EA043342B1 - DRUG FOR THERAPY OF WOUND OR BURN SKIN LESIONS - Google Patents
DRUG FOR THERAPY OF WOUND OR BURN SKIN LESIONS Download PDFInfo
- Publication number
- EA043342B1 EA043342B1 EA201900418 EA043342B1 EA 043342 B1 EA043342 B1 EA 043342B1 EA 201900418 EA201900418 EA 201900418 EA 043342 B1 EA043342 B1 EA 043342B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tyrosyl
- hexapeptide
- alanyl
- leucyl
- glycyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 17
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 10
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 title description 3
- GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N 0.000 claims description 56
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 53
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 8
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- XMQSOOJRRVEHRO-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 XMQSOOJRRVEHRO-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims 1
- 108700029992 Ala(2)-Arg(6)- enkephalin-Leu Proteins 0.000 description 37
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 description 20
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 description 18
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 17
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 16
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 15
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 8
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- GDPHPXYFLPDZGH-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[2-[[2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoylamino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NC(C)C(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- ZRZROXNBKJAOKB-GFVHOAGBSA-N (2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 ZRZROXNBKJAOKB-GFVHOAGBSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 108010051088 Delta Sleep-Inducing Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 2
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 230000036575 thermal burns Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010996 Corneal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102400000569 Myeloperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010049677 Salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053692 Wound complication Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 201000004781 bullous keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000562 fetal loss Toxicity 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical class C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 oxygen radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010282 redox signaling Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036560 skin regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 208000012313 wound discharge Diseases 0.000 description 1
Description
Область техникиField of technology
Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается использования гексапептида тирозилЮ-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в терапии ран или ожоговых поражений кожи в качестве лекарственного средства для наружного применения.The invention relates to medicine and pharmacology and concerns the use of tyrosyl-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide in the treatment of wounds or burns of the skin as a medicine for external use.
Уровень техникиState of the art
По данным ВОЗ, из-за термической травмы в мире ежегодно погибают 180 тыс. человек. При этом ожоги являются одной из основных причин длительной госпитализации и стойкой нетрудоспособности, зачастую сопровождаясь социальной стигматизацией и значительно ухудшая качество жизни [1]. Положенный в основу терапии обожженных принцип единства общего и местного лечения подчеркивает особенную роль последнего, направленного на качественное заживление ожоговых ран и раннее восстановление кожного покрова [2]. Таким образом, разработка новых эффективных местных противоожоговых средств несомненно остается актуальной задачей здравоохранения.According to WHO, 180 thousand people die every year due to thermal injury in the world. At the same time, burns are one of the main causes of long-term hospitalization and permanent disability, often accompanied by social stigma and significantly worsening the quality of life [1]. The principle of unity of general and local treatment underlying the treatment of burnt patients emphasizes the special role of the latter, aimed at high-quality healing of burn wounds and early restoration of the skin [2]. Thus, the development of new effective local anti-burn agents undoubtedly remains an urgent healthcare task.
С термической травмой ассоциирован целый комплекс патофизиологических механизмов, в частности гипоксия и перекисное окисление липидов (ПОЛ), снижение тканевой перфузии в зоне стаза, агрегация и гиперактивация нейтрофилов, каскад воспалительных реакций и выраженный болевой синдром. Очевидно новые препараты также должны обладать комплексным механизмом действия, соответствующим патогенетической картине травмы. В этой связи значительный интерес представляет клиническая разработка нового противоожогового препарата на основе синтетического регуляторного пептида, обладающего широким спектром биологической активности.A whole complex of pathophysiological mechanisms is associated with thermal injury, in particular hypoxia and lipid peroxidation (LPO), decreased tissue perfusion in the stasis zone, aggregation and hyperactivation of neutrophils, a cascade of inflammatory reactions and severe pain. Obviously, new drugs must also have a complex mechanism of action corresponding to the pathogenetic picture of the injury. In this regard, the clinical development of a new anti-burn drug based on a synthetic regulatory peptide, which has a wide spectrum of biological activity, is of significant interest.
Как компонент стресс-лимитирующей системы гексапептид проявляет антиоксидантные свойства [3], ингибирует ПОЛ [4], улучшает периферическую микроциркуляцию [5].As a component of the stress-limiting system, hexapeptide exhibits antioxidant properties [3], inhibits lipid peroxidation [4], and improves peripheral microcirculation [5].
Являясь медиатором опиоидной антиноцицептивной системы, при этом он практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. При этом его анальгезирующий эффект реализуется преимущественно на периферическом/тканевом уровне, что позволяет рассматривать этот препарат как обладающий некоторыми свойствами аппликационного анестетика [6].Being a mediator of the opioid antinociceptive system, it practically does not penetrate the blood-brain barrier. Moreover, its analgesic effect is realized mainly at the peripheral/tissue level, which allows us to consider this drug as having some properties of a topical anesthetic [6].
При этом гексапептид продемонстрировал серьезный потенциал и в отношении регенерации тканей. Так, рядом исследователей было показано, что он стимулирует клеточную митотическую активность посредством взаимодействия с опиатными рецепторами, а также стимулирует репаративные процессы ран [7-9].At the same time, the hexapeptide demonstrated serious potential for tissue regeneration. Thus, a number of researchers have shown that it stimulates cellular mitotic activity through interaction with opiate receptors, and also stimulates wound reparative processes [7-9].
В настоящее время гексапептид в виде препарата Даларгин одобрен для медицинского применения в России для терапии язвенной болезни и панкреатита в качестве средства, снижающего кислотность желудочного сока и внешнюю секреторную активность поджелудочной железы [10]. Однако эффективность этого препарата в терапии язвенной болезни также во многом объясняется его репаративными свойствами в отношении слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки [11-13]. Эффективность Даларгина в составе комплексной терапии при болезни Крона (в/м 1 мг 2 раза в сутки) (патент RU 2363455, заявка № 2007142745/14 от 19.11.2007) также свидетельствует о наличии системного репаративного эффекта. Ранозаживляющий потенциал Даларгина предложен к использованию в терапии травм роговицы в работе Максаковой Е.В. [14].Currently, the hexapeptide in the form of the drug Dalargin is approved for medical use in Russia for the treatment of peptic ulcers and pancreatitis as a means of reducing the acidity of gastric juice and the external secretory activity of the pancreas [10]. However, the effectiveness of this drug in the treatment of peptic ulcers is also largely explained by its reparative properties in relation to the mucous membrane of the stomach and duodenum [11-13]. The effectiveness of Dalargin as part of complex therapy for Crohn's disease (1 mg intramuscularly 2 times a day) (patent RU 2363455, application No. 2007142745/14 dated November 19, 2007) also indicates the presence of a systemic reparative effect. The wound-healing potential of Dalargin was proposed for use in the treatment of corneal injuries in the work of Maksakova E.V. [14].
Известно, что принятие решения на клеточном уровне: апоптоз или синтез ДНК и митоз, во многом зависит от оксидативного статуса или редокс-состояния [15], что особенно важно для сокращения зоны стаза ожоговой раны. Очевидно, что антиоксидантные свойства, наличие антирадикальной и нитроксидергической активности, [16] обеспечивают Даларгину дополнительный потенциал в отношении регенерации ожоговой раны.It is known that decision making at the cellular level: apoptosis or DNA synthesis and mitosis largely depends on the oxidative status or redox state [15], which is especially important for reducing the stasis zone of a burn wound. It is obvious that the antioxidant properties, the presence of antiradical and nitroxidergic activity [16] provide Dalargin with additional potential for burn wound regeneration.
Опубликовано изобретение в области косметологии, в котором Даларгин применялся в составе противовоспалительного крема, для купирования симптомов угревой сыпи (патент РФ № 2045949, A61K 7/48, 1995). В другом патенте (№ 2221547, заявка № 2002134728/15 от 24.12.2002) было заявлено иммуномодулирующее действие Даларгина в составе косметического средства.An invention in the field of cosmetology was published in which Dalargin was used as part of an anti-inflammatory cream to relieve acne symptoms (RF patent No. 2045949, A61K 7/48, 1995). Another patent (No. 2221547, application No. 2002134728/15 dated December 24, 2002) claimed the immunomodulatory effect of Dalargin as part of a cosmetic product.
Имеются данные эксперимента, в котором in vitro было продемонстрировано, что Даларгин при добавлении к пробам периферической крови пациентов с ожогами (n=15) нормализовал повышенную функционально-метаболическую активность нейтрофилов, снижая повышенную активность НАДФНоксидазы, щелочной фосфатазы (ЩФ), миелопероксидазы, ядерного хроматина, а также нормализовал повышенное содержание катионных белков в нейтрофилах и общее количество активированных нейтрофилов. Важно отметить, что в крови здоровых людей (n=27) Даларгин, напротив, увеличивал общее количество активированных нейтрофилов, а также активность НАДФН-оксидазы. Вышеуказанные эффекты были опосредованы через опиатные рецепторы, характеризовались дозозависимостью с максимизацией эффекта при молярной концентрации 5x10’8 М [17]. При этом данный эффект не изучался для модели ожога in vivo.There is data from an experiment in which it was demonstrated in vitro that Dalargin, when added to peripheral blood samples of patients with burns (n=15), normalized the increased functional and metabolic activity of neutrophils, reducing the increased activity of NADPH oxidase, alkaline phosphatase (ALP), myeloperoxidase, and nuclear chromatin , and also normalized the increased content of cationic proteins in neutrophils and the total number of activated neutrophils. It is important to note that in the blood of healthy people (n=27), Dalargin, on the contrary, increased the total number of activated neutrophils, as well as NADPH oxidase activity. The above effects were mediated through opiate receptors and were characterized by a dose dependence with maximization of the effect at a molar concentration of 5x10'8 M [17]. However, this effect has not been studied in an in vivo burn model.
В целом, любое нарушение целостности тканей вызывает активацию нейтрофилов, которая усиливает выработку активных радикалов кислорода, ПОЛ и целый каскад реакций, повреждающих не затронутые патологическим процессом ткани [18]. Поэтому свойство Даларгина нормализовать гиперактивацию нейтрофилов является патогенетически важным звеном для реализации его противоожогового эффекта.In general, any violation of tissue integrity causes activation of neutrophils, which enhances the production of reactive oxygen radicals, lipid peroxidation and a whole cascade of reactions that damage tissues not affected by the pathological process [18]. Therefore, Dalargin’s ability to normalize the hyperactivation of neutrophils is a pathogenetically important link for the implementation of its anti-burn effect.
- 1 043342- 1 043342
В настоящее время опубликованы данные экспериментов по эффективности парентерального введения Даларгина при ожогах, однако ни в одном из них не изучалось противоожоговое действие при применении препарата в виде местной аппликации. В одной работе сравнивали Даларгин с дельта-сон индуцирующим пептидом (ДСИП) в терапии ожогов, при этом оба препарата вводили подопытным животным внутрибрюшинно (патент RU № 2070054, дата публикации: 10.12.1996). В другом исследовании Даларгин (п/к в дозе 0,3 мг) продемонстрировал значительное ускорение репарации кожи, а также снижение выраженности продуктивного воспаления, в модели термического ожога 3 степени у крыс [9]. Патент RU № 2196603 раскрывает применение Даларгина (1-2 мг в 1-2 мл внутривенно капельно) в составе инфузионной терапии для лечения ожоговой болезни.Currently, data from experiments on the effectiveness of parenteral administration of Dalargin for burns have been published, but none of them have studied the anti-burn effect when using the drug in the form of a local application. One study compared Dalargin with delta-sleep-inducing peptide (DSIP) in the treatment of burns, with both drugs administered intraperitoneally to experimental animals (RU patent No. 2070054, publication date: 12/10/1996). In another study, Dalargin (SC at a dose of 0.3 mg) demonstrated a significant acceleration of skin repair, as well as a decrease in the severity of productive inflammation, in a model of third-degree thermal burn in rats [9]. Patent RU No. 2196603 discloses the use of Dalargin (1-2 mg in 1-2 ml intravenous drip) as part of infusion therapy for the treatment of burn disease.
В отличие от приведенных работ настоящее изобретение раскрывает потенциал препарата Даларгин в виде лекарственной формы для наружного применения.In contrast to the above works, the present invention reveals the potential of the drug Dalargin in the form of a dosage form for external use.
Кроме того, имеются данные по применению Даларгина при ряде других заболеваний. Патенты UA 6829 U, UA 6823 U и UA 6826 U раскрывают применение Даларгина для лечения острого экспериментального панкреатита. Применение Даларгина в качестве антистрессорного агента освещалось в патентах UA 67632, UA 67630 и UA 67629 на экспериментальных моделях хронического панкреатита, острого аднексита и перитонита соответственно. Антистрессорная активность Даларгина была показана в патенте UA 67626 в модели экспериментального хронического стресса. Патент RU № 2180598 раскрывает применение Даларгина для лечения токсического гепатита у пациентов с хронической наркоманией. Эффективность Даларгина была продемонстрирована в терапии вирусных заболеваний в патентах RU № 2261722 (лечение скрытой формы генитального герпеса у женщины с синдромом потери плода), RU № 2167671 (терапия клещевого энцефалита). Публикация MD1413F раскрывает применение Даларгина для лечения слизистой оболочки полости рта и красного плоского лишая, а публикация MD1296F предоставила данные по терапии Даларгином плоского лишая. В патенте RU № 2008131509 представлена фармацевтическая композиция для терапии демиелинизирующих заболеваний, которая включала Даларгин. Патент RU № 2218896 раскрывает применение Даларгина для лечения буллезной кератопатии. Публикации MD1963F и MD1610F освещают применение Даларгина при хроническом рецидивирующем афтозном стоматите, а патент RU № 2230549 - для терапии аллергических дерматозов. Публикация Донцова А.В. [19] показала эффективность Даларгина как средства, корректирующего цитокиновый профиль у пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом. Вместе с тем, настоящее изобретение, заявляя эффективность Даларгина в терапии ожогов, принципиально отличается от перечисленных работ, которые имеют отношение к лечению других заболеваний.In addition, there is data on the use of Dalargin for a number of other diseases. Patents UA 6829 U, UA 6823 U and UA 6826 U disclose the use of Dalargin for the treatment of acute experimental pancreatitis. The use of Dalargin as an anti-stress agent was covered in patents UA 67632, UA 67630 and UA 67629 on experimental models of chronic pancreatitis, acute adnexitis and peritonitis, respectively. The anti-stress activity of Dalargin was demonstrated in patent UA 67626 in a model of experimental chronic stress. Patent RU No. 2180598 discloses the use of Dalargin for the treatment of toxic hepatitis in patients with chronic drug addiction. The effectiveness of Dalargin has been demonstrated in the treatment of viral diseases in patents RU No. 2261722 (treatment of a latent form of genital herpes in a woman with fetal loss syndrome), RU No. 2167671 (therapy of tick-borne encephalitis). Publication MD1413F discloses the use of Dalargin for the treatment of oral mucosa and lichen planus, and publication MD1296F provides data on Dalargin therapy for lichen planus. Patent RU No. 2008131509 presents a pharmaceutical composition for the treatment of demyelinating diseases, which included Dalargin. Patent RU No. 2218896 discloses the use of Dalargin for the treatment of bullous keratopathy. Publications MD1963F and MD1610F cover the use of Dalargin for chronic recurrent aphthous stomatitis, and patent RU No. 2230549 for the treatment of allergic dermatoses. Publication by Dontsov A.V. [19] showed the effectiveness of Dalargin as a means of correcting the cytokine profile in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome. At the same time, the present invention, while declaring the effectiveness of Dalargin in the treatment of burns, is fundamentally different from the listed works, which are related to the treatment of other diseases.
Резюмируя вышеизложенное можно заключить, что Даларгин является очень перспективным для клинической разработки препаратом, комплексное действие которого, устраняя патофизиологические процессы (оксидативный стресс, ПОЛ, гипервоспалительная и ноцицептивная реакция) и усиливая репаративные процессы, обеспечивает неоспоримые преимущества этого препарата в местной терапии раневых и ожоговых поражений кожи.Summarizing the above, we can conclude that Dalargin is a very promising drug for clinical development, the complex action of which, eliminating pathophysiological processes (oxidative stress, lipid peroxidation, hyperinflammatory and nociceptive reaction) and enhancing reparative processes, provides undeniable advantages of this drug in the local treatment of wounds and burns. skin.
Наиболее близким аналогом заявляемого изобретения является средство для наружного применения Д-Пантенол, обладающее ранозаживляющими и противоожоговыми свойствами, содержащее в 1 г: в качестве активного вещества декспантенол - 50 мг, вспомогательные вещества: фенонип - 4 мг; ланолин - 160 мг; пчелиный воск белый - 50 мг; парафин белый мягкий - 210,8 мг; диметикон - 5 мг; эмульгатор Lanette SX - 20 мг; пропиленгликоль - 20 мг; бутилгидроксианизол - 0,1 мг; бутилгидрокситолуен - 0,1 мг; декаметилциклопентасилоксан - 20 мг; магния сульфата гептагидрат - 5 мг; протегин В 295 мг; вода очищенная - 160 мг (РЛС, статья Д-Пантенол (D-Panthenol), Последняя актуализация описания производителем 19.09.2017, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_12869.htm).The closest analogue of the claimed invention is a product for external use D-Panthenol, which has wound-healing and anti-burn properties, containing in 1 g: dexpanthenol as an active substance - 50 mg, excipients: phenonip - 4 mg; lanolin - 160 mg; white beeswax - 50 mg; white soft paraffin - 210.8 mg; dimethicone - 5 mg; emulsifier Lanette SX - 20 mg; propylene glycol - 20 mg; butylated hydroxyanisole - 0.1 mg; butylated hydroxytoluene - 0.1 mg; decamethylcyclopentasiloxane - 20 mg; magnesium sulfate heptahydrate - 5 mg; protegin B 295 mg; purified water - 160 mg (RLS, article D-Panthenol, Last update of the description by the manufacturer 09/19/2017, https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_12869.htm).
Действующим веществом указанного средства является декспантенол, механизм действия которого направлен на стимуляцию регенерации кожи, нормализацию клеточного метаболизма, увеличение прочности коллагеновых волокон. И поэтому очевидный недостаток указанного средства состоит в том, что в нем не затрагиваются иные биологические механизмы, возникающие при поражении кожи и участвующие в заживлении ран.The active ingredient of this product is dexpanthenol, the mechanism of action of which is aimed at stimulating skin regeneration, normalizing cellular metabolism, and increasing the strength of collagen fibers. And therefore, the obvious disadvantage of this remedy is that it does not affect other biological mechanisms that arise when the skin is damaged and are involved in wound healing.
Раскрытие изобретенияDisclosure of the Invention
Исходя из изложенного, задачей изобретения является создание средства для уменьшения отечности и гиперемии кожи, нормализации лимфоцитарно-нейтрофильного индекса и стимуляции формирования волокнистых элементов в рубцовой ткани при раневых или ожоговых поражениях кожи.Based on the foregoing, the objective of the invention is to create a means for reducing swelling and hyperemia of the skin, normalizing the lymphocyte-neutrophil index and stimulating the formation of fibrous elements in scar tissue in wound or burn skin lesions.
Техническим результатом заявленного изобретения является:The technical result of the claimed invention is:
использование гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина для стимуляции процессов регенерации тканей в области ран, снижение выраженности продуктивного воспаления после термической травмы, уменьшение отечности и гиперемии;the use of tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide to stimulate tissue regeneration processes in the wound area, reduce the severity of productive inflammation after thermal injury, reduce swelling and hyperemia;
выраженный ранозаживляющий и противоожоговый эффект заявленного вещества в составе композиции для наружного применения, которое обеспечивается комплексным действием, как-то устранение патофизиологических процессов (оксидативный стресс, ПОЛ, гипервоспалительная и ноцицептивная реакция) и усиление репаративных процессов, обеспечение неоспоримых преимуществ этого препарата в местной терапии раневых и ожоговых поражений кожи.pronounced wound-healing and anti-burn effect of the claimed substance in the composition for external use, which is ensured by a complex action, such as the elimination of pathophysiological processes (oxidative stress, LPO, hyperinflammatory and nociceptive reaction) and strengthening of reparative processes, providing undeniable advantages of this drug in local wound therapy and burn skin lesions.
- 2 043342- 2 043342
Для решения данной задачи предлагается средство для уменьшения отечности и гиперемии кожи, нормализации лимфоцитарно-нейтрофильного индекса и стимуляции формирования волокнистых элементов в рубцовой ткани при раневых или ожоговых поражениях кожи, предназначенное для ежедневного однократного применения до заживления раны, в виде лекарственной формы для наружного применения, состоящее из активного вещества гексапептид тирозил-П-аланил-глицил-фенилаланил-лейциларгинина - 0,02-0,5 мас.%, фармацевтически приемлемой добавки/фармацевтически приемлемых добавок - остальное.To solve this problem, we propose a remedy for reducing swelling and hyperemia of the skin, normalizing the lymphocyte-neutrophil index and stimulating the formation of fibrous elements in scar tissue in wounds or burns of the skin, intended for daily single use until the wound heals, in the form of a dosage form for external use, consisting of the active substance hexapeptide tyrosyl-P-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucylarginine - 0.02-0.5 wt.%, pharmaceutically acceptable additives/pharmaceutically acceptable additives - the rest.
В частном случае осуществления изобретения средство представляет собой раствор, который содержит гексапептид тирозил-П-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина и фармацевтически приемлемую добавку при следующем соотношении компонентов: гексапептид тирозил-П-аланил-глицилфенилаланил-лейцил-аргинина - 0,02-0,5 мас.%, вода очищенная - до 100%.In a particular case of the invention, the product is a solution that contains tyrosyl-P-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide and a pharmaceutically acceptable additive in the following ratio of components: tyrosyl-P-alanyl-glycylphenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide - 0. 02-0.5 wt.%, purified water - up to 100%.
В частном случае осуществления изобретения средство представляет собой гель, который содержит гексапептид тирозил-П-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина и фармацевтически приемлемые добавки при следующем соотношении компонентов: гексапептид тирозил-П-аланил-глицилфенилаланил-лейцил-аргинина - 0,02-0,5 мас.%, гидроксиэтилцеллюлоза - 2,5-3 мас.%, сорбат калия - 2-3 мас.%, вода очищенная - до 100%.In a particular case of the invention, the product is a gel that contains tyrosyl-P-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide and pharmaceutically acceptable additives in the following ratio of components: tyrosyl-P-alanyl-glycylphenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide - 0, 02-0.5 wt.%, hydroxyethylcellulose - 2.5-3 wt.%, potassium sorbate - 2-3 wt.%, purified water - up to 100%.
Краткое описание чертежей и других поясняющих материаловBrief description of drawings and other explanatory materials
Таблица 1. Динамика отека ожоговой раны (баллы) как реакции на термическую травму, где * - статистически значимые различия по сравнению с группой контроля, ** - статистически значимые различия по сравнению с группой, получавшей Декспантенол.Table 1. Dynamics of burn wound edema (scores) as a reaction to thermal injury, where * - statistically significant differences compared to the control group, ** - statistically significant differences compared to the group receiving Dexpanthenol.
Таблица 2. Динамика гиперемии ожоговой раны (баллы), где * - статистически значимые различия по сравнению с группой контроля, ** - статистически значимые различия по сравнению с группой, получавшей Декспантенол.Table 2. Dynamics of burn wound hyperemia (scores), where * - statistically significant differences compared to the control group, ** - statistically significant differences compared to the group receiving Dexpanthenol.
Таблица 3. Результаты планиметрического исследования (гексапептид тирозил-П-аланил-глицилфенилаланил-лейцил-аргинина в виде раствора): площадь ожога (в см2), где * - статистически значимые различия по сравнению с группой контроля, ** - статистически значимые различия по сравнению с группой, получавшей Декспантенол.Table 3. Results of a planimetric study (tyrosyl-P-alanyl-glycylphenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide in the form of a solution): burn area (in cm 2 ), where * - statistically significant differences compared to the control group, ** - statistically significant differences compared with the group receiving Dexpanthenol.
Таблица 4. Результаты планиметрического исследования (гексапептид тирозил-П-аланил-глицилфенилаланил-лейцил-аргинина в виде геля): площадь ожога (в см2), где * - статистически значимые различия по сравнению с группой контроля, ** - статистически значимые различия по сравнению с группой, получавшей Бепантен.Table 4. Results of a planimetric study (tyrosyl-P-alanyl-glycylphenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide in the form of a gel): burn area (in cm 2 ), where * - statistically significant differences compared to the control group, ** - statistically significant differences compared with the group receiving Bepanten.
Фиг. 1 - средняя скорость заживления ожоговых ран (см2/сутки), где I - контроль, II - декспантенол, III - гексапептид тирозил-П-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина (0,02-0,5% раствор).Fig. 1 - average rate of healing of burn wounds (cm 2 / day), where I - control, II - dexpanthenol, III - tyrosyl-P-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide (0.02-0.5% solution) .
Фиг. 2 - динамика изменений лимфоцитарно-нейтрофильного индекса после термической травмы, где по оси ординат - значения индекса, по оси абсцисс - дни наблюдения, -t- - контроль, * - декспантенол, П· - гексапептид тирозил-П-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина (0,02-0,5% раствор).Fig. 2 - dynamics of changes in the lymphocyte-neutrophil index after thermal injury, where the ordinate axis is the index value, the abscissa axis is observation days, -t- - control, * - dexpanthenol, P· - tyrosyl-P-alanyl-glycyl-phenylalanyl hexapeptide -leucyl-arginine (0.02-0.5% solution).
Фиг. 3 - влияние на заживление кожной раны, где по оси абсцисс - дни наблюдения, по оси ординат - средний линейный размер раны, -*-- контроль,·*· декспантенол,□- гексапептид тирозил-Паланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина (0,02-0,5% раствор).Fig. 3 - effect on the healing of skin wounds, where the x-axis is the days of observation, the y-axis is the average linear size of the wound, -*-- control, ·*· dexpanthenol, □- tyrosyl-Palanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide (0.02-0.5% solution).
Фиг. 4 - средняя скорость заживления ожоговых ран (см2/сут.), где I - контроль, II - бепантен, III - гексапептид тирозил-П-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина (0,02%-й гель), IV - гексапептид тирозил-П-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина (0,5% гель).Fig. 4 - average healing rate of burn wounds (cm 2 / day), where I - control, II - bepanthen, III - tyrosyl-P-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide (0.02% gel), IV - tyrosyl-P-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide (0.5% gel).
Осуществление изобретенияCarrying out the invention
Пример 1.Example 1.
Получение средства в виде раствора для лечения ран и ожоговых поражений кожи для наружного применения.Preparation of a product in the form of a solution for the treatment of wounds and burns of the skin for external use.
Производство композиции, содержащей гексапептид тирозил-П-аланил-глицил-фенилаланиллейцил-аргинина в виде раствора для наружного применения, включает приготовление раствора гексапептида тирозил-П-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина, заполнение флаконов, проверка качества раствора.The production of a composition containing tyrosyl-P-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide in the form of a solution for external use includes preparing a solution of tyrosyl-P-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide, filling bottles, and checking the quality of the solution.
В очищенную воду 200 мл при перемешивании прибавляют расчетное количество даларгина 0,041,0 г и перемешивают до полного растворения. Полученный раствор пропускают через стерилизующий фильтр (размер пор 0,22 мкм) и таким образом получают раствор для наружного применения.The calculated amount of dalargin 0.041.0 g is added to 200 ml of purified water with stirring and stirred until completely dissolved. The resulting solution is passed through a sterilizing filter (pore size 0.22 μm) and thus a solution for external use is obtained.
Композиция для наружного применения.____________________________________Composition for external use.__________________________________________
- 3 043342- 3 043342
Пример 2.Example 2.
Получение средства в виде геля для лечения раневых и ожоговых поражений кожи для наружного применения.Preparation of a product in the form of a gel for the treatment of wounds and burns of the skin for external use.
Для приготовления 150 мл заявляемого геля берут:To prepare 150 ml of the claimed gel, take:
гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина - 0,04-0,75 г, вода очищенная - 135-139 мл, гидроксиэтилцеллюлоза - 4-4,5 г, сорбат калия - 3-4 г.tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide - 0.04-0.75 g, purified water - 135-139 ml, hydroxyethylcellulose - 4-4.5 g, potassium sorbate - 3-4 g.
В реактор залить заданное по рецептуре количество воды, включить перемешивание, ввести сыпучие компоненты, перемешивать до полного расплавления, затем ввести остальные компоненты в рецептурных количествах. Продолжить перемешивание в течение 30 мин до образования однородной эмульсии. Отобрать пробу на анализ. Если значения анализируемых показателей соответствуют нормативным документам, то готовый полупродукт выгрузить в промежуточную емкость, передать на фасовку.Pour the amount of water specified according to the recipe into the reactor, turn on stirring, add the bulk components, stir until completely melted, then add the remaining components in the recipe quantities. Continue stirring for 30 minutes until a homogeneous emulsion is formed. Take a sample for analysis. If the values of the analyzed indicators comply with regulatory documents, then the finished intermediate product is unloaded into an intermediate container and transferred for packaging.
Состав геля, содержащего гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина.Composition of a gel containing tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide.
Пример 3.Example 3.
Данные эксперимента по изучению эффективности гексапептида тирозил-D-аланил-глицилфенилаланил-лейцил-аргинина на модели ожога у крыс.Data from an experiment to study the effectiveness of the hexapeptide tyrosyl-D-alanyl-glycylphenylalanyl-leucyl-arginine in a burn model in rats.
Оценка эффективности местного применения гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланиллейцил-аргинина в терапии термических ожогов выполнялась при моделировании ожога II-IIIA степени у 30 нелинейных крыс-самцов. Животные находились в режиме виварного содержания (температура окружающей среды 19-23°C) в соответствии с нормами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза, а также актуальными руководствами [20].The effectiveness of local application of the hexapeptide tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine in the treatment of thermal burns was assessed by modeling a II-IIIA degree burn in 30 nonlinear male rats. The animals were kept in vivar conditions (ambient temperature 19-23°C) in accordance with the standards of good laboratory practice of the Eurasian Economic Union, as well as current guidelines [20].
В качестве термического агента использовали плоскодонные стеклянные сосуды соответствующего диаметра, на 2/3 наполненные жидким парафином. Перед аппликацией на кожу емкости предварительно нагревали на водяной бане. Животные были рандомизированы на три группы (n=10 в каждой группе): контрольная и две опытные. В качестве сравнения был выбран другой стимулятор репарации тканей Декспантенол (мазь для наружного применения 5%). Все крысы получали ожоги нормированной площади, составляющей ~40 см2.Flat-bottomed glass vessels of the appropriate diameter, 2/3 filled with liquid paraffin, were used as a thermal agent. Before application to the skin, the containers were preheated in a water bath. The animals were randomized into three groups (n=10 in each group): control and two experimental ones. As a comparison, another stimulator of tissue repair, Dexpanthenol (ointment for external use 5%) was chosen. All rats received burns of a normalized area of ~40 cm 2 .
После нанесения термической травмы в течение первых 20 мин животным контрольной группы накладывали асептическую повязку с дальнейшей терапией йодпироном и левомеколем (группа I); в опытных группах дополнительно использовали исследуемые лекарственные средства Декспантенол (группа II) или 0,02-0,5% раствор гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина (группа III, которую составляли 5 животных, получавших 0,02% раствор и 5 животных, получавших 0,5% раствор).After thermal injury was applied during the first 20 minutes, animals in the control group were treated with an aseptic bandage with further therapy with iodopirone and levomekol (group I); in the experimental groups, the study drugs Dexpanthenol (group II) or a 0.02-0.5% solution of hexapeptide tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine (group III, which consisted of 5 animals receiving 0.02 % solution and 5 animals receiving a 0.5% solution).
В ходе эксперимента оценивали общее состояние животных, давали макроскопическую оценку выраженности отека тканей в области ожога, гиперемии, инфильтрации, характеру раневого отделяемого, эпителизации раневого дефекта. Указанные симптомы оценивали в баллах: максимальная выраженность симптома оценивалась в 3 балла, его отсутствие - 0 баллов. Объективную оценку процесса заживления осуществляли по результатам планиметрии. Все наблюдения осуществляли в 1-, 3-, 5-, 7- и 10-е сутки эксперимента.During the experiment, the general condition of the animals was assessed, a macroscopic assessment was given of the severity of tissue edema in the burn area, hyperemia, infiltration, the nature of the wound discharge, and epithelization of the wound defect. These symptoms were assessed in points: the maximum severity of a symptom was assessed as 3 points, its absence - 0 points. An objective assessment of the healing process was carried out based on the results of planimetry. All observations were carried out on days 1, 3, 5, 7 and 10 of the experiment.
Скорость заживления определяли по формуле V=(S1-S2)/t (где S1 - величина площади раны при предыдущем измерении; S2 - величина площади раны при последующем измерении; t - количество суток между предыдущим и последующим измерениями.The healing rate was determined by the formula V=(S1-S2)/t (where S1 is the value of the wound area at the previous measurement; S2 is the value of the wound area at the subsequent measurement; t is the number of days between the previous and subsequent measurements.
Также в эксперименте оценивали реакцию лейкоцитарного пула - как отношение абсолютного количества лимфоцитов и сегментоядерных нейтрофилов венозной крови.The reaction of the leukocyte pool was also assessed in the experiment - as the ratio of the absolute number of lymphocytes and segmented neutrophils in venous blood.
Результаты. В 1-е сутки исследования общее состояние всех экспериментальных животных расценивалось как средней степени тяжести, что было обусловлено объемом нанесенной термической травмы. Животные мало двигались в пределах клетки, большую часть времени спали и слабо реагировали на внешние раздражители.Results. On the 1st day of the study, the general condition of all experimental animals was assessed as moderate, which was due to the amount of thermal injury inflicted. The animals moved little within the cage, slept most of the time and responded weakly to external stimuli.
К 3-м суткам отмечали увеличение их активности, подвижности, животные проявляли оборонительную реакцию при извлечении из клетки, появился аппетит и т.п. Различий в общем состоянии жи- 4 043342 вотных между экспериментальными группами выявлено не отмечалось. В табл. 1 приведены изменения отечности ожоговой раны и прилежащих тканей. Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что первоначальный отек как реакция на термическую травму и сроки его исчезновения были значительно меньшими в группе, получавшей гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейциларгинина, как по сравнению с контрольной группой, так и с группой, получавшей декспантенол.By the 3rd day, an increase in their activity and mobility was noted, the animals showed a defensive reaction when removed from the cage, appetite appeared, etc. There were no differences in the general condition of the animals between the experimental groups. In table Figure 1 shows changes in swelling of the burn wound and adjacent tissues. Analysis of the results obtained indicates that the initial edema as a reaction to thermal injury and the timing of its disappearance were significantly shorter in the group receiving tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucylarginine hexapeptide, both in comparison with the control group and the group , receiving dexpanthenol.
Таблица 1Table 1
Подобная динамика отмечалась и при оценке гиперемии (табл. 2). Использование препаратов уже в 1-е сутки уменьшало выраженность покраснения кожного покрова. Причем гексапептид тирозил-Dаланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина значительно превосходит декспантенол по снижению динамики гиперемии.Similar dynamics were noted when assessing hyperemia (Table 2). The use of the drugs already on the 1st day reduced the severity of redness of the skin. Moreover, the hexapeptide tyrosyl-Dalanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine is significantly superior to dexpanthenol in reducing the dynamics of hyperemia.
намика заживления ожоговых ран у животных группы III (гексапептид тирозил-D-аланил-глицилфенилаланил-лейцил-аргинина). Она характеризовалась достоверным снижением площади ожога уже на 3-и сутки эксперимента, уменьшением глубины ожога и, как следствие, более благоприятным течением раневого процесса. Результаты в группах II и III также показали преимущества гексапептида тирозил-Dаланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в динамике сокращения площади ожогового поражения (табл. 3).chemistry of burn wound healing in animals of group III (tyrosyl-D-alanyl-glycylphenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide). It was characterized by a significant decrease in the area of the burn already on the 3rd day of the experiment, a decrease in the depth of the burn and, as a consequence, a more favorable course of the wound process. The results in groups II and III also showed the advantages of the hexapeptide tyrosyl-Dalanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine in the dynamics of reducing the area of the burn lesion (Table 3).
- 5 043342- 5 043342
Таблица 3Table 3
Средняя скорость заживления представлена на фиг. 1. Статистически значимые различия выявлены только между контрольной и группой, получавшей гексапептид тирозил-О-аланил-глицил-фенилаланиллейцил-аргинина.The average healing rate is shown in Fig. 1. Statistically significant differences were found only between the control group and the group receiving the tyrosyl-O-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide.
Динамика изменения лимфоцитарно-нейтрофильного индекса.Dynamics of changes in the lymphocyte-neutrophil index.
Принимая во внимание, что физиологической особенностью крыс как биологической модели является преобладание в периферической крови моноцитарного пула лейкоцитов (в норме у животных лимфоциты составляют 65-77% всех лейкоцитов), было исследовано изменение лейкограмм в экспериментальных группах путем оценки лимфоцитарно-нейтрофильного индекса (отношения количества лимфоцитов к сегментоядерным нейтрофилам).Taking into account that the physiological feature of rats as a biological model is the predominance of a monocytic pool of leukocytes in the peripheral blood (normally in animals, lymphocytes make up 65-77% of all leukocytes), changes in leukograms in experimental groups were studied by assessing the lymphocyte-neutrophil index (the ratio of the number lymphocytes to segmented neutrophils).
Анализ показал, что в 1-е сутки наблюдения отмечалось выраженное снижение лимфоцитарнонейтрофильного индекса, что свидетельствовало о закономерной реакции, обусловленной термической травмой. Динамика изменений лимфоцитарно-нейтрофильного индекса, показанная на фиг. 2, демонстрирует статистически значимые различия по этому показателю между группой I (контрольной) и группой III (гексапептид тирозил-В-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина). В группе III этот показатель нормализовался уже к 7-у дню, сохраняя тенденцию к увеличению в других группах животных.The analysis showed that on the 1st day of observation there was a pronounced decrease in the lymphocyte-neutrophil index, which indicated a natural reaction caused by thermal injury. The dynamics of changes in the lymphocyte-neutrophil index, shown in Fig. 2 demonstrates statistically significant differences in this indicator between group I (control) and group III (tyrosyl-B-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide). In group III, this indicator returned to normal by the 7th day, maintaining an increasing trend in other groups of animals.
Таким образом, местное применение гексапептида тирозил-О-аланил-глицил-фенилаланил-лейциларгинина сразу после термической травмы позволяет уменьшить отечность и гиперемию. При этом отмечается выраженная эффективность по таким показателям, как площадь раневой поверхности, средняя скорость заживления раны, а также динамика лимфоцитарно-нейтрофильного индекса.Thus, local application of the hexapeptide tyrosyl-O-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucylarginine immediately after thermal injury can reduce swelling and hyperemia. At the same time, there is a pronounced effectiveness in such indicators as wound surface area, average wound healing rate, as well as the dynamics of the lymphocyte-neutrophil index.
Полученные в доклиническом эксперименте результаты свидетельствуют о высокой эффективности гексапептида тирозил-П-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина как для оказания первой помощи, так и дальнейшего лечения поверхностных ожогов средней степени тяжести. Кроме того, полученные результаты позволяют утверждать, что гексапептид тирозил-О-аланил-глицил-фенилаланил-лейциларгинина также может применяться для подготовки раневых поверхностей глубоких ожогов к последующей трансплантации кожи, а также в терапии трофических язв у ослабленных пациентов с низким регенераторным потенциалом.The results obtained in the preclinical experiment indicate the high effectiveness of the hexapeptide tyrosyl-P-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine for both first aid and further treatment of moderate superficial burns. In addition, the results obtained suggest that tyrosyl-O-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucylarginine hexapeptide can also be used to prepare wound surfaces of deep burns for subsequent skin transplantation, as well as in the treatment of trophic ulcers in weakened patients with low regenerative potential.
Пример 4.Example 4.
Данные эксперимента по изучению эффективности гексапептида тирозил-П-аланил-глицилфенилаланил-лейцил-аргинина в модели плоскостных ран у крыс.Data from an experiment to study the effectiveness of the hexapeptide tyrosyl-P-alanyl-glycylphenylalanyl-leucyl-arginine in a model of planar wounds in rats.
Исследование проводилось на самцах белых крыс линии Wistar. Все животные случайным образом были разделены на три группы по 13 особей в каждой:The study was conducted on male white Wistar rats. All animals were randomly divided into three groups of 13 individuals each:
I) контрольная группа (без лечения);I) control group (no treatment);
II) группа сравнения (Бепантен, крем для наружного применения, с содержанием декспантенола 5%) иII) comparison group (Bepanten, cream for external use, containing dexpanthenol 5%) and
III) опытная группа (гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина).III) experimental group (tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide).
Опытную группу составляли пять животных, получавших 0,02% раствор, и пять животных, получавших 0,5% раствор), в тексте приведены средние данные по статистике в этой группе.The experimental group consisted of five animals that received a 0.02% solution and five animals that received a 0.5% solution); the text provides average statistical data in this group.
Линейные раны представляли собой продольный разрез кожи и подкожной жировой клетчатки по средней линии спины длиной около 4 см. После разреза края раны сближали, накладывая три шва на равном расстоянии друг от друга. Начиная со дня операции, животным наносили исследуемые препараты, группа контроля получала плацебо. В каждой группе три крысы предусматривались для выполнения тензиометрического исследования - с эвтаназией на 7-й день эксперимента. Сразу после достижения полного заживления (на 25-26-е сутки) были взяты образцы для выполнения гистологического исследования.Linear wounds were a longitudinal incision of the skin and subcutaneous fat along the midline of the back, about 4 cm long. After the incision, the edges of the wound were brought together by placing three sutures at an equal distance from each other. Starting from the day of surgery, the animals were treated with the study drugs, and the control group received a placebo. In each group, three rats were assigned to perform tensiometric testing - with euthanasia on the 7th day of the experiment. Immediately after complete healing was achieved (on the 25-26th day), samples were taken for histological examination.
Сравниваемые препараты наносили однократно в сутки, ежедневно, в течение 20 дней. Оценку ра-6043342 нозаживляющего действия проводили по характеру клинического течения (наличие гнойного воспаления, динамике срастания краев раны) на 4-, 7-, 15- и 20-е сутки эксперимента.The compared drugs were applied once a day, daily, for 20 days. The wound-healing effect was assessed according to the nature of the clinical course (the presence of purulent inflammation, the dynamics of fusion of the wound edges) on the 4th, 7th, 15th and 20th days of the experiment.
На фиг. 3 представлены результаты визуального контроля, наглядно демонстрирующие более интенсивное заживление линейной раны в опытной группе (гексапептид тирозилЮ-аланил-глицилфенилаланил-лейцил-аргинина), по сравнению как с контрольной, так и группой активного сравнения.In fig. Figure 3 shows the results of visual control, clearly demonstrating more intensive healing of a linear wound in the experimental group (tyrosyl-alanyl-glycylphenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide) compared to both the control and active comparison groups.
Как известно, 15-20-е сутки, соответствующие третьей фазе заживления, характеризуются эпителизацией и формированием рубца. Однако в контрольной группе даже на 20-е сутки наблюдения не наблюдалось полного заживления, сохранялся струп, а полная эпителизация в этой группе происходила только на 25-26-е сутки.As is known, the 15-20th day, corresponding to the third phase of healing, is characterized by epithelization and scar formation. However, in the control group, even on the 20th day of observation, complete healing was not observed, the scab remained, and complete epithelization in this group occurred only on the 25-26th day.
В группе контроля по данным микроскопического исследования в интактной зоне коллагеновые волокна были рыхло расположены и характеризовались большей толщиной по сравнению с областью заживления линейной раны, где коллагеновые волокна были значительно тоньше, и сохранялось большое количество капиллярных сосудов, т.е. имели место все признаки незрелости образовавшегося рубца. При этом отмечалась незавершенная регенерация эпителия в зоне консолидации краев раны. В структуре рубца отмечались очагово-диффузные воспалительные инфильтраты. Грануляционная ткань распространялась глубоко в дерму практически до границы с подкожной жировой клетчаткойIn the control group, according to microscopic examination, in the intact zone, collagen fibers were loosely located and characterized by greater thickness compared to the area of healing of a linear wound, where collagen fibers were much thinner and a large number of capillary vessels were preserved, i.e. all signs of immaturity of the formed scar were present. In this case, incomplete regeneration of the epithelium was noted in the area of consolidation of the wound edges. Focal-diffuse inflammatory infiltrates were noted in the structure of the scar. Granulation tissue extended deep into the dermis almost to the border with the subcutaneous fatty tissue
В группе, получавшей гексапептид тирозилЮ-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина, рубец заканчивался по глубине волосяных фолликулов, отмечалось запустевание сосудов, в рубцовой ткани отмечали преобладание волокнистых элементов над клеточными, что свидетельствовало о стадии завершения формирования рубца.In the group receiving the hexapeptide tyrosyl-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine, the scar ended at the depth of the hair follicles, emptying of blood vessels was noted, and a predominance of fibrous elements over cellular elements was noted in the scar tissue, which indicated the stage of completion of scar formation.
Промежуточные результаты гистологического исследования (между группой контроля и группой, получавшей гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина) были обнаружены для группы терапии кремом Бепантен.Interim histological results (between the control group and the group receiving tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide) were found for the Bepanthen cream treatment group.
Данные тензиометрического измерения показали весомое превосходство гексапептида тирозил-Dаланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина по сравнению с группой контроля - более чем в 2 раза.Tensiometric measurement data showed a significant superiority of the hexapeptide tyrosyl-Dalanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine compared to the control group - more than 2 times.
Пример 5.Example 5.
Данные эксперимента по изучению эффективности гексапептида тирозил-D-аланил-глицилфенилаланил-лейцил-аргинина, примененного в виде 0,02 и 0,5% геля на модели ожога у крыс.Data from an experiment to study the effectiveness of tyrosyl-D-alanyl-glycylphenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide applied in the form of 0.02 and 0.5% gel on a burn model in rats.
Оценка эффективности местного применения гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланиллейцил-аргинина в терапии термических ожогов выполнялась на основе модели ожога II-IIIA степени у 40 нелинейных крыс-самцов. Животные находились в режиме виварного содержания в соответствии с нормами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза, а также актуальными руководствами [20]. Роль термического агента выполняли плоскодонные стеклянные сосуды соответствующего диаметра, на 2/3 наполненные жидким парафином, предварительно нагреваемые на водяной бане перед аппликацией на кожу. Животных рандомизировали на четыре группы (n=10 в каждой группе): I - контрольная и три опытные. В качестве сравнения был выбран широко распространенный препарат для репарации тканей - Бепантен (крем для наружного применения, содержащий 5% декспантенол). Площадь ожоговой поверхности была нормирована и составляла ~40 см2.The effectiveness of topical application of tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide in the treatment of thermal burns was assessed based on a II-IIIA degree burn model in 40 nonlinear male rats. The animals were kept in vivar conditions in accordance with the standards of good laboratory practice of the Eurasian Economic Union, as well as current guidelines [20]. The role of a thermal agent was performed by flat-bottomed glass vessels of the appropriate diameter, 2/3 filled with liquid paraffin, preheated in a water bath before application to the skin. The animals were randomized into four groups (n=10 in each group): I - control and three experimental ones. As a comparison, a widely used drug for tissue repair was chosen - Bepanten (a cream for external use containing 5% dexpanthenol). The burn surface area was normalized to ~40 cm2 .
В качестве контроля использовали асептическую повязку, накладываемую в течение первых 20 мин после ожога, с дальнейшей терапией йодпироном и левомеколем (I группа). Группа II в качестве терапии получала Бепантен. Группа III получала гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейциларгинина в виде 0,02% геля для наружного применения, и группа IV получала гексапептид тирозил-Dаланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в виде 0,5% геля для наружного применения.As a control, we used an aseptic dressing applied during the first 20 minutes after the burn, with further therapy with iodopirone and levomekol (group I). Group II received Bepanten as therapy. Group III received tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide as a 0.02% gel for topical use, and group IV received tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide as a 0.5% gel for topical use. external use.
В ходе эксперимента помимо мониторинга общего состояния животных на 1-, 3-, 5-, 7- и 10-е сутки эксперимента давали планиметрическую оценку процесса заживления. Скорость заживления определяли по формуле V=(S1-S2)/t (где S1 - величина площади раны при предыдущем измерении; S2 - величина площади раны при последующем измерении; t - количество суток между предыдущим и последующим измерениями.During the experiment, in addition to monitoring the general condition of the animals, a planimetric assessment of the healing process was given on the 1st, 3rd, 5th, 7th and 10th days of the experiment. The healing rate was determined by the formula V=(S1-S2)/t (where S1 is the value of the wound area at the previous measurement; S2 is the value of the wound area at the subsequent measurement; t is the number of days between the previous and subsequent measurements.
Результаты.Results.
В 1-е сутки исследования общее состояние всех экспериментальных животных соответствовало средней степени тяжести. Улучшение состояния и увеличение активности наблюдались к 3-м суткам эксперимента. На этом этапе не наблюдалось различий в общем состоянии животных между экспериментальными группами.On the 1st day of the study, the general condition of all experimental animals corresponded to moderate severity. An improvement in condition and an increase in activity were observed on the 3rd day of the experiment. At this stage, there were no differences in the general condition of the animals between the experimental groups.
В табл. 4 приведены результаты планиметрии. Отмечалась выраженная статистически значимая положительная динамика заживления ожоговых ран у животных групп III и IV (гексапептид тирозил-Dаланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина 0,02 и 0,5% соответственно). Она характеризовалась достоверным (как по сравнению с группой контроля, так и с группой, получавшей Бепантен) снижением площади ожога уже на 3-и сутки эксперимента, уменьшением площади и глубины ожога и, как следствие, более благоприятным течением раневого процесса. Статистически значимых отличий между группами III и IV не обнаружено, хотя у группы IV имеется тенденция более выраженного сокращения ожоговой площади, чем в группе III (табл. 4).In table Figure 4 shows the results of planimetry. There was a pronounced statistically significant positive dynamics of healing of burn wounds in animals of groups III and IV (tyrosyl-Dalanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide 0.02 and 0.5%, respectively). It was characterized by a significant (both in comparison with the control group and the group receiving Bepanten) reduction in the area of the burn already on the 3rd day of the experiment, a decrease in the area and depth of the burn and, as a consequence, a more favorable course of the wound process. No statistically significant differences were found between groups III and IV, although group IV tended to have a more pronounced reduction in burn area than group III (Table 4).
- 7 043342- 7 043342
Таблица 4Table 4
Средняя скорость заживления представлена на фиг. 4. Статистически значимые различия выявлены только между группой контроля I и группами, получавшими гексапептид тирозил-D-аланил-глицилфенилаланил-лейцил-аргинина в виде геля (как 0,02, так и 0,5%). Несмотря на более хорошие показатели скорости заживления раны у группы IV, достоверных различий в сравнении с группой III не выявлено, что объясняется малой выборкой исследования. Результаты подтверждают выраженную эффективность гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина в виде 0,02 или 0,5% геля в отношении сокращения как площади ожоговой поверхности, так и средней скорости заживления ожоговых ран.The average healing rate is shown in Fig. 4. Statistically significant differences were detected only between control group I and groups receiving tyrosyl-D-alanyl-glycylphenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide in the form of a gel (both 0.02 and 0.5%). Despite better rates of wound healing in group IV, no significant differences were found in comparison with group III, which is explained by the small sample of the study. The results confirm the pronounced effectiveness of tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide in the form of 0.02 or 0.5% gel in reducing both burn surface area and the average rate of healing of burn wounds.
Полученные в доклиническом эксперименте результаты свидетельствуют о высокой эффективности гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина как для оказания первой помощи, так и для дальнейшего лечения поверхностных ожогов средней степени тяжести. Полученные результаты позволяют утверждать, что гексапептид тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина, в лекарственной форме гель для наружного применения или раствор для наружного применения, может применяться для подготовки раневых поверхностей глубоких ожогов к последующей трансплантации кожи, а также в терапии трофических язв у пациентов с низким регенераторным потенциалом. Терапевтический диапазон концентраций для гексапептида тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейциларгинина в лекарственных формах раствор для наружного применения или гель для наружного применения составляет 0,02-0,5%.The results obtained in a preclinical experiment indicate the high effectiveness of the hexapeptide tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine both for first aid and for further treatment of moderate superficial burns. The results obtained suggest that tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine hexapeptide, in the dosage form of a gel for external use or a solution for external use, can be used to prepare the wound surfaces of deep burns for subsequent skin transplantation, as well as in therapy of trophic ulcers in patients with low regenerative potential. The therapeutic concentration range for tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucylarginine hexapeptide in dosage forms: solution for external use or gel for external use is 0.02-0.5%.
Список литературы.Bibliography.
[1] Всемирная организация здравоохранения, Информационный бюллетень, август 2017 г., ссылка: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs365/ru.[1] World Health Organization, Fact sheet, August 2017, link: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs365/en.
[2] Алексеев А. А. Современные методы лечения ожогов и ожоговой болезни //Комбустиология (эл. версия). - 1999. - №. 1.[2] Alekseev A. A. Modern methods of treating burns and burn disease // Combustiology (electronic version). - 1999. - No. 1.
[3] Зохиров А. Н. и др. Влияние синтетического аналога опиоидных пептидов даларгина на антиоксидантный статус собак //Вестник Курской государственной сельскохозяйственной академии. - 2016. - №. 9.[3] Zokhirov A. N. et al. The influence of the synthetic analogue of opioid peptides dalargin on the antioxidant status of dogs // Bulletin of the Kursk State Agricultural Academy. - 2016. - No. 9.
- 8 043342- 8 043342
[4] Львова С. П., Горбунова Т. Ф., Абаева Е. М. Влияние гипотермии и даларгина на перекисное окисление липидов в тканях крыс //Вопросы медицинской химии. - 1993. - Т. 39. - №. 3. - С. 21-24.[4] Lvova S.P., Gorbunova T.F., Abaeva E.M. Effect of hypothermia and dalargin on lipid peroxidation in rat tissues // Issues of medical chemistry. - 1993. - T. 39. - No. 3. - pp. 21-24.
[5] Жмеренецкий К. В. Микроциркуляция и влияние на нее лекарственных препаратов разных классов при сердечнососудистых заболеваниях: Дис.... д-ра мед. наук. -2013.[5] Zhmerenetsky K.V. Microcirculation and the effect of drugs of different classes on it in cardiovascular diseases: Diss.... Dr. med. Sci. -2013.
[6] Заболотских И. Б., Чуприн С. В., Курзанов А. Н. Дозозависимые эффекты даларгина в анестезиологии и интенсивной терапии //Вестник интенсивной терапии. 2002. -№. 4. - С. 75-79.[6] Zabolotskikh I. B., Chuprin S. V., Kurzanov A. N. Dose-dependent effects of dalargin in anesthesiology and intensive care // Bulletin of Intensive Care. 2002. -No. 4. - pp. 75-79.
[7] Шехтер А. Б. и др. Влияние опиопептида даларгина на репаративные процессы при заживлении ран //Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. - 1988. №. 10. - С. 487-490.[7] Shekhter A. B. et al. The influence of the opiopeptide dalargin on reparative processes during wound healing // Bulletin. experimental biology and medicine. - 1988. No. 10. - pp. 487-490.
[8] Панькова Т. Д., Тимошин С. С. Доказательства реализации стимулирующего эффекта даларгина на процесс клеточного деления через опиатные рецепторы //Бюл. экспер. биол. и мед. - 1990. - №. 7. - С. 96-98.[8] Pankova T. D., Timoshin S. S. Evidence of the implementation of the stimulating effect of dalargin on the process of cell division through opiate receptors // Bulletin. exp. biol. and honey - 1990. - No. 7. - pp. 96-98.
[9] Носков А. А. и др. Влияние препарата даларгин на регенерацию кожи после ожога у крыс //Актуальные вопросы медицины в современных условиях. - 2017. - С. 5960.[9] Noskov A. A. et al. The effect of the drug dalargin on skin regeneration after a burn in rats // Current issues in medicine in modern conditions. - 2017. - P. 5960.
[10] Инструкция по применению лек. препарата для мед. применения ДаларгинДеко (ЛП-004596, интернет портал РГЛС https://grls.rosminzdrav.ru/, дата обращения 31.01.2018).[10] Instructions for use of the drug. medicine for honey application of DalarginDeco (LP-004596, RGLS internet portal https://grls.rosminzdrav.ru/, access date 01/31/2018).
[11] Тимошин С. С., Алексеенко С. А., Штука А. А. Влияние даларгина на репаративную способность гастродуоденальной слизистой оболочки у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки //Клиническая медицина. - 1991. - Т. 69. - №. 3. - С. 75-77.[11] Timoshin S. S., Alekseenko S. A., Shtuka A. A. The effect of dalargin on the reparative ability of the gastroduodenal mucosa in patients with duodenal ulcer // Clinical Medicine. - 1991. - T. 69. - No. 3. - pp. 75-77.
[12] Алексеенко С. А. и др. Влияние даларгина на репаративную способность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при различных гастроэнтерологических заболеваниях //Дальневосточный медицинский журнал. - 2010. - №. 3.[12] Alekseenko S. A. et al. The effect of dalargin on the reparative ability of the mucous membrane of the gastrointestinal tract in various gastroenterological diseases // Far Eastern Medical Journal. - 2010. - No. 3.
[13] Виноградов В. А., Полонский В. М., Смагин В. Г. Влияние даларгина на репаративные процессы в слизистой оболочке гастро-дуоденальной зоны //Бюлл. ВКНЦ. 1982. -№. 5. - С. 40-42.[13] Vinogradov V. A., Polonsky V. M., Smagin V. G. The influence of dalargin on reparative processes in the mucous membrane of the gastro-duodenal zone // Bull. VKNC. 1982. -No. 5. - pp. 40-42.
[14] Максакова Е. В. Даларгин в лечении травматических повреждений роговицы //Офтальмолог, журнал. - 2000. - №. 6. - С. 95-97.[14] Maksakova E.V. Dalargin in the treatment of traumatic injuries of the cornea // Ophthalmologist, journal. - 2000. - No. 6. - pp. 95-97.
[15] Дас Д.К., Молик Н. Превращение сигнала гибели в сигнал выживания при редокс-сигнализации//Биохимия. - 2004. - Т. 69, №1. - С. 16-24.[15] Das D.K., Molik N. Conversion of a death signal into a survival signal during redox signaling // Biochemistry. - 2004. - T. 69, No. 1. - P. 16-24.
- 9 043342- 9 043342
[16] Животова Е. Ю., Лебедько О. А., Тимошин С. С. Влияние структурных аналогов лей-энкефалина на процессы синтеза ДНК и свободнорадикальное окисление в слизистой оболочке желудка белых крыс //Дальневосточный медицинский журнал. - 2012.[16] Zhivotova E. Yu., Lebedko O. A., Timoshin S. S. The influence of structural analogues of leu-enkephalin on the processes of DNA synthesis and free radical oxidation in the gastric mucosa of white rats // Far Eastern Medical Journal. - 2012.
-№. 1.-No. 1.
[17] Балачевский Б. В., Курзанов А. Н., Славинский А. А. Даларгининдуцируемая модуляция функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов //Успехи современного естествознания. - 2008. - №. 5.[17] Balachevsky B.V., Kurzanov A.N., Slavinsky A.A. Dalargin-induced modulation of the functional-metabolic activity of neutrophil leukocytes // Advances in modern natural science. - 2008. - No. 5.
[18] Донцов В. И. и др. Активные формы кислорода как система: значение в физиологии, патологии и естественном старении //Труды ИСА РАН. - 2006. - Т. 19. - С. 50-69.[18] Dontsov V.I. et al. Reactive oxygen species as a system: significance in physiology, pathology and natural aging // Proceedings of ISA RAS. - 2006. - T. 19. - P. 50-69.
[19] Донцов А. В. Эффективность Даларгина в коррекции цитокинового профиля у больных ИБС и метаболическим синдромом //Курский научно-практический вестник[19] Dontsov A.V. Efficacy of Dalargin in correcting the cytokine profile in patients with ischemic heart disease and metabolic syndrome // Kursk Scientific and Practical Bulletin
Человек и его здоровье. - 2013. - №. 1.Man and his health. - 2013. - No. 1.
[20] Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств.Часть первая / под ред. А Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.[20] Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one / ed. A N. Mironova. - M.: Grif i K, 2012. - 944 p.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018132558 | 2018-09-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043342B1 true EA043342B1 (en) | 2023-05-16 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101453601B1 (en) | Injectable combination of adrenergic receptor agonists with fillers, for decreasing skin reactions due to injection | |
| US5037810A (en) | Medical application for heparin and related molecules | |
| EP2494954B1 (en) | Ophthalmic composition based on lactobionic acid useful for reducing corneal edema and inflammation | |
| EP2145623A1 (en) | Pharmaceutical and cosmetic compositions for accelerated healing of wounds and other surface damages | |
| EA010650B1 (en) | Tissue protective cytokines for the treatment and preservations of sepsis and the formation of adhesions | |
| RU2470640C1 (en) | Agent for treating inflammatory oral diseases and method of treating inflammatory oral diseases | |
| EA043342B1 (en) | DRUG FOR THERAPY OF WOUND OR BURN SKIN LESIONS | |
| RU2687485C1 (en) | Agent for therapy of wound and burn skin lesions | |
| US10960011B2 (en) | Compositions for the treatment of ischemic ulcers and stretch marks | |
| KR101820519B1 (en) | Use of sulglycotide for promoting skin-wound-healing, and composition for external application comprising the same | |
| US20210161993A1 (en) | Method for accelerated healing of burn wounds | |
| RU2209074C2 (en) | Method for treating burns | |
| US20100233305A1 (en) | Herbal extracts for treatment of chronic wounds | |
| RU2372932C1 (en) | Regenerative process accelerating agent | |
| RU2722127C1 (en) | Wound healing product in the form of an ointment containing rubidium chloride | |
| RU2804781C1 (en) | Medicinal product for the treatment of ulcer defects in "diabetic foot" syndrome | |
| Fakhradiev et al. | Adhesive disease | |
| JP5207048B2 (en) | External preparation made from deep sea water | |
| CN105878427A (en) | Peony seed oil compound spray for curing burn and scald and preparation method | |
| Erkinjonovna | ACEXAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR BIOCHEMICAL EFFECTS | |
| Friedlander | Cortisone as an adjunct in the therapy of acute gout | |
| RU2549498C1 (en) | Therapeutic agent for treating exudative hyperemic and erosive ulcerative forms of oral lichen planus | |
| TW202339711A (en) | Prevention or treatment of cardiovascular diseases with high penetration prodrugs of aspirin and other nsaids | |
| JP2023552515A (en) | Compositions and methods for treating wounds | |
| RU2341255C1 (en) | Sygethinum-based pharmaceutical composition for climacteric disorders prevention and treatment for external and local application |