EA043309B1 - Биспецифические конструкции антител, вовлекающие т-клетки - Google Patents

Биспецифические конструкции антител, вовлекающие т-клетки Download PDF

Info

Publication number
EA043309B1
EA043309B1 EA201891749 EA043309B1 EA 043309 B1 EA043309 B1 EA 043309B1 EA 201891749 EA201891749 EA 201891749 EA 043309 B1 EA043309 B1 EA 043309B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
antibody
seq
domain
antibody construct
amino acid
Prior art date
Application number
EA201891749
Other languages
English (en)
Inventor
Тобиас Раум
Маркус Мюнц
Йоханнес Брози
Петер КУФЕР
Патрик Хоффманн
Маттиас Фридрих
Бенно Раттель
Памела Богнер
Андреас Вольф
Корнелиус Помпе
Original Assignee
Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх filed Critical Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх
Publication of EA043309B1 publication Critical patent/EA043309B1/ru

Links

Description

Уровень техники
Биспецифические молекулы, такие как конструкции антител BiTE® (биспецифическая молекула, вовлекающая Т-клетки), представляют собой рекомбинантные белковые конструкции, состоящие из двух гибко связанных полученных из антител связывающих доменов. Один связывающий домен конструкций антител BiTE® является специфическим в отношении выбранного опухолеассоциированного поверхностного антигена на клетках-мишенях; второй связывающий домен является специфическим в отношении CD3 - субъединицы комплекса Т-клеточного рецептора на Т-клетках. По своей конкретной структуре конструкции антител BiTE® исключительно подходят для временного соединения Т-клеток с клеткамимишенями и, в то же время, для того, чтобы эффективно активировать характерный для Т-клеток цитолитический потенциал против клеток-мишеней. Важной дополнительной разработкой первого поколения конструкций антител BiTE® (смотрите WO 99/54440 и WO 2005/040220), вошедших в клиническую практику в виде AMG 103 и AMG 110, было предоставление биспецифических конструкций антител, связывающихся с независимым от окружения эпитопом в N-конце цепи CD3ε (WO 2008/119567). Конструкции антител BiTE®, связывающиеся с этим выбранным эпитопом, не только демонстрируют межвидовую специфичность в отношении цепи CD3ε человека и Callithrix jacchus, Saguinus oedipus или Saimiri sciureus, но также, благодаря распознаванию этого конкретного эпитопа вместо ранее описанных эпитопов связывающих CD3 компонентов в биспецифических молекулах, вовлекающих Т-клетки, не активирует Т-клетки неспецифическим образом в той же степени, которая наблюдается для предыдущего поколения антител, вовлекающих Т-клетки. Это снижение активации Т-клеток было связано с меньшим или сниженным перераспределением Т-клеток у пациентов, причем последнее было определено как риск возникновения побочных явлений.
Описанные в WO 2008/119567 конструкции антител, вероятно, подвержены быстрому выведению из организма; следовательно, хотя они способны быстро достигать большинства частей тела, быстро производятся и легки в обращении, их in vivo применения могут быть ограничены их кратковременным присутствием in vivo. Вследствие короткого in vivo времени полужизни этой небольшой одноцепочечной молекулы для достижения терапевтического действия использовали длительное введение путем продолжительной внутривенной инфузии. Однако такие продолжительные внутривенные инфузии считаются неудобными для пациентов и, следовательно, в случае более удобных альтернативных лечебных подходов, препятствуют выбору соединения, которое продемонстрировало большую эффективность в лечении соответствующего заболевания. Следовательно, в данной области техники существует потребность в биспецифических терапевтических средствах, которые сохраняют аналогичную терапевтическую эффективность, которые имеют формат, обеспечивающий простое производство, и которые имеют благоприятные фармакокинетические свойства, включая большее время полужизни.
Повышенное время полужизни в целом полезно в in vivo применениях иммуноглобулинов, в особенности антител, и конкретно фрагментов антител небольшого размера. Описанные в данной области техники подходы для достижения такого эффекта включают слияние небольшой биспецифической конструкции антитела с более крупными белками, которые предпочтительно не препятствуют терапевтическому действию конструкции антитела BiTE®. Примеры таких дополнительных разработок биспецифических молекул, вовлекающих Т-клетки, включают биспецифические Fc-молекулы, например, описанные в US 2014/0302037, US 2014/0308285, WO 2014/144722, WO 2014/151910 и WO 2015/048272. Альтернативной стратегией является применение ЧСА, слитого с биспецифической молекулой или простое слияние связывающих пептидов человеческого альбумина (см., например, WO 2013/128027, WO 2014/140358).
Краткое описание сущности изобретения
Все описанные в данной области техники продлевающие время полужизни форматы (HLE-форматы (от англ. half-life extending)) биспецифических молекул, вовлекающих Т-клетки, которые включают гетеро-Fc (также обозначаемый как hetFc или гетеродимерный Fc, hFc) формат и слияние человеческого сывороточного альбумина (также обозначаемого HSA или hALB), имеют индивидуальные недостатки, такие как неспецифическая активация Т-клеток, активация комплемента, нестабильность или фармакокинетический профиль, который не соответствует необходимому продлению времени полужизни молекул. Следовательно, целью данного изобретения является обеспечение продлевающего время полужизни формата биспецифических молекул, вовлекающих Т-клетки, в котором устранен по меньшей мере один и, конечно, предпочтительно более одного этих индивидуальных недостатков, наблюдаемых для молекул существующего уровня техники. Соответственно, в данном изобретении предложены биспецифические конструкции антител со специфической модальностью Fc, характеризуемые содержанием первого домена, связывающегося с антигеном-мишенью клеточной поверхности, второго домена, связывающегося с внеклеточным эпитопом цепи CD3ε человека и/или Macaca (макака), и третьего домена, который является специфической модальностью Fc. Кроме того, в изобретении предложены полинуклеотид, кодирующий конструкцию антитела, вектор, содержащий этот полинуклеотид, клетки-хозяева, экспрессирующие конструкцию, и содержащая вышеуказанное фармацевтическая композиция.
- 1 043309
Описание фигур
Фиг. 1: на фиг. 1а изображена диаграмма одного варианта реализации конструкции антитела согласно изобретению. На фиг. 1b изображена конструкция антитела с гетеродимерным Fc, а на фиг. 1с изображена конструкция Х-тела, описанная в данной области техники. Указанные заряженные пары внесены для усиления гетеродимеризации. На фиг. 1d изображен продукт слияния конструкции антитела с человеческим сывороточным альбумином (HSA или hALB).
Фиг. 2: оценка мишень-независимой активации Т-клеток конструкциями антител HLE BiTE® с мезотелином (MS). 2(а) конструкция антитела согласно изобретению в 48 ч анализе активации человеческими МКПК (3х); серийные разведения HLE BiTE® (начиная с 20 нМ; 1:5, 7х+контроль); без или с блокированием FcR [10 мг/мл huIgG (Kiovog, Baxter)]; FACS-измерение экспрессии CD69 и CD25 [не показано] на Т-клетках CD4+, CD8+. 2(b) гетеро-Fc конструкция антитела в 48 ч анализе активации человеческими МКПК и МКПК с отсутствием клеток CD14+/CD33+ (3x); серийные разведения HLE BiTE® (начиная с 20 нМ; 1:5, 7х+контроль); FACS-измерение экспрессии CD69 и CD25 [не показано] на Т-клетках CD4+, CD8+.
Фиг. 3: оценка мишень-независимой активации Т-клеток конструкциями антител HLE BiTE®. 3(а) конструкция антитела CDH19 согласно изобретению в 48 ч анализе активации человеческими МКПК (3x); серийные разведения HLE BiTE® (начиная с 20 нМ; 1:5, 7х+контроль); без или с блокированием FcR [10 мг/мл huIgG (Kiovog, Baxter)]; FACS-измерение экспрессии CD69 и CD25 [не показано] на Тклетках CD4+, CD8+. 3(b) гетеро-Fc конструкция антитела CDH19 в 48 ч анализе активации человеческими МКПК и МКПК с отсутствием клеток CD14+/CD33+ (3x); серийные разведения HLE BiTE® (начиная с 20 нМ; 1:5, 7х+контроль); FACS-измерение экспрессии CD69 и CD25 [не показано] на Т-клетках CD4+, CD8+. 3(с) конструкция Х-тело CDH19 в 48 ч анализе активации человеческими МКПК и МКПК с отсутствием клеток CD14+/CD33+ (3x); серийные разведения HLE BiTE® (начиная с 20 нМ; 1:5, 7х+контроль); FACS-измерение экспрессии CD69 и CD25 [не показано] на Т-клетках CD4+, CD8+; 3(d)-3(aa) выделенные МКПК от трех разных здоровых доноров-людей в течение 48 ч культивировали с возрастающими концентрациями биспецифических HLE-конструкций антител, специфических в отношении различных антигенов-мишеней. Экспрессию маркера активации CD69 на Т-клетках CD4+ и CD8+ определяли методом анализа проточной цитометрии, используя конъюгированное с РЕ-Су7 mab, специфическое в отношении CD69.
Фиг. 4: связывание комплемента C1q Fc-слитыми конструкциями антител BiTE®. Fc-слитые конструкции антител BiTE® (одноцепочечный Fc BiTE® (треугольники), гетеро-Fc BiTE® (квадраты), каноническое BiTE® (круги)) наносили на планшет Maxisorp (в серийных разведениях) перед инкубацией с объединенной человеческой сывороткой и инкубацией с поликлональным мышиным антителом против человеческого CC1q, визуализируемым козьим антимышиным Fc-AP конъюгатом.
Фиг. 5: средние ФК-профили четырех разных пар слитых конструкций антител BiTE®-HLE после введения одной дозы яванским макакам. В целях сравнения сывороточные концентрации нормализованы в отношении дозы к 15 мкг/кг и указаны в нмолях.
Фиг. 6: средние ФК-профили девяти разных конструкций антител BiTE®, каждая из которых слита с продлевающим время полужизни компонентом scFc. В целях сравнения сывороточные концентрации нормализованы в отношении дозы к 15 мкг/кг и указаны в нмолях.
Фиг. 7: биспецифические scFc-варианты D9F (SEQ ID NO: 1453), T2G (SEQ ID NO: 1454), D3L (SEQ ID NO: 1455), T7I (SEQ ID NO: 1456) и K6C (SEQ ID NO: 1457). Предпочтительная конструкция антитела согласно данному изобретению приведена в SEQ ID NO: 1453.
Фиг. 8: определение методом поверхностного плазмонного резонанса (ППР) связывания с человеческим FcRn. Каждую из конструкций D9F, T2G, D3L, T7I и K6C исследовали в отношении их способности к связыванию с человеческим FcRn в ППР (Biacore) экспериментах. Максимальное связывание во время фазы инжекции измеряли для всех конструкций в соответствующих единицах ответа (ЕО), эквивалентных увеличению молекулярной массы на покрытом FcRn чипе СМ5 вследствие наличия связанной конструкции. Все конструкции измеряли в дупликатах. Средние значения двойного определения приведены на фиг. 8А и 8В.
Фиг. 9: каждую из конструкций D9F, T2G, D3L, T7I и K6C и человеческое IgG1-каппа антитело МТ201 исследовали в отношении их способности к связыванию с человеческим FcRn в ППР (Biacore) экспериментах. Максимальное связывание во время инъекционной фазы измеряли для всех конструкций в соответствующих единицах ответа (ЕО), эквивалентных увеличению молекулярной массы на покрытом FcRn чипе СМ5 вследствие наличия связанной конструкции. Все конструкции измеряли в дупликатах. Приведены средние значения двойного определения, включая планки погрешностей, указывающие стандартное отклонение.
- 2 043309
Подробное описание изобретения
Кроме существенного продления времени полужизни биспецифических конструкций антител согласно изобретению, слияние специфической модальности Fc, т.е. третьего домена в соответствии с данным изобретением, также отвечает за неожиданное существенное воздействие на первый и второй связывающий домен конструкции антитела согласно изобретению. Таким образом, тогда как другие продлевающие время полужизни модальности конструкций антител, вовлекающих Т-клетки, демонстрируют индивидуальные предпочтительные черты, выбор представленной специфической модальности Fc позволяет обеспечивать биспецифические молекулы, которые, демонстрируют широкий спектр предпочтительных характеристик функционального молекулярного формата и, следовательно, делают возможной разработку перспективных фармацевтических композиций.
Таким образом, в данном изобретении предложена конструкция антитела, содержащая по меньшей мере три домена, при этом первый домен связывается с антигеном-мишенью клеточной поверхности, второй домен связывается с внеклеточным эпитопом цепи CD3ε человека и/или Масаса; и третий домен содержит два полипептидных мономера, каждый из которых содержит шарнирный домен, домен СН2 и домен CH3, причем указанные два полипептидных мономера слиты друг с другом посредством пептидного линкера.
Термин конструкция антитела относится к молекуле, чьи структура и/или функция основаны на структуре и/или функции антитела, например, полноразмерной или цельной молекулы иммуноглобулина, и/или получены из вариабельных доменов тяжелой цепи (VH) и/или вариабельных доменов легкой цепи (VL) антитела или его фрагмента. Следовательно, конструкция антитела способна связываться со своей специфической мишенью или антигеном. Кроме того, связывающий домен конструкции антитела в соответствии с изобретением содержит минимальные структурные требования антитела, которые обеспечивают связывание мишени. Это минимальное требование может, например, определяться наличием по меньшей мере трех CDR легкой цепи (т.е. CDR1, CDR2 и CDR3 VL-области) и/или трех CDR тяжелой цепи (т.е. CDR1, CDR2 и CDR3 VH-области), предпочтительно всех шести CDR. Альтернативным подходом для определения минимальных структурных требований антитела является определение эпитопа антитела в пределах структуры специфической мишени, соответственно, белкового домена белкамишени, составляющего область эпитопа (кластер эпитопа), или путем указания специфического антитела, конкурирующего за эпитоп определенного антитела. Антитела, на которых основаны конструкции в соответствии с изобретением, включают, например, моноклональные, рекомбинантные, химерные, деиммунизированные, гуманизированные и человеческие антитела.
Связывающий домен конструкции антитела в соответствии с изобретением может, например, содержать вышеуказанные группы CDR. Предпочтительно CDR находятся в каркасной области вариабельной области легкой цепи (VL) антитела и вариабельной области тяжелой цепи (VH) антитела; однако оно не обязано содержать их обе. Fd-фрагменты, например, имеют две VH-области и часто сохраняют в некоторой мере антигенсвязывающую функцию интактного антигенсвязывающего домена. Дополнительные примеры формата фрагментов антител, вариантов антител или связывающих доменов включают (1) фрагмент Fab, моновалентный фрагмент, содержащий домены VL, VH, CL и СН1; (2) фрагмент F(ab')2, бивалентный фрагмент, содержащий два фрагмента Fab, связанные дисульфидным мостиком в шарнирной области; (3) фрагмент Fd, содержащий два домена VH и домен СН1; (4) фрагмент Fv, содержащий домены VL и VH одного плеча антитела, (5) фрагмент dAb (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), который содержит домен VH; (6) выделенную определяющую комплементарность область (CDR) и (7) одноцепочечный Fv (scFv), причем последний является предпочтительным (например, полученным из scFVбиблиотеки). Примеры вариантов реализации конструкций антител в соответствии с изобретением описаны, например, в WO 00/006605, WO 2005/040220, WO 2008/119567, WO 2010/037838, WO 2013/026837, WO 2013/026833, US 2014/0308285, US 2014/0302037, WO 2014/144722, WO 2014/151910 и WO 2015/048272.
Также в рамках определения связывающий домен или домен, который связывает находятся фрагменты полноразмерных антител, такие как VH, VHH, VL, (s)dAb, Fv, Fd, Fab, Fab', F(ab')2 или rIgG (полуантитело). Конструкции антител в соответствии с изобретением также могут содержать модифицированные фрагменты антител, также называемые вариантами антител, такие как scFv, di-scFv или bi(s)scFv, scFv-Fc, scFv-молния, scFab, Fab2, Fab3, диатела, одноцепочечные диатела, тандемные диатела (Tandab's), тандемные di-scFv, тандемные tri-scFv, мультитела, такие как триатела или тетратела, и однодоменные антитела, такие как нанотела или антитела с одним вариабельным доменом, содержащие только один вариабельный домен, который может быть VHH, VH или VL, которые специфически связывают антиген или эпитоп независимо от других V-областей или доменов.
В контексте данного документа термины одноцепочечный Fv, одноцепочечные антитела или scFv относятся к содержащим одну полипептидную цепь фрагментам антител, которые содержат вариабельные области как из тяжелой, так и из легкой цепей, но в которых отсутствуют константные области. В общем случае одноцепочечное антитело дополнительно содержит полипептидный линкер между VH- и VL-доменами, который обеспечивает возможность образования необходимой структуры, кото
- 3 043309 рая позволяет связывать антиген. Одноцепочечные антитела подробно обсуждаются Pluckthun в The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994). Известны различные способы создания одноцепочечных антител, включая описанные в патентах США № 4694778 и 5260203; публикации заявки на международный патент № WO 88/01649; Bird (1988) Science 242:423-442; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Ward et al. (1989) Nature 334:54454; Skerra et al. (1988) Science 242:1038-1041. В конкретных вариантах реализации одноцепочечные антитела также могут быть биспецифическими, мультиспецифическими, человеческими и/или гуманизированными и/или синтетическими.
Кроме того, определение термина конструкция антитела включает моновалентные, бивалентные и поливалентные/мультивалентные конструкции и, следовательно, биспецифические конструкции, специфически связывающиеся только с двумя антигенными структурами, а также полиспецифические/мультиспецифические конструкции, которые специфически связывают более двух антигенных структур, например, три, четыре или более, посредством разных связывающих доменов. Более того, определение термина конструкция антитела включает молекулы, состоящие из только одной полипептидной цепи, а также молекулы, состоящие из более чем одной полипептидной цепи, причем цепи могут быть идентичными (гомодимеры, гомотримеры или гомоолигомеры) или разными (гетеродимеры, гетеротримеры или гетероолигомеры). Примеры определенных выше антител и их вариантов или производных описаны, помимо прочего, в Harlow and Lane, Antibodies a laboratory manual, CSHL Press (1988) and Using Antibodies: a laboratory manual, CSHL Press (1999), Kontermann and Dubel, Antibody Engineering, Springer, 2nd ed. 2010 и Little, Recombinant Antibodies for Immunotherapy, Cambridge University Press 2009.
В контексте данного документа термин биспецифический относится к конструкции антитела, которая является по меньшей мере биспецифической, т.е. содержит по меньшей мере первый связывающий домен и второй связывающий домен, причем первый связывающий домен связывается с одним антигеном или мишенью (в данном случае: антигеном-мишенью клеточной поверхности), а второй связывающий домен связывается с другим антигеном или мишенью (в данном случае: CD3). Соответственно, конструкции антител в соответствии с изобретением имеют специфичность в отношении по меньшей мере двух разных антигенов или мишеней. Например, первый домен предпочтительно не связывается с внеклеточным эпитопом CD3ε одного или более видов, описанных в данном документе. Термин антиген-мишень клеточной поверхности относится к антигенной структуре, экспрессируемой клеткой, которая находится на клеточной поверхности, т.е. доступна для описанной в данном документе конструкции антитела. Он может являться белком, предпочтительно внеклеточной частью белка, или углеводной структурой, предпочтительно углеводной структурой белка, такой как гликопротеин. Предпочтительно он является опухолевым антигеном. Термин биспецифическая конструкция антитела согласно изобретению также включает мультиспецифические конструкции антител, такие как триспецифические конструкции антител, содержащие три связывающих домена, или конструкции, имеющие более трех (например, четыре, пять...) специфичностей.
Учитывая, что конструкции антител в соответствии с изобретением являются (по меньшей мере) биспецифическими, они не присутствуют в природе и заметно отличаются от продуктов природного происхождения. Следовательно, биспецифическая конструкция антитела или иммуноглобулина представляет собой искусственное гибридное антитело или иммуноглобулин, имеющее по меньшей мере два разных связывающих участка с разной специфичностью. Биспецифические конструкции антител можно получать различными способами, включая слияние гибридом или связывание фрагментов Fab'. Смотрите, например, Songsivilai & Lachmann, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321 (1990).
По меньшей мере два связывающих домена и вариабельные домены (VH/VL) конструкции антитела согласно данному изобретению могут содержать или не содержать пептидные линкеры (спейсерные пептиды). Термин пептидный линкер в соответствии с данным изобретением включает аминокислотную последовательность, посредством которой связаны между собой аминокислотные последовательности одного (вариабельного и/или связывающего) домена и другого (вариабельного и/или связывающего) домена конструкции антитела. Пептидные линкеры также можно использовать для слияния третьего домена с другими доменами конструкции антитела согласно изобретению. Важной технической характеристикой такого пептидного линкера является то, что у него отсутствует полимеризационная активность. К подходящим пептидным линкерам относятся описанные в патентах США 4751180 и 4935233 или WO 88/09344. Пептидные линкеры также можно использовать для присоединения других доменов или модулей или областей (таких как продлевающие время полужизни домены) к конструкции антитела согласно изобретению.
Конструкции антител согласно изобретению предпочтительно являются in vitro созданными конструкциями антител. Этот термин относится к конструкции антитела в соответствии с вышеприведенным определением, в которой вся или часть вариабельной области (например, по меньшей мере одна CDR) создана посредством отбора в неиммунной клетке, например, in vitro фагового дисплея, белкового чипа или любого другого способа, в котором кандидатные последовательности можно исследовать в отношении их способности связываться с антигеном. Предпочтительно этот термин исключает последовательности, созданные исключительно путем геномной перестройки в иммунной клетке животного. Ре- 4 043309 комбинантное антитело представляет собой антитело, созданное посредством применения технологии рекомбинантных ДНК или генетической инженерии.
В контексте данного документа термин моноклональное антитело (mAb) или моноклональная конструкция антитела относится к антителу, полученному из популяции по существу гомогенных антител, т.е. отдельные антитела, составляющие популяцию являются идентичными за исключением возможных природных мутаций и/или посттрансляционных модификаций (например, изомеризации, амидирования), которые могут присутствовать в незначительных количествах. Моноклональные антитела являются высокоспецифическими, будучи направленными против одного антигенного участка или детерминанты на антигене, в противоположность препаратам традиционных (поликлональных) антител, которые, как правило, содержат разные антитела, направленные против разных детерминант (или эпитопов). Кроме своей специфичности, преимуществом моноклональных антител является то, что их синтезируют с помощью гибридомной культуры, следовательно, они не содержат примесей других иммуноглобулинов. Обстоятельство моноклональное указывает на характер антитела, как полученного из по существу гомогенной популяции антител, и его не следует воспринимать, как требующее получения антитела какимлибо конкретным способом.
Для получения препарата моноклональных антител можно использовать любой способ, обеспечивающий получение антител с помощью стабильных культур клеточных линий. Например, предназначенные для применения моноклональные антитела можно создавать методом гибридомы, впервые описанным Koehler et al., Nature, 256: 495 (1975), или можно создавать методами рекомбинантных ДНК (см., например, патент США № 4816567). Примеры дополнительных методик для получения человеческих моноклональных антител включают методику триомы, методику человеческой В-клеточной гибридомы (Kozbor, Immunology Today 4 (1983), 72) и методику ВЭБ-гибридомы (Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985), 77-96).
После этого можно проводить скрининг гибридом стандартными методами, таким как иммуноферментный анализ (ИФА) и анализ методом поверхностного плазмонного резонанса (BIACORE™), для выявления одной или более гибридом, которые вырабатывают антитело, которое специфически связывается с конкретным антигеном. В качестве иммуногена можно использовать любую форму соответствующего антигена, например, рекомбинантный антиген, природные формы, любые их варианты или фрагменты, а также их антигенные пептиды. Поверхностный плазмонный резонанс, применяемый в системе BIAcore, можно использовать для повышения активности фаговых антител, которые связываются с эпитопом антигена-мишени клеточной, поверхности (Schier, Human Antibodies Hybridomas 7 (1996), 97-105; Malmborg, J. Immunol. Methods 183 (1995), 7-13).
Другой типовой метод получения моноклональных антител включает скрининг библиотек белковой экспрессии, например, библиотек фагового дисплея или рибосомного дисплея. Фаговый дисплей описан, например, в Ladner et al., патенте США № 5223409; Smith (1985) Science 228:1315-1317, Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991) и Marks et al., J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1991).
Кроме применения дисплейных библиотек соответствующий антиген можно использовать для иммунизации отличного от человека животного, например, грызуна (такого как мышь, хомяк, кролик или крыса). В одном варианте реализации изобретения отличное от человека животное содержит по меньшей мере часть гена человеческого иммуноглобулина. Например, можно сконструировать мышиные штаммы с дефицитом выработки мышиного антитела с крупными фрагментами локусов человеческого Ig (иммуноглобулина). Используя технологию гибридомы, можно получать и проводить отбор антигенспецифических моноклональных антител, полученных из генов с необходимой специфичностью. Смотрите, например, XENOMOUSE™, Green et al. (1994) Nature Genetics 7:13-21, US 2003-0070185, WO 96/34096 и WO 96/33735.
Моноклональное антитело также можно получить от отличного от человека животного, а затем модифицировать, например, гуманизировать, деиммунизировать, сделать химерными и т.д., используя известную в данной области техники технологию рекомбинантных ДНК. Примеры модифицированных конструкций антител включают гуманизированные варианты нечеловеческих антител, антитела с созревшей аффинностью (см., например, Hawkins et al. J. Mol. Biol. 254, 889-896 (1992) и Lowman et al., Biochemistry 30, 10832-10837 (1991)) и мутантные антитела с измененной(ыми) эффекторной(ыми) функцией(ями) (см., например, патент США 5648260, Kontermann and Dubel (2010), loc. cit. и Little (2009), loc. cit.).
В иммунологии созревание аффинности - это процесс, посредством которого В-клетки вырабатывают антитела с повышенной аффинностью в отношении антигена во время иммунного ответа. При повторном воздействии такого же антигена организм-хозяин будет вырабатывать антитела со все большей аффинностью. Как и природный прототип, in vitro созревание аффинности основано на принципах мутации и отбора. In vitro созревание аффинности успешно применяли для оптимизации антител, конструкций антител и фрагментов антител. Случайные мутации внутри CDR вводят, используя облучение, химические мутагены или ПЦР с внесением ошибок. Кроме того, генетическое разнообразие можно повышать путем перестановки цепей. Два или три цикла мутации и отбора с применением дисплейных мето- 5 043309 дов, таких как фаговый дисплей, обычно приводят к получению фрагментов антител с аффинностью в узком наномолярном диапазоне.
Предпочтительный тип вариации конструкций антител с аминокислотными заменами включает замещение одного или более остатков гипервариабельной области родительского антитела (например, гуманизированного или человеческого антитела). В общем случае полученные в результате варианты, отобранные для дополнительной разработки, должны иметь улучшенные биологические свойства относительно родительского антитела, из которого они получены. Удобный путь создания таких заместительных вариантов включает созревание аффинности с применением фагового дисплея. Вкратце, мутируют несколько участков гипервариабельной области (например, 6-7 участков) для создания всех возможных аминокислотных замен в каждом участке. Созданные таким образом варианты антител отображаются моновалентным образом из частиц нитевидного фага в виде продуктов слияния с продуктом гена III М13, упакованных в каждой частице. Затем проводят скрининг отображенных фагом вариантов в отношении их биологической активности (например, аффинности связывания), как описано в данном документе. Чтобы определить кандидатные участки гипервариабельной области для проведения модификации, можно проводить аланин-сканирующий мутагенез для определения остатков гипервариабельной области, которые вносят существенный вклад в связывание антигена. В альтернативном или дополнительном варианте может быть полезно проанализировать кристаллическую структуру комплекса антиген-антитело для определения точек контакта между связывающим доменом и, например, человеческим антигеном-мишенью клеточной поверхности. Такие контактные остатки и соседние остатки являются кандидатами для проведения замен в соответствии с применяемыми в данном документе методиками. После создания таких вариантов панель вариантов подвергают описанному в данном документе скринингу, а антитела с превосходящими свойствами в одном или более релевантном анализе отбирают для дополнительной разработки.
Моноклональные антитела и конструкции антител согласно данному изобретению включают, в частности, химерные антитела (иммуноглобулины), в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична с соответствующими последовательностями в антителах, полученных от конкретного вида или принадлежащих конкретному классу или подклассу антител, тогда как остаток цепи(ей) идентичен или гомологичен соответствующим последовательностям в антителах, полученных от другого вида или принадлежащих другому классу или подклассу антител, а также фрагменты таких антител, в том случае, если они проявляют необходимую биологическую активность (патент США № 4816567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81: 6851-6855 (1984)). Представляющие в данном случае интерес химерные антитела включают приматизированные антитела, содержащие антигенсвязывающие последовательности вариабельного домена, полученные от отличного от человека примата (например, мартышки Старого Света, обезьяны и т.д.), и человеческие последовательности константной области. Было описано множество подходов для создания химерных антител. Смотрите, например, Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 81:6851, 1985; Takeda et al., Nature 314:452, 1985, Cabilly et al., U.S. Patent No. 4,816,567; Boss et al., патент США № 4816397; Tanaguchi et al., EP 0171496; EP 0173494; и GB 2177096.
Антитело, конструкцию антитела, фрагмент антитела или вариант антитела также можно модифицировать путем специального удаления человеческих Т-клеточных эпитопов (метод, называемый деиммунизацией) способами, описанными, например, в WO 98/52976 или WO 00/34317. Вкратце, вариабельные домены тяжелой и легкой цепи антитела можно проанализировать в отношении наличия пептидов, которые связываются с ГКГС класса II; эти пептиды представляют потенциальные Т-клеточные эпитопы (по определению в WO 98/52976 и WO 00/34317). Для выявления потенциальных Т-клеточных эпитопов можно применять подход компьютерного моделирования, называемый пептидным протягиванием, и, дополнительно, можно проводить поиск по базе данных пептидов, связывающих человеческий ГКГС класса II, в отношении мотивов, присутствующих в последовательностях VH и VL, как описано в WO 98/52976 и WO 00/34317. Эти мотивы связываются с любым из 18 основных DR-аллотипов ГКГС класса II и, таким образом, составляют потенциальные Т-клеточные эпитопы. Выявленные потенциальные Тклеточные эпитопы можно устранить посредством замены небольшого количества аминокислотных остатков в вариабельных доменах или, предпочтительно, посредством одиночных аминокислотных замен. Как правило, осуществляют консервативные замены. Часто, но не исключительно, может использоваться аминокислота, обычно присутствующая в данной позиции в последовательностях антител человеческой зародышевой линии. Последовательности человеческой зародышевой линии описаны, например, в Tomlinson, et al. (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798; Cook, G.P. et al. (1995) Immunol. Today Vol. 16 (5): 237242; и Tomlinson et al. (1995) EMBO J. 14: 14:4628-4638. Директория V BASE представляет исчерпывающую директорию последовательностей вариабельных областей человеческого иммуноглобулина (составлена Tomlinson, LA. et al. MRC Centre for Protein Engineering, Cambridge, UK). Эти последовательности можно использовать в качестве источника человеческих последовательностей, например, каркасных областей или CDR. Также можно использовать консенсусные человеческие каркасные области, например, описанные в патенте США № 6300064.
Гуманизированные антитела, конструкции антител, их варианты или фрагменты (такие как Fv,
- 6 043309
Fab, Fab', F(ab')2 или другие антигенсвязывающие подпоследовательности антител) представляют собой антитела или иммуноглобулины большей частью человеческих последовательностей, которые содержат(а) минимальную(ые) последовательность(и), полученную(ые) из нечеловеческого иммуноглобулина. Большей частью гуманизированные антитела являются человеческими иммуноглобулинами (реципиентное антитело), в которых остатки из гипервариабельной области (также CDR) реципиента замещены остатками из гипервариабельной области нечеловеческого (например, грызуна) вида (донорское антитело), такого как мышь, крыса, хомяк или кролик, имеющими необходимую специфичность, аффинность и емкость. В некоторых случаях остатки Fv каркасной области (FR) человеческого иммуноглобулина замещены соответствующими нечеловеческими остатками. Кроме того, в контексте данного документа гуманизированные антитела также могут содержать остатки, не присущие ни реципиентному антителу, ни донорскому антителу. Эти модификации проводят для дополнительного улучшения и оптимизации характеристик антитела. Гуманизированное антитело также может содержать по меньшей мере часть константной области иммуноглобулина (Fc), как правило, из человеческого иммуноглобулина. Дополнительные подробности смотрите в Jones et al., Nature, 321: 522-525 (1986); Reichmann et al., Nature, 332: 323-329 (1988); и Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-596 (1992).
Гуманизированные антитела или их фрагменты можно создавать, замещая последовательности вариабельного домена Fv, которые не принимают прямого участия в связывании антигена, эквивалентными последовательностями из человеческих вариабельных доменов Fv. Типовые способы создания гуманизированных антител или их фрагментов предложены в Morrison (1985) Science 229:1202-1207; в Oi et al. (1986) BioTechniques 4:214; и в US 5585089; US 5693761; US 5693762; US 5859205; и US 6407213. Эти способы включают выделение, обработку и экспрессию нуклеотидных последовательностей, которые кодируют все или часть вариабельных доменов Fv иммуноглобулина из по меньшей мере одной из тяжелой или легкой цепи. Такие нуклеиновые кислоты можно получить из гибридомы, вырабатывающей антитело против заданной мишени, как описано выше, а также из других источников. Затем рекомбинантную ДНК, кодирующую молекулу гуманизированного антитела, можно клонировать в соответствующий экспрессионный вектор.
Гуманизированные антитела также можно получать, используя трансгенных животных, таких как мыши, которые экспрессируют гены человеческой тяжелой и легкой цепи, но не способны экспрессировать эндогенные гены тяжелой и легкой цепи мышиного иммуноглобулина. Winter описывает типовой способ прививания CDR, который можно использовать для получения описанных в данном документе гуманизированных антител (патент США № 5225539). Все CDR конкретного человеческого антитела могут быть замещены по меньшей мере частью нечеловеческой CDR или только некоторые CDR могут быть замещены нечеловеческими CDR. Необходимо лишь заменить то количество CDR, которое требуется для связывания гуманизированного антитела с заданным антигеном.
Гуманизированное антитело можно оптимизировать путем внесения консервативных замен, замен консенсусной последовательности, замен зародышевой линии и/или обратных мутаций. Такие измененные молекулы иммуноглобулина можно создавать с помощью любой из нескольких методик, известных в данной области техники (например, Teng et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80: 7308-7312, 1983; Kozbor et al., Immunology Today, 4: 7279, 1983; Olsson et al., Meth. Enzymol., 92: 3-16, 1982, и ЕР 239 400).
Термин человеческое антитело, человеческая конструкция антитела и человеческий связывающий домен включает антитела, конструкции антител и связывающие домены, имеющие области антитела, такие как вариабельные и константные области или домены, которые по существу соответствуют известным в данной области техники последовательностям иммуноглобулина человеческой зародышевой линии, включая, например, описанные в Kabat et al. (1991) (loc. cit.). Человеческие антитела, конструкции антител или связывающие домены согласно изобретению могут содержать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулина человеческой зародышевой линии (например, мутации, внесенные посредством случайного или сайт-специфического мутагенеза in vitro или посредством соматической мутации in vivo), например, в CDR, и, в частности, в CDR3. Человеческие антитела, конструкции антител или связывающие домены могут содержать по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или более позиций, замещенных аминокислотным остатком, не кодируемым последовательностью иммуноглобулина человеческой зародышевой линии. При этом в контексте данного документа определение человеческих антител, конструкций антител и связывающих доменов также подразумевает полностью человеческие антитела, которые содержат только искусственно и/или генетически не измененные человеческие последовательности антител, такие как те, которые можно получить, используя технологии или системы, такие как Xenomouse. Предпочтительно полностью человеческое антитело не содержит аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулина человеческой зародышевой линии.
В некоторых вариантах реализации конструкции антител согласно изобретению являются выделенными или по существу чистыми конструкциями антител. При употреблении для описания представленных в данном документе конструкций антител выделенная или по существу чистая обозначает конструкцию антитела, которая была определена, отделена и/или изолирована от компонента среды, в которой она вырабатывается. Предпочтительно конструкция антитела не связана или по существу не свя
- 7 043309 зана со всеми другими компонентами из среды, в которой она вырабатывается. Примесные компоненты среды, в которой происходит выработка, такие как остаются от рекомбинантных трансфицированных клеток, представляют собой материалы, которые, как правило, мешают диагностическому или терапевтическому применению полипептида, и могут включать ферменты, гормоны и другие белковые или небелковые растворенные вещества. Конструкции антител могут, например, составлять по меньшей мере около 5% или по меньшей мере около 50% по массе от общего белка в данном образце. Понятно, что выделенный белок может составлять от 5 до 99,9% по массе от общего содержания белка в зависимости от обстоятельств. Полипептид можно получать в существенно большей концентрации посредством применения индуцибельного промотора или промотора высокой экспрессии так, чтобы он производился на повышенном концентрационном уровне. Данное определение включает получение конструкции антитела в широком ряде организмов и/или клеток-хозяев, которые известны в данной области техники. В предпочтительных вариантах реализации изобретения конструкцию антитела очищают (1) до степени, достаточной для получения по меньшей мере 15 остатков N-концевой или внутренней аминокислотной последовательности, используя секвенатор с вращающимся стаканом, или (2) до гомогенности по ДСН-ПААГ в невосстановительных или восстановительных условиях с применением окрашивания голубым кумасси или, предпочтительно, серебром. При этом обычно конструкцию антитела получают с помощью по меньшей мере одного этапа очистки.
Термин связывающий домен в связи с данным изобретением характеризует домен, который (специфически) связывает/взаимодействует с/распознает данный эпитоп-мишень или данный участокмишень на молекулах-мишенях (антигенах), например, CD33 и CD3 соответственно. Структура и функция первого связывающего домена (распознающего CD33) и предпочтительно также структура и/или функция второго связывающего домена (распознающего CD3) основаны на структуре и/или функции антитела, например, полноразмерной или цельной молекулы иммуноглобулина, и/или получены из вариабельных доменов тяжелой цепи (VH) и/или вариабельных доменов легкой цепи (VL) антитела или его фрагмента. Предпочтительно первый связывающий домен характеризуется наличием трех CDR легкой цепи (т.е. CDR1, CDR2 и CDR3 VL-области) и/или трех CDR тяжелой цепи (т.е. CDR1, CDR2 и CDR3 VH-области). Второй связывающий домен предпочтительно также содержит минимальные структурные требования антитела, которые обеспечивают связывание мишени. Более предпочтительно второй связывающий домен содержит по меньшей мере три CDR легкой цепи (т.е. CDR1, CDR2 и CDR3 VL-области) и/или три CDR тяжелой цепи (т.е. CDR1, CDR2 и CDR3 VH-области). Подразумевается, что первый и/или второй связывающий домен производят или получают методами фагового дисплея или скрининга библиотек, а не путем прививания последовательностей CDR из предсуществующего (моноклонального) антитела в каркас.
В соответствии с данным изобретением связывающие домены имеют форму одного или более полипептидов. Такие полипептиды могут содержать белковые части и небелковые части (например, химические линкеры или химические перекрестно-сшивающие агенты, такие как глутаральдегид). Белки (включая их фрагменты, предпочтительно биологически активные фрагменты, и пептиды, обычно имеющие менее 30 аминокислот) содержат две или более аминокислоты, соединенные друг с другом ковалентной пептидной связью (что приводит к получению цепи из аминокислот).
В контексте данного документа термин полипептид описывает группу молекул, которая обычно состоит из более чем 30 аминокислот. Полипептиды могут дополнительно образовывать мультимеры, такие как димеры, тримеры и высшие олигомеры, т.е. состоящие из более чем одной полипептидной молекулы. Полипептидные молекулы, образующие такие димеры, тримеры и т.д., могут быть идентичными или неидентичными. Соответствующие структуры высшего порядка таких мультимеров, соответственно, называются гомо- или гетеродимерами, гомо- или гетеротримерами и т.д. Примером гетеромультимера является молекула антитела, которая в своей природной форме состоит из двух идентичных легких полипептидных цепей и двух идентичных тяжелых полипептидных цепей. Термины пептид, полипептид и белок также относятся в модифицированным естественным образом пептидам/полипептидам/белкам, в которых модификация обусловлена, например, посттрансляционными модификациями, такими как гликозилирование, ацетилирование, фосфорилирование и тому подобное. В контексте данного документа пептид, полипептид или белок также могут быть химически модифицированными, например, пэгилированными. Такие модификации хорошо известны в данной области техники и описаны ниже в данном документе.
Предпочтительно связывающий домен, который связывается с антигеном-мишенью клеточной поверхности, и/или связывающий домен, который связывается с CD3ε, является/являются человеческими связывающими доменами. Антитела и конструкции антител, содержащие по меньшей мере один человеческий связывающий домен, позволяют избежать некоторых проблем, связанных с антителами или конструкциями антител, которые обладают нечеловеческими, например, принадлежащими грызуну (например, мыши, крысе, хомяку или кролику), вариабельными и/или константными областями. Присутствие таких белков из организма грызуна может приводить к быстрому выведению антител или конструкций антител или может приводить к генерации иммунного ответа против антитела или конструкции антитела у пациента. Чтобы избежать применения полученных от грызунов антител или конструкций антител,
- 8 043309 можно создавать человеческие или полностью человеческие антитела/конструкции антител путем внесения в организм грызуна функции человеческого антитела так, чтобы у грызуна вырабатывались полностью человеческие антитела.
Возможность клонировать и восстанавливать человеческие локусы размером порядка миллиона пар оснований в YAC и вносить их в мышиную зародышевую линию обеспечивает эффективный подход для изучения функциональных компонентов очень больших или грубо картированных локусов, а также для создания полезных моделей человеческих заболеваний. Кроме того применение такой технологии для замещения мышиных локусов их человеческими эквивалентами может обеспечить уникальную информацию об экспрессии и регулировании человеческих генных продуктов во время развития, их взаимодействии с другими системами и их роли в индукции и прогрессировании заболеваний.
Важным практическим применением такой стратегии является гуманизация мышиной гуморальной иммунной системы. Внесение локусов человеческого иммуноглобулина (Ig) в организм мышей, у которых были инактивированы эндогенные гены Ig, обеспечивает возможность для изучения механизмов, лежащих в основе программируемой экспрессии и сборки антител, а также их роли в развитии Вклеток. Кроме того, такая стратегия может обеспечить идеальный источник для получения полностью человеческих моноклональных антител (mAb) - ключевой точки в направлении выполнения обещания создания терапии на основе антител для человеческих заболеваний. Ожидается, что полностью человеческие антитела или конструкции антител сведут к минимуму иммуногенные и аллергические ответы, свойственные мышиным или полученным от мышей mAb, и, следовательно, повысят эффективность и безопасность вводимых антител/конструкций антител. Можно ожидать, что применение полностью человеческих антител или конструкций антител обеспечит существенное преимущество в лечение хронических и рецидивных человеческих заболеваний, таких как воспаление, аутоиммунность и рак, при которых требуются повторные введения соединений.
Один подход в направлении этой цели состоял в конструировании мышиных штаммов с дефицитом выработки мышиных антител с большими фрагментами локусов человеческого Ig в ожидании, что такие мыши будут вырабатывать широкий репертуар человеческих антител в отсутствие мышиных антител. Большие фрагменты человеческого Ig должны сохранять широкое разнообразие вариабельных генов, а также надлежащее регулирование выработки и экспрессии антитела. При применении мышиного аппарата для расширения разнообразия и отбора антител и отсутствии иммунологической толерантности к человеческим белкам, воспроизведенный репертуар человеческих антител в этих мышиных штаммах должен привести к получению высокоаффинных антител против представляющего интерес антигена, включая человеческие антигены. Используя технологию гибридомы, можно легко получать и проводить отбор антиген-специфических человеческих mAb с необходимой специфичностью. Эта общая стратегия была продемонстрирована в связи с созданием первых мышиных штаммов XenoMouse (смотрите Green et al. Nature Genetics 7:13-21 (1994)). Были сконструированы штаммы XenoMouse с дрожжевыми искусственными хромосомами (YAC), содержащими фрагменты размером 245 т.п.о. и 190 т.п.о. конфигурации зародышевой линии человеческого локуса тяжелой цепи и локуса каппа легкой цепи соответственно, которые содержали внутренние последовательности вариабельной и константной области. Содержащие человеческий Ig YAC, оказались совместимыми с мышиной системой в отношении как перестройки, так и экспрессии антител, и были способны замещать инактивированные гены мышиного Ig. Это было продемонстрировано их способностью индуцировать развитие В-клеток, вырабатывать человеческий репертуар взрослого типа полностью человеческих антител и генерировать антиген-специфические человеческие mAb. Эти результаты также позволяют предположить, что внесение больших частей локусов человеческого Ig, содержащих большее количество V-генов, дополнительных регуляторных элементов и константных областей человеческого Ig, может воспроизводить по существу полный репертуар, характерный для человеческого гуморального ответа на инфекцию и иммунизацию. Работа Green et al. Была недавно расширена до внесения более чем приблизительно 80% человеческого репертуара антител путем внесения фрагментов YAC размером порядка миллиона пар оснований конфигурации зародышевой линии человеческого локуса тяжелой цепи и локуса каппа легкой цепи соответственно. Смотрите Mendez et al. Nature Genetics 15:146-156 (1997) и заявку на патент США, серийный № 08/759620.
Получение мышей XenoMouse дополнительно обсуждается и описывается в заявках на патент США, серийный № 07/466 008, серийный № 07/610 515, серийный № 07/919 297, серийный № 07/922 649, серийный № 08/031 801, серийный № 08/112 848, серийный № 08/234 145, серийный № 08/376 279, серийный № 08/430 938, серийный № 08/464 584, серийный № 08/464 582, серийный № 08/463 191, серийный № 08/462 837, серийный № 08/486 853, серийный № 08/486 857, серийный № 08/486 859, серийный № 08/462 513, серийный № 08/724 752, и серийный № 08/759 620; и патентах США № 6162963; 6150584; 6114598; 6075181 и 5,939598, и патентах Японии № 3 068 180 В2, 3 068 506 В2 и 3 068 507 В2. Смотрите также Mendez et al. Nature Genetics 15:146-156 (1997) и Green and Jakobovits J. Exp. Med. 188:483-495 (1998), EP 0 463 151 B1, WO 94/02602, WO 96/34096, WO 98/24893, WO 00/76310 и WO 03/47336.
В альтернативном подходе другие, включая GenPharm International, Inc., использовали подход минилокуса. В подходе минилокуса локус экзогенного Ig имитируют путем включения кусочков (отдель- 9 043309 ных генов) из локуса Ig. Таким образом, один или более генов VH, один или более генов DH, один или более генов JH, мю константная область и вторая константная область (предпочтительно гамма константная область) образуют конструкцию для вставки в организм животного. Этот подход описан в патенте США № 5545807 авторства Surani et al. и патентах США № 5545806; 5625825; 5625126; 5633425; 5661016; 5770429; 5789650; 5814318; 5877397; 5874299; и 6255458, каждый авторства Lonberg и Kay, патентах США № 5591669 и 6023010 авторства Krimpenfort и Berns, патентах США № 5612205; 5721367; и 5789215 авторства Berns et al., и патенте США № 5643763 авторства Choi и Dunn, и заявке на патент США от GenPharm International, серийный № 07/574 748, серийный № 07/575 962, серийный № 07/810 279, серийный № 07/853 408, серийный № 07/904 068, серийный № 07/990 860, серийный № 08/053 131, серийный № 08/096 762, серийный № 08/155 301, серийный № 08/161 739, серийный № 08/165 699, серийный № 08/209 741. Также смотрите ЕР 0 546 073 B1, WO 92/03918, WO 92/22645, WO 92/22647, WO 92/22670, WO 93/12227, WO 94/00569, WO 94/25585, WO 96/14436, WO 97/13852 и WO 98/24884 и патент США № 5981175. Смотрите также Taylor et al. (1992), Chen et al. (1993), Tuaillon et al. (1993), Choi et al. (1993), Lonberg et al. (1994), Taylor et al. (1994) и Tuaillon et al. (1995), Fishwild et al. (1996).
Kirin также продемонстрировал создание человеческих антител с применением мышей, которым были внесены большие куски хромосом или целые хромосомы посредством микроклеточной инфузии. Смотрите заявки на Европейсткий патент № 773 288 и 843 961. Xenerex Biosciences разрабатывают технологию для потенциального создания человеческих антител. В этой технологии мышей ТКИД восстанавливают с помощью человеческих лимфатических клеток, например, В- и/или Т-клеток. Затем мышей иммунизируют антигеном и они могут генерировать иммунный ответ против этого антигена. Смотрите патенты США № 5476996; 5698767 и 5958765.
Ответы человеческого антимышиного антитела (HAMA) привели данную отрасль к созданию химерных или иным образом гуманизированных антител. При этом ожидается, что будут наблюдаться ответы некоторых человеческих анти-химерных антител (НАСА), в частности, при постоянном или многодозовом применении антитела. Таким образом, было бы желательно предоставить конструкции антител, содержащие человеческий связывающий домен против антигена-мишени клеточной поверхности и человеческий связывающий домен против CD3ε, чтобы опровергнуть сомнения относительно и/или результаты ответов HAMA или НАСА.
Термины (специфически) связывается с, (специфически) распознает, (специфически) направлен на и (специфически) реагирует с означают в соответствии с этим изобретением, что связывающий домен взаимодействует или специфически взаимодействует с данным эпитопом или данным участкоммишенью на молекулах-мишенях (антигенах), в данном случае: антигене-мишени клеточной поверхности и CD3ε соответственно.
Термин эпитоп относится к участку на антигене, с которым специфически связывается связывающий домен, такой как антитело или иммуноглобулин, или производное, фрагмент или вариант антитела или иммуноглобулина. Эпитоп является антигенным и, следовательно, в данном документе термин эпитоп иногда называется антигенной структурой или антигенной детерминантой. Таким образом, связывающий домен является участком взаимодействия с антигеном. Также подразумевается, что указанное связывание/взаимодействие определяет специфическое распознавание.
Эпитопы могут быть образованы как смежными аминокислотами, так и не смежными аминокислотами, расположенными рядом в результате сворачивания белка в третичную структуру. Линейный эпитоп представляет собой эпитоп, в котором первичная аминокислотная последовательность содержит распознаваемый эпитоп. Линейный эпитоп, как правило, содержит по меньшей мере 3 или по меньшей мере 4, и чаще по меньшей мере 5 или по меньшей мере 6, или по меньшей мере 7, например, от около 8 до около 10 аминокислот в уникальной последовательности.
Конформационный эпитоп, в противоположность линейному эпитопу, представляет собой эпитоп, в котором первичная последовательность аминокислот, составляющих эпитоп, не является единственным определяющим компонентом распознаваемого эпитопа (например, эпитоп, в котором первичная последовательность аминокислот не обязательно распознается связывающим доменом). Как правило, конформационный эпитоп содержит большее количество аминокислот по сравнению с линейным эпитопом. В отношении распознавания конформационных эпитопов связывающий домен распознает трехмерную структуру антигена, предпочтительно пептид или белок или его фрагмент (в контексте данного изобретения антигенная структура для одного из связывающих доменов содержится в рамках целевого белка антигена клеточной поверхности). Например, когда молекула белка сворачивается с образованием трехмерной структуры, определенные аминокислоты и/или полипептидный скелет, образующие конформационный эпитоп, оказываются расположены рядом, что делает возможным распознавание эпитопа антителом. Способы определения конформации эпитопов включают, но не ограничиваются этим, рентгеноструктурную кристаллографию, спектроскопию на основе двухмерного ядерного магнитного резонанса (2D-RMP) и спектроскопию на основе сайт-направленных спиновых меток и электронного парамагнитного резонанса (ЭПР).
Способ картирования эпитопов описан следующим образом: Когда область (непрерывный участок
- 10 043309 аминокислот) в белке человеческого антигена-мишени клеточной поверхности заменяют/замещают соответствующей областью антигена-мишени клеточной поверхности, не принадлежащего человеку и примату (например, мышиного антигена-мишени клеточной поверхности, хотя допускаются также и другие, такие как куриные, крысиные, хомячьи, кроличьи и т.д.), ожидается, что произойдет снижение в связывании связывающего домена, если связывающий домен не является перекрестно реагирующим в отношении применяемого антигена-мишени клеточной поверхности, не принадлежащего человеку и примату. Указанное снижение предпочтительно составляет по меньшей мере 10, 20, 30, 40 или 50%; более предпочтительно по меньшей мере 60, 70 или 80%, и наиболее предпочтительно 90, 95 или даже 100% по сравнению со связыванием с соответствующей областью в белке человеческого антигена-мишени клеточной поверхности, причем связывание с соответствующим белком человеческого антигена-мишени клеточной поверхности устанавливается как 100%. Подразумевается, что вышеуказанные химерные структуры человеческий антиген-мишень клеточной поверхности/нечеловеческий антиген-мишень клеточной поверхности экспрессируются в клетках СНО. Также подразумевается, что химерные структуры человеческий антиген-мишень клеточной поверхности/нечеловеческий антиген-мишень клеточной поверхности слиты с трансмембранным доменом и/или цитоплазматическим доменом отличного мембраносвязанного белка, такого как ЕрСАМ.
В альтернативном или дополнительном способе картирования эпитопов можно создавать несколько усеченных версий внеклеточного домена человеческого антигена-мишени клеточной поверхности, чтобы определить конкретную область, которая распознается связывающим доменом. В этих усеченных версиях поэтапно удаляют разные внеклеточные домены/субдомены или области антигена-мишени клеточной поверхности, начиная с N-конца. Подразумевается, что усеченные версии антигена-мишени клеточной поверхности можно экспрессировать в клетках СНО. Также подразумевается, что усеченные версии антигена-мишени клеточной поверхности можно сливать с трансмембранным доменом и/или цитоплазматическим доменом отличного мембраносвязанного белка, такого как ЕрСАМ. Также подразумевается, что усеченные версии антигена-мишени клеточной поверхности могут включать домен сигнального пептида в N-конце, например, сигнальный пептид, полученный из сигнального пептида тяжелой цепи мышиного IgG. Дополнительно подразумевается, что усеченные версии антигена-мишени клеточной поверхности могут включать домен v5 в N-конце (после сигнального пептида), который позволяет подтвердить их правильную экспрессию на клеточной поверхности. Ожидается, что снижение или прекращение связывания будет наблюдаться для тех усеченных версий антигена-мишени клеточной поверхности, которые больше не включают область антигена-мишени клеточной поверхности, распознаваемую связывающим доменом. Снижение связывания предпочтительно составляет по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50%; более предпочтительно по меньшей мере 60, 70, 80%, и наиболее предпочтительно 90, 95 или даже 100%, причем связывание с полным белком человеческого антигена-мишени клеточной поверхности (или его внеклеточной областью или доменом) устанавливается как 100.
Дополнительным способом определения вклада конкретного остатка антигена-мишени клеточной поверхности в распознавание конструкцией антитела или связывающим доменом является аланиновое сканирование (см., например, Morrison KL & Weiss GA. Cur Opin Chem Biol. 2001 Jun; 5(3):302-7), в котором каждый предназначенный для анализа остаток замещают аланином, например, посредством сайтнаправленного мутагенеза. Аланин используют из-за его необъемной, химически инертной, метильной функциональной группы, которая при этом имитирует вторичную структуру, которой обладают многие другие аминокислоты. Иногда можно использовать объемные аминокислоты, такие как валин или изолейцин, в случаях, когда необходимо сохранение размера мутированного остатка. Аланиновое сканирование является проверенной технологией, которую используют уже долгое время.
Взаимодействие между связывающим доменом и эпитопом или областью, содержащей эпитоп, означает, что связывающий домен демонстрирует приемлемую аффинность в отношении эпитопа/области, содержащей эпитоп, в конкретном белке или антигене (в данном случае: антигене-мишени клеточной поверхности и CD3 соответственно) и, в общем случае, не демонстрирует существенную реактивность с белками или антигенами, отличными от антигена-мишени клеточной поверхности и CD3. Приемлемая аффинность включает связывание с аффинностью около 10-6 М (КД) или выше. Предпочтительно связывание считается специфическим, когда аффинность связывания составляет от около 10-12 до 10-8 М, от 10-12 до 10-9 М, от 10-12 до 10-10 М, от 10-11 до 10-8 М, предпочтительно от около 10-11 до 10-9 М. Вступает ли специфически связывающий домен в реакцию или связывается ли с мишенью, можно легко проверить, помимо прочего, сравнивая реакцию указанного связывающего домена с целевым белком или антигеном с реакцией указанного связывающего домена с белками или антигенами, отличными от антигенамишени клеточной поверхности или CD3. Предпочтительно связывающий домен согласно изобретению практически или по существу не связывается с белками или антигенами, отличными от антигена-мишени клеточной поверхности или CD3 (т.е. первый связывающий домен не способен связываться с белками, отличными от антигена-мишени клеточной поверхности, а второй связывающий домен не способен связываться с белками, отличными от CD3). Подразумеваемой характеристикой конструкций антител в соответствии с данным изобретением является то, что они имеют превосходящие характеристики аффинности по сравнению с другими HLE-форматами. Следовательно, такая превосходящая аффинность пред- 11 043309 полагает продленное время полужизни in vivo. Большее время полужизни конструкций антител в соответствии с данным изобретением может снизить длительность и частоту введения, что, как правило, влияет на улучшение соблюдения пациентом режима лечения. Это является исключительно важным, так как конструкции антител согласно данному изобретению являются исключительно полезными для сильно ослабленных или даже полиморбидных раковых пациентов.
Термин практически/по существу не связывает или не способен связываться означает, что связывающий домен согласно данному изобретению не связывает белок или антиген, отличный от антигенамишени клеточной поверхности или CD3, т.е. не демонстрирует реактивность более 30%, предпочтительно не более 20%, предпочтительнее не более 10%, в частности, предпочтительно не более 9, 8, 7, 6 или 5% с белками или антигенами, отличными от антигена-мишени клеточной поверхности или CD3, причем связывание с антигеном-мишенью клеточной поверхности или CD3 соответственно установлено как 100%.
Считается, что на специфическое связывание влияют конкретные мотивы в аминокислотной последовательности связывающего домена и антигена. Таким образом, связывание достигается в результате их первичной, вторичной и/или третичной структуры, а также в результате вторичных модификаций указанных структур. Специфическое взаимодействие участка взаимодействия с антигеном с его специфическим антигеном может приводить к простому связыванию указанного участка с антигеном. Более того, специфическое взаимодействие участка взаимодействия с антигеном с его специфическим антигеном может в альтернативном или дополнительном варианте приводить к инициации сигнала, например, вследствие индукции изменения конформации антигена, олигомеризации антигена и т.д.
Термин вариабельный относится к частям доменов антитела или иммуноглобулина, которые демонстрируют вариабельность в последовательности и которые вовлечены в определение специфичности и аффинности связывания конкретного антитела (т.е. вариабельный(е) домен(ы)). Спаривание вместе вариабельной тяжелой цепи (VH) и вариабельной легкой цепи (VL) приводит к образованию одного антигенсвязывающего участка.
Вариабельность неравномерно распределена между вариабельными доменами антител; она сконцентрирована в субдоменах каждой из вариабельных областей тяжелой и легкой цепи. Эти субдомены называются гипервариабельными областями или определяющими комплементарность областями (CDR). Более консервативные (т.е. не гипервариабельные) части вариабельных доменов называются каркасными областями (FRM или FR) и обеспечивают каркас для шести CDR в трехмерном пространстве с образованием антигенсвязывающей поверхности. Каждый из вариабельных доменов тяжелой и легкой цепей природного происхождения содержит четыре FRM-области (FR1, FR2, FR3 и FR4), принимающие большей частью β-складчатую конфигурацию, соединенные тремя гипервариабельными областями, которые образуют петли, соединяющие, и в некоторых случаях образующие часть β-складчатой структуры. Гипервариабельные области в каждой цепи удерживаются вместе в непосредственной близости FRM и вместе с гипервариабельными областями из другой цепи вносят свой вклад в образование антигенсвязывающего участка (смотрите Kabat et al., loc. cit.).
Термины CDR и множественная форма CDR относятся к определяющим комплементарность областям, из которых три обуславливают характер связывания вариабельной области легкой цепи (CDRL1, CDR-L2 и CDR-L3) и три обуславливают характер связывания вариабельной области тяжелой цепи (CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3). CDR содержат большинство остатков, отвечающих за специфическое взаимодействие антитела с антигеном и, следовательно, вносят свой вклад в функциональную активность молекулы антитела: они являются основными детерминантами специфичности к антигену.
Точное определение границ и размеров CDR является предметом разных классификаций и систем нумерации. Следовательно, CDR могут быть обозначены в соответствии с определениями Kabat, Chothia, контактными или любыми другими определениями границ, включая описанную в данном документе систему нумерации. Несмотря на отличающиеся границы каждая из этих систем имеет некоторую степень перекрытия в том, что составляет так называемые гипервариабельные области в пределах вариабельных последовательностей. Следовательно, определения CDR в соответствии с этими системами могут отличаться по длине и граничным участкам по отношению к прилегающей каркасной области. Смотрите, например, Kabat (подход на основании межвидовой вариабельности последовательностей), Chothia (подход на основании кристаллографических исследований комплексов антиген-антитело), и/или MacCallum (Kabat et al., loc. cit.; Chothia et al., J. Mol. Biol, 1987, 196: 901-917; и MacCallum et al., J. Mol. Biol, 1996, 262: 732). Еще одним стандартом для характеристики антигенсвязывающего участка является определение AbM, применяемое в программном обеспечении для моделирования антител Oxford Molecular's AbM. Смотрите, например, Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. B: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Rontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg). В случае если две методики идентификации остатков определяют остатки перекрывающихся, но не идентичных областей, их можно комбинировать для определения гибридной CDR. При этом предпочтительной является нумерация в соответствии с так называемой системой Kabat.
Как правило, CDR образуют петлевую структуру, которая может быть классифицирована как кано- 12 043309 ническая структура. Термин каноническая структура относится к основной конформации цепи, которую принимают антигенсвязывающие (CDR) петли. По результатам сравнительных структурных исследований было обнаружено, что пять из шести антигенсвязывающих петель имеют только ограниченный набор доступных конформаций. Каждую каноническую структуру можно охарактеризовать по углу кручения полипептидного скелета. Следовательно, соответствующие петли среди антител могут иметь очень сходные трехмерные структуры, несмотря на высокую аминокислотную вариабельность в большинстве частей петель (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol., 1987, 196: 901; Chothia et al., Nature, 1989, 342: 877; Martin and Thornton, J. Mol. Biol, 1996, 263: 800). Кроме того, существует взаимосвязь между принимаемой петлей структурой и окружающими ее аминокислотными последовательностями. Конформация конкретного канонического класса определяется длиной петли и аминокислотными остатками, находящимися в ключевых позициях в пределах петель, а также в пределах консервативной каркасной области (т.е. за пределами петли). Отнесение к конкретному каноническому классу, следовательно, можно проводить на основании присутствия этих ключевых аминокислотных остатков.
Термин каноническая структура также может включать факторы, связанные с линейной последовательностью антитела, например, каталогизированные Kabat (Kabat et al., loc. cit.). Схема (система) нумерации Kabat является широко распространенным стандартом нумерации аминокислотных остатков вариабельного домена антитела последовательным образом и является предпочтительной схемой, применяемой в данном изобретении, что также упоминается в другом месте данного документа. Для определения канонической структуры антитела также можно использовать дополнительные структурные факторы. Например, те отличия, которые не полностью отображены в нумерации Kabat, можно описать с помощью системы нумерации Chothia et al. и/или выявить с помощью других методик, например, кристаллографии и двух- или трехмерного компьютерного моделирования.
Соответственно, заданную последовательность антитела можно отнести к каноническому классу, что позволяет, помимо прочего, идентифицировать соответствующие шасси-последовательности (например, на основании необходимости включать разнообразные канонические структуры в библиотеку). Нумерация аминокислотных последовательностей антител по Kabat и структурные факторы, описанные Chothia et al., loc. cit., и их значения для конструирования канонических аспектов структуры антитела описаны в литературе. Субъединичные структуры и трехмерные конфигурации разных классов иммуноглобулинов хорошо известны в данной области техники. Обзор структуры антител можно посмотреть в Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, eds. Harlow et al., 1988.
CDR3 легкой цепи и в особенности CDR3 тяжелой цепи могут составлять наиболее важные детерминанты в связывании антигена в пределах вариабельных областей легкой и тяжелой цепи. В некоторых конструкциях антител CDR3 тяжелой цепи составляет основную площадь контакта между антигеном и антителом. In vitro схемы отбора, в которых варьируется только CDR3, можно использовать, чтобы варьировать связывающие свойства антитела или чтобы определить, какие остатки вносят вклад в связывание антигена. Следовательно, CDR3, как правило, является наибольшим источником молекулярного разнообразия в пределах связывающего участка антитела. Например, H3 может иметь длину всего в два аминокислотных остатка или более 26 аминокислот.
В классическом полноразмерном иммуноглобулине каждая легкая (L) цепь связана с тяжелой (Н) одной ковалентной дисульфидной связью, тогда как две Н-цепи связаны друг с другом одной или более дисульфидными связями в зависимости от изотипа Н-цепи. Домен СН, расположенный наиболее близко к VH, обычно обозначается как СН1. Константные (С) домены непосредственно не вовлечены в связывание антигена, но проявляют различные эффекторные функции, такие как антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность и активация комплемента. Fc-область антитела находится в пределах константных доменов тяжелой цепи и, например, способна взаимодействовать с расположенными на поверхности Fc-рецепторами.
Последовательность генов антитела после сборки и соматической мутации сильно варьируется и по оценкам эти варьированные гены кодируют 1010 разных молекул антител (Immunoglobulin Genes, 2nd ed., eds. Jonio et al., Academic Press, San Diego, CA, 1995). Соответственно, иммунная система обеспечивает некоторый репертуар иммуноглобулинов. Термин репертуар относится к по меньшей мере одной нуклеотидной последовательности, целиком или частично полученной из по меньшей мере одной последовательности, кодирующей по меньшей мере один иммуноглобулин. Последовательность(и) можно получать путем перестройки in vivo V, D и J сегментов тяжелых цепей и V и J сегментов легких цепей. В альтернативном варианте последовательность(и) можно получать из клетки в ответ на которую происходит перестройка, например, in vitro стимуляция. В альтернативном варианте часть или всю (все) последовательность(и) можно получать посредством сплайсинга ДНК, синтеза нуклеотидов, мутагенеза и других способов, смотрите, например, патент США 5565332. Репертуар может включать только одну последовательность или может включать множество последовательностей, включая находящиеся в генетически разнообразной коллекции.
В связи с этим изобретением термин Fc-часть или Fc-мономер означает полипептид, содержащий по меньшей мере один домен, имеющий функцию домена СН2, и по меньшей мере один домен, имеющий функцию домена CH3 молекулы иммуноглобулина. Как очевидно из термина Fc-мономер,
- 13 043309 полипептид, содержащий эти домены СН, является полипептидным мономером. Fc-мономер может представлять собой полипептид, содержащий по меньшей мере фрагмент константной области иммуноглобулина за исключением первого домена константной области тяжелой цепи иммуноглобулина (СН1), но сохраняющий по меньшей мере функциональную часть одного домена СН2 и функциональную часть одного домена CH3, причем домен СН2 является амино-концевым по отношению к домену CH3. В предпочтительном аспекте этого определения Fc-мономер может представлять собой полипептидную константную область, содержащую часть шарнирной области Ig-Fc, область СН2 и область CH3, причем шарнирная область является амино-концевой по отношению к домену СН2. Подразумевается, что шарнирная область согласно данному изобретению стимулирует димеризацию. Такие молекулы Fcполипептидов можно получать, например и без ограничения, путем расщепления папаином области иммуноглобулина (конечно, приводящего к получению димера из двух Fc-полипептидов). В другом аспекте этого определения Fc-мономер может представлять собой полипептидную область, содержащую часть области СН2 и области CH3. Такие молекулы Fc-полипептидов можно получать, например и без ограничения, путем расщепления пепсином молекулы иммуноглобулина. В одном варианте реализации изобретения полипептидная последовательность Fc-мономера по существу аналогична последовательности Fcполипептида: Fc-области IgG1, Fc-области IgG2, Fc-области IgG3, Fc-области IgG4, Fc-области IgM, Fcобласти IgA, Fc-области IgD и Fc-области IgE. (Смотрите, например, Padlan, Molecular Immunology, 31(3), 169-217 (1993)). Вследствие наличия некоторой вариации между иммуноглобулинами и исключительно для ясности Fc-мономер относится к последним двум доменам константной области тяжелой цепи иммуноглобулина IgA, IgD и IgG и последним трем доменам константной области тяжелой цепи иммуноглобулина IgE и IgM. Как упоминалось, Fc-мономер также может содержать гибкую шарнирную область, расположенную N-терминально к этим доменам. В случае IgA и IgM Fc-мономер может содержать J-цепь. В случае IgG Fc-часть содержит домены иммуноглобулина СН2 и CH3 и шарнирную область между первыми двумя доменами и СН2. Хотя границы Fc-части могут варьироваться, пример Fcчасти тяжелой цепи человеческого IgG, содержащей функциональную шарнирную область, домен СН2 и CH3, может, например, по определению содержать остатки от D231 (шарнирного домена - соответствующего D234 в табл. 1, ниже) до Р476, соответственно L476 (в случае IgG4), карбокси-конца домена CH3, где нумерация приведена в соответствии с Kabat. Две Fc-части или два Fc-мономера, слитые друг с другом посредством пептидного линкера, определяют третий домен конструкции антитела согласно изобретению, который также может быть определен как домен scFc.
В одном варианте реализации изобретения подразумевается, что описанный в данном документе домен scFc, соответственно Fc-мономеры, слитые друг с другом, находятся только в третьем домене конструкции антитела.
В соответствии с данным изобретением шарнирную область IgG можно определить по аналогии, используя нумерацию Kabat, как показано в табл. 1. В соответствии с вышесказанным подразумевается, что шарнирный домен/шарнирная область согласно данному изобретению содержит аминокислотные остатки, соответствующие участку последовательности IgG1 от D234 до Р243 в соответствии с нумерацией Kabat. Аналогично, подразумевается, что шарнирный домен/шарнирная область согласно данному изобретению содержит или состоит из шарнирной последовательности IgG1 DKTHTCPPCP (SEQ ID NO: 1449) (соответствующей участку от D234 до Р243, как показано в табл. 1, ниже, также подразумеваются вариации указанной последовательности, при условии, что шарнирная область продолжает стимулировать димеризацию). В предпочтительном варианте реализации изобретения участок гликозилирования в позиции 314 по Kabat доменов СН2 в третьем домене конструкции антитела удален посредством замены N314X, где X представляет собой любую аминокислоту за исключением Q. Указанная замена предпочтительно представляет собой замену N314G. В более предпочтительном варианте реализации изобретения указанный домен СН2 дополнительно содержит следующие замены (позиции в соответствии с Kabat): V321C и R309C (эти замены вносят внутридоменный цистеиновый дисульфидный мостик в позициях 309 и 321 по Kabat).
Также подразумевается, что третий домен конструкции антитела согласно изобретению содержит или состоит из, в порядке от амино-конца к карбокси-концу: DKTHTCPPCP (SEQ ID NO: 1449) (т.е. шарнирная область) -СН2-CH3-линкер- DKTHTCPPCP (SEQ ID NO: 1449) (т.е. шарнирная область) СН2-СНЗ. Пептидный линкер в вышеуказанной конструкции антитела в предпочтительном варианте реализации характеризуется аминокислотной последовательностью Gly-Gly-Gly-Gly-Ser, т.е. Gly4Ser (SEQ ID NO: 1), или ее полимерами, т.е. (Gly4Ser)x, где х представляет собой целое число, равное 5 или более (например, 5, 6, 7, 8 и т.д. или более), причем предпочтительным вариантом является 6 ((Gly4Ser)6). Указанная конструкция может дополнительно содержать вышеуказанные замены N314X, предпочтительно N314G, и/или дополнительные замены V321C и R309C. В предпочтительном варианте реализации конструкций антител согласно изобретению, определенных ранее, подразумевается, что второй домен связывается с внеклеточным эпитопом цепи CD3ε человека и/или Macaca.
- 14 043309
Таблица 1
Нумерация аминокислотных остатков шарнирной области по Kabat
Нумерация IMGT для шарнирной области Аминокислотная трансляция IgGi Нумерация Kabat
1 (Е) 226
2 Р 227
3 К 228
4 S 232
5 с 233
6 D 234
7 К 235
8 Т 236
9 Н 237
10 Т 238
11 С 239
12 Р 240
13 Р 241
14 с 242
15 Р 243
В дополнительных вариантах реализации данного изобретения шарнирный домен/шарнирная область содержит или состоит из шарнирной последовательности подтипа IgG2 ERKCCVECPPCP (SEQ ID NO: 1450), последовательности подтипа IgG3 ELKTPLDTTHTCPRCP (SEQ ID NO: 1451) или ELKTPLGDTTHTCPRCP (SEQ ID NO: 1458) и/или последовательности подтипа IgG4 ESKYGPPCPSCP (SEQ ID NO: 1452). Шарнирная последовательность подтипа IgG1 может быть следующей: EPKSCDKTHTCPPCP (как показано в табл. 1 и SEQ ID NO: 1459).
Таким образом, эти основные шарнирные области также подразумеваются в контексте данного изобретения.
Положение и последовательность домена СН2 IgG и домена CD3 IgG можно определить по аналогии, используя нумерацию Kabat, как показано в табл. 2:
Таблица 2
Нумерация аминокислотных остатков области СН2 и CH3 IgG по Kabat ак ак
Подтип Нумерация Нумерация трансляция трансляция
IgG СН2 по Kabat СНЗ по Kabat
СН2 СНЗ
igGi АРК.. ... КАК 244... ...360 GQP... ...PGK 361... ...478
IgG2 АРР... ...КТК 244... ...360 GQP... ...PGK 361... ...478
IgG3 АРК.. ...КТК 244... ...360 GQP... ...PGK 361... ...478
IgG4 АРК.. ... КАК 244... ...360 GQP... ... LGK 361... ...478
В одном варианте реализации изобретения выделенные жирным аминокислотные остатки в домене CH3 первого или обоих Fc-мономеров удалены.
Пептидный линкер, посредством которого полипептидные мономеры (Fc-часть или Fcмономер) третьего домена слиты друг с другом, предпочтительно содержит по меньшей мере 25 аминокислотных остатков (25, 26, 27, 28, 29, 30 и т.д.). Более предпочтительно этот пептидный линкер содержит по меньшей мере 30 аминокислотных остатков (30, 31, 32, 33, 34, 35 и т.д.). Также предпочтительно, чтобы линкер содержал до 40 аминокислотных остатков, более предпочтительно до 35 аминокислотных остатков, наиболее предпочтительно точно 30 аминокислотных остатков. В предпочтительном варианте реализации такой пептидный линкер характеризуется аминокислотной последовательностью Gly-Gly- 15 043309
Gly-Gly-Ser, т.е. Gly4Ser (SEQ ID NO: 1), или ее полимерами, т.е. (Gly4Ser)x, где х представляет собой целое число, равное 5 или более (например, 6, 7 или 8). Предпочтительно целое число равно 6 или 7, более предпочтительно целое число равно 6.
В случае, если линкер используется для слияния первого домена со вторым доменом или первого или второго домена с третьим доменом, этот линкер предпочтительно имеет длину и последовательность, достаточную, чтобы гарантировать, что каждый из первого и второго доменов может независимо от другого сохранять свою специфичность дифференциального связывания. В случае пептидных линкеров, которые соединяют по меньшей мере два связывающих домена (или два вариабельных домена) в конструкции антитела согласно изобретению, предпочтительными являются пептидные линкеры, которые содержат всего несколько аминокислотных остатков, например, 12 аминокислотных остатков. Таким образом, предпочтительными являются пептидные линкеры из 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 или 5 аминокислотных остатков. Подразумеваемый пептидный линкер с менее чем 5 аминокислотами содержит 4, 3, 2 или одну аминокислоту, причем предпочтительными являются Gly-богатые линкеры. Предпочтительный вариант реализации пептидного линкера для слияния первого и второго домена приведен в SEQ ID NO: 1. Предпочтительный вариант реализации пептидного линкера для слияния второго и третьего домена представляет собой (Gly)4-линкер, соответственно G4-линкер.
В особенности предпочтительной единственной аминокислотой в контексте вышеописанного пептидного линкера является Gly. Соответственно, указанный пептидный линкер может состоять из единственной аминокислоты Gly. В предпочтительном варианте реализации изобретения пептидный линкер характеризуется аминокислотной последовательностью Gly-Gly-Gly-Gly-Ser, т.е. Gly4Ser (SEQ ID NO: 1), или ее полимерами, т.е. (Gly4Ser)x, где х представляет собой целое число, равное 1 или более (например, 2 или 3). Предпочтительные линкеры приведены в SEQ ID NO: от 1 до 12. Характеристики указанного пептидного линкера, которые включают отсутствие стимуляции образования вторичных структур, известны в данной области техники и описаны, например, в Dall'Acqua et al. (Biochem. (1998) 37, 9266-9273), Cheadle et al. (Mol Immunol (1992) 29, 21-30) и Raag and Whitlow (FASEB (1995) 9(1), 73-80). Предпочтительными являются пептидные линкеры, которые, помимо прочего, не стимулируют образование каких-либо вторичных структур. Связь указанных доменов друг с другом можно обеспечить, например, посредством генетической инженерии, как описано в примерах. Способы получения слитых и функционально связанных биспецифических одноцепочечных конструкций и их экспрессии в клетках млекопитающих или бактериях хорошо известны в данной области техники (например, WO 99/54440 или Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 2001).
В предпочтительном варианте реализации конструкции антитела согласно данному изобретению первый и второй домен образуют конструкцию антитела в формате, выбранном из группы, состоящей из (scFv)2, scFv-однодоменного mAb, диатела и олигомеров любого из этих форматов.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом реализации изобретения и как описано в прилагающихся примерах, первый и второй домены конструкции антитела согласно изобретению представляют собой биспецифическую одноцепочечную конструкцию антитела, более предпочтительно биспецифический одноцепочечный Fv (scFv). Хотя два домена Fv-фрагмента, VL и VH, кодируются отдельными генами, их можно соединить, используя рекомбинантные способы, синтетическим линкером, - как было ранее описано в данном документе - который обеспечивает возможность их получения в виде одной белковой цепи, в которой области VL и VH спарены с образованием моновалентной молекулы; смотрите, например, Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci USA 85:5879-5883). Эти фрагменты антител получают, используя традиционные методики, известные специалистам в данной области техники, и оценивают фрагменты в отношении функции таким же образом, что и полноразмерные антитела. Следовательно, одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) представляет собой слитый белок вариабельной области тяжелой цепи (VH) и легкой цепи (VL) иммуноглобулинов, обычно соединенных коротким линкерным пептидом длиной от около десяти до около 25 аминокислот, предпочтительно от около 15 до 20 аминокислот. Обычно линкер насыщен глицином для гибкости, а также серином или треонином для растворимости и может соединять N-конец VH с С-концом VL, или наоборот. Этот белок сохраняет специфичность оригинального иммуноглобулина, несмотря на удаление константных областей и внесение линкера.
Биспецифические одноцепочечные конструкции антител известны в данной области техники и описаны в WO 99/54440, Mack, J. Immunol. (1997), 158, 3965-3970, Mack, PNAS, (1995), 92, 7021-7025, Kufer, Cancer Immunol. Immunother., (1997), 45, 193-197, Loffler, Blood, (2000), 95, 6, 2098-2103, Bruhl, Immunol., (2001), 166, 2420-2426, Kipriyanov, J. Mol. Biol., (1999), 293, 41-56. Методики для получения одноцепочечных антител (см., помимо прочего, патент США 4946778, Kontermann and Dubel (2010), loc. cit. и Little (2009), loc. cit.) можно адаптировать для получения одноцепочечных конструкций антител, специфически распознающих выбранную(ые) мишень(и).
Бивалентные (также называемые дивалентными) или биспецифические одноцепочечные вариабельные фрагменты (bi-scFv или di-scFv, имеющие формат (scFv)2 можно сконструировать путем связывания двух молекул scFv (например, линкерами, как было описано ранее). Если эти две молекулы scFv имеют
- 16 043309 одинаковую специфичность связывания, получаемая в результате молекула (scFv)2 предпочтительно будет называться бивалентной (т.е. она имеет две валентности в отношении одного эпитопа-мишени). Если две молекулы scFv имеют разную специфичность связывания, получаемая в результате молекула (scFv)2 предпочтительно будет называться биспецифической. Связывание можно осуществлять путем получения одной пептидной цепи с двумя областями VH и двумя областями VL, что приводит к получению тандемных scFv (см., например, Kufer P. et al., (2004) Trends in Biotechnology 22(5):238-244). Другой возможностью является создание молекул scFv с линкерными пептидами, которые являются слишком короткими для того, чтобы удерживать вместе две вариабельные области (например, около пяти аминокислот), что принуждает scFv к димеризации Этот тип известен как диатела (см., например, Hollinger, Philipp et al., (July 1993) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90(14):6444-8).
В соответствии с этим изобретением любой из первого, второго или первый и второй домены могут составлять однодоменное антитело, соответственно вариабельный домен или по меньшей мере часть CDR однодоменного антитела. Однодоменные антитела содержат только один (мономерный) вариабельный домен антитела, который способен избирательно связываться с конкретным антигеном, независимо от других V-областей или доменов. Первые однодоменные антитела были сконструированы из содержащих только тяжелые цепи антител, обнаруживаемых у верблюжьих, и называются VHH-фрагментами. Хрящевые рыбы также имеют содержащие только тяжелые цепи антитела (IgNAR), из которых можно получать однодоменные антитела, называемые VNAR-фрагментами. Альтернативный подход состоит в разбитии димерных вариабельных доменов из обычных иммуноглобулинов, например, принадлежащих человеку или грызуну, на мономеры, получая, таким образом, VH или VL в виде однодоменного Ab. Хотя на данный момент большинство исследований относительно однодоменных антител базируются на вариабельных доменах тяжелой цепи, также было показано, что нанотела, полученные из легких цепей, специфически связываются с эпитопами-мишенями. Примеры однодоменных антител называются sdAb, нанотелами или антителами, содержащими один вариабельный домен.
Следовательно, однодоменное (mAb)2 представляет собой моноклональную конструкцию антитела, состоящую из (по меньшей мере) двух однодоменных моноклональных антител, которые по отдельности выбраны из группы, включающей VH, VL, VHH и VNAR. Линкер предпочтительно имеет форму пептидного линкера. Аналогично, scFv-однодоменное mAb представляет собой моноклональную конструкцию антитела, состоящую из по меньшей мере одного описанного выше однодоменного антитела и одной описанной выше молекулы scFv. Снова, линкер предпочтительно имеет форму пептидного линкера.
Конкурирует ли конструкция антитела за связывание с другой заданной конструкцией антитела, можно определить в конкурентном анализе, таком как конкурентный ИФА или клеточный конкурентный анализ. Также можно использовать покрытые авидином микрочастицы (гранулы). Аналогично с покрытием авидином планшета ИФА, при проведении реакции с биотинилированным белком каждую из этих гранул можно использовать в качестве субстрата для проведения анализа. Антиген наносят на гранулу, а затем предварительно наносят первое антитело. Добавляют второе антитело и определяют наличие какого-либо дополнительного связывания. Возможные средства для регистрации данных включают проточную цитометрию.
Т-клетки или Т-лимфоциты являются типом лимфоцитов (которые сами по себе являются типом белых кровяных телец), который играет основную роль в клеточноопосредованном иммунитете. Существует несколько подгрупп Т-клеток, каждая из которых имеет отличную функцию. Т-клетки можно отличить от других лимфоцитов, таких как В-клетки и NK-клетки, по присутствию Т-клеточного рецептора (ТКР) на клеточной поверхности. ТКР отвечает за распознавание антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), и состоит из двух разных белковых цепей. В 95% Тклеток ТКР состоит из альфа (α) и бета (β) цепи. Когда ТКР вступает в контакт с антигенным пептидом и ГКГС (комплексом пептид/ГКГС), происходит активация Т-лимфоцита посредством серии биохимических событий, опосредованных ассоциированными ферментами, ко-рецепторами, специализированными адапторными молекулами и активированными или высвобожденными транскрипционными факторами.
Комплекс CD3-рецептора представляет собой белковый комплекс и состоит из четырех цепей. У млекопитающих комплекс содержит CD3y (гамма) цепь, CD3δ (дельта) цепь и две CD3ε (эпсилон) цепи. Эти цепи связываются с Т-клеточным рецептором (ТРК) и так называемой ζ (дзета) цепью с образованием комплекса Т-клеточного рецептора и CD3 и генерацией сигнала активации в Т-лимфоцитах. Цепи CD3y (гамма), CD3δ (дельта) и CD3ε (эпсилон) являются высокородственными белками клеточной поверхности суперсемейства иммуноглобулинов, содержащие один внеклеточный домен иммуноглобулина. Внутриклеточные хвосты молекул CD3 содержат один консервативный мотив, известный как иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив или, сокращенно, ITAM, который является важным для сигнальных возможностей ТРК. Молекула CD3 эпсилон представляет собой полипептид, который у людей кодируется геном CD3E, который находится в хромосоме 11. Наиболее предпочтительный эпитоп CD3 эпсилон находится в пределах аминокислотных остатков 1 -27 внеклеточного домена человеческого CD3 эпсилон. Подразумевается, что конструкции антител в соответствии с данным изобретением, как правило и преимущественно, меньше демонстрируют неспецифическую активацию Т-клеток, которая
- 17 043309 является нежелательной в специфической иммунотерапии. Это приводит к снижению риска возникновения побочных явлений.
Перенаправленный лизис клеток-мишеней посредством привлечения Т-клеток мультиспецифической, по меньшей мере биспецифической конструкцией антитела включает образование цитолитического синапса и доставку перфорина и гранзимов. Привлеченные Т-клетки способны серийно осуществлять лизис клеток-мишеней и на них не влияют механизмы уклонения от иммунологического надзора, создающие помехи для процессинга и презентации пептидных антигенов или клональной дифференцировки Т-клеток; смотрите, например, WO 2007/042261.
Цитотоксичность, опосредованную конструкциями антител согласно изобретению, можно определять различными путями. Эффекторные клетки могут представлять собой, например, обогащенные (человеческие) CD8-положительные Т-клетки или нестимулированные (человеческие) мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК). Если клетки-мишени происходят от или экспрессируются у макаков или трансфицированы антигеном-мишенью клеточной поверхности макака, который связывается первым доменом, эффекторные клетки также должны происходить от макака, например, линии Т-клеток макака, например, 4119LnPx. Клетки-мишени должны экспрессировать (по меньшей мере внеклеточный домен) антигена-мишени клеточной поверхности, например, антигена-мишени клеточной поверхности человека или макака. Клетки-мишени могут представлять собой линию клеток (такую как СНО), стабильно или временно трансфицированную антигеном-мишенью клеточной поверхности, например, антигеном-мишенью клеточной поверхности человека или макака. В альтернативном варианте клеткимишени могут представлять собой положительную в отношении антигена-мишени клеточной поверхности линию клеток с естественной экспрессией. Обычно ожидается, что значения ЕС50 будут ниже в случае линий клеток-мишеней, экспрессирующих более высокие уровни антигена-мишени клеточной поверхности на клеточной поверхности. Соотношение между эффекторными клетками и клеткамимишенями (Э:М) обычно составляет около 10:1, но также может варьироваться. Цитотоксическую активность биспецифических конструкций антител к антигену-мишени клеточной поверхности и CD3 можно определить в анализе высвобождения 51Cr (время инкубации - около 18 ч) или в анализе цитотоксичности на основе FACS (время инкубации - около 48 ч). Также возможны модификации времени инкубации (цитотоксической реакции) в анализе. Другие способы определения цитотоксичности хорошо известны специалистам и включают МТТ- или MTS-анализ, методы анализа на основе АТФ, включая биолюминесцентный анализ, анализ с сульфородамином В (SRB), анализ WST, клоногенный анализ и технологию ECIS.
Цитотоксическую активность, опосредованную биспецифическими конструкциями антител к антигену-мишени клеточной поверхности и CD3 согласно данному изобретению, предпочтительно определяют в клеточном анализе цитотоксичности. Ее также можно определять в анализе высвобождения 51Cr. Ее представляет значение ЕС50, которое соответствует полумаксимальной эффективной концентрации (концентрации конструкции антитела, которая индуцирует цитотоксический ответ посередине между исходным и максимальным уровнем). Предпочтительно значение ЕС50 биспецифических конструкций антител к антигену-мишени клеточной поверхности и CD3 составляет <5000 пМ или <4000 пМ, более предпочтительно <3000 пМ или <2000 пМ, даже более предпочтительно <1000 пМ или <500 пМ, даже более предпочтительно <400 пМ или <300 пМ, даже более предпочтительно <200 пМ, даже более предпочтительно <100 пМ, даже более предпочтительно <50 пМ, даже более предпочтительно <20 пМ или <10 пМ и наиболее предпочтительно <5 пМ.
Вышеприведенные значения ЕС50 можно определить в разных анализах. Специалисту известно, что можно ожидать, что значение ЕС50 будет ниже, когда в качестве эффекторных клеток используют стимулированные/обогащенные Т-клетки CD8+, по сравнению с нестимулированными МКПК. Кроме того, можно ожидать, что значения ЕС50 будут ниже, когда клетки-мишени экспрессируют большое количество антигена-мишени клеточной поверхности по сравнению с низким уровнем экспрессии мишеней. Например, когда в качестве эффекторных клеток используют стимулированные/обогащенные Т-клетки CD8+ (и в качестве клеток-мишеней используют трансфицированные антигеном-мишенью клеточной поверхности клетки, такие как клетки СНО, или положительные в отношении антигена-мишени клеточной поверхности человеческие клеточные линии), значение ЕС50 биспецифической конструкции антитела к антигену-мишени клеточной поверхности и CD3 предпочтительно составляет <1000 пМ, более предпочтительно <500 пМ, даже более предпочтительно <250 пМ, даже более предпочтительно <100 пМ, даже более предпочтительно <50 пМ, даже более предпочтительно <10 пМ и наиболее предпочтительно <5 пМ. Когда в качестве эффекторных клеток используют человеческие МКПК, значение ЕС50 биспецифической конструкции антитела к антигену-мишени клеточной поверхности и CD3 предпочтительно составляет <5000 пМ или <4000 пМ (в частности, когда клетками-мишенями являются положительные в отношении антигена-мишени клеточной поверхности человеческие клеточные линии), более предпочтительно <2000 пМ (в частности, когда клетками-мишенями являются трансфицированные антигеноммишенью клеточной поверхности клетки, такие как клетки СНО), более предпочтительно <1000 пМ или <500 пМ, даже более предпочтительно <200 пМ, даже более предпочтительно <150 пМ, даже более
- 18 043309 предпочтительно <100 пМ и наиболее предпочтительно <50 пМ или меньше. Когда в качестве эффекторных клеток используют линию Т-клеток макака, такую как LnPx4119, а трансфицированную антигеноммишенью клеточной поверхности макака линию клеток, таких как клетки СНО, используют в качестве линии клеток-мишеней, значение ЕС50 биспецифической конструкции антитела к антигену-мишени клеточной поверхности и CD3 предпочтительно составляет <2000 пМ или <1500 пМ, более предпочтительно <1000 пМ или <500 пМ, даже более предпочтительно <300 пМ или <250 пМ, даже более предпочтительно <100 пМ и наиболее предпочтительно <50 пМ.
Предпочтительно биспецифические конструкции антител к антигену-мишени клеточной поверхности и CD3 согласно данному изобретению не индуцируют/не опосредуют лизис или практически не индуцируют/не опосредуют лизис отрицательных в отношении антигена-мишени клеточной поверхности клеток, таких как клетки СНО. Термин не индуцирует лизис, практически не индуцирует лизис, не опосредует лизис или практически не опосредует лизис означает, что конструкция антитела согласно данному изобретению не индуцирует или не опосредует лизис более чем 30%, предпочтительно не более 20%, предпочтительнее не более 10%, в особенности предпочтительно не более 9, 8, 7, 6 или 5% отрицательных в отношении антигена-мишени клеточной поверхности клеток, при этом лизис положительной в отношении антигена-мишени клеточной поверхности человеческой клеточной линии установлен как 100%. Это обычно соответствует концентрациям конструкции антитела до 500 нМ. Специалисту известно, как определить клеточный лизис без лишних усилий. Кроме того, в данном описании приведены конкретные инструкции для определения клеточного лизиса.
Разница между цитотоксической активностью мономерной и димерной изоформы отдельных биспецифических конструкций антител к антигену-мишени клеточной поверхности и CD3 называется разностью в активности. Эту разность в активности можно рассчитать, например, как отношение между значениями ЕС50 мономерной и димерной формы молекулы Разность в активности биспецифических конструкций антител к антигену-мишени клеточной поверхности и CD3 согласно данному изобретению предпочтительно составляет <5, более предпочтительно <4, даже более предпочтительно <3, даже более предпочтительно <2 и наиболее предпочтительно <1.
Первый и/или второй (или любой дополнительный) связывающий домен конструкции антитела согласно изобретению предпочтительно отличается межвидовой специфичностью для представителей приматов из класса млекопитающих. Отличающиеся межвидовой специфичностью CD3-связывающие домены описаны, например, в WO 2008/119567. В соответствии с одним вариантом реализации изобретения первый и/или второй связывающий домен, помимо связывания с человеческим антигеноммишенью клеточной поверхности и человеческим CD3 соответственно, также связывается с антигеноммишенью клеточной поверхности/CD3 приматов, включая (но не ограничиваясь этим) приматов Нового Света (таких как Callithrix jacchus, Saguinus Oedipus или Saimiri sciureus), приматов Старого Света (таких как бабуины и макаки), гиббонов и отличных от человека homininae.
В одном варианте реализации конструкции антитела согласно изобретению первый домен связывается с антигеном-мишенью клеточной поверхности человека и дополнительно связывается с антигеноммишенью клеточной поверхности макака, таким как антиген-мишень клеточной поверхности Масаса fascicularis, и более предпочтительно с антигеном-мишенью клеточной поверхности макака, экспрессируемым на поверхности клеток макака. Аффинность первого домена в отношении антигена-мишени клеточной поверхности макака предпочтительно составляет <15 нМ, более предпочтительно <10 нМ, даже более предпочтительно <5 нМ, даже более предпочтительно <1 нМ, даже более предпочтительно <0,5 нМ, даже более предпочтительно <0,1 нМ и наиболее предпочтительно <0,05 нМ или даже <0,01 нМ.
Предпочтительно разность в аффинности конструкций антител в соответствии с изобретением в отношении связывания антигена-мишени клеточной поверхности макака по сравнению с антигеноммишенью клеточной поверхности человека [антиген-мишень клеточной поверхности ma:антиген-мишень клеточной поверхности hu] (определяемая, например, в анализе BiaCore или анализе Скэтчарда) составляет <100, предпочтительно <20, более предпочтительно <15, предпочтительнее <10, даже более предпочтительно <8, более предпочтительно <6 и наиболее предпочтительно <2. Предпочтительные диапазоны разности в аффинности конструкций антител в соответствии с изобретением в отношении связывания антигена-мишени клеточной поверхности макака по сравнению с антигеном-мишенью клеточной поверхности человека составляют от 0,1 до 20, более предпочтительно от 0,2 до 10, даже более предпочтительно от 0,3 до 6, даже более предпочтительно от 0,5 до 3 или от 0,5 до 2,5 и наиболее предпочтительно от 0,5 до 2 или от 0,6 до 2.
Второй (связывающий) домен конструкции антитела согласно изобретению связывается с CD3 эпсилон человека и/или CD3 эпсилон Масаса. В предпочтительном варианте реализации изобретения второй домен дополнительно связывается с CD3 эпсилон Callithrix jacchus, Saguinus Oedipus или Saimiri sciureus. Callithrix jacchus и Saguinus oedipus являются приматами нового Света, принадлежащими к семейству Callitrichidae, тогда как Saimiri sciureus является приматом Нового Света, принадлежащим семейству Cebidae.
Для конструкции антитела согласно данному изобретению предпочтительно, чтобы второй домен,
- 19 043309 который связывается с внеклеточным эпитопом CD3 человека и/или Масаса, содержал VL-область, содержащую CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, выбранные из:
(a) CDR-L1, приведенной в SEQ ID NO: 27 в WO 2008/119567, CDR-L2, приведенной в SEQ ID NO:
в WO 2008/119567, и CDR-L3, приведенной в SEQ ID NO: 29 в WO 2008/119567;
(b) CDR-L1, приведенной в SEQ ID NO: 117 в WO 2008/119567, CDR-L2, приведенной в SEQ ID NO: 118 в WO 2008/119567, и CDR-L3, приведенной в SEQ ID NO: 119 в WO 2008/119567; и (c) CDR-L1, приведенной в SEQ ID NO: 153 в WO 2008/119567, CDR-L2, приведенной в SEQ ID NO: 154 в WO 2008/119567, и CDR-L3, приведенной в SEQ ID NO: 155 в WO 2008/119567.
Также в предпочтительном варианте реализации конструкции антитела согласно данному изобретению предпочтительно второй домен, который связывается с внеклеточным эпитопом CD3 человека и/или Масаса, содержит VH-область, содержащую CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, выбранные из:
(a) CDR-H1, приведенной в SEQ ID NO: 12 в WO 2008/119567, CDR-H2, приведенной в SEQ ID NO: 13 в WO 2008/119567, и CDR-H3, приведенной в SEQ ID NO: 14 в WO 2008/119567;
(b) CDR-H1, приведенной в SEQ ID NO: 30 в WO 2008/119567, CDR-H2, приведенной в SEQ ID NO: 31 в WO 2008/119567, и CDR-H3, приведенной в SEQ ID NO: 32 в WO 2008/119567;
(c) CDR-H1, приведенной в SEQ ID NO: 48 в WO 2008/119567, CDR-H2, приведенной в SEQ ID NO: 49 в WO 2008/119567, и CDR-H3, приведенной в SEQ ID NO: 50 в WO 2008/119567;
(d) CDR-H1, приведенной в SEQ ID NO: 66 в WO 2008/119567, CDR-H2, приведенной в SEQ ID NO: 67 в WO 2008/119567, и CDR-H3, приведенной в SEQ ID NO: 68 в WO 2008/119567;
(e) CDR-H1, приведенной в SEQ ID NO: 84 в WO 2008/119567, CDR-H2, приведенной в SEQ ID NO: 85 в WO 2008/119567, и CDR-H3, приведенной в SEQ ID NO: 86 в WO 2008/119567;
(f) CDR-H1, приведенной в SEQ ID NO: 102 в WO 2008/119567, CDR-H2, приведенной в SEQ ID NO: 103 в WO 2008/119567, и CDR-H3, приведенной в SEQ ID NO: 104 в WO 2008/119567;
(g) CDR-H1, приведенной в SEQ ID NO: 120 в WO 2008/119567, CDR-H2, приведенной в SEQ ID NO: 121 в WO 2008/119567, и CDR-H3, приведенной в SEQ ID NO: 122 в WO 2008/119567;
(h) CDR-H1, приведенной в SEQ ID NO: 138 в WO 2008/119567, CDR-H2, приведенной в SEQ ID NO: 139 в WO 2008/119567, и CDR-H3, приведенной в SEQ ID NO: 140 в WO 2008/119567;
(i) CDR-H1, приведенной в SEQ ID NO: 156 в WO 2008/119567, CDR-H2, приведенной в SEQ ID NO: 157 в WO 2008/119567, и CDR-H3, приведенной в SEQ ID NO: 158 в WO 2008/119567; и (j) CDR-H1, приведенной в SEQ ID NO: 174 в WO 2008/119567, CDR-H2, приведенной в SEQ ID NO: 175 в WO 2008/119567, и CDR-H3, приведенной в SEQ ID NO: 176 в WO 2008/119567.
В предпочтительном варианте реализации конструкции антитела согласно изобретению описанные выше три группы VL CDR комбинируют с описанными выше десятью группами VH CDR в рамках второго связывающего домена для получения (30) групп, каждая из которых содержит CDR-L 1-3 и CDR-H 1-3.
Для конструкции антитела согласно данному изобретению предпочтительно, чтобы второй домен, который связывается с CD3, содержал VL-область, выбранную из группы, состоящей из VL-областей, приведенных в SEQ ID NO: 17, 21, 35, 39, 53, 57, 71, 75, 89, 93, 107, 111, 125, 129, 143, 147, 161, 165, 179 или 183 в WO 2008/119567, или приведенной в SEQ ID NO: 13.
Также предпочтительно, чтобы второй домен, который связывается с CD3, содержал VH-область, выбранную из группы, состоящей из VH-областей, приведенных в SEQ ID NO: 15, 19, 33, 37, 51, 55, 69, 73, 87, 91, 105, 109, 123, 127, 141, 145, 159, 163, 177 или 181 в WO 2008/119567, или приведенной в SEQ ID NO: 14.
Более предпочтительно конструкция антитела согласно данному изобретению характеризуется вторым доменом, который связывается с CD3, содержащим VL-область и VH-область, выбранные из группы, состоящей из:
(a) VL-области, приведенной в SEQ ID NO: 17 или 21 в WO 2008/119567, и VH-области, приведенной в SEQ ID NO: 15 или 19 в WO 2008/119567;
(b) VL-области, приведенной в SEQ ID NO: 35 или 39 в WO 2008/119567, и VH-области, приведенной в SEQ ID NO: 33 или 37 в WO 2008/119567;
(c) VL-области, приведенной в SEQ ID NO: 53 или 57 в WO 2008/119567, и VH-области, приведенной в SEQ ID NO: 51 или 55 в WO 2008/119567;
(d) VL-области, приведенной в SEQ ID NO: 71 или 75 в WO 2008/119567, и VH-области, приведенной в SEQ ID NO: 69 или 73 в WO 2008/119567;
(e) VL-области, приведенной в SEQ ID NO: 8 9 или 93 в WO 2008/119567, и VH-области, приведенной в SEQ ID NO: 87 или 91 в WO 2008/119567;
(f) VL-области, приведенной в SEQ ID NO: 107 или 111 в WO 2008/119567, и VH-области, приведенной в SEQ ID NO: 105 или 109 в WO 2008/119567;
(g) VL-области, приведенной в SEQ ID NO: 125 или 129 в WO 2008/119567, и VH-области, приведенной в SEQ ID NO: 123 или 127 в WO 2008/119567;
(h) VL-области, приведенной в SEQ ID NO: 143 или 147 в WO 2008/119567, и VH-области, приведенной в SEQ ID NO: 141 или 145 в WO 2008/119567;
- 20 043309 (i) VL-области, приведенной в SEQ ID NO: 161 или 165 в WO 2008/119567, и VH-области, приведенной в SEQ ID NO: 159 или 163 в WO 2008/119567; и (j) VL-области, приведенной в SEQ ID NO: 179 или 183 в WO 2008/119567, и VH-области, приведенной в SEQ ID NO: 177 или 181 в WO 2008/119567.
Также в связи с конструкцией антитела согласно данному изобретению предпочтительно, чтобы второй домен, который связывается с CD3, содержал VL-область, приведенную в SEQ ID NO: 13, и VHобласть, приведенную в SEQ ID NO: 14.
В соответствии с предпочтительным вариантом конструкции антитела согласно данному изобретению первый и/или второй домен имеют следующий формат. Пары VH-областей и VL-областей имеют формат одноцепочечного антитела (scFv). VH- и VL-области расположены в порядке VH-VL или VL-VH. Предпочтительно, чтобы VH-область была расположена N-терминально по отношению к линкерной последовательности, а VL-область была расположена С-терминально по отношению к линкерной последовательности.
Предпочтительный вариант описанной выше конструкции антитела согласно данному изобретению характеризуется вторым доменом, который связывается с CD3, содержащим аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 или 187 из WO 2008/119567, или приведенной в SEQ ID NO: 15.
Ковалентные модификации конструкций антител также включены в объем этого изобретения и в целом, но не всегда, проводятся после трансляции. Например, несколько типов ковалентных модификаций конструкции антитела вносят в молекулу посредством проведения реакции между конкретными аминокислотными остатками конструкции антитела с органическим дериватизирующим агентом, который способен вступать в реакцию с избранными боковыми цепями N- или С-концевых остатков.
Остатки цистеинила наиболее часто приводят в реакцию с α-галоацетатами (и соответствующими аминами), такими как хлоруксусная кислота или хлорацетамид, чтобы получить карбоксиметильные или карбоксиамидометильные производные. Остатки цистеинила также дериватизируют путем проведения реакции с бромтрифторацетоном, а-бром-в-(5-имидозоил) пропионовой кислотой, хлорацетилфосфатом, N-алкилмалеимидами, 3-нитро-2-пиридилдисульфидом, метил-2-пиридилдисульфидом, пхлорртутьбензоатом, 2-хлорртуть-4-нитрофенолом или хлор-7-нитробензо-2-окса-1,3-диазолом.
Остатки гистидила дериватизируют путем проведения реакции с диэтилпирокарбонатом при рН 5,5-7,0, так как этот агент является относительно специфическим в отношении боковой цепи гистидила. Также используют пара-бромфенацилбромид; реакцию предпочтительно проводят в 0,1 М какодилате натрия при рН 6,0. Остатки лизинила и амино-концевые остатки приводят в реакцию с янтарным ангидридом или ангидридами других карбоновых кислот. Дериватизация этими агентами приводит к изменению заряда остатков лизинила на противоположный. Другие подходящие агенты для дериватизации альфа-амино-содержащих остатков включают сложные имидоэфиры, такие как пиколинимидат; пиридоксальфосфат; пиридоксаль; хлорборгидрид; тринитробензенсульфоновую кислоту; О-метилизомочевину; 2,4-пентандион; и катализируемую трансаминазой реакцию с глиоксилатом.
Остатки аргинила модифицируют путем проведения реакции с одним из нескольких традиционных реагентов, среди которых фенилглиоксаль, 2,3-бутандион, 1,2-циклогександион и нингидрин. Для дериватизации остатков аргинина требуется, чтобы реакция проводилась в щелочных условиях из-за высокого значения pKa функциональной группы гуанидина. Кроме того, эти реагенты могут вступать в реакцию с группами лизина, а также эпсилон-аминогруппой аргинина.
Можно осуществлять специфическую модификацию остатков тирозила, при этом особенный интерес представляет внесение спектральных меток в остатки тирозила путем проведения реакции с ароматическими соединениями диазония или тетранитрометаном. Наиболее часто используют Nацетилимидизол и тетранитрометан для получения молекул О-ацетилтирозила и 3-нитро производных соответственно. Остатки тирозила йодируют, используя 125I или 131I, чтобы получить меченые белки для применения в радиоиммуноанализе, при этом подходит описанный выше метод с применением хлорамина Т.
Карбоксильные боковые группы (аспартильные или глутамильные) избирательно модифицируют путем проведения реакции с карбодиимидами (R'-N=C=N--R'), где R и R' представляют собой необязательно разные алкильные группы, такие как 1-циклогексил-3-(2-морфолинил-4-этил)карбодиимид или 1этил-3-(4-азониа-4,4-диметилпентил)карбодиимид. Кроме того, аспартильные и глутамильные остатки преобразуют в аспарагинильные и глутаминильные остатки путем проведения реакции с ионами аммония.
Дериватизацию бифункциональными агентами используют для перекрестного сшивания конструкций антител согласно данному изобретению с нерастворимой в воде иммобилизирующей матрицей или поверхностью для применения в различных способах. Обычно применяемые перекрестно-сшивающие агенты включают, например, 1,1-бис(диазоацетил)-2-фенилэтан, глутаральдегид, сложные Nгидроксисукцинимидные эфиры, например, сложные эфиры с 4-азидосалициловой кислотой, гомобифункциональные сложные имидоэфиры, включая дисукцинимидиловые сложные эфиры, такие как 3,3'- 21 043309 дитиобис(сукцинимидилпропионат), и бифункциональные малеимиды, такие как бис-К-малеимидо-1,8октан. Дериватизирующие агенты, такие как метил-3-[(п-азидофенил)дитио]пропиоимидат, позволяют получать фотоактивируемые промежуточные соединения, которые способны образовывать перекрестные связи в присутствии света. В альтернативном варианте для иммобилизации белков применяют реактивные нерастворимые в воде матрицы, такие как активируемые цианогенбромидом углеводы, и реактивные субстраты, описанные в патентах США № 3969287; 3691016; 4195128; 4247642; 4229537 и 4330440.
Остатки глутаминила и аспарагинила часто деамидируют до соответствующих остатков глутамила и аспартила соответственно. В альтернативном варианте эти остатки деамидируют в умеренных кислых условиях. Любая форма этих остатков попадает в объем этого изобретения.
Другие модификации включают гидроксилирование пролина и лизина, фосфорилирование гидроксильных групп остатков серила или треонила, метилирование α-амино-групп боковых цепей лизина, аргинина и гистидина (Т. Е. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, 1983, pp. 79-86), ацетилирование N-концевого амина и амидирование любой С-концевой карбоксильной группы.
Другой тип ковалентной модификации конструкций антител, включенный в объем этого изобретения, включает изменение профиля гликозилирования белка. Как известно в данной области техники, профили гликозилирования могут зависеть как от последовательности белка (например, наличия или отсутствия конкретных аминокислотных остатков гликозилирования, что обсуждается ниже), так и от клетки-хозяина или организма, в которых вырабатывается белок. Конкретные экспрессионные системы обсуждаются ниже.
Гликозилирование полипептидов, как правило, бывает N-связанным или О-связанным. N-связанное гликозилирование относится к присоединению углеводного компонента к боковой цепи остатка аспарагина. Трипептидные последовательности аспарагин-Х-серин и аспарагин-Х-треонин, где X является любой аминокислотой за исключение пролина, представляют собой последовательности распознавания для ферментативного присоединения углеводного компонента к боковой цепи аспарагина. Таким образом, наличие любой из этих трипептидных последовательностей в полипептиде создает потенциальный участок гликозилирования. О-связанное гликозилирование относится к присоединению одного из Сахаров N-ацетилгалактозамина, галактозы или ксилозы к гидроксиаминокислоте, наиболее часто серину или треонину, хотя также можно использовать 5-гидроксипролин или 5-гидроксилизин.
Добавление участков гликозилирования в конструкцию антитела удобно осуществлять путем изменения аминокислотной последовательности так, чтобы она содержала одну или более из вышеописанных трипептидных последовательностей (для участков N-связанного гликозилирования). Изменение также можно проводить путем добавления или замены одним или более остатками серина или треонина в стартовой последовательности (для участков O-связанного гликозилирования). Для удобства аминокислотную последовательность конструкции антитела предпочтительно изменяют посредством изменений на уровне ДНК, в частности, мутируя ДНК, кодирующую полипептид, в предварительно выбранных основаниях, так чтобы создать кодоны, которые будут транслироваться в необходимые аминокислоты.
Другим средством повышения числа углеводных компонентов на конструкции антитела является химическое или ферментативное сопряжение гликозидов с белком. Преимущество этих процедур состоит в том, что для них не требуется выработка белка в клетке-хозяине, в которой существует возможность для N- и O-связанного гликозилирования. В зависимости от применяемого способа сопряжения сахар (а) можно присоединять к (а) аргинину и гистидину, (b) свободным карбоксильным группам, (с) свободным сульфгидрильным группам, таким как в цистеине, (d) свободным гидроксильным группам, таким как в серине, треонине или гидроксипролине, (е) ароматическим остаткам, таким как в фенилаланине, тирозине или триптофане, или (f) амидной группе глутамина. Эти способы описаны в WO 87/05330 и в Aplin and Wriston, 1981, CRC Crit. Rev. Biochem., pp. 259-306.
Удаление углеводных компонентов, присутствующих в исходной конструкции антитела, можно осуществлять химическим или ферментативным способом. Для химического дегликозилирования необходимо воздействие на белок соединения трифторметансульфоновой кислоты или эквивалентного соединения. Такая обработка приводит к отщеплению большинства или всех Сахаров за исключением связующего сахара (N-ацетилглюкозамина или N-ацетилгалактозамина), при этом оставляя полипептид нетронутым. Химическое дегликозилирование описано в Hakimuddin et al., 1987, Arch. Biochem. Biophys. 259:52 и в Edge et al., 1981, Anal. Biochem. 118:131. Ферментативное отщепление углеводных компонентов на полипептидах можно обеспечить путем применения различных эндо- и экзогликозидаз, как описано в Thotakura et al., 1987, Meth. Enzymol. 138:350. Гликозилирование в потенциальных участках гликозилирования можно предотвратить путем применения соединения туникамицина, как описано в Duskin et al., 1982, J. Biol. Chem. 257:3105. Туникамицин блокирует образование связей белок-N-гликозид.
Другие модификации конструкции антитела также предусмотрены в данном документе. Например, другой тип ковалентной модификации конструкции антитела включает связывание конструкции антитела с различными небелковыми полимерами, включая, но не ограничиваясь этим, различные полиолы, такие как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, полиоксиалкилены или сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, так, как это описано в патентах США № 4640835; 4496689; 4301144;
- 22 043309
4670417; 4791192 или 4179337. Кроме того, как известно в данной области техники, можно проводить аминокислотные замены в различных позициях в конструкции антитела, например, чтобы облегчить добавление полимеров, таких как ПЭГ.
В некоторых вариантах реализации изобретения ковалентная модификация конструкций антител согласно изобретению включает добавление одной или более меток. Метящая группа может быть сопряжена с конструкцией антитела посредством спейсерных ножек различной длины для снижения потенциального стерического несоответствия. В данной области техники известны различные способы мечения белков, которые можно применять при осуществлении данного изобретения. Термин метка или метящая группа относится к любой выявляемой метке. В общем случае метки делятся на множество классов в зависимости от метода анализа, в котором предполагается их выявление; следующие примеры включают, но не ограничиваются этим:
a) изотопные метки, которые могут представляться собой радиоактивные или тяжелые изотопы, такие как радиоизотопы или радионуклиды (например, 3Н, 14С, 15N, 35S, 89Zr, 90Y, 99Тс, n1In, 125I,131I);
b) магнитные метки (например, магнитные частицы);
c) редокс-активные компоненты;
d) оптические красители (включая, но не ограничиваясь этим, хромофоры, люминофоры и флуорофоры), такие как флуоресцентные группы (например, ФИТЦ, родамин, люминофоры на основе комплексов лантанидов), хемилюминесцентные группы и флуорофоры, которые могут представлять собой как низкомолекулярные флуорофоры, так и белковые флуорофоры;
e) ферментативные группы (например, пероксидазу хрена, β-галактозидазу, люциферазу, щелочную фосфатазу);
f) биотинилированные группы;
g) предопределенные полипептидные эпитопы, распознаваемые вторичным репортером (например, парные последовательности лейциновых молний, участки связывания для вторичных антител, металлсвязывающие домены, эпитопные метки и т.д.).
Под флуоресцентной меткой подразумевается любая молекула, которую можно выявить благодаря свойственным ей флуоресцентным свойствам. Подходящие флуоресцентные метки включают, но не ограничиваются этим, флуоресцеин, родамин, тетраметилродамин, эозин, эритрозин, кумарин, метилкумарины, пирен, малахитовый зеленый, стильбен, желтый люцифер, голубой каскад J, Техасский красный, IAEDANS, EDANS, BODIPY FL, LC Red 640, Су 5, Су 5.5, LC Red 705, зеленый Орегон, красители Alexa-Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 430, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660, Alexa Fluor 680), голубой каскад, желтый каскад и R-фикоэритрин (РЕ) (Molecular Probes, Eugene, OR), ФИТЦ, родамин и Техасский красный (Pierce, Rockford, IL), Су5, Су5.5, Су7 (Amersham Life Science, Pittsburgh, PA). Подходящие оптические красители, включая флуорофоры, описаны в Molecular Probes Handbook by Richard P. Haugland.
Подходящие белковые флуоресцентные метки также включают, но не ограничиваются этим, зеленый флуоресцентный белок, включая виды ЗФБ Renilla, Ptilosarcus или Aequorea (Chalfie et al., 1994, Science 263:802-805), УЗФБ (Clontech Laboratories, Inc., номер доступа Genbank U55762), синий флуоресцентный белок (BFP, Quantum Biotechnologies, Inc. 1801 de Maisonneuve Blvd. West, 8th Floor, Montreal, Quebec, Canada H3H 1J9; Stauber, 1998, Biotechniques 24:462-471; Heim et al., 1996, Curr. Biol. 6:178-182), усиленный желтый флуоресцентный белок (УЖФБ, Clontech Laboratories, Inc.), люциферазу (Ichiki et al., 1993, J. Immunol. 150:5408-5417), β-галактозидазу (Nolan et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:26032607) и Renilla (WO 92/15673, WO 95/07463, WO 98/14605, WO 98/26277, WO 99/49019, патенты США № 5292658; 5418155; 5683888; 5741668; 5777079; 5804387; 5874304; 5876995; 5925558).
Конструкция антитела согласно изобретению также может содержать дополнительные домены, которые, например, помогают при выделении молекулы или имеют отношение к адаптированному фармакокинетическому профилю молекулы. Домены, которые помогают при выделении конструкции антитела, могут быть выбраны из пептидных мотивов или вторично внесенных компонентов, которые могут быть захвачены в способе выделения, например, в колонке для выделения. Неограничивающие варианты реализации таких дополнительных доменов включают пептидные мотивы, известные как Мус-метка, НАТ-метка, НА-метка, ТАР-метка, GST-метка, хитин-связывающий домен (CBD-метка), мальтозасвязывающий домен (МВР-метка), Flag-метка, Strep-метка и ее варианты (например, StrepII-метка) и Hisметка. Описанные в данном документе конструкции антител, характеризуемые определенными CDR, могут содержать домен His-метки, который в общем случае известен как повтор последовательных остатков His в аминокислотной последовательности молекулы, предпочтительно из пяти, и более предпочтительно из шести остатков His (гекса-гистидин). His-метка может быть расположена, например, в Nили С-конце конструкции антитела, предпочтительно она располагается в С-конце. Наиболее предпочтительно гекса-гистидиновая метка (НННННН) (SEQ ID NO: 16) связана посредством пептидной связи с Сконцом конструкции антитела в соответствии с изобретением. Кроме того, с поли-гистидиновой меткой можно комбинировать конъюгатную систему ПЛГК-ПЭГ-ПЛГК для применений с замедленным высвобождением и улучшения фармакокинетического профиля.
- 23 043309
Также предполагаются модификации аминокислотных последовательностей описанных в данном документе конструкций антител. Например, может требоваться улучшение аффинности связывания и/или других биологических свойств конструкции антитела. Варианты аминокислотных последовательностей конструкций антител получают, внося соответствующие нуклеотидные изменения в нуклеиновые кислоты конструкций антител, или путем пептидного синтеза. Все описанные ниже модификации аминокислотных последовательностей должны приводить к получению конструкции антитела, которая сохраняет необходимую биологическую активность (связывание с антигеном-мишенью клеточной поверхности и с CD3) немодифицированной родительской молекулы.
Термин аминокислота или аминокислотный остаток, как правило, относится к аминокислоте, имеющей известное в данной области техники определение, такой как аминокислота, выбранная из группы, состоящей из: аланина (Ala или А); аргинина (Arg или R); аспарагина (Asn или N); аспарагиновой кислоты (Asp или D); цистеина (Cys или С); глутамина (Gln или Q); глутаминовой кислоты (Glu или Е); глицина (Gly или G); гистидина (His или Н); изолейцина (Ile или I); лейцина (Leu или L); лизина (Lys или K); метионина (Met или М); фенилаланина (Phe или F); пролина (Pro или Р); серина (Ser или S); треонина (Thr или Т); триптофана (Trp или W); тирозина (Tyr или Y); и валина (Val или V), хотя модифицированные, синтетические или редкие аминокислоты можно использовать в случае необходимости. В общем случае аминокислоты можно разделить на группы, имеющие неполярную боковую цепь (например, Ala, Cys, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Val); отрицательно заряженную боковую цепь (например, Asp, Glu); положительно заряженную боковую цепь (например, Arg, His, Lys); или незаряженную полярную боковую цепь (например, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp и Tyr).
Аминокислоты модификации включают, например, делеции из и/или вставки в, и/или замены остатков в пределах аминокислотных последовательностей конструкций антител. Для получения конечной конструкции осуществляют любую комбинацию из делеции, вставки и замены, при условии, что конечная конструкция обладает необходимыми характеристиками. Аминокислотные изменения также могут менять посттрансляционные процессы конструкций антител, такие как изменение числа или позиции участков гликозилирования.
Например, можно проводить вставку, замену или делецию 1, 2, 3, 4, 5 или 6 аминокислот в каждой из CDR (конечно, в зависимости от их длины), тогда как в каждой из FR можно проводить вставку, замену или делецию 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 25 аминокислот. Предпочтительно вставки аминокислотной последовательности в конструкцию антитела включают аминои/или карбокси-концевые слияния длиной в диапазоне 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 остатков в полипептидах, содержащих сто или более остатков, а также вставки одного или нескольких аминокислотных остатков внутри последовательности. Соответствующие модификации также можно проводить в пределах третьего домена конструкции антитела согласно изобретению. Инсерционный вариант конструкции антитела согласно изобретению включает слияние фермента с N-концом или с С-концом конструкции антитела или слияние с полипептидом.
Представляющие наибольший интерес для заместительного мутагенеза остатки включают (не ограничиваются этим) CDR тяжелой и/или легкой цепи, в частности, гипервариабельные области, но также предполагаются изменения FR в тяжелой и/или легкой цепи. Замены предпочтительно представляют собой консервативные замены, описанные в данном документе. Предпочтительно можно проводить замену 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислот в CDR, тогда как в каркасных областях (FR) можно проводить замену 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или 25 аминокислот, в зависимости от длины CDR или FR. Например, если последовательность CDR включает в себя 6 аминокислот, подразумевается возможность замены одной, двух или трех из этих аминокислот. Аналогично, если последовательность CDR включает в себя 15 аминокислот, подразумевается возможность замены одной, двух, трех, четырех, пяти или шести из этих аминокислот.
Полезный способ идентификации определенных остатков или областей конструкций антител, которые являются предпочтительными участками для мутагенеза, называется аланин-сканирующим мутагенезом и описан в Cunningham and Wells in Science, 244: 1081-1085 (1989). В данном случае определяют остаток или группу целевых остатков в пределах конструкции антитела (например, заряженных остатков, таких как arg, asp, his, lys и glu) и замещают нейтральной или отрицательно заряженной аминокислотой (наиболее предпочтительно аланином или полиаланином) для воздействия на взаимодействие аминокислот с эпитопом.
Затем те аминокислотные участки, которые демонстрируют функциональную чувствительность к заменам, корректируют, внося дополнительные или другие варианты в участках замен или для них. Таким образом, хотя участок или область для внесения вариации в аминокислотную последовательность предопределены, природа мутации per se не должна быть предопределенной. Например, чтобы проанализировать или оптимизировать характеристики мутации в данном участке, можно провести аланинсканирующий или случайный мутагенез в целевом кодоне или участке и провести скрининг экспрессируемых вариантов конструкции антитела в отношении оптимальной комбинации необходимой активности. Методики осуществления заместительных мутаций в предопределенных участках в ДНК с известной последовательностью, хорошо известны, например, это мутагенез с праймером М13 и ПЦР-мутагенез.
- 24 043309
Скрининг мутантов проводят, применяя анализ антигенсвязывающей активности, например, связывания антигена-мишени клеточной поверхности или CD3.
В общем случае, если замена аминокислот проведена в одной или более, или во всех CDR тяжелой и/или легкой цепи, предпочтительно, чтобы полученная замещенная последовательность была по меньшей мере на 60% или 65%, более предпочтительно на 70% или 75%, даже более предпочтительно на 80% или 85% и в особенности предпочтительно на 90% или 95% идентичной оригинальной последовательности CDR. Это означает, что от длины CDR зависит, в какой степени она идентична замещенной последовательности. Например, CDR, содержащая 5 аминокислот, предпочтительно является на 80% идентичной своей замещенной последовательности, чтобы по меньшей мере одна аминокислота была заменена. Соответственно, CDR конструкции антитела могут иметь разную степень идентичности со своими замещенными последовательностями, например, CDRL1 может иметь 80%, тогда как CDRL3 может иметь 90%.
Предпочтительные замены (замещения) представляют собой консервативные замены. При этом подразумевается возможность любой замены (включая неконсервативную замену или одну или более из типовых замен, перечисленных в табл. 3, ниже) при условии, что конструкция антитела сохраняет свою способность связываться с антигеном-мишенью клеточной поверхности посредством первого домена и с CD3, CD3 эпсилон посредством второго домена, и/или ее CDR имеют идентичность с замещенной последовательностью (по меньшей мере на 60% или 65%, более предпочтительно на 70% или 75%, даже более предпочтительно на 80% или 85% и в особенности предпочтительно на 90% или 95% идентичны оригинальной последовательности CDR).
Консервативные замены приведены в табл. 3 под заглавием предпочтительные замены. Если такие замены приводят к изменению биологической активности, тогда можно вносить более существенные изменения, обозначенные в табл. 3 как типовые замены или дополнительно описанные ниже с привязкой к классам аминокислот, а продукты исследовать в отношении необходимой характеристики.
Таблица 3
Аминокислотные замены
Оригинал Типовые замены Предпочтительные замены
Ala (А) val, leu, ile val
Arg (R) lys, gin, asn lys
Asn (N) gin, his, asp, lys, arg gin
Asp (D) glu, asn glu
Cys (C) ser, ala ser
Gin (Q) asn, glu asn
Glu (E) asp, gin asp
Gly (G) Ala ala
His (H) asn, gin, lys, arg arg
He (I) leu, val, met, ala, phe leu
Leu (L) norleucine, ile, val, met, ala ile
Lys (K) arg, gin, asn arg
Met (M) leu, phe, ile leu
Phe (F) leu, val, ile, ala, tyr tyr
Pro (P) Ala ala
Ser (S) Thr thr
Thr (T) Ser ser
Trp (W) tyr, phe tyr
Tyr (Y) trp, phe, thr, ser phe
Val (V) ile, leu, met, phe, ala leu
Существенные модификации биологических свойств конструкции антитела согласно данному изобретению осуществляют, выбирая замены, которые существенно отличаются по своему действию на поддержание (а) структуры полипептидного скелета в области замены, например, в виде слоя спиральной конформации, (b) заряда или гидрофобности молекулы в целевом участке или (с) объема боковой цепи. Остатки природного происхождения делятся на группы на основании общих свойств боковых цепей: (1)
- 25 043309 гидрофобные: норлейцин, met, ala, val, leu, ile; (2) нейтральные гидрофильные: cys, ser, thr, asn, gln; (3) кислые: asp, glu; (4) основные: his, lys, arg; (5) остатки, которые влияют на ориентацию цепи: gly, pro; и (6) ароматические: trp, tyr, phe.
Неконсервативные замены включают замену представителя одного из этих классов представителем другого класса. Любой остаток цистеина, не принимающий участия в поддержании надлежащей конформации конструкции антитела, можно заменять, в общем случае серином, для улучшения устойчивости молекулы к окислению и предотвращения аберрантного перекрестного связывания. И наоборот, цистеиновую(ые) связь(и) можно добавлять в антитело для улучшения его стабильности (в частности, когда антитело представляет собой фрагмент антитела, такой как фрагмент Fv).
В случае аминокислотных последовательностей идентичность и/или сходство последовательностей определяют, используя стандартные методики, известные в данной области техники, включая, но не ограничиваясь этим, алгоритм локальной идентичности последовательностей Смита и Уотермана, 1981, Adv. Appl. Math. 2:482, алгоритм выравнивания для определения идентичности последовательностей Нидлмана и Вунша, 1970, J. Mol. Biol. 48:443, метод поиска сходства Пирсона и Липмана, 1988, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 85:2444, компьютеризованные реализации этих алгоритмов (GAP, BESTFIT, FASTA и TFASTA в пакете программного обеспечения Wisconsin Genetics, Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wis.), программу для последовательностей Best Fit, описанную в Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387-395, предпочтительно с применением установок по умолчанию или по усмотрению. Предпочтительно процент идентичности рассчитывают с помощью FastDB на основании следующих параметров: штраф за несовпадение 1; штраф за гэп 1; штраф за размер гэпа 0,33; и штраф за соединение 30, Current Methods in Sequence Comparison and Analysis, Macromolecule Sequencing and Synthesis, Selected Methods and Applications, pp 127-149 (1988), Alan R. Liss, Inc.
Примером применимого алгоритма является PILEUP. PILEUP создает множественное выравнивание последовательностей из группы родственных последовательностей, используя прогрессивное, попарное выравнивание. Также она может строить дерево, показывающее группирующие взаимосвязи, используемые для создания выравнивания. В PILEUP используется упрощение метода прогрессивного выравнивания Фенга и Дулиттла, 1987, J. Mol. Evol. 35:351-360; этот метод аналогичен описанному Хиггинсом и Шарпом, 1989, CABIOS 5:151-153. Применимые параметры PILEUP включают вес гэпа по умолчанию 3,00, вес продолжения гэпа по умолчанию 0,10, и взвешенные концевые гэпы.
Другим примером применяемого алгоритма является алгоритм BLAST, описанный в: Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-410; Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; и Karin et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:5873-5787. В особенности применимой программой BLAST является программа WU-BLAST-2, которая была создана в соответствии с Altschul et al., 1996, Methods in Enzymology 266:460-480. В WU-BLAST-2 используется несколько поисковых параметров, значения большинства которых заданы по умолчанию. Корректируемые параметры установлены со следующими значениями: длина перекрывания=1, доля перекрывания=0,125, пороговая длина слова (Т)=П. Параметры HSP S и HSP S2 являются динамическими значениями и устанавливаются самой программой в зависимости от состава конкретной последовательности и состава конкретной базы данных, по которой проводится поиск представляющей интерес последовательности; при этом данные значения могут быть скорректированы для повышения чувствительности.
Дополнительным применимым алгоритмом является BLAST с гэпами, описанный в Altschul et al., 1993, Nucl. Acids Res. 25:3389-3402. В BLAST с гэпами используется матрица оценок замен BLOSUM-62; пороговый параметр Т установлен на 9; используется метод двух совпадений для инициации продления без гэпов, приписывается гэпам длиной k стоимость 10+k; Xu установлен на 16, и Xg установлен на 40 для стадии поиска по базе данных и на 67 для выходной стадии алгоритмов. Выравнивания с гэпами инициируются оценкой, соответствующей около 22 битам.
В общем случае аминокислотная гомология, сходство или идентичность между отдельными вариантными CDR или последовательностями VH/VL составляет по меньшей мере 60% с последовательностями, приведенными в данном документе, и, чаще, с предпочтительно возрастающей гомологией или идентичностью, составляющей по меньшей мере 65 или 70, более предпочтительно по меньшей мере 75 или 80, даже более предпочтительно по меньшей мере 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 и почти 100%. Аналогичным образом процент (%) идентичности нуклеотидных последовательностей по отношению к нуклеотидной последовательности определенных в данном документе связывающих белков определяется как процентное содержание нуклеотидных остатков в кандидатной последовательности, которые являются идентичными с нуклеотидными остатками в кодирующей последовательности конструкции антитела. В конкретном методе используется модуль BLASTN из WU-BLAST-2 с установленными по умолчанию параметрами, с длиной перекрывания и долей перекрывания установленными на 1 и 0,125 соответственно.
В общем случае гомология, сходство или идентичность нуклеотидных последовательностей между нуклеотидными последовательностями, кодирующими отдельные вариантные CDR или последовательности VH/VL, и нуклеотидными последовательностями, приведенными в данном документе, составляет по меньшей мере 60% и, чаще, с предпочтительно возрастающей гомологией или идентичностью, со- 26 043309 ставляющей по меньшей мере 65, 70, 75, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99 и почти 100%. Таким образом, вариантная CDR или вариантная область VH/VL представляет собой область с конкретной гомологией, сходством или идентичностью с родительской CDR/VH/VL согласно изобретению и обладает биологической функцией, включая, но не ограничиваясь этим, по меньшей мере 60, 65, 70, 75, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% специфичности и/или активности родительской CDR или VH/VL.
В одном варианте реализации изобретения процент идентичности с человеческой зародышевой линией конструкций антител в соответствии с изобретением составляет > 70% или > 75%, более предпочтительно > 80% или > 85%, даже более предпочтительно > 90% и наиболее предпочтительно > 91%, > 92%, > 93%, > 94%, > 95% или даже > 96%. Считается, что идентичность с генными продуктами человеческого антитела зародышевой линии является важным фактором для снижения риска того, что терапевтические белки будут вызывать иммунный ответ против лекарственного препарата у пациента во время лечения. Hwang & Foote (Immunogenicity of engineered antibodies; Methods 36 (2005) 3-10) продемонстрировали, что уменьшение нечеловеческих частей лекарственных конструкций антител приводит к снижению риска индукции антител против лекарственного препарата у пациентов во время лечения. При сравнении достаточного количества клинически оцененных лекарственных препаратов на основе антител и соответствующих данных по иммуногенности, была выявлена тенденция, что гуманизация V-областей антител делает белки менее иммуногенными (в среднем для 5,1% пациентов), чем антитела, несущие неизмененные нечеловеческие V-области (в среднем для 23,59% пациентов). Следовательно, для белковых терапевтических средств на основе V-области в форме конструкций антител необходима большая степень идентичности с человеческими последовательностями. С целью определения идентичности зародышевой линии можно проводить выравнивание V-областей VL с аминокислотными последовательностями V-сегментов и J-сегментов человеческой зародышевой линии (http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/), используя программное обеспечение Vector NTI, и рассчитывать аминокислотную последовательность путем деления идентичных аминокислотных остатков на общее число аминокислотных остатков VL в процентах. То же самое можно осуществлять в отношении VH-сегментов (http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/) за исключением того, что VH CDR3 может быть исключена вследствие высокой степени разнообразия и отсутствия партнеров по выравниванию среди VH CDR3 человеческой зародышевой линии. Затем можно применять рекомбинантные технологии для повышения идентичности последовательностей с генами человеческого антитела зародышевой линии.
В дополнительном варианте реализации биспецифические конструкции антител согласно данному изобретению демонстрируют высокий выход мономеров в стандартных условиях лабораторного масштаба, например, в условиях стандартного двухэтапного процесса очистки. Предпочтительно выход мономеров конструкций антител в соответствии с изобретением составляет > 0,25 мг/л супернатанта, более предпочтительно > 0,5 мг/л, даже более предпочтительно > 1 мг/л и наиболее предпочтительно > 3 мг/л супернатанта.
Аналогично, можно определить выход димерных изоформ конструкций антител и, следовательно, процентное содержание мономеров (т.е. мономер: (мономер+димер)) конструкций антител. Продуктивность мономерных и димерных конструкций антител и рассчитанное процентное содержание мономеров можно, например, получить на этапе ЭХ-очистки культурального супернатанта от стандартизированного производства в лабораторном масштабе в роллерных флаконах. В одном варианте реализации изобретения процентное содержание мономеров конструкций антител составляет > 80%, более предпочтительно > 85%, даже более предпочтительно > 90% и наиболее предпочтительно > 95%.
В одном варианте реализации изобретения конструкции антитела предпочтительно характеризуются плазменной стабильностью (отношением ЕС50 с плазмой к ЕС50 без плазмы), составляющей < 5 или < 4, более предпочтительно < 3,5 или < 3, даже более предпочтительно < 2,5 или < 2 и наиболее предпочтительно < 1,5 или < 1. Плазменную стабильность конструкции антитела можно исследовать, инкубируя конструкцию в человеческой плазме при 37°С в течение 24 ч с последующим определением ЕС50 в анализе высвобождения 51хрома. Эффекторные клетки в анализе цитотоксичности могут представлять собой стимулированные обогащенные человеческие CD8-положительные Т-клетки. Клетки-мишени могут представлять собой, например, клетки СНО, трансфицированные человеческим антигеном-мишенью клеточной поверхности. Соотношение между эффекторными клетками и клетками-мишенями (Э:М) может быть выбрано как 10:1. Применяемый в этих целях пул человеческой плазмы получают из крови здоровых доноров, собранной в покрытые ЭДТК шприцы. Клеточные компоненты удаляют путем центрифугирования, а верхнюю плазменную фазу собирают и после этого объединяют. В качестве контроля конструкции антител разводят непосредственно перед анализом цитотоксичности в среде RPMI-1640. Плазменную стабильность рассчитывают как отношение ЕС50 (после инкубации плазмы) к ЕС50 (контроля).
Также предпочтительно, чтобы преобразование мономеров в димеры конструкций антител было низким. Степень преобразования можно определять в разных условиях и анализировать с помощью высокоэффективной эксклюзионной хроматографии. Например, инкубацию мономерных изоформ конст
- 27 043309 рукций антител можно проводить в течение 7 суток при 37°С и концентрациях, составляющих, например, 100 мкг/мл или 250 мкг/мл, в инкубаторе. В таких условиях предпочтительно, чтобы конструкции антител согласно изобретению демонстрировали процентное содержание димеров <5%, более предпочтительно <4%, даже более предпочтительно <3%, даже более предпочтительно <2,5%, даже более предпочтительно <2%, даже более предпочтительно <1,5% и наиболее предпочтительно <1% или <0,5% или даже 0%.
Также предпочтительно, чтобы биспецифические конструкции антител согласно данному изобретению характеризовались низким уровнем преобразования в димеры после некоторого числа циклов замораживания/размораживания. Например, мономер конструкции антитела доводят до концентрации 250 мкг/мл, например, в генерическом буфере готовой формы и подвергают трем циклам замораживания/размораживания (замораживание при -80°С в течение 30 мин с последующим размораживанием в течение 30 мин при комнатной температуре) с последующим проведением высокоэффективной ЭХ для определения процентного содержания изначально мономерной конструкции антитела, которая была преобразована в димерную конструкцию антитела. Предпочтительно процентное содержание димеров биспецифических конструкций антител составляет <5%, более предпочтительно <4%, даже более предпочтительно <3%, даже более предпочтительно <2,5%, даже более предпочтительно <2%, даже более предпочтительно <1,5% и наиболее предпочтительно <1% или даже <0,5%, например, после трех циклов замораживания/размораживания.
Биспецифические конструкции антител согласно данному изобретению предпочтительно демонстрируют хорошую термостабильность с температурой агрегации >45°С или >50°С, более предпочтительно >52°С или >54°С, даже более предпочтительно >56°С или >57°С и наиболее предпочтительно >58°С или >59°С. Параметр термостабильности можно определить в контексте температуры агрегации антитела следующим образом. Раствор антитела в концентрации 250 мкг/мл переносят в одноразовую кювету и помещают в устройство для исследования методом динамического рассеяния света (ДРС). Образец нагревают от 40 до 70°С при скорости нагрева 0,5°С/мин с постоянным измерением определяемого радиуса. Увеличение радиуса, указывающее на плавление и агрегацию белка, используют для расчета температуры агрегации антитела.
В альтернативном варианте температурные кривые плавления можно определить методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для определения характеристичной биофизической стабильности белка конструкций антител. Эти эксперименты проводят, используя устройство MicroCal LLC (Northampton, MA, U.S.A) VP-DSC. Поглощение энергии образцом, содержащим конструкцию антитела, записывают от 20 до 90°С и сравнивают с образцом, содержащим только буфер готовой формы. Конструкции антител доводят до конечной концентрации 250 мкг/мл, например, в подвижном буфере ЭХ. Для получения соответствующей кривой плавления пошагово повышают общую температуру образца. При каждой температуре Т записывают поглощение энергии образца и стандартного буфера готовой формы. Разницу в поглощении энергии Ср (ккал/моль/°С) образца минус стандарт наносят на график как функцию от соответствующей температуры. Температуру плавления определяют как температуру в первом максимуме поглощения энергии.
Также подразумевается, что биспецифические конструкции антител к антигену-мишени клеточной поверхности и CD3 согласно изобретению имеют мутность (определяемую по ОП340 после доведения концентрации очищенной мономерной конструкции антитела до 2,5 мг/мл и инкубации в течение ночи) < 0,2, предпочтительно < 0,15, более предпочтительно < 0,12, даже более предпочтительно < 0,1 и наиболее предпочтительно < 0,08.
В дополнительном варианте реализации конструкция антитела в соответствии с изобретением стабильна при физиологическом или немного меньшем рН, т.е. рН от около 7,4 до 6,0. Чем лучше конструкция антитела переносит нефизиологический рН, такой как рН около 6,0, тем выше степень выделения конструкции антитела, элюируемой из ионообменной колонки, по отношению к общему количеству загружаемого белка. Выделение конструкции антитела из ионообменной (например, катионообменной) колонки при рН около 6,0 предпочтительно составляет > 30%, более предпочтительно > 40%, более предпочтительно > 50%, даже более предпочтительно > 60%, даже более предпочтительно > 70%, даже более предпочтительно > 80%, даже более предпочтительно > 90%, даже более предпочтительно > 95% и наиболее предпочтительно > 99%.
Дополнительно подразумевается, что биспецифические конструкции антител согласно данному изобретению демонстрируют терапевтическую эффективность или противоопухолевую активность. Это можно, например, оценить в описанном в нижеприведенном примере исследовании ксенотрансплантатной модели человеческой опухоли на поздней стадии.
Специалистам известно, как модифицировать или адаптировать определенные параметры этого исследования, такие как число инъецируемых опухолевых клеток, место инъекции, число трансплантируемых человеческих Т-клеток, предназначенное для введения количество биспецифических конструкций антител и график, получая при этом имеющий смысл и воспроизводимый результат. Предпочтительно ингибирование роста опухоли Т/С [%] составляет < 70 или < 60, более предпочтительно < 50 или < 40,
- 28 043309 даже более предпочтительно < 30 или < 20 и наиболее предпочтительно < 10 или < 5 или даже < 2,5.
В предпочтительном варианте реализации конструкции антитела согласно изобретению конструкция антитела представляет собой одноцепочечную конструкцию антитела.
Также в предпочтительном варианте реализации конструкции антитела согласно изобретению указанный третий домен содержит в порядке от амино-конца к карбокси-концу:
шарнир-СН2-CH3-линкер-шарнир-СН2-CH3.
В одном варианте реализации изобретения каждый из указанных полипептидных мономеров третьего домена имеет аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности, выбранной из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 17-24. В предпочтительном варианте реализации изобретения каждый из указанных полипептидных мономеров имеет аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 17-24.
Также в одном варианте реализации изобретения домен СН2 одного или предпочтительно каждого (обоих) полипептидных мономеров третьего домена содержит внутридоменный цистеиновый дисульфидный мостик. Как известно в данной области техники, термин цистеиновый дисульфидный мостик относится к функциональной группе с общей структурой R-S-S-R. Такая связь также называется SSсвязью или дисульфидным мостиком и получена путем сопряжения двух тиольных групп остатков цистеина. Для конструкции антитела согласно изобретению в особенности предпочтительно, чтобы цистеины, образующие цистеиновый дисульфидный мостик в зрелой конструкции антитела, были внесены в аминокислотную последовательность домена СН2, соответствующую позициям 309 и 321 (нумерация Kabat).
В одном варианте реализации изобретения удален участок гликозилирования в позиции 314 по Kabat домена СН2. Предпочтительно, чтобы это удаление участка гликозилирования обеспечивала замена N314X, где X представляет собой любую аминокислоту за исключением Q. Указанная замена предпочтительно представляет собой замену N314G. В более предпочтительном варианте реализации изобретения указанный домен СН2 дополнительно содержит следующие замены (позиции в соответствии с Kabat): V321C и R309C (эти замены вносят внутридоменный цистеиновый дисульфидный мостик в позициях 309 и 321 по Kabat).
Предполагается, что предпочтительные характеристики конструкции антитела согласно изобретению по сравнению, например, с известной в данной области техники биспецифической конструкцией антитела на основе гетеро-Fc (фиг. 1b) могут быть, помимо прочего, связаны с внесением вышеописанных модификаций в домен СН2. Таким образом, для конструкции согласно изобретению предпочтительно, чтобы домены СН2 в третьем домене конструкции антитела согласно изобретению содержали внутридоменный цистеиновый дисульфидный мостик в позициях 309 и 321 по Kabat и/или участок гликозилирования в позиции 314 по Kabat был удален посредством описанной выше замены N314X, предпочтительно замены N314G.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации изобретения домены СН2 в третьем домене конструкции антитела согласно изобретению содержат внутридоменный цистеиновый дисульфидный мостик в позициях 309 и 321 по Kabat, а участок гликозилирования в позиции 314 по Kabat удален посредством замены N314G. Наиболее предпочтительно полипептидный мономер в третьем домене конструкции антитела согласно изобретению имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 17 и 18.
В одном варианте реализации в изобретении предложена конструкция антитела, в которой:
(i) первый домен содержит два вариабельных домена антитела, а второй домен содержит два вариабельных домена антитела;
(ii) первый домен содержит один вариабельный домен антитела, а второй домен содержит два вариабельных домена антитела;
(iii) первый домен содержит два вариабельных домена антитела, а второй домен содержит один вариабельный домен антитела; или (iv) первый домен содержит один вариабельный домен антитела, а второй домен содержит один вариабельный домен антитела.
Соответственно, первый и второй домены могут представлять собой связывающие домены, каждый из которых содержит два вариабельных домена антитела, таких как домены VH и VL. Примеры таких связывающих доменов, содержащих два вариабельных домена антитела, были описаны выше в данном документе и включают, например, фрагменты Fv, фрагменты scFv или фрагменты Fab, описанные выше в данном документе. В альтернативном варианте один или оба этих связывающих домена могут содержать только один вариабельный домен. Примеры таких однодоменных связывающих доменов были описаны выше в данном документе и включают, например, нанотела или содержащие один вариабельный домен антитела, содержащие только один вариабельный домен, который может представлять собой VHH, VH или VL, который специфически связывает антиген или эпитоп независимо от других Vобластей или доменов.
В предпочтительном варианте реализации конструкции антитела согласно изобретению первый и второй домены слиты с третьим доменом посредством пептидного линкера. Предпочтительный пептид- 29 043309 ный линкер был описан выше в данном документе и характеризуется аминокислотной последовательностью Gly-Gly-Gly-Gly-Ser, т.е. Gly4Ser (SEQ ID NO: 1), или ее полимерами, т.е. (Gly4Ser)x, где х представляет собой целое число, равное 1 или более (например, 2 или 3). В особенности предпочтительный линкер для слияния первого и второго доменов с третьим доменом приведен в SEQ ID NO: 1.
В предпочтительном варианте реализации конструкция антитела согласно изобретению характеризуется тем, что содержит в порядке от амино-конца к карбокси-концу:
(a) первый домен;
(b) пептидный линкер, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3;
(c) второй домен;
(d) пептидный линкер, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 2, 3, 9, 10, 11 и 12;
(e) первый полипептидный мономер третьего домена;
(f) пептидный линкер, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 6, 7 и 8; и (g) второй полипептидный мономер третьего домена.
В одном аспекте изобретения антиген-мишень клеточной поверхности, связываемый первым доменом, представляет собой опухолевый антиген, антиген-специфический для иммунологического нарушения, или вирусный антиген. В контексте данного документа термин опухолевый антиген можно понимать как относящийся к тем антигенам, которые презентируются на опухолевых клетках. Эти антигены могут презентироваться на клеточной поверхности с внеклеточной частью, которая часто находится в комбинации с трансмембранной и цитоплазматической частью молекулы. Иногда эти антигены могут презентироваться только опухолевыми клетками и никогда - нормальными. Опухолевые антигены могут экспрессироваться исключительно на опухолевых клетках или могут представлять опухолеспецифическую мутацию по сравнению с нормальными клетками. В таком случае они называются опухолеспецифическими антигенами. Более обычными являются антигены, которые презентируются опухолевыми клетками и нормальными клетками и называются опухолеассоциированными антигенами. Эти опухолеассоциированные антигены могут сверхэкспрессироваться по сравнению с нормальными клетками или являться доступными для связывания антитела в опухолевых клетках вследствие менее компактной структуры опухолевой ткани по сравнению с нормальной тканью. В контексте данного документа неограничивающими примерами опухолевых антигенов являются CDH19, MSLN, DLL3, FLT3, EGFRvIII, CD33, CD19, CD20 и CD70.
В предпочтительном варианте реализации конструкции антитела согласно изобретению опухолевый антиген выбран из группы, состоящей из CDH19, MSLN, DLL3, FLT3, EGFRvIII, CD33, CD19, CD20 и CD70.
В одном аспекте изобретения конструкция антитела содержит в порядке от амино-конца к карбокси-концу:
(а) первый домен, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 52, 70, 58, 76, 88, 106, 124, 94, 112, 130, 142,160, 178, 148, 166, 184, 196, 214, 232, 202, 220, 238, 250, 266, 282, 298, 255, 271, 287, 303, 322, 338, 354, 370, 386, 402, 418, 434, 450, 466, 482, 498,
514, 530, 546, 327, 343, 359, 375, 391, 407, 423, 439, 455, 471, 487, 503, 519, 353, 551, 592, 608, 624, 640,
656, 672, 688, 704, 720, 736, 752, 768, 784, 800, 816, 832, 848, 864, 880, 896, 912, 928, 944, 960, 976, 992,
1008, 1024, 1040, 1056, 1072, 1088, 1104, 1120, 1136, 1152, 1168, 1184, 597, 613, 629, 645, 661, 677, 693,
709, 725, 741, 757, 773, 789, 805, 821, 837, 853, 869, 885, 901, 917, 933, 949, 965, 981, 997, 1013, 1029, 1045, 1061, 1077, 1093, 1109, 1125, 1141, 1157, 1173, 1189, 1277, 1289, 1301, 1313, 1325, 1337, 1349, 1361, 1373, 1385, 1397, 1409, 1421, 1433, 1445;
(b) пептидный линкер, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3;
(c) второй домен, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: SEQ ID NO: 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 или 187 из WO 2008/119567 или SEQ ID NO: 15;
(d) пептидный линкер, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 2, 3, 9, 10, 11 и 12;
(e) первый полипептидный мономер третьего домена, имеющий полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 17-24;
(f) пептидный линкер, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 6, 7 и 8; и (g) второй полипептидный мономер третьего домена, имеющий полипептидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 17-24.
Наряду с этим предпочтительным вариантом реализации, первый и второй домены, которые слиты посредством пептидного линкера с одноцепочечным полипептидом, содержат последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
- 30 043309 (a) SEQ ID NO: 53 и 59; CD33;
(b) SEQ ID NO: 71 и 77; EGFRvIII;
(c) SEQ ID NO: 89, 107, 125, 95, 113 и 131; MSLN;
(d) SEQ ID NO: 143, 161, 179, 149, 167 и 185; CDH19;
(e) SEQ ID NO: 197, 215, 233, 203, 221 и 239; DLL3;
(f) SEQ ID NO: 251, 267, 283, 299, 256, 272, 288 и 304; CD19;
(g) SEQ ID NO: 323, 339, 355, 371, 387, 403, 419, 435, 451, 467, 483, 499, 515, 531, 547, 328, 344, 360, 376, 392, 408, 424, 440, 456, 472, 488, 504, 520, 536 и 552; FLT3;
(h) SEQ ID NO: 593, 609, 625, 641, 657, 673, 689, 705, 721, 737, 753, 769, 785, 801, 817, 833, 849, 865, 881, 897, 913, 929, 945, 961, 977, 993, 1009, 1025, 1041, 1057, 1073, 1089, 1105, 1121, 1137, 1153, 1169, 1185, 598, 614, 630, 646, 662, 678, 694, 710, 726, 742, 758, 774, 790, 806, 822, 838, 854, 870, 886, 902, 918, 934, 950, 966, 982, 998, 1014, 1030, 1046, 1062, 1078, 1094, 1110, 1126, 1142, 1158, 1174 и 1190; CD70;
(i) SEQ ID NO: 1268; и CD20;
(j) SEQ ID NO: 1278, 1290, 1302, 1314, 1326, 1338, 1350, 1362, 1374, 1386, 1398, 1410, 1422, 1434, 1446. CD19.
В одном аспекте конструкция антитела согласно изобретению характеризуется тем, что имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из:
(a) SEQ ID NO: 54, 55, 60 и 61; CD33;
(b) SEQ ID NO: 72, 73, 78 и 79; EGFRvIII;
(c) SEQ ID NO: 90, 91, 96, 97, 108, 109, 114 и 115; MSLN;
(d) SEQ ID NO: 144, 145, 150, 151, 162, 163, 168, 169, 180, 181, 186 и 187; CDH19;
(e) SEQ ID NO: 198, 199, 204, 205, 216, 217, 222, 223, 234, 235, 240 и 241; DLL3;
(f) SEQ ID NO: 252, 306, 257, 307, 268, 308, 273, 309, 284, 310, 289, 311, 300, 312, 305 и 313; CD19;
(g) SEQ ID NO: 324, 554, 329, 555, 340, 556, 345, 557, 356, 558, 361, 559, 372, 560, 377, 561, 388, 562, 393, 563, 404, 564, 409, 565, 420, 566, 425, 567, 436, 568, 441, 569, 452, 570, 457, 571, 468, 572, 473, 573, 484, 574, 489, 575, 500, 576, 505, 577, 516, 578, 521, 579, 532, 580, 537, 581, 548, 582, 553 и 583; FLT3;
(h) SEQ ID NO: 594, 610, 626, 642, 658, 674, 690, 706, 722, 738, 754, 77, 786, 802, 818, 834, 850, 866, 882, 898, 914, 930, 946, 962, 978, 994, 1010, 1026, 1042, 1058, 1074, 1090, 1106, 1122, 1138, 1154, 1170, 1186, 599, 615, 631, 647, 663, 679, 695, 711, 727, 743, 759, 775, 791, 807, 823, 839, 855, 871, 887, 903, 919, 935, 951, 967, 983, 999, 1015, 1031, 1047, 1063, 1079, 1095, 1111, 1127, 1143, 1159, 1175, 1191 и 1192-1267; CD70;
(i) SEQ ID NO: 43; CD20;
(j) SEQ ID NO: 1279, 1280, 1291, 1292, 1303, 1304, 1315, 1316, 1327, 1328, 1339, 1340, 1351, 1352, 1363, 1364, 1375, 1376, 1387, 1388, 1399,1400, 1411, 1412, 1423, 1424, 1435, 1436, 1447, 1448. CD19.
В изобретении дополнительно предложены полинуклеотид/молекула нуклеиновой кислоты, кодирующие конструкцию антитела согласно изобретению. Полинуклеотид представляет собой биополимер, состоящий из 13 или более нуклеотидных мономеров, ковалентно связанных в цепи. ДНК (такая как кДНК) и РНК (такая как мРНК) являются примерами полинуклеотидов с разной биологической функцией. Нуклеотиды представляют собой органические молекулы, служащие в качестве мономеров или субъединиц молекул нуклеиновых кислот, таких как ДНК или РНК. Молекула нуклеиновой кислоты или полинуклеотид может быть двухцепочечной или одноцепочечной, линейной или круговой. Предпочтительно она находится в векторе, который предпочтительно находится в клетке-хозяине. Указанная клеткахозяин, например, после трансформации или трансфекции вектором или полинуклеотидом согласно изобретению способна экспрессировать конструкцию антитела. С этой целью полинуклеотид или молекула нуклеиновой кислоты функционально связаны с регуляторными последовательностями.
Генетический код представляет собой набор правил, посредством которого информация, закодированная в генетическом материале (нуклеиновых кислотах), транслируется в белок. Биологическая расшифровка в живых клетках осуществляется рибосомой, которая связывает аминокислоты в порядке, определяемом мРНК, используя молекулы тРНК для переноса аминокислот и для считывания тринуклеотидов мРНК за раз. Код определяет, как последовательности этих нуклеотидных триплетов, называемых кодонами, предопределяют, какую аминокислоту следует добавлять следующей во время синтеза белка. За некоторыми исключениями тринуклеотидный кодон в последовательности нуклеиновой кислоты предопределяет одну аминокислоту. Так как подавляющее большинство генов кодируется абсолютно одинаковым кодом, этот конкретный код часто называют каноническим или стандартным генетическим кодом. Хотя генетический код определяет белковую последовательность для данной кодирующей области, другие геномные области могут влиять на то, когда и где вырабатываются эти белки.
Кроме того, в изобретении предложен вектор, содержащий полинуклеотид/молекулу нуклеиновой кислоты согласно изобретению. Вектор представляет собой молекулу нуклеиновой кислоты, применяемую в качестве носителя для переноса (чужеродного) генетического материала в клетку. Термин вектор включает, но не ограничивается этим, плазмиды, вирусы, космиды и искусственные хромосомы. В общем случае сконструированные векторы содержат точку начала репликации, участок мультиклонирования и селективный маркер. Сам вектор в общем случае представляет собой нуклеотидную последова
- 31 043309 тельность, обычно последовательность ДНК, которая содержит вставку (трансген), и более крупную последовательность, которая служит скелетом вектора. Современные векторы могут включать в себя дополнительные элементы помимо вставки трансгена и скелета: промотор, генетический маркер, устойчивость к антибиотикам, репортерный ген, нацеливающую последовательность, метку для очистки белка. Векторы, называемые экспрессионными векторами (экспрессионными конструкциями) специально предназначены для экспрессии трансгена в клетке-мишени и в общем случае содержат регуляторные последовательности.
Термин регуляторные последовательности относится к последовательностям ДНК, необходимым для экспрессии функционально связанной кодирующей последовательности в конкретном организмехозяине. Регуляторные последовательности, которые подходят для прокариот, например, включают промотор, необязательно, последовательность оператора и участок связывания рибосомы. Известно, что в эукариотических клетках используются промоторы, сигналы полиаденилирования и энхансеры.
Нуклеиновая кислота является функционально связанной, когда она находится в функциональной взаимосвязи с другой последовательностью нуклеиновой кислоты. Например, ДНК для предпоследовательности или секреторной лидерной последовательности функционально связана с ДНК для полипептида, если она экспрессируется в виде белка-предшественника, который принимает участие в секреции полипептида; промотор или энхансер функционально связан с кодирующей последовательностью, если он влияет на транскрипцию последовательности; или участок связывания рибосомы функционально связан с кодирующей последовательностью, если он расположен так, чтобы облегчать трансляцию. В общем случае функционально связанный означает, что связанные последовательности ДНК являются смежными и, в случае секреторной лидерной последовательности, смежными и в фазе считывания. При этом энхансеры не должны быть смежными. Связывание осуществляется путем лигирования в удобных рестрикционных участках. Если такие участки не существуют, используют синтетические адапторы или линкеры в соответствии с традиционной практикой.
Трансфекция представляет собой процесс преднамеренного внесения молекул нуклеиновых кислот или полинуклеотидов (включая векторы) в клетки-мишени. Этот термин используется в основном для невирусных методов в эукариотических клетках. Трансдукцию часто используют для описания опосредованного вирусом переноса молекул нуклеиновых кислот или полинуклеотидов. Трансфекция клеток животных, как правило, включает открытие временных пор или дыр в клеточной мембране для того, чтобы сделать возможным поглощение материала. Трансфекцию можно проводить, используя фосфат кальция, путем электропорации, путем сжатия клеток или путем смешивания катионного липида с материалом для получения липосом, которые сливаются с клеточной мембраной и оставляют свой груз внутри.
Термин трансформация используют для описания невирусного переноса молекул нуклеиновых кислот или полинуклеотидов (включая векторы) в бактерии и также в не принадлежащие животным эукариотические клетки, включая клетки растений. Следовательно, трансформация представляет собой генетическое изменение бактериальной или не принадлежащей животному эукариотической клетки в результате прямого поглощения через клеточную(ые) мембрану(ы) из окружающей среды и последующее включение экзогенного генетического материала (молекул нуклеиновых кислот). Трансформацию можно проводить искусственными средствами. Для того, чтобы произошла трансформация, клетки или бактерии должны находиться в состоянии компетенции, которое может наступать в виде ограниченного во времени ответа на внешние условия, такие как голодание и плотность клеток.
Кроме того, в изобретении предложена клетка-хозяин, трансформированная или трансфицированная полинуклеотидом/молекулой нуклеиновой кислоты или вектором согласно изобретению. В контексте данного документа подразумевается, что термины клетка-хозяин или реципиентная клетка включают любую отдельную клетку или культуру клеток, которые могут быть или были реципиентами векторов, молекул экзогенных нуклеиновых кислот и полинуклеотидов, кодирующих конструкцию антитела согласно данному изобретению; и/или реципиентами самой конструкции антитела. Внесение соответствующего материала в клетку проводят путем трансформации, трансфекции и т.д. Также подразумевается, что термин клетка-хозяин включает потомство или потенциальное потомство одной клетки. Так как в последующих поколениях могут возникать определенные модификации вследствие естественной, случайной или преднамеренной мутации или вследствие влияния со стороны окружающей среды, такое потомство может в действительности не быть полностью идентичным (по морфологии или по комплекту геномной или общей ДНК) с родительской клеткой, но все равно в контексте данного документа включено в объем указанного термина. Подходящие клетки-хозяева включают прокариотические или эукариотические клетки и также включают, но не ограничиваются этим, бактерии, клетки дрожжей, клетки грибов, клетки растений и клетки животных, такие как клетки насекомых и клетки млекопитающих, например, мышей, крыс, макак или человека.
Конструкцию антитела согласно изобретению можно получать в бактериях. После экспрессии конструкцию антитела согласно изобретению выделяют из клеточной пасты Е. coli в растворимую фракцию и затем ее можно очищать с помощью, например, аффинной или эксклюзионной хроматографии. Конечную очистку можно проводить аналогично с процессом очистки антитела, экспрессируемого, например,
- 32 043309 в клетках СНО.
Кроме прокариот, эукариотические микробы, такие как нитевидные грибы или дрожжи, являются подходящими хозяевами для клонирования или экспрессии конструкции антитела согласно изобретению. Saccharomyces cerevisiae или обычные пекарские дрожжи наиболее часто используются среди микроорганизмов-хозяев из низших эукариот. При этом большое число других родов, видов и штаммов являются общепринятыми и применимыми в данном случае, например, Schizosaccharomyces pombe, хозяева из Kluyveromyces, такие как K. lactis, K. fragilis (ATCC 12424), K. bulgaricus (АТСС 16045), K. wickeramii (ATCC 24178), K. waltii (ATCC 56500), K. drosophilarum (ATCC 36906), К. Thermotolerans и K. marxianus; yarrowia (ЕР 402 226); Pichia pastoris (ЕР 183 070); Candida; Trichoderma reesia (EP 244 234); Neurospora crassa; Schwanniomyces, такие как Schwanniomyces occidentalis; и нитевидные грибы, такие как Neurospora, Penicillium, Tolypocladium, и хозяева Aspergillus, такие как A. nidulans и А. niger.
Подходящие клетки-хозяева для экспрессии гликозилированной конструкции антитела согласно изобретению получены из многоклеточных организмов. Примеры клеток беспозвоночных включают клетки растений и насекомых. Были определены многочисленные бакуловирусные штаммы и варианты и соответствующие пермиссивные клетки-хозяева насекомых, такие как Spodoptera frugiperda (гусеница), Aedes aegypti (москит), Aedes albopictus (москит), Drosophila melanogaster (плодовая мушка) и Bombyx mori. Общедоступными являются различные вирусные штаммы для трансфекции, например, вариант L-1 Autographa californica NPV и штамм Bm-5 Bombyx mori NPV, и такие вирусы можно использовать в качестве вируса в соответствии с данным изобретением, в частности, для трансфекции клеток Spodoptera frugiperda.
Растительные клеточные культуры хлопка, кукурузы, картофеля, сои, петунии, томата, арабидопсиса и табака также можно использовать в качестве хозяев. Клонирующие и экспрессионные векторы, применяемые для получения белков в растительной клеточной культуре, известны специалистам в данной области техники. Смотрите, например, Hiatt et al., Nature (1989) 342: 76-78, Owen et al. (1992) Bio/Technology 10: 790-794, Artsaenko et al. (1995) The Plant J 8: 745-750, и Fecker et al. (1996) Plant Mol Biol 32: 979-986.
Однако наибольший интерес представляют клетки позвоночных, а размножение клеток позвоночных в культуре (тканевой культуре) стало рутинной процедурой. Примерами применимых линий клетокхозяев млекопитающих являются линия почки обезьяны CV1, трансформированная SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651); линия почки эмбриона человека (клетки 293 или 293, субклонированные для роста в суспензионной культуре, Graham et al., J. Gen Virol. 36: 59 (1977)); клетки почки новорожденного хомяка (BHK, ATCC CCL 10); клетки яичника китайского хомяка/-DHFR (СНО, Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216 (1980)); клетки Сертоли мышей (ТМ4, Mather, Biol. Reprod. 23: 243-251 (1980)); клетки почки обезьяны (CVI ATCC CCL 70); клетки почки африканской зеленой мартышки (VERO-76, ATCC CRL1587); клетки карциномы шейки матки человека (HELA, ATCC CCL 2); клетки почки собаки (MDCK, ATCC CCL 34); клетки печени серой крысы (BRL 3A, ATCC CRL 1442); клетки легкого человека (W138, ATCC CCL 75); клетки печени человека (Hep G2,1413 8065); клетки опухоли молочной железы мышей (ММТ 060562, ATCC CCL5 1); клетки TRI (Mather et al., Annals N. Y Acad. Sci. (1982) 383: 44-68); клетки MRC 5; клетки FS4; и линия гепатомы человека (Hep G2).
В дополнительном варианте реализации в изобретении предложен процесс для получения конструкции антитела согласно изобретению, включающий культивирование клетки-хозяина согласно изобретению, в условиях, обеспечивающих экспрессию конструкции антитела согласно изобретению, и выделение полученной конструкции антитела из культуры.
В контексте данного документа термин культивирование относится к in vitro поддержанию, дифференцировке, росту, пролиферации и/или размножению клеток в подходящих условиях в среде. Термин экспрессия включает любой этап, проводимый для получения конструкции антитела согласно изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, транскрипцию, посттранскрипционную модификацию, трансляцию, посттрансляционную модификацию и секрецию.
При применении рекомбинантных технологий конструкцию антитела можно получать внутри клетки, в периплазматическом пространстве или она может непосредственно секретироваться в среду. Если конструкцию антитела получают внутри клетки, на первом этапе удаляют дебрис в виде частиц, как клеток-хозяев, так и лизированных фрагментов, например, путем центрифугирования или ультрафильтрации. В Carter et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992) описана процедура для выделения антител, которые секретируются в периплазматическое пространство Е. coli. Вкратце, клеточную пасту размораживают в присутствии ацетата натрия (рН 3,5), ЭДТК и фенилметилсульфонилфторида (ФМСФ) в течение около 30 мин. Клеточный дебрис удаляют путем центрифугирования. Если антитело секретируется в среду, супернатанты из таких экспрессионных систем в общем случае сначала концентрируют, используя коммерчески доступный фильтр для концентрирования белка, например, установку для ультрафильтрации Amicon или Millipore Pellicon. На любом из вышеуказанных этапов может быть включен ингибитор протеаз, такой как ФМСФ, для ингибирования протеолиза, а антибиотики могут быть включены для предотвращения роста занесенных загрязнителей.
Конструкцию антитела согласно изобретению, полученную из клеток-хозяев, можно выделять или
- 33 043309 очищать, используя, например, хроматографию с гидроксилапатитом, гель-электрофорез, диализ и аффинную хроматографию. Также, в зависимости от предназначенного для выделения антитела, доступны другие методики очистки белка, такие как фракционирование на ионообменной колонке, осаждение этанолом, обращенно-фазовая ВЭЖХ, хроматография на силикагеле, хроматография на гепаринесефарозе™, хроматография на анионо-или катионообменной смоле (такой как колонка с полиаспарагиновой кислотой), хроматофокусирование, ДСН-ПААГ и осаждение сульфатом аммония. Если конструкция антитела согласно изобретению содержит домен CH3, для очистки применяют смолу Bakerbond ABX (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ).
Аффинная хроматография является предпочтительной методикой очистки. Матрица, к которой присоединяется аффинный лиганд, наиболее часто является агарозой, но также доступны другие матрицы. Механически стабильные матрицы, такие как стекло с контролируемым размером пор или поли(стиролдивинил)бензен, обеспечивают большую скорость потока и меньшее время обработки по сравнению с агарозой.
Кроме того, в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая конструкцию антитела согласно изобретению или конструкцию антитела, полученную в соответствии со способом согласно изобретению. Для фармацевтической композиции согласно изобретению предпочтительно, чтобы гомогенность конструкции антитела составляла > 80%, более предпочтительно > 81%, > 82%, > 83%, > 84% или > 85%, еще предпочтительнее > 86%, > 87%, > 88%, > 89% или > 90%, еще предпочтительнее > 91%, > 92%, > 93%, > 94% или > 95% и наиболее предпочтительно > 96%, > 97%, > 98% или > 99%.
В контексте данного документа термин фармацевтическая композиция относится к композиции, подходящей для введения пациенту, предпочтительно пациенту-человеку. В особенности предпочтительная фармацевтическая композиция согласно данному изобретению содержит одну или множество конструкций антител согласно изобретению, предпочтительно в терапевтически эффективном количестве. Предпочтительно фармацевтическая композиция дополнительно содержит подходящие готовые формы одного или более (фармацевтически эффективных) носителей, стабилизаторов, вспомогательных веществ, разбавителей, солюбилизаторов, поверхностно-активных веществ, эмульсификаторов, консервантов и/или адъювантов. Приемлемые составляющие композиции предпочтительно являются нетоксичными для реципиентов в применяемых дозировках и концентрациях. Фармацевтические композиции согласно изобретению включают, но не ограничиваются этим, жидкие, замороженные и лиофилизированные композиции.
Композиции согласно изобретению могут содержать фармацевтически приемлемый носитель. В общем случае в контексте данного документа фармацевтически приемлемый носитель означает любой и все водные и неводные растворы, стерильные растворы, растворители, буферы, например, растворы фосфатно-солевого буфера (ФСБ), воду, суспензии, эмульсии, такие как эмульсии масло/вода, различные типы смачивающих агентов, липосомы, дисперсионные среды и покрытия, которые совместимы с фармацевтическим введением, в частности, парентеральным введением. Применение таких сред и агентов в фармацевтических композициях хорошо известно в данной области техники, а композиции, содержащие такие носители, можно составлять хорошо известными традиционными способами.
В определенных вариантах реализации изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие конструкцию антитела согласно изобретению и дополнительно одно или более вспомогательных веществ, таких как те, которые в иллюстративных целях описаны в этом разделе и в другом месте данного документа. В этой связи вспомогательные вещества можно применять в изобретении во многих целях, таких как корректировка физических, химических или биологических свойств готовых форм, например, корректировка вязкости, и/или процессов согласно изобретению для улучшения эффективности и/или для стабилизации таких готовых форм и процессов против деградации и порчи вследствие, например, стрессов, которые возникают во время производства, перевозки, хранения, приготовления перед использованием, введения и впоследствии.
В определенных вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция может содержать составляющие материалы в целях модификации, поддержания или сохранения, например, рН, осмолярности, вязкости, прозрачности, цвета, изотоничности, запаха, стерильности, стабильности, скорости растворения или высвобождения, всасывания или проникновения композиции (смотрите REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18'' Edition, (A.R. Genrmo, ed.), 1990, Mack Publishing Company). В таких вариантах реализации изобретения подходящие составляющие материалы могут включать, но не ограничиваются этим:
аминокислоты, такие как глицин, аланин, глутамин, аспарагин, треонин, пролин, 2-фенилаланин, включая заряженные аминокислоты, предпочтительно лизин, ацетат лизина, аргинин, глутамат и/или гистидин;
противомикробные препараты, такие как антибактериальные и противогрибковые агенты;
антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, метионин, сульфит натрия или гидрогенсульфит натрия;
- 34 043309 буферы, буферные системы или буферные агенты, которые используют для поддержания композиции при физиологическом рН или немного меньшем рН; примерами буферов являются борат, бикарбонат, Трис-HCl, цитраты, фосфаты или другие органические кислоты, сукцинат, фосфат и гистидин; например, Трис-буфер с рН около 7,0-8,5;
неводные растворители, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные сложные органические эфиры, такие как этилолеат;
водные носители, включая воду, спиртово-водные носители, эмульсии или суспензии, включая солевые и забуференные среды;
биоразлагаемые полимеры, такие как сложные полиэфиры;
объемообразующие агенты, такие как маннит или глицин;
хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК);
изотонические агенты и агенты, замедляющие всасывание;
комплексообразующие агенты, такие как кофеин, поливинилпирролидон, бета-циклодекстрин или гидроксипропил-бета-циклодекстрин;
наполнители;
моносахариды; дисахариды; и другие углеводы (такие как глюкоза, манноза или декстрины); углеводы могут представлять собой нередуцирующие сахара, предпочтительно трегалозу, сахарозу, октасульфат, сорбит или ксилит;
(низкомолекулярные) белки, полипептиды или белковые носители, такие как человеческий или бычий сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины, предпочтительно человеческого происхождения;
красители и ароматизаторы;
серосодержащие восстановительные агенты, такие как глутатион, тиоктовая кислота, тиогликолят натрия, тиоглицерин, [альфа]-монотиоглицерин и тиосульфат натрия;
разбавители;
эмульсификаторы;
гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон;
солеобразующие противоионы, такие как натрий;
консерванты, такие как противомикробные средства, антиоксиданты, хелатирующие агенты, инертные газы и тому подобное; примерами являются бензалкония хлорид, бензойная кислота, салициловая кислота, тимеросал, фенетиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлоргексидин, сорбиновая кислота или перекись водорода;
комплексы металлов, такие как комплексы Zn-белок;
растворители и сорастворители (такие как глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль);
сахара и сахарные спирты, такие как трегалоза, сахароза, октасульфат, маннит, сорбит или ксилит, стахиоза, манноза, сорбоза, ксилоза, рибоза, миоинизитоза, галактоза, лактит, рибит, миоинозит, галактит, глицерин, циклиты (например, инозит), полиэтиленгликоль; и многоатомные сахарные спирты;
суспендирующие агенты;
поверхностно-активные вещества или смачивающие агенты, такие как плюроники, ПЭГ, сложные эфиры сорбитана, полисорбаты, такие как полисорбат 20, полисорбат, тритон, трометамин, лецитин, холестерин, тилоксапал; поверхностно-активные вещества могут представлять собой детергенты, предпочтительно с молекулярной массой >1,2 кДа, и/или полиэфир, предпочтительно с молекулярной массой >3 кДа; неограничивающими примерами предпочтительных детергентов являются Твин 20, Твин 40, Твин 60, Твин 80 и Твин 85; неограничивающими примерами предпочтительных полиэфиров являются ПЭГ 3000, ПЭГ 3350, ПЭГ 4000 и ПЭГ 5000;
агенты, повышающие стабильность, такие как сахароза или сорбит;
агенты, повышающие тоничность, такие как галиды щелочных металлов, предпочтительно хлорид натрия или калия, маннит, сорбит;
средства для парентеральной доставки, включая раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, лактат Рингера или жирные масла;
средства для внутривенной доставки, включая пополнители жидкости и питательных веществ, пополнители электролитов (например, на основе декстрозы Рингера).
Для специалистов в данной области техники очевидно, что разные составляющие фармацевтической композиции (например, перечисленные выше) могут иметь разное действие, например, аминокислота может действовать в качестве буфера, стабилизатора и/или антиоксиданта; маннит может действовать в качестве объемообразующего агента и/или агента, повышающего тоничность; хлорид натрия может действовать в качестве средства для доставки и/или агента, повышающего тоничность.
Подразумевается, что композиция согласно изобретению может содержать, кроме определенного в данном документе полипептида согласно изобретению, дополнительные биологически активные агенты, в зависимости от предполагаемого применения композиции. Такие агенты могут представлять собой лекарственные препараты, действующие на желудочно-кишечную систему, цитостатические лекарственные препараты, лекарственные препараты, предотвращающие гиперурикемию, лекарственные препара- 35 043309 ты, ингибирующие иммунореакции (например, кортикостероиды), лекарственные препараты, модулирующие воспалительный ответ, лекарственные препараты, действующие на систему кровообращения, и/или агенты, такие как цитокины, известные в данной области техники. Также подразумевается, что конструкцию антитела согласно данному изобретению, применяют в совместной терапии, т.е. в комбинации с другим противораковым медикаментом.
В определенных вариантах реализации изобретения оптимальная фармацевтическая композиция определяется специалистом в данной области техники в зависимости, например, от предполагаемого пути введения, формата доставки и необходимой дозировки. Смотрите, например, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, выше. В определенных вариантах реализации изобретения такие композиции могут влиять на физическое состояние, стабильность, скорость in vivo высвобождения и скорость in vivo выведения конструкции антитела согласно изобретению. В определенных вариантах реализации изобретения основной базовый раствор или носитель в фармацевтической композиции может быть по своей природе как водным, так и неводным. Например, подходящий базовый раствор или носитель может представлять собой воду для инъекций, физиологический солевой раствор или искусственную цереброспинальную жидкость, возможно дополненные другими материалами, обычными в композициях для парентерального введения. Дополнительными типовыми базовыми растворами являются нейтральный буферный солевой раствор или солевой раствор, смешанный с сывороточным альбумином. В определенных вариантах реализации композиции конструкции антитела согласно изобретению можно готовить для хранения путем смешивания выбранной композиции, имеющей необходимую степень чистоты, с оптимальными составляющими агентами (REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, выше) в форме лиофилизированной лепешки или водного раствора. Кроме того, в определенных вариантах реализации конструкцию антитела согласно изобретению можно готовить в виде лиофилизата, используя соответствующие вспомогательные вещества, такие как сахароза.
Если предполагается парентеральное введение, терапевтические композиции для применения в данном изобретении можно получать в форме апирогенного, парентерально приемлемого водного раствора, содержащего необходимую конструкцию антитела согласно изобретению в фармацевтически приемлемом базовом растворе. В особенности подходящим базовым раствором для парентеральной инъекции является стерильная дистиллированная вода, в которой конструкцию антитела согласно изобретению готовят в виде стерильного, изотонического раствора, сохраняемого должным образом. В определенных вариантах реализации изобретения препарат может включать готовую форму необходимой молекулы с агентом, таким как инъекционные микросферы, биоразлагаемые частицы, полимерные соединения (такие как полимолочная кислота или полигликолевая кислота), гранулы или липосомы, которые могут обеспечивать контролируемое или замедленное высвобождение продукта, который может доставляться посредством депо-инъекции. В определенных вариантах реализации изобретения также можно использовать гиалуроновую кислоту, действие которой состоит в стимуляции продления нахождения в циркуляции. В определенных вариантах реализации изобретения можно использовать имплантируемые устройства для внесения необходимой конструкции антитела.
Дополнительные фармацевтические композиции очевидны для специалистов в данной области техники, включая готовые формы, содержащие конструкцию антитела согласно изобретению в составах для замедленного высвобождения или контролируемой доставки/высвобождения. Методики приготовления различных других средств для замедленной или контролируемой доставки, таких как липосомные носители, биоразлагаемые микрочастицы или пористые гранулы и депо-инъекции, также известны специалистам в данной области техники. Смотрите, например, заявку на международный патент № PCT/US93/00829, в которой описано контролируемое высвобождение пористых полимерных микрочастиц для доставки фармацевтических композиций. Препараты с замедленным высвобождением могут содержать полупроницаемые полимерные матрицы в виде формованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Матрицы для замедленного высвобождения могут содержать сложные полиэфиры, гидрогели, полилактиды (описанные в патенте США № 3773919 и публикации заявки на европейский патент № ЕР 058481), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма этил-Ь-глутамата (Sidman et al., 1983, Biopolymers 2:547-556), поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) (Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15:167277 и Langer, 1982, Chem. Tech. 12:98-105), этиленвинилацетат (Langer et al., 1981, выше) или поли-О(-)3-гидроксимасляную кислоту (публикация заявки на европейский патент № ЕР 133988). Композиции для замедленного высвобождения также могут содержать липосомы, которые можно готовить любым из нескольких способов, известных в данной области техники. Смотрите, например, Eppstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688-3692; публикации заявок на европейский патент № ЕР 036676; ЕР 088046 и ЕР 143949.
Конструкция антитела также может быть заключена в микрокапсулах, приготовленных, например, методами коацервации или межфазной полимеризации (например, микрокапсулы из гидроксиметилцеллюлозы или желатина и микрокапсулы из поли(метилметакрилата) соответственно), в коллоидных системах доставки лекарственного препарата (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсиях. Такие методики описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Oslo, A., Ed., (1980).
- 36 043309
Фармацевтические композиции, применяемые для in vivo введения, как правило, предоставляются в виде стерильных препаратов. Стерилизацию можно проводить путем фильтрации через стерильные фильтровальные мембраны. Если композиция является лиофилизированной, стерилизацию с применением этого способа можно проводить до или после лиофилизации и восстановления. Композиции для парентерального введения можно хранить в лиофилизированной форме или в растворе. Парентеральные композиции в общем случае помещают в контейнер, имеющий стерильное входное отверстие, например, пакет для внутривенного раствора или флакон, имеющий пробку, прокалываемую гиподермической иглой для инъекций.
Другой аспект изобретения включает самобуферизующиеся готовые формы конструкции антитела согласно изобретению, которые можно использовать как фармацевтические композиции, как описано в заявке на международный патент WO 06138181A2 (PCT/US2006/022599). Доступны различные описания для стабилизации белков и составляющих материалов, а также способов, применяемых в связи с этим, например, Arakawa et al., Solvent interactions in pharmaceutical formulations, Pharm Res. 8(3): 285-91 (1991); Kendrick et al., Physical stabilization of proteins in aqueous solution in: RATIONAL DeSiGN OF STABLE PROTEIN FORMULATIONS: THEORY AND PRACTICE, Carpenter and Manning, eds. Pharmaceutical Biotechnology. 13: 61-84 (2002), и Randolph et al., Surfactant-protein interactions, Pharm Biotechnol. 13: 159-75 (2002), в частности, смотрите части, относящиеся к вспомогательным веществам и связанным с ними процессам для самобуферизующихся готовых белковых форм в соответствии с данным изобретением, в особенности к белковым фармацевтическим продуктам и процессам для применений в ветеринарии и/или медицине человека.
В соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения можно использовать соли, например, для корректировки ионной силы и/или изотоничности готовой формы, и/или для улучшения растворимости и/или физической стабильности белка или другого ингредиента композиции в соответствии с изобретением. Как хорошо известно, ионы могут стабилизировать нативное состояние белков посредством связывания с заряженными остатками на поверхности белка и путем экранирования заряженных и полярных групп в белке и уменьшения силы их электростатических взаимодействий, взаимодействий притяжения и отталкивания. Ионы также могут стабилизировать денатурированное состояние белка посредством связывания, в частности, с денатурированными пептидными связями (--CONH) белка. Кроме того, ионное взаимодействие с заряженными и полярными группами в белке может уменьшать межмолекулярные электростатические взаимодействия и, таким образом, предотвращать или снижать агрегацию и нерастворимость белка.
Ионные молекулы существенно отличаются по своему воздействию на белки. Было разработано большое количество категорийных классификаций ионов и их воздействия на белки, которые можно использовать при приготовлении фармацевтических композиций в соответствии с изобретением. Одним из примеров является ряд Гофмейстера, в котором ионные и полярные неионные растворенные вещества упорядочены в соответствии с их воздействием на конформационную стабильность белков в растворе. Стабилизирующие растворенные вещества называются космотропными. Дестабилизирующие растворенные вещества называются хаотропными. Космотропы обычно используются в высоких концентрациях (например, >1-молярный сульфат аммония) для осаждения белков из раствора (высаливание). Хаотропы обычно используются для денатурации и/или солюбилизации белков (всаливание). Относительная эффективность ионов в отношении всаливания и высаливания определяет их позицию в ряде Гофмейстера.
Свободные аминокислоты можно использовать в готовых формах конструкции антитела согласно изобретению в соответствии с различными вариантами реализации изобретения в качестве объемообразующих агентов, стабилизаторов и антиоксидантов, а также для других стандартных применений. Лизин, пролин, серин и аланин можно использовать для стабилизации белков в готовой форме. Глицин применяют при лиофилизации, чтобы гарантировать правильную структуру и свойства лепешки. Аргинин можно применять для ингибирования агрегации белка, как в жидких, так и в лиофилизированных готовых формах. Метионин применяют в качестве антиоксиданта.
Полиолы включают сахара, например, маннит, сахарозу и сорбит, а также многоатомные спирты, такие как, например, глицерин и пропиленгликоль, и, в целях обсуждения в данном документе, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и родственные вещества. Полиолы являются космотропными. Они являются полезными стабилизирующими агентами как в жидких, так и в лиофилизированных готовых формах для защиты белков от процессов физической и химической деградации. Полиолы также применяют для корректировки тоничности готовых форм. Среди полиолов, применяемых в выбранных вариантах реализации изобретения, находится маннит, обычно используемый для гарантии структурной стабильности лепешки в лиофилизированных готовых формах. Он гарантирует структурную стабильность лепешки. В общем случае его используют с лиопротектором, например, сахарозой. Сорбит и сахароза находятся среди предпочтительных агентов для корректировки тоничности и применения в качестве стабилизаторов для защиты от стрессов при замораживании-размораживании во время перевозки или приготовления нерасфасованных форм во время процесса производства. Редуцирующие сахара (которые содержат свободные альдегидные или кетоновые группы), такие как глюкоза или лактоза, могут гликировать поверхностные
- 37 043309 остатки лизина и аргинина. Следовательно, в общем случае они не находятся среди предпочтительных полиолов для применения в соответствии с этим изобретением. Кроме того, сахара, которые образуют реактивные молекулы, такие как сахароза, которая гидролизуется до фруктозы и глюкозы в кислых условиях и впоследствии приводит к гликированию, в связи с этим также не находятся среди предпочтительных полиолов согласно изобретению. ПЭГ применяют для стабилизации белков и в качестве криопротектора, и в связи с этим его можно применять в данном изобретении.
Варианты реализации конструкции антитела согласно изобретению дополнительно включают поверхностно-активные вещества. Белковые молекулы могут быть восприимчивы к адсорбции на поверхности и денатурации и последующей агрегации на поверхностях раздела воздух-жидкость, твердое вещество-жидкость и жидкость-жидкость. Эти эффекты в общем случае обратно пропорциональны концентрации белка. Эти вредные взаимодействия в общем случае обратно пропорциональны концентрации белка и, как правило, усугубляются физическим взбалтыванием, таким как возникает во время перевозки и работы с продуктом. Поверхностно-активные вещества обычно используют для предотвращения, минимизации или снижения поверхностной адсорбции. В этой связи применимые поверхностно-активные вещества согласно изобретению включают полисорбат 20, полисорбат 80, другие сложные эфиры жирных кислот полиэтоксилатов сорбитана и полоксамер 188. Поверхностно-активные вещества также обычно используют, чтобы регулировать конформационную стабильность белка. Применение поверхностно-активных веществ в этой связи является белок-специфическим, так как любое заданное поверхностно-активное вещество будет стабилизировать одни белки и дестабилизировать другие.
Полисорбаты чувствительны к окислительной деградации и часто в том виде, в котором они поставляются, содержат достаточные количества пероксидов, чтобы вызывать окисление боковых цепей белковых остатков, в особенности метионина. Следовательно, полисорбаты нужно использовать осторожно, а при использовании их следует применять в самой низкой эффективной концентрации. В этой связи полисорбаты являются примером общего правила, что вспомогательные вещества следует применять в самой низкой эффективной концентрации.
Варианты реализации готовых форм конструкции антитела согласно изобретению дополнительно включают применение одного или более антиоксидантов. Вредное окисление белков в фармацевтических готовых формах можно в некоторой степени предотвратить, поддерживая надлежащие внешние уровни кислорода и температуры и избегая воздействия света. Также можно использовать вспомогательные вещества антиокислительного действия для предотвращения окислительной деградации белков. Среди применимых в этой связи антиоксидантов находятся восстановительные агенты, ловушки для кислорода/свободных радикалов и хелатирующие агенты. Антиоксиданты для применения в терапевтических белковых готовых формах в соответствии с изобретением предпочтительно растворимы в воде и сохраняют свою активность в продолжение срока годности продукта. ЭДТК является предпочтительным в этой связи антиоксидантом в соответствии с изобретением. Антиоксиданты могут повреждать белки. Например, восстановительные агенты, такие как, в частности, глутатион, могут разрушать внутримолекулярные дисульфидные связи. Таким образом, антиоксиданты для применения в изобретении выбирают так, чтобы, помимо прочего, устранить или существенно снизить возможность повреждения ими белков в готовой форме.
Готовые формы в соответствии с изобретением могут содержать ионы металлов, которые являются кофакторами белков и необходимы для образования координационных комплексов белков, например, как цинк, необходимый для образования некоторых суспензий инсулина. Ионы металлов также могут ингибировать некоторые процессы, которые разрушают белки. Однако ионы металлов также могут катализировать физические и химические процессы, которые разрушают белки. Ионы магния (10-120 мМ) можно использовать для ингибирования изомеризации аспарагиновой кислоты до изоаспарагиновой кислоты. Ионы Са+2 (до 100 мМ) могут повышать стабильность человеческой дезоксирибонуклеазы. Однако Mg+2, Mn+2 и Zn+2 могут дестабилизировать рекомбинантную человеческую ДНКазу. Аналогично, Са+2 и Sr+2 могут стабилизировать фактор VIII, при этом он может дестабилизироваться Mg+2, Mn+2 и Zn+2, Cu+2 и Fe+2, a его агрегация может повышаться ионами Al+3.
Варианты реализации готовых форм конструкции антитела согласно изобретению дополнительно включают применение одного или более консервантов. Консерванты необходимы при разработке многодозовых парентеральных готовых форм, которые предполагают более одного набора из одного и того же контейнера. Их основной функцией является ингибирование роста микроорганизмов и гарантия стерильности продукта на протяжении срока годности или срока применения лекарственного продукта. Обычно используемые консерванты включают бензиловый спирт, фенол и м-крезол. Хотя консерванты давно применяют с низкомолекулярными парентеральными средствами, разработка белковых готовых форм, которые содержат консерванты, может оказаться проблематичной. Консерванты почти всегда оказывают дестабилизирующее действие (агрегация) на белки, и это стало основным фактором в ограничении их применения в многодозовых белковых готовых формах. На данный момент большинство белковых лекарственных препаратов готовят исключительно для одного применения. При этом, в случае возможности многодозовых готовых форм, они имеют дополнительное преимущество обеспечения удобства для пациента и повышения конкурентоспособности на рынке. Хороший пример связан с человеческим гор
- 38 043309 моном роста (hGH), когда разработка содержащих консерванты готовых форм привела к коммерческой реализации более удобных, многоразовых шприцов-ручек. На сегодня по меньшей мере четыре таких устройства-ручки, содержащих готовые формы hGH с консервантами, доступны на рынке. Нордитропин (жидкий, Novo Nordisk), нутропин AQ (жидкий, Genentech) и генотропин (лиофилизированный, с двухкамерным картриджем, Pharmacia & Upjohn) содержат фенол, тогда как соматроп (Eli Lilly) приготовлен с м-крезолом. При приготовлении и разработке содержащих консерванты дозированных форм необходимо учитывать несколько аспектов. Эффективная концентрация консерванта в лекарственном продукте должна быть оптимизирована. Это требует тестирования данного консерванта в дозированной форме в концентрационном диапазоне, который обеспечивает противомикробную эффективность, не нарушая стабильность белка.
Как можно ожидать, разработка жидких готовых форм, содержащих консерванты, является более сложной, чем в случае лиофилизированных готовых форм. Высушенные сублимацией продукты можно лиофилизировать без консерванта и восстанавливать с помощью содержащего консервант разбавителя во время использования. Это уменьшает время, в течение которого консервант находится в контакте с белком, что существенно минимизирует связанный с ним риск в отношении стабильности. В случае жидких готовых форм эффективность и стабильность консерванта должна сохраняться в продолжении всего срока годности продукта (от около 18 до 24 месяцев). Важным моментом, который стоит отметить, является то, что эффективность консерванта должна проявляться в конечной готовой форме, содержащей активный лекарственный препарат и все вспомогательные компоненты.
Описанные в данном документе конструкции антител также можно готовить в виде иммунолипосом. Липосома представляет собой маленькую везикулу, состоящую из различного типа липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активного вещества, которую используют для доставки лекарственного препарата в организм млекопитающих. Компоненты липосомы обычно имеют бислоевое упорядочение, аналогично липидному упорядочению биологических мембран. Липосомы, содержащие конструкцию антитела, готовят известными в данной области техники способами, такими как описанные в Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688 (1985); Hwang et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 77: 4030 (1980); патентах США № 4485045 и 4544545; и WO 97/38731. Липосомы с увеличенным временем нахождения в циркуляции описаны в патенте США № 5013556. В особенности применимые липосомы можно создавать методом обращенно-фазового выпаривания с липидной композицией, содержащей фосфатидилхолин, холестерин и ПЭГ-дериватизированный фосфатидилэтаноламин (ПЭГ-ФЭ). Липосомы пропускают через фильтры с определенным размером пор для получения липосом с необходимым диаметром. Фрагменты Fab' конструкции антитела согласно данному изобретению можно конъюгировать к липосомам, как описано в Martin et al. J. Biol. Chem. 257: 286-288 (1982), посредством реакции дисульфидного обмена. В липосоме необязательно содержится химиотерапевтический агент. Смотрите Gabizon et al. J. National Cancer Inst. 81 (19) 1484 (1989).
После приготовления фармацевтической композиции ее можно хранить в стерильных флаконах в виде раствора, суспензии, геля, эмульсии, твердого вещества, кристалла или в виде обезвоженного или лиофилизированного порошка. Такие готовые формы можно хранить в готовой для применения форме или в форме (например, лиофилизированной), которую восстанавливают перед введением.
Биологическую активность определенной в данном документе фармацевтической композиции можно определить, например, с помощью анализа цитотоксичности, как описано в нижеприведенных примерах, в WO 99/54440 или в Schlereth et al. (Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12). В контексте данного документа эффективность или in vivo эффективность относится к ответу на терапию фармацевтической композицией согласно изобретению, оцениваемому по стандартизированным критериям ответа NCI (Национального института рака). Успех или in vivo эффективность терапии с применением фармацевтической композиции согласно изобретению относится к эффективности композиции в отношении ее предполагаемой цели, т.е. способности композиции оказывать желаемое действие, т.е. уничтожение патологических клеток, например, опухолевых клеток. In vivo эффективность можно отслеживать с помощью общепринятых стандартных методов для соответствующих нозологических форм, включая, но не ограничиваясь этим, число белых кровяных телец, лейкоцитарную формулу, сортировку флуоресцентноактивированных клеток, аспирацию костного мозга. Кроме того, можно использовать различные специфические для заболевания клинические химические параметры и другие общепринятые стандартные методы. Кроме того, можно использовать компьютерную томографию, рентгеновское исследование, ядерную магнитно-резонансную томографию (например, для оценки ответа на основании критериев Национального института рака [Cheson BD, Horning SJ, Coiffier В, Shipp MA, Fisher RI, Connors JM, Lister ТА, Vose J, Grillo-Lopez A, Hagenbeek A, Cabanillas F, Klippensten D, Hiddemann W, Castellino R, Harris NL, Armitage JO, Carter W, Hoppe R, Canellos GP. Доклад на международном семинаре по стандартизированным критериям ответа для неходжкинских лимфом. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol. 1999 Apr; 17(4):1244]), сканирование методом позитронно-эмиссионной томографии, число белых кровяных телец, лейкоцитарную формулу, сортировку флуоресцентно-активированных клеток, аспирацию костного мозга, биопсию/гистологию лимфатических узлов и различные специфические в отношении лимфомы клинические химические параметры (например, уровень лактат дегидрогеназы) и другие
- 39 043309 общепринятые стандартные методы.
Другой основной задачей при разработке лекарственных препаратов, таких как фармацевтическая композиция согласно изобретению, является прогнозируемая модуляция фармакокинетических свойств. С этой целью можно устанавливать фармакокинетический профиль кандидатного лекарственного препарата, т.е. профиль фармакокинетических параметров, которые влияют на способность конкретного лекарственного препарата лечить заданное патологическое состояние. Фармакокинетические параметры лекарственного препарата, влияющие на способность лекарственного препарата лечить определенную нозологическую форму, включают, но не ограничиваются этим: время полужизни, объем распределения, пресистемный метаболизм в печени и степень связывания сыворотки крови. На эффективность заданного лекарственного агента может влиять каждый из вышеупомянутых параметров. Подразумеваемой характеристикой конструкций антител согласно данному изобретению, предоставляемых со специфической модальностью FC, является то, что они влекут за собой, например, разницу в фармакокинетическом поведении. Нацеливающая конструкция антитела с продленным временем полужизни в соответствии с данным изобретением предпочтительно демонстрирует неожиданно возросшее время удержания in vivo по сравнению с каноническими не-HLE версиями указанной конструкции антитела.
Время полужизни означает время, за которое выводится 50% введенного лекарственного препарата посредством биологических процессов, например, метаболизма, экскреции и т.д. Под пресистемным метаболизмом в печени подразумевается подверженность лекарственного препарата метаболизму после первого контакта с печенью, т.е. во время первого прохождения через печень. Объем распределения означает степень удержания лекарственного препарата в различных компартментах организма, таких как, например, внутриклеточное и внеклеточное пространство, ткани или органы и т.д., и распределение лекарственного препарата в этих компартментах. Степень связывания сыворотки крови означает предрасположенность лекарственного препарата к взаимодействию и связыванию с белками сыворотки крови, такими как альбумин, что приводит к снижению или утрате биологической активности лекарственного препарата.
Фармакокинетические параметры также включают биодоступность, временной лаг (Tlag), Tmax, скорость всасывания, начало действия и/или Cmax для заданного количества вводимого лекарственного препарата. Биодоступность означает количество лекарственного препарата в кровяном компартменте. Временной лаг означает время запаздывания между введением лекарственного препарата и его выявлением и возможностью определения в крови или плазме. Tmax представляет собой время, через которое достигается максимальная концентрация лекарственного препарата в крови, а Cmax представляет максимальную концентрацию в крови, получаемую при применении данного лекарственного препарата. На время, необходимое для достижения концентрации лекарственного препарата в крови или ткани, которая требуется для биологического действия, влияют все параметры.
Фармакокинетические параметры биспецифических конструкций антител, демонстрирующих межвидовую специфичность, которые можно определить в доклинических исследованиях на животных для отличных от шимпанзе приматов, как указано выше, также приведены, например, в публикации Schlereth et al. (Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12).
В предпочтительном аспекте изобретения фармацевтическая композиция является стабильной по меньшей мере в течение четырех недель при около -20°С. Как очевидно из прилагающихся примеров, качество конструкции антитела согласно изобретению по сравнению с качеством соответствующих существующему уровню техники конструкций антител можно исследовать, используя разные системы. Понятно, что эти исследования согласуются с ICH Harmonised Tripartite Guideline: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products Q5C and Specifications: Test procedures and Acceptance Criteria for Biotech Biotechnological/Biological Products Q6B и, следовательно, выбраны так, чтобы обеспечивать указывающий на стабильность профиль, который обеспечивает достоверность выявления изменений в идентичности, чистоте и эффективности продукта. Общепринято, что термин чистота является относительным термином. Вследствие действия гликозилирования, деамидирования или другой гетерогенности абсолютную чистоту биотехнологического/биологического продукта, как правило, следует оценивать более чем одним способом, а полученное значение чистоты зависит от способа. В целях испытания стабильности, исследования в отношении чистоты должны фокусироваться на способах определения продуктов деградации.
Для оценки качества фармацевтической композиции, содержащей конструкцию антитела согласно изобретению, можно проводить анализ, например, анализируя содержание растворимых агрегатов в растворе (ВМК, оцениваемые с помощью эксклюзионной хроматографии). Предпочтительно, чтобы стабильность в течение по меньшей мере четырех недель при около -20°С характеризовалась содержанием менее 1,5% ВМК, предпочтительно менее 1% ВМК.
Предпочтительная готовая форма конструкции антитела в виде фармацевтической композиции может, например, содержать компоненты готовой формы, описанные ниже.
Готовая форма: фосфат калия, L-аргинина гидрохлорид, дигидрат трегалозы, полисорбат 80 при рН 6,0.
Другие примеры оценки стабильности конструкции антитела согласно изобретению в форме фар
- 40 043309 мацевтической композиции приведены в прилагающихся примерах 4-12. В этих примерах варианты реализации конструкций антител согласно изобретению исследуют в отношении разных стрессовых условий в разных фармацевтических готовых формах, а результаты сравнивают с другими продлевающими время полужизни (HLE) форматами биспецифической конструкции антитела, вовлекающей Т-клетки, известными в данной области техники. В общем случае подразумевается, что конструкции антител, имеющие специфическую модальность FC, в соответствии с данным изобретением, как правило, являются более стабильными в широком ряде стрессовых условий, таких как температурный и световой стресс, по сравнению с конструкциями антител, имеющими разные HLE-форматы, и в отсутствие какого-либо HLE-формата (т.е. каноническими конструкциями антител). Указанная температурная стабильность может относиться как к пониженной (ниже комнатной температуры, включая замораживание), так и к повышенной (выше комнатной температуры, включая температуры до или выше температуры тела) температуре. Как понятно специалисту в данной области техники, такая улучшенная стабильность в отношении стресса, которого трудно избежать при клинической практической реализации, делает конструкцию антитела более безопасной, так как при клинической практической реализации возникает меньше продуктов деградации. Соответственно, указанная повышенная стабильность означает повышенную безопасность.
В одном варианте реализации предложена конструкция антитела согласно изобретению или конструкция антитела, полученная в соответствии со способом согласно изобретению, для применения в предотвращении, лечении или уменьшении интенсивности пролиферативного заболевания, опухолевого заболевания, вирусного заболевания или иммунологического нарушения.
Описанные в данном документе готовые формы применимы в качестве фармацевтических композиций в лечении, уменьшении интенсивности и/или предотвращении описанного в данном документе патологического состояния у нуждающегося в этом пациента. Термин лечение относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам. Лечение включает применение или введение готовой формы в организм, выделенную ткань или клетку пациента, который имеет заболевание/нарушение, симптом заболевания/нарушения или предрасположенность к заболеванию/нарушению, с целью лечения, излечения, смягчения, облегчения, изменения, исправления, уменьшения интенсивности, улучшения или воздействия на заболевание, симптом заболевания или предрасположенность к заболеванию.
В контексте данного документа термин уменьшение интенсивности относится к любому улучшению состояния заболевания у пациента, имеющего опухоль или рак, или метастатический рак, указанные ниже в данном документе, посредством введения нуждающемуся в этом субъекту конструкции антитела в соответствии с изобретением. Такое улучшение также может проявляться как замедление или прекращение прогрессирования опухоли или рака, или метастатического рака пациента. В контексте данного документа термин предотвращение означает предупреждение появления или повторного появления пациента, имеющего опухоль или рак, или метастатический рак, указанные ниже в данном документе, посредством введения нуждающемуся в этом субъекту конструкции антитела в соответствии с изобретением.
Термин заболевание относится к любому патологическому состоянию, на которое лечение описанными в данном документе конструкцией антитела или фармацевтической композицией оказало бы благоприятное действие. Он включает хронические и острые нарушения или заболевания, включая те патологические состояния, которые являются причиной предрасположенности млекопитающего к рассматриваемому заболеванию.
Новообразование представляет собой аномальное разрастание ткани, обычно, но не всегда образующее массу. При образовании массы оно также называется опухолью. Новообразования или опухоли могут быть доброкачественными, потенциально злокачественными (предраковыми) или злокачественными.
Злокачественные новообразования обычно называют раком. Они обычно инвазируют и разрушают окружающую ткань и могут образовывать метастазы, т.е. они распространяются в другие части, ткани или органы тела. Следовательно, термин метастатический рак включает метастазы в другие ткани или органы помимо тех, где находится исходная опухоль. Лимфомы и лейкозы являются лимфоидными новообразованиями. В целях данного изобретения они также включены в термины опухоль или рак.
Термин вирусное заболевание описывает заболевания, которые возникают в результате вирусной инфекции у субъекта.
В контексте данного документа термин иммунологическое нарушение описывает, наряду с обычным определением этого термина, иммунологические нарушения, такие как аутоиммунные заболевания, гиперчувствительность, иммунодефицит.
В одном варианте реализации в изобретении предложен способ лечения или уменьшения интенсивности пролиферативного заболевания, опухолевого заболевания или иммунологического заболевания, включающий этап введения нуждающемуся в этом субъекту конструкции антитела согласно изобретению или конструкции, полученной в соответствии со способом согласно изобретению.
Термины нуждающийся субъект или нуждающийся в лечении включают тех, у кого уже есть
- 41 043309 нарушение, а также тех, у кого необходимо предотвратить нарушение. Нуждающийся субъект или пациент включает людей или других млекопитающих субъектов, которые получают профилактическое или терапевтическое лечение.
Конструкция антитела согласно изобретению в общем случае сконструирована для конкретных путей и способов введения, для конкретных дозировок и частоты введения, для конкретных вариантов лечения конкретных заболеваний, с определенными диапазонами биодоступности и способности сохранения в организме, помимо прочего. Материалы композиции предпочтительно готовят в концентрациях, которые являются приемлемыми для данного участка введения.
Таким образом, готовые формы и композиции могут быть получены в соответствии с изобретением для доставки любым подходящим путем введения. В контексте данного изобретения пути введения включают, но не ограничиваются этим местные пути (такие как накожный, ингаляционный, назальный, глазной, аурикулярный/ушной, вагинальный, мукозальный);
энтеральные пути (такие как пероральный, желудочно-кишечный, подъязычный, сублабиальный, буккальный, ректальный);
парентеральные пути (такие как внутривенный, внутриартериальный, внутрикостный, внутримышечный, внутримозговой, интрацеребровентрикулярный, эпидуральный, интратекальный, подкожный, внутрибрюшинный, экстраамниотический, внутрисуставной, внутрисердечный, внутрикожный, внутриочаговый, внутриматочный, интравезикальный, интравитреальный, трансдермальный, интраназальный, трансмукозальный, интрасиновиальный, интралюминальный).
Фармацевтические композиции и конструкции антител согласно данному изобретению в особенности применимы для парентерального введения, например, подкожной или внутривенной доставки, например, путем инъекции, такой как болюсная инъекция, или путем инфузии, такой как непрерывная инфузия. Фармацевтические композиции можно вводить с помощью устройства медицинского назначения. Примеры устройств медицинского назначения для введения фармацевтических композиций описаны в патентах США № 4475196; 4439196; 4447224; 4447233; 4486194; 4487603; 4596556; 4790824; 4941880; 5064413; 5312335; 5312335; 5383851 и 5399163.
В частности, в данном изобретении предложено непрерывное введение подходящей композиции. В качестве неограничивающего примера непрерывное или по существу непрерывное, т.е. продолжительное введение можно реализовать с помощью небольшой насосной системы, носимой пациентом, для дозирования подачи терапевтического агента в организм пациента. Фармацевтическую композицию, содержащую конструкцию антитела согласно изобретению, можно вводить, используя указанные насосные системы. В общем случае такие насосные системы известны в данной области техники, а их работа обычно основана на периодической замене картриджей, содержащих предназначенный для инфузии терапевтический агент. Замена картриджа в такой насосной системе влечет за собой временное прерывание или какое-либо иное прерывание потока терапевтического агента в организм пациента. В таком случае фаза введения до замены картриджа и фаза введения после замены картриджа все равно рассматриваются в рамках значения фармацевтических средств и способов согласно изобретению, которые вместе составляют одно непрерывное введение такого терапевтического агента.
Продолжительное или непрерывное введение конструкций антител согласно изобретению может быть внутривенным или подкожным и осуществляться посредством устройства для доставки жидкости или небольшой насосной системы, включая механизм направления жидкости для направления жидкости из резервуара и приводной механизм для приведения в действие направляющего механизма. Насосные системы для подкожного введения могут содержать иглу или канюлю для прокалывания кожи пациента и доставки подходящей композиции в организм пациента. Указанные насосные системы могут быть напрямую прикреплены или присоединены к коже пациента независимо от вен, артерий и кровяных сосудов, обеспечивая, таким образом, прямой контакт между насосной системой и кожей пациента. Насосная система может быть присоединена к коже пациента в течение от 24 ч до нескольких суток. Насосная система может иметь небольшой размер с резервуаром для небольших объемов. В качестве неограничивающего примера объем резервуара для предназначенной для введения подходящей фармацевтической композиции может составлять от 0,1 до 50 мл.
Продолжительное введение также может осуществляться трансдермальным путем посредством пластыря, носимого на коже и заменяемого через определенные интервалы. Специалисту в данной области техники известны подходящие для этой цели системы на основе пластырей для доставки лекарственного препарата. Следует отметить, что трансдермальное введение в особенности подходит для непрерывного введения, так как замену первого израсходованного пластыря можно преимущественно осуществлять одновременно с размещением нового, второго пластыря, например, на поверхности кожи, непосредственно вблизи первого израсходованного пластыря и непосредственно перед удалением первого израсходованного пластыря. Не возникает проблем с прерыванием потока или прекращением действия питающей ячейки.
Если фармацевтическая композиция была лиофилизирована, лиофилизированный материал сначала восстанавливают в соответствующей жидкости перед введением. Лиофилизированный материал можно
- 42 043309 восстанавливать, например, в бактериостатической воде для инъекций (БВДИ), физиологическом солевом растворе, фосфатно-солевом буфере (ФСБ) или в том самом составе, в котором белок находился перед лиофилизацией.
Композиции согласно данному изобретению можно вводить субъекту в подходящей дозе, которую можно определить, например, с помощью исследований с повышением дозы путем введения возрастающих доз описанной в данном документе конструкции антитела согласно изобретению, демонстрирующей межвидовую специфичность, отличным от шимпанзе приматам, например, макакам. Как указано выше, описанную в данном документе конструкцию антитела согласно изобретению, демонстрирующую межвидовую специфичность, преимущественно можно использовать в идентичной форме в доклинических исследованиях на отличных от шимпанзе приматах и в качестве лекарственного препарата на людях. Режим дозирования определяется лечащим врачом и клиническими факторами. Как хорошо известно в области медицины, дозировки для любого пациента зависят от многих факторов, включая массу пациента, площадь поверхности тела, возраст, конкретное предназначенное для введения соединение, пол, время и путь введения, общее состояние здоровья и другие одновременно вводимые лекарственные препараты.
Термин эффективная доза или эффективная дозировка определяется как количество, достаточное для достижения или по меньшей мере частичного достижения желаемого эффекта. Термин терапевтически эффективная доза определяется как количество, достаточное для излечения или по меньшей мере частичного прерывания заболевания и его осложнений у пациента, который уже страдает от заболевания. Количества или дозы, эффективные для этого применения, зависят от предназначенного для лечения патологического состояния (показания), доставляемой конструкции антитела, терапевтического контекста и целей, тяжести заболевания, предыдущей терапии, клинической истории пациента и его ответа на терапевтический агент, пути введения, размера (массы тела, поверхности тела или размера органов) и/или состояния (возраста и общего состояния здоровья) пациента, и общего состояния собственной иммунной системы пациента. Надлежащую дозу можно корректировать в соответствии с решением лечащего врача так, чтобы ее можно было вводить пациенту за один раз или посредством серии введений и с целью получения оптимального терапевтического эффекта.
Типичная дозировка может находиться в диапазоне от около 0,1 мкг/кг до около 30 мг/кг или более, в зависимости от вышеупомянутых факторов. В конкретных вариантах реализации изобретения дозировка может находиться в диапазоне от 1,0 мкг/кг до около 20 мг/кг, оптимально от 10 мкг/кг до около 10 мг/кг или от 100 мкг/кг до около 5 мг/кг.
Терапевтически эффективное количество конструкции антитела согласно изобретению предпочтительно приводит к снижению тяжести симптомов заболевания, повышению частоты или длительности бессимптомных периодов или предотвращению нарушений или недееспособности вследствие поражения заболеванием. Для лечения опухолей, экспрессирующих антиген клеток-мишеней, терапевтически эффективное количество конструкции антитела согласно изобретению, например, конструкции антитела к антигену клетки-мишени/CD3, предпочтительно ингибирует рост клеток или рост опухоли по меньшей мере на около 20%, по меньшей мере на около 40%, по меньшей мере на около 50%, по меньшей мере на около 60%, по меньшей мере на около 70%, по меньшей мере на около 80% или по меньшей мере на около 90% по сравнению с не проходящими лечение пациентами. Способность соединения ингибировать рост опухоли можно оценить в животной модели, прогностической в отношении эффективности.
Фармацевтическую композицию можно вводить в виде единственного терапевтического средства или в комбинации с дополнительными вариантами терапии, такими как противораковая терапия, в случае необходимости, например, другими белковыми и небелковыми лекарственными препаратами. Эти лекарственные препараты можно вводить одновременно с композицией, содержащей определенную в данном документе конструкцию антитела согласно изобретению, или отдельно, до или после введения указанной конструкции антитела в определенные временные интервалы и в определенных дозах.
В контексте данного документа термин эффективная и нетоксичная доза относится к переносимой дозе конструкции антитела согласно изобретению, которая является достаточно высокой, чтобы приводить к уничтожению патологических клеток, элиминации опухоли, уменьшению размеров опухоли или стабилизации заболевания без или практически без основных токсических явлений. Такие эффективные и нетоксичные дозы можно определить, например, с помощью исследований с повышением дозы, описанных в данной области техники, и они должны быть ниже дозы, индуцирующей серьезные нежелательные побочные явления (дозолимитирующая токсичность, ДЛТ).
В контексте данного документа термин токсичность относится к токсическому действию лекарственного препарата, проявляемому в нежелательных явлениях или серьезных нежелательных явлениях. Эти побочные явления могут относиться к отсутствию переносимости лекарственного препарата в целом и/или отсутствию локальной переносимости после введения. Токсичность также может включать тератогенное или карциногенное действие, вызываемое лекарственным препаратом.
В контексте данного документа термин безопасность, in vivo безопасность или переносимость определяет введение лекарственного препарата без индукции серьезных нежелательных явлений непосредственно после введения (локальная переносимость) и на протяжении более длительного периода применения лекарственного препарата. Безопасность, in vivo безопасность или переносимость
- 43 043309 можно оценивать, например, через регулярные интервалы во время лечения и в следующий за ним период. Измерения включают клиническую оценку, например, органные проявления, и исследование лабораторных аномалий. Можно проводить клиническую оценку и записывать/зашифровывать отклонения от нормальных результатов в соответствии со стандартами NCI-CTC и/или MedDRA. Органные проявления могут включать такие критерии, как аллергия/иммунология, кровь/костный мозг, сердечная аритмия, коагуляция и тому подобное, как описано, например, в общих терминологических критериях нежелательных явлений v3.0 (СТСАЕ). Лабораторные параметры, которые можно исследовать, включают, например, гематологию, клиническую химию, профиль коагуляции и анализ мочи, а также исследование других жидкостей организма, таких как сыворотка, плазма, лимфатическая или спинномозговая жидкость, ликвор и тому подобное. Таким образом, безопасность можно оценить, например, посредством физического осмотра, методов визуализации (т.е. ультразвукового исследования, рентгеновского исследования, КТ-сканов, магнито-резонансной томографии (МРТ), других измерений с помощью технических устройств (т.е. электрокардиограммы), показателей жизнедеятельности, путем измерения лабораторных параметров и записи нежелательных явлений. Например, нежелательные явления у отличных от шимпанзе приматов в применениях и способах согласно изобретению можно исследовать гистопатологическими и/или гистохимическими способами.
Вышеуказанные термины также перечислены, например, в Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived Pharmaceuticals S6; ICH Harmonised Tripartite Guideline; ICH Steering Committee meeting on July 16, 1997.
И наконец, в изобретении предложен набор, содержащий конструкцию антитела согласно изобретению или полученную в соответствии со способом согласно изобретению, фармацевтическую композицию согласно изобретению, полинуклеотид согласно изобретению, вектор согласно изобретению и/или клетку-хозяина согласно изобретению.
В контексте данного изобретения термин набор означает два или более компонентов, один из которых соответствует конструкции антитела, фармацевтической композиции, вектору или клетке-хозяину согласно изобретению, упакованным вместе в контейнере, приемнике или каким-либо другим образом. Следовательно, набор может быть описан как набор продуктов и/или принадлежностей, достаточный для достижения определенной цели, который может поступать в продажу в виде отдельной единицы.
Набор может содержать один или более приемников (таких как флаконы, ампулы, контейнеры, шприцы, бутылки, пакеты) любой подходящей формы, размера и из любого материала (предпочтительно водонепроницаемого, например, пластика или стекла), содержащих конструкцию антитела или фармацевтическую композицию согласно данному изобретению в подходящей для введения дозировке (смотрите выше). Набор может дополнительно содержать указания по применению (например, в форме вкладыша или инструкции по применению), средства для введения конструкции антитела согласно данному изобретению, такие как шприц, насос, инфузионное устройство и тому подобное, средства для восстановления конструкции антитела согласно изобретению и/или средства для разведения конструкции антитела согласно изобретению.
В изобретении также предложены наборы для устройства для однодозового введения. Набор согласно изобретению также может содержать первый приемник, содержащий высушенную/лиофилизированную конструкцию антитела, и второй приемник, содержащий водную готовую форму. В определенных вариантах реализации данного изобретения предложены наборы, содержащие однокамерные и многокамерные предварительно наполненные шприцы (например, шприцы с жидкостью или шприцы с лиофилизатом).
Следует отметить, что в контексте данного документа формы единственного числа включают множественное число, если иное четко не следует из контекста. Таким образом, например, ссылка на реагент включает один или более таких разных реагентов, а ссылка на способ включает ссылку на эквивалентные этапы и способы, известные специалистам в данной области техники, которые можно модифицировать или заменить на описанные в данном документе способы.
Если не указано иное, термин по меньшей мере, предваряющий ряд элементов, следует понимать как относящийся к каждому элементу в ряде. Специалисты в данной области техники признают наличие или смогут определить, используя всего лишь рутинные эксперименты, многие эквиваленты конкретным вариантам реализации изобретения, описанным в данном документе. Подразумевается, что такие эквиваленты включены в данное изобретение.
В контексте данного документа термин и/или включает значение и, или и все или любая комбинация элементов, объединяемых указанным термином.
В контексте данного документа термин около или приблизительно означает в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10% и более предпочтительно в пределах 5% заданной величины или диапазона. При этом он включает также конкретное число, например, около 20 включает 20.
Термины меньше чем или больше чем включают конкретное число. Например, меньше чем 20 означает меньше или равно. Аналогично, более чем или больше чем означает более или равно или больше или равно соответственно.
В тексте описания и в нижеприведенной формуле изобретения, если иное не следует из контекста,
- 44 043309 слово содержать и его вариации, такие как содержит и содержащий следует понимать как подразумевающие включение указанного целого числа или этапа или группы целых чисел или этапов, но не исключение любого другого целого числа или этапа или группы целых чисел или этапов. В контексте данного документа термин содержащий можно заменить термином вмещающий или включающий или иногда термином имеющий.
В контексте данного документа выражение состоящий из исключает любой элемент, этап или ингредиент, не указанный в заявляемом элементе. В контексте данного документа выражение состоящий преимущественно из не исключает материалы или этапы, которые не оказывают материального влияния на основные и новые характеристики заявляемого предмета.
В каждом случае любой из терминов содержащий, состоящий преимущественно из и состоящий из можно заменить любым из оставшихся двух терминов.
Следует понимать, что данное изобретение не ограничено конкретными методологиями, протоколами, материалами, реагентами и веществами и т.д., описанными в данном документе, и, следовательно, может варьироваться. Употребляемая в данном документе терминология используется только в целях описания конкретных вариантов реализации, и не подразумевает ограничения данного изобретения, которое определяется исключительно формулой изобретения.
Все публикации и патенты, цитируемые в тексте этого описания (включая все патенты, патентные заявки, научные публикации, спецификации производителей, инструкции и т.д.), выше или ниже, в полном объеме включены в данный документ посредством ссылки. Ничто в данном документе не следует воспринимать как признание того, что данное изобретение не имеет права противопоставлять такое описание на основании более раннего изобретения. В тех случаях, когда включенный посредством ссылки материал противоречит или не согласуется с данным описанием, это описание имеет приоритет относительно любого такого материала.
Лучшее понимание данного изобретения и его преимуществ обеспечат следующие примеры, приведенные исключительно в иллюстративных целях. Подразумевается, что примеры не ограничивают объем данного изобретения каким-либо образом.
Пример 1. Индуцированная BiTE® экспрессия CD69 на Т-клетках в отсутствие клеток-мишеней.
Выделенные МКПК от здоровых человеческих доноров культивировали с возрастающими количествами биспецифических HLE-конструкций антител к CDH19/CD3 или MSLN/CD3 в течение 48 ч. Экспрессию маркера активации CD69 на Т-клетках определяли с помощью иммуноокрашивания и проточной цитометрии и антиген-специфических конъюгатов mAb.
Независимую от мишени активацию Т-клеток в контексте повышающей регуляции CD69 наблюдали для всех анти-CDH 19 конструкций, но наиболее выраженной она была для молекул гетеро-Fc и кросстел. Повышение регуляции CD69 анти-CDH19-scFc-конструкцией происходило при более высоких концентрациях, а амплитуда была немного ниже по сравнению с другими конструкциями на основе Fc.
В случае анти-MSLN конструкций практически не наблюдали независимую от мишени активацию Т-клеток для scFc-содержащей молекулы, тогда как конструкция гетеро-Fc индуцировала сильное повышение регуляции CD69 на клеточной поверхности Т-клеток в отсутствие клеток-мишеней.
Независимую от мишени активацию Т-клеток, индуцируемую конструкциями BiTE®, содержащими одноцепочечный Fc или гетеро-Fc слияние в С-конце, оценивали для следующих конструкций:
Конструкции BiTE® (серийные разведения: 0,1 пМ - 2 мкМ)
a. MSLN scFc; 1,14 мг/мл;
b. MSLN гетеро-Fc; 1,02 мг.
Эффекторные клетки - человеческие МКПК (3 донора; #065, #823, #836 (scFc) #401, #415, #433 (гетеро-Fc); #590, #595, 598, #605 (Х-тело)).
Время инкубации - 48 ч.
Определение экспрессии CD69 на Т-клетках CD4+ и CD8+ с помощью проточного цитометра и антиген-специфических конъюгатов mAb. Результаты смотрите на фиг. 2.
Независимую от мишени активацию Т-клеток, индуцируемую конструкциями антител BiTE®, содержащими одноцепочечный Fc, гетеро-Fc или слияние кросстела в С-конце, оценивали для следующих конструкций:
Конструкции антител BiTE® (серийные разведения: 0,1 пМ - 2 мкМ)
c. CDH19 scFc; 245,3 мкг/мл,
d. CDH-19 гетеро-Fc; 1 мг/мл,
e. CDH19 Х-тело; 6,3 мг/мл.
Эффекторные клетки - человеческие МКПК (от 3 до 4 доноров; #386, #392, #401 (scFc) #282, #284, #287 (гетеро-Fc)).
Время инкубации - 48 ч.
Определение экспрессии CD69 на Т-клетках CD4+ и CD8+ с помощью проточного цитометра и антиген-специфических конъюгатов mAb. Результаты смотрите на фиг. 3.
Независимую от мишени активацию Т-клеток в контексте повышающей регуляции CD69 наблюда- 45 043309 ли для нескольких биспецифических конструкций, исследуемых в этих анализах. Повышающая регуляция CD69 в общем случае была более выражена для канонических конструкций антител BiTE®, молекул гетеро-Fc и кросстел по сравнению с соответствующими конструкциями scFc. Повышение регуляции
CD69 конструкциями scFc происходило в общем случае при немного больших концентрациях, а амплитуда была немного ниже по сравнению с другими двумя конструкциями на основе Fc.
В случае анти-CDH19-scFc-конструкции не наблюдали независимую от мишени активацию Тклеток, тогда как конструкции гетеро-Fc и Х-тела индуцировали сильное повышение регуляции CD69 на клеточной поверхности Т-клеток в отсутствие клеток-мишеней.
Кроме того, не наблюдали независимое от мишени повышение регуляции CD69 в анализе с применением анти-CD33 и анти-Flt-3 конструкций. Из-за экспрессии мишени на клетках миелоидной линии дифференцировки эти клетки удаляли перед проведением анализа. Эти данные свидетельствуют о том, что взаимодействие Fc-областей биспецифических конструкций с FcyR-экспрессирующими клетками может отвечать за независимую от мишени индукцию CD69 на Т-клетках.
Сильное повышение регуляции CD69 на Т-клетках анти-CD70-scFc-конструкцией в отсутствие опухолевых клеточных линий происходит вследствие экспрессии CD70 на Т-клетках.
Материалы и методы.
1. CD19.
Независимая от мишени активация Т-клеток, индуцируемая конструкциями антител BiTE®, содержащими одноцепочечный Fc, для следующей конструкции:
1. Конструкция антитела BiTE® (серийные разведения: 1,3 пМ - 20 нМ).
1. CD19-scFc.
2. Эффекторные клетки - человеческие МКПК (3 донора).
3. Время инкубации - 48 ч.
4. Анализ методом проточной цитометрии экспрессии CD69 на Т-клетках CD4+ и CD8+ с применением РЕ-Су7-конъюгированного mAb, специфического в отношении CD69.
2. CD20.
Независимую от мишени активацию Т-клеток, индуцируемую конструкциями антител BiTE®, содержащими одноцепочечный Fc, гетеро-Fc или слияние кросстела в С-конце, оценивали для следующих конструкций:
1. Конструкции антител BiTE® (серийные разведения: 1,3 пМ - 20 нМ).
1. CD20-hetFc (гетеро-Fc).
2. CD20-scFc.
3. CD20-Х-тело (кросстело CD20).
2. Эффекторные клетки - человеческие МКПК (3 донора).
3. Время инкубации - 48 ч.
4. Анализ методом проточной цитометрии экспрессии CD69 на Т-клетках CD4+ и CD8+ с применением РЕ-Су7-конъюгированного mAb, специфического в отношении CD69.
3. CD33.
Независимую от мишени активацию Т-клеток, индуцируемую конструкциями антител BiTE®, содержащими одноцепочечный Fc, гетеро-Fc или слияние кросстела в С-конце, оценивали для следующих конструкций:
1. Конструкции антител BiTE® (серийные разведения: 1,3 пМ - 20 нМ).
1. CD33-каноническое.
2. CD33-scFc.
3. CD33-hetFc.
4. CD33-Х-тело.
2. Эффекторные клетки - человеческие МКПК (3 донора).
3. Время инкубации - 48 ч.
4. Анализ методом проточной цитометрии экспрессии CD69 на Т-клетках CD4+ и CD8+ с применением РЕ-Су7-конъюгированного mAb, специфического в отношении CD69.
4. CDH19.
Независимую от мишени активацию Т-клеток, индуцируемую конструкциями антител BiTE®, содержащими одноцепочечный Fc, гетеро-Fc или слияние кросстела в С-конце, оценивали для следующих конструкций:
1. Конструкции антител BiTE® (серийные разведения: 1,3 пМ - 20 нМ).
1. CDH19-scFc.
2. CDH19-hetFc.
3. CDH19-Х-тело.
2. Эффекторные клетки - человеческие МКПК (3 донора).
3. Время инкубации - 48 ч.
4. Анализ методом проточной цитометрии экспрессии CD69 на Т-клетках CD4+ и CD8+ с примене-
- 46 043309 нием РЕ-Су7-конъюгированного mAb, специфического в отношении CD69.
5. MSLN.
Независимую от мишени активацию Т-клеток, индуцируемую конструкциями антител BiTE®, содержащими одноцепочечный Fc, гетеро-Fc или слияние кросстела в С-конце, оценивали для следующих конструкций:
1. Конструкции антител BiTE® (серийные разведения: 1,3 пМ - 20 нМ).
1. MSLN-scFc.
2. MSLN-hetFc.
3. MSLN-X-тело.
2. Эффекторные клетки - человеческие МКПК (3 донора).
3. Время инкубации - 48 ч.
4. Анализ методом проточной цитометрии экспрессии CD69 на Т-клетках CD4+ и CD8+ с применением РЕ-Су7-конъюгированного mAb, специфического в отношении CD69.
6. EGFRvIII.
Независимую от мишени активацию Т-клеток, индуцируемую конструкциями антител BiTE®, содержащими одноцепочечный Fc или гетеро-Fc, оценивали для следующих конструкций:
1. Конструкции антител BiTE® (серийные разведения: 1,3 пМ - 20 нМ).
1. EGFRvIII-каноническое.
2. EGFRvIII-scFc.
3. EGFRvIII-hetFc.
2. Эффекторные клетки - человеческие МКПК (3 донора).
3. Время инкубации - 48 ч.
4. Анализ методом проточной цитометрии экспрессии CD69 на Т-клетках CD4+ и CD8+ с применением РЕ-Су7-конъюгированного mAb, специфического в отношении CD69.
7. DLL3.
Независимую от мишени активацию Т-клеток, индуцируемую конструкциями антител BiTE®, содержащими одноцепочечный Fc или гетеро-Fc, оценивали для следующих конструкций:
1. Конструкции антител BiTE® (серийные разведения: 1,3 пМ - 20 нМ).
1. DLL3-каноническое.
2. DLL3-scFc.
3. DLL3-hetFc.
2. Эффекторные клетки - человеческие МКПК (3 донора).
3. Время инкубации - 48 ч.
4. Анализ методом проточной цитометрии экспрессии CD69 на Т-клетках CD4+ и CD8+ с применением РЕ-Су7-конъюгированного mAb, специфического в отношении CD69.
8. CD70.
Независимую от мишени активацию Т-клеток, индуцируемую конструкциями антител BiTE®, содержащими одноцепочечный Fc, оценивали для следующей конструкции:
1. Конструкция антитела BiTE® (серийные разведения: 1,3 пМ - 20 нМ).
1. CD70-scFc.
2. Эффекторные клетки - человеческие МКПК (3 донора).
3. Время инкубации - 48 ч.
4. Анализ методом проточной цитометрии экспрессии CD69 на Т-клетках CD4+ и CD8+ с применением РЕ-Су7-конъюгированного mAb, специфического в отношении CD69.
9. FLT3.
Независимую от мишени активацию Т-клеток, индуцируемую конструкциями антител BiTE®, содержащими одноцепочечный Fc, оценивали для следующей конструкции:
1. Конструкция антитела BiTE® (серийные разведения: 1,3 пМ - 20 нМ).
1. FLT3-scFc.
2. Эффекторные клетки - человеческие МКПК (3 донора; без клеток CD14+/CD33+).
3. Время инкубации - 48 ч.
4. Анализ методом проточной цитометрии экспрессии CD69 на Т-клетках CD4+ и CD8+ с применением РЕ-Су7-конъюгированного mAb, специфического в отношении CD69.
Пример 2.
Очищенные конструкции антител BiTE® наносили на планшет Maxisorb в снижающейся концентрации (100 нМ, 1:4 разведение). После 3х промывок ФСБ-Т и блокирования ФСБ/3% (мас./об.) БСА (60 мин, 37°С) объединенную человеческую плазму инкубировали в течение 60 мин, при 80 об/мин при комнатной температуре. После 3х промывок добавляли мышиное моноклональное антитело, специфическое в отношении субъединицы А человеческого C1q (CC1q) (Thermo MA1-83963, 1:500) в течение 60 мин, при 80 об/мин при комнатной температуре, после описанных этапов промывки козье антимышиное FcPOX mAb (1:5000) инкубировали в течение 60 мин, при 80 об/мин при комнатной температуре. После
- 47 043309 дополнительной промывки инкубировали ТМБ-субстрат и прекращали после колориметрической реакции путем добавления H2SO4. Поглощение определяли на 450 нм.
Результат. Как изображено на фиг. 4, при высоких концентрациях конструкция BiTE® на основе гетеро-Fc (квадраты) демонстрировала более высокие сигналы связывания в отношении человеческого CClq по сравнению с конструкцией BiTE® на основе одноцепочечного Fc (треугольники). В качестве отрицательного контроля использовали каноническое BiTE® (круги), которое не демонстрировало существенного связывания CClq.
Пример 3. Фармакокинетика конструкций антител BiTE®, слитых с продлевающими время полужизни модальностями.
Различные связывающие мишень конструкции антител BiTE® сливали с четырьмя разными продлевающими время полужизни компонентами. Все разные HLE-варианты, доступные для конструкции антитела BiTE®, исследовали на яванских макаках в контексте фармакокинетических (ФК) исследований. Их последовательно назвали BiTE®-scFc, BiTE®-hetFc, BiTE®-HALB, В1ТЕ®-Х-тело, а также каноническое BiTE®, в соответствии с продлевающей время полужизни модальностью, присоединенной к связывающей мишень конструкции. Соответствующая номенклатура этих молекул кратко обобщена в табл. 4 ниже.
Таблица 4
Номенклатура соединений однодозовых конструкций антител BiTE®
синоним соединения название исследуемого соединения
Соединение 1а CD33-scFc
Соединение 1Ь CD33-hetFc
Соединение 1с CD33-HALB
Соединение 2а MSLN-scFc
Соединение 2Ь MSLN-hetFc
Соединение 2с MSLN-HALB
Соединение 2d MSLN-X-тело
Соединение За CDH19-scFc
Соединение ЗЬ CDH19-hetFc
Соединение Зс CDH19-HALB
Соединение 3d CDH19-H6
Соединение 4а CD20-scFc
Соединение 4Ь CD20-hetFc
Соединение 5а DLL3-scFc
Соединение 5Ь DLL3-hetFc
Соединение 5с DLL3-HALB
Соединение 6а EGFRvIIICC-SCFC
Соединение 6Ь EGFRvIIIcc-HALB
Соединение 7 FLT3-scFc
Соединение 8 CD70-scFc
Соединение 9 CD19cc-scFc
Конструкции антител BiTE®-HLE вводили в виде внутривенной болюсной инъекции (соединения lb, 2a-d, За/b, 4а/Ь, 5а-5с, 7-9) и внутривенной инфузии (соединения 1а, 1с, Зс/d, ба/b, каждое в виде 30минутной инфузии). Конструкции антител BiTE® вводили в линейном, фармакокинетически релевантном диапазоне доз, составляющем от 3 мкг/кг до 6 мкг/кг, 12 мкг/кг и 15 мкг/кг, соответственно.
Для возможности сравнения приведенные сывороточные концентрации нормализованы относи
-48 043309 тельно дозы и нормализованы относительно молекулярной массы (описываемой в нмолях).
В случае каждого из вышеприведенных соединений исследовали группу из по меньшей мере двухтрех животных. Собирали образцы крови и готовили сыворотку для определения сывороточных концентраций. Сывороточные уровни конструкций антител BiTE® определяли с помощью иммуноанализа. Анализ проводили путем захвата конструкции антитела BiTE® посредством ее целевого компонента, тогда как антитело, направленное против CD3-связывающей части конструкции, использовали для выявления. Профили сывороточная концентрация - время использовали для определения ФК-параметров.
Соответствующую конфигурацию исследования корректировали относительно характеристик конструкций антител BiTE®.
Продолжительность исследования составляла 1 неделю или 2 недели. Моменты сбора образцов крови могут немного варьироваться и приведены для обеих конфигураций в табл. 5 ниже.
Таблица 5 Время сбора образцов крови во время ФК-исследований. Время может варьироваться между одиночными исследованиями. Время, обозначенное звездочкой, является обязательным и общепринятым для всех исследований
время сбора образцов крови 1-недельная продолжительность исследования [ч] время сбора образцов крови 2-недельная продолжительность [ч]
0,05/0,085* 0,05/0,085*
0,25 0,25
0,5 0,5
1 1
2 2
4* 4*
8 8
16 16
24* 24*
48* 48*
72* 72*
96 96
120 120
144 144
168* 168*
216
240
264
336*
Фармакокинетика шестнадцати конструкций антител BiTE®-HLE приведена в качестве примеров. Группа каждого из соединений представляет одну конструкцию антитела BiTE®, слитую с scFc-, hetFc-, HSA- (человеческим альбумином), или кросстело-Fc-формат. Для всех белков сывороточные уровни подлежали количественной оценке для всех моментов времени у всех животных после введения конструкции антитела BiTE®-HLE. ФК-профили демонстрируют двухфазное, экспоненциальное снижение после введения каждого отдельного исследуемого соединения (фиг. 5).
Фармакокинетические параметры определяли, используя стандартные методы некомпартментного анализа (НКА). Используя некомпартментный анализ, оценили следующие ФК-параметры: ППКбеск. (площадь под кривой сывороточная концентрация - время), Vss (объем распределения в стационарном состоянии), CL (системное выведение) и терминальное t1/2 (терминальное время полужизни).
ФК-параметры для каждого исследуемого соединения обобщены в виде среднего по n=2 и n=3 соответственно в табл. 6 ниже.
- 49 043309
Таблица 6
Фармакокинетические параметры различных HLE-вариантов для разных связывающих мишень __________________конструкций BiTE® у яванских макаков__________________
и с следуемое соединение терминальное tl/2 [ч] ППК^еск- [нормализация к 15 мкг/кг] [ч*нг/мл] С1 [мл/ч/кг] Vss [мл/кг]
Соединение 1а 167 9981 1,4 256
Соединение 1b 95 6159 2,4 235
Соединение 1с 47 4498 3,3 161
Соединение 2а 213 41173 0,4 89
Соединение 2Ь 116 18745 0,8 78
Соединение 2с 77 28928 1,0 65
Соединение 2d 77 9825 1,5 112
Соединение За 61 4109 3,7 129
Соединение ЗЬ 59 4561 3,3 78
Соединение Зс 51 2769 6,8 299
Соединение 3d 3 510 30, 0 653
Соединение 4а 97 7816 1,9 181
Соединение 4Ь 62 3606 4,2 292
Соединение 5а 234 30954 0,5 144
Соединение 5Ь 173 18299 0,8 166
Соединение 5с 142 26418 0,6 103
Соединение 6а 97 15854 1,0 103
Соединение 6Ь 48 77271 1,0 64
Соединение 7 64 1971 7,6 395
Соединение 8 122 17093 0,9 119
Соединение 9 210 6729 2,2 540
В целом, ППКбеск для разных связывающих мишень BiTE®, слитых с -scFc, -hetFc, HSA- или модальностью кросстело-HLE, соответственно, находилась в диапазоне от 1971 ч*нг/мл до 77271 ч*нг/мл в зависимости от типа мишени BiTE®. Все проанализированные HLE-слияния достигали значений системного выведения от 0,4 до 7,6 мл/ч/кг. Соответствующий объем распределения находился в диапазоне от 64 до 540 мл/кг. Соединение 3d, каноническое, связывающее мишень соединение 3 BiTE® без продления времени полужизни включено в качестве стандарта. Конструкции антител BiTE® без продления времени полужизни демонстрируют быстрое выведение, низкую сывороточную представленность и, как следствие, короткое терминальное время полужизни. Сравнение терминального времени полужизни в зависимости от модальности обобщено в табл. 7.
-50043309
Таблица 7
Сравнение терминального времени полужизни в зависимости от модальности
После исследования до четырех продлевающих время полужизни (HLE) компонентов для каждого нацеливающего BiTE®, становится понятно, что компонент -scFc демонстрирует повышение t1/2 по сравнению с соответствующими другими продлевающими время полужизни компонентами после введения одной низкой дозы 6, 10, 12 и 15 мкг/кг (смотрите фиг. 6).
Пример 4.
В предварительно составленных лекарственных веществах, содержащих очищенные конструкции MSLN-hALB, MSLN-hFc и MSLN-scFc соответственно, проводили замену буфера посредством ультрафильтрации/диафильтрации с применением мембран с номинальным отсечением по молекулярной массе (НОММ) 10 кДа. Конечную готовую форму получали путем добавления концентрированных исходных растворов. Полученные в результате готовые формы для каждой конструкции приведены в табл. 8. Концентрация целевого белка составляла 1,0 мг/мл. Приготовленные конструкции MSLN наливали до 1 мл во флаконы из стекла типа I, которые закрывали бутилкаучуковыми пробками и обжимали алюминиевыми колпачками. Наполненные флаконы инкубировали при 20, 5, 25 и 37°С. Один флакон с каждой версией подвергали пяти циклам замораживания и размораживания (З/Р). Целевая температура замораживания составляла 29°С. Целевая температура размораживания составляла 2°С. Скорость изменения составляла приблизительно 0,3 K/мин.
Подготовленные сотрудники оценивали видимые частицы в соответствии с методом, описанным Ph Eur 2.9.20. Число видимых частиц на флакон приведено в табл. 8. Число видимых (крупнее 125 мкм) белковых частиц было больше для конструкции MSLN-hFc по сравнению как с конструкцией MSLN-hALB, так и MSLN-scFc.
Таблица 8
Число видимых белковых частиц на флакон для подверженных и не подверженных стрессу (Т0) образцов, содержащих разные конструкции BiTE® против мезотелина (MSLN) с продленным временем полужизни
Конструкция hALB hFc scFc
Готовая форма K60RTrT K60RTrT G40MSUT K60RTrT G40MSUT
Число видимых (>125 мкм) белковых частиц на флакон
ТО 0 0 1 0 0
5 циклов З/Р 0 2 2 0 1
2н 5°С 0 2 2 0 0
2н 25°С 0 2 1 0 0
2н 37°С 0 2 2 0 0
4н -20°С 0 2 1 0 0
4н 5 °C 0 1 2 0 0
4н 25°С 0 2 2 0 0
4н 37°С 0 2 2 0 0
Вышеописанные образцы также анализировали методом эксклюзионной ультравысокоэффективной хроматографии (ЭХ-УЭЖХ), чтобы количественно оценить процентное содержание высокомолекулярных компонентов (ВМК). ЭХ-УЭЖХ проводили на УЭЖХ-системе AcquityH-Class (Waters), используя 150 мм колонку Acquity UPLC BEH200 SEC (Waters). Температура колонки была установлена на 25°С. Разделение размерных вариантов обеспечивали применением изократического метода со скоростью по- 51 043309 тока 0,4 мл/мин. Подвижная фаза состояла из 100 мМ фосфата натрия, 250 мМ NaCl при pH 6,8. Время анализа составляло в целом 6,0 мин. Образцы держали при 8°С в автодозаторе до проведения анализа. Инжектировали общее количество белка 3 мкг. Чтобы избежать загрязнения после каждого образца проводили промежуточную инжекцию 40% ацетонитрила. Выявление базировалось на флуоресцентной эмиссии (возбуждение на 280 нм, эмиссия на 325 нм). Интегрирование пиков проводили с помощью программного обеспечения Empower®. Относительная площадь под кривой ВМК представлена в табл. 9.
Конструкции на основе Fc демонстрировали более низкое содержание ВМК в варианте готовой формы G40MSuT, чем в K60RTrT, независимо от стрессовых условий. Стало очевидно, что конструкция MSLN-scFc содержала меньше ВМК, чем MSLN-hFc в обоих препаратах G40MSuT, а также K60RTrT. MSLN-scFc в своей предпочтительной готовой форме (G40MSuT) была менее предрасположена к образованию ВМК, чем MSLN-hALB, приготовленная в K60RTrT. В предыдущих экспериментах этот буфер демонстрировал улучшенный стабилизирующий потенциал для конструкций на основе hALB.
Таблица 9
Обобщенная информация по содержанию ВМК в подверженных и не подверженных стрессу (ТО) препаратах MSLN hALB, hFc и -scFc, определенному с помощью ЭХ-УЭЖХ
Конструкция hALB hFc scFc
Готовая форма K60RTrT K60RTrT G40MSuT K60RTrT G40MSuT
%вмк
то 1, 8 6,7 3,3 2,5 1,3
5 циклов 3/Р 2,0 7,2 4,1 3,0 1,5
2н 5°С н. и. Н . И - н. и. 2,9 1,1
2н 25°С н. и. 6, 6 2,7 2,4 0,5
2н 37°С 2, 6 6,3 2,1 2,7 0,3
4н -20°С 5, 9 8,7 1,6 6, 6 0,3
4н 5°С 2,0 8,2 2,8 3,6 0,6
4н 25°С 2,2 6,8 2,6 2,7 0,4
4н 37°С 3,5 7,6 1,9 4,3 0,3
н.и. = не исследовано.
Распространенность химических модификаций после теплового стресса (инкубации при 37°С) отслеживали с помощью пептидного картирования. Образцы белка ферментативно расщепляли, а полученные в результате пептиды разделяли, используя обращенно-фазовую хроматографию. Элюат из колонки инжектировали непосредственно в источник ионов масс-спектрометра для идентификации и количественного определения пептидов.
Для достижения максимального покрытия проводили два отдельных ферментативных расщепления: одно трипсином, а одно химотрипсином. В каждом случае белки денатурировали гуанидиний хлоридом, а затем восстанавливали дитиотреитолом (ДТТ). После инкубации в ДТТ свободные цистеиновые остатки алкилировали путем добавления йодоуксусной кислоты. Затем для образцов проводили замену буфера на 50 мМ Трис, pH 7,8, для расщепления. Трипсин и химотрипсин добавляли в отдельные реакционные пробирки в соотношении 1:10 (образец:фермент) каждого. Расщепление образцов проводили в течение 30 мин при 37°С и гасили реакцию добавлением трифторуксусной кислоты.
мкг каждого продукта расщепления отдельно инжектировали в обращенно-фазовую колонку Zorbax SB-C18 (Agilent #859700-902), уравновешенную в 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты (МК). Применяли 156-минутный градиент из до 90% ацетонитрила, содержащего 0,1% МК, для элюирования пептидов непосредственно в источник ионов для электрораспыления масс-спектрометра Q-Exactive Plus (Thermo Scientific). Данные получали в зависимом от данных режиме, используя метод топ-12, в котором за полным сканированием (разрешение 70 000; диапазон сканирования 200 2000 m/z) следует индуцируемая высокоэнергетическим соударением диссоциация (HCD) 12 наиболее распространенных ионов (разрешение 17 500).
Пептиды идентифицировали на основании точных масс- и тандемных масс-спектров, используя внутрилабораторное программное обеспечение. Результаты идентификации подтверждали вручную. Относительные количества модифицированных и немодифицированных пептидов рассчитывали на основании распространенности ионов, используя программное обеспечение Pinpoint (Thermo Scientific).
Процентное содержание химических модификаций определяющих комплементарность областей (CDR) и продлевающей время полужизни части (hALB или Fc), определенное в препаратах MSLN-hALB,
-52043309
-hFc и -scFc, приведено в табл. 10. При сравнении аналогичных условий приготовления становится очевидно, что в целом химические модификации были наименее распространены в scFc-конструкциях.
Таблица 10
Обобщенная информация по химическим модификациям в подверженных и не подверженных стрессу (Т0) препаратах MSLN-hALB, -hFc , и -scFc, определенным с помощью пептидного картирования
Конструкция hALB hFc scFc
Готовая форма K60RTrT K60RTrT G40MSuT K60RTrT G40MSuT
%N101 деамидирования (CDR)
ТО о, 1 0,2 0,2 0,2 0,2
2н 37°С 0,7 0,8 3, 0 0,7 3,2
4н 37°С 1,3 H . И - 8,5 H . и . 6,4
%N162 деамидирования (CDR)
ТО 3, 0 1,7 1, 9 2,3 2,5
2н 37°С 15,9 11,6 2,7 15,0 3,3
4н 37°С 26,8 н. и . 3,7 н. и . 4,1
%М27 9 окисления (CDR)
ТО 0, 6 1,4 1, 6 0,6 ι,ο
2н 37°С 1,2 0,8 0, 8 0,6 ι,ο
4н 37°С 0, 9 Η . И - 0, 8 Η . и . 0,6
%N348 деамидирования (CDR)
ТО 0,5 3,2 3,3 0,5 0,9
2н 37°С 20,5 21,6 1, 9 9,4 1,3
4н 37°С 22,8 н. и . 2,0 н. и . 2,9
%N351 деамидирования (CDR)
ТО 0,2 2,9 2, 6 0,5 ι,ο
- 53 043309
2н 37°С 6, 6 12,7 0, 9 з, 8 0,4
4н 37 5С 8,7 н. и. 0, 8 н. и. 0,8
%М530 окисления (Fc)
ТО н. п. 3,9 4,1 2, 6 3,2
2н 37 н. п. 9,0 3, 1 4, 0 4,3
4н 37 н. п. н. и. 3, 4 н. И . 3,5
%N603 деамидирования (Fc) I
ТО н. п. 1,3 1, 9 1, 3 1,4
2н 37 5С н. п. 7,9 4, 6 7, 0 5,6
4н 37 3С н. п. н. и. 6, 9 н. и. 8,1
%М706 окисления (Fc)
ТО н. п. 3,2 3, 6 1, . 5 2,1
2н 37 3С н. п. 6,0 2,8 2, . 1 2,5
4н 37‘ 3С н. п. н. и. 2, 6 н. И . 2,0
%М587 окисления (hALB)
ТО 1, 0 н. п. н. п. н. п. н. п.
2н 37‘ 3С 2,2 н. п. н. п. н. п. н. п.
4н 37‘ 3С 2,3 н. п. н. п. н. п. н. п.
%М623 окисления (hALB)
ТО 1, 9 н. п. н. п. н. п. н. п.
2н 37‘ Зс 2,4 н. п. н. п. н. п. н. п.
4н 37‘ Зс 3, 0 н. п. н. п. н. п. н. п.
%М798 окисления (hALB)
ТО 1, 4 н. п. н. п. н. п. н. п.
2н 37‘ Зс 3,3 н. п. н. п. н. п. н. п.
4н 37‘ Зс 3,5 н. п. н. п. н. п. н. п.
%М8 2 9 окисления (hALB)
ТО 8,9 н. п. н. п. н. п. н. п.
2н 37‘ Зс 42,9 н. п. н. п. н. п. н. п.
4н 37‘ Зс 44,1 н. п. н. п. н. п. н. п.
н.п. = не применимо; н.и. = не исследовано.
Пример 5.
Конструкции MSLN-hALB, -hFc, -scFc, приготовленные так, как описано в примере 4, подвергали эксперименту со скачком рН. Концентрация исходных материалов составляла 1,0 мг/мл. В стеклянный флакон наливали объем 0,38 мл каждого стартового материала. После предварительного кондиционирования при 37°С растворы дополняли 20-кратным объемом фосфатно-солевого буфера (ФСБ), который состоял из 0,090 М фосфата калия, 0,480 М фосфата натрия (оба двухосновные), 0,052 М хлорида калия и 2,76 М NaCl. Дополненные образцы инкубировали при 37°С в течение двух недель. После инкубации их анализировали с помощью ЭХ-УЭЖХ, используя метод, описанный в примере 4, а процентное содержание ВМК приведено в табл. 11. При сравнении всех конструкций, приготовленных в K60RTrT, содержание ВМК возрастало в следующем порядке: hALB < scFc < hFc. Конструкция MSLN-scFc также демонстрировала более низкое содержание ВМК, чем MSLN-hFc при приготовлении в G40MSuT.
Таблица 11 Обобщенная информация по содержанию ВМК в подверженных стрессу (скачок рН+2н 37°С) препаратах ______MSLN-hALB, -hFc и -scFc, определенному с помощью ЭХ-УЭЖХ______
Конструкция hALB hFc scFc
Готовая форма K60RTrT K60RTrT G40MSuT K60RTrT G40MSUT
%вмк
2н 37°С 1,5 8,3 7,1 5,4 5,1
- 54 043309
Пример 6.
Конструкции MSLN-hALB, -hFc, -scFc, приготовленные так, как описано в примере 4, подвергали стрессу, вызываемому встряской. Концентрация исходных материалов составляла 1,0 мг/мл. Объем 0,5 мл каждого раствора фильтровали через соответствующий 0,22 мкм фильтр и наливали во флаконы из стекла 3cc. Флаконы помещали в пластиковую коробку, убедившись, что флаконы не смещаются внутри коробки во время встряски. Коробку помещали на орбитальный встряхиватель. Образцы встряхивали при 500 об/мин в течение 65 ч. Видимые частицы оценивали в соответствии с методом, описанным Ph Eur 2.9.20. Этот метод осуществляли подготовленные сотрудники. Число видимых частиц на флакон приведено в табл. 12. Видимые белковые частицы наблюдали только в препаратах MSLN-hFc.
Таблица 12
Число видимых белковых частиц на флакон в подверженных встряске образцах
Конструкция hALB hFc scFc
Готовая форма K60RTrT K60RTrT G40MSUT K60RTrT G40MSuT
Число видимых (>125 мкм) белковых частиц на флакон
65 ч, 500 об/мин 0 1 1 0 0
Вышеуказанные образцы также анализировали методом эксклюзионной ультравысокоэффективной хроматографии (ЭХ-УЭЖХ), чтобы количественно оценить процентное содержание высокомолекулярных компонентов (ВМК). Применяли тот же метод, который описан в примере 4. Содержание ВМК в образцах после встряски приведено в табл. 13. Образование ВМК было наиболее выражено для конструкции MSLN-hFc при сравнении препаратов K60RTrT. ВМК были больше распространены в случае конструкции MSLN-hFc, чем MLSN-scFc.
Таблица 13
Обобщенная информация по содержанию ВМК в подверженных стрессу (скачок рН+2н 37°С) препаратах MSLN-hALB, -hFc и -scFc, определенному с помощью ЭХ-УЭЖХ
Кон струкция hALB hFc scFc
Готовая форма K60RTrT K60RTrT G40MSuT K60RTrT G40MSuT
%вмк
65 ч, 500 об/мин 1, 8 5,8 2,4 1,8 0,3
Пример 7.
Конструкции MSLN-hALB, -hFc, -scFc, приготовленные так, как описано в примере 4, подвергали воздействию видимого и УФА-света (фотостресс). Во всех препаратах общая концентрация белка составляла 1 мг/мл. Белковые растворы фильтровали через фильтр с размером пор 0,22 мкм и наливали в 0,5 мл флаконы из стекла типа I. Конструкции MSLN-hALB и -scFc подвергали двум разным испытаниям, включающим 0,2 Млк видимого света/25 Вт*ч/м2 УФА-света и 1,2 Млк видимого света/173 Вт*ч/м2 соответственно. Конструкцию MSLN-hFc подвергали двум разным испытаниям, включающим 0,2 Млк видимого света без УФА-света и 1,2 Млк видимого света/30 Вт*ч/м2 УФА-света соответственно. Температуру в камере устанавливали на 25°С. После воздействия света образцы анализировали путем визуального осмотра (табл. 14), ЭХ-УЭЖХ (табл. 15) и пептидного картирования (табл. 16). Вышеуказанные методы осуществляли в соответствии с процедурами, описанными в примере 4. Хотя конструкции мишень MSLN-hALB и -scFc подвергали воздействию более высоких доз УФА-света, видимых белковых частиц не наблюдали, тогда как образцы MSLN-hFc демонстрировали по одной видимой белковой частице на флакон в обоих испытаниях, независимо от приготовления.
- 55 043309
Таблица 14
Обобщенная информация по числу видимых белковых частиц на флакон в препаратах MSLN-hALB,
-hFc и -scFc, определенному после воздействия света
Конструкция hALB hFc scFc
Готовая форма K60RTrT K60RTrT G40MSUT K60RTrT G40MSUT
Число видимых (>125 мкм) белковых частиц на флакон
ТО 0 0 1 0 0
Испытание 1 О11 12> 12> о11 о11
Испытание 2 о3’ ]_ 4) ]_4) о3’ о3’
1) 0,2 Млк видимого света/25 Вт*ч/м2 УФА-света, 2) 0,2 Млк видимого света без УФА-света, 3) 1,2 Млк видимого света/173 Вт*ч/м2, 4) 1,2 Млк видимого света/30 Вт*ч/м2.
Количество ВМК возрастало в следующем порядке: MSLN-hALB < -scFc < -hFc, когда белок был приготовлен в K60RTrT. Количество ВМК могло быть снижено для конструкций на основе Fc при приготовлении в G40MSuT. При этом ВМК снова были менее выражены для конструкции MSLN-scFc. Оказалось, что конструкция мишень MSLN-hFc в особенности чувствительна к воздействию УФА-света.
Таблица 15 Обобщенная информация по содержанию ВМК в препаратах MSLN-hALB, -hFc и -scFc, ____________определенному после воздействия света с помощью ЭХ-УЭЖХ____________
Конструкция hALB hFc scFc
Готовая форма K60RTrT KGORTrT G40MSUT KGORTrT G40MSuT
%вмк
то 1,8 6,7 3, 3 2,5 1,3
Испытание 1 1,811 6, 32) 2,52) 2,11J 0,4υ
Испытание 2 2,03) 11, 04) 2,14) 2,43) 0,33>
1Г7ГТ7------------------, 2 *------------------------------------------------) 0,2 Млк видимого света/25 Вт*ч/м УФА-света, 2) 0,2 Млк видимого света без УФА-света, 3) 1,2 Млк видимого света/173 Вт*ч/м2, 4) 1,2 Млк видимого света/30 Вт*ч/м2.
Процентное содержание химических модификаций определяющих комплементарность областей (CDR) и продлевающей время полужизни части (hALB или Fc), определенное в препаратах MSLN-hALB, -hFc и -scFc, приведено в табл. 16. При сравнении аналогичных условий приготовления становится очевидно, что в целом химические модификации были наименее распространены в scFc-конструкциях.
- 56 043309
Таблица 16
Обобщенная информация по химическим модификациям в препаратах MSLN-hALB, -hFc и -scFc, определенным после воздействия света с помощью пептидного картирования
Конструкция hALB hFc scFc
Готовая
КбОИТгТ КбОИТгТ G40MSUT КбОИТгТ G40MSUT
форма
%N101 деамидирования (CDR)
ТО о, 1 0,2 0,2 0,2 0,2
Испытание 1 0,24) н. и. 0,32) н. и. 0,54)
Испытание 2 0,23> н. и. 0,64> н. и. 0,73>
%N162 деамидирования (CDR)
ТО 3, 0 1,7 1, 9 2,3 2,5
Испытание 1 3, О1’ н. и. 2,12) н. и. 2,71’
Испытание 2 3,63) н. и. 3,14> н. и. 2,83)
%М279 окисления (CDR)
ТО 0, 6 1,4 1, 6 0,6 1,0
Испытание 1 0,81’ н. и. 2,62) н. и. 0, 61’
Испытание 2 1,03> н. и. 6,34> н. и. 0,73>
%N348 деамидирования (CDR)
ТО 0,5 3,2 3,3 0,5 0,9
Испытание 1 0,41’ н. и. 2,72> н. и. 0,24>
Испытание 2 0,93) н. и. 3,94> н. и. 0,23)
%N351 деамидирования (CDR)
ТО 0,2 2,9 2, 6 0,5 1,0
Испытание 1 0,41’ н. и. 2,02) н. и. 0, З1’
Испытание 2 0,53> н. и. 2,64) н. и. о,з3>
%М530 окисления (Fc)
ТО н. п. 3,9 4,1 2,6 3,2
Испытание 1 н. п. н. и. 7,62) н. и. 3, I1’
Испытание 2 н. п. н. и. 21,84) н. и. 4,13>
%М706 окисления (Fc)
ТО н. п. 3,2 3, 6 1,5 2,1
Испытание 1 н. п. н. и. 6,52> н. и. 1, 81’
Испытание 2 н. п. н. и. 17,84) н. и. 2,73>
%М587 окисления (hALB)
ТО 1, 0 н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 1 1,5 н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 2 2,4 н. п. н. п. н. п. н. п.
%М623 окисления (hALB)
ТО 1, 9 н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 1 4,0 н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 2 4,1 н. п. н. п. н. п. н. п.
%М7 98 окисления (hALB)
ТО 1, 4 н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 1 2,1 н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 2 3, 1 н. п. н. п. н. п. н. п.
%М8 2 9 окисления (hALB)
ТО 8,9 н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 1 31,0 н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 2 25,2 н. п. н. п. н. п. н. п.
н.п. = не применимо; н.и. = не исследовано.
- 57 043309
Пример 8.
Конструкцию MSLN-hALB готовили в K60RTrT, а конструкцию MSLN-scFc готовили в G40MSuT в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. Общая концентрация белка составляла 0,05 мг/мл. Стеклянные (боросиликат, тип I, 13 мм Зсс флакон от West, арт. № 68000375) и полипропиленовые контейнеры для испытаний (2 мл с О-кольцом, например, от Sarstedt, арт. № 72.694.005) наполняли 500 мкл исследуемого раствора. Исследуемый раствор оставляли на пять минут в первом контейнере для испытаний. Затем отбирали 150 мкл аликвоту для анализа. Оставшийся исследуемый раствор (350 мкл) последовательно переносили из одного контейнера для испытаний в следующий (всего пять контейнеров). В каждом флаконе раствор оставляли на пять минут перед следующим переносом. На каждом этапе переноса использовали один и тот же наконечник для пипетки. Такое же испытание проводили, используя 30 мл поликарбонатные бутылки (Nalgene, PCS-000295 с крышкой, PP/20-415/ZTPE). В случае этого типа контейнера первый контейнер наполняли 5 мл. После отбора 150 мкл аликвоты оставшийся объем переносили из одного контейнера для испытаний в следующий (в соответствии с процедурой, описанной выше). Образцы, полученные из контейнера #1 и #5 анализировали с помощью ЭХ-УЭЖХ (методом, аналогичным описанному в примере 4). Дополнительно проводили выявление белка с помощью детектора с ФДМ (280 нм), чтобы определить концентрацию белков. Процентное восстановление белка из каждого контейнера для испытаний приведено в табл. 17. Было показано, что восстановление белка было более выражено для конструкции MSLN-scFc, чем для конструкции MSLN-hALB, независимо от типа контейнера.
Таблица 17 Восстановление белка из разных типов контейнеров для конструкций MSLN-hALB и -scFc, ___________определенное с помощью ЭХ-УЭЖХ___________
Конструкция hALB scFc
Готовая форма K60RTrT G40MSuT
%Восстановления белка (от номинального)
Стекло типа I 80,0 92,0
Полипропилен 87,0 97,3
Поликарбонат 87,0 96, 0
Пример 9.
Конструкцию MSLN-hALB готовили в K60RTrT, а конструкцию MSLN-scFc готовили в K60RTrT и G40MSuT в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. Общая концентрация белка составляла 1,0 мг/мл. 1950 мкл каждого исследуемого раствора дополняли 50 мкл 1000 м.д. кремниевого стандартного раствора (Specpure от AlfaAesar, Арт. № 38717), что приводило к получению 25 м.д. дополненного образца. Не дополненный исследуемый раствор служил в качестве контрольного образца. Дополненный исследуемый раствор с добавкой, а также контрольный образец наливали в Зсс флаконы из стекла типа I и инкубировали при 37°С в течение 24 ч. Все образцы анализировали с помощью ЭХ-УЭЖХ в соответствии с методом, описанным в примере 4, чтобы оценить количества ВМК (табл. 18). При приготовлении в K60RTrT, конструкции MSLN-hALB и -scFc демонстрировали аналогичное повышение числа ВМК после добавления кремния.
Таблица 18 Обобщенная информация по содержанию ВМК в препаратах MSLN-hALB и -scFc, определенному с помощью ЭХ-УЭЖХ после дополнения 25 м.д, кремния
Конструкция hALB scFc
Готовая форма K60RTrT K60RTrT G40MSUT
Δ %ВМК (по сравнению с не дополненным контролем)
25 м. д. дополнение 1, 0 1,0 0,2
Пример 10.
В предварительно составленных лекарственных веществах, содержащих очищенные конструкции CD33cc-hALB, CD33cc-hFc и CD33cc-scFc соответственно, проводили замену буфера посредством ультрафильтрации/диафильтрации с применением мембран с номинальным отсечением по молекулярной массе (НОММ) 10 кДа. Конечную готовую форму получали путем добавления концентрированных исходных растворов. Полученные в результате готовые формы для каждой конструкции приведены в табл. 19. Концентрация целевого белка составляла 1,0 мг/мл. Приготовленные конструкции CD33cc- наливали до 1 мл во флаконы из стекла типа I, которые закрывали бутилкаучуковыми пробками и обжимали алюминиевыми колпачками. Наполненные флаконы инкубировали при -20, 5, 25 и 37°С. Один флакон с каждой версией подвергали пяти циклам замораживания и размораживания (3/Р). Целевая температура за
-58 043309 мораживания составляла -29°С. Целевая температура размораживания составляла 2°С. Скорость изменения составляла приблизительно 0,3 K/мин. Вышеописанные образцы также анализировали методом эксклюзионной ультравысокоэффективной хроматографии (ЭХ-УЭЖХ), чтобы количественно оценить процентное содержание высокомолекулярных компонентов (ВМК). ЭХ-УЭЖХ проводили в соответствии с методом, описанным в примере 4. При приготовлении в K60RTrT количество ВМК в не подвергавшихся стрессу образцах возрастало в следующем порядке: scFc < hALB < hFc. Наименее выраженное повышение количества ВМК после стресса, связанного с замораживанием и размораживанием, наблюдали для scFc-конструкции. hFc-конструкция оказалась наиболее предрасположенной к образованию ВМК при 20°С. Содержание ВМК повышалось после четырех недель хранения при 5°С. Образование ВМК в этих условиях было более выраженным для конструкций на основе Fc, чем для конструкций на основе альбумина. В K60RTrT не наблюдали существенного повышения количества ВМК при повышенных температурах хранения (25 и 37°С). При приготовлении в G40MSuT все конструкции продемонстрировали сходное содержание ВМК в не подвергавшихся стрессу образцах. Повышение во время замораживания и размораживания больше отличалось в случае конструкций на основе Fc, если сравнивать с конструкциями на основе альбумина. В G40MSuT hFc-конструкция была наименее стабильной при хранении при 20°С. Значительное повышение количества ВМК при хранении в жидком виде наблюдали только для hALB-конструкции.
Таблица 19
Обобщенная информация по содержанию ВМК в подверженных и не подверженных стрессу (Т0) препаратах CD33cc-hALB, -hFc и -scFc, определенному с помощью ЭХ-УЭЖХ
Конструкция hALB hFc scFc
Готовая форма K60RTrT G40MSUT KSORTrT G40MSUT K60RTrT G40MSUT
ТО 1,5 0,3 %вмк 2,7 0,3 1,3 0,3
5 циклов 2,0 0,5 3,1 0,7 1,6 0,7
3/Р 2н -20°С н. и. н. и. Н . И - н. и. 1,5 0,5
2н 5°С н. и. н. и. Н . И - н. и. 1,8 0,2
2н 25°С 1,7 0, 6 2,3 0,2 1,3 0,2
2н 37°С 1, 9 0,7 1,8 0,2 1,2 0,2
4н -20°С 1, 6 0, 4 4,2 1,5 1,7 0,9
4н 5°С 1, 9 0,3 3,3 0,3 2,1 0,4
4н 25°С 1, 4 0, 6 2,2 0,2 1,4 0,4
4н 37°С 1,3 0,7 2,0 0, 1 1,4 0,3
н.и. = не исследовано.
Распространенность химических модификаций после теплового стресса (инкубации при 37°С) отслеживали с помощью пептидного картирования в соответствии с методом, описанным в примере 4. Процентное содержание химических модификаций определяющих комплементарность областей (CDR), определенное в препаратах CD33cc-hALB, -hFc и -scFc, приведено в табл. 20. В целом, конструкции CD33cc-scFc демонстрировали наименьшее количество химических модификаций в CDR. Стало очевидным, что в особенности деамидирование в CDR было наименее выраженным для scFc-конструкции.
- 59 043309
Таблица 20
Обобщенная информация по химическим модификациям в подверженных и не подверженных стрессу (Т0) препаратах CD33cc-hALB, -hFc и -scFc, определенным с помощью пептидного картирования
Конструкция hALB hFc scFc
Готовая K60RTrT G40MSUT K60RTrT G40MSUT K60RTrT G40MSUT
форма
%М34 окисления (CDR)
ТО 1,0 1,8 1,0 1,4 1,7 1, 9
2н 37°С 0,9 1,3 0,9 1,1 1,0 1,7
4н 37°С н. и. н. и. н. и. 1, 6 н. и. 1, 8
%D103 изомеризации (CDR)
ТО 0,8 0,8 0,8 0,8 0,6 0, 6
2н 37°С 4,0 4,6 4,5 4, 4 5,8 7,3
4н 37°С н. и. н. и. н. и. 8,0 н. и. 12,4
%М290 окисления ( CDR)
ТО 0,7 1,4 0,8 1 1,3 1, 4
2н 37°С 0,7 1,0 0,8 0,8 0,8 1,3
4н 37°С н. и. н. и. н. и. 1,2 н. и. 1, 6
%N359 деамидирования (CDR)
ТО 5,8 11, 4 5,3 6,3 0,4 0,5
2н 37°С 19,3 5,8 11,2 2,8 7,0 0, 9
4н 37°С н. и. н. и. н. и. 2, 9 н. и. 2,2
%N362 деамидирования (CDR)
ТО 5,4 8,7 з, 9 4,0 0,2 0,3
2н 37°С 13,5 3,6 6,7 1,2 3,1 0,3
4н 37°С н. и. н. и. н. и. 1,4 н. и. 0,7
н.п. = не применимо; н.и. = не исследовано.
Пример 11.
Конструкции CD33cc-hALB, -hFc и -scFc, приготовленные так, как описано в примере 4, подвергали эксперименту со скачком рН. Концентрация исходных материалов составляла 1,0 мг/мл. В стеклянный флакон наливали объем 0,38 мл каждого стартового материала. После предварительного кондиционирования при 37°С растворы дополняли 20-кратным объемом фосфатно-солевого буфера (ФСБ), который состоял из 0,090 М фосфата калия, 0,480 М фосфата натрия (оба двухосновные), 0,052 М хлорида калия и 2,76 М NaCl. Дополненные образцы инкубировали при 37°С в течение двух недель. После инкубации их анализировали с помощью ЭХ-УЭЖХ, используя метод, описанный в примере 4, а процентное содержание ВМК приведено в табл. 21. Конструкции CD33cc-scFc демонстрировали наименьшее содержание ВМК после скачка рН по сравнению с конструкциями CD33cc-hALB и -hFc, независимо от приготовления.
Таблица 21
Обобщенная информация по содержанию ВМК в подверженных стрессу (скачок рН+2н 37°С) препаратах CD33cc-hALB, -hFc и -scFc, определенному с помощью ЭХ-УЭЖХ
Конструкция hALB hFc scFc
Готовая форма K60RTrT G40MSuT K60RTrT G40MSuT K60RTrT G40MSUT
%вмк
2н 37°С 1,7 4, 8 1,6 1,8 1, 1 1,5
Пример 12.
Конструкции CD33cc-hALB, -hFc и -scFc, приготовленные так, как описано в примере 4, подвергали стрессу, вызываемому встряской. Концентрация исходных материалов составляла 1,0 мг/мл. Объем 0,5 мл каждого раствора фильтровали через соответствующий 0,22 мкм фильтр и наливали в 3cc флаконы из стекла типа I. Флаконы помещали в пластиковую коробку, убедившись, что флаконы не смещаются внутри коробки во время встряски. Коробку помещали на орбитальный встряхиватель. Образцы встряхи- 60 043309 вали при 500 об/мин в течение 65 ч. Образцы анализировали методом ЭХ-УЭЖХ, чтобы количественно оценить процентное содержание высокомолекулярных компонентов (ВМК). Применяли тот же метод, который описан в примере 4. Содержание ВМК в образцах после встряски приведено в табл. 22. Образование ВМК было наименее выражено для конструкции CD33cc-scFc в любой готовой форме.
Таблица 22
Обобщенная информация по содержанию ВМК в подверженных стрессу (скачок рН+2н 37°С) препаратах CD33cc-hALB, -hFc и -scFc, определенному с помощью ЭХ-УЭЖХ
Конструкция hALB hFc scFc
Готовая форма K60RTrT G40MSuT K60RTrT G40MSuT K60RTrT G40MSUT
%вмк
65 ч, 500 об/мин 2,1 0,8 2,3 0, 4 1,3 0,2
Пример 13.
Конструкции CD33cc-hALB, -hFc и -scFc, приготовленные так, как описано в примере 4, подвергали воздействию видимого и УФА-света (фотостресс). Во всех препаратах общая концентрация белка составляла 1 мг/мл. Белковые растворы фильтровали через фильтр с размером пор 0,22 мкм и наливали в 0,5 мл флаконы из стекла типа I. Конструкции CD33cc-hALB и -scFc подвергали двум разным испытаниям, включающим 0,2 Млк видимого света/25 Вт*ч/м2 УФА-света и 1,2 Млк видимого света/173 Вт*ч/м2 соответственно. Конструкцию CD33cc-hFc подвергали двум разным испытаниям, включающим 0,2 Млк видимого света без УФА-света и 1,2 Млк видимого света/30 Вт*ч/м2 УФА-света соответственно. Температуру в камере устанавливали на 25°С. После воздействия света образцы анализировали методом ЭХУЭЖХ (табл. 23) и пептидного картирования (табл. 24). Вышеуказанные методы осуществляли в соответствии с процедурами, описанными в примере 4. Несмотря на более высокую интенсивность УФАсвета, применяемую к конструкции CD33cc-scFc, эта конструкция была стабильной против образования ВМК. В противоположность этому, конструкции CD33cc-hFc и CD33cc-hALB демонстрировали повышение количества ВМК после 2 условий испытаний.
Таблица 23 Обобщенная информация по содержанию ВМК в препаратах CD33cc-hALB, -hFc и -scFc, определенному после воздействия света с помощью ЭХ-УЭЖХ
Конструкция hALB hFc scFc
Готовая форма K60RTrT G40MSUT K60RTrT G40MSUT K60RTrT G40MSUT
%вмк
то 1,5 0,3 2,7 0,3 1,3 0, 3
Испытание 1 1. 81 0. з1 2. 52 0. з2 1. 41 0. з1’
Испытание 2 4,63) 1,13> 6, 04) 0,74) 1,53) о, з3)
1) 0,2 Млк видимого света/25 Вт*ч/м2 УФА-света, 2) 0,2 Млк видимого света без УФА-света, 3) 1,2 Млк видимого света/173 Вт*ч/м2, 4) 1,2 Млк видимого света/30 Вт*ч/м2.
В целом, химические модификации после воздействия света были наименее выражены для конструкции CD33cc-scFc. В особенности деамидирование CDR в большей степени проявлялось в конструкциях CD3cc-hALB и CD33cc-hFc. По сравнению с конструкциями на основе Fc было обнаружено, что конструкция CD33cc-scFc была менее предрасположена к химическим модификациям Fc-части, хотя scFc-конструкцию подвергали более высоким дозам УФА-света, чем hFc-конструкцию. В табл. 24 также перечислены наиболее распространенные химические модификации альбуминовой части в конструкции CD33cc-hALB, демонстрируя, что продлевающая время полужизни часть этой конструкции была более химически деградирована, чем Fc-части конструкции CD33cc-hFc и -scFc.
- 61 043309
Таблица 24
Обобщенная информация по химическим модификациям в препаратах CD33cc-hALB, -hFc и -scFc, определенным после воздействия света с помощью пептидного картирования
Конструкция hALB hFc scFc
Готовая форма K60RTrT G40MSUT K60RTrT G40MSUT K60RTrT G40MSUT
%М34 окисления (CDR)
ТО 1, 0 1,8 1,0 1,4 1,7 1, 9
Испытание 1 1,511 н. и. 0,72) 4,22) 1,411 1,211
Испытание 2 1,73) н. и. 1,14> 4,24> 1,33> 1,73>
%D103 изомеризации [ (CDR)
ТО 0, 8 0,8 0,8 0,8 0, 6 0, 6
Испытание 1 0,81’ н. и. 0, 92) 0,92> 0,81’ 1, О1’
Испытание 2 1,13> н. и. 1,24> 1,44> 1,03> 1,33>
%М2 90 окисления (CDR)
ТО 0,7 1,4 0,8 1 1,3 1, 4
Испытание 1 1, I1’ н. и. 0,52> 3,32> 1, О1’ 0,91’
Испытание 2 1,43> н. и. 1,14> 4,24) 1,03) 1,43>
%N359 деамидирования (CDR)
ТО 5,8 11,4 5,3 6, 3 о, 4 0, 5
Испытание 1 10, 81’ н. и. 4,52) 5,62> 0,41’ 0,21’
Испытание 2 12,43) н. и. 10,34> 3,64> 0, 63> 0,23>
%N362 деамидирования (CDR)
ТО 5,4 8,7 з, 9 4,0 0,2 0, 3
Испытание 1 8,81’ н. и. 3,42) 3,52> 0, З1’ 0, З1’
Испытание 2 9,83> н. и. 6, 44> 2,34) 0,53) 0, з3)
%D510 изомеризаци] 4 (Fc)
ТО н. п. н. п. 0,4 0,4 0,5 о, 4
Испытание 1 н. п. н. п. 0,42) 0,62> 0, б1’ 0,54)
Испытание 2 н. п. н. п. 0,74> 0,74> 0,73> 0,73>
%М541 ( окисления (Fc)
ТО н. п. н. п. 2,8 3 3,7 4, 1
Испытание 1 н. п. н. п. 5, О2’ 0,72> 3,81’ 3,81’
Испытание 2 н. п. н. п. 17,54) 18,44) 4,83) 5,53>
%N614 деамидирования (Fc)
ТО н. п. н. п. 1,2 1,2 1,6 1,5
- 62 043309
Испытание 1 н. п. н. п. 1,32> 1,72> 2,81’ 2,21’
Испытание 2 н. п. н. п. 6, 14> 1, 94> 1,93> 2, З3>
%N673 деамидирования (Fc)
ТО н. п. н. п. 0,3 0,3 0, 0 0, 0
Испытание 1 н. п. н. п. 0,52> 0, 62) 0,51’ 0,61’
Испытание 2 н. п. н. п. 0,54> 0, 64> 0,53> 1,53>
%М717 окисления (Fc)
ТО н. п. н. п. 2,1 2,4 2,5 2,8
Испытание 1 н. п. н. п. 4,12> 7,32> 2,24) 2,34)
Испытание 2 н. п. н. п. 13,74> 13,54> 2,83) 3,83>
%М5 98 окисления (hALB)
ТО 1, 0 н. и. н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 1 2, З1’ н. и. н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 2 6,43> н. и. н. п. н. п. н. п. н. п.
%М8 0 9 окисления (hALB)
ТО 1, 8 н. и. н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 1 3,51’ н. и. н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 2 8, З3> н. и. н. п. н. п. н. п. н. п.
%М840 окисления (hALB)
ТО 12,8 н. и. н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 1 32, О1’ н. и. н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 2 61,7 н. и. н. п. н. п. н. п. н. п.
%К1036 гликирования (hALB)
ТО 10,1 н. и. н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 1 10, 21’ н. и. н. п. н. п. н. п. н. п.
Испытание 2 9, 93) н. и. н. п. н. п. н. п. н. п.
1) 0,2 Млк видимого света/25 Вт*ч/м2 УФА-света, 2) 0,2 Млк видимого света без УФА-света, 3) 1,2 Млк видимого света/173 Вт*ч/м2, 4) 1,2 Млк видимого света/30 Вт*ч/м2.
Пример 14.
Исследовали разные конструкции антител BiTE®, сконструированные для нацеливания на EGFRvIII включая EGFRvIII без продления времени полужизни (не-HLE, каноническую), EGFRvIII-hALB и EGFRvIII-scFc. Концентрация целевого белка составляла 1,0 мг/мл для hALB и scFc и 0,4 мг/мл для неHLE версии. Приготовленные конструкции антител BiTE® наливали до 1 мл во флаконы из стекла типа I, которые закрывали бутилкаучуковыми пробками и обжимали алюминиевыми колпачками. Наполненные флаконы инкубировали при -20°С и 37°С (без и с 25 м.д. кремния, который известен своим потенциалом индуцировать агрегацию белков) в течение 4 недель. Вышеуказанные конструкции также подвергали воздействию света (1,2 Млк видимого света/173 Вт*ч/м2 УФА-света). В случае стресса, вызванного светом, температуру в камере устанавливали на 25°С. Образцы, хранимые при -70°С, служили в качестве контроля (Т0).
Вышеописанные образцы анализировали в дупликатах методом эксклюзионной ультравысокоэффективной хроматографии (ЭХ-УЭЖХ), чтобы количественно оценить процентное содержание высокомолекулярных компонентов (ВМК). ЭХ-УЭЖХ проводили на УЭЖХ-системе Aquity H-Class (Waters), используя 150 мм колонку Acquity UPLC BEH200 SEC (Waters). Температура колонки была установлена на 25°С. Разделение размерных вариантов обеспечивали применением изократического метода со скоростью потока 0,4 мл/мин. Подвижная фаза состояла из 100 мМ фосфата натрия, 250 мМ NaCl, pH 6,8. Время анализа составляло в целом 6,0 мин. Образцы держали при 8°С в автодозаторе до проведения анализа. Инжектировали общее количество белка 3 мкг. Чтобы избежать загрязнения после каждого образца проводили промежуточную инжекцию 40% АЦН. Выявление базировалось на флуоресценции (возбуждение на 280 нм, эмиссия на 325 нм). Интегрирование пиков проводили с помощью программного обеспечения Empower®. Представлена относительная площадь под кривой ВМК (табл. 25).
Среди не подверженных стрессу образцов ВМК были наименее выражены для scFc-конструкции. Образование ВМК наблюдали исключительно во время 4-недельного хранения при -20°С. Содержание ВМК в этих условиях возрастало в следующем порядке scFc < hALB < не-HLE.
- 63 043309
Таблица 25
Обобщенная информация по содержанию ВМК в подверженных и не подверженных стрессу (Т0) препаратах EGFRvIII-non HLE, -hALB и -scFc, определенному с помощью ЭХ-УЭЖХ
Конструкция He-HLE (каноническая) hALB scFc
ТО 1,3% 1,3% 1,0%
4н -20°С 4,6% 1, 8% 1,6%
4н 37°С 0,9% 0, 6% 0,5%
4н 37°С (25 м. д. кремния) 1,1% 0, 8% 0,8%
Воздействие света 1,0% 0, 9% 0,5%
В дополнение образцы после теплового стресса в отсутствие и присутствии кремния оценивали в отношении наличия невидимых невооруженным глазом частиц методом микрофлюидной визуализации (МФВ), используя Flowcam от Fluid Imaging Technologies, Inc. Прибор был оборудован проточной ячейкой FC80FV. Применяли десятикратное оптическое увеличение. Применимость системы подтверждали с помощью не содержащей частиц воды. Применяли скорость автоматического получения изображений 20 кадров в секунду. Теневое и световое пороговые значения были установлены на 25 и 20 пикселей соответственно. Общий объем образца для одного измерения составлял 0,25 мл. Измерения образцов проводили в трипликатах. Перед каждым трипликатом систему промывали 0,5 мл соответствующих растворов образцов. В начале и между каждым из трипликатов проводили промывку 1,0 мл не содержащей частиц воды. Оценку данных проводили с помощью программного обеспечения Visual Spreadsheet. Измерения образцов проводили в трипликатах. Результаты приведены в табл. 26.
Тепловой стресс приводил к образованию невидимых невооруженным глазом частиц в препаратах, содержащих конструкции не-HLE и hALB. scFc-конструкция, наоборот, оставалась стабильной. Добавление кремния не стимулировало образование невидимых невооруженным глазом частиц независимо от природы конструкции антитела BiTE®.
Таблица 26
Оценка невидимых невооруженным глазом частиц методом МФВ в препаратах EGFRvШ-не-HLE (каноническая), -hALB и -scFc после теплового стресса в отсутствие и присутствии кремния
Конструкци я He-HLE (каноническая) hALB scFc
Размер частиц [мкм] > 2 > 5 10 25 > 2 > 5 10 25 > 2 > 5 10 25
ТО 146 35 12 0 281 71 35 0 298 150 33 0
4н 37°С 410 163 23 0 742 225 11 0 110 44 0 0
4н 37°С (25м. д. кремния) 69 35 11 0 272 91 34 0 146 55 11 0
Образцы, которые подвергали тепловому стрессу, также анализировали методом слабой катионообменной (СКО) хроматографии, чтобы количественно оценить содержание зарядовых вариантов, используя UPLC Aquity Н-класса от Waters. Применяли 4,6x100 мм колонку Protein-Pak Hi Res CM 7im (Waters, кат. № 186004929). Температуру колонки устанавливали на 30°С. Скорость потока устанавливали на 0,65 мл/мин. Применяемый градиент был спроектирован следующим образом (табл. 27). Температуру автодозатора поддерживали при 2-8°С.
- 64 043309
Таблица 27
Градиент, применяемый для СКО хроматографии
Время [мин:с] % А 20 мМ фосфата натрия, pH 6,5 % В 20 мМ фосфата натрия, 250 мМ хлорида натрия, pH 6, 5
00:00 100 0
4 : 00 100 0
25 : 00 50 50
25:01 0 100
29:00 0 100
29:01 100 0
33:00 100 0
Инжектировали общее количество белка 3 мкг. Выявление базировалось на флуоресценции (возбуждение на 280 нм, эмиссия на 325 нм). Интегрирование пиков проводили с помощью программного обеспечения Empower®. Относительные площади под кривыми основного пика, а также для кислых и основных зарядовых вариантов приведены в табл. 28.
Тепловой стресс приводил к снижению процентной доли, приходящейся на основной пик, что должно быть связано с преобладающим образованием кислых зарядовых вариантов. Уменьшение процентной доли, приходящейся на основной пик, было наименее выражено для scFc-конструкции (7,5%). Основные зарядовые варианты образовывались в обеих конструкциях с продлением времени полужизни после воздействия света. Повышение количества основных зарядовых вариантов находилось в диапазоне от 5 до 6% в конструкциях hALB и scFc.
Таблица 28
Оценка зарядовых вариантов методом СКО-хроматографии в препаратах EGFRvШ-не-HLE (каноническая), -hALB и -scFc после индуцированного теплом и светом стресса .
Конструкция He-HLE (каноническая) hALB scFc
% % % % % % % % %
Фракция основ кисл основ основ кисл основ основ кисл основ
ной ых ных ной ых ных ной ых ных
ТО 89, 9 3,6 6, 5 83,3 0,7 16,0 74,5 3,4 22,1
4н 37°С 79,3 11,1 9, 5 75, 6 9,8 14,6 67,0 11,2 21,8
В дополнение чистоту образцов оценивали в подвергнутых тепловому и световому стрессу образцах, используя анализ методом микрофлюидного капиллярного электрофореза в присутствии додецилсульфата натрия (КЭ-ДСН) на основе системы LabChip GXII (Perkin Elmer). Денатурирующий раствор для образцов состоял из буфера для образца НТ Protein Express (поставляемого Perkin Elmer) с добавлением 34 мМ дитиотреитола. Каждый образец разводили 1:8 денатурирующим раствором и нагревали до 70°С в течение 10 мин вместе с лэддером protein express. В 40 мкл денатурированного образца добавляли 35 мкл воды для инъекций (ВДИ). В 12 мкл лэддера добавляли 120 мкл ВДИ. Образцы, лэддер, промывочный буфер protein express, гелевый краситель и обесцвечивающий раствор переносили в соответствующие резервуары. Образцы загружали электрокинетическим способом из микротитровального планшета на чип, объединяя разделение, окрашивание, обесцвечивание и выявления белка и его размерных вариантов. Оценивали полученные в результате электроферограммы и записывали изменения в чистоте. Общая информация по выраженной в процентах чистоте, зарегистрированной после стресса, приведена в табл. 29 и сравнена с не подвергнутыми стрессу образцами (Т0).
Более высокую чистоту наблюдали для конструкций hALB и scFc по сравнению с конструкцией неHLE во всех условиях. Небольшое снижение чистоты по сравнению с T0 было зарегистрировано для конструкций hALB и scFc после теплового и светового стресса. Снижение чистоты после 4-недельного хранения при 37°С составляло в общем 8,4% для конструкции hALB и 6,6% для конструкций scFc. Снижение после воздействия света было сравнимо для конструкций hALB и scFc.
- 65 043309
Таблица 29
Обобщенная информация по выраженной в процентах чистоте в подверженных и не подверженных стрессу (ТО) препаратах EGFRvIII-He-HLE, -hALB и -scFc, определенной ________________с помощью LabChip GXII (Caliper)________________
Конструкция He-HLE (каноническая) hALB scFc
ТО 57,4 96, 0 92,2
4н 37°С 60,6 87, 6 85,6
Воздействие света 61,5 90, 1 86,4
Пример 15.
Готовили разные конструкции антител BiTE®, сконструированные для нацеливания на DLL3 включая DLL3-hALB и DLL3-scFc, соответственно. Концентрация целевого белка составляла 1,0 мг/мл для обеих конструкций. Приготовленные конструкции антител BiTE® наливали до 1 мл во флаконы из стекла типа I, которые закрывали бутилкаучуковыми пробками и обжимали алюминиевыми колпачками. Наполненные флаконы инкубировали при 37°С (DLL3-hALB) и 40°С (DLL3-scFc) в течение 4 недель. Образцы, хранимые при -70°С, служили в качестве контроля (ТО). Образцы анализировали с помощью ЭХ-УЭЖХ в соответствии с методом, описанным в примере 13. Результаты приведены в табл. 30.
scFc-конструкция демонстрировала меньшее снижение количества мономеров (2,3%) после теплового стресса по сравнению с конструкцией hALB (4,0%), хотя температура инкубации была немного выше.
Таблица 30 Обобщенная информация по процентной доле, приходящейся на мономерный пик, в подверженных и не подверженных стрессу (ТО) препаратах DLL3-hALB и -scFc, определенной с помощью ЭХ-УЭЖХ
Конструкция hALB scFc
ТО 97,6% 99, 8%
4w 93,6% 97,5%
Пример 16.
Готовили разные конструкции антител BiTE®, сконструированные для нацеливания на CD 19 включая СО19-Х-тело и CD19-scFc. Концентрация целевого белка составляла 1,0 мг/мл. Приготовленные конструкции антител BiTE® наливали до 1 мл во флаконы из стекла типа I, которые закрывали бутилкаучуковыми пробками и обжимали алюминиевыми колпачками. Наполненные флаконы инкубировали при 20 и 37°С в течение 4 недель. Кроме того, все образцы подвергали воздействию 1,2 Млк видимого света и 173 Вт*ч/м2 УФА-света. Температуру в камере устанавливали на 25°С. Образцы, хранимые при -70°С, служили в качестве контроля (ТО). Образцы, хранимые при -20 и -37°С, анализировали с помощью ЭХУЭЖХ в соответствии с методом, описанным в примере 13. Результаты приведены в табл. 31.
scFc-конструкция сохраняла более высокое содержание мономеров при хранении в течение четырех недель при -20 и 37°С соответственно по сравнению с Х-телом.
Таблица 31 Обобщенная информация по содержанию мономеров в подверженных и не подверженных стрессу (ТО) препаратах СР19Х-тело и -scFc, определенному с помощью ЭХ-УЭЖХ
Конструкция Х-тело scFc
ТО 100,0 98,8
4н -20°С 97,1 97, 9
4н 37°С 94,5 95,7
Кроме того, не подверженные стрессу образцы оценивали в отношении наличия невидимых невооруженным глазом частиц с помощью микрофлюидной визуализации (МФВ), используя метод, описанный в примере 13. Результаты приведены в табл. 32. Препарат CD19-scFc демонстрировал существенно меньшие количества невидимых невооруженным глазом частиц по сравнению с препаратом CD19-Xтело. Это применимо ко всем включенным размерным фракциям.
-66043309
Таблица 32
Оценка невидимых невооруженным глазом частиц методом МФВ в не подверженных стрессу конструкциях CD19-Х-тело и -scFc
Конструкция Х-тело scFc
Размер частиц [мкм] > 2 > 5 > 10 > 25 > 2 > 5 > 10 > 25
ТО 2648 688 192 32 160 64 43 11
Образцы, которые подвергали световому стрессу, также анализировали методом слабой катионообменной (СКО) хроматографии, чтобы количественно оценить процентное содержание зарядовых вариантов, используя UPLC Aquity Н-класса от Waters в соответствии с методом, описанным в примере 13. От носительные площади под кривыми основного пика, а также для кислых и основных зарядовых вариантов приведены в табл. 33.
scFc-конструкция продемонстрировала повышенную стабильность после воздействия света по сравнению с Х-телом, на что указывает менее выраженное уменьшение основного пика, которое в общем составило 1,4% по сравнению с 5,5% для конструкцию Х-тела.
Таблица 33
Оценка зарядовых вариантов методом СКО-хроматографии в препаратах CD19-Х-тело и -scFc после индуцированного теплом и светом стресса
Кон струкция Х-тело scFc
Фракция % % % % % %
основной кислых основных основной ки слых основных
ТО 51,4 30,3 18,3 83,5 1,3 15,2
Воздействие света 45, 9 33,2 20, 9 82,1 1,2 16, 7
Пример 17. Эксклюзионная хроматография биспецифических scFc-вариантов.
Конструкции D9F, T2G, D3L, T7I и K6C (смотрите фиг. 7) исследовали в отношении их поведения во время испытаний методом эксклюзионной хроматографии в соответствии со стандартными процедурами. Конкретнее, определенное количество, составляющее 25 мкг, каждой конструкции анализировали (при 750 мкл/мин) в цитратном лизиновом буфере (10 мМ и 75 мМ, рН7) на колонке Superdex 200 increase 10/300GL при комнатной температуре и записывали ОП на 280 нм. После этого проводили сравнение конструкций в отношении времени удержания. В результате конструкция D9F демонстрировала существенно замедленное элюирование (табл. 34) по сравнению с T2G, D3L, T7I и K6C, что указывает на разницу в структуре/упорядочении Fc-доменов. Эта разница во времени удержания была наиболее существенной в случае конструкции T7I, содержащей неспаренные цистеины в шарнирной области и связь СН2 и СН2СНЗ с CH3 (18,98 мин и 18,62 мин, разница 0,36 мин). При этом разница во времени удержания в 0,16 мин между D9F и T2G является существенной, учитывая соответствующее время удержания БСА-контроля. БСА-контроль показывал время удержания 19,07 мин для мономеров и 16,82 мин для димеров, демонстрируя разницу в 2,25 мин во времени удержания в случае удвоенной молекулярной массы. Следовательно, так как конструкции имеют структурную разницу только в Fc-части, разница во времени удержания в 0,16 мин является существенной. В целом, конструкция D9F продемонстрировала наибольшее время удержания, что указывает на самое сильное связывание. Этот вывод позволяет ожидать, что D9F также имеет самое большое время полужизни in vivo.
Таблица 34
Конструкция Время удержания в мин
D9F 18,98
T2G 18,82
D3L 18,78
К6С 18,77
T7I 18, 62
Мономер ВСА 19, 07
Димер БСА 16, 82
Пример 18. Определение методом поверхностного плазмонного резонанса связывания с человеческим FcRn (FCGRT/B2M).
Каждую из конструкций D9F, T2G, D3L, T7I и K6C (фиг. 7) исследовали в отношении их способности к связыванию с человеческим FcRn в ППР (Biacore) экспериментах в соответствии со стандартными процедурами. Конкретнее, сенсорные чипы СМ5 (GE Healthcare) иммобилизовали 450-500 ЕО
- 67 043309
FCGRT/B2M (ACRO Biosystems), используя буфер на основе ацетата Na, pH 4,5, и подвижный буфер, состоящий из 200 мМ ГЭПЭС, 150 мМ NaCl, 3 мМ ЭДТК, рН 6,0. Затем конструкции инжектировали в последовательных опытах в двух концентрациях 250 нМ и 125 нМ, разведенных в 200 мМ ГЭПЭС, 150 мМ NaCl, 3 мМ ЭДТК, рН 6,0, и при 36°С. Ассоциацию проводили в течение 90 с со скоростью потока 30 мкл/мин с последующей фазой диссоциации в течение 90 с со скоростью потока 30 мкл/мин в 200 мМ ГЭПЭС, 150 мМ NaCl, 3 мМ ЭДТК, рН 6,0, при 36°С. Последующее восстановление проводили в течение 10 с при 30 мкл/мин с помощью 10 мМ ГЭПЭС, 150 мМ NaCl, 3 мМ ЭДТК, рН 7,4.
Максимальное связывание во время инъекционной фазы измеряли для всех конструкций в соответствующих единицах ответа (ЕО), эквивалентных увеличению молекулярной массы на покрытом FcRn чипе СМ5 вследствие наличия связанной конструкции. Все конструкции измеряли в дупликатах. Средние значения определения дупликатов приведены на фиг. 8А и 8В соответственно.
В результате конструкция D9F демонстрировала существенно большее увеличение массы на покрытом FcRn чипе СМ5 по сравнению с T2G, D3L, T7I и K6C, что указывает на большую аффинность связывания D9F с человеческим FcRn. Это наблюдение имело место для обеих концентраций соответствующих конструкций.
Связывание с FcRn опосредуется Fc-частью в конструкциях. Более сильное связывание с человеческим FcRn, согласно описанию в литературе, является показателем большего времени полужизни in vivo благодаря более высокому внутриклеточному сохранению соответствующего белка и, следовательно, сниженного уровня деградации. По этой причине более сильное связывание D9F с человеческим FcRn по сравнению с другими конструкциями делает эту молекулу бесспорно превосходящей в качестве основы для терапевтических молекул, обеспечивающей более длительное нахождение потенциального лекарственного препарата в организме пациента и меньшую частоту введения лекарственного препарата.
Пример 19. Определение методом поверхностного плазмонного резонанса связывания с человеческим FcRn (FCGRT/B2M).
Каждую из конструкций D9F, T2G, D3L, T7I и K6C и человеческое IgG1-каппа антитело МТ201 исследовали в отношении их способности к связыванию с человеческим FcRn в ППР (Biacore) экспериментах в соответствии со стандартными процедурами. Конкретнее, сенсорные чипы СМ5 (GE Healthcare) иммобилизовали около 350 ЕО FCGRT/B2M (ACRO Biosystems), используя буфер на основе ацетата Na, pH 4,5, и подвижный буфер, состоящий из 200 мМ ГЭПЭС, 150 мМ NaCl, 3 мМ ЭДТК, рН 6,0. Затем конструкции и человеческий IgG1-каппа контроль (МТ201) инжектировали в концентрации 125 нМ, разведенной в 200 мМ ГЭПЭС, 150 мМ NaCl, 3 мМ ЭдТК, рН 6,0, и при 36°С. Ассоциацию проводили в течение 90 с со скоростью потока 30 мкл/мин с последующей фазой диссоциации в течение 60 с со скоростью потока 30 мкл/мин в 200 мМ ГЭПЭС, 150 мМ NaCl, 3 мМ ЭДТК, рН 6,0, при 36°С. Последующее восстановление проводили в течение 10 с при 30 мкл/мин с помощью 10 мМ ГЭПЭС, 150 мМ NaCl, 3 мМ ЭДТК, рН 7,4.
Максимальное связывание во время фазы инжекции измеряли для всех конструкций в соответствующих единицах ответа (ЕО), эквивалентных увеличению молекулярной массы на покрытом FcRn чипе СМ5 вследствие наличия связанной конструкции. Все конструкции измеряли в дупликатах. На фиг. 9 приведены средние значения определения дупликатов, включая планки погрешностей, указывающие стандартное отклонение.
В результате конструкция D9F демонстрировала существенно большее увеличение массы на покрытом FcRn чипе СМ5 по сравнению с T2G, D3L, T7I и K6C, что указывает на большую аффинность связывания D9F с человеческим FcRn. Увеличение массы на покрытом FcRn чипе СМ5 для D9F хорошо сравнимо с увеличением массы человеческого IgG1-каппа контрольного антитела МТ201, что указывает на сравнимое связывание конструкции D9F с человеческим FcRn.
Связывание с FcRn опосредуется Fc-частью человеческого IgG1 в конструкциях. Более сильное связывание с человеческим FcRn, согласно описанию в литературе, является показателем большего времени полужизни in vivo благодаря более высокому внутриклеточному сохранению соответствующего белка и, следовательно, сниженного уровня деградации. По этой причине более сильное связывание D9F с человеческим FcRn в диапазоне человеческого IgG1-каппа антитела (МТ201) по сравнению с другими конструкциями делает эту молекулу бесспорно превосходящей в качестве основы для терапевтических молекул, обеспечивающей более длительное нахождение потенциального лекарственного препарата в организме пациента, предположительно в диапазоне полноразмерного человеческого антитела IgG1, и меньшую частоту введения лекарственного препарата.
- 68 043309
Таблица последовательностей
Таблица 35
SEQ ID NO: Обозначение Формат/ Источник Последовательность
1 . Линкер G4S GGGGS
2 . Линкер (G4S)2 GGGGSGGGGS
3 . Линкер (G4S)3 GGGGSGGGGSGGGGS
4 . Линкер (G4S)4 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
5. Линкер (G4S)5 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
6. Линкер GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
(G4S)6
7 . Линкер (G4S)7 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GGGGS
8 . Линкер (G4S)8 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GGGGSGGGGS
9. Пептидный линкер PGGGGS
10 . Пептидный линкер PGGDGS
11 . Пептидный линкер SGGGGS
12 . Пептидный линкер GGGG
13 . CD3s- связывающая VL qtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavt sgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgt parfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyyc vlwysnrwvfgggtkltvl
14 . CD3s- связывающая VH evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfn syamnwvrqapgkglewvarirskynnyat yyadsvkgrftisrddskntaylqmnslkt edtavyycvrhgnfgnsyvswwaywgqgtl vtvss
15. CD3sсвязывающий scFv evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfn syamnwvrqapgkglewvarirskynnyat yyadsvkgrftisrddskntaylqmnslkt edtavyycvrhgnfgnsyvswwaywgqgtl vtvssggggsggggsggggsqtvvtqepsl tvspggtvtltcgsstgavtsgnypnwvqq kpgqaprgliggtkflapgtparfsgsllg gkaaltlsgvqpedeaeyycvlwysnrwvf gggtkltvl
16. гекса- гистидинова я метка HHHHHH
17 . Fc-мономер- dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt
- 69 043309
1 + c/-g Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceegygstyrcvsvltvlh gdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak ggprepgvytlppsreemtkngvsltclvk gfypsdiavewesnggpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwgggnvfscsvmhe alhnhytgkslslspgk
18 . Fc-мономер2 +c/-g/delGK dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceegygstyrcvsvltvlh gdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak ggprepgvytlppsreemtkngvsltclvk gfypsdiavewesnggpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwgggnvfscsvmhe alhnhytgkslslsp
19. Fc-мономер- 3 -c/ + g dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpreegynstyrvvsvltvlh gdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak ggprepgvytlppsreemtkngvsltclvk gfypsdiavewesnggpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwgggnvfscsvmhe alhnhytgkslslspgk
20. Fc-мономер- 4 -c/+g/delGK dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpreegynstyrvvsvltvlh gdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak ggprepgvytlppsreemtkngvsltclvk gfypsdiavewesnggpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslsp
21. Fc-мономер- 5 -c/-g dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpreegygstyrvvsvltvlh gdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak
- 70 043309
gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspgk
22 . Fc-мономер6 -c/-g/delGK dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpreeqygstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslsp
23. Fc-мономер- 7 + c/ + g dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqynstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspgk
24 . Fc-мономер- 8 +c/+g/delGK dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqynstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslsp
25. scFc-1 dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe
- 71 043309
alhnhytqkslslspgkGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSGGGGSdkthtcppcpape llggpsvfIfppkpkdtImisrtpevtcvv vdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpce eqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckv snkalpapiektiskakgqprepqvytlpp sreemtknqvsltclvkgfypsdiavewes ngqpennykttppvldsdgsfflyskitvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslsl spgk
26. scFc-2 dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqks1slspGGGGSGGGGSGGGGS GGGGSGGGGSGGGGSdkthtcppcpape11 ggpsvfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeq ygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsn kalpapiektiskakgqprepqvytlppsr eemtknqvsltclvkgfypsdiavewesng qpennykttppvldsdgsfflyskitvdks rwqqgnvfscsvmheaIhnhytqkslslsp
27 . scFc-3 dkthtcppcpape11ggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspgkGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSGGGGSdkthtcppcpape
- 72 043309
llggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvv vdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpre eqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckv snkalpapiektiskakgqprepqvytlpp sreemtknqvsltclvkgfypsdiavewes ngqpennykttppvldsdgsfflyskitvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslsl spgk
28 . scFc-4 dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspGGGGSGGGGSGGGGS GGGGSGGGGSGGGGSdkthtcppcpape11 ggpsvfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeq ynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsn kalpapiektiskakgqprepqvytlppsr eemtknqvsltclvkgfypsdiavewesng qpennykttppvidsdgsfflyskitvdks rwqqgnvfscsvmheaIhnhytqkslslsp
29. scFc-5 dkthtcppcpape11ggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpreeqygstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspgkGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSGGGGSdkthtcppcpape llggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvv vdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpre
- 73 043309
eqygstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckv snkalpapiektiskakgqprepqvytlpp sreemtknqvsltclvkgfypsdiavewes ngqpennykttppvldsdgsfflyskitvd ksrwqqgnvfscsvmheaihnhytqkslsl spgk
30. scFc-6 dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpreeqygstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqks1slspGGGGSGGGGSGGGGS GGGGSGGGGSGGGGSdkthtcppcpapell ggpsvfifppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeq ygstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsn kalpapiektiskakgqprepqvytlppsr eemtknqvsltclvkgfypsdiavewesng qpennykttppvldsdgsfflyskitvdks rwqqgnvfscsvmheaihnhytqkslslsp
31 . scFc-7 dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqynstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspgkGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSGGGGSdkthtcppcpape llggpsvfifppkpkdtlmisrtpevtcvv vdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpce eqynstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckv snkalpapiektiskakgqprepqvytlpp
- 74 043309
sreemtknqvsltclvkgfypsdiavewes ngqpennykttppvldsdgsfflyskitvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslsl spgk
32 . scFc-8 dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqynstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspGGGGSGGGGSGGGGS GGGGSGGGGSGGGGSdkthtcppcpapell ggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeq ynstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsn kalpapiektiskakgqprepqvytlppsr eemtknqvsltclvkgfypsdiavewesng qpennykttppvldsdgsfflyskitvdks rwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp
33. MSLN-HLE ГетероЕс, цепь 1 qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkglewlsyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslfIqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgintwlawyqqkpgkapklli ygasglqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqaksfprtfgqgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs
- 75 043309
gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkitvlggggdkthtcppcpap ellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpc eeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykck vsnkalpapiektiskakgqprepqvytlp psrkemtknqvsltclvkgfypsdiavewe sngqpennykttppvlksdgsfflyskitv dksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls Ispgk
34 . MSLN-HLE Гетеро- Ес, цепь 2 dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennydttppvlds dgsfflysdltvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspgk
35. MSLN-HLE hALBслияние Qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkglewlsyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslfIqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgintwlawyqqkpgkapklli ygasglqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqaksfprtfgqgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkitvlpggdgsdahksevahr
- 76 043309
fkdlgeenfkalvliafaqylqqcpfedhv klvnevtefaktevadesaencdkslhtIf gdklctvatlretygemadccakqeperne cfIqhkddnpnlprlvrpevdvmctafhdn eetfIkkylyeiarrhpyfyapellffakr ykaafteccqaadkaacllpkldelrdegk assakqrlkcaslqkfgerafkawavarls qrfpkaefaevsklvtdltkvhtecchgdl 1ecaddradlakyicenqdsissklkecce kpllekshciaevendempadlpslaadfv eskdvcknyaeakdvfIgmflyeyarrhpd ysvvlllrlaktyettlekccaaadphecy akvfdefkplveepqnlikqncelfeqlge ykfqnallvrytkkvpqvstptlvevsrnl gkvgskcckhpeakrmpcaedylsvvlnql cvlhektpvsdrvtkccteslvnrrpcfsa levdetyvpkefnaetftfhadictlseke rqikkqtalvelvkhkpkatkeqlkavmdd faafvekcckaddketcfaeegkklvaasq aalglhhhhhh
36. CDH19-HLEa Х-тело, цепь 1 evqlvesggglvqpggslklscaasgftfn kyamnwvrqapgkglewvarirskynnyat yyadsvkdrftisrddskntaylqmnnlkt edtavyycvrhgnfgnsyisywaywgqgtl vtvssggggsggggssyeltqppsvsvspg qtasitcsgdrlgekytswyqqrpgqspll viyqdtkrpsgiperfsgsnsgntatltis gtqamdeadyycqawesstvvfgggtkltv lastkgpsvfplapsskstsggtaalgclv kdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkp sntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqy gstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk
-77043309
alpapiektiskakgqprepqvytlppsre emtknqvsltclvkgfypsdiavewesngq pennydttppvldsdgsfflysdltvdksr wqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg к
37 . CDH19-HLEb Х-тело, цепь 2 qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwyegsnkyy aesvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsqtvvtqepsltvspg gtvtltcgsstgavtsgnypnwvqqkpgqa prgliggtkflapgtparfsgsllggkaal tlsgvqpedeaeyycvlwysnrwvfgggtk Itvlgqpkaapsvtlfppsseelqankatl vclisdfypgavtvawkadsspvkagvett tpskqsnnkyaassylsltpeqwkshrsys cqvthegstvektvaptecsdkthtcppcp apellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktk pceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeyk ckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyt Ippsrkemtknqvsltclvkgfypsdiave wesngqpennykttppvlksdgsfflyski tvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqks Islspgk
38 . CDH19-HLE ГетероЕс, цепь 1 qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwyegsnkyy aesvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfggg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv
- 78 043309
arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgggtlvtvssggggsggggsggg gsgtvvtgepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvggkpggaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvgpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceegygstyrcvsvltvlhgdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakggpre pgvytlppsrkemtkngvsltclvkgfyps diavewesnggpennykttppvlksdgsff lyskltvdksrwgggnvfscsvmhealhnh ytgkslslspgk
39. CDH19-HLE Гетеро- Ес, цепь 2 dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceegygstyrcvsvltvlh gdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak ggprepgvytlppsreemtkngvsltclvk gfypsdiavewesnggpennydttppvlds dgsfflysdltvdksrwgggnvfscsvmhe alhnhytgkslslspgk
40. CD33-HLE ГетероЕс, цепь 1 qvqlvqsgaevkkpgesvkvsckasgytft nygmnwvkgapggclewmgwintytgepty adkfggrvtmttdtststaymeirnlggdd tavyycarwswsdgyyvyfdywgqgtsvtv ssggggsggggsggggsdivmtgspdsltv s1gerttinckssgsvidsstnknslawyg gkpggppklllswastresgipdrfsgsgs gtdftltidspgpedsatyycggsahfpit fgcgtrleiksggggsevglvesggglvgp ggslklscaasgftfnkyamnwvrgapgkg lewvarirskynnyatyyadsvkdrftisr ddskntaylgmnnlktedtavyycvrhgnf
- 79 043309
gnsyisywaywgqgtlvtvssggggsgggg sggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgs stgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtk flapgtparfsgsllggkaaltlsgvqped eaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlggggd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtl misrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakg qprepqvytlppsrkemtknqvsltclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvlksd gsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhea Ihnhytqkslslspgk
41 . CD33-HLE Гетеро- Ес, цепь 2 dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennydttppvlds dgsfflysdltvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspgk
42 . CD33-HLE scFc qvqlvqsgaevkkpgesvkvsckasgytft nygmnwvkqapgqclewmgwintytgepty adkfqgrvtmttdtststaymeirnlggdd tavyycarwswsdgyyvyfdywgqgtsvtv ssggggsggggsggggsdivmtqspdsltv s1gerttinckssqsvidsstnknslawyq qkpgqppklllswastresgipdrfsgsgs gtdftltidspqpedsatyycqqsahfpit fgcgtrleiksggggsevqlvesggglvqp ggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgkg lewvarirskynnyatyyadsvkdrftisr ddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnf gnsyisywaywgqgtlvtvssggggsgggg sggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgs
- 80 043309
stgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtk flapgtparfsgsllggkaaltlsgvqped eaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlggggd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtl misrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakg qprepqvytlppsreemtknqvsltclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhea Ihnhytqkslslspgkggggsggggsgggg sggggsggggsggggsdkthtcppcpapel IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvv dvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpcee qygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkalpapiektiskakgqprepqvytlpps reemtknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdk srwqqgnvfscsvmheaIhnhytqkslsls pgk
43. CD20-HLE scFc qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgyafs yswinwvrqapgqglewmgrifpgdgdtdy ngkfkgrvtitadkststaymelsslrsed tavyycarnvfdgywlvywgqgtlvtvssg gggsggggsggggsdivmtqtplslpvtpg epasiscrssksllhsngitylywylqkpg qspqlliyqmsnlvsgvpdrfsgsgsgtdf tlkisrveaedvgvyycaqnlelpytfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap
-81 043309
gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
44 . CD33xI2C- scFc VH CDR1 nygmn
45. CD33xI2C- scFc VH CDR2 wintytgeptyadkfqg
46. CD33xI2C- scFc VH CDR3 wswsdgyyvyfdy
47 . CD33xI2C- scFc VL CDR1 kssqsvldsstnknsla
48 . CD33xI2C- scFc VL CDR2 wastres
49. CD33xI2C- scFc VL CDR3 qqsahfpit
50. CD33xI2C- scFc VH qvqlvqsgaevkkpgesvkvsckasgytft nygmnwvkqapgqglewmgwintytgepty adkfqgrvtmttdtststaymeirnlggdd tavyycarwswsdgyyvyfdywgqgtsvtv ss
- 82 043309
51 . CD33xI2C- scFc VL divmtqspdsltvsIgerttlackssqsvl dsstnknslawyqqkpgqppklllswastr esgipdrfsgsgsgtdftltidspqpedsa tyycqqsahfpitfgqgtrleik
52 . CD33xI2C- scFc scFv qvqlvqsgaevkkpgesvkvsckasgytft nygmnwvkqapgqglewmgwintytgepty adkfqgrvtmttdtststaymeirnlggdd tavyycarwswsdgyyvyfdywgqgtsvtv ssggggsggggsggggsdivmtqspdsltv s1gerttinckssqsvldsstnknslawyq qkpgqppklllswastresgipdrfsgsgs gtdftltidspqpedsatyycqqsahfpit fgqgtrleik
53 . CD33xI2C- scFc Биспецифи ческая молекула qvqlvqsgaevkkpgesvkvsckasgytft nygmnwvkqapgqglewmgwintytgepty adkfqgrvtmttdtststaymeirnlggdd tavyycarwswsdgyyvyfdywgqgtsvtv ssggggsggggsggggsdivmtqspdsltv sIgerttinckssqsvldsstnknslawyq qkpgqppklllswastresgipdrfsgsgs gtdftltidspqpedsatyycqqsahfpit fgqgtrleiksggggsevqlvesggglvqp ggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgkg lewvarirskynnyatyyadsvkdrftisr ddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnf gnsyisywaywgqgtlvtvssggggsgggg sggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgs stgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtk flapgtparfsgsllggkaaltlsgvqped eaeyycvlwysnrwvfgggtkltvl
54 . CD33xI2C- scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvqsgaevkkpgesvkvsckasgytft nygmnwvkqapgqglewmgwintytgepty adkfqgrvtmttdtststaymeirnlggdd tavyycarwswsdgyyvyfdywgqgtsvtv ssggggsggggsggggsdivmtqspdsltv
- 83 043309
sigerttinckssqsvidsstnknslawyq qkpgqppklllswastresgipdrfsgsgs gtdftltidspqpedsatyycqqsahfpit fgqgtrleiksggggsevqlvesggglvqp ggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgkg lewvarirskynnyatyyadsvkdrftisr ddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnf gnsyisywaywgqgtlvtvssggggsgggg sggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgs stgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtk flapgtparfsgsllggkaaltlsgvqped eaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlggggd kthtcppcpapellggpsvf1fppkpkdtl misrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakg qprepqvytlppsreemtknqvsltclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhea Ihnhytqkslslspgkggggsggggsgggg sggggsggggsggggsdkthtcppcpapel Iggpsvf1fppkpkdtlmisrtpevtcvvv dvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpcee qygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkalpapiektiskakgqprepqvytlpps reemtknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdk srwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslsls pgk
55. CD33xI2CscFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvqsgaevkkpgesvkvsckasgytft nygmnwvkqapgqglewmgwintytgepty adkfqgrvtmttdtststaymeirnlggdd tavyycarwswsdgyyvyfdywgqgtsvtv ssggggsggggsggggsdivmtqspdsltv sigerttinckssqsvidsstnknslawyq
- 84 043309
qkpgqppklllswastresgipdrfsgsgs gtdftltidspqpedsatyycqqsahfpit fgqgtrleiksggggsevqlvesggglvqp ggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgkg lewvarirskynnyatyyadsvkdrftisr ddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnf gnsyisywaywgqgtlvtvssggggsgggg sggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgs stgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtк flapgtparfsgsllggkaaltlsgvqped eaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlggggd kthtcppcpape11ggpsvfIfppkpkdt1 misrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakg qprepqvytlppsreemtknqvsltclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsd gs fflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhea ihnhytqkslslspggggsggggsggggsg gggsggggsggggsdkthtcppcpapellg gpsvfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqy gstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsre emtknqvsltclvkgfypsdiavewesngq pennykttppvidsdgsfflyskitvdksr wqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg к
56. CD33_CCxI2C -scFc VH qvqlvqsgaevkkpgesvkvsckasgytft nygmnwvkqapgqclewmgwintytgepty adkfqgrvtmttdtststaymeirnlggdd tavyycarwswsdgyyvyfdywgqgtsvtv ss
57 . CD33_CCxI2C -scFc VL divmtqspdsltvslgerttinckssqsvl dsstnknslawyqqkpgqppklllswastr
- 85 043309
esgipdrfsgsgsgtdftltidspqpedsa tyycqqsahfpitfgcgtrleik
58 . CD33_CCxI2C -scFc scFv qvqlvqsgaevkkpgesvkvsckasgytft nygmnwvkqapgqclewmgwintytgepty adkfqgrvtmttdtststaymeirnlggdd tavyycarwswsdgyyvyfdywgqgtsvtv ssggggsggggsggggsdivmtqspdsltv slgerttinckssqsvldsstnknslawyq qkpgqppklllswastresgipdrfsgsgs gtdftltidspqpedsatyycqqsahfpit fgcgtrleik
59. CD33_CCxI2C Биспецифи ческая молекула qvqlvqsgaevkkpgesvkvsckasgytft nygmnwvkqapgqclewmgwintytgepty adkfqgrvtmttdtststaymeirnlggdd tavyycarwswsdgyyvyfdywgqgtsvtv ssggggsggggsggggsdivmtqspdsltv slgerttinckssqsvldsstnknslawyq qkpgqppklllswastresgipdrfsgsgs gtdftltidspqpedsatyycqqsahfpit fgcgtrleiksggggsevqlvesggglvqp ggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgkg lewvarirskynnyatyyadsvkdrftisr ddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnf gnsyisywaywgqgtlvtvssggggsgggg sggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgs stgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtk flapgtparfsgsllggkaaltlsgvqped eaeyycvlwysnrwvfgggtkltvl
60 . CD33_CCxI2C -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvqsgaevkkpgesvkvsckasgytft nygmnwvkqapgqclewmgwintytgepty adkfqgrvtmttdtststaymeirnlggdd tavyycarwswsdgyyvyfdywgqgtsvtv ssggggsggggsggggsdivmtqspdsltv slgerttinckssqsvldsstnknslawyq qkpgqppklllswastresgipdrfsgsgs
- 86 043309
gtdftltidspqpedsatyycqqsahfpit fgcgtrleiksggggsevqlvesggglvqp ggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgkg lewvarirskynnyatyyadsvkdrftisr ddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnf gnsyisywaywgqgtlvtvssggggsgggg sggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgs stgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtk flapgtparfsgsllggkaaltlsgvqped eaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlggggd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt1 misrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakg qprepqvytlppsreemtknqvsltclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhea Ihnhytqkslslspgkggggsggggsgggg sggggsggggsggggsdkthtcppcpapel IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvv dvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpcee qygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkalpapiektiskakgqprepqvytlpps reemtknqvsltclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdk srwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslsls pgk
61 . CD33_CCxI2C -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvqsgaevkkpgesvkvsckasgytft nygmnwvkqapgqclewmgwintytgepty adkfqgrvtmttdtststaymeirnlggdd tavyycarwswsdgyyvyfdywgqgtsvtv ssggggsggggsggggsdivmtqspdsltv s1gerttinckssqsvidsstnknslawyq qkpgqppklllswastresgipdrfsgsgs gtdftltidspqpedsatyycqqsahfpit
- 87 043309
fgcgtrleiksggggsevqlvesggglvqp ggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgkg lewvarirskynnyatyyadsvkdrftisr ddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnf gnsyisywaywgqgtlvtvssggggsgggg sggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgs stgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtk flapgtparfsgsllggkaaltlsgvqped eaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlggggd kthtcppcpape11ggpsvfIfppkpkdt1 misrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakg qprepqvytlppsreemtknqvsltclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhea Ihnhytqkslslspggggsggggsggggsg gggsggggsggggsdkthtcppcpapellg gpsvfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqy gstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsre emtknqvsltclvkgfypsdiavewesngq pennykttppvidsdgsfflyskitvdksr wqqgnvfscsvmheaIhnhytqkslslspg к
62 . EGFRvIIIxCD 3-scFc VH CDR1 nygmh
63. EGFRvIIIxCD 3-scFc VH CDR2 viwydgsdkyyadsvrg
64 . EGFRvIIIxCD 3-scFc VH CDR3 dgydiltgnprdfdy
65. EGFRvIIIxCD 3-scFc VL CDR1 rssqslvhsdgntyls
66. EGFRvIIIxCD VL CDR2 risrrfs
- 88 043309
3-scFc
67 . EGFRvIIIxCD 3-scFc VL CDR3 mqsthvprt
68 . EGFRvIIIxCD 3-scFc VH qvqlvesgggvvqsgrslrlscaasgftfr nygmhwvrqapgkglewvaviwydgsdkyy adsvrgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardgydiltgnprdfdywgqgtlv tvss
69. EGFRvIIIxCD 3-scFc VL dtvmtqtplsshvtlgqpasiscrssqslv hsdgntylswlqqrpgqpprlliyrisrrf sgvpdrfsgsgagtdftleisrveaedvgv yycmqsthvprtfgqgtkveik
70. EGFRvIIIxCD 3-scFc scFv qvqlvesgggvvqsgrslrlscaasgftfr nygmhwvrqapgkglewvaviwydgsdkyy adsvrgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardgydiltgnprdfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdtvmtqtplss hvtlgqpasiscrssqslvhsdgntylswl qqrpgqpprlliyrisrrfsgvpdrfsgsg agtdftleisrveaedvgvyycmqsthvpr tfgqgtkveik
71 . EGFRvIIIxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqsgrslrlscaasgftfr nygmhwvrqapgkglewvaviwydgsdkyy adsvrgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardgydiltgnprdfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdtvmtqtplss hvtlgqpasiscrssqslvhsdgntylswl qqrpgqpprlliyrisrrfsgvpdrfsgsg agtdftleisrveaedvgvyycmqsthvpr tfgqgtkveiksggggsevqlvesggglvq pggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgk glewvarirskynnyatyyadsvkdrftis rddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgn fgnsyisywaywgqgtlvtvssggggsggg gsggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcg
-89043309
sstgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggt kflapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpe deaeyycvlwysnrwvfgggtkitvl
72 . EGFRvIIIxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqsgrsIriscaasgftfr nygmhwvrqapgkglewvaviwydgsdkyy adsvrgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardgydiltgnprdfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdtvmtqtplss hvtlgqpasiscrssqslvhsdgntylswl qqrpgqpprlliyrisrrfsgvpdrfsgsg agtdftleisrveaedvgvyycmqsthvpr tfgqgtkveiksggggsevqlvesggglvq pggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgk glewvarirskynnyatyyadsvkdrftis rddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgn fgnsyisywaywgqgtlvtvssggggsggg gsggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcg sstgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggt kflapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpe deaeyycvlwysnrwvfgggtkitvlgggg dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspgkggggsggggsggg gsggggsggggsggggsdkthtcppcpape llggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvv vdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpce eqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckv snkalpapiektiskakgqprepqvytlpp sreemtknqvsItclvkgfypsdiavewes ngqpennykttppvldsdgsfflyskitvd
- 90 043309
ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslsl spgk
73. EGFRvIIIxCD 3- scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqsgrslrlscaasgftfr nygmhwvrqapgkglewvaviwydgsdkyy adsvrgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardgydiltgnprdfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdtvmtqtplss hvtlgqpasiscrssqslvhsdgntylswl qqrpgqpprlliyrisrrfsgvpdrfsgsg agtdftleisrveaedvgvyycmqsthvpr tfgqgtkveiksggggsevqlvesggglvq pggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgk glewvarirskynnyatyyadsvkdrftis rddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgn fgnsyisywaywgqgtlvtvssggggsggg gsggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcg sstgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggt kflapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpe deaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlgggg dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspggggsggggsggggs ggggsggggsggggsdkthtcppcpapell ggpsvfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeq ygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsn kalpapiektiskakgqprepqvytlppsr eemtknqvsltclvkgfypsdiavewesng qpennykttppvldsdgsfflyskitvdks rwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp
- 91 043309
gk
74 . EGFRvIII_CC xCD3-scFc VH qvqlvesgggvvqsgrslrlscaasgftfr nygmhwvrqapgkclewvaviwydgsdkyy adsvrgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardgydiltgnprdfdywgqgtlv tvss
75. EGFRvIII_CC xCD3-scFc VL dtvmtqtplsshvtlgqpasiscrssqslv hsdgntylswlqqrpgqpprlliyrisrrf sgvpdrfsgsgagtdftleisrveaedvgv yycmqsthvprtfgcgtkveik
76. EGFRvIII_CC xCD3-scFc scFv qvqlvesgggvvqsgrslrlscaasgftfr nygmhwvrqapgkclewvaviwydgsdkyy adsvrgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardgydiltgnprdfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdtvmtqtplss hvtlgqpasiscrssqslvhsdgntylswl qqrpgqpprlliyrisrrfsgvpdrfsgsg agtdftleisrveaedvgvyycmqsthvpr tfgcgtkveik
77 . EGFRvIII_CC xCD3-scFc Биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqsgrslrlscaasgftfr nygmhwvrqapgkclewvaviwydgsdkyy adsvrgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardgydiltgnprdfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdtvmtqtplss hvtlgqpasiscrssqslvhsdgntylswl qqrpgqpprlliyrisrrfsgvpdrfsgsg agtdftleisrveaedvgvyycmqsthvpr tfgcgtkveiksggggsevqlvesggglvq pggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgk glewvarirskynnyatyyadsvkdrftis rddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgn fgnsyisywaywgqgtlvtvssggggsggg gsggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcg sstgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggt kflapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpe
- 92 043309
deaeyycvlwysnrwvfgggtkltvl
78 . EGFRvIII_CC xCD3-scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqsgrslrlscaasgftfr nygmhwvrqapgkclewvaviwydgsdkyy adsvrgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardgydiltgnprdfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdtvmtqtplss hvtlgqpasiscrssqslvhsdgntylswl qqrpgqpprlliyrisrrfsgvpdrfsgsg agtdftleisrveaedvgvyycmqsthvpr tfgcgtkveiksggggsevqlvesggglvq pggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgk glewvarirskynnyatyyadsvkdrftis rddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgn fgnsyisywaywgqgtlvtvssggggsggg gsggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcg sstgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggt kflapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpe deaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlgggg dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspgkggggsggggsggg gsggggsggggsggggsdkthtcppcpape llggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvv vdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpce eqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckv snkalpapiektiskakgqprepqvytlpp sreemtknqvsltclvkgfypsdiavewes ngqpennykttppvidsdgsfflyskitvd ksrwqqgnvfscsvmheaIhnhytqkslsl spgk
- 93 043309
79. EGFRvIII_CC xCD3scFc_delGK биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqsgrslrlscaasgftfr nygmhwvrgapgkclewvaviwydgsdkyy adsvrgrftisrdnskntlylgmnslraed tavyycardgydiltgnprdfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdtvmtgtplss hvtlggpasiscrssgslvhsdgntylswl qqrpgqpprlliyrisrrfsgvpdrfsgsg agtdftleisrveaedvgvyycmgsthvpr tfgcgtkveiksggggsevglvesggglvq pggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgk glewvarirskynnyatyyadsvkdrftis rddskntaylgmnnlktedtavyycvrhgn fgnsyisywaywgggtlvtvssggggsggg gsggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcg sstgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggt kflapgtparfsgsllggkaaltlsgvgpe deaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlgggg dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceegygstyrcvsvltvlh gdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak ggprepgvytlppsreemtkngvsltclvk gfypsdiavewesnggpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwgggnvfscsvmhe alhnhytgkslslspggggsggggsggggs ggggsggggsggggsdkthtcppcpapell ggpsvfifppkpkdtimisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeq ygstyrcvsvltvlhgdwlngkeykckvsn kalpapiektiskakgqprepgvytlppsr eemtkngvsltclvkgfypsdiavewesng gpennykttppvldsdgsfflyskitvdks rwgqgnvfscsvmhealhnhytgkslslsp gk
80. MS_lxCD3- VH CDR1 dyymt
- 94 043309
scFc
81 . MS_lxCD3scFc VH CDR2 yisssgstiyyadsvkg
82 . MS_lxCD3scFc VH CDR3 drnshfdy
83. MS_lxCD3scFc VL CDR1 rasqgintwla
84 . MS_lxCD3scFc VL CDR2 gasglqs
85. MS_lxCD3scFc VL CDR3 qqaksfprt
86. MS_lxCD3scFc VH qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkglewlsyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslfIqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvss
87 . MS_lxCD3scFc VL diqmtqspssvsasvgdrvtitcrasqgin twlawyqqkpgkapklliygasglqsgvps rfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqq aksfprtfgqgtkveik
88 . MS_lxCD3scFc scFv qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkglewlsyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslfIqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgintwlawyqqkpgkapklli ygasglqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqaksfprtfgqgtkveik
89. MS_lxCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkglewlsyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslfIqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgintwlawyqqkpgkapklli ygasglqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqaksfprtfgqgtkveiks
- 95 043309
ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvl
90. MS_lxCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkglewlsyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslfIqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgintwlawyqqkpgkapklli ygasglqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqaksfprtfgqgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcpap ellggpsvfIfppkpkdtImisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpc eeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykck vsnkalpapiektiskakgqprepqvytlp psreemtknqvsltclvkgfypsdiavewe sngqpennykttppvldsdgsfflyskitv dksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls Ispgkggggsggggsggggsggggsggggs ggggsdkthtcppcpape11ggpsvfIfpp
- 96 043309
kpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkf nwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekt iskakgqprepqvytlppsreemtknqvsl tclvkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfsc svmhealhnhytqkslslspgk
91 . MS_lxCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkglewlsyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslfIqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgintwlawyqqkpgkapklli ygasglqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqaksfprtfgqgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcpap elIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpc eeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykck vsnkalpapiektiskakgqprepqvytlp psreemtknqvsltclvkgfypsdiavewe sngqpennykttppvldsdgsfflyskitv dksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls Ispggggsggggsggggsggggsggggsgg ggsdkthtcppcpapelIggpsvfIfppkp kdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnw yvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsvlt
- 97 043309
vlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektis kakgqprepqvytlppsreemtknqvsltc Ivkgfypsdiavewesngqpennykttppv Idsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsv mhealhnhytqkslslspgk
92 . MS_l_CCxCD3 -scFc VH qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkclewlsyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslfIqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvss
93. MS_l_CCxCD3 -scFc VL diqmtqspssvsasvgdrvtitcrasqgin twlawyqqkpgkapklliygasglqsgvps rfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqq aksfprtfgcgtkveik
94 . MS_l_CCxCD3 -scFc scFv qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkclewlsyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslfIqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgintwlawyqqkpgkapklli ygasglqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqaksfprtfgcgtkveik
95. MS_l_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkclewlsyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslfIqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgintwlawyqqkpgkapklli ygasglqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqaksfprtfgcgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp
- 98 043309
nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvl
96. -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkclewlsyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslfiqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgintwlawyqqkpgkapklli ygasglqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqaksfprtfgcgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggsIkiscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcpap ellggpsvfifppkpkdtlmisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpc eeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykck vsnkalpapiektiskakgqprepqvytlp psreemtknqvsltclvkgfypsdiavewe sngqpennykttppvldsdgsfflyskitv dksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksis ispgkggggsggggsggggsggggsggggs ggggsdkthtcppcpapellggpsvfIfpp kpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkf nwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekt iskakgqprepqvytlppsreemtknqvsl tclvkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfsc
- 99 043309
svmhealhnhytqkslslspgk
97 . MS_l_CCxCD3 -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkclewlsyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslfIqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgintwlawyqqkpgkapklli ygasglqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqaksfprtfgcgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcpap ellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpc eeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykck vsnkalpapiektiskakgqprepqvytlp psreemtknqvsltclvkgfypsdiavewe sngqpennykttppvldsdgs fflyskitv dksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls Ispggggsggggsggggsggggsggggsgg ggsdkthtcppcpapellggpsvfIfppkp kdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnw yvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsvlt vlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektis kakgqprepqvytlppsreemtknqvsltc Ivkgfypsdiavewesngqpennykttppv Idsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsv mhealhnhytqkslslspgk
98 . MS_2xCD3- VH CDR1 dyymt
- 100 043309
scFc
99. MS_2xCD3scFc VH CDR2 yisssgstiyyadsvkg
100. MS_2xCD3scFc VH CDR3 drnshfdy
101 . MS_2xCD3scFc VL CDR1 rasqgitrwla
102 . MS_2xCD3scFc VL CDR2 aasvlqs
103. MS_2xCD3scFc VL CDR3 qqsnsfprt
104 . MS_2xCD3scFc VH qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkglewisyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvss
105. MS_2xCD3scFc VL diqmtqspssvsasvgdrvtitcrasqgit rwlawyqqkpgkapklliyaasvlqsgvps rfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqq snsfprtfgqgtkveik
106. MS_2xCD3scFc scFv qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkglewisyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgitrwlawyqqkpgkapklli yaasvlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqsnsfprtfgqgtkveik
107 . MS_2xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkglewisyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgitrwlawyqqkpgkapklli yaasvlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqsnsfprtfgqgtkveiks
- 101 043309
ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgl1ggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkitvl
108 . MS_2xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkglewisyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgitrwlawyqqkpgkapklli yaasvlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqsnsfprtfgqgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkitvlggggdkthtcppcpap ellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpc eeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykck vsnkalpapiektiskakgqprepqvytlp psreemtknqvsItclvkgfypsdiavewe sngqpennykttppvldsdgsfflyskitv dksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls Ispgkggggsggggsggggsggggsggggs ggggsdkthtcppcpapellggpsvfIfpp
- 102 043309
kpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkf nwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekt iskakgqprepqvytlppsreemtknqvsl tclvkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfsc svmhealhnhytqkslslspgk
109. MS_2xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkglewisyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgitrwlawyqqkpgkapklli yaasvlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqsnsfprtfgqgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcpap ellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpc eeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykck vsnkalpapiektiskakgqprepqvytlp psreemtknqvsltclvkgfypsdiavewe sngqpennykttppvldsdgsfflyskitv dksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls Ispggggsggggsggggsggggsggggsgg ggsdkthtcppcpapellggpsvfIfppkp kdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnw yvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsvlt
- 103 043309
vlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektis kakgqprepqvytlppsreemtknqvsltc Ivkgfypsdiavewesngqpennykttppv Idsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsv mhealhnhytqkslslspgk
110. MS_2_CCxCD3 -scFc VH qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkclewisyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvss
Ill . MS_2_CCxCD3 -scFc VL diqmtqspssvsasvgdrvtitcrasqgit rwlawyqqkpgkapklliyaasvlqsgvps rfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqq snsfprtfgcgtkveik
112 . MS_2_CCxCD3 -scFc scFv qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkclewisyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgitrwlawyqqkpgkapklli yaasvlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqsnsfprtfgcgtkveik
113. MS_2_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkclewisyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgitrwlawyqqkpgkapklli yaasvlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqsnsfprtfgcgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp
- 104 043309
nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvl
114 . MS_2_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkclewisyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgitrwlawyqqkpgkapklli yaasvlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqsnsfprtfgcgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcpap ellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpc eeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykck vsnkalpapiektiskakgqprepqvytlp psreemtknqvsitclvkgfypsdiavewe sngqpennykttppvldsdgsfflyskitv dksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls Ispgkggggsggggsggggsggggsggggs ggggsdkthtcppcpapellggpsvfIfpp kpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkf nwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekt iskakgqprepqvytlppsreemtknqvsl tclvkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfsc
- 105 043309
svmhealhnhytqkslslspgk
115. MS_2_CCxCD3 -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dyymtwirqapgkclewisyisssgstiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardrnshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqgitrwlawyqqkpgkapklli yaasvlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfatyycqqsnsfprtfgcgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcpap elIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpc eeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykck vsnkalpapiektiskakgqprepqvytlp psreemtknqvsltclvkgfypsdiavewe sngqpennykttppvldsdgsfflyskitv dksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls Ispggggsggggsggggsggggsggggsgg ggsdkthtcppcpapelIggpsvfIfppkp kdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnw yvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsvlt vlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektis kakgqprepqvytlppsreemtknqvsltc Ivkgfypsdiavewesngqpennykttppv Idsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsv mhealhnhytqkslslspgk
116. MS_3xCD3- VH CDR1 dhyms
- 106 043309
scFc
117 . MS_3xCD3scFc VH CDR2 yisssggiiyyadsvkg
118 . MS_3xCD3scFc VH CDR3 dvgshfdy
119. MS_3xCD3scFc VL CDR1 rasqdisrwla
120. MS_3xCD3scFc VL CDR2 aasrlqs
121. MS_3xCD3scFc VL CDR3 qqaksfprt
122 . MS_3xCD3scFc VH qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dhymswirqapgkglewfsyisssggiiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyуcardvgshfdywgqgtlvtvss
123. MS_3xCD3scFc VL diqmtqspssvsasvgdrvtitcrasqdis rwlawyqqkpgkapkllisaasrlqsgvps rfsgsgsgtdftltisslqpedfaiyycqq aksfprtfgqgtkveik
124 . MS_3xCD3scFc scFv qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dhymswirqapgkglewfsyisssggiiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardvgshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqdisrwlawyqqkpgkapklli saasrlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfaiyycqqaksfprtfgqgtkveik
125. MS_3xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dhymswirqapgkglewfsyisssggiiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardvgshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqdisrwlawyqqkpgkapklli saasrlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfaiyycqqaksfprtfgqgtkveiks
- 107 043309
ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvl
126. MS_3xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dhymswirqapgkglewfsyisssggiiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardvgshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqdisrwlawyqqkpgkapklli saasrlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfaiyycqqaksfprtfgqgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcpap ellggpsvfIfppkpkdtImisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpc eeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykck vsnkalpapiektiskakgqprepqvytlp psreemtknqvsltclvkgfypsdiavewe sngqpennykttppvldsdgsfflyskitv dksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls Ispgkggggsggggsggggsggggsggggs ggggsdkthtcppcpape11ggpsvfIfpp
- 108 043309
kpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkf nwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekt iskakgqprepqvytlppsreemtknqvsl tclvkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfsc svmhealhnhytqkslslspgk
127 . MS_3xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dhymswirqapgkglewfsyisssggiiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardvgshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqdisrwlawyqqkpgkapklli saasrlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfaiyycqqaksfprtfgqgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggqgsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprqliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcpap ellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpc eeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykck vsnkalpapiektiskakgqprepqvytlp psreemtknqvsltclvkgfypsdiavewe sngqpennykttppvldsdgsfflyskitv dksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls Ispggggsggggsggggsggggsggggsgg ggsdkthtcppcpapellggpsvfIfppkp kdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnw yvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsvlt
- 109 043309
vlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektis kakgqprepqvytlppsreemtknqvsltc Ivkgfypsdiavewesngqpennykttppv Idsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsv mhealhnhytqkslslspgk
128 . MS_3_CCxCD3 -scFc VH qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dhymswirqapgkclewfsyisssggiiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardvgshfdywgqgtlvtvss
129. MS_3_CCxCD3 -scFc VL diqmtqspssvsasvgdrvtitcrasqdis rwlawyqqkpgkapkllisaasrlqsgvps rfsgsgsgtdftltisslqpedfaiyycqq aksfprtfgcgtkveik
130. MS_3_CCxCD3 -scFc scFv qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dhymswirqapgkclewfsyisssggiiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardvgshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqdisrwlawyqqkpgkapklli saasrlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfaiyycqqaksfprtfgcgtkveik
131 . MS_3_CCxCD3 -scFc биспецифи ческая молекула qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dhymswirqapgkclewfsyisssggiiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardvgshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqdisrwlawyqqkpgkapklli saasrlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfaiyycqqaksfprtfgcgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp
- 110 043309
nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvl
132 . MS_3_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs dhymswirqapgkclewfsyisssggiiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardvgshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqdisrwlawyqqkpgkapklli saasrlqsgvpsrfsgsgsgtdftltissl qpedfaiyycqqaksfprtfgcgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcpap ellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpc eeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykck vsnkalpapiektiskakgqprepqvytlp psreemtknqvsltclvkgfypsdiavewe sngqpennykttppvldsdgsfflyskitv dksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls Ispgkggggsggggsggggsggggsggggs ggggsdkthtcppcpapelIggpsvfIfpp kpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkf nwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekt iskakgqprepqvytlppsreemtknqvsl tclvkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfsc
- 111 043309
svmhealhnhytqkslslspgk
133 . MS_3_CCxCD3 -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesggglvkpgqslrlscaasgftfs dhymswirqapgkclewfsyisssggiiyy adsvkgrftisrdnaknslylqmnslraed tavyycardvgshfdywgqgtlvtvssggg gsggggsggggsdiqmtqspssvsasvgdr vtitcrasqdisrwlawyqqkpgkapklli saasrlqsgvpsrfsqsgsgtdftltissl qpedfaiyycqqaksfprtfgcgtkveiks ggggsevqlvesggglvqpggslklscaas gftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsky nnyatyyadsvkdrftisrddskntaylqm nnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywayw gqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvvt qepsltvspggtvtltcgsstgavtsgnyp nwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparfs gsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwys nrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcpap ellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpc eeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykck vsnkalpapiektiskakgqprepqvytlp psreemtknqvsltclvkgfypsdiavewe sngqpennykttppvldsdgsfflyskitv dksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksls Ispggggsggggsggggsggggsggggsgg ggsdkthtcppcpapellggpsvfIfppkp kdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnw yvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsvlt vlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektis kakgqprepqvytlppsreemtknqvsltc Ivkgfypsdiavewesngqpennykttppv Idsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsv mhealhnhytqkslslspgk
134 . СН_1хСБЭ- VH CDR1 sygmh
- 112 043309
scFc
135. CH_lxCD3scFc VH CDR2 fiwydgsnkyyadsvkd
136. CH_lxCD3scFc VH CDR3 ragiigtigyyygmdv
137 . CH_lxCD3scFc VL CDR1 sgdrlgekyts
138 . CH_lxCD3scFc VL CDR2 qdtkrps
139. CH_lxCD3scFc VL CDR3 qawesstvv
140. CH_lxCD3scFc VH qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwydgsnkyy adsvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvss
141 . CH_lxCD3scFc VL syeltqppsvsvspgqtasitcsgdrlgek ytswyqqrpgqspllviyqdtkrpsgiper fsgsnsgntatltisgtqamdeadyycqaw esstvvfgggtkltvl
142 . CH_lxCD3scFc scFv qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwydgsnkyy adsvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfggg tkltvl
143. CH_lxCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwydgsnkyy adsvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg
- 113 043309
qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfggg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
144 . CH_lxCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwydgsnkyy adsvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfggg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh
- 114 043309
ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
145. CH_lxCD3scFc_deGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwydgsnkyy adsvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfggg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkqlewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsgggqsggq gsqtvvtqepsltvspqgtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfqggtkltvlggggdktht cppcpape11ggpsvfifppkpkdtimisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv
- 115 043309
f1fppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
146. СН_1_ССхСБЭ -scFc VH qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwydgsnkyy adsvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvss
147 . СН_1_ССхСОЭ -scFc VL syeltqppsvsvspgqtasitcsgdrlgek ytswyqqrpgqspllviyqdtkrpsgiper fsgsnsgntatltisgtqamdeadyycqaw esstvvfgcgtkltvl
148 . СН_1_ССхСОЭ -scFc scFv qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwydgsnkyy adsvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfgeg tkltvl
149. CH_l_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwydgsnkyy adsvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfgeg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv
- 116 043309
arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
150. CH_l_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwydgsnkyy adsvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfgcg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfifppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs
- 117 043309
tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsItclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
151 . CH_l_CCxCD3 -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwydgsnkyy adsvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfgeg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkitvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsItclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk
- 118 043309
ngvsltclvkgfypsdiavewesnggpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytgkslslspgk
152 . CH_2xCD3scFc VH CDR1 sygmh
153 . CH_2xCD3scFc VH CDR2 fiwydgsnkyyadsvkg
154 . CH_2xCD3scFc VH CDR3 ragiigtigyyygmdv
155. CH_2xCD3scFc VL CDR1 sgdrlgekyts
156. CH_2xCD3scFc VL CDR2 qdtkrps
157 . CH_2xCD3scFc VL CDR3 qawesstvv
158 . CH_2xCD3scFc VH qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwydgsnkyy adsvkgrftisrdnskntlylgmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvss
159. CH_2xCD3scFc VL syeltqppsvsvspgqtasitcsgdrlgek ytswyqqrpgqspllviyqdtkrpsgiper fsgsnsgntatltisgtqamdeadyycqaw esstvvfgggtkltvl
160. CH_2xCD3scFc scFv qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sуgmhwvrgapgkglewvafiwydgsnkyy adsvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltgppsv svspggtasitcsgdrlgekytswygqrpg gspllviygdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtgamdeadyycgawesstvvfggg tkltvl
161. CH_2xCD3scFc Биспецифи ческая gvglvesgggvvgpggslrlscaasgftfs sуgmhwvrgapgkglewvafiwydgsnkyy
- 119043309
молекула adsvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsqgggssyeltqppsv svspqqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfggg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
162 . CH_2xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwydgsnkyy adsvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfggg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfifppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln
- 120043309
gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdqsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
163. CH_2xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwydgsnkyy adsvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfggg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps
- 121 043309
diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh уtqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsItclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
164 . CH_2_CCxCD3 -scFc VH qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwydgsnkyy adsvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvss
165. CH_2_CCxCD3 -scFc VL syeltqppsvsvspgqtasitcsgdrlgek ytswyqqrpgqspllviyqdtkrpsgiper fsgsnsgntatltisgtqamdeadyycqaw esstvvfgcgtkltvl
166. CH_2_CCxCD3 -scFc scFv qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwydgsnkyy adsvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeItqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfgeg tkltvl
167 . ch_2_CCxCD3 -scFc биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwydgsnkyy adsvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeItqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg
- 122 043309
qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfgeg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey уcvlwysnrwvfgggtkltvl
168 . СН_2_ССхСОЭ -scFc биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwydgsnkyy adsvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfgeg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh
- 123 043309
ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
169. СН_2_ССхСОЭ -scFc_delGK биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwydgsnkyy adsvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfgcg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv
- 124 043309
fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
170. CH_3xCD3scFc VH CDR1 sygmh
171 . CH_3xCD3scFc VH CDR2 fiwyegsnkyyaesvkd
172 . CH_3xCD3scFc VH CDR3 ragiigtigyyygmdv
173. CH_3xCD3scFc VL CDR1 sgdrlgekyts
174 . CH_3xCD3scFc VL CDR2 qdtkrps
175. CH_3xCD3scFc VL CDR3 qawesstvv
176. CH_3xCD3scFc VH qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwyegsnkyy aesvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvss
177 . CH_3xCD3scFc VL syeltqppsvsvspgqtasitcsgdrlgek ytswyqqrpgqspllviyqdtkrpsgiper fsgsnsgntatltisgtqamdeadyycqaw esstvvfgggtkltvl
178 . CH_3xCD3scFc scFv qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwyegsnkyy aesvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta
- 125 043309
tltisgtqamdeadyycqawesstvvfggg tkltvl
179. CH_3xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwyegsnkyy aesvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfggg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntayIqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey уcvlwysnrwvfgggtkltvl
180. CH_3xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwyegsnkyy aesvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfggg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntayIqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey
- 126 043309
ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsItclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
181 . CH_3xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvafiwyegsnkyy aesvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfggg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr
- 127043309
tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
182 . СН_3_ССхСБЭ -scFc VH qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwyegsnkyy aesvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvss
183. СН_3_ССхСБЭ -scFc VL syeltqppsvsvspgqtasitcsgdrlgek ytswyqqrpgqspllviyqdtkrpsgiper fsgsnsgntatltisgtqamdeadyycqaw esstvvfgcgtkltvl
184 . CH_3_CCxCD3 -scFc scFv qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwyegsnkyy aesvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfgeg tkltvl
185. CH_3_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwyegsnkyy
- 128 043309
молекула aesvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfgcg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
186. СН_3_ССхСОЭ -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwyegsnkyy aesvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfgcg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln
- 129043309
gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
187 . CH_3_CCxCD3 -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqpggslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvafiwyegsnkyy aesvkdrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarragiigtigyyygmdvwgqgtt vtvssggggsggggsggggssyeltqppsv svspgqtasitcsgdrlgekytswyqqrpg qspllviyqdtkrpsgiperfsgsnsgnta tltisgtqamdeadyycqawesstvvfgcg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps
- 130043309
diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
188 . DL_lxCD3scFc VH CDR1 syyws
189. DL_lxCD3scFc VH CDR2 yvyysgttnynpslks
190. DL_lxCD3scFc VH CDR3 iavtgfyfdy
191 . DL_lxCD3scFc VL CDR1 rasqrvnnnyla
192 . DL_lxCD3scFc VL CDR2 gassrat
193. DL_lxCD3scFc VL CDR3 qqydrsplt
194 . DL_lxCD3scFc VH qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsis syywswirqppgkglewigyvyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycasiavtgfyfdywgqgtlvtvss
195. DL_lxCD3scFc VL eivltqspgtlslspgervtlscrasqrvn nnylawyqqrpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qydrspltfgggtkleik
196. DL_lxCD3scFc scFv qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsis syywswirqppgkglewigyvyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycasiavtgfуfdywgqgtlvtvssgg
- 131 043309
ggsggggsggggseivltqspgtlslspge rvtlscrasqrvnnnylawyqqrpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycqqydrspltfgggtklei k
197 . DL_lxCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsis syywswirqppgkglewigyvyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycasiavtgfyfdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggseivltqspgtlslspge rvtlscrasqrvnnnylawyqqrpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycqqydrspltfgggtklei ksggggsevqlvesggglvqpggslklsca asgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirs kynnyatyyadsvkdrftisrddskntayl qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywa ywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtv vtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgn ypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpar fsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlw ysnrwvfgggtkltvl
198 . DL_lxCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsis syywswirqppgkglewigyvyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycasiavtgfyfdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggseivltqspgtlslspge rvtlscrasqrvnnnylawyqqrpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycqqydrspltfgggtklei ksggggsevqlvesggglvqpggslklsca asgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirs kynnyatyyadsvkdrftisrddskntayl qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywa ywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtv
- 132 043309
vtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgn ypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpar fsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlw ysnrwvfgggtkitvlggggdkthtcppcp apellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktk pceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeyk ckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyt IppsreemtknqvsItclvkgfypsdiave wesngqpennykttppvldsdgsfflyski tvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqks Islspgkggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie kt1skakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvidsdgsfflyskitvdksrwqqqnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
199. DL_lxCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsis syywswirqppgkglewigyvyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycasiavtgfyfdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggseivltqspgtlslspge rvtlscrasqrvnnnylawyqqrpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycqqydrspiffgggtklel ksggggsevqlvesggglvqpggslklsca asgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirs kynnyatyyadsvkdrftisrddskntayl qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywa ywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtv vtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgn ypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpar
-133043309
fsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlw ysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcp apellggpsvfIfppkpkdtImisrtpevt cvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktk pceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeyk ckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyt Ippsreemtknqvsltclvkgfypsdiave wesngqpennykttppvldsdgs fflyskl tvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqks Islspggggsggggsggggsggggsggggs ggggsdkthtcppcpape11ggpsvfIfpp kpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkf nwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekt iskakgqprepqvytlppsreemtknqvsl tclvkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfsc svmhealhnhytqkslslspgk
200. DL_l_CCxCD3 -scFc VH qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsis syywswirqppgkclewigyvyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycasiavtgfуfdywgqgtlvtvss
201. DL_l_CCxCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgervtlscrasqrvn nnylawyqqrpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qydrspltfgcgtkleik
202 . DL_l_CCxCD3 -scFc scFv qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsis syywswirqppgkclewigyvyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycasiavtgfуfdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggseivltqspgtlslspge rvtlscrasqrvnnnylawyqqrpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycqqydrspiffgcgtklei к
- 134 043309
203. DL_l_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsis syywswirqppgkclewigyvyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycasiavtgfyfdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggseivltqspgtlslspge rvtlscrasqrvnnnylawyqqrpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycqqydrspltfgcgtklei ksggggsevqlvesggglvqpggslklsca asgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirs kynnyatyyadsvkdrftisrddskntayl qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywa ywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtv vtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgn ypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpar fsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlw ysnrwvfgggtkltvl
204 . DL_l_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsis syywswirqppgkclewigyvyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycasiavtgfyfdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggseivltqspgtlslspge rvtlscrasqrvnnnylawyqqrpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycqqydrspltfgcgtklei ksggggsevqlvesggglvqpggslklsca asgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirs kynnyatyyadsvkdrftisrddskntayl qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywa ywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtv vtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgn ypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpar fsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlw ysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcp apellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt
-135043309
cvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktk pceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeyk ckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyt Ippsreemtkngvsltclvkgfypsdiave wesngqpennykttppvldsdgsfflyski tvdksrwgggnvfscsvmhealhnhytgks Islspgkggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytgkslslspgk
205. DL_l_CCxCD3 -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE gvglqesgpglvkpsetlsltctvsggsis syywswirgppgkclewigyvyysgttnyn pslksrvtisvdtskngfslklssvtaadt avyycasiavtgfyfdywgggtlvtvssgg ggsggggsggggseivltgspgtlslspge rvtlscrasqrvnnnylawyqqrpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycggydrspiffgcgtklei ksggggsevqlvesggglvqpggslklsca asgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirs kynnyatyyadsvkdrftisrddskntayl gmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywa ywgggtlvtvssggggsggggsggggsgtv vtgepsltvspggtvtltcgsstgavtsgn ypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpar fsgsllggkaaltlsgvgpedeaeyycvlw ysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcp apellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktk pceeqygstyrcvsvltvlhgdwlngkeyk
- 136043309
ckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyt Ippsreemtknqvsltclvkgfypsdiave wesngqpennykttppvldsdgsfflyski tvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqks Islspggggsggggsggggsggggsggggs ggggsdkthtcppcpapelIggpsvfIfpp kpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkf nwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekt iskakgqprepqvytlppsreemtknqvsl tclvkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfsc svmhealhnhytqkslslspgk
206. DL_2xCD3scFc VH CDR1 sf yws
207 . DL_2xCD3scFc VH CDR2 yiyysgttnynpslks
208 . DL_2xCD3scFc VH CDR3 iavagfffdy
209. DL_2xCD3scFc VL CDR1 rasqsvnknyla
210. DL_2xCD3scFc VL CDR2 gassrat
211 . DL_2xCD3scFc VL CDR3 qqydrsplt
212 . DL_2xCD3scFc VH qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgasis sfywswirqppgkglewigyiyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycariavagfffdywgqgtlvtvss
213. DL_2xCD3scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvn knylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qydrspltfgggtkveik
214 . DL_2xCD3scFc scFv qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgasis sfywswirqppgkglewigyiyysgttnyn
- 137 043309
pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycariavagfffdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggseivltqspgtlslspge ratlscrasqsvnknylawyqqkpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycqqydrspiffgggtkvei k
215. DL_2xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgasis sfywswirqppgkglewigyiyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycariavagfffdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggseivltqspgtlslspge ratlscrasqsvnknylawyqqkpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycqqydrspiffgggtkvei ksggggsevqlvesggglvqpggslklsca asgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirs kynnyatyyadsvkdrftisrddskntayl qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywa ywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtv vtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgn ypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpar fsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlw ysnrwvfgggtkltvl
216. DL_2xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgasis sfywswirqppgkglewigyiyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycariavagfffdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggseivltqspgtlslspge ratlscrasqsvnknylawyqqkpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycqqydrspiffgggtkvei ksggggsevqlvesggglvqpggslklsca asgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirs kynnyatyyadsvkdrftisrddskntayl
- 138 043309
qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywa ywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtv vtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgn ypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpar fsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlw ysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcp apellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktk pceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeyk ckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyt Ippsreemtknqvsltclvkgfypsdiave wesngqpennykttppvldsdgsfflyski tvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqks Islspgkggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
217 . DL_2xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgasis sfywswirqppgkglewigyiyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycariavagfffdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggseivltqspgtlslspge ratiserasqsvnknylawyqqkpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycqqydrspiffgggtkvei ksggggsevqlvesggglvqpggslklsca asgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirs kynnyatyyadsvkdrftisrddskntayl qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywa ywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtv
- 139043309
vtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgn ypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpar fsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlw ysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcp apellggpsvfifppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktk pceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeyk ckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyt Ippsreemtknqvsltclvkgfypsdiave wesngqpennykttppvldsdgsfflyski tvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqks Islspggggsggggsggggsggggsggggs ggggsdkthtcppcpapellggpsvfIfpp kpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkf nwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekt iskakgqprepqvytlppsreemtknqvsl tclvkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfsc svmhealhnhytqkslslspgk
218 . DL_2_CCxCD3 -scFc VH qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgasis sfywswirqppgkclewigyiyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycariavagfffdywgqgtlvtvss
219. DL_2_CCxCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvn knylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qydrspiffgcgtkveik
220. DL_2_CCxCD3 -scFc scFv qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgasis sfywswirqppgkclewigyiyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycariavagfffdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggseivltqspgtlslspge ratlscrasqsvnknylawyqqkpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis
- 140 043309
rlepedfavyycqqydrspltfgcgtkvei k
221 . DL_2_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgasis sfywswirqppgkclewigyiyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycariavagfffdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggseivltqspgtlslspge ratiserasqsvnknylawyqqkpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycqqydrspltfgcgtkvei ksggggsevqlvesggglvqpggslklsca asgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirs kynnyatyyadsvkdrftisrddskntayl qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywa ywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtv vtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgn ypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpar fsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlw ysnrwvfgggtkltvl
222 . DL_2_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgasis sfywswirqppgkclewigyiyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycariavagfffdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggseivltqspgtlslspge ratlscrasqsvnknylawyqqkpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycqqydrspiffgcgtkvei ksggggsevqlvesggglvqpggslklsca asgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirs kynnyatyyadsvkdrftisrddskntayl qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywa ywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtv vtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgn ypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpar fsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlw
- 141 043309
ysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcp apellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktk pceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeyk ckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyt Ippsreemtknqvsltclvkgfypsdiave wesngqpennykttppvldsdgsfflyski tvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqks Islspgkggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
223. DL_2_CCxCD3 -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgasis sfywswirqppgkclewigyiyysgttnyn pslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadt avyycariavagfffdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggseivltqspgtlslspge ratlscrasqsvnknylawyqqkpgqaprl liygassratgipdrfsgsgsgtdftltis rlepedfavyycqqydrspiffgcgtkvei ksggggsevqlvesggglvqpggslklsca asgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirs kynnyatyyadsvkdrftisrddskntayl qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisywa ywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtv vtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgn ypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpar fsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlw ysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcp apellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt
- 142043309
cvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktk pceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeyk ckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyt Ippsreemtknqvsltclvkgfypsdiave wesngqpennykttppvldsdgsfflyski tvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqks Islspggggsggggsggggsggggsggggs ggggsdkthtcppcpape11ggpsvfIfpp kpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkf nwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekt iskakgqprepqvytlppsreemtknqvsl tclvkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfsc svmhealhnhytqkslslspgk
224 . DL_3xCD3scFc VH CDR1 nyymh
225. DL_3xCD3scFc VH CDR2 iinpsdgstsyaqkfqg
226. DL_3xCD3scFc VH CDR3 ggnsafysyydmdv
227 . DL_3xCD3scFc VL CDR1 rssqslvyrdgntyls
228 . DL_3xCD3scFc VL CDR2 kvsnwqs
229. DL_3xCD3scFc VL CDR3 mqgthwppt
230. DL_3xCD3scFc VH qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft nyymhwvrqapglglewmgiinpsdgstsy aqkfqgrvtmtrdtstntvymdlsslrsed tavyycarggnsafysyydmdvwgqgttvt vss
231. DL_3xCD3scFc VL dvvmtqtplslpvtlgqpasiscrssqslv yrdgntylswfqqrpgqsprrliykvsnwq sgvpdrfsgggsgtdftlkisrveaedvgv
- 143 043309
yycmqgthwpptfgqgtkveik
232 . DL_3xCD3scFc scFv qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft nyymhwvrqapglglewmgiinpsdgstsy aqkfqgrvtmtrdtstntvymdlsslrsed tavyycarggnsafysyydmdvwgqgttvt vssggggsggggsggggsdvvmtqtplslp vtlgqpasiscrssqslvyrdgntylswfq qrpgqsprrliykvsnwqsgvpdrfsgggs gtdftlkisrveaedvgvyycmqgthwppt fgqgtkveik
233. DL_3xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft nyymhwvrqapglglewmgiinpsdgstsy aqkfqgrvtmtrdtstntvymdlsslrsed tavyycarggnsafysyydmdvwgqgttvt vssggggsggggsggggsdvvmtqtplslp vtlgqpasiscrssqslvyrdgntylswfq qrpgqsprrliykvsnwqsgvpdrfsgggs gtdftlkisrveaedvgvyycmqgthwppt fgqgtkveiksggggsevqlvesggglvqp ggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgkg lewvarirskynnyatyyadsvkdrftisr ddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnf gnsyisywaywgqgtlvtvssggggsgggg sggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgs stgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtk flapgtparfsgsllggkaaltlsgvqped eaeyycvlwysnrwvfgggtkltvl
234 . DL_3xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft nyymhwvrqapglglewmgiinpsdgstsy aqkfqgrvtmtrdtstntvymdlsslrsed tavyycarggnsafysyydmdvwgqgttvt vssggggsggggsggggsdvvmtqtplslp vtlgqpasiscrssqslvyrdgntylswfq qrpgqsprrliykvsnwqsgvpdrfsgggs gtdftlkisrveaedvgvyycmqgthwppt
- 144 043309
fgqgtkveiksggggsevqlvesggglvqp ggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgkg lewvarirskynnyatyyadsvkdrftisr ddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnf gnsyisywaywgqgtlvtvssggggsgggg sggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgs stgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtk flapgtparfsgsllggkaaltlsgvqped eaeyycvlwysnrwvfgggtkitvlggggd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt1 misrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakg qprepqvytlppsreemtknqvsltclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhea Ihnhytqkslslspgkggggsggggsgggg sggggsggggsggggsdkthtcppcpapel IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvv dvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpcee qygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkalpapiektiskakgqprepqvytlpps reemtknqvsItclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdk srwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslsls pgk
235 . DL_3xCD3- Биспецифи ческая qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft nyymhwvrqapglglewmgiinpsdgstsy aqkfqgrvtmtrdtstntvymdlsslrsed tavyycarggnsafysyydmdvwgqgttvt vssggggsggggsggggsdvvmtgtplslp
scFc_delGK молекула HLE vtlgqpasiscrssqslvyrdgntylswfq qrpgqsprrliykvsnwqsgvpdrfsgggs gtdftlkisrveaedvgvyycmqgthwppt fgqgtkveiksggggsevqlvesggglvqp
- 145 043309
ggs1klscaasgftfnkyamnwvrqapgkg lewvarirskynnyatyyadsvkdrftisr ddskntayIqmnnlktedtavyycvrhgnf gnsyisywaywgqgtlvtvssggggsgggg sggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgs stgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtk flapgtparfsgsllggkaaltlsgvqped eaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlggggd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtl misrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakg qprepqvytlppsreemtknqvsltclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhea Ihnhytqkslslspggggsggggsggggsg gggsggggsggggsdkthtcppcpapellg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqy gstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsre emtknqvsItclvkgfypsdiavewesngq pennykttppvldsdgsfflyskitvdksr wqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg к
236. DL_3_CCxCD3 -scFc VH qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft nyymhwvrqapglclewmgiinpsdgstsy aqkfqgrvtmtrdtstntvymdlsslrsed tavyycarggnsafysyydmdvwgqgttvt vss
237 . DL_3_CCxCD3 -scFc VL dvvmtqtplslpvtlgqpasiscrssqslv yrdgntylswfqqrpgqsprrliykvsnwq sgvpdrfsgggsgtdftikisrveaedvgv yycmqgthwpptfgcgtkveik
238 . DL_3_CCxCD3 scFv qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft
- 146 043309
-scFc nyymhwvrqapglclewmgiinpsdgstsy aqkfqgrvtmtrdtstntvymdlsslrsed tavyycarggnsafysyydmdvwgqgttvt vssggggsggggsggggsdvvmtqtplslp vtlgqpasiscrssqslvyrdgntylswfq qrpgqsprrliykvsnwqsgvpdrfsgggs gtdftlkisrveaedvgvyycmqgthwppt fgcgtkveik
239. DL_3_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft nyymhwvrqapglclewmgiinpsdgstsy aqkfqgrvtmtrdtstntvymdlsslrsed tavyycarggnsafysyydmdvwgqgttvt vssggggsggggsggggsdvvmtqtplslp vtlgqpasiscrssqslvyrdgntylswfq qrpgqsprrliykvsnwqsgvpdrfsgggs gtdftlkisrveaedvgvyycmqgthwppt fgcgtkveiksggggsevqlvesggglvqp ggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgkg lewvarirskynnyatyyadsvkdrftisr ddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnf gnsyisywaywgqgtlvtvssggggsgggg sggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgs stgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtk flapgtparfsgsllggkaaltlsgvqped eaeyycvlwysnrwvfgggtkltvl
240. DL_3_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft nyymhwvrqapglclewmgiinpsdgstsy aqkfqgrvtmtrdtstntvymdlsslrsed tavyycarggnsafysyydmdvwgqgttvt vssggggsggggsggggsdvvmtqtplslp vtlgqpasiscrssqslvyrdgntylswfq qrpgqsprrliykvsnwqsgvpdrfsgggs gtdftlkisrveaedvgvyycmqgthwppt fgcgtkveiksggggsevqlvesggglvqp ggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgkg
- 147 043309
lewvarirskynnyatyyadsvkdrftisr ddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnf gnsyisywaywgqgtlvtvssggggsgggg sggggsqtvvtqepsltvspggtvtltegs stgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtk flapgtparfsgsllggkaaltlsgvqped eaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlggggd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtl misrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakg qprepqvytlppsreemtknqvsltclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhea Ihnhytqkslslspgkggggsggggsgggg sggggsggggsggggsdkthtcppcpapel Iggpsvf1fppkpkdtlmisrtpevtcvvv dvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpcee qygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkalpapiektiskakgqprepqvytlpps reemtknqvsItclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdk srwqqgnvfscsvmheaIhnhytqkslsls pgk
241 . DL_3_CCxCD3 -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft nyymhwvrqapglclewmgiinpsdgstsy aqkfqgrvtmtrdtstntvymdlsslrsed tavyycarggnsafysyydmdvwgqgttvt vssggggsggggsggggsdvvmtqtplsip vtlgqpasiscrssqslvyrdgntylswfq qrpgqsprrliykvsnwqsgvpdrfsgggs gtdftlkisrveaedvgvyycmqgthwppt fgcgtkveiksggggsevqlvesggglvqp ggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgkg lewvarirskynnyatyyadsvkdrftisr
- 148 043309
ddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgnf gnsyisywaywgqgtlvtvssggggsgggg sggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgs stgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtk flapgtparfsgsllggkaaltlsgvqped eaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlggggd kthtcppcpapelIggpsvfIfppkpkdt1 misrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakg qprepqvytlppsreemtknqvsltclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhea Ihnhytqkslslspggggsggggsggggsg gggsggggsggggsdkthtcppcpapel1g gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqy gstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppsre emtknqvsItclvkgfypsdiavewesngq pennykttppvldsdgsfflyskitvdksr wqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg к
242 . C19_lxCD3scFc VH CDR1 sygvs
243. C19_lxCD3scFc VH CDR2 yndpvfgsiyyaswvkg
244 . C19_lxCD3scFc VH CDR3 drsyvsssgyhfnl
245. C19_lxCD3scFc VL CDR1 qasetiyssla
246. C19_lxCD3scFc VL CDR2 gasnles
247 . C19_lxCD3scFc VL CDR3 qsgvysaglt
- 149 043309
248 . C19_lxCD3scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs sygvswvrqapgkglewigyndpvfgsiyy aswvkgrftissdnskntlylqmnslraed tavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgtlvt vss
249. C19_lxCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkppklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgggtkveik
250. C19_lxCD3scFc scFv diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkppklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkglewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvss
251 . C19_lxCD3scFc Биспецифи ческая молекула diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkppklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysaqltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkglewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn tay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvl
- 150 043309
252 . C19_lxCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkppklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkglewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn tay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsff1 yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspgkggggsggggsggggsgggg sggggsggggsdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshe dpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygst yrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppsreemt knqvsltclvkgfypsdiavewesngqpen nykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
253. C19_l_CCxCD 3-scFc VH evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs sygvswvrqapgkclewigyndpvfgsiyy
- 151 043309
aswvkgrftissdnskntlylqmnslraed tavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgtlvt vss
254 . C19_l_CCxCD 3-scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkppklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveik
255. C19_l_CCxCD 3-scFc scFv diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkppklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslgpediatyycgs gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg ggsevgllesggglvgpggslrlscaasgf tfssygvswvrgapgkclewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylgmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgggt Ivtvss
256. C19_l_CCxCD 3-scFc биспецифи ческая молекула digmtgspsslsasvgdrvtitcgasetiy sslawyggkpgkppklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslgpediatyycgs gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg ggsevgllesggglvgpggslrlscaasgf tfssygvswvrgapgkclewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylgmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgggt Ivtvssggggsevglvesggglvgpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrgapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylgmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgggtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvggkpggaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvl
257 . C19_l_CCxCD 3-scFc биспецифи ческая digmtgspsslsasvgdrvtitcgasetiy sslawyqqkpgkppklliygasnlesgvps
- 152 043309
молекула rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkclewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsff1 yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspgkggggsggggsggggsgggg sggggsggggsdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshe dpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygst yrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppsreemt knqvsltclvkgfypsdiavewesngqpen nykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
258 . C19_2xCD3scFc VH CDR1 sygvs
259. C19_2xCD3scFc VH CDR2 yndpvfgsiyyaswvkg
- 153 043309
260. C19_2xCD3scFc VH CDR3 drsyvsssgyhfnl
261. C19_2xCD3scFc VL CDR1 qasetiyssla
262 . C19_2xCD3scFc VL CDR2 gasnles
263. C19_2xCD3scFc VL CDR3 qsgvysaglt
264 . C19_2xCD3scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs sygvswvrqapgkglewigyndpvfgsiyy aswvkgrftissdnskntlylqmnslraed tavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgtlvt vss
265. C19_2xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftissmqpediatyycqs gvysagltfgggtkveik
266. C19_2xCD3scFc scFv diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftissmqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkglewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvss
267 . C19_2xCD3scFc Биспецифи ческая молекула diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftissmqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkglewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk
- 154 043309
Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn tay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvl
268 . C19_2xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftissmqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrIscaasgf tfssygvswvrqapgkglewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn tay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsff1 yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspgkggggsggggsggggsgggg sggggsggggsdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshe
- 155 043309
dpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygst yrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppsreemt knqvsItclvkgfypsdiavewesngqpen nykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
269. C19_2_CCxCD 3-scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs sygvswvrqapgkclewigyndpvfgsiyy aswvkgrftissdnskntlylqmnslraed tavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgtlvt vss
270. C19_2_CCxCD 3-scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftissmqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveik
271 . C19_2_CCxCD 3-scFc scFv diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftissmqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkclewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvss
272 . C19_2_CCxCD 3-scFc биспецифи ческая молекула diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftissmqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkclewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn
- 156 043309
taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvl
273. C19_2_CCxCD 3-scFc биспецифи ческая молекула diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftissmqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkclewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsff1 yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspgkggggsggggsggggsgggg sggggsggggsdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshe dpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygst yrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp
- 157 043309
apiektiskakgqprepqvytlppsreemt knqvsltclvkgfypsdiavewesngqpen nykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
274 . C19_3xCD3scFc VH CDR1 sygvs
275. C19_3xCD3scFc VH CDR2 yndpvfgsiyyaswvkg
276. C19_3xCD3scFc VH CDR3 drsyvsssgyhfnl
277 . C19_3xCD3scFc VL CDR1 qasetiyssla
278 . C19_3xCD3scFc VL CDR2 gasnles
279. C19_3xCD3scFc VL CDR3 qsgvysaglt
280. C19_3xCD3scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs sygvswvrqapgkglewigyndpvfgsiyy aswvkgrftissdnskntlylqmnslraed tavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgtlvt vss
281 . C19_3xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisglqpediatyycqs gvysagltfgggtkveik
282 . C19_3xCD3scFc scFv diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisglqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkglewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvss
283. C19_3xCD3- биспецифи diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy
- 158043309
scFc ческая молекула sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisglqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkglewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvl
284 . C19_3xCD3scFc биспецифи ческая молекула diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisglqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkglewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn
- 159043309
aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytIppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsff1 yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspgkggggsggggsggggsgggg sggggsggggsdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshe dpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygst yrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppsreemt knqvsltclvkgfypsdiavewesngqpen nykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
285. C19_3_CCxCD 3-scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs sygvswvrqapgkclewigyndpvfgsiyy aswvkgrftissdnskntlylqmnslraed tavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgtlvt vss
286. C19_3_CCxCD 3-scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisglqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveik
287 . C19_3_CCxCD 3-scFc scFv diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisglqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkclewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvss
288 . C19_3_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisglqpediatyycqs
- 160 043309
gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkclewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvl
289. C19_3_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула HLE diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisglqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkclewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwqqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpgqslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep
- 161 043309
qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsff1 yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspgkggggsggggsggggsgggg sggggsggggsdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshe dpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygst yrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppsreemt knqvsItclvkgfypsdiavewesngqpen nykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
290. C19_4xCD3scFc VH CDR1 sygvs
291 . C19_4xCD3scFc VH CDR2 yndpvfgsiyyaswvkg
292 . C19_4xCD3scFc VH CDR3 drsyvsssgyhfnl
293. C19_4xCD3scFc VL CDR1 qasetiyssla
294 . C19_4xCD3scFc VL CDR2 gasnles
295. C19_4xCD3scFc VL CDR3 qsgvysaglt
296. C19_4xCD3scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs sygvswvrqapgkglewvgyndpvfgsiyy aswvkgrftissdnskntlylqmnslraed tavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgtlvt vss
297 . C19_4xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgggtkveik
298 . C19_4xCD3scFc scFv diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps
- 162 043309
rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkglewvgyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvss
299. C19_4xCD3scFc Биспецифи ческая молекула diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkglewvgyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkitvl
300. C19_4xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkglewvgyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn
- 163 043309
taylgmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgggtlvtvssggggsggggsgggg sgtvvtgepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvggkpggaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvgpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceegygstyrcvsvltvlhgdwlng keykckvsnkalpapiektiskakggprep gvytlppsreemtkngvsltclvkgfypsd iavewesnggpennykttppvldsdgsff1 yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tgkslslspgkggggsggggsggggsgggg sggggsggggsdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtimisrtpevtcvvvdvshe dpevkfnwyvdgvevhnaktkpceegygst yrcvsvltvlhgdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppsreemt kngvsltclvkgfypsdiavewesnggpen nykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqg gnvfscsvmhealhnhytgkslslspgk
301 . C19_4_CCxCD 3-scFc VH evgllesggglvgpggslrlscaasgftfs sygvswvrqapgkclewvgyndpvfgsiyy aswvkgrftissdnskntlylgmnslraed tavyycakdrsyvsssgyhfnlwgggtlvt vss
302 . C19_4_CCxCD 3-scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveik
303. C19_4_CCxCD 3-scFc scFv digmtgspsslsasvgdrvtitcgasetiy sslawyggkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslgpediatyycgs gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg
- 164 043309
ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkclewvgyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvss
304 . C19_4_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkclewvgyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvl
305. C19_4_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула HLE diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkclewvgyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg
- 165 043309
sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsff1 yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspgkggggsggggsggggsgggg sggggsggggsdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshe dpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygst yrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppsreemt knqvsltclvkgfypsdiavewesngqpen nykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
306. C19_lxCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkppklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkglewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn tay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg
- 166043309
tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytIppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsff1 yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
C19_l_CCxCD Биспецифи ческая diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkppklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkclewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt
307 . 3- scFc_delGK молекула HLE Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn tay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc
- 167043309
ppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsff1 yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspggggsgqggsggggsggqgsg gggsqgggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
308 . C19_2xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE diqmtqspsslsasvqdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesqvps rfsgsgsgtdftftissmqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrIscaasgf tfssygvswvrqapgkglewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpgqslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn tay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn
- 168043309
aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsff1 yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpape11ggpsvf IfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
309. C19_2_CCxCD θ- εό Fc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftissmqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkclewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep
- 169043309
qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsff1 yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpape11ggpsvf IfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
310. C19_3xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisglqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkglewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwqqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpgqslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsffl
- 170043309
yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
311 . C19_3_CCxCD 3- scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisglqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkclewigyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssgqggsevqlvesqgglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggqgsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsffl yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspggggsggggsggggsggggsg
- 171 043309
gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsItclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
312 . C19_4xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsgtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgggtkveikggggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkglewvgyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn tayIqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy1 sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd 1avewesngqpennykttppvldsdgsffl yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp
- 172 043309
evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
313. C19_4_CCxCD 3- scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasetiy sslawyqqkpgkapklliygasnlesgvps rfsgsgsqtdftftisslqpediatyycqs gvysagltfgcgtkveikqgggsggggsgg ggsevqllesggglvqpggslrlscaasgf tfssygvswvrqapgkclewvgyndpvfgs iyyaswvkgrftissdnskntlylqmnslr aedtavyycakdrsyvsssgyhfnlwgqgt Ivtvssggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn tay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsffl yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap
- 173 043309
iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
314 . FL_lxCD3scFc VH CDR1 narmgvs
315. FL_lxCD3scFc VH CDR2 nifsndeksystslks
316. FL_lxCD3scFc VH CDR3 ivgygsgwygyfdy
317 . FL_lxCD3scFc VL CDR1 rasqgirndlg
318 . FL_lxCD3scFc VL CDR2 aasslqs
319. FL_lxCD3scFc VL CDR3 Iqhnsyplt
320. FL_lxCD3scFc VH qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsis narmgvswirqppgkalewlanifsndeks ystslksrltiskgtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvss
321 . FL_lxCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgir ndlgwyqqkpgkapqrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgggtkveiks
322 . FL_lxCD3scFc scFv qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsis narmgvswirqppgkalewlanifsndeks ystslksrltiskgtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapqrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveik
323. FL_lxCD3- Биспецифи qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsis
- 174043309
scFc ческая молекула narmgvswirqppgkalewlanifsndeks ystslksrltiskgtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapqrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
324 . FL_lxCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsis narmgvswirqppgkalewlanifsndeks ystslksrltiskgtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapqrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh
-175043309
naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsItclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsItclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
325. FL_l_CCxCD3 -scFc VH qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsis narmgvswirqppgkclewlanifsndeks ystslksrltiskgtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvss
326. FL_l_CCxCD3 -scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgir ndlgwyqqkpgkapqrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgcgtkveik
327 . FL_l_CCxCD3 -scFc scFv qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsis narmgvswirqppgkclewlanifsndeks ystslksrltiskgtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapqrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiks
328 . FL_l_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsis narmgvswirqppgkclewlanifsndeks ystslksrltiskgtsksqvvltmtnmdpe
- 176 043309
dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssi sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapqrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey уcvlwysnrwvfgggtkltvl
329. FL_l_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsis narmgvswirqppgkclewlanifsndeks ystslksrltiskgtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssi sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapqrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre
- 177043309
pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
330. FL_2xCD3scFc VH CDR1 narmgvs
331 . FL_2xCD3scFc VH CDR2 hifsndeksystslkn
332 . FL_2xCD3scFc VH CDR3 ivgygsgwygffdy
333. FL_2xCD3scFc VL CDR1 rasqgirndlg
334 . FL_2xCD3scFc VL CDR2 aastlqs
335. FL_2xCD3scFc VL CDR3 Iqhnsyplt
336. FL_2xCD3scFc VH qvtlkesgptlvkptetltltctlsgfsin narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygsgwygffdywgqgtlv tvss
337 . FL_2xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgir ndlgwyqqkpgkapkrliyaastlqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgggtkveik
338 . FL_2xCD3scFc scFv qvtlkesgptlvkptetltltctlsgfsin narmgvswirqppgkalewlahifsndeks
- 178 043309
ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygsgwygffdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiks
339. FL_2xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgptlvkptetltltctlsgfsin narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygsgwygffdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkitvl
340. FL_2xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgptlvkptetltltctlsgfsin narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygsgwygffdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk
- 179 043309
ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvf1fppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
341 . FL_2_CCxCD3 -scFc VH qvtlkesgptlvkptetltltctlsgfsin narmgvswirqppgkclewlahi fsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygsgwygffdywgqgtlv tvss
342 . FL_2_CCxCD3 -scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgir ndlgwyqqkpgkapkrliyaastlqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgcgtkveik
343. FL_2_CCxCD3 -scFc scFv qvtlkesgptlvkptetltltctlsgfsin narmgvswirqppgkclewlahi fsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygsgwygffdywgqgtlv
- 180 043309
tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiks
344 . FL_2_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgptlvkptetltltctlsgfsin narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygsgwygffdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey уcvlwysnrwvfgggtkltvl
345. FL_2_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgptlvkptetltltctlsgfsin narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygsgwygffdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg
- 181 043309
gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
346. FL_3xCD3scFc VH CDR1 narmavs
347 . FL_3xCD3scFc VH CDR2 hifsndeksystslks
348 . FL_3xCD3scFc VH CDR3 ivgygsgwygyfdy
349. FL_3xCD3scFc VL CDR1 rasqdirndlg
350. FL_3xCD3scFc VL CDR2 aastlqs
351 . FL_3xCD3scFc VL CDR3 Iqhnsyplt
352 . FL_3xCD3scFc VH qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv
- 182 043309
dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvss
353. FL_3xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdir ndlgwyqqkpgkapkrliyaastlqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgggtkveik
354 . FL_3xCD3scFc scFv qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirndlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiks
355. FL_3xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirndlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
356. FL_3xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv
- 183 043309
HLE dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdigmtgspssl sasvgdrvtitcrasqdirndlgwyggkpg kapkrliyaastlgsgvpsrfsgsgsgtef tltisslgpedfatyyclghnsypltfggg tkveiksggggsevglvesggglvgpggsl klscaasgftfnkyamnwvrgapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylgmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgggtlvtvssggggsggggsggg gsgtvvtgepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvggkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvgpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtImisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceegygstyrcvsvltvlhgdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakggpre pgvytlppsreemtkngvsltclvkgfyps diavewesnggpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytgkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceegygs tyrcvsvltvlhgdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tkngvsltclvkgfypsdiavewesnggpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwg qgnvfscsvmhealhnhytgkslslspgk
357 . FL_3_CCxCD3 -scFc VH gvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirgppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtskggvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgggtlv tvss
- 184 043309
358 . FL_3_CCxCD3 -scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdir ndlgwyqqkpgkapkrliyaastlqsgvps rfsgsqsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgcgtkveik
359. FL_3_CCxCD3 -scFc scFv qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgkclewlahi fsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssgqggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirndlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiks
360. FL_3_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirndlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlg
361 . FL_3_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl
- 185 043309
sasvgdrvtitcrasqdirndlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey уcvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
362 . FL_4xCD3scFc VH CDR1 nakmgvs
363. FL_4xCD3scFc VH CDR2 hifsndeksystslks
364 . FL_4xCD3scFc VH CDR3 ivgygsgwygyfdy
365. FL_4xCD3- VL CDR1 rasqdirddlg
- 186 043309
scFc
366. FL_4xCD3scFc VL CDR2 gastlqs
367 . FL_4xCD3scFc VL CDR3 Iqhnsyplt
368 . FL_4xCD3scFc VH qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin nakmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvss
369. FL_4xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdir ddlgwyqqkpgnapkrliygastlqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgggtkvdik
370. FL_4xCD3scFc scFv qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin nakmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkvdiks
371 . FL_4xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin nakmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy
- 187043309
isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
372 . FL_4xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin nakmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem
- 188 043309
tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
373. FL_4_CCxCD3 -scFc VH qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin nakmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvss
374 . FL_4_CCxCD3 -scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdir ddlgwyqqkpgnapkrliygastlqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgcgtkvdik
375. FL_4_CCxCD3 -scFc scFv qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin nakmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgcg tkvdiks
376. FL_4_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin nakmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgcg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga
- 189 043309
vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
377 . FL_4_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin nakmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht eppepapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthteppepapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq
- 190 043309
qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
378 . FL_5xCD3scFc VH CDR1 narmavs
379. FL_5xCD3scFc VH CDR2 hitsndeksystslks
380. FL_5xCD3scFc VH CDR3 ivgygsgwygyfdy
381 . FL_5xCD3scFc VL CDR1 rasqdirydla
382 . FL_5xCD3scFc VL CDR2 aasslqs
383. FL_5xCD3scFc VL CDR3 Iqhnfyplt
384 . FL_5xCD3scFc VH qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsir narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvss
385. FL_5xCD3scFc VL diqmtqspssvsasvgdrvtitcrasqdir ydlawyqqkpgkapkrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnfypltfgggtkveik
386. FL_5xCD3scFc scFv qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsir narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssv sasvgdrvtitcrasqdirydlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnfypltfggg tkveiks
387 . FL_5xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsir narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv
- 191 043309
tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssv sasvgdrvtitcrasqdirydlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnfypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkitvl
388 . FL_5xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsir narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssv sasvqdrvtitcrasqdirydlawyqqkpg kapkrliyaasslqsqvpsrfsgsgsqtef tltisslqpedfatyyclqhnfypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkitvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsItclvkgfyps
- 192043309
diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
389. FL_5_CCxCD3 -scFc VH qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsir narmavswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvss
390. FL_5_CCxCD3 -scFc VL diqmtqspssvsasvgdrvtitcrasqdir ydlawyqqkpgkapkrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnfypltfgcgtkveik
391 . FL_5_CCxCD3 -scFc scFv qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsir narmavswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssv sasvgdrvtitcrasqdirydlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnfypltfgeg tkveiks
392 . FL_5_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsir narmavswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssv sasvgdrvtitcrasqdirydlawyqqkpg
- 193 043309
kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnfypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
FL_5_CCxCD3 Биспецифи ческая qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsir narmavswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssv sasvgdrvtitcrasqdirydlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnfypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy
393 . -scFc молекула HLE isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh
- 194 043309
ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
394 . FL_6xCD3scFc VH CDR1 narmgvs
395. FL_6xCD3scFc VH CDR2 hifsndeksfstslkn
396. FL_6xCD3scFc VH CDR3 mvgygsgwyayfdy
397 . FL_6xCD3scFc VL CDR1 rasqsissyln
398 . FL_6xCD3scFc VL CDR2 aasslqs
399. FL_6xCD3scFc VL CDR3 Iqhnsyplt
400. FL_6xCD3scFc VH qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks fstslknrltis kdt s ks qvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtqv tvss
401 . FL_6xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqsis sylnwyqqkpgkapklliyaasslqsgvps rfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgggtkveik
402. FL_6xCD3scFc scFv qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks fstslknrltis kdt s ks qvvltmtnmdpv
- 195 043309
dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtqv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtdf tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiks
403. FL_6xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks fstslknrltis kdt s ks qvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtqv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtdf tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey уcvlwysnrwvfgggtkltvl
404 . FL_6xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks fstslknrltis kdt s ks qvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtqv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtdf tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy
- 196 043309
isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvf1fppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennyкttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
405. FL_6_CCxCD3 -scFc VH qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkclewlahi fsndeks fstslknrltis kdt s к s qvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtqv tvss
406. FL_6_CCxCD3 -scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqsis sylnwyqqkpgkapklliyaasslqsgvps rfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgcgtkveik
407 . FL_6_CCxCD3 -scFc scFv qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkclewlahifsndeks fstslknrltis kdt s к s qvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtqv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl
- 197 043309
sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslgsgvpsrfsgsgsgtdf tltisslgpedfatyyclghnsypltfgeg tkveiks
408 . FL_6_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула gvtlkesgpvlvkptgtltltctfsgfsis narmgvswirgppgkclewlahifsndeks fstslknrltis kdt s ks gvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgggtgv tvssggggsggggsggggsdigmtgspssl sasvgdrvtitcrasgsissylnwyggkpg kapklliyaasslgsgvpsrfsgsgsgtdf tltisslgpedfatyyclghnsypltfgeg tkveiksggggsevglvesggglvgpggsl klscaasgftfnkyamnwvrgapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylgmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgggtlvtvssggggsggggsggg gsgtvvtgepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvggkpggaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvgpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkitvl
409. FL_6_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула HLE gvtlkesgpvlvkptgtltltctfsgfsis narmgvswirgppgkclewlahifsndeks fstslknrltis kdt s ks qvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgggtgv tvssggggsggggsggggsdigmtgspssl sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslgsgvpsrfsgsgsgtdf tltisslgpedfatyyclghnsypltfgeg tkveiksggggsevglvesggglvgpggsl klscaasgftfnkyamnwvrgapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylgmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgggtlvtvssggggsggggsggg gsgtvvtgepsltvspggtvtltcgsstga
- 198 043309
vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
410. FL_7xCD3scFc VH CDR1 narmgvs
411 . FL_7xCD3scFc VH CDR2 hifsndeksystslkn
412 . FL_7xCD3scFc VH CDR3 ivgygtgwfgyfdy
413. FL_7xCD3scFc VL CDR1 rasqdirtdla
414 . FL_7xCD3scFc VL CDR2 aasslqs
415. FL_7xCD3scFc VL CDR3 Iqhnryplt
416. FL_7xCD3scFc VH qvtlkesgptlvkptetltltctvsgfsin narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygtgwfgyfdywgqgtqv
- 199 043309
tvss
417. FL_7xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdir tdlawyqqkpgkapkrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnrypltfgggtkvdik
418 . FL_7xCD3scFc scFv qvtlkesgptlvkptetltltctvsgfsin narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygtgwfgyfdywgqgtqv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirtdlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnrypltfggg tkvdiks
419. FL_7xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgptlvkptetltltctvsgfsin narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygtgwfgyfdywgqgtqv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirtdlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnrypltfggg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
420. FL_7xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgptlvkptetltltctvsgfsin narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygtgwfgyfdywgqgtqv
- 200 043309
tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssi sasvgdrvtitcrasqdirtdlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnrypltfggg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh уtqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsItclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
421. FL_7_CCxCD3 -scFc VH qvtlkesgptlvkptetltltctvsgfsin narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygtgwfgyfdywgqgtqv tvss
422 . FL_7_CCxCD3 VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdir
- 201 043309
-scFc tdlawyqqkpgkapkrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnrypltfgcgtkvdik
423. FL_7_CCxCD3 -scFc scFv qvtlkesgptlvkptetltltctvsgfsin narmgvswirqppgkclewlahi fsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygtgwfgyfdywgqgtqv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirtdlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnrypltfgeg tkvdiks
424 . FL_7_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgptlvkptetltltctvsgfsin narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygtgwfgyfdywgqgtqv tvssgqggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirtdlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnrypltfgeg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
425. FL_7_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgptlvkptetltltctvsgfsin narmgvswirqppgkclewlahi fsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygtgwfgyfdywgqgtqv tvssgqggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirtdlawyqqkpg
- 202 043309
kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnrypltfgcg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsItclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
426. FL_8xCD3scFc VH CDR1 narmavs
427. FL_8xCD3scFc VH CDR2 hifsndeksystslks
428 . FL_8xCD3scFc VH CDR3 ivgygtgwygffdy
429. FL_8xCD3scFc VL CDR1 rasqgirndla
- 203 043309
430. FL_8xCD3scFc VL CDR2 aasslqs
431. FL_8xCD3scFc VL CDR3 Iqhnsyplt
432 . FL_8xCD3- SCFc VH qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvss
433. FL_8xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgir ndlawyqqkpgkapkrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgggtkveik
434 . FL_8xCD3scFc scFv qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiks
435. FL_8xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg
-204043309
gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkitvl
436. FL_8xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkitvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsItclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkgggqsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsItclvkgfypsdiavewesngqpe
- 205 043309
nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
437 . FL_8_CCxCD3 -scFc VH qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvss
438 . FL_8_CCxCD3 -scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgir ndlawyqqkpgkapkrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgcgtkveik
439. FL_8_CCxCD3 -scFc scFv qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiks
440. FL_8_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap
- 206 043309
gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
441 . FL_8_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvs1tclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
- 207 043309
442 . FL_9xCD3scFc VH CDR1 yarmgvs
443. FL_9xCD3scFc VH CDR2 hifsndeksystslks
444 . FL_9xCD3scFc VH CDR3 mpeyssgwsgafdi
445. FL_9xCD3scFc VL CDR1 rasqdirndla
446. FL_9xCD3scFc VL CDR2 aasslqs
447 . FL_9xCD3scFc VL CDR3 Iqhnsyplt
448. FL_9xCD3scFc VH qvtlkesgptlvkptetltltctfsgfsir yarmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvss
449. FL_9xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdir ndlawyqqkpgkapkrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgggtkleik
450. FL_9xCD3scFc scFv qvtlkesgptlvkptetltltctfsgfsir yarmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkleiks
451 . FL_9xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgptlvkptetltltctfsgfsir yarmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl
- 208 043309
sasvgdrvtitcrasqdirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkleiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
452 . FL_9xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgptlvkptetltltctfsgfsir yarmqvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkleiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff
-209043309
lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
453. FL_9_CCxCD3 -scFc VH qvtlkesgptlvkptetltltctfsgfsir yarmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvss
454 . FL_9_CCxCD3 -scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdir ndlawyqqkpgkapkrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgcgtkleik
455. FL_9_CCxCD3 -scFc scFv qvtlkesgptlvkptetltltctfsgfsir yarmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkleiks
456. FL_9_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула Qvtlkesgptlvkptetltltctfsgfsir yarmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef
- 210 043309
tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgcg tkleiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
457 . FL_9_CCxCD3 -scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgptlvkptetltltctfsgfsir yarmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgcg tkleiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapelIggpsvfifppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg
- 211 043309
gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceegygs tyrcvsvltvlhgdwlngkeykckvsnkal papiektiskakggprepgvytlppsreem tkngvsltclvkgfypsdiavewesnggpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwg qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
458 . FL_10xCD3scFc VH CDR1 narmgvs
459. FL_10xCD3scFc VH CDR2 hifsndeksystslks
460. FL_10xCD3scFc VH CDR3 mpeyssgwsgafdi
461 . FL_10xCD3scFc VL CDR1 rasqdirddlg
462 . FL_10xCD3scFc VL CDR2 gastlqs
463. FL_10xCD3scFc VL CDR3 Iqhnsyplt
464 . FL_10xCD3scFc VH qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirgppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvss
465. FL_10xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdir ddlgwyqqkpgnapkrliygastlqsgvps rfsgsgsgteftltisslgpedfatyyclg hnsypltfgggtkvdik
466. FL_10xCD3scFc scFv qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirgppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv
- 212 043309
tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkvdiks
467 . FL_10xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey уcvlwysnrwvfgggtkltvl
468 . FL_10xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg
- 213 043309
gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvf1fppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
469. FL_10_CCxCD 3-scFc VH qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvss
470. FL_10_CCxCD 3-scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdir ddlgwyqqkpgnapkrliygastlqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgcgtkvdik
471 . FL_10_CCxCD 3-scFc scFv qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkclewlahi fsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg
- 214 043309
napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkvdiks
472 . FL_10_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkitvl
473. FL_10_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap
- 215 043309
gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey уcvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
474 . FL_llxCD3scFc VH CDR1 narmgvs
475. FL_llxCD3scFc VH CDR2 hifsndeksystslks
476. FL_llxCD3scFc VH CDR3 mpeyssgwsgafdi
477 . FL_llxCD3scFc VL CDR1 rasqdigydlg
478 . FL_llxCD3scFc VL CDR2 aastlqs
479. FL_llxCD3scFc VL CDR3 Iqhnsfpwt
480. FL_llxCD3scFc VH qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvss
- 216 043309
481 . FL_llxCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdig ydlgwyqqkpgkapkrliyaastlqsgvps rfsgsgsgteftliisslqpedfatyyclq hnsfpwtfgqgtkveik
482 . FL_llxCD3scFc scFv qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkalewlahi fsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdigydlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tliisslqpedfatyyclqhnsfpwtfgqg tkveiks
483. FL_llxCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdigydlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tliisslqpedfatyyclqhnsfpwtfgqg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
484 . FL_llxCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl
- 217 043309
sasvgdrvtitcrasqdigydlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tliisslqpedfatyyclqhnsfpwtfgqg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthteppepapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
485. FL_ll_CCxCD 3-scFc VH qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvss
486. FL_ll_CCxCD 3-scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqdig ydlgwyqqkpgkapkrliyaastlqsgvps
- 218 043309
rfsgsgsgteftliisslqpedfatyyclq hnsfpwtfgcgtkveik
487. FL_ll_CCxCD 3-scFc scFv qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkclewlahi fsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdigydlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tliisslqpedfatyyclqhnsfpwtfgcg tkveiks
488 . FL_ll_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdigydlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tliisslqpedfatyyclqhnsfpwtfgcg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
489. FL_ll_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdigydlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef
- 219 043309
tliisslqpedfatyyclqhnsfpwtfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvs1tclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
490. FL_12xCD3scFc VH CDR1 narmgvs
491 . FL_12xCD3scFc VH CDR2 hifsndeksyrtslks
492 . FL_12xCD3scFc VH CDR3 ivgygsgwyayfdy
493. FL_12xCD3scFc VL CDR1 rasqgirndlg
494 . FL_12xCD3- VL CDR2 aasslqs
- 220 043309
scFc
495. FL_12xCD3scFc VL CDR3 Iqhnsyplt
496. FL_12xCD3scFc VH qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks yrtslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwyayfdywgqgtlv tvss
497 . FL_12xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgir ndlgwyqqkpgkapkrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgggtkveik
498 . FL_12xCD3scFc scFv qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks yrtslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsqwyayfdywgqqtlv tvssqgggsggggsgqggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiks
499. FL_12xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks yrtslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwyayfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga
-221 043309
vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
500. FL_12xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks yrtslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwyayfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpape11ggpsvfIfppkpkdtImisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq
- 222 043309
qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
501 . FL_12_CCxCD 3-scFc VH qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkclewlahifsndeks yrtslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwyayfdywgqgtlv tvss
502 . FL_12_CCxCD 3-scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgir ndlgwyqqkpgkapkrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgcgtkveik
503. FL_12_CCxCD 3-scFc scFv qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkclewlahifsndeks yrtslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwyayfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiks
504 . FL_12_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkclewlahifsndeks yrtslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwyayfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey
- 223 043309
уcvlwysnrwvfgggtkltvl
505. FL_12_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkclewlahifsndeks yrtslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwyayfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgcg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntayIqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvf1fppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsItclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
506. FL_13xCD3- VH CDR1 narmgvs
- 224 043309
scFc
507 . FL_13xCD3scFc VH CDR2 liywnddkryspslks
508 . FL_13xCD3scFc VH CDR3 mvgygsgwyayfdy
509. FL_13xCD3scFc VL CDR1 rasqgirndlg
510. FL_13xCD3scFc VL CDR2 aasslqs
511. FL_13xCD3scFc VL CDR3 Iqhnsyplt
512 . FL_13xCD3scFc VH qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlaliywnddkr yspslksrltitkdtsknqvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtlv tvss
513. FL_13xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgir ndlgwyqqkpgkapkrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgggtkveik
514 . FL_13xCD3scFc scFv qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlaliywnddkr yspslksrltitkdtsknqvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiks
515. FL_13xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlaliywnddkr yspslksrltitkdtsknqvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg
- 225 043309
kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
516. FL_13xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlaliywnddkr yspslksrltitkdtsknqvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssi sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh
- 226 043309
ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceegygs tyrcvsvltvlhgdwlngkeykckvsnkal papiektiskakggprepgvytlppsreem tkngvsltclvkgfypsdiavewesnggpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwg ggnvfscsvmhealhnhytgkslslspgk
517 . FL_13_CCxCD 3-scFc VH gvtlkesgpvlvkptgtltltctfsgfsis narmgvswirgppgkclewlaliywnddkr yspslksrltitkdtskngvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgggtlv tvss
518 . FL_13_CCxCD 3-scFc VL digmtgspsslsasvgdrvtitcrasggir ndlgwyggkpgkapkrliyaasslgsgvps rfsgsgsgteftltisslgpedfatyyclg hnsypltfgcgtkveik
519. FL_13_CCxCD 3-scFc scFv gvtlkesgpvlvkptgtltltctfsgfsis narmgvswirgppgkclewlaliywnddkr yspslksrltitkdtskngvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgggtlv tvssggggsggggsggggsdigmtgspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslgsgvpsrfsgsgsgtef tltisslgpedfatyyclghnsypltfgeg tkveiks
520. FL_13_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула gvtlkesgpvlvkptgtltltctfsgfsis narmgvswirgppgkclewlaliywnddkr yspslksrltitkdtskngvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgggtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasggirndlgwyggkpg kapkrliyaasslgsgvpsrfsgsgsgtef tltisslgpedfatyyclghnsypltfgeg
- 227 043309
tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkqlewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
521. FL_13_CCxCD З-scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsqfsis narmgvswirqppgkclewlaliywnddkr yspslksrltitkdtsknqvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfqggtkitvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdqvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkqfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkqgggsggggsgggqsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp
- 228 043309
svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvs1tclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
522 . FL_14xCD3scFc VH CDR1 narmgvs
523. FL_14xCD3scFc VH CDR2 hifsndeksystslks
524 . FL_14xCD3scFc VH CDR3 ivgygtgwygffdy
525. FL_14xCD3scFc VL CDR1 rtsqgirndlg
526. FL_14xCD3scFc VL CDR2 aasslqs
527 . FL_14xCD3scFc VL CDR3 Iqhnsyplt
528 . FL_14xCD3scFc VH Qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtdmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvss
529. FL_14xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrtsqgir ndlgwyqqkpgkapkrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgggtkveik
530. FL_14xCD3scFc scFv Qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtdmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrtsqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef
- 229 043309
tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiks
531 . FL_14xCD3scFc Биспецифи ческая молекула Qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtdmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrtsqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
532 . FL_14xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE Qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtdmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrtsqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey
- 230 043309
ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
533. FL_14_CCxCD 3-scFc VH qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtdmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvss
534. FL_14_CCxCD 3-scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrtsqgir ndlgwyqqkpgkapkrliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgcgtkveik
535. FL_14_CCxCD 3-scFc scFv qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtdmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrtsqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiks
- 231 043309
536. FL_14_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtdmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrtsqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
537 . FL_14_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtdmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrtsqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr
-232043309
tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvs1tclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
538 . FL_15xCD3scFc VH CDR1 sygmh
539. FL_15xCD3scFc VH CDR2 visyegsnefyaesvkg
540. FL_15xCD3scFc VH CDR3 ggeitmvrgvigyyyygmdv
541 . FL_15xCD3scFc VL CDR1 rasqsissyln
542 . FL_15xCD3scFc VL CDR2 aasslqs
543. FL_15xCD3scFc VL CDR3 Iqhnsyplt
544 . FL_15xCD3scFc VH qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvavisyegsnefу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarggeitmvrgvigyyyygmdvwg qgttvtvss
545. FL_15xCD3scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqsis sylnwyqqkpgkapklliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq
- 233 043309
hnsypltfgggtkveik
546. FL_15xCD3scFc scFv qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvavisyegsnefу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarggeitmvrgvigyyyygmdvwg qgttvtvssggggsggggsggggsdiqmtq spsslsasvgdrvtitcrasqsissylnwy qqkpgkapklliyaasslqsgvpsrfsgsg sgteftltisslqpedfatyyclqhnsypl tfgggtkveiks
547 . FL_15xCD3scFc Биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvavisyegsnefу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarggeitmvrgvigyyyygmdvwg qgttvtvssggggsggggsggggsdiqmtq spsslsasvgdrvtitcrasqsissylnwy qqkpgkapklliyaasslqsgvpsrfsgsg sgteftltisslqpedfatyyclqhnsypl tfgggtkveiksggggsevqlvesggglvq pggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgk glewvarirskynnyatyyadsvkdrftis rddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgn fgnsyisywaywgqgtlvtvssggggsggg gsggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcg sstgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggt kflapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpe deaeyycvlwysnrwvfgggtkltvl
548 . FL_15xCD3scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvavisyegsnefу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarggeitmvrgvigyyyygmdvwg qgttvtvssggggsggggsggggsdiqmtq spsslsasvgdrvtitcrasqsissylnwy qqkpgkapklliyaasslqsgvpsrfsgsg sgteftltisslqpedfatyyclqhnsypl
- 234 043309
tfgggtkveiksggggsevqlvesggglvq pggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgk glewvarirskynnyatyyadsvkdrftis rddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgn fgnsyisywaywgqgtlvtvssggggsggg gsggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcg sstgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggt kflapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpe deaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlgggg dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspgkggggsggggsggg gsggggsggggsggggsdkthtcppcpape llggpsvfIfppkpkdtImisrtpevtcvv vdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpce eqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckv snkalpapiektiskakgqprepqvytlpp sreemtknqvsltclvkgfypsdiavewes ngqpennykttppvldsdgsfflyskitvd ksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslsl spgk
549. FL_15_CCxCD 3-scFc VH qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvavisyegsnefу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarggeitmvrgvigyyyygmdvwg qgttvtvss
550. FL_15_CCxCD 3-scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqsis sylnwyqqkpgkapklliyaasslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyyclq hnsypltfgcgtkveik
- 235 043309
551 . FL_15_CCxCD 3-scFc scFv qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvavisyegsnefу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarggeitmvrgvigyyyygmdvwg qgttvtvssggggsggggsggggsdiqmtq spsslsasvgdrvtitcrasqsissylnwy qqkpgkapklliyaasslqsgvpsrfsgsg sgteftltisslqpedfatyyclqhnsypl tfgcgtkveiks
552 . FL_15_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvavisyegsnefу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarggeitmvrgvigyyyygmdvwg qgttvtvssggggsggggsggggsdiqmtq spsslsasvgdrvtitcrasqsissylnwy qqkpgkapklliyaasslqsgvpsrfsgsg sgteftltisslqpedfatyyclqhnsypl tfgcgtkveiksggggsevqlvesggglvq pggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgk glewvarirskynnyatyyadsvkdrftis rddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgn fgnsyisywaywgqgtlvtvssggggsggg gsggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcg sstgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggt kflapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpe deaeyycvlwysnrwvfgggtkltvl
553. FL_15_CCxCD 3-scFc Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvavisyegsnefу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarggeitmvrgvigyyyygmdvwg qgttvtvssggggsggggsggggsdiqmtq spsslsasvgdrvtitcrasqsissylnwy qqkpgkapklliyaasslqsgvpsrfsgsg sgteftltisslqpedfatyyclqhnsypl tfgcgtkveiksggggsevqlvesggglvq
- 236 043309
pggslklscaasgftfnkyamnwvrqapgk glewvarirskynnyatyyadsvkdrftis rddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgn fgnsyisywaywgqgtlvtvssggggsggg gsggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcg sstgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggt kflapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpe deaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlgggg dkthtcppcpape11ggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspgkggggsggggsggg gsggggsggggsggggsdkthtcppcpape llggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvv vdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpce eqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckv snkalpapiektiskakgqprepqvytlpp sreemtknqvsltclvkgfypsdiavewes ngqpennykttppvidsdgsfflyskitvd ksrwqqgnvfscsvmheaIhnhytqkslsl spgk
FL_lxCD3- Биспецифи ческая qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsis narmgvswirqppgkalewlanifsndeks ystslksrltiskgtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl
554 . scFc_delGK молекула HLE sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapqrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv
- 237 043309
arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlnqkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
FL_l_CCxCD3 Биспецифи ческая qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsis narmgvswirqppgkclewlanifsndeks ystslksrltiskgtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvqdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg
555 . -scFc_delGK молекула HLE kapqrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy
-238 043309
isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
556. FL_2xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgptlvkptetltltctlsgfsin narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygsgwygffdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga
-239 043309
vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvgpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkitvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtImisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceegygstyrcvsvltvlhgdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pgvytlppsreemtkngvsltclvkgfyps diavewesnggpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwgggnvfscsvmhealhnh ytgkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceegygsty rcvsvltvlhgdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakggprepgvytlppsreemtk ngvsltclvkgfypsdiavewesnggpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwggg nvfscsvmhealhnhytgkslslspgk
557 . FL_2_CCxCD3 -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE gvtlkesgptlvkptetltltctlsgfsin narmgvswirgppgkclewlahifsndeks ystslknrltiskdssktgvvltmtnvdpv dtatyycarivgygsgwygffdywgggtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwygqkpg kapkrliyaastlgsgvpsrfsgsgsgtef tltisslgpedfatyyclghnsypltfgeg tkveiksggggsevglvesggglvgpggsl klscaasgftfnkyamnwvrgapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylgmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgggtlvtvssggggsggggsggg gsgtvvtgepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvggkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvgpedeaey
-240043309
ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvf1fppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
558 . FL_3xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsqwygyfdywgqqtlv tvssqgggsggggsgqggsdiqmtqspssl sasvqdrvtitcrasqdirndlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvf1fppkpkdtlmisr
-241 043309
tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsItclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsqgggsggggsgqggs ggggsggggsdkthtcppcpapellgqpsv fIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqyqsty rcvsvltvlhqdwlnqkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsItclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
559. ЕЬ_3_ССхСБЭ -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsqwygyfdywgqqtlv tvssqgggsggggsgqggsdiqmtqspssl sasvqdrvtitcrasqdirndlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsqvpsrfsgsgsqtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkitvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln
-242043309
gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
560. FL_4xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin nakmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps
-243 043309
diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
561 . FL_4_CCxCD3 -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin nakmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtskgqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgcg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh
- 244 043309
ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
562 . FL_5xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsir narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssv sasvgdrvtitcrasqdirydlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnfypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv
- 245 043309
f1fppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
563. FL_5_CCxCD3 -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsir narmavswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwygyfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssv sasvgdrvtitcrasqdirydlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnfypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpape11ggpsvfIfppkpkdtImisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty
- 246 043309
rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
564 . FL_6xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks fstslknrltis kdt s ks qvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtqv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtdf tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytIppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk
- 247 043309
nqvsItclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
565. FL_6_CCxCD3 -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkclewlahifsndeks fstslknrltis kdt s ks qvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtqv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssi sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtdf tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh уtqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsItclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg
- 248 043309
nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
566. FL_7xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgptlvkptetltltctvsgfsin narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygtgwfgyfdywgqgtqv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirtdlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnrypltfggg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpape11ggpsvfIfppkpkdtImisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
567 . FL_7_CCxCD3 Биспецифи qvtlkesgptlvkptetltltctvsgfsin
- 249 043309
-scFc_delGK ческая молекула HLE narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslknrltiskdssktqvvltmtnvdpv dtatyycarivgygtgwfgyfdywgqgtqv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirtdlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnrypltfgcg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsf f lyskitvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsItclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgs fflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
568 . FL_8xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgktlewlahifsndeks ystslksrltis kdt s ks qvvltmtnmdp e
- 250 043309
HLE dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntayIqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvf1fppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvs1tclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
569. FL_8_CCxCD3 -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctlsgfsin narmavswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl
- 251 043309
sasvgdrvtitcrasqgirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgcg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfifppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
570. FL_9xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgptlvkptetltltctfsgfsir yarmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirndlawyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef
- 252 043309
tltisslgpedfatyyclghnsypltfggg tkleiksggggsevglvesggglvgpggsl klscaasgftfnkyamnwvrgapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylgmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgggtlvtvssggggsggggsggg gsgtvvtgepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvggkpggaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvgpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkitvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtImisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceegygstyrcvsvltvlhgdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakggpre pgvytlppsreemtkngvsltclvkgfyps diavewesnggpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwgggnvfscsvmhealhnh ytgkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytgkslslspgk
571 . FL_9_CCxCD3 -scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgptlvkptetltltctfsgfsir yarmgvswirgppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksgvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdigmtgspssl sasvgdrvtitcrasqdirndlawyqqkpg kapkrliyaasslgsgvpsrfsgsgsgtef tltisslgpedfatyyclghnsypltfgeg tkleiksggggsevglvesggglvgpggsl
- 253 043309
klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkitvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsItclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsqgggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlnqkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsItclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
572 . FL_10xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssqwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsgqggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk
- 254 043309
ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthteppepapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
FL_10_CCxCD Биспецифи ческая qvtlkesgpvlvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdirddlgwyqqkpg
573. 3- scFc_delGK молекула HLE napkrliygastlqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkvdiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg
-255 043309
gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
574 . FL_llxCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsfr narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssgwsgafdiwgqgtmv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdigydlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtef tliisslqpedfatyyclqhnsfpwtfgqg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap
-256043309
gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkitvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdqsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsqgggsggggsgqggs ggggsggggsdkthtcppcpapellgqpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqyqsty rcvsvltvlhqdwlnqkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
575. FL_ll_CCxCD 3- scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptetltltctvsgfsfr narmqvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltltnmdpv dtatyfcarmpeyssqwsgafdiwgqqtmv tvssqgggsggggsgqggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqdigydlgwyqqkpg kapkrliyaastlqsqvpsrfsgsgsqtef tliisslqpedfatyyclqhnsfpwtfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkitvlggggdktht
-257043309
cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
576. FL_12xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks yrtslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsqwyayfdywgqqtlv tvssqgggsggggsgqggsdiqmtqspssl sasvqdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh
-258 043309
naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
FL_12_CCxCD Биспецифи ческая qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkclewlahifsndeks yrtslksrltiskdtsksqvvltmtnmdpv dtatyycarivgygsgwyayfdywgqgtlv tvssqgggsggggsgqggsdiqmtqspssl sasvqdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv
577 . 3- scFc_delGK молекула HLE arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre
-259043309
pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvs1tclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
578 . FL_13xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlaliywnddkr yspslksrltitkdtsknqvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff
-260043309
lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
579. FL_13_CCxCD 3- scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpvlvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkclewlaliywnddkr yspslksrltitkdtsknqvvltmtnmdpv dtatyycarmvgygsgwyayfdywgqgtlv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpape11ggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs
- 261 043309
ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
580. FL_14xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE Qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkalewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtdmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrtsqgirndlgwyqqkpg kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed
- 262 043309
pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
581. FL_14_CCxCD 3- scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvtlkesgpalvkptqtltltctfsgfsis narmgvswirqppgkclewlahifsndeks ystslksrltiskdtsksqvvltmtdmdpe dtatyycarivgygtgwygffdywgqgilv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrtsqqirndlgwyqqkpq kapkrliyaasslqsgvpsrfsgsgsgtef tltisslqpedfatyyclqhnsypltfgcg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfqggtkitvlggggdktht cppcpapellggpsvf1fppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa
- 263 043309
piеktiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsItclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
582 . FL_15xCD3scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvavisyegsnefу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarggeitmvrgvigyyyygmdvwg qgttvtvssggggsggggsggggsdiqmtq spsslsasvgdrvtitcrasqsissylnwy qqkpgkapklliyaasslqsgvpsrfsgsg sgteftltisslqpedfatyyclqhnsypl tfgggtkveIksgggqsevqlvesggglvq pggs1klscaasgftfnkyamnwvrqapgk glewvarirskynnyatyyadsvkdrftis rddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgn fgnsyisywaywgqgtlvtvssggggsggg gsggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcg sstgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggt kflapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpe deaeyycvlwysnrwvfgggtkitvlgggg dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspggggsggggsggggs ggggsggggsggggsdkthtcppcpapell ggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeq ygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsn kalpapiektiskakgqprepqvytlppsr eemtknqvsItclvkqfypsdiavewesng
- 264 043309
qpennykttppvldsdgsfflyskitvdks rwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp gk
583. FL_15_CCxCD 3- scFc_delGK Биспецифи ческая молекула HLE qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvavisyegsnefу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarggeitmvrgvigyyyygmdvwg qgttvtvssggggsggggsggggsdiqmtq spsslsasvgdrvtitcrasqsissylnwy qqkpgkapklliyaasslqsgvpsrfsgsg sgteftltisslqpedfatyyclqhnsypl tfgcgtkveiksggggsevqlvesggglvq pggs1klscaasgftfnkyamnwvrqapgk glewvarirskynnyatyyadsvkdrftis rddskntaylqmnnlktedtavyycvrhgn fgnsyisywaywgqgtlvtvssggggsggg gsggggsqtvvtqepsltvspggtvtltcg sstgavtsgnypnwvqqkpgqaprgliggt kflapgtparfsgsllggkaaltlsgvqpe deaeyycvlwysnrwvfgggtkltvlgggg dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdt Imisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvd gvevhnaktkpceeqygstyrcvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskak gqprepqvytlppsreemtknqvsltclvk gfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhe alhnhytqkslslspggggsggggsggggs ggggsggggsggggsdkthtcppcpapell ggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeq ygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsn kalpapiektiskakgqprepqvytlppsr eemtknqvsItclvkgfypsdiavewesng qpennykttppvldsdgsfflyskitvdks
- 265 043309
rwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp gk
584 . CD70_l_CCxC D3-scFc VH CDR1 syams
585. CD70_l_CCxC D3-scFc VH CDR2 visgsggrpnyaesvkg
586. CD70_l_CCxC D3-scFc VH CDR3 vdysnylffdy
587 . CD70_l_CCxC D3-scFc VL CDR1 ragqsvrssylg
588 . CD70_l_CCxC D3-scFc VL CDR2 gassrat
589. CD70_l_CCxC D3-scFc VL CDR3 qqygysppt
590. CD70_l_CCxC D3-scFc VH evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsvisgsggrpny aesvkgrftisrdnskntlylqmnslrded tavyycakvdysnylffdywgqgtlvtvss
591 . CD70_l_CCxC D3-scFc VL eivltqspgtlslspgegatlscragqsvr ssylgwyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygyspptfgcgtkleik
592 . CD70_l_CCxC D3-scFc scFv evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsvisgsggrpny aesvkgrftisrdnskntlylqmnslrded tavyycakvdysnylffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp gegatlscragqsvrssylgwyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspptfgcgtkl eik
593. CD70_l_CCxC D3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsvisgsggrpny aesvkgrftisrdnskntlylqmnslrded tavyycakvdysnylffdywgqgtlvtvss
-266043309
ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp gegatlscragqsvrssylgwyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspptfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
594 . CD70_l_CCxC D3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsvisgsggrpny aesvkgrftisrdnskntlylqmnslrded tavyycakvdysnylffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp gegatlscragqsvrssylgwyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspptfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtIppsreemtknqvsltclvkgfypsdia
-267043309
vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
595. CD70_lxCD3scFc VH evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsvisgsggrpny aesvkgrftisrdnskntlylqmnslrded tavyycakvdysnylffdywgqgtlvtvss
596. CD70_lxCD3scFc VL eivltqspgtlslspgegatlscragqsvr ssylgwyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygyspptfgggtkleik
597 . CD70_lxCD3scFc scFv evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsvisgsggrpny aesvkgrftisrdnskntlylqmnslrded tavyycakvdysnylffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp gegatlscragqsvrssylgwyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspptfgggtkl eik
598 . CD70_lxCD3scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsvisgsggrpny aesvkgrftisrdnskntlylqmnslrded tavyycakvdysnylffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp gegatlscragqsvrssylgwyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit
- 268 043309
isrlepedfavyycqqygyspptfgggtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
599. CD70_lxCD3scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggsIriscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsvisgsggrpny aesvkgrftisrdnskntlylqmnslrded tavyycakvdysnylffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp gegatlscragqsvrssylgwyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspptfgggtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg
- 269 043309
gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
600. CD70_2_CCxC D3-scFc VH CDR1 iyams
601 . CD70_2_CCxC D3-scFc VH CDR2 aisgsggstfyaesvkg
602 . CD70_2_CCxC D3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
603. CD70_2_CCxC D3-scFc VL CDR1 rasqsvrssyla
604 . CD70_2_CCxC D3-scFc VL CDR2 gassrat
605. CD70_2_CCxC D3-scFc VL CDR3 qqygdlpft
606. CD70_2_CCxC D3-scFc VH evqllesggglvqpggslklscaasgftfs iyamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyуcakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
607 . CD70_2_CCxC D3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgcgtkleik
608 . CD70_2_CCxC D3-scFc scFv evqllesggglvqpggslklscaasgftfs iyamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyуcakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit
- 270 043309
isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkl elk
609. CD70_2_CCxC D3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslklscaasgftfs iyamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
610. CD70_2_CCxC D3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslklscaasgftfs iyamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv
- 271 043309
Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsItclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
611 . CD70_2xCD3scFc VH evqllesggglvqpggslklscaasgftfs iyamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
612 . CD70_2xCD3scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgpgtkleik
613. CD70_2xCD3scFc scFv evqllesggglvqpggslklscaasgftfs iyamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkl elk
614. CD70_2xCD3- биспецифи evqllesggglvqpggslklscaasgftfs
- 272 043309
scFc ческая молекула iyamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
615. CD70_2xCD3scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslklscaasgftfs iyamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak
-273 043309
tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
616. CD70_3_CCxC D3-scFc VH CDR1 syams
617 . CD70_3_CCxC D3-scFc VH CDR2 aisgsggrtfyaesveg
618 . CD70_3_CCxC D3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
619. CD70_3_CCxC D3-scFc VL CDR1 rasqsvrssyla
620. CD70_3_CCxC D3-scFc VL CDR2 gassrat
621 . CD70_3_CCxC D3-scFc VL CDR3 qqygsspft
622 . CD70_3_CCxC D3-scFc VH evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlfIqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
623. CD70_3_CCxC D3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygsspftfgcgtkleik
624 . CD70_3_CCxC scFv evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs
- 274 043309
D3-scFc syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlfIqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkl elk
625. CD70_3_CCxC D3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlfIqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
626. CD70_3_CCxC D3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlfIqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari
- 275 043309
rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylgmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgggtlvtvssggggsggggsggggsg tvvtgepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvggkpggaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvgpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceegygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakggprepqv уtlppsreemtkngvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwgggnvfscsvmhealhnhytg kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceegygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakggprepgvytlppsreemtkn gvsItclvkgfypsdiavewesnggpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwgggn vfscsvmhealhnhytgkslslspgk
627. CD70_3xCD3scFc VH evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrgapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlfIgmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
628 . CD70_3xCD3scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyggkpggaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycg gygsspftfgpgtkleik
629. CD70_3xCD3scFc scFv evgllesgggmvgpggslrlscaasgftfs syamswvrgapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlfIgmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgggtlvtvss
- 276 043309
ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgpgtkl elk
630. CD70_3xCD3scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlfIqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggsIkis caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
631 . CD70_3xCD3scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlfIqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggsIkis caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq
- 277 043309
tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
632 . CD70_4_CCxC D3-scFc VH CDR1 syams
633. CD70_4_CCxC D3-scFc VH CDR2 aisgsggrtfyaesveg
634 . CD70_4_CCxC D3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
635. CD70_4_CCxC D3-scFc VL CDR1 rasqsirssyla
636. CD70_4_CCxC D3-scFc VL CDR2 gassrat
637 . CD70_4_CCxC D3-scFc VL CDR3 qqygdlpft
638 . CD70_4_CCxC D3-scFc VH evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed
- 278 043309
tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
639. CD70_4_CCxC D3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsir ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgcgtkleik
640. CD70_4_CCxC D3-scFc scFv evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkl eik
641 . CD70_4_CCxC D3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv iwysnrwvfgggtkltvl
642. CD70_4_CCxC D3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
- 279 043309
ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkitvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsItclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf 1fppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsItclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
643. CD70_4xCD3scFc VH EvqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
644 . CD70_4xCD3scFc VL Eivltqspgtlslspgeratlscrasqsir ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip
- 280 043309
drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgpgtkleik
645. CD70_4xCD3scFc scFv Evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkl elk
646. CD70_4xCD3scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
647 . CD70_4xCD3scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit
- 281 043309
isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtIppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthteppepapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
648 . CD70_5_CCxC D3-scFc VH CDR1 syams
649. CD70_5_CCxC D3-scFc VH CDR2 Aisgsggrthyaesvkg
650. CD70_5_CCxC D3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
651 . CD70_5_CCxC D3-scFc VL CDR1 Rasqsvrssyla
652 . CD70_5_CCxC VL CDR2 gassrat
- 282 043309
D3-scFc
653. CD70_5_CCxC D3-scFc VL CDR3 Qqygsspft
654. CD70_5_CCxC D3-scFc VH EvqllesggglvqsggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
655. CD70_5_CCxC D3-scFc VL Eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygsspftfgcgtkleik
656. CD70_5_CCxC D3-scFc scFv EvqllesggglvqsgqslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkl eik
657 . CD70_5_CCxC D3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqsggslriscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp
-283 043309
arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
658 . CD70_5_CCxC D3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqsggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
- 284 043309
659. CD70_5xCD3scFc VH Evqllesggglvqsggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
660. CD70_5xCD3scFc VL Eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygsspftfgpgtkleik
661 . CD70_5xCD3scFc scFv Evqllesggglvqsggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgpgtkl eik
662 . CD70_5xCD3scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqsggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
663. CD70_5xCD3- биспецифи evqllesggglvqsggslrlscaasgftfs
- 285 043309
scFc ческая HLE молекула syamswvrqapgkglewvsaisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpape11ggpsvf IfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
664 . CD70_6_CCxC D3-scFc VH CDR1 syams
665. CD70_6_CCxC VH CDR2 lisgsggrthyaesvkg
- 286 043309
D3-scFc
666. CD70_6_CCxC D3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
667 . CD70_6_CCxC D3-scFc VL CDR1 rasqsvrstyla
668 . CD70_6_CCxC D3-scFc VL CDR2 dassrat
669. CD70_6_CCxC D3-scFc VL CDR3 qqygssppt
670. CD70_6_CCxC D3-scFc VH evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvslisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
671 . CD70_6_CCxC D3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr stylawyqqkpgqaprlliydassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyfcq qygsspptfgcgtkleik
672 . CD70_6_CCxC D3-scFc scFv evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvslisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliydassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgcgtkl eik
673. CD70_6_CCxC D3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvslisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliydassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls
- 287 043309
caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkitvl
674. CD70_6_CCxC D3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvslisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggqgsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliydassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkitvlqgggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsItclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf 1fppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp
- 288 043309
evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
675. CD70_6xCD3scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvslisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
676. CD70_6xCD3scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr stylawyqqkpgqaprlliydassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyfcq qygsspptfgggtkleik
677 . CD70_6xCD3scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvslisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliydassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgggtkl eik
678 . CD70_6xCD3scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvslisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliydassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgggtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy
- 289 043309
waywgqgtlvtvssggqgsggggsgqggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprqliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
679. CD70_6xCD3scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvslisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliydassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgggtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprqliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKgggqsggqgsggggsgqggsq gggsggggsdkthtcppcpapellgqpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqyqstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn
- 290 043309
qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
680. CD70_7_CCxC D3-scFc VH CDR1 tyams
681 . CD70_7_CCxC D3-scFc VH CDR2 aisgsggstfyaesvkg
682 . CD70_7_CCxC D3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
683. CD70_7_CCxC D3-scFc VL CDR1 rasqsvrssyla
684 . CD70_7_CCxC D3-scFc VL CDR2 gassrat
685. CD70_7_CCxC D3-scFc VL CDR3 qqygdlpft
686. CD70_7_CCxC D3-scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlslqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
687 . CD70_7_CCxC D3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgcgtkleik
688 . CD70_7_CCxC D3-scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlslqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkl eik
689. CD70_7_CCxC D3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlslqmnslraed
-291 043309
tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv iwysnrwvfgggtkltvl
690. CD70_7_CCxC D3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntisIqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfifppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv
-292043309
ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
691 . CD70_7xCD3scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlslqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
692 . CD70_7xCD3scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgpgtkleik
693. CD70_7xCD3scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlslqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkl eik
694 . CD70_7xCD3scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlslqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap
- 293 043309
rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
695. CD70_7xCD3scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggsIriscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlslqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtIppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq
- 294 043309
kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
696. CD70_8_CCxC D3-scFc VH CDR1 tyams
697 . CD70_8_CCxC D3-scFc VH CDR2 aisgsggrtfyaesveg
698 . CD70_8_CCxC D3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
699. CD70_8_CCxC D3-scFc VL CDR1 rasqsvrstyla
700. CD70_8_CCxC D3-scFc VL CDR2 gassrat
701 . CD70_8_CCxC D3-scFc VL CDR3 qqygdlpft
702 . CD70_8_CCxC D3-scFc VH evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
703. CD70_8_CCxC D3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr stylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyscq qygdlpftfgcgtkleik
704 . CD70_8_CCxC D3-scFc scFv evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap
- 295 043309
rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgcgtkl eik
705. CD70_8_CCxC D3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggsIkis caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
706. CD70_8_CCxC D3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggsIkis caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp
- 296 043309
arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmheaIhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapelIggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvs1tclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
707 . CD70_8xCD3scFc VH evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
708. CD70_8xCD3scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr stylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyscq qygdlpftfgpgtkleik
709. CD70_8xCD3scFc scFv evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgpgtkl eik
- 297 043309
710. CD70_8xCD3scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
711 . CD70_8xCD3scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe
-298 043309
vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceegygstyrcvsvltvlhgdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakggprepgv уtlppsreemtkngvsltclvkgfypsdia vewesnggpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwgggnvfscsvmhealhnhytg kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceegygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytgkslslspgk
712 . CD70_9_CCxC D3-scFc VH CDR1 syams
713. CD70_9_CCxC D3-scFc VH CDR2 aisgsggytyyaesvkg
714 . CD70_9_CCxC D3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
715. CD70_9_CCxC D3-scFc VL CDR1 rasqsvrsnyla
716. CD70_9_CCxC D3-scFc VL CDR2 gassrat
717 . CD70_9_CCxC D3-scFc VL CDR3 ggygdlpft
718 . CD70_9_CCxC D3-scFc VH evgllesggglvgpggslrlscaasgftfs syamswvrgapgkclewvsaisgsggytyy aesvkgrftisrdnskntlylgmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgggtlvtvss
719. CD70_9_CCxC D3-scFc VL eivltgspgtlslspgeratlscrasgsvr snylawyggkpggaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycg gygdlpftfgcgtkveik
- 299 043309
720. CD70_9_CCxC D3-scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggytyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv elk
721 . CD70_9_CCxC D3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggytyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta уIqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
722 . CD70_9_CCxC D3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggytyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls
- 300 043309
caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsItclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
723. CD70_9xCD3scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggytyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
724 . CD70_9xCD3scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr snylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgpgtkveik
725. CD70_9xCD3scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggytyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed
- 301 043309
tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv elk
726. CD70_9xCD3scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggytyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
727 . CD70_9xCD3scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggytyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy
- 302 043309
waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapelIggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
728 . CD70_10_CCx CD3-scFc VH CDR1 syams
729. CD70_10_CCx CD3-scFc VH CDR2 aisgsggstfyaesvkg
730. CD70_10_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
731 . CD70_10_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsvrssyla
732. CD70_10_CCx CD3-scFc VL CDR2 gassrat
733. CD70_10_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygdlpft
734 . CD70_10_CCx CD3-scFc VH evqllesggglaqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу
- 303 043309
aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyfcakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
735. CD70_10_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgcgtkveik
736. CD70_10_CCx CD3-scFc scFv evqllesggglaqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyfcakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv eik
737 . CD70_10_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglaqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyfcakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
738 . CD70_10_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE evqllesggglaqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed
- 304 043309
молекула tavyfcakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf 1fppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
739. CD70_10xCD3 -scFc VH evqllesggglaqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyfcakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
740. CD70_10xCD3 VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr
- 305 043309
-scFc ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgpgtkveik
741 . CD70_10xCD3 -scFc scFv evqllesggglaqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyfcakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eik
742 . CD70_10xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglaqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyfcakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
743. CD70_10xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglaqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyfcakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap
- 306 043309
rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkitvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsItclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwgggnvfscsvmhealhnhytg kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf 1fppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsItclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
744 . CD70_ll_CCx CD3-scFc VH CDR1 syams
745. CD70_ll_CCx CD3-scFc VH CDR2 aisgsggrtfyaesveg
746. CD70_ll_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
747 . CD70_ll_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsvrsnyla
- 307 043309
748. CD70_ll_CCx CD3-scFc VL CDR2 gassrat
749. CD70_ll_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygdlpft
750. CD70_ll_CCx CD3-scFc VH evqllesgggmvqpgqslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
751. CD70_ll_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr snylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgcgtkveik
752 . CD70_ll_CCx CD3-scFc scFv evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv eik
753. CD70_ll_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts
- 308 043309
gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
754 . CD70_ll_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfifppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn
- 309 043309
vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
755. CD70_llxCD3 -scFc VH evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
756. CD70_llxCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr snylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgpgtkveik
757 . CD70_llxCD3 -scFc scFv evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eik
758. CD70_llxCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
- 310 043309
759. CD70_llxCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprqliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlqgggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytIppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspqKggggsggggsggggsggggsg gggsgggqsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
760. CD70_12_CCx CD3-scFc VH CDR1 syams
- 311 043309
761 . CD70_12_CCx CD3-scFc VH CDR2 aisgsggrtfyaesveg
762. CD70_12_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
763. CD70_12_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsvrssyla
764 . CD70_12_CCx CD3-scFc VL CDR2 gassrat
765. CD70_12_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygsspft
766. CD70_12_CCx CD3-scFc VH evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
767 . CD70_12_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygsspftfgcgtkveik
768 . CD70_12_CCx CD3-scFc scFv evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratiserasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkv eik
769. CD70_12_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkv
- 312 043309
eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
770. CD70_12_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtIppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthteppepapellggpsvf
- 313 043309
1fppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
771 . CD70_12xCD3 -scFc VH evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
772 . CD70_12xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygsspftfgpgtkveik
773. CD70_12xCD3 -scFc scFv evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgpgtkv eik
774 . CD70_12xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta
- 314 043309
ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisу waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
775. CD70_12xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisу waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlqgggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpape11ggpsvf IfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap
- 315 043309
iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
776. CD70_13_CCx CD3-scFc VH CDR1 syams
777 . CD70_13_CCx CD3-scFc VH CDR2 aisgsggstfyaesvqg
778 . CD70_13_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
779. CD70_13_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsvrgnyla
780. CD70_13_CCx CD3-scFc VL CDR2 gassrat
781 . CD70_13_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygyspft
782 . CD70_13_CCx CD3-scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvqgrftisrdnskntlylqvnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss
783. CD70_13_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr gnylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygyspftfgcgtkveik
784 . CD70_13_CCx CD3-scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvqgrftisrdnskntlylqvnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrgnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspftfgcgtkv eik
785. CD70_13_CCx CD3-scFc биспецифи ческая evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу
-316043309
молекула aesvqgrftisrdnskntlylqvnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrgnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
786. CD70_13_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvqgrftisrdnskntlylqvnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrgnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke
-317043309
ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
787 . CD70_13xCD3 -scFc VH evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvqgrftisrdnskntlylqvnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss
788 . CD70_13xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr gnylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygyspftfgpgtkveik
789. CD70_13xCD3 -scFc scFv evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvqgrftisrdnskntlylqvnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrgnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspftfgpgtkv eik
790. CD70_13xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvqgrftisrdnskntlylqvnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp
- 318 043309
geratlscrasqsvrgnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggsIkis caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
791 . CD70_13xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvqgrftisrdnskntlylqvnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrgnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggsIkis caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys
-319043309
kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
792 . CD70_14_CCx CD3-scFc VH CDR1 tyams
793. CD70_14_CCx CD3-scFc VH CDR2 aisgsgggtfyaesvkg
794 . CD70_14_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
795. CD70_14_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsirsnyla
796. CD70_14_CCx CD3-scFc VL CDR2 gassrat
797 . CD70_14_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygsspft
798 . CD70_14_CCx CD3-scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsgggtfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
799. CD70_14_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsir snylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygsspftfgcgtkveik
800. CD70_14_CCx CD3-scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsgggtfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp
- 320 043309
geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkv eik
801 . CD70_14_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsgggtfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
802 . CD70_14_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsgggtfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts
- 321 043309
gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
803. CD70_14xCD3 -scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvsaisgsgggtfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
804. CD70_14xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsir snylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygsspftfgpgtkveik
805. CD70_14xCD3 -scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvsaisgsgggtfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgpgtkv
- 322 043309
eik
806. CD70_14xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvsaisgsgggtfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta уIqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
807 . CD70_14xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvsaisgsgggtfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp
- 323 043309
cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsItclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf 1fppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsItclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
808 . CD70_15_CCx CD3-scFc VH CDR1 tyams
809. CD70_15_CCx CD3-scFc VH CDR2 lisgsggrtyyaesvkg
810. CD70_15_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
811 . CD70_15_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsvrsnyla
812 . CD70_15_CCx CD3-scFc VL CDR2 gasnrat
813. CD70_15_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygisppt
814 . CD70_15_CCx CD3-scFc VH evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
815. CD70_15_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr snylawyqqkpgqaprlliygasnratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyscq
- 324 043309
qygispptfgcgtkveik
816. CD70_15_CCx CD3-scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygasnratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygispptfgcgtkv eik
817 . CD70_15_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygasnratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygispptfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
818 . CD70_15_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygasnratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygispptfgcgtkv
- 325 043309
eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytIppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthteppepapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
819. CD70_15xCD3 -scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
820. CD70_15xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr snylawyqqkpgqaprlliygasnratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyscq qygispptfgggtkveik
821 . CD70_15xCD3 -scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvslisgsggrtyy
- 326 043309
aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygasnratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygispptfgggtkv eik
822 . CD70_15xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygasnratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygispptfgggtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprqliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
823. CD70_15xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygasnratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygispptfgggtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta
- 327 043309
ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpape11ggpsvf IfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
824 . CD70_16_CCx CD3-scFc VH CDR1 syams
825. CD70_16_CCx CD3-scFc VH CDR2 aisgsggraqyaesvqg
826. CD70_16_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
827 . CD70_16_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsvssnla
828 . CD70_16_CCx CD3-scFc VL CDR2 gsssrat
829. CD70_16_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygssppp
830. CD70_16_CCx VH evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs
- 328 043309
CD3-scFc syamswvrqspgkclewvsaisgsggraqy aesvqgrftvsrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
831 . CD70_16_CCx CD3-scFc VL eivltqspatlsvspgeratlscrasqsvs snlawyqqkpgqaprlliygsssratgipd rfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqq ygsspppfgcgtkveik
832 . CD70_16_CCx CD3-scFc scFv evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqspgkclewvsaisgsggraqy aesvqgrftvsrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspatlsvsp geratlscrasqsvssnlawyqqkpgqapr lliygsssratgipdrfsgsgsgtdftlti srlepedfavyycqqygsspppfgcgtkve ik
833. CD70_16_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqspgkclewvsaisgsggraqy aesvqgrftvsrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspatlsvsp geratlscrasqsvssnlawyqqkpgqapr lliygsssratgipdrfsgsgsgtdftlti srlepedfavyycqqygsspppfgcgtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvl wysnrwvfgggtkltvl
834 . CD70_16_CCx CD3-scFc биспецифи ческая evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqspgkclewvsaisgsggraqy
- 329 043309
HLE молекула aesvqgrftvsrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspatlsvsp geratlscrasqsvssnlawyqqkpgqapr lliygsssratgipdrfsgsgsgtdftiti srlepedfavyycqqygsspppfgcgtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvl wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papellggpsvf1fppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk Itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspgKggggsggggsggggsggggsgg ggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf1 fppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpe vkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrc vsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapi ektiskakgqprepqvytlppsreemtknq vsltclvkgfypsdiavewesngqpennyk ttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnv fscsvmhealhnhytqkslslspgk
835. CD70_16xCD3 -scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqspgkglewvsaisgsggraqy aesvqgrftvsrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
- 330 043309
836. CD70_16xCD3 -scFc VL eivltqspatlsvspgeratlscrasqsvs snlawyqqkpgqaprlliygsssratgipd rfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycqq ygsspppfgggtkveik
837 . CD70_16xCD3 -scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqspgkglewvsaisgsggraqy aesvqgrftvsrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspatlsvsp geratlscrasqsvssnlawyqqkpgqapr lliygsssratgipdrfsgsgsgtdftlti srlepedfavyycqqygsspppfgggtkve ik
838 . CD70_16xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqspgkglewvsaisgsggraqy aesvqgrftvsrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspatlsvsp geratlscrasqsvssnlawyqqkpgqapr lliygsssratgipdrfsgsgsgtdftlti srlepedfavyycqqygsspppfgggtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay 1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvl
839. CD70_16xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqspgkglewvsaisgsggraqy aesvqgrftvsrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspatlsvsp
- 331 043309
geratlscrasqsvssnlawyqqkpgqapr lliygsssratgipdrfsgsgsgtdftlti srlepedfavyycqqygsspppfgggtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvl wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papellggpsvfifppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesnggpennykttppvldsdgsfflysk 1tvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspgKggggsggggsggggsggggsgg ggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf1 fppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpe vkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrc vsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapi ektiskakgqprepqvytlppsreemtknq vsltclvkgfypsdiavewesngqpennyk ttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnv fscsvmhealhnhytqkslslspgk
840. CD70_17_CCx CD3-scFc VH CDR1 syams
841 . CD70_17_CCx CD3-scFc VH CDR2 aisgsggrtfyaesveg
842 . CD70_17_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
843. CD70_17_CCx VL CDR1 rasqgvrsdyla
- 332 043309
CD3-scFc
844 . CD70_17_CCx CD3-scFc VL CDR2 gassrat
845. CD70_17_CCx CD3-scFc VL CDR3 ggygstppt
846. CD70_17_CCx CD3-scFc VH evgllesgggmvgpggslrlscaasgftfs syamswvrgapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylgmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgggtlvtvss
847 . CD70_17_CCx CD3-scFc VL eivltgspgtlslspgeratlscrasqgvr sdylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyhcq gygstpptfgcgtkveik
848 . CD70_17_CCx CD3-scFc scFv evgllesgggmvgpggslrlscaasgftfs syamswvrgapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylgmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgggtlvtvss ggggsggggsggggseivltgspgtlslsp geratlscrasqgvrsdylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyhcqqygstpptfgcgtkv eik
849. CD70_17_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrsdylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyhcgqygstpptfgcgtkv eiksggggsevglvesggglvgpggslkls caasgftfnkyamnwvrgapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylgmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgggtlvtvssggggsggggsggggsg
- 333 043309
tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
850. CD70_17_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpgqslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrsdylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyhcqqygstpptfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf 1fppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny
- 334 043309
kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
851 . CD70_17xCD3 -scFc VH evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss
852 . CD70_17xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqgvr sdylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyhcq qygstpptfgggtkveik
853. CD70_17xCD3 -scFc scFv evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrsdylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyhcqqygstpptfgggtkv eik
854 . CD70_17xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrsdylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyhcqqygstpptfgggtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprqliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv
- 335 043309
Iwysnrwvfgggtkltvl
855. CD70_17xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrsdylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyhcqqygstpptfgggtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapelIggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
856. CD70_18_CCx VH CDR1 syams
- 336 043309
CD3-scFc
857 . CD70_18_CCx CD3-scFc VH CDR2 aigegggytyyaesvkg
858 . CD70_18_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
859. CD70_18_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqgvrssyfa
860. CD70_18_CCx CD3-scFc VL CDR2 gastrat
861. CD70_18_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygssppt
862 . CD70_18_CCx CD3-scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaigegggytyy aesvkgrftisrdnskntlsllmnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvs
863. CD70_18_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqgvr ssyfawyqqkpgqaprlliygastratgip arfsgsgsgtdftltisrlepedfavyуcq qygsspptfgcgtkveik
864 . CD70_18_CCx CD3-scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaigegggytyy aesvkgrftisrdnskntlsllmnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssyfawyqqkpgqap rlliygastratgiparfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspptfgcgtkv eik
865. CD70_18_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaigegggytyy aesvkgrftisrdnskntlsllmnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssyfawyqqkpgqap rlliygastratgiparfsgsgsgtdftit
- 337 043309
isrlepedfavyycqqygsspptfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
866. CD70_18_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaigegggytyy aesvkgrftisrdnskntlsllmnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssyfawyqqkpgqap rlliygastratgiparfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspptfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsgqggsggggsggggsg
- 338 043309
gggsggggsdkthteppepapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
867 . CD70_18xCD3 -scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaigegggytyy aesvkgrftisrdnskntlsllmnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss
868 . CD70_18xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqgvr ssyfawyqqkpgqaprlliygastratgip arfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygsspptfgqgtkveik
869. CD70_18xCD3 -scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaigegggytyy aesvkgrftisrdnskntlsllmnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssyfawyqqkpgqap rlliygastratgiparfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspptfgqgtkv eik
870. CD70_18xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaigegggytyy aesvkgrftisrdnskntlsllmnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssyfawyqqkpgqap rlliygastratgiparfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspptfgqgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari
- 339 043309
rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
871 . CD70_18xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaigegggytyy aesvkgrftisrdnskntlsllmnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssyfawyqqkpgqap rlliygastratgiparfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspptfgqgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapelIggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr
- 340 043309
cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap 1ektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsItclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
872 . CD70_19_CCx CD3-scFc VH CDR1 syams
873. CD70_19_CCx CD3-scFc VH CDR2 aisgsggrtfyaesveg
874 . CD70_19_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
875. CD70_19_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsirsnyla
876. CD70_19_CCx CD3-scFc VL CDR2 gassrat
877 . CD70_19_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygsspps
878 . CD70_19_CCx CD3-scFc VH evqllesgggvvqpgrsirIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
879. CD70_19_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspqeratlscrasqsir snylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygssppsfgcgtkveik
880. CD70_19_CCx CD3-scFc scFv evqllesgggvvqpgrsirIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygssppsfgcgtkv elk
881 . CD70_19_CCx биспецифи evqllesgggvvqpgrsirIscaasgftfs
-341 043309
CD3-scFc ческая молекула syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygssppsfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggsIkis caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
882 . CD70_19_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygssppsfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggsIkis caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak
-342043309
tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf 1fppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
883. CD70_19xCD3 -scFc VH evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
884 . CD70_19xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsir snylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygssppsfgqgtkveik
885. CD70_19xCD3 -scFc scFv evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygssppsfgqgtkv eik
886. CD70_19xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
- 343 043309
ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygssppsfgqgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
887 . CD70_19xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygssppsfgqgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia
-344043309
vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
888 . CD70_20_CCx CD3-scFc VH CDR1 syams
889. CD70_20_CCx CD3-scFc VH CDR2 aisgsgggtfyaesveg
890. CD70_20_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
891 . CD70_20_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsvrssyla
892 . CD70_20_CCx CD3-scFc VL CDR2 gassrat
893. CD70_20_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygdlpft
894 . CD70_20_CCx CD3-scFc VH evqllesgggvvqpgrslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsgggtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarhdysnypyfdywglgtlvtvss
895. CD70_20_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyscq qygdlpftfgcgtkveik
896. CD70_20_CCx CD3-scFc scFv evqllesgggvvqpgrslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsgggtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarhdysnypyfdywglgtlvtvss
- 345 043309
ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgcgtkv elk
897 . CD70_20_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsgggtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarhdysnypyfdywglgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
898 . CD70_20_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsgggtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarhdysnypyfdywglgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq
- 346 043309
tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpape11ggpsvf IfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
899. CD70_20xCD3 -scFc VH evqllesgggvvqpgrsirIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsgggtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarhdysnypyfdywglgtlvtvss
900. CD70_20xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyscq qygdlpftfgpgtkveik
901 . CD70_20xCD3 -scFc scFv evqllesgggvvqpgrsirIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsgggtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarhdysnypyfdywglgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit
- 347 043309
isrlepedfavyscqqygdlpftfgpgtkv eik
902 . CD70_20xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggvvqpgrsirIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsgggtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarhdysnypyfdywglgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
903. CD70_20xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggvvqpgrsirIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsgggtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarhdysnypyfdywglgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv
- 348 043309
Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
904 . CD70_21_CCx CD3-scFc VH CDR1 syams
905. CD70_21_CCx CD3-scFc VH CDR2 aisgsggrtfyaesveg
906. CD70_21_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
907 . CD70_21_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsvrssyla
908 . CD70_21_CCx CD3-scFc VL CDR2 gassrat
909. CD70_21_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygdlpft
910. CD70_21_CCx CD3-scFc VH evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss
911 . CD70_21_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip
- 349 043309
drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgcgtkvdik
912 . CD70_21_CCx CD3-scFc scFv evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv dik
913 . CD70_21_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
914 . CD70_21_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit
- 350 043309
isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfifppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
915. CD70_21xCD3 -scFc VH EvqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss
916. CD70_21xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgpgtkvdik
917. CD70_21xCD3 scFv EvqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs
- 351 043309
-scFc syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv dik
918 . CD70_21xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
919. CD70_21xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari
- 352 043309
rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkitvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsItclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf 1fppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceegygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsItclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
920. CD70_22_CCx CD3-scFc VH CDR1 tyams
921 . CD70_22_CCx CD3-scFc VH CDR2 lisgsggrtyyaesvkg
922 . CD70_22_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
923. CD70_22_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqgvrssyla
924 . CD70_22_CCx CD3-scFc VL CDR2 gassrat
925. CD70_22_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygssppt
- 353 043309
926. CD70_22_CCx CD3-scFc VH evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
927 . CD70_22_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqgvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftitinriepedfavyycq qygsspptfgcgtkvdik
928 . CD70_22_CCx CD3-scFc scFv evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycqqygsspptfgcgtkv dik
929. CD70_22_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycqqygsspptfgcgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprqliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
930. CD70_22_CCx биспецифи evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs
- 354 043309
CD3-scFc ческая HLE молекула tyamswvrqapgkclewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycqqygsspptfgcgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapelIggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvs1tclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
931 . CD70_22xCD3 -scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed
- 355 043309
tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
932. CD70_22xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqgvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltinrlepedfavyycq qygsspptfgggtkvdik
933. CD70_22xCD3 -scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycqqygsspptfgggtkv dik
934 . CD70_22xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycqqygsspptfgggtkv diksggggsevqlvesggglvqpggsIkis caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
935. CD70_22xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
- 356 043309
ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycqqygsspptfgggtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta уIqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsItclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
936. CD70_23_CCx CD3-scFc VH CDR1 syams
937 . CD70_23_CCx CD3-scFc VH CDR2 aisgsggrtfyaesveg
938 . CD70_23_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
- 357 043309
939. CD70_23_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsvrsnyla
940. CD70_23_CCx CD3-scFc VL CDR2 gassrat
941. CD70_23_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygssppt
942 . CD70_23_CCx CD3-scFc VH evgllesgggvvgpgrslrlscaasgftfs syamswvrgapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylgmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgggtlvtvss
943. CD70_23_CCx CD3-scFc VL eivltgspgtlslspgeratlscrasqsvr snylawyggkpggaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltinrlepedfavyycg gygsspptfgcgtkvdik
944. CD70_23_CCx CD3-scFc scFv evgllesgggvvgpgrslrlscaasgftfs syamswvrgapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylgmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgggtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasgsvrsnylawyggkpggap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycgqygsspptfgcgtkv dik
945. CD70_23_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrgapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylgmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgggtlvtvss ggggsggggsggggseivltgspgtlslsp geratlscrasgsvrsnylawyggkpggap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycgqygsspptfgcgtkv diksggggsevglvesggglvgpggslkls caasgftfnkyamnwvrgapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylgmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy
- 358 043309
waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
946. CD70_23_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycqqygsspptfgcgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn
- 359 043309
qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
947 . CD70_23xCD3 -scFc VH evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
948 . CD70_23xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr snylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltinrlepedfavyycq qygsspptfgggtkvdik
949. CD70_23xCD3 -scFc scFv evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycqqygsspptfgggtkv dik
950. CD70_23xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycqqygsspptfgggtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp
- 360 043309
arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
951 . CD70_23xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycqqygsspptfgggtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
- 361 043309
952 . CD70_24_CCx CD3-scFc VH CDR1 syams
953. CD70_24_CCx CD3-scFc VH CDR2 visgsggitdfaesvkg
954 . CD70_24_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnyfffdy
955. CD70_24_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqgisnyla
956. CD70_24_CCx CD3-scFc VL CDR2 aasilqs
957 . CD70_24_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqyfaypit
958 . CD70_24_CCx CD3-scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsvisgsggitdf aesvkgrftisrdnsrntlylqmnslraed tavyfcarhdysnyfffdywgqgtlvtvss
959. CD70_24_CCx CD3-scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgis nylawyqqkpgkvpklliyaasilqsgvps kfsgsgsgtdftltisslqpedfaiyycqq yfaypitfgcgtrleik
960. CD70_24_CCx CD3-scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsvisgsggitdf aesvkgrftisrdnsrntlylqmnslraed tavyfcarhdysnyfffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk lliyaasilqsgvpskfsgsgsgtdftlti sslqpedfaiyycqqyfaypitfgcgtrle ik
961 . CD70_24_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsvisgsggitdf aesvkgrftisrdnsrntlylqmnslraed tavyfcarhdysnyfffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk
- 362 043309
lliyaasilqsgvpskfsgsgsgtdftlti sslqpedfaiyycqqyfaypitfgcgtrle iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvl wysnrwvfgggtkltvl
962 . CD70_24_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsvisgsggitdf aesvkgrftisrdnsrntlylqmnslraed tavyfcarhdysnyfffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk lliyaasilqsgvpskfsgsgsgtdftlti sslqpedfaiyycqqyfaypitfgcgtrle iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvl wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc pape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk Itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk
- 363 043309
slslspgKggggsggggsggggsggggsgg ggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf1 fppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedpe vkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrc vsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapi ektiskakgqprepqvytlppsreemtknq vsltclvkgfypsdiavewesngqpennyk ttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnv fscsvmhealhnhytqkslslspgk
963. CD70_24xCD3 -scFc VH evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsvisgsggitdf aesvkgrftisrdnsrntlylqmnslraed tavyfcarhdysnyfffdywgqgtlvtvss
964 . CD70_24xCD3 -scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgis nylawyqqkpgkvpklliyaasilqsgvps kfsgsgsgtdftltisslqpedfaiyycqq yfaypitfgqgtrleik
965. CD70_24xCD3 -scFc scFv evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsvisgsggitdf aesvkgrftisrdnsrntlylqmnslraed tavyfcarhdysnyfffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk lliyaasilqsgvpskfsgsgsgtdftlti sslqpedfaiyycqqyfaypitfgqgtrle ik
966. CD70_24xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsvisgsggitdf aesvkgrftisrdnsrntlylqmnslraed tavyfcarhdysnyfffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk lliyaasilqsgvpskfsgsgsgtdftlti sslqpedfaiyycqqyfaypitfgqgtrle iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc
- 364 043309
aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvariг skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvl wysnrwvfgggtkltvl
967. CD70_24xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslriscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsvisgsggitdf aesvkgrftisrdnsrntlylqmnslraed tavyfcarhdysnyfffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk lliyaasilqsgvpskfsgsgsgtdftlti sslqpedfaiyycqqyfaypitfgqgtrle iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvl wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papellggpsvfifppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspgKggggsggggsggggsggggsgg ggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf1 fppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpe
- 365 043309
vkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrc vsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapi ektiskakgqprepqvytlppsreemtknq vsItclvkgfypsdiavewesngqpennyк ttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnv fscsvmhealhnhytqkslslspgk
968 . CD70_25_CCx CD3-scFc VH CDR1 syams
969. CD70_25_CCx CD3-scFc VH CDR2 aisgsggrtfyaesveg
970. CD70_25_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
971 . CD70_25_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsvrssyla
972 . CD70_25_CCx CD3-scFc VL CDR2 gassrat
973. CD70_25_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygssppt
974 . CD70_25_CCx CD3-scFc VH evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
975. CD70_25_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyfcq qygsspptfgcgtrleik
976. CD70_25_CCx CD3-scFc scFv evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgcgtrl elk
- 366 043309
977 . CD70_25_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgcgtrl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
978 . CD70_25_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgcgtrl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe
-367 043309
vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtIppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
979. CD70_25xCD3 -scFc VH evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
980. CD70_25xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyfcq qygsspptfgggtrleik
981 . CD70_25xCD3 -scFc scFv evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgggtrl eik
982 . CD70_25xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed
- 368 043309
tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgggtrl eiksqgggsevqlvesggglvqpggslkls caasqftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
983. CD70_25xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgggtrl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv
-369 043309
ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
984 . CD70_26_CCx CD3-scFc VH CDR1 iyams
985. CD70_26_CCx CD3-scFc VH CDR2 aiggsggstfyaesvkg
986. CD70_26_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnypyfdy
987 . CD70_26_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsvrssyva
988 . CD70_26_CCx CD3-scFc VL CDR2 gassrat
989. CD70_26_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygdlpft
990. CD70_26_CCx CD3-scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs iyamswvrqapgkclewvsaiggsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
991 . CD70_26_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssyvawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgcgtrleik
992. CD70_26_CCx CD3-scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs iyamswvrqapgkclewvsaiggsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed
- 370 043309
tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssyvawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtrl elk
993. CD70_26_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs iyamswvrqapgkclewvsaiggsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssyvawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtrl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkitvl
994 . CD70_26_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs iyamswvrqapgkclewvsaiggsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssyvawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtrl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy
- 371 043309
waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvs1tclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
995. CD70_26xCD3 -scFc VH evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs iyamswvrqapgkglewvsaiggsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss
996. CD70_26xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssyvawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgpgtrleik
997 . CD70_26xCD3 -scFc scFv evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs iyamswvrqapgkglewvsaiggsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssyvawyqqkpgqap
- 372 043309
rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtг1 eik
998 . CD70_26xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs iyamswvrqapgkglewvsaiggsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssyvawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtrl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
999. CD70_26xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs iyamswvrqapgkglewvsaiggsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssyvawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtrl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp
- 373 043309
arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1000. CD70_27_CCx CD3-scFc VH CDR1 sssyywg
1001 . CD70_27_CCx CD3-scFc VH CDR2 siyhsggtyfnpslks
1002 . CD70_27_CCx CD3-scFc VH CDR3 hyeiltgyypdvfdi
1003. CD70_27_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsissyln
1004 . CD70_27_CCx CD3-scFc VL CDR2 aasnlqs
1005. CD70_27_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqsfssprt
1006. CD70_27_CCx CD3-scFc VH qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsis sssyywgwirqppgkclewigsiyhsggty fnpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarhyeiltgyypdvfdiwgqgtm vtvss
- 374 043309
1007 . CD70_27_CCx CD3-scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqsis sylnwyqqkpgkapklliyaasnlqsgvss rfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqq sfssprtfgcgtkveik
1008 . CD70_27_CCx CD3-scFc scFv qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsis sssyywgwirqppgkclewigsiyhsggty fnpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarhyeiltgyypdvfdiwgqgtm vtvssggggsggggsggggsdiqmtqspss Isasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkp gkapklliyaasnlqsgvssrfsgsgsgtd ftltisslqpedfatyycqqsfssprtfgc gtkveik
1009. CD70_27_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsis sssyywgwirqppgkclewigsiyhsggty fnpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarhyeiltgyypdvfdiwgqgtm vtvssggggsggggsggggsdiqmtqspss Isasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkp gkapklliyaasnlqsgvssrfsgsgsgtd ftltisslqpedfatyycqqsfssprtfgc gtkveiksggggsevqlvesggglvqpggs Iklscaasgftfnkyamnwvrqapgkglew varirskynnyatyyadsvkdrftisrdds kntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgns yisywaywgqgtlvtvssggggsggggsgg ggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstg avtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkf!a pgtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeae yycvlwysnrwvfgggtkltvl
1010. CD70_27_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsis sssyywgwirqppgkclewigsiyhsggty fnpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarhyeiltgyypdvfdiwgqgtm vtvssggggsggggsggggsdiqmtqspss
- 375 043309
Isasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkp gkapklliyaasnlqsgvssrfsgsgsgtd ftltisslqpedfatyycqqsfssprtfgc gtkveiksggggsevqlvesggglvqpggs Ikiscaasgftfnkyamnwvrqapgkglew varirskynnyatyyadsvkdrftisrdds kntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgns yisywaywgqgtlvtvssggggsggggsgg ggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstg avtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkf!a pgtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeae yycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkth teppepapellggpsvfIfppkpkdtlmis rtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvev hnaktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwl ngkeykckvsnkalpapiektiskakgqpr epqvytIppsreemtknqvsltclvkgfyp sdiavewesngqpennykttppvldsdgsf flyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhn hytqkslslspgKggggsggggsggggsgg ggsggggsggggsdkthteppepapellgg psvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvs hedpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqyg styrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnka Ipapiektiskakgqprepqvytlppsree mtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqp ennykttppvldsdgsfflyskitvdksrw qqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1011 . CD70_27xCD3 -scFc VH qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsis sssyywgwirqppgkglewigsiyhsggty fnpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarhyeiltgyypdvfdiwgqgtm vtvss
1012 . CD70_27xCD3 -scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqsis sylnwyqqkpgkapklliyaasnlqsgvss
- 376 043309
rfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqq sfssprtfgqgtkveik
1013. CD70_27xCD3 -scFc scFv qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsis sssyywgwirqppgkglewigsiyhsggty fnpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarhyeiltgyypdvfdiwgqgtm vtvssggggsggggsggggsdiqmtqspss Isasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkp gkapklliyaasnlqsgvssrfsgsgsgtd ftltisslqpedfatyycqqsfssprtfgq gtkveik
1014 . CD70_27xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsis sssyywgwirqppgkglewigsiyhsggty fnpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarhyeiltgyypdvfdiwgqgtm vtvssggggsggggsggggsdiqmtqspss Isasvqdrvtitcrasqsissylnwyqqkp gkapklliyaasnlqsgvssrfsgsgsgtd ftltisslqpedfatyycqqsfssprtfgq gtkveiksggggsevqlvesggglvqpggs Iklscaasgftfnkyamnwvrqapgkglew varirskynnyatyyadsvkdrftisrdds kntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgns yisywaywgqgtlvtvssggggsggggsgg ggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstg avtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkf!a pgtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeae yycvlwysnrwvfgggtkltvl
1015. CD70_27xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsis sssyywgwirqppgkglewigsiyhsggty fnpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarhyeiltgyypdvfdiwgqgtm vtvssggggsggggsggggsdiqmtqspss Isasvqdrvtitcrasqsissylnwyqqkp gkapklliyaasnlqsgvssrfsgsgsgtd
- 377 043309
ftltisslqpedfatyycqqsfssprtfgq gtkveiksggggsevqlvesggglvqpggs 1klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglew varirskynnyatyyadsvkdrftisrdds kntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgns yisywaywgqgtlvtvssggggsggggsgg ggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstg avtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkf!a pgtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeae yycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkth tcppcpapellggpsvfifppkpkdtlmis rtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvev hnaktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwl ngkeykckvsnkalpapiektiskakgqpr epqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyp sdiavewesngqpennykttppvldsdgsf flyskitvdksrwqqgnvfscsvmhealhn hytqkslslspgKggggsggggsggggsgg ggsggggsggggsdkthtcppcpapellgg psvfifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvs hedpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqyg styrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnka ipapiektiskakgqprepqvytlppsree mtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqp ennykttppvldsdgsfflyskitvdksrw qqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1016. CD70_28_CCx CD3-scFc VH CDR1 sysmn
1017 . CD70_28_CCx CD3-scFc VH CDR2 yisssggyiyyaesvkg
1018 . CD70_28_CCx CD3-scFc VH CDR3 gdysnyayfdy
1019. CD70_28_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqgisnyla
1020. CD70_28_CCx VL CDR2 aastlqs
- 378 043309
CD3-scFc
1021 . CD70_28_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqyystplt
1022. CD70_28_CCx CD3-scFc VH evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs sysmnwvrqapgkclewvsyisssggyiyy aesvkgrftisrdnaknslylqmnslraed aavyycsrgdysnyayfdywgqgtlvtvss
1023. CD70_28_CCx CD3-scFc VL Diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgis nylawyqqkpgkvpklliyaastlqsgvps rfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqq yystpltfgcgtkveik
1024 . CD70_28_CCx CD3-scFc scFv evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs sysmnwvrqapgkclewvsyisssggyiyy aesvkgrftisrdnaknslylqmnslraed aavyycsrgdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk lliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqaedvavyycqqyystpltfgcgtkve ik
1025. CD70_28_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs sysmnwvrqapgkclewvsyisssggyiyy aesvkgrftisrdnaknslylqmnslraed aavyycsrgdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk lliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqaedvavyycqqyystpltfgcgtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay 1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa
-379 043309
гfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvl wysnrwvfgggtkltvl
1026. CD70_28_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqlvesggglvkpggslrIscaasgftfs sysmnwvrqapgkclewvsyisssggyiyy aesvkgrftisrdnaknslylqmnslraed aavyycsrgdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk lliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqaedvavyycqqyystpltfgcgtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvl wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc pape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk Itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspgKggggsggggsggggsggggsgg ggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf1 fppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedpe vkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrc vsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapi ektiskakgqprepqvytlppsreemtknq vsltclvkgfypsdiavewesngqpennyk ttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnv fscsvmhealhnhytqkslslspgk
- 380 043309
1027 . CD70_28xCD3 -scFc VH evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs sysmnwvrqapgkglewvsyisssggyiyy aesvkgrftisrdnaknslylqmnslraed aavyycsrgdysnyayfdywgqgtlvtvss
1028 . CD70_28xCD3 -scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgis nylawyqqkpgkvpklliyaastlqsgvps rfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqq yystpltfgggtkveik
1029. CD70_28xCD3 -scFc scFv evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs sysmnwvrqapgkglewvsyisssggyiyy aesvkgrftisrdnaknslylqmnslraed aavyycsrgdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk lliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqaedvavyycqqyystpltfgggtkve ik
1030. CD70_28xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs sysmnwvrqapgkglewvsyisssggyiyy aesvkgrftisrdnaknslylqmnslraed aavyycsrgdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk lliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqaedvavyycqqyystpltfgggtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay 1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvl
1031. CD70_28xCD3 биспецифи evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs
- 381 043309
-scFc ческая HLE молекула sysmnwvrqapgkglewvsyisssggyiyy aesvkgrftisrdnaknslylqmnslraed aavyycsrgdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk lliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqaedvavyycqqyystpltfgggtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay 1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk Itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspgKggggsggggsggggsggggsgg ggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf1 fppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpe vkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrc vsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapi ektiskakgqprepqvytlppsreemtknq vs1tclvkgfypsdiavewesngqpennyk ttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnv fscsvmhealhnhytqkslslspgk
1032 . CD70_29_CCx CD3-scFc VH CDR1 vyams
1033 . CD70_29_CCx VH CDR2 tisgsggstfyaesvkg
- 382 043309
CD3-scFc
1034 . CD70_29_CCx CD3-scFc VH CDR3 hdysnyayfdy
1035. CD70_29_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsvrssyla
1036. CD70_29_CCx CD3-scFc VL CDR2 gassrat
1037 . CD70_29_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqygdlpft
1038 . CD70_29_CCx CD3-scFc VH evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs vyamswvrqapgkclewvstisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnrlraed tavyycarhdysnyayfdywgqgtlvtvss
1039. CD70_29_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgcgtkveik
1040. CD70_29_CCx CD3-scFc scFv evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs vyamswvrqapgkclewvstisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnrlraed tavyycarhdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv elk
1041 . CD70_29_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs vyamswvrqapgkclewvstisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnrlraed tavyycarhdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls
- 383 043309
caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisу waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
1042. CD70_29_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs vyamswvrqapgkclewvstisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnrlraed tavyycarhdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisу waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlqgggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpape11ggpsvf IfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedp
- 384 043309
evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1043. CD70_29xCD3 -scFc VH evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs vyamswvrqapgkglewvstisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnrlraed tavyycarhdysnyayfdywgqgtlvtvss
1044 . CD70_29xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqsvr ssylawyqqkpgqaprlliygassratgip drfsgsgsgtdftltisrlepedfavyycq qygdlpftfgpgtkveik
1045. CD70_29xCD3 -scFc scFv evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs vyamswvrqapgkglewvstisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnrlraed tavyycarhdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eik
1046. CD70_29xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs vyamswvrqapgkglewvstisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnrlraed tavyycarhdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy
- 385 043309
waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
1047 . CD70_29xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs vyamswvrqapgkglewvstisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnrlraed tavyycarhdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgkggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapelIggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn
- 386 043309
qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmheaIhnhytqkslslspgk
1048 . CD70_30_CCx CD3-scFc VH CDR1 sygmh
1049. CD70_30_CCx CD3-scFc VH CDR2 visyegsnkyyaesvkg
1050. CD70_30_CCx CD3-scFc VH CDR3 gryygsgnynhgmdv
1051 . CD70_30_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsissyln
1052 . CD70_30_CCx CD3-scFc VL CDR2 aasslqs
1053. CD70_30_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqsystpft
1054 . CD70_30_CCx CD3-scFc VH qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgfmfs sygmhwvrqapgkclewvavisyegsnkyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycargryygsgnynhgmdvwgqgttv tvss
1055. CD70_30_CCx CD3-scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqsis sylnwyqqkpgkapklliyaasslqsgvps rfsgrgsgtdftltisslqpedfatyycqq systpftfgcgtkveik
1056. CD70_30_CCx CD3-scFc scFv qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgfmfs sygmhwvrqapgkclewvavisyegsnkyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycargryygsgnynhgmdvwgqgttv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslqsgvpsrfsgrgsgtdf tltisslqpedfatyycqqsystpftfgeg tkveik
1057. CD70_30_CCx CD3-scFc биспецифи ческая qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgfmfs sygmhwvrqapgkclewvavisyegsnkyy
- 387 043309
молекула aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycargryygsgnynhgmdvwgqgttv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssi sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslqsgvpsrfsgrgsgtdf tltisslqpedfatyycqqsystpftfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
1058 . CD70_30_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgfmfs sygmhwvrqapgkclewvavisyegsnkyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycargryygsgnynhgmdvwgqgttv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssi sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslqsgvpsrfsgrgsgtdf tltisslqpedfatyycqqsystpftfgeg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln
- 388 043309
gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgKggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1059. CD70_30xCD3 -scFc VH qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgfmfs sygmhwvrqapgkglewvavisyegsnkyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycargryygsgnynhgmdvwgqgttv tvss
1060. CD70_30xCD3 -scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqsis sylnwyqqkpgkapklliyaasslqsgvps rfsgrgsgtdftltisslqpedfatyycqq systpftfgpgtkveik
1061 . CD70_30xCD3 -scFc scFv qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgfmfs sygmhwvrqapgkglewvavisyegsnkyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycargryygsgnynhgmdvwgqgttv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslqsgvpsrfsgrgsgtdf tltisslqpedfatyycqqsystpftfgpg tkveik
1062. CD70_30xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgfmfs sygmhwvrqapgkglewvavisyegsnkyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycargryygsgnynhgmdvwgqgttv
- 389 043309
tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslqsgvpsrfsgrgsgtdf tltisslqpedfatyycqqsystpftfgpg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
1063 . CD70_30xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgfmfs sygmhwvrqapgkglewvavisyegsnkyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycargryygsgnynhgmdvwgqgttv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslqsgvpsrfsgrgsgtdf tltisslqpedfatyycqqsystpftfgpg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytIppsreemtknqvsltclvkgfyps
-390 043309
diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgkggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthteppepapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1064 . CD70_31_CCx CD3-scFc VH CDR1 sygmh
1065. CD70_31_CCx CD3-scFc VH CDR2 vtwydasnkyygdavkg
1066. CD70_31_CCx CD3-scFc VH CDR3 dllrgvkgyamdv
1067 . CD70_31_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqslrriyla
1068 . CD70_31_CCx CD3-scFc VL CDR2 dvfdrat
1069. CD70_31_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqysespft
1070. CD70_31_CCx CD3-scFc VH qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvavtwydasnkyy gdavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardllrgvkgyamdvwgqgttvtv ss
1071 . CD70_31_CCx CD3-scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqslr riylawyqqkpgqaprlliydvfdratgip drfsgggsgtdftltisrlepedfavyycq qysespftfgcgtkvdik
1072. CD70_31_CCx CD3-scFc scFv qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvavtwydasnkyy gdavkgrftisrdnskntlylqmnslraed
- 391 043309
tavyycardllrgvkgyamdvwgqgttvtv ssggggsggggsggggseivltqspgtlsl spgeratlscrasqslrriylawyqqkpgq aprlliydvfdratgipdrfsgggsgtdft Itisrlepedfavyycqqysespftfgcgt kvdik
1073. CD70_31_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvavtwydasnkyy gdavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardllrgvkgyamdvwgqgttvtv ssggggsggggsggggseivltqspgtlsl spgeratlscrasqslrriylawyqqkpgq aprlliydvfdratgipdrfsgggsgtdft Itisrlepedfavyycqqysespftfgcgt kvdiksggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvl
1074 . CD70_31_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvavtwydasnkyy gdavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardllrgvkgyamdvwgqgttvtv ssggggsggggsggggseivltqspgtlsl spgeratlscrasqslrriylawyqqkpgq aprlliydvfdratgipdrfsgggsgtdft Itisrlepedfavyycqqysespftfgcgt kvdiksggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi
- 392 043309
sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpapellggpsvfIfppkpkdtImisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsffl yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspgKggggsggggsggggsgggg sggggsggggsdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshe dpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygst yrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppsreemt knqvsltclvkgfypsdiavewesngqpen nykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1075. CD70_31xCD3 -scFc VH qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvavtwydasnkyy gdavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardllrgvkgyamdvwgqgttvtv ss
1076. CD70_31xCD3 -scFc VL eivltqspgtlslspgeratlscrasqslr riylawyqqkpgqaprlliydvfdratgip drfsgggsgtdftltisrlepedfavyycq qysespftfgpgtkvdik
1077 . CD70_31xCD3 -scFc scFv qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvavtwydasnkyy gdavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardllrgvkgyamdvwgqgttvtv ssggggsggggsggggseivltqspgtlsl
- 393 043309
spgeratlscrasqslrriylawyqqkpgq aprlliydvfdratgipdrfsgggsgtdft Itisrlepedfavyycqqysespftfgpgt kvdik
1078 . CD70_31xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvavtwydasnkyy gdavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardllrgvkgyamdvwgqgttvtv ssggggsggggsggggseivltqspgtlsl spgeratlscrasqslrriylawyqqkpgq aprlliydvfdratgipdrfsgggsgtdft Itisrlepedfavyycqqysespftfgpgt kvdiksggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn tayIqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvl
1079. CD70_31xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvavtwydasnkyy gdavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardllrgvkgyamdvwgqgttvtv ssggggsggggsggggseivltqspgtlsl spgeratlscrasqslrriylawyqqkpgq aprlliydvfdratgipdrfsgggsgtdft Itisrlepedfavyycqqysespftfgpgt kvdiksggggsevqlvesggglvqpggslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn tayIqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav
- 394 043309
tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsff1 yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspgKggggsggggsggggsgggg sggggsggggsdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshe dpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygst yrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppsreemt knqvsltclvkgfypsdiavewesngqpen nykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1080. CD70_32_CCx CD3-scFc VH CDR1 sygis
1081 . CD70_32_CCx CD3-scFc VH CDR2 wisayqgythyaqklqg
1082 . CD70_32_CCx CD3-scFc VH CDR3 dyggndyygmdv
1083. CD70_32_CCx CD3-scFc VL CDR1 sgsssniginyvy
1084 . CD70_32_CCx CD3-scFc VL CDR2 rsdqrps
1085. CD70_32_CCx CD3-scFc VL CDR3 aafdeslsgvv
1086. CD70_32_CCx CD3-scFc VH qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft sygiswvrqapgqclewmgwisayqgythy aqklqgrvtmttdtststaymelrslrsdd tavyycardyggndyygmdvwgqgttvtvs
- 395 043309
S
1087. CD70_32_CCx CD3-scFc VL qsvltqppsasgtpgqrvtiscsgsssnig inyvywyqqlpgtapklliyrsdqrpsgvp drfsgsksgtsaslalsglrsedeadyyca afdesIsgvvfgcgtkltvl
1088 . CD70_32_CCx CD3-scFc scFv qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft sygiswvrqapgqclewmgwisayqgythy aqklqgrvtmttdtststaymelrslrsdd tavyycardyggndyygmdvwgqgttvtvs sggggsggggsggggsqsvltqppsasgtp gqrvtiscsgsssniginyvywyqqlpgta pklliyrsdqrpsgvpdrfsgsksgtsasl alsglrsedeadyycaafdesIsgvvfgcg tkltvl
1089. CD70_32_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft sygiswvrqapgqclewmgwisayqgythy aqklqgrvtmttdtststaymelrslrsdd tavyycardyggndyygmdvwgqgttvtvs sggggsggggsggggsqsvltqppsasgtp gqrvtiscsgsssniginyvywyqqlpgta pklliyrsdqrpsgvpdrfsgsksgtsasl alsglrsedeadyycaafdesIsgvvfgcg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
1090. CD70_32_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft sygiswvrqapgqclewmgwisayqgythy aqklqgrvtmttdtststaymelrslrsdd tavyycardyggndyygmdvwgqgttvtvs
- 396 043309
sggggsggggsggggsqsvltqppsasgtp gqrvtiscsgsssniginyvywyqqlpgta pklliyrsdqrpsgvpdrfsgsksgtsasl alsglrsedeadyycaafdeslsgvvfgeg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgKggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1091 . CD70_32xCD3 -scFc VH qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft sygiswvrqapgqglewmgwisayqgythy aqklqgrvtmttdtststaymelrslrsdd tavyycardyggndyygmdvwgqgttvtvs s
1092 . CD70_32xCD3 VL qsvltqppsasgtpgqrvtiscsgsssnig
- 397 043309
-scFc inyvywyqqlpgtapklliyrsdqrpsgvp drfsgsksgtsaslalsglrsedeadyyca afdesIsgvvfgggtkltvl
1093. CD70_32xCD3 -scFc scFv qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft sygiswvrqapgqglewmgwisayqgythy aqklqgrvtmttdtststaymelrslrsdd tavyycardyggndyygmdvwgqgttvtvs sggggsggggsggggsqsvltqppsasgtp gqrvtiscsgsssniginyvywyqqlpgta pklliyrsdqrpsgvpdrfsgsksgtsasl alsglrsedeadyycaafdesIsgvvfggg tkltvl
1094 . CD70_32xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft sygiswvrqapgqglewmgwisayqgythy aqklqgrvtmttdtststaymelrslrsdd tavyycardyggndyygmdvwgqgttvtvs sggggsggggsggggsqsvltqppsasgtp gqrvtiscsgsssniginyvywyqqlpgta pklliyrsdqrpsgvpdrfsgsksgtsasl alsglrsedeadyycaafdesIsgvvfggg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
1095. CD70_32xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft sygiswvrqapgqglewmgwisayqgythy aqklqgrvtmttdtststaymelrslrsdd tavyycardyggndyygmdvwgqgttvtvs sggggsggggsggggsqsvltqppsasgtp gqrvtiscsgsssniginyvywyqqlpgta
- 398 043309
pklliyrsdqrpsgvpdrfsgsksgtsasl alsglrsedeadyycaafdeslsgvvfggg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpape11ggpsvfIfppkpkdtImisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqggnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgKggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1096. CD70_33_CCx CD3-scFc VH CDR1 yygmh
1097 . CD70_33_CCx CD3-scFc VH CDR2 viwydasnkyyadavkg
1098 . CD70_33_CCx CD3-scFc VH CDR3 dremgsrgdfdy
1099. CD70_33_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqginnyla
- 399 043309
1100. CD70_33_CCx CD3-scFc VL CDR2 avsilqs
1101. CD70_33_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqynfypfs
1102 . CD70_33_CCx CD3-scFc VH gaglvesgggvvgpgrslrlscaasgftfs yygmhwvrgapgkclewvaviwydasnkyy adavkgrftisrdnskntlylgmnslraed tavyycardremgsrgdfdywgggtlvtvs s
1103. CD70_33_CCx CD3-scFc VL digmtgspsslsasvgdrvtitcrasqgin nylawfggkpgkapksliyavsilgsgvps kfsgsgsgtdftltisnlgpedfatyycgg ynfypfsfgcgtkvdik
1104 . CD70_33_CCx CD3-scFc scFv gaglvesgggvvgpgrslrlscaasgftfs yygmhwvrgapgkclewvaviwydasnkyy adavkgrftisrdnskntlylgmnslraed tavyycardremgsrgdfdywgggtlvtvs sggggsggggsggggsdigmtgspss1sas vgdrvtitcrasqginnylawfqqkpgkap ksliyavsilgsgvpskfsgsgsgtdftit isnlqpedfatyycqqynfypfsfgcgtkv dik
1105. CD70_33_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула qaqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs yygmhwvrgapgkclewvaviwydasnkyy adavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardremgsrgdfdywgqgtlvtvs sggggsggggsggggsdiqmtqspsslsas vgdrvtitcrasqginnylawfqqkpgkap ksliyavsilgsgvpskfsgsgsgtdftit isnlqpedfatyycgqynfypfsfgcgtkv diksggggsevglvesggglvgpggsIkis caasgftfnkyamnwvrgapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylgmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgggtlvtvssggggsggggsggggsg
-400043309
tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
1106. CD70_33_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула qaqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs yygmhwvrqapgkclewvaviwydasnkyy adavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardremgsrqdfdywgqgtlvtvs sggggsggggsggggsdiqmtqspsslsas vgdrvtitcrasqginnylawfqqkpgkap ksliyavsilqsgvpskfsgsgsgtdftit isnlqpedfatyycqqynfypfsfgcgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsgqggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsltclvkgfypsdiavewesngqpenny
- 401 043309
kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1107 . CD70_33xCD3 -scFc VH qaqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs yygmhwvrqapgkglewvaviwydasnkyy adavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardremgsrgdfdywgqgtlvtvs s
1108 . CD70_33xCD3 -scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqgin nylawfqqkpgkapksliyavsilqsgvps kfsgsgsgtdftltisnlqpedfatyycqq ynfypfsfgqgtkvdik
1109. CD70_33xCD3 -scFc scFv qaqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs yygmhwvrqapgkglewvaviwydasnkyy adavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardremgsrgdfdywgqgtlvtvs sggggsggggsggggsdiqmtqspsslsas vgdrvtitcrasqginnylawfqqkpgkap ksliyavsilqsgvpskfsgsgsgtdftit isnlqpedfatyycqqynfypfsfgqgtkv dik
1110. CD70_33xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула qaqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs yygmhwvrqapgkglewvaviwydasnkyy adavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardremgsrgdfdywgqgtlvtvs sggggsggggsggggsdiqmtqspsslsas vgdrvtitcrasqginnylawfqqkpgkap ksliyavsilqsgvpskfsgsgsgtdftit isnlqpedfatyycqqynfypfsfgqgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp
- 402 043309
arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvl
1111 . CD70_33xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула qaqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs yygmhwvrqapgkglewvaviwydasnkyy adavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardremgsrgdfdywgqgtlvtvs sggggsggggsggggsdiqmtqspsslsas vgdrvtitcrasqginnylawfqqkpgkap ksliyavsilqsgvpskfsgsgsgtdftit isnlqpedfatyycqqynfypfsfgqgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspgKggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsItclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
- 403 043309
1112 . CD70_34_CCx CD3-scFc VH CDR1 gf yws
1113. CD70_34_CCx CD3-scFc VH CDR2 eiyhsghatnnpslks
1114 . CD70_34_CCx CD3-scFc VH CDR3 ggnsgyifdy
1115. CD70_34_CCx CD3-scFc VL CDR1 rtsqyigryln
1116. CD70_34_CCx CD3-scFc VL CDR2 gastlqq
1117 . CD70_34_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqtystprt
1118 . CD70_34_CCx CD3-scFc VH qvqlqqwgagllkpsetlsltcavyggsfs gfywswirqppgkclewigeiyhsghatnn pslksrvtisldtsknqfslklnsvtaadt avyуcarggnsgyifdywgqgtlvtvss
1119. CD70_34_CCx CD3-scFc VL dvqmtqspsslsasvgdrvtitcrtsqyig rylnwyqqkpgkapkvliygastlqqgvps rfsgsgsgtdftltitslqpedfasyycqq tystprtfgcgtkveik
1120. CD70_34_CCx CD3-scFc scFv qvqlqqwgagllkpsetlsltcavyggsfs gfywswirqppgkclewigeiyhsghatnn pslksrvtisldtsknqfslklnsvtaadt avyycarggnsgyifdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggsdvqmtqspsslsasvgd rvtitcrtsqyigrylnwyqqkpgkapkvl iygastlqqgvpsrfsgsgsgtdftltits Iqpedfasyycqqtуstprtfgcgtkveik
1121 . CD70_34_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула qvqlqqwgagllkpsetlsltcavyggsfs gfywswirqppgkclewigeiyhsghatnn pslksrvtisldtsknqfslklnsvtaadt avyycarggnsgyifdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggsdvqmtqspsslsasvgd rvtitcrtsqyigrylnwyqqkpgkapkvl iygastlqqgvpsrfsgsgsgtdftltits
- 404 043309
Iqpedfasyycqqtystprtfgcgtkveik sggggsevqlvesggglvqpggsIkiscaa sgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsk ynnyatyyadsvkdrftisrddskntaylq mnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyway wgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvv tqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgny pnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparf sgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwy snrwvfgggtkitvl
1122 . CD70_34_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlqqwgagllkpsetlsltcavyggsfs gfywswirqppgkclew!gelyhsghatnn pslksrvtisldtsknqfslklnsvtaadt avyycarggnsgyifdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggsdvqmtqspsslsasvgd rvtitcrtsqyigrylnwyqqkpgkapkvl iygastlqqgvpsrfsgsgsgtdftltits Iqpedfasyycqqtystprtfgcgtkveik sggggsevqlvesggglvqpggsIkiscaa sgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsk ynnyatyyadsvkdrftisrddskntaylq mnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyway wgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvv tqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgny pnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparf sgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwy snrwvfgggtkitvlggggdkthtcppcpa pellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtc vvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkp ceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykc kvsnkalpapiektiskakgqprepqvytl ppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavew esngqpennykttppvldsdgsfflyskit vdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksl slspgKggggsggggsggggsggggsgggg
- 405 043309
sggggsdkthtcppcpapellggpsvfIfp pkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevk fnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvs vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiek tiskakgqprepqvytlppsreemtknqvs Itclvkgfypsdiavewesngqpennyktt ppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfs csvmheaIhnhytqkslslspgk
1123. CD70_34xCD3 -scFc VH qvqlqqwgagllkpsetlsltcavyggsfs gfywswirqppgkglewigeiyhsghatnn pslksrvtisldtsknqfslklnsvtaadt avyycarggnsgyifdywgqgtlvtvss
1124 . CD70_34xCD3 -scFc VL dvqmtqspsslsasvgdrvtitcrtsqyig rylnwyqqkpgkapkvliygastlqqgvps rfsgsgsgtdftltitslqpedfasyycqq tystprtfgqgtkveik
1125. CD70_34xCD3 -scFc scFv qvqlqqwgagllkpsetlsltcavyggsfs gfywswirqppgkglewigeiyhsghatnn pslksrvtisldtsknqfslklnsvtaadt avyycarggnsgyifdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggsdvqmtqspsslsasvgd rvtitcrtsqyigrylnwyqqkpgkapkvl iygastlqqgvpsrfsgsgsgtdftltits Iqpedfasyycqqtуstprtfgqgtkveik
1126. CD70_34xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула qvqlqqwgagllkpsetlsltcavyggsfs gfywswirqppgkglewigeiyhsghatnn pslksrvtisldtsknqfslklnsvtaadt avyycarggnsgyifdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggsdvqmtqspsslsasvgd rvtitcrtsqyigrylnwyqqkpgkapkvl iygastlqqgvpsrfsgsgsgtdftltits Iqpedfasyycqqtуstprtfgqgtkveik sggggsevqlvesggglvqpggsIkiscaa sgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsk ynnyatyyadsvkdrftisrddskntaylq
- 406 043309
mnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyway wgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvv tqepsltvspggtvtltcqsstgavtsgny pnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparf sgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwy snrwvfgqgtkltvl
1127 . CD70_34xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlqqwgagllkpsetlsltcavyggsfs gfywswirqppgkglewigeiyhsghatnn pslksrvtisldtsknqfslklnsvtaadt avyycarggnsgyifdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggsdvqmtqspsslsasvgd rvtitcrtsqyigrylnwyqqkpgkapkvl iygastlqqgvpsrfsgsgsgtdftltits Iqpedfasyycqqtystprtfgqgtkveik sggggsevqlvesggglvqpggsIkiscaa sgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsk ynnyatyyadsvkdrftisrddskntaylq mnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyway wgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvv tqepsltvspggtvtltcqsstgavtsgny pnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparf sgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwy snrwvfgqgtkltvlgggqdkthtcppcpa pellggpsvfIfppkpkdtImisrtpevtc vvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkp ceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykc kvsnkalpapiektiskakgqprepqvytl ppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavew esngqpennykttppvldsdgsfflysklt vdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksl slspgkggggsggggsggggsggggsgggg sggggsdkthtcppcpapellggpsvfIfp pkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevk fnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvs vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiek
- 407 043309
tiskakgqprepqvytlppsreemtknqvs itclvkgfypsdiavewesngqpennyktt ppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfs csvmhealhnhytqkslslspgk
1128 . CD70_35_CCx CD3-scFc VH CDR1 tygmh
1129. CD70_35_CCx CD3-scFc VH CDR2 viwyegsnkyygesvkg
ИЗО. CD70_35_CCx CD3-scFc VH CDR3 dnshyyygmdv
1131 . CD70_35_CCx CD3-scFc VL CDR1 tgsssnigagydvn
1132 . CD70_35_CCx CD3-scFc VL CDR2 vnnnrps
1133. CD70_35_CCx CD3-scFc VL CDR3 qsydtslsasv
1134 . CD70_35_CCx CD3-scFc VH qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs tygmhwvrqapgkclewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyyqmdvwgqgttvtvss
1135. CD70_35_CCx CD3-scFc VL qsvltqppsvsgapgqrvtisctgsssnig agydvnwyqqfpgtapklliyvnnnrpsgv pdrfsgstsgtsaslaitglqaedeadyyc qsydtslsasvfgcgtrltvl
1136. CD70_35_CCx CD3-scFc scFv qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs tygmhwvrqapgkclewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyyqmdvwgqgttvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg qrvtisctgsssnigagydvnwyqqfpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgstsgtsasl aitglqaedeadyycqsydtslsasvfgcg trltvl
1137. CD70_35_CCx CD3-scFc биспецифи ческая qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs tygmhwvrqapgkclewvaviwyegsnkyy
-408 043309
молекула gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgttvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg qrvtisctgsssnigagydvnwyqqfpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgstsgtsasl aitglqaedeadyycqsydtslsasvfgeg trltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
1138 . CD70_35_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs tygmhwvrqapgkclewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgttvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg qrvtisctgsssnigagydvnwyqqfpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgstsgtsasl aitglqaedeadyycqsydtslsasvfgeg trltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln
-409043309
gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytIppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgKggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1139. CD70_35xCD3 -scFc VH qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs tygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgttvtvss
1140. CD70_35xCD3 -scFc VL qsvltqppsvsgapgqrvtisctgsssnig agydvnwyqqfpgtapklliyvnnnrpsgv pdrfsgstsgtsaslaitglqaedeadyyc qsydtslsasvfgggtrltvl
1141 . CD70_35xCD3 -scFc scFv qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs tygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgttvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg qrvtisctgsssnigagydvnwyqqfpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgstsgtsasl aitglqaedeadyycqsydtslsasvfggg trltvl
1142 . CD70_35xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs tygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgttvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg
- 410 043309
qrvtisctgsssnigagydvnwyqqfpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgstsgtsasl aitglqaedeadyycqsydtslsasvfggg trltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
1143. CD70_35xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs tygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgttvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg qrvtisctgsssnigagydvnwyqqfpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgstsgtsasl aitglqaedeadyycqsydtslsasvfggg trltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff
-411 043309
lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgKggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1144 . CD70_36_CCx CD3-scFc VH CDR1 tygmh
1145. CD70_36_CCx CD3-scFc VH CDR2 viwyegsnkyygesvkg
1146. CD70_36_CCx CD3-scFc VH CDR3 dnshyyygmdv
1147 . CD70_36_CCx CD3-scFc VL CDR1 tgsssnigagydvn
1148 . CD70_36_CCx CD3-scFc VL CDR2 vnnnrps
1149. CD70_36_CCx CD3-scFc VL CDR3 qsyetslsasv
1150. CD70_36_CCx CD3-scFc VH qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs tygmhwvrqapgkclewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgtlvtvss
1151 . CD70_36_CCx CD3-scFc VL qsvltqppsvsgapgqrvtisctgsssnig agydvnwyqqlpgtapklliyvnnnrpsgv pdrfsgsksgtsaslaitglqaedeadyyc qsyetslsasvfgcgtrltvl
1152 . CD70_36_CCx CD3-scFc scFv qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs tygmhwvrqapgkclewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgtlvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg
- 412 043309
qrvtisctgsssnigagydvnwyqqlpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgsksgtsasl aitglqaedeadyycqsyetslsasvfgeg trltvl
1153. CD70_36_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs tygmhwvrqapgkclewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgtlvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg qrvtisctgsssnigagydvnwyqqlpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgsksgtsasl aitglqaedeadyycqsyetslsasvfgeg trltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
1154 . CD70_36_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs tygmhwvrqapgkclewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgtlvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg qrvtisctgsssnigagydvnwyqqlpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgsksgtsasl aitglqaedeadyycqsyetslsasvfgeg trltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga
- 413 043309
vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvf1fppkpkdtImisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgKggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svf1fppkpkdtImisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1155. CD70_36xCD3 -scFc VH qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs tygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgtlvtvss
1156. CD70_36xCD3 -scFc VL qsvltqppsvsgapgqrvtisctgsssnig agydvnwyqqlpgtapklliyvnnnrpsgv pdrfsgsksgtsaslaitglqaedeadyyc qsyetslsasvfgggtrltvl
1157 . CD70_36xCD3 -scFc scFv qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs tygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgtlvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg qrvtisctgsssnigagydvnwyqqlpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgsksgtsasl aitglqaedeadyycqsyetslsasvfggg
- 414 043309
trltvl
1158 . CD70_36xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs tygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgtlvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg qrvtisctgsssnigagydvnwyqqlpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgsksgtsasl aitglqaedeadyycqsyetslsasvfggg trltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey уcvlwysnrwvfgggtkltvl
1159. CD70_36xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs tygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgtlvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg qrvtisctgsssnigagydvnwyqqlpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgsksgtsasl aitglqaedeadyycqsyetslsasvfggg trltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht
- 415 043309
cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsItclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspgKggggsggggsggggsggg gsggggsggggsdkthtcppcpapellggp svfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsh edpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygs tyrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkal papiektiskakgqprepqvytlppsreem tknqvsItclvkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsfflyskitvdksrwq qgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1160. CD70_37_CCx CD3-scFc VH CDR1 sgvyyws
1161 . CD70_37_CCx CD3-scFc VH CDR2 yiyysgstsynpslks
1162 . CD70_37_CCx CD3-scFc VH CDR3 sgysyalfdy
1163. CD70_37_CCx CD3-scFc VL CDR1 rasqsvdryfn
1164 . CD70_37_CCx CD3-scFc VL CDR2 aasslqs
1165. CD70_37_CCx CD3-scFc VL CDR3 qqsystpwt
1166. CD70_37_CCx CD3-scFc VH qmqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsie sgvyywswirqppgkclewigyiyysgsts ynpslksrltmsvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdywgqgtlvtvss
1167. CD70_37_CCx CD3-scFc VL diqmtqspsslsaslgdrvtitcrasqsvd ryfnwyqqkpgkapkvlifaasslqsgvps rfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqq
- 416 043309
systpwtfgcgtkvevk
1168 . CD70_37_CCx CD3-scFc scFv qmqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsie sgvyywswirqppgkclewigyiyysgsts ynpsIksrItmsvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasl gdrvtitcrasqsvdryfnwyqqkpgkapk vlifaasslqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqpedfatyycqqsystpwtfgcgtkve vk
1169. CD70_37_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула qmqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsie sgvyywswirqppgkclewigyiyysgsts ynpslksrItmsvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasl gdrvtitcrasqsvdryfnwyqqkpgkapk vlifaasslqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqpedfatyycqqsystpwtfgcgtkve vksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtItcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvl
1170. CD70_37_CCx CD3-scFc биспецифи ческая HLE молекула qmqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsie sgvyywswirqppgkclewigyiyysgsts ynpslksrItmsvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasl gdrvtitcrasqsvdryfnwyqqkpgkapk vlifaasslqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqpedfatyycqqsystpwtfgcgtkve
- 417 043309
vksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvl wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk Itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspgKggggsggggsggggsggggsgg ggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf1 fppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpe vkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrc vsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapi ektiskakgqprepqvytlppsreemtknq vsItclvkgfypsdiavewesngqpennyк ttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnv fscsvmhealhnhytqkslslspgk
1171 . CD70_37xCD3 -scFc VH qmqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsie sgvyywswirqppgkglewigyiyysgsts ynpslksrltmsvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdywgqgtlvtvss
1172 . CD70_37xCD3 -scFc VL diqmtqspsslsaslgdrvtitcrasqsvd ryfnwyqqkpgkapkvlifaasslqsgvps rfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqq systpwtfgqgtkvevk
1173 . CD70_37xCD3 -scFc scFv qmqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsie sgvyywswirqppgkglewigyiyysgsts
- 418 043309
ynpslksrltmsvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasl gdrvtitcrasqsvdryfnwyqqkpgkapk vlifaasslqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqpedfatyycqqsystpwtfgqgtkve vk
1174 . CD70_37xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула qmqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsie sgvyywswirqppgkglewigyiyysgsts ynpslksrltmsvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasl gdrvtitcrasqsvdryfnwyqqkpgkapk vlifaasslqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqpedfatyycqqsystpwtfgqgtkve vksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvl
1175. CD70_37xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула qmqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsie sgvyywswirqppgkglewigyiyysgsts ynpslksrltmsvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasl gdrvtitcrasqsvdryfnwyqqkpgkapk vlifaasslqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqpedfatyycqqsystpwtfgqgtkve vksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay
- 419 043309
Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk Itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspgKggggsggggsggggsggggsgg ggsggggsdkthtcppcpapelIggpsvf1 fppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpe vkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrc vsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapi ektiskakgqprepqvytlppsreemtknq vsltclvkgfypsdiavewesngqpennyk ttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnv fscsvmhealhnhytqkslslspgk
1176. CD70_38_ CD3-scFc CCx VH CDR1 sggyyws
1177 . CD70_38_ CD3-scFc CCx VH CDR2 yifysgstdynpslks
1178 . CD70_38_ CD3-scFc CCx VH CDR3 sgysyalfda
1179. CD70_38_ CD3-scFc CCx VL CDR1 rasqfigryfn
1180. CD70_38_ CD3-scFc CCx VL CDR2 aesslqs
1181 . CD70_38_ CD3-scFc CCx VL CDR3 qqsystpwt
- 420 043309
1182 . CD70_38_CCx CD3-scFc VH qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgdsii sggyywswirqppgkclewigyifysgstd ynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdawgqgtlvtvss
1183. CD70_38_CCx CD3-scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtiscrasqfig ryfnwyqqkpgkapkvliyaesslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyycqq systpwtfgcgtkveik
1184 . CD70_38_CCx CD3-scFc scFv qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgdsii sggyywswirqppgkclewigyifysgstd ynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdawgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtiscrasqfigryfnwyqqkpgkapk vliyaesslqsgvpsrfsgsgsgteftlti sslqpedfatyycqqsystpwtfgcgtkve ik
1185. CD70_38_CCx CD3-scFc биспецифи ческая молекула qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgdsii sggyywswirqppgkclewigyifysgstd ynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdawgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtiscrasqfigryfnwyqqkpgkapk vliyaesslqsgvpsrfsgsgsgteftlti sslqpedfatyycqqsystpwtfgcgtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvl
1186. CD70_38_CCx биспецифи qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgdsii
- 421 043309
CD3-scFc ческая HLE молекула sggyywswirqppgkclewigyifysgstd ynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdawgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtiscrasqfigryfnwyqqkpgkapk vliyaesslqsgvpsrfsgsgsgteftlti sslqpedfatyycqqsystpwtfgcgtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay 1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltv!ggggdkthtcppc papellggpsvfIfppkpkdtImisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk Itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspgKggggsggggsggggsggggsgg ggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf! fppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpe vkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrc vsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapi ektiskakgqprepqvytlppsreemtknq vsltclvkgfypsdiavewesngqpennyk ttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnv fscsvmhealhnhytqkslslspgk
1187 . CD70_38xCD3 -scFc VH qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgdsii sggyywswirqppgkglewigyifysgstd ynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa
- 422 043309
dtavyycarsgysyalfdawgqgtlvtvss
1188. CD70_38xCD3 -scFc VL diqmtqspsslsasvgdrvtiscrasqfig ryfnwyqqkpgkapkvliyaesslqsgvps rfsgsgsgteftltisslqpedfatyycqq systpwtfgqgtkveik
1189. CD70_38xCD3 -scFc scFv qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgdsii sggyywswirqppgkglewigyifysgstd ynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdawgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtiscrasqfigryfnwyqqkpgkapk vliyaesslqsgvpsrfsgsgsgteftlti sslqpedfatyycqqsystpwtfgqgtkve ik
1190. CD70_38xCD3 -scFc биспецифи ческая молекула qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgdsii sggyywswirqppgkglewigyifysgstd ynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdawgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtiscrasqfigryfnwyqqkpgkapk vliyaesslqsgvpsrfsgsgsgteftlti sslqpedfatyycqqsystpwtfgqgtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvl
1191. CD70_38xCD3 -scFc биспецифи ческая HLE молекула qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgdsii sggyywswirqppgkglewigyifysgstd ynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdawgqgtlvtvss
- 423 043309
ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtiscrasqfigryfnwyqqkpqkapk vliyaesslqsgvpsrfsgsgsgteftlti sslqpedfatyycqqsystpwtfgqgtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspqgtvtltcgsstgavtsq nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvl wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papellggpsvfifppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspgKggggsggggsggggsggggsgg ggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf1 fppkpkdtimisrtpevtcvvvdvshedpe vkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrc vsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapi ektiskakgqprepqvytlppsreemtknq vsltclvkgfypsdiavewesngqpennyk ttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnv fscsvmhealhnhytqkslslspgk
1192 . CD70_l_CCxC D3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsvisgsggrpny aesvkgrftisrdnskntlylqmnslrded tavyycakvdysnylffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp gegatlscragqsvrssylgwyqqkpgqap
- 424 043309
rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspptfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtIppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthteppepapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1193. CD70_lxCD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsvisgsggrpny aesvkgrftisrdnskntlylqmnslrded tavyycakvdysnylffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp gegatlscragqsvrssylgwyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspptfgggtkl
- 425 043309
eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1194 . CD70_2_CCxC D3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslklscaasgftfs iyamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari
- 426 043309
rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpape11ggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1195. CD70_2xCD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslklscaasgftfs iyamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy
-427043309
waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqqnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1196. CD70_3_CCxC D3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntIfIqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts
-428 043309
gnypnwvqqkpgqaprqliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvf1fppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsgggqsggggsggggsggg gsggqgsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqqnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1197 . CD70_3xCD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntIfIqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprqliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv
-429043309
Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapelIggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1198 . CD70_4_CCxC D3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe
-430043309
vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpape11ggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1199. CD70_4xCD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke
-431 043309
ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapelIggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1200 . CD70_5_CCxC Di- sc Fc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqsggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggsIkis caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia
-432043309
vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwgggnvfscsvmhealhnhytg kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceegygstyrcv svltvlhgdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakggprepgvytlppsreemtkngv sltclvkgfypsdiavewesnggpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwgggnvf scsvmhealhnhytgkslslspgk
1201 . CD70_5xCD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evgllesggglvgsggslrlscaasgftfs syamswvrgapgkglewvsaisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylgmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgggtlvtvss ggggsggggsggggseivltgspgtlslsp geratlscrasgsvrssylawyggkpggap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycggygsspftfgpgtkl eiksggggsevglvesggglvgpggsIkis caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylgmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtkngvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytg
- 433 043309
kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlnqkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1202 . CD70_6_CCxC D3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggsIriscaasgftfs syamswvrqapgkclewvslisgsgqrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliydassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsItclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf
- 434 043309
ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1203. CD70_6xCD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvslisgsggrthy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliydassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgggtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkitvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsgggqsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv
- 435 043309
svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1204 . CD70_7_CCxC D3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlslqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtIvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv
- 436 043309
sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1205. CD70_7xCD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntIsIqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfifppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfif ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf
- 437 043309
scsvmhealhnhytqkslslspgk
1206. CD70_8_CCxC D3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgcgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsqgggsggggsgggqsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1207 . CD70_8xCD3- биспецифи evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs
- 438 043309
scFc_delGK ческая HLE молекула tyamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrstylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgpgtkl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1208 . CD70_9_CCxC D3scFc_delGK биспецифи ческая HLE evqllesggglvqpggsIriscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggytyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed
- 439 043309
молекула tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtIppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthteppepapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1209. CD70_9xCD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggytyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp
- 440 043309
geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1210. CD70_10_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglaqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyfcakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit
- 441 043309
isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1211 . CD70_10xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglaqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyfcakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls
- 442 043309
caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprqliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlqgggdkthtcpp cpapellggpsvf1fppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytippsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspqgggsggggsgqggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1212 . CD70_ll_CCx СОЗ- sc Fc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta
- 443 043309
ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapelIggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1213. CD70_llxCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq
-444043309
tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtIppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
CD70_12_CCx биспецифи ческая evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit
1214 . CD3scFc_delGK HLE молекула isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp
-445 043309
arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsgggqsggggsggggsggg gsggqgsdkthtcppcpape11ggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1215. CD70_12xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp
-446043309
cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1216. CD70_13_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggstfу aesvqgrftisrdnskntlylqvnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrgnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta уIqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak
-447043309
tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsItclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvidsdgsfflyskitvdksrwqqqnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1217 . CD70_13xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggstfу aesvqgrftisrdnskntlylqvnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrgnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygyspftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv
-448 043309
уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapelIggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1218 . CD70_14_CCx СОЗ- sc Fc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvsaisgsgggtfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys
-449043309
kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsqgggsggggsgggqsggq gsgqggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1219. CD70_14xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslriscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvsaisgsgggtfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratqipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyуcqqygsspftfgpgtkv eiksggggsevqlvesqgglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfifppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsqgggsggggsgggqsggq
- 450 043309
gsggggsdkthtcppcpape11ggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1220. CD70_15_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggsIrIscaasgftfs tyamswvrqapgkclewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygasnratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygispptfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpape11ggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev
- 451 043309
kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1221. CD70_15xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygasnratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygispptfgggtkv eiksggqgsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsgggqsggggsggggsggq gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie
- 452 043309
ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1222 . CD70_16_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqspgkclewvsaisgsggraqy aesvqgrftvsrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspatlsvsp geratlscrasqsvssnlawyqqkpgqapr 1liygsssratgipdrfsgsgsgtdftlti srlepedfavyycqqygsspppfgcgtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tIppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk 1tvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspggggsggggsggggsggggsgggg sggggsdkthtcppcpapellggpsvfIfp pkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevk fnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvs vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiek tiskakgqprepqvytlppsreemtknqvs 1tclvkgfypsdiavewesngqpennyktt
- 453 043309
ppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfs csvmhealhnhytqkslslspgk
1223. CD70_16xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqspgkglewvsaisgsggraqy aesvqgrftvsrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspatlsvsp geratlscrasqsvssnlawyqqkpgqapr lliygsssratgipdrfsgsgsgtdftlti srlepedfavyycqqygsspppfgggtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay 1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papellggpsvfIfppkpkdtImisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk Itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspggggsggggsggggsggggsgggg sggggsdkthtcppcpapellggpsvfIfp pkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevk fnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvs vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiek tiskakgqprepqvytlppsreemtknqvs Itclvkgfypsdiavewesngqpennyktt ppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfs csvmhealhnhytqkslslspgk
- 454 043309
1224 . CD70_17_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrsdylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyhcqqygstpptfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsgggqsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpape11ggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1225. CD70_17xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу
- 455 043309
HLE молекула aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrsdylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyhcqqygstpptfgggtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1226. CD70_18_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaigegggytyy aesvkgrftisrdnskntlsllmnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss
- 456 043309
ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssyfawyqqkpgqap rlliygastratgiparfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspptfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapelIggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1227 . CD70_18xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaigegggytyy aesvkgrftisrdnskntlsllmnslraed tavyycarhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssyfawyqqkpgqap
- 457 043309
rlliygastratgiparfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygsspptfgqgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1228 . CD70_19_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggvvqpgrsirIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygssppsfgcgtkv
- 458 043309
eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprqliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvf1fppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsgggqsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1229. CD70_19xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggvvqpgrslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsirsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygssppsfgqgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari
- 459 043309
rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1230. CD70_20_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsgggtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarhdysnypyfdywglgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy
-460043309
waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapelIggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1231 . CD70_20xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsgggtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycarhdysnypyfdywglgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyscqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggsIkis caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts
-461 043309
gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsItclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvidsdgsfflyskitvdksrwqqqnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1232 . CD70_21_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv
-462043309
Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapelIggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1233. CD70_21xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyyctkhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe
-463 043309
vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtkngvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwgggnvfscsvmhealhnhytg kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceegygstyrcv svltvlhgdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakggprepgvytlppsreemtkngv sltclvkgfypsdiavewesnggpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwgggnvf scsvmhealhnhytgkslslspgk
1234 . CD70_22_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evgllesggglvgpggslrlscaasgftfs tyamswvrgapgkclewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylgmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgggtlvtvss ggggsggggsggggseivltgspgtlslsp geratlscrasqgvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycgqygsspptfgcgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggsIkis caasgftfnkyamnwvrgapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylgmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgggtlvtvssggggsggggsggggsg tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvgpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceegygstyrcvsvltvlhgdwlngke
-464043309
ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqqnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1235. CD70_22xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs tyamswvrqapgkglewvslisgsggrtyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqgvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycqqygsspptfgggtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkitvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia
-465 043309
vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1236. CD70_23_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggvvqpgrslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycqqygsspptfgcgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq
- 466 043309
kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpape11ggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1237 . CD70_23xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggvvqpgrsirIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrsnylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit inrlepedfavyycqqygsspptfgggtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpape11ggpsvfIf
- 467 043309
ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1238 . CD70_24_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsvisgsggitdf aesvkgrftisrdnsrntlylqmnslraed tavyfcarhdysnyfffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqqisnylawyqqkpqkvpk lliyaasilqsgvpskfsgsgsgtdftlti sslqpedfaiyycqqyfaypitfgcgtrle iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc pape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk 1tvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspggggsggggsggggsggggsgggg sggggsdkthtcppcpape11ggpsvfifp pkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevk fnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvs
- 468 043309
vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiek tiskakgqprepqvytlppsreemtknqvs itclvkgfypsdiavewesngqpennyktt ppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfs csvmhealhnhytqkslslspgk
1239. CD70_24xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsvisgsggitdf aesvkgrftisrdnsrntlylqmnslraed tavyfcarhdysnyfffdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk lliyaasilqsgvpskfsgsgsgtdftlti sslqpedfaiyycqqyfaypitfgqgtrle iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspqgtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvl wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papellggpsvfifppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspggggsggggsggggsggggsgggg sggggsdkthtcppcpapellggpsvfifp pkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevk fnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvs vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiek tiskakgqprepqvytlppsreemtknqvs
- 469 043309
1tclvkgfypsdiavewesngqpennyktt ppvldsdgsfflyskitvdksrwqqqnvfs csvmhealhnhytqkslslspgk
1240. CD70_25_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkclewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgcgtrl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsqgggsggggsgggqsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvf
- 470 043309
scsvmhealhnhytqkslslspgk
1241 . CD70_25xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesgggmvqpggslrlscaasgftfs syamswvrqapgkglewvsaisgsggrtfу aesvegrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyfcqqygsspptfgggtrl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtIppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1242 . CD70_26_CCx биспецифи evqllesggglvqpggslrlscaasgftfs
- 471 043309
CD3scFc_delGK ческая HLE молекула iyamswvrqapgkclewvsaiggsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssyvawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtrl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstqavts gnypnwvqqkpgqaprqliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvf1fppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1243. CD70_26xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs iyamswvrqapgkglewvsaiggsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed
- 472 043309
молекула tavyycakhdysnypyfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssyvawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtrl eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta у1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1244 . CD70_27_CCx СОЗ- sc Fc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsis sssyywgwirqppgkclewigsiyhsggty fnpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarhyeiltgyypdvfdiwgqgtm vtvssggggsggggsggggsdiqmtqspss
- 473 043309
Isasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkp gkapklliyaasnlqsgvssrfsgsgsgtd ftltisslqpedfatyycqqsfssprtfgc gtkveiksggggsevqlvesggglvqpggs Ikiscaasgftfnkyamnwvrqapgkglew varirskynnyatyyadsvkdrftisrdds kntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgns yisywaywgqgtlvtvssggggsggggsgg ggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstg avtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkf!a pgtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeae yycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkth tcppcpapellggpsvfIfppkpkdtImis rtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvev hnaktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwl ngkeykckvsnkalpapiektiskakgqpr epqvytlppsreemtknqvsItclvkgfyp sdiavewesngqpennykttppvldsdgsf flyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhn hytqkslslspggggsggggsggggsgggg sggggsggggsdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshe dpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygst yrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppsreemt knqvsItclvkgfypsdiavewesngqpen nykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1245. CD70_27xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsis sssyywgwirqppgkglewigsiyhsggty fnpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarhyeiltgyypdvfdiwgqgtm vtvssggggsggggsggggsdiqmtqspss Isasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkp gkapklliyaasnlqsgvssrfsgsgsgtd
- 474 043309
ftltisslqpedfatyycqqsfssprtfgq gtkveiksggggsevqlvesggglvqpggs 1klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglew varirskynnyatyyadsvkdrftisrdds kntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgns yisywaywgqgtlvtvssggggsggggsgg ggsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstg avtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkf!a pgtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeae yycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkth teppepapellggpsvfIfppkpkdtlmis rtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvev hnaktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwl ngkeykckvsnkalpapiektiskakgqpr epqvytIppsreemtknqvsltclvkgfyp sdiavewesngqpennykttppvldsdgsf flyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhn hytqkslslspggggsggggsggggsgggg sggggsggggsdkthteppepapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshe dpevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygst yrcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppsreemt knqvsltclvkgfypsdiavewesngqpen nykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1246. CD70_28_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs sysmnwvrqapgkclewvsyisssggyiyy aesvkgrftisrdnaknslylqmnslraed aavyycsrgdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk lliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqaedvavyycqqyystpltfgcgtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc
- 475 043309
aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papelIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk Itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspggggsggggsggggsggggsgggg sggggsdkthtcppcpapellggpsvfIfp pkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevk fnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvs vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiek tiskakgqprepqvytlppsreemtknqvs 1tclvkgfypsdiavewesngqpennyktt ppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfs csvmhealhnhytqkslslspgk
1247 . CD70_28xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfs sysmnwvrqapgkglewvsyisssggyiyy aesvkgrftisrdnaknslylqmnslraed aavyycsrgdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtitcrasqgisnylawyqqkpgkvpk lliyaastlqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqaedvavyycqqyystpltfgggtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay
- 476 043309
Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tIppsreemtknqvsItclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk Itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspggggsggggsggggsggggsgggg sggggsdkthtcppcpapellggpsvfIfp pkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevk fnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvs vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiek tiskakgqprepqvytlppsreemtknqvs 1tclvkgfypsdiavewesngqpennyktt ppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfs csvmhealhnhytqkslslspgk
CD70_29_CCx биспецифи ческая evqllesggglvqpggslrIscaasgftfs vyamswvrqapgkclewvstisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnrlraed tavyycarhdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap
1248 . CD3scFc_delGK HLE молекула rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgcgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq
-477043309
tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpape11ggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1249. CD70_29xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула evqllesggglvqpggsIrIscaasgftfs vyamswvrqapgkglewvstisgsggstfу aesvkgrftisrdnskntlylqmnrlraed tavyуcarhdysnyayfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggseivltqspgtlslsp geratlscrasqsvrssylawyqqkpgqap rlliygassratgipdrfsgsgsgtdftit isrlepedfavyycqqygdlpftfgpgtkv eiksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp
-478 043309
arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv уtlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sitclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1250. CD70_30_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgfmfs sygmhwvrqapgkclewvavisyegsnkyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycargryygsgnynhgmdvwgqgttv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslqsgvpsrfsgrgsgtdf tltisslqpedfatyycqqsystpftfgcg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntayIqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht
-479043309
cppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1251 . CD70_30xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgfmfs sygmhwvrqapgkglewvavisyegsnkyy aesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycargryygsgnynhgmdvwgqgttv tvssggggsggggsggggsdiqmtqspssl sasvgdrvtitcrasqsissylnwyqqkpg kapklliyaasslqsgvpsrfsgrgsgtdf tltisslqpedfatyуcqqsystpftfgpg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh
-480043309
naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
CD70_31_CCx биспецифи ческая qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs sygmhwvrqapgkclewvavtwydasnkyy gdavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardllrgvkqyamdvwgqgttvtv ssggqgsggggsgggqseivltqspgtlsl spgeratlscrasqslrriylawyqqkpgq aprlliydvfdratgipdrfsgggsgtdft Itisrlepedfavyycqqysespftfqcgt kvdiksggggsevqlvesggglvqpgqslk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva
1252 . CD3scFc_delGK HLE молекула rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn tay1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep
-481 043309
qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsff1 yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapelIggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsItclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1253. CD70_31xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs sygmhwvrqapgkglewvavtwydasnkyy gdavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardllrgvkgyamdvwgqgttvtv ssggggsggggsggggseivltqspgtlsl spgeratlscrasqslrriylawyqqkpgq aprlliydvfdratgipdrfsgggsgtdft Itisrlepedfavyycqqysespftfgpgt kvdiksggggsevqlvesggglvqpggsIk Iscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewva rirskynnyatyyadsvkdrftisrddskn taylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyi sywaywgqgtlvtvssggggsggggsgggg sqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstgav tsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapg tparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyy cvlwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtc ppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhn aktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlng keykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsd iavewesngqpennykttppvldsdgsffl
-482043309
yskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspggggsggggsggggsggggsg gggsggggsdkthtcppcpapellggpsvf Ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedp evkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyr cvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpap iektiskakgqprepqvytlppsreemtkn qvsItclvkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgn vfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1254 . CD70_32_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft sygiswvrqapgqclewmgwisayqgythy aqklqgrvtmttdtststaymelrslrsdd tavyycardyggndyygmdvwgqgttvtvs sggggsggggsggggsqsvltqppsasgtp gqrvtiscsgsssniginyvywyqqlpgta pklliyrsdqrpsgvpdrfsgsksgtsasl alsglrsedeadyycaafdesIsgvvfgcg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvf1fppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs
- 483 043309
ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsItclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1255. CD70_32xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytft sygiswvrqapgqglewmgwisayqgythy aqklqgrvtmttdtststaymelrslrsdd tavyycardyggndyygmdvwgqgttvtvs sggggsggggsggggsqsvltqppsasgtp gqrvtiscsgsssniginyvywyqqlpgta pklliyrsdqrpsgvpdrfsgsksgtsasl alsglrsedeadyycaafdeslsgvvfggg tkltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntayIqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvf1fppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed
- 484 043309
pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1256. CD70_33_CCx СОЗ- sc Fc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qaqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs yygmhwvrqapgkclewvaviwydasnkyy adavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardremgsrgdfdywgqgtlvtvs sggggsggggsggggsdiqmtqspsslsas vgdrvtitcrasqginnylawfqqkpgkap ksliyavsilqsgvpskfsgsgsgtdftit isnlqpedfatyycqqynfypfsfgcgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsggggsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpapellggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie
- 485 043309
ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1257 . CD70_33xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qaqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs yygmhwvrqapgkglewvaviwydasnkyy adavkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardremgsrqdfdywgqgtlvtvs sggggsggggsggggsdiqmtqspsslsas vgdrvtitcrasqginnylawfqqkpgkap ksliyavsilqsgvpskfsgsgsgtdftit isnlqpedfatyycqqynfypfsfgqgtkv diksggggsevqlvesggglvqpggslkls caasgftfnkyamnwvrqapgkglewvari rskynnyatyyadsvkdrftisrddsknta ylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisy waywgqgtlvtvssggggsggggsggggsq tvvtqepsltvspggtvtltcgsstgavts gnypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtp arfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv Iwysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcpp cpape11ggpsvfIfppkpkdtImisrtpe vtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnak tkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngke ykckvsnkalpapiektiskakgqprepqv ytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdia vewesngqpennykttppvldsdgsfflys kltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytq kslslspggggsgggqsggggsggggsggg gsggggsdkthtcppcpape11ggpsvfIf ppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpev kfnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcv svltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapie ktiskakgqprepqvytlppsreemtknqv sltclvkgfypsdiavewesngqpennykt
- 486 043309
tppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvf scsvmhealhnhytqkslslspgk
1258 . CD70_34_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qvqlqqwgagllkpsetlsltcavyggsfs gfywswirqppgkclew!gelyhsghatnn pslksrvtisldtsknqfslklnsvtaadt avyycarggnsgyifdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggsdvqmtqspsslsasvgd rvtitcrtsqyigrylnwyqqkpgkapkvl iygastlqqgvpsrfsgsgsgtdftltits Iqpedfasyycqqtystprtfgcgtkveik sggggsevqlvesggglvqpggsIkiscaa sgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsk ynnyatyyadsvkdrftisrddskntaylq mnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyway wgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvv tqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgny pnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparf sgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwy snrwvfgggtkitvlggggdkthtcppcpa pellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtc vvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkp ceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykc kvsnkalpapiektiskakgqprepqvytl ppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavew esngqpennykttppvldsdgsfflyskit vdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksl slspggggsggggsggggsggggsggggsg gggsdkthtcppcpapellggpsvfIfppk pkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfn wyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsvl tvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekti skakgqprepqvytlppsreemtknqvslt clvkgfypsdiavewesngqpennykttpp vldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscs vmhealhnhytqkslslspgk
- 487 043309
1259. CD70_34xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qvqlqqwgagllkpsetlsltcavyggsfs gfywswirqppgkglewigeiyhsghatnn pslksrvtisldtsknqfslklnsvtaadt avyуcarggnsgyifdywgqgtlvtvssgg ggsggggsggggsdvqmtqspsslsasvgd rvtitcrtsqyigrylnwyqqkpgkapkvl iygastlqqgvpsrfsgsgsgtdftltits Iqpedfasyycqqtуstprtfgggtkveik sggggsevqlvesggglvqpggsIkiscaa sgftfnkyamnwvrqapgkglewvarirsk ynnyatyyadsvkdrftisrddskntaylq mnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyway wgqgtlvtvssggggsggggsggggsqtvv tqepsltvspggtvtltcgsstgavtsgny pnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtparf sgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycvlwy snrwvfgggtkltvlggggdkthtcppcpa pellggpsvf1fppkpkdtImisrtpevtc vvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkp ceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkeykc kvsnkalpapiektiskakgqprepqvytl ppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavew esngqpennykttppvldsdgsfflyskit vdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqksl slspggggsggggsggggsggggsggggsg gggsdkthtcppcpapellggpsvfIfppk pkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfn wyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvsvl tvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekti skakgqprepqvytlppsreemtknqvslt clvkgfypsdiavewesngqpennykttpp vldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscs vmhealhnhytqkslslspgk
1260. CD70_35_CCx CD3- биспецифи ческая qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs tygmhwvrqapgkclewvaviwyegsnkyy
- 488 043309
scFc_delGK HLE молекула gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgttvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg qrvtisctgsssnigagydvnwyqqfpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgstsgtsasl aitglqaedeadyycqsydtslsasvfgeg trltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntayIqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpape11ggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1261 . CD70_35xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqpgrsirIscaasgftfs tygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgttvtvss
- 489 043309
ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg qrvtisctgsssnigagydvnwyqqfpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgstsgtsasl aitglqaedeadyycqsydtslsasvfggg trltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapelIggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvs1tclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1262 . CD70_36_CCx СОЗ- sc Fc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs tygmhwvrqapgkclewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgtlvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg qrvtisctgsssnigagydvnwyqqlpgta
- 490 043309
pklliyvnnnrpsgvpdrfsgsksgtsasl aitglqaedeadyycqsyetslsasvfgeg trltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsltclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsggggsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1263. CD70_36xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfs tygmhwvrqapgkglewvaviwyegsnkyy gesvkgrftisrdnskntlylqmnslraed tavyycardnshyyygmdvwgqgtlvtvss ggggsggggsggggsqsvltqppsvsgapg qrvtisctgsssnigagydvnwyqqlpgta pklliyvnnnrpsgvpdrfsgsksgtsasl aitglqaedeadyycqsyetslsasvfggg
- 491 043309
trltvlsggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvlggggdktht cppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpceeqygstyrcvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppsreemtknqvsItclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspggggsgggqsggggsggggs ggggsggggsdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtImisrtpevtcvvvdvshed pevkfnwyvdgvevhnaktkpceeqygsty rcvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppsreemtk nqvsltclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgs fflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
1264 . CD70_37_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qmqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsie sgvyywswirqppgkclewigyiyysgsts ynpslksrltmsvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasl gdrvtitcrasqsvdryfnwyqqkpgkapk vlifaasslqsgvpsrfsgsgsgtdftit1 sslqpedfatyycqqsystpwtfgcgtkve vksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir
- 492 043309
skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay 1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tIppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk Itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspggggsggggsggggsggggsgggg sggggsdkthtcppcpapellggpsvfIfp pkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevk fnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvs vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiek tiskakgqprepqvytlppsreemtknqvs Itclvkgfypsdiavewesngqpennyktt ppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfs csvmhealhnhytqkslslspgk
1265. CD70_37xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qmqlqesgpglvkpsetlsltctvsggsie sgvyywswirqppgkglewigyiyysgsts ynpslksrltmsvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdywgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasl gdrvtitcrasqsvdryfnwyqqkpgkapk vlifaasslqsgvpsrfsgsgsgtdftlti sslqpedfatyycqqsystpwtfgqgtkve vksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay 1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw
-493 043309
aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprqliggtkflapqtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papellggpsvfIfppkpkdtImisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsItclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk Itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspggggsggggsggggsggggsgggg sggggsdkthtcppcpapellggpsvfIfp pkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevk fnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvs vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiek tiskakgqprepqvytlppsreemtknqvs Itclvkgfypsdiavewesngqpennyktt ppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfs csvmhealhnhytqkslslspgk
1266. CD70_38_CCx CD3scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgdsii sggyywswirqppgkclewigyifysgstd ynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdawgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtiscrasqfigryfnwyqqkpgkapk vliyaesslqsgvpsrfsgsgsgteftlti sslqpedfatyycqqsystpwtfgcgtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay 1qmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg
-494043309
nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv! wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk 1tvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspggggsggggsggggsggggsgggg sggggsdkthtcppcpapellggpsvfIfp pkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevk fnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvs vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiek tiskakgqprepqvytlppsreemtknqvs 1tclvkgfypsdiavewesngqpennyktt ppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfs csvmheaIhnhytqkslslspgk
1267 . CD70_38xCD3 -scFc_delGK биспецифи ческая HLE молекула qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgdsii sggyywswirqppgkglewigyifysgstd ynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaa dtavyycarsgysyalfdawgqgtlvtvss ggggsggggsggggsdiqmtqspsslsasv gdrvtiscrasqfigryfnwyqqkpgkapk vliyaesslqsgvpsrfsgsgsgteftit! sslqpedfatyycqqsystpwtfgqgtkve iksggggsevqlvesggglvqpggslklsc aasgftfnkyamnwvrqapgkglewvarir skynnyatyyadsvkdrftisrddskntay Iqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsyisyw aywgqgtlvtvssggggsggggsggggsqt vvtqepsltvspggtvtltcgsstgavtsg nypnwvqqkpgqaprgliggtkflapgtpa rfsgsllggkaaltlsgvqpedeaeyycv!
-495 043309
wysnrwvfgggtkltvlggggdkthtcppc papellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnakt kpceeqygstyrcvsvltvlhqdwlngkey kckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tIppsreemtknqvsltclvkgfypsdiav ewesngqpennykttppvldsdgsfflysk Itvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqk slslspggggsggggsggggsggggsgggg sggggsdkthteppepapellggpsvfIfp pkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevk fnwyvdgvevhnaktkpceeqygstyrcvs vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiek tiskakgqprepqvytlppsreemtknqvs 1tclvkgfypsdiavewesngqpennyktt ppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfs csvmhealhnhytqkslslspgk
1268 . CD20-HLE scFc qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasgyafs yswinwvrqapgqglewmgrifpgdgdtdy ngkfkgrvtitadkststaymelsslrsed tavyycarnvfdgywlvywgqgtlvtvssg gggsggggsggggsdivmtqtplslpvtpg epasiscrssksllhsngitylywylqkpg qspql1iyqmsnlvsgvpdrfsgsgsgtdf tlkisrveaedvgvyycaqnlelpytfggg tkveiksggggsevqlvesggglvqpggsl klscaasgftfnkyamnwvrqapgkglewv arirskynnyatyyadsvkdrftisrddsk ntaylqmnnlktedtavyycvrhgnfgnsy isywaywgqgtlvtvssggggsggggsggg gsqtvvtqepsltvspggtvtltcgsstga vtsgnypnwvqqkpgqaprgliggtkflap gtparfsgsllggkaaltlsgvqpedeaey ycvlwysnrwvfgggtkltvl
1269. CD19 9-B7 VH CDR1 NYGMH
- 496 043309
CC x I2C0scFc
1270. CD19 9-B7 CC x I2C0- scFc VH CDR2 AIGWEGSNKYYAEPVKG
1271 . CD19 9-B7 CC x I2C0- scFc VH CDR3 DRGTIFGYYGMDV
1272 . CD19 9-B7 CC x I2C0scFc VL CDR1 RSSQSLLHSNRFNYLD
1273. CD19 9-B7 CC x I2C0- scFc VL CDR2 LGSNRAS
1274 . CD19 9-B7 CC x I2C0- scFc VL CDR3 MQALQTPLT
1275. CD19 9-B7 CC x I2C0scFc VH QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCEASGFIVS NYGMHWVRQAPGKCLEWVAAIGWEGSNKYY AEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQMSSLRAED TALYYCARDRGTIFGYYGMDVWGQGTTVTV SS
1276. CD19 9-B7 CC x I2C0- scFc VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HSNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPLTFACGTKVEIK
1277 . CD19 9-B7 CC x I2C0- scFc scFv DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HSNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPLTFACGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCE ASGFIVSNYGMHWVRQAPGKCLEWVAAIGW EGSNKYYAEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQM S S LRAEDTALYYCARDRGTIFGYYGMDVWG QGTTVTVSS
- 497 043309
1278 . CD19 9-B7 CC x I2C0- scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HSNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPLTFACGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCE ASGFIVSNYGMHWVRQAPGKCLEWVAAIGW EGSNKYYAEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQM S S LRAEDTALYYCARDRGTIFGYYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1279. CD19 9-B7 CC x I2C0scFc биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HSNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPLTFACGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCE ASGFIVSNYGMHWVRQAPGKCLEWVAAIGW EGSNKYYAEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQM S S LRAEDTALYYCARDRGTIFGYYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI
-498 043309
SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY GSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG К
1280 . CD19 9-B7 CC x I2C0scFc_delGK биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HSNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPLTFACGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCE ASGFIVSNYGMHWVRQAPGKCLEWVAAIGW EGSNKYYAEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQM S S LRAEDTALYYCARDRGTIFGYYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE
-499043309
VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1281 . CD19 8-C2 CC x I2C0- scFc VH CDR1 SYGIH
1282 . CD19 8-C2 CC x I2C0- scFc VH CDR2 LTSYEGGNKYYAESVKG
1283. CD19 8-C2 CC x I2C0- scFc VH CDR3 DRGTIFGDYGMDV
1284 . CD19 8-C2 CC x I2C0- scFc VL CDR1 RSSQSLLHKNAFNYLD
1285. CD19 8-C2 CC x I2C0scFc VL CDR2 LGSNRAS
1286. CD19 8-C2 CC x I2C0- scFc VL CDR3 MQALQTPFT
1287 . CD19 8-C2 CC x I2C0- scFc VH QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAAS G FT ES SYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSYEGGNKYY AESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED
- 500 043309
TAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWGQGTTVTV SS
1288 . CD19 8-C2 CC x I2C0scFc VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNAFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIK
1289. CD19 8-C2 CC x I2C0- scFc scFv DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNAFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSS
1290. CD19 8-C2 CC x I2C0- scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNAFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1291 . CD19 8-C2 CC x I2C0- scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNAFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV
- 501 043309
HLE YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY GSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG К
1292 . CD19 8-C2 CC x I2C0scFc_delGK биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNAFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG
- 502 043309
GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1293. CD19 8-C8 CC x I2C0- scFc VH CDR1 SYGIH
1294. CD19 8-C8 CC x I2C0- scFc VH CDR2 LTSYEGGNKYYAESVKG
- 503 043309
1295. CD19 8-C8 CC x I2C0- scFc VH CDR3 DRGTIFGDYGMDV
1296. CD19 8-C8 CC x I2C0- scFc VL CDR1 RSSQSLLHQNRFNYLD
1297 . CD19 8-C8 CC x I2C0- scFc VL CDR2 LGSNRAS
1298 . CD19 8-C8 CC x I2C0- scFc VL CDR3 MQALQTPFT
1299. CD19 8-C8 CC x I2C0- scFc VH QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAAS G FT FS SYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSYEGGNKYY AESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWGQGTTVTV SS
1300. CD19 8-C8 CC x I2C0- scFc VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HQNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIK
1301 . CD19 8-C8 CC x I2C0- scFc scFv DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HQNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSS
1302 . CD19 8-C8 CC x I2C0scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HQNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA
- 504 043309
ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1303 . CD19 8-C8 CC x I2C0- scFc биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HQNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS
- 505 043309
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY GSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG К
1304 . CD19 8-C8 CC x I2C0scFc_delGK биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HQNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH
- 506 043309
NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1305. CD19 8-C9 CC x I2C0- scFc VH CDR1 SYGIH
1306. CD19 8-C9 CC x I2C0- scFc VH CDR2 LTSYEGGNKYYAESVKG
1307 . CD19 8-C9 CC x I2C0- scFc VH CDR3 DRGTIFGDYGMEV
1308 . CD19 8-C9 CC x I2C0- scFc VL CDR1 RSSQSLLHPNKLNYLD
1309. CD19 8-C9 CC x I2C0- scFc VL CDR2 LGSNRAS
1310. CD19 8-C9 CC x I2C0- scFc VL CDR3 MQALQTPFT
1311 . CD19 8-C9 CC x I2C0- scFc VH QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAAS G FT FS SYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSYEGGNKYY AESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAKDRGTIFGDYGMEVWGQGTTVTV SS
1312. CD19 8-C9 CC x I2C0- scFc VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HPNKLNYLDWYMQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV
- 507 043309
YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIK
1313. CD19 8-C9 CC x I2C0- scFc scFv DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HPNKLNYLDWYMQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMEVWG QGTTVTVSS
1314 . CD19 8-C9 CC x I2C0- scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HPNKLNYLDWYMQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMEVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1315. CD19 8-C9 CC x I2C0- scFc биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HPNKLNYLDWYMQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMEVWG
- 508 043309
QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY GSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG К
1316. CD19 8-C9 CC x I2C0scFc_delGK биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HPNKLNYLDWYMQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMEVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG
- 509 043309
S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1317 . CD19 8-D1 CC x I2C0- scFc VH CDR1 SYGIH
1318 . CD19 8-D1 CC x I2C0- scFc VH CDR2 LTSYEGGNKYYAESVKG
1319. CD19 8-D1 CC x I2C0- scFc VH CDR3 DRGTIFGDYGMDV
1320. CD19 8-D1 CC x I2C0- VL CDR1 RSSQSLLHKNRFNYLD
- 510 043309
scFc
1321 . CD19 8-D1 CC x I2C0- scFc VL CDR2 LGSNRAS
1322 . CD19 8-D1 CC x I2C0- scFc VL CDR3 MQALQTPFT
1323. CD19 8-D1 CC x I2C0- scFc VH QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAAS G FT FS SYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSYEGGNKYY AESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWGQGTTVTV SS
1324 . CD19 8-D1 CC x I2C0- scFc VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNRFNYLDWYVQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIK
1325. CD19 8-D1 CC x I2C0- scFc scFv DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNRFNYLDWYVQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSS
1326. CD19 8-D1 CC x I2C0- scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNRFNYLDWYVQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE
-511 043309
WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1327 . CD19 8-D1 CC x I2C0- биспецифи ческая DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNRFNYLDWYVQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NS LRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST
scFc молекула HLE GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI S R T PE VT CVWDVS HE D PE VK FNW YVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY
- 512 043309
GSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG К
1328 . CD19 8-D1 CC x I2C0scFc_delGK биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNRFNYLDWYVQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL
- 513 043309
PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1329. CD19 9-A8 CC x I2C0- scFc VH CDR1 SYGIH
1330. CD19 9-A8 CC x I2C0scFc VH CDR2 LTSYEGGNKYYAESVKG
1331 . CD19 9-A8 CC x I2C0scFc VH CDR3 DRGTIFGDYGMDV
1332. CD19 9-A8 CC x I2C0- scFc VL CDR1 RSSQSLLHRNSWNYLD
1333. CD19 9-A8 CC x I2C0- scFc VL CDR2 LGSNRAS
1334. CD19 9-A8 CC x I2C0- scFc VL CDR3 MQALQTPFT
1335. CD19 9-A8 CC x I2C0- scFc VH QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAAS G FT FS SYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSYEGGNKYY AESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWGQGTTVTV SS
1336. CD19 9-A8 CC x I2C0- scFc VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HRNSWNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIK
1337 . CD19 9-A8 CC x I2C0- scFc scFv DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HRNSWNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG
- 514 043309
GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSS
1338 . CD19 9-A8 CC x I2C0- scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HRNSWNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1339. CD19 9-A8 CC x I2C0- scFc биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HRNSWNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG
- 515 043309
GGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY GSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG К
1340. CD19 9-A8 CC x I2C0scFc_delGK биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HRNSWNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST
- 516 043309
GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1341. CD19 9-C1 CC x I2C0- scFc VH CDR1 SYGIH
1342 . CD19 9-C1 CC x I2C0scFc VH CDR2 LTSYEGGNKYYAESVKG
1343. CD19 9-C1 CC x I2C0- scFc VH CDR3 DRGTIFGDYGMDV
1344 . CD19 9-C1 CC x I2C0scFc VL CDR1 RSSQSLLHPNHFNYLD
1345. CD19 9-C1 CC x I2C0- scFc VL CDR2 LGSNRAS
1346. CD19 9-C1 VL CDR3 MQALQTPFT
-517043309
CC x I2C0scFc
1347 . CD19 9-C1 CC x I2C0- scFc VH QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAAS G FT FS SYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSYEGGNKYY AESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWGQGTTVTV SS
1348 . CD19 9-C1 CC x I2C0- scFc VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HPNHFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIK
1349. CD19 9-C1 CC x I2C0- scFc scFv DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HPNHFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSS
1350. CD19 9-C1 CC x I2C0scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HPNHFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL
- 518 043309
APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1351 . CD19 9-C1 CC x I2C0- scFc биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HPNHFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY GSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
- 519 043309
К
1352 . CD19 9-C1 CC x I2C0- scFc биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HPNHFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1353. CD19 0-B6 VH CDR1 SYGIH
- 520 043309
CC x I2C0scFc
1354 . CD19 0-B6 CC x I2C0- scFc VH CDR2 LTSYEGGNKYYAESVKG
1355. CD19 0-B6 CC x I2C0- scFc VH CDR3 DRGTIFGDYGMDV
1356. CD19 0-B6 CC x I2C0scFc VL CDR1 RSSQSLLHKNSFNYLD
1357 . CD19 0-B6 CC x I2C0- scFc VL CDR2 LGSNRAS
1358 . CD19 0-B6 CC x I2C0- scFc VL CDR3 MQALQTPFT
1359. CD19 0-B6 CC x I2C0scFc VH QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAAS G FT FS SYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSYEGGNKYY AESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWGQGTTVTV SS
1360. CD19 0-B6 CC x I2C0- scFc VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNSFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIK
1361 . CD19 0-B6 CC x I2C0- scFc scFv DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNSFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSS
- 521 043309
1362 . CD19 0-B6 CC x I2C0- scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNSFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1363. CD19 0-B6 CC x I2C0scFc биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNSFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI
-522043309
SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY GSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG К
1364 . CD19 0-B6 CC x I2C0scFc_delGK биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNSFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE
-523 043309
VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1365. CD19 0-C12 CC x I2C0scFc VH CDR1 SYGIH
1366. CD19 0-C12 CC x I2C0scFc VH CDR2 LTSYEGGNKYYAESVKG
1367 . CD19 0-C12 CC x I2C0scFc VH CDR3 DRGTIFGDYGMDV
1368 . CD19 0-C12 CC x I2C0scFc VL CDR1 RSSQSLLHKNHFNYLD
1369. CD19 0-C12 CC x I2C0scFc VL CDR2 LGSNRAS
1370. CD19 0-C12 CC x I2C0scFc VL CDR3 MQALQTPFT
1371 . CD19 0-C12 CC x I2C0scFc VH QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAAS G FT FS SYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSYEGGNKYY AESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED
- 524 043309
TAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWGQGTTVTV SS
1372 . CD19 0-C12 CC x I2C0scFc VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNHFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIK
1373. CD19 0-C12 CC x I2C0scFc scFv DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNHFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSS
1374 . CD19 0-C12 CC x I2C0scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNHFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1375. CD19 0-C12 CC x I2C0scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNHFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV
- 525 043309
HLE YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY GSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG К
1376. CD19 0-C12 CC x I2C0scFc_delGK биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNHFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVEIKGGGGSGGG
- 526 043309
GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGIHWVRQAPGKCLEWVALTSY EGGNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKDRGTIFGDYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1377 . CD19 4- C1RE-B10 CC x I2C0-scFc VH CDR1 NYGMH
1378. CD19 4- C1RE-B10 CC x I2C0-scFc VH CDR2 VMSWEGSNKYYAEPVKG
- 527 043309
1379. CD19 4- C1RE-B10 CC x I2C0-scFc VH CDR3 DRGTIFGYYGMDV
1380. CD19 4- C1RE-B10 CC x I2C0-scFc VL CDR1 RSSQSLLHKNNFNYLD
1381 . CD19 4- C1RE-B10 CC x I2C0-scFc VL CDR2 LGSNRAS
1382 . CD19 4- C1RE-B10 CC x I2C0-scFc VL CDR3 MQALQTPLT
1383. CD19 4- C1RE-B10 CC x I2C0-scFc VH QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCEASGFIVS NYGMHWVRQAPGKCLEWVAVMSWEGSNKYY AEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQMSSLRAED TALYYCARDRGTIFGYYGMDVWGQGTTVTV SS
1384 . CD19 4- C1RE-B10 CC x I2C0-scFc VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPLTFACGTKVEIK
1385. CD19 4- C1RE-B10 CC x I2C0-scFc scFv DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPLTFACGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCE ASGFIVSNYGMHWVRQAPGKCLEWVAVMSW EGSNKYYAEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQM S S LRAEDTALYYCARDRGTIFGYYGMDVWG QGTTVTVSS
1386. CD19 4- C1RE-B10 CC x I2C0-scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPLTFACGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCE
- 528 043309
ASGFIVSNYGMHWVRQAPGKCLEWVAVMSW EGSNKYYAEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQM S S LRAEDTALYYCARDRGTIFGYYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1387 . CD19 4- C1RE-B10 CC x I2C0-scFc биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPLTFACGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCE ASGFIVSNYGMHWVRQAPGKCLEWVAVMSW EGSNKYYAEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQM S S LRAEDTALYYCARDRGTIFGYYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS
- 529 043309
FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY GSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG К
1388 . CD19 4C1RE-B10 CC x I2C0scFc_delGK биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPLTFACGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCE ASGFIVSNYGMHWVRQAPGKCLEWVAVMSW EGSNKYYAEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQM S S LRAEDTALYYCARDRGTIFGYYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH
- 530 043309
NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1389. CD19 97- G1RE CC x I2C0-scFc VH CDR1 SYGMH
1390. CD19 97- G1RE CC x I2C0-scFc VH CDR2 VISYEGSNKYYAESVKG
1391 . CD19 97- G1RE CC x I2C0-scFc VH CDR3 DRGTIFGNYGLEV
1392 . CD19 97- G1RE CC x I2C0-scFc VL CDR1 RSSQSLLHGNRFNYLD
1393. CD19 97- G1RE CC x I2C0-scFc VL CDR2 LGSNRAS
1394 . CD19 97- G1RE CC x I2C0-scFc VL CDR3 MQALQTPFT
1395. CD19 97- G1RE CC x I2C0-scFc VH QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAAS G FT FS SYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISYEGSNKYY AESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRDED TAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWGQGTTVTV SS
1396. CD19 97- G1RE CC x I2C0-scFc VL DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HGNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV
- 531 043309
YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIK
1397 . CD19 97- G1RE CC x I2C0-scFc scFv DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HGNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSS
1398 . CD19 97- G1RE CC x I2C0-scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HGNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1399. CD19 97- G1RE CC x I2C0-scFc биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HGNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG
- 532 043309
QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY GSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG К
1400. CD19 97- G1RE CC x I2C0scFc_delGK биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HGNRFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG
- 533 043309
S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1401 . CD19 97- G1RE-C2 CC x I2C0-scFc VH CDR1 SYGMH
1402 . CD19 97- G1RE-C2 CC x I2C0-scFc VH CDR2 VISYEGSNKYYAESVKG
1403. CD19 97- G1RE-C2 CC x I2C0-scFc VH CDR3 DRGTIFGNYGLEV
1404 . CD19 97- G1RE-C2 CC VL CDR1 RSSQSLLHKNAFNYLD
- 534 043309
x I2C0-scFc
1405. CD19 97- G1RE-C2 CC x I2C0-scFc VL CDR2 LGSNRAS
1406. CD19 97- G1RE-C2 CC x I2C0-scFc VL CDR3 MQALQTPFT
1407 . CD19 97- G1RE-C2 CC x I2C0-scFc VH QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAAS G FT FS SYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISYEGSNKYY AESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRDED TAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWGQGTTVTV SS
1408 . CD19 97- G1RE-C2 CC x I2C0-scFc VL DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNAFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIK
1409. CD19 97- G1RE-C2 CC x I2C0-scFc scFv DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNAFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSS
1410. CD19 97- G1RE-C2 CC x I2C0-scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNAFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE
- 535 043309
WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1411 . CD19 97- G1RE-C2 CC x I2C0-scFc биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNAFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY
- 536 043309
GSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG К
1412 . CD19 97G1RE-C2 CC x I2C0scFc_delGK биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNAFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL
- 537 043309
PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1413. CD19 97- G1RE-B5 CC x I2C0-scFc VH CDR1 SYGMH
1414 . CD19 97- G1RE-B5 CC x I2C0-scFc VH CDR2 VISYEGSNKYYAESVKG
1415. CD19 97- G1RE-B5 CC x I2C0-scFc VH CDR3 DRGTIFGNYGLEV
1416. CD19 97- G1RE-B5 CC x I2C0-scFc VL CDR1 RSSQSLLHKNKWNYLD
1417 . CD19 97- G1RE-B5 CC x I2C0-scFc VL CDR2 LGSNRAS
1418. CD19 97- G1RE-B5 CC x I2C0-scFc VL CDR3 MQALQTPFT
1419. CD19 97- G1RE-B5 CC x I2C0-scFc VH QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAAS G FT FS SYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISYEGSNKYY AESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRDED TAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWGQGTTVTV SS
1420. CD19 97- G1RE-B5 CC x I2C0-scFc VL DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNKWNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIK
1421 . CD19 97- G1RE-B5 CC x I2C0-scFc scFv DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNKWNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG
- 538 043309
GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSS
1422 . CD19 97- G1RE-B5 CC x I2C0-scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNKWNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1423. CD19 97- G1RE-B5 CC x I2C0-scFc биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNKWNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG
- 539 043309
GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY GS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG К
1424 . CD19 97- G1RE-B5 ОС х I2C0scFc_delGK биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNKWNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NS LRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST
- 540 043309
GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1425. CD19 97- G1RE-B10 CC x I2C0-scFc VH CDR1 SYGMH
1426. CD19 97- G1RE-B10 CC x I2C0-scFc VH CDR2 VISYEGSNKYYAESVKG
1427 . CD19 97- G1RE-B10 CC x I2C0-scFc VH CDR3 DRGTIFGNYGLEV
1428 . CD19 97- G1RE-B10 CC x I2C0-scFc VL CDR1 RSSQSLLHKNNFNYLD
1429. CD19 97- G1RE-B10 CC x I2C0-scFc VL CDR2 LGSNRAS
1430 . CD19 97- VL CDR3 MQALQTPFT
-541 043309
G1RE-B10 CC x I2C0-scFc
1431 . CD19 97- G1RE-B10 CC x I2C0-scFc VH QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAAS G FT FS SYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISYEGSNKYY AESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRDED TAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWGQGTTVTV SS
1432 . CD19 97- G1RE-B10 CC x I2C0-scFc VL DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIK
1433. CD19 97- G1RE-B10 CC x I2C0-scFc scFv DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSS
1434 . CD19 97- G1RE-B10 CC x I2C0-scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS G FT FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL
- 542 043309
APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1435. CD19 97- G1RE-B10 CC x I2C0-scFc биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY GSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
- 543 043309
К
1436. CD19 97G1RE-B10 CC x I2C0scFc_delGK биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVISGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALQTPFTFGCGTKVDIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCA ASGFTFSSYGMHWVRQAPGKCLEWVAVISY EGSNKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQM NSLRDEDTAVYYCARDRGTIFGNYGLEVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1437 . CD19 1-C3- VH CDR1 NYGMH
- 544 043309
BIO CC x I2C0-scFc
1438 . CD19 1-C3- B10 CC x I2C0-scFc VH CDR2 AIGWEGSNKYYAEPVKG
1439. CD19 1-C3- B10 CC x I2C0-scFc VH CDR3 DRGTIFGYYGMDV
1440. CD19 1-C3- B10 CC x I2C0-scFc VL CDR1 RSSQSLLHKNNFNYLD
1441 . CD19 1-C3- B10 CC x I2C0-scFc VL CDR2 LGSNRAS
1442 . CD19 1-C3- B10 CC x I2C0-scFc VL CDR3 MQALSEPLT
1443. CD19 1-C3- B10 CC x I2C0-scFc VH QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCEASGFIVS NYGMHWVRQAPGKCLEWVAAIGWEGSNKYY AEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQMSSLRAED TALYYCARDRGTIFGYYGMDVWGQGTTVTV SS
1444 . CD19 1-C3- B10 CC x I2C0-scFc VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALSEPLTFACGTKVEIK
1445. CD19 1-C3- B10 CC x I2C0-scFc scFv DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALSEPLTFACGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCE ASGFIVSNYGMHWVRQAPGKCLEWVAAIGW EGSNKYYAEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQM S S LRAEDTALYYCARDRGTIFGYYGMDVWG QGTTVTVSS
- 545 043309
1446. CD19 1-СЗ- В10 CC x I2C0-scFc биспецифи ческая молекула DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALSEPLTFACGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCE ASGFIVSNYGMHWVRQAPGKCLEWVAAIGW EGSNKYYAEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQM S S LRAEDTALYYCARDRGTIFGYYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL
1447 . CD19 1-C3- B10 CC x I2C0-scFc биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALSEPLTFACGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCE ASGFIVSNYGMHWVRQAPGKCLEWVAAIGW EGSNKYYAEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQM S S LRAEDTALYYCARDRGTIFGYYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI
-546043309
SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSG GGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQY GSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNK ALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG К
1448 . CD19 1-СЗ- В10 CC x I2C0scFc_delGK биспецифи ческая молекула HLE DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLL HKNNFNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRA SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGV YYCMQALSEPLTFACGTKVEIKGGGGSGGG GSGGGGSQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCE ASGFIVSNYGMHWVRQAPGKCLEWVAAIGW EGSNKYYAEPVKGRFTISRDKSKNTLSLQM S S LRAEDTALYYCARDRGTIFGYYGMDVWG QGTTVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGG S LKL S CAAS GET FNKYAMNWVRQAPGKGLE WVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTISRDD SKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSST GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFL APGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEA EYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGDKT HTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMI SRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVE
-547043309
VHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPELLGGP SVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGS TYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1449. шарнир IgGl DKTHTCPPCP
1450. шарнир IgG2 ERKCCVECPPCP
1451 . шарнир IgG3 ELKTPLDTTHTCPRCP
1452 . шарнир IgG4 ESKYGPPCPSCP
1453. EGFRvIIIccx 12С-шарнирCH2-CH3линкершарнир-СН2СНЗ (DF9) биспецифи ческая молекула HLE QVQLVE S GGGWQS GRS LRL S CAAS G FT ER NYGMHWVRQAPGKCLEWVAVIWYDGSDKYY ADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCARDGYDILTGNPRDFDYWGQGTLV TVSSGGGGSGGGGSGGGGSDTVMTQTPLSS HVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWL QQRPGQPPRLLIYRISRRFSGVPDRFSGSG AGTDFTLEISRVEAEDVGVYYCMQSTHVPR TFGCGTKVEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQ PGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGK GLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTIS RDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGN FGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCG S S TGAVT S GNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT KFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPE DEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGG
-548 043309
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVD GVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDS DGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCPAPE LLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCW VDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCE EQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV SNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP S RE EMT KNQVS L T C LVKG FY P S DIAVEWE S NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGK
1454 . EGFRvIIIccx 12С-шарнирCH2-CH3линкер-СН2CH3 (T2G) биспецифи ческая молекула HLE QVQLVE S GGGWQS GRS LRL S CAAS G FT FR NYGMHWVRQAPGKCLEWVAVIWYDGSDKYY ADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCARDGYDILTGNPRDFDYWGQGTLV TVSSGGGGSGGGGSGGGGSDTVMTQTPLSS HVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWL QQRPGQPPRLLIYRISRRFSGVPDRFSGSG AGTDFTLEISRVEAEDVGVYYCMQSTHVPR TFGCGTKVEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQ PGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGK GLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTIS RDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGN FGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCG S S TGAVT S GNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT KFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPE DEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGG DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDT
-549043309
LMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVD GVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDS DGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGGGGSGGGGSAPELLGGPSVFLF PPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCV SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIE КТISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQV SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1455. EGFRvIIIccx 12С-шарнирСН2-линкершарнир-СН2СНЗ-линкерСНЗ (D3L) биспецифи ческая молекула HLE QVQLVE S GGGWQS GRS LRL S CAAS G FT FR NYGMHWVRQAPGKCLEWVAVIWYDGSDKYY ADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCARDGYDILTGNPRDFDYWGQGTLV TVSSGGGGSGGGGSGGGGSDTVMTQTPLSS HVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWL QQRPGQPPRLLIYRISRRFSGVPDRFSGSG AGTDFTLEISRVEAEDVGVYYCMQSTHVPR TFGCGTKVEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQ PGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGK GLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTIS RDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGN FGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCG S S TGAVT S GNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT KFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPE DEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGG DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVD GVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLH
-550 043309
QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDKTHTCPPCP APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTK PCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT LPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKS LSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGQP REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGS FFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH NHYTQKSLSLSPGK
1456. EGFRvIIIccx 12С-шарнирСН2-линкерСН2-СНЗлинкер-СНЗ (T7I) биспецифи ческая молекула HLE QVQLVE S GGGWQS GRS LRL S CAAS G FT ER NYGMHWVRQAPGKCLEWVAVIWYDGSDKYY ADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAED TAVYYCARDGYDILTGNPRDFDYWGQGTLV TVSSGGGGSGGGGSGGGGSDTVMTQTPLSS HVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWL QQRPGQPPRLLIYRISRRFSGVPDRFSGSG AGTDFTLEISRVEAEDVGVYYCMQSTHVPR TFGCGTKVEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQ PGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGK GLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTIS RDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGN FGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCG S S TGAVT S GNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT KFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPE DEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGG DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVD GVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK
- 551 043309
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHED PEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTY RCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPA PIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQG NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGG GSGGGGSGGGGSGGGGSGQPREPQVYTLPP SREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL SPGK
1457. EGFRvIIIccx I2C-CH2линкер-СН2СНЗ-линкерСНЗ (КбС) биспецифи ческая молекула HLE QVQLVE S GGGWQS GRS LRL S CAAS G FT FR NYGMHWVRQAPGKCLEWVAVIWYDGSDKYY ADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNS LRAED TAVYYCARDGYDILTGNPRDFDYWGQGTLV TVSSGGGGSGGGGSGGGGSDTVMTQTPLSS HVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLSWL QQRPGQPPRLLIYRISRRFSGVPDRFSGSG AGTDFTLEISRVEAEDVGVYYCMQSTHVPR TFGCGTKVEIKSGGGGSEVQLVESGGGLVQ PGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGK GLEWVARIRSKYNNYATYYADSVKDRFTIS RDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGN FGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTWTQEPSLTVSPGGTVTLTCG S S TGAVT S GNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT KFLAPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPE DEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGG APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVWDVS HE D P E VK FNW YVDGVE VHNAKT К PCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKALPAPIEKTISKAKGGGGS GGGGS GGGGSGGGGSAPELLGGPSVFLFPPKPKDT
LMIS RT PE VT CVWDVS HE D PE VK FNW YVD GVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLH QDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDS DGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGG GSGGGGSGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQV SLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
1458 . шарнир IgG3 ELKTPLGDTTHTCPRCP
1459. шарнир IgGl EPKSCDKTHTCPPCP
- 552 -

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Конструкция одноцепочечного биспецифического антитела с повышенным периодом полужизни, содержащая по меньшей мере три домена в порядке от амино до карбокси-конца, где первый домен связывается с антигеном на поверхности клетки-мишени, где антиген на поверхности клетки-мишени является опухолевым антигеном;
    второй домен связывается с внеклеточным эпитопом цепи CD3ε человека и/или Масаса; и третий домен содержит два полипептидных мономера, каждый из которых содержит шарнир, домен СН2 и домен CH3, где указанные два полипептидных мономера слиты друг с другом посредством пептидного линкера, где указанный третий домен содержит в порядке от амино до карбокси-конца:
    шарнир-СН2-CH3-линкер-шарнир-СН2-CH3, где домен СН2 содержит внутридоменный цистеиновый дисульфидный мостик, и где первый и второй домены слиты с третьим доменом посредством пептидного линкера.
  2. 2. Конструкция антитела по п.1, где каждый из указанных полипептидных мономеров имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 17-24.
  3. 3. Конструкция антитела по п.2, где каждый из указанных полипептидных мономеров имеет аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 17-24.
  4. 4. Конструкция антитела по пп.1-3, где конструкция антитела содержит в порядке от амино до карбокси-конца:
    (a) первый домен;
    (b) пептидный линкер с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3;
    (c) второй домен;
    (d) пептидный линкер с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 2, 3, 9, 10, 11 и 12;
    (e) первый полипептидный мономер третьего домена;
    (f) пептидный линкер с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 6, 7 и 8; и (g) второй полипептидный мономер третьего домена.
  5. 5. Конструкция антитела по п.1, где опухолевый антиген выбран из группы, состоящей из CDH19, MSLN, DLL3, FLT3, EGFRvIII, CD33, CD19, CD20 и CD70.
  6. 6. Конструкция антитела по любому из предыдущих пунктов, где конструкция антитела содержит в порядке от амино до карбокси-конца:
    (a) первый домен с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 52, 70, 58, 76, 88, 106, 124, 94, 112, 130, 142,160, 178, 148, 166, 184, 196, 214, 232, 202, 220, 238, 250, 266, 282, 298, 255, 271, 287, 303, 322, 338, 354, 370, 386, 402, 418, 434, 450, 466, 482, 498, 514, 530, 546, 327, 343, 359, 375, 391, 407, 423, 439, 455, 471, 487, 503, 519, 353, 551, 592, 608, 624, 640, 656, 672, 688, 704, 720, 736, 752, 768, 784, 800, 816, 832, 848, 864, 880, 896, 912, 928, 944, 960, 976, 992, 1008, 1024, 1040, 1056, 1072, 1088, 1104, 1120, 1136, 1152, 1168, 1184, 597, 613, 629, 645, 661, 677, 693, 709, 725, 741, 757, 773, 789, 805, 821, 837, 853, 869, 885, 901, 917, 933, 949, 965, 981, 997, 1013, 1029, 1045, 1061, 1077, 1093, 1109, 1125, 1141, 1157, 1173, 1189,1277, 1289, 1301, 1313, 1325, 1337, 1349, 1361, 1373, 1385, 1397, 1409, 1421, 1433, 1445;
    (b) пептидный линкер с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3;
    (c) второй домен с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 или 187 из WO 2008/119567 или SEQ ID NO: 15;
    (d) пептидный линкер с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 2, 3, 9, 10, 11 и 12;
    (е) первый полипептидный мономер третьего домена с полипептидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 17-24;
    (f) пептидный линкер с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 6, 7 и 8; и (g) второй полипептидный мономер третьего домена с полипептидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 17-24.
  7. 7. Конструкция антитела по п.6 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из:
    (a) SEQ ID NO: 54, 55, 60 и 61 для нацеливания на CD33;
    (b) SEQ ID NO: 72, 73, 78 и 79 для нацеливания на EGFRvIII;
    (c) SEQ ID NO: 90, 91, 96, 97, 108, 109, 114 и 115 для нацеливания на MSLN;
    (d) SEQ ID NO: 144, 145, 150, 151, 162, 163, 168, 169, 180, 181, 186 и 187;
    - 553 043309 (е) SEQ ID NO: 198, 199, 204, 205, 216, 217, 222, 223, 234, 235, 240 и 241 для нацеливания на DLL3;
    (f) SEQ ID NO: 252, 306, 257, 307, 268, 308, 273, 309, 284, 310, 289, 311, 300, 312, 305 и 313 для нацеливания на CDH19;
    (g) SEQ ID NO: 324, 554, 329, 555, 340, 556, 345, 557, 356, 558, 361, 559, 372, 560, 377, 561, 388, 562, 393, 563, 404, 564, 409, 565, 420, 566, 425, 567, 436, 568, 441, 569, 452, 570, 457, 571, 468, 572, 473, 573, 484, 574, 489, 575, 500, 576, 505, 577, 516, 578, 521, 579, 532, 580, 537, 581, 548, 582, 553 и 583 для нацеливания на FLT3;
    (h) SEQ ID NO: 594, 610, 626, 642, 658, 674, 690, 706, 722, 738, 754, 77, 786, 802, 818, 834, 850, 866, 882, 898, 914, 930, 946, 962, 978, 994, 1010, 1026, 1042, 1058, 1074, 1090, 1106, 1122, 1138, 1154, 1170, 1186, 599, 615, 631, 647, 663, 679, 695, 711, 727, 743, 759, 775, 791, 807, 823, 839, 855, 871, 887, 903, 919, 935, 951, 967, 983, 999, 1015, 1031, 1047, 1063, 1079, 1095, 1111, 1127, 1143, 1159, 1175, 1191 и 1192-1267 для нацеливания на CD70;
    (i) SEQ ID NO: 43 для нацеливания на CD20; и (j) SEQ ID NO: 1279, 1280, 1291, 1292, 1303, 1304, 1315, 1316, 1327, 1328, 1339, 1340, 1351, 1352, 1363, 1364, 1375, 1376, 1387, 1388, 1399, 1400, 1411, 1412, 1423, 1424, 1435, 1436, 1447, 1448 для нацеливания на CD19.
  8. 8. Полинуклеотид, кодирующий конструкцию антитела, определенную в любом из пп.1-7.
  9. 9. Клетка-хозяин, трансформированная или трансфицированная полинуклеотидом, определенным в п.8.
  10. 10. Способ получения конструкции антитела по любому из пп.1-7, включающий культивирование клетки-хозяина по п.9, в условиях, обеспечивающих экспрессию конструкции антитела по любому из пп.1-7, и выделение полученной конструкции антитела из культуры.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая конструкцию антитела по любому из пп.1-7 или полученную способом по п.10 и один или несколько носителей, стабилизаторов, вспомогательных веществ, разбавителей, поверхностно-активных веществ, эмульгаторов, консервантов и/или адъювантов.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, которая является стабильной в течение по меньшей мере четырех недель приблизительно при -20°С.
  13. 13. Применение конструкции антитела по любому из пп.1-7 или полученной способом по п.10 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из опухолевого заболевания, вирусного заболевания или иммунологического нарушения.
  14. 14. Способ лечения или уменьшения интенсивности опухолевого заболевания, включающий стадию введения пациенту конструкции антитела по любому из пп.1-7 или полученной способом по п.10.
EA201891749 2016-02-03 2017-02-02 Биспецифические конструкции антител, вовлекающие т-клетки EA043309B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/290,861 2016-02-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA043309B1 true EA043309B1 (ru) 2023-05-12

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230192884A1 (en) Bispecific t cell engaging antibody constructs
US11352433B2 (en) BCMA and CD3 bispecific T cell engaging antibody constructs
US11918650B2 (en) Pharmaceutical composition comprising bispecific antibody constructs for improved storage and administration
JP6954744B2 (ja) Ｐｓｍａおよびｃｄ３に対する二重特異性を有するｔ細胞エンゲージ抗体コンストラクト
US11884720B2 (en) Antibody constructs for MSLN and CD3
KR102658637B1 (ko) T 세포 관여 항체 구축물을 포함하는 저 pH 약제학적 조성물
US20210395298A1 (en) Downstream processing of bispecific antibody constructs
EA043309B1 (ru) Биспецифические конструкции антител, вовлекающие т-клетки
EA043696B1 (ru) Биспецифические конструкции антител к psma и cd3, вовлекающие т-клетки
EA046123B1 (ru) Конструкция на основе биспецифического антитела, направленная на muc17 и cd3