₂Ν—Ρ η₂ν	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) 68,43 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,60 (t, 2H), 7,48 (d, 1H), 5,93 (d, 1H), 4,36-4,31 (m, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,35-3,21 (m, 3H), 2,90 (d, 1H), 1,91-1,89 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,66 (d, 1H), 1,34 (d, 1H). MS: 455 (M+H)⁺.
128	Г-(5-((3-амино-2хлорфенил)тио)пира зин-2-ил)-5,7дигидроспиро[цикло пента[Ь]пиридин6,4'-пиперидин]-5амин	Η₂Ν—Ρ η₂ν	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,39 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 4,34-4,28 (m, 2H), 4,13 (s, 1H),

- 57 043511

			3,35-3,26 (m, 3Η), 3,00 (d, 1Η), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,65 (d, 1H), 1,49 (d, 1H). MS: 439 (M+H)⁺.
129	Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-5-бром-1,3дигидроспиро[инден -2,4'-пиперидин]-1 амин	h₂n >Η>ορσ' H₂N—ζ Э h₂n N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,59 (t, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,437,33 (m, 2H), 5,93 (d, 1H), 4,33-4,25 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,35-3,15 (m, 3H), 2,95 (d, 1H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,59 (d, 1H), 1,53 (d, 1H). MS: 532 (M+H)⁺.
130	Г-(6-амино-5-((2амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-2-хлор-4,6дигидроспиро[цикло пента[4]тиазол-5,4'пиперидин]-4-амин	H₂N η₂ν—ζ Λ η₂ν Ν—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,62-7,58 (m, 2H), 5,93 (d, 1H), 4,27-4,09 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 3,48-3,30 (m, 3H), 3,00 (d, 1H), 1,921,71 (m, 4H). MS: 495 (M+H)⁺.
131	Г-(5-((2-амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-2-хлор-4,6дигидроспиро[цикло пента[4]тиазол-5,4'пиперидин]-4-амин	η₂ν—ζ Λ η₂ν Ν—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 4,44-4,28 (m, 2H), 4,12 (s,lH), 3,35-3,31 (m, 3H), 3,10 (d, 1H), 1,981,78 (m, 4H). MS: 480 (M+H)⁺.
132	Г-(5-((2-амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-2,3дигидроспиро[инден -1,4'-пиперидин]-2амин	η₂ν—ζ / η₂ν Ν—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,38 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,42-7,28 (m, 4H), 5,97 (d, 1H), 4,364,14 (m, 3H), 3,67-3,52 (m, 3H), 2,99 (d, 1H), 2,29-2,23 (m, 1H), 1,97-1,70 (m, 3H). MS: 439 (M+H)⁺.

Пример 133.

(S)-4-((5-(1-амино-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-ил)пиразин-2-ил)тио)-3-хлорпиридин2-ол.

Стадии а-с.

Стадии (а-с) из примера 5 применяли для получения (R)-N-((S)-1'-(5-((3-хлор-2-метоксипиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.

MS: масса/заряд 558 (М+Н)+.

Стадия d.

Смесь (R)-N-((S)-1'-(5-((3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (112 мг, 0,20 ммоль), DCM (5 мл) и HCl (4 М раствор в 1,4-диоксане, 10 мл) перемешивали в течение 17 ч при к.т. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в МеОН (10 мл) и перемешивали в течение дополнительных 23 ч при 60°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в МеОН (2 мл) и ЕА (20 мл), полученный осадок собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением (S)-4-((5-(1-амино-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'ил)пиразин-2-ил)тио)-3-хлорпиридин-2-ола (73 мг).

- 58 043511

MS: масса/заряд 440 (М+Н)+.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,37-7,28 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 4,40-4,28 (m, 3H), 3,38-3,21 (m, 3H), 3,02-2,99 (d, 1H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,60-1,52 (m, 2H).

Следующие примеры синтезировали с применением вышеуказанной процедуры с помощью соответствующих исходных материалов.

Следующий примеры представляют собой соединения или фармацевтически приемлемую соль.

Таблица 18

№ прим.	Химическое название	Структура	MS: (M+H)⁺ и Ή ЯМР
134	(8)-4-((3-амино-5-(1- амино-1,3- дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1 ил)пиразин-2-ил)тио)-3 хлорпиридин-2-ол	h₂n ^cwXLOpO ^НО v # H₂N	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,68 (s, 1Η), 7,52 (d, 1H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,19-3,00 (m, 4H), 1,78-1,63 (m, 2H), 1,46-1,58 (m, 2H). MS: 455 (M+H)⁺.
135	(8)-4-((5-(5-амино-5,7дигидроспиро[циклопен та[Ь]пиридин-6,4'пиперидин]-Гил)пиразин-2-ил)тио)-3 хлорпиридин-2-ол	^HO v # h₂n N—	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,38-8,32 (m, ЗН), 7,84 (d, 1H), 7,317,27 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 4,42-4,38 (d, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,31-3,25 (m, 3H), 2,99 (d, 1H), 1,951,82 (m, 2H), 1,68 (d, 1H), 1,48 (d, 1H). MS: 441 (M+H)⁺.
136	(8)-4-((3-амино-5-(5амино-5,7дигидроспиро[циклопен та[Ь]пиридин-6,4'пиперидин]-Гил)пиразин-2-ил)тио)-3 хлорпиридин-2-ол	H₂N ^HO^ # H₂N N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,41 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 4,444,29 (m, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,43-3,19 (m, 3H), 3,08-2,92 (m, 1H), 1,99-1,78 (m, 2H), 1,74-1,58 (m, 1H), 1,56-1,43 (m, 1H). MS: 456 (M+H)⁺. MS: 456 (M+H)+.

(8)-1-амино-Г-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-6-ол.

К смеси (S)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-6-метокси-1,3дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1-амина (74 мг, 0,14 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли BBr₃ (1 М раствор в DCM, 0,71 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при к.т. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, остаток суспендировали в воде, полученное твердое вещество отфильтровывали и значение рН фильтрата регулировали до 7 с помощью нас. водн. раствора NaHCO₃. Полученный осадок собирали фильтрацией и сушили в вакуумной печи с получением (S)-1-амино-1'-(6-амино-5-((2амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-6-ола (7 мг).

MS: масса/заряд 470 (М+Н)⁺.

Следующий пример синтезировали с применением вышеуказанной процедуры с помощью соответствующих исходных материалов.

- 59 043511

Таблица 19

№ прим.	Химическое название	Структура	MS: (М+Н)⁺ и Ή ЯМР
138	(S)- Гамино- Г-(6амино-5-((2-амино-3хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-4-ол	h₂n ОН Η₂Ν-ζ ) Η₂Ν Ν—	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,58-7,51 (m, 2Н), 7,05 (t, 1Н), 6,87 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 4,27 (d, 2H), 3,9 (s, 1H), 3,36-3,18 (m, 2H), 3,08 (d, 1H), 2,69 (d, 1H), 1,88-1,68 (m, 2H), 1,57 (d, 1H), 1,43 (d, 1H). MS: 470 (M+H)⁺.

Пример 139.

1'-(6-Амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-5-метил-5,7дигидроспиро[циклопента[Ь]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амин.

Стадия а.

Стадию (а) из примера 5 применяли для получения трет-бутил-(R,Z)-5-((третбутилсульфинил)имино)-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата.

MS: масса/заряд 406 (М+Н)+.

Стадия b.

К раствору трет-бутил-(R,Z)-5-((трет-бутилсульфинил)имино)-5,7дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,49 г, 3,67 ммоль) в THF (15 мл) с температурой -60°C по каплям добавляли метиллитий (1,3 М раствор в диэтиловом эфире, 14 мл, 18,20 ммоль). Обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и ЕА (20 мл). Водный слой собирали, добавляли NaOH (1,00 г, 25,00 ммоль) и (Вос)₂О (0,50 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при к.т. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕА (2x50 мл), органические слои объединяли, промывали солевым раствором (1x30 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:1, объем/объем) с получением трет-бутил-5-(((S)-трет-бутилсульфинил)амино)-5-метил-5,7дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (823 мг).

MS: масса/заряд 422 (М+Н)⁺.

Стадии c-d.

Стадии (c-d) из примера 5 применяли для получения 1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-5-метил-5,7-дигидроспиро[циклопента[b]пиридин-6,4'-пиперидин]-5-амина (71 мг).

MS: масса/заряд 469 (М+Н)⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,50-8,44 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,35 (d, 1H), 3,23-3,08 (m, 3H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 2Н), 1,44 (s, 3H).

- 60 043511

Пример 140.

1-Амино-1'-(6-амино-5-((2-αмино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3H-спиро[индолизин-2,4'пиперидин] -7(1 Н)-он.

Стадия а.

К раствору трет-бутил-1-гидрокси-7-оксо-1,7-дигидро-3H-спиро[индолизин-2,4'-пиперидин]-1'карбоксилата (100 мг, 0,31 ммоль), триэтиламина (157 мг, 1,55 ммоль) в THF (10 мл) с температурой 10°C и DCM (2 мл) добавляли MsCl (66 мг, 0,58 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при к.т. Реакционный раствор разбавляли водой (50 мл), экстрагировали с помощью DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-1-((метилсульфонил)окси)-7-оксо-1,7-дигидро-3Hспиро[индолизин-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (155 мг).

MS: масса/заряд 399 (М+Н)+.

Стадия b.

Смесь трет-буmил-1-((метилсульфонил)окси)-7-оксо-1,7-дигидро-3H-спиро[индолизин-2,4'-пиперидин]1'-карбоксилата (155 мг, 0,39 ммоль), азида натрия (136 мг, 2,09 ммоль) и DMF (5 мл) перемешивали в течение 1 ч при 75°C и 4 ч при 85°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли ЕА (30 мл), фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью MeOH:DCM=1:10, объем/объем) с получением трет-бутил-1-азидо-7-оксо-1,7-дигидро-3H-спиро[индолизин-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (32 мг).

MS: масса/заряд 346 (М+Н)⁺.

Стадия с.

Смесь трет-бутил-1-азидо-7-оксо-1,7-дигидро-3H-спиро[индолизин-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (32 мг, 0,093 ммоль), Pd (10% на угле, 15 мг) в EtOH (6 мл) перемешивали в течение 3 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали с последующей промывкой EtOH и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-1-αмино-7-оксо-1,7-дигидро-3H-спиро[индолизин2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (26 мг).

MS: масса/заряд 320 (М+Н)⁺.

Стадия d.

К раствору трет-бутил-1-амино-7-оксо-1,7-дигидро-3H-спиро[индолизин-2,4'-пиперидин]-1'карбоксилата (26 мг, 0,081 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл) и перемешивали в течение 30 мин при к.т. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в NMP (2,5 мл), добавляли 3-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-6-хлорпиразин-2-амин (46 мг, 0,16 ммоль) и K2CO3 (395 мг, 2,86 ммоль), перемешивали в течение 16 ч при 95°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли DCM (30 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью Pre-TLC (при элюировании с помощью MeOH:DCM=1:3, объем/объем) с получением 1-амино-1'-(6-амино-5-((2-αмино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пирαзин-2-ил)-3H-спиро[индолизин2,4'-пиперидин]-7(1H)-она (2 мг).

MS: масса/заряд 471 (М+Н)⁺.

Таблица 20

№ прим.	Химическое название	Структура	MS: (М+Н)⁺ и ΉЯМР
141	1 -амино-1 '-(6-амино5-((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-ЗНспиро[индолизин2,4'-пиперидин]5(1Н)-он	^h ₂n о νΑλοςό ^Н2М_/ η₂ν	Ή ЯМР (400 МГц, МеОНd4) δ 7,61-7,57 (ш, ЗН), 6,53 (d, 1Н), 6,45 (d, 1H), 5,93 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,39-4,32 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,28-3,11 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,831,75 (m, 1H), 1,70 (d, 1H), 1,30 (d, 1H). MS: 471 (M+H)⁺.

- 61 043511

Пример 142.

3-((2-Амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-6-(1-имино-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'ил)пиразин-2-амин.

Стадия а.

Стадию (а) из примера 5 применяли для получения трет-бутил-(R,Z)-1-((третбутилсульфинил)имино)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата.

MS: масса/заряд 405 (М+Н)+.

Стадия b.

К раствору трет-бутил-(R,Z)-1 -((трет-бутилсульфинил)имино)-1,3 -дигидроспиро [инден-2,4'-пиперидин] 1'-карбоксилата (405 мг, 1,00 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1 мл) и перемешивали в течение 1,5 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в NMP (10 мл), добавляли 3-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-6-хлорпиразин-2-амин (288 мг, 1,00 ммоль) и K₂CO₃ (1,38 г, 10,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью MeOH:DCM=1:5, объем/объем) с получением 3-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-6-(1-имино-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-ил)пиразин2-амина (50 мг).

MS: масса/заряд 452 (М+Н)⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,83 (d, 1H), 7,74-7,37 (m, 5H), 5,96 (d, 1H), 4,58-4,43 (m, 2H), 3,28-3,12 (m, 4H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,60-1,56 (m, 2H).

Таблица 21

№ прим.	Химическое название	Структура	MS: (Μ+Η)⁺ и Ή ЯМР
143	3-((2-амино-3хлорпиридин-4ил)тио)-6-( 1 -имино5-метокси-1,3дигидроспиро[инден -2,4'-пиперидин]-1 ил)пиразин-2-амин	h₂n ^η2^ν~ζ / ΗΝ	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,81 (d, 1Η), 7,65 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H), 5,95 (d, 1H), 4,57 (d, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,26 (s, 2H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,61 (d, 2H). MS: 482 (M+H)⁺.

- 62 043511

144	3-((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)-6-(4-имино4,6дигидроспиро[цикло пента[Ь]тиофен-5,4'пиперидин]-!'ил)пиразин-2-амин	h₂n улЦ/ъэро Η₂Ν~ξ \ HN N^⁷	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,83 (d, 1Η), 7,70 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 4,68 (d, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,142,07 (m, 2H), 1,91 (d, 2H). MS: 458 (M+H)⁺
145	3-((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)-6-( 1 -бром-4имино-4Н,6Нспиро[циклопента[с] тиофен-5,4'пиперидин]-!'ил)пиразин-2-амин	H₂N Br Η₂Ν—(⁷ ρ ΗΝ Ν^⁷	Л ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,69 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,815,74 (m, 1H), 4,494,32 (m, 2H), 3,172,93 (m, 4H), 1,901,80 (m, 1H), 1,791,66 (m, 1H), 1,611,43 (m, 2H). MS: 536 (M+H)⁺.
146	3-((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)-6-(4-имино4Н,6Нспиро[циклопента[с] тиофен-5,4'пиперидин]-!'ил)пиразин-2-амин	Η₂Ν η₂ν—ς э ην	Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,69 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 6,20-6,12 (m, 2H), 5,80-5,73 (m, 1H), 4,51-4,28 (m, 2H), 3,13-2,96 (m, 4H), 1,83-1,66 (m, 2H), 1,59-1,46 (m, 2H). MS: 458 (M+H)⁺
147	3-((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)-6-(2-бром-4имино-4,6дигидроспиро[цикло пента[Ь]тиофен-5,4'пиперидин]-!'ил)пиразин-2-амин	η₂ν η₂ν-<7 ην ^=⁷	MS: 536 (M+H)⁺

Пример 148.

1'-(6-Амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-7-метокси-1,3-дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1-амин.

Стадия а.

К раствору трет-бутил-7-метокси-1-оксо-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (552 мг, 1,07 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли гидрохлорид гидроксиламина (348 мг, 5,01 ммоль) и AcONa (822 мг, 10,02 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при к.т. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕА (15 мл) и воде (15 мл), органический слой отделяли, промывали солевым раствором (1x15 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(Z)-1(гидроксиимино)-7-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (520 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS: масса/заряд 347 (М+Н)+.

Стадия b.

Суспензию трет-бутил-(Z)-1-(гидроксиимино)-7-метокси-1,3-дигидросnиро[инден-2,4'-nиперидин]1'-карбоксилата (510 мг, 1,47 ммоль) и PtO₂ (30 мг) в АсОН (10 мл) перемешивали в течение 17 ч при

- 63 043511

60°C в атмосфере водорода. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли ЕА (45 мл) и водой (45 мл), водный слой отделяли и значение рН доводили до 10 с помощью твердого вещества K2CO3. Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (2x30 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (1x50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-1-амино-7-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'пиперидин]-1'-карбоксилата (202 мг) в виде бесцветного масла.

MS: масса/заряд 333 (М+Н)+.

Стадия с.

К раствору трет-бутил-1-амино-7-метокси-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (199 мг, 0,60 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1 мл) и перемешивали в течение 1,5 ч при к.т. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в NMP (5 мл), добавляли 3-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-6-хлорпиразин-2-амин (144 мг, 0,50 ммоль) и K2CO3 (691 мг, 5,90 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 95°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (1x50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (1x50 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью Pre-TLC (при элюировании с помощью MeOH:DCM=1:5, объем/объем) с получением 1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-7-метокси-1,3-дигидроспиро [инден-2,4'-пиперидин] -1 -амина (20 мг).

MS: масса/заряд 484 (М+Н)+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,66 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,10 (d, 1H), 2,96 (d, 1H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,70-1,54 (m, 2H), 1,41 (d, 1H).

Таблица 22

№ прим.	Химическое название	Структура	MS: (М+Н) и 'НЯМР
149	(2)-Г-(6-амино-5((2-амино-Зхлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)спиро[инден2,4'-пиперидин]1(ЗН)-она оксим	h₂n 'ОН	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,40 (d, 1H), 7,63-7,58 (m, 3H), 7,417,34 (m, 2H), 5,96 (d, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,31-3,14 (m, 4H), 1,96-1,92 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H). MS: 468 (M+H)⁺.

Пример 150.

(8)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метокси-4,6дигидроспиро [циклопента[d]тиазол-5,4'-пиперидин] -4-амин.

Стадии a-b.

Стадии (a-b) из примера 5 применяли для получения трет-бутил-(S)-4-(((R)-третбутилсульфинил)амино)-2-хлор-4,6-дигидроспиро[циклопентα[d]тиазол-5,4'-пиперидин]-1'-кαрбоксилатα.

MS: масса/заряд 448 (М+Н)+.

Стадия с.

Смесь трет-бутил-(S)-4-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-2-хлор-4,6дигидросnиро[циклопента[d]тиазол-5,4'-nиперидин]-1'-карбоксилата (403 мг, 0,90 ммоль) и NaOH (358 мг, 8,95 ммоль) в МеОН (15 мл) перемешивали в течение 5 ч при 65°C. После охлаждения до к.т.

- 64 043511 летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и значение рН доводили до 7 путем добавления водн. раствора лимонной кислоты. Полученную смесь экстрагировали с помощью

ЕА (3x30 мл), объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(S)-4-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-2метокси-4,6-дигидроспиро[циклопента[d]тиазол-5,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (360 мг) в виде коричневого масла.

MS: масса/заряд 444 (М+Н)+.

Стадии d-e.

Стадии (c-d) из примера 5 применяли для получения (S)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метокси-4,6-дигидроспиро[циклопента[d]тиазол-5,4'-пиперидин]-4-амина.

MS: масса/заряд 491 (М+Н)+.

Пример 151.

(S)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-4,6дигидроспиро[циклопента[d]тиазол-5,4'-пиперидин]-4-амин.

Стадии a-b.

Стадии (a-b) из примера 5 применяли для получения трет-бутил-(S)-4-(((R)-трет бутилсульфинил)амино)-2-хлор-4,6-дигидроспиро[циклопента^]тиазол-5,4'-пиперидин]-Г-карбоксилата.

MS: масса/заряд 448 (М+Н)+.

Стадия с.

Суспензию трет-бутил-(S)-4-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-2-хлор-4,6дигидроспиро[циклопента[d]тиазол-5,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (2,50 г, 5,58 ммоль), TEA (2 мл) и Pd (10% на угле, 690 мг) в МеОН (50 мл) перемешивали в течение 24 ч при 40°C в атмосфере водорода. Полученную смесь фильтровали и в фильтрат добавляли дополнительную порцию Pd (10% на угле, 1,32 г). Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч при 50°C в атмосфере водорода. Полученную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:1, объем/объем) с получением трет-бутил-(4S)-4-((трет-бутилсульфинил)амино)-4,6-дигидроспиро[циклопента[d]тиазол5,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,28 г).

MS: масса/заряд 414 (М+Н)+.

Стадии d-e.

Стадии (c-d) из примера 5 применяли для получения (S)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-4,6-дигидроспиро[циклопента[d]тиазол-5,4'-пиперидин]-4-амина.

MS: масса/заряд 461 (М+Н)+.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,94 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 5,76 (d, 1H), 4,07-3,99 (m, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,38-3,28 (m, 2H), 2,93-2,78 (m, 2H), 1,87-1,47 (m, 4H).

На стадии (а) из примера 5 вместо (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида применяли 2метилпропан-2-сульфинамид с получением рацемических соединений.

Следующий пример синтезировали с применением вышеуказанной процедуры с помощью соответ ствующих исходных материалов.

- 65 043511

Таблица 23

№ прим.	Химическое название	Структура	MS: (M+H)⁺ и Ή ЯМР
152	(8)-Г-(5-((2-амино-3хлорпиридин-4-ил)тио) пиразин-2-ил)-4,6дигидроспиро[циклопента [d]τиaзoл-5,4'-πиπepидин]4-амин	cyHbOQO h₂n—< у H₂N N^=/	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,97 (s, 1Η), 8,34 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,48-3,31 (m, 2H), 3,123,09 (m, 2H), 2,01-1,79 (m, 4H). MS: 446 (M+H)⁺.
153	Г-(6-амино-5-((2-амино-3хлорпиридин-4-ил)тио) пиразин-2-ил)-4,6дигидроспиро[циклопента [d]τиaзoл-5,4'-πиπepидин]4-амин	cptzOpO h₂n—ζ Λ h₂n N—^J	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-dd) δ 8,88 (s, 1H), 7,62-7,58 (d, 2H), 5,94 (d, 1H), 4,33-4,14 (m, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,44-3,30 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 1,961,69 (m, 4H). MS: 461 (M+H)⁺.
154	Г-(5-((2-амино-3хлорпиридин-4-ил)тио) пиразин-2-ил)-4,6дигидроспиро [циκлoπeнτa[d]τиaзoл-5,4'пиперидин]-4-амин	h₂n—i h₂n N—	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8,91 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 4,35-4,24 (m, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,52-3,38 (m, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,00-1,75 (m, 4H). MS: 446 (M+H)⁺.

Пример 155.

(S)-1'-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-4,6дигидроспиро[циклопента[d]тиазол-5,4'-пиперидин]-6-амин.

Стадия а.

Стадию (а) из примера 5 применяли для получения трет-бутил-(R,Z)-6-((третбутилсульфинил)имино)-2-хлор-4,6-дигидроспиро[циклопента[d]тиазол-5,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата.

MS: масса/заряд 446 (М+Н)+.

Стадия b.

К раствору трет-бутил-(R,Z)-6-((трет-бутилсульфинил)имино)-2-хлор-4,6дигидроспиро[циклопента[d]тиазол-5,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (4,25 г, 9,53 ммоль) в THF (30 мл) с температурой -50°C добавляли ВН₃ (1 М раствор в THF, 30,00 мл, 30,00 ммоль). Обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили солевым раствором (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью ЕА:Нех=1:2, объем/объем) с получением трет-бутил-(S)-6-(((R)-третбутилсульфинил)амино)-4,6-дигидроспиро[циклопента[d]тиазол-5,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (1,12 г).

- 66 043511

MS: масса/заряд 414 (М+Н)+.

Стадии c-d.

Стадии (c-d) из примера 5 применяли для получения ^)-Г-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-4,6-дигидроспиро[циклопента[d]тиазол-5,4'-пиперидин]-6-амина.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,01 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H) 5,76 (d, 1H), 4,23-4,19 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 3,32-3,15 (m, 2H), 2,93-2,80 (m, 2H), 1,87-1,60 (m, 4H).

MS: масса/заряд 461 (М+Н)+.

Следующие примеры синтезировали с применением вышеуказанной процедуры или модифицированной процедуры с помощью соответствующих исходных материалов.

Таблица 24

№ прим.	Химическое название	Структура	MS: (М+Н/иЩЯМР
156	(8)-Г-(5-((2-амино-3хлорпиридин-4-ил)тио) пиразин-2-ил)-4,6дигидроспиро[циклопента [<1]тиазол-5,4'пиперидин]-6-амин	/=N /—ч /-— H₂N—4 H₂N N—^V	Ή ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 9,07 (s, 1Η), 8,37 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,38-4,34 (m, 2H), 3,45-3,27 (m, 2H), 3,13-3,02 (m, 2H), 2,00-1,76 (m, 4H). MS: 446 (M+H)⁺.

Пример 157.

(S)-1'-(6-αмино-5-((3-фтор-1Н-индол-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'пиперидин]-1-амин.

Смесь (S)-1-(4-((3-амино-5-(1-амино-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-ил)пиразин-2ил)тио)-3,3-дифториндолин-1-ил)этан-1-она (86 мг, 0,14 ммоль), DCM (5 мл) и HCl (4 М раствор в 1,4-диоксане, 0,50 мл) перемешивали в течение 0,5 ч при к.т. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (8 мл) и добавляли NaOH (17 мг, 0,43 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 21 ч при 65°C. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (10 мл) и ЕА (20 мл). Отделенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под давлением. Добавляли ЕА (5 мл) и Hex (3 мл) и полученный осадок собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением (S)-1'-(6-амино-5-((3-фтор-1Hиндол-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро [инден-2,4'-пиперидин] -1 -амина (14 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,59 (s, 1H), 7,37-7,21 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,09 (m, 3H), 2,72 (m, 1H), 1,77-1,62 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 1H), 1,20-1,16 (m, 1Н).

MS: 461 (M+H)+.

Пример 158.

(S)-1-( 1 -амино-1 '-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-6-ил)этан-1-он.

Стадии а-b.

Стадии (а-b) из примера 5 применяли для получения трет-бутил-(1S)-1-((трет-бутилсульфинил)амино)- 67 043511

6-циано-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата.

MS: масса/заряд 432 (М+Н)+.

Стадия с.

К раствору трет-бутил-(1S)-1-((трет-бутилсульфинил)амино)-6-циано-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'пиперидин]-1'-карбоксилата (430 мг, 1,00 ммоль) в THF (10 мл) с температурой -50°C по каплям добавляли бромид метилмагния (3 М раствор в THF/Hex, 0,50 мл, 1,50 ммоль). Обеспечивали нагревание полученной смеси до к.т. и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили солевым раствором (10 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(1S)-6-ацетил-1-((трет-бутилсульфинил)амино)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-1'-карбоксилата (0,72 г), который применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

MS: масса/заряд 449 (М+Н)+.

Стадии d-e.

Стадии (c-d) из примера 5 применяли для получения (S)-1-(1-амино-1'-(6-амино-5-((2-амино-3хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден-2,4'-пиперидин]-6-ил)этан-1-она.

MS: 496 (М+Н)+.

Таблица 25

№ прим	Химическое название	Структура	MS: (M+H)⁺ и Ή ЯМР
159	(S)-1 -(1 -амино-1 '-(6амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)-1,3дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-4ил)этан-1 -он	СК/ h₂n \| ci ^s v у)^-141 X 1 J Η₂Ν—ξ У H₂N N⁼⁷	Ή ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 7,99 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,41-3,17 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 2H). MS: 496 (M+H)⁺.

Следующие примеры можно синтезировать с применением вышеуказанных способов и соответствующих исходных материалов.

Таблица 26

№ прим.	Химическое название	Структура	MS (M+H) +
160	(К)-Г-(5-((2-амино-3- хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-1 -метилспиро[индолин2,4'-пиперидин]-3-амин	Η₂Ν—Η₂Ν Ν=/	454
161	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-2,3-дигидроспиро[инден- 1,4'-пиперидин]-2-амин	η₂ν fd )=ν /—\/===Ζ Cl S—ζ λ—Ν Υ 1 Ж ^Ν ' Η,Ν-Υ Η₂Ν Ν^=/	454
162	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-3,4-дигидро-2Нспиро[нафталин-1,4'пиперид ин] -2-амин	Ή df η₂ν—ζ / η₂ν Ν—⁷	468
163	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин- 2-ил)-5,6- дигидроспиро[циклопента[Ь]пир идин-7,4'-пиперидин]-6-амин	η₂ν du )=ν /— Cl s—(\ У-N Υ J Ж ^N / h₂n—V h₂n N=/	455
164	1 -(6-амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин- 2-ил)тетрагидро-1 Ή,3 Ήспиро[пиперидин-4,2'-	h₂n ^сдЧЛосо 7 H₂N	447

- 68 043511

	пирролизин]-1 '-амин
165	( Г S)-1 -(6-амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)тетрагидро-1 Ή,3Ήспиро[пиперидин-4,2'пирролизин]-1 '-амин	Η₂Ν Η₂Ν—7 у η₂ν Ν=/	447
166	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин- 2-ил)-4,6- дигидроспиро[циклопента[Ь]фур ан-5,4'-пиперидин]-4-амин	η₂ν H₂N—7 h₂n N=/	444
167	(S)-1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-4,6- дигидроспиро[циклопента[Ь]фур ан-5,4'-пиперидин]-4-амин	h₂n h₂n—( \ h₂n N=/	444
168	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин- 2-ил)-6,7- дигидроспиро[циклопента[Ь]пир идин-5,4'-пиперидин]-6-амин	^Hz>_N Cl s—ζ Gn Y J M ^N / h₂n—2 h₂n N=/	455
169	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2- ил)гексагидроспиро[циклопента [Ь]фуран-5,4'-пиперидин]-4- амин	h₂n—Zz ^H2^N N=/	448
170	(4R)-1 '-(6-амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2- ил)гексагидроспиро[циклопента [Ь]фуран-5,4'-пиперидин]-4- амин	h₂n H₂N—<(/ ^H2^N N=/	448
171	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин- 2- ил)спиро[бицикло[3.1.0]гексан- 3,4'-пиперидин]-2-амин	h₂n h₂nH(v h₂n N=/	418
172	1 '-амино-1 -(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)тетрагидро-1Ή, 3 Ήспиро[пиперидин-4,2'пирролизин]-3'-он	h₂n о h₂n—(/ \ h₂n N^=/	461
173	( Г S)-1 '-амино-1 -(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2ил)тетрагидро-1Ή, 3 Ήспиро[пиперидин-4,2'пирролизин]-3'-он	H₂N О H₂N—/ ^h ₂N N=/	461

- 69 043511

174	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2- ил)спиро[бицикло[3.1.0]гексан2,4'-пиперидин]-3-амин	h₂n—f р h₂n N=/	418
175	(3R)-1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2- ил)спиро[бицикло[3.1.0]гексан2,4'-пиперидин]-3-амин	h₂n—f P h₂n N=/	418
176	3 -((2-амино-З -хлорпиридин-4ил)тио)-6-(11-окса-1,7диазадиспиро[2.0.5⁴.3³]додекан- 7-ил)пиразин-2-амин	h₂n H₂N—ζ Λ HN-^	420
177	1-(4-((3-амино-5-(2аминоспиро[бицикло[3.1.0]гекса н-3,4'-пиперидин]-1 ил)пиразин-2-ил)тио)-3,3 дифтор инд олин-1 -ил)этан-1 -он	h₂n v °Y v/ ^H2N	487
178	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-1- метилспиро[бицикло[3.1.0]гекса н-3,4'-пиперидин]-4-амин	H₂N—2 ^H2^N N=/	432
179	(4R)-1 '-(6-амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-1- метилспиро[бицикло[3.1.0]гекса н-3,4'-пиперидин]-4-амин	h₂n—(fp H₂N N=/	432
180	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2- ил)спиро[бицикло[3,2.0]гептан3,4'-пиперидин]-2-амин	h₂n h₂n—( p h₂n N=/	432
181	(2R)-1 '-(6-амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2- ил)спиро[бицикло[3,2.0]гептан3,4'-пиперидин]-2-амин	h₂n h₂n—h₂n N=/	432
182	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)гексагидро-1Нспиро[пентален-2,4'пиперид ин] -1 -амин	H₂N h₂n—h₂n N=/	446
183	(1R)-1 '-(6-амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)гексагидро-1Нспиро[пентален-2,4'пиперид ин] -1 -амин	H₂N-\ 7 H₂N N=/	446

- 70 043511

184	1 -(4-((3 -амино-5-(2-амино-2,3 дигидроспиро[инден-1,4'пиперидин]-1 '-ил)пиразин-2ил)тио)-3,3 -дифториндолин-1 ил)этан-1-он	°y^{N Η2Ν}	523
185	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-4-метокси-2,3 - дигидроспиро[инден-1,4'пиперид ин] -2-амин	η₂ν /Р /=Ν /--у Cl Р—V #—N Д ] /=\ N—^Х—⁷ H₂N-^ Л h₂N N—⁷	484
186	(R)-1 '-(6-амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-4-метокси-2,3 дигидроспиро[инден-1,4'пиперид ин] -2-амин	h₂n >=N /—у Cl s—ύ—Ν V ] ν-^J \—с у^ h₂n—Λ η₂Ν	484
187	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-4,5- дигидроспиро[циклопента[Ь]фур ан-6,4'-пиперидин]-5-амин	η₂ν О-У /=Ν /-\ Pv ^Cl\ /^S—v /—^N X J У=\ N——/ y^ h₂n—(\ у h₂n	444
188	(R)-1 '-(6-амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин- 2-ил)-4,5- дигидроспиро[циклопента[Ь]фур ан-6,4'-пиперидин]-5-амин	h₂n }=n /—< JL·/ ^Cl\ /^s \\ X J 2=/ _N_.У \--/ у> h₂n—(\ у h₂n	444
189	1-(4-((3-амино-5-(11-окса-1,7диазадиспиро[2.0.5⁴.3³]додекан- 7-ил)пиразин-2-ил)тио)-3,3 дифтор инд олин-1 -ил)этан-1 -он	h₂n HN^	489
190	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2- ил)гексагидроспиро[циклопента [Ь ] [ 1,4]диоксин-6,4'-пиперидин]5-амин	h₂n H₂N—/ 2 h₂n N=/	464
191	(5 S)-1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2- ил)гексагидроспиро[циклопента [Ь ] [ 1,4]диоксин-6,4'-пиперидин]5-амин	h₂n h₂n—f 2 ^h ₂N N=/	464
192	6-амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-6,7 дигидроспиро[циклопента[Ь]пир идин-5,4'-пиперидин]-2(1Н)-он	N=/	471

- 71 043511

193	(К)-6-амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-6,7 дигидроспиро[циклопента[Ь]пир идин-5,4'-пиперидин]-2(1Н)-он	У у -уА 14=⁷	471
194	2-амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-2,3 дигидро-5Н-спиро[индолизин1,4'-пиперидин\|-5-он	h₂n—<(7 h₂n 14=⁷	471
195	(8)-2-амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-2,3 дигидро-5Н-спиро[индолизин1,4'-пиперидин]-5-он	h₂n (рл H ° Cl s—(\ д—N X \ h₂n—(⁷ 7 h₂n 14=⁷	471
196	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин- 2-ил)спиро[хроман-4,4'- пиперид ин] -3 -амин	h₂n \ 7 >=ⁿ /—i w /^s~(\ /)-N X О VV ^h ₂n—(\ 7 h₂n N—	470
197	(S)-1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)спиро[хроман-4,4'пиперид ин] -3 -амин	h₂n (Л H₂N—ζ Λ H₂N	470
198	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-метокси-1,3- дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	H₂N ^h2ⁿ a P h₂n 1 N-у	484
199	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-3,4-дигидро-1Нспиро[нафталин-2,4'пиперид ин] -1 -амин	h₂n	468
200	1 -(6-амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-7',8'-дигидро-5'Н- спиро[пиперидин-4,6'-хинолин]7'-амин	h₂n—7 H₂N N=/	469
201	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин- 2-ил)-6,7- дигидроспиро[циклопента[с]пир идин-5,4'-пиперидин]-6-амин	^h ₂N < \ 7=ⁿ /— Cl s—ζ λ—N X J h₂n—у p h₂n 14=⁷	455
202	(R)-1 '-(6-амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6,7- дигидроспиро[циклопента[с]пир идин-5,4'-пиперидин]-6-амин	^h ₂N < \ 7=ⁿ /—\ Ay ^Cl\/^S 4 h₂n^5 h₂n 14=⁷	455

- 72 043511

203	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-метокси-3,4-дигидро1Н-спиро[нафталин-2,4'пиперид ин] -1 -амин	h₂n H₂N~4 H₂N \=/ \	498
204	(S)-1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-метокси-3,4-дигидро1Н-спиро[нафталин-2,4'пиперид ин] -1 -амин	h₂n H₂N—(\ /) Η₂Ν \=/ ⁴ Ν—^J	498
205	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-5,6-диметокси-1,3- дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	Η₂Ν 1 ^ΗζΝ η₂ν ¹	514
206	(S)-1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин- 2-ил)-5,6-диметокси-1,3- дигидроспиро[инден-2,4'- пиперид ин] -1 -амин	Η₂Ν 1 -ХА-эрХ η₂ν—Λ η₂ν 1 Ν-^	514
207	1 -амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -6-ол	η₂ν ^Η2^Ν —\\ / Η₂Ν	470
208	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин- 2-ил)-5-метокси-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	η₂ν хнхсг ^Η2Ν—ζ / Η₂Ν	484
209	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-4,6- дигидроспиро[циклопента[Ь]тио фен-5,4'-пиперидин]-4-амин	η₂ν η₂ν—η₂ν Ν=/	460
210	1 -амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперидин]-6-карбонитрил	η₂ν ^Η2^Ν—\\ # Η₂Ν Ν—	479
211	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-4-метокси-1,3- дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	Η₂Ν ^0 Η₂Ν—ζ ρ η₂Ν Ν—	484
212	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-1,3-дигидроспиро[инден2,4'-пиперидин]-1,6-диамин	η₂ν	469

- 73 043511

213	1 -амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -4-ол	η₂ν он H₂N—ζ / H₂N	470
214	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-хлор-1,3- дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	h₂n Uu N-^J	488
215	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-бром-1,3- дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	H₂N ^H2^N \\ # H₂N N—	532
216	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-2,3-дигидроспиро[инден- 1,4'-пиперидин] -2,5 -диамин	uf^NH2 H₂N—( 7 H₂N N=/	469
217	(R)-1 '-(6-амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-2,3-дигидроспиро[инден1,4'-пиперидин] -2,5 -диамин	_,NH₂ h₂n Χλ Un /—\ UU ci s—ζ Un Y J H₂N—(( 9 H₂N N=/	469
218	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-метокси-2,3 - дигидроспиро[инден-1,4'пиперид ин] -2-амин	у X H₂nU / H₂N N=/	484
219	(R)-1 '-(6-амино-5 -((2-амино-З хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-метокси-2,3 дигидроспиро[инден-1,4'пиперид ин] -2-амин	h₂n Un /— ci s—4 Un Y J h₂n—(( Э h₂n	484
220	1-(6-амино-5-((2-амино-3хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-1 Ή,3 'Н-спиро[пипер Идин4,2'-пирролизин]- 1 '-амин	h₂n vUOp H₂N—ζ # h₂n N—	443
221	(S)-1 -(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-1 Ή,3 'Н-спиро[пипер Идин4,2'-пирролизин]- 1 '-амин	H₂N ^ciuXuoco H₂N—ζ X H₂N N-^J	443

- 74 043511

222	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин- 2-ил)-5,7- дигидроспиро[циклопента[с]пир идин-6,4'-пиперидин]-7-амин	h₂n Η₂Ν~4 р η₂ν	455
223	2-амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-2,3 дигидроспиро[инден-1,4'пиперид ин] -4-карбоксамид	Η₂Ν /^ΝΗ2 Ρ-n λλΚΠ ci s—\ γ— ν X 1 ο η₂ν—ζ Ρ η₂ν Ν—	497
224	(Я)-2-амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-2,3 дигидроспиро[инден-1,4'пиперид ин] -4-карбоксамид	Η₂Ν \V /^^2 Cl s—\ / ^Ν 1 ⁰ η₂ν4Ρ η₂ν	497
225	2-амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-2,3 дигидроспиро[инден-1,4'пиперидин]-4-карбонитрил	η₂ν Cl s—pN Y 1 ^Ν / η₂ν—/) Η₂Ν Ν—	479
226	(R)-2-aMHHO-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-2,3 дигидроспиро[инден-1,4'пиперидин]-4-карбонитрил	η₂ν Vn Cl s—\ N Y 1 \ / _N=/ X—/ H₂N—4 p H₂N N—	479
227	М-(2-амино-1'-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-2,3 дигидроспиро[инден-1,4'пиперид ин] -4-ил)ацетамид	H₂N K- >-n λλΧΑ Cl s—p- N Y 1 \_/ _N=/ X—/ ) h₂n—ζ p H₂N N—	511
228	(R)-N-(2-амино-1 '-(6-амино-5 ((2-амино-З -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-2,3 дигидроспиро[инден-1,4'пиперид ин] -4-ил)ацетамид	^h ₂n f Λ Cl s-f Y 1 ^H \ / _N=/ \—/ h₂n—у p h₂n	511
229	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-(пирролидин-1 -ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	h₂n улрУОрСц h₂nA\ // ^H2^N Lv N—^J	523
230	(S)-1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-(пирролидин-1 -ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	H₂N h₂n—ζ p ^h ₂n Uy	523
231	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-1,3- дигидроспиро[инден-2,4'- пиперид ин] -1 -амин	h₂n Vn /— ^ck s—e V-ν Y JI 1 / \__/ \,=/ X__/ /X ^N u M ,^N h₂n-(x / ^H2^N N—'	549

- 75 043511

232	(S)-1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-(1,4-диметил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	h₂n Yn /— ci ,^s \ ΆЧ Λ Ji J м / \ ^N ' 1ί Ν η₂νΑ\ / η₂ν Ν—'	549
233	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-(метилтио)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	η₂ν wNXO, η₂ν—ζ Λ η₂ν 1 Ν~	500
234	2-(1 -амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -6-ил)пропан-2-ол	Η₂Ν Η₂Ν—ζ / Η₂Ν он Ν—⁷	512
235	(S)-2-(l -амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -6-ил)пропан-2-ол	Η₂Ν θ'χ/ΖΥΟρΟρ Η₂Ν—/ ^Η2^Ν он Ν—^J	512
236	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-(метилсульфонил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	Η₂Ν Η₂Ν—¢. # ^Η2^Ν 0 ⁰ Ν—^J	532
237	N-( 1 -амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -6-ил)ацетамид	η₂ν Η₂Ν-4 /) Η₂ ^{ν Η} Ν—	511
238	(S)-N-(l -амино-1 '-(6-амино-5((2-амино-З -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -6-ил)ацетамид	Η₂Ν Η₂Ν—/ # η₂ν ^η	511
239	1 -амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -6-карбоксамид	η₂ν—ζ Η₂Ν Ο	497
240	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-(циклопентилокси)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	η₂ν—ζ Э Η₂Ν	538
241	(S)-1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-(циклопентилокси)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	η₂ν η₂ν—(, Α ^ΗζΝ Ν—^J	538

- 76 043511

242	(S)-1 -амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-ЗНспиро[индолизин-2,4'пиперидин]-7(1Н)-он	h₂n уДуора η₂ν—(, Λ Η₂Ν N-^J	471
243	1 -амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-5-фтор- 1,3-дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -6-ол	H₂N уДМХСС h₂n—(, Ъ H₂N N-^	488
244	(S)-1 -амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-5-фтор1,3-дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -6-ол	H₂N vAXXOC, h₂n—(, h₂n	488
245	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-5,7-дигидро-1Нспиро[циклопента[1] индол-6,4'пиперид ин] -7-амин	h₂n H₂N~(, > H₂N ^M N—	493
246	(S)-1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-5,7-дигидро-1Нспиро[циклопента[1] индол-6,4'пиперид ин] -7-амин	H₂N H₂N—(, ) H₂N ^h N—'	493
247	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-5,7-дигидро-1Нспиро[индено[5,6-с1]имидазол6,4'-пиперидин]-7-амин	H₂N yXHXX» h₂n—(, P H₂N ^h N—	494
248	(S)-1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-5,7-дигидро-1Нспиро[индено[5,6-с1]имидазол6,4'-пиперидин]-7-амин	H₂N уЧХОДХ’ H₂N~(, ) H₂N ^h N-^	494
249	1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-( 1 Н-тетразол-5 -ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	h₂n H₂N—(, /> H₂N hn~E N—	522
250	(S)-1 '-(6-амино-5-((2-амино-3 хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-6-( 1 Н-тетразол-5 -ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -1 -амин	H₂N X-WX. H₂N—(, p H₂N HN~n N—'	522
251	1 -(1 -амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -6-ил)-3 - метилмочевина	h₂n h₂n—(, > H₂N h h N-^J	526
252	(S)-1 -(1 -амино-1 '-(6-амино-5-((2амино-3 -хлорпиридин-4ил)тио)пиразин-2-ил)-1,3дигидроспиро[инден-2,4'пиперид ин] -6-ил)-3 метилмочевина	H₂N h₂4 ) H₂N h h	526
253	(R)-1 '-(5 -((2-амино-З хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин2-ил)-2,3-дигидроспиро[инден1,4'-пиперидин]-2-амин	h₂n—(, p H₂N N—	439

Фармакологическое испытание

Пример А. Анализ фосфатазной активности (ингибирование единой дозой).

Протокол проведения анализа.

Для анализов ингибирования единой дозой с использованием в качестве субстрата фосфата 6,8-дифтор-4-метилумбеллиферила (DiFMUP) образцы SHP2 (разбавленные до 0,5 нМ в реакционном буфере) инкубировали с пептидом dPEG8 в течение 30 мин в реакционном буфере [60 мМ 3,3-диметилглутарата (рН 7,2), 75 мМ NaCl, 75 мМ KCl и 1 мМ EDTA, 0,05% Tween 20, 2 мМ дитиотреитола (DTT)] для активации РТР. К смеси добавляли DMSO [0,5% (объем/объем)] или соединения (100 нМ) и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакции инициировали путем

- 77 043511 добавления DiFMUP (12 мкМ; общий объем реакционной смеси 100 мкл) и флуоресценцию (возбуждение при 340 нм, излучение при 450 нм) полученных растворов измеряли на многоканальном ридере 2104-0020 EnVision Xcite (PerkinElmer) через 30 мин. Эксперимент проводили в трех повторностях. Значение для контрольного образца (DMSO) принимали за 100%, а значения для образцов, обработанных соединением, выражали в виде активности относительно контрольного образца. Ингибирование SHP2 полученными соединениями показано в табл. А.

Пример	Ингибирование SHP2 (%) при 0,1 мкМ
1	87
2	75
3	42
4	20
5	84
6	66
7	81
8	60
9	54
11	74
12	76
13	72
14	82
15	83
16	75

Пример	Ингибирование SHP2 (%) при 0,1 мкМ
17	81
18	35
19	86
20	86
21	49
22	30
23	71
24	70
25	72
26	57
27	79
28	75
29	77
31	70
32	85

- 78 043511

48	81
49	85
50	77
51	85
53	84
54	69
56	71
57	55
58	73
59	69
60	70
61	74
62	76
63	93
64	66
65	0
66	72
67	63
68	82
69	89
70	30
71	86
72	28
73	80
131	83
132	78
133	76
134	78
135	86
136	83
137	89
138	82
140	14
141	41

74	76
75	16
78	67
79	58
80	75
81	75
82	72
83	91
89	90
90	71
91	88
92	92
93	94
94	64
95	73
96	66
97	86
98	81
99	89
100	88
101	83
102	81
103	76
104	87
142	17
143	72
144	80
145	79
146	82
148	72
149	28
150	84
151	86
153	82

Пример В. Анализы фосфатазной активности (IC₅₀).

Значения IC50 оценивали с использованием в качестве субстрата фосфата 6,8-дифтор-4метилумбеллиферила (DiFMUP), при этом образцы SHP2 (разбавленные до 0,5 нМ в реакционном буфере) инкубировали с пептидом dPEG8 в течение 30 мин в реакционном буфере [60 мМ 3,3-диметилглутарата (рН 7,2), 75 мМ NaCl, 75 мМ KCl и 1 мМ EDTA, 0,05% Tween 20, 2 мМ дитиотреитола (DTT)] для активации РТР. К смеси добавляли DMSO [0,5% (объем/объем)] или соединения (кон- 79 043511 центрации в диапазоне от 0,3 нМ до 1 мкМ) и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакции инициировали путем добавления DiFMUP (12 мкМ; общий объем реакционной смеси

100 мкл) и флуоресценцию (излучение при 340 нм, эмиссия при 450 нм) полученных растворов измеряли на считывающем устройстве 2104-0020 EnVision Xcite Multilabel Reader (PerkinElmer) через 30 мин. Результаты определения IC₅₀ для полученных соединений показаны в табл. В.

Пример	1С₅₀(нМ)
30	3
44	4
57	16
81	8
84	3
85	6
86	14

Пример С. Анализ клеточной пролиферации.

MV-4-11 (4000 клеток/лунка) высевали в 96-луночные планшеты в 100 мкл среды (IMDM, содержащий 3% FBS, Gibco). Для проведения обработки лекарственным средством соединения по настоящему изобретению в различных концентрациях добавляли через 24 ч после высевания клеток. В день 8 добавляли 30 мкл реагентов MTS/PMS (Promega/Sigma) и проводили определение значения поглощения в соответствии с инструкцией поставщика (Promega). Результаты определения IC50 для полученных соединений показаны в табл. С.

Пример	1С₅₀(нМ)
45	2,5
56	10,4
64	8,1
68	4,9
69	4,0
71	13,0
104	9,0
105	11,0
112	30,0

Пример D. Анализ активации p-ERK в клетках.

Активацию ERK1/2 определяли путем анализа иммуноблоттинга лизатов клеток с помощью антитела к p-ERK1/2. Вкратце клетки MV-4-11 обрабатывали с помощью серии соединений (концентрации варьируются в диапазоне от 0,3 нМ до 100 нМ) в течение 2 ч. Общий белок экстрагировали с применением буфера RIPA со смесью ингибиторов протеаз Halt (Thermo Fisher Scientific, Рокфорд, Иллинойс, США). 10 мкл общего белка разделяли посредством SDS-PAGE в восстановительных условиях и переносили мемебраны из поливинилидендифторида (Bio-Rad). После блокирования в забуференном Tris солевом растворе, содержащем 5% BSA, мембрану инкубировали в течение ночи с первичными антителами при 4°C с последующей инкубацией в течение 1 ч с вторичным антителом, конъюгированным с пероксидазой хрена (HRP). Связанное вторичное антитело обнаруживали с применением хемилюминесценции.

Пример Е. Модель ксенотрансплантата MV-4-11.

Клетки MV-4-11 размножали в культуре, собирали и инъецировали подкожно самкам мышей NOD/SCID возрастом 5-8 недель (5x106 клеток/каждая мышь, n=6-10/группа). Последующее введение соединения через желудочный зонд (доза 0,1-10 мг/кг массы тела) начинали, когда средний размер опухали достигал примерно 100-200 мм³. В период проведения обработки (один или два раза в день, в течение 2-4 недель) объемы опухолей измеряли с применением штангенциркуля. Статистический анализ отличия в объеме опухолей между группами проводили с применением однофакторного ANOVA. Отрицательным контролем служила среда-носитель отдельно.

-

Claims

Следует отметить, что большинство соединений, описанных в данном документе, являются очень активными и селективными, при этом 1С₅о составляет менее 10 нМ. Они также продемонстрировали сильную противоопухолевую эффективность на моделях in vivo. Например, дозы на сутки в норме находятся в пределах диапазона, составляющего от приблизительно 0,2 до приблизительно 100 мг общей суточной дозы, предпочтительно от 0,2 до 50 мг общей суточной дозы, более предпочтительно от 0,2 до 20 мг общей суточной дозы. В некоторых случаях могут быть более чем достаточными уровни доз меньше нижнего предела вышеуказанного диапазона, тогда как в других случаях по-прежнему могут использоваться более высокие дозы. Приведенный выше диапазон доз не предназначен для ограничения какимлибо образом объема настоящего изобретения. Будет понятно, что фактическое количество вводимого соединения будет определять врач в свете соответствующих обстоятельств, включая подлежащее лечению состояние, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение или соединения, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента, а также тяжесть симптомов у пациента.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, которое представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2